pentru aprobarea Ghidului privind investigatia clinica a medicamentelor la populaţia pediatrica
Având în vedere:– prevederile Ordonanţei Guvernului nr. 125//1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi completările ulterioare;– prevederile Ordonanţei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare,vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice şi aparatura medicală nr. MC 4.658 din 12 aprilie 2005,în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: +
Articolul 1Se aprobă Ghidul privind investigatia clinica a medicamentelor la populaţia pediatrica, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin. +
Articolul 2Agenţia Naţionala a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. +
Articolul 3Prezentul ordin se va publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Mircea CintezaBucureşti, 19 aprilie 2005.Nr. 409. +
Anexa GHIDprivind investigatia clinica a medicamentelor la populaţia pediatrica +
Capitolul IIntroducere +
Articolul 1Prezentul Ghid transpune Ghidul CPMP/ICH/2711/99 privind investigatia clinica a medicamentelor la populaţia pediatrica.I.1. Obiective +
Articolul 2Numărul medicamentelor utilizate la copii este limitat; scopul acestui ghid este de a incuraja şi de a facilita dezvoltarea oportuna a medicamentelor de uz pediatric. +
Articolul 3Prezentul Ghid oferă o descriere a aspectelor critice ale dezvoltării medicamentelor de uz pediatric şi o abordare din punct de vedere al siguranţei, eficacitatii şi eticii a studiilor cu medicamente la populaţia pediatrica. +
Capitolul IIBaza legală +
Articolul 4Ordinul nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman prevede la art. 26, litera f) elaborarea de ghiduri privind studiile clinice la copii. +
Capitolul IIIDomeniu de aplicare +
Articolul 5Aspectele specifice la care se referă prezentul Ghid sunt:a) consideratii referitoare la iniţierea unui program pediatric pentru un medicament; … b) momentul iniţierii studiilor la copii în cadrul dezvoltării medicamentului; … c) tipuri de studii (de farmacocinetica, farmacocinetica/farmacodinamie, eficacitate, siguranţa); … d) categorii de vârsta; … e) aspecte etice ale investigatiei clinice la copii. … +
Articolul 6Prezentul Ghid conţine doar prevederi cu caracter general şi poate fi completat cu ghiduri suplimentare. +
Capitolul IVPrincipii generale +
Articolul 7Pacientii pediatrici trebuie să primească medicamente care au fost evaluate în mod adecvat pentru aceasta utilizare. +
Articolul 8Pentru ca farmacoterapia pacientilor pediatrici să fie sigura şi eficace, este necesară o dezvoltare adecvată a informaţiilor despre utilizarea corecta a medicamentelor la copii de diferite varste şi, deseori, dezvoltarea unor forme farmaceutice pediatrice pentru aceste produse; progresele în domeniul chimiei formelor farmaceutice şi al proiectelor studiilor clinice vor fi utile pentru dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric. +
Articolul 9Programele de dezvoltare a medicamentului vor include în mod uzual pacienti pediatrici atunci când un medicament este studiat pentru o afectiune sau o condiţie patologica la adult şi se anticipeaza ca medicamentul va fi utilizat şi la populaţia pediatrica. +
Articolul 10Obţinerea de informaţii despre efectele medicamentelor la populaţia pediatrica este un scop important, dar aceasta trebuie să se desfăşoare fără a afecta confortul pacientilor pediatrici care participa la studiul clinic; aceasta responsabilitate este împărţită între companiile farmaceutice, autorităţile competente, personalul medical şi societate. +
Capitolul VPrincipii orientativeV.1. Aspecte privind iniţierea unui program de dezvoltare a unui medicament de uz pediatric +
Articolul 11Este necesară obţinerea de informaţii despre utilizarea adecvată a medicamentelor la populaţia pediatrica cu excepţia cazurilor în care utilizarea la copii a unui anume medicament este în mod clar contraindicata. +
Articolul 12(1) Momentul iniţierii studiilor clinice la copii în relaţie cu studiile desfăşurate la adulti, care poate fi influentat de aspecte regionale ale sănătăţii publice şi nevoilor medicale, este discutat la pct. V.3. … (2) Este necesar ca justificarea pentru alegerea momentului şi abordarii programului clinic să fie discutate cu autoritatea competentă într-un stadiu precoce şi apoi periodic, pe parcursul procesului de dezvoltare a medicamentului. … +
Articolul 13Dezvoltarea programului pediatric nu trebuie să întârzie încheierea studiilor la adult şi disponibilitatea unui medicament pentru adulti. +
Articolul 14(1) În decizia de a iniţia un program de dezvoltare a unui medicament pentru copii, cat şi în alegerea naturii programului, trebuie luati în considerare mai mulţi factori, care includ: … a) prevalenta condiţiei patologice care trebuie tratata în populaţia pediatrica; … b) gravitatea condiţiei patologice care trebuie tratata; … c) disponibilitatea sau gradul de utilitate al tratamentelor alternative pentru condiţia patologica a populaţiei pediatrice, inclusiv profilul privind siguranţa şi eficacitatea (inclusiv orice aspecte specifice privind siguranţa la copii) acestora; … d) dacă medicamentul este nou sau face parte dintr-o clasa de compuşi cu proprietăţi cunoscute; … e) existenta indicaţiilor medicamentului specifice la copii; … f) necesitatea dezvoltării de obiective finale specifice pediatrice; … g) stabilirea intervalelor de vârsta a pacientilor pediatrici cărora li s-ar putea adresa tratamentul cu acel medicament; … h) evaluarea aspectelor specifice pediatrice (care ţin de creştere şi dezvoltare) privind siguranţa medicamentului, inclusiv orice aspecte non-clinice privind siguranţa; … i) necesitatea potenţiala de dezvoltare a formelor farmaceutice pediatrice. … (2) Dintre aceşti factori, cel mai important este existenta unei boli grave sau care ameninta viaţa, pentru care medicamentul reprezintă un potenţial progres ca tratament; aceasta situaţie sugereaza iniţierea relativ precoce şi relativ de urgenta a studiilor la copii. … +
