ORDIN nr. 1.322 din 18 octombrie 2010

privind aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea reumatologie



Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei asistenţă medicală nr. Cs.A. 9.402 din 6 septembrie 2010,având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 lit. c) din anexa nr. 1A la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 326/2009 privind înfiinţarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii şi a Comisiei naţionale de transparenţă, cu modificările şi completările ulterioare,în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: + 
Articolul 1Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea reumatologie, prevăzute în anexele nr. 1-8, după cum urmează:a) Ghid de tratament al poliartritei reumatoide – anexa nr. 1; … b) Ghid de tratament în spondilita anchilozantă – anexa nr. 2; … c) Ghid de tratament în artropatia psoriazică – anexa nr. 3; … d) Ghid de tratament al vasculitelor primare sistemice anexa nr. 4; … e) Ghid de tratament al lupusului eritematos sistemic anexa nr. 5; … f) Ghid de tratament polimiozită, dermatomiozită – anexa nr. 6; … g) Ghid de tratament în sclerodermia sistemică – anexa nr. 7; … h) Ghid de tratament în artroză – anexa nr. 8. …  + 
Articolul 2Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătăţii, la adresa www.ms.ro, rubrica "Ghiduri clinice". + 
Articolul 3Anexele 1-8*) fac parte integrantă din prezentul ordin.________Notă …
*) Anexele nr. 1-8 se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 784 bis, care se poate achiziţiona de la Centrul pentru relaţii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureşti, şos. Panduri nr. 1. + 
Articolul 4Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, direcţiile de sănătate publică judeţene şi a municipiului Bucureşti, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, unităţile sanitare publice şi private, precum şi personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialităţile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. + 
Articolul 5Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Cseke AttilaBucureşti, 18 octombrie 2010.Nr. 1.322. + 
Anexa 1GHID DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE1. Introducere2. Scopul tratamentului3. Evaluare clinică şi factori care influenţează decizia terapeutică4. Recomandările de tratament EULAR5. Recomandările EULAR privind managementul artritei precoce6. Metode de tratament6.1. Farmacologic:6.1.1. Terapia remisivă clasică:A. GeneralităţiB. MetotrexatC. LeflunomideD. SulfasalazinaE. Antimalarice de sintezăF. CiclosporinaG. Săruri de AurH. D- penicilaminaI. AzatioprinaJ. Ciclofosfamida6.1.2. Terapii biologiceA. Terapii antiTNFalpha şi IL6A.1. Criterii de includereA.2. Scheme terapeuticeA.3. Evaluarea răspunsului la tratamentA.4. Criterii de excludereB. Terapia anti CD20B.1. Criterii de includereB.2. Scheme terapeuticeB.3.Evaluarea răspunsului la tratamentB.4. Criterii de excludereC. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei TC.1. Criterii de includereC.2. Scheme terapeuticeC.3.Evaluarea răspunsului la tratamentC.4. Criterii de excludere6.1.3. Terapia simptomaticăA. Antiinflamatoare nesteroidieneB. Hormoni glucocorticoizi6.2 Tratamentul chirurgical6.3. Recuperare şi reeducare funcţională7. Monitorizarea activităţii bolii precum şi a eficienţei toleranţei programului terapeutic8. Terapia poliartritei reumatoide în sarcină1. INTRODUCEREPoliartrita reumatoidă (PR) este o artropatie cronică, cu caracter progresiv, distructiv şi deformant, însoţită de multiple manifestări sistemice.PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalenţă de aproximativ 1% în populaţia generală, putându-se estima un minim de 200.000 bolnavi în ţara noastră. Incidenţa anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei şi 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbaţi.Poliartrita reumatoidă este o maladie autoimună a ţesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică (generând leziuni articulare severe) şi afectare polisistemică. Majoritatea pacienţilor prezintă o evoluţie cronică fluctuantă a bolii, care netratată conduce la distrucţie articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări articulare permanente, însoţite de deficit funcţional şi reducerea speranţei de viaţă.Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Poliartrita reumatoidă reprezintă astfel nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică. Costurile socio-economice pe care le generează boala sunt impresionate, dar studiile de economie sanitară au demonstrat că dimensiunea cheltuielilor generate de complicaţiile PR, spitalizare, intervenţii chirurgicale şi reducerea veniturilor prin incapacitate de muncă depăşesc cu mult costurile determinate de consultaţiile medicale şi tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniază eficienţa economică a profilaxiei şi tratamentul precoce, faţă de cel tardiv.2. SCOPUL TRATAMENTULUIÎn ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, până în prezent nu se cunoaşte nici un remediu curativ pentru PR, după cum nu sunt disponibile nici metode profilactice.Tratamentul optim al bolii necesită un diagnostic precoce, precum şi utilizarea la timp a agenţilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesară precizarea corectă a diagnosticului de PR (uneori dificilă în stadiile incipiente), urmată de evaluarea periodică a activităţii bolii, a eficienţei programului terapeutic şi a toxicităţii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament în functie de rezultatul acestor evaluări.Este demonstrat că pacientii cu PR activă, poliarticulară şi seropozitivă, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare în primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat că aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate să amelioreze evoluţia în timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniază în prezent pentru o schemă terapeutică precoce şi agresivă.Deşi scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decât rareori posibilă.Remisiunea se defineşte ca fiind absenţa:● durerii de tip inflamator şi a simptomelor de inflamaţie sinovială● redorii matinale● asteniei● modificării reactanţilor de faza acută (VSH şi PCR)● progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.În cazul în care tratamentul nu poate determina remisiunea completă, scopul tratamentului este acela de a:● controla activitatea bolii● reduce durerea şi simptomele inflamaţiei sinoviale● menţine capacitatea funcţională de gestică uzuală şi muncă● menţine calitatea vieţii● încetini evoluţia leziunilor articulare3. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂPentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR:1) redoare matinală: la nivelul şi în jurul articulaţiilor, cu durată de minim o oră înainte de momentul ameliorării maxime;2) artrită în cel puţin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentând simultan tumefacţie de ţesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone articulare posibil afectate sunt: articulaţiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stânga;3) artrită a articulaţiilor mâinilor: cel puţin o zonă articulară tumefiată (conform definiţiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP;4) artrite simetrice: afectarea simultană bilateral a aceloraşi arii articulare (definite ca la criteriul 2). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptabilă fără simetrie absolută;5) noduli reumatoizi: subcutanaţi, dispuşi deasupra proeminenţelor osoase, suprafeţelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observaţi de un medic;6) factor reumatoid (FR) seric: evidenţierea unei cantităţi anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puţin de 5% dintr-o populaţie martor de subiecţi sănătoşi;7) modificări radiologice: leziuni tipice pentru PR evidenţiate pe radiografia posteroanterioară de mâini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoză clară localizată la sau mai evidentă în jurul articulaţiilor afectate (modificările izolate artrozice nu satisfac acest criteriu).Criteriile 1-4 trebuie să fie prezentate pe o perioadă de minim 6 săptămâni.Pentru diagnosticul PR este necesară prezenţa a minim 4 din cele 7 criterii.Pentru fiecare caz de PR este necesară stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat în detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opţiunilor terapeutice: în alegerea terapiei de fond se va ţine cont de particularităţile farmacodinamice ale fiecărui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reacţiilor adverse şi monitorizarea lor, de costul terapiei precum şi de preferinţele bolnavului. Educarea pacientului este esenţială pentru stabilirea unui parteneriat între medic şi bolnav, care va contribui semnificativ la reuşita tratamentului.Momentul aplicării şi agresivitatea programului de tratament necesită aprecierea corectă a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este în general determinat de: vârsta tânară la debut, un titru înalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanţilor de fază acută (PCR sau VSH), numărul mare de articulaţii tumefiate, status funcţional alterat (apreciat prin HAQ), prezenţa manifestărilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).4. RECOMANDĂRILE EULARÎn anul 2009, Liga Europeană împotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat recomandările EULAR în managementul ARAceste recomandări prezintă într-o formă integrativă cele mai noi cunoştinţe privind terapia bolii, prezentate sistematic într-o perspectivă strategică şi folosind ca fundamentare nivele de evidenţă unanim recunoscute de medicina bazată pe dovezi, respectiv:– 1a/1b: studii clinice controlate de calitate înaltă– 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasă, studii cohortă– 3a/3b: studii case-control– 4: serii de cazuri– 5: opinia experţilor.Pornind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, grupul a clasificat gradele de recomandare în următoarele 4 categorii:– A: studii consistente de nivel 1– B: studii consistente de nivel 2-3– C: studii consistente de nivel 4– D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.Grupul a formulat un număr de 4 principii universale şi 15 recomandări, toate privite dintr-o perspectivă ştiinţifică (metodologică) dar şi dintr-o perspectivă economică (de cost-eficienţă).Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:– Tratamentul PR trebuie făcut astfel încât să ofere pacientului cea mai bună îngrijire disponibilă– Reumatologii sunt specialiştii care trebuie să ofere îngrijirea de bază pentru pacienţii cu PR– Terapia PR trebuie să se bazeze pe o decizie comună luată de pacient şi reumatolog– PR este o boală costisitoare, atât din punct de vedere medical cât şi social (dpdv al pierderii capacităţii de muncă), ambele aspecte trebuie luate în consideraţie de reumatologul curant.– Recomandarea 1 "iniţierea terapiei": terapia cu remisive sintetice (clasice) trebuie iniţiată de îndată ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspective ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă neprecizat)– Recomandarea 2 "treat to target": la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel încât să se obţină remisia sau activitatea joasă a bolii, cât mai devreme în cursul evoluţiei acesteia. Până când acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facută prin monitorizare strictă şi frecventă la fiecare 1-3 luni (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspective economică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A).– Recomandarea 3 "primul remisiv": methotrexatul trebuie să facă parte din PRIMA strategie terapeutică la pacienţii cu AR activă (perspective ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B)– Recomandarea 4 "prime remisive alternative": numai în caz de contraindicaţie sau intoleranţă la MTX, următoarele remisive pot fi luate în considerare ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspective ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspective economică: nivel de evidenţă I sau IIb, grad de recomandare B).– Recomandarea 5 "monoterapie versus terapia combinată": la pacienţii naivi la remisive se recomandă monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decât terapia combinată (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă la, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).– Recomandarea 6 "glucocorticoizii": glucocorticoizii pot fi utili ca terapie iniţială de scurtă durată în combinaţie cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).– Recomandarea 7 "terapia biologică": dacă ţinta terapeutică nu este atinsă cu prima strategie remisivă, adăugarea unui remisiv biologic este necesară în prezenţa unor factori individuali de prognostic nefavorabil; în absenţa acestora se va lua în considerare o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B).– Recomandarea 8 "terapia biologică": La pacienţii care răspund insuficient la MTX şi/sau alte remisive sintetice, trebuie începută terapia biologică. Practica curentă este de a începe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B).– Recomandarea 9 "după eşecul unui blocant de TNF": la pacienţii care au prezentat eşec la primul blocant TNF se vor încerca alt blocant TNF, rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare B)– Recomandarea 10 "AR refractară": în caz de AR refractară severă sau de contraindicaţii la agenţi biologici sau remisivele sintetice menţionate anterior, următoarele remisive sintetice pot fi luate în consideraţie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida,ca monoterapie sau asociate cu unele din cele menţionate anterior (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ia, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate).– Recomandarea 11 "strategii terapeutice": o strategie terapeutică intensivă trebuie aplicată la fiecare pacient, cu menţiunea că beneficiul maxim al acestei abordări se va înregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate).– Recomandarea 12 "oprirea terapiei": la pacienţii în remisie persistentă glucocorticoizii pot fi opriţi şi se poate lua în calcul oprirea remisivelor biologice, în special dacă sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare B, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).– Recomandarea 13 "oprirea terapiei": la pacienţii în remisie persistentă pe termen lung, reducerea progresivă, cu prudenţă a remisivelor sintetice poate fi luată în calcul, ca o decizie comună a medicului şi pacientului (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă neprecizat, perspectiva economică: nivel de evidenţă IIc, grad de recomandare B).– Recomandarea 14: în cazul pacienţilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua în consideraţie o terapie iniţială combinată cu MTX şi un biologic (intervenţia nu este cost – eficientă, dar este considerată medical justificată) (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă IIb, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă Ib, grad de recomandare A)– Recomandarea 15 "alţi factori": în ajustarea terapiei, în afară de activitatea bolii, trebuie luaţi în calcul şi alţi factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbidităţi şi problemele de siguranţă a tratamentului (perspectiva ştiinţifică: nivel de evidenţă 3b, grad de recomandare C, perspectiva economică: nivel de evidenţă, grad de recomandare neprecizate)*Font 9*                Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide                        ┌──────────────────────────────┐                        │ Terapia de prima linie │                        └──────────────┬───────────────┘                                       │                                       │                                       │       ┌────────────┬─────────────┬────┴───────────┬───────────────────────┐       │ │ │ │ │       │ │ │ │ │       │ │ │ │ │       ▼ ▼ ▼ ▼ ▼┌─────────────┐┌──────────┐┌─────────────┐┌──────────────────┐┌──────────────────────────┐│ Methotrexat ││Leflunomid││Sulfasalazina││Hydroxychloroquina││Ciclosporina 3-5 mg/kgc/zi││7,5-20mg/săpt││ 20mg/zi ││ 2 g/zi ││ 400mg/zi ││ Azathioprina 100mg/zi │└─────────────┘└──────────┘└─────────────┘└──────────────────┘└──────────────────────────┘         ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────┐         │ Terapia de linia a-IIa │         │- P.R. activă(DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinală >1h│         │- Utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu │         │durata de minim 12 săptămâni fiecare, cu boala activă în continuare │         └──────────────────────────────────┬───────────────────────────────────┘                                            │                                            │                                            ▼         ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────┐         │ Terapia anti TNF α: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, │         │ Certoliyumab pegol (se permite încercarea altui blocant TNF la non │         │ responderii la primul anti TNF α) │         └──────────────────────────────────┬───────────────────────────────────┘                                            │                                            │                                            ▼                          ┌────────────────────────────────────┐                          │Non responderi la unul sau mai mulţi│                          │ blocanti TNF α: │                          │ Rituximab │                          │ Abatacept,Tocilizumab │                          └────────────────────────────────────┘5. RECOMANDĂRILE EULAR PRIVIND MANAGEMENTUL ARTRITEI PRECOCERecunoscând semnificaţia majoră a diagnosticului precoce şi a iniţierii terapiei cât mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandări privind managementul artritei precoce, definită ca o artrită precoce nediferenţiată, ce are capacitatea de a deveni persistentă şi erozivă:1) artrita se caracterizează prin tumefacţie articulară, însoţită de durere sau redoare. Pacienţii cu artrită a mai mult de o articulaţie trebuie trimişi şi consultaţi de medicul reumatolog în primele 6 săptămâni de la debutul simptomelor.2) examinarea clinică este metoda de elecţie pentru diagnosticarea sinovitei. În caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile.3) excluderea altor boli decât PR necesită o anamneză şi un examen clinic detaliate, precum şi examene de laborator care să includă cel puţin: hemograma, examenul de urină, transaminazele şi Ac antinucleari.4) la fiecare pacient cu artrită precoce consultat de reumatolog vor fi măsuraţi următorii factori ce indică o boală persistentă şi erozivă: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR şi Ac anti CCP, eroziunile radiologice5) pacienţii aflaţi la risc de a dezvolta o artrită persistentă şi erozivă vor fi trataţi cât mai devreme cu agenţi remisivi, chiar dacă nu îndeplinesc încă criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii6) informarea pacienţilor privind boala, tratamentul şi evoluţia acesteia este importantă, putând fi folosite programe educaţionale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilităţii şi păstrării capacităţii de muncă.7) AINS pot fi prescrise la pacienţii simptomatici, după evaluarea statusului gastro-intestinal, renal şi cardio-vascular8) Corticosteroizii sistemici reduc durerea şi inflamaţia articulară, putând fi administraţi, temporar, ca adjuvanţi în cadrul terapiei remisive. Administrarea locală poate fi utilizată pentru ameliorarea simptomatică locală.9) Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de bază şi trebuie utilizat de primă intenţie la pacienţii cu risc de artrită persistentă.10) Obiectivul principal al terapiei remisive este obţinerea remisiei; monitorizarea regulată a evoluţiei bolii şi a reacţiilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutică de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice11) Intervenţiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupaţională, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologică12) Monitorizarea activităţii bolii trebuie să includă: NAD, NAT, evaluarea globală a activităţii bolii (de către pacient şi medic), VSH şi CRP. Evaluarea activităţii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atâta timp cât nu a fost obţinută remisia. Leziunile structurale se evaluează prin radiografii de mâini şi antepicioare la fiecare 6-12 luni în primii ani de evoluţie. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcţională, de exemplu prin HAQ.6. METODE DE TRATAMENT6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie încadrat într-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru menţinerea funcţiei articulare cât mai complete a bolnavului. Medicina fizică, recuperarea şi reeducarea, terapia ocupaţională, metodele psihologice sunt menite să contribuie la conservarea integrităţii funcţionale a aparatului locomotor. În functie de principalele caracteristici terapiile adresate PR pot fi clasificate în terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), şi terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene şi corticosteroizii.6.1.1. Terapia remisivă a poliartritei reumatoide (DMARD`S) Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influenţa pe termen lung evoluţia clinică a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au în comun faptul că deşi rareori determină o remisie reală a PR, au adesea un efect benefic, împiedicând progresia leziunilor osteoarticulare şi pierderea funcţiilor articulare.Se consideră în prezent că toţi pacienţii cu PR care prezintă o formă activă/agresivă de boală necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar în primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS şi CS deşi poate ameliora simptomele bolii nu împiedică progresia modificărilor articulare.Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instalează încet în timp, cu un interval liber de 1-6 luni până la evidenţierea eficienţei clinice. Eficacitatea fiecărui preparat nu poate fi prezisă la un individ anume, dar în general 2/3 din bolnavi răspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifică care necesită monitorizare atentă.Principalele preparate remisive clasice utilizate în tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazină.În condiţii speciale, de obicei legate de lipsa la răspuns la terapiile de primă alegere, în tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sărurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reacţiilor toxice severe şi uneori grave administrarea acestor preparate impune o atentă monitorizare.De obicei medicamentele ce aparţin terapiilor de fond se administrează secvenţial (schema numita switch), este însă posibilă şi tehnica utilizării aditive. Astfel, este descrisă tehnica iniţierii tratamentul cu o combinaţie de produse, care se retrag progresiv pe măsură ce se realizează controlul bolii (schema numita step-down). În majoritatea cazurilor însă terapia combinată este utilizată la acei bolnavi care au prezentat un răspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a căror boală a fost refractară la diverse tratamente de fond şi la care pe lângă preparatul remisiv în uz se adaugă un altul (schema numită step-up). Cele mai frecvente combinaţii sunt: MTX/sulfasalazină, MTX/sulfasalazină/hidroxiclorochin,MTX/ciclosporinaA, MTX/hidroxiclorochină, MTX/agenţi biologiciTabel I. Principalele preparate remisive clasice utilizate în terapia poliartritei reumatoide

Terapiile de fond pot controla evoluţia PR, dar de obicei nu vindecă boala. Din acest motiv, dacă la un anume preparat de fond se obţine remisia sau un control satisfăcător al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de întreţinere, practic nedefinit sau în orice caz atât timp cât lipsa toxicităţii o permite. Întreruperea prematură a terapiei de fond expune la riscul apariţiei unei recăderi (a unui puseu evolutiv), neexistând nici o garanţie că boala va putea fi din nou controlată la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS şi a CS poate fi oprită atunci când boala este sub control.6.1.1. A. MethotrexatulSe acceptă în prezent că MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient şi cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezintă un nivel de menţinere terapeutică extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), însoţindu-se de o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici şi a statusului funcţional.Debutul acţiunii MTX se face la 4-6 săptămâni după iniţierea terapiei şi efectul său este în general complet după 6 luni de tratament.MTX se administrează o dată pe săptămână (toată doza odată sau divizată în 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; există însă persoane la care absorbţia digestivă a MTX este deficitară şi din acest motiv, dacă se constată o eficienţă redusă a terapiei se poate trece la administrarea injectabilă: i.m. (plecând de la 10 mg/săptămână) sau s.c. Doza utilizată variază între 7,5 şi 25 mg/săptămână; de obicei se începe cu o doză de 7,5 mg/săptămână care se ajustează funcţie de răspunsul individual.În cazul unor intervenţii chirurgicale programate la bolnavii trataţi cu MTX acest tratament va fi întrerupt cu 7 zile înainte de actul operator şi va fi reluat la 10-14 zile după acesta.În cazul unor infecţii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienţii cu PR trataţi cu MTX, acesta va fi temporar întrerupt, pe o perioadă de 1-2 săptămâni, şi se va administra un tratament antiinfecţios adecvat.Principalele reacţii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatică, pulmonară şi hematologică.Toxicitatea hepatică se manifestă prin apariţia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.Prevenirea acestor complicaţii se face prin evitarea administrării MTX la pacienţii care prezintă factori de risc favorizanţi: consumul cronic de alcool, obezitatea severă, diabetul zaharat, infecţia cronică cu virus hepatitic B şi C.Precautiile impuse de monitorizarea toleranţei hepatice la pacienţii trataţi cu MTX includ:A. La iniţierea tratamentului:1) pentru toţi pacienţii:● teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfatază alcalină, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) şi C (VHC). În cazul infecţiilor virale ar fi utilă şi determinarea viremiei VHB sau VHC.● alte teste standard: hemograma completă, creatinina serică;2) indicarea puncţiei bioptice hepatice se face în următoarele situaţii (în care se doreşte totuşi prescrierea MTX):● istoric de consum exagerat de alcool;● creştere persistentă a valorilor ALAT;● infecţie cronică cu VHB sau VHC (eventual numai după demonstrarea prezenţei viremiei)B. Monitorizarea la 2-4 săptămâni în primele 6 luni de tratament sau la creşterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.Creşteri de C. Biopsia hepatică este recomandată numai dacă:1) după o întrerupere a MTX de trei săptămâni, după încă trei săptămâni titrul ALAT nu se normalizează2) într-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinări ALAT (sau 9 din 12, în cazul evaluării lunare) sunt anormaleD. Conduita funcţie de rezultatul biopsiei hepatice:1) grad inflamaţie cu scor necroinflamator egal sau mai mic decât 6 şi/sau fibroză stadiul 0 sau I (ISHAK) -> se reia MTX şi se monitorizează ca la punctele B, C1 şi C2;2) grad inflamaţie cu scor peste 6 şi/sau fibroză stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) -> se întrerupe MTX.E. Pacienţi cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 şi C2) persistente, dar care refuză biopsia hepatică -> se întrerupe MTX. Este demonstrat că asocierea de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX) contribuie la reducerea toxicităţii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinală, exprimate prin: anorexie, greaţă, vărsături, diaree, scădere ponderală, stomatită, ulceraţii şi eroziuni bucale. Aceste reacţii toxice sunt în general uşoare, apar devreme după iniţierea terapiei şi se ameliorează după: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterală şi/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).Toxicitatea hematologică include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastică, pancitopenie, şi apare la mai puţin de 5% din cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentaţi de: utilizarea de antifolaţi (ex.: trimetoprim), deficitul de folaţi, insuficienţa renală. Monitorizarea hematologică a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 săptămâni a unei hemograme complete (inclusiv numărătoare de trombocite). Evidenţierea unui volum corpuscular mediu > 100 æc indică prezenţa deficitului de folaţi şi poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reacţiilor adverse hematologice se recomandă suplimentarea de rutină cu acid folic; în cazul intoxicaţiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifestă) se va administra de urgenţă acid folinic (leucovorin), în doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, până când nivelul seric al MTX nu mai este detectabilPentru că rinichiul este principala cale de excreţie a MTX, insuficienţa renală poate să determine nivele mielosupresive de MTX. Din această cauză se impune monitorizarea funcţiei renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 săptămâni. În cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficienţă renală acută prin precipitare în tubii renali.Toxicitatea pulmonară, atât acută cât şi cronică, este rară, dar foarte importantă pentru că este potenţial fatală. Factori de risc pentru apariţia acesteia sunt reprezentaţi de boli pulmonare preexistente, în special de tip fibroza interstiţială. Afectarea pulmonară determinată de MTX este asemănătoare unei pneumopatii interstiţiale fibrozante şi poate apare oricând în cursul terapiei precum şi la orice doze. Se recomandă efectuarea radiografiei pulmonare la iniţierea terapiei şi ulterior dacă survin manifestări clinice de tipul tuse, dispnee inspiratorie, anomalii ale testelor funcţionale pulmonare sau periodic la un an în lipsa simptomatologiei.Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanată, au fost menţionate după terapia cu MTX. În ciuda ameliorării manifestărilor articulare ale bolii, s-a constatat o creştere atât a numărului cât şi a mărimii nodulilor subcutanaţi.MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzisă, indiferent care din partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomandă întreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3luni înainte de conceptie. MTX poate determina oligospermie tranzitorie Există de asemenea precizat în literatură un risc crescut de apariţie al limfoamelor nonHodgkiniene.Este preferabil să fie excluşi de la administrarea MTX:– pacienţii cu insuficienţă renală cronică;– deficit netratat de folat;– boală hepatică activă;– consum excesiv de alcool;.– boli severe concomitente;– noncomplianţă faţă de programul terapeutic şi de monitorizare.Pentru evitarea reacţiilor adverse se recomandă asocierea la MTX, de la început, de acid folic (5 mg/săptămână, dar nu în zilele în care se administrează MTX). În cazul în care această suplimentare nu este suficientă pentru a controla reacţiile adverse, acidul folic va fi înlocuit cu acid folinic (leucovorin), în doză de 5 mg/săptămână (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore după priza de MTX.Datorită profilului de eficacitate, toleranţei şi nivelului de menţinere terapeutică, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul şi prima opţiune în tratamentul remisiv al PR.6.1.1 B) LeflunomidulLeflunomidul (LEF) este un preparat remisiv al cărui metabolit activ (A771726) inhibă dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocând astfel proliferarea şi activarea limfocitelor T.Se poate folosi în monoterapie sau în asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocanţi ai TNF α.Conform indicaţiilor FDA/EMEA, leflunomid poate fi utilizat ca terapie de primă intenţie sau ca alternativă la pacienţii care nu răspund adecvat sau nu tolerează MTX.Efectele benefice pe reducerea activităţii bolii, păstrarea funcţiei articulare şi întârzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel încât Leflunomid este considerat la fel de eficace ca şi MTX în încetinirea progresiei leziunilor articulare, în timp ce sulfasalazina poate fi inferioară pe termen lung faţă de MTX şi LEF.Tratamentul cu leflunomid se face cu o doză de 10-20 mg o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi atinge un maximum până la 4-6 luni.Toxicitatea hepatică a leflunomidului se poate manifesta prin creşteri uşoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citată apariţia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicată în aceleaşi condiţii ca şi pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX creşte mult riscul toxicităţii hepatice (creşteri ale ALAT la 60% din cazuri).Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar în primele 6 luni apoi la fiecare 2 luni. Dacă se constată creşteri ale titrului ALAT se recomandă următoarele:– creşteri sub 2xN – urmărire, se normalizează de obicei după 2-3 săptămâni– creşteri între 2-3xN – se reduce doza de leflunomid– creşteri peste 3xN sau creşteri mai mici dar persistente – se opreşte terapia.Uneori, după oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent datorită persistenţei medicamentului în circuitul enterohepatic, situaţie în care se recomandă administrarea de colestiramină.Leflunomid este contraindicat la pacienţii cu funcţie medulară semnificativ deprimată, controlul hemogramei fiind obligatoriu înainte de începerea tratamentului apoi monitorizarea hematologica urmează acelaşi protocol ca MTX.Are o latenţă foarte mare în organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitând metode contraceptive sigure (în timpul tratamentului precum şi după acesta, mergând la femeile fertile până la 2 ani de la întreruperea tratamentului; o sarcină dorită mai devreme impune măsuri de wash-out cu măsurarea în sânge a metaboliţilor activi ai produsului). Înaintea începerii tratamentului cu leflunomid, trebuie exclusă eventualitatea existenţei unei sarcini.6.1.1 C) SulfasalazinaÎn prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de primă alegere în PR, datorită latenţei scurte până la instalarea efectului şi toleranţei relativ bune.SSZ este fiind recomandată în primul rând pacienţilor care prezintă contraindicaţii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosită la femeile în perioada de procreere, precum şi în cursul sarcinii. SSZ influenţează în sens favorabil toţi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinând reducerea semnificativă a acestora la peste jumătate din pacienţii trataţi. Administrată precoce, SSZ poate încetini progresia radiologică a eroziunilor articulare specifice bolii, dar mai slab decât MTX sau leflunomidul. Efectul se instalează în 4-6săptămâni.Toleranţa SSZ este în general bună, spectrul reacţiilor adverse cuprinzând mai ales intoleranţa gastrointestinală (greaţă, vărsături, dureri abdominale, dispepsie) şi erupţii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medulară (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoză) dar impune monitorizare periodica. Monitorizarea transaminazelor şi a hemoleucogramei se face după un protocol asemănător MTX şi Leflunomide.Înainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar bărbaţii trebuie avertizaţi asupra riscului apariţiei oligospermiei (chiar dacă aceasta este tranzitorie).Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescând în paliere săptămânale cu câte 500 mg/zi, până se ajunge la doza de întreţinere de 2000 mg/zi. În caz de ineficienţă aceasta poate fi crescută până la 3000 mg/zi.6.1.1 D) Antimalaricele de sintezăHidroxiclorochina, în doză de 400 mg/24 ore (<6,5 mg/kg corp) sau clorochina, în doză de 250 mg/24 ore (<4 mg kg corp), sunt indicate în formele uşoare de pr.Aceste preparate sunt în general bine tolerate (deşi pot produce o varietate de reacţii adverse minore) şi nu necesită monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodică oftalmologică (la iniţierea terapiei şi apoi la fiecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicităţii retiniene (maculopatie manifestată prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacienţi poate fi benefică pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant şi antiagregant.6.1.1 E) Ciclosporina A (CsA)Datele studiilor clinice existente evidenţiază eficacitatea CsA în tratamentul PR, medicamentul fiind indicat pacienţilor cu afecţiune severă şi activă, care nu au răspuns la terapiile convenţionale.Doza zilnică cu care se începe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. În funcţie de răspunsul clinic, doza poate fi crescută la intervale de 1-2 luni, în trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, până la o doză maximă de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creşterii dozei este de a stabili doza minimă eficace, care asigură un raport risc/beneficiu acceptabil.În cazul în care după 3 luni de tratament cu doză maximă tolerată nu se obţine un răspuns satisfăcător, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).Principalele reacţii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterială şi toxicitatea renală (potenţial severă şi ireversibilă).6.1.1. F) Sărurile de aurEfectul terapeutic se instalează lent, intervalul de latenţă fiind cuprins între 3 şi 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dacă se doreşte o intervenţie terapeutică precoce.Sărurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoză) sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este în general următoarea: 10 mg şi 20 mg i.m. la interval de o săptămână, urmate de 50 mg săptămânal, până la o doză cumulată de 1 g, după care urmează o perioadă de întreţinere în care se administrează 25-50 mg la fiecare 2-4 săptămâni.Frecvenţa mare a reacţiilor adverse impune o monitorizare frecventă şi atentă (în special pentru proteinurie, trombocitopenie şi neutropenie). Indicele de menţinere terapeutic este din această cauză modest.Principalele reacţii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastică (<1% din cazuri); acestea pot apare brusc, în orice moment al terapiei şi se crede că au la bază un mecanism idiosincrazic.Principala reacţie toxică renală şi care impune monitorizarea este nefropatia membranoasă, anunţată în general de apariţia proteinuriei şi a hematuriei. În cazul constatării unei proteinurii, aceasta va trebui dozată, iar în cazul în care depăşeşte 500 mg/24 ore, tratamentul va fi întrerupt.Monitorizarea toxicităţii hematologice şi renale se face prin determinarea lunară a:– hemogramei complete;– sumarului de urină, cu determinarea cantitativă a proteinuriei.Alte reacţii toxice includ: ulceraţii bucale, rash, prurit, reacţii vasomotorii (în special după aurothiomalat).Sărurile de aur cu administrare orală prezintă eficienţă clinică mai mică decât forma parenterală, riscul toxicităţii hematologice şi renale este redus, în schimb prezintă foarte frecvent ca reacţie adversă diaree.6.1.1. G) D-penicillaminaEste eficientă în tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitată de frecvenţa mare a reacţiilor adverse, unele dintre acestea severe.Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatită, disgeuzie, mielosupresie (în special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficienţa renală şi inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozită, sindrom Goodpasture.Schema de administrare este dificil de manevrat şi presupune începerea tratamentului cu o doză de 125-250 mg/zi, care va fi crescută în paliere de 125-250 mg/zi la fiecare 4-8 săptămâni, până când se ajunge la doza care determină un răspuns clinic pozitiv, dar fără a depăşi 1000 mg/zi. În cazul apariţiei unor reacţii toxice medicaţia trebuie întreruptă imediat.6.1.1. H) AzathioprinaSe foloseşte în tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a răspuns la schemele clasice, în doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaţie în care poate aduce beneficii clinice.La dozele utilizate în PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaţii septice; trombocitopenie, cu sângerări; anemie severă), care necesită întreruperea administrării preparatului.Alte reacţii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) şi de hipersensibilitate.Este discutat potenţialul oncogen al azathioprinei, în special pentru bolile limfoproliferative.Monitorizarea pacienţilor trataţi presupune determinarea lunară a:– hemogramei complete;– testelor hepatice;– nivelului creatininei.6.1.1. I) CiclofosfamidaEste un agent alkilant cu puternice proprietăţi antiinflamatorii şi imunosupresoare. Poate fi utilizat oral (în doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau în perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 săptămâni, permiţând utilizarea de doze cumulative mai mici).Este indicată numai în formele severe, complicate (cu manifestări extraarticulare, vasculitice) de PR sau în PR refractare la schemele uzuale de tratament.Reacţiile adverse sunt foarte frecvente: intoleranţa digestivă, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară), cistită hemoragică, infecţii oportunistice,infertilitate. Sterilitatea masculină este aproape inevitabilă; infertilitatea şi amenoreea apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetică, în special pentru ţesutul limforeticular şi piele.Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea:– hemogramei complete la 10-14zile după PEV sau lunar în cazul administrarii po (scaderea numarului de leucocite sub 3000/mmc impune scaderea dozei cu 25%, scaderea sub 1500/mmc impune oprirea tratamentului);– examenului sumar de urină la 6-12 luni6.1.2.Terapia biologicăA.Terapia anti-TNF α şi anti IL-6A.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanţi de TNF α (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocanţi IL-6 (Tocilizumabum)Este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);2. Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puţin: 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii:2.1. redoare matinală peste 60 minute2.2. VSH > 28 mm la o oră2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).3. Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie la acest preparat, a cazurilor care nu tolerează acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piaţa farmaceutică. Definirea unui caz ca fiind non responder la terapia standard se face prin persistenţa criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv.4. Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta tuberculoză, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD şi teste de tip IGRA – Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii cu IDR > 5mm sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.A.2. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi de TNF αLa bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:1. Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 5mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).3. Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leflunomide, Sulfasalazina). 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni. Se administrează concomitent cu MTX.5. Certolizumab pegol: 2 injectii pe zi de 200mg subcutanat în săpt 0,2, 4 apoi doza de întreţinere 200mg inj sc la fiecare 2 săpt. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică)A 2a. Scheme terapeutice în tratamentul cu blocanţi IL-6Tocilizumabum poate fi administrat pacienţilor cu răspuns insuficient la DMARDs, sau alţi agenţi biologici în terapie combinată asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică). Produsul poate fi administrat şi în monoterapie la pacienţii cu intoleranţă la Methotrexatum. Doza recomandată este de 8mg/kgc dar nu mai mică de 480 mg o dată la fiecare 4 săptămâni. Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu tocilizumabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca ţi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).A.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanti de TNF α şi anti IL-6Tratamentul biologic anti TNF α şi anti IL-6 poate fi continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.Medicul curant are obligaţia de a evalua răspunsul la tratament şi siguranţa produsului la cel puţin 12 săptămâni. Dosarul de continuare a tratamentului se face după 24 săptămâni. Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum şi a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fisei de evaluare.Pentru Golimumab datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienţii a căror greutate depăşeşte 100 kg şi la care nu se obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.Pentru Certolizumab pegol datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:1. NAD: numărul articulaţiilor dureroase;2. NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;3. VAS: scala analog vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient ;4. VSH la 1hDAS 28 calculat conform fişei de evaluare, are următoarele semnificaţii:DAS 28 ≤ 2,6 = remisiuneDAS 28 ≤ 3,2 = activitate scăzutăDAS 28 <5,1 = activitate medieDAS 28 ≥ 5,1 = activitate intensă.Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat.Cazul este considerat ca non responder/parţial responder dacă după 24 săptămâni de tratament DAS 28 rămâne ≥ 5,1 sau scade cu mai puţin de 1,2 faţă de evaluarea anterioară. O valoare a DAS 28 ≤ 3,2 este echivalent cu responder, semnificând boala cu activitate scăzută.