Articolul 15(1) Informaţii privind studiile non-clinice care susţin un program clinic pediatric sunt prezentate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.224 privind studiile de siguranţă nonclinica necesare în vederea efectuării studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor, capitolul XI. … (2) Trebuie remarcat ca cele mai relevante informaţii privind siguranţa pentru studiile la copii, sunt obţinute de obicei de la expunerea la adulti. … (3) În general ar trebui să fie disponibile studiile de toxicitate în doza repetată, studii de toxicitate asupra reproducerii şi studii de genotoxicitate; necesitatea studiilor la animale ţinere trebuie analizata în fiecare caz şi trebuie să se bazeze pe aspecte privind toxicitatea asupra dezvoltării. … V.2. Forme farmaceutice pediatrice +
Articolul 16Sunt necesare forme farmaceutice pediatrice care să permită dozare corecta şi care să crească complianta pacientului. +
Articolul 17(1) În cazul administrării orale, diferite tipuri de forme farmaceutice, arome şi culori vor fi mai acceptabile într-o regiune decât în alta. … (2) Anumite forme farmaceutice, cum sunt soluţiile, suspensiile şi comprimatele masticabile pot fi necesare sau de dorit la pacientii pediatrici de diferite varste; de asemenea, pot fi necesare diferite concentratii ale medicamentului în aceste forme farmaceutice diverse. … (3) Trebuie luată în considerare, de asemenea, dezvoltarea sistemelor de cedare alternative. … +
Articolul 18În cazul formelor farmaceutice injectabile, trebuie dezvoltate concentratii adecvate de medicament care să permită administrarea corecta şi în siguranţa a dozei; în cazul medicamentelor disponibile sub forma de flacoane de unica folosinţă, trebuie luat în considerare ambalajul pentru doza unica adecvată. +
Articolul 19(1) Toxicitatea anumitor excipienti poate varia în cadrul diferitelor grupe de vârsta şi între populaţia pediatrica şi cea adulta, de exemplu, alcoolul benzilic este toxic la nou-nascutul prematur. … (2) În funcţie de substanţa activa şi de excipienti, utilizarea adecvată a medicamentului la nou-născuţi poate face necesară o noua forma farmaceutica sau informaţii adecvate privind dilutia unei forme farmaceutice deja existente. … (3) Armonizarea internationala cu privire la acceptabilitatea excipientilor din formele farmaceutice şi la procedurile de validare va fi utila la asigurarea existenţei formelor farmaceutice adecvate disponibile pentru populaţia pediatrica în general. … V.3. Programarea studiilor +
Articolul 20În timpul dezvoltării clinice, programarea studiilor pediatrice va depinde de tipul medicamentului, de tipul afectiunii tratate, de consideratiile privind siguranţa şi de eficacitatea şi siguranţa tratamentelor alternative; deoarece dezvoltarea formelor farmaceutice pediatrice poate fi dificila şi îndelungată, este important să se ia în considerare dezvoltarea acestor forme farmaceutice precoce în dezvoltarea medicamentului.V.3.1. Medicamente destinate afectiunilor ce se manifesta cu precădere sau exclusiv la pacientii pediatrici +
Articolul 21În acest caz, întregul program de dezvoltare va fi desfăşurat în cadrul populaţiei pediatrice cu excepţia colectării de date de siguranţă şi tolerabilitate iniţiale, lucru care va fi realizat de obicei la adulti. +
Articolul 22Unele produse pot fi studiate de o maniera rezonabila numai în cadrul populaţiei pediatrice chiar în fazele iniţiale, de exemplu, atunci când studiile la adulti furnizează puţine informaţii utile şi/sau expun pe aceştia la riscuri nepermise; exemplele pot include surfactantul pentru sindromul de detresa respiratorie la nou-născuţi prematuri şi terapiile destinate afectiunilor metabolice sau genetice specifice populaţiei pediatrice.V.3.2. Medicamente destinate tratarii afectiunilor grave sau care ameninta viaţa, ce apar atât la pacientii adulti cat şi la pacientii pediatrici, pentru care opţiunile terapeutice sunt limitate sau nu exista +
Articolul 23Prezenta unei afecţiuni grave sau care ameninta viaţa, pentru care medicamentul respectiv reprezintă un potenţial progres important ca tratament, sugereaza necesitatea iniţierii relativ precoce şi de urgenta a studiilor la copii; în acest caz, dezvoltarea medicamentului trebuie să înceapă precoce la populaţia pediatrica, precedată de evaluarea informaţiilor iniţiale privind siguranţa şi beneficiul potenţial. +
Articolul 24Rezultatele studiilor pediatrice trebuie să facă parte din baza de date necesară cererii de autorizare de punere pe piaţa; în cazurile în care acest lucru nu a fost posibil, lipsa de date trebuie să fie justificată detaliat.V.3.3. Medicamente destinate tratarii altor afecţiuni şi condiţii patologice +