În condiţiile de non responder, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară.La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF α (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum), cu Abataceptum sau cu Tocilizumab.. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologie.A.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α şi anti IL-6A.4.a. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu blocanţi de TNF α1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste;2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;6. sarcina/alăptarea;7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum, adalimumab, golimumab, certolizumab);8. afecţiuni maligne;9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α;11. infecţii virale cronice VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.A.4. b. Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu anti IL-6 (29)1. pacienţi cu infecţii active, grave;2. antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului folositB. Terapia anti CD-20 (Rituximabum)B.1. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu Rituximabum:Pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă, cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi anti TNF-α (Infliximabum, Etanerceptum, Adalimumabum, Golimumab, Certolizumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non responderi). Pacienţii care la data intrării în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu Rituximabum şi au indicaţie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuări ale tratamentului, în baza documentului sursă de la iniţierea terapiei (foaia de observaţie copie, bilet externare sau scrisoare medicală).Produsul se va administra conform indicaţiei înregistrate.B.2. Schema terapeutică în tratamentul cu Rituximabum Rituximabum se administrează intravenos ca două perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 săptămâni asociate fiecare cu 100mg methylprednisolonum sau echivalente.B.3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RituximabumEvaluarea răspunsului la tratament se face în intervalul 4 – 6 luni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu > 1,2.Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 6 luni doar la responderi, în condiţiile în care:– există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2), sau– se produce o reactivare a bolii (creşterea DAS28 cu ≥ 1,2).B.4. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu Rituximabum:1. hipersensibilitate la Rituximabum sau proteine murine,2. infecţii severe precum: stări septice, abcese, tuberculoza activă, infecţii cu germeni oportunişti,3. insuficienţa cardiacă severă (clasa III,IV NYHA),4. sarcina şi alăptarea,5. administrarea concomitentă a vaccinurilor vii, atenuate.C. Terapia cu modulatori ai costimulării celulei T – AbataceptumC1. Criterii de includere a pacienţilor în tratamentul cu AbataceptumPacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată sau severă cu răspuns inadecvat sau intoleranţă la cel puţin un inhibitor al Tnf sau alt agent biologicC2. Schema de utilizare:Abataceptum se administrează în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute. Tratamentul se repetă la 2 şi 4 săptămâni după prima administrare, iar apoi la fiecare 4 săptămâni. Doza de Abataceptum de administrat se calculează funcţie de greutatea corporală a pacientului, după cum urmează: sub 60 kg – 500 mg, 60-100kg – 750 mg, iar peste 100 kg – 1000 mgC3. Evaluarea răspunsuluiEvaluarea răspunsului la tratament se face la 24 săptămâni de la iniţiere. Se consideră responder dacă DAS 28 la 6 luni a scăzut cu > 1,2, aceasta permiţând continuarea tratamentului.C4. Criterii de excludere:– antecedente de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;– infecţii severe sau necontrolate cum ar fi septicemia şi infecţiile oportuniste;– pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);– administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;– sarcina/alăptarea;– copii cu vârstă între 0-17 ani6.1.3 Terapia simptomaticăTerapia simptomatică, frecvent utilizată în tratamentul PR, are câteva caracteristici generale: controlează semnele şi simptomele bolii, ameliorează sindromul inflamator nespecific şi însoţeşte frecvent terapia remisivă; nu influenţează rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare şi nici evoluţia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatică are un risc important de reacţii adverse (în special digestive) care determină o morbiditate asociată semnificativă.a. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea şi inflamaţia articulară caracterØ'4fstică bolii. AINS nu previn distrucţia articulară şi nu modifică istoria naturală a bolii.AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe).Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibicelecoxibul şi etoricoxib.Coxibii au eficacitate similară cu AINS clasice.În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare)AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 săptămâni a dozelor, complianţei, toleranţei.Există încă dispute dacă AINS trebuie administrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS.Probleme legate de toxicitatea AINS1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul pâna în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul2) toxicitatea gastrointestinală a AINSSunt consideraţi factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINSa) vârsta peste 65 ani … b) antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară … c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante … d) utilizarea prelungită la doze mari … e) consumul de alcool, fumatul … f) prezenţa Helicobacter Pylori … g) comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţii în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active. Pentru diminuarea riscului aparitiei toxicităţii gastrointestinale se recomandă … a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS … b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc … c) asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS. … 3) Pacienţi cu boli cardiovasculareActual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficienţa cardiacă,boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în administrarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale.b. Hormonii glucocorticoizi (GC)Administrarea orală de CS (în doze ≤ 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum şi a injecţiilor locale de CS este foarte eficientă pentru a ameliora simptomatologia pacienţilor cu PR activă.Administrarea locală (intra- şi periarticulară) a GC se dovedeşte eficientă şi lipsită de riscuri majore când este facută de un medic experimentat şi cu precauţiile corespunzătoare. Injectarea cu GC a uneia sau a câtorva articulaţii afectate precoce în cursul evoluţiei bolii determină beneficii atât locale cât şi generale. Ameliorarea promptă după administrare creşte încrederea bolnavului în eficienţa programului terapeutic şi permite participarea mai activă a pacientului la programul de reabilitare, în vederea recuperării funcţiei articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce interesează 1-2 articulaţii poate fi eficient tratat prin GC administraţi local, fără a fi necesară modificarea întregului program terapeutic.Nu toate tumefacţiile articulare din PR reflectă un puseu inflamator al bolii, din aceasta cauză înainte de administrarea locală a unui CS trebuie eliminată suspiciunea infecţiei articulare. În general, aceeaşi articulaţie nu trebuie infiltrată mai des decât o dată la 3 luni. Necesitatea repetării infiltraţiilor în aceeaşi articulaţie sau a infiltrării de multiple articulaţii atrage de fapt atenţia asupra necesităţii revizuirii întregului program terapeutic.Administrarea CS orali în doze mici, poate fi benefică în perioada de latenţă,până la instalarea efectului medicaţiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci când boala este suficient de activă pentru a compromite funcţiile articulare, capacitatea de muncă sau somnul.Numeroasele reacţii adverse pe care le induc CS sistemici, în special atunci când sunt administraţi perioade lungi de timp în doze mari, le limitează major utilizarea. Deoarece frecvenţa reacţiilor adverse creşte atât cu doza cât şi cu durata administrării, pentru forma de boală necomplicată dozele de prednison nu vor depăşi 10 mg/zi.GC sunt de asemenea utilizaţi în PR refractare, la care utilizarea AINS şi a medicaţiei de fond nu au dat rezultate, precum şi în formele visceralizate de PR, în care prezenţa "vasculitei" reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivalenţi) sau mari (mergând până la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivalenţi).Pentru reducerea riscului de reacţii adverse postcorticoterapie se impune ca regulă generală utilizarea dozelor minime, pe perioade cât mai scurte, precum şi respectarea atentă a contraindicaţiilor (absolute şi relative).O variantă avantajoasă de administrare a corticoterapiei este reprezentată de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicându-se în faza iniţială de debut acut al bolii precum şi în perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii.Multiple contraindicaţii absolute (psihoze acute, infectii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastroduodenal activ etc) sau relative (TBC, HTA severă, DZ, insuficienţa cardiacă congestivă) trebuiesc evaluate anterior iniţierii tratamentului cu GCTerapia cu GC în PR impune şi o evaluare precoce a riscului de osteoporoză, corticoterapia inducând pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regulă tratamentul pacienţilor este suplimentat cu calciu şi vitamina D.6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoidePacienţii cu PR pot beneficia în cursul evoluţiei bolii de diverse metode de tratament chirurgical. În fazele timpurii ale bolii şi în formele monoarticulare sau cu afectare preponderentă a unei articulaţii mari (genunchi) este posibilă efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasică sau artroscopică) are certe efecte asupra durerii, inflamaţiei articulare şi deficitului funcţional, chiar dacă nu poate opri evoluţia procesului reumatoid.Chirurgia ortopedică, în primul rând prin aplicarea protezelor articulare totale, a obţinut progrese remarcabile în refacerea funcţiei articulare compromise ca urmare a unor distrucţii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practică la şold şi genunchi, deşi metoda este aplicabilă la multe alte articulaţii: degete, cot, umăr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecţii, transplante tendinoase.Reuşita oricărui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiţionată de un susţinut program de reeducare postoperatorie.6.3 Recuperarea şi reeducarea funcţională în poliartrita reumatoidăRecuperarea şi reeducarea funcţională fac parte integrantă din abordarea terapeutică complexă a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformărilor articulare, de a menţine un bun tonus muscular şi o mobilitate articulară normală, de a menţine echilibrul psihologic şi social al pacientului, iar în stadiile avansate ale bolii de a asigura adaptarea funcţională la handicap.Deoarece deformările articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, într-o oarecare măsură, prevenirea şi tratamentul simptomatic al acestor deformări.Reeducarea funcţională utilizează în principal tehnicile kinetoterapiei şi ergoterapiei, asociate cu proceduri fizicale, masaj, balneoterapie. Ea este indicată în toate stadiile bolii, trebuie începută precoce şi permanent adaptată stadiului evolutiv şi inflamator al bolii, fiind contraindicată în cursul puseelor inflamatorii. Reeducarea functională trebuie strict individualizată şi presupune o bună cooperare între pacient şi echipa de tratament.7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICIENŢEI ŞI TOLERANŢEI PROGRAMULUI TERAPEUTICMonitorizarea evoluţiei PR şi a răspunsului la tratament (tabel II) depinde de severitatea bolii şi de schema terapeutică utilizată, toţi pacienţii trebuind să fie urmăriţi practic nedefinit. Cei aflaţi în perioada de remisie vor fi examinaţi la fiecare 6 luni, frecvenţa controalelor de laborator fiind funcţie de programul de tratament.Tabel II. Monitorizarea activităţii poliartritei reumatoide

Pacienţii aflaţi în perioada iniţială a bolii, în puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesită controale mai frecvente (la fiecare 4-8 săptămâni), până când maladia poate fi temperată. La fiecare consultaţie întrebarea esenţială la care trebuie răspuns este dacă boala este încă activă. Persistenţa semnelor de inflamaţie articulară, sinovita activă (identificabilă clinic), redoarea matinală prelungită, astenia, sunt toate semne care indică o formă activă de boală. Examinarea articulaţiilor nu reflectă întotdeauna corect gradul de evolutivitate al afecţiunii şi dimensiunea modificărilor structurale. Din acest motiv se impune măsurarea periodică a nivelului reactanţilor de fază acută (CRP şi/sau VSH), aprecierea statusului functional (HAQ) şi explorarea radiologică a articulaţiilor afectate.Cei mai importanţi parametri luaţi în calcul pentru evaluarea gradului de activitate curentă ai bolii sunt: numărul de articulaţii dureroase (NAD), numărul de articulaţii tumefiate (NAT), evaluarea funcţională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activităţii bolii (de către pacient şi medic), evaluarea funcţională, reactanţii de fază acută (VSH, PCR).Rezultatele multor studii şi practica curentă au confirmat valoarea monitorizării pentru durere şi tumefactie (utilizând scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulaţii recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral).Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analogă (SVA 100 mm) sau numerică (1-10. Scale vizuale sau numerice sunt utilizate şi pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient şi evaluator.În încercarea de a include mai mulţi parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la indici combinaţi (compoziti) de activitate ai bolii. Dintre acestia cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score pentru cele 28 articulaţii precizate mai sus) şi include: numărul de articulaţii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), număr de articulaţii tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, în mm/oră) sau proteina C reactiva(PCR, în mg/dl), starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA).Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activităţii bolii. Boala este considerată:~ intens activă dacă DAS28 > 5.1,~ cu activitate moderată pentru valori cuprinse între 3.2 – 5.1~ cu activitate redusă dacă DAS28 este <3.2~ în remisie dacă DAS28 este <2.6.Criteriile EULAR apreciază evoluţia în funcţie de scăderea DAS28 cu > 1.2 (răspuns bun), între 0.6-1.2 (răspuns moderat), <0.6 (fără răspuns).Criteriile ACR de răspuns (ACR20/ACR50/ACR70) apreciază dacă există ameliorare de [ ] 20% / 50% / 70% în cel puţin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activităţii bolii – pacient, evaluarea globală a activităţii bolii – medic, durere, reactanţii de fază acută (VSH, CRP), evaluare funcţională (HAQ).Poliartrita este considerată în remisie dacă:~ DAS28 este <2.6 sau~ dacă conform criteriilor ACR [ ] 5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puţin 2 luni consecutiv: redoare matinală <15 minute, nu acuză astenie, dureri articulare sau tumefiere articulară, valoarea vsh este < 30mm h la bărbaţi şi 20mm femei.În cazul în care, în ciuda aplicării unui tratament corect şi complet, boala rămâne activă şi prezintă semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face în mai multe sensuri:[ ] în cazul unei evoluţii severe poliarticulare trebuie avută în vedere creşterea dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, într-o schemă combinată, utilizare terapiei biologice[ ] în formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemică (orală);[ ] dacă evoluţia PR se rezuma la 1-2 articulaţii, administrarea locală intraarticulară de corticosteroizi poate rezolva problema.Deoarece formele active de boală sunt agravate de exerciţiul fizic, se poate recomanda schimbarea ocupaţiei, oprirea temporară sau definitivă a serviciului.Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se aleg soluţiile chirurgicale.La acestea se adaugă monitorizarea toleranţei programului terapeutic, diferenţiat funcţie de preparatele utilizate.8. TERAPIA PR ÎN SARCINĂAutoritatea nord-americană de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identificat următoarele categorii de risc pentru sarcină:

    Medicaţia poliartritei şi expunerea la risc a fătului estedetaliată în tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:

BIBLIOGRAFIE1. Gabriel S. Epidemiology of the rheumatic diseases. În: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelley's Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-332. Vanhoof J, Declerck K, Geusens P. Prevalence of rheumatic diseases în a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-53. Ionescu R Esentialul în Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 2144. Macgregor A, Silman A. Classification and epidemiology. În: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-645. Monson RR, Hall AP. Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67.6. Mutru O, Laakso M, IsomΣki HA, Koota K. Cardiovascular mortality în patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7.7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality în patients with seropositive rheumatoid arthritis în northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51.8. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H. Cardiovascular mortality în women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7.9. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94.10. Mutru O, Koota K, Isomaki HA. Causes of death în autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40.11. Isomaki HA, Mutru O, Koota K. Death rate and causes of death în patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-812. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-28513. Cosh J A. Survival and death în rheumatoid arthritis..7 Rheumatol 1984; 11: 117-9.14. Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins C F. Cause of death în rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death în rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14.15. Constable T J, McConkey B, Paton A. The cause of death în rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality în rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Bailliere's Clin Rheumatol 9:267-28516. Schenkier, S. amp; Golbus, J. Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285286 (1992).17. Wilske, K. R. amp; Healey, L. A. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 4-7 (1990).18. Wilske, K. R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions în rheumatoid arthritis therapy based on the author's experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 11-18 (1993)19. B Combe, R Landewe, C Lukas, H D Bolosiu, F Breedveld, M Dougados, P Emery, G Ferraccioli, J M W Hazes, L Klareskog, K Machold, E Martin-Mola, H Nielsen, A Silman, J Smolen, H Yazici. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.04435420. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate în rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:818-22.21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R. A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate în the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:1060-8.22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis în seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885-94.23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al. Methotrexate în rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:1492-8.24. RCP Aravahttp://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Arava/169499ro 1.pdf25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, Daniel A. Bloch, PhD, Dennis J. Mcshane, MD, James F. Fries, MD, Norman S. Cooper, MD, Louis A. Healey, MD, Stephen R. Kaplan, MD, Matthew H. Liang, MD MPH, Harvinder S. Luthra, MD, Thomas A. Medsger Jr, MD, Donald M. Mitchell, MD, David H. Neustadt, MD, Robert S. Pinals, MD, Jane G. Schaller, MD, John T. Sharp, MD, Ronald L. Wilder, MD PhD, Gene G. Hunder, MD. The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis amp; Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 – 324.26. RCP Remicade –http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Remicade/1901 99ro1.pdf27. RCP Enbrel –http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Enbrel/H-262-ro1.pdf28. RCP Humira –http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/humira/400803r o1.pdf29. RCP RoActemra –http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-ro1.pdf30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99.31. RCP Mabthera –http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/0259 98ro1.pdf32. RCP Orencia –http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701-ro1.pdf33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis şi tratament. Comisia de reumatologie, Bucureşti, 2002.34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA. Joint Surgery for Rheumatoid arthritis.35. RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu + 
Anexa 2GHID TRATAMENT ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ1. INTRODUCERE2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ3. SCOPUL TRATAMENTULUI4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT5. METODE DE TRATAMENT5.1. TERAPIA NON-FARMACOLOGICĂ5.1.1. Exerciţiul fizic5.1.2. Terapia balneară5.1.3. Măsuri educative5.1.4. Modificarea stilului de viaţă5.2.TERAPIA FARMACOLOGICĂ5.2.1 Antiinflamatoare nonsteroidiene5.2.2. Analgezice5.2.3. Corticoterapia5.2.4. DMARD`sA. SulfasalazinăB. MetotrexatC. Ciclosporină, Azatioprină, Leflunomide, Ciclofosfamidă, HidroxiclorochinăD. PamidronatE. Talidomidă5.2.5.Terapia biologică – Inhibitorii de TNFalphaA. Scheme terapeuticeB. IndicaţiiC. ContraindicaţiiD. Monitorizarea eficacităţiiE. Dovezi de eficacitateF. Reacţii adverseG. Criterii de intrerupere5.3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI1. INTRODUCERESpondilita anchilozantă este o boala inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Deseori pacienţii cu spondilită dezvoltă şi manifestări extraarticulare: uveita, afectarea tractului gastrointestinal, afectare cardiovasculară, pulmonară sau renală.Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:1. prevalenţă (1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii;2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză şi invaliditate ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi, iar 80% dintre pacienţi devin invalizi după 10 ani; speranţa de viată a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu le permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂDiagnosticul spondilitei anchilozante se face conform criteriilor modificate New YorK 1984a. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus,b. limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal,c. limitarea expansiunii cutiei toracice,d.1. sacroiliita unilaterală grad 3-4,d.2. sacroiliita bilaterală grad 2-4Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinicFactori de prognostic sever sunt consideraţi: afectarea coxofemurală, irita, sindromul inflamator, limitarea mobilităţii coloanei lombare, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii.În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament trebuie ghidate în funcţie de nivelele de evidenţă bazate pe studii clinice sau pe opinia experţilor[1,2].

Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,IIa studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentalăIII studii descriptive (comparative, de corelaţie,caz control)IV raportări, opinia/experienţa clinică ale experţilor3. SCOPUL TRATAMENTULUITratamentul spondilitei anchilozante a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fiind bazat pe AINS şi exerciţiul fizic. Apariţia terapiei biologice a revoluţionat optica tratamentului pacienţilor cu spondilită; ţinând cont de efectele secundare şi de costurile semnificative ale acestor terapii, în epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioasă elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obţine raportul risc/beneficiu maxim.Managementul optim al pacienţilor cu spondilită constă în combinaţia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare pentru a preveni progresia bolii cu apariţia ankilozelor, pentru a ameliora durerea şi a imbunătăţi calitatea vieţii, reducând morbiditatea şi mortalitatea.4. RECOMANDĂRILE ASAS/EULAR1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcţie de[1,2]:a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic– activitatea bolii/inflamaţie– durerea– nivel de funcţionalitate/dizabilitate– afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloaneic. factori individuali (sex, vârsta, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)d. dorinţele şi expectativele pacientului2. Monitorizarea activităţii bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice în funcţie de prezentarea clinică conform setului de recomandări ASAS. Frecvenţa monitorizărilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii, tratament.3. Managementul optimal impune o combinaţie a măsurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice.4. Metodele nonfarmacologice includ: educaţia pacientului, exerciţii fizice regulate, terapie fizicală individuală sau în grup.5. AINS sunt medicamentele de primă linie pentru ameliorarea durerii, a redorii.La cei cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS COX2specifice6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivaţilor de opioizi vor fi luate în considerare la cei la care AINS sunt insuficiente, prost tolerate sau contraindicate.7. Nu se recomandă folosirea corticosteroizilor pe cale sistemică pentru formele axiale. Injectarea de corticosteroizi în structurile articulare inflamate poate aduce beneficii.8. Nici un DMARDs nu s-a dovedit eficace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandată pentru tratamentul artritelor periferice.9. Terapia anti TNFalpha este recomandată pacienţilor cu activitate intensă persistentă a bolii în pofida tratamentelor convenţionale menţionate anterior.10. Artroplastia de şold trebuie luată în considerare la pacienţi cu durere refractară, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vârstă. Terapia chirurgicală la nivelul coloanei trebuie luată în considerare în cazuri selecţionate.ALGORITM DE TRATAMENT AL SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA AXIALĂ┌─────────────────────────────────────┐│AINS clasic sau COX2 selective │ ┌──────────────────┐│Eficacitate şi siguranţă comparabile │ │Terapie fizică, ││între AINS clasice │ │măsuri educative, ││AINS COX2 selective – eficacitate ├────────────►│corectare stilului││comparabilă, profil de siguranţă GI │ │ de viaţă ││mai bun, costuri mai mari │ └──────────────────┘│Eşec la 2 AINS clesice/COX2 selective││diferite folosite de 3 luni │└───────────────┬─────────────────────┘                │                │                ▼ ┌──────────────────────────────┐ │Agenţi Anti-TNF │ │Etanercept 25 mg scX2/sapt │ │Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2,│ │6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt │ │Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt │ │Golimumab 50 mg 1 data/luna │ └──────────────────────────────┘    ALGORITM AL TRATAMENTULUI SPONDILITEI ANCHILOZANTE FORMA CU AFECTARE PERIFERICĂ┌──────────────────────────────────────┐│● AINS clasic sau COX2 selective │ ┌──────────────────┐│● Eficacitate şi siguranţă comparabile│ │Terapie fizică, ││între AINS clasice │ │măsuri educative, ││● AINS COX2 selective – eficacitate ├────────────►│corectare stilului││comparabilă, profil de siguranţă GI │ │de viaţă ││mai bun, costuri mai mari │ └──────────────────┘│● Eşec la 2 AINS clesice/COX2 ││selective diferite folosite de 3 luni │└──┬───────────────────────────────────┘   │ ┌───────────────────────────┐   └───►│ DMARDs ├──────┐        │● De selecţie sulfasalazina│ │        └───────────────────────────┘ │                                           ▼                             ┌──────────────────────────────┐                             │Agenţi Anti-TNF │                             │Etanercept 25 mg scX2/sapt │                             │Infliximab 5 mg/Kg PEV la 0,2,│                             │6 weeks apoi la 6 sau 8 sapt │                             │Adalimumab 40 mg sc la 2 sapt │                             │Golimumab 50 mg 1 data/luna │                             └──────────────────────────────┘În opinia experţilor în cazul artritelor, entezitelor poate fi utilă administrarea locală a corticosteroizilor conform celor menţionate mai sus-5. METODE DE TRATAMENT5.1. TERAPIA NONFARMACOLOGICĂ cuprinde măsuri educative şi terapia fizicală5.1.1. Exerciţiul fizic (nivel de indicaţie IIa)Revizuirea a şase studii clinice randomizate arată că exerciţiul fizic la domiciliu (nivel de evidenţă IIa) ameliorează funcţionalitatea pe termen scurt comparativ cu lipsa oricărei intervenţii terapeutice[1,2]:. Sunt recomandate menţinerea unei posturi corecte, mişcări frecvente ale capului şi gâtului, dormitul pe pat tare, statul pe burtă timp de 20 min înainte de culcare şi la trezire. Exerciţiile fizice trebuie să însumeze 2-3 ore/saptamână, înotul fiind considerat cel mai util[16]. Exerciţiile fizice cu îndrumător nu au determinat ameliorare semnificativă a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup ameliorează evaluarea globală[1,2]5.1.2. Terapia balneară (nivel de indicaţie Ib) determină ameliorări pe termen scurt, fiind cost-eficientă[1,2]. Este greu de comparat eficienţa diferitelor măsuri terapeutice, studiile având criterii diferite de evaluare.5.1.3. Măsurile educative au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă considerate cost-eficiente[1,2].5.1.4.Nu există consens asupra măsurilor de modificare a stilului de viaţă, cu excepţia opririi fumatului[1,2].5.2. TERAPIA FARMACOLOGICĂ5.2.1. Antiinflamatoarele non-steroidieneIndicaţieAINS au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilită. Administrate pe termen scurt ameliorează durerea lombară, articulară şi funcţionalitatea (nivel de evidenţă Ib)[1,2].Ce tip de AINS alegem?Nu există nici un studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte[1,2,16]. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul şi etoricoxib.[3,4].Coxibii au eficacitate similară AINS clasice pe durerea vertebrală, neexistând studii clinice randomizate specifice pe manifestările periferice[1,4].În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare)Cum se administrează AINS?AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu T1/2 lung. Se recomandă reevaluare la 6 saptamâni a dozelor, complianţei, toleranţei[16]Cât timp se administrează AINS?Există încă dispute dacă AINS trebuie administrate la nevoie sau a la long, administrarea de durată fiind grefată de multe dintre efectele secundare ale AINS. Studii recente cu celecoxib folosit zilnic timp de 2 ani au arătat încetinirea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmofitelor. (Wanders, 2005)[39].Probleme legate de toxicitatea AINS1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul până în săptămâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul[16]2) toxicitatea gastrointestinală a AINSSunt consideraţi factori de risc[1,5] pentru efectele secundare digestive ale AINSa) vârsta peste 65 ani … b) antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară … c) asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante … d) utilizarea prelungită la doze mari … e) consumul de alcool, fumatul … f) prezenţa Helicobacter Pylori … g) comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţii în caz de ulcer sau hemoragie digestică active[5,17]. … Pentru diminuarea riscului apariţiei toxicităţii gastrointestinale se recomandăa) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cat mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS … b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc … c) asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS[2,5,17]. … 3) Pacienţi cu boli cardiovasculareActual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasa al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea aspirinei în doză antiagregantă scade acest risc[6,7,11]. Studii recente (MEDALdiclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc[9]. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia[14,17]. Până la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte[13,15]4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficientă cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în administrarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale[2,17]5.2.2. Analgezicele de tipul paracetamolului, opioidelor pot fi luate în considerare pentru ameliorarea simptomatologiei la pacienţi la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineficiente. Este recomandată evitarea opioidelor puternice (morfina, petidina) datorită riscului de dependentă. Opioidele slabe sau combinaţia opioide-paracetamol nu şi-a dovedit superioritatea faţă de paracetamol, fiind în plus grefată de multe efecte secundare[1,2,16].5.2.3. Corticoterapia – nu există studii clinice randomizate care să evalueze utilizarea per os a corticosteroizilor[1,2].În opinia experţilor, administrarea locală a corticosteroizilor poate fi utilă pentru remiterea entezitelor (nivel de evidenţă Ib)[1,2]. De asemenea administrarea sub forma injectărilor intra sau periarticulară în articulaţiile sacroiliace sau periferice poate fi benefică[18].Pentru articulaţiile mici sunt preferate hidrocortizonul şi prednisolonul, pentru articulaţiile mari sunt de preferat triamcinolonul şi metilprednisolonul. Trebuie luat în considerare riscul de ruptură tendinoasă[16,18].Pulsterapia cu metilprednisolon poate fi utilă în cazurile severe, refractare (nivel de evidenţă IV)[16,19].5.2.4. Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice-DMARDsPuţine dintre DMARDs folosite în poliartrita reumatoidă şi-au dovedit cu adevărat eficacitatea în tratamentul spondilitei anchilozante.A. SulfasalazinaEste cel mai folosit DMARDs, cu nivel de indicaţie Ia în tratamentul formei periferice.Nu influenţează evoluţia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indictaţie IV[1,2]Unele studii raportează o incidenţă redusă a recurenţei uveitei la folosirea sulfalazinei pe perioade îndelungate[19,20].Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă.Sulfasalazina este bine tolerată. Reacţiile adverse care pot apărea sunt: intoleranţa digestivă (greată,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, hemoliza-subiecţii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroasă a tratamentului prin hemogramă şi transaminaze la interval de 2-4 saptamâni în primele 3 luni, ulterior la 3 luni.B. MetotrexatulStudiile nu au arătat un beneficiu semnificativ la pacienţii trataţi cu metotrexat ± AINS faţă de grupul control[21]. Poate fi considerat o a doua opţiune, după sulfasalazină, pentru afectarea periferica din spondilite (nivel de evidenţă IIb)[1,2] Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt oral sau injectabil. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă, creşterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacţii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoza bucală, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) şi renale (la doze mari poate determina insuficienţă renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemogramă şi creatinină în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni, radiografie pulmonară la iniţierea terapiei apoi la un an/în funcţie de simptomatologia pacienţilor. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără Metotrexat, scade toxicitatea acestuia.C. Alte DMARDsPentru Ciclosporină, Azatioprină, Ciclofosfamidă rezultatele studiilor nu au fost concludente, având nivel de evidenţă IV după recomandările ASAS[1,2,23]Hidroxicloroquina nu are studii în ceea ce priveşte eficienţa asupra afectării articulare, deşi există studii izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienţii cu uveită[2].Un singur studiu randomizat placebo controlat a testat eficacitatea Leflunomide pe afectarea periferică fără a dovedi un beneficiu semnificativ faţă de placebo[25].D. Bisfosfonaţi – PamidronatulStudii comparative relatează ameliorarea statusului funcţional şi a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari (60mg iv versus 10mg iv) – nivel de evidenţă III[2]. Beneficiul la nivelul articulaţiilor periferice nu a fost dovedit[23].E. TalidomidaExistă doua studii ce au evidenţiat o ameliorare semnificativă a statusului funcţional şi durerii axiale, fără însa a inregistra beneficii şi la nivelul afectarii periferice – nivel de evidenţă III[2]. Balanţa între beneficiu şi toxicitate (ameţeală, cefalee, greaţă, neuropatie potenţial ireversibilă, potenţial teratogen) face ca talidomida să nu fie o opţiune uzuală[24].5.2.5. Terapia biologică – Inhibitorii de TNFαStudii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreţine procesul inflamator cronic în spondilită este TNFα, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF şi la pacienţii cu spondilită. În baza studiilor clinice, care au evidenţiat o ameliorare rapidă, semnificativă şi de durată a simptomatologiei şi statusului funcţional, patru tipuri de inhibitori de TNF α sunt actual aprobaţi pentru utilizare la pacienţii cu spondilită (nivel de evidenţă Ib): Infliximab şiEtanercept – 2003, Adalimumab – 2006[1,2,32], Golimumab – 2009[41]A. Scheme terapeuticeInfliximab 5mg/kg perfuzie iv lentă la 0,2,6, apoi 6-8 săptămâniEtanercept 25mg sc. de 2 ori pe săptămână sau 50mg sc o dată /săptAdalimumab 40mg sc la 2 săptămâni.Golimumab 50mg sc o dată/lunăEfectele clinice se instalează rapid (2 săptămâni).. Întreruperea terapiei este urmată frecvent de recăderi. Nu există înca date suficiente care să precizeze durata optimă a tratamentului[1,2,9].Pentru Golimumab: datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).Este cunoscut faptul că în poliartrita reumatoidă asocierea unui DMARDs (de regulă metotrexat) creşte eficacitatea terapiei biologice. La pacienţii cu spondilită studiile nu au arătat nici un beneficiu al acestei asocieri[1,2,9].B. Indicaţiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia în SA[1,9]1. Diagnostic cert de spondilita – conform criteriilor modificate New – York 1984a) durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus … b) limitarea mişcării coloanei ţn plan sagital şi frontal … c) limitarea expansiunii cutiei toracice … d) sacroiliita unilaterală gradul 3-4 sau bilaterală gr 2-4 … Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, RMN) asociat cel puţin unui criteriu clinic2. Boala activă şi severăa. BASDAI ≥ 6 de cel puţin 4 săptămâni,b. VSH > 28mm/h,c. proteina C reactivă > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).3. Eşecul terapiilor tradiţionale:a. cel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazină) înainte de terapia biologicăb. AINS şi sulfasalazină în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi)c. răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată.4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extraarticulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI ≥ 4C. Contraindicaţiile terapiei biologice[1,9]:1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste; artrite septice pe o articulaţie nativă sau protezată în ultimele 12 luni2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, golimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;6. sarcina/alăptarea;7. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum şi DCI adalimumabum);8. afecţiuni maligne exceptand carcinomul bazocelular şi neoplazii diagnosticate şi tratate cu peste 10 ani în urmă; avizul oncologului este obligatoriu.9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α;11. Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.D. Monitorizarea eficacităţii[1,2,9]Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul raspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face iniţial la 12 săptămâni de tratament efectiv şi ulterior la 24 săptămâni.Continuarea tratamentului se face dacă:A) se inregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI faţă de momentul iniţierii terapiei sau o scădere cu cel puţin 2 unităţi şi reducerea pe scala VAS (pentru durerea axială) cu cel puţin 2 cm.BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 intrebări privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozantă1. Oboseala2. Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare3. Durerea /tumefacţia articulaţiilor periferice4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor5. Redoare matinală: severitate/durataAprecierea se face folosind scala analoga vizuala (VAS) – o scala de 0 – 10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseala foarte severă. Se face scorul total adunând intrebarile 1 – 4 cu media intrebarilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5 (vezi Anexa 1).B) se inregistrează o scadere a valorile VSH şi/sau CRP cu peste 50 % faţă de valoarea de la iniţierea tratamentuluiMedicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat. Se consideră cazul ca non responder/responder parţial dacă după 12 săptămâni de tratament nu s-a înregistrat o scădere a BASDAI şi VSH şi/sau CRP >50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se poate creşte doza cu reevaluare ulterioară. În această situaţie o nouă evaluare se va face la 12 săptămâni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate duce la oprirea tratamentului.E. Dovezi de eficacitate ale terapiilor antiTNFalpha:Afectarea axială: administrarea inhibitorilor de TNF determină ameliorare rapidă a durerii vertebrale (răspuns ASAS 20 la 6-12 săptămâni 70-94% pentru Infliximab, 59-78% pentru Etanercept, 58,2% pentru Adalimumab) şi a statusului funcţional (ameliorare BASDAI cu 50% la 6 săptămâni cu 55% pentru Infliximab, 57% pentru Etanercept, 45,2% pentru Adalimumab)[9,26,27,28,29,30], Golimumab: Răspuns asas 20 şi basdaiAfectarea periferică: studiile efectuate până în prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea eficacităţii terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii[1,2,9].Afectarea oculară: unele studii raportează scăderea incidenţei şi recurenţei uveitei la pacienţii cu spondilită mai ales ca efect al utilizării Infliximab şi Adalimumab.De asemenea terapiile antiTNF alpha determină regresia modificărilor cutanate şi gastrointestinale administrare[1,2,9,33].Efectul pe densitatea osoasă: Încetinirea procesului inflamator determină creştere semnificativă statistic a DMO la nivelul coloanei şi soldului. În paralel cu creşterea densităţii minerale osoase la aceste nivele, s-a observat creşterea nivelului seric al osteocalcinei fără o modificare corespunzătoare a markerilor de resorbţie osoasă[2,9].Efectul pe progresia radiologică: evaluarea procesului inflamator prin RMN înainte şi după iniţierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid (la 48 de ore) şi semnificativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (atât asupra markerilor de inflamaţie activă-edemul maduvei osoase-, cât şi asupra leziunilor cronice)[2,9]. Efectul asupra markerilor histologici de inflamaţie: biopsia sinovială efectuată înainte de tratament, la 2 şi ulterior 12 săptămâni a evidenţiat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaţiei, scăderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numărului de neutrofile şi macrofage CD68+, precum şi scăderea nivelului de IFNgamma şi TNFa secretate de limfocitele T[2,9].F. Reacţii adverse ale terapiei anti TNFa[1,2,9]● reacţii adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacţii adverse la locul injectării● creşterea frecvenţei infecţiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente● apariţia anticorpilor antimoleculă chimerică cu creşterea reacţiilor adverse legate de perfuzie şi pierderea în timp a eficacităţii● fenomene autoimune, inclusiv lupus-like● fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienţei cardiace, aritmii, tromboflebite)● fenomene digestive (greaţă, diaree, dureri abdominale)● fenomene neurologice (sindrome demielinizante)● fenomene hematologice (anemie, trombocitopenie, leucopenie, afecţiuni limfoproliferative)Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legată de reactivarea tuberculozei latente, în condiţiile în care România este una dintre ţările cu o prevalenţă ridicată a tuberculozei. Acestea impune la iniţierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente:– istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc),– examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)– IDR la PPD şi/ sau teste de tip IGRA- Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie.1. Pacienţii cu modificări radiologice/simptomatologie compatibilă cu Tbc activ vor fi investigaţi suplimentar (examen de spută, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleurală/ganglionară). Dacă boala activă este confirmată se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologică va fi temporizată minim 2 luni de la iniţierea tratamentului tuberculostatic, de preferat până la incheierea unei cure complete de tratament eficient[37,39]2.a) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizaţi periodic prin radiografii pulmonare şi culturi din spută la fiecare 3 luni[37,39]b) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau aceasta nu poate fi dovedit trebuie evaluaţi riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomandă chimioprofilaxie cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea iniţierii terapiei biologice[37,39]. … 3. La pacienţii fără modificari radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPD[37,39]Clasificarea reacţiilor cutanate la tuberculină[37,39]– induraţie de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă:● persoanele infectate cu HIV● un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC● persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare● pacienţi transplantaţi● persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a > 15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagonişti de TNF-alfa)– induraţie de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la:● imigranţi recent (<5 ani) din ţări cu prevalenţă mare a tbc● utilizatorii de droguri injectabile● rezidenţi şi angajaţi ai instituţiilor cu risc înalt● personalul de laborator mycobacteriologic● persoane cu condiţii clinice care-i plaseaza la risc înalt● copiii <5 ani● copiii şi adolescenţii expuşi adulţilor din categoriile cu risc înalt– induraţie de 15 mm sau mai mult este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC.Pentru pacienţii cu IDR la PPD >5mm şi/sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.● Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice la iniţierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs şi Ac.antiVHCG. Criterii de întrerupere a terapiei biologice[1,2,9]● dezvoltarea unor reacţii adverse severe● absenţa răspunsului susţinut la 12 săptămâni5. 3. TRATAMENTUL CHIRURGICALEşecul terapiei farmacologice şi nonfarmacologice la pacienţii cu boală agresivă impune corectarea chirurgicală a ankilozelor osoase, complicaţiilor.Artroplastia totală de şold -nivel de evidenţă IV-are ca indicaţie durerea intensă, refractară, la nivelul şoldului, asociind impotenţa funcţională marcată şi distrucţii severe la acest nivel, evidenţiate radiologic[1,2].Terapia chirurgicală la nivelul coloanei vertebrale are următoarele indicaţii[1,2,35,36]:● Deformarea cifotică cu alterare importantă a statusului funcţional● Pseudoartroza dureroasă la nivelul coloanei vertebrale● Fracturi vertebrale cu instabilitate funcţională● Complicaţii neurologice: stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coadă de cal.În funcţie de simptomatologia şi modificările specifice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenţie chirurgicală:– metode de realiniere osoasă pentru corecţia deformării (osteotomie de închidere/ deschidere a coloanei, artrodeza fixată)– decompresie chirurgicală a rădăcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale[35.36]6. TRATAMENTUL MANIFESTĂRILOR EXTRASCHELETALE1) Afectarea ocularăUveita anterioară este una dintre cele mai frecvente manifestări extrascheletale, apărând la până la 40% dintre pacienţi. Tratamentul corect se face în colaborare cu serviciile de de oftalmologie, necesitând repaus, midriatice şi corticoterapie locală. Anterior au fost menţionate efectele DMARDs şi ale terapiei biologice asupra incidenţei şi recurenţei uveitei[16,33].2) Afectarea cardiovascularăEste rară şi de regulă apare la pacienţii cu o lungă durată de evoluţie a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuficienţa aortică şi tulburările de conducere care pot merge până la BAV total cu sincope Adam-Stokes. Odată decelate aceste complicaţii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie şi chirurgie cardiovasculară pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker)[16,40].3) Afectarea pulmonarăEste de asemenea consecinţa unei evoluţii îndelungate şi se exprimă prin fibroza lobilor superiori cu creşterea riscului de aspergiloză şi insuficienţă respiratorie cronică de tip restrictiv. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de pneumologie[16,40].4) Afectarea renală poate fi consecinţa glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei interstiţiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face în colaborare cu serviciile de nefrologie. Există studii izolate care raportează eficacitatea terapiei biologice în tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inflamator)[16,40].5) Afectarea neurologică (fracturi, subluxaţie atlantoaxială, sindrom de coada de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie şi neurochirurgie[16,40].7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI[9,16] se face în funcţie dea. criterii clinice (durere, redoare matinală, oboseala)b. indici de mobilitate (Schober, expansiunea toracică, indicele occiput perete)c. teste de laborator (teste de inflamaţie)d. criterii imagistice (radiografii, RMN)