Articolul 25În acest caz, deşi medicamentul va fi utilizat la pacienti pediatrici nu este necesar acelaşi grad de urgenta ca în cazurile anterioare, studiile vor începe în stadiile următoare ale dezvoltării clinice sau, dacă exista aspecte privind siguranţa, chiar după obţinerea unei experienţe substanţiale la adulti după punerea pe piaţa. +
Articolul 26Companiile farmaceutice trebuie să aibă un plan bine definit în ceea ce priveşte realizarea studiilor pediatrice şi motive pentru alegerea momentului acestora. +
Articolul 27Testarea acestor medicamente în cadrul populaţiei pediatrice nu va începe de obicei până la fazele II sau III. +
Articolul 28În majoritatea cazurilor, o cantitate limitată de informaţii de interes pediatric va fi disponibilă în momentul depunerii cererii de autorizare de punere pe piaţa, dar, după punerea pe piaţa, cantitatea de informaţii ar trebui sa sporeasca. +
Articolul 29Dezvoltarea multor entităţi chimice noi este întreruptă în timpul fazelor I şi II la adulti datorită lipsei eficacitatii sau unui profil inacceptabil privind reactiile adverse; de aceea, iniţierea precoce a studiilor la populaţia pediatrica poate expune fără motiv aceşti pacienti la un compus care nu le va aduce nici un beneficiu. +
Articolul 30(1) Chiar în cazul unei afecţiuni de importanţa minora, dacă medicamentul reprezintă un progres terapeutic major pentru populaţia pediatrica, studiile trebuie să înceapă cat mai devreme în cadrul dezvoltării şi datele de interes pediatric obţinute vor trebui să facă parte din cererea de autorizare de punere pe piaţa; lipsa informaţiilor va trebui justificată detaliat. … (2) Prin urmare, înainte de a decide momentul începerii studiilor la copii este importanţa analizarea raportului dintre risc/beneficiu şi necesităţile terapeutice. … V.4. Tipuri de studii +
Articolul 31Principiile enunţate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplică pacientilor pediatrici. +
Articolul 32Câteva aspecte cu specific pediatric trebuie să fie menţionate; când un medicament este studiat la pacientii pediatrici dintr-o regiune, trebuie luati în considerare factorii intrinseci (de exemplu, factorii farmacogenetici) şi extrinseci (de exemplu, dieta) ce pot influenţa extrapolarea datelor la alte regiuni. +
Articolul 33(1) Când un medicament este utilizat la populaţia pediatrica pentru aceeaşi indicaţie/aceleaşi indicaţii pentru care a fost studiat şi aprobat la adulti, procesul patologic este asemănător la adulti şi la pacientii pediatrici şi evoluţia sub tratament este posibil să fie comparabila, extrapolarea informaţiilor privind eficacitatea de la adulti poate fi adecvată. … (2) În asemenea cazuri, studiile de farmacocinetica realizate la toate categoriile de vârsta a pacientilor pediatrici ce pot primi medicamentul, împreună cu studiile de siguranţă, pot furniza informaţii adecvate în ceea ce priveşte utilizarea prin permiterea selectării dozelor de uz pediatric ce vor produce concentratii plasmatice similare celor observate la adulti; dacă este utilizata aceasta abordare, informaţiile privind farmacocinetica obţinute la adulti pot fi disponibile la planificarea studiilor pediatrice. … +
Articolul 34Când un medicament este utilizat în tratamentul pacientilor pediatrici de vârsta mica pentru aceleaşi indicaţii pentru care a fost studiat la pacientii pediatrici de vârsta mai mare, procesul patologic este similar şi evoluţia sub tratament este posibil să fie comparabila, extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii mai în vârsta la cei mai tineri poate fi posibila; în astfel de cazuri, studiile de farmacocinetica la grupele de vârsta relevante ale pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul, împreună cu studiile de siguranţă pot fi suficiente pentru a furniza informaţia adecvată pentru utilizarea în pediatrie. +
Articolul 35O abordare bazată pe farmacocinetica este probabil să fie insuficienta pentru medicamente despre ale căror concentratii plasmatice se cunoaşte sau se anticipeaza că nu se corelează cu eficacitatea sau când exista suspiciunea ca relaţia concentraţie-răspuns poate fi diferita la populaţia adulta faţă de populaţia pediatrica; în astfel de cazuri, sunt de obicei de asteptat studii cu privire la efectul clinic sau farmacologic al medicamentului. +
Articolul 36(1) Dacă evoluţia bolii şi/sau evoluţia sub tratament la pacientii pediatrici sunt de asteptat să fie similare cu cele ale adultului, dar concentratiile plasmatice necesare nu sunt bine determinate, este posibil să se utilizeze cuantificari ale unui efect farmacodinamic în relaţie cu eficacitatea clinica pentru a confirma asteptarile legate de eficacitate şi pentru a defini dozele şi concentraţia necesare obţinerii acelui efect farmacodinamic. … (2) Astfel de studii ar putea furniza o încredere crescută în faptul ca obţinerea unui anumit nivel de expunere la medicament la pacientii pediatrici va avea ca rezultat obţinerea evoluţiei terapeutice dorite; astfel, o abordare farmacocinetica/farmacodinamica, asociata cu studii privind siguranţa şi alte studii relevante, poate face ca studiile de eficacitate clinica sa nu mai fie necesare. … +
Articolul 37(1) În alte situaţii, când abordarea farmacocinetica nu este posibila, de exemplu în cazurile produselor topice, extrapolarea eficacitatii de la o populaţie de pacienti la alta se poate baza pe studii cu obiective finale farmacodinamice şi/sau evaluări alternative adecvate. … (2) Pot fi necesare studii de tolerabilitate locală. … (3) Poate fi important să se determine concentratiile plasmatice şi efectele sistemice în scopul evaluării siguranţei. … +
Articolul 38Când sunt studiate noi indicaţii ale medicamentului pentru pacientii pediatrici sau când exista probabilitatea ca evoluţia bolii şi evoluţia sub tratament să fie diferite la adulti faţă de pacientii pediatrici, studiile de eficacitate clinica la pacientii pediatrici pot fi necesare.V.4.1. Farmacocinetica +
Articolul 39Studiile de farmacocinetica trebuie desfăşurate pentru a susţine dezvoltarea formelor farmaceutice şi determinarea parametrilor farmacocinetici la diferite grupe de vârsta pentru a susţine recomandările privind dozele. +
Articolul 40Comparatiile biodisponibilitatii relative a formelor farmaceutice pediatrice cu formele farmaceutice orale pentru adulti, trebuie efectuate în mod uzual la adulti. +
Articolul 41Studii concludente de farmacocinetica pentru selectarea dozelor în cadrul intervalelor de vârsta a pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul trebuie desfăşurate la pacienti pediatrici. +
Articolul 42Studiile de farmacocinetica la populaţia pediatrica sunt realizate în general la pacienti care au afectiunea respectiva; aceasta poate avea ca rezultat o variabilitate interindividuala mai mare decât studiile la voluntari sanatosi, dar informaţiile reflecta mai bine utilizarea clinica. +
Articolul 43(1) Pentru medicamentele cu farmacocinetica lineara la adulti, studiile farmacocinetice cu doza unica realizate la pacientii pediatrici furnizează informaţii suficiente pentru selectarea dozelor; aceasta poate fi coroborata, dacă este indicat, cu recoltarea dispersata a probelor din studiile clinice multidoză. … (2) Un profil de absorbţie, distribuţie şi eliminare non-linear la adulti şi orice modificări legate de durata efectului între administrarea dozei unice şi administrarea dozelor multiple pot sugera necesitatea studiilor la starea de echilibru la pacientii pediatrici. … (3) Toate aceste abordari sunt facilitate de cunoaşterea parametrilor farmacocinetici la adult. … (4) Cunoaşterea căilor de eliminare (renala şi metabolica) ale medicamentului şi înţelegerea modificărilor legate de vârsta ale acestor procese pot fi deseori utile la planificarea studiilor pediatrice. … +
Articolul 44(1) Recomandările privind dozele pentru majoritatea medicamentelor utilizate la populaţia pediatrica sunt de obicei bazate pe sistemul mg/kg până la doza maxima a adultului. … (2) Când se prefera exprimarea dozei în mg/m^2 suprafaţa corporală, experienta clinica indica faptul ca erorile de măsurare a inaltimii sau lungimii (mai ales la copii mai mici şi sugari) şi cele de calculare a suprafeţei corporale utilizând greutatea şi înălţimea sunt frecvente. … (3) Pentru unele medicamente (de exemplu, cele cu un indice terapeutic mic precum cele utilizate în oncologie), dozajul în funcţie de suprafaţa corporală poate fi necesar, dar trebuie luate precautii suplimentare pentru asigurarea calculului corect al dozelor. … V.4.1.1. Consideratii practice în facilitarea studiilor de farmacocinetica +
Articolul 45Volumul de sânge recoltat trebuie să fie minim în cadrul studiilor pediatrice; volumele de sânge trebuie justificate în protocol. +
Articolul 46Evaluarile realizate de Comisiile de etica pot stabili în general cantitatea maxima de sânge (exprimată de obicei în ml/kg sau procent din cantitatea totală de sânge estimată) care poate fi recoltata în scop experimental. +
Articolul 47Câteva modalităţi de abordare pot fi utilizate pentru minimalizarea cantităţii de sânge extrase şi/sau a numărului de punctii venoase;a) utilizarea modalităţilor de determinare sensibile pentru medicamentul administrat şi metabolitii săi pentru scăderea volumului de sânge necesar pentru esantion; … b) utilizarea de laboratoare experimentate în utilizarea cantităţilor mici de sânge, atât pentru determinări farmacocinetice cat şi pentru studiile de siguranţă realizate în laborator (hemograma, determinări biochimice); … c) colectarea în mod obişnuit în acelaşi timp, atunci când este posibil, atât de mostre pentru analize clinice cat şi pentru analiza farmacocinetica; … d) utilizarea cateterelor de tip branula pentru a reduce disconfortul, asa cum este discutat la pct. V.6.4. … e) utilizarea abordarilor farmacocinetice populationale şi a recoltarii dispersate a probelor, bazate pe o teorie optima de alegere a probelor pentru a minimaliza numărul de probe obţinute de la acelaşi pacient; tehnicile includ: … – recoltarea dispersata a probelor în cadrul cărora fiecare pacient contribuie cu 2-4 determinări la momente prestabilite care se vor încadra în profilul ariei de sub curba caracteristica populaţiei respective.– analiza farmacocinetica populationala utilizând cele mai utile momente de recoltare derivate din modelul furnizat de datele obţinute de la adulti.V.4.2. Eficacitatea +
Articolul 48(1) Principiile utilizate în proiectarea studiului, consideratiile statistice şi alegerea loturilor martor detaliate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic se aplică în general şi studiilor de eficacitate pediatrica. … (2) Exista, totuşi, unele caracteristici specifice studiilor pediatrice. … +
Articolul 49Potenţialul de extrapolare la pacientii pediatrici a informaţiilor obţinute în studii de eficacitate la adulti sau de la pacienti pediatrici de vârsta mai mare la cei de vârsta mai mica este prezentat în pct. IV.4. +