Recomandările ASAS pentru monitorizarea pacienţilor● evaluare radiologică nu este recomandată la intervale mai mici de 2 ani● deşi RMN este mult mai fidelă în evaluarea procesului inflamator articular, nu este încă incorporată în criteriile de evaluare ASAS, fiind mai degrabă folosită pentru diagnosticul precoce şi în studii cliniceBibliografie1. J Zochling, D van der Heijde, M Dougados and J Braun – Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations în ankylosing spondylitis – Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-4322. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis J, Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-523. Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, în the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a convenţional4. Gossec L, van der Heijde D, Melian A, Krupa DA, James MK, Cavanaugh PF, et al. Efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis în the presence of peripheral arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1563-7 nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:180-55. Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino E, Di Mario F. Prevention of acute NSAID-related gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials. Dig Dis Sci 2001;46:1924-36.6. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-97. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib în a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-808. Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen în patients with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine 343(21), 1520-15289. Cannon, C.P., Curtis, S.P., Fitzgerald, G.A. et al. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac în patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis în the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 368(9549), 1771-1781.10. Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E, Sanila M, Lehtinen K, Alanaatu A, et al. Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint în patients with seronegative spondylarthropathy. Clin Exp Rheumatol 1999;17:88-90 11.EMEA (2006) Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors.12. Juni, P., Rutjes, A.W. and Dieppe, P.A. (2002) Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? British Medical Journal 324(7349), 1287-128813. Kearney, P.M., Baigent, C., Godwin, J. et al. (2006) Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British Medical Journal 332(7553), 1302-130814. NHS CRD (2003) Ibuprofen may reduce the protective benefits of aspirin on cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. Naţional Electronic Library for Health15. CSM (2005b) Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors. Committee on Safety of Medicines16. Prodigy guidelines-Ankylosing spondilytis, 2005, accesed 30.aug 2007-09-0117. Prodigy guidelines – Non-steroidal antinflamatory drugs, 2005, accesed 30.aug 200718. Green M, Marzo-Ortega H, Wakefield RJ, Astin P, Proudman S, Conaghan PG, et al. Predictors of outcome în patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints. Arthritis Rheum 2001;44:1177-8319. Ejstrup L, Peters ND. Intravenous methylprednisolone pulse therapy în ankylosing spondylitis. Dan Med Bull 198520. Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, Juhlin R, Veys E, et al. Sulfasalazine în the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995;38:618-2721. Chen J, Liu C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD004524.22. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M, Soerensen H, Sieper J, Braun J. Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1018-20.23. Durez P, Horsmans Y. Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine în one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2000;24. Wei JC, Chan TW, Lin H, Huang F, Chou C. Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial. J Rheumatol 2003;30:2627-3125. Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J. Six months open label trial of leflunomide în active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:124-626. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment în patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667-75.27. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594-600.28. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-93.29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab în patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91.30. Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M, Listing J, Braun J, Kupper H, et al. Efficacy and safety of adalimumab în the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial [abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:S217.31. van der Heidje D., Kivitz A. Schiff M., Sieper J., et al. Efficacy and safety of adalimumab în the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and Rheumatism, 2006;54, 2136-214632. BSR (2004) BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers în adults with ankylosing spondylitis. British Society for Rheumatology33. Braun J., Baraliakos X., et al, Decreased incidence of anterior uveitis în patients with AS treated with antiTNF agents, Arthritis and Rheumatism, 2005;, 52, 2447-245134. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Open label trial of anakinra în active ankylosing spondylitis over 24 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64:296-8.http://ard.bmj.com/cgi/ijlink?linkType=ABST amp;journalCode=annrheumdis amp;resid= 64/2/29635. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A. Total hip arthroplasty în ankylosing spondylitis: outcome în 340 patients. J Rheumatol 2001;28:1862-636. Halm H, Metz-Stavenhagen P,Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine în ankylosing spondylitis on the basis of the modified arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:1612-19.http://ard.bmj.com/cgi/external_ref?access_num=7570177 amp;link_type=MED37. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease în patients due to start anti-TNF-α treatment Thorax 2005;60:800-80538. Kevin L Winthrop-Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor, Nature Clinical Practice Rheumatology (2006) 2, 602-61039. Wanders A, van der Heijde D, Landewι R, Bιhier J – M, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression în patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:1756-640. R.Ionescu – Spondilita Ankilozantă, Esenţialul în reumatologie, Ed. Amaltea, 2006, pg281-29141.Golimumab RCP, www.emea.eu + 
Anexa 1Modalitate de completare chestionar BASDAIVERSIUNEA ROMÂNEASCA A INDEXULUI BASDAI(BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX)Vă rugăm marcaţi cu un X pe următoarele scale (0-10cm). Dacă simptomele dvs. (durere, oboseală) au avut variaţii, marcaţi numărul care indică media severităţii acestora.Cum au fost în ultima săptămână ?1. Care a fost gradul oboselii pe care aţi resimţit-o?[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]absentă Foarteseveră2. Cum aţi descrie durerea de coloană cervicală, toracală sau lombară?[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]absentă Foarteseveră3. Cum au fost per ansamblu durerile şi tumefacţiile pe care le-aţi avut la nivelul articulaţiilor periferice?[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]absentă Foarteseveră4. Cum aţi resimţit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)?[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]absentă Foarteseveră5. Cum aţi resimţit redoarea (înţepeneala) de dimineaţă, după ce va trezeaţi?[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]absentă Foarteseveră6. Cât timp apreciaţi că durează redoarea (înţepeneala), dimineaţă?[0] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]0 ore 1 oră 2 ore sau peste + 
Anexa 3GHID TRATAMENT ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ1. DATE GENERALE2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ3. SCOPUL TRATAMENTULUI4. RECOMANDĂRILE GRAPPA. ALGORITM TERAPEUTIC5. METODE DE TRATAMENT5.1 Terapia non-farmacologică5.2 Terapia farmacologicăA. Antiiflamatoare nonsteroidieneB. CorticoterapiaC. DMARDsI. MetotrexatII. LeflunomideIII. SulfasalazinaIV. CiclosporinaV. Hidroxiclorochina.Săruri de aurVI. PsoraleniVII. Derivati de acid retinoicVIII. Terapia biologicăCriterii de includereScheme terapeuticeEvaluarea răspunsului la tratamentCriterii de excluderePrecauţi. Reacţii adverse5.3. Tratamentul chirurgical6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII1. DATE GENERALEArtropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatorie cu prevalenţă cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. Artropatia psoriazică este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 – 60% din pacienţi [1], cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative [2].2. EVALUARE PROGNOSTICĂ. FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂPentru confirmarea diagnosticului de psoriazis se recomandă folosirea criteriile CASPAR, având o specificitate de 98,7% şi sensibilitate de 91,4%.Artropatia psoriazică este definită dacă sunt cumulate ≥ 3 puncte prin sumarea următoarelor:1. leziuni cutanate de psoriazisa) diagnosticate în prezent de dermatolog, reumatolog … b) identificate în istoricul pacientului, confirmate de medicul de familie, dermatolog, reumatolog … c) istoric familial de psoriazis la rudele de grd I sau II … 2. psoriazis unghial: onicoliză, pitting, hiperkeratoză3. factor reumatoid negativ (printr-o altă metodă decât latex, de preferat ELISA sau nefelometrie)4. dactilita – tumefacţia unui deget în întregimea) în prezent diagnosticat de reumatolog … b) în istoric obiectivat de reumatolog … 5. obiectivarea radiologică a formării juxtaarticulare de os nou cu excepţia osteofitelorCriteriul 1 este notat cu 2 puncte, restul cu 1 punct.Factorii de risc pentru prognosticul rezervat al bolii (boala cu potenţial distructiv eroziv articular) sunt [3]:– numărul mare de articulaţii tumefiate– VSH cu valori crescute– eşecul la terapii de fond anterioare– prezenţa leziunilor distructive articulare (clinic şi radiologic)– pierderea functionalităţii (evaluate prin scorul HAQ)– scăderea calităţii vieţii3. SCOPUL TRATAMENTULUIEste reprezentat de inducerea remisiunii bolii sau cel puţin inducerea unei activităţii minime a bolii şi ameliorarea calităţii vieţii.Remisiunea bolii apare la un număr mic de pacienţi (18%) în absenţa terapiei continue, aceasta având o durată medie de 2,6 ani urmată de obicei de perioade de recădere [4]Morbiditatea şi mortalitatea – Pacienţii cu artropatie psoriazică au risc crescut pentru apariţia de afecţiuni cardiovasculare (HTA, angor, infarct de miocard)[5] cu creşterea mortalităţii [6-8].Managementul optim al pacienţilor cu artropatie psoriazică constă în combinaţia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor două terapii impunând deseori tratament ortopedic. Cele două tipuri de terapii trebuie să fie complementare.Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de [9,10]:a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice)b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic– activitatea bolii/inflamaţie– durere– nivel de funcţionalitate/dizabilitate– prezenţa şi gradul de extensie al leziunilor cutanatec. factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)d. dorinţele şi expectativele pacientuluiSchemele terapeutice trebuie să aibă în vedere atât afectarea articulară cât şi cea cutanată, ori de câte ori este posibil fiind recomandat consultul dermatologic, fiind cunoscut faptul că anumite terapii utilizate în tratamentul artritei pot agrava leziunile cutanate[11].În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament ţin cont de nivelele de evidenţă rezultate din studii clinice şi /sau bazate pe opinia experţilor:Nivel evidenţă Ia – meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,Ib – studii clinice control randomizate,IIa – studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentalăIII studii descriptive (comparative, de corelaţie,caz control)IV raportări, opinia/experienţa clinică ale experţilorPe baza acestora se stabilesc gradele de recomandare terapeutică după cum urmează:A = categoria I de evidenţăB = categoria II de evidenţă sau extrapolare din IC = categoria III de evidenţă sau extrapolare din I sau IID = categoria IV de evidenţă sau extrapolare din II sau III4. RECOMANDĂRILE GRAPPA (Group for research and assessment ofPsoriasis and psoriatic athritis)GRAPPA recomandă alegerea tratamentului optimal în funcţie de severitatea bolii.┌───────────────────┬──────────────────┬────────────────────┬──────────────────┐│ │ Forma uşoară │ Forma moderată │ Forma severă │├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│Artrite periferice │ 5articulaţii │> 5articulaţii ││ │afectate │afectate │afectate │├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│ │Fără leziuni │Prezenţa leziunilor │Leziuni ││ │radiologice │radiologice │radiologice severe│├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│ │Fără afectare │Afectare funcţională│Afectare ││ │funcţională │moderată │funcţională severă│├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│ │Impact minim pe │Impact moderat pe │Impact sever pe ││ │calitatea vieţii │calitatea vieţii │calitatea vieţii │├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│ │Evaluarea pacient │Evaluarea pacient │Evaluarea pacient ││ │- forma uşoară │- forma moderată │- forma severă │├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│Afectarea │<5% din S │ 10% din S ││cutanată │corporală │corporală │corporală ││ │PASI <5 │pasi, dqli 10, ││ │asimptomatic │Fără răspuns la │DLQI > 10 ││ │ │terapia topică │Fără răspuns la ││ │ │ │terapia topică │├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│Afectarea axială │Durere uşoară, │BASDAI > 4, │Afectare ││ │fără afectare │afectare │funcţională ││ │funcţională │funcţională │ │├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│Entezite │1-2 locuri fără │> 2 locuri, afectare│> 2 locuri, afec- ││ │afectare │funcţională │tare funcţională ││ │funcţională │ │sau absenţa ││ │ │ │răspunsului │├───────────────────┼──────────────────┼────────────────────┼──────────────────┤│Dactilita │Durere absentă │Forme erozive sau │Absenţa ││ │uşoară fără │afectare │răspunsului ││ │afectare │funcţională │ ││ │funcţională │ │ │└───────────────────┴──────────────────┴────────────────────┴──────────────────┘PASI- psoriasis activity score index, DLQI- dermatology life quality indexRecomandări de tratament┌───────────────────────────────┬────────────────────┬─────────────────────┐│ FORME DE BOALĂ │ TRATAMENT │ NIVEL DE ││ │ │ RECOMANDARE │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│Forme periferice │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ Uşoare │ AINS │ A │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Corticosteroizi │ D ││ │ intraarticular │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Sulfasalazină │ A ││ Moderate │ │ ││ Severe │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Leflunomide │ A │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Metotrexat │ B │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Ciclosporină │ B │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │Inhibitori TNF alpha│ A │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│Forme axiale │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ Uşoare │ AINS │ A ││ │ │ ││ Moderate │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Kinetoterapie │ A │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Analgezice │ A │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │Măsuri educaţionale │ A │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Injectare │ A ││ │ intraarticulară │ ││ │ corticosteroizi │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │Inhibitori TNF alpha│ A ││ │ │ ││ Moderate │ │ ││ Severe │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│Entezite │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ AINS │ D ││ │ │ ││ Uşoare │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Fizioterapie │ D │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Corticosteroizi │ D │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ DMARDs │ D ││ │ │ ││ Moderate │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │Inhibitori TNF alpha│ A ││ │ │ ││ Severe │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│Dactilite │ AINS │ D │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ Corticosteroizi │ D │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ DMARDs │ D │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ Rezistente│Inhibitori TNF alpha│ A ││ │ (Infliximab) │ │├───────────────────────────────┼────────────────────┼─────────────────────┤│ │ │ │└───────────────────────────────┴────────────────────┴─────────────────────┘                                ┌───────────┐                                │RECOMANDĂRI│                                │ GRAPPA │                                └─────┬─────┘                                      │                                      │      ┌───────────────┬───────────────┼───────────────┬───────────────┐      │ │ │ │ │┌─────┴─────┐ ┌─────┴─────┐ ┌─────┴─────┐ ┌─────┴─────┐ ┌─────┴─────┐│ ARTRITA │ │ AFECTARE │ │ AFECTARE │ │ │ │ ││PERIFERICĂ │ │CUTANATĂ ŞI│ │ AXIALĂ │ │ DACTILITA │ │ ENTESITA ││ │ │ UNGHIALĂ │ │ │ │ │ │ │└─────┬─────┘ └─────┬─────┘ └─────┬─────┘ └─────┬─────┘ └─────┬─────┘      │ │ │ │ │      │ │ │ │ │      │ │ │ │ │ ┌────┴────┐ ┌────┴────┐ ┌────┴────┐ ┌────┴────┐ ┌────┴────┐ │ AINS │ │PUVA/UVB │ │FIZIOTERA│ │ AINS │ │ AINS │ │STEROIZI │ │ TERAPIE │ │ PIE │ │BIOLOGICE│ │FIZIOTERA│ │ IA │ │ SISTEMA │ │BIOLOGICE│ │ │ │ PIE │ │DMARDURI │ │ TICA │ │ │ │ │ │BIOLOGICE│ │MTX, CSA,│ │(MTX,CSA)│ │ │ │ │ │ │ │SZS, LEF │ │BIOLOGICE│ │ │ │ │ │ │ │BIOLOGICE│ │ │ │ │ │ │ │ │ └─────────┘ └─────────┘ └─────────┘ └─────────┘ └─────────┘5. METODE DE TRATAMENT5.1. Terapia non-farmacologică cuprinde măsuri educative şi terapia fizicală● Exerciţiul fizic (grad de recomandare A în afectarea axială şi D în entezite)● Măsurile educative (grad de recomandare în afectarea axială) au avut beneficii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fără efect asupra durerii, fiind însă considerate cost-eficiente.5.2. Terapia farmacologicăA. Antiinflamatoarele non-steroidiene (grad de recomandare A în afectarea periferică uşoară, axială uşoară şi entesita uşoară, D în dactilită)IndicaţieAINS reprezintă prima alegere în formele uşoare de boală şi în special în afectarea de tip spondilită secundară[9,10]. Există câteva semnale legate de posibila agravare a leziunilor cutanate de psoriazis concomitentă administrării acestora, fapt care însă nu a fost dovedit prin studii randomizate, placebo controlate[11,12].Tipul de AINS alesNu există niciun studiu care să ateste o eficacitate superioară a unui AINS asupra celorlalte. Se pot utiliza AINS clasice, COX-2 selective sau specifice[13].În alegerea între AINS se va ţine cont de factori individuali ai pacientului (afecţiuni gastrointestinale, astm, afecţiuni hepatice, insuficienţa renală, boli cardiovasculare) Probleme legate de toxicitatea AINS1) în perioda de sarcină, lactaţie va fi utilizat doar ibuprofenul până în saptamâna 30 de sarcină (datorită riscului de închidere precoce al canalului arterial) şi paracetamolul2) toxicitatea gastrointestinală a AINSSunt consideraţi factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINSa) vârsta peste 65 ani … b) antecedente de ulcer, hemoragie digestivă superioară … c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante … d) utilizarea prelungită la doze mari … e) consumul de alcool, fumatul … f) prezenţa Helicobacter Pylori … g) comorbidităţi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat … AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestivă actuală/recentă şi vor fi folosite cu precauţie, obligatoriu cu protecţie gastrică dacă există antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicaţii în caz de ulcer sau hemoragie digestivă active.Pentru diminuarea riscului apariţiei toxicităţii gastrointestinale se recomandăa) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate cât mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS … b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc … c) asocierea inhibitorilor de pompă protonică (scad riscul de ulceraţii gastrice şi duodenale) sau a misoprostolului (acelaşi efect, dar mai prost tolerat). … Deşi blocanţii H2 scad riscul ulceraţiilor duodenale, iar doza dublă scade riscul ulceraţiilor gastrice (mult mai frecvente), niciunul nu este aprobat pentru reducerea toxicităţii gastrointestinale a AINS.3) Pacienţi cu boli cardiovasculareActual se consideră că riscul tromboembolic este un efect de clasă al coxibilor, corelat cu doza şi perioada de utilizare, neexistând dovezi concrete că utilizarea concretă a aspirinei în doza antiagregantă scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi că nici AINS clasice nu sunt lipsite acest risc. În plus se pare că utilizarea AINS înaintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pâna la elucidarea acestor aspecte se recomandă respectarea indicaţiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade cât mai scurte4) La pacienţii cu hipoperfuzie renală (depleţie volemică, terapie diuretică concomitentă, insuficienţă cardiacă, boli renale preexistente, ciroza hepatică cu ascită) se recomandă precauţie în administrarea AINS atât clasice cât şi COX2 selective pentru evitarea insuficienţei renale funcţionale.B. Corticoterapia – Utilizarea corticoterapiei orale pe termen lung trebuie să fie evitată la pacienţii cu artropatie psoriazică deoarece poate duce la apariţia psoriazisului pustular. În ceea ce priveşte administrarea intraarticulară (grad de recomandare A în afectarea sacroiliacă uşoară, D în afectarea articulară periferică uşoară, dactilită, entezite) trebuie evitată injectarea prin placa psoriazică[11,12].C. Medicamentele ce modifică evoluţia bolilor reumatice- DMARDsPacienţii cu forme moderate sau severe de boală necesită de la început medicaţie remisivă. Tratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).I) Metotrexatul (grad de recomandare B în artrită, D în entesita moderată/severă, A în psoriazisul cutanat)În pofida faptului că există foarte puţine studii clinice randomizate care să ateste eficacitatea acestei terapii, metotrexatul rămâne alegerea de primă intenţie în tratarea artropatiei psoriazice, fiind util în egală măsură în controlul afectării cutanate[14-17].Se pot folosi doze de 7,5-25mg/săpt oral sau injectabil[18].Pacienţii care nu răspund la dozele de 25 mg/săptămână administrate timp de 6 până la 8 săptămâni este puţin probabil să răspundă ulterior la această schemă terapeutică.Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă, creşterea enzimelor hepatice[19], anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacţii cutaneomucoase (rash cutanat, aftoză bucală, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, fibroză pulmonară) şi renale (la doze mari poate determina insuficienţă renală acută prin precipitarea în tubi). Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, hemograma şi creatinina în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni, radiografie pulmonară la iniţierea terapiei apoi la un an/în funcţie de simptomatologia pacienţilor. Administrarea concomitentă a acidului folic 1mg/zi în zilele fără metotrexat scade toxicitatea acestuia.În ceea ce priveşte biopsia hepatică anterioară administrării metotrexatului, nu există un consens general; Academia Americana de Dermatologie (AAD) şi Fundaţia Naţională de Psoriazis nu recomandă în mod curent biopsia hepatică[20,21], în timp ce Colegiul American de Reumatologie (ACR) o recomandă la pacienţii cu istoric de consum de alcool, creştere persistentă a transaminazelor, infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C[22].II) Leflunomide (grad de recomandare A în artrita moderată/severă, psoriazisul cutanat şi D în entesita moderată)Poate fi utilizată inclusiv ca primă alegere, fiind o alternativă la metotrexat sau când metotrexatul este contraindicat.Există câteva studii clinice randomizate care atestă eficacitatea acestei terapii în controlul atât al afectării articulare cât şi cutanate[23,24].Se folosesc doze de 20 mg/ziReacţiile adverse cele mai frecvente sunt: intoleranţa digestivă (diaree), creşterea enzimelor hepatice. Acestea impun monitorizare lunară TGO, TGP, în primele 6 luni, apoi la 1-2 luni.III) Sulfasalazina (grad de recomandare A în artrita moderată/severă, psoriazisul cutanat şi D în entesita moderată)Utilitatea ei în artropatia psoriazică a fost dovedită, ameliorând de asemenea şi leziunile cutanate de psoriazis[25-30].Nu influenţează evoluţia formelor axiale,Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă.Sulfasalazina este bine tolerată. Reacţiile adverse care pot apărea sunt: intoleranţa digestivă (greaţă,vărsături, dureri abdominale), citoliza hepatică, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, hemoliza-subiecţii cu deficit de G6-PD), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroasă a tratamentului prin hemogramă şi transaminaze la interval de 2-4 săptămâni în primele 3 luni, ulterior la 3 luni.IV) Ciclosporina (grad de recomandare B în artrita moderată/severă, D în entesita moderată, A în psoriazisul cutanat şi C în cel unghial)Datele de eficienţă terapeutică sunt obţinute din 2 studii clinice randomizate, dublu orb, controlate[31,32].Doza eficientă este de 3-5 mg/kc/ziReacţiile adverse cele mai frecvente sunt: toxicitate renală, HTA, manifestări neurologice diverse. Se recomandă anterior instituirii terapiei evaluarea riguroasă a funcţiei renale precum şi monitorizare lunară a creatininei în primele 6 luni, apoi la 1-2 luniV) Alte DMARDsHidroxicloroquina – există studii izolate referitor la utilizarea ei în doze de 400 mg/zi la pacienţii cu artropatie psoriazică. Se poate utiliza de asemenea cloroquina la o doza de 3,5 mg/kg/zi [33]. Există însă câteva raportări legate de exacerbarea leziunilor cutanate de psoriazis secundare administrării acesteia.Sărurile de aur – în special forma injectabilă pot fi o alternativă terapeutică în doza de 50 mg/săptămână [34] sub control hematologic (supresie medulară) şi renal (sindrom nefrotic secundar nefropatiei membranoase)Azatioprina – beneficiază de un singur studiu clinic controlat care dovedeşte eficienţă atât articulară cât şi cutanată la doze de 150 mg/zi[35,36]. Necesită monitorizare hematologică, hepatică şi renalăVI) Psoralen şi lumina ultravioletă (PUVA)Sugestii legate de eficienţa PUVA în tratamentul artropatiei psoriazice survin în urma unor studii necontrolate care au constatat ameliorarea artritei în special la pacienţii care au avut ameliorarea leziunilor cutanate. Utilizarea acesteia este recomandată pacienţilor cu psoriazis sever [37]. Se poate utiliza în combinaţie cu DMARD-uri (date neconcludente). Fototerapia şi terapiile topice vor fi recomandate ţn colaborare cu servicii de dermatologie.VII) Derivaţii de acid retinoicDozele utilizate sunt de 25-100 mg/zi. Instalarea răspunsului terapeutic este lentă (4 luni)[38]. Pot produce sindrom sicca sever şi hiperlipemie.Studiile clinice au fost efectuate cu etetrinat, dar acesta a fost retras de pe piaţă datorită toxicităţii sale. Eficienţa terapiei cu acitretin (alt derivat) este nesigură în artropatia psoriazică.VIII. Terapia biologicăInhibitorii de TNF α (grad de recomandare A în psoriazisul cutanat, unghial, artrita periferică, afectarea axială, entesita şi dactilita severe) Studii de imunohistochimie au demonstrat că citokina majoră care întreţine procesul inflamator cronic este TNFα, la fel ca în poliartrita reumatoidă, ceea ce a dus la încercarea utilizării terapiei anti TNF şi la pacienţii cu artropatie psoriazică. În baza studiilor clinice, care au evidenţiat o ameliorare rapidă, semnificativă şi de durată a simptomatologiei şi statusului funcţional, trei tipuri de inhibitori de TNFα sunt actual aprobaţi pentru utilizare la pacienţii cu artropatie psoriazică: Infliximab şi Etanercept – 2003, Adalimumab – 2006. Ei şi-au dovedit eficienţa atât asupra manifestărilor articulare cât şi cutanate ale bolii [39-54).Criterii de includere a pacienţilor cu artropatie psoriazică în tratamentul cu blocanţi de TNF α (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum, Golimumabum)1. Diagnostic cert de artropatie psoriazică.2. Pacienţi cu artropatie psoriazică severă, activă, non responsivă la tratamentul remisiv clasic corect administrat, atât ca doze cât şi durată a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazică poate fi considerat ca non responder la terapia remisivă clasică în cazul persistenţei semnelor şi simptomelor de artropatie psoriazică activă, în ciuda a cel puţin 2 cure terapeutice cu câte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/săptămână pentru Methotrexatum; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum – timp de cel puţin 12 săptămâni fiecare;3. Forma activă de artropatie psoriazică se defineşte ca prezenţa a cel puţin 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 78 articulaţii dureroase şi 76 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică ca o articulaţie), în cel puţin 2 ocazii diferite, separate între ele printr-un interval de cel puţin o lună, împreună cu cel puţin 2 criterii din următoarele 4:a. VSH > 28 mm la o oră;b. proteina C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative);c. evaluarea globală a pacientului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 – 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10;d. evaluarea globală a medicului privind evoluţia bolii (pe o scală de 0 – 10, care notează cu 0 = boala inactivă şi 10 = boala foarte activă), cu un scor între 6 şi 10.4. Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artrita psoriazică de a dezvolta tuberculoză, în condiţiile în care această populaţie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiografie pulmonară, IDR la PPD şi /sau teste de tip IGRA – Quantiferon TB Gold. Pentru pacienţii cu IDR la PPD > 5mm şi sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină.Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice se impune la iniţierea terapiei cu un agent biologic screening pentru Ag HBs şi Ac VHC.Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF αLa bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:1. Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică), în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10mg/ kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.2. Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptamână sau 50 mg o dată pe săptămănă, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).3. Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutică).În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.4. Golimimabum: 50 mg administrat subcutanat o dată pe lună, în aceeaşi dată a fiecărei luni, singur sau în asociere cu MetotrexatumEvaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNF αTratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, a reactanţilor de fază acută a inflamaţiei, a evaluării globale a pacientului şi a medicului.Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia existenţei unui răspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puţin 2 parametri din cei 4 urmăriţi (între care cel puţin un scor articular), în lipsa înrăutăţirii oricărui parametru urmărit.Pentru Golimumab: Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obţine de obicei între 12 şi 14 săptămâni de tratament (după 3-4 doze).La pacienţii a căror greutate depăşeşte 100 kg şi la care nu se obţine un răspuns clinic adecvat după 3 sau 4 doze, poate fi luată în considerare creşterea dozei de golimumab la 100 mg o dată pe lună.1. Ameliorarea se defineşte prin:1.1. scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);1.2. scăderea cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic);2. Inrăutaţirea se defineşte prin:2.1. creşterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);2.2. creşterea cu o unitate sau mai mult a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic).Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca non responder sau parţial responder la tratamentul administrat.Se consideră cazul ca non responder/responder parţial dacă după 24 săptămâni de tratament nu indeplineşte criteriile de ameliorare menţionate anterior sau prezintă un criteriu de înrăutăţire.În aceste condiţii, în cazul DCI infliximabum se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte doza cu reevaluare ulterioară.La pacienţii non responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai încercat).În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant întru-un centru de specialitate reumatologie.Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul DCI infliximabum);5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;6. sarcina/alăptarea;7. copii cu vârsta între 0-17 ani (în cazul DCI infliximabum, DCI adalimumabum şi DCI golimumabum);8. afecţiuni maligne;9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF α11. Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.Precauţii pentru tratamentul cu blocanţi de TNF α a pacienţilor:Blocanţii TNF se evită la pacienţii cu infecţie cronică VHB datorită posibilităţii reactivării infecţiei virale şi se folosesc cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutică a medicului hepatolog/boli infecţioase şi cu monitorizare atentă.Algoritm de tratament artropatie psoriazică                              ┌─────────────────────────┐                              │ Terapii de fond │                              │Methotrexatum 20 mg/sapt.│                              │ Leflunomidum 20 mg/zi │                              │Sulfasalazinum 2000 mg/zi│                              │Ciclosporinum 3- 5 mg/kg │                              └──────────┬──────────────┘                                         │                                         │                                         ▼              ┌────────────────────────────────────────────────────────┐              │Boala activă după minim 2 cure DMARD la doze maxime │              │ recomandate/tolerate minim 12 săpt.: │              │ ┐ │              │≥ 5 articulaţii dureroase şi tumefiate│ │              │≥ 2 din următoarele 4 │ │              │VSH > 28 mm/h │ 2 evaluări │              │ ┘ │              │repetate la interval de minim o lună │              │CRP > 20 mg/l │              │VAS pacient > 6 │              │VAS medic > 6 │              └──────────────────────────┬─────────────────────────────┘                                         │                                         │                                         │                                         ▼              ┌────────────────────────────────────────────────────────┐              │Iniţiere anti TNF alpha: │              │ ┐ │              │Infliximabum 5 mg/kg PEV la 0, 2, 6 săpt. │ │              │Etanerceptum 25 mg sc X2/săpt. sau 50 mg/săpt.│asociate │              │cu MTX ┘ │              │Adalimumabum 40 mg sc X2/lună │              │Golimumabum 50mg sc X1/lună │              └──────────────────────────┬─────────────────────────────┘                                         │                                         │                                         ▼                             ┌────────────────────────┐                             │ Reevaluare la 24 săpt. │                             └───────────┬────────────┘                                         │                                         │                                         ▼              ┌────────────────────────────────────────────────────────┐              │ Ameliorarea se defineşte: │              │scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare; │              │scăderea cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale │              │ (VAS) │              └──────────────────────────┬─────────────────────────────┘                                         │                                         │                                         ▼              ┌────────────────────────────────────────────────────────┐              │ Înrăutăţirea se defineşte: │              │ creşterea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare; │              │creşterea cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale │              │ (VAS) │              └────────────────────────────────────────────────────────┘Reacţii adverse ale terapiei anti TNFa● reacţii adverse acute legate de perfuzie (febră, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacţii adverse la locul injectării● creşterea frecvenţei infecţiilor, în special reactivarea unei tuberculoze latente● apariţia anticorpilor antimoleculă chimerică cu creşterea reacţiilor adverse legate de perfuzie şi pierderea în timp a eficacităţii● fenomene autoimune, inclusiv lupus-like● fenomene cardiovasculare (agravarea insuficienţei cardiace, aritmii, tromboflebite)● fenomene digestive (greaţă, diaree, dureri abdominale)● fenomene neurologice (sindrome demielinizante)● fenomene hematologice (anemie, trombocitopenie, leucopenie, afecţiuni limfoproliferative)Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legată de reactivarea tuberculozei latente, în condiţiile în care România este una dintre ţările cu o prevalenţă ridicată a tuberculozei. Acestea impune la iniţierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea TBC active sau latente:– istoric corect (antecedente de Tbc, factori de risc),– examen fizic, examen radiologic (mai recent de 3 luni)– IDR la PPD şi/ sau teste de tip IGRA – Quantiferon TBGold efectuate în colaborare cu servicii de pneumoftiziologie..1. Pacienţii cu modificări radiologice/simptomatologie compatibilă cu Tbc activ vor fi investigaţi suplimentar (examen de spută, bronhoscopie, lavaj, biopsie pleurală/ganglionară). Dacă boala activă este confirmată se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologică va fi temporizată minim 2 luni de la iniţierea tratamentului tuberculostatic, de preferat până la incheierea unei cure complete de tratament eficient2. a) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizat periodic prin radiografii pulmonare şi culturi din spută la fiecare 3 lunib) Pacienţi cu modificări radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau acesta nu poate fi dovedit trebuie evaluaţi riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomandă chimioprofilaxie cu Izoniazidă timp de 6 luni sau Izoniazidă+Rifampicină timp de 3 luni înaintea iniţierii terapiei biologice. … 3. La pacienţi fără modificări radiologice riscul de Tbc latent poate fi evaluat prin IDR la PPDClasificarea reacţiilor cutanate la tuberculină– induraţie de 5 mm sau mai mult este considerată pozitivă:● persoanele infectate cu HIV● un contact recent cu o persoană bolnavă de TBC● persoane cu modificări radiologice pulmonare de tip fibros ca rezultat al unei TBC anterioare● pacienţi transplantaţi● persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex.: cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lună sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagonişti de TNF-alfa)– induraţie de 10 mm sau mai mult este considerată pozitivă la:● imigranţi recent (<5 ani) din ţări cu prevalenţă mare a tbc● utilizatorii de droguri injectabile● rezidenţi şi angajaţi ai instituţiilor cu risc înalt● personalul de laborator mycobacteriologic● persoane cu condiţii clinice care-i plasează la risc înalt● copiii <5 ani● copiii şi adolescenţii expuşi adulţilor din categoriile cu risc înalt– induraţie de 15 mm sau mai mult este considerată pozitivă la orice persoană, inclusiv la cei fără un risc cunoscut de TBC.Pentru pacienţii cu IDR la PPD > 5mm şi/sau testaţi pozitiv la Quantiferon se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei cu hidrazidă sau rifampicină. Terapia biologică se poate iniţia după minim o lună de tratament profilactic.