Articolul 50Atunci când studiile de eficacitate sunt necesare, poate fi necesar să fie proiectate, validate şi urmărite diferite obiective finale pentru subgrupe specifice de vârsta şi dezvoltare. +
Articolul 51Cuantificarea simptomelor subiective, cum ar fi durerea, necesita modalităţi de evaluare diferite la pacienti de varste diferite. +
Articolul 52La pacientii cu boli cronice, răspunsul la un medicament poate varia la pacienti nu numai din cauza duratei bolii şi a efectelor sale cronice, dar şi din cauza stadiului de dezvoltare a pacientului. +
Articolul 53Multe boli ale prematurilor şi ale noilor născuţi la termen sunt specifice sau au manifestări specifice ce nu permit extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii pediatrici de vârsta mai mare şi fac necesare utilizarea de noi metode de evaluare a rezultatului.V.4.3. Siguranţa +
Articolul 54Reglementările de raportare ale reactiilor adverse, asa cum sunt descrise în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplică studiilor pediatrice. +
Articolul 55În raportarea evenimentelor adverse trebuie să fie utilizate valorile normale de laborator şi cuantificarile clinice adecvate vârstei. +
Articolul 56Expunerea accidentala la medicamente (ingestie accidentala, etc.) pot duce la necesitatea obţinerii de informaţii privind siguranţa şi farmacocinetica şi maximizării înţelegerii reactiilor adverse în funcţie de relaţia doza-efect. +
Articolul 57(1) Medicamentele pot avea efecte asupra dezvoltării fizice şi psihice, iar profilul de manifestare a reactiilor adverse poate fi diferit la pacientii pediatrici. … (2) Deoarece sistemele aflate în curs de dezvoltare pot răspunde în mod diferit faţă de organele adultului matur, unele evenimente adverse şi interactiuni medicamentoase care pot să apară la pacientii pediatrici, pot sa nu fie identificate la studiile la adulti. … (3) În plus, datorită procesului dinamic al creşterii şi dezvoltării, o reactie adversa poate să nu se manifeste acut, ci într-o faza mai tarzie de creştere şi maturare. … +
Articolul 58Studiile efectuate pe termen lung sau informaţiile privind supravegherea, fie atunci când pacientii se afla în tratament cronic, fie în timpul perioadei post-tratament, pot fi necesare pentru a determina efectele posibile asupra maturarii şi dezvoltării scheletale, comportamentale, psihice, sexuale şi imunitare.V.4.4. Experienta după punerea pe piaţa +
Articolul 59În mod normal, baza de date pediatrica este limitată în momentul autorizării; de aceea, supravegherea după punerea pe piaţa este deosebit de importanţa. +
Articolul 60În anumite condiţii, studiile de urmărire pe termen lung pot fi importante pentru a determina efectele anumitor medicamente asupra creşterii şi dezvoltării pacientilor pediatrici. +
Articolul 61Supravegherea după punerea pe piaţa şi/sau studiile de urmărire pe termen lung pot furniza informaţii cu privire la siguranţa şi/sau eficacitate în subgrupele populaţiei pediatrice sau în ansamblul acesteia.V.5. Clasificarea în funcţie de vârsta a pacientilor pediatrici +
Articolul 62Orice clasificare a populaţiei pediatrice în grupe de vârsta are oarecum un caracter arbitrar, dar o clasificare ca aceea prevăzută la art. 67 (2) furnizează o baza iniţială de pornire în proiectarea studiilor pediatrice. +
Articolul 63(1) Deciziile referitoare la stratificarea studiilor şi informaţiilor în funcţie de vârsta necesita luarea în considerare a biologiei şi farmacologiei dezvoltării; de aceea, este necesară o abordare flexibila pentru a asigura ca studiile reflecta cunoştinţele actuale de farmacologie pediatrica. … (2) Identificarea varstelor care trebuie studiate trebuie să se facă în funcţie de fiecare medicament şi trebuie justificată. … +
Articolul 64(1) Dacă sunt bine stabilite căile de eliminare ale unui medicament şi este inteleasa ontogenia căilor, categoriile de vârsta necesare evaluării farmacocinetice pot fi alese în funcţie de orice modificare majoră de la care eliminarea este cel mai probabil să se schimbe substanţial. … (2) Cateodata, este mai indicat să se colecteze date din cadrul unor categorii largi de vârsta şi să se examineze efectul vârstei ca o co-variabila continua. … (3) Pentru studiul eficacitatii trebuie stabilite diferite obiective finale pentru pacienti pediatrici de varste diferite, aceste grupe de vârsta putând sa difere faţă de cele prezentate la art. 67 (2). … +
Articolul 65Împărţirea populaţiei pediatrice în prea multe grupe de vârsta poate avea ca rezultat creşterea fără să fie nevoie a numărului de pacienti necesari. +
Articolul 66În studiile pe termen lung, pacientii pediatrici pot migra din cadrul unei grupe de vârsta în alta; proiectarea studiului şi planificarea statistica trebuie să ia prospectiv în calcul modificarea numărului de pacienti din cadrul unei anume categorii de vârsta. +
Articolul 67(1) Faţa de clasificarea propusă la aliniatul (2) trebuie să se ia în considerare ca exista, totuşi, o suprapunere considerabila a aspectelor privind dezvoltarea (de exemplu fizica, psihică, psihosociala) în cadrul categoriilor de vârsta. … (2) Varstele sunt definite în zile, luni sau ani împliniţi: … a) nou-născuţi prematuri … b) nou-născuţi la termen (0-27 zile) … c) sugari (28 zile-23 luni) … d) copii (2-11 ani) … e) adolescenti (12 până la 16-18 ani) … V.5.1. Nou-născuţi prematuri +