Ţinând cont de riscul reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice la iniţierea terapiei biologice se recomandă screening pentru AgHBs şi Ac antiVHC5.3. Tratamentul chirurgicalEşecul terapiei farmacologice şi nonfarmacologice la pacienţii cu boală agresivă impune corectarea chirurgicala a complicaţiilor.Probabilitatea intervenţiei chirurgicale creşte o dată cu durata bolii[68].Cele mai frecvente manevre sunt[69,70]:– artroplastie de genunchi sau şold– artroplastia articulaţiilor mici– chirurgia reconstructivă a mâinii sau piciorului6. Evaluarea răspunsului la tratamentSunt utilizate mai multe instrumente[3,66,67]:– răspunsul ACR 20, 50, 70– indicele compozit DAS 28, mai puţin eficient decât în PR deoarece nu evaluează articulaţiile piciorului, frecvent afectate în artropatia psoriazicăRecomandările OMERACT vizează evaluarea activităţii bolii pe următoarele domenii:– Articulaţiile periferice (NAD, NAT) – de preferat evaluare a 66/68 articulaţii– Evaluare severităţii distrucţiei articulare (limitarea mişcărilor, anchiloza)– Evaluarea mobilităţii spinale (unde este cazul)– Dactilita evaluare clinică, echografică, RMN– Tendinita evaluare clinică, echografică, RMN– Entezita evaluare clinică, echografică, RMN– Evaluarea afectării cutanate (PASI)– Evaluarea funcţională, impactul asupra calităţi vieţii (SF36, PsAQoL, DLQI)– Scalele VAS pentru durere, activitatea boliiBibliografie1. Gladman, DD, Shuckett, R, Russell, ML, et al. Psoriatic arthritis (PSA): An analysis of 220 patients. Q J Med 1987; 62:127.2. Gladman, DD, Antoni, C, Mease, P, et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2:ii14.3. Ritchlin, CT, Kavanaugh, A, Gladman, DD, et al. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1387.4. Gladman, DD, Hing, EN, Schentag, CT, Cook, RJ. Remission în psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001; 28:1045.5. Gladman, DD, Ang, M, Su, L, et al. Cardiovascular morbidity în psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1131.6. Ali, Y, Tom, BD, Schentag, CT, et al. Improved survival în psoriatic arthritis with calendar time. Arthritis Rheum 2007; 56:2708.7. Gladman, DD. Mortality în psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:S62.8. Shbeeb, M, Uramoto, KM, Gibson, LE, et al. The epidemiology of psoriatic arthritis în Olmsted County, Minnesota, USA, 1982-1991. J Rheumatol 2000; 27:1247.9. Bruce, IN, Gladman, DD. Psoriatic arthritis: recognition and management. BioDrugs 1998; 9:271.10. Cuellar, ML, Citera, G, Espinoza, LR. Treatment of psoriatic arthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:483.11. Goodfield, M. Skin lesions în psoriasis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8:295.12. Abel, EA, DiCicco, LM, Orenberg, EK, et al. Drugs în exacerbation of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1986; 15:1007.13. Sarzi-Puttini, P, Santandrea, S, Boccassini, L, et al. The role of NSAIDs în psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:S17.14. Willkens, RF, Williams, HJ, Ward, JR, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate în psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1984; 27:376.15. Abu-Shakra, M, Gladman, DD, Thorne, JC, et al. Long-term methotrexate therapy în psoriatic arthritis: Clinical and radiologic outcome. J Rheumatol 1995; 22:241.16. Soriano, ER, McHugh, NJ. Therapies for peripheral joint disease în psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33:1422.17. Chandran, V, Schentag, CT, Gladman, DD. Reappraisal of the effectiveness of methotrexate în psoriatic arthritis: results from a longitudinal observational cohort. J Rheumatol 2008; 35:469.18. Hamilton, RA, Kremer, JM. Why intramuscular methotrexate may be more efficacious than oral dosing în patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36:86.19. Lindsay, K, Fraser, AD, Layton, A, et al. Liver fibrosis în patients with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate therapy. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:569.20. Kalb, RE, Strober, B, Weinstein, G, Lebwohl, M. Methotrexate and psoriasis: 2009 Naţional Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009; 60:824.21. Menter, A, Korman, NJ, Elmets, CA, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009; 61:451.22. Kremer, JM, Alarcon, GS, Lightfoot, RW Jr, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994; 37:316.23. Scarpa, R, Manguso, F, Oriente, A, et al. Leflunomide în psoriatic polyarthritis. J Clin Rheumatol 2002; 8:286.24. Kaltwasser, JP, Nash, P, Gladman, D, et al. Efficacy and safety of leflunomide în the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50:1939.25. Dougados, M, van der Linden, S, Leirisalo-Repo, M, et al. Sulfasalazine în the treatment of spondyloarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1995; 38:618.26. Gupta, AK, Grober JS, Hamilton, TA, et al. Sulfasalazine therapy for psoriatic arthritis: A double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 1995; 22:894.27. Clegg, DO, Reda, DJ, Abdellatif, M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondyloarthropathies: a department of veterans affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999; 42:2325.28. Clegg, DO, Reda, DJ, Mejias, E, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo în the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1996; 39:2013.29. Rahman, P, Gladman, DD, Cook, RJ, et al. The use of sulfasalizine în psoriatic arthritis: A clinic experience. J Rheumatol 1998; 25:1957.30. Jones, G, Crotty, M, Brooks, P. Interventions for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000;:CD000212.31. Mahrle, G, Schulze, HJ, Brautigam, M, et al. Anti-inflammatory efficacy of low-dose cyclosporin A în psoriatic arthritis. A prospective multicentre study. Br J Dermatol 1996; 135:752.32. Fraser, AD, van Kuijk, AW, Westhovens, R, et al. A randomised, doubleblind, placebo controlled, mulţi- centre trial of combination therapy with methotrexate plus cyclosporin în patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004.33. Gladman, DD, Blake, R, Brubacher, B, Farewell, VT. Chloroquine therapy în psoriatic arthritis. J Rheumatol 1992; 19:1724.34. Palit, J, Hill, J, Capell, HA, et al. A multicentre double-blind comparison of auranofin, intramuscular gold thiomalate and placebo în patients with psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1990; 29:280.35. Levy, JJ, Paulus, HE, Barnett, EV, et al. A double-blind controlled evaluation of azathioprine treatment în the rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 1972; 15:116.36. Lee, JC, Gladman, DD, Schentag, CT, Cook, RJ. The long-term use of azathioprine în patients with psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001; 7:160.37. Perlman, SG, Gerber, LH, Roberts, M, et al. Photochemotherapy and psoriatic arthritis. A prospective study. Ann Intern Med 1979; 91:717.38. Klinkhoff, AV, Gertner, E, Chalmers, A, et al. Pilot study of etretinate în psoriatic arthritis. J Rheumatol 1989; 16:789.39. Saad, AA, Symmons, DPM, Noyce, PR, Ashcroft, DM. Risk and benefits of tumour necrosis factor-alpha inhibitors în the management of psoriatic arthritis: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2008; 35:883.40. Mease, PJ, Goffe, BS, Metz, J, et al. Etanercept în the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356:385.41. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264.42. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Continued inhibition of radiographic progression în patients with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006; 33:712.43. de Vlam, K, Lories, RJ, Janssen, S. Sustained improvement în clinical measures of psoriatic arthritis în etanercept: 3-year results în an inception cohort. (Abstract) Ann Rheum Dis 2008; 67(suppl II):525.44. Antoni, C, Dechant, C, Hanns-Martin Lorenz, PD, et al. Open-label study of infliximab treatment for psoriatic arthritis: clinical and magnetic resonance imaging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506.45. Feletar, M, Brockbank, JE, Schentag, CT, et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infliximab: a 12 month observational study of 16 patients. Ann Rheum Dis 2004; 63:156.46. Salvarani, C, Cantini, F, Olivieri, I, et al. Efficacy of infliximab în resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2003; 49:541.47. Goedkoop, AY, Kraan, MC, Teunissen, MB, et al. Early effects of tumour necrosis factor alpha blockade on skin and synovial tissue în patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:769.48. Antoni, CE, Kavanaugh, A, Kirkham, B, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: Results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52:1227.49. Antoni, C, Krueger, GG, de Vlam, K, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann Rheum Dis 2005; 64:1150.50. Kavanaugh, A, Antoni, CE, Gladman, D, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis 2006; 65:1038.51. Antoni, CE, Kavanaugh, A, van der, HD, et al. Two-Year Efficacy and Safety of Infliximab Treatment în Patients with Active Psoriatic Arthritis: Findings of the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). J Rheumatol 2008; 35:869.52. Mease, PJ, Gladman, DD, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52:3279.53. Gladman, DD, Mease, PJ, Ritchlin, CT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: forty-eight week data from the adalimumab effectiveness în psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007; 56:476.54. Genovese, MC, Mease, PJ, Thomson, GT, et al. Safety and efficacy of adalimumab în treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antireumatic drug therapy. J Rheumatol 2007; 34:1040.55. Seideman, P, Fjellner, B, Johannesson, A. Psoriatic arthritis treated with oral colchicine. J Rheumatol 1987; 14:777.56. McKendry, RJ, Kraag, G, Seigel, S, al-Awadhi, A. Therapeutic value of colchicine în the treatment of patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1993; 52:826.57. Huckins, D, Felson, DT, Holick, M. Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: A pilot study. Arthritis Rheum 1990; 33:1723.58. Buskila, D, Sukenik, S, Holcberg, G, et al. Improvement of psoriatic arthritis în a patient treated with bromocriptine for hyperprolactinemia. J Rheumatol 1991; 18:611.59. de Misa, RF, Asana, JM, Harto, A, et al. Psoriatic arthritis: One year of treatment with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1994; 30:1037.60. Grundmann-Kollmann, M, Mooser, G, Schraeder, P, et al. Treatment of chronic plaque-stage psoriasis and psoriatic arthritis with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol 2000; 42:835.61. Kraan, MC, van Kuijk, AW, Dinant, HJ, et al. Alefacept treatment în psoriatic arthritis: reduction of the effector T cell population în peripheral blood and synovial tissue is associated with improvement of clinical signs of arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:2776.62. Mease, PJ, Gladman, DD, Keystone, EC. Alefacept în combination with methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006; 54:1638.63. Papp, KA, Caro, I, Leung, HM, et al. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57.64. Viguier, M, Richette, P, Aubin, F, et al. Onset of psoriatic arthritis în patients treated with efalizumab for moderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008; 58:1796.65. Gottlieb, A, Menter, A, Mendelsohn, A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet 2009; 373:633.66. Gladman, DD, Helliwell, P, Mease, PJ, et al. Assessment of patients with psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis Rheum 2004; 50:24.67. Gladman, DD, Mease, PJ, Strand, V, et al. Consensus on a core set of domains for psoriatic arthritis. OMERACT 8 PsA Module Report. J Rheumatol (În press).68. Zangger, P, Gladman, DD, Bogoch, ER. Musculoskeletal surgery în psoriatic arthritis. J Rheumatol 1998; 25:725.69. Lambert, JR, Wright, V. Surgery în patients with psoriasis and arthritis. Rheumatol Rehabil 1979; 18:35.70. Zangger, P, Esufali, ZH, Gladman, DD, Bogoch, ER. Type and outcome of reconstructive surgery for different patterns of psoriatic arthritis. J Rheumatol 2000; 27:967.71. RCP Golimumab (www.ema.europa.eu) + 
Anexa 4GHID DE TRATAMENT AL VASCULITELOR PRIMARE SISTEMICEVasculitele primare sistemice produc inflamaţii ale vaselor de sânge determinând modificări ocluzive, stenotice sau anevrismale care conduc la evenimente ischemice sau hemoragice. În funcţie de calibrul vasului afectat, vasculitele sunt clasificate în vasculite ale vaselor mari şi vasculite ale vaselor mici şi medii. Prezenţa sau absenţa anticorpilor anti citoplasmă neutrofile (ANCA) reprezintă un criteriu suplimentar al clasificării vasculitelor primare (Vasculite ANCA asociate). Recomandările de îngrijire ale vasculitelor vaselor mari, medii şi mici ale EULAR (European League Against Reumatism) publicate în 2009 (Ann Rheum Dis 2009 68), UptoDate versiunea 2010 şi baza de date PubMed reprezintă principalele surse de documentaţie ale acestui ghid de tratament.A. GHIDUL DE TRATAMENT AL VASCULITELOR VASELOR MARI1. INTRODUCERE2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ3. SCOPUL TRATAMENTULUI4. RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT5. METODE DE TRATAMENT5.1.TERAPIA FARMACOLOGICĂ5.1.1. Corticoterapia5.1.2. Imunosupresoare.Terapia biologică5.1.3. Antiagregante5.2.TRATAMENTUL CHIRURGICAL6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI1. INTRODUCEREVasculitele vaselor mari (aorta şi ramurile sale) sunt reprezentate de arterita cu celule gigante şi arterita Takayasu. Arterita cu celule gigante sau arterita temporală este cea mai frecventă vasculită primară a vârstei mature, prevalenţa sa în rândul populaţiei cu vârste peste 50 de ani fiind estimată la 1caz la 500 de indivizi. Mult mai rară, arterita Takayasu debutează la vârsta tânără (între 10 şi 40 ani) şi afectează cu predilecţie sexul feminin (80-90% din pacienţi sunt femei). Ea înregistrează cea mai crescutî prevalenţă în Asia, în Europa şi SUA incidenţa bolii fiind estimată la 1-3 cazuri noi pe an la 1 milion de locuitori.Dacă examenul histopatologic reprezintă standardul de aur în diagnosticul arteritei cu celule gigante, în arterita Takayasu biopsia este dificilă având în vedere localizarea centrală a bolii. În caz de suspiciune a bolii Takayasu se recomandă în scop diagnostic evaluarea clinică şi imagistică a arborelui arterial (angio RMN, tomografia cu emisie de pozitroni sau angiografia convenţională în absenţa acestora).2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂArterita gigantocelulară este diagnosticată dacă sunt îndeplinite 3 din următoarele 5 criterii:1) pacienţi vârstnici,2) cefalee recent instalată3) anomalii la examenul fizic al arterei temporale4) sindrom inflamator important (VSH>50mm/h)5) confirmarea bioptică a vasculiteiPolimialgia reumatică este o formă particulară a arteritei gigantocelulare care afectează arterele mari de la nivelul centurii scapulare şi pelvine şi se manifestă ca durere şi redoare în regiunile respective. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare îndeplinirea următoarelor criterii:1) vârsta>50ani2) durere şi redoare> o oră care afectează centura scapulară, pelvină, ceafa3) VSH > 40mm/h5) excluderea altor afecţiuni cu excepţia arteritei gigantocelulare6) răspuns rapid la corticoterapieÎn cazul pacienţilor cu arterită gigantocelulară în afara identificării simptomelor constituţionale este extrem de importantă evaluarea oftalmologică (deoarece odată instalate modificările oculare sunt de regulă ireversibile). neurologică (cazuri atipice de prezentare cu accident vascular cerebral) şi cea cardiovasculară (cazuri rare de disecţie de aortă). Explorările paraclinice cele mai uzitate sunt cele ce vizează identificarea sindromul biologic inflamator, biopsia vasculară şi când aceasta nu e disponibilă, metode imagistice (angiografie, echografie Doppler color, angioRMN sau angioCT). Aspectul histopatologic rămâne standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului de arterită gigantocelulară de aceea se va încerca ori de câte ori este posibil obţinerea acesteia. Întrucât leziunile sunt segmentare se recomandă obţinerea unui fragment bioptic de minim 1cm. Datorită posibilităţii unor rezultate fals negative (15% cazuri) şi a riscului de afectare oculară ireversibilă se poate începe corticoterapia chiar înaintea biopsiei, dar nu se recomandă temporizarea acesteia cu mai mult de 1-2 săptămâni.Arterita Takayasu -criterii clasificare:1) vârsta de debut <40ani2) claudicaţia membrelor3) diminuarea amplitudinii pulsului brahial4) asimetria TA (>10mmHg)5) sufluri arteriale aortice sau pe subclavie6) aspect angiografic cu stenoze şi ocluzia aortei, a ramurilor principale sau ale arterelor mari ale extremităţilor.Arterita Takayasu este definită dacă sunt îndeplinite 3 din cele 6 criterii menţionate.Nu există teste de laborator specifice pentru confirmarea arteritei gigantocelulare, dar 80% dintre pacienţi au sindrom biologic inflamator. De importanţă deosebită sunt evaluările imagistice de elecţie angioRMN sau CT cu emisie de pozitroni. Ele nu sunt însă disponibile pe scară largă şi rămân operator-dependente. În absenţa acestora se poate apela la angiografie convenţională.3. SCOPUL TRATAMENTULUIArterita gigantocelulară şi arterita Takayasu sunt bolii inflamatorii sistemice ce afectează două grupe de vârstă diferite dar cu acelaşi risc de ischemie critică a diverselor organe şi sisteme. Complicaţiile cele mai de temut sunt cele neurooftalmologice consecinţă a recunoaşterii tardive a bolii datorită tabloului clinic polimorf, deseori incomplet sau nespecific şi iniţierii tardive a tratamentului. Datorită acestor riscuri se recomandă terapie intensivă precoce. Durata tratamentului va fi adaptată individual având ca scop atingerea remisiunii bolii şi menţinerea acesteia pe o perioadă cât mai îndelungată. Dozele mari de corticosteroizi şi folosirea pe termen îndelungat impun prudenţă în monitorizarea efectelor secundare a acestora.4. RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENTÎn epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările terapeutice trebuie bazate pe nivelele de evidenţă:I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,II a studii clinice controlate, IIb terapie cvasiexperimentalăIII studii descriptive (comparative, de corelaţie,caz control)IV raportări, opinia/experienţa clinică ale experţilorRecomandările bazate pe nivele de evidenţă sunt:A – categoria 1B – categoria II sau extrapolări din categoria IC – categoria III sau extrapolări din categoria IID – categoria IV sau extrapolări din categoria III1. Suspiciunea de arterită Takayasu impune o evaluare detaliată clinică şi imagistică a sistemului arterial (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)2. Suspiciunea de arterită gigantocelulară impune biopsie de arteră temporală; aceasta nu ar trebui însă să întârzie tratamentul; o biopsie din artera contralaterală nu este indicată de rutină (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)3. Se recomandă iniţierea corticoterapiei în doze mari pentru inducerea remisiunii în vasculitele de vase mari (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C).4. Terapia imunosupresoare este recomandată ca terapie adjuvantă în tratamentul vasculitelor de vase mari (nivel de evidenţă 1A, grad de recomandare B pentru arterita cu celule gigante; nivele de evidenţă III, grad de recomandare C)5. Monitorizarea tratamentului se bazează pe evaluare clinică şi a markerilor de inflamaţie (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)6. Folosirea aspirinei în doză mică este recomandată tuturor pacienţilor cu arterită cu celule gigante (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C)7. Chirurgia reconstructivă cardiovasculară la pacienţii cu arterită Takayasu trebuie luată în considerare în perioade de minimă activitate a bolii, în centre specializate. (nivel de evidenţă III, grad de recomandare C).ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULARĂ          ┌──────────────────────────────────────────┐          │ TRATAMENT DE INDUCTIE │          │ 1. Boala fără complicaţii: │          │ Prednisolon 1mg/kg/zi (max │          │ 60mg/zi), 1lună │          │ │          │ 2. Boala cu complicaţii │          │ oculare, neurologice: │          │ corticoterapie orală în doze mari │          │ │          │ sau │          │ pulsterapie cu metilprednisolon │          │ 1000mg//zi, 3zile │          └───────────────────┬──────────────────────┘                              │             ┌────────────────┴─────────────┬──────────────────────────┐ ┌───────────┴─────────────────┐ ┌──────────┴────────────┐ ┌───────────┴───────┐ │ AMELIORARE │ │BOALA CORTICOREZISTENTĂ│ │ RECĂDERE │ │ │ │ │ │ │ │Scăderea progresivă a dozelor│ │ Prednisolon 1mg/kg/zi │ │ Creştere a dozei │ │de prednisolon │ │ + MTX 10-15mg//săpt │ │ de prednisolon cu │ │(durată nedeterminată: luni │ │ │ │ 5-10mg/zi │ │sau ani) │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ Reluarea dozelor │ │* monitorizarea activităţii │ │ │ │ de inducţie în │ │ bolii se face prin examen │ │ │ │ caz de complicaţii│ │ clinic şi VSH, PCR │ │ │ │ oculare sau │ │ │ │ │ │ neurologice │ └─────────────────────────────┘ └───────────────────────┘ └───────────────────┘                  ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASU        ┌───────────────────────────────────────────────────┐        │ BOALA │        │ TAKAYASU │        │ │        │ Tratamentul de inducţie │        │ prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lună) │        └──────────────────────┬────────────────────────────┘                               │            ┌──────────────────┴─────────────────────────┐┌───────────┴───────────────────────┐ ┌───────────────┴──────────────────┐│ │ │ ││ AMELIORARE │ │ BOALA CORTICOREZISTENTĂ ││ Scăderea progresivă a dozelor │ │ sau ││ de glucocorticoizi │ │ RECĂDERE ││ REMISIUNE │ │ Prednisolon : 1mg//kg/zi în ││ Întreruperea corticoterapiei │ │ asociere cu ││ Terapie de reconstrucţie │ │ MTX : 20-25MG/săpt (3ani?) ││ vasculară în caz de sechele │ │ Sau ││ │ │ AZA 2mg/kg/zi (1an) │└───────────────────────────────────┘ └──────────────────────────────────┘5. METODE DE TRATAMENT5.1. Tratamentul farmacologic.5.1.1. Glucocorticoizii reprezintă tratamentul standard al vasculitelor vaselor mari.Se recomandă iniţierea precoce a tratamentului cu doze mari de corticoizi pentru a induce remisia vasculitei (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare) (1).În cazul arteritei cu celule gigante suspiciunea de boală este suficientă pentru începerea rapidă a tratamentului cu glucocorticoizi chiar înainte de efectuarea biopsiei (2,3). Doza iniţială de prednisolon este ≤ 1mg/kg/zi (între 40-60mg/zi, maximum 60mg/zi) administrată zilnic, într-o singură priză dimineaţa (fracţionarea dozelor creşte riscul reacţiilor adverse şi nu s-a dovedit mai eficientă decât doza unică zilnică).În arterita Takayasu corticoterapia (prednisolon în doze de 0,5-1mg/kg/zi) se administrează în prezenţa criteriile de boală activă : (1) febră sau alte manifestări sistemice (în absenţa altor cauze), (2) creşterea VSH, (3) simptome sau semne de ischemie vasculară sau inflamaţie (claudicaţie, absenţa pulsului, carotidodinie), (4) leziuni angiografice tipice (4).Terapia de inducţie trebuie menţinută timp de o lună (2-4săptămâni) (5,6) până la ameliorarea simptomelor şi a testelor biologice de inflamaţie. Scăderea dozelor se face treptat, doza zilnică administrată după 3 luni de tratament fiind de obicei 10-15mg/zi prednisolon (7,8,9,10). Administrarea în zile alterne favorizează recurenţele procesului vasculitic (11).Puls terapia cu metilprednisolon (1000mg/zi, 3zile) poate fi benefică pentru unii pacienţi cu arterită temporală şi tulburări de vedere instalate recent (12,13-17) dar nu se recomandă în cazurile de boala necomplicată. Durata tratamentului cu glucocorticoizi este variabilă şi se poate extinde pe o perioadă de mai mulţi ani.Glucocorticoizii pot fi întrerupţi dacă boala intră în remisie sau dozele zilnice pot fi crescute dacă apar exacerbări ale bolii. În unele cazuri apariţia recurenţelor sau insuficienţa suprarenală secundară nu permite întreruperea corticoterapiei (18).Prevenţia farmacologică a osteoporozei este recomandată la toţi pacienţii având în vedere dozele mari de glucocorticoizi (19).În polimialgia reumatică se folosesc doze mici de cortizon 10-20mg/zi. Răspunsul terapeutic este prompt şi spectaculos, diminuarea simptomatologiei şi normalizarea probelor biologice apărând după primele zile de tratament. Şi în acest caz reducerea dozelor se face treptat, durata tratamentului este de 1-2 ani chiar mai mult. Asocierea unui imunosupresor nu aduce beneficii suplimentare.5.1.2. Terapia imunosupresivă trebuie avută în vedere ca terapie adjuvantă în tratamentul vasculitelor vaselor mari (nivelul 1A al dovezilor, gradul B de recomandare pentru arterita cu celule gigante; nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare pentru arterita Takayasu) (1) cu scopul de a scădea durata şi dozele cumulative ale tratamentului cu glucocorticoizi şi de a preveni recurenţele bolii după întreruperea corticoterapiei. Terapia imunosupresivă reprezintă de asemenea o soluţie pentru formele de boală care nu răspund la glucocorticoizi, situaţie întâlnită destul de frecvent în arterita Takayasu.În arterita cu celule gigante singura terapie imunosupresivă recomandată este reprezentată de metotrexat deşi rolul metotrexatului (10-15mg/săptămână) în reducerea riscului de recurenţă sau a dozei cumulative de glucocorticoizi este modest (26).În boala Takayasu asocierea corticoterapiei cu metotrexat (20-25mg/săptămână) sau azatioprina (2mg/kg/zi) îmbunătăţeşte controlul activităţii bolii şi permite reducerea dozei cumulative de corticoizi (21,27,28). Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte ciclofosfamida (29) şi doar câteva raportări de caz pentru micofenolatul mofetil (30) şi leflunomid (31) în tratamentul bolii Takayasu.Terapia biologică nu s-a dovedit eficientă în arterita cu celule gigante (infliximab) (9) dar ar putea reprezenta o soluţie de viitor în tratamentul arteritei Takayasu. (32)5.1.3. Aspirina în doze mici (75-150mg/zi) este recomandată pacienţilor cu arterită temporală datorită riscului crescut de evenimente trombotice cerebrovasculare sau cardiovasculare (33,34) (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare) (1)5.2. Tratamentul chirurgicalIntervenţiile chirurgicale reconstructive în arterita Takayasu trebuie efectuate în perioadele de inactivitate ale bolii datorită riscului mare de restenozare în centre medicale specializate. (nivelul 3 al dovezilor, gradul de recomandare C) (1). Ele sunt necesare la un procentaj important de pacienţi (până la 70%) pentru a corecta stenozele arteriale ireversibile care apar în fazele tardive ale bolii. Angioplastia şi implantarea stenturilor au o rată mai mare de restenozare decât chirurgia reconstructivă.6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUIMonitorizarea pacienţilor cu vasculite ale vaselor mari implică observaţia clinică şi determinarea probelor biologice de inflamaţie. (nivelul 3 al dovezilor, gradul C de recomandare) (1).În cazul pacienţilor cu arterita cu celule gigante, recidiva este asociată cu creşterea VSH şi a proteinei C reactive (în mod particular aceasta poate prezice recăderile). Pentru cei care sunt încă în tratament cortizonic o creştere a dozei zilnice dozei zilnice de prednisolon cu 5-10mg este suficientă pentru a controla recurenţa bolii (8). Reluarea dozelor iniţiale de inducţie (prednisolon 1mg/kg/corp) se impune doar în cazul reapariţiei manifestărilor oculare sau neurologice.Pacienţii cu boală Takayasu necesită monitorizare pe termen lung. Deşi modalităţile imagistice de monitorizare nu sunt formal validate, RMN-ul (20,21) şi tomografia cu emisie de pozitroni (22) sunt recomandate pentru evaluarea activităţii bolii. Monitorizarea prin ultrasonografia arterei subclavii este insuficient documentată (23-25).GHIDUL TRATAMENTULUI VASCULITELOR VASELOR MICI ŞI MEDII1. INTRODUCERE2. EVALUAREA CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ3. SCOPUL TRATAMENTULUI4. RECOMANDĂRILE EULAR. ALGORITM DE TRATAMENT5. METODE DE TRATAMENT5.1. TERAPIA FARMACOLOGICĂI. Terapia de inducţie5.1.1. Corticoterapia5.1.2. Ciclofosfamida5.1.3. Metotrexat5.1.4. PlasmaferezaII. Terapia de menţinere a remisiunii5.1.1. Azatioprina5.1.2. Metotrexat5.1.3. Leflunomide5.1.4. Corticoterapia5.1.5. Trimetroprim/SulfametoxazolIII. Terapia formelor refractare, recidivante, rezistente5.1.1. Imunoglobuline iv5.1.2. Mycophenolat5.1.3. Terapia biologicăIV. Tratamentul PAN asociată cu hepatita cu VHBV. Tratamentul crioglobulinemiei mixte esenţiale nonvirale6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI A EFICACITĂŢII TRATAMENTULUI1. INTRODUCEREActualul ghid de tratament se adresează vasculitelor primare ale vaselor mici şi medii, fiind incluse în această categorie granulomatoza Wegener (GW), poliangeita microscopică (MPA), sindromul Churg-Strauss (CCS), vasculita crioglobulinemică esenţială şi poliarterita nodoasă (PAN).Incidenţa acestor boli este redusă variind de la 2.4 cazuri la un milion de locuitori pentru sindromul Churg-Strauss la 3.6 pentru poliangeita microscopică (36) şi la 10 cazuri pentru granulomatoza Wegener. (37).Raritatea acestor boli, simptomatologia polimorfă, dificultatea de a diferenţia manifestările bolii active de sechelele cicatriceale ireversibile, necesitatea unor proceduri investigaţionale sau terapeutice specializate, decizia unui tratament agresiv ca şi posibilitatea de înrolare în trialuri clinice a pacienţilor cu boala refractară, recomandă existenţa unor centre de expertiză specializate pentru îngrijirea acestor bolnavi. (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare D) (35).Pacienţii cu vasculită necesită urmărire pe termen lung, recurenţele fiind oricând posibile ca şi complicaţiile care impun intervenţii urgente de specialitate.2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂSuspiciunea clinică de vasculită a vaselor mici sau medii reprezintă o recomandare pentru determinarea anticorpilor anti citoplasma neutrofile (ANCA) prin imunofluorescenţă indirectă sau ELISA (nivel de dovezi 1A, gradul de recomandare A) (35) care pot identifica anticorpii citoplasmatici (C-ANCA) anti proteinaza 3 (PR3) sau anticorpii perinucleari (P-ANCA) anti mieloperoxidaza (MPO). Vasculitele ANCA asociate sunt reprezentate de granulomatoza Wegener, poliangeita microscopică, sindromul Churg-Strauss dar în formele uşoare sau limitate ale acestor boli ANCA pot fi absenţi (38,39).Biopsia rămâne standardul de aur în diagnosticul vasculitelor, fiind utilă mai ales în formele de boala ANCA negative. Efectuarea examenului histopatologic, uneori repetarea lui, este recomandată unui pacient suspect de vasculită (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) atât pentru susţinerea diagnosticului cât şi pentru evaluarea bolii, precizând gradul de activitate, răspunsul la tratament, recidiva sau prezenţa leziunilor cicatriceale ireversibile.Monitorizarea pacientului este obligatorie şi include examenul clinic complet, examenul urinei şi o baterie de teste biologice (HL,VSH, PCR, testele funcţionale hepatice, creatinină, glicemia) care sunt recomandate la fiecare vizită (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35) pentru a evalua afectarea de organ, răspunsul la tratament, complicaţiile infecţioase, reacţiile adverse medicamentoase sau recidiva bolii.Este utilă şi recomandată utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc).3. SCOPUL TRATAMENTULUIDiagnosticul precoce şi instituirea promptă a terapiei reprezintă primul deziderat în cazul vasculitelor dată fiind afectarea multiorgan şi evoluţia potenţial ameninţătoare de viaţă.Tratamentul se stabileşte în funcţie de tipul vasculitei (PAN sau vasculita ANCA asociată), extensia bolii (localizată, generalizată), activitatea şi severitatea ei (determinări ameninţătoare de viaţă sau nu). Tratamentul farmacologic are drept scop inducerea remisiei şi prevenirea recidivelor de boală.Se recomandă un tratament diferenţiat al vasculitelor ANCA asociate în funcţie de nivelul de severitate (nivel de dovezi 2B, gradul de recomandare B) (35) clasificat după criteriile EUVAS (European Vasculitis Study) (tabel 1). Extensia şi activitatea bolii trebuie de asemenea determinate înainte de alegerea schemei terapeutice. Gradul de extensie se stabileşte prin examene interdisciplinare standardizate şi se exprimă prin indexul de extensie al bolii (Disease Extent Index) (tabel 2) care întruneşte maximum 21 de puncte. Este recomandată de asemenea evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham VasculitisActivity Score, etc) (tabel 3). Un scor egal cu zero al scorului de activitate semnifică remisiunea completă a bolii. Remisiunea parţiala este însă mai dificil de definit.Tabelul 1 Clasificare EUVAS a vasculitelor ANCA asociate┌─────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────────┐│Categoria │Definiţie ││Localizată │Afectare a tractului respirator superior şi/sau ││ │inferior fără implicare sistemică sau simptome ││ │generale ││Sistemică precoce │Oricare, fără afectare de organ sau neameninţătoare ││ │de viaţă ││Generalizată │Afectare renală sau de alt organ, creatinina serică ││ │<500æmol/l (5,6mg/dl) ││Severă │Insuficienţa renală sau de alt organ, creatinină ││ │serică >500æmol/l (5,6mg/dl) ││Refractară │Boala progresivă care nu răspunde la glucocorticoizi││ │şi ciclofosfamidă │└─────────────────────────┴────────────────────────────────────────────────────┘Tabel 2 Evaluarea interdisciplinară standardizată a pacienţilor cu vasculite ANCA-asociate (Granulomatoza Wegener)───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────  Organ/sistem Scor                       de Examinare standard                      extensie─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Tract respirator superior (incluzând 2 O.R.L.-ist; RMN de cap (sinoscopie, biopsie) compartimentul oral şi subglotic) Plămân 2 Radiografie, HRCT torace (bronhoscopie,                              inclusiv LBA, biopsie) Rinichi 2 Analize urinare, creatinină serică, echografie                              (biopsie) Afectare inflamatorie 2 Oftalmolog; RMN de cap (angiografie cu a ochiului fluorescenţă) Inimă 2 EKG, radiografie, ecocardiografie (scintigrafie                              cu thallium, angiografie coronariană, biopsie                              de miocard) Cutanat 2 Dermatolog (biopsie) Tract gastrointestinal 2 Echografie (endoscopie,inclusiv biopsie,                              angiografie) Sistem nervos periferic 2 Neurolog; EMG, ENG (RMN muşchi, biopsie) Sistem nervos central 2 Neurolog; RMN de cap (analiză LCR,                              angiografie, echografie a vaselor intra şi                              extra craniane)─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Afectare Radiografie, echografie articulară, scintigrafie reumatologică 2 (puncţie articulară, EMG, RMN de muşchi,                              biopsie)─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Simptome Febră>38°C, scădere în greutate >10%, constituţionale 1 fatigabilitate, transpiraţii nocturne───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Tabel 3. Scorul Birmingham pentru gradul de activitate al vasculitelor (versiunea 3)Nume: Data naşterii: Scor total:Evaluator: Data evaluării:┌─────────────────────────────────────────────┬────────────────────────────────┐│Bifaţi o singură căsuţă dacă este atribuită │Dacă toate anomaliile sunt ││vasculitei active. │datorate bolii persistente ││Dacă nu sunt anomalii în secţiunea respectivă│(vasculită activă care nu este ││vă rugăm să bifaţi "Fără" pentru acel │nouă/înrăutăţită în primele 4 ││organ-sistem. │săptămâni), vă rugăm să bifaţi ││ │"BOALĂ PERSISTENTĂ" în ││ │dreapta jos. │├─────────────────────────────────────────────┴────────────────────────────────┤│Este prima evaluare a pacientului? Da [] Nu [] │├────────────────────────────┬──────┬────────┬───────────────────┬─────┬───────┤│ │Fără │ Boală│ │Fără │ Boală││ │ │ activă│ │ │ activă│├────────────────────────────┼──────┼────────┼───────────────────┼─────┼───────┤│1. Manifestări generale │ [] │ │6. Cardiovascular │ [] │ ││Mialgii │ │ [] │Lipsa pulsului │ │ [] ││Artralgii/artrite │ │ [] │Boală valvulară │ │ [] ││Febră≥38°C │ │ [] │Pericardită │ │ [] ││Scădere în greutate ≥ 2kg │ │ [] │Dureri cardiace │ │ ││ │ │ │ischemice │ │ [] ││ │ │ │Cardiomiopatie │ │ [] ││ │ │ │Insuficienţă │ │ ││ │ │ │cardiacă congestivă│ │ [] │├────────────────────────────┼──────┼────────┼───────────────────┼─────┼───────┤│2. Manifestări cutanate │ [] │ │7. Abdominal │ [] │ ││Infarct │ │ [] │Peritonită │ │ [] ││Purpură │ │ [] │Diaree cu sângerare│ │ [] ││Ulcer │ │ [] │Durere abdominală │ │ ││Gangrene │ │ [] │ischemică │ │ [] ││Alte vasculite cutanate │ │ [] │ │ │ │├────────────────────────────┼──────┼────────┼───────────────────┼─────┼───────┤│3. Mucoase/Ochii │ [] │ │8. Renal │ [] │ ││Ulcere bucale │ │ [] │Hipertensiune │ │ [] ││Ulcere genitale │ │ [] │Proteinurie >1+ │ │ [] ││Anexite │ │ [] │Hematurie ≥10/ │ │ [] ││Exoftalmie semnificativă │ │ [] │Creatinină serică │ │ ││Sclerită/Episclerită │ │ [] │125-249 æmol/L │ │ [] ││Conjunctivită/Blefarită/ │ │ │Creatinină serică │ │ ││Keratite │ │ [] │250-499 æ mol/L │ │ [] ││Vedere înceţoşată │ │ [] │Creatinină serică │ │ ││Orbire bruscă │ │ [] │≥500 æmol/L │ │ [] ││Afecţiuni retiniene │ │ │Creşterea creati- │ │ ││(vasculită/tromboză/ │ │ │ninei serice >30% │ │ ││exsudat/hemoragii) │ │ [] │sau scăderea │ │ ││ │ │ │clearanceului │ │ ││ │ │ │la creatinină >25% │ │ [] │├────────────────────────────┼──────┼────────┼───────────────────┼─────┼───────┤│4. ORL │ [] │ │9. Sistem nervos │ [] │ ││Sângerări nazale/cruste/ │ │ │Cefalee │ │ [] ││ulcere/granuloame │ │ [] │Meningită │ │ [] ││Afectarea sinusurilor │ │ │Stare confuzională │ │ [] ││paranazale │ │ [] │Convulsii │ │ ││Stenoză subglotică │ │ [] │(nedatorate │ │ ││Surditate de transmisie │ │ [] │hipertensiunii) │ │ [] ││Surditate neurosenzorială │ │ [] │Accident vascular │ │ ││ │ │ │cerebral │ │ [] ││ │ │ │Leziuni ale măduvei│ │ ││ │ │ │spinării │ │ [] ││ │ │ │Paralizie de nervi │ │ ││ │ │ │cranieni │ │ [] ││ │ │ │Neuropatie │ │ ││ │ │ │senzorială │ │ ││ │ │ │periferică │ │ [] ││ │ │ │Mononevrita │ │ ││ │ │ │multiplex │ │ [] │├────────────────────────────┼──────┼────────┼───────────────────┼─────┼───────┤│5. Respirator │ [] │ │10. Altele │ [] │ ││Wheezing │ │ [] │a. │ │ [] ││Noduli sau cavităţi │ │ [] │b. │ │ [] ││Pleurezie │ │ [] │c. │ │ [] ││Infiltrate │ │ [] │d. │ │ [] ││Afectare endobronşică │ │ [] ├───────────────────┴─────┼───────┤│Hemoptizie │ │ [] │BOALĂ PERSISTENTĂ (bifaţi│ ││masivă/hemoragie alveolară │ │ │aici dacă toate │ ││Insuficienţă respiratorie │ │ [] │anomaliile sunt din cauza│ [] ││ │ │ │bolii persistente) │ │└────────────────────────────┴──────┴────────┴─────────────────────────┴───────┘4. RECOMANDĂRILE EULAR─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Recomandare Nivelul Grad de                                                       dovezii recomandare─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── 1. Recomandam ca pacienţii cu vasculită primara a vaselor mici şi mijlocii să fie gestionati în colaborare cu, sau la centrele de expertiză 3 D 2. Recomandăm ca determinarea anticorpilor anti- citoplasma neutrofile (ANCA) (inclusiv imunofluorescenţă indirectă şi ELISA) ar trebui să fie efectuată în cadru clinic adecvat 1A A 3. O biopsie pozitivă susţine puternic diagnosticul de vasculită şi vă recomandăm să însoţească procedura de diagnostic şi evaluarea suplimentară pentru pacienţii suspectaţi de a avea vasculită 3 C 4. Recomandăm utilizarea unei evaluări clinice structurate, analiza de urină şi alte teste de laborator de bază la fiecare vizită clinică, la pacienţii cu vasculită 3 C 5. Recomandăm ca decizia terapeutică la pacienţii cu vasculite ANCA asociate să ţina cont de clasificarea acestora în funcţie de gradul de severitate 2B B 6. Recomandăm asocierea ciclofosfamidei (iv sau oral) 1A pentru A pentru cu glucocorticoizii pentru inducerea remisiei GW şi MPA GW şi MPA vasculitelor primare generalizate de vase mici şi medii 1B pentru A pentru                                                            PAN şi CSS PAN şi                                                                       CSS 7. Recomandăm asocierea metotrexatului (oral sau 1B B parenteral) cu glucocorticoizii ca o alternativă mai puţin toxică a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei vasculitelor ANCA asociate fără afectare organică şi neameninţătoare de viaţă 8. Recomandăm folosirea glucocorticoizilor în doze mari ca parte a terapiei ce induce remisia 3 C 9. Recomandăm plasmafereza la pacienţii selectaţi cu boala renală severă rapid progresivă pentru a îmbunătaţi restantul renal 1B A 10. Recomandăm ca terapie pentru menţinerea remisiei, 1B pentru A pentru terapia combinată între doze mici de glucocorticoid şi AZA AZA unul dintre următoarele medicamente: azatioprina, 1B pentru B pentru leflunomid sau metotrexat LEF LEF                                                            2B pentru B pentru                                                            MTX MTX 11. Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luată în considerare la pacienţii la care nu se obţine remisie sau care prezintă recăderi sub dozele maximale ale terapiei standard: aceşti pacienţi trebuie îndrumaţi către un centru de expertiză specializat pentru evaluare şi tratament ulterior şi înregistrarea lor în studiile clinice 3 C 12. Recomandăm terapia imunosupresoare pacienţilor cu vasculită crioglobulinemică esenţială mixtă (non-virală) 4 D 13. Recomandăm utilizarea terapiei antivirale pentru tratarea vasculitelor crioglobulinemice cu hepatită C asociată 1B B 14. Recomandăm terapie combinată antivirală, plasmafereză şi glucocorticoizi pentru PAN cu hepatită B asociată 3 C 15. Recomandăm investigarea hematuriei persistente, inexplicabile, la pacienţii cu expunere pentru prima dată la ciclofosfamidă 2B C───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────                      ┌────────────────────────┐                      │ Vasculitele sistemice │                      │ ANCA asociate │                      │ (clasificarea EUVAS) │                      └───────────┬────────────┘                                  │                                  │      ┌───────────────────────┬───┴────────────────┬───────────────────┐┌─────┴──────────────┐┌───────┴──────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴───────┐│Sistemice precoce ││ Generalizată ││ Severa ││ Refractara ││(fără afectare de ││(ameninţătoare de ││(insuficienta de ││(boala evolutiva││organ amenintatoare ││ viaţă, creatinina││organ creatinina ││nonresponsiva ││de viaţa: ││ 5,6mg/dl) ││la GC şi ││creatinina<1,7mg/dl,││ ││ ││ciclofosfamida) ││presiunea parţială a││Terapia de ││Terapia de ││ ││O2>70%, DLCO>70%) ││inducţie:(3-6luni)││inductie: ││ ││ ││prednisolon* ││(3-6luni) ││ ││Terapie de inductie:││1mg/kg (1lună) ││ ││ ││(6luni) ││+ ciclofosfamida ││ Prednisolon* ││ ││Prednisolon* 1mg/kg ││ ││ 1mg/kc (1luna)+ ││ ││(1luna) ││ ││ ciclofosfamida+ ││ ││+ MTX** 20-25mg/spt ││ ││ plasmafereza ││ ││ ││ ││ sau ││ ││ ││ ││ pulsterapie cu ││ ││ ││ ││ metilprednisolon ││ ││ ││ ││ +ciclofosfamida ││ │└─────────┬──────────┘└────────┬─────────┘└────────┬─────────┘└────────┬───────┘          │ │ │ │┌─────────┴──────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴───────┐│ Terapia de ││ Terapia de ││ Terapia de ││Imunoglobuline ││ întreţinere ││ întreţinere ││ întreţinere ││IV: ││ (18-24luni) ││ (18-24luni ││ (18-24luni) ││2g/Kg, 5zile ││ ││ ││ ││Micofenolat ││Prednisolon ≤ ││Prednisolon ≤ ││ Prednisolon≤ ││mofetil: ││10mg/zi+MTX ** ││10mg/zi+AZA(2mg/ ││ 10mg/zi+AZA(2mg/ ││ 2g/zi ││ ││kg/zi, 6luni, ││ kg/zi, 6 luni, ││Infliximab ││* 15mg la 3 luni, ││apoi 1,5mg/kg/zi) ││ apoi 1,5mg/kg/ ││Rituximab ││≤10mg/zi la 6 luni, ││ sau ││ zi) ││15-deoxyspe- ││7,5 la 15 luni, ││ ││ sau ││rgualin ││mentinut cel puţin ││Prednisolon≤10mg/ ││ Prednisolon≤10mg/││Globulina ││inca 3 luni ││zi +MTX** (20-25mg││ zi +MTX** ││antitimocit ││ ││/spt) ││ (20-25mg/spt) ││ ││**valori ale ││ Sau ││ Sau ││ ││creatininei ││ ││ ││ ││<1,5mg/dl ││Prednisolon≤10mg/ ││ Prednisolon≤10mg/││ ││ ││zi+LEF(20-30mg/zi)││ zi +LEF ││ ││ ││ ││ (20-30mg/zi) ││ │└────────────────────┘└──────────────────┘└──────────────────┘└────────────────┘                       ┌───────────────────────┐                       │ Vasculitele sistemice │                       │ ANCA asociate │                       │ (clasificarea EUVAS) │                       └──────────┬────────────┘                                  │          ┌───────────────────┬───┴───────────────┬───────────────────┐┌─────────┴─────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴────────┐│ Sistemice precoce ││ Generalizată ││ Severă ││ Refractara ││ ││ ││ ││ ││(fără afectare de ││(ameninţătoare de ││(insuficienţa de ││(boala evolutiva ││organ ameninţătoare││viaţă,creatinina ││nonresponsiva la ││de viaţă: ││5,6 mg/dl) ││5,6mg/dl) ││GC şi ciclo- ││creatinina<1,7mg/ ││ ││ ││fosfamida) ││dl, presiunea ││ Terapia de ││ Terapia de ││ ││parţială a O2>70%, ││ inducţie: ││ inducţie: ││ ││DLCO>70%) ││ (3-6luni) ││ (3-6luni) ││ ││ ││prednisolon* 1mg/ ││ ││ ││Terapie de ││kg (1lună)+ ││Prednisolon*1mg/kc││ ││inducţie: ││ciclofosfamidă ││(1luna)+ ciclo- ││ ││6luni) ││ ││fosfamidă + ││ ││Prednisolon* 1mg/kg││ ││plasmafereză ││ ││(1lună)+ MTX** ││ ││ sau ││ ││20-25mg/săpt ││ ││pulsterapie cu ││ ││ ││ ││metilprednisolon ││ ││ ││ ││+ ciclofosfamidă ││ │└───────┬───────────┘└────────┬─────────┘└────────┬─────────┘└─────────┬───────┘        │ │ │ │┌───────┴───────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴─────────┐┌─────────┴───────┐│ Terapia de ││ Terapia de ││ Terapia de ││Imunoglobuline IV││ întreţinere ││întreţinere(18-24 ││ întreţinere ││:2g/Kg, 5 zile ││ (18-24luni) ││luni) Prednisolon ││ (18-24 luni) ││Mycofenolat ││ Prednisolon ││≤10mg/zi +AZA(2mg ││Prednisolon ≤ ││mofetil: 2g/zi ││ ≤ 10mg/zi ││ /kg/zi,6luni,apoi││10mg/zi+AZA(2mg/ ││ Infliximab ││ MTX** ││ 1,5mg/kg/zi) ││kg/zi, 6 luni, ││ Rituximab ││ ││ sau ││apoi 1,5mg/kg/zi) ││ 15-deoxys- ││* 15mg la 3 luni, ││ Prednisolon ≤ ││ sau ││ pergualin ││ ≤ 10mg/zi la 6 ││ 10mg/zi+ MTX** ││Prednisolon ≤10mg/││ Globulina ││luni, 7,5 la 15 ││ (20-25mg/spt) ││zi+MTX** (20-25mg/││ antitimocit ││luni, mentinut ││ Sau ││spt) ││ ││cel puţin încă ││ ││ Sau ││ ││3 luni ││ Prednisolon ≤ ││ ││ ││ ││ 10mg/zi+LEF ││Prednisolon ≤10mg/││ ││**valori ale ││ (20-30mg/zi) ││zi +LEF (20-30 ││ ││creatininei ││ ││mg/zi) ││ ││<1,5mg/dl ││ ││ ││ │└───────────────────┘└──────────────────┘└──────────────────┘└─────────────────┘5. METODE DE TRATAMENT                       ┌───────────────────────┐                       │ Vasculitele sistemice │                       │ ANCA asociate │                       │ (clasificarea EUVAS) │                       └──────────┬────────────┘                                  │          ┌───────────────────┬───┴───────────────┬───────────────────┐┌─────────┴─────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴────────┐│ Sistemice precoce ││ Generalizată ││ Severă ││ Refractara ││ ││ ││ ││ ││(fără afectare de ││(ameninţătoare de ││(insuficienţa de ││(boala evolutiva ││organ ameninţătoare││viaţă,creatinina ││nonresponsiva la ││de viaţă: ││5,6 mg/dl) ││5,6mg/dl) ││GC şi ciclo- ││creatinina<1,7mg/ ││ ││ ││fosfamida) ││dl, presiunea ││ Terapia de ││ Terapia de ││ ││parţială a O2>70%, ││ inducţie: ││ inducţie: ││ ││DLCO>70%) ││ (3-6luni) ││ (3-6luni) ││ ││ ││prednisolon* 1mg/ ││ ││ ││Terapie de ││kg (1 lună)+ ││Prednisolon*1mg/kc││ ││inducţie: 6 luni) ││ciclofosfamidă ││(1 luna)+ ciclo- ││ ││ ││ ││fosfamidă + ││ ││Prednisolon* 1mg/kg││ ││plasmafereză ││ ││(1lună)+ MTX** ││ ││ sau ││ ││20-25mg/săpt ││ ││pulsterapie cu ││ ││ ││ ││metilprednisolon ││ ││ ││ ││+ ciclofosfamidă ││ │└───────┬───────────┘└────────┬─────────┘└────────┬─────────┘└─────────┬───────┘        │ │ │ │┌───────┴───────────┐┌────────┴─────────┐┌────────┴─────────┐┌─────────┴───────┐│ Terapia de ││ Terapia de ││ Terapia de ││Imunoglobuline IV││ întreţinere ││întreţinere(18-24 ││ întreţinere ││:2g/Kg, 5 zile ││ (18-24luni) ││luni) Prednisolon ││ (18-24 luni) ││Mycofenolat ││ Prednisolon ││≤10mg/zi +AZA(2 mg││Prednisolon ≤ ││mofetil: 2g/zi ││ ≤ 10mg/zi ││/kg/zi,6 luni,apoi││10mg/zi+AZA(2mg/ ││ Infliximab ││ MTX** ││ 1,5mg/kg/zi) ││kg/zi, 6 luni, ││ Rituximab ││ ││ sau ││apoi 1,5mg/kg/zi) ││ 15-deoxys- ││* 15mg la 3 luni, ││ Prednisolon ≤ ││ sau ││ pergualin ││ ≤ 10mg/zi la 6 ││ 10mg/zi+ MTX** ││Prednisolon ≤10mg/││ Globulina ││luni, 7,5 la 15 ││ (20-25mg/spt) ││zi+MTX** (20-25mg/││ antitimocit ││luni, mentinut ││ Sau ││spt) ││ ││cel puţin încă ││ ││ Sau ││ ││3 luni ││ Prednisolon ≤ ││ ││ ││ ││ 10mg/zi+LEF ││Prednisolon ≤10mg/││ ││**valori ale ││ (20-30mg/zi) ││zi +LEF (20-30 ││ ││creatininei ││ ││mg/zi) ││ ││<1,5mg/dl ││ ││ ││ │└───────────────────┘└──────────────────┘└──────────────────┘└─────────────────┘5.1. Tratamentul farmacologicTratamentul de inducţie: glucocorticoizii în doze mari, ciclofosfamidă, metotrexatul, plasmafereză. Terapia de inducţie trebuie întreruptă după instalarea remisiunii (în medie 3-6 luni).5.1.1. Glucocorticoizii. Glucocorticoizii în doze mari, singuri sau în combinaţie cu terapia imunosupresivă, fac parte din toate schemele tratamentului de inducţie aplicat în cazul vasculitelor de vase medii şi mici. Se administrează prednison sau metilprednisolon în doze ≤ 1mg/kg/zi (max 60-80mg/zi). Doza mare iniţială trebuie menţinută timp de 1 lună şi nu trebuie redusă la mai puţin de 15mg/zi în următoarele 3 luni (40, 41). În perioadele de remisie sunt necesare doze ≤ 10 mg/zi (42). Renunţarea lent progresivă la prednison se poate încerca după 15 luni de la iniţierea terapiei (72). Decizia de a iniţia corticoterapia cu puls terapia intravenoasă cu metilprednisolon depinde de severitatea bolii; ea va fi continuată cu administrarea orală a glucocorticoidului în doze de 1mg/kg/zi. Ghidurile locale de prevenţie a osteoporozei induse de glucocorticoizi trebuiesc urmărite la toţi pacienţii.5.1.2. Ciclofosfamida. Recomandată în terapia de inducţie a vasculitelor primare generalizate (intravenos sau oral) în asociere cu dozele mari de glucocorticoizi (nivel de dovezi 1A pentru GW şi MPA, gradul de recomandare A; nivel de dovezi 1B pentru PAN şi CSS, gradul de recomandare A) (35). Ciclofosfamida orală 2mg/kg/zi (max 200mg/zi) şi prednisonul 1mg/kg/zi (max 60mg/zi) pot induce remisia în vasculitele ANCA asociate. Administrarea pulsterapiei cu ciclofosfamidă poate fi mai eficientă şi mai sigură decât terapia orală, dar pare a fi asociată cu un risc mai mare de recidivă a bolii (43). Terapia de inducţie trebuie continuată până la obţinerea unei remisii stabile care se obţine de obicei după 3-6 luni. Există mai multe scheme de tratament, pentru pulsurile cu ciclofosfamidă, inclusiv un protocol al Institutului Naţional de Sănătate American utilizat de regulă şi în vasculitele generalizate. (tabel 4). Grupul EUVAS recomandă un regim de administrare intravenoasă a ciclofosfamidei în doze de 15mg/kg (max 1,2g) la fiecare 2 săptămâni pentru primele 3 pulsuri, urmate de perfuzii la fiecare 3 săptămâni pentru următoarele 3-6 pulsuri (44, 45). Rezultatele unui studiu randomizat sunt în aşteptare.La pacienţii cu PAN şi CSS, asocierea de ciclofosfamidă şi glucocorticoizi determină un control mai bun al bolii decât glucocorticoizii în terapie unică, dar supravieţuirea pe termen lung rămâne neschimbată (40).Indiferent de schema de administrare a pulsurilor de ciclofosfamidă ele trebuie asociate cu medicaţie antiemetica, Mesna (2-mercaptoethanesulfonat de sodiu), consum crescut de lichide şi/sau administrare intravenoasa de fluide. Mesna este benefică şi la pacienţii care primesc ciclofosfamidă oral continuu (46,47,48). Reducerea dozelor de ciclofosfamidă se impune la persoanele vârstnice (60 ani şi cu 50% la pacienţii >74 ani (40). Ajustarea dozelor de ciclofosfamidă în funcţie de vârstă şi funcţia renală este recomandată şi în cazul pulsterapiei (tabel 5). Monitorizarea ciclofosfamidei trebuie să se facă conform protocoalelor standard. În ambele căi de administrare, este necesară modificarea dozelor sau întreruperea ciclofosfamidei dacă apare leucopenie acută sau dacă leucopenia este progresivă. În caz de leucopenie stabilă, se poate menţine un nivel de imunosupresie, dar trebuie monitorizat mai atent (mai des) hemoleucograma. Este încurajată profilaxia împotriva Pneumocystis jiroveci (cunoscut ca Pneumocystis carinii) la toţi pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă; când nu există contraindicaţii, cu trimethoprim/sulfametazonă (800/160mg în zile alternative sau 400/80mg zilnic). Folosirea pentamidinei în caz de reacţie adversă sau contraindicaţie la trimethoprim/sulfametazonă nu este cost eficientă.┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Estimaţi clearance-ul la creatinină prin metodele standard │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Calculaţi suprafaţa corpului (mp): SC = √(mu)h (cm) x G (kg)/3600 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Doza iniţială CY 0.75g/mp (0.5g/mp de CY dacă clearance-ul la creatinină este ││mai mic de o 1/3 din valoarea aşteptată) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Administraţi CY în 150 mL soluţie salină intravenos în 30-60 min (alternativ: ││doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienţilor foarte motivaţi ││şi complianţi) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│HLG în zilele 10 şi 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie să ││amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita ││leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Ajustaţi dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/mp astfel încât să ││menţineţi valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/æL. Dacă valoarea cea mai││mică a leucocitelor devine ├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Repetaţi dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienţilor ││cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni││pentru un an după ce remisia este obţinută (sediment urinar inactiv, ││proteinurie <1 g zi, normalizarea complementului [şi ideal şi a anti-adndc], ││şi fără activitate sau cu activitate minimă extrarenală). │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Protejaţi vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Menţineţi diureza cu dextroză 5% şi soluţie salină 0.45% (de ex., 2 L la 250 ││mL/h). În cazul micţiunilor frecvente, continuaţi administrarea lichidelor ││orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienţii trebuie reinternaţi dacă nu pot ││menţine un aport de lichide adecvat. │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Luaţi în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza ││totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, şi 6 ore după administrarea CY. ││Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obţine o ││diureză susţinută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Dacă se anticipează o diureză dificil de menţinut (de ex., sindromul nefrotic ││sever) sau dificultăţi de micţionare (de ex., vezica neurogenă), inseraţi un ││cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluţie de antibiotice ││standard (de ex., 3 L) sau soluţie salină normală pentru 24 ore pentru a ││minimiza riscul de cistită │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│hemoragică │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Antiemetice (uzual administrate oral) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Dexametazonă 10 mg doză unică plus │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Antagonişti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună ││cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) ││8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Monitorizaţi balanţa lichidelor în timpul hidratării. Creşteţi diureza dacă ││pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide. │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Complicaţiile puls-urilor cu CY │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Aşteptate: greaţă şi vărsături (efect central al CY) în general controlate ││prin Antagonişti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subţierea firului ││de păr (rareori severă la doza de CY ≤1 g/mp) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Comune: predispoziţie semnificativă la infecţii doar dacă leucopenia nu este ││controlată; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de ││diseminare); infertilitate (bărbaţi şi femei); amenoree în funcţie de vârsta ││pacientului în timpul tratamentului şi de doza cumulată de CY. La femeile cu ││risc foarte mare de amenoree persistentă, luaţi în considerare leuprolide ││3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbaţi, ││utilizaţi testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘5.1.3. Metotrexatul. Metotrexatul (oral sau parenteral), în asociere cu glucocorticoizii reprezintă o alternativă mai puţin toxică a ciclofosfamidei pentru inducerea remisiei în vasculitele ANCA asociate fără afectare organică şi neameninţătoare de viaţă (38,49-56) (nivel de dovezi 1B, gradul de recomandare B) (35). Doza iniţiala, de 15mg/săpt, dacă este bine tolerată, va fi crescută în următoarele 1-2 luni până la 20-25 mg/săpt. La pacienţii cu afectare pulmonară, poate dura mai mult până la obţinerea remisiei cu metotrexat decât cu ciclofosfamidă (49). Pacienţii trataţi cu metotrexat trebuie să beneficieze de suplimentare cu acid folic sau acid folinic. Metotrexatul trebuie monitorizat conform protocoalelor standard (57).5.1.4. Plasmafereza. Plasmafereza este recomandată pacienţilor selectaţi cu boală renală severă rapid progresivă (creatinina serică >500æmol/l sau 5,65mg/dl) ca adjuvant în terapia orală zilnică cu ciclofosfamidă şi prednisolon pentru ameliorarea restantului renal (58). (nivel de dovezi 3, gradul de recomandare C) (35). Nu a fost demonstrată o imbunătăţire a supravieţuirii globale şi nu se cunosc beneficiile la pacienţii cu o boală renală mai puţin severă (59,60). Nu au fost studiate efectele schimbului de plasmă asupra manifestărilor extra-renale.5.1.5. Trimetroprim/SulfametoxazolAdaosul unei doze de 800/160mg Trimetroprim/Sulfametoxazol la terapia de remisiune standard poate reduce riscul de recădere al pacienţilor cu Wegener; studiile randomizate au demonstrat că singur nu este eficient în menţinerea remisiunii.II. Tratamentul de menţinere a remisiei: glucocorticoizii în doze mici, azatioprina, leflunomid sau metotrexat. (nivelul de dovezi 1B pentru azatioprină, gradul de recomandare A; nivelul de dovezi 1B pentru leflunomid, gradul de recomandare B; nivelul de dovezi 2B pentru metotrexat, gradul de recomandare B) (35). Toxicitatea terapiei pe termen lung cu ciclofosfamidă nu o recomandă ca terapie de menţinere a remisiei.5.1.1. Azatioprina (2mg/kg/zi) este mai sigură decât ciclofosfamida oral, dar la fel de eficace în prevenirea recăderii timp de 18 luni (42,61).5.1.2. Metotrexatul (20-25mg/kg/săpt) a fost folosit eficient ca terapie de menţinere după obţinerea remisiei cu ciclofosfamidă (dacă creatinina serică <130æmol/l sau 1,5 mg/dl) (62,63).5.1.3. Leflunomide (20-30mg/zi) poate fi mai eficient decât metotrexatul în menţinerea remisiei, dar este asociat cu mai multe efecte adverse (64).5.1.4. Glucocorticoizii în doze mici, de obicei în doze zilnice ≤ 10mg (dozele minime necesare care controlează simptomele sistemice), pentru o perioadă de 6-18 luni.Terapia care menţine remisia trebuie continuată cel puţin 18 luni (42) Recent, ghidurile publicate de Societatea Britanica de Reumatologie recomandă terapie pentru încă cel puţin 24 de luni. Întreruperea precoce a terapiei se asociază cu creşterea riscului de recădere (49). Rolul testărilor seriate ale ANCA cu scopul de a ghida terapia este controversat (65-67). Unele studii au arătat că pacienţii la care titrurile de ANCA persistă, cresc de 4 ori sau devin pozitive au o incidenţă mai mare a recăderilor (61,65), pe când alte studii nu au arătat aceste asocieri (67).III. Tratamente remisive alternative în boala recidivantă, refractară sau persistentă (tabelul 6). Alegerea unei terapii imunomodulatoare alternative trebuie luată în considerare la pacienţii la care nu se obţine remisie sau care prezintă recăderi sub dozele maximale ale terapiei standard; aceşti pacienţi trebuie îndrumaţi către un centru de expertiză specializat pentru evaluare şi tratament ulterior şi înregistrarea lor în studiile clinice (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C). (35)5.1.1. Imunoglobuline intravenos: 2g/kg timp de 5zile. Înaintea administrării lor, concentraţiile serice ale imunoglobulinelor trebuie să fie determinate, deoarece pacienţii cu deficit selectiv de IgA pot dezvolta o reacţie anafilactică la primirea imunoglobulinelor intravenoase (IVIG) sau o hiper-ă-globulinemie preexistentă se poate agrava care va duce la o stare de hipervâscozitate5.1.2. Mycofenolat mofetil: 2g/ziUtilizat în studii ce vizau menţinerea remisiei (68-70), mycophenolate mofetil este una din opţiunile terapiei remisive alternative în boala refractară.5.1.3. Terapia biologică (infliximab, rituximab) poate reprezenta o soluţie pentru boala refractară sau recidivantă.┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Medicament Doză Referinţă │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Imunoglobulină intravenos 2g/kg timp de 5 zile Muso et al, Jayne et al│├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│15-Deoxyspergualin 0,5mg/kg/zi până când Burke et al ││ valoarea cea mai mică a ││ leucocitelor este de ││ 3000/æl, apoi se va aştepta ││ până când leucocitele ajung ││ la ≥4000/ æl şi repetaţi ││ doza 6 cicluri │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Globulina anti-timocite 2,5mg/kg/zi pentru 10 zile, Schmitt et al ││ doză ajustată în funcţie de ││ numărul leucocitelor: fără ││ globulina antitimocite ││ dacă L│ dacă L=150-300/ æl şi doza ││ maximă dacă L>300/ æl │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Infliximab 3-5mg/kg/perfuzie la fiecare Booth et al ││ 1-2 luni │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Mycophenolat mofetil 2g/zi Koukoulaki et al ││ Stassen et al │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Rituximab 375mg/mp SC săptămânal Keogh et al, Keogh et││ pentru 4 săptămâni al, Stasi et al, ││ Brihaye et al, ││ Eriksson et al │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘IV. Tratamentul PAN cu hepatita B asociatăGlucocorticoizii, terapia antivirală şi plasmafereza reprezintă terapia combinată recomandată în PAN şi infecţie virală B asociată capabilă să inducă remisiunea bolii. (nivelul 3 de dovezi, gradul de recomandare C) (35). Există date limitate privind utilizarea rituximab în cazurile refractare. (71). Tratamentul acestor afecţiuni trebuie să fie stabilit împreună cu un medic hepatolog.V. Tratamentul în vasculita crioglobulinemică esenţială mixtă (non-virală)Nu beneficiază de studii clinice. Consensul comisiei EULAR este că această boală ar trebui să fie tratată în acelaşi mod ca şi celelalte vasculite ale vaselor mici, discutate în aceste recomandări (GW, MPA şi CSS), cu agenţi imunomodulatori şi glucocorticoizi (nivel de dovezi 4, gradul de recomandare D) (35). Rituximabul utilizat la pacienţii cu vasculită crioglobulinemică cu hepatită C asociată ar putea fi de asemenea util în vasculitele esenţiale crioglobulinemice non-viral asociate. (71)1. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 318-323.2. Lenton J, Donnelly R, Nash JR. Does temporal artery biopsy influence the management of temporal arteritis? QJM 2006;99:33-6. Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Rodriguez-Valverde V, Martinez-Taboada VM,3. Delgado-Rodriguez M, Figueroa M, et al. Permanent visual loss and cerebrovascular accidents în giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis Rheum 1998;41:1497-504.4. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al: Takayasu arteritis. Ann Intern Med 120:919,1994)5. Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of therapy and a guarded prognosis în an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum 2007;56:1000-9.6. Park MC, Lee SW, Park YB, Chung NS, Lee SK. Clinical characteristics and outcomes of Takayasu's arteritis: analysis of 108 patients using standardized criteria for diagnosis, activity assessment, and angiographic classification. Scand J Rheumatol 2005;34:284-92.7. Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing WL, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with highdose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:3310-8.8. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:1309-18.9. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:621-30.10. Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, FernandezGutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:106-14.11. Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day corticosteroid regimens în treatment of giant cell arteritis: comparison în a prospective study. Ann Intern Med 1975;82:613-8.12. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005;112:1098-103.13. Hayreh SS, Zimmerman B, Kardon RH. Visual improvement with corticosteroid therapy în giant cell arteritis. Report of a large study and review of literature. Acta Ophthalmol Scand 2002;80:355-67.14. Chan CC, Paine M, O'Day J. Steroid management în giant cell arteritis. Br J Ophthalmol 2001;85:1061-4.15. Foroozan R, Deramo VA, Buono LM, Jayamanne DG, Sergott RC, DaneshMeyer H, et al. Recovery of visual function în patients with biopsy-proven giant cell arteritis. Ophthalmology 2003;110:539-42.16. Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, Kunselman AR, Hunder GG. Visual prognosis în giant cell arteritis. Ophthalmology 1993;100:550-5.17. Liu NH, LaBree LD, Feldon SE, Rao NA. The epidemiology of giant cell arteritis: a 12- year retrospective study. Ophthalmology 2001;108:1145-9.18. Proven A, Gabriel SE, Orces C, O'Fallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid therapy în giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003;49:703-8.19. Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C. Evaluation of the efficacy of etidronate therapy în preventing glucocorticoid-induced bone loss în patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed 1999;66:214-9.20. Tso E, Flamm SD, White RD, Schvartzman PR, Mascha E, Hoffman GS. Takayasu arteritis: utility and limitations of magnetic resonance imaging în diagnosis and treatment. Arthritis Rheum 2002;46:1634-42.21. Choe YH, Han BK, Koh EM, Kim DK, Do YS, Lee WR. Takayasu's arteritis: assessment of disease activity with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am J Roentgenol 2000;175:505-11.22. Webb M, Chambers A, A AL-N, Mason JC, Maudlin L, Rahman L, et al. The role of 18F-FDG PET în characterising disease activity în Takayasu arteritis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:627-34.23. Taniguchi N, Itoh K, Honda M, Obayashi T, Nakamura M, Kawai F, et al. Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial lesions în Takayasu's arteritis. Angiology 1997;48:9-20.24. Park SH, Chung JW, Lee JW, Han MH, Park JH. Carotid artery involvement în Takayasu's arteritis: evaluation of the activity by ultrasonography. J Ultrasound Med 2001;20:371-8.25. Raninen RO, Kupari MM, Pamilo MS, Taavitsainen MJ, Poutanen VP, Pajari RI, et al. Ultrasonography în the quantification of arterial involvement în Takayasu's arteritis. Scand J Rheumatol 2000;29:56-61.26. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789-97.27. Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, Garg N, Nityanand S, Sinha N. Role of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome în active Takayasu's arteritis. J Rheumatol 2003;30:1793-8.28. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Rottem M, Sneller MC, Fauci AS. Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate. Arthritis Rheum 1994;37:578-82.29. Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, Lawley TJ, Johnston MR, Fauci AS. Takayasu's arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:121-6.30. Daina, E, Schieppati, A, Remuzzi, G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med 1999; 130:422.31. Haberhauer, G, Kittl, EM, Dunky, A, et al. Beneficial effects of leflunomide în glucocorticoid- and methotrexate-resistant Takayasu's arteritis. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:47732. Hoffman, GS, Merkel, PA, Brasington, RD, et al. Anti-tumor necrosis factor therapy în patients with difficult to treat Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 2004; 50:22960.33. Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant therapy în patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:3306-9.34. Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Lowdose aspirin and prevention of cranial ischemic complications în giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2004;50:1332-7.35. C Mukhtyar, L Guillevin, M C Cid, et al.: EULAR recommendations for the managementof primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 68: 310-31736. (Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med. 2004;117(1):39-50.)37. (Cotch MF, Hoffman GS, Yerg DE, Kaufman GI, Targonski P, Kaslow RA. The epidemiology of Wegener's granulomatosis: estimates of the five-year period prevalence, annual mortality, and geographic disease distribution from population-based data sources. Arthritis Rheum. 1996;39(1):87-92)38. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, Viss MA, Jacob GL, Homburger HA, et al. ANCA are detectable în nearly all patients with active severe Wegener'sgranulomatosis. Am J Med 2007;120:643.39. Stone JH. Limited versus severe Wegener's granulomatosis: baseline data on patients în the Wegener's granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum 2003;48:2299-309.40. Guillevin L, Jarrousse B, Lok C, Lhote F, Jais JP, Le Thi Huong Du D, et al. Longterm followup after treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and plasma exchange. A prospective randomized trial of 71 patients. The Cooperative Study Group for Polyarteritis Nodosa. J Rheumatol 1991;18:567-74.41. Koldingsnes W, Nossent JC. Baseline features and initial treatment as predictors of remission and relapse în Wegener's granulomatosis. J Rheumatol 2003;30:80-8.42. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P, Tervaert JW, Dadoniene J, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349:36-44.43. Aasarod K, Bostad L, Hammerstrom J, Jorstad S, Iversen BM. Renal histopathology and clinical course în 94 patients with Wegener's granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:953-60.44. Adu D, Pall A, Luqmani RA, Richards NT, Howie AJ, Emery P, et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide în the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997;90:401-9.45. Rihova Z, Jancova E, Merta M, Zabka J, Rysava R, Bartunkova J, et al. Daily oral versus pulse intravenous cyclophosphamide în the therapy of ANCA-associated vasculitis – preliminary single center experience. Prague Med Rep 2004;105:64-8.46. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, Hallahan CW, Lebovics RS, Travis WD, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488-98.47. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de Groot K, Rudert H, Nolle B, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener's granulomatosis: long-term outcome în 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43:1021-32.48. Hellmich B, Kausch I, Doehn C, Jocham D, Holl-Ulrich K, Gross WL. Urinary bladder cancer în Wegener's granulomatosis: is it more than cyclophosphamide? Ann Rheum Dis 2004;63:1183-5.49. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission în early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:2461-9.50. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, Fauci AS. The treatment of Wegener's granulomatosis with glucocorticoids and methotrexate. Arthritis Rheum 1992;35:1322-9.51. Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, Kerr GS, Hallahan CW, Fauci AS. An analysis of forty-two Wegener's granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995;38:608-13.52. Stone JH, Tun W, Hellman DB. Treatment of non-life threatening Wegener's granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999;26:1134-9.53. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Use of methotrexate and glucocorticoids în the treatment of Wegener's granulomatosis. Long-term renal outcome în patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2000;43:1836-40.54. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351-61.55. de Groot K, Muhler M, Reinhold-Keller E, Paulsen J, Gross WL. Induction of remission în Wegener's granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1998;25:492-5.56. Metzler C, Hellmich B, Gause A, Gross WL, de Groot K. Churg-Strauss syndrome – successful induction of remission with methotrexate and unexpected high cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance treatment. Clin Exp Rheumatol 2004;22(Suppl 36):S52-61.57. Chakravarty K, McDonald H, Pullar T, Taggart A, Chalmers R, Oliver S, et al. BSR/BHPR guideline for disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy în consultation with the British Association of Dermatologists. Rheumatology (Oxford) 2008;47:924-5.58. Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, Guillevin L, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180-8.59. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy în antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 1998;9:1258-63.60. Guillevin L, Fain O, Lhote F, Jarrousse B, Le Thi Huong D, Bussel A, et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone în the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective, randomized trial în 78 patients. Arthritis Rheum 1992;35:208-15.61. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, Stegeman CA. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse în proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:269-73.62. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegener's granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003;114:463-9.63. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, Gross WL, De Groot K. High rate of renal relapse în 71 patients with Wegener's granulomatosis under maintenance of remission with low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 2002;47:326-32.64. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission în Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1087-91.65. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses în Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000;43:2025-33.66. Birck R, Schmitt WH, Kaelsch IA, van der Woude FJ. Serial ANCA determinations for monitoring disease activity în patients with ANCAassociated vasculitis: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006;47:15-23.67. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity în Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611-968. Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil în anti-neutrophil cytoplasm antibodies-associated systemic vasculitis. Nephron Clin Pract 2006;102:c100-7.69. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance în the treatment of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2004;51:278-83.70. Nowack R, Gobel U, Klooker P, Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener's granulomatosis andmicroscopic polyangiitis: a pilot study în 11 patients with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1999;10:1965-71.71. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, et al. Efficacy and safety of rituximab în type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003;101:3827-34. + 
Anexa 5GHID DE TRATAMENT AL LUPUSULUI ERITEMATOS SISTEMIC1. INTRODUCERE2. EVALUARE DIAGNOSTICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ3. SCOPUL TRATAMENTULUI4. RECOMANDĂRI EULAR5. METODE DE TRATAMENT5.1. Măsuri generale5.2. Tratament farmacologic5.2.1. Antiinflamatoare nonsteroidiene5.2.2. Corticoterapia5.2.3. Antimalarice de sinteză5.2.4. Imunosupresoarea) Ciclofosfamida … b) Azatioprina … c) Mycophenolat … d) Ciclosporina … e) Metotrexat.Leflunomide … 5.2.5. Terapii biologice5.2.6. Plasmafereza5.2.7. Imunoglobuline iv5.2.8. Terapia hormonală5.2.9. Terapia anticoagulantă6. TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGANA) Simptomele constituţionaleB) Afectarea cutanatăC) Afectarea articularăD) Afectarea hematologicăE) Afectarea cardiopulmonarăF) Afectarea neuropsihiatricăG) Afectarea renală7. LUPUSUL ŞI SARCINA8. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII1. INTRODUCEREL.E.S. este o afecţiune cronică inflamatorie cronică, cu afectare multisistemică caracterizată prin pierderea pasageră a toleranţei la self şi apariţia fenomenelor autoimune. Multiplele anomalii imune întâlnite în evoluţia bolii sunt responsabile de apariţia unei game largi de autoanticorpi dintre care cei antinucleari sunt cei mai reprezentativi. Manifestările clinice şi biologice sunt urmarea distrucţiilor celulare şi tisulare induse de autoanticorpi prin reacţia de citoxicitate sau prin participarea la formarea complexelor imune. Etiologia bolii este necunoscută. Apariţia anomaliilor imunologice este consecinţa interacţiunii dintre factorii genetici, hormonali, imunologici cu anumiţi factori de mediu (raze ultraviolete, infecţii, medicamente, factori nutriţionali).Prevalenţa în populaţie variază în funcţie de zona geografică, rasă, sex, vârstă. Prevalenţa globală este estimată la 30-50 cazuri/100000 de locuitori. Oricum se consideră că este o boală a cărei prevalenţa s-a triplat în ultimii 30 ani. Afectează în principal grupa de vârstă 15-45 ani, raportul sex ratio fiind 8-10: 1.Este o boală cu evoluţie cronică cu perioade de exacerbări şi remisiuni. ~25% ating remisiune sustinuţă, pe de altă parte ~50% dezvoltă leziuni ireversibile de organ.Gravitatea bolii rezultă din posibilitatea afectării multiorganice: cutanat, musculoarticular, seroase, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, ocular şi mai ales din afectarea renală şi neuropsihiatrică. Datorită îmbunătăţirii metodelor paraclinice, diagnosticării formelor uşoare, apariţiei unor medicamente noi supravieţuirea pacientelor a crescut de la 50% în 1950 la 90%. Totuşi mortalitatea rămâne de 3-5 ori mai mare faţă de populaţia generală.Există un risc mare de complicaţii atât legate de boală cât şi de tratamentul urmat (corticoterapia şi imunosupresoare). Decesele precoce sunt datorate activităţii bolii (nefrita, vasculita, neurolupus), trombozelor şi infecţiilor, cele tardive sunt legate de complicaţiile cardiovasculare, boala renală terminală şi neoplazii (limfoame nonHodgkiniene şi neoplazii genito-urinare).2. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂDiagnosticul pozitiv al LES impune prezenţa succesivă a cel puţin 4 din cele 11 criterii ACR (revizuite în 1997)1. Rash malar – eritem facial fix plan/elevat la nivelul proeminenţelor malare cu respectarea şanţului nazolabial2. Lupus discoid – plăci eritematoase cu cruste keratozice aderente, obstrucţie foliculară; posibil cicatrici atrofice3. Fotosensibilitate – rash cutanat după expunere la radiaţii ultraviolete4. Ulceraţii mucoase (orale, nazofaringiene) nedureroase observate de medic5. Artrite simetrice neerozive, afectând cel puţin două articulaţii periferice caracterizate prin durere, tumefacţie, exudat6. Serozita;(a) pleurită – istoric de durere pleurală, frecătură pleurală auscultată de medic sau revărsat pleuralsau(b) pericardită – frecatură pericardică, semne EKG sau evidenţiere lichid pericardic7. Afectarea renală:(a) proteinurie persistentă >0,5g/zi sau >+++ dacă nu se poate determina cantitativsau(b) cilindrii hematici, granuloşi, tubulari sau micşti8. Afectarea neurologică:(a) convulsiisau(b) psihoză în absenţa unor medicamente sau a dezordinilor metabolice ca uremia, cetoacidoza sau perturbări electrolitice9. Afectarea hematologică:(a) anemie hemolitică cu reticulocitozăsau(b) leucopeniasau(c) limfopeniesau(d) trombocitopenie10. Anomalii imunologice(a) Ac antiADNdc(b) Ac antiSm(c) teste pozitive pentru Ac antifosfolipide1. Ac anticardiolipină de tip IgG, IgM2. test pozitiv pentru anticoagulant lupic3. teste serologice fals pozitive pentru sifilis >6luni confirmate prin teste de imobilizare sau absorbţie11. Ac antinucleari: titru anormal de ANA detectaţi prin imunofluorescenţă sau metode echivalente în absenţa medicamentelor cunoscute a induce lupus medicamentosTratamentul trebuie ghidat în funcţie de activitatea şi severitatea bolii. Manifestările clinice sunt extrem de polimorfe de aceea evaluarea clinică iniţiala trebuie făcută atent cuprinzând un istoric detaliat, examen fizic atent şi explorări paraclinice adecvate pentru a stabili numărul de organe afectate, severitatea leziunilor şi rata de deteriorare.Evaluare clinică iniţială:– simptome constituţionale (febră, astenie, scădere ponderală), examen clinic ţintit pe aparate şi sisteme,inclusiv neurologic– HLG, test Coombs, funcţie renală, hepatică– Ac antiADNdc, antiSm, antiRo, antiLa, anticardiolipină, antibeta2glicoproteină 1, anticoagulant lupic, în măsura posibilului antiRNp, antiproteina P ribozomală, antineuronali şi antiC1q– VSH, CRP (CRP nu se corelează cu VSH având valori normale sau doar uşor crescute chiar în forme active de boală; creşte mai ales în infecţii supraadăugate), nivel seric C3, C4– Sumar urină, Addis, proteinurie/24ore,biopsie renală în măsura în care e necesară– Radioscopie/radiografie pulmonară; echografie cardiacă, EKG– În funcţie de manifestările clinice neuropsihiatrice asociate: RMN, CT, SPECT, EEG, puncţie lombarăEvaluarea pacienţilor trebuie să cuprindă de asemenea şi identificarea unor factori triggeri ai puseelor de boală: infecţii, medicamente, expunere la raze ultraviolete etc.Există mai multe instrumente/indicatori compoziţi de evaluare a activităţii bolii (SLEDAI, ECLAM, BILAG, SLAM), în practică fiind recomandată folosirea a cel puţin unuia, de regulă cel mai folosit este SLEDAI.Sunt consideraţi factori de prognostic negativ pentru LES:– statutul socioeconomic precar– afectarea de organ: renală (în special formele proliferative, dar şi cele cu index mare de cronicitate), neuropsihică, afectarea pulmonară– trombocitopenia– asocierea sindromului antifosfolipidic– asocierea hipertensiunii arteriale3. SCOPUL TRATAMENTULUIAvând în vedere riscul de afectare poliviscerală scopul este diagnosticarea precoce a pacienţilor, monitorizarea regulată, detaliată, iniţierea tratamentului adecvat cu inducerea remisiunii şi menţinerea acesteia pe o perioadă cât mai îndelungatî şi prevenirea efectelor secundare ale terapiilor.4. RECOMANDĂRILE EULARRecomandările de tratament ale EULAR pentru LES pe baza argumentelor medicinii bazate pe dovezi luând în considerare cele 4 nivele de evidenţă respectiv:● I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,● II a studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală● III studii descriptive (comparative, de corelaţie,caz control)● IV raportări, opinia/experienţa clinică ale experţilorPornind de la nivelele de evidenţă disponibile pentru fiecare abordare terapeutică, au fost clasificate gradele de recomandare în urmatoarele 4 categorii:● A: studii consistente de nivel 1● B: studii consistente de nivel 2-3● C: studii consistente de nivel 4● D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.1. Prognostic: la pacienţii cu LES manifestările clinice noi (rash, artrite, serozite, manifestările neurologice şi convulsiile/psihoza), teste de laborator (HLG, proteinuria, sumarul de urină), teste imunologice (C3, Ac antiADNdc, antiRo, antiLa, antiRNP, antifosfolipide) pot oferi informaţii importante despre prognosticul general şi afectarea majoră de organ de aceea se recomandă evaluarea acestora la fiecare pacient. În cazuri selecţionate se recomandă RMN cerebral şi biopsie renală2. Monitorizare: manifestări clinice noi ca numărul şi tipul leziunilor cutanate, artritele, serozita, manifestări neurologice (convulsii/psihoza), teste de laborator (HLG), teste imunologice (C3, AcantiADNdc, antiC1q) şi indicatorii globali de activitate sunt corelaţi cu activitatea bolii, au valoare predictivă pentru puseele bolii de aceea se recomandă folosirea de rutină a acestora.Cele menţionate anterior sunt considerate indicatori fideli de evaluare a activităţii clinice a bolii deşi nu se cunoaşte încă pragul de schimbare semnificativ statistic ce impune modificări terapeutice şi nici valoarea prognostică a acestora3. Comorbidităţi: pacienţii cu LES au risc crescut datorită bolii sau tratamentelor de: infecţii (mai ales de tract urinar), ateroscleroza accelerată, hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat, osteoporoză, necroza avasculară, neoplazii (mai ales limfoame nonHodgkiniene) de aceea se impune o monitorizare atentă şi ţintită.4. Tratament: în tratamentul LES fără manifestări organice majore, antimalaricele de sinteză şi -sau glucocorticoizii sunt recomandaţi. AINS pot fi folosite judicios la pacienţii cu risc redus de complicaţii. La pacienţii nonresponsivi sau la cei la care doza de cortizon nu poate fi redusa la un nivel acceptabil pentru uzul cronic se vor lua în considerare agenţii imunosupresivi ca azathioprine, mycophenolate mofetil şi methotrexat (deşi nu există multe studii clinice randomizate şi utilizarea trebuie făcută judicios ţinând cont de efectele secundare).5. Terapia adjuvantă: fotoprotecţia, modificarea stilului de viaţă, exerciţii, abandonarea fumatului, controlul greutăţii aduc beneficii pentru prognosticul pe termen lung al pacientilor (mai ales dacă există factori de risc cardiovasculari). În funcţie de situaţia clinică şi tratamentul pacienţilor vor fi luate în considerare: aspirină în doză antiagregantă, calciu, vitamina D, bisphosphonaţi, statine, antihipertensive (de elecţie inhibitori de ACE). Contraceptivele estrogenice sau terapia de substituţie hormonală pot fi folosite după evaluarea judicioasă a riscurilor.Este recomandată folosirea de rutină a Aspirinei în asociere cu tratamentul cu corticosteroizi, la cei cu Ac antifosfolipide şi dacă există cel puţin un factor de risc pentru ateroscleroză.Deşi există încă dispute despre folosirea preparatelor hormonale la pacientele cu LES, 2 studii controlate randomizate au arătat că estrogenii nu cresc riscul puseelor de boală. Terapia de substituţie hormonală poate fi indicată după evaluarea riguroasă a riscului tromboembolic.6. Diagnosticul neurolupusului: protocolul diagnostic (clinic, de laborator, imagistic, evaluare neuropsihologică) al manifestărilor neuropsihiatrice la un pacient cu LES nu diferă de cel al unui pacient nonlupic7. Tratamentul neurolupusului: manifestările neuropsihice considerate de origine inflamatorie (nevrita optică, stare confuzională acută, mielita transversă, neuropatiile craniene sau periferice, psihoza) pot beneficia de tratament imunosupresor8. Sarcina:(a) mama: nu există diferenţe de fertilitate faţă de populaţia normală; sarcina poate creşte activitatea bolii, dar puseele sunt de regulă uşoare; mamele cu nefrită lupică şi sindrom antifosfolipidic au risc crescut de preeclampsie şi necesită monitorizare atentă(b) făt: mai ales dacă mama are afectare renală/sindrom antifosfolipidic/AcantiRo, antiLa există risc crescut de avort, naştere prematură, retard de creştere intrauterină şi bloc atrioventricular congenitalPrednisolonul şi alţi glucocorticoizi nonfluorinaţi, Azatioprina, Ciclosporina, Aspirina în doze mici sunt permise în tratamentului gravidei lupice deşi eficacitatea lor nu a fost dovedită în studii clinice randomizate. Pentru Hidroxiclorochină există un singur studiu clinic randomizat. Sunt contraindicate MTX, MMF şi Ciclofosfamida.9. Sindromul antifosfolipidic: prezenţa anticorpilor antifosfolipidice se tratează cu Aspirină în doze mici; asocierea unui istoric de tromboze necesită tratament cu anticoagulante orale. De regulă se recomandă menţinerea unui INR între 2-3, trombozele arteriale, trombozele recurente sub anticoagulante sau trombozele la nivelul sistemului nervos impun un grad mai ridicat de anticoagulare INR=3-4, cu precauţie asupra riscului de sângerare. La gravide (la care folosirea anticoagulantelor cumarinice e contraindicată) se vor folosi Aspirina în doze mici şi heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică.10. Nefrita lupică- monitorizare: biopsia renală, sumarul de urină, proteinuria, funcţia renală au valoare predictivă independentă de aceea se vor interpreta în asociere. Modificările imunologice (AcantiADNdc, C3) au sensibilitate limitată de predicţie a răspunsului la tratament de aceea vor fi folosite ca informaţii suplimentare celor menţionate anterior.Biopsia renală este importantă pentru confirmarea diagnosticului, stabilirea tipurilor de leziuni active sau cronice, evaluarea prognosticului şi alegerea tratamentului adecvat. Repetarea biopsiei renale nu este recomandată de rutină. Nu există studii randomizate care să stabilească un protocol specific de monitorizare.11. Nefrita lupică – tratament: formele proliferative beneficiază de tratament cortizonic şi imunosupresoare. Doar Ciclofosfamida ameliorează prognosticul pe termen lung cu riscul unor efecte secundare importante. Mycophenolatul ameliorează prognosticul asemănător Ciclofosfamidei pe termen scurt şi mediu, dar cu un profil de toxicitate mai mic. Absenţa răspunsului la o schemă iniţială necesită intensificarea tratamentului. Permanent trebuie avută în vedere posibilitatea recăderilor.Ciclofosfamida asociată corticoterapiei încetineşte progresia leziunilor renale mai mult decât corticoterapia izolată, dar nu influenţează mortalitatea. Pulsterapia cu Ciclofosfamidă are profil de toxicitate mai mic decât administrarea orală. Azatioprina asociată corticoterapiei reduce mortalitatea faţă de monoterapia cu corticosteroizi dar nu influenţează prognosticul afectării renale. Profilul de toxicitate al Ciclofosfamidei administrată în pulsuri este mai mic decât al preparatelor orale. Insuficienţa gonadală este un efect secundar important dependent de doză şi vârstă.Prevenirea ei prin folosirea derivaţilor de GnRH necesită evaluare în studii randomizateMycophenolatul este recomandat ca terapie de inducţie în cazuri selecţionate. Există 4 studii clinice randomizare care atestă eficacitatea MMF în inducţia remisiunii în procente asemănătoare Ciclofosfamidei, cu un profil de toxicitate mai mic dar cu un risc mai mare de recăderi. Eşecul unui răspuns terapeutic (proteinurie<1g, ameliorarea funcţiei renale) necesită intensificarea tratamentului. Poate fi folosit pentru menţinerea remisiunii indusă de Ciclofosfamidă (un singur studiu clinic randomizat) cu eficacitate similară Azatioprinei, cu un profil risc-beneficii asemănător tratamentului de întreţinere cu Ciclofosfamidă.Rituximabul poate fi o alternativă la cei nonresponsivi la Ciclofosfamidă (deşi există doar un singur studiu nerandomizat)În ciuda tratamentului agresiv 1/3 dintre cei care ating remisiunea complet recad.12. Nefrita lupică – boala renală terminală: pacienţii dializaţi/transplantaţi au acelaşi prognostic pe termen lung ca pacienţii dializaţi/transplantaţi nonlupici, nondiabetici. Transplantul este considerată metoda de tratament de elecţie (studii retrospective).Asocierea sindromului antifosfolipidic este asociată cu risc crescut de evenimente trombotice şi rejet de grefă.