Articolul 68(1) Studiul medicamentelor la nou-născuţi prematuri prezintă dificultăţi specifice datorită fiziopatologiei şi raspunsurilor specifice la tratament la aceasta populaţie. … (2) Complexitatea şi consideratiile etice implicate în studiile la nou-născuţi prematuri sugereaza necesitatea elaborării atente a unui protocol la care să ia parte neonatologi şi farmacologi neonatologi. … (3) Doar rareori va fi posibil să se extrapoleze datele de eficacitate obţinute în studiile la adulti sau chiar cele la pacienti pediatrici de varste mai mari la cazurile cu pacienti nou-născuţi prematuri. … +
Articolul 69(1) Categoria nou-nascutilor prematuri nu reprezintă un grup omogen de pacienti. … (2) Un prematur de 25 săptămâni şi 500 g este foarte diferit de unul de 30 săptămâni şi 1.500 g; diferenţe trebuie făcute şi între copiii cu greutate mica la naştere, dacă sunt imaturi sau au retard de creştere. … +
Articolul 70Caracteristicile esenţiale ce trebuie luate în considerare la această categorie de vârsta includ:a) vârsta gestationala la naştere şi vârsta după naştere (vârsta ajustata); … b) imaturitatea mecanismelor de eliminare renale şi hepatice; … c) aspecte cu privire la legarea şi deplasarea de pe proteine (cu precădere cele legate de bilirubina); … d) pătrunderea medicamentelor în sistemul nervos central; … e) starile patologice specifice perioadei neonatale (de exemplu, sindromul de detresa respiratorie a nou-nascutului, persistenta canalului arterial, hipertensiunea pulmonara primara); … f) predispozitii specifice prematurului (entero-colita necrozanta, hemoragia intraventriculara, retinopatia prematurului); … g) maturarea rapida şi variabila a tuturor proceselor fiziologice şi farmacologice, ceea ce duce la diferite regimuri de doze cu expunere cronica; … h) absorbtia transdermica a medicamentelor şi a altor produse chimice. … +
Articolul 71Aspectele privind proiectarea studiilor includ:a) stratificarea în funcţie de greutate şi vârsta (gestationala sau postnatala); … b) volumul sangvin mic (un prematur de 500 g are 40 ml sânge); … c) numărului mic de pacienti dintr-un centru şi diferenţelor de asistenţa dintre centre; … d) dificultăţi de evaluare ale evoluţiei. … V.5.2. Nou-născuţi la termen (0-27 zile) +
Articolul 72Deşi sunt mai bine dezvoltati decât prematurii, multe dintre principiile de fiziologie şi farmacologie discutate mai sus se aplică şi la nou-nascutul la termen. +
Articolul 73Volumele aparente de distribuţie ale medicamentelor pot fi diferite faţă de cele ale pacientilor pediatrici de vârsta mai mare datorită conţinutului de apa şi grăsimi diferit şi al unui raport crescut între suprafaţa corporală şi greutate. +
Articolul 74Bariera hematoencefalica este încă incomplet maturata şi medicamente precum şi substanţe endogene (de exemplu, bilirubina) pot sa pătrundă în sistemul nervos central producand efecte toxice. +
Articolul 75Absorbtia medicamentelor administrate pe cale orala este mai puţin predictibila faţă de cea de la categoriile de vârsta mai mare. +
Articolul 76Mecanismele de eliminare hepatica şi renala sunt imature şi se modifica rapid; dozele trebuie schimbate de-a lungul primelor săptămâni de viaţa. +
Articolul 77Multe exemple de susceptibilitate crescută la efectele toxice ale medicamentelor provin din cauza capacităţii limitate de eliminare a acestor pacienti (sindromul cenusiu la nou-născut determinat de cloramfenicol); pe de altă parte, nou-nascutii la termen pot fi mai puţin susceptibili la o serie de reactii adverse (de exemplu, nefrotoxicitatea aminoglicozidelor) faţă de pacientii din grupe de vârsta mai mare.V.5.3. Sugari (28 zile-23 luni) +
Articolul 78(1) Aceasta este o perioadă în care se desfăşoară rapid maturarea sistemului nervos central, dezvoltarea sistemului imun şi creşterea în întregime a corpului; absorbtia digestiva devine mai sigura. … (2) Maturarea eliminării hepatice şi renale continua să se facă rapid; la vârsta de 1-2 ani eliminarea multor medicamente exprimată în mg/kg poate depăşi valorile adultului. … (3) Modelul de dezvoltare al maturarii depinde de căile specifice de eliminare. … (4) Trebuie de multe ori luată în considerare variabilitatea interindividuala de maturare. … V.5.4. Copii (2-11 ani) +
Articolul 79(1) Majoritatea căilor de eliminare a medicamentelor (hepatice şi renale) sunt maturizate, valorile clearance-ului putând să depăşească frecvent valorile adultului. … (2) Modificările apărute în procesul de eliminare al unui medicament pot să fie dependente de maturizarea căilor metabolice specifice. … +
Articolul 80Strategii specifice trebuie să facă parte din protocol cu scopul de a determina efectele medicamentului asupra creşterii şi dezvoltării. +
Articolul 81La copii se desavarsesc câteva etape importante ale dezvoltării psihomotorii care pot fi afectate în mod negativ de medicamentele active la nivelul sistemul nervos central; în mod similar, mersul la şcoala şi sporirea aptitudinilor psihice şi motorii pot sa afecteze capacitatea unor copii de a participa în cadrul unor studii de eficacitate. +
Articolul 82Printre factorii ce pot fi utili la determinarea efectelor unui medicament asupra copiilor se enumera creşterea scheletica, creşterea în greutate, frecventarea orelor de şcoala şi performanta intelectuală. +
Articolul 83Recrutarea pacientilor trebuie să asigure reprezentarea adecvată a tipurilor de varste din această categorie; acest lucru este important pentru a asigura un număr suficient de pacienti mai tineri pentru evaluare. +