5. METODE DE TRATAMENT5.1. Recomandări generale:1) evitarea expunerii la radiaţiile ultraviolete; se recomandă folosirea cremelor de fotoprotecţie>30 care vor fi aplicate indiferent de anotimp cu 30-60minute anterior expunerii, apoi la fiecare 4-6ore2) nici un tip de dieta nu modifică semnificativ evoluţia bolii; se recomandă o dietă echilibrată adaptată greutăţii corporale, activităţii bolii (ex: perioade de activitate aport caloric uşor crescut); pacienţilor dislipidemici li se recomandă regim hipolidic; nu sunt recomandate suplimentele nutriţionale, cu excepţia vitaminei D la cei cu deficit dovedit, respectiv vitamina D 800UI/zi şi Calciu 1500mg/zi, eventual asociate cu bisfosfonaţi la cei cu consum cronic de corticosteroizi şi femeilor postmenopauză3) sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii4) deşi vaccinurile au fost implicate în reactivarea bolii, datorită imunosupresiei se recomandă vaccinare antigripală şi antipneumococică a pacienţilor; sunt contraindicate vaccinurile cu virusuri vii atenuate (varicela, rubeola, rujeola)5) evitarea medicamentelor care pot induce fotosensibilitate (ex: sulfamide, peniciline) şi a celor implicate în producerea lupusului medicamentos, precum şi a unor alimente ce cresc sensibilitatea pielii la RUV (pătrunjel, ţelină)5.2. Tratament farmacologic5.2.1. Antiinflamatoare nonsteroidieneAINS sunt indicate în formele uşoare de boală pentru afectarea articulară (anterior folosirii corticosteroizilor şi asociat Hidrixiclorochinei), pentru controlul febrei şi tratamentul serozitei. De asemenea se pot folosi pe perioada retragerii corticosteroizilor.Folosirea lor la pacienţii cu lupus are o serie de probleme particulare:– inducerea meningitei aseptice (ibuprofen)– determină frecvent hepatocitoliză (mimând afectarea hepatică din cadrul bolii)– efectele secundare renale (nefrita interstiţială , necroza tubulara acută, sindrom nefrotic) pot mima activitatea bolii; în aceste condiţii se recomandă întreruperea lor şi monitorizarea atentă a pacienţilor– la cei cu factori de risc aterotrombotici, în special sindromul antifosfolipidic se va evita folosirea celor COX 2 selective5.2.2. CorticoterapiaDozele variază în funcţie de severitatea bolii şi tipul interesării viscerale. Doze mici <0,5mg/kg/zi sunt eficiente în manifestările articulare, cutanate, febra, în timp ce în pericardită, miocardită, miozită, anemie hemolitică, trombocitopenie dozele indicate sunt în jur de 1mg/kg/zi. La pacienţii cu afectare renală sau a sistemului nervos se folosesc doze de 1-2mg/kg/zi. Durata tratamentului cu aceste doze nu trebuie să depăşească 4-6săptămâni. La această categorie de pacienţi poate fi benefică folosirea pulsterapiei cu Metilpredisolon 1g/zi 3 zile consecutiv. De preferat administrarea într-o singură priză dimineaţa, dozele foarte mari pot fi fracţionate în mai multe prize. Odată cu ameliorarea manifestărilor clinice în funcţie de toleranţa pacientului şi experienţa reumatologului dozele se vor scădea treptat (cu 10%/săptămână din doză); când este posibil se va trece la terapie alternă folosind cea mai mică doză de întreţinere care permite controlul activităţii bolii (de preferat 5-10mg).Unele tipuri de leziuni cutanate răspund la terapia topică cu corticosteroiziŢinând cont de durata îndelungată a tratamentului pacienţii vor fi monitorizaţi riguros pentru prevenirea şi combaterea efectelor secundare (dislipidemie, diabet, hipertensiune, glaucom, cataractă, infecţii, osteoporoză, osteonecroză, miopatie, ulceraţii gastrointestinale etc)5.2.3. Antimalaricele de sintezăAu efect favorabil asupra manifestărilor cutanate, articulare, serozitei, simptomelor constituţionale.Cel mai folosit preparat este Hidroxiclorochina, dozele variind între 200-600mg/zi (nedepăşind 6mg/kg) datorită toxicităţii oculare. Beneficiul clinic apare la 4-6 săptămâni. Beneficii suplimentare se obţin şi prin efectelor lor antigregant şi hipolipemiant.Dintre efectele secundare sunt de menţionat: crize de hemoliză la cei cu deficit de glucozo6fosfatdehidrogenază, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă, pigmentări cutanate. Cea mai de temut este însă toxicitatea oculară deoarece poate produce leziuni retiniene ireversibile. De aceea se recomandă control oftalmologic la 6 luni pentru identificarea premaculopatiilor.5.2.4. Imunosupresoarele – de regulă rezervate cazurilor grave cu afectare renală, afectarea sistemului nervos, în cazuri de corticorezistentă sau corticodependenţă.a) Ciclofosfamida este cel mai folosit imunosupresor. De regulă se preferă administrarea în pulsuri lunare în doza de 10-15mg/kg. … Protocolul recomandat de administrare al Ciclofosfamidei este:┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Estimaţi clearance-ul la creatinină prin metodele standard │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Calculaţi suprafaţa corpului (mp): SC = √(mu)h (cm) x G (kg)/3600 │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY) │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Doza iniţială CY 0.75g/mp (0.5g/mp de CY dacă clearance-ul la creatinină este││mai mic de o 1/3 din valoarea aşteptată) │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Administraţi CY în 150 mL soluţie salină intravenos în 30-60 min (alternativ:││doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienţilor foarte motivaţi││şi complianţi) │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│HLG în zilele 10 şi 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie să ││amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita ││leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi) │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Ajustaţi dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/mý astfel încât ││să menţineţi valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500æL. Dacă valoarea cea ││mai mică a leucocitelor devine │25%. dacă numărul leucocitelor scade ├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Repetaţi dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienţilor ││cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 ││luni pentru un an după ce remisia este obţinută (sediment urinar inactiv, ││proteinurie <1 g day, normalizarea complementului [şi ideal şi a anti-adndc],││şi fără activitate sau cu activitate minimă lupică extrarenală). Terapia ││alternativă de întreţinere: azathioprină sau MMF pentru 1-2 ani │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Protejaţi vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Menţineţi diureza cu dextroză 5% şi soluţie salină 0.45% (de ex., 2 L la ││250mL/h). În cazul micţiunilor frecvente, continuaţi administrarea lichidelor││orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienţii trebuie reinternaţi dacă nu pot ││menţine un aport de lichide adecvat. │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Luaţi în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza ││totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, şi 6 ore după administrarea ││CY. Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obţine o ││diureză susţinută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Dacă se anticipează o diureză dificil de menţinut (de ex., sindromul nefrotic││sever) sau dificultăţi de micţionare (de ex., vezica neurogenă), inseraţi un ││cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluţie de antibiotice ││standard (de ex., 3 L) sau soluţie salină normală pentru 24 ore pentru a ││ minimiza riscul de cistită hemoragică │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Antiemetice (uzual administrate oral) │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Dexametazonă 10 mg doză unică plus │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Antagonişti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună ││cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) ││8 mg de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Monitorizaţi balanţa lichidelor în timpul hidratării. Creşteţi diureza dacă ││pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide. │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Complicaţiile puls-urilor cu CY │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Aşteptate: greaţă şi vărsături (efect central al CY) în general controlate ││prin Antagonişti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subţierea firului ││de păr (rareori severă la doza de CY ≤1 g/mý) │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Comune: predispoziţie semnificativă la infecţii în special infecţii pulmonare││cu Pneumocystis carinii de aceea post puls se recomandă profilaxie cu doze ││mici de Biseptol; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de ││diseminare); infertilitate (bărbaţi şi femei); amenoree în funcţie de vârsta ││pacientului în timpul tratamentului şi de doza cumulată de CY. La femeile cu ││risc foarte mare de amenoree persistentă, luaţi în considerare leuprolide ││3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbaţi, ││utilizaţi testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni │└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Administrarea iv are avantajul unei acţiuni mai rapide şi al unor efecte secundare reduse pe vezica urinară.Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt:– constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală)– gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale)– dermatologice (alopecie, modificări unghiale)– hematologice (leucopenie, anemie aplastică– genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţa gonadală)– neoplazii (carcinom vezică, cervix, vulvar)– cardiopulmonare (fibroza pulmonară, necroza miocardică)– metabolice (secreţie inadecvată de ADH)b) Azatioprina folosită de novo sau după pulsterapia cu Ciclofosfamidă … Dozele uzuale sunt de 1-2,5mg/kg/zi, se începe cu doze de 50mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50mg/săptămână), doza maximă nedepaşind 200mg. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni.Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt:– intoleranţa digestivă– toxicitate hepatică (creşteri TGO, TGP, uneori sindrom colestatic sever)– în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală, pancreatită, hepatită– supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii– creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoamec) Mycophenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit de novo sau după terapie cu Ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice … Dozele variază între 1 -3 g/ziDintre efectele secundare sunt de menţionat:– toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături,stomatite)– leucopenie cu creşterea riscului de infecţiid) Ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase. … Dozele uzuale variază între 2,5-5mg/kg; efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni tratament.Efectele secundare uzuale sunt:– toxicitatea renală, hipertensiune arterială– toxicitatea hepatică– cutaneomucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie)– crize epileptiforme, tremore) Metotrexatul – poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară … Leflunomide- are aceleaşi indicaţii cu MTX, deşi există foarte puţine studii efectuate5.2.5. Terapii biologice – deşi de-a lungul timpului au fost încercate diverse preparate (anticorpi antiCD40, antiC5a,, antiB7, LJP394, antiCD20, anti BLYSS) până în prezent nici unul nu este validat.Cele mai promiţătoare rezultate le-au adus studiile cu Belimumab(anti BLYSS)5.2.6. Plasmafereza este folosită doar în cazuri excepţionale: alveolite hemoragice, purpura trombotică trombocitopenică, sindroame de hipervâscozitate, crioglobulinemie. Trebuie obligatoriu asociată cu Ciclofosfamida.5.2.7. Imunoglobuline iv folosite şi ele în cazuri excepţionale: trombocitopenie, anemie hemolitică refractară la corticosteroizi şi imunosupresie, afectare neurologică refractară la tratamente convenţionale, afectare cutanată severă refractară la tratamente convenţionale.5.2.8. Terapiile hormonale – deşi de-a lungul timpului au fost încercate Bromocriptina, Tamoxifen, Dehidroepiandosteron, singurul care a demonstrat ceva beneficii este danazolul folosit în prezent în cazul trombocitopeniilor refractare la celelalte metode terapeutice.5.2.9. Tratamentul anticoagulant – folosit pentru tratamentul trombozelor din cadrul sindromului antifosfolipidic.6. TRATAMENTUL AFECTĂRILOR DE ORGANA) Simptomele constituţionale – de regulă responsive la AINS şi doze mici de corticosteroizib) Afectarea cutanată … – fotoprotecţie conform recomandărilor menţionate mai sus– corticosteroizi în doze mici (de regulă nu se depăşeşte doza de 20mg/zi)– în absenţa manifestărilor sistemice se pot folosi corticosteroizi topici (pentru leziuni superficiale preparate cu potenţă mai mică – hidrocortizon, pentru leziuni profunde preparate cu potenţă medie sau mare, în special derivaţi fluorinaţi -triamcinolon, betametazonă). Pentru scalp se vor folosi: loţiuni, geluri, soluţii. Preparatele cu potenţă mare nu se vor folosi mai mult de câteva săptămâni datorită apariţiei rapide a efectelor secundare: atrofie cutanată, teleangiectazii, hipertricoză– antimalarice de sinteză– Dapsona în doza de 25-100mg/zi se foloseşte pentru tratamentul leziunilor buloase, paniculitei, dar şi în tratamentul ulceraţiilor orale, leziunile cronice şi subacute neresponsive la corticoterapie şi antimalarice de sinteza. Dintre efectele secundare sunt de menţionat anemia hemolitică şi epidermoliza toxică buloasă.– alternative terapeutice pentru manifestările cutanate refractare la cele menţionate mai sus: Mycophenolat, Ciclosporina, Imunoglobuline, retinoizi topici sau orali.c) Afectarea articulară … – AINS– corticosteroizi în doze mici– antimalarice de sinteză– în cazurile refractare Metotrexat sau Leflunomided) Afectarea cardiopulmonară … – pentru serozite: AINS, corticosteroizi doze medii, antimalarice de sinteză– pneumonita lupică: corticosteroizi în doze mari şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare minim 6 luni– hemoragia alveolară: corticosteroizi în doze mari şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare asociate cu plasmafereză – miocardita corticosteroizi doze mari (1mg/lg) şi imunosupresie cu Ciclofosfamidă sau Azatioprină– hipertensiunea pulmonară: vasodilatatoare, anticoagulante (conform protocolului menţionat la tratamentul sclerodermiei)E) Afectarea hematologicăAnemiile beneficiază de tratament adaptat cauzei.– anemia de boală inflamatorie cronică nu necesită tratament specific, se ameliorează odată cu instituirea corticoterapiei– anemie asociată insuficienţei renale – dacă Hb,11g/dl este simptomatică pacientii pot beneficia de tratament cu eritropoietină– anemia feriprivă (hemoragii pulmonare, menstruaţii abundente, ulceraţii intestinale secundare AINS sau corticoterapiei) beneficiază de substituţie cu fier– anemia aplastică poate fi secundară tratamentelor cu Ciclofosfamidă, Ciclosporină– anemia hemolitică autoimună: corticosteroizi doze medii-mari (0,75-1mg/kg).Între 75 şi 96% dintre pacienţii răspund după 2 săptămâni de tratament, dozele vor fi menţinute timp de 4-6 săptămâni după care vor fi scăzute progresiv. Absenţa răspunsului impune însă iniţierea tratamentului cu Azatioprină sau Ciclofosfamidă. Absenţa răspunsului la terapie asociată corticosteroizi şi imunosupresoare impune splenectomie. Există studii izolate despre beneficii ale tratamentului cu Danazol 600800mg/zi, Imunoglobuline iv 0,4g/kg 5 zile consecutiv, Mycophenolat şi Rituximab.– anemia hemolitică microangiopatică din cadrul purpurei trombotice trombocitopenice: formele medii – corticosteroizi doză medie-mare, formele severe– plasmaferezăLeucopenia poate avea mecanism imun sau poate fi secundară medicamentelor, hipersplenismului, infecţiilor, disfuncţiilor leucocitare sau medulare. De regulă răspunde la doze medii de cortizon. Formele severe necesită administrare de G-CSF pentru a preveni infecţiile. Limfopenia în sine nu necesită tratament, dar dacă numărul de limfocite CD4<200. mmc se impune profilaxie pentru Pneumocystis carinii.Trombocitopenia poate avea mecanism autoimun sau poate fi secundară medicamentelor sau în cadrul purpurei trombotice trombocitopenice. Scăderea numărului de plachete sub 50.000/mmc impune corticoterapie doze mari. În absenţa răspunsului se pot asocia cu rezultate variabile în funcţie de amploarea studiului: Danazol, Azatioprină, Mycophenolat, Rituximab, splenectomie. Purpura trombotică trombocitopenică se tratează cu corticosteroizi în doze mari şi plasmafereză.F) Afectarea neurologicăGhidurile actuale specifică că manifestările neuropsihice care răspund la corticoterapie şi imunosupresie sunt: sindromul cerebral organic, neuropatii craniene şi periferice, mielita transversă, psihoza şi convulsiile. Tratamentul lupusului neuropsihiatric este însă mult mai nuanţat.Accidentele vasculare cerebrale au numeroase cauze: sindrom antifosfolipidic, ateroscleroza, infecţii, vasculita, embolii, valvulopatii, tromboze, purpura trombotică trombocitopenică, complicaţii ale hipertensiunii.Accidentele vasculare cerebrale fără factori de risc identificabili (fibrilaţie, trombi cardiaci, Ac antifosfolipide, stenoze arteriale) necesită administrare de Aspirină în doze antiagregante.Accidentele vasculare cerebrale din cadrul sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare orală pe termen nelimitat.Accidentele vasculare cerebrale asociate vasculitei cerebrale necesită corticoterapie în doze mari asociate cu pulsuri lunare de Ciclofosfamidă (minim 6)Dintre cauzele de convulsii putem enumera: sindrom antifosfolipidic, tulburări metabolice, complicaţii HTA, infecţii, tumori, traumatisme, AVC, vasculite, efecte secundare medicamente. Cele generale beneficiază de fenitoină şi barbiturice, cele focale de carbamazepină, clonazepam, acid valproic. Dacă sunt asociate vasculitei impun corticoterapie în doze mari.Cefaleea – 8 studii randomizate au demonstrat că prevalenţa nu diferă de cea din populaţia generală, nu are un mecanism patogen particular, nu se corelează cu activitatea bolii, cu afectarea SNC şi ca atare nu necesită tratament specific.Neuropatiile (cu confirmare EMG) vor fi tratate cu corticosteroizi în doze medii-mari (30-60mg/zi), asociate cu gabapentin (100mgX3.zi) şi doze mici de antidepresive triciclice.Tulburările de mişcare (coree, ataxie, coreoatetoză, distonii, hemibalism) semnifică afectarea cerebelului şi a ganglionilor bazali şi se corelează cu alte semne de afectare a SNC sau cu sindromul antifosfolipidic. Deşi folosirea corticosteroizilor poate fi utilă, de regulă dispar spontan după câteva săptămâni-luniNeuropatiile craniene (ptoza palpebrală, diplopie, nistagmus, defecte vizuale, nevralgie trigeminală, dizartria, vertij, hipoacuzia)impun screening pentru sindromul antifosfolipidic, dar şi diagnostic diferenţial cu o scleroză multiplă asociată. Se tratează cu doze mari de cortizon, în absenţa răspunsului se asociază pulsuri de Ciclofosfamidă (minim 6luni)Vasculita retiniană se va trata cu doze mai de corticosteroizi şi pulsuri de CiclofosfamidăMielita transversă este asociată unei vasculite a arterelor spinale sau sindromului antifosfolipidic. Trebuie excluse însă: infecţii, tumori, traumatisme, hernii de disc, fracturi, abcese epidurale, afecţiuni demielinizante. Dacă este secundară vasculitei se tratează cu Prednison 1,5mg/kg /zi, pulsuri de Ciclofosfamidă şi plasmafereză.Dacă este asociată sindromului antifosfolipidic se folosesc corticosteroizi, pulsuri de Ciclofosfamidă şi anticoagulante.Meningita impune excluderea cauzelor infecţioase şi medicamentoase (ibuprofen, aztioprina).Manifestarile psihiatrice apar de regulă în primii 2 ani, diagnosticul fiind dificil. Pot avea cauze funcţionale sau organice (cerebrita lupică, Acantineuronali, antiproteina P ribozomală, antifosfolipide, antiNMDA). În cazul celor funcţionale explorările imagistice (RMN, CT, SPECT, EEG, potenţiale evocate), imunologice, analiza LCR sunt normale. Sunt de asemenea un diagnostic de excludere: infecţii, medicamente, tulburări hidroelectrolitice şi metabolice, embolii arteriale, tulburări psihiatrice primare).Psihoza poate fi asociată corticoterapiei (caz în care se vor scădea dozele rapid) sau unor cauze organice caz în care necesită tratament cu corticosteroizi în doze mari şi/sau asocierea Ciclofosfamidei în absenţa răspunsului. |Este obligatorie asocierea cu terapie antipsihotică.Tulburările cognitive (afazie, apraxie, agnozie, tulburări de memorie, de personalitate, alterarea raţiunii, a gândirii abstracte) – cele asociate sindromului antifosfolipidic necesită anticoagulare, cele asociate Acantineuronali se tratează cu corticosteroizi în doze medii – mari. Administrarea pe termen lung a dozelor antigregante de aspirină la vârstnici a ameliorat declinul funcţiei cognitive.Demenţa (alterarea memoriei, a gândirii abstracte, a capacităţii de a efectua lucrurile simple) probabil este secundară unor accidente ischemice mici recurente la cei cu sindrom antifosfolipidic.Nu există tratament specific cu excepţia scăderii dozelor sau înlăturării medicamentelor care pot agrava manifestările (inclusiv corticosteroizi) şi suportul familial.Depresia, anxietatea, fobiile, abuzul de alcool, tulburările maniacale, paresteziile , dificultăţile de exprimare, afectarea capacităţii de concentrare sunt de regulă funcţionale.G) Afectarea renalăScopul este recunoaşterea precoce a afectării renale pentru a preveni leziunile cicatriciale, atrofiile, fibroza.Polimorfismul clinic, evolutiv şi al răspunsului la tratament e o provocare suplimentară.Afectarea renală apare de regulă în primii 2ani de evoluţie a bolii, frecvenţa scăzând semnificativ după 5ani.Evaluare clinică iniţială cuprinde:– examen clinic (edeme, HTA)– sumar urină, Addis/Stansfeld-Webb, proteinurie/24ore– funcţie renală (creatinină, rata de filtrare glomerulară, clearence creatinină)– C3,C4, CH50, AcantiADNdc, antiSm (modificări ale titrurilor mai degrabă decât prezenţa lor)– biopsia renală (valoare diagnostică, prognostică, implicaţii terapeutice) Indicaţii de biopsie renală:– evaluarea iniţială:● sindrom nefritic● hematurie glomerulară asociată cu proteinurie>0.5g/24ore● hematurie glomerulară cu proteinurie<0,5 dar cu hipocomplementemie şi AcantiADNdc +● proteinurie >1-2g/24ore mai ales dacă există hipocomplementemie şi AcantiADNdc +– repetarea biopsiei● proteinurie >2g/24 ore dacă nu există sindrom nefrotic iniţial sau creştere cu >50% dacă există● deteriorare neexplicabilă a funcţiei renale (creştere cu >30% a valorii bazale a creatininei)● recădere cu sindrom nefritic sau nefrotic● hematurie glomerulară persistentă şi proteinurie>2g/zi sau >3g/zi dacă există hipocomplementemieO serie de elemente histologice au valoare prognostică. Pe baza acestora se calculează scorurile de activitate şi cronicitate. Indicatori de activitate:1. proliferare endocapilară2. exudat leucocitar în glomeruli (PMN)3. necroza fibrinoidă (scor dublat)4. semilune celulare (scor dublat) straturi de celule epiteliale proliferate şi monocite dispuse pe capsula Bowman5. depozite hialine: material hialin PAS pozitiv în ansele capilare6. infiltrat inflamator interstiţial: infiltrat leucocitar intertubuliIndicatori de cronicitate:1. Scleroza glomerulară2. semilune fibroase straturi de ţesut fibros pe capsula Bowman3. Atrofie tubulară: îngroşarea membranei bazale tubulare, degenerarea epiteliu tubular4. Fibroza interstiţialănici un glomerul afectat=0 puncte25% glomeruli afectaţi=1 punct25-50% glomeruli afectaţi=2puncte>50%glomeruli afectaţi=3puncteScor maxim de activitate =24, de cronicitate=12Factori de prognostic prost asociaţi afectării renale:1) demografici: sex masculin, statut socioeconomic precar2) clinici: imposibilitatea atingerii remisiunii în 2 ani; asocierea sarcinii, recăderile multiple, afectarea majoră extrarenală, hipertensiunea3) laborator: sediment urinar nefritic, sindromul nefritic persistent, retenţia azotată, anemia, trombocitopenia, sindromul antifosfolipidic, microangiopatia trombotică, hipocomplementemia, titruri mari de AcantiADNdc4) histologici: clasele III şi IV de nefrită, clasa IV cu elemente de clasa III sau IV; semilune celulare, necroza fibrinoidă, index mare de activitate, index de cronicitate>3, combinaţie de leziuni active cu cele croniceOpţiuni terapeutice:– corticosteroizi doze mari, se preferă administrarea pulsterapiei pentru efectul rapid apoi administrarea cronică orală– Ciclofosfamida – dozele, protocolul de administrarea sunt cele menţionate mai susÎn prezent două scheme terapeutice acceptate pentru terapia de inducţie● Protocolul NIH – administrarea la 4săptămâni în pulsuri a unei doze de 10-15mg/kg timp de 6 luni, apoi la interval de 3 luni până la 2 ani pentru menţinere● Protocolul EUROLUPUS – administrarea de pulsuri de 500mg la 2săptămâni timp de 3luni, urmată de tratament de întreţinere de regulă cu Azatioprină– Azatioprina – de regulă folosită pentru menţinerea remisiunii; este folosită ca tratament de inducţie doar în formele uşoare de boală. Poate fi folosită în sarcină.– Mycophenolat – de asemenea folosit de regulă ca tratament de întreţinere (din considerente financiare mai rar ca Azatioprina); poate fi folosită în formele uşoare şi ca tratament de inducţie dar cu un risc mai mare de recădere.– Rituximab – există doar date izolate provenite din studiile necontrolate sau raportări de cazuri.– Ciclosporina – folosită de elecţie în sindromul nefrotic al glomerulonefritei membranoaseTratamentul trebuie ghidat în funcţie de severitatea afectării renale, opţiunea pacientului şi accesibilitate.Severitatea afectării renale:A forme proliferative:● Uşoare: tip III fără leziuni histologice severe (semilune, necroză fibrinoidă), index de cronicitate<3, proteinurie nonnefrotică, funcţie renală normală● Moderate:– forme proliferative uşoare fără răspuns/cu răspuns parţial sau întârziat (>12 luni) la tratamentul de inducţie– forme proliferative focale cu leziuni histologice severe sau creştere creatinină>30% valoare normală– forme proliferative difuze fără leziuni histologice severe● Severe– forme moderate fără răspuns la 6-12 luni de tratament– tip proliferative focale sau difuze cu alterarea funcţiei renale şi leziuni histologice severe >25% glomeruli– tipul V cu leziuni proliferative– forme proliferative cu index cronicitate >3, index de activitate >10– glomerulonefrita rapid progresivă (dublarea creatininei în 2-3 luni)b. Nefropatia membranoasă:● forme uşoare: proteinurie nonnefrotică cu funcţie renală normală● forme moderate: proteinurie nefrotică cu funcţie renală normală● forme severe: proteinurie nefrotică cu afectarea funcţiei renale (creatinină>30% faţă de valoarea normală)Scheme terapeutice:A. Forme proliferativeTerapia de inducţie:– forme uşoare:Prednison 0,5-1mg/kg 4-6săptămâni cu reducere progresivă a dozelor (până la 0,125mg/kg în terapie alternă)Pentru a permite scăderea rapidă a a corticosteroizilor se poate asocia de la debut sau pe parcurs Azatioprina 1-2mg/kg/ziDacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea sau apare agravarea bolii se iniţiază Mycophenolat sau pulsterapie cu Ciclofosfamidă.– forme moderate:Dozele de cortizon sunt cele menţionate anteriorSe recomandă folosirea de la debut a MMF (mai ales la femeile care doresc copii)Dacă după 3 luni nu a fost atinsă remisiunea se recomandă iniţierea pulsterapiei cu Ciclofosfamidă.– forme severe:Dozele de cortizon sunt cele menţionate anterior.De preferat pulsterapii lunare.Imunosupresia recomandată este cea cu Ciclofosfamidă pulsuri lunare (7) sau cu MMF 1g/zi 12luni (absenţa răspunsului la 6-8săptămâni permite creşterea dozei la 3g/zi)Terapia de întreţinere:– forme uşoare şi medii: prednison 7,5-15mg la 2 zile asociate cu AZT sau MMF– forme severe: pulsuri de Ciclofosfamidă la 3 luni timp de un an de la remisiune (de regulă atinsă la 1,5-2ani); doar în cazuri selecţionate se foloseşte AZT sau MMFB. Nefropatia membranoasăTerapia de inducţie:– forme uşoare: corticosteroizi în doze mari eventual asociaţi cu AZT– forme moderat-severe: corticosteroizi doze mari (inclusiv pulsterapie lunară) asociaţi cu imunosupresie cu pulsuri de Ciclofosfamidă la 2 luni 6 pulsuri sau cu Ciclosporină 3-5mg/kg un anTerapia de întreţinere:– forme uşoare: corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT– forme medii- severe: corticosteroizi doze mici terapie alternă +/- AZT sau AZT în monoterapieScopul tratamentului este de atingere a remisiunii complete, însă nu există criterii universal definite.Cea mai acceptată definiţie a remisiunii complete este:– absenţa semnelor de activitate extrarenală – sediment urinar inactiv– proteinurie– nivel normal al complementului în condiţiile absenţei oricărui tratament imunosupresor, exceptând doze mici de cortizon (Remisiunea parţială este definită ca ameliorarea sedimentului urinar, funcţiei renale, proteinurie dar persistă încă modificări semnificative. Totuşi ~1/3 din formele moderat severe recad chiar după inducerea remisiunii complete.În faţa unei suspiciuni de recădere trebuie excluse alte cauze: deshidratare, medicamente, toxicitatea substanţelor de contrast , hipertensiune necontrolată. Recăderile pot fi– cu sindrom nefritic sau nefrotic– forme uşoare/moderate (creatinină normală, sediment urinar activ, proteinurie2g/zi (forme moderate) sau forme severe (sediment urinar activ, creşterea creatininei >30% valoarea bazală)– se va lua în considerare oportunitatea repetării biopsiei renale (sindrom nefrotic, sindrom nefritic dacă anterior există tipul II sau V de afectare renală).Tratamentul recăderilor:– sindrom nefritic forme uşoare/moderate: corticosteroizi doze mari, în absenţa răspunsului la 8săptămâni se va trata ca recădere severă; alternativa: corticosteroizi asociaţi cu AZT sau MMF– sindrom nefritic forme severe Ciclofosfamidă pulsuri lunare sau MMF: alternativa: corticosteroizi + AZT sau MMF– proteinurie rang nonnefrotic: corticosteroizi: alternativa: AZT sau Ciclosporină– proteinurie rang nefrotic: corticosteroizi + AZT sau puls la 2 luni cu Ciclofosfamidă sau MMFTratamentul condiţiilor asociate care pot deteriora suplimentar funcţia renală● hipertensiunea (factor de prognostic independent de progresie a leziunilor renale) mentinută1g/zi – de elecţie sunt inhibitorii enzimei de conversie/blocanţii receptorilor de angiotensină (monitorizare riguroasă creatinină şi kalemie)● dislipidemia- cu menţinere LDL<100mg.dl, trigliceride● pacienţii cu sindrom nefrotic au risc trombotic crescutÎn ciuda tratamentului 10-20% din nefritele lupice ajung în stadii terminale de insuficienţă renală. Tratamentul acestora se va face în colaborare cu servicii de nefrologie:– supliment vitamina D3– evitarea medicamentelor nefrotoxice– menţinerea hematocritului ~30-34% cu ajutorul eritropoietinei– combaterea acidozei metabolice (regim hipoproteic, restricţie salină moderată, folosirea bicarbonatului sau a carbonatului de calciu cu rol suplimentar de chelator al fosfaţilorDe regulă activitatea bolii diminuă odată cu instalarea insuficienţei renale. În condiţiile unei creatinine>5mg/dl, sediment urinar normal, biopsie cu leziuni cicatriciale, atrofice, rinichi de dimensiuni mici nici un imunosupresor nu mai poate aduce beneficii. În stadii terminale se iniţiază dializă peritoneală (care conferă un grad de independenţă) sau hemodializa. Se preferă folosirea unor doze cât mai mici de cortizon sau imunosupresoare datorită riscului mare de infecţii.Nu există un interval clar stabilit după cât timp pacienţii se pot transplanta, de regulă se recomandă minim 3 luni de dializă.Rejetul de grefă e rar, cu excepţia celor care asociază sindrom antifosfolipidic la care se recomandă anticoagulare riguroasă.6. LUPUSUL ŞI SARCINAPacientele cu LES au risc mai mare de naştere prematură, avorturi spontane, moarte făt în uter, retard de creştere intrauterină, preeclampsie (în mod particular la cele cu sindrom antifosfolipidic, afectare renală, hipertensiune) şi lupus neonatal.Pe de altă parte sarcina poate reactiva lupusul în funcţie de activitatea bolii în momentul concepţiei (până la 90% risc la pacientele cu nefrită). Se recomandă un interval de minim 6 luni de remisiune sau activitate minimă a bolii pănă la momentul concepţiei.Recăderile sunt de regulă uşoare cu manifestări cutanate, articulare, febră, serozită; 5% fac recădere cu afectare severă de sistem nervos şi renală.Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de clasele de risc recomandate de FDA:A. fără riscuri fetaleB. studiile pe animale nu au arătat riscuri dar pe om nu există studii controlateC. nu există studii adecvate nici la om nici la animale care să ateste prezenţa riscurilorD. risc fetal existent, dar beneficiile administrării în sarcină depăşesc riscurileX. riscurile depăşesc beneficiileAstfel– clasa B: corticosteroizi, inhibitori pompa protonică cu excepţia Omeprazol (clasa C), MetilDopa, blocante calciu– clasa C: AINS, Hidroxiclorochina, Ciclosporina, Mycophenolat, Heparina, Hidralazina, betablocante diuretice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină– clasa D: Azatioprina– clasa X: Metotrexat, Leflunomide, Ciclofosfamida, IEC, anticonvulsivanteCorticosteroizii sunt inactivaţi de placentă cu excepţia Dexa şi Betametazonei care pot fi folosite în tratamentul lupusului neonatal, respectiv blocul atrioventricular.Nu sunt considerate teratogene (cazuri izolate de palatoschizis) dar pot determina complicaţii obstetricale (ruptura prematură membrane, naştere prematură, diabet gestaţional, infecţii, hipertensiune). Pot fi folosite pe perioada lactaţiei.Hidroxiclorochina nu este considerată teratogenă, dar are latenţă foarte mare în organism astfel încât fie se intrerupe cu minim 3 luni anterior concepţiei fie se continuă pe toată perioada sarcinii, în cazul recăderilor şi în perioada de lactaţie.Teratogenicitatea Ciclosporinei este discutabilă, determinând în plus complicaţii obstetricale şi hipertensiune. E contraindicată pe perioada lactaţiei.Metotrexatul, Leflunomide se întrerup la ambii parteneri cu minim3 luni anterior concepţiei.Azatioprina deşi este încadrat în categoria D poate fi folosit în tratamentul formelor severe de lupus din sarcina intrucât ficatul fîtului nu dispune de inozin fosforilază pentru conversia la metaboliţi activi, fiind oarecum protejat de efectele secundare..7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLIIMonitorizarea pacienţilor include:– monitorizarea activităţii bolii (criterii clinice, paraclinice, imagistice şi imunologice)– evaluarea indicilor de cronicitate– evaluarea calităţii vieţii (HAQ, SF36)– monitorizarea şi prevenirea efectelor secundare ale medicamentelorPentru monitorizarea activităţii bolii de regulă se foloseşte chestionarul SLEDAI.┌──────┬───────────────┬───────────────────────────────────────────────────────┐│ Scor │ │ ││SLEDAI│ Descriptor │ Definiţie │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Convulsii │Recent instalate, excludere cauze infecţioase, ││ │ │metabolice, medicamentoase │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Psihoza │Alterarea abilităţii de a desfăşura activităţi normale ││ │ │datorită unei percepţii distorsionate a realităţii ││ │ │(halucinaţii, incoerenţă, gândire ilogică,lipsită de ││ │ │consistenţă comportament catatonic, bizar sau ││ │ │dezorganizat (excludere cauze metabolice, ││ │ │medicamentoase), │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Sindrom │Alterarea statusului mental cu afectarea orientării, ││ │cerebral │intelectului, memoriei cu debut rapid, evoluţie ││ │organic │fluctuentă; reducerea capacităţii de focalizare, de a ││ │ │menţine atenţia asupra mediului şi cel puţin două din ││ │ │următoarele alterarea percepţiei, vorbire incoerentă, ││ │ │insomnie sau somnolenţă diurnă, amplificarea sau ││ │ │diminuarea activităţii psihomotorii (excluderea ││ │ │cauzelor metabolice, infecţioase, medicamentoase) │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Afectare │Modificări ale FO: corpi citoizi, hemoragii retiniene, ││ │oculară │exudate seroase sau hemoragii în coroid, nevrita optică││ │ │(excludere cauze infecţioase, medicamentoase, HTA) │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Neuropatii │Neuropatii craniană senzitivă/motorie recent instalată ││ │craniene │ │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Cefalee │Cefalee persistentă, severă, posibil migratorie, ││ │ │neresponsivă la analgezice │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Accident │AVC recent în condiţiile excluderii cauzelor ││ │vascular │aterosclerotice ││ │cerebral │ │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│8 │Vasculita │Ulceraţii, gangrenă, infarcte periunghiale sau ││ │ │hemoragii în aşchie, noduli dureroşi în pulpa ││ │ │degetelor, sau dovada bioptică/angiografică a unui ││ │ │proces de vasculită │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│4 │Artrite │≥ articulaţii cu semne inflamatorii │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│4 │Miozita │Durere/slăbiciune musculară proximală asociată cu ││ │ │creştere CK/aldolază, semne EMG şi elemente de miozită ││ │ │la biopsie │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│4 │Cilindrii │Cilindrii hematici, granuloşi sau tubulari │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│4 │Hematurie │>5hematii/câmp (excludere infecţii,, litiaza etc) │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│4 │Proteinurie │>0,5/24 ore │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│4 │Piurie │>5leucocite/câmp (excludere infecţii) │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│2 │Rash │Rash-uri de tip inflamator │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│2 │Alopecie │Alopecie difuză sau localizată │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│2 │Ulceraţii │Ulceraţii orale sau nazale ││ │mucoase │ │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│2 │Pleurezie │Durere pleurală asociată cu frecatură pleurală, ││ │ │revărsat lichidian/ pahipleurită │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│2 │Pericardita │Durere pericardică asociată cu cel puţin una dintre: ││ │ │frecatură pericardică, semne EKG sau Echo de ││ │ │pericardită │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│2 │Hipocomple │↓ C3, C4, CH50 sub limita inferioară de referinţă a ││ │mentemie │ laboratorului │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│2 │Titru │Peste valoare de referinţa laboratorului ││ │AcantiADNdc │ │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│1 │Febră │>38°, excludere cauze infecţioase │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│1 │Trombocitop ││ │enie │ │├──────┼───────────────┼───────────────────────────────────────────────────────┤│1 │Leucopenie │└──────┴───────────────┴───────────────────────────────────────────────────────┘Vor fi evaluate modificările apărute în ultimele 10 zile. Scorul maxim este 105, rareori evaluările depăşesc 40 puncte.SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) este un chestionar de evaluare a distrucţiilor tisulare datorită bolii. Sunt evaluate modificări apărute în ultimele 6 luni la nivelul a 12 organe şi sisteme, scorul maxim este 47, rareori însă depăşeşte 12puncte. Creşterea lui în timp se corelează cu prognosticul şi mortalitatea pacienţilor.┌────────────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────┐│ Tip de afectare │Scor │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Ocular │ ││Antecedente de cataractă │1 ││Modificări retiniene sau atrofie optică │1 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Neuropsihiatric │ ││Tulburări cognitive (deficit memorie, concentrare │1 ││dificilă, afectarea capacităţii de a efectua │ ││calcule, afectarea limbajului scris sau vorbit, │ ││afectarea nivelului de performanţă) sau psihoză │ ││majoră │ ││Convulsii ce au necesitat tratament min 6 luni │1 ││Antecedente de AVC │1 sau 2 dacă sunt>2 ││Neuropatii craniene sau periferice (excluzând │ ││nevrita optică) │1 ││Mielita transversă │1 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Renal │ ││RFG<50% │1 ││Proteinurie>3,5g/24 ore │1 ││Boala renală terminală (incluzând dializaţi/ │ ││transplantaţi) │3 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Pulmonar │ ││HTAP │1 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│"Shrinking lung syndrome" │1 ││Fibroza pulmonară │1 ││Infarct pulmonar │1 ││Fibroza pleurală │1 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Cardiovascular │ ││Angină sau bypass coronarian │1 ││Antecedente de IMA │1 sau 2 dacă sunt >2 ││Cardiomiopatie (disfuncţie ventriculară) │1 ││Valvulopatii (suflu sistolic/diastolic>III/VI) │1 ││Pericardită>6luni sau pericardiotomie │1 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Boala vasculară periferică │ ││Claudicaţie>6luni │1 ││Pierdere minor de ţesut (ex: pulpa degetului) │1 ││Pierdere majoră de ţesut (ex: deget, membru) │1 sau 2 dacă sunt a >2 ││Tromboza venoasă │1 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Gastrointestinal │ ││Infarct sau rezecţie intestinală inferior de duoden,│1 sau 2daca sunt >2 ││ficat, splină sau vezica biliară │ ││Insuficienţa mezenterică │1 ││Peritonita cronică │1 ││Stricturi sau intervenţii chirurgicale ale tractului│ ││intestinal superior │1 ││Insuficienţa pancreatică necesitând substituţie │ ││enzimatică │ │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Musculoscheletal │ ││Atrofie sau slăbiciune musculară │1 ││Artrita deformantă sau erozivă (inclusiv cele │ ││reductibile) │1 ││Osteoporoza cu fracturi inclusiv vertebrale │ ││(exclusiv osteonecroza aseptică) │1 ││Osteonecroza aseptică │1 sau2 dacă sunt>2 ││Osteomielita │1 │├────────────────────────────────────────────────────┼─────────────────────────┤│Cutanat şi altele │ ││Alopecie cicatricială │1 ││Cicatrici extensive cu excepţia celor de pe scalp, │ ││pulpa degetelor │1 ││Ulceraţii cutanate (exclusiv cele secundare │ ││trombozei) │1 ││Insuficienţa gonadală precoce │1 ││Diabet zaharat │1 ││Neoplazii (exclusiv displazii) │1sau 2 dacă sunt >2 │└────────────────────────────────────────────────────┴─────────────────────────┘Bibliografie1. Ronald J Falk, MD,Peter H Schur, MD,Gerald B Appel, MD Section Editor, Richard J Glassock, MD, MACP Deputy Editor, Alice M. Sheridan – Clinical features and treatment of systemic lupus erythematosus, www.uptodate.com/online2. M.Hochberg – Rheumatology, Mosby Elsevier, fourth edition, 2008,3. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus.Report of a task force of the EULAR standing comitee including therapeutics Ann Rheum Dis 2008 67: 195-205, G Bertsias, J P A Ioannidis, J Boletis4. R.Ionescu – Esentialul în reumatologie, Ed.Amaltea 2008, 348-382 + 