Articolul 84Împărţirea pe varste în cadrul acestei categorii nu este, de multe ori, necesară, dar poate fi utila separarea pacientilor pe baza obiectivelor finale farmacocinetice şi/sau de eficacitate luate în considerare. +
Articolul 85Momentul instalării pubertatii este foarte variabil şi se petrece mai devreme la fete, la care poate apare începând cu vârsta de 9 ani; pubertatea poate afecta activitatea aparenta a enzimelor ce metabolizeaza medicamentele, necesarul de medicament exprimat în mg/kg putând să fie scăzut în mod drastic (de exemplu, teofilina). +
Articolul 86(1) În unele cazuri, poate fi mai indicat să se evalueze în mod specific efectele pubertatii asupra unui medicament prin studierea pacientilor înainte şi după instalarea pubertatii. … (2) În alte cazuri, ar fi mai indicat înregistrarea stadiilor Tanner ale dezvoltării pubertare pentru a obţine markeri biologici de pubertate şi examinarea datelor pentru evidentierea potentialelor influente asupra modificărilor pubertare. … V.5.5. Adolescenti (12 până la 16-18 ani, în funcţie de regiune) +
Articolul 87(1) Aceasta este perioada maturarii sexuale; medicamentele pot interfera acţiunile hormonilor sexuali şi sa afecteze dezvoltarea. … (2) În anumite studii, testele de sarcina şi istoricul activităţii sexuale precum şi al utilizării contraceptivelor devin necesare. … +
Articolul 88(1) Aceasta este de asemenea o perioadă de creştere rapida şi dezvoltare neuropsihica continua; medicamentele şi bolile ce întârzie sau accelereaza instalarea pubertatii pot avea un impact profund asupra ratei de creştere la pubertate şi, prin modificarea modelului de creştere, pot influenţa înălţimea finala. … (2) Evoluţia modificărilor psihice şi emotionale pot influenţa rezultatul studiilor clinice. … +
Articolul 89Multe boli sunt, de asemenea, influentate de modificările hormonale apărute în preajma pubertatii (de exemplu, cresteri ale rezistentei la insulina din diabetul zaharat, recurenta convulsiilor ce apar în perioada menarhăi, modificarea frecvenţei de aparitie şi a severitatii migrenei şi exacerbarea astmului bronsic); modificările hormonale pot astfel influenţa rezultatele studiilor clinice. +
Articolul 90În cadrul acestei categorii de vârsta, adolescentii sunt responsabili pentru propria stare de sănătate şi administrarea medicatiei; lipsa compliantei reprezintă o problemă specială, în special când medicamentele (de exemplu, hormonii steroidieni) le pot afecta aspectul fizic. +
Articolul 91Verificarea compliantei în studiile clinice este importanţa; utilizarea în scop recreational de medicamente fără prescripţie medicală, de alcool şi tutun trebuie să fie în mod special luată în considerare. +
Articolul 92Limita de vârsta superioară variaza în funcţie de regiune; se pot include adolescenti de vârsta mare în cadrul studiilor la adulti, deşi aspectele privind complianta pot ridica impedimente. +
Articolul 93Datorită particularitatilor specifice adolescentei, ar putea fi indicat ca studiile la pacientii adolescenti (chiar dacă sunt incluşi în protocoale pentru adulti sau în protocoale separate) să se desfăşoare în cadrul unor centre specializate în îngrijirea acestei categorii de populaţie.V.6. Aspecte etice în cadrul studiilor la pacientii pediatrici +
Articolul 94(1) Populaţia pediatrica reprezintă un subgrup vulnerabil; de aceea sunt necesare măsuri speciale pentru protecţia drepturilor lor şi pentru a se evita expunerea la riscuri ce nu sunt necesare. … (2) Scopul acestui alineat este acela de a furniza un cadru prin care să se asigure desfăşurarea studiilor pediatrice în conformitate cu normele de etica. … +
Articolul 95(1) Pentru a fi în folosul celor ce participa la un studiu clinic, cat şi al restului populaţiei pediatrice, un studiu clinic trebuie să fie proiectat cu grija pentru a asigura calitatea şi interpretabilitatea informaţiilor obţinute. … (2) În plus, participanţii la studiile clinice se asteapta să obţină un beneficiu direct sau indirect din acest lucru, cu excepţia anumitor circumstanţe speciale discutate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic. … V.6.1. Comisiile de etica +
Articolul 96Rolul şi responsabilităţile Comisiilor de etica, asa cum sunt detaliate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic sunt vitale pentru protecţia participanţilor la studiu; când sunt evaluate protocoalele ce implica populaţia pediatrica, este necesară prezenta unor membri sau experţi ai Comisiilor de etica, cunoscători ai aspectelor etice, clinice şi psihosociale specifice pediatric.V.6.2. Recrutarea +
Articolul 97Recrutarea participanţilor la studiu trebuie să se facă într-o maniera necoercitivă atât pentru părinte/reprezentant legal, cat şi pentru participantul la studiu. +
Articolul 98Rambursarea şi costurile de întreţinere pot fi acoperite numai în contextul studiului clinic pediatric. +
Articolul 99Orice compensare trebuie supusă aprobării Comisiei de etica. +
Articolul 100Când studiile sunt conduse în cadrul populaţiei pediatrice, trebuie să se incerce includerea de indivizi ce reflecta situaţia demografică a regiunii şi a bolii luate în studiu, cu excepţia cazurilor în care exista motive serioase pentru restrictionarea inrolarii.V.6.3. Consimţământul +
Articolul 101Ca regula, subiectul pediatric este incapabil să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza. +
Articolul 102Participanţii din cadrul studiilor pediatrice depind legal de părinţi/reprezentant legal, care îşi asuma responsabilitatea legală pentru participarea lor la studiu. +
Articolul 103Trebuie obţinut consimţământul exprimat în cunoştinţa de cauza al reprezentanţilor legali pe baza unei informări complete, în concordanta cu legislaţia în vigoare. +
Articolul 104Toţi participanţii trebuie să fie pe deplin informati despre studiu într-un limbaj pe care ei sunt capabili sa îl înţeleagă. +
Articolul 105Când este cazul, participanţii trebuie să consimtă sa participe la studiu (vârsta de exprimare a acordului va fi determinata de Comisiile de etica sau în acord cu legislaţia în vigoare). +
Articolul 106(1) Participanţii cu maturitate intelectuală adecvată trebuie să semneze şi sa dateze separat fie un formular special proiectat fie formularul de consimţământ exprimat în cunoştinţa de cauza; în toate cazurile, participanţii trebuie să fie constienti de faptul ca au dreptul sa refuze participarea sau să se retragă din cadrul studiului în orice moment. … (2) Trebuie acordată atenţie semnelor de disconfort nepermis la pacienti incapabili să-şi exprime clar disconfortul. … +
Articolul 107Deşi dorinţa participantului de a se retrage trebuie să fie respectata, pot exista situaţii în cadrul studiilor terapeutice cu boli grave sau care ameninta viaţa, când, în opinia investigatorilor, părintelui/părinţilor sau a reprezentantului legal, binele pacientului pediatric poate fi pus în pericol de întreruperea participării la studiu; în aceasta situaţie acordul în continuare al părintelui/reprezentantului legal va fi suficient pentru a permite participarea la studiu. +
Articolul 108Informaţia ce poate fi obţinută de la o populaţie mai puţin vulnerabila, care îşi poate exprima consimţământul în cunoştinţa de cauza, nu trebuie să fie obţinută de la o populaţie mai vulnerabila sau incapabila de a-şi exprima consimţământul în cunoştinţa de cauza. +
Articolul 109Studiile efectuate în cadrul populaţiei pediatrice cu handicap sau instituţionalizate trebuie să se limiteze la boli sau afecţiuni ce se găsesc în principal sau exclusiv în cadrul acestei populaţii sau când afectiunile prezente la aceşti pacienti sunt suspectate ca modifica efectele farmacodinamice ale medicamentului.V.6.4. Reducerea riscului +
Articolul 110(1) Oricât de important ar fi ca un studiu sa aprobe sau sa infirme valoarea unui tratament, participanţii pot suferi repercusiuni negative ca urmare a includerii lor în studiu, chiar dacă acesta s-a dovedit a fi benefic pentru comunitate. … (2) Trebuie să fie făcute toate eforturile pentru a anticipa şi exclude riscurile cunoscute. … (3) Investigatorii trebuie să fie pe deplin constienti înainte de începerea studiului clinic de potenţialul toxic al medicamentului, dovedit non-clinic şi clinic. … +
Articolul 111Pentru reducerea riscurilor din cadrul studiilor clinice pediatrice este necesar ca investigatorii să fie corect instruiti şi experimentati în ceea ce priveşte studiul populaţiei pediatrice, incluzând evaluarea şi abordarea potentialelor evenimente adverse pediatrice. +
Articolul 112(1) La proiectarea studiilor, trebuie să se ia în calcul orice metoda de reducere a numărului de participanţi şi a numărului de proceduri necesare bunei desfăşurări a studiului. … (2) Măsurile trebuie să fie bine puse la punct pentru a asigura posibilitatea întreruperii rapide a studiului la apariţia unui risc neprevăzut. … V.6.5. Reducerea disconfortului +
Articolul 113Procedurile invazive repetate pot să fie dureroase sau sa producă frica; disconfortul poate fi redus dacă studiile sunt proiectate şi conduse de investigatori experimentati în ceea ce priveşte tratamentul pacientilor pediatrici. +
Articolul 114Protocoalele şi investigaţiile trebuie să fie proiectate în mod specific pentru populaţia pediatrica (nu doar prin modificarea protocoalelor pentru adulti) şi aprobate de o Comisie de etica competenţa şi experimentata, asa cum este descris la pct. V.6.1. +
Articolul 115Consideratiile practice pentru a se asigura ca experientele participanţilor la studiile clinice sunt pozitive şi pentru a reduce disconfortul şi aspectele neplacute, includ:a) personal competent şi experimentat pentru a lucra cu populaţie pediatrica, în conformitate cu necesităţile specifice vârstei, incluzând experienta în realizarea procedurilor pediatrice; … b) realizarea unui mediu potrivit vârstei subiectilor în ceea ce priveşte mobilierul, jucariile, activităţile şi alimentaţia; … c) realizarea studiilor într-un mediu familiar precum un spital sau clinica unde subiectii să fie ingrijiti; … d) utilizarea de metode pentru a reduce disconfortul unor proceduri, de exemplu: … – anestezie topica la plasarea cateterelor intravenoase;– aplicarea de branule pentru a evita punctionarea repetată a venelor pentru recoltarea probelor de sânge;– recoltarea probelor de sânge concomitent cu recoltarea probelor pentru testele clinice de rutina. +
Articolul 116Comisiile de etica trebuie să ia în considerare câte punctionari venoase pot fi acceptate în încercarea de obţinere a probelor de sânge pentru un protocol şi să asigure înţelegerea clara a procedurilor dacă o branula devine nefunctionala în timp. +
Articolul 117Dreptul participantului de a refuza proceduri investigative ulterioare trebuie respectat, cu excepţia pct. V.6.3.––––