Anexa 6GHID DE TRATAMENT POLIMIOZITĂ, DERMATOMIOZITĂ1. INTRODUCERE2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ3. SCOPUL TRATAMENTULUI4. RECOMANDĂRI DE TRATAMENT. ALGORITM TERAPEUTIC5. METODE TRATAMENTI. PUSEUL INIŢIAL DE BOALĂ5.1. TRATAMENT FARMACOLOGIC5.1.1. Corticoterapia5.1.2. Imunosupresoare5.1.3. Imunoglobuline iv5.1.4. Plasmafereza5.1.5. Corticoizi topici. Fotoprotecţie5.1.6. Terapia biologică antiCD205.2. TRATAMENT NONFARMACOLOGICII. RECĂDERILE.FORMELE REZISTENTE6. ASPECTE PARTICULARE7. MONITORIZAREA ACTIVITĂTII BOLII1. INTRODUCEREDEFINIŢIEDermatomiozita (DM) şi Polimiozita (PM) sunt entitaţi clasificate în grupul miopatiilor inflamatorii idiopatice (MII).MII reprezintă un grup de entităti patologice inflamatorii non- supurative caracterizate prin scăderea forţei musculare, creşterea nivelului seric al enzimelor musculare, apariţia de anticorpi specifici şi nespecifici, unii cu valoare diagnostică sau prognostică şi infiltrat inflamator la examenul histologic. Sunt considerate boli rare, cu prevalenta de aproximativ 1:100.000 în populatia generală şi o predominanţă a sexului feminin de 2:1; peak-ul de incidenţa se situează între 40- 50 ani.DM şi PM au aspecte clinice, histologice, serologice şi terapeurice variabile printre subiecţii afectaţi, fapt ce depinde de profilul imunologic şi potenţialul factorilor trigger.DIFERENŢE PM ŞI DMPrincipala trasatură clinică, scaderea forţei musculare se insoţeşte de manifestări diferite:● DM se asociază cu manifestări cutanate de tipul semnului Gottron, semnul salului, rash heliotrop, eritem generalizat;● DM se asociază frecvent cu manifestări maligne;● DM se caracterizează d.p.d.v. imunohistochimic prin celulele (B, CD) şi complexe imune depuse în vasul sanguin perifascicular, afecţiunea fiind o vasculopatie complement – mediată;● PM se defineşte prin leziune localizată în principal la nivel muscular, pe fibra musculară, fiind o afecţiune mediată celular (CD8+), celulele citotoxice fiind îndreptate spre un antigen de pe suprafaţa fibrei care exprimă MCH de clasă I.CRITERII DE CLASIFICAREGrupul MII este polimorf sub raport etiologic, imunopatologic, serologic ceea ce este dificil de organizat şi clasificat. Descoperirea anticorpilor anti-miozitici specifici, aprofundarea studiilor de imunohistochimie şi MRI mai ales în spectroscopie a permis dezvoltarea şi validarea de noi criterii.Criterii de clasificare● Peter şi Bohan (1975) sunt cele mai utilizate; au caracter limitativ, nu includ criteriul serologic deci permit integrarea şi altor entităţi;● Criteriile Tanimoto (1995) adaugă artrita, semnele de inflamaţie sistemică, şi durerea musculară criteriilor Peter şi BohanACR (ECSICIT) şi EULAR (2004) includ în MI: (i) DM; (îi) PM; (iii) Miozita cu incluziuni (Inclusion Body Myositis); (iv) Overlap myositis; (v) Miozita asociată neoplaziilor (ovar, pulmon, pancreas, stomac); (vi) Miopatiile necrotizante; (vii) Miozita juvenilă2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICADIAGNOSTICUL POZITIVSe sprijină pe:a. elementele clinice● scăderea forţei musculare, proximal, simetrică (evaluare prin Testarea manuală musculară ce apreciază forţa izometrică Maximală-mmt şi Indexul funcţional- FL2 ce masoară anduranţa);● mialgia (25- 50% din pacienţi);● manifestări cutanate, numai în DM (semn Gottron, rash heliotrop, eritem în şal sau V la nivelul toracelui, eritrodermie, măini de masinist, leziuni periunghiale, calcinoză, sdr Raynaud);● manifestări articulare: artralgii, artrita non- distructivă;● manifestări pulmonare interstiţiale (în sd. antisintetazic);● manifestări esofagiene: disfagie, regurgitare;● manifestări cardiace (niveluri crescute de CK- MB, miocardite, rata crescuta de IM);● semne generale: febră, transpiraţii, fatigabilitate;b. elemente paraclinice● sindrom biologic de inflamatie: VSH, CRP la valor mari;● enzime musculare crescute: CK, LDH, aldolaza, transaminaze (TGO, TGP); nivelurile foarte înalte de CK acompaniază de obicei formele miozitice cu Ac anti Jo-1 pozitiv, iar cele moderate sau normale se găsesc în miozita cu incluziuni şi DM;● explorarea imună permite identificarea a două clase de anticorpi, anticorpi nespecifici intâlniţi şi în alte stări patologice imune (AAN, Ac anti- Ro, anti- La, anti- Sm, anti- RNP) şi anticorpi specifici miozitei ce se dirijează spre ARN sintetaza citoplasmatică, spre proteinele citoplasmatice, spre ribonucleoproteine şi spre antigene nucleare:Ac anti-ARN sintetaza citoplasmatică / anticorpi antisintetaza (anti- aminoacil tRNA sintetaza- Jo-1, OJ, EJ, PL- 7, Zo) corelaţi cu răspuns incomplet la tratament şi prognostic mai prost;Ac anti Signal Secognition Particle (Ac anti- SRP) corelaţi cu debut fulminant cu nivele mari ale CK, cu semne de necroză şi regenerare pe preparatele bioptice dar cu minim infiltrat inflamator; răspund bine la tratamentul cu corticosteroizi dacă este iniţiat precoce;Ac anti helicaza nucleară (Mi-2) corelaţi cu prezenţa manifestărilor cutanate, răspuns bun la tratament şi prognostic bun pe termen lung.● EMG: triada clasică exprimă creşterea iritabilităţii membranare, creşterea activităţii inserţionale şi fibrilatie spontană, scăderea amplitudinii şi duratei potenţialelor polifazice, descărcări repetitive;● IRM clasic şi, mai ales, în spectroscopie ce evidenţiază edemul muscular;● examenul histologic (muşchi şi piele) diferenţiază subclasele de MI. Tabloul histologic include necroza fibrei musculare, degenerare + regenerare, infiltrat inflamator. Diferenţa între PM şi DM o realizează tipul infiltratului şi localizarea lui, în interiorul fibrei sau perifascicular, în peretele vascular.Factori de prognostic negativ:– iniţierea tratamentului la > 6luni de la debutul simptomelor– afectarea cardiacă, boala interstiţială pulmonară– disfagia– slăbiciunea muşchilor respiratori– slăbiciune musculară mare la prezentare– asocierea neoplaziilor– doar în unele studii vârstaNu se corelează cu prognosticul: sexul, rasa, rashul, nivelul seric CK.3. SCOPUL TRATAMENTULUIMANAGEMENT-UL PM/DMTratamentul trebuie iniţiat imediat după stabilirea diagnosticului (bazat pe elemente clinice, nivelul creatinfosfokinazei serice, electromiografie, biopsie) şi reţine aspecte farmacologice şi non-farmacologice.Obiectivele terapeutice sunt:● ameliorarea forţei musculare, prevenirea apariţiei atrofiei musculare● prevenirea dezvoltării complicaţiilor extra-musculare● ameliorarea/ rezoluţia manifestarilor cutanate în DM4. RECOMANDĂRI DE TRATAMENT. ALGORITM TERAPEUTICÎn prezent nu există un consens al societăţilor internaţionale EULAR/ACR asupra stabilirii unui ghid de tratament al bolilor inflamatorii musculare. Totuşi în epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările terapeutice trebuie făcute pe baza nivelelor de evidenţă, concluzie a studiilor clinice.● I a meta-analiza studiilor clinice control-randomizate, Ib studii clinice control randomizate,● II a studii clinice controlate,IIb terapie cvasiexperimentală● III studii descriptive (comparative, de corelaţie, caz control)● IV raportări, opinia/experienţa clinică ale experţilorPornind de la nivelele de evidenţa disponibile pentru fiecare abordare terapeutica, au fost clasificate gradele de recomandare în urmatoarele 4 categorii:● A: studii consistente de nivel 1● B: studii consistente de nivel 2-3● C: studii consistente de nivel 4● D: studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.Intrucat poli/dermatomiozitele sunt boli rare, în literatură lipsesc studii clinice control-randomizate pe un număr mare de pacienţi; ca atare, majoritatea recomandărilor terapeutice vor avea nivel de evidentă IIB sau IIC.RECOMANDĂRI – Terapia iniţialăCorticoterapiaSe recomandă corticoterapie (CS) pt MII asociată cu scădere semnificativă a forţei musculare (Grad 1B).Se începe cu prednison 1 mg/kg/zi, fără a depăşi 80 mg/zi timp de 4- 6 săptămâni.În formele severe de boală, se începe cu pulse-terapie cu metilprednisolon: 1000 mg/zi, 3 zile consecutiv (Grad 2C).Este recomandată scăderea CS la doza minimă eficace pe un interval de 9-12 luni (Grad 2C).Terapia imunosupresoareEste sugerată iniţierea terapiei imunosupresoare concomitent cu CS (Grade 2C).Imunosupresoarele de primă intentie sunt MTX şi AZT.Alegerea între AZT şi MTX este condiţionată de o serie factori ce includ istoric de afectare hepatică sau afectare pulmonară, preferinţa pacientului, consumul de alcool.Este recomandată AZT la pacienţii cu afectare pulmonară interstiţială asociată miozitei, boală hepatică pre-existentă (Grad 2C).Doza uzuală de început a AZT este de 50 mg/zi, putând fi crescută în interval de câteva săptămâni, fără a depăşi doza de 200 mg/zi. Doza uzuală de început pentru MTX este de 15 mg/săptămână, cu posibilitatea de a creşte în interval de 2 săptămâni la 25 mg/săptămână.Monitorizarea răspunsului terapeutic este realizată în principal de evaluarea în dinamică a forţei musculare şi secundar de creatinkinaza serică.Este recomandată întreruperea terapiei imunosupresoare după prima etapă de tratament, cu monitorizare strictă a recăderii (Grad 2C).Este recomandată scăderea, posibil întreruperea CS înainte de scăderea dozei de IS (Grad 2C).În condiţiile unei forme de boală aparent rezistente la tratament, sunt de luat în atenţie următoarele:– diagnostic incorect de PM/DM– miopatie CS-indusă– neoplazie nediagnosticată asociată miozitei5. METODE DE TRATAMENTI. PUSEUL INIŢIAL DE BOALĂ5.1. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC5.1.1. CORTICOTERAPIACorticosteriozii (CS) în doze mari sunt indicaţia terapeutică de primă intenţie, deşi nu există studii placebo-controlate care să le demonstreze eficacitatea în PM/DM. Deşi nu a fost raportată creşterea ratei de supravieţuire prin administrarea de CS, consensul general atenţionează asupra ameliorarii forţei şi prezervării funcţiei musculare.Nu există un regim standard pentru CS în MI, dar sunt valabile două principii generale: (i) iniţierea terapiei cu doze înalte pentru câteva luni până la controlul bolii; (îi) scăderea lentă la doza minima eficientă, durata totală a terapiei fiind între 9 şi 12 luni.Tratamentul obişnuit începe cu prednison în doza de 1mg/kg/zi p.o. (maximum 80-100 mg/zi), doză care se menţine timp de 4-6 săptămâni sub monitorizare continuă atât a răspunsului terapeutic (clinic şi biologic) cât şi a eventualelor efecte adverse. Menţinerea dozei de 1 mg/kg/ zi peste această etapă poate induce miopatie cortizonică. Ameliorarea clinico-bilogică apare de regulă la câteva săptămâni – maxim 3 luni. După 4-6 săptămâni doza de CS se scade; dacă nu a fost înregistrată ameliorare clinică şi biologică în acest interval este necesară asocierea unui agent imunosupresor. Nu există un regim standard de scădere a dozei CS în MI.Se preferă următoarea schemă: scădere cu 10mg/ săptămână până la doza de 40mg/zi care se menţine o săptămână apoi se scade cu 5mg/ săptămănă până la 20mg/zi, doză care se menţine o săptămână apoi se scade cu 2,5mg/săptămână până la doza de 10mg/zi care se menţine o săptămână apoi se scade cu 1mg/săptămână până la doza de 5mg/zi. Dacă se tentează întreruperea, doza se scade cu 1mg la fiecare 2 săptămâni.Monitorizarea în dinamică a nivelului creatinfosfokinazei şi forţei musculare (testing obligatoriu pentru quadriceps, flexorii coapsei, deltoid şi flexorii gâtului), a complicaţiilor extra-musculare şi toxicităţii la CS este absolut necesară. Recurenţa fenomenelor inflamatorii musculare ridică probleme de diagnostic legate de activitatea bolii versus toxicitate CS sau eroare de diagnostic.În anumite situaţii, debut acut/ sever, se preferă iniţial pulse-terapie cu metil-prednisolon, 1000 mg/zi i.v., 3 zile consecutiv pentru inducerea remisiunii şi apoi corticoterapie orală.Aspectele predictive pentru un răspuns favorabil la corticoterapie sunt următoarele:● pattern muscular proximal, difuz, brahio-cefalic, de scăderea forţei;● asocierea cu mialgia;● DM;● valorile mari ale CK serice;● prezenţa anticorpilor anti Jo-1.Aspectele predictive pentru un răspuns nefavorabil la administrarea corticoizilor sunt:● pattern asimetric, focal de scădere a forţei musculare;● etapa cronică a evoluţiei bolii;● valoare normală sau moderat scazută a CK serice;● prezenţa anticorpilor anti- SRP.În consecinţa acestei atitudini circa 80-90% din pacienţi sunt responderi şi doar 50- 75 % intră în remisiune; menţinerea remisiunii se realizează prin administrare de corticoterapie continuă în doze joase.Profilaxia osteoporozei trebuie instituită de la debutul corticoterapiei.5.1.2. MEDICAŢIA IMUNOSUPRESOARE50% dintre PM/DM necesită asocierea medicaţiei imunosupresoare datorită efectelor adverse (miopatie CS)/ eşecului terapeutic la CS/ rezistenţei ala CS. Unii autori recomandă asocierea de la debut a imunosupresoarelor fie pentru a permite scăderea mai rapidă a dozelor de corticosteroizi prevenind apariţia efectelor secundare fie în cazul formelor severe de boală (cu afectare pulmonară, cu disfagie etc)Principalele medicamente imunosupresoare (IS) utilizate în PM/DM sunt metotrexat-ul (MTX), azatioprina (AZT), ciclofosfamida (CFM), ciclosporina (Cs).MTX este utilizat de primă intenţie, cu doze de 5-25 mg săptămânal, în doză unică, de preferat injectabil (în anumite condiţii sunt necesare doze de până la 30-50 mg/săptămână); profilaxia cu acid folic 5 mg/săptămână, oral, de preferat nu în ziua de administrare a MTX, este absolut necesară. Ţinând cont de toxicitatea hepatică, de riscul de supresie medulară se recomandă monitorizare lunară a HG, TGO, TGP în primele 6 luni, apoi la 3 luni. Datorită riscului de inducere a unei pneumonii interstiţiale nu e terapie de primă intenţie la cei cu afectare pulmonară. Are indicaţie mai ales în managementul manifestărilor cutanate refractare din DM la corticoterapie.AZT în doză de 1.5-3 mg/kg oral (100-200 mg/zi). Se preferă la pacienţii cu afectare pulmonară de tip interstiţial/ sindromul anti-ARNt sintetaza, dat fiind profilul de toxicitate pulmonară a MTX. Răspunsul terapeutic se instalează tardiv, în 4-6 luni. Dintre reacţiile adverse cele mai frecvente menţionăm: intoleranţa digestivă, hepatotoxicitatea, supresia medulară, de aceea se recomandă monitorizare lunară a HG, TGO, TGP în primele 6 luni, apoi la 3 luni.CFM este mai rar utilizată, neexistănd date concludente asupra eficacităţii sale; se preferă administrarea în pulse-terapie lunară, dat fiind profilul de efecte adverse, mai ales pentru formele cu afectare pulmonară şi manifestări vasculitice.Durata optimă a terapiei imunosupresoare nu este bine statuată. Se acceptă întreruperea intr-o primă etapă a CS, înainte de MTX sau AZT. În condiţii de instalare a remisiunii clinice, se scade lunar doza de imunosupresor pe un interval de 6 luni.5.1.3. TERAPIA CU IMUNOGLOBULINE IV (IGIV)IGIV (i) reprezintă terapia de linia a doua în asociere cu CS pentru formele refractare de DM, cu răspuns sub-optimal la CS (grad de recomandare B); (îi) se recomandă în asociere cu medicaţia imunosupresoare ca metodă de scădere a CS în DM (grad C); (iii) nu se recomandă ca monoterapie în DM (good clinical practice point); (iv) în forme severe de DM, cu prognostic vital, este considerată terapie de prima linie, alături de alte imunosupresoare (good clinical practice point).IVIG reprezintă una din opţiunile terapeutice în PM non-responsivă la terapia imunosupresivă de primă linie (grad C).5.1.4. PLASMAFEREZASe poate aplica în condiţiile unui răspuns inadecvat la terapia CS, IS, IGIC.5.1.5. TOPICE PE BAZĂ DE CORTIZON, CREME FOTOPROTECTOARE sunt utilizate în DM.5.1.6. TERAPIA BIOLOGICĂ CU ANTICORPI ANTI-CD20Eficacitatea rituximab-ului în MI este demonstrată într-o serie de trialuri clinice, fiind necesare însă studii suplimentare pentru validarea sa în schema de tratament a PM/DM.II. TRATAMENTUL RECURENŢELOR ŞI FORMELOR REZISTENTE LA TERAPII CONVENŢIONALERECURENŢA este definită ca puseu nou de boală după obţinerea remisiunii terapeutice.A. Recurenţa în contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison>10mg/zi (grad de recomandare 2C)– asocierea unui imunosupresor de tipul MTX sau AZT dacă acesta nu a fost folosit iniţial– dacă un imunosupresor de tipul MTX sau AZT a fost folosit iniţial recăderea va fi tratată ca rezistenţa la tratament; concomitent se creşte doza zilnică de Prednison la 1mg/kgB. Recurenţa în contextul unui tratament de fond cu corticoterapie cu doze echivalente de Prednison ≤ 10mg/zi (grad de recomandare 2C)– creşterea dozei de Prednison la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită în funcţie de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg/zi– creşterea dozei imunosupresorului de tipul MTX sau AZT la doza maximală Doza de cortizon se va scădea mai lent ca în puseul iniţial al bolii.C. Recurenţa în contextul unui tratament de fond cu imunosupresie dar fară corticoterapie (grad de recomandare 2C)– reinstituirea corticoterapiei la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită în functie de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg Prednison /zi– switch între imunosupresoareAcest tip de recădere va fi privit ca rezistenţa la tratament.D. Recurenţa în absenţa unui tratament de fond (grad de recomandare 2C)– reinstituirea corticoterapiei la cea mai mică doză care realizează controlul adecvat al bolii; doza va fi stabilită în funcţie de severitatea recăderii, dacă puseul este detectat precoce de regulă doza uzuală este de ~20mg Prednison /zi– de regulă este recomandată şi asocierea unui imunosupresor.REZISTENŢA LA TRATAMENT este definită ca răspunsul insuficient la terapiile convenţionale (corticoterapie, MTX sau AZT).Rituximab -grad de recomandare 2B– există studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului antiCD20 ce permit recomandarea acestuia ca terapie de linia intăi pentru formele rezistente, totuşi numărul mic de studii şi de pacienţi impun studii controlate prospective; de asemenea, nu există consens asupra schemei terapeuticeImunoglobuline iv – grad de recomandare 2B– exista studii clinice care dovedesc beneficii semnificative ale tratamentului cu Igiv ce permit recomandarea acestuia ca terapie de linia a doua pentru formele rezistente, totuşi numărul mic de studii şi de pacienţi impun studii controlate prospective; de asemenea, nu există consens asupra schemei terapeuticeDeşi dintre toate terapiile folosite pentru tratamentul formelor refractare de PM/DM imunoglobulinele iv beneficiază de studii clinice randomizate, ele sunt considerate totuşi de linia a doua datorită preţului prohibitiv şi a faptului că durata remisiunii este mai mică decăt cea indusă de Rituximab.Analogi de calcineurină (Ciclosporina.Tacrolimus) – grad de recomandare 2C– studii mici arată posibile beneficii, mai ales pentru formele cu afectare pulmonarăMycophenolat de mofetil– a se lua în considerare riscul crescut de infecţii oportunisteCiclofosfamida – grad de recomandare 1C– în absenţa vasculitei şi a afectării pulmonare este o optiune terapeutică pentru formele refractare la alte terapii de linia a doua– doze între 600-800mg/mý PEV lunar minim 6luniInhibitori de TNFalpha – grad de recomandare 2C– nu există dovezi convingătoare care să ateste vreun beneficiu; vor fi folosiţi doar dacă toate celelalte opţiuni terapeutice au eşuatTerapii combinate – grad de recomandare 2C– MTX max 25mg/săptămână + AZT 100-200mg/zi– MTX + Leucovorin la 2săptămâni 6 luni– Opţiune terapeutică de ultimă linie– Risc crescut de sumare a efectelor secundareRash refractar: tacrolimus topic, Hidroxiclorochina, asociere de Hidroxiclorochina şi clochina sau Hidroxiclorochina şi quinacrina, Mycophenolat 1,5g/zi sau Rituximab 375mg/ mý PEV săptămânal 4 doze5.2. TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGIC5.2.1. PROGRAM DE REEDUCARE MUSCULARĂ adaptat valorilor testului muscular, contribuie la refacerea performanţelor (studii observaţionale).Secvenţialitatea şi intensitatea programelor este dependentă de etapa evolutivă şi severitatea suferinţei musculare: în perioadele acute se impune repausul muscular şi exerciţii fizice pasive pentru prevenirea contracturilor; ulterior activitatea fizică se realizează la niveluri progresive, iar exerciţiile sunt puţin viguroase şi urmăresc menţinerea flexibilităţii şi mobilităţii musculare. Treptat programul se adaptează cu exerciţii care urmăresc performanţele musculare, forţa şi anduranţa.Programele de fizioterapie şi recuperare cu aplicabilitate precoce sunt esenţiale pentru prevenirea dezvoltării contracturilor musculare; în stadiile avansate se adresează ameliorării funcţiei musculare.5.2.2. Educaţia pacientului privind boala, medicaţia şi răspunsul la tratament6. ASPECTE PARTICULARE6.1. TERAPIA INFECŢIILOR OPORTUNISTICEPM/DM prezintă risc crescut de dezvoltare a infecţiilor oportunistice dat fiind medicatia CS şi IS, cea mai frecventă şi cu potenţial letal fiind infectia cu Pneumocystis. La pacienţii trataţi cu doze înalte de CS şi alt IS se recomandă profilaxia acestor infecţii cu 160 mg de trimethoprim şi 800 mg de sulfamethoxazol (atenţie la potenţialul de antifolat!).6.2. SARCINA ŞI PM/DMExistă puţine date referitoare la consecinţele bilaterale ale sarcinii în PM/DM: nu au fost demonstrate efecte consistente ale sarcinii asupra activităţii PM/DM şi nici particularităţi legate de consecinţele fătului. CS şi AZT sunt relativ sigure în sarcină.7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII şi a răspunsului la tratament este obligatorie şi constă din evaluarea periodică a forţei musculare, fenomenelor cutanate, determinarea enzimelor musculare serice şi efectuarea EMG-ului, la nevoie repetarea biopsiei musculare, eventual RMN.Tratamentul cortizonic în doză mare mai ales poate induce miopatia cortizonică, ce se recunoaşte clinic (lipsa de răspuns pozitiv a forţei musculare sau chiar agravarea deficitului), biologic (nivel crescut al CK), EMG şi bioptic (atrofia fibrelor de tip II) fapt ce impune în primul rând suprimarea administrării şi continuarea terapiei doar cu imunosupresoare sau imunoglobuline iv.BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ● Alexanderson, H, Lundberg, IE. The role of exercise în the rehabilitation of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:164.● Amato AA, Barohn, Evaluation and treatment of inflammatory myopathies, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1060-1068● Bronner, IM, van der, Meulen MF, de Visser, M, et al. Long-term outcome în polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2006; 65:1456.● Dimitri D, Inflammatory myopathies: diagnosis and classification, Press Med 2009, 38 (7-8): 1141-63● Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sorensen P, Udd B, EFNS. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin în treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin în treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008 Sep;15(9):893-908.● Miller ML, Rudnicki SA, Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis în adults, www.uptodate.com/online● Oddis (2000) Curr Opin Rheumatol 12(6):492● Wiendl h, Idiopathic Inflammatory myopathies: current and future therapeutic options, Neurotherapeutica 2008, 5(4): 548-57 + 
Anexa 7GHID TRATAMENT ÎN SCLERODERMIA SISTEMICĂ1. INTRODUCERE2. EVALUAREA CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ3. SCOPUL TRATAMENTULUI4. RECOMANDĂRI EULAR5. METODE DE TRATAMENT5.1. Principii generale5.2. Tratamentul afectării cutanate5.3. Tratamentul sindrom Raynaud5.4. Tratamentul afectării gastrointestinale5.5. Tratamentul afectării musculoscheletale5.6. Tratamentul fibrozei pulmonare5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice5.8. Tratamentul afectării cardiace5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonare6. MONITORIZAREA EFICACITAŢII ŞI A RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC1. INTRODUCERESclerodermia este o boală de ţesut conjunctiv caracterizată prin fibroză şi leziuni degenerative ale pielii şi organelor interne. Fibroza extensivă este precedată de anomalii complexe vasculare funcţionale şi structurale şi inflamaţie perivasculară. Manifestările variate ale bolii sunt legate de afectarea organelor interne ca pulmon, inimă, rinichi, tract gastrointestinal, uneori cu evolutie severă.Afectează grupa de vârsta 30-50 ani, fiind de 3 ori mai frecventă la femei.Este o boală rară, incidenţa estimată a bolii fiind de 18-20 cazuri /milion/an.Etiologia bolii nu este cunoscută, o serie de factori fiind consideraţi de risc: terenul genetic, factori de mediu (pulberi de siliciu, solventi organici, rasini epoxy, medicamente de tipul bleomicinei, amfetaminei). Nici patogenia bolii nu este complet cunoscută.Alterarile vasculare, activarea imuna, inflamaţia şi producerea excesivă de colagen în tegument şi organele interne cu distrugerea arhitecturii normale şi disfuncţie tisulara organică reprezintă elementele definitorii ale bolii. Dacă celula efectorie este fibroblastul, responsabilă de producţia excesivă de colagen, celula endotelială, este implicată în etapele iniţiale ale bolii. În prezent tratamentul sclerodermiei este simptomatic sau patogenic adresat tintelor menţionate.Gravitatea bolii rezultă din afectarea organică şi funcţională a unui număr mare de aparate şi sisteme cu numeroase complicaţii (ulceraţii, gangrenă, hipertensiune pulmonară, fibroză pulmonară, fibroză miocardică, criza renală sclerodermică, sindroame de malabsorbţie etc). În plus, afectarea cutanată are un important impact funcţional, social şi asupra calităţii vieţii pacienţilor.2. EVALUARE CLINICĂ INIŢIALĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂDiagnosticul pozitiv se bazează pe îndeplinirea unui criteriu major şi două criterii minore dintre cele propuse de ACR:– criteriul major: scleredem proximal de articulaţiile metacarpo sau metatarsofalangiene– criterii minore: sclerodactilie; cicatrici stelate pulpă degete; fibroza pulmonară bibazalăEvaluarea clinică iniţială are ca scop stabilirea subsetului de sclerodermie, a gradului de implicare şi severitatea afectării viscerale cu implicaţii terapeutice şi prognostice. Se recomandă evaluări periodice complexe pentru un diagnostic cât mai precoce.● evaluarea cutanată:– scor Rodnan (un scor mai mare de 20 se corelează cu criza renală sclerodermică, mortalitate crescută şi afectarea calităţii vieţii)– ulceraţii digitale● evaluarea vasculară: capilaroscopie● evaluarea musculoarticulară:– radiografii– echografie părţi moi– enzime musculare, EMG, biopsie musculară● Evaluarea pulmonară:– istoric, examen fizic– probe funcţionale respiratorii, factor de transfer alveolocapilar (reevaluate anual)– Tomografie computerizată cu rezolutie înaltă (cea mai sensibilă şi specifică metodă pentru diagnosticul fibrozei pulmonare)– lavaj bronhoalveolar (evaluarea citologiei inflamatorii)● Evaluare cardiovasculară:– istoric, examen fizic– electrocardiograma– echografie cardiacă (Reevaluare la 6 luni)– cateterism cardiac (standardul de aur pentru diagnosticarea hipertensiunii pulmonare)● Evaluarea afectării gastrointestinale:– istoric, examen fizic– manometrie, pHmetrie esofagiană– endoscopie digestivă superioară– teste de malabsorbţie (D-xiloza, steatoree)● Evaluarea renală:– monitorizare săptămânală a TA– funcţia renală– examen oftalmologic (fund de ochi)● Sindrom inflamator● Nivel seric al complementuluiÎn afară de stabilirea gradului de afectare viscerală în evaluarea iniţială a pacienţilor mai sunt recomandate:– determinarea autoanticorpilor asociaţi bolii (Ac antitopoizomeraza1 corelaţi cu dezvoltarea fibrozei pulmonare, Ac anti ARN3polimeraza corelaţi cu risc crescut de criză renală sclerodermică)– stabilirea subsetului bolii: formele difuze au prognostic mai prost, mortalitate mai mare (supravieţuire 70-80% la 5ani) şi apariţia fibrozei pulmonare şi crizei renale sclerodermice; formele limitate au prognostic ceva mai bun, mortalitate mai mică (supravieţuire 90% la 5ani), complicate frecvent cu hipertensiune pulmonară în a doua decadă de evoluţie a bolii.Sunt consideraţi factori de prognostic negativ:– vârsta avansată– sexul masculin– statutul socioeconomic precar– afectarea de organ (TLCO<40%, criza renală sclerodermică, sindromul de malabsorbţie, insuficienţa cardiacă, crepitaţiile tendinoase, aritmiile etc)– sindromul inflamator persistent– hipocomplementemia– anemia recent instalată3. SCOPUL TRATAMENTULUISclerodermia este una dintre afecţiunile reumatologice cu cea mai ridicată mortalitate având în vedere heterogenitatea clinică şi multiplele necunoscute ale patogeniei bolii, tratamentul este ţintit în principal în funcţie de afectarea de organ. În pofida numeroaselor progrese făcute totuşi în ultimii ani în rândul terapiilor vasodilatatoare, niciun tratament nu a fost dovedit în studii controlate să modifice mortalitatea globală şi să influenţeze semnificativ evoluţia şi extensia fibrozei.În alegerea metodelor terapeutice trebuie ţinut cont de– heterogenitatea clinică a bolii– screening periodic pentru decelarea precoce a complicaţiilor viscerale şi iniţiere tratament adecvat– subsetul bolii, stadializarea şi severitatea bolii4. RECOMANDĂRI EULARTerapia optimă a sclerodermiei sistemice (ScS) este o provocare deoarece patogeneza este neclară, iar pe de altă parte boala este rară şi heterogenă, afectând multiple organe şi sisteme.În epoca medicinei bazate pe dovezi recomandările de tratament ţin cont de nivelele de evidenţă rezultate din studii clinice şi /sau pe opinia experţilor, după cum urmează:● Ia – meta-analiza studiilor clinice control-randomizate,● Ib – studii clinice control randomizate,● IIa – studii clinice controlate,● Iib – terapie cvasiexperimentală● III – studii descriptive (comparative, de corelaţie,caz control)● IV – raportări, opinia/experienţa clinică ale experţilorPentru recomandările de tratament ele sunt similare, dar conform nivelelor de evidenţă● Nivel A: studiu clinic dublu orb randomizat (RCT Randomised Controlled Clinical Trial).● Nivel B: studiu cohortă retrospectiv, cohorta exploratorie, studiu caz control sau extrapolare de la studii A.● Nivel C: serie de cazuri sau extrapolare de la studii B● Nivel D: opinia experţilor,Tratamentul ScS trebuie ghidat în functie de organul afectatI. Tratamentul vasculopatiei digitale, sindromului Raynaud, ulcerelor digitale1a. Sindromul Raynaud● Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem) (nivel de indicaţie A – recomandarea 1)Revizuirea a zece studii clinice randomizate (7 cu nifedipina, 1 nicardipina, 2 diltiazem) arată că acestea reduc frecvenţa şi severitatea episoadelor ischemice.Aceştia sunt recomandaţi ca primă linie de terapie.● Prostanoizi (nivel de indicatie A – recomandarea 1)Metaanaliza a 5 studii RCT cu iloprost iv, unul cu iloprost oral şi unul cu cisoprost oral evidenţiază reducerea frecvenţei şi severiţăţii fenomenului Raynaud asociat sclerodermiei. Formele orale sunt în general mai puţin eficiente decăt cele iv.Dozele sunt:● Iloprost iv: 0.5-3 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv● Iloprost oral: 50-150 æg de 2 ori pe ziAvând în vedere fezabilitatea şi costurile, experţii recomandă prostanoizii ca terapie de linia a doua, atunci când blocanţii de canale de calciu nu au fost eficienţi.Ambele grupuri de medicamente pot avea efecte adverse de tip vascular, iar experţii recomandă monitorizarea acestora şi prudenţă mai ales la asociere● Alte terapii: nitrati, sartani, antiagregante, anticoagulante, etc1b. Ulcere digitale● Prostanoizi (nivel de indicaţie A – recomandarea 2)Prostanoizii iv au demonstrat în 2 studii clinice RCT efectele favorabile asupra vindecării ulcerelor, reducând numărul ulcerelor şi timpul de vindecare, şi această terapie (mai ales iloprost iv) trebuie avută în vedere în tratamentul ulcerelor active.Dozele sunt:● Iloprost iv: 0.5-2 ng/kg per min 3-5 zile consecutiv● Epoprostenol iv, administrat continuu● Bosentan (antagonist dual al receptorului de endotelină) (nivel de indicaţie A – recomandarea 3)Bosentanul a demonstrat în 2 studii clinice RCT reducerea apariţiei ulcerelor noi. Efectul este mai semnificativ în ScS difuză decât în forma limitată şi la cei cu ulceraţii multiple decât la cei cu puţine ulcere.Dozele sunt:Bosentan oral 62,5 mg de 2 ori/zi 4 săpt., apoi 125mg de 2 ori/zi 12 săpt.Recomandarea este ca terapie de linia a doua după eşecul inhibitorilor de calciu la pacienţi cu ScS difuză şi ulcere multiple. Principalele semnale de alarmă sunt legate de hepatotoxicitate şi teratogenitate.● Inhibitorii canalelor de calciu (nifedipine, nicardipina, diltiazem)Inhibitorii canalelor de calciu au fost mai puţin sistematic studiaţi în tratamentul ulcerelor secundare sindromului Raynaud iar argumentele în favoarea utilizării lor în tratamentul ulcerelor active sunt mai puţin robuste, dar toxicitatea lor este redusă, iar utilizarea clinică largă sugerează un profil de siguranţă bun.II. Tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) asociate ScS● Bosentan, sitaxentan (antagonisti dual al receptorului de endotelină ERA) (nivel de indicaţie A/B recomandarea 4 amp; 5)Mai multe studii RCT pentru bosentan, respectiv sitaxentan, studii de înaltă calitate, au evidenţiat ameliorarea parametrilor de activitate în HTP asociată ScS sub tratament cu ERA (toleranţa la efort, capacitatea de exerciţiu, clasa funcţională, unii parametri hemodinamici şi supravieţuirea)Dozele recomandate sunt:● Bosentan 62,5mg de 2 ori pe zi, 4 săptămâni, urmată de 125 – 250 de 2 ori pe zi● Sitaxentan 100 mg/zi,Pe baza rezultatelor ERA sunt recomandaţi în tratamentul HT pulmonare severe (clasa WHO – III/IV). Având în vedere eficacitatea şi toxicitatea similară, experţii recomandă sitaxentanul ca o alternativă la bosentan. Principalele semnale de alarmă sunt legate de hepatotoxicitate, teratogenitate şi reducerea eficacităţii terapiei contraceptive.● Sildenafil (nivel de indicaţie A/B – recomandarea 6)1. studiu RCT de înaltă calitate şi un RCT cu număr mai mic de pacienţi au determinat ameliorarea parametrilor de activitate în HTP asociată ScS (toleranţa la efort, capacitatea de exerciţiu, clasa funcţională, parametrii hemodinamici)Dozele recomandate sunt:● Sildenafil- 25-100 mg de 3 ori pe ziPe baza rezultatelor Sildenafil este recomandat în tratamentul HT pulmonare de clasa WHO – II, III, IV). Experţii recunosc că datele legate de sildenafil comparativ cu ERA cu sunt mai puţin concludente şi de aceea recomandă sildenafilul la pacienţii la care bosentanul a fost ineficient sau este contraindicat.● Prostanoizi (nivel de indicatie A/B – recomandarea 7)Un studiu RCT şi doua studii observationale cu epoprostenol iv continuu determină ameliorarea toleranţei la efort, capacitatea de exerciţiu, clasa funcţională, parametrii hemodinamici şi supravieţuireaDozele sunt:● Epoprostenol iv continuu: 2 ng/kg per min şi crescut conform nevoii şi tolerabilităţii individualePe baza rezultatelor prostanoizii sunt recomandaţi în clasa funcţională WHO III şi IV.Administrarea iv continuă pe cateter venos central determină risc crescut de infecţii, pneumotorax, hemoragii şi este contraindicat la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stăngă. Intreruperea bruscă a terapiei poate determina recădere a HTP ameninţătoare de viaţă.Din acest motive, epoprostenolul iv continuu se recomandă la pacienţi cu HTP severă rezistentă la alte tratamente medicamentoase. Şi alţi analogi de prostaciclina au fost utilizaţi în tratamentul ScS.III. Tratamentul afectării cutanate în ScS● Methotrexat (nivel de indicaţie A recomandarea 8)Două studii RCT cu methotrexate (MTX) au demonstrat că acesta îmbunătăţeşte scorul cutanat în ScS difuză precoce. Efectul pozitiv al Methotrexatului pe alte organe nu a fost stabilit.Dozele recomandate sunt:● Methotrexate 10 – 20mg/săpt. per os sau parenteralPe baza rezultatelor MTX este recomandat în tratamentul afectării cutanate în ScS difuză precoce. Având în vedere eficacitatea demonstrată la grupul menţionat şi toxicitatea cunoscută (hepatică, pancitopenie, teratogenitatea, toxicitatea pulmonară, etc) MTX poate fi considerată în tratamentul afectării cutanate difuze precoce.● Alte medicamente (ciclofosfamida CF, micofenolat mofetil MMF, azathioprina AZA, ciclosporina A CyA) au fost utilizate pentru afectarea cutanată, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrată pe studii extensive, ci doar în situaţii individuale.IV. Tratamentul afectării pulmonare interstiţiale în ScS● Ciclofosfamida (nivel de indicaţie A recomandarea 9)Datorită rezultatelor a două studii RCT de înaltă calitate şi în pofida toxicităţii sale cunoscute, ciclofosfamida (CF) este tratamentul pentru afectarea pulmonară interstiţială în ScS. CF a ameliorat probele funcţionale respiratorii, dispneea şi unii parametrii funcţionali de calitate a vieţii (HAQ, SF36).Dozele recomandate sunt:● Ciclofosfamidă: 1-2 mg/kgc/zi, 12 luni sau 600mg/ý/zi, 6 perfuzii la 4 săpt, urmate de azatioprina 2,5mg/kg/zi, 6 luni (dozele şi durata pot fi adaptate individual în funcţie de condiţia clinică şi de răspuns)Efectele secundare legate de supresia medulară, teratogenicitate, insuficienţă gonadală trebuie avute în vedere. Pe baza rezultatelor CF este considerată pentru tratamentul pneumopatiei interstiţiale.V. Tratamentul crizei renale sclerodermiforme● Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) (nivel de indicaţie C recomandarea 10)În ciuda absenţei studiilor RCT, experţii consideră că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), captopril sau enalapril, trebuie utilizaţi în tratamentul crizei renale sclerodermiforme. Numeroase cazuri şi studii necontrolate au demonstrat efectele favorabile ale utilizării IECA în criza renală, a căror utilizare a ameliorat semnificativ supravieţuirea şi au redus nevoia de dializă. Datele publicate se referă mai ales la captopril şi enalapril, dar preparate mai noi, nu au motive să nu acţioneze similar. Studii RCT în această complicaţie rară şi cu mortalitate înaltă este puţin probabil să se desfăşoare.● Steroizi (nivel de indicaţie C recomandarea 11)4 studii retrospective sugerează că steroizii sunt asociaţi cu un risc crescut de criză renală sclerodermiformă. Pacienţii cu ScS, mai ales difuză cu scor cutanat mare, contracturi articulare şi terapie cu steroizi (chiar cu doze mici VI. Tratamentul afectării gastrointestinale din ScS● Inhibitorii de pompă protonică (IPP) (nivel de indicaţie B recomandarea 12)În pofida absenţei studiilor RCT, experţii consideră că inhibitorii de pompă protonică (IPP) pot fi utilizaţi în prevenţia bolii de reflux gastroesofagian (GERD) , a ulcerelor esofagiene şi stricturilor. Nu există studii RCT asupra GERD în ScS, dar există date din RCT şi metaanalize despre eficienţa acestora în GERD la populaţia fără sclerodermie.● Medicamente prokinetice (nivel de indicaţie C recomandarea 13)Deşi nu există RCT specifice, experţii consideră că medicamentele prokinetice pot fi utilizate în tratamentul tulburărilor funcţionale dikinetice esofagogastrice (GERD, disfagie, saţietate precoce, balonare, pseudoobstrucţie) în sclerodermie. Unele studii nonrandomizate sau studii necontrolate au demonstrat o ameliorare a simptomatologiei digestive la pacienţi trataţi cu prokinetice (metoclopramid, domperidonum, levosulpirid, trimebutinum)● Antibiotice (nivel de indicaţie C recomandarea 14)Deşi nu există studii RCT, experţii consideră că malabsorbţia este datorată suprapopulării bacteriene, iar rotarea antibioticelor poate fi utilă în ScS. Tratamentul curent al suprapopulării bacteriene se bazează pe rotaţia empirică a quinolonelor, amoxicilinei-ac clavulanic, etc.5. METODE DE TRATAMENT5.1. Principii generaleTratamentul sclerodermiei urmăreşte corectarea anomaliilor vasculare, a perturbărilor imune şi a fibrozei excesive. Deşi s-au făcut progrese remarcabile în domeniul terapiilor vasodilatatoare, terapiile antifibrozante rămân încă în stadiul de studiu.Obiectivele terapiei vasculare au ca scop restabilirea echilibrului între substanţele vasodilatatoare (NO, prostacicline) şi excesul de substanţe vasoconstrictoare (endotelina). Terapiile vasodilatatoare sunt reprezentate de– blocante de calciu (nifedipina, felodipina, amlodipina, diltiazem)– antagonişti ai receptorilor de serotonină (ketanserin, fluoxetin)– analogi de prostacicline– antagonişti de endotelină– inhibitori de fosfodiesterază– antioxidante (vitamine, ulei de peşte)– antiagregante– tratament chirurgical (simpatectomie pentru sindrom Raynaud membre inferioare, microarterioliză radicală pentru ischemie severă digitală, debridări, amputaţii)Corticoterapia trebuie folosită cu precauţie datorită riscului de a induce criza renală sclerodermică şi alte complicaţii vasculoocluzive. Practic singurele indicaţii sunt tratamentul alveolitei fibrozante şi al miozitelor asociate.Terapia imunosupresoare – multiplele modalităţi folosite pe parcursul timpului fie au fost lipsite de beneficii fie dovezile provin din studii cu un număr foarte mici de pacienţi, observaţionale sau încă în desfăşurare (ciclosporina, mycophenolat, globulina antitimocit, plasmafereaza, fotoforeza extracorporeală, imunoablaţie cu transplant de celule stem). La momentul actual sunt folosite în mod curent Metotrexatul (tratamentul afectării cutanate în formele precoce extensive) şi Ciclofosfamida (practic singurul imunosupresor cu beneficii în tratamentul alveolitei fibrozante).Terapia antifibrozantă – nici unul dintre medicamentele încercate până în prezent nu au adus beneficii semnificative sau au precipitat apariţia crizei renale sclerodermice (interferon, relaxina, ciclosporina, D penicilamina, minociclina etc); studiile cu antagonistii de TGF beta considerati terapia antifibrozantă ideală au avut putere statistică limitată. Deşi folosiţi în mod curent, acidul paraamnibenzoic şi piascledine nu şi-au dovedit eficienţa în studii clinice controlate.5.2. Tratamentul afectării cutanate– creme hidratante, loţiuni– antihistaminice (combaterea pruritului din stadii precoce)– MTX poate încetini progresia leziunilor cutanate în forme extensive dacă este iniţiat precoce– calcificările subcutanate: diltiazem, bisfosfonaţi în doze mari, colchicina, minociclina; studii recente au dovedit că warfarina nu aduce beneficii; după rezecţia chirurgicală de regulă se refac– telengiectazii – laser cosmetic5.3. Tratamentul sindromului Raynaud– măsuri generale (interzicerea fumatului, evitarea expunerii la temperaturi scăzute, purtarea de mănuşi)– unguente cu nitroglicerină– pentoxifilin doze mari 400-1200mg/zi– blocante de canal de calciu (doze mari tatonate individual în funcţie de toleranţă)– antagonişti de serotonină (beneficii suplimentare prin efectul antiagregant)– formele severe de ischemie pot beneficia şi de tratament cu analogi de prostaciclină, antagonisti de endotelină sau inhibitori de fosfodiesterază– ulceraţiile cutanate: igiena (de preferat tratare în mediu aseptic), antibioterapie, vasidilatatoare parenteral sau intraarterial, simpatectomie; unele centre specializate recomandă terapia cu oxigen hiperbar5.4. Tratamentul afectarii gastrointestinale– măsuri generale: mese mici şi dese, evitarea clinostatismului postprandial, evitarea alimentelor care pot agrava refluxul gastroesofagian (cafea, mentă, cola, tutun), evitare alimente fierbinţi, condimentate– orală: igiena, tratamente stomatologice regulate, substituenţi de salivă– gastroesofagiană: inhibitori de pompă protonică (doze de 2-3 ori normalul), prokinetice (metoclopramid, domperidon), dilataţii endoscopice ale stricturilor– intestin subţire: cure repetate cu rotirea antibioticelor împotriva proliferării florei colonice (eritromicina – efect suplimentar prokinetic, amoxicilina, ciprofloxacina, tetracicline ); în caz de pseudoobstrucţie: repaus alimentar, sondă nazogastrică, alimentare parenterală– intestin gros: constipaţie (aport alimentar echilibrat, aport suplimentar lichide, laxative), diaree (loperamid, colestiramina, antibioterapie)5.5. Tratamentul afectării musculoarticulare– terapie fizicală– AINS de elecţie cox2 selective (desi nu există studii controlate la pacienţii cu sclerodermie), analgezice, paracetamol– miozita inflamatorie: corticosteroizi + metotrexat sau azatioprina5.6. Tratamentul fibrozei pulmonareFibroza pulmonară reprezintă una dintre principalele cauze de mortalitate de aceea sunt importante evaluările periodice pentru diagnosticarea precoce a alveolitei fibrozante (lavaj bronhoalvelolar: neutrofilie, eozinofilie, TC cu rezoluţie înaltă: aspect de "ground glass"). Dintre toate schemele terapeutice încercate în tratamentul fibrozei pulmonare cea recomandată în prezent deşi beneficiile sunt modeste este cea cu pulsuri lunare de Ciclofosfamida 10-15mg/kg asociate cu corticosteroizi (Prednison 20mg în terapie alternă) timp de un an.Protocol de administrare a pulsterapiei cu Ciclofosfamidă┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Estimaţi clearance-ul la creatinină prin metodele standard │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Calculaţi suprafaţa corpului (mp): SC = √h (cm) x G (kg)/3600 │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Mod de administrare Ciclofosfamidă (CY) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Doza iniţială CY 0.75g/m2 (0.5g/mý de CY dacă clearance-ul la creatinină este ││mai mic de o 1/3 din valoarea aşteptată) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Administraţi CY în 150 mL soluţie salină intravenos în 30-60 min (alternativ: ││doza echivalentă de CY poate fi administrată oral pacienţilor foarte motivaţi ││şi complianţi) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│HLG în zilele 10 şi 14 după fiecare tratament cu CY (pacientul trebuie să ││amâne prednisonul până la efectuarea testelor de sânge pentru a evita ││leucocitoza tranzitorie indusă de corticosteroizi) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Ajustaţi dozele următoare de CY până la doza maximă de 1 g/mp astfel încât să ││menţineţi valoarea cea mai mică a leucocitelor >1500/æL. Dacă valoarea cea ││mai mică a leucocitelor devine │25%. Scaderea sub 1500/mmc contraindica pulsul │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Repetaţi dozele de CY lunar (sau la fiecare 3 săptămâni în cazul pacienţilor ││cu boală extrem de agresivă) pentru 6 luni (7 pulsuri), apoi la fiecare 3 luni││pentru un an după ce remisia este obţinută (sediment urinar inactiv, ││proteinurie <1 g zi, normalizarea complementului (şi ideal şi a anti-adndc), ││şi fără activitate sau cu activitate minimă lupică extrarenală). Terapia ││alternativă de întreţinere: azathioprină sau MMF pentru 1-2 ani │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Protejaţi vezica urinară împotriva cistitei hemoragice indusă de CY │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Menţineţi diureza cu dextroză 5% şi soluţie salină 0.45% (de ex., 2 L la 250 ││mL/h). În cazul micţiunilor frecvente, continuaţi administrarea lichidelor ││orale în doză mare pentru 24 ore. Pacienţii trebuie reinternaţi dacă nu pot ││ menţine un aport de lichide adecvat. │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Luaţi în considerare Mesna (fiecare doză trebuie să reprezinte 20% din doza ││totală de CY) intravenos sau oral la 0, 2, 4, şi 6 ore după administrarea CY. ││Mesna este în special importantă atunci când este dificil de a obţine o ││diureză susţinută sau dacă pulsul de CY este administrat în ambulatoriu │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Dacă se anticipează o diureză dificil de menţinut (de ex., sindromul nefrotic ││sever) sau dificultăţi de micţionare (de ex., vezica neurogenă), inseraţi un ││cateter urinar cu trei căi, cu irigarea vezicii cu soluţie de antibiotice ││standard (de ex., 3 L) sau soluţie salină normală pentru 24 ore pentru a ││minimiza riscul de cistită hemoragică │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Antiemetice (uzual administrate oral) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Dexametazonă 10 mg doză unică plus │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Antagonişti ai receptorilor serotoninei: granisetron (Kytril) 1 mg împreună ││cu CY(în mod normal se va repeta doza după 12 ore); ondansetron (Zofran) 8 mg ││de 3 ori pe zi pentru 1-2 zile │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Monitorizaţi balanţa lichidelor în timpul hidratării. Creşteţi diureza dacă ││pacientul dezvoltă acumulare progresivă de fluide. │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Complicaţiile puls-urilor cu CY │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Aşteptate: greaţă şi vărsături (efect central al CY) în general controlate ││prin Antagonişti ai receptorilor serotoninei; tranzitoriu subţierea firului ││de păr (rareori severă la doza de CY ≤1 g/mý) │├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Comune: predispoziţie semnificativă la infecţii doar dacă leucopenia nu este ││controlată; dezvoltarea moderată a herpes zoster (risc foarte mic de ││diseminare); infertilitate (bărbaţi şi femei); amenoree în funcţie de vârsta ││pacientului în timpul tratamentului şi de doza cumulată de CY. La femeile cu ││risc foarte mare de amenoree persistentă, luaţi în considerare leuprolide ││3.75 mg subcutan 2 săptămâni înainte de fiecare doză de CY.La bărbaţi, ││utilizaţi testosteron 100 mg intramuscular la fiecare 2 săptămâni │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Administrarea iv are avantajul unei acţiuni mai rapide şi al unor efecte secundare reduse pe vezica urinară.Efectele secundare de care trebuie ţinut cont sunt:– constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală)– gastrointestinale (anorexie, greată, vărsături, diaree, dureri abdominale)– dermatologice (alopecie, modificari unghiale)– hematologice (leucopenie, anemie aplastică)– genito-urinare (cistita hemoragică, fibroza vezicii urinare, insuficienţa gonadală)– neoplazii (carcinom vezică, cervix, vulvar)– cardiopulmonare (fibroza pulmonară, necroza miocardică)– metabolice (secreţie inadecvată de ADH)5.7. Tratamentul crizei renale sclerodermice constă în doze mari de inhibitori ai enzimei de conversie sau antagonişti ai receptorilor de angiotensină. Scopul este scăderea cât mai rapidă a TA sub 130/80mmHg, de preferat în primele 24ore. La pacienţii nonresponsivi se pot asocia hidralazină sau blocante de calciu. În ciuda tratamentului până la 30% dintre pacienţi devin dependenţi de dializă.5.8. Tratamentul afectării cardiace– antiaritmice– pace maker în caz de tulburări de conducere– tratament specific insuficienţei cardiace– AINS, cure scurte de corticosteroizi în caz de pericardită5.9. Tratamentul hipertensiunii pulmonarea) măsuri generale (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă C) … – limitarea efortului fizic– evitarea sejurului prelungit la altitudine şi zborul în avioane nepresurizate– intervenţiile chirurgicale care necesită anestezie generală trebuie minuţios analizate– sarcina este contraindicată– evitarea infecţiilor– menţinerea unui nivel cât mai constant al hematocrituluib) anticoagularea (grad de recomandare IIb, nivel de evidenţă C) … c) diuretice (grad de recomandare I, nivel de evidenta C) asociate cu regim hiposodat indicate în caz de insuficienţă cardiacă dreaptă … d) oxigenoterapia (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă C) indicată în caz de hipoxemie semnificativă (PaO<60mmHg) sau la efort … e) agenţi inotropi şi digitalice (grad de recomandare IIb, nivel de evidenţă C) … – Dopamina administrată pe perioade scurte poate fi benefică în tratamentul insuficienţei cardiace drepte refractare– Digitalice sunt utilizate în tratamentul insuficienţei cardiace drepte şi al tulburărilor de ritm supraventricularef) blocanţii de calciu (grad de recomandare Iib, nivel de evidenţă C) … – se folosesc doze mari (diltiazem 180-360mg/zi, nifedipina 60-120mg/zi) în funcţie de toleranţa individuală– din nefericire doar 7-10% răspund la tratament de aceea înainte de iniţierea tratamentului se recomandă test de vasodilataţie în cursul cateterismului cardiac (definit ca responder dacă PAPm şi rezistenţa vasculara pulmonară scad cu >20% din valoarea iniţială)g) analogi de prostaglandine determină relaxarea musculaturii netede vasculare, inhibă proliferarea musculaturii netede şi au efect antiagregant; rezervaţi claselor III-IV NYHA de HTAP … Epoprostenol (grad de recomandare I, nivel de evidenta A)– administrat intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pompa portabilă datorită timpului de înjumătăţire foarte scurt– doze progresiv crescânde 2-4 pânâ la 20-40ng/kg /min– efecte secundare: hipotensiune, rash, cefalee, diaree, nelinişte, dureri osoase, disconfort abdominal, greaţă, infecţii locale, septicemii– determină ameliorare hemodinamică, îmbunătăţirea capacităţii de efort, ameliorarea calităţii vieţii şi supravieţuiriiTrepostinil (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă B)– administrare prin cateter subcutanat– doze progresiv crescânde 1,25 până la 22ng/kg/min– efecte secundare asemănătoare epoprostenolului– determină ameliorare hemodinamică, îmbunătăţirea capacităţii de efort, ameliorarea calităţii vietiiIloprost (grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă B pentru administrarea inhalatorie, C pentru administrarea iv)– 30 microg/doza 6-12 administrări inhalatorii/zi– iv 0,5 până la 2-4ng/kg/min– efecte secundare: tuse, cefalee, dureri mandibulare– determină ameliorare hemodinamică, îmbunătăţirea capacităţii de efort, ameliorarea calităţii vieţiiBeraprost (grad de recomandare IIb, nivel de evidenţă B)– 4 prize/zi de 80 microg– determină ameliorare hemodinamică, îmbunătăţirea capacităţii de efort, ameliorarea calităţii vieţiih) anatagonişti ai receptorilor de endotelină … Bosentan (grad de recomandare I, nivel de evidenţă A pentru clasa III NYHA, grad de recomandare IIa, nivel de evidenţă B pentru clasa IV)– doze între 62,5 şi 125mg de două ori/zi– monitorizare lunară a TGO, TGO– determină ameliorare hemodinamică, creşterea capacităţii de efort, imbunătaţirea clasei funcţionale NYHA– se poate asocia analogilor de prostaciclineSitaxentan (nivel de evidenţă B)– anatagonist selectiv al receptorilor de endotelină Ai) Inhibitorii de 5fosfodiesterază – Sildenafil (grad de recomandare I, nivel de evidenţă A) … – doze între 25-100mg de 3 ori/zi– efecte secundare: cefalee, flush, diaree, dispepsie, congestie nazalăLa pacienţii refractari la cele menţionate mai sus se recomandă septostomie atrială sau transplant pulmonar.Având în vedere studiile RCT relativ puţine şi dificultatea de a le desfăşura, efectul unor medicamente nu este demonstrat, acestea fiind pe lista problemelor ce necesită rezolvare în viitorul apropiat. De exemplu, sartanii pentru fenomenul Raynaud, steroizii, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, azatioprina, transplantul autolog de celule stem pentru sclerodermie în general, sunt în agenda de lucru pentru demonstrarea eficacităţii. Acestea sunt pe lista problemelor care aşteaptă răspuns în viitorul apropiat.Ţinând cont de heterogenicitatea acestei boli, complexitatea evaluării diagnostice şi paleta largă de opţiuni terapeutice, experţii consideră că îndrumarea spre un serviciu cu experienţă în tratamentul sclerodermiei este cu tărie recomandată.

7. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII ŞI EFICACITĂŢII TRATAMENTULUIHeterogenitatea evolutivă şi de severitate a bolii face dificilă urmărirea eficacitaţii tratamentului. Evaluarea pacienţilor trebuie să cuprindă– evaluarea activităţii bolii– evaluarea afectării de organ– evaluare funcţională– evaluarea calităţii vieţiiPână în prezent nu există nici un instrument/indice compozit pentru monitorizare activităţii bolii. EsSG (Europena Scleroderma Study Group) a elaborat un chestionar ce cuprinde 10 item-uri (pentru forme cutanate difuze şi limitate):– afectare cardiopulmonară– scor Rodnan– afectarea vasculară– afectarea musculoarticulară– necroze digitale– TLCO– VSH>30mm/h– hipocomplementemia– sclerodactilie– artriteEvaluările sunt însă greoaie astfel incât chestionarul nu e folosit de rutinăEvaluare severităţii bolii se stabileşte în funcţie de afectarea organică (ulceraţii digitale, HTAP, fibroză pulmonară, malabsorbţia, sindroame de pseudoobstrucţie, scăderea ponderală, tulburări de ritm şi conducere, criza renală sclerodermică). Se recomandă examinări complete periodice mai ales în primii 3-5 ani când este riscul mai mare de apariţie a afectărilor organice (echografie cardiacă la 6 luni, probe funcţionale respiratorii anual, monitorizare săptămânală TA, la 1-3 luni a creatininei).Evaluarea funcţională foloseşte chestionarele HAQ disability index şi SHAQ (5 scale VAS: starea generală, sindrom Raynaud, ulceraţii digitale, afectare pulmonară, gastrointestinală).Evaluarea calităţii vieţii se face cu ajutorul chestionarului SF36.Bibliografie1. O Kowal- Bielecka, R Landewe, J Avouac et al – EULAR recommendations for the tratmen of szstemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials amd Research Group (EUSTAR); Ann Rheum Dis 2009; 68,620-6282. M.Hochberg – Rheumatology, fourth edition, Mosby Elsevier, 2008, PG 136114233. R.Ionescu- Esentialul în Reumatologie, ed. Amaltea 2007, pg 382-3964. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology.- Galie N, Torbicki A, Barst R, et al Eur Heart J 2004 Dec;25(24):2243-78 + 
Anexa 8GHID DE TRATAMENT IN ARTROZĂ1. DATE GENERALE2. SCOPUL TRATAMENTULUI3. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂ4. RECOMANDĂRILE ACR5. METODE DE TRATAMENTI. Tratament non-farmacologicII. Tratament farmacologicII.1. Analgezice şi AINSMedicaţia topicăAnalgezice de tipul opioidelor uşoareII.2. SYSADAO (symptomatic slow acting drugs în osteoarthritis)II.3. Terapia intraarticularăII.3.1. Acid hialuronicII.3.2. CorticosteroiziIII. Tratament chirurgicalIII.1. Tehnici paleativeIII.2. OsteotomiiIII.3. Protezarea6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLII1. DATE GENERALEDEFINIŢIEArtroza (OA), cunoscută şi sub numele de osteoarthritis, osteoarthrosis, sau reumatism degenerativ este o artropatie non-inflamatorie progresivă, invalidantă, caracterizată de degradarea până la dispariţie a cartilajului articular, însoţită de remodelare osoasă marginală de tip osteofite şi scleroză subcondrală (Enciclopedia Medicală Britanica).OA este o boală degenerativă ce afectează persoanele vărstnice, după 40 ani, caracterizată de erodarea cartilajului articular, hipertrofia osului marginal (osteofite) şi scleroza subcondrală precum şi modificări de tip inflamator ale membranei sinoviale şi capsulei articulare (Kelley, text book ed a 7-a).OA este artropatia cu cea mai mare prevalenţă ce afectează populaţia după 55 ani (Hinman, Heywood, 2007), iar predicţia pentru etapa urmatoare de dezvoltare a societaţii arată o creştere semnificativă a incidenţei şi severităţii (Felson and Zhang, 2008), ceea ce conturează o serioasă problemă de sănătate publică.Deşi prevalenţa este atăt de semnificativă, etiologia, patogenia şi mecanismele evolutive sunt parţial descifrate.FACTORI DE RISC ŞI CLASIFICAREA OAFactorii de risc pentru artroză sunt numeroşi şi se pot clasifica în modificabili şi nemodificabili; cei mai importanţi pentru instalarea procesului degradativ sunt:a. vârsta este un element favorizant însemnat, deoarece senescenţa reduce capacitaţile morfo- funcţionale ale cartilajului actionand prin mecanisme precum: scăderea hidratării tisulare, diminuarea proceselor de sinteză şi creşterea celor catabolice;b. sexul feminin;c. traumatismul major dar şi cel minor repetitiv are impact negativ prin microdemage- ul condrocitar şi apoptoza celulară ulterioară; concomitent se distruge şi reţeaua colagenică ceea ce conduce la hiperhidratare şi apariţia de fisuri în cartilaj şi osul subcondral;d. suprasolicitarea prelungită a articulaţiei ca şi supraîncărcarea iniţiază zone de stres mecanic excesiv ce determină degradarea precoce a cartilajului.Clasificarea: OA primitivă (apare după 60 ani, nu se pot identifica factori declanşatori) şi OA secundară (apare precoce fiind generată de factori identificabili).MECANISME PATOGENICEDegradarea artrozică este un proces complex, încă insuficient clarificat, ce cuprinde o serie de factori şi itinerarii patologice, care adiţionează în acţiunea lor distructivă şi constructivă pe cartilaj şi os. Trei mari procese stau la baza degradării artrozice: condroliza, evenimentul central în urma căruia cartilajul dispare de pe arii osoase largi, producţia osoasă (marginală) şi subcondrală şi inflamaţia sinovială intermitentă. Condroliza se produce în urma eliberării de către condrocitul modificat fenotipic a unor cantităţi crescute de enzime (metaloproteaze) şi citokine proinflamatorii (IL-1, TNF alfa).2. SCOPUL TRATAMENTULUIMANAGEMENTUL ARTROZEIDefinită clinic prin durere cronică de tip mecanic şi impotenţă funcţională care se accentuează progresiv, artroza este mereu în atenţia practicienilor (prevalenta mare), cercetărilor şi organismelor europene şi mondiale (Recomandari ACR, EULAR).Decizia terapeutică presupune un diagnostic clinic, funcţional şi radiologic precoce şi corect, capabil să evidenţieze severitatea leziunilor şi impactul asupra vieţii profesionale şi sociale a subiectului.Decizia terapeutică este adesea o problemă de colaborare interdisciplinară care solicită prezenţa medicului reumatolog, a celui de medicină fizică şi recuperare şi nu în ultimul rând a celui ortoped.În etapa medicinii bazate pe dovezi nivelele de evidenţă rezultate din studiile clinice şi / sau opinia experţilor sunt:● Ia – meta- analiza studiilor clinice control- randomizate (Randomized Contolled Trial, RCT);● Ib – RCT- studii clinice, randomizate, controlate;● IIa – studii clinice controlate, nerandomizate;● IIb – studii cvasiexperimentale;● III – studii descriptive non- experimentale (comparative, caz control);● IV – raportări/ opinia comitetelor de experţi.3. EVALUARE CLINICĂ ŞI FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ DECIZIA TERAPEUTICĂGhidul EULAR 2005 şi ACR 2000 subliniază că în artroză exista o abordare terapeutică modulată, non-farmacologică, farmacologică şi dacă este necesar chirurgicală, managementul optim fiind rezultatul combinării acestor mijloace (evidente categoria IV)Etapele managementului sunt:● confirmarea diagnosticului;● identificarea factorilor de risc;● assessment-ul funcţional;● assessment-ul comorbidităţilor;● assessment- ul global al pacientului.Obiectivele principale ale efortului terapeutic se dirijează spre (ACR 2000):● educaţia pacientului;● ameliorarea durerii;● optimizare functională;● reducere ponderală;● întârziere a progresivităţii leziunilor;● aplicarea de orteze şi dispozitive pentru ambulaţie şi ADL (activitis of daily living);● terapie ocupaţională.Tratamentul conservator se aplică de la debutul simptomatologiei, este individualizat pentru a influenţa ritmul evolutiv şi pentru menţinerea funcţiei locomotorie şi implicit calitatea vieţii.Artroza de sold şi de genunchi sunt entităţile frecvente, cu caracter dezabilitant important ce deteriorează mult calitatea vieţii. Ghidul EULAR menţioneaza o strategie terapeutică comună pentru ambele forme.Tratamentul OA se desfasoară în acord cu:● factorii de risc articulari identificaţi (de la nivelul soldului, genunchiului);● factorii de risc generali (vârsta, sex, co-morbiditaţi, co- medicaţie);● nivelul durerii, dizabilităţii, handicapului;● localizarea şi gradul damage structural;● aprecierea şi dorinţa pacientului (evidenţe nivel III).4. RECOMANDĂRILE ACRRecomandările ACR/EULAR1. managementul optim al OA se realizează prin asocierea tratamentului nonfarmacologic şi farmacologic;2. tratamentul OA de şold şi genunchi este orientat de factorii de risc locali articulari şi generali;3. tratamentul non-farmacologic include exerciţii fizice regulate, reducerea greutăţii corporale, folosirea de mijloace ajutătoare pentru sprijin şi ambulaţie;4. prima alegere pentru controlul durerii, dat fiind eficacitatea şi siguranţa este paracetamolul (până la 4 gr/ zi) în formele uşoare şi moderate;5. AINS în doză minimă eficace vor fi introduse suplimentar sau vor înlocui paracetamolul în cazul unui răspuns inadecvat; pacienţii cu risc GI crescut au indicaţie pentru AINS + gastroprotecţie, sau COX 2 selective;6. analgezicele opioide cu sau fără asociere de paracetamol sunt utilizate la pacienţii consumatori sau nu de AINS selective sau non- selective; sunt contraindicate la cei cu fenomene de intolerantă;7. SYSADOA (glucozamina şi condroitin sulfat, diacereina, avocado şi acidul hialuronic) au efect simptomatic şi toxicitate scăzută;8. corticosteroizi intraarticular se recomandă pacienţilor în puseu inflamator fără răspuns la analgezice sau AINS;9. osteotomiile şi alte procedee chirurgicale se indică la pacienţii tineri cu OA simptomatică, mai ales în prezenţa displaziilor (varus, valgus);10. proteza de şold şi genunchi se indică la pacienţii cu manifeste procese radiologice ce caracterizează evoluţia OA şi care prezintă durere refractară la tratament şi dizabilitate.5. METODE DE TRATAMENTI. TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGICInclude exerciţii fizice regulate, măsuri educative, reducerea greutăţii corporale, purtarea de mijloace de susţinere şi de ambulaţie (nivel de evidenţe Ia).a. măsurile protective însoţesc permanent bolnavul:– educarea pacientului, care trebuie să-şi cunoască boala, caracterul ei evolutiv şi tendinţa invaliditantă, factorii de risc, factorii agravanţi şi pe cei favorizanţi;● respectarea normelor de igienă articulară ce conduc la ameliorarea stresului mecanic articular prin scăderea ponderală, evitarea solicitărilor prelungite în timp, a supraîncărcării profesionale, casnice, sportive, redimensionarea programului de lucru cu introducerea perioadelor de relaxare, evitarea poziţiilor vicioase, etc;● folosirea ortezelor, a dispozitivelor şi a aparatelor de sprijin şi ambulaţie, a bastonului, a cârjelor, cadrului metalic, ca mijloace ce pot reduce cu până la 50% forţele de presiune ce se exercită în articulaţie;● corectarea deficitelor de lungime a membrelor inferioare prin purtarea de talonete sau inălţătoare;● utilizarea unei încălţăminte comode cu talpă moale;● evitarea mersului pe teren accidentat şi dur;● aplicarea de măsuri ergonomice la locul de muncă;● adoptarea de posturi corecte în statică şi dinamică;● adoptarea repausului prelungit în perioadele de acutizare a durerilor şi inflamaţiei.b. tratament fizical kinetic şi de recuperareTerapia fizical-kinetică şi de recuperare ocupă un loc important de o lungă perioadă de timp în managementul artrozei. Ea se efectuează în unităţi profilate dar şi la domiciliul bolnavului, scopurile fiind combaterea durerii, prevenirea dizabilităţii, menţinerea şi/sau refacerea funcţiei mioarticulare şi prevenirea agravării leziunilor degenerative.Combaterea durerii reprezintă scopul principal al fiecărui program terapeutic, ea fiind elementul clinic dominant, cu origine multifactorială atât la nivelul structurilor intraarticulare necartilaginoase cât şi la nivelul celor periarticulare.Factorii fizici, din domeniul electroterapiei, termoterapiei, vibroterapiei, masoterapiei, balneoterapiei sunt cei mai utilizaţi.II. TRATAMENTUL FARMACOLOGICCombaterea durerii este principala ratiune a administrării medicamentoase în artroza; a doua motivaţie este condroprotecţia, dar aceasta rămâne încă un deziderat pentru ca produşi care să prevină sau să amelioreze anomaliile structurale şi biochimice din cartilajul artrozic nu s-au verificat încă la om. Medicaţia înregistrată ca suplimente nutritive (glucozamina, condroitina) are doar rolul de a influenţa modest activitatea condrocitară.II.1. ANTALGICE ŞI AINSTradiţional, AINS sunt agenţii terapeutici cei mai utilizaţi în OA, atât din clasa celor nespecifici cât şi COX-2 specifici. Administrarea lor trebuie facută atât sub raportul avantajelor, dar mai ales al dezavantajelor:● rolul nedorit asupra cartilajului;● toxicitatea gastrică, hepatică, medulară, renală (exprimate mai ales în condiţii de durată prelungită, posologie înaltă şi la vârstnic).Primul agent, prima alegere în combaterea durerii este, în conformitate cu ghidurile ACR şi EULAR în artroza forma uşoară şi moderată, acetaminophen -ul/ paracetamolul, analgezic non-opioid oral, în doză de până la 3- 4g/zi (metoda de analiză NNT, rezultat 95 CI 2-43).În cazul unui răspuns inadecvat şi în formele moderate sau severe se administrează în asociere cu paracetamolul, sau singur, un AINS non- selectiv sau COX2 specific, la doza minimă eficace şi de obicei, de manieră discontinuă, artroza având o evoluţie ondulantă, lent progresivă, cu perioade a de acutizare (nivel de evidentă Ia).O evaluare a Cochrane recentă nu evidenţiază diferenţe de eficacitate între variantele de AINS; decizia asupra produsului se face în relaţie cu tolerabilitatea, acceptabilitatea bolnavului şi preţul de cost; nu sunt evidenţe pentru modelul uman asupra rolului distructiv al AINS pe cartilaj. Pacienţii cu risc gastrointestinal (GI) au indicaţie pentru AINS tradiţionale în asociere cu un agent gastroprotectiv sau administrare de COX2 specifice.Inhibitorii COX 2, recomandările FDA, 2005● inhibitorii COX 2 specifici se asociază cu risc crescut pentru evenimentele cardiovasculare serioase;● nu există un risc crescut cardiovascular al agenţilor COX2 în comparaţie cu AINS non- selective;● prescrierea oricărui AINS se insoţesţe de risc crescut pentru evenimente cardiovasculare;● COX 2 inhibitorii reduc incidenţa riscului ulcerului gastrointestinal vizualizat endoscopic.AINS şi toxicitatea gastrică● risc crescut: (i) vârsta mai mare de 65 ani; (îi) fumătorii; (iii) consumatorii de alcool şi cafea; (iv) concomitenţa cu medicatia anticoagulantă, antiagregantă; (v) ulcer peptic activ/recent, sângerarea gastro-intestinală; (vi) corticoterapia orală; (vii) prezenţa Helicobacter Pylori (în cazurile asimptomatice sau de sângerare gastro-intestinală se efectuează testare şi tratament);● opinii terapeutice: (i) AINS convenţionale, non-selective la doza cea mai mică eficace şi durata scurtă + IPP (nivel de evidenţă Ia); (îi) AINS convenţionale + misoprostol (fără nivel de evidenţă); (iii) inhibitori COX2 – specifici.AINS şi cardioprotecţia cu aspirină în doză joasă● folosirea aspirinei în doza cardioprotectivă este factor de risc pentru reacţii GI;● pacienţii cu consum de aspirină doză joasă primesc IPP chiar dacă consumă COX 2 inhibitori.AINS şi funcţia renală● dată fiind toxicitatea AINS se recomandă prudenţă şi evitarea administrării sub valoarea clearance de 35 ml/min. COX2-inhibitorii nu agravează funcţia renală dar la fel nu se administrează la clearance scăzut.MEDICAŢIA TOPICĂ: unguente sau geluri cu capsaicină şi alte AINS (nu există nivel de evidenţe).ANALGEZICE DIN CATEGORIA OPIOIDE USOARE (codeina, dextropropoxifena, tramadol 100- 200mg/ zi) au indicaţie în cazurile failure la alte AINS; medicaţia opioidă se poate asocia cu oricare AINS (nivel de evidenţă Ia).II.2. SYSADOA (SYMPTOMATIC SLOW ACTING DRUGS IN OA)Sulfatul de glucozamină, condroitin sulfatul, diacerein, avocado, acidul hialuronic au efect simptomatic, toxicitate redusă; moleculele structuromodificatoare şi farmacologic active nu sunt încă identificate.Glucozamina şi condroitin sulfatul sunt componenţi ai glucozaminglicanilor (GAG), molecule importante în menţinerea proprietăţilor mecanice ale ţesutului cartilaginos. În multe ghiduri terapeutice sulfatul de glucozamină şi condroitin sulfatul sunt considerate suplimente nutritive (UK) ce se adresează metabolismului condrocitar. Sunt produşi lipsiţi de toxicitate, iar beneficiul terapeutic apare la timp mai indelungat de folosinţă. O analiza Cochrane pe studiile efectuate cu preparatul DONA a arătat un rezultat WOMAC pe durere, redoare şi funcţie articulară diferenţiat faţă de placebo. Un studiu NIH cu sulfatul de glucozamină singur sau în combinaţie nu relevă beneficiu pe durere.Contraindicaţiile administrării de suplimente nutritive sunt: alergia la seafood; asocierea condroitinei cu medicaţia anticoagulantă.II.3. TERAPIA INTRA-ARTICULARĂII.3.1. VASCOSUPLIMENTAREA CU ACID HIALURONICLichidul articular este un ultrafiltrat de plasmă imbogăţit cu acid hialuronic produs de sinoviocite; acidul hialuronic este un constituent activ al lichidului sinovial, un contributor major la menţinerea vâscozităţii şi elasticităţii cartilajului. În OA acidul hialuronic scade cantitativ şi este compromis calitativ. Suplimentarea prin aport exogen de acid hialuronic şi polimeri de hialuronat a fost aprobată din 1997 în artroza de genunchi; metodologie este sustinută de argumente teoretice dar şi practice; un review Cochren 2005 arată ca vascosuplimentarea este efectivă în OA de genunchi pe durere, funcţia articulară şi aprecierea globală a pacientului în săptămânile 5-13 ce urmează ciclului de administrare (3-5 injectii intraarticulare săptămânale). Indicaţiile sunt pentru bolnavii fără răspuns la măsurile non-farmacologice şi farmacologice amintite.II.3.2. INJECŢIILE INTRAARTICULARE CU CORTICOIZI (evidenţe nivel Ib).Corticoizii pe cale generală nu au indicaţie în artroză.Administrarea intraarticulară de produşi cu acţiune retard mai ales, de tipul Diprofos este valoroasă în caz de durere şi inflamaţie acută (recomandarea ACR) sau de exacerbare algică acompaniată de epanşament (recomandarea EULAR). Indicaţia nu trebuie să fie abuzivă, deci nu trebuie să depăşească 3-4 aplicaţii/ an. O analiză Cochren menţionează pentru injecţia i.a. cu corticoid efectul bun şi evenimentele adverse reduse ca frecvenţă; se menţionează în acest context şi riscul pe cartilaj în cazul administrărilor abuzive.III. TRATAMENTUL CHIRURGICALDe-a lungul timpului numeroase eforturi au fost făcute pentru a ajuta articulaţia artrozică, aşa încât se cunosc o serie de tehnici cu caracter paleativ (care aplicate înregistrează procente diferite de valabilitate), osteotomii şi endoprotezarea.III.1. TEHNICI PALEATIVE● debridarea articulară, tehnică iniţiată de Magnusos constă din meniscectomie, îndepărtarea osteofitozei, abraziune articulară, eventual sinovectomie; această metodă în practică se combină cu stimularea medulară;● spongializarea, care înseamnă (Ficat) excizia cartilajului deteriorat, cu rezultate bune la bolnavii cu probleme degenerative ale rotulei;● crearea de microfracturi (Pridie) prin artroscopie;● mozaicplastia, descrisă prima dată în 1993, constă din aplicarea în aria de cartilaj alterat de zone de cartilaj normal;● implant de fibre de carbon la nivel condral şi osteocondral ce contribuie la regenerare directă;● grefe pericondrale şi periostale;● implant de condrocite autologe.Prin nicio tehnică şi nicio metodologie nu s-a obţinut formarea de neocartilaj similar în structură şi funcţii cu cel nativ.III.2. OSTEOTOMIAAre indicaţie la adultul tânăr displazic (gen varus sau valgus) (evidenţe nivel III).III.3. TERAPIA DE PROTEZARE/ REPLACEMENT (evidenţe nivel III)Endoprotezarea reprezintă modalitatea chirurgicală radicală ce elimină durerea şi reface funcţia segmentului.Consensul general pentru indicaţia de implantare a unei proteze este pacientul cu durere şi dizabilitate persistentă ce interferă ADL, neinfluenţat de medicaţia antidurere şi care are manifeste leziune de degenerare articulară (HLTC, 2005).6. MONITORIZAREA ACTIVITĂŢII BOLIIEVALUAREA CLINICĂ ŞI FUNCŢIONALĂTendinţa evaluatorie ce s-a dezvoltat în numeroase domenii de suferinţa reumatismală se manifestă şi în grupul artrozelor, boli cronice progresive cu mers către invaliditate.Evaluarea pacientului artrozic se face din punct de vedere clinic (subiectiv şi obiectiv), radiologic (scara Kellegren Lawrance), funcţional (indicele WOMAC Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), al activităţii fizice (AIMS – Arthritis Impact Measurement scales), SF-36 (Short Form-36) al calităţii vieţii HAQ sau HAQol.Indicele WOMAC cel mai cunoscut şi folosit constă din 24 de intrebări ce măsoară durerea (5 items), redoarea (2 items) şi funcţia fizică (17 items). Versiunea likert-scaled (LK3.1) foloseşte nivelul de răspuns usor, moderat, sever şi excesiv pentru fiecare item. Scorul se calculează pe cele trei domenii, valorile mici indică dificultăţi minore.Clasificare funcţională (International Classification of Functioning, Disability and Health, ICFDH)– OA uşoară – disconfort modest ce influenţeaza puţin sau deloc calitatea vieţii;– OA moderată – durere şi disconfort semnificativ ce deterioreaza activităţile normale;– OA moderată şi alte probleme de sănătate;– OA severă – durere nocturnă şi dizabilitate ce deteriorează ADL-ul.Bibliografie selectivă1. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib în a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.2. Hippisley-Cox J, Coupland C, Logan R. Risk of adverse gastrointestinal outcomes în patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or convenţional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;331:1310-1316.3. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events. JAMA 2006;296:1619-1632.4. Whelton A, Lefkowith JL, West CR, Verburg KM. Cardiorenal effects of celecoxib as compared with the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac and ibuprofen. Kidney Intl. 2006;70:1495-1502.5. Simon LS, Lipman AG, Jacox AK, et al. Pain în Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. 2nd ed. Glenview, III: American Pain society; 2002.6. American College of Rheumatology (ACR) sub-committee on Osteoarthritis Guidelines. recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915.7. American College of Rheumatology Subcommittee on rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346.8. OARSI recommandations for management of hip and knee osteoarthritis. Părţi and II based expert consensus guidelis, Oateoarthritis and Cartilage, 2008, 16, 137- 162._________

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește