pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008(actualizat până la data de 5 decembrie 2008*)
––––*) Forma actualizată a acestui act normativ până la data de 5 decembrie 2008 este realizată de către Departamentul juridic din cadrul S.C. "Centrul Teritorial de Calcul Electronic" S.A. Piatra-Neamţ prin includerea tuturor modificărilor şi completărilor aduse de către: ORDINUL nr. 1.745 din 20 octombrie 2008; ORDINUL nr. 1.941 din 25 noiembrie 2008.Conţinutul acestui act nu este un document cu caracter oficial, fiind destinat pentru informarea utilizatorilorVăzând Referatul de aprobare al Direcţiei generale politici, strategii şi managementul calităţii în sănătate din cadrul Ministerului Sănătăţii Publice nr. E.N. 7.547din 11 iulie 2008 şi al directorului general al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. D.G. 2.004 din 11 iulie 2008,având în vedere prevederile:– art. 406 alin. (1) lit. g) şi art. 243 din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare;– art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate;în temeiul art. 281 alin. (2) din Legea nr. 95/2006, cu modificările şi completările ulterioare, al art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 862/2006 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii Publice, cu modificările şi completările ulterioare, şi al art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii publice şi preşedintele Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin: +
Articolul 1Se aprobă protocoalele terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, denumite în continuare protocoale terapeutice, prevăzute în anexele nr. 1 şi 2, care fac parte integrantă din prezentul ordin. +
Articolul 2(1) În înţelesul prezentului ordin, termenii şi noţiunile folosite au următoarele semnificaţii: … a) prescriere limitată – prescrierea medicamentelor în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate este limitată la indicaţia/indicaţiile medicală/medicale prevăzută/prevăzute în protocoalele terapeutice; … b) cod de restricţie – cod unic atribuit unei prescrieri limitate. Modalitatea de implementare a codurilor de restricţie se va stabili prin ordin al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate. … (2) Condiţiile privind prescrierile limitate ale medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi codurile de restricţie ale acestora sunt prevăzute în anexa nr. 2. … +
Articolul 3(1) Protocoalele terapeutice constituie baza de prescriere şi monitorizare a medicamentelor care se acordă asiguraţilor pe bază de prescripţie medicală eliberată de medicii care sunt în relaţie contractuală cu casele de asigurări de sănătate. … (2) Respectarea schemelor terapeutice stabilite conform protocoalelor terapeutice prevăzute în anexele nr. 1 şi 2 este obligatorie pentru medicii aflaţi în relaţie contractuală cu casele de asigurări de sănătate. … (3) Până la data de 31 decembrie 2008, medicii aflaţi în relaţie contractuală cu casele de asigurări de sănătate au obligaţia de a proceda la evaluarea bolnavilor pe care îi au în evidenţă, în vederea adaptării schemelor terapeutice în conformitate cu prevederile prezentului ordin. … –––-Alin. (3) al art. 3 a fost modificat de art. I din ORDINUL nr. 1.941 din 25 noiembrie 2008 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 821 din 5 decembrie 2008. +
Articolul 4Iniţierea şi continuarea tratamentului specific unei afecţiuni de către medicii aflaţi în relaţie contractuală cu casele de asigurări de sănătate se realizează cu respectarea prevederilor fiecărui protocol terapeutic. +
Articolul 5Prescrierea, eliberarea şi decontarea medicamentelor corespunzătoare denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, în baza protocoalelor terapeutice, se realizează după cum urmează:– în conformitate cu prevederile Contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate pentru anul 2008, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 324/2008, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru privind condiţiile acordării asistenţei medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate pentru anul 2008, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 522/236/2008, pentru denumirile comune internaţionale cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**) şi (***) în sublista A, (**), (***) şi (****) în sublista B, (**), (***) şi (****) în secţiunea C1 a sublistei C şi (**) în secţiunea C3 a sublistei C;– în conformitate cu prevederile Hotărârii Guvernului nr. 357/2008 pentru aprobarea programelor naţionale de sănătate în anul 2008, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale Normelor tehnice de realizare a programelor naţionale de sănătate în anul 2008, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 574/269/2008, pentru denumirile comune internaţionale cuprinse în lista menţionată mai sus, notate cu (**), (***) şi (****) în secţiunea C2 a sublistei C. +
Articolul 6Protocoalele terapeutice vor fi revizuite periodic. +
Articolul 7Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii Publice, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, autorităţile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate şi furnizorii de servicii medicale vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. +
Articolul 8Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii publice,Gheorghe Eugen NicolăescuPreşedintele Casei Naţionalede Asigurări de Sănătate,Vasile Ciurchea––– +
Anexa 1*Font 8*┌──────┬────────┬───┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ NR. │ COD │TIP│ DENUMIRE ││ANEXA │PROTOCOL│ │ │├──┬───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 1│ A001E │DCI│ORLISTATUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 2│ A002C │DCI│PALONOSETRONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 3│ A003E │DCI│SIBUTRAMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 4│ A004C │DCI│ONDASETRONUM, GRANISETRONUM, PALONOSETRONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 5│ A005E │DCI│PARICALCITOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 6│ A006E │DCI│CALCITRIOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 7│ A007E │DCI│ALFACALCIDOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 8│ A008E │DCI│IMIGLUCERASUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 9│ A010N │DCI│COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 10│ A014E │DCI│AGALSIDASUM BETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 11│ A015E │DCI│INSULINUM LISPRO │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 12│ A016E │DCI│INSULINUM ASPART │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 13│ A017E │DCI│INSULINUM LISPRO │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 14│ A018E │DCI│INSULINUM ASPART │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 15│ A020E │DCI│TIAZOLINDIONE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 16│ A021E │DCI│ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 17│ A022E │DCI│SITAGLIPTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 18│ A023E │DCI│INSULINUM DETEMIR │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 19│ A024E │DCI│INSULINUM GLARGINE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 20│ A025E │DCI│COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 21│ A026E │DCI│COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 22│ A027E │DCI│COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 23│ A028E │DCI│EXENATIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 24│ A029E │DCI│INSULINUM LISPRO │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 25│ A030Q │DCI│AGLUCOSIDASUM ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 26│ A031E │DCI│RIMONABANTUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 27│ AE01E │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 28│ B008D │ │PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN ││ │ │ │ │AMBULATOR │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 29│ B009I │DCI│CLOPIDOGRELUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 30│ B009N │DCI│EPOETINUM BETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 31│ B010N │DCI│EPOETINUM ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 32│ B010I │DCI│PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN ││ │ │ │ │PREVENŢIA SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 33│ B011N │DCI│DARBEPOETINUM ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 34│ B013K │ │MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 35│ B014I │DCI│SULODEXIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 36│ B015D │DCI│EPTACOG ALFA ACTIVATUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 37│ B016I │DCI│DIOSMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 38│ BB01I │DCI│TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZE VALVULARE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 39│ BD01D │DCI│HEMOFILIE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 40│ C001I │DCI│GINGKO BILOBA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 41│ C002I │DCI│ALPROSTADILUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 42│ C003I │DCI│IVABRADINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 43│ C004I │DCI│ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 44│ C005I │DCI│SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 45│ C008N │DCI│IRBESARTANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 46│ CE01E │ │PROTOCOL DE PRESCRIERE A MEDICAMENTELOR HIPOLIPEMIANTE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 47│ CI01I │DCI│SILDENAFILUM, BOSENTANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 48│ D001L │DCI│DERMATOCORTICOIZI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 49│ G001C │DCI│CABERGOLINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 50│ G002N │DCI│ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 51│ G003N │DCI│FOLLITROPINUM ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 52│ G004N │DCI│GANIRELIXUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 53│ G005N │DCI│LEVONORGESTRELUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 54│ G006N │DCI│LUTROPINA ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 55│ G007N │DCI│TIBOLONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 56│ G008N │DCI│FOLLITROPINUM BETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 57│ G009N │DCI│SOLIFENACINUM SUCCINAT │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 58│ G010N │DCI│TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 59│ H002N │DCI│PREDNISONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 60│ H003N │DCI│CINACALCET HIDROCLORID │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 61│ H004E │DCI│CETRORELIXUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 62│ H005E │DCI│LANREOTIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 63│ H006C │DCI│LANREOTIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 64│ H008E │DCI│OCTREOTIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 65│ H009E │DCI│SOMATROPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 66│ H010C │DCI│OCTREOTIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 67│ H011Q │DCI│SOMATROPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 68│ H012E │DCI│PEGVISOMANT │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 69│ J001G │DCI│IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 70│ J002N │DCI│RIBAVIRINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 71│ J003N │DCI│PEGINTERFERONUM ALFA 2B │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 72│ J004N │DCI│PEGINTERFERONUM ALFA 2A │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 73│ J005N │DCI│LAMIVUDINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 74│ J006N │DCI│INTERFERONUM ALFA 2B │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 75│ J007N │DCI│INTERFERONUM ALFA 2A │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 76│ J008N │DCI│ENTECAVIRUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 77│ J009N │DCI│ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 78│ J010D │DCI│CASPOFUNGINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 79│ J012B │DCI│VORICONAZOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 80│ L001G │DCI│MITOXANTRONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 81│ L002G │DCI│TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZA MULTIPLĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 82│ L003C │DCI│FULVESTRANTUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 83│ L004C │DCI│BEVACIZUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 84│ L008C │DCI│IMATINIBUM-CML │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 85│ L012C │DCI│BORTEZOMIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 86│ L013E │DCI│TRIPTORELINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 87│ L014C │DCI│RITUXIMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 88│ L015D │DCI│ANAGRELIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 89│ L016C │DCI│INTERFERON ALFA 2B │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 90│ L022B │DCI│EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 91│ L024C │DCI│ALEMTUZUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 92│ L025C │DCI│CIPROTERONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 93│ L026C │DCI│TRASTUZUMABUMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 94│ L027N │DCI│CYCLOPHOSPHAMIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 95│ L028N │DCI│CICLOSPORINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 96│ L029N │DCI│AZATHIOPRINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 97│ L031C │DCI│ERLOTINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 98│ L032C │DCI│FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 99│ L033C │DCI│TRASTUZUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│100│ L034K │ │BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│101│ L035C │DCI│DASATINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│102│ L037C │DCI│CETUXIMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│103│ L038C │DCI│SORAFENIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│104│ L039M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA ││ │ │ │ │AGENŢILOR BIOLOGICI ****ETANERCEPTUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│105│ L040M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR ││ │ │ │ │BIOLOGICI ****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****Etanerceptum │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│106│ L041M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ – AGENŢI BIOLOGICI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│107│ L042C │DCI│SUNITINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│108│ L043M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA ││ │ │ │ │AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM, ****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM,││ │ │ │ │****RITUXIMAB │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│109│ L044L │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZIS – AGENŢI BIOLOGICI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│110│ L045M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COLAGENOZELE MAJORE (LUPUS ERITEMATOS ││ │ │ │ │SISTEMIC, SCLERODERMIESISTEMICA, DERMATO/POLIMIOZITE, VASCULITE ││ │ │ │ │SISTEMICE) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│111│ L046C │DCI│TEMOZOLOMIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│112│ L047C │DCI│PEMETREXEDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│113│ L048C │DCI│FLUDARABINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│114│ L049C │DCI│DOCETAXELUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│115│ L050C │DCI│INTERFERONUM ALFA 2A │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│116│ LB01B │DCI│HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ COPIL │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│117│ LB02B │DCI│HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ/CIROZA HEPATICĂ ADULŢI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│118│ M001M │DCI│ACIDUM ZOLENDRONICUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│119│ M002Q │DCI│ACIDUM PAMIDRONICUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│120│ M003M │DCI│TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM ││ │ │ │ │RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + ││ │ │ │ │COLECALCIFEROLUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│121│ N001F │DCI│MEMANTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│122│ N002F │DCI│MILNACIPRANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│123│ N003F │DCI│OLANZAPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│124│ N004F │DCI│RISPERIDONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│125│ N005F │DCI│QUETIAPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│126│ N006F │DCI│AMISULPRIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│127│ N007F │DCI│ARIPIPRAZOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│128│ N008F │DCI│CITALOPRAMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│129│ N009F │DCI│ESCITALOPRAMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│130│ N010F │DCI│TRAZODONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│131│ N011F │DCI│TIANEPTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│132│ N012F │DCI│LAMOTRIGINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│133│ N013F │DCI│VENLAFAXINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│134│ N014F │DCI│DULOXETINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│135│ N015F │DCI│FLUPENTIXOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│136│ N016F │DCI│CLOZAPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│137│ N017F │DCI│SERTINDOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│138│ N018F │DCI│ZIPRASIDONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│139│ N019F │DCI│ZUCLOPENTIXOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│140│ N020G │DCI│DONEPEZILUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│141│ N021G │DCI│RIVASTIGMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│142│ N022G │DCI│GALANTAMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│143│ N024G │DCI│RILUZOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│144│ N025G │ │PROTOCOL DE TRATAMENT ÎN DUREREA NEUROPATĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│145│ N026F │DCI│HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│146│ N028F │DCI│PALIPERIDONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│147│ N030C │ │DURERE CRONICĂ DIN CANCER │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│148│ N032G │DCI│PREGABALINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│149│ NG01G │ │PROTOCOL PENTRU TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CORNICĂ A EPILEPSIEI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│150│ V001D │DCI│DEFEROXAMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│151│ V002D │DCI│DEFERASIROXUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│152│ V003D │DCI│SEVELAMER │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│153│ V004N │DCI│AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAŢII CU POLIPEPTIDE │└──┴───┴────────┴───┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘DCI: ORLISTATUMCRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU OBEZITATEObezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriţie ce afectează copiii, adolescenţii şi adulţii, indiferente de sex, rasă sa stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalenţă în continuă creştere, România ocupând locul 3 printre ţările europene . Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalenţa sa la toate categoriile de vârstă, ci şi prin implicaţiile socio-economice şi mai ales prin comorbidităţile asociate care cresc riscul relativ al mortalităţii la 1,5-2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicaţiile cardiovasculare, cancerul.Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie şi consumul de energie ale organismului.În consecinţă, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creşterea activităţii fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.Orlistatul acţionează prin inhibarea specifică şi de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbţia lipidelor cu cca 30%.Datorită mecanismului de acţiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, ameţeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) şi nici asupra sistemului cardio-vascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT1. Categorii de pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistatPacienţii cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezenţa a cel puţin uneia din următoarele comorbidităţi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicaţia se va administra acestor pacienţi doar dacă nu au contraindicaţii de tratament cu orlistat.B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidităţi asociate, dacă nu au contraindicaţiile tratamentului cu orlistat.C. S-a dovedit eşecul terapiei standard – nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% şi/sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.E. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).F. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni):A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale:a. Vârstăb. Dovada includerii într-un program de învăţământ şi dovada nerealizării de veniturib. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală, circumferinţa şoldului şi raportul talie/şoldB. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:– etapelor şi ritmului de creştere în greutate;– rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală – dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă;– antecedentelor fiziologice şi patologice;– apariţiei şi evoluţiei comorbidităţilor asociate.3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienţii cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienţii cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;– EKG, consult cardiologic;– Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliţii lor la pacienţii cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic şi prolactină la bărbaţi;– Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENŢILOR OBEZIPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă, IMC, topografia ţesutului adipos şi prezenţa complicaţiilor specifice obezităţii (metabolice, cardio-vasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate:1. IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;2. IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;3. IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidităţi asociate;4. Topografia abdominală a ţesutului adipos (raport talie/şold > 1 la bărbat şi 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicaţii metabolice şi cardio-vasculare;5. Probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială (consult psihologic de specialitate).III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTATTerapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.Medicul curant este obligat să informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard – dietă, modificarea comportamentului alimentar şi creşterea activităţii fizice.Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat poate fi omisă.În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile – îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.Pacientele cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferinţă talie, circumferinţă şolduri, raport talie/şold), glicemia bazală, testul oral de toleranţă la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienţii diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale şi ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea iniţială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.2. Criterii de eficacitate terapeutică:Criterii de control terapeutic optim:● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.● Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie● Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă)● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)● Evoluţia complicaţiilor4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei de la nivelul Casei Judeţene de Asigurări de Sănătate (CJAS) va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.A. Medicul evaluator este obligat să transmită CJAS pentru informare după primele 6 luni de tratament evaluările de la 3 şi 6 luni, iar la sfârşitul primului an de tratament evaluările de la 9 luni şi 12 luni.B. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.C. În cazul fondurilor deficitare, CJAS poate opri tratamentul gratuit cu orlistat, dar nu mai devreme de 6 luni de tratament.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENŢILOR CU OBEZITATE1. Pacienţii care au contraindicaţie la tratamentul cu orlistat:– afectare renală;– afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);– afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie);– afectare pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).– pacientele însărcinate sau care alăptează.2. Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.23. Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate4. Apariţia sarcinii în cursul tratamentului5. Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare6. Încheierea a 12 luni de tratament.CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU OBEZITATE TRATAŢI CU ORLISTATUM, CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 12 ŞI 18 ANIOrlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient şi sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 16 ani.Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT1. Categorii de pacienţi – copii eligibili pentru tratamentul cu orlistatCopiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unităţi peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unităţi peste percentila 95 dar cu comorbidităţi semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă şi activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicaţii ortopedice.B. S-a dovedit eşecul terapiei standard – nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicaţie utilizată pentru controlul obezităţii.F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.H. Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună):A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale:a. Vârstăb. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominalăc. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) şi înscrierea acestuia pe nomogramele de creştered. Măsurarea tensiunii arteriale şi compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală – dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina– Explorarea unei eventuale disfuncţii endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamiceII. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTATPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de:A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;B. Prezenţa comorbidităţilor sau a complicaţiilor:1. diabet zaharat sau toleranţă inadecvată la glucoză sau rezistenţă la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranţă la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun – insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL);2. coexistenţa dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);3. steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecţioasă negativi);4. prezenţa hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);5. existenţa apneei de somn;6. probleme ortopedice;7. probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială.C. Dorinţa pacienţilor de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuşi şi de aparţinători),D. Eşecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale – nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică (punctul II.1.B).III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI – COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTATTerapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutritionisti, pediatri, endocrinologi).Medicul curant este obligat să informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard – dietă şi activitate fizică.Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat trebuie omisă.În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile – îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.Pacientele adolescente cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog – nutriţionist sau pediatru, numiţi mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse2. Criterii de eficacitate terapeutică:Criterii de control terapeutic optim:● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.● Revenirea la normal a parametrilor metabolici● Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3. Criterii de ineficienta terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă)● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)● Evoluţia complicaţiilor4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENŢILOR – COPII CU OBEZITATE– Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2– Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate– Apariţia sarcinii la adolescente– Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare– În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: PALONOSETRONUMI. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi vărsătură asociate chimioterapiei înalt şi moderat emetogeneII. Stadializarea afecţiunii:EMESIS-UL● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)● Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie)III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt şi moderat emetogeneIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– doza: administrare unică – o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterpiei– nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor– studiile clinice au demonstrat siguranţa utilizării până la 9 cicluri de chimioterapieV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– parametrii clinici:● răspuns complet (fără emeza şi fără medicaţie de urgenţă)● control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)● fără greaţă (conform Scala Likert)– parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG.– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituiteVI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverse severe– Co-morbidităţi – nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeza refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă– Non-compliant – nu se aplicăVII. Reluare tratament (condiţii) – NAVIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologicăDCI: SIBUTRAMINUMCRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU OBEZITATEObezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriţie ce afectează copiii, adolescenţii şi adulţii, indiferent de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalenţă în continuă creştere, România ocupând locul trei între ţările europene. În lume se estimează că 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.Obezitatea reprezintă o problemă de sănătate publică, nu numai prin prevalenţa la toate categoriile de vârstă, ci şi prin implicaţiile socio-economice şi mai ales prin comorbidităţile asociate care cresc riscul relativ al mortalităţii la 1,5-2,7: diabetul zaharat tip 2, dislipidemie, complicaţiile cardiovasculare, cancerul.Obezitatea este o boală multifactorială caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie şi consumul de energie al organismului. În consecinţă, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.Sibutramina reduce aportul alimentar prin acţiune la nivelul sistemului nervos central, cu favorizarea senzaţiei de saţietate şi în mai mică măsură creşte rata metabolismului de repaus, amplificând scăderea ponderală asociată schimbării stilului de viaţă, permiţând un control mai eficient al comorbidităţilor asociate şi în acelasi timp favorizând, după utilizarea timp de minim 6 luni, menţinerea pe termen lung a noii greutăţi.Sibutramina nu creează dependenţă, efectele adverse usoare şi tranzitorii fiind previzibile şi bine cunoscute din farmacologia medicamentului.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU SIBUTRAMINA1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu sibutraminumA. IMC ≥ 30 cu prezenţa a cel puţin uneia din următoarele comorbidităţi: diabet zaharat tip 2, dislipidemie, boala coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoza hepatică, steatohepatita, apnee de somn, hipercorticism reactiv, tulburări gonadice, artroze, osteoartrita, dacă nu au contraindicaţii pentru tratament cu Sibutraminum.B. IMC ≥ 35, cu sau fără comorbidităţi asociate, dacă nu au contraindicaţii pentru tratament cu SibutraminumC. Eşecul reducerii greutăţii cu minim 3% şi/sau îmbunătăţirea parametrilor metabilici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.D. Pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18-65 de ani.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu sibutramina (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni):A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale:a. Vârstab. Dovada includerii într-un program de învăţământ şi dovada nerealizării de venituric. Greutatea corporală, circumferinţa taliei, circumferinţa şoldului, raport talie/şold.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea etapelor şi ritmului de creştere în greutate, rezultatele eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală – dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă), antecedentele fiziologice şi patologice (apariţia şi evoluţia comorbidităţilor asociate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu Sibutraminum:– Biochimie generală: glicemie bazală, test oral de toleranţă la glucoză sau hemoglobina glicozilată la pacienţii cu diabet zaharat, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride, uree, creatinina, NA, K la pacienţii cu HTA controlată terapeutic, ALT, AST, markeri de hepatită virală la pacienţii cu valori crescute ale ALT, AST.– EKG, consult cardiologic– Dozări hormonale: TSH, FT4, catecolamine plasmatice sau metaboliţi la pacienţii cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual, Testosteron plasmatic şi PRL la bărbaţi.– Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU SIBUTRAMINUMPacienţii vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă, IMC, topografia ţesutului adipos şi prezenţa complicaţiilor specifice obezităţii (metabolice, cardiovasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate:1. IMC ≥ 30 cu mai mult de o comorbiditate asociată2. IMC ≥ 35 cu o comorbiditate asociată3. IMC ≥ 40, cu sau fără comorbidităţi asociate4. Topografia abdominală a ţesutului adipos (raport talie/şold > 1 la barbat şi > 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicaţii metabolice şi cardiovasculare.5. Probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială (consult psihologic de specialitate).III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE ÎN TRATAMENT CU SIBUTRAMINUMTerapia cu Sibutramina gratuit se prescrie pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog, concomitent cu un plan de modificare a dietei, schimbare a comportamentului alimentar şi creşterea activităţii fizice.Iniţierea şi menţinerea unei diete cu conţinut energetic redus şi compoziţie corespunzătoare a macronutrienţilor, schimbarea durabilă a obiceiurilor şi obişnuinţelor alimentare, schimbarea stilului de viaţă privind orarul meselor şi activitatea fizică sunt elemente esenţiale nu numai pentru scăderea în greutate, ci şi pentru menţinerea greutăţii corporale pe termen lung, după întreruperea tratamentului cu Sibutraminum.Doza iniţială este de 10 mg de sibutramina o dată pe zi. În condiţii de eficienţă scăzute la aceasta doză (definită ca pierdere în greutate mai mică de 2 Kg în 4 săptămâni), doza poate fi crescută la 15 mg o dată pe zi.IV. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU SIBUTRAMINAReevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu Sibutraminum vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)A. În primele 3 luni de tratament trebuie măsurată tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă la fiecare 2 săptămâni. Între luna a 4-a şi a 6-a de tratament aceşti parametrii trebuie verificaţi lunar, apoi, în următoarele 6 luni de tratament, la fiecare 3 luni.B. După prima lună de tratament se evaluează scăderea în greutate pentru stabilirea dozei eficace de tratament. În caz de ineficienţă terapeutică se creşte doza de Sibutraminum la 15 mg pe zi (vezi punctul IV.2.)C. Evaluările privind îndeplinirea criteriilor de eficacitate terapeutică a dozei stabilite la evaluarea de 1 lună se fac la 3 luni, 6 luni şi 12 luni.Evaluările de la 3, 6 şi 12 luni vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutatea corporală, circumferinţa taliei, circumferinţa şoldurilor, raportul talie/şold), glicemia bazală, testul oral de toleranţă la glucoză sau hemoglobina glicozilată la pacienţii diabetici, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride, AST, ALT, EKG, consult cardiologic. Dozările hormonale şi ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea iniţială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:● Scăderea în greutate minim 2 Kg în prima lună de tratament cu Sibutraminum 10 mg● Scăderea în greutate cu minim 5% la fiecare 3 luni de tratament cu Sibutraminum în doza stabilită la evaluarea după prima lună● Ameliorarea comorbidităţilor asociate: diabet zaharat, dislipidemie● Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice.3. Criterii de ineficienţă terapeutică:● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (vezi punctul IV.2.)● Evoluţia complicaţiilor.4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu Sibutraminum avizul de principiu al Comisiei de la nivelul Casei Judeţene de Asigurări de Sănătate (CJAS) va fi dat pentru 1 an de tratament cu doza de 10 mg Sibutraminum zilnic.A. Dacă medicul evaluator constată după evaluarea de 1 lună necesitatea creşterii dozei de Sibutraminum la 15 mg pe zi, el are obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificatoare către CJAS care, după analiza acestora, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Până la obţinerea aprobării CJAS pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.B. Medicul evaluator este obligat să trimită CJAS pentru informare după primele 6 luni de tratament evaluările pacientului de la 1 lună, 3 luni şi 6 luni, iar la sfârşitul anului de tratament evaluările de la 9 luni şi 12 luni.C. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu Sibutraminum, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.D. În cazul fondurilor deficitare, CJAS poate opri tratamentul gratuit cu Sibutraminum, dar nu mai devreme de 6 luni de tratament.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU SIBUTRAMINUM A PACIENŢILOR TINERI CU VÂRSTE CUPRINSE ÎNTRE 18-65 ANI1. Pacienţii care au contraindicaţii pentru tratamentul cu Sibutraminum:● Obezitatea de cauză tumorală hipotalamică● Tulburări majore de alimentare în antecedente (anorexia nervoasă sau bulimia nervoasă)● Boli psihice majore: depresia, tendinţa la suicid, sindrom maniaco-depresiv, sindrom discordant● Sindromul Gilles de la Tourette● HTA necontrolată terapeutic (TA > 145/90 mmHg)● Tulburări de ritm (tahicardie, aritmie extrasistolică)● Afecţiuni ocluzive ale arterelor periferice● AVC ischemic sau cerebral● Valvulopatii severe● Hipertiroidie● Feocromocitom sau alte tumori secretante de catecolamine● Insuficienţă hepatică severă● Insuficienţă renală severă● Glaucom cu unghi închis● Dependenţa de droguri, alcool sau medicamente în antecedente● Administrare concomitentă de inhibitori de MAO, antidepresive din grupa inhibitorilor selectivi ai recaptării de serotonină, antipsihotice, triptofan, simpatomimetice, ketoconazol, itraconazol, ciclosporina● Hiperplazie, adenom de prostată cu reziduu vizical postmicţional● Sarcină şi alăptare● Intoleranţă la lactoză2. Pacienţii care nu îndeplinesc criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2.3. Apariţia reacţiilor adverse4. Apariţia sarcinii5. Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare.DCI: ONDASETRONUM, GRANISETRONUMGREAŢADefiniţie: senzaţia neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoţită de simptome autonome, ex: paloare, transpiraţie rece, salivaţie, tahicardie, diaree.VOMADefiniţie: expulzarea forţată a conţinutului gastric prin gură.1. Evaluaţi greaţa/vărsăturile – care sunt cele mai probabile cauze?2. Trataţi potenţialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greaţa ex. constipaţie severă, durere severă, infecţie, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.3. Prescrieţi cel mai potrivit antiemetic – de primă linie pentru fiecare situaţie în parte.4. Prescrieţi medicaţie regulat şi "la nevoie".5. Dacă greaţa persistă/vărsăturile sunt frecvente – prescrieţi SC (pe fluturaş/seringă automată) sau PR.6. Nu schimbaţi calea de administrare până când greaţa nu dispare.7. Evaluaţi regulat răspunsul la antiemetic.8. Optimizaţi doza de antiemetic. Dacă aveţi un beneficiu mic/nu aveţi beneficiu după 24-48h, reevaluaţi posibilele cauze ale senzaţiei de greaţă.Aţi găsit cauza reală?↓Dacă NU – schimbaţi pe un antiemetic alternativ.↓Dacă DA – schimbaţi pe un antiemetic de linia a II-a.NOTĂ: 1/3 dintre pacienţi au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorială).*Font 8*┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────┬─────────────────────────────────┐│ CAUZA │ Medicament I alegere │ Medicament a II-a alegere │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Medicamentos indusă │Haloperidol 1,5 mg – 3 mg │Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc ││(opioide, antibiotice, │seara/bd. sau │seara ││anticonvulsivante, digitalice,│2,5-5 mg/24 h SA │ ││teofiline, estrogeni, etc.) │Metoclopramid 10-20 mg tds.po/sc │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Chimioterapie │Ondasetron 8 mg bd/tds./po │Metoclopramid ││ │Granisetron 1-2 mg.po.sc/zi │10-20 mg.tds.po/sc sau ││ │Haloperidol 1,5-3 mg.bd. │30-60 mg/24 h SA. │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Radioterapie │Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau │Haloperidol 1,5-3 mg.bd. ││ │Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd│ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Hipertensiune intracraniană │Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd│Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc ││ │Ciclizina 50 mg.tds.sc │seara │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Dereglări metabolice │Haloperidol 1,5 mg – 3 mg │Levomepromazina 6,25-25 mg po/sc ││(hipercalcemie, uremie) │seara/bd. sau │seara ││ │2,5-5 mg/24 h SA │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Staza gastrică │Metoclopramid │Domperidone 10-20 mg qds po/sl ││Ileus dinamic (ocluzie │10-20 mg.tds.po/sc │(Motilium – tb 10 mg) ││funcţională) │ │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Ocluzie gastro-intestinală │Ciclizina 100-150 mg./zi sc. – │Levomepromazin 6,25-25 mg/24 h SA││ │utilă în ocluzii înalte │+/- Dexametazona 8 mg./zi sc ││ │SAU │ ││ │Haloperidol 3-5 mg./zi sc. – util│ ││ │în ocluzii joase; │ ││ │+/- Dexametazona 8 mg./zi sc. │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Frică/Anxietate │Lorazepam 0,5-2 mg bd/tds po/sl │Haloperidol 1,5 mg – 3 mg ││(Greaţă anticipatorie) │ │seara/bd ││ │ │Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc ││ │ │seara │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Greaţă la mişcare │Ciclizina 100-150 mg./zi sc, po │Emetostop = Meclozinum ││ │ │tb 30 mg – 1 tb înainte cu 1 h la││ │ │nevoie se repetă după 24 h │└──────────────────────────────┴─────────────────────────────────┴─────────────────────────────────┘DCI: PARICALCITOLUMIndicaţiiParicalcitolum este recomandat:1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR 5] după corectarea carenţei/deficienţei de vitamină D [25(OH)D serică > 30 ng/mL], dacă administrarea calcitriolum/alfacalcidolum a produs hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie repetate, chiar în condiţiile reducerii corespunzătoare a dozelor, la bolnavi care au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică.2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a doua a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate: iPTH seric persistent > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) şi episoade repetate de hipercalcemie (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL), hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL) şi/sau produs fosfo-calcic crescut (> 55 mgý/dLý) sub tratament corect condus cu calcidolum/alfacalcidolum, chiar după reducerea concentraţiei calciului în dializant şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali), în absenţa intoxicaţiei cu aluminiu (aluminemie <20 f2æg l sau între 20-60 l, dacă testul la desferioxamină este negativ).TratamentŢinta tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).DozeDoza de iniţiere:1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG <60 ml min)a. iPTH > 500 pg/mL: 2 f2æg/zi sau 4 æg x 3/săptămână;b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 f2æg/zi sau 2 æg x 3/săptămână.2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă):a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1 f2æg/kg x 3/săptămână,saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în f2æg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei;3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1 f2æg/kg x 3/săptămână,saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în f2æg) x 3/săptămână.Ajustarea dozei,1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG <60 ml min), la 2-4 săptămâni interval în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial funcţie ipth seric:a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei – se menţine aceeaşi doză;b. dacă scade cu <30% – se creşte doza cu 1 f2æg;c. dacă scade cu > 60% – se reduce doza cu 1 f2æg;d. dacă scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) – se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creşte din nou. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval).2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric:a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei – se menţine aceeaşi doză;b. dacă scade cu <30% – se creşte doza cu 0,04 f2æg/kg la fiecare administrare;c. dacă scade cu > 60% – se reduce doza cu 0,04 f2æg/kg la fiecare administrare;d. dacă scade sub 200 pg/mL (sub 3-4 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)– se întrerupe administrarea paricalcitol. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste 300 pg/mL, terapia cu paricalcitol va fi reluată în doză redusă cu 50%.Întreruperea administrăriiEste recomandată când:1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG <60 ml min):a. iPTH seric sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 x limita superioară a valorii normale a laboratorului);b. calcemie totală corectată > 10,5 mg/dL (> 2,62 mmol/L) sau calciu ionic seric > 5,4 mg/dL;c. fosfatemie > 4,6 mg/dL (> 1,5 mmol/L);d. produs fosfo-calcic > 55 mgý/dLý;e. atingerea obiectivului terapeutic definită drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).2. BCR stadiul 5 dializă:a. iPTH seric sub 200 pg/mL (sub 3-3,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului);b. calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL sau calciu ionic seric > 5,4 mg/dL;c. fosfatemie > 5,5 mg/dL asociată cu calciu ionic seric > 5,4 mg/dL;d. produs fosfo-calcic > 55 mgý/dLý;e. aluminemie > 60 f2æg/L;f. absenţa răspunsului terapeutic definită prin:i) persistenţa iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitol şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate; … îi) apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice). … Monitorizare1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG <60 ml min)a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) – bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial;b. Fosfatemie – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;c. iPTH seric – la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;2. BCR stadiul 5a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) – bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial;b. Fosfatemie – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;c. iPTH seric – la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;d. Aluminemie semestrial.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu paricalcitolum va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru paricalcitolum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă.DCI: CALCITRIOLUMIndicaţiiCalcitriolum este indicat în:1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR 5] după corectarea deficitului nutriţional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică <22 pg ml], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg dl) şi calcemie normale 10,5 dl), spontan sau după intervenţie terapeutică.2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică şi nu au semne de intoxicaţie cu aluminiu (aluminemie <20 f2æg l sau între 20-60 l, dacă testul la desferioxamină este negativ).TratamentŢinta tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).DozeDoza de iniţiere:1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG <60 ml min): calcitriol 0,125-0,25 f2æg zi pe cale orală;2. în BCR stadiul 5 dializă – doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de hemodializă, în funcţie de nivelul iPTH:a. 1,5-4,5 f2æg/săptămână pentru iPTH 300-600 pg/mL;b. 3-12 f2æg/săptămână pentru iPTH 600-1000 pg/mL;c. 9-21 f2æg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.Ajustarea dozei,1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă este recomandată la 1-3 luni interval în funcţie de iPTH seric: se face la 1-3 luni, în funcţie de în funcţie de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei – se menţine aceeaşi doză;b. dacă iPTH scade cu <30% – se creşte doza cu 25-30%;c. dacă iPTH scade cu > 60% – se reduce doza cu 25-30%;d. dacă iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) – se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2-4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% – se menţine aceeaşi doză;b. dacă iPTH scade cu <30% – se creşte doza cu 0,5-1 f2æg/şedinţa de hemodializă, fără a depăşi doza de 4 f2æg la o administrare;c. dacă iPTH scade cu > 60% – se reduce doza cu 0,5-1 f2æg/şedinţa de hemodializă;d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) – se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.Întreruperea administrăriiEste recomandată:1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă când:a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);c. iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).2. în BCR stadiul 5 dializă când:a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL);b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL);c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. aluminemia creşte este peste 60 f2æg/L;e. nu este obţinut răspunsul terapeutic, situaţie definită drept persistenţa iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfaţi) sau apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).Monitorizare1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă:a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;b. Fosfatemie – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;c. iPTH seric – la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;2. în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) – săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;b. fosfatemie – săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;c. iPTH – lunar în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreţinere, dacă doza de VDRAn şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;d. aluminemie – semestrial.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.DCI: ALFACALCIDOLUMIndicaţii1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR 5] după corectarea deficitului nutriţional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 ng/mL; 1,25 (OH)2D serică <22 pg ml], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg dl) şi calcemie normale 10,5 dl), spontan sau după intervenţie terapeutică.2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică şi nu au semne de intoxicaţie cu aluminiu (aluminemie <20 f2æg l sau între 20-60 l, dacă testul la desferioxamină este negativ).TratamentŢinta tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).DozeDoza de iniţiere:1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă alfacalcidolum: 0,25-0,5 f2æg/zi pe cale orală, administrate în priză zilnică unică, seara la culcare;2. în BCR stadiul 5 dializă – 0,25 f2æg/zi pe cale orală, de 3 ori/săptămână.Ajustarea dozei,1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă se face la 1-3 luni, în funcţie de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei – se menţine aceeaşi doză;b. dacă iPTH scade cu <30% – se creşte doza cu 25-30%;c. dacă iPTH scade cu > 60% – se reduce doza cu 25-30%;d. dacă iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) – se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2-4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% – se menţine aceeaşi doză;b. dacă iPTH scade cu <30% – se creşte doza cu 1f2æg/săptămână, fără a depăşi doza de 4 f2æg/şedinţa de hemodializă;c. dacă iPTH scade cu > 60% – se reduce doza cu 1f2æg/săptămână;d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) – se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu alpha-calcidol va fi reluată în doză redusă cu 50%.Întreruperea administrăriiEste recomandată1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă când:a. calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);b. fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);c. iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).2. în BCR stadiul 5 dializă când:a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL);b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL);c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni,iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu alpha-calcidol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. aluminemia creşte este peste 60 f2æg/L;e. nu este obţinut răspunsul terapeutic, situaţie definită drept persistenţa iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfaţi) sau apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).Monitorizare1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă:a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;b. Fosfatemie – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;c. iPTH seric – la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;2. în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) – săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;b. fosfatemie – săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;c. iPTH – lunar în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreţinere, dacă doza de VDRAn şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;d. aluminemie – semestrial.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu lfacalcidolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.DCI: IMIGLUCERASUMDEFINIŢIE: Boala Gaucher este o boală monogenică autozomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime numită beta-glucocerebrozidază, deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerbrozidului, substanţă de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTManifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.Boala Gaucher are 3 forme:1. tip 1 – nonneuronopat2. tip 2 – forma acută neuronopată3. tip 3 – forma cronică neuronopată.La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică. Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. În absenţa tratamentului, boala prezintă consecinţe patologice ireversibile.Sunt eligibili pentru includerea în tratament pacienţii cu diagnostic cert de boală Gaucher. Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:I. Criterii de includere în tratament pentru pacientii sub 18 ani – prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:1. Retard de creştere2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic3. Citopenie severă:a. Hb <10 g dl (datorată bolii gaucher)b. Trombocite <60.000/mmc sauc. Neutropenie 2. Boală osoasă simptomatică3. Prezenţa formei neuropate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boalăII. Criterii de includere în tratament pentru adulţi – prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte2. Citopenie severă:a. Hb <9 g dl (datorată bolii gaucher şi nu unor alte cauze)b. Trombocite <60.000/mmc sauc. Neutropenie 2. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.Tratamentul se aprobă numai pentru pacienţii la care diagnosticul a fost confirmat specific (valori scăzute ale beta-glucocerebrozidazei sub 1/3 din valoarea martor în cadrul testării).B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHERTerapia de substituţie enzimicăTratamentul se face cu medicamentul Imiglucerasum care se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 60 U/kgcorp pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 100 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. Pentru tipul 1 de boală Gaucher, în cazul în care boala are o evoluţie mai puţin gravă sau în cazul în care a survenit o ameliorare notabilă sub tratament cu 60 U/kgcorp, doza se poate reduce la 30 U/kgcorp.În cazul bolii Gaucher de tip I, formă uşoară până la moderată, tratamentul se poate face cu medicamentul Zavesca, numai în cazul pacienţilor care nu pot fi supuşi terapiei de substituţie enzimatică. Doza la adulţi: 100 mg de trei ori pe zi, poate fi redusă la 100 mg o dată sau de două ori pe zi, din cauza diareei. Nu există experienţă privind utilizarea Zavesca la pacienţii sub 18 ani şi peste 70 ani.C. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT:1. Lipsă de complianţă la tratament;2. Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit şi/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional);3. Absenţa unui răspuns terapeutic semnificativ după 12 luni de tratament (cu 60 U/kg corp la 2 săptămâni interval) este evidentă din lipsa de ameliorare sau chiar agravarea acelor semne clinice şi parametri de laborator în baza cărora s-a indicat tratamentul:a. splenomegalia;b. hepatomegalia;c. boala osoasă (clinic, radiografic, DEXA, RMN);d. valoarea hemoglobinei (g/dl);e. valoarea trombocitelor (mii/mmc).D. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHERÎn monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective:D.1. La copii:a. normalizarea hemoglobinei;b. creşterea numărului trombocitelor peste valorile de risc pentru un sindrom hemoragipar;c. regresia splenomegaliei, pacientul devenind asimptomatic;d. regresia hepatomegalei, pacientul devenind asimptomatic;e. boala osoasă: dispariţia crizelor şi fracturilor osoase; atingerea masei osoase normale; creşterea densităţii minerale osoase – cortical şi trabecular;f. creşterea: reluarea ritmului de creştere normal; atingerea unei talii normale;g. pubertate: normală;h. calitatea vieţii: net ameliorată.D.2. La adult:a. hemoglobina: > 11 g/dl (femei); > 12 g/dl (bărbaţi);b. numărul trombocitelelor:b.1. la pacienţii splenectomizaţi: normalizare;b.2. la cei nesplenectomizaţi:b.2.1. în cazul pacienţilor cu trombocitopenie moderată: numărul trombocitelor trebuie să crească de 1,5-2 ori în decurs de 1 an şi să se normalizeze în decurs de 2 ani;b.2.2. în cazul pacienţilor cu trombocitopenie severă: numărul trombocitelor trebuie să crească de 1,5 ori în decurs de 1 an şi să se normalizeze în decurs de 2 ani;c. splenomegalia: dispariţia disconfortului, durerii şi hipersplenismului hematologic; reducerea cu aproximativ 50% a volumului după 2 ani şi cu 60% la 5 ani;d. hepatomegalia: dispariţia disconfortului; reducerea volumului cu 1/3 în primii 2-3 ani şi cu 40% la 5 ani;e. boala osoasă: dispariţia crizelor osoase şi a osteonecrozei în 1-2 ani; dispariţia sau ameliorarea netă a durerilor osoase şi creşterea densităţii minerale osoase la nivel trabecular în 3-5 ani;f. boala pulmonară: prevenirea dependenţei de O2 şi a morţii subite; ameliorarea HTP şi a capacităţii de efort;g. calitatea vieţii: net ameliorată.D.3. MONITORIZAREA PACIENŢILOR FĂRĂ TRATAMENT ENZIMATIC1. La interval de 12 luni:1.1. examen fizic;1.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);1.3. hemoglobina;1.4. trombocite;1.5. chitotriozidaza.2. La interval de 24 luni:2.1. Evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;2.2. Evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA;D.4. MONITORIZAREA PACIENŢILOR SUB TRATAMENT ENZIMATIC1. Pacienţi sub tratament enzimatic cu obiective terapeutice nerealizate:1.1. la interval de 3 luni:1.1.1. examen fizic;1.1.2. hemoglobina;1.1.3. trombocite;1.1.4. chitotriozidaza.1.2. la interval de 12 luni:1.2.1. examen fizic;1.2.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);1.2.3. evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;1.2.4. evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA.2. Pacienţi sub tratament enzimatic cu obiective terapeutice realizate la 12-24 luni:2.1. examen fizic;2.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);2.3. evaluare hematologică: hemoglobina, trombocite;2.4. evaluare biochimică: chitotriozidaza;2.5. evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;2.6. evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA.3. Pacienţilor sub tratament enzimatic la schimbarea dozei sau în prezenţa unei complicaţii clinice semnificative:3.1. examen fizic;3.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);3.3. evaluare hematologică: hemoglobina, trombocite;3.4. evaluare biochimică: chitotriozidaza;3.5. evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;3.6. evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA.NOTĂ:1. La 12-24 luni se face evaluarea bolii pulmonare la pacienţii cu presiune pulmonară normală, indiferent dacă sunt sau nu sub tratament enzimatic.2. Ecografia trebuie să precizeze, în mod obligatoriu, volumul (în cmc) al ficatului şi al splinei.3. RMN trebuie interpretat de un acelaşi medic, special instruit în această patologie (cu încadrarea în clasa de severitate şi stadii Dusseldorf).DCI: COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂIndicaţiiTratamentul deficitului absolut (feritină serică 100 ng/mL şi saturarea transferinei <20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienţi cu Boala cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), trataţi sau nu cu agenţi stimulatori ai eritropoiezei (ase), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei.TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 şi 5 nedializaţi, dializaţi peritoneal sau transplantaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcţional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se iniţiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total).2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier:a. Doza iniţială este de 100-200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5-10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale şedinţei HD.b. Doza de întreţinere este în funcţie de valorile hemoglobinei şi ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei:i. Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;îi. Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;iii. Dacă hemoglobina se menţine sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni şi se începe administrarea de agenţi stimulatori ai eritropoiezei.iv. Dacă feritina serică creşte peste 500 micrograme/L şi indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcţional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârşitul acestui interval, trebuie reevaluaţi parametrii metabolismului fierului.v. Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L şi indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4-1/2 din doza iniţială.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi apoi lunar, pe toată durata tratamentului.2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreţinere şi apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.DCI: AGALSIDASUM BETADEFINIŢIE: Boala Fabry este o afecţiune genetică X-lincată caracterizată prin deficit de alfa-galactozidază A ce antrenează acumularea de glicosfingolipide, în principal globotriaozilceramidă, în lizozomi. Acumularea de glicosfingolipide afectează îndeosebi celulele endoteliale vasculare, neuroni aparţinând sistemului nervos periferic (somatic şi autonom) şi central, cardiomiocitele, toate tipurile de celule renale, ducând la disfuncţii celulare, remodelare tisulară (fibroză/scleroză), ischemie şi, în final, la leziuni severe în organele ţintă. Pacienţii de sex masculin sunt hemizigoţi, au activitate enzimatică reziduală mult redusă şi dezvoltă forme severe de boală. În varianta fenotipică clasică, cea mai frecventă, debutul clinic are loc în copilărie cu acroparestezii şi angiokeratoame, iar leziunile şi manifestările severe de organ (renale, cardiace şi cerebrale) devin evidente la vârsta adultă. În variantele cardiacă sau renală, afectarea organelor respective este dominantă. Femeile sunt heterozigote, au activitate enzimatică şi manifestări clinice variabile, de la forme asimptomatice până la forme severe, asemănătoare cu cele întâlnite la bărbaţi.A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertijPulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;Cutanate: angiokeratoame;Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;Osoase: osteopenie, osteoporoză.2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:– subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii alfa-galactozidazei A în plasmă şi leucocite.– subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii alfa-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică alfa-galactozidaza A.Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry.3. Indicaţiile terapiei de substituţie enzimatică în boala Fabry:– bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;– băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10-13 ani;– subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.___________*) Manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.B. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRYTratamentul se face cu medicamentul agalzidază beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalzidază beta/oră.Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.C. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică2. Reacţii adverse severe la medicamentD. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ*Font 7* Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării, recomandăriGenerală Date demografice iniţial Activitatea enzimatică iniţial Genotip (optional) iniţial sau pe parcurs Anamneza şi ex. clinic obiectiv iniţial, la fiecare (greutate, înălţime) 6 luni*) Pedigree-ul clinic iniţial, actualizat la fiecare 6 luniRenală Creatinina, uree serică Iniţial, la fiecare 6 luni*) Proteinurie şi creatininurie/24 ore Iniţial, la fiecare 6 luni*) Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Dializa, transplant (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*)Cardiovasculară Tensiunea arterială Initial, la fiecare 6 luni*) ECG, echocardiografie Initial, la fiecare 24 luni la pacienti <= 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi > 35 ani*) Monotorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor Aritmii (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Angor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Infarct miocardic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Iniţial, la fiecare 6 luni*) (da/nu)Neurologică Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) Iniţial, la fiecare 6 luni Toleranţa la căldură/frig Iniţial, la fiecare 6 luni Durere cronică/acută (da/nu), tratament Iniţial, la fiecare 6 luni Depresie (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Examinare imagistică cerebrală (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luniORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni Audiograma Iniţial, la fiecare 12 luniGastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luniDermatologică Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) Iniţial, la fiecare 6 luniRespiratorie Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni Fumat (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni Spirometrie Iniţial, la fiecare 12-24 luniOftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, Iniţial, la fiecare 12-24 luni*) ex. biomicroscopicDurere/calitatea vieţii Chestionar "Inventar sumar al durerii" Iniţial, la fiecare 6 luni*) Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Chestionar PedsQL (copii) Iniţial, la fiecare 6 luni*)Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuăNotă*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculareE. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală.F. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY*Font 8* Domeniu Manifestări Tratament adjuvant şi profilactic de patologieRenală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptoprilor de angiotensină; Uremie Dializă sau transplant renal (donator cu boala Fabry exclus);Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului; Hiperlipidemie Statine; Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau Cardiostimulare permanentă; tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative PTCA sau by-pass aortocoronarian; Insuficienţă cardiacă severă Transplant cardiac;Neurologică Crize dureroase şi acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provoacă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Aspirina 80 mg/zi la barbaţi > 30 ani şi femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Depresie, anxietate, abuz de medicamente Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;ORL Vertij Trimetobenzamida, proclorperazina; Hipoacuzie Protezare auditivă; Surditate Implant cohlear;Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracţionate; metoclopramidAnexa 2REFERAT DE JUSTIFICAREÎn atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentuluiîn boala FabryBOALA FABRYFO nr. Aflat în evidenţă din ……………………Număr dosar/PacientNume ………………… Prenume …………………..Data naşterii ………… CNP ………………………Adresa ………………………….Telefon …………………………Casa de Asigurări de Sănătate ……………………….Medic curantNume …………….. Prenume …………… CNP …………………Parafa şi semnătura …………………..Specialitatea …………………Unitatea sanitară …………………….1. Solicitare:Iniţială: [] Da [] NuÎn continuare: [] Da [] NuDoza de agalzidază beta recomandată …………………….2. Date cliniceTalia ………………. (cm)Greutatea …………… (Kg)Data debutului clinic ……………Data confirmării diagnosticului ……………..Metoda de diagnostic utilizată:– determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare – valori ………./(valori de referinţă ale laboratorului ………..)(Se anexează în copie buletinul de analiză)– Analiza ADN: mutaţia identificată …………………….(Se anexează în copie buletinul de analiză)3. Evaluarea renalăData ……………Creatinina serică ……………….Uree serică …………………….Proteinurie …………………….Creatininurie …………………..Clearance creatininic ……………Dializă [] Da [] NuTransplant renal [] Da [] Nu4. Evaluarea cardiovascularăData …………….Tensiunea arterială ……………….Cardiomiopatie hipertrofică [] Da [] NuAritmii [] Da [] NuAngor [] Da [] NuInfarct miocardic [] Da [] NuInsuficienţă cadiacă congestivă [] Da [] NuElectrocardiogramă [] Da [] NuEcocardiografie [] Da [] NuInvestigaţii/intervenţii cardiace semnificative [] Da [] Nu5. Evaluarea neurologicăData ………..Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ………..Toleranţa la caldură/frig ……………………Durere cronică/acută ………………………..Tratament antialgic …………………………Depresie [] Da [] NuAccident vascular cerebral [] Da [] NuAtac ischemic cerebral tranzitor [] Da [] NuExaminare imagistică cerebrală [] Da [] Nu6. Evaluare ORLData ………….Hipoacuzie/Surditate [] Da [] NuAcufene [] Da [] NuVertij [] Da [] NuAudiograma [] Da [] Nu7. Evaluare gastroenterologicăData ……………Dureri abdominale [] Da [] NuDiaree [] Da [] Nu8. Evaluare dermatologicăData ……………Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)9. Evaluare respiratorieData ……………….Tuse [] Da [] NuSindrom de obstrucţie bonşică [] Da [] NuSpirometrie [] Da [] Nu10. Evaluare oftalmologicăData ……………….Acuitate vizuală [] Da [] NuOftalmoscopie [] Da [] NuEx. biomicroscopic [] Da [] Nu11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)Data completării ………………Chestionar "Inventar sumar al durerii"Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)Chestionar PedsQL (copii)12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ………………..13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) …………………….………………………………………………………………..14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:Agalzidază betaDoza recomandată: 1 mg/kg.corp, la fiecare 2 săptămâniPerioada de tratament recomandată: 26 săptămâniNr. total de flacoane AGALZIDAZĂ BETA a 35 mg ………… pentru perioada recomandată.16. Alte observaţii referitoare la tratament………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………Semnătura şi parafa medicului curantAnexa 3CONSIMŢĂMÂNT INFORMATSubsemnatul …………………., CNP ………………….., domiciliat în …………………., telefon …………… suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ………….., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi măsurile adjuvante şi profilactice.Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, pecum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.Nume prenume pacient,Semnătura,Nume prenume medic curant,Semnătura,Data ……………..DCI: INSULINUM LISPRODefiniţie – Humalog Mix25 este un analog premixat de insulina constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproHumalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.Doze şi mod de administrare:Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată a Humalog Mix25, Mix50 se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Humalog Mix25, Mix50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de acţiune a componentei suspensie de protamină a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similară cu aceea a unei insuline bazale (NPH). Acţiunea în timp a oricărei insuline poate să varieze considerabil la persoane diferite sau în diferite perioade de timp la aceeaşi persoană. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog Mix este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaAtenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.Retratament: decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.DCI: INSULINUM ASPARTDefiniţie – NovoRapid este un analog de insulină cu acţiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina apartAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. NovoRapid (insulină aspart) poate fi utilizat în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.Doze şi mod de administrare:Doza de NovoRapid este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, NovoRapid trebuie utilizat în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5-1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50-70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită. NovoRapid are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, NovoRapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, NovoRapid poate fi administrat imediat după masă.NovoRapid se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. NovoRapid poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.De asemenea, dacă este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiAtenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează NovoRapid poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.Nu au fost efectuate studii la copii cu vârsta sub 2 ani.Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoRapid sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.Retratament: decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.DCI: INSULINUM LISPRODefiniţie – Humalog este un analog de insulină cu acţiune scurtă. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproAdulţi, copii, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. De asemenea, Humalog este indicat pentru stabilizarea iniţială a diabetului zaharat.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.Doze şi mod de administrare:Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.Humalog se administrează subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrat subcutanat, Humalog îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de Humalog să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. Humalog poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină.Humalog poate să fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaAtenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictăReacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventăRetratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luata în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.DCI: INSULINUM ASPARTDefiniţie: NovoMix 30 este un analog premixat de insulina ce conţine insulină aspart solubilă şi protamin insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant în Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.Criterii de includereAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.Doze şi mod de administrare:NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială recomandată de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun şi 6 U la cină (masa de seară). De asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dată pe zi, tratamentul poate fi iniţiat cu 12 U la cină (masa de seară). Când NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.Având la bază rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat următorul ghid. În cazul unei administrări de două ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cină trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului dejun, iar pentru evaluarea dozei de dimineaţă, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei.*Font 9*┌──────────────────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────┐│ Valoarea glicemiei pre-prandial │Ajustarea dozei de NovoMix 30│├─────────────────────────────┬────────────────────────────┼─────────────────────────────┤│ <4,4 mmol/l │ <80 mg dl │ -2 u │├─────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────┤│ 4,4-6,1 mmol/l │ 80-110 mg/dL │ 0 │├─────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────┤│ 6,2-7,8 mmol/l │ 111-140 mg/dL │ +2 U │├─────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────┤│ 7,9-10 mmol/l │ 141-180 mg/dL │ +4 U │├─────────────────────────────┼────────────────────────────┼─────────────────────────────┤│ > 10 mmol/l │ > 180 mg/dL │ +6 U │└─────────────────────────────┴────────────────────────────┴─────────────────────────────┘Trebuie utilizate cele mai mici nivele pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescută dacă a survenit hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi facută o dată pe săptămână până când este atinsă valoarea ţintă HbA(1c).La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.NovoMix 30 poate fi administrat pacienţilor vârstnici. Totuşi există o experienţă limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu ADO la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani.NovoMix 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp după masă.NovoMix 30 se administrează subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. NovoMix 30 nu se administrează niciodată intravenos.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.NovoMix 30 poate fi utilizat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Contraindicaţii – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarePosologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 (diabet zaharat insulino-dependent) duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.NovoMix 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu NovoMix 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.Sarcina şi alăptarea. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evidenţiat nici o diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte embriotoxicitatea sau teratogenitatea. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 30.Asocierea NovoMix 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome legate de retenţia de lichide. Tratamentul cu NovoMix 30 trebuie iniţiat cu atenţie prin stabilirea treptată a celei mai mici doze necesare atingerii controlului glicemic.Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.DCI: TIAZOLINDIONEProtocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum şi PioglitazonumI. Criterii de includere în tratamentul specific:1. În monoterapie:– la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolereaza metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este ≥ 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţa au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luniInsulinorezistenţa importantă este sugerată de:– IMC (indice de masă corporală) ≥ 30 kg/mý– CA (circumferinţa abdominală) > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei– alte elemente ale sindromului metabolic2. În terapie orală dublă, în asociere cu:– metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c ≥ 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţa şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c ≥ 7%).3. În terapiae orală triplă– la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c ≥ 7%.4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulina, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este ≥ 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. Insulina poate fi adaugată terapiei cu rosiglitazona doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.5. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de tiazolidindione.II. DozeRosiglitazona: 4 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei (HbA1c <7%), după 3 luni doza se poate creşte la 8 mg/zi.Pioglitazona: 15-30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c <7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. Contraindicaţii1. hipersensibilitate cunoscută la rosiglitazonă, pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii comprimatului2. insuficienţă cardiacă NYHA I-IV3. insuficienţă hepatică4. afecţiuni hepatice active cu transaminaze > 2,5 x valorile normale5. sarcină şi alăptare6. cetoacidoză diabetică, acidoză lactică, comă diabetică hiprosmolarăV. PrecauţiiBoala cardiacă ischemicăRosiglitazona impune prudenţă la pacienţii cu boala cardiaca ishemică. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boala cardiacă ischemică şi/sau boala arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă putând creşte riscul de accidente coronariene acute.Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacăTZD (tiazolidindionele) pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă Tratamentul cu TZD trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă (infarct în antecedente, CIC) se va începe tratamentul cu doze minime şi se va urmări retenţia de lichide.Monitorizarea funcţiei hepaticeLa toţi pacienţii trebuie măsurate valorile serice ale enzimelor hepatice înaintea începerii tratamentului cu TZD şi ulterior periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu TZD nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare serică iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu TZD ALT este crescut > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolată cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt.Tulburări oculareExistă posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.Anemia Tratamentul cu TZD este asociat cu scăderea hemoglobinei în funcţie de doză. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului cu TZD, există risc crescut de anemie în timpul administrării medicamentului.HipoglicemiaLa pacienţii cărora li se administrează TZD în terapie dublă sau triplă cu un derivat de sulfoniluree sau cu insulină există riscul de hipoglicemie în funcţie de doză şi este necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.Tulburări osoase: incidenţă crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) la pacienţii de sex feminin trataţi cu tiazolindione.AlteleLa pacientele cu anovulaţie, datorită scăderii rezistenţei la insulină de TZD este posibilă reluarea ovulaţiei, cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 4 ml/min). Nu se vor folosi TZD la pacienţii dializaţi. Comprimatele AVANDIA ŞI ACTOS conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză galactoză.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.DCI: ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)Substanţa activă: un comprimat filmat conţine acid alfa-lipoic 600 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Thiogamma 600 oral este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.II. Doze şi mod de administrareLa adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic (un comprimat filmat Thiogamma 600 oral) pe zi.Modul şi durata de administrareMedicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.(Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a-jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia).Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.III. ContraindicaţiiThiogamma 600 oral este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului.IV. Atenţionări şi precauţii specialeLa copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu Thiogamma 600 oral, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării Thiogamma 600 oral în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze Thiogamma 600 oral decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, Thiogamma 600 oral nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuniNu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a Thiogamma 600 oral poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor.În timpul tratamentului cu Thiogamma 600 oral este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.V. Reacţii adversePână în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.DCI: SITAGLIPTINUMInhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) sunt recomandate pentru farmacoterapia DZ tip 2, fiind menţionate atât în consensul ADA/EASD din 2008, cât şi în recomandările ADA 2008. Ghidul pentru tratamentul hiperglicemiei postprandiale elaborat de IDF în 2007 include sitagliptina în lista antihiperglicemiantelor indicate pentru controlul glicemiei postprandiale. Având în vedere absenţa efectelor adverse cardiovasculare, se recomandă utilizarea incretinelor în tratamentul antihiperglicemiant al pacienţilor cu DZ tip 2 şi boala coronariană sau insuficienţa cardiacă.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4)Sunt indicaţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.II. Doze şi mod de administrareDoza de sitagliptina este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARg, iar sitagliptinul se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptina, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.III. Monitorizarea tratamentului:– de către specialist diabetolog, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;– clinic: toleranţa individuală, indici antropometrici, semne/simptome de reacţie alergică, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a-jeun şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte, HbA1c la iniţierea tratamentului şi la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament, parametrii lipidici), parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Generale – Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral – În studiile clinice în care s-au administrat inhibitori dipeptidil-peptidazei 4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.3. Pacienţi cu insuficienţă renală – Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptină la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥ 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu sitagliptina este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea sitagliptinei la acest grup de pacienţi.4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică – Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.5. Copii şi adolescenţi – Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu sunt recomandaţi la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.6. Sarcina şi alăptarea – Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile gravide şi în cursul alăptării.VI. Efecte adverse:– cefalee;– susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Medici prescriptori: specialişti în Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice.DCI: INSULINUM DETEMIRLevemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. O unitate de insulină detemir (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) conţine 0,142 mg insulină detemir anhidră. O unitate (U) de insulină detemir corespunde la o unitate internaţională (UI) de insulină umană. Studiile la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu insulină bazală în asociere cu antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic [HbA(1c)] cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o creştere în greutate mai mică.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemirAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. Tratamentul cu Levemir în asociere cu antidiabetice orale se recomandă a fi iniţiat cu o doză de 10 U sau 0,1-0,2 U/kg, administrată o dată pe zi. Doza de Levemir trebuie ajustată în concordanţă cu necesităţile pacientului. Pe baza rezultatelor obţinute din studii, se recomandă următoarea schemă de tratament:┌───────────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┐│Valorile medii autodeterminate ale glicemiei a-jeun│Ajustarea dozei de Levemir│├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) │ +8 │├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ 9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) │ +6 │├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ 8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) │ +4 │├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ 7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) │ +2 │├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ 6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) │ +2 │├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│Pentru o singura determinare a glicemiei │ │├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) │ -2 │├───────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ <3,1 mmol/l (<56 mg dl) │ -4 │└───────────────────────────────────────────────────┴──────────────────────────┘2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bolus bazal, Levemir trebuie administrat o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Dozele Levemir trebuie ajustate individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.3. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Levemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta.4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).5. Ca în cazul tuturor insulinelor, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesitaţile individuale.6. Levemir se administrează subcutanat prin injectare la nivelul coapsei, peretelui abdominal sau regiunii deltoidiene. Ca în cazul insulinelor umane, viteza şi nivelul absorbţiei insulinei detemir pot fi mai mari atunci când se administrează s.c. la nivelul abdomenului sau regiunii deltoidiene, decât atunci când este administrată la nivelul coapsei. Prin urmare, locurile de injectare trebuie schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulină detemir sau la oricare dintre excipienţiV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.2. Dacă Levemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea Levemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulină aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Levemir trebuie evitată.3. Sarcina şi alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de insulină detemir în timpul sarcinii şi alăptării.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Levemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Levemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.DCI: INSULINUM GLARGINEInsulina glargin (Lantus(R)) este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli (K12). Fiecare ml conţine insulina glargin 100 Unităţi (echivalent cu 3,64 mg insulină).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glarginaAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare1. Lantus(R) trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.2. La copii cu vârsta de 6 ani sau peste, eficacitatea şi siguranţa Lantus(R) au fost demonstrate numai în cazul în care se administrează seara.3. În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.4. Nu există diferenţe relevante clinic ale concentraţiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Lantus(R) în regiunea abdominală, deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecţie la alta.5. Lantus(R) se administrează pe cale subcutanată.6. Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungită de acţiune a Lantus(R) este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.7. Dozele şi momentul administrării Lantus(R) trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, Lantus poate fi administrat şi în asociere cu antidiabetice orale.Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare a acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate în diabetul zaharat tip 2 au evidenţiat două modalităţi practice şi eficiente de ajustare a dozei şi anume:– Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajustează săptămânal în funcţie de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obţinerea unei glicemii bazale mai mici sau egale cu 100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandărilor din tabelul ataşat: ┌───────────────────────────────────────────────┬────────────────────────────┐ │ Media glicemiilor bazale determinate prin │Ajustarea dozei de Lantus(R)│ │ automonitorizare │ │ ├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────┤ │ > 180 mg/dL │ +8 UI │ ├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────┤ │ 140-180 mg/dL │ +6 UI │ ├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────┤ │ 120-140 mg/dL │ +4 UI │ ├───────────────────────────────────────────────┼────────────────────────────┤ │ 100-120 mg/dL │ +2 UI │ └───────────────────────────────────────────────┴────────────────────────────┘– Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajusteaza la fiecare 3 zile, crescând doza cu 2 UI de insulina glargina (+2 UI) dacă media glicemiilor din ultimele 3 zile este mai mare de 100 mg/dL.8. Când se schimbă un regim terapeutic care conţine o insulină cu acţiune intermediară sau de lungă durată cu un regim terapeutic care conţine Lantus(R), pot fi necesare modificarea dozei de insulină bazală şi ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi momentul administrării suplimentare de insuline regular sau analogi de insulină cu acţiune rapidă sau doza de antidiabetice orale). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturnă sau matinală precoce, pacienţii care au schimbat un regim terapeutic de insulină bazală cu insulină NPH de două ori pe zi, cu un regim terapeutic cu Lantus o dată pe zi, trebuie să reducă doza zilnică de insulină bazală cu 20-30% în primele săptămâni de tratament. În timpul primelor săptămâni, această reducere trebuie compensată, cel puţin parţial, prin creşterea dozei de insulină injectată la ora mesei, după această perioadă regimul terapeutic trebuie adaptat în mod individualizat. Ca şi în cazul altor analogi de insulină, pacienţii care necesită doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Lantus(R).III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulină glargin sau la oricare dintre excipienţi.IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareDatorită experienţei limitate, eficacitatea şi siguranţa Lantus nu au putut fi stabilite la copii cu vârsta sub 6 ani, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă.Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii şi alăptării.VI. Reacţii adverseHipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Datorită furnizării mai prelungite de insulină bazală de către Lantus, este mai puţin de aşteptat o hipoglicemie nocturnă şi mai mult de aşteptat o hipoglicemie matinală precoce. Se recomandă prudenţă deosebită şi sporirea supravegherii glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la cei cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei)Reacţii la locul injectării – Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.VII. Retratament: decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.DCI: COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Competact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.II. Doze şi mod de administrare1. Doza obişnuită de Competact este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Competact 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Competact trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Competact.2. Administrarea de Competact în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina.III. ContraindicaţiiCompetact este contraindicat la pacienţii cu:– Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi– Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc– Insuficienţă hepatică– Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei <60 ml min).– Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:– Deshidratare– Infecţie severă– Şoc– Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod– AlăptareIV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică: acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, care poate apărea în urma acumulării de metformină.2. Funcţia renală: deoarece metformina este excretată prin rinichi, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate periodic:– cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală– cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii serice de creatinină la limita superioară a valorilor normale şi la persoanele vârstnice3. Intervenţia chirurgicală: Deoarece Competact conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală la alegerea pacientului, cu anestezie generală, şi de regulă nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore după aceea.4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod: Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast care conţin iod, în cadrul investigaţiilor radiologice, poate determina insuficienţă renală. De aceea, datorită substanţei active metformina, administrarea de Competact trebuie întreruptă înainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuării analizei, şi nu trebuie reluată mai devreme de 48 de ore după aceea şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a constatat că este normală.5. Retenţia de lichide şi insuficienţa cardiacă: pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă de insulină şi Competact poate creşte riscul de edem. Administrarea de Competact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac.6. Monitorizarea funcţiei hepatice: se recomandă ca pacienţii trataţi cu Competact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Competact. Tratamentul cu Competact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 x limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică. După începerea tratamentului cu Competact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Competact valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 x limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.7. Creşterea în greutate: În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă.8. Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree poate fi necesară.9. Tulburările oculare: S-au raportat cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă.10. Ovarele polichistice: Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei.11. Altele: Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. Competact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Competact nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează.VI. Reacţii adverseNu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Competact comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalenţa Competact, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie)VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.DCI: COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN)Substanţa activă: fiecare comprimat conţine rosiglitazonă 1,2 sau 4 mg (sub formă de maleat de rosiglitazonă) şi clorhidrat de metformină 500 mg (corespunzător la metformină 390 mg) sau 1000 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:AVANDAMET este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, în special al pacienţilor supraponderali:– la care nu poate fi controlată adecvat glicemia prin administrarea de metformină în monoterapie în doză maximă tolerată pe cale orală;– în terapie orală triplă cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii cu control glicemic insuficient în ciuda terapiei orale duble cu doza maximă tolerată de metformină şi un derivat de sulfoniluree.II. Doze şi mod de administrareDoza uzuală iniţială de AVANDAMET este de 4 mg pe zi rosiglitazonă plus 2000 mg pe zi clorhidrat de metformină. După 8 săptămâni de tratament, doza de rosiglitazonă poate fi crescută la 8 mg pe zi, dacă este necesar un control mai bun al glicemiei. Doza maximă zilnică recomandată de AVANDAMET este de 8 mg rosiglitazonă plus 2000 mg clorhidrat de metformină.În cazul în care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi început imediat după tratamentul cu metformină în monoterapie.Terapia orala triplă (rosiglitazonă, metformină, sulfoniluree)– Pacienţii trataţi cu metformină şi sulfoniluree: când este cazul, tratamentul cu AVANDAMET poate fi iniţiat la o doză de 4 mg pe zi de rosiglitazonă, cu doza de metformină care să substituie doza deja administrată. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică– Pacienţii care utilizează tripla terapie: când este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona şi metformina deja administrate.Administrarea AVANDAMET în timpul mesei sau imediat după masă poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu administrarea metforminei.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. ContraindicaţiiAVANDAMET este contraindicat la pacienţii cu:– hipersensibilitate la rosiglitazonă, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţi– insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadii NYHA I-IV)– un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)– afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară cum sunt:1. insuficienţă cardiacă sau respiratorie2. infarct miocardic recent3. şoc– insuficienţă hepatică– intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism– cetoacidoză diabetică sau pre-comă diabetică– insuficienţă renală sau disfuncţie renală, de exemplu valori ale creatininemiei > 135 f2æmol/l la bărbaţi şi > 110 f2æmol/l la femei şi/sau clearance al creatininei <70 ml min– afecţiuni acute care au potenţialul de a altera funcţia renală, cum sunt:1. deshidratare2. infecţie severă3. şoc– administrare intravasculară a substanţelor de contrast iodate– alăptare.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică. Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă, care poate să apară datorită acumulării metforminei.2. Funcţia renală. Deoarece metformina este excretată prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie măsurate periodic:– cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală– cel puţin de două sau patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininemiei3. Intervenţii chirurgicale. Deoarece AVANDAMET conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea unei intervenţii chirurgicale programate cu anestezie generală şi, de obicei, nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după aceasta.4. Administrarea substanţelor de contrast iodate. Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate în cadrul examinărilor radiologice poate determina insuficienţă renală. Astfel, datorită substanţei active, metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu va fi reluat mai devreme de 48 ore, numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi în cazul în care aceasta rămâne normală.5. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă. Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semne sau simptome de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, îndeosebi cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, dar şi cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă mică, trebuie monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea greutăţii corporale şi insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. Utilizarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină poate determina creşterea riscului de retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă. În luarea deciziei de a începe administrarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree trebuie să se ia în considerare terapii alternative. Se recomandă creşterea monitorizării pacientului dacă AVANDAMET este administrat în asociere în special cu insulină, dar şi cu o sulfoniluree.6. Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.7. Monitorizarea funcţiei hepatice. La toţi pacienţii, trebuie măsurate enzimele hepatice, înainte de începerea tratamentului cu AVANDAMET şi ulterior, periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu AVANDAMET nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut până la > 3 ori limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie controlată din nou cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă la oricare dintre pacienţi apar simptome sugestive de disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă ce nu poate fi explicată prin alte cauze, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie şi/sau urină închisă la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luată în funcţie de examenul clinic, în aşteptarea rezultatelor analizelor de laborator. Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.8. Tulburări oculare. Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.9. Creşterea greutăţii corporale. În cadrul studiilor clinice cu rosiglitazonă – s-a observat creştere în greutate corelată cu doza, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea greutatea corporală trebuie monitorizată atent, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.10. Anemia. Tratamentul cu rosiglitazonă este asociat cu scăderea valorii hemoglobinei corelată cu doza. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului, există risc crescut de anemie în timpul administrării AVANDAMET.11. Hipoglicemia. Pacienţii cărora li se administrează AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta risc de hipoglicemie corelată cu doza. Poate fi necesară creşterea monitorizării pacientului şi reducerea dozei medicamentului asociat.12. Tulburări osoase. Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.13. Alte precauţii. Ca urmare a ameliorării reactivităţii la insulină, la pacientele cu anovulaţie datorită rezistenţei la insulină, este posibilă reluarea ovulaţiei. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariţie a sarcinii. Deoarece comprimatele AVANDAMET conţin lactoză nu trebuie utilizate de pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.VI. Reacţii adverseÎn continuare, sunt prezentate reacţiile adverse pentru fiecare componentă a AVANDAMET.Reacţii adverse asociate cu metformina: tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (acidoză lactică, deficit de vitamina B12), tulburări ale sistemului nervos (gust metalic), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (urticarie, eritem, prurit)Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală, cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.DCI: COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM)Substanţa activă: fiecare comprimat conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.II. Doze şi mod de administrare1. Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de iniţierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariţie a hipoglicemiei. AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puţin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită.2. Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi).3. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrice.4. În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. ContraindicaţiiUtilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă:– hipersensibilitate la rosiglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipienţi– insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (clasele NYHA I-IV)– un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)– insuficienţă hepatică– insuficienţă renală severă, şi anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializă renală)– diabet zaharat insulino-dependent– cetoacidoză diabetică sau comă diabetică.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.2. Hipoglicemia. Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză.3. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă. Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.4. Asocierea cu insulină. În studiile clinice a fost observată o incidenţă crescută a insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.5. Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.6. Monitorizarea funcţiei hepatice În cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.7. Tulburări oculare După punerea pe piaţă, au fost raportate apariţii sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale, după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei.8. Pacienţii cu insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Se recomandă monitorizarea atentă.9. Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză. Ca urmare a creşterii sensibilităţii la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistenţa la insulină.10. Creşterea în greutate. În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidenţiat creşterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.11. Monitorizarea hematologică. Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienţilor care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariţie a anemiei. În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor şi trombocitelor).12. Tulburări osoase. Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.13. Intoleranţa la lactoză. Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.14. Sarcina şi alăptarea. Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alaptării.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanţă activă, componentă a Avaglim.Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).Reacţii adverse asociate cu glimepirida: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (hipoglicemie), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (hipersensibilitate cutanata la lumina)VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.DCI: EXENATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat.1. în terapia dublă în asociere cu:– metformina, la pacientii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)– un derivat de sulfonilure la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivate de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).2. în terapia triplă– la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.3. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de exenatidă.II. Doze şi mod de administrareTratamentul cu EXENATIDUM trebuie iniţiat cu 5 f2æg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 f2æg BID pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.Dozele mai mari de 10 f2æg BID nu sunt recomandate.EXENATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).EXENATIDUM nu trebuie administrat după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.IV. Contraindicaţii1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Precauţii1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 f2æg la 10 æg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml min)2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică – La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA3. Copii şi adolescenţi – Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide5. Hipoglicemia – Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.VI. Reacţii adverseTulburari gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburarilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.DCI: INSULINUM LISPROHumalog NPL este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore Humalog NPL este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproHumalog NPL este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Humalog NPL este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Humalog NPL se poate administra în asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos.3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.4. Humalog NPL are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog NPL este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.Hipoglicemia.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.DCI: ALGLUCOSIDASUM ALFAI. DefiniţieBoala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, alfa-glucozidaza, care determină acumulare consecutivă de glicogen în toate ţesuturile indivizilor afectaţi. A fost descrisă în urmă cu 50 ani.Frecvenţa este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000.II. Forme cliniceBoala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin vârsta de debut, implicarea altor organe şi severitatea evoluţiei.Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluţie infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficienţă cardio-respiratorie.Boala Pompe poate debuta şi după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescenţă (forma juvenilă) sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a şasea decadă de vârstă) – forma adultă, în care este afectată, în mod esenţial, musculatura scheletică, de obicei fără suferinţă cardiacă. Evoluţia este, în general, lent progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârsta mai mică), conducând la invaliditate şi – prin afectare musculară proximală – la insuficienţă respiratorie.Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma generalizată şi este mai redusă şi limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.Criteriile diagnostice sunt nespecifice şi specifice.Criteriile nespecifice:– clinic:● pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% şi respectiv 62% dintre pacienţi), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani;● pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% şi respectiv 8% dintre pacienţi, cu debut între 1-15 ani;● pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia şi macroglosia (raportate la: 100%; 4% şi respectiv 4% dintre pacienţi), cu debut după vârsta de 15 ani.– EMG: traseu de tip miogen;– Ecocardiografie; EKG;– ecografie hepatică (volum hepatic);– probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibil);– enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;– biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen.Criterii specifice– enzimatic: dozarea alfa-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaşti, ţesut muscular). Valoarea acesteia la pacienţii cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;– molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei alfa-glucozidazei (localizată pe 17 q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic.III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituţie enzimatică cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval.IV. Criteriul de includere în tratament:– pacienţi simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în ţara noastră, se stabileşte prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate.V. Monitorizarea tratamentului– examen fizic;– enzime musculare;– ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică;– probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora);– chestionare de autoevaluare a calităţii vieţii (la vârsta la care este posibil sau prin informaţii furnizate de părinţi).Singurul pacient din ţara noastră cu glicogenoză tip II (late-onset), diagnosticat specific, este monitorizat în Centrul de Patologie Genetică din Clinica Pediatrie I Cluj.VI. Criterii de excludere din tratament– efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau angioedem (excepţional semnalat);– lipsa de complianţă la tratament.VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă.DCI: RIMONABANTUMI. Definiţia afecţiuniiRiscul cardiometabolic este definit ca riscul global de a dezvolta DZ tip 2 şi boli cardiovasculare, inclusiv IMA şi accident vascular cerebral.II. Stadializare a afecţiuniiCriteriile ATP III pentru factorii de risc cardiometabolici: FACTORI DE RISC CV PARAMETRII circumferinţa abdominală crescută Barbaţi ≥ 102 cm Femei ≥ 88 cm Trigliceride crescute ≥ 150 mg/dL (≥ 1,7 mmol/L) HDL-colesterol scăzut Barbaţi <40 mg dl (< 1,03 mmol l) Femei <50 mg dl (< 1,30 mmol l) Hipertensiune TA ≥ 130/85 mm Hg Glicemie a jeun crescută ≥ 110 mg/dL (≥ 6,1 mmol/L)Pacienţii supraponderali/obezi cu obezitate abdominală şi diabet zaharat de tip 2, necontrolaţi adecvat cu monoterapie cu metformin (sau sulfoniluree) şi cu dislipidemie aterogenă, reprezintă categoria cu cel mai mare risc cardiometabolic.III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Pacienţii cu vârstă de peste 18 ani, care au cumulativ următorii factori majori de risc cardiometabolic:– Diabet zaharat tip 2;– Control glicemic inadecvat sub tratament antidiabetic în monoterapie cu metformin sau sulfoniluree– Supraponderalitate/obezitate (IMC > 27 kg/mý) cu obezitate abdominală (obiectivată prin circumferinţa taliei de > 88 cm la femei, respectiv > 102 cm la bărbaţi);– Dislipidemie aterogenă (HDL colesterol scăzut <40 mg dl la bărbaţi şi < 50 femei; trigliceride crescute ≥ 150 dl).IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)La pacienţii care întrunesc condiţiile de mai sus se iniţiază şi se continuă tratamentul cu Rimonabant 20 mg/zi. Doza de 20 mg/zi se menţine pe tot parcursul tratamentului.Efectul maximal apare după 6 luni de tratament continuu.Întrucat este o condiţie metabolică efectele benefice se menţin pe perioada tratamentului şi se reduc progresiv la oprirea acestuia, până la nivelul iniţial.Durata maximă de urmărire în studii a fost de 2 ani.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Control clinic:– la o lună (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei şi a greutăţii corporale; în funcţie de aprecierea medicului curant, se poate recomanda la nevoie un consult psihologic/psihiatric pentru a exclude boala depresivă majoră)– la 3 luni (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei şi a greutăţii corporale; în funcţie de aprecierea medicului curant se poate recomanda la nevoie un consult psihologic/psihiatric pentru a exclude boala depresivă majoră)– la 6 luni (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei şi a greutăţii corporale; în funcţie de aprecierea medicului curant se poate recomanda la nevoie un consult psihologic/psihiatric pentru a exclude boala depresivă majoră)– apoi semestrial (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei şi a greutăţii corporale)Control biologic:– la fiecare 6 luni (control glicemic, trigliceride, HDL-colesterol, ± proteina C reactivă).VI. Criterii de excludere din tratament:– pacienţii cu boală depresivă majoră în curs şi/sau cu tratament cu antidepresive în curs– pacientii supraponderali/obezi fără factori de risc asociaţiVII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)Nu se aplică.VIII. PrescriptoriTratamentul va fi iniţiat numai de medicii specialisti endocrinologi, diabetologi, cardiologi, specialişti în medicină internă.Prescripţia poate fi continuată de medicii de familie.PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARATDiabetul zaharat defineşte o tulburare metabolică care poate avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (OMS-1999).Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ) ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Diabet Zaharat tip 1 │ │- autoimun │ │- idiopatic │ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Diabet Zaharat tip 2 │ │- cu predominanta insulinorezistenţei asociată cu deficit relativ de │ │ insulină │ │- cu predominanta deficitului secretor asociat cu insulinorezistenţă │ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) │ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Diabet Gestaţional (cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii) │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI ┌───────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────┐ │Stadii │Normoglicemie│ Hiperglicemie │ │evolutive │ │ │ ├───────────┼─────────────┼──────────┬──────────────────────────────────┤ │Tipuri │Glicoreglare │Alterarea │ Diabet zaharat │ │de diabet │normală │toleranţei├───────────┬────────┬─────────────┤ │ │ │la gluc. │Nu necesită│Necesită│Necesită │ │ │ │Glicemie │insulină │insulină│insulină │ │ │ │bazală │ │pentru │pentru │ │ │ │modificată│ │control │supravieţuire│ ├───────────┼─────────────┼──────────┼───────────┼────────┼─────────────┤ │ │ │ │ │ │ │ │DZ tip 1 │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │ │ │ │ │ │ │ │DZ tip 2 │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │ │ │ │ │ │ │ │Alte │ │ │ │ │ │ │tipuri │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │specifice │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Diabet │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │gestaţional│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ └───────────┴─────────────┴──────────┴───────────┴────────┴─────────────┘Întreaga lume se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9%.Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor criteriile cele mai avantajoase din punct de vedere financiar şi care păstrează în acelaşi timp calitatea îngrijirii persoanelor cu diabet zaharat (DZ). Deoarece insulina este utilizată în tratamentul ambelor tipuri de DZ, în cuprinsul protocolului se fac referinţe la utilizarea insulinei atât în DZ de tip 2, cât şi în DZ de tip 1.DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale.Protocolul sugerează modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii.Tintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile IDF, ADA şi EASD. Aplicarea lor va fi însă individualizată în funcţie de situaţia clinică, vârstă, prezenţa comorbidităţilor şi de speranţă de viaţă.Tratamentul nefarmacologicScop: modificarea stilului de viaţă.Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia şi efortul fizic.Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii.Poate fi incercat, ca unică modalitate terapeutică, doar la pacienţii cu forme usoare de DZ (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice).Tratamentul farmacologicAntidiabetice orale:– în monoterapie– în terapie combinatăInsulinoterapiaAntidiabeticele orale1. MonoterapiaBiguanidele sunt prima opţiune terapeutică, de la dg. DZ.În cazul în care pacientul prezintă intoleranţă la biguanide şi are IMC <30 kg mý se indica monoterapie cu sulfonilureice.Iniţial dozele de biguanide vor fi mici, cu posibilitatea creşterii ulterioare, în funcţie de toleranţă şi răspuns.Eficienţa tratamentului se evaluează la 1-3 luni.Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile complianţei la tratament şi regim alimentar, se poate trece la terapie combinată. În privinţa acesteia, prima opţiune este un sulfonilureic.2. Terapia orală combinatăSe instituie când:a. monoterapia orală este ineficientăb. la pacienţi cu DZ tip 2 nou descoperit, cu glicemie a jeun ≥ 240 mg/dL, dar <300 mg dl (corpi cetonici urinari absenţi) şi sau hba1c ≥ 9,0% dar < 10,5%:– BMI ≥ 25 Kg/mý:biguanide asociate cu sulfonilureice sau tiazolidindione. Dozele vor fi titrate, în funcţie de răspunsul glicemic, eventual până la atingerea dozelor "maximale".În cazul în care, sub tratament cu doze maximale în terapie combinată dubla, ţintele glicemice nu pot fi atinse sau menţinute (la pacient compliant), este indicată instituirea insulinoterapiei sau asocierea tripla de ADO.– BMI <25 kg mý:dacă simptomatologia nu este pregnantă, se poate institui tratamentul combinat: Sulfonilureic + biguanid până la atingerea dozelor maximale.Dacă simptomatologia hiperglicemică este pregnantă (sete, poliurie) şi se însoţeşte de scădere ponderală, se poate opta pentru insulinoterapie (de preferat, dar nu obligator, insulină rapidă în trei prize, iniţial). Ulterior, pe parcursul spitalizării tratamentul se poate individualiza prin adoptarea schemei de tratament cu insulină care serveşte cel mai bine sănătatea şi calitatea vieţii pacientului, sau se poate tenta farmacoterapia orală, dacă sunt premise de succes.În funcţie de comorbidităţi, contraindicaţii sau intoleranţă la ADO, se poate opta de la început pentru tratament cu insulină.c. glicemia a jeun ≥ 300 mg/dL şi/sau HbA1c ≥ 10,5%. În această situaţie de obicei spitalizarea este necesară şi, cel puţin iniţial, se impune tratamentul cu insulină. În funcţie de evoluţia ulterioară (echilibrare metabolică rapidă, necesar de insulină în scădere) se poate încerca înlocuirea insulinoterapiei cu farmacoterapie orală.3. InsulinoterapiaConform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulară. Ulterior, funcţia beta-celulara continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent important al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulinonecesitanţi.În funcţie de anumite stări sau comorbidităţi, insulinoterapia este indicată în:– sarcină şi lactaţie, intervenţii chirurgicale, boli hepatice sau renale într-o fază evolutivă avansată, stări acute severe.– pacientii care nu tolereaza ADO sau au contraindicatii la ADO– la pacienţii cu terapie orală în doze maximale care, în pofida complianţei la tratament, nu pot atinge ţintele terapeutice.– la pacienţii cu DZ tip 2 nou descoperit cu glicemia a jeun ≥ 300 mg/dL şi/sau HbA1c > 10,5%.– la pacienţii care, în lipsa altor comorbidităţi, prezintă scădere ponderală progresivă.– când medicul curant consideră oportun acest lucruIniţierea insulinoterapieiOpţiunile obişnuite sunt:– insulină bazală: se foloseşte insulina intermediară sau cu durată de acţiune prelungită (24 ore)– insulină bifazică.– asciere de insulină bazală cu insulină prandială (cu acţiune rapidă sau scurtă)La pacienţii cu insuficienţă secundară a terapiei cu ADO, de obicei vârstnici, schema cea mai des utilizată constă în insulină bazală (insulină intermediară sau insulină cu durată lungă de acţiune) administrată la culcare (8-10 unităţi iniţial) asociată cu ADO în cursul zilei. Dozele de insulină se titrează pentru obţinerea unei glicemii a jeun <110 mg dl în sângele capilar sau < 125 plasma venoasă.În cazul în care pacientul nu are o secreţie suficientă de insulină endogenă pentru a menţine euglicemia în cursul zilei, se trece la tratament cu 2 injecţii pe zi de insulină intermediară bazală sau premixată (bifazică) sau la o schemă cu injecţii multiple de insulină.Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţă de viaţă, de comorbidităţi, de posibilităţile pacientului de automonitorizare şi control.ŢINTELE GLICEMICE IDF Risc scăzut Risc arterial Risc microvascular HbA1c ≤ 6,5% > 6,5% > 7,5% Glicemia a jeun şi preprandial: 125 (plasma venoasă) mg/dl Glicemia în sange Capilar (mg/dl) a jeun: <100 ≥ 100 110 postprandial: 160 ADA HbA1c (similar DCCT): <7,0% Glicemie capilară preprandială: 90-130 mg/dl Glicemie capilară postprandială: <180 mg dlRECOMANDĂRI1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie urmarită la intervale regulate, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse.4. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport eficienţă-cost cât mai bun.5. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.6. De regulă, tratamentul DZ tip 2 trebuie început cu metformin.7. Tripla asociere de ADO se va folosi doar în cazuri bine selectate, preferandu-se introducerea, în caz de esec al dublei associeri de ADO, precoce a insulinoterapiei.8. Beneficiile specifice ale sulfonilureicelor se datorează şi altor efecte, independente de puterea lor hipoglicemiantă. Deoarece hipoglicemia este mai puţin frecventă în cursul tratamentului cu gliquidona, glipizid, gliclazid sau glimepirid (comparativ cu tratamentul cu glibenclamid), acestea prezintă un avantaj terapeutic la pacienţii vârstnici, vulnerabili la hipoglicemie, cu insuficienţă renală moderată (clearance la creatinină > 60 mg/dl) şi cu risc cardiovascular crescut (nu împiedică precondiţionarea ischemică).9. Gliquidona, fiind lipsită de eliminare renală, şi glipizida pot fi administrate la pacienţii cu insuficienţă renală cronică moderata.10. Tratamentul cu sulfonilureice va fi nuanţat în funcţie de situaţiile în care preparate specifice oferă anumite avantaje terapeutice. Dacă criteriul efectului hipoglicemiant este determinant în alegerea sulfonilureicului, atunci se va opta pentru preparatul care, la aceeaşi potenţă, are preţul cel mai redus.11. Repaglinida, fiind un regulator al glicemiei postprandiale, este indicat la persoanele cu HbA1c <8.5% – 9,0% deoarece la această categorie de pacienţi hiperglicemia postprandială este principalul contributor la creşterea HbA1c. În cadrul acestei categorii vor fi selectaţi cei la care modul de viaţă nu le permite un număr fix de mese zilnice şi un orar regulat al lor.12. Tiazolidindionele (TZD): în monoterapie pot fi administrate în terapia persoanelor cu DZ tip 2, supraponderali, cu stigmatele sindromului metabolic, care au intoleranţă la biguanide (sau contraindicaţii) şi la care nu există contraindicaţii pentru TZD. De asemenea, pot fi administrate în asociere cu biguanide dacă monoterapia cu biguanide nu duce la atingerea ţintelor terapeutice, în cazurile indicate. Prezentam protocol separat.13. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) ameliorează controlul glicemic prin medierea creşterii valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A(1c)(HbA(1c)) şi scăderea glicemiei a jeun şi postprandiale. Prezentam protocol separat.14. Exenatida este un mimetic al incretinei care manifestă câteva acţiuni antihiperglicemice ale peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Secvenţa de aminoacizi a exenatidei se suprapune parţial cu cea a GLP-1 uman. S-a demonstrat că exenatida activează în vitro receptorul uman GLP-1 mecanismul de acţiune fiind mediat de AMP ciclic şi/sau de alte căi intracelulare de semnalizare. Exenatida creşte, în mod dependent de glucoză, secreţia de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentraţiile sanguine ale glucozei scad, secreţia de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformina, nu s-a observat creşterea incidenţei hipoglicemiei faţă de asocierea placebo cu metformină, ceea ce s-ar putea datora acestui mechanism insulinotrop dependent de glucoză. Exenatida suprimă secreţia de glucagon, despre care se ştie că este inadecvat crescută în diabetul tip 2. Concentraţiile de glucagon mai mici duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal şi alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie. Exenatida încetineşte golirea stomacului, reducând, astfel, rata cu care apare în circulaţie glucoza derivată din alimentele ingerate. Prezentam protocol separat.Analogii de insulinaTratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este nefiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute – 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice.Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală).Analogii de insulină cu acţiune rapidă (Humalog, NovoRapid, Apidra), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparatie cu insulina rapidă umană.Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă).Analogii de insulină bazală (Lantus, Levemir) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Vriaabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Ambii analogi bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina Levemir, avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2.Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală (Humalog Mix 25,50 şi NovoMix 30) conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25,50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie).Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulinăIniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.Schimbarea tratamentului insulinic cu insulină umană cu analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii:1. Orice persoană cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament.2. Variabilitate glicemică crescută în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant.3. Hipoglicemii recurente sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic).4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viţă activ, neregulat.Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă1. Copii, adolescenţi: NovoRapid de la ≥ 2 ani, Humalog, Lantus, Levemir de la ≥ 6 ani, Humalog NPL ≥ 12 an În cazul în care este preferată mixtura de analog, NovoMix 30 ≥ 10 ani Humalog Mix 25, Humalog Mix%0 ≥ 12 ani2. Sarcina: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL3. Alăptare: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL NovoMix 304. Obezitate: Levemir5. Insuficienţă renală, insuficienţă hepatică asociată: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPLALTE RECOMANDARI1. Eficienta terapiei va fi evaluata periodic, la 3 luni sau ori de cate ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se întăreşte educaţia şi se continuă etapa terapeutică.2. Schemele terapeutice vor fi mentinute numai dacă-şi demonstreaza superioritatea (costeficienta, calitatea vietii).Protocoale terapeutice pentru analogii de insulina cu actiune rapidaProtocol terapeutic pentru INSULINA LISPRO (Humalog)Humalog este un analog de insulină cu acţiune scurta. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproAdulţi, copii, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. De asemenea, Humalog este indicat pentru stabilizarea iniţială a diabetului zaharat.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Humalog se administreaza subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului.Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrat subcutanat, Humalog îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de Humalog să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. Humalog poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină.3. Humalog poate să fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti.Hipoglicemia.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA ASPART (NovoRapid)NovoRapid este un analog de insulină cu acţiune scurta. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina apartAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. NovoRapid (insulină aspart) poate fi utilizat în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de NovoRapid este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, NovoRapid trebuie utilizat în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5-1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50-70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită.2. NovoRapid are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, NovoRapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, NovoRapid poate fi administrat imediat după masă.3. NovoRapid se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. NovoRapid poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.4. De asemenea, dacă este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.IV. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă La pacienţii care utilizează NovoRapid poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.Nu au fost efectuate studii la copii cu vârsta sub 2 ani.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoRapid sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA GLULIZINA (Apidra(R))Insulina glulizina (Apidra(R)) este un analog de insulina umana cu actiune rapida produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizand tuplpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina – Apidra(R)Adulţi cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare1. Regimul de doze de Apidra trebuie ajustat individual.2. Apidra(R) trebuie utilizat în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.3. Apidra trebuie administrat cu puţin timp (0-15 min) înainte de masă sau imediat după masă.4. Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.II. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)În timpul tratamentului cu insulina se recomanda determinari repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cat şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizină.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie facută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, NPH, lentă etc.), şi/sau metoda de fabricaţie pot determina modificări ale regimului de doze. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizină la femeile gravide. Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei. Nu se cunoaşte dacă insulina glulizină se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală. Mamele care alaptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Apidra sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.Protocoale terapeutice pentru analogii premixaţiProtocol terapeutic Humalog Mix25, Humalog Mix50Humalog Mix25 este un analog premixat de insulina constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproHumalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată a Humalog Mix25, Mix50 se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Humalog Mix25, Mix50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de acţiune a componentei suspensie de protamină a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similară cu aceea a unei insuline bazale (NPH). Acţiunea în timp a oricărei insuline poate să varieze considerabil la persoane diferite sau în diferite perioade de timp la aceeaşi persoană. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog Mix este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.V. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecvenţa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA NovoMix 30NovoMix 30 este un analog premixat de insulina ce contine insulină aspart solubilă şi protamin insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant în Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.I. Criterii de includereAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială recomandată de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun şi 6 U la cină (masa de seară). De asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dată pe zi, tratamentul poate fi iniţiat cu 12 U la cină (masa de seară). Când NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.2. Având la bază rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat următorul ghid. În cazul unei administrări de două ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cină trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului dejun, iar pentru evaluarea dozei de dimineaţă, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei. ┌────────────────────────────────────────────────────────────┬───────────────┐ │ Valoarea glicemiei pre-prandial │Ajustarea dozei│ │ │de NovoMix 30 │ ├───────────────────────────────┬────────────────────────────┼───────────────┤ │ <4,4 mmol/l │ <80 mg dl │-2 u │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ 4,4-6,1 mmol/l │ 80-110 mg/dL │0 │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ 6,2-7,8 mmol/l │ 111-140 mg/dL │+2 U │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ 7,9-10 mmol/l │ 141-180 mg/dL │+4 U │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ > 10 mmol/l │ > 180 mg/dL │+6 U │ └───────────────────────────────┴────────────────────────────┴───────────────┘Trebuie utilizate cele mai mici nivele pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescută dacă a survenit hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi facută o dată pe săptămână până când este atinsă valoarea ţintă HbA(1c).3. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.4. NovoMix 30 poate fi administrat pacienţilor vârstnici. Totuşi există o experienţă limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu ADO la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani.5. NovoMix 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp după masă.6. NovoMix 30 se administrează subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. NovoMix 30 nu se administrează niciodată intravenos.7. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.8. NovoMix 30 poate fi utilizat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarePosologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 (diabet zaharat insulino-dependent) duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.NovoMix 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu NovoMix 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.Sarcina şi alăptarea. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evidenţiat nici o diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte embriotoxicitatea sau teratogenitatea. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 30.Asocierea NovoMix 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome legate de retenţia de lichide. Tratamentul cu NovoMix 30 trebuie iniţiat cu atenţie prin stabilirea treptată a celei mai mici doze necesare atingerii controlului glicemic.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocoale terapeutice pentru analogii bazali de insulinăProtocol terapeutic pentru INSULINA GLARGIN (LANTUS(R))Insulina glargin (Lantus(R)) este un analog de insulina umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli (K12). Fiecare ml conţine insulină glargin 100 Unităţi (echivalent cu 3,64 mg insulină).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glarginaAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare1. Lantus(R) trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.2. La copii cu vârsta de 6 ani sau peste, eficacitatea şi siguranţa Lantus(R) au fost demonstrate numai în cazul în care se administrează seara.3. În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.4. Nu există diferenţe relevante clinic ale concentraţiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Lantus(R) în regiunea abdominală, deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecţie la alta.5. Lantus(R) se administrează pe cale subcutanată.6. Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungită de acţiune a Lantus(R) este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.7. Dozele şi momentul administrării Lantus(R) trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, Lantus poate fi administrat şi în asociere cu antidiabetice orale.Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustarea a acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezentei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate în diabetul zaharat tip 2 au evidenţiat două modalităţi practice şi eficiente de ajustare a dozei şi anume:– Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajustează săptămânal în funcţie de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obţinerea unei glicemii bazale mai mici sau egale cu 100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandărilor din tabelul atasat: ┌──────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────┐ │ Media glicemiilor bazale determinate │ Ajustarea dozei de Lantus(R) │ │ prin automonitorizare │ │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ > 180 mg/dL │ +8 UI │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ 140-180 mg/dL │ +6 UI │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ 120-140 mg/dL │ +4 UI │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ 100-120 mg/dL │ +2 UI │ └──────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────┘– Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajustează la fiecare 3 zile, crescând doza cu 2 UI de insulina glargina (+2 UI) dacă media glicemiilor din ultimele 3 zile este mai mare de 100 mg/dL.8. Când se schimbă un regim terapeutic care conţine o insulină cu acţiune intermediară sau de lungă durată cu un regim terapeutic care conţine Lantus(R), pot fi necesare modificarea dozei de insulină bazală şi ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi momentul administrării suplimentare de insuline regular sau analogi de insulină cu acţiune rapidă sau doza de antidiabetice orale). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturnă sau matinală precoce, pacienţii care au schimbat un regim terapeutic de insulină bazală cu insulină NPH de două ori pe zi, cu un regim terapeutic cu Lantus o dată pe zi, trebuie să reducă doza zilnică de insulină bazală cu 20-30% în primele săptămâni de tratament. În timpul primelor săptămâni, această reducere trebuie compensată, cel puţin parţial, prin creşterea dozei de insulină injectată la ora mesei, după această perioadă regimul terapeutic trebuie adaptat în mod individualizat. Ca şi în cazul altor analogi de insulină, pacienţii care necesită doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Lantus(R).III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulină glargin sau la oricare dintre excipienţi.IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareDatorită experienţei limitate, eficacitatea şi siguranţa Lantus nu au putut fi stabilite la copii cu vârsta sub 6 ani, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă.Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii şi alaptarii.VI. Reacţii adverseHipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Datorită furnizării mai prelungite de insulină bazală de către Lantus, este mai puţin de aşteptat o hipoglicemie nocturnă şi mai mult de aşteptat o hipoglicemie matinală precoce. Se recomandă prudenţă deosebită şi sporirea supravegherii glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la cei cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei)Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA DETEMIR (LEVEMIR)Levemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. O unitate de insulină detemir(obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) conţine 0,142 mg insulină detemir anhidră. O unitate (U) de insulină detemir corespunde la o unitate internaţională (UI) de insulină umană. Studiile la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu insulină bazală în asociere cu antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic (HbA(1c)) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o creştere în greutate mai mică.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemirAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. Tratamentul cu Levemir în asociere cu antidiabetice orale se recomandă a fi iniţiat cu o doză de 10 U sau 0,1-0,2 U/kg, administrată o dată pe zi. Doza de Levemir trebuie ajustată în concordanţă cu necesităţile pacientului. Pe baza rezultatelor obţinute din studii, se recomandă următoarea schemă de tratament: ┌─────────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┐ │ Valorile medii autodeterminate ale │Ajustarea dozei de Levemir│ │ glicemiei a jeun │ │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │> 10,0 mmol/l (180 mg/dl) │ +8 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) │ +6 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) │ +4 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) │ +2 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) │ +2 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │Pentru o singură determinare a glicemiei │ │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) │ -2 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │<3,1 mmol/l (<56 mg dl) │ -4 │ └─────────────────────────────────────────────────┴──────────────────────────┘2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bolus bazal, Levemir trebuie administrat o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Dozele Levemir trebuie ajustate individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.3. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Levemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta.4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).5. Ca în cazul tuturor insulinelor, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesitaţile individuale.6. Levemir se administrează subcutanat prin injectare la nivelul coapsei, peretelui abdominal sau regiunii deltoidiene. Ca în cazul insulinelor umane, viteza şi nivelul absorbţiei insulinei detemir pot fi mai mari atunci când se administrează s.c. la nivelul abdomenului sau regiunii deltoidiene, decât atunci când este administrată la nivelul coapsei. Prin urmare, locurile de injectare trebuie schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulină detemir sau la oricare dintre excipienţiV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.2. Dacă Levemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea Levemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulină aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Levemir trebuie evitată.3. Sarcina şi alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de insulină detemir în timpul sarcinii şi alăptării.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Levemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Levemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol Terapeutic Humalog NPLHumalog NPL este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore Humalog NPL este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproHumalog NPL este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Humalog NPL este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Humalog NPL se poate administra în asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos.3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.4. Humalog NPL are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog NPL este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.PROTOCOALE TERAPEUTICE TIAZOLINDIONEProtocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum şi PioglitazonumI. Criterii de includere în tratamentul specific:1. În monoterapie:– la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolereaza metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este ≥ 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luniInsulinorezistenţa importantă este sugerată de:– IMC (indice de masă corporală) ≥ 30 kg/mý– CA (circumferinţa abdominală) > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei– alte elemente ale sindromului metabolic2. În terapie orală dublă, în asociere cu:– metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c ≥ 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c ≥ 7%).3. În terapiae orală triplă– la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c ≥ 7%.4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulina, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este ≥ 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. Insulina poate fi adăugată terapiei cu rosiglitazona doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.5. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de tiazolidindione.II. DozeRosiglitazona: 4 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei (HbA1c <7%), după 3 luni doza se poate creşte la 8 mg/zi.Pioglitazona: 15-30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c <7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. Contraindicaţii1. hipersensibilitate cunoscută la rosiglitazonă, pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii comprimatului2. insuficienţă cardiacă NYHA I-IV3. insuficienţă hepatică4. afecţiuni hepatice active cu transaminaze > 2,5 x valorile normale5. sarcină şi alăptare6. cetoacidoză diabetică, acidoză lactică, comă diabetică hiprosmolarăV. PrecauţiiBoala cardiacă ischemică. Rosiglitazona impune prudenţă la pacienţii cu boală cardiacă ishemică. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca masură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă putând creşte riscul de accidente coronariene acute.Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă TZD (tiazolidindionele) pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Tratamentul cu TZD trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă (infarct în antecedente, CIC) se va începe tratamentul cu doze minime şi se va urmări retenţia de lichide.Monitorizarea funcţiei hepatice. La toţi pacienţii trebuie măsurate valorile serice ale enzimelor hepatice înaintea începerii tratamentului cu TZD şi ulterior periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu TZD nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare serică iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu TZD ALT este crescut > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolată cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt.Tulburări oculare. Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.Anemia Tratamentul cu TZD este asociat cu scăderea hemoglobinei în funcţie de doză. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului cu TZD, există risc crescut de anemie în timpul administrării medicamentului.Hipoglicemia. La pacienţii cărora li se administrează TZD în terapie dublă sau triplă cu un derivat de sulfoniluree sau cu insulină există riscul de hipoglicemie în funcţie de doză şi este necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.Tulburări osoase: incidenţă crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) la pacienţii de sex feminin trataţi cu tiazolindione.Altele. La pacientele cu anovulaţie, datorită scăderii rezistenţei la insulină de TZD este posibilă reluarea ovulaţiei, cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 4 ml/min). Nu se vor folosi TZD la pacienţii dializaţi. Comprimatele AVANDIA ŞI ACTOS conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză – galactoză.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.Protocol terapeutic pentru AVANDAMETSubstanţa activă: fiecare comprimat conţine rosiglitazonă 1, 2 sau 4 mg (sub formă de maleat de rosiglitazonă) şi clorhidrat de metformină 500 mg (corespunzător la metformină 390 mg) sau 1000 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:AVANDAMET este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, în special al pacienţilor supraponderali:– la care nu poate fi controlată adecvat glicemia prin administrarea de metformină în monoterapie în doză maximă tolerată pe cale orală;– în terapie orală triplă cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii cu control glicemic insuficient în ciuda terapiei orale duble cu doza maximă tolerată de metformină şi un derivat de sulfoniluree.II. Doze şi mod de administrareDoza uzuală iniţială de AVANDAMET este de 4 mg pe zi rosiglitazonă plus 2000 mg pe zi clorhidrat de metformină. După 8 săptămâni de tratament, doza de rosiglitazonă poate fi crescută la 8 mg pe zi, dacă este necesar un control mai bun al glicemiei. Doza maximă zilnică recomandată de AVANDAMET este de 8 mg rosiglitazonă plus 2000 mg clorhidrat de metformină.În cazul în care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi început imediat după tratamentul cu metformină în monoterapie.Terapia orală triplă (rosiglitazonă, metformină, sulfoniluree)– Pacienţii trataţi cu metformină şi sulfoniluree: când este cazul, tratamentul cu AVANDAMET poate fi iniţiat la o doză de 4 mg pe zi de rosiglitazonă, cu doza de metformină care să substituie doza deja administrată. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică.– Pacienţii care utilizează tripla terapie: când este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona şi metformina deja administrate.Administrarea AVANDAMET în timpul mesei sau imediat după masă poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu administrarea metforminei.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. ContraindicaţiiAVANDAMET este contraindicat la pacienţii cu:– hipersensibilitate la rosiglitazonă, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţi– insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadii NYHA I-IV)– un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)– afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară cum sunt:– insuficienţă cardiacă sau respiratorie– infarct miocardic recent– şoc– insuficienţă hepatică– intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism– cetoacidoză diabetică sau pre-comă diabetică– insuficienţă renală sau disfuncţie renală, de exemplu valori ale creatininemiei > 135 f2æmol/l la bărbaţi şi > 110 f2æmol/l la femei şi/sau clearance al creatininei <70 ml min– afecţiuni acute care au potenţialul de a altera funcţia renală, cum sunt:– deshidratare– infecţie severă– şoc– administrare intravasculară a substanţelor de contrast iodate– alăptare.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică. Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă, care poate să apară datorită acumulării metforminei.2. Funcţia renală. Deoarece metformina este excretată prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie măsurate periodic:– cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală– cel puţin de două sau patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininemiei3. Intervenţii chirurgicale Deoarece AVANDAMET conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea unei intervenţii chirurgicale programate cu anestezie generală şi, de obicei, nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după aceasta.4. Administrarea substanţelor de contrast iodate. Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate în cadrul examinărilor radiologice poate determina insuficienţă renală. Astfel, datorită substanţei active, metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu va fi reluat mai devreme de 48 ore, numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi în cazul în care aceasta rămâne normală.5. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă. Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semne sau simptome de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, îndeosebi cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, dar şi cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă mică, trebuie monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea greutăţii corporale şi insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. Utilizarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină poate determina creşterea riscului de retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă. În luarea deciziei de a începe administrarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree trebuie să se ia în considerare terapii alternative. Se recomandă creşterea monitorizării pacientului dacă AVANDAMET este administrat în asociere în special cu insulină, dar şi cu o sulfoniluree.6. Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.7. Monitorizarea funcţiei hepatice. La toţi pacienţii, trebuie măsurate enzimele hepatice, înainte de începerea tratamentului cu AVANDAMET şi ulterior, periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu AVANDAMET nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut până la > 3 ori limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie controlată din nou cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă la oricare dintre pacienţi apar simptome sugestive de disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă ce nu poate fi explicată prin alte cauze, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie şi/sau urină închisă la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luată în funcţie de examenul clinic, în aşteptarea rezultatelor analizelor de laborator. Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.8. Tulburări oculare. Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.9. Creşterea greutăţii corporale. În cadrul studiilor clinice cu rosiglitazonă – s-a observat creştere în greutate corelată cu doza, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea greutatea corporală trebuie monitorizată atent, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.10. Anemia. Tratamentul cu rosiglitazonă este asociat cu scăderea valorii hemoglobinei corelată cu doza. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului, există risc crescut de anemie în timpul administrării AVANDAMET.11. Hipoglicemia. Pacienţii cărora li se administrează AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta risc de hipoglicemie corelată cu doza. Poate fi necesară creşterea monitorizării pacientului şi reducerea dozei medicamentului asociat.12. Tulburări osoase. Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.13. Alte precauţii. Ca urmare a ameliorării reactivităţii la insulină, la pacientele cu anovulaţie datorită rezistenţei la insulină, este posibilă reluarea ovulaţiei. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariţie a sarcinii. Deoarece comprimatele AVANDAMET conţin lactoză nu trebuie utilizate de pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.VI. Reacţii adverseÎn continuare, sunt prezentate reacţiile adverse pentru fiecare componentă a AVANDAMET.Reacţii adverse asociate cu metformina: tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (acidoză lactică, deficit de vitamina B12), tulburări ale sistemului nervos (gust metalic), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (urticarie eritem prurit)Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.Protocol terapeutic pentru AVAGLIMSubstanţa activă: fiecare comprimat conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.II. Doze şi mod de administrare1. Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de iniţierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariţie a hipoglicemiei. AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puţin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită.2. Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi).3. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrice.4. În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi.III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. ContraindicaţiiUtilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă:– hipersensibilitate la rosiglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipienţi– insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (clasele NYHA I-IV)– un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)– insuficienţă hepatică– insuficienţă renală severă, şi anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializă renală)– diabet zaharat insulino-dependent– cetoacidoză diabetică sau comă diabetică.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.2. Hipoglicemia. Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză.3. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.4. Asocierea cu insulină. În studiile clinice a fost observată o incidenţă crescută a insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.5. Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.6. Monitorizarea funcţiei hepatice. În cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.7. Tulburări oculare. După punerea pe piaţă, au fost raportate apariţii sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale, după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei.8. Pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Se recomandă monitorizarea atentă.9. Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză. Ca urmare a creşterii sensibilităţii la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistenţa la insulină.10. Creşterea în greutate. În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidenţiat creşterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.11. Monitorizarea hematologică. Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienţilor care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariţie a anemiei. În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor şi trombocitelor).12. Tulburări osoase Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.13. Intoleranţa la lactosa. Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.14. Sarcina şi alăptarea. Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alaptarii.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanţă activă, componentă a Avaglim.Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).Reacţii adverse asociate cu glimepirida: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (hipoglicemie), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (hipersensibilitate cutanată la lumină).VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.Protocol terapeutic pentru COMPETACTSubstanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Competact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.II. Doze şi mod de administrare1. Doza obişnuită de Competact este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Competact 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Competact trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Competact.2. Administrarea de Competact în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina.III. ContraindicaţiiCompetact este contraindicat la pacienţii cu:– Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi– Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc– Insuficienţă hepatică– Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei <60 ml min).– Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:– Deshidratare– Infecţie severă– Şoc– Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod– AlăptareIV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică: acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, care poate apărea în urma acumulării de metformină.2. Funcţia renală: deoarece metformina este excretată prin rinichi, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate periodic:– cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală– cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii serice de creatinină la limita superioară a valorilor normale şi la persoanele vârstnice3. Intervenţia chirurgicală: Deoarece Competact conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală la alegerea pacientului, cu anestezie generală, şi de regulă nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore după aceea.4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod: Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast care conţin iod, în cadrul investigaţiilor radiologice, poate determina insuficienţă renală. De aceea, datorită substanţei active metformina, administrarea de Competact trebuie întreruptă înainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuării analizei, şi nu trebuie reluată mai devreme de 48 de ore după aceea şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a constatat că este normală.5. Retenţia de lichide şi insuficienţa cardiacă: pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă de insulină şi Competact poate creşte riscul de edem. Administrarea de Competact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac.6. Monitorizarea funcţiei hepatice: se recomandă ca pacienţii trataţi cu Competact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Competact. Tratamentul cu Competact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 x limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică. După începerea tratamentului cu Competact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Competact valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 x limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.7. Creşterea în greutate: În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă.8. Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree poate fi necesară.9. Tulburările oculare: S-au raportat cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă.10. Ovarele polichistice: Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei.11. Altele: Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. Competact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Competact nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează.VI. Reacţii adverseNu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Competact comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrate bioechivalenţa Competact, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie)VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4)Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) sunt recomandate pentru farmacoterapia DZ tip 2, fiind menţionate atât în consensul ADA/EASD din 2008, cat şi în recomandările ADA 2008. Ghidul pentru tratamentul hiperglicemiei postprandiale elaborat de IDF în 2007 include sitagliptina în lista antihiperglicemiantelor indicate pentru controlul glicemiei postprandiale. Având în vedere absenţa efectelor adverse cardiovasculare, se recomandă utilizarea incretinelor în tratamentul antihiperglicemiant al pacienţilor cu DZ tip 2 şi boală coronariană sau insuficienţă cardiacă.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4). Sunt indicaţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.– la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPAR(f2ă) când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPAR(f2ă) în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.II. Doze şi mod de administrareDoza de sitagliptina este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPAR(f2ă), iar sitagliptinul se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptina, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.III. Monitorizarea tratamentului:– de către specialist diabetolog, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;– clinic: toleranţa individuală, indici antropometrici, semne/simptome de reacţie alergică, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a jeun şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte, HbA1c la iniţierea tratamentului şi la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament, parametrii lipidici), parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Generale. Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitori dipeptidil-peptidazei 4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.3. Pacienţi cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥ 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu sitagliptina este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea sitagliptinei la acest grup de pacienţi.4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.5. Copii şi adolescenţi. Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu sunt recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.6. Sarcina şi alăptarea. Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile gravide şi în cursul alăptării.VI. Efecte adverse:– cefalee;– susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Medici prescriptori: specialişti în Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice.Protocol terapeutic pentru ExenatidaI. Criterii de includere în tratamentul specific:Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat.1. în terapia dublă în asociere cu:– metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doză maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)– un derivat de sulfonilure la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivate de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).2. în terapia triplă– la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţa şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.3. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de exenatida.II. Doze şi mod de administrareTratamentul cu EXENATIDA trebuie iniţiat cu 5 f2æg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 f2æg BID pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.Dozele mai mari de 10 f2æg BID nu sunt recomandate.EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).EXENATIDA nu trebuie administrat după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.IV. Contraindicaţii1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Precauţii1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 f2æg la 10 æg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml min)2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică – La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA3. Copii şi adolescenţi – Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide.5. Hipoglicemia – Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.VI. Reacţii adverseTulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.Tratamentul complicaţiilor croniceComplicaţiile cronice microvasculare sunt specifice diabetului zaharat şi apar ca urmare a expunerii îndelungate la hiperglicemie dar şi a unor factori genetici recunoscuţi. Aceste complicaţii includ retinopatia, nefropatia şi neuropatia diabetică. Complicaţiile microvasculare pot apărea atât la pacienţii cu DZ 1 cât şi la cei cu DZ 2, deşi aceştia au în principal, afectare macrovasculară, cauza principală de deces fiind infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral. Durata de evoluţie a diabetului zaharat şi nivelul controlului glicemic sunt elementele determinante în apariţia şi progresia complicaţiilor cronice.Protocol terapeutic pentru MILGAMMA NSubstanţa activă: o capsulă moale conţine benfotiamină 40 mg, clorhidrat de piridoxină 90 mg, cianocobalamină 250 f2æg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Afecţiuni de diferite etiologii ale sistemului nervos periferic, de exemplu afecţiuni inflamatorii şi dureroase ale nervilor periferici, polineuropatie diabetică şi alcoolică, paralizie de nerv facial, nevralgie de trigemen, sindroame radiculare, sindrom cervico-brahial, erizipel şi altele. Se recomandă şi în cazurile de convalescenţă prelungită şi în geriatrie.II. Doze şi mod de administrareDoza recomandată este de o capsulă moale de 3-4 ori. În cazuri mai puţin severe şi în cazul unei ameliorări semnificative se recomandă reducerea dozei la 1-2 capsule moi zilnic. Capsulele moi se administrează întregi, după mese, cu puţin lichid.III. ContraindicaţiiHipersensibilitate la oricare dintre componenţii produsului.Tumori maligne.IV. Atenţionări şi precauţii specialeUtilizarea la pacienţii cu psoriazis trebuie să fie bine întemeiată deoarece vitamina B(12) poate agrava manifestările cutanate.Interacţiuni cu alte produse medicamentoase. Dozele terapeutice de vitamină B(6) pot reduce eficacitatea L-Dopa. Alte interacţiuni au fost observate cu izoniazida, D-penicilamina şi cicloserina.Sarcina şi alăptarea. Administrarea unor doze zilnice de până la 25 mg vitamină B(6) în timpul sarcinii şi alăptării nu determină reacţii adverse. Datorită faptului că o capsulă moale Milgamma N conţine de 90 mg se recomandă evitarea utilizarii acestuia în sarcină şi în timpul alăptării.V. Reacţii adverseÎn cazuri izolate, pot să apară reacţii de hipersensibilitate (erupţii cutanate, urticarie, şoc). Datorită conţinutului mare de glicerol pot să apară cefalee, iritaţie gastrică şi diaree.Protocol terapeutic pentru THIOGAMMA(R) 600 oralSubstanţa activă: un comprimat filmat conţine acid alfa-lipoic 600 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Thiogamma 600 oral este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.II. Doze şi mod de administrareLa adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic (un comprimat filmat Thiogamma 600 oral) pe zi.Modul şi durata de administrareMedicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.(Deoarece acidul alfa – lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia).Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.III. ContraindicaţiiThiogamma 600 oral este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului.IV. Atenţionări şi precauţii specialeLa copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu Thiogamma 600 oral, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării Thiogamma 600 oral în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze Thiogamma 600 oral decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, Thiogamma 600 oral nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni.Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a Thiogamma 600 oral poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor.În timpul tratamentului cu Thiogamma 600 oral este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.V. Reacţii adversePână în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.Protocol terapeutic Pregabalin (Lyrica)I. Criterii de includere în tratamentul specific:Lyrica este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.II. Doze şi mod de administrareDoza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se iniţiază cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.III. Atenţionări şi precauţii speciale1. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală: Reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei. Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale ┌─────────────────┬───────────────────────────────────┬──────────────────────┐ │Clearance-ul │Doza totală de pregabalin*) │Regimul de dozare │ │creatininei │ │ │ │(CL(cr)) │ │ │ │(ml/min) │ │ │ ├─────────────────┼───────────────────┬───────────────┼──────────────────────┤ │ │Doza de iniţiere │Doza maximă │ │ │ │(mg/zi) │(mg/zi) │ │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │≥ 60 │150 │600 │BID sau TID │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │≥ 30 – <60 │75 │300 │bid sau tid │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │≥ 15 – <30 │25-50 │150 │o dată pe zi sau bid │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │<15 │25 │75 │o dată pe zi │ ├─────────────────┴───────────────────┴───────────────┴──────────────────────┤ │Suplimentarea dozei după hemodializă (mg) │ ├─────────────────┬───────────────────┬───────────────┬──────────────────────┤ │ │25 │100 │Doză unică**) │ └─────────────────┴───────────────────┴───────────────┴──────────────────────┘TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize*) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză**) Doza suplimentară este unică2. Administrare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică.3. Administrare la copii şi adolescenţi: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţilor (cu vârste cuprinse între 12-17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea sunt insuficiente4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale.IV. Reacţii adverseCele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.V. Criterii de limitare a tratamentului:Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin.În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicaţiei hipoglicemiante.Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.Protocol terapeutic Sulodexid (Vessel Due F)Sulodexidul prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării dependente de doză a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombină ramâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Sulodexide este indicat în:– prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice,– TVP (tromboza venoasă profundă) şi în prevenţia recurenţei trombozei,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurenţa unor episoade ischemice fatale şi nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP, eng. PAOD), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicatiei intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât şi în tratamentul unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienţei cronice venoase şi ulcerelor ale picioarelor. Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi.II. Doze şi mod de administrareCapsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Vessel Due F) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Vessel Due F) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Vessel Due F şi, după 15-20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Vessel Due F timp de 30-40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an.Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului.Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scaderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cornice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Sulodexide-ul prezintă acţiune antitrombotică marcantă, atât la nivel arterial, cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagularii nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este mult mai sigură.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului.Diateză şi boli hemoragice.V. Reacţii adverseConform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional:Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii.Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injecţării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.VI. PrescriptoriDeoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză), prescriptorii sunt: diabetologi (piciorul diabetic, nefropatia diabetică, retinopatia diabetică, arteriopatia diabetică) internişti (prevenţia recurenţei trombozei venoase profunde, insuficienta venoasă cronică, ulcere de gambă) nefrologi (nefropatia diabetică) cardiologi (boala ocluziva arterială periferică, TVP) dermatologi (ulcerul de gambă, piciorul diabetic) chirurgie vasculară – angiologi, flebologi (ulceraţii gambiere) ortopezi – arteripatie diabetică oftalmologi (tromboza vaselor retiniene – retinopatie diabetică) hematologi (monitorizarea reologiei sângelui şi hemodinamică, factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare).PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATORTromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus de imobilizare.I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt:1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majorăChirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice.Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie:a. după artroplastia de şold;b. după artroplastia de genunchi;c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist;e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală);f. în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate;g. în chirurgia tumorală.2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă.3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.II. Tratament (doze, perioada de tratament):*Font 7* ┌────────────┬───────────────────────────────┬───────────────────────────┬────────────────────────────────────┐ │ Tip HGMM │Indicaţii autorizate în │ Doze recomandate │ Durata │ │ │trombo-profilaxie │ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Dalteparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│2500 UI/zi – risc moderat; │Durata medie e de 5-7 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │5000 UI/zi – risc mare │până când pacientul se poate │ │ │ │ │mobiliza │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│5000 UI/zi │Durata medie e de 5-7 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia trombozelor la │5000 UI/zi │Durata medie este de 12 până │ │ │pacienţii constranşi la │ │la 14 zile în cazul pacienţilor │ │ │limitarea mobilizării datorită │ │cu mobilitate restricţionată │ │ │unor afecţiuni medicale acute │ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Enoxaparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│20 mg/zi – risc moderat; │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │40 mg/zi – risc mare │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│40 mg/zi │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia tromboembolismului │40 mg/zi │Minimum 6 zile şi va fi continuat │ │ │venos la pacienţii imobilizaţi │ │până la mobilizarea completă a │ │ │la pat datorită unor afecţiuni │ │pacientului │ │ │medicale acute, inclusiv │ │ │ │ │insuficienţă cardiacă, │ │ │ │ │insuficienţă respiratorie, │ │ │ │ │infecţiile severe şi │ │ │ │ │bolile reumatismale │ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Nadroparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│0,3 ml/zi │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│0,3 ml şi/sau 0,4 ml │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│şi/sau 0,6 ml/zi în funcţie│ │ │ │ │de greutatea pacientului şi│ │ │ │ │de momentul operator │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Reviparinum │Profilaxia bolii tromboembolice│0,25 ml/zi – risc moderat; │Durata medie e de 7-14 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│0,6 ml/zi │Durata medie e de 7-14 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Tinzaparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│3500 UI/zi │Durata medie 7-10 zile │ │ │venoase în … │ │ │ └────────────┴───────────────────────────────┴───────────────────────────┴────────────────────────────────────┘Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majorăPentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28-35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.2. Pacienţii oncologici:a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie;b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţia. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2-4 săptămâni minim).4. Alte situaţii:a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurentpatologie ginecologică – vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.III. Monitorizarea tratamentuluiHeparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist.IV. Criterii de excludere din tratament:a. stări hemoragice;b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml min.V. Reluarea tratamentuluiDacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).VI. PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie conţinuată de către medicul de familie.DCI: CLOPIDOGRELUMCriterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): Pacienţi cu vârsta > 18 ani, cu una din urmatoarele condiţii patologice:– Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;– Pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);– Pacienti care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;– Pacienţi cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut şi un sindrom coronarian acut în ultimul an;– Pacienţi cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puţin şi boală coronariană documentată clinic şi/sau boală arterială periferică documentată clinic – situaţie în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenţie indiferent dacă pacientul era sau nu cu tratament cu aspirină;– Pacienţi cu stenoză carotidiană seminificativă cu embolii multiple (obiectivate clinic şi/sau prin examen Doppler) preintervenţional sau dacă o procedură intervenţională nu este posibil de efectuat;– Pacienţii cu alergie/intoleranţă la aspirină.Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) – Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.La pacienţii cu sindrom coronarian acut:– Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi);– Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.– Insuficienţă hepatică severă.– Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.– AlăptarePrescriptori – Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă), ulterior prescrierea va fi continuată de către medicul de familie, în doza şi pe durata indicate de către medicul specialist.DCI: EPOETINUM BETAIndicaţiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng indice de saturare transferinei 20%).TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă:a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână.4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENŢIASECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE– În prevenţia primară singurul antitrombotic recomandat, numai la femei în vărstă de peste 45 de ani care nu au risc crescut de hemoragie cerebrală şi au o toleranţă bună gastrointestinală, este acid acetil salicilic cu doze cuprinse între 100-300 mg/zi. Ea este contraindicată la bărbaţi peste 45 de ani datorită riscului de AVC hemoragice.– Se recomandă de asemenea acid acetil salicilic în doze antigregante la pacienţii cu fibrilaţie atrială în vârstă de peste 65 de ani, dacă nu au indicaţie de anticoagulant oral sau anticoagularea orală este contraindicată– În prevenţia secundară se recomandă ca toţi acienţii care au avut un AIT sau AVC ischemic constituit să primească tratament antitrombotic (clasa I nivel A)– Tratamentul antitrombotic este antiagregant sau anticoagulant în funcţie de afecţiunea de bazăa) tratamentul anticoagulant oral (cu INR 2.0-3.0) este recomandat pentru AVC cardioembolic asociat cu fibrilaţie atrială sau nu … b) tratamentul anticoagulant oral după un AVC ischemic noncardioembolic este recomandat în următoarele situaţii specifice: … ● ateroame de crosă aortică, anevrisme fusiforme de arteră bazilară, disecţii de artere cervicale, prezenţa foramenului ovale patent asociat fie cu tromboză de vene profunde fie cu anevrisme de sept atrial (indicatie clasa IV şi bună practică clinică)● în situaţiile de mai sus dacă anticoagularea orală este contraindicată se recomandă asocierea de acid acetil salicilic în doză mică cu dipiridamol cu eliberare prelungită (AGGRENOX) (indicaţie clasa IV şi bună practică cliniăa)c) în toate situaţiile în care nu este indicată anticoagularea orală, este indicată terapia antiagregantă plachetară (evidenţă nivel I clasa A): … ● acid acetil salicilic 75-325 mg/zi sau● atunci când este disponibilă, poate fi prescrisă ca medicaţie de primă alegere pentru reducerea riscului de recurenţă a accidetului vascular cerebral combinaţia (acid acetil salicilic 50 mg + dipiridamol ER 200) x 2/zi (evidente nivel I clasa A) sau● clopidogrel 75 mg/zi– la pacienţii cu scor de risc vascular crescut (cu dovezi de afectare vasculară în teritoriul cerebral şi cel puţin un alt teritoriu vascular noncerebral) indicaţia de primă intenţie este de clopidogrel 75 mg/zi■ în cazul unei recurente vasculare (cerebrale sau nu) sub tratament cu acid acetil salicilic se recomanda clopidogrel 75 mg/zi– la pacienţii care au angină instabilă sau IMA non Q în ultimul an asociat cu AVC ischemic se recomandă asociere acid acetil salicilic + clopidogrel 75 mg/zi timp de 9 luni după care continuă pe termen îndelungat clopidogrel 75 mg/zi în terapie unică (clasa I nivel A)– la pacienţii cu angioplastie cu stenting recent pe arterele cervicocerebrale se recomandă asociere acid acetil salicilic + clopidogrel 75 mg/zi timp de 9 luni după care continuă pe termen îndelungat clopidogrel 75 mg/zi în terapie unică (clasa I nivel A)– pacienţii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervicocerebrale trebuie să primească asociere acid acetil salicilic + clopidogrel 75 mg/zi şi imediat înainte de angioplastie cu stentare________*) Deşi nici unul dintre ghidurile menţionate nu are o indicaţie specifică, la pacienţii cu AVC ischemice care din diferite motive nu pot primi nici unul din regimurile terapeutice antitrombotice menţionate mai sus, se poate utiliza SULODEXIDUM în doza de 250 ULS de 2 ori pe zi în administrare orală.**) Se recomandă ca la toţi pacienţii cu sechele motorii severe după un AVC ischemic, cu risc crescut de tromboză venoasă profundă sau TEP să se administreze o heparină cu greutate moleculară mică (evidente nivel I clasa A).DCI: EPOETINUM ALFAIndicaţiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng indice de saturare transferinei 20%).TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă:a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână.4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.DCI: DARBEPOETINUM ALFAIndicaţiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng indice de saturare transferinei 20%).TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Doza iniţială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL şi 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb <7 g dl (bolnavii cu transplant sau diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat intravenos, odată pe săptămână.2. Ajustarea doze i se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă:a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3. După atingerea Hb ţintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face pe cale subcutantată sau intravenoasă, odată la două săptămâni.4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.2. Indicele de saturare transferinei şi feritină serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICEI. DCI Epoetinum ALFA şi Epoetinum BETAIndicaţii● Utilizarea de Epoetinum ALFA şi BETA pentru susţinerea terapiei antivirale optime.● se administrează dacă Hb scade ≤ 10 g/dl (sau scădere cu mai mult de 2 g în decursul unei săptămâni – de la o administrare la alta) pentru a preveni scăderea Hb sub 10 g/dl şi în consecinţă modificarea dozelor de ribavirină.TratamentDoze ┌───────────────────────────────┐ │ Anemie secundară ribavirinei │ │ Hb <10 g dl (bărbaţi femei) │ └───────────────┬───────────────┘ │ v ┌───────────────────────────────┐ │Iniţierea terapiei cu epoetinum│ │ 40.000 UI/sc/săptămână │ └───────────────┬───────────────┘ ┌────────────────────┴─────────────────────┐ │ │ v v┌───────────────────────────────────┐ ┌───────────────────────────────────┐│ Fără epoetinum dacă Hb este: │ │ Creşterea dozei de epoetinum la ││ ≥ 12 g/dl (bărbaţi/femei); │ │60.000 ui/sc/săptămâna dacă Hb nu a│└─────────────────┬─────────────────┘ │crescut cu 1 g/dl după 4 săptămâni,│ │ │ sau <12 g dl (bărbaţi femei) │ │ └─────────────────┬─────────────────┘ │ │ v v┌───────────────────────────────────┐ ┌───────────────────────────────────┐│Se reîncepe epoetinum dacă Hb este:│ │ Stoparea epoetinum dacă Hb nu ││ <10 g dl (bărbaţi femei) │ creşte după 4 săptămâni │└─────────────────┬─────────────────┘ └───────────────────────────────────┘ │ v┌───────────────────────────────────┐│ Modificarea dozei de ││ epoietinum cu 5.000-10.000 ││ UI pentru menţinerea Hb │└───────────────────────────────────┘II. DCI – FilgrastimIndicaţii● utilizarea filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optime.TratamentDoze● se începe administrarea de filgrastim 5 f2æg/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mmc.– Gr: 750-1.000 mmc:● filgrastim 5 f2æg/kgc/zi timp de 3 zile;● doză întreagă de interferon.– Gr: 500-750 mmc● filgrastim 5 f2æg/kgc/zi timp de 3 zile;● reducerea dozei de interferon conform protocolului.– ● filgrastim 5 æg/kgc/zi timp de 3 zile;● întreruperea interferonului conform protocolului.MonitorizareMonitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.DCI: SULODEXIDUMSulodexidul prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării dependente de doză a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombină ramâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Sulodexide este indicat în:– prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice,– TVP (tromboza venoasă profundă) şi în prevenţia recurentei trombozei,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurenta unor episoade ischemice fatale şi nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP, eng. PAOD), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicatiei intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât şi în tratamentul unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienţei cronice venoase şi ulcerelor ale picioarelor. Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi.II. Doze şi mod de administrareCapsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Vessel Due F) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Vessel Due F) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Vessel Due F şi, după 15-20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Vessel Due F timp de 30-40 zile.Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an.Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului.Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Sulodexide-ul prezintă acţiune antitrombotică marcantă, atât la nivel arterial, cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombină rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil că o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombină III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este mult mai sigură.IV. ContraindicatiiHipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului.Diateză şi boli hemoragice.V. Reacţii adverseConform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional:Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii.Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injecţării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.VI. PrescriptoriDeoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză), prescriptorii sunt: diabetologi (piciorul diabetic, nefropatia diabetică, retinopatia diabetică, arteriopatia diabetică) internişti (prevenţia recurentei trombozei venoase profunde, insuficienţa venoasă cronică, ulcere de gambă) nefrologi (nefropatia diabetică) cardiologi (boala ocluzivă arterială periferică, TVP) dermatologi (ulcerul de gambă, piciorul diabetic) chirurgie vasculară – angiologi, flebologi (ulceraţii gambiere) ortopezi- arteripatie diabetică oftalmologi (tromboză vaselor retiniene – retinopatie diabetică) hematologi (monitorizarea reologiei sângelui şi hemodinamică, factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare).DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUMI. Definiţia afecţiunii:Hemofilia congenitală este o afecţiune hematologică, caracterizată prin absenţa unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin şi este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii şi se presupune că este datorată unei mutaţii genetice spontane.Incidenţa hemofiliei congenitale este de 1:5.000 băieţi nou-născuţi şi se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.Apariţia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală.Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală şi duc la creşterea mortalităţii şi morbidităţii.II. Stadializarea afecţiunii:Incidenţa inhibitorilor este de aproximatv 15-30% la pacienţii cu hemofilie A., iar în hemofilia B incidenţa inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienţilor fără inhibitori.Fără acces la tratament, hemofilia este o afecţiune letală.III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici, etc.)NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi:● pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB● pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX● pacienţi cu hemofilie dobândităindiferent de vârstă sau sex (în cazul hemofiliei dobândite).IV. Tratament: (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescutEpisoade de sângerări uşoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare uşoare sau moderate, musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:– două până la trei injecţii a câte 90 f2æg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 f2æg/kg;– o singură injecţie cu 270 f2æg/kg.Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore.Episoade de sângerări severeDoza iniţială recomandată este de 90 f2æg/kg şi poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienţilor trataţi în mod uzual. Dozele următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.Proceduri invazive/intervenţii chirurgicaleImediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 f2æg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2-3 săptămâni până la obţinerea vindecării.Dozajul la copii:Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii, de aceea pot fi necesare doze mai mari de FVIIa r pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi.b. Hemofilia dobândităDoze şi intervalul dintre dozeNovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 f2æg/kg. Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obţinută hemostază, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a rFVIIa.VI. Criterii de excludere din tratament:Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la fructoză, sindromul de malabsorbţie a glucozei sau insuficienţa zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.Hipersensibilitatea cunoscută la substanţa activă, la excipienţi, sau la proteine de şoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicaţie la utilizarea NovoSeven.– reacţii adverse:Din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, reacţiile adverse sunt rare (– co-morbidităţiÎn stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenţial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.– non-responderiNovoSeven este tratamentul de elecţie pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacităţii sale crescute, debutului rapid de acţiune şi siguranţei virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 f2æg/kg şi de 90,5% pentru doza unică de 270 f2æg/kg.Iniţierea precoce a tratamentului creşte eficacitatea NovoSeven.– non-compliant – nu este cazulDoza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg creşte complianţa la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecţii duce şi la îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.VII. Reluare tratament: (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)– nu este cazulVIII. Prescriptori:– medici hematologi– medici specialişti cu competenţă în hematologie– medici de terapie intensivăCOMISIA DE HEMATOLOGIE ŞI TRANSFUZII A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: DIOSMINUMDEFINIŢIE ŞI EPIDEMIOLOGIEInsuficienţa Venoasă Cronică este caracterizată de simptome şi semne instalate ca rezultat al alterărilor structurale şi funcţionale ale venelor.Simptomele caracteristice sunt senzaţia de picior greu, senzaţia de picior obosit, crampele predominant nocturne, durerea, pruritul, senzaţia de arsura sau senzaţia de picior umflat.Semnele includ telangiectazii, vene reticulare, vene varicoase, edemul, modificările trofice cutanate cum ar fi: lipodermatoscleroză, dermatită, pigmentarea şi în stadiile evolutive finale ulceraţia.TRATAMENTTratamentul Insuficienţei Venoase Cronice este complex, se face în funcţie de stadiul bolii şi include terapia medicamentoasă (sistemică sau locală), terapia compresivă, terapia locală a ulcerului venos, scleroterapia, terapia endovasculară şi tratamentul chirurgical.Tratamentul Insuficienţei Venoase Cronice se stabileşte funcţie de stadiul bolii, după următorul protocol:1. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP COsDescrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite:– pacienţi fără semne palpabile sau vizibile de Insuficienţă Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzaţie de picior greu, senzaţie de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritaţii cutanate şi oricare alte simptome atribuabile Insuficienţă Venoasă Cronică.Modalităţi terapeutice:– schimbarea stilului de viaţă;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenţie elastică în funcţie de fiecare caz în parte.2. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite:– pacienţi cu telangiectazii (venule intradermice confluate şi dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 şi 3 mm, tortuoase).Modalităţi terapeutice:– schimbarea stilului de viaţă;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte;– scleroterapie.3. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2Descrierea pacienţilor conform clasificării CEAP revizuite:– pacienţi cu vene varicoase – dilataţii venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism.Acestea pot să implice vena safena, venele tributare safenei sau venele nonsafeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.Modalităţi terapeutice:– schimbarea stilului de viaţă;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte;– scleroterapie;– tratament chirurgical*).________*) Tehnica va fi selectată în funcţie de fiecare caz în parte şi în funcţie de dotarea şi experienţa centrului medical.4. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită:– pacienţi cu edeme – definite ca şi creşterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii şi ţesutului celular subcutanat, evidenţiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior şi ulterior la nivelul întregului membru inferior.Modalităţi terapeutice:– schimbarea stilului de viaţă;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) mieronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte.5. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite:C4a – pacienţi care prezintă:– pigmentaţia – colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gamba şi ulterior coapsă.– Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecinţa Insuficienţei Venoase Cronice, dar poate să fie şi secundară tratamentelor locale aplicate.C4b – pacienţi care prezintă:– Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii şi ţesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferenţial cu limfangită, erizipelul sau celulită. Este un semn al Insuficienţei Venoase Cronice foarte avansate.– Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluţie circumferenţială, înconjurate de capilare dilatate şi uneori de hiperpigmentare.Modalităţi terapeutice:– schimbarea stilului de viaţă;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte.6. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5, 6Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită:C5 – ulcer venos vindecatC6 – ulcer venos activ – leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu substanţa care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.Modalităţi terapeutice:– schimbarea stilului de viaţă;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenţie elasticţ – în funcţie de fiecare caz în parte;– tratament topic local*);– tratament antibiotic sistemic**)._________*) Tratamentul topic local va fi ales în concordanţă cu fiecare caz în parte**) Tratamentul antibiotic local este de evitat datarită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezenţa unor dovezi bacterilogice de infecţie tisulară cu streptococ beta-hemolitic.TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZELE VALVULAREToţi pacienţii cu proteză valvulară mecanică necesită tratament anticoagulant cronic, în doză diferită în funcţie de locul protezei şi de alţi factori de risc pentru trombembolism prezenţi. Se recomandă asocierea aspirinei în doză mică 80-100 mg/zi atât pentru a scădea şi mai mult riscul de trombembolism cât şi pentru a scădea mortalitatea prin alte boli cardiovasculare. Tratamentul anticoagulant la pacienţii cu proteză valvulară mecanică ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Acenocumarolum Acenocumarolum Aspirină INR 2-3 INR 2,5-3,5 50-100 mg ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Primele 3 luni după inserţia + + protezei ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── După primele 3 luni ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă aortică + + ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă aortică + risc*) + + ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă mitrală + + ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă mitrală + risc*) + + ──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────__________*) Fibrilaţie atrială cronică, disfuncţie VS severă, antecedente de trombembolism, status hipercoagulabil.Tratamentul anticoagulant la pacienţii cu proteză valvulară biologică ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Acenocumarolum Acenocumarolum Aspirina INR 2-3 INR 2,5-3,5 50-100 mg ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Primele 3 luni după inserţia + + protezei ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── După primele 3 luni ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă aortică + ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă aortică + risc*) + ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă mitrală + ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Valvă mitrală + risc*) + + ──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────__________*) Fibrilaţie atrială cronică, disfuncţie VS severă, antecedente de trombembolism, status hipercoagulabil.Tratamentul complicaţiilor embolice în cursul unei terapii cronice anticoagulante adecvate*1)__________*1) Se va creşte doza de tratament antitrombotic:*Font 8*┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ INR 2-3 se creşte doza anticoagulantului la INR 2,5-3,5 │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│ INR 2,5-3,5 se creşte doza anticoagulantului la INR 3,5-4,5 │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│ Nu este Aspirina în tratament se iniţiază Aspirina 80-100 mg/zi │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Anticoagulant + Aspirină 80-100 mg/zi se creşte doza de Aspirină la 325 mg/zi │├─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│ Aspirină 80-100 mg/zi se creşte doza de Aspirină la 325 mg/zi şi/sau se iniţiază││ anticoagulantul oral cu INR 2-3 │└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘DCI: HEMOFILIEI. Definiţia afecţiuniiHemofilia A se defineşte ca o stare patologică congenitală, transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului VIII (f VIII).Hemofilia B (boala Christmans) este o afecţiune congenitală, transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza scăzută sau anormală a factorului IX. Se deosebesc 3 variante principale: CRM^+ sau B^+, în care anticorpii autologi identifică antigenul f IX, CRM^- sau B^- (antigenul fIX absent) şi CRM-R (în care reducerea antigenului este proporţională cu reducerea activităţii f IX).Boala von Willebrand este o afecţiune congenitală transmisă autosomal dominant, foarte rar autosomal recesiv, cu expresivitate variată a genei, caracterizată prin deficitul cantitativ sau calitativ al factorului von Willebrand (FvW), glicoproteină cu greutate moleculară (GM) mare, ce joacă un rol esenţial în faza precoce a hemostazei, dar şi în procesul de coagulare.II. Stadializarea afecţiunii6-30% sau 0,06-0,24 UI – hemofilie uşoară1-5% sau 0,01-0,05UI – hemofilie moderată<1% sau <0,01 UI – hemofilie severăIII. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici, etc.)Nu există criterii de vârstă, sex sau parametri clinico-paraclinici. Toţi bolnavii care sângerează necesită tratament şi în conformitate cu datele actuale, toţi ar necesita o substituţie profilactică.Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20-25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (FVIII/IX sub 1%) este pentru hemofilia A de 50-70%, iar pentru hemofilia B, de 30-50%. Înrudită cu ele este boala von Willebrand, cu o prevalenţă de aprox. 1% din populaţie. Deci, în România ar trebui să existe aproximativ 2000-2200 bolnavi cu hemofilie şi un număr de cel puţin 4000-6000 de bolnavi cu boală von Willebrand.Pentru a putea aprecia mai exact dimensiunea problemei în România, s-a realizat Registrul Naţional de Hemofilie, datele înregistrate până în prezent nefiind definitive. Totuşi, plecând de la idea că bolnavii înregistraţi până la ora actuală reprezintă majoritatea bolnavilor care necesită tratament, se pot folosi aceste date preliminare pentru stabilirea necesităţilor de moment. Conform datelor înregistrate în până în prezent, în ţara noastră sunt:– 1266 de bolnavi cu hemofilie, din care 1114 cu hemofilie A (HA) – reprezentând 88,05% din cazuri, iar 152 cu hemofilie B (HB); dintre aceştia, 729 bolnavi au forme severe de hemofilie, 668 bolnavi cu HA (60%) şi 61 cu HB (40%)– 253 bolnavi cu boală von Willebrand (BvW); dintre aceştia, 45 au forme severe de BvW (FVIII sub 1%)– numărul bolnavilor cu vârsta cuprinsă între 1-18 ani este de 262 bolnavi cu hemofilie (20,71%) şi 73 cu BvW (28, 71%)– numărul bolnavilor cu hemofilie severă şi vârsta cuprinsă între 1-18 ani, care necesită profilaxie primară a accidentelor hemoragice este de 183, respectiv 168 cu HA şi 16 cu HA– numărul real al bolnavilor cu HA severă cu inhibitori în titru mare nu este cunoscut la scară naţională, numărul estimat fiind de circa 80.IV. Tratament (doze, condiţii de scădere a dozelor, perioada de tratament)Tratamentul accidentelor hemoragice:a) la bolnavii fără inhibitori: … – hemofilie A – FVIII – 25-80 UI/kg/zi, deci, asigurând un minimum de 2.500 UI/bolnav/an– hemofilie B – FIX – 25-80 UI/kg/zi– boala von Willebrand – FVIII îmbogăţit cu FvW (25-50 UI/kg/zi) ± acid tranexamic ± DDAVPb) la bolnavii cu inhibitori: … – rFVII – 70-98 f2æg/kg doză, repetat la 2-3 ore sau– complex activat protrombinic 75 UI/kg la 12 ore.Asistenţa ortopedică ± chirurgicală şi recuperatorie în cazul artropatiilor cronice invalidante sau cu risc invalidant.c) Prevenţia primară a accidentelor hemoragice la bolnavii cu forme severe de hemofilie cu vârsta cuprinsă între 1-18 ani – 183 bolnavi, 168 cu hemofilie A şi 16 cu hemofilie B … – pentru HA – FVIII 25 UI/kg/administrare, de 3 ori/săptămână– pentru HB – FIX 25 UI/kg/administrare, de 2 ori/săptămânăLa o greutate medie de 30 kg, necesarul anual de concentrate de factori ai coagulării este de:– pentru HA (25 UI x 30 kg x 3 administrări/săptămână x 54 săptămâni) = 120.000 UI/bolnav/an = 20.160.000 UI/an FVIII– pentru HB (25 UI x 30 kg x 2 administrări/săptămână x 54 săptămâni) = 80.000/bolnav/an = 1.280.000 UI/an FIXd) Necesarul substitutiv în caz de intervenţii chirurgicale şi ortopedice … Principii ale terapiei substitutive în chirurgia bolnavilor cu hemofilie ┌────────────────────────────────────┬───────────────────┬───────────────────┐ │ │ Hemofilia A │ Hemofilia B │ │ Necesar/zi de operaţie ├─────────┬─────────┼─────────┬─────────┤ │ │Chirurgie│Chirurgie│Chirurgie│Chirurgie│ │ │ mare │ mică │ mare │ mică │ ├────────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤ │prima zi │ │ │ │ │ ├────────────────────────────────────┤ │ │ │ │ │nivel dorit (%VIII) │ 50-150 │ 40-50 │ 50-150 │ 40-50 │ │doza iniţială (UI/kg) │ 50-60 │ 25-40 │ 60-70 │ 30-40 │ │doza de întreţinere (UI/kg) │ 25-30 │ 20-30 │ 30-40 │ 20-30 │ │interval (h) │ 4-6 │ 4-8 │ 8-12 │ 8-12 │ ├────────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤ │a 2-7-a zi postoperator │ │ │ │ │ ├────────────────────────────────────┤ │ │ │ │ │nivel dorit (%VIII) │ 40-60 │ 30-50 │ 40-60 │ 30-50 │ │doza de întreţinere (UI/kg) │ 20-40 │ 15-20 │ 30-40 │ 15-20 │ │interval (h) │ 4-8 │ 6-12 │ 12-24 │ 24 │ ├────────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼─────────┤ │a 8-a zi postoperator │ │ │ │ │ ├────────────────────────────────────┤ │ │ │ │ │nivel dorit (%VIII) │ 15-25 │ │ 15-25 │ │ │doza de întreţinere (UI/kg) │ 10-15 │ │ 10-20 │ │ │interval (h) │ 12-24 │ │ 24-48 │ │ └────────────────────────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┴─────────┘e) Necesarul de substituţie specifică pentru recuperarea loco-motorie … Având în vedere statusul de handicap locomotor al persoanelor cu hemofilie, acestea au nevoie de recuperare locomotorie.Terapia substitutivă este obligatorie în toată perioada recuperării cu 25-50 UI/kg/zi de F VIII/ respectiv IX.f) Alegerea preparatelor substitutive pentru hemofilia A, hemofilia B şi boala von Willebrand … Preparatele recomandate în condiţiile optime de cost-eficienţă sunt:– produse (FVIII/IX) derivate plasmatice – la majoritatea bolnavilor– produse recombinante_________*) la copiii anterior netrataţi (PUPs) ±*) la cei anterior netrataţi cu plasmă/crioprecipitat ± la cei care deşi au făcut tratament cu produse native de plasmă sau produse derivate din plasmă nu au fost infectaţi cu virusuri hepatitice, HIV, CMV*) în regimul acestora de profilaxieV. Monitorizarea tratamentului (parametri clinico-paraclinici şi periodicitate)Monitorizarea clinico-biologică şi radiologică a bolnavilor, în conformitate cu recomandările Comisiei de Experţi a Comunităţii Europene:– control anual al concentraţiei de FVIII/IX, vW– control anual al inhibitorilor sau de mai multe ori în caz de schimbarea produsului de substituţie sau a unei situaţii clinice sugestive– odată/an în absenţa complicaţiilor (HCV, HBV – Ag, Ac, AcHBc, HIV 1,2, inhibitori, ALAT, bilirubina, factor VIII/IX, infecţii);– multianual în funcţie de necesităţi, pentru cazurile cu complicaţiiVI. Criterii de excludere din tratament: – reacţii adverse │ – co-morbidităţi │ nu este cazul – non-responder │ – non-compliant │VII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)– nu este cazulVIII. PrescriptoriMedici hematologi – acreditaţi de Centrul Clinic de Hemofilie din Centrele Universitare (Bucureşti, Timişoara, Craiova, Constanţa, Iaşi, Cluj, Tg. Mureş, Oradea, Arad, Sibiu, Braşov, Galaţi).DCI: GINGKO BILOBAIndicaţii:● Tulburări cognitive patologice (tulburări de atenţie, memorie, tulburare cognitivă uşoară, demenţe de toate tipurile), inclusive tulburarea cognitive usoara/moderata (MCI)● Deficitul neurosezorial cronic la vârstnici● Scăderea acuităţii auditive şi sindroamele vertiginoase şi/sau acufenele presupuse a fi de cauză vasculară● Scăderea acuităţii vizuale şi tulburările de câmp vizual presupuse a fi de cauză vascularăDeoarece acest medicament are o acţiune sistemică vasotropă şi de protecţie cardiovasculară, având beneficiu clinic demonstrat şi la pacienţii cu arteriopatie obliterantă periferică asociată cu claudicaţie intermitentă şi la cei cu sindrom Raynaud, iar recent s-a demonstrat în studii de cohortă cu durata de cca. 10 ani şi urmărire medicală sistematică, ca tratamentul cronic cu EGb761 la pacienţii vârstnici cu tulburări cognitive scade semnificativ mortalitatea generală de cauză vasculară (nu numai cerebrală), acest medicament este indicat în tratament cronic şi pentru acest tip de afecţiuni.Doze şi mod de administrare:● Doza obişnuită este de 120 mg extract standardizat de Gingko biloba (3 comprimate/zi) în timpul mesei● Picături orale soluţie – 1 doză de 1 ml/40 mg de extract de Gingko de 3 ori/zi diluat în apă în timpul meselorTratamentul nu necesită monitorizare, dar în cazul soluţiei orale trebuie avută în vedere posibila interacţiune cu medicamentele deprimante ale SNC şi cu medicamentele cu efect de disulfiram la alcool.DCI: ALPROSTADILUMI. Definiţia afecţiunii:Arteriopatia obliterantă cronică a membrelor inferioare – evoluţia progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic şi clinic.ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV:– arteriopatia aterosclerotică – dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferenţială– arteriopatia senile – predomină scleroza şi depunerile de calciu, fiind circumferenţiale– arteriopatia diabetică – macroangiopaţia asociată des cu mediocalcinoză– microangiopatia – afectează venule, capilare, arterioleARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR:– Trombangeita Obliteranta (BOALA Buerger)– panvasculita de etiologie necunoscută– interesează arterele şi venele la indivizi tineri 20-40 ani– apare la mari fumători, de sex masculin– evoluează inexorabil spre necroza extremităţilorII. Stadializarea afecţiunii:– Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective– Stadiul II: alterarea perfuziei însoţită de claudicaţie intermitentă;– Stadiul III: durere ischemică de repaus;– Stadiul IV: ulceraţie ischemică, necroză, gangrene.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator:Pacienţii diagnosticaţi cu Arteriopatie obliterantă cronică a membrelor inferioare, stadiile II-IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil şi la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au şanse de succes reduse, au eşuat anterior sau, mai ales, când singura opţiune rămasă este amputaţia.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)NOTĂ:Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluţia trebuie administrată imediat după reconstituire.Administrare intravenoasă:Doza recomandată este de 40 f2æg alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează de două ori pe zi, în perfuzie intravenoasă.Alternativ, se poate administra o doză de 60 f2æg alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă.La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 f2æg alprostadil (1/2 fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia clinică, doza poate fi crescută în 2-3 zile la doza uzuală recomandată (40 f2æg alprostadil).Administrare intraarterială: (de excepţie)!Doza recomandată este de 10 f2æg alprostadil (1/2 fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60-120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi crescută la 20 f2æg alprostadil (o fiolă Vasaprostan 20), atât timp cât toleranţa pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1-0,6 ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a 1/4-1 1/2 fiole de Vasaprostan), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii.Administrare intravenoasă şi intraarterială:Volumul lichidian perfuzat pacienţilor cu insuficienţă renală şi celor care datorită unei afecţiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricţionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare.După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 4 săptămâni.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Pacienţii care primesc Vasaprostan 20, în special cei cu tendinţă la dureri intense, insuficienţă cardiacă, edeme periferice sau insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizaţi pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi a echilibrului hidric) şi, dacă este necesar, monitorizarea greutăţii, măsurarea presiunii centrale venoase şi monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariţia simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depăşească 50-100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcţia cardiovasculară.Vasaprostan 20 trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratarea arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare şi care sunt familiarizaţi cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare, în unităţi specializate.În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării.Vasaprostan 20 conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.Prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante.VI. Criterii de excludere din tratament:Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienţi.Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză şi/sau insuficienţă mitrală şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni.Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.Insuficienţă hepatică.Tendinţă la sângerare cum este cea existenţă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme.Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează.VII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)După prima cură de 3-4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienţi au conversie de la stadiile III-IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienţi care avansează din nou spre stadiile III-IV se recomandă reluarea terapiei de 3-4 săptămâni. Există evidente clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3-4 săptămâni de până la 4 ori.VIII. Prescriptori – iniţierea se face de către medici de specialitate din Clinică universitară.DCI: IVABRADINUMIvabradina, ca medicament bradicardizant pur fără alte efecte, este indicat în prezent în toate stările cu tahicardie sinusală simplă şi în angina pectorală de efort stabilă la pacienţi care au contraindicaţii sau reacţii adverse la terapia cu beta-blocante sau care răspund nesatisfăcător la această terapie. Protocoalele sunt identice în ambele situaţii.Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.) doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi. Pacienţii hipertiroidieni pot primi de la început această doză. Ivabradina se poate asocia cu medicaţia beta-blocantă cu aceeaşi observaţie că frecvenţa cardiacă să nu scadă sub 50 bătăi/min.ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI (OMACOR)INDICAŢIE– post-infarct pentru scăderea riscului de moarte subită şi în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie.Post-Infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă) pe termen nedefinitÎn hipertrigliceridemii: 2-4 g/zi pe termen nedefinitDCI: VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETILDefiniţia afecţiunii:Diagnosticul de Insuficienţă Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la antecedentele pacientului, examenul fizic şi investigaţiile paraclinice adecvate.Conform Ghidului European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005), componentele esenţiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienţii trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee şi astenie, în repaus sau în timpul activităţii fizice şi edeme gambiere, precum şi semne obiective de disfuncţie cardiacă în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariţia unui răspuns la tratamentul adecvat.Insuficienţa cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică).Clasificarea în IC stânga sau dreapta ţine cont de ventriculul afectat iniţial. În IC stânga, produsă de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de starea în circulaţia sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascită, efuziuni pleurale) predomină în faza iniţială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl vă interesa şi pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreaptă este IC stânga.Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică şi diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecţia sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forţă suficientă pentru a învinge presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracţia de ejecţie este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a ventriculilor în diastola, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza îngroşării anormale a pereţilor ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică şi diastolică coexistă la acelaşi pacient.Stadializarea afecţiunii:New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcţională, pe baza simptomatologiei şi a nivelului activităţii fizice, în relaţie cu calitatea vieţii pacientului:● Clasa I: pacienţii au boala cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităţilor fizice obişnuite;● Clasa a II-a: pacienţii prezintă o uşoară limitare a activităţilor fizice;● Clasa a III-a: pacienţii prezintă o limitare marcată a activităţilor fizice, din cauza bolii;● Clasa a IV-a: pacienţii nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort. Aceştia prezintă simptomatologie de disfuncţie cardiacă, inclusiv în repaus.I. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă administrarea Blocanţilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienţi:● disfuncţie asimptomatică a VS: BRA indicaţi în caz de intoleranţă la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);● ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicaţi cu sau fără IECA;● ICC agravată (NYHA III-IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA;● ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA.În România, informaţiile de prescriere ale BRA autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor cu ICC prevăd administrarea la următoarele categorii:Candesartan cilexetil: Pacienţi cu IC şi insuficienţă funcţională sistolică a VS (fracţie de ejecţie a VS ≤ 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci când tratamentul cu IECA nu este tolerat.Valsartan: Tratament simptomatic la pacienţi cu IC, când nu pot fi utilizaţi IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):Candesartan cilexetil: Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni.Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţa renală sau insuficienţa hepatică uşoară până la moderată.Tratament asociatSe poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.Valsartan: Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi.Creşteri ale dozei la 80 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 10 ml/min).La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderata, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.Tratament asociatValsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, administrarea concomitentă cu un IECA şi un beta-blocant nu este recomandată.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienţilor cu ICC:● folosirea unei echipe pluri-disciplinare;● urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare;● stabilirea planului de tratament la externare;● creşterea accesului la îngrijirile de sănătate;● optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;● evaluare precoce a semnelor şi simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanţă);● regim diuretic flexibil;● educaţie şi consiliere intensive;● urmărire în spital sau în ambulator;● atenţie la strategiile comportamentale;● creşterea compliantei.IV. Criterii de excludere din tratament:Candesartan cilexetil:● hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii Atacand;● sarcina şi alăptare;● insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază;● copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.Valsartan:● hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienţii Diovan;● insuficienţa hepatică severă, ciroză biliară şi colestază;● insuficienţă renală severă (clearance creatinină <10 ml min) şi pacienţi care efectuează dializă;● sarcina şi alăptare;● eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (<18 ani).V. Reluare tratament (condiţii) – neaplicabil.VI. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se efectuează de către medici specialişti cardiologi.DCI: IRBESARTANUMDefiniţii1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca: … a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină) + retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);saub. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG).2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30-300 mg/24 ore sau 20-200 micrograme/minut sau între 20-200 mg/g creatinină la bărbat şi 30-300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absenţa infecţiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate şi a insuficienţei cardiace. … IndicaţiiIrbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA şi eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA şi eRFG > 30 mL/min.TratamentObiectivea. Dispariţia/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;c. Reducerea degradării funcţiei renale.Doze300 mg/zi, în priză unică.Întreruperea tratamentuluiEste indicată numai în caz de efecte adverse: creşterea cu > 30% a creatininei serice faţă de valoarea bazală, în absenţa altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală şi impune evaluare şi tendinţa la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicaţii asociate.Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluţia spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).MonitorizareLa bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni şi apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativa), eRFG (determinarea creatininei serice) şi potasiul seric.PrescriptoriMedici nefrologi şi diabetologi.Evaluarea riscului cardiovascular global şi managementul riscului – AlgoritmNumele pacientului ________________________________ Sex ______ Vârsta _______*Font 8* ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ 1. Screening de FR CV: Evaluează anamnestic următoarele şi măsoară TA: │ │ Fumat V#, HTA, DisL, AHC CV, BCV- │ │ manifestă D7 │ └───┬────────────┬────────────────────┬────────────────────────┬─────────────────────────────┬─────────────┬─┘ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ v v v v v │ ┌─────┐ ┌──────────┐ ┌──────────────────────┬────────────────────────────┐ ┌─────────────────────┐ │ │ Fără│ │ Fumat ≥ 1│ │ Vârsta [] ≥ 45, []≥55│ Istoric DisL sau Me anti L │ │[] Boli carebrovasc.:│ v │ FR │ │ ţigară-zi│ │ HTA confirmată – │ AHC: BCV la [] <55 │ │avc ischemic, ├───────────┐ └─────┘ └──────────┘ │ Me aHTA │ │ │Hemoragie cerebrală │ [] HCst T │ └──────────┬───────────┴────────┬───────────────────┘ │ │ ≥ 320 mg %│ │ │ │ │ │ v v │ │ │ │ ┌──────────────────────────────────┐ │ │ │ │ │ Determinare laborator a jeune: │ │[] Boli cardiace: │ │ │ │ Cst. Total şi Glicemie │ │IMA, AP, Revasc. │ │ │ │ │ │Coronar, ICC │ [] LDL ≥ │ │ │ Determinarea RCV harta SCORE │ │[] Boli renale: │ 240 mg% │ │ │ Risc de BCV fatală la 10 ani │ │Nefrop.DZ, │ izolat │ │ └──────────────┬───────────────────┘ │IRC: Cr > 1,4 mg/dl │ │ │ . │ . │([]), > 1,5 mg/dl([])│ │ │ . . │ . . │Purie > 300 mg/24h │ │ │ . . │ . . │ │ │ │ . . │ . . │ │ │ │ . RCV global . │ . RCV . │ │ [] HTA ≥ │ │ . <5% . │ . global . │[] Boli vasculare │ 180/110 │ │ ┌──────┐ . . │ . . │periferice │ mmHg │ │ │ +HTA │ . . │ . . . │[] Retinopatie HTA │ │ │ └──────┘ . │ . . │avansată: ├───────────┘ │ │ │ . └────────────┬────────┘ │ │ │ . │ │ v v > v │ ┌──────────────────────────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐ │ │ Afectarea de organe ţintă? │ ────────────────> │ Managementul RCV crescut │ │ │ [] HVS │ └────────────┬──────────────┘ │ │ ECG: I.Sokolov-Lyon > 38 mm, I.Cornell │ │ │ │ > 2440 mm * ms │ │ │ │ Ecografie cord: I.masa VS la B ≥ 125 g/mý, │ │ │ │ F ≥ 110 g/mý │ v │ │ [] Creatinina plasmatică │ ┌───────────────────────────┐ │ │ [] > 1,3 – 1,5 mg/dl, [] > 1.2 – 1.4 mg/dl │ │ Ţinte: │ │ │ [] Microalbuminurile │ │ │ │ │ (30 – 300 mg/24h) │ │ Fumat 0 │ │ │ [] Plăci de aterom la Echo vase: │ │ Dietă tip mediteranean │ v └──────────────────────────────────────────────┘ │ Exerciţiu fizic: 5×30-45 │ ┌──────────────────────┐ ┌────────────────────────┐ │ min/Sapt │ │ Managemnentul RCV │ │ Managementul RCV │ │ Aspirină │ │ mic │ │ moderat │ │ Statină │ └───────────┬──────────┘ └────────────┬───────────┘ │ IECA │ v v │ Control glicemic optim │ ┌──────────────────────┐ ┌────────────────────────────────┐ │ <*7% │ │ Ţinte: │ │ Ţinte: │ │ Gicemie a jeune <126 mg% │ │ │ │ Fumat 0 │ │ TA │ │ │ Dietă tip mediteranean │ │ mmHg │ │ │ │ Exerciţiu fizic: 5×30 min/Săpt │ └───────────────────────────┘ │ │ │ TA │ │ │ IMC <25 kg mý │ └──────────────────────┘ └────────────────────────────────┘Protocol de prescriere a medicamentelor hipolipemianteJustificare:Există o relaţie directă între reducerea nivelului colesterolului plasmatic şi a riscului cardiovascular– O reducere cu 10% a Cst T se însoteşte de o reducere cu 25% a incidenţei bolii coronariene după 5 ani– O reducere cu 40 mg a Cst LDL determină o reducere de 20% a evenimentelor cardiovasculare– Scăderea LDL Cst se corelează cu un risc scăzut de AVC ischemiceManagementul dislipidemiilorPrincipiul de bază în managementul dislipidemiilor – nevoia de a lua decizii în functie de Riscul Cardiovascular Global – RCVG (utilizând hărţile SCORE) şi de a interveni asupra tuturor factorilor de risc cardiovascular: fumat, exerciţiu fizic, dietă, controlul TA.Ţintele tratamentului┌──────────┬──────────────────┬───────────────────────────────────────────────┐│ │Populaţia generală│ Subiecţi cu risc foarte înalt │├──────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤│ │ │Bolnavi cu boala cardiovasculară ││ │ │aterosclerotică manifestă DZ │├──────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤│ │ │Asimptomaticii ││ │ │+ FR multipli pt a dezvolta boala ││ │ │cardiovasculară cu RCV > 5% ││ │ │Cei cu 1 FR la nivel înalt ││ │ │HCst familiala – Cst T > 320, LDL Cst > 240 │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┬──────────────────────┤├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────┤│ │ │ Optim │ Ideal │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────┤│Cst T │ <190 mg dl │< 175 (4,5 mmol l)││ │ <(5 mmol/l) │ │ │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────┤│LDL Cst │ <115 mg dl │< 100 (2,5 mmol l)││ │ (3 mmol/l) │ │ │└──────────┴──────────────────┴────────────────────────┴──────────────────────┘Chiar dacă aceste ţinte nu pot fi atinse, se are în vedere reducerea RCVG prin toate căile amintite.Valorile HDL respectiv ale TG trebuie folosite în alegerea strategiei terapeuticeMijloacele terapeutice medicamentoaseStatinele sunt medicamente sigure şi usor de mânuit. Cel mai sever efect advers este miopatia şi extrem de rar, rabdomioliza, situaţii în care administrarea medicamentelor trebuie oprită.Fibraţii scad trigliceridele şi cresc HDL colesterolul, şi într-o mai mică măsură decât statinele, reduc Cst T şi LDL Cst. Sunt utile în tratamentul dislipidemiei la pacienţii cu HDL Cst scăzut, TG crescute.Monoterapia cu fibraţi nu poate fi susţinută ca terapie de prima linie la pacienţii cu diabet, dar pot fi administraţi la cei cu HDL scăzut în mod persistent, sau la cei cu nivele foarte înalte de TG, pentru diminuarea riscului de pancreatita.Ezetimibul, un inhibitor al absorbţiei colesterolului din intestinul subţire, are efect redus de scădere a HDLCst, dar pot fi administraţi la pacienţii cu BCV sau RCV înalt şi boala activă de ficat, când statinele şi fibraţii sunt contraindicaţii sau la pacienţii cu intoleranţă la statine.Principala indicaţie a ezetimibului rămâne administrarea în tratament combinat cu statine, la pacienţii cu risc CV foarte înalt şi la care tratamentul cu statine sau statine şi fibraţi, concomitent cu dieta şi exerciţiul fizic, nu asigură atingerea nivelelor ţintă.Chiar şi la cei la care terapia medicamentoasă se iniţiază de la început, intervenţiile privind optimizarea stilului de viaţă (OSV) – dieta şi exerciţiul fizic, trebuie susţinute, pe tot parcursul monitorizării pacientului.AlgoritmPacienţii cu boala cardiovasculară manifestă, DZ tip 1 sau 2 sau dislipidemie severă (ex cei cu Hipercolesterolemie familială) au deja risc înalt. Pentru toţi ceilalţi, estimarea RCVG se face utilizând hârtile de ric SCORE.*Font 9* ^ ^ ^ ^ ^ . . . . . . . . . . . BCV . . . . HCst . . Risc . . Risc . . . . . . . . E≥5% . . │. . . . . . . . . . .│ v v ┼ ┼ v │ ┌────────────────────────┼───────┐ ┌─────────┼───────┐ ↓ │ ↓ │ │ ↓ │ ┌───────────────┐ │Sfat privind dieta şi exerciţiul│ │Sfat pentru OSV │ │Sfat privind │ │fizic + abordarea concomitentă a│ │Abordare FR │ │OSV │ │celorlalţi FR │ │Reevaluare SCORE │ │Dieta │ │ │ │şi LDLCst după │ │Ex fizic │ │Ţintele cât mai joase (vezi │ │3 luni │ │ │ │tabelul) │ └─┼────────────┼──┘ │┌─────────────┐│ │Cst T <175 mg dl │ ↓ ││cst ││ │Statine ca primă opţiune, │ ^ ^ ││T <190 mg dl││ │indiferent de nivelul Cst bazal │ . . . Cst . ││LDL ││ │Fibraţi a doua opţiune sau în │ . . . T <190 . ││c < 115 mg dl││ │asociere cu statine, la cei la │. SCORE . . LDL Cst . ││ ││ │care HDL f scăzut (B 5% . . <115 . ││ ││ │F <45 mg dl), tg f crescute │←─── . ───────→│└─────────────┘│ │Ezetimib la cei cu intoleranţă │ v . . ↑ │ │ │la statine sau la cei cu boală │ v │ └───────┼───────┘ │hepatică activă la care │ ┌────┘ │ │statinele sunt contraindicate │ │ │ └───────────────┼────────────────┘ ↓ ↓ │ ┌────────────┐ ┌────────────┐ ↓ │ Reevaluare │ │ Reevaluare │ ┌───────────────────────┐ │ anuală │ │ la 5 ani │ │Reevaluare la 6-12 luni│ └────────────┘ └────────────┘ └───────────────────────┘Sursa bibliograficăEuropean Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007 – European Guidelines on cardiovascular disease prevention în clinical practice Fourth Joint Task ForceDCI: SILDENAFILUM, BOSENTANUMHipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoţesc în evoluţie de hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei, posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte şi o perioadă după operaţie, pentru a face posibile aceste corecşii chirurgicale tardive.Etiologia sa este multiplă:– A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobandite, colagenoze, etc.)– B. idiopatica (hipertensiunea pulmonară idiopatică)A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte:1. Malformaţile cardiace congenitale simple cu sunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent, etc.)Deoarece nu există o reţea de cardiologie pediatrică, numeroşi copii rămân nediagnosticaţi şi nu sunt operaţi la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară.Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii.Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă congenitală şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistentele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din ţară), utilizând vasolidatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistente vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluţie bună. În perioada postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se menţin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au proprietăţi vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2-3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni, – total 8-9 luni de terapie vasodilatatoare pre-şi post-operatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiţii şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament.2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă.Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu sunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20-30 de ani fără intervenţii invazive.3. O a treia categorie de pacienţi o constituie copiii cu malformaţii cardiace congenitale complexe: transpoziţia de mari vase, trunchiul arterial comun şi cei cu fiziologie a malformaţiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condiţiile în care în România asemenea operaţii de corecţie a acestor leziuni se fac de cel mult 5-6 ani. În următorii ani ne vom confruntă cu problemele ridicate de aceşti pacienţi, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că aceşti copii, operaţi pentru malformaţii cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenţi sau adulţi cu necesităţi particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire).4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani.A. PENTRU COPII:CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI– Grupa de vârstă 0-18 ani;– Malformaţii cardiace congenitale cu sunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;– Sindrom Eisenmenger;– Malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavopulmonare, cu creşterea presiunii în circulaţia pulmonară;– Hipertensiunea pulmonară idiopatică.– se estimează un număr de aproximativ 15 bolnavi cu malformaţie cardiacă congenitală şi hipertensiune pulmonară secundară, operabili şi care necesită tratament vasodilatator de pregătire a patului vascular şi un număr de aproximativ 10 pacienţi care necesită tratament timp îndelungat;– durata tratamentului este de 8-9 luni: 2-3 luni preoperator şi 6 luni postoperator, cu reexplorare hemodinamică la 6 luni postoperator;– în cazul sindromului Eisenmenger sau a hipertensiunii pulmonare idiopatice: terapie pe toată durata vieţii; estimăm un număr de 10 bolnavi pediatrici cu necesitate de terapie vasodilatatoare pe durata nelimitată.– necesitatea dispensarizării acestor pacienţi.■ TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:● Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, hepatice, ţestul de mers de 6 minute (la pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie);● Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte adverse;● După 2-3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală;● La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.■ TRATAMENT CU BOSENTANUM:● Iniţierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, se va administra în 2 prize.● Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea – efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobină, hematocritDURATA TRATAMENTULUI ŞI DOZELE TERAPEUTICE:■ Tratamentul cu Sildenafilum:● Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2-3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza iniţială este de 0,25 mg/kg/doza în 4 prize, cu creşterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kc/doza şi ulterior la 1 mg/kg/doza în 4 prize;● La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală, se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doza în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în ciuda tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator) pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieţii.■ Tratament cu Bosentanum:● La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9-12 luni;● La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistenţele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecţia chirurgicală – tratament pe toată durata vieţii;● La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieţii – terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată;● La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tramentul se va administra pe toată durata vieţii;● Având în vedere grupa de vârsta pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg, doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20-40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize;● La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toate durata vieţii.CONTRAINDICAŢII AL TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:– Hipersensibilitatea la unul din componentele produsului– Sarcina– Administrarea concomitentă cu ciclosporina (Bosentanum)– Insuficienţă hepatică (Bosentanum)– Boala pulmonară veno-ocluzivăADMINISTRARE CU PRECAUŢIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:– Hipertensiunea arterială sistemică– Retinită pigmentară (Sildenafilum)– Ischemie miocardică, aritmii– Malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, milelom multiplu, siclemie) (Sildenafilum)Administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemiceMEDICI PRESCRIPTORI:Prescierea medicaţiei precum şi dispensarizarea se recomandă a fi făcute în următoarele centre:– Institutul de Boli Cardiovasculare şi Transplant Tg. Mureş – Clinica Cardiologie Pediatrică: Prof. Univ. Dr. Rodica Toganel– Centrul Inimii Cluj Napoca – Clinica Chirurgie Cardiovasculară, Secţia Cardiologie Pediatrică: Dr. Simona Oprita– Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii «Louis Turcanu» Timişoara: Conf. Dr. Gabriela DorB. PENTRU ADULŢI:CRITERII DE INCLUDEREVor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:1) idiopatică/familială … 2) asociată cu colagenoze … 3) asociată cu defecte cardiace cu sunt stânga dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA). … – Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus:1) vârsta între 18 şi 70 ani; … 2) pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II-IV NYHA; … 3) pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mm Hg şi PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară <15 mmhg; … 4) pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi … 5) pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul Naţional de Hipertensiune Arterială Pulmonară. … CRITERII DE EXCLUDERE:– pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile ghidului de tratament.– pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere.– pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară.– pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravietuire mică (neoplasme, insuficienţă renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă).– pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate.– pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate.DURATA TRATAMENTULUITratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului.MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUMPacient, 20 mg x 3/ziDin totalul de 100 pacienţi trataţi estimăm un număr de 60 pacienţi cu Sildenafilum în monoterapie şi 15 pacienţi cu biterapie orală cu Bosentanum, finanţaţi anual în total 75 pacienţi sub terapie cu Sildenafil.CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM:a. Iniţierea tratamentului cu SildenafilumTratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice, (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.b. Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice.c. Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum.d. Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:i. Decesul pacientului.îi. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale.iii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUMpacient adult, 125 mg x 2/ziDin totalul de 100 pacienţi adulţi trataţi estimăm un număr de 25 pacienţi cu Bosentanum în monoterapie şi 15 pacienţi cu biterapie orală finanţaţi anual, în total 40 pacienţi adulţi sub terapie cu Bosentanum.CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUMIniţierea tratamentului cu Bosentanumi. Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de 1 lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentan la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentan.Bosentanum şi funcţia hepaticăi. Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% – în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doză iniţială de administrare a Bosentan.îi. Întreruperea temporară a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maximă normală a ţestului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentan.iii. Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a ţestului.Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.Oprirea tratamentului cu Bosentanum:i. Decesul pacientuluiîi. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicaleiii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratamentiv. Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3-7 zile.MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM ÎN ASOCIEREpacient adult: sildenafilum 20 mg x 3/zi şi bosentanum 125 mg x 2/ziDin totalul de 100 pacienţi trataţi estimăm un număr de 15 pacienţi cu biterapie orală finanţaţi anual.CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUMIniţierea tratamentului cu Bosentanumi. Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de 1 lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentan la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.Bosentanum şi funcţia hepaticăi. Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% – în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a ţestului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.îi. Întreruperea temporară a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a ţestului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la 2 săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.iii. Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum – în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a ţestului.Oprirea tratamentului Bosentanumi. Decesul pacientuluiîi. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentan, contrar indicaţiei medicaleiii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentan în cazul intoleranţei la tratament sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului.iv. Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentan datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptata a dozelor într-un interval de 3-7 zile.Iniţierea tratamentului cu Sildenafilumi. Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice, (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice.Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum.Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:i. Decesul pacientului.îi. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafil, contrar indicaţiei medicale.iii. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratamentMEDICI PRESCRIPTORIMedicamentul poate fi prescris de către una din cele 4 Comisii formate din medici pneumologi, cardiologi, reumatologi, sub auspiciile Programului Naţional de Tratament al Hipertensiunii Arteriale Pulmonare din cadrul Programului Naţional de Boli Rare, în 4 centre importante medicale din ţară: Bucureşti, Iaşi, Cluj şi Timişoara.DCI: DERMATOCORTICOIZI1. Introducere● dermatocorticoizii reprezintă cea mai utilizată clasă de medicamente în dermatologie fiind indicaţi în majoritatea dermatozelor inflamatorii acute, subacute sau cronice.● dermatocorticoizii sunt glucocorticoizi formulaţi farmacologic pentru administrare topică. Au în comun structura cortizolului. Anumite modificări structurale aduse moleculei de cortizol determină apariţia unui efect terapeutic antiinflamator.● testul de vasoconstricţie permite clasificarea dermatocorticoizilor în funcţie de potenţă [1]● dezvoltarea industriei farmaceutice a condus la apariţia a numeroase preparate cortizonice de uz topic, diferite atât ca potenţă (patru clase de potenţă) cât şi ca formă de prezentare (soluţie, cremă, unguent). Accesibilitatea nelimitată de prescripţia dermatologică şi efectele imediate spectaculoase au determinat utilizarea abuzivă, nejudicioasă, mai ales a dermatocorticoizilor superpotenţi. Pe termen lung consecinţele acestei abordări terapeutice s-au dovedit defavorabile prin reacţiile adverse locale şi/sau sistemice ale topicelor cortizonice (ex. atrofie, telangiectazii).● diversitatea dermatocorticoizilor comercializaţi la ora actuală precum şi riscurile majore pe care le implică folosirea lor neadecvată fac necesară stabilirea unor principii generale de utilizare a acestei clase de medicamente.● prezentul ghid are la bază "Consensul naţional privind utilizarea dermatocorticoizilor" elaborat de liderii de opinie ai dermatologiei româneşti [2]2. Clasificarea dermatocorticoizilor (după Societatea Română de Dermatologie)● clasa I – dermatocorticoizi cu potenţă scăzută– hidrocortizon acetat● clasa II – dermatocorticoizi cu potenţă medie– flumetazon pivalat– fluocortolon caproat– triamcinolon acetonid● clasa III – dermatocorticoizi cu potenţă mare– fluocinolon acetonid– halometazon monohidrat– budesonid– betametazon dipropionat– hidrocortizon butirat– fluticazon propionat– metilprednisolon aceponat– mometazon furoat● clasa IV – dermatocorticoizi superpotenţi– clobetazol propionat3. Dermatocorticoizi cu potenţă scăzută (clasa I)● indicaţi în tratamentul afectărilor cutanate cu componentă inflamatorie discretă, pentru aplicaţii pe zone extrem de sensibile sau pe suprafeţe corporale întinse.● reacţiile adverse sunt minore dar şi efectul lor terapeutic este modest.4. Dermatocorticoizi cu potenţă medie (clasa II)● sunt reprezentaţi în principal de substanţe cu moleculă fluorurată.● diferenţa de potenţă semnificativă între topicele cortizonice de clasă III şi II le face pe acestea din urmă inferioare din punct de vedere al eficacităţii terapeutice, în condiţiile în care prezenţa atomilor de fluor determină frecvent reacţii adverse locale ireversibile [3], [4].5. Dermatocorticoizi cu potenţă mare (clasa III)● reprezintă indicaţia de elecţie în tratamentul majorităţii dermatozelor inflamatorii.● pot fi utilizaţi în monoterapie, chiar de la debutul tratamentului sau în continuarea aplicaţiilor de dermatocorticoizi superpotenţi.● este recomandată folosirea preparatelor de clasă III fără moleculă fluorurată (mometazon furoat, metilprednisolon aceponat, hidrocortizon butirat) care prezintă reacţii adverse minime.● raportul eficienţă/reacţii adverse este maxim în cazul dermatocorticoizilor de nouă generaţie (mometazon furoat, fluticazon propionat, metilprednisolon aceponat)6. Dermatocorticoizi superpotenţi (clasa IV)● se administrează de către medicul de specialitate dermato-venerologie în tratamentul dermatozelor severe doar pe perioade foarte scurte de timp (maxim 10 zile, pe suprafeţe corporale relativ reduse şi în special pentru zonele recalcitrante la terapie).● după amorsarea efectelor inflamatorii iniţiale este recomandabilă folosirea dermatocorticoizilor nefluoruraţi de potenţă III sau I pentru evitarea apariţiei reacţiilor adverse.● utilizarea îndelungată, pe suprafeţe corporale întinse a dermatocorticoizilor superpotenţi determină efecte secundare negative importante, atât sistemice (secundare absorbţiei transcutanate: supresia glandelor suprarenale, depresia imunitară, afectarea oculară, încetinirea creşterii şi favorizarea infecţiilor secundare), cât şi cutanate (atrofie, vergeturi, telangiectazii, acnee, foliculite). Acestea din urmă, adesea ireversibile, sunt din ce în ce mai des întâlnite, deoarece pacienţii nu sunt corect informaţi sau achiziţionează preparatele fără prescripţie medicală.● pacienţii trebuie să fie corect informaţi despre riscurile aplicării abuzive ale acestor medicamente.7. Selecţia dermatocorticoidului● alegerea vehiculului– unguentul – eficacitate mare, se administrează pentru tratamentul leziunilor cronice (hiperkeratozice, lichenificate, fisurate). Greu acceptat cosmetic.– crema – se administrează pentru tratamentul leziunilor subacute şi acute. Este acceptată cosmetic. Are în compoziţie conservanţi posibil sensibilizanţi.– loţiunea, spray-ul, gelul – acceptabilitate cosmetică maximă, indicate pentru tratamentul leziunilor acute şi al zonelor păroase. Conţin alcool sau propilen glicol care pot determina senzaţie de arsură la aplicare.● tipul leziunii– leziuni acute, tegumente subţiri – se preferă dermatocorticoizi nefluoruraţi clasa (III)– leziuni cronice, tegumente groase – se preferă dermatocorticoizi clasa III eventual IV● tegumentele sensibile (faţă, pliuri) necesită administrarea de dermatocorticoizi cu profil de siguranţă ridicat (clasa III nefluoruraţi)8. Administrarea dermatocorticoidului● dermatocorticoidul se administrează topic singur şi nu în combinaţie cu un alt preparat cortizonic (pe o reţetă nu se pot afla 2 preparate cortizonice de clasă III fără moleculă fluorurată)● cantitatea de dermatocorticoid administrată este în conformitate cu sistemul "unităţii falangiene" – Anexă● suprafaţa maximă pe care poate fi administrat dermatocorticoidul este de 30%.AnexăSistemul unităţii falangieneO unitate falangiană echivalează cu aproximativ 2,5 cm sau 0,5 g de preparat topic (cremă sau unguent). Pentru tratamentul corect se recomandă următoarele cantităţi, suficiente pentru acoperirea diferitelor regiuni ale corpului regiunea 3-6 luni 1-2 ani 3-5 ani 6-10 ani adult faţă şi gât 1 FTU 1,5 FTU 1,5 FTU 2 FTU 2,5 FTU torace anterior 1 FTU 2 FTU 3 FTU 3,5 FTU 7 FTU torace posterior (+ fese) 1,5 FTU 3 FTU 3,5 FTU 5 FTU 7 FTU membru superior 1 FTU 1,5 FTU 2 FTU 2,5 FTU 3 FTU – mână 1 FTU membru inferior 1,5 FTU 2 FTU 3 FTU 4,5 FTU 6 FTU – picior 2 FTUN.B. Cantitatea maximă de dermatocorticoizi administrată corect – 30% din suprafaţa corporală este de 2 tuburi de medicament săptămânal.DCI: CABERGOLINUMProlactinoamele reprezintă cele mai frecvente adenoame secretante hipofizare, având o incidenţă de 6 la 100.000 cazuri; reprezintă o cauză importantă de hipogonadism şi infertilitate.Raportul pe sexe este 20:1 în favoarea femeilor în cazul microprolactinoamelor şi de 1:1 în cazul macroprolactinoamelor.Cel mai frecvent prolactinoamele au o evoluţie lentă, sunt monoclonale şi apar ca leziune hipofizară singulară.Scopul principal al terapiei prolactinoamelor este obţinerea unei funcţii gonadice normale prin normalizarea valorilor prolactinei şi controlul masei tumorale. De primă intenţie se utilizează terapia medicamentoasă (cu agonişti dopaminergici D2), chirurgia şi radioterapia hipofizară rămânând ca alternative terapeutice în cazul eşecului terapiei medicamentoase.Cabergolinum este un derivat de ergot provenit din secară cornută cu afinitate crescută pentru receptorii dopaminergici D2. Afinitatea sa în vivo pentru aceşti receptori este crescută datorită timpului de înjumătăţire lung (de cca 65 ore) şi datorită unei localizări prelungite la nivel hipofizar. Are o bună eficienţă atât în normalizarea valorilor prolactinei, cât şi în scăderea dimensiunilor tumorale, mai ales a macroprolactinoamelor.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu cabergolinumA. Pacienţi cu macroprolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare cu diametrul maxi ≥ 1 cm la evaluarea CT sau RMN şi valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml (2120 mUI/ml).B. Pacienţi cu prolactinoame indiferent de dimensiuni rezistente la tratamentul cu bromocriptină – rezistenţa fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei şi/sau lipsa scăderii diametrului tumoral maxim cu peste 30% sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.C. Pacienţi cu prolactinoame indiferent de dimensiuni care au dovedit intoleranţă (datorită reacţiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.D. Paciente cu prolactinoame indiferent de dimensiuni care doresc o sarcină, până la obţinerea acesteia.E. Adenoamele cu secreţie mixtă de GH şi prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei seric preoperator, dar care răspund pozitiv după 6 luni de terapie cu cabergolină în doze maxime de 4 mg/săptămână.F. Pacienţi cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceştia.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficienţă hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:a. Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcţională:– sarcina: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG– medicamentoasă – prin anamneză completă; întreruperea administrării medicaţiei timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL– insuficienţa tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);– insuficienţa hepatică sau renală severe;– prezenţa macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);– sindromul de izolare hipofizară prin leziuni infiltrative, tumorale, postradioterapie, postchirurgie etc.b. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare (intraselară/cu expansiune extraselară), dimensiuni: diametre maxime – cranial, transversal.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu cabergolinum:– Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina– Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).– Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcţie de caz) la femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv.– În cazul macroprolactinoamelor:● GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8-9 a.m., fT4, TSH● Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizualII. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUMPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei tineri) şi de:a) dimensiunile adenomului şi eventuala compresie exercitată asupra structurilor adiacente cu apariţia complicaţiilor neurooftalmice (apreciate prin CT sau RMN şi examen oftalmologic) … b) existenţa insuficienţei hipofizare asociate; … c) dorinţa de concepţie în cazul pacientelor de vârstă reproductivă. … III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUMTratamentul cu cabergolinum se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul I.1).Medicaţia va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creşterea progresivă a dozelor până la obţinerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariţia reacţiilor de intoleranţă.Doza iniţială este de 0,5 mg (1 comprimat)/săptămână, administrat în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize.Durata tratamentului va fi de minim 1 an în cazul răspunsului terapeutic adecvat.Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiţia ca examenul RMN să constate dispariţia completă a adenomului hipofizar; după întreruperea tratamentului se va continua monitorizarea valorilor prolactinei – dacă apar valori patologice se va reface imagistica hipotalamo-hipofizară.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUMReevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament.Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz a celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană pentru aprecierea funcţiei reproductive.Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.B. După stabilirea dozei minime de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepţia adenoamelor cu complicaţii neurooftalmice care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:● Simptomatologie controlată● Valori normale ale prolactinei● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile iniţialeB. Criterii de control terapeutic satisfăcător:● Simptomatologie controlată● Valori normale ale prolactinei● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile iniţialeC. Criterii de control terapeutic minim:● Simptomatologie controlată● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menţinerea lor <2 x normal)● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar3. Criterii de ineficienţă terapeutică:● Menţinerea insuficienţei gonadice● Valori ale PRL > 2 x normal● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu cabergolină avizul de principiu al comisiei de la nivelul Casei Judeţene de Asigurări de Sănătate (CJAS) va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 2 mg/săptămână, administrate în câte 2 prize la interval de 3 zile.A. În funcţie de evaluările efectuate la fiecare 3 luni medicul evaluator poate cere CJAS modificarea dozei, atât în sensul creşterii, cât şi în sensul scăderii sale, astfel încât să se administreze doza minim eficaceB. Medicul evaluator este obligat să transmită CJAS pentru informare după primele 6 luni de tratament evaluările de la 3 şi 6 luni, iar la sfârşitul primului an de tratament evaluările de la 9 luni şi 12 luni.C. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu cabergolină, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM– Pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul cu cabergolinum: pacienţii cu valvulopatii moderat-severe demonstrate ecografic înainte de iniţierea tratamentului;– Pacienţi cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/săptămână;– Adenoamele hipofizare cu secreţie mixtă de GH şi PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână;– Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepţia pacientelor cu macroprolactinoame care au dovedit intoleranţă severă la tratamentul cu bromocriptină; tratamentul se va întrerupe în momentul pozitivării testului de sarcină, cabergolina fiind înlocuită cu bromocriptină;– Apariţia reacţiilor adverse la tratament;– Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;– Hiperprolactinemia la pacientele cu cicluri menstruale normale sau la menopauză, cu condiţia să aibă microprolactinom;– Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare.Prescriptori: medici endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol, iar la recomandarea acestora pot continua prescriptia şi medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST/COMBINAŢIICombinaţiiMenopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activităţii foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convenţional după un an de amenoree, iar o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă în funcţie de factori multipli, deşi simptomele ce reflectă declinul activităţii ovariene încep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei.Simptomatologia menopauzei constă în amenoree secundară definitivă, manifestări vaso-motorii, modificări involutive şi de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sânului şi aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu apariţia osteoporozei, boli cardio-vasculare, modificări psihice şi alte fenomene asociate.Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului fiind direct proporţională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie şi prevenţia/tratarea osteoporozei şi reducerea riscului de fractura.Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice şi pe orice cale de administrare.În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbţie sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel care corespunde administrării orale a unei doze similare.De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos şi previne pierderea de masă osoasă, reducând riscul de osteoporoză şi de fractura.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI – REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu agenţi terapeutici estrogenici – regimuri terapeutice combinateA. Paciente cu menopauza timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic;B. Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după instalare pentru:– tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri de terapie;– simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă tratamentul este ţintit pentru simptome vulvo-vaginale;– prevenţia osteoporozei de postmenopauză; dacă indicaţia este strict doar pentru osteoporoză se utilizează preparatele nonestrogenice.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici estrogenici – regimuri terapeutice combinate(evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. anamneza şi examen clinic;B. examen ginecologic;C. investigaţii paraclinice:– examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic;– examen Babeş-Papanicolau;– mamografie bilaterală;– evaluarea densităţii minerale osoase – examen DXA – în prezenţa factorilor de risc pentru osteoporoză sau la cele cu fracturi de fragilitate.– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală;– investigarea tulburărilor de coagulare.3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici estrogenici – regimuri terapeutice combinate:– determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o valoare de peste 10-12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă ovariană diminuată.– consult cardiologic cu EKG.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI – REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATEPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse cauze) şi de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative nonestrogenice.III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI – REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATETratamentul cu agenţi terapeutici estrogenici – terapia combinată se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul I.1). Medicaţia va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Când se foloseşte terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvenţială sau continua a progestativului; cea mai obişnuită schema terapeutică este cea secvenţială de mimare a secreţiei şi a raportului estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugati sau Estradiol micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alţi produsi) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14 zile/lună. Se mai pot administra în acelaşi regim de 14 zile/lună – Progesteron micronizat 200 mg/zi sau Norethindronul 0,7 mg/zi.Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinaţii estro-progestative fără pauza caracteristică regimurilor secvenţiale. Dozele de estrogeni sunt aceleaşi cu cele menţionate anterior, în timp ce administrarea continuă a progestativelor permite şi utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Ciproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip de administrare este absenţa sangerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale indusă de efectul continuu al progesteronului.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI – REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATEReevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu agenţi terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):– clinică – în cazul tulburărilor vaso-motorii – prima vizită la 3 luni, apoi bianual;– examen ginecologic – bianual;– examene de laborator – examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic– iniţial la 3 luni, apoi bianual;– DXA în cazul osteoporozei – la minim 2 ani de tratament;– mamografie bilaterală – anual;– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală – bianual.– examen Babeş-Papanicolau – anual.2. Criterii de eficacitate terapeutică:– ameliorarea tulburărilor de tip vasomotor şi de troficitate3. Criterii de ineficienţă terapeutică:– menţinerea simptomatologiei de tip vegetativ şi atrofic– scăderea densităţii minerale osoase sau apariţia de fracturi de fragilitateV. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENŢI TERAPEUTICI ESTROGENICI – REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE● Pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul cu agenţi terapeutici estrogenici:– cancer de sân prezent, trecut, suspect;– alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;– sângerare genitală nediagnosticată;– hiperplazie endometrială netratată;– trombo-embolism venos – tromboză venoasă sau embolie pulmonară sau AHC de boli tromboembolice;– boala trombo-embolică arterială recentă sau activă – angină, infarct miocardic;– HTA netratată;– boala hepatică activă;– islipidemie severă;– hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau excipienţi;– Porfiria cutanea tardă.– litiază biliară – poate fi agravată de terapie;– migrena cu aură.● Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.● Durata terapiei peste 5 ani.● Intervenţiile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungită necesită întreruperea terapiei cu 4 săptămâni anterior intervenţiei.● Apariţia reacţiilor adverse la tratament;● Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare.Prescriptori: Medici endocrinologi şi ginecologi, cu respectarea protocolului actualCOMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: FOLLITROPINUM ALFAI. Definiţia afecţiunii:Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se aşteaptă că 86-94% dintre cupluri să obţină o sarcină.INDICAŢII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCŢIE DE CLASIFICAREA DISFUNCŢIILOR OVULATORII (OMS)OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hiopogonadotrop)Indicaţie terapeutică: administrarea de primă intenţie de FSH şi LHOMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei luteale. Producţie endogena de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.Indicaţie terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.II. Stadializarea afecţiunii:Afecţiune cronicăIndicaţiile tratamentului:1. Disfuncţii ovulatorii:– Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)– Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficienţe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauza neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de FSH şi LH, tratament de primă intenţie.III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minima 18 ani– Sex: feminin şi masculinParametri clinico-paraclinici:– Absenţa afecţiunilor care contraindică sarcină– Absenţa infecţiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papa-Nicolau – normal– Culturi sterile din col şi sperma partenerului– Uter şi cel puţin o trompă permeabile– FSH bazal <10 ml ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobiliIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Femei care nu au ovulaţie şi au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruaţie delocFollitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.Un protocol obişnuit începe cu 75-150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5-75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.Când a fost obţinut un răspuns optim, se administrează o singură injecţie cu alt medicament (hCG) la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.Dacă se obţine un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul şi nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.Femei care nu au ovulaţie, nu au menstruaţie deloc şi au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LHFollitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75-150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.În funcţie de răspunsul individual, se poate creşte doza de Folitropinum alfa cu 37,5-75 UI la un interval de 7-14 zile.Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o singură injecţie de hCG la 24-48 ore după ultima injecţie de follitropinum alfa şi lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedentBărbaţi infertili cu deficite hormonaleFolitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinaţie cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puţin 18 luni.SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:1. Administrare de FSH 75-150 UI în zilelele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)În cazul unui răspuns prezent:3. Se menţine doza de 75-150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului4. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominanat aprox. 17 mm)5. Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 10 a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Se creşte doza de FSH cu 37,5-75 UI în zilele 8, 9, 10 ale cicluluiÎn cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginala în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominanat aprox. 17 mm)Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 11 a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Se creşte doza de FSH cu 37,5-75 UI în zilelele 11,12, 13 ale cicluluiÎn cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 15 a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.Dacă nu s-a obţinut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doza mai mare de FSH.În cazul obţinerii unui răspuns excesiv:Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anteriorV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Parametrii clinici:Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:1. Vârsta, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp, stil de viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiţie fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume, stres.2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc.), alergii, boli cu transmitere sexuala, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculara, varicocel, boli infecţioase şi vaccinări.4. Anamneză specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotina), funcţia sexuală (frecvenţa coitului, erecţie/ejaculare)b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentuluic. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratamentParametrii paraclinici:1. Investigaţii paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA. Investigaţii generale:Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisuluiHemoleucogramaGrupa sanguinăScreening pentru Hepatita B şi HIVFrotiu cervico-vaginalMamografie după vârsta de 35-40 aniTestarea imunităţii la rubeola, eventual varicelaProfil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a cicluluiMonitorizarea ovulaţieiEcografie genitalăB. Investigaţii suplimentare în funcţie de patologia individuală:Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina BTestări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, ListeriaHisterosalpingografiaLaparascopieInvestigaţii imunologiceInvestigaţii geneticeBiopsie de endometru în ziua 21 a cicluluiTeste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreţie vaginalăINVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULINMONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginalăPeriodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a cicululuiSe recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al folicului > 14 mm.● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanşarea ovulaţiei● Se recomandă raport sexual la 24 şi 48 ore după administrarea de hCG_________*) Ecografia transvaginală este suficienţă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuriSe urmăreşte ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei)b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni2. Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150-200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21-23: nivelul ideal <1 ng ml (1650-3300 pmol l)Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este redusă)– Temperatura bazalăEVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA:Estradiolul plasmatic● normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml)● dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimularePrezintă mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH– amânarea administrării de hCG (coasting)– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă Înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susţinerea luteală)– se poate face reducţie folicularăEVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Debut: imediat postovulatorForma uşoară:– disconfort abdominal– creştere în greutate– distensie abdominală uşoară– ovare de 5-8 cm diametruConduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei– evitarea eforturilor şi a raportului sexual– administrare de analgetice oraleForma medie:– greaţă, vomă, durere abdominală– dispnee– distensie abdominală, ascită moderată– ovare <12 cm diametruConduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei– evitarea eforturilor şi a raportului sexual– administrare de analgetice oraleFormă severă:– ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată– hemoconcentraţie, hipovolemie, oligurie– insuficienţă renală, tromboembolism, ruptură ovarianăConduită terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică şi paraclinică– reechilibrare hidroelectrolitică– administrare de albumină şi heparină– prudenţă deosebită în administrarea de diuretice– paracenteză, toracocenteză3. Criterii de eficienţă a tratamentului (criterii de maturare foliculară):Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mmEstradiol > 150 pg/ml/folicul4. Factori de risc:– vârsta tânără– masa corporală redusă– sindromul ovarelor polichistice– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml– dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10-14 mm– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare OvarianaVI. Criterii de excludere din tratament:1. Reacţii adverse:Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienţiSindrom de Hiperstimulare Ovariană2. Co-morbiditaţi:– carcinom ovarian, uterin sau mamar– tumori ale hipotalamusului şi hipofizei– creşterea dimensiunilor ovarului sau apariţia chisturilor nedatorata bolii ovariene polichistice– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută– malformaţii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina– insuficienţa primară ovariană3. Sarcina şi alăptarea4. MenopauzaVII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitatăÎn cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al pacientei.VIII. PrescriptoriMedici specialişti ginecologi şi endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate.COMISIA DE OBSTETRICĂ-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: GANIRELIXUMI. Definiţia afecţiuniiInfertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.Această limită se bazează pe constatarea faptului ca rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15 -20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86-94% dintre cupluri să obţină o sarcină.II. Tip de tratamentInseminare Intrauterină cu Stimulare OvarianăIII. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)Condiţia esenţială – integritate anatomică şi funcţională a trompelor uterine.Ganirelixum se foloseşte împreună cu FSH – hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea descărcărilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează stimulare ovarină.Infertilitate neexplicatăInfertilitate datorate ostilităţii cervicaleEndometrioză uşoarăInfertilitate datorată anticorpilor antispermaticiIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la care se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a administrării de FSH.Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absenţa maturării foliculare, totuşi experienţa clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH. Ganirelixum şi FSH trebuie administrate aproximativ în acelaşi timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate şi folosite locuri diferite de injectare.Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului şi mărimii de foliculi în curs de maturare, şi nu bazat pe valorile estradiolului circulant.Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenţi suficienţi folicului de mărime adecvată. Maturarea foliculara finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina corionica umană. Din cauza timpului de înjumătăţire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecţii precum şi intervalul între ultima injecţie şi injecţia de hCG nu trebuie să depăşească 30 de ore, astfel poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum dimineaţa, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanţarii ovulaţiei. Când se injectează ganirelixum după masă, ultima injecţie trebuie administrată în după amiaza anterioară zilei declanşării ovulaţiei.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Recomandăm o doză de 5 fiole/lună, cu posibilitatea compensării a 3 cicluri lunareTratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenţi suficienţi folicului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină corionică umană.VI. Criterii de excludere din tratament:Hipersensibilitate la substanţa activă.Tumori de ovarHemoragii vaginale nediagnosticateInsuficienţă ovariană primarăChisturi ovariene sau ovare mărite, fără legatură cu boala ovarelor polichisiceMalformaţii ale organelor genitale incompatibile cu sarcinaFibroame uterine incompatibile cu sarcina.Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipersensibilitate de hormonul GnRHInsuficienţă moderată sau severă a funcţiei hepaticeSarcina sau alăptare.– Co-morbiditati:Reacţii adverse:Ganirelixum poate provoca o reacţie cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără edem).În studii clinice, la o oră după injectare, incidenţa a cel puţin o reacţie locală cutanată, moderată sau severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum şi 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacţiile locale dispar în general în 4 ore după administrare. Starea de rău a fost raportată la 0,3% din pacienţi.Profil Non-responder:Vârsta > 40 aniIstoric de răspuns ovarian slab anteriorIstoric de chirurgie ovarianăAFC redus, volum ovarain redusEstradiol scăzut E2 sub 50 pg/molNivel înalt de FSH în ziua 3 a cm (peste 20 IU/L)Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)Nivel scăzut de AMH – anticorpi antimulerieni (0,2-0,5 ng/ml)Non-compliant:Nu este cazul.VII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată4 cicluri de tratamentVIII. PrescriptoriMedicii specialişti ginecologi cu competenţa în tratamentul infertilităţii. Tratamentul necesită aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judeţene de Asigurări de Sănătate.COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: LEVONORGESTRELUMI. Definiţia afecţiuniiIndicaţii Mirena: menoragie idiopaticăII. Stadializarea afecţiuniiSistemul intrauterin cu levonorgestrelum este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserţia sistemului intrauterin să se facă în condiţii optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcţionale care depăşesc 80 de ml cantitativ şi 7 zile ca durată.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum necesită o singură administrare la 5 ani. Această eliberează în mod constant din rezervorul de pe braţul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reţine 5 ml sânge) şi prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3-4 luni.VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverse:Reacţiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare şi se răresc cu timpul. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacţii adverse raportate în ordinea frecvenţei au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash şi prurit), secreţii vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziţiei, greaţă şi edeme. Ocazional s-au raportat alte reacţii adverse: creştere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacţii adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum a fost folosit pentru terapia de substituţie hormonală în combinaţie cu preparate estrogenice.Cele mai frecvente reacţii adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate şi dismenoree.Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puţin 3 luni.Când este folosit în combinaţie cu terapia de substituţie hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an şi 30-60% din paciente nu prezintă deloc sângerări.În cazul eşecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecţiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum, dar incidenţa acestora este mică. Dispozitivul sau părţi din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriţi (chisturi ovariene funcţionale), care pot fi diagnosticaţi la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterine cu levonorgestrelum.– Co-morbiditati/ContraindicaţiiHipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenţii produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecţiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecţii ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiţii asociate cu creşterea sensibilităţii la infecţii; afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice.– Non-responder– Nu este cazul– Non-compliant– Vedeţi reacţii adverseVII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta inserţia imediat după extragerea celui anterior.VIII. PrescriptoriMedicul specialist de obstetrică – ginecologie, cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judeţene de Asigurări de Sănătate.DCI: LUTROPINA ALFAI. Definiţia afecţiunii:Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86-94% dintre cupluri să obţină o sarcină.Indicaţii ale stimularii ovariene în infertilitate:1. Disfuncţii ovulatorii:– Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)– Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficienţe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de FSH şi LH, tratament de primă intenţie.INDICAŢII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI ÎN FUNCŢIE DE CLASIFICAREA DISFUNCŢIILOR OVULATORII (OMS)OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hiopogonadotrop)Indicaţie terapeutică: administrarea de primă intenţie de FSH şi LHOMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.Indicaţie terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.II. Stadializarea afecţiunii:Afecţiune cronicăIndicaţiile tratamentului:Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficienţe de LH şi FSH.III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: femininParametri clinico-paraclinici:– Absenţa afecţiunilor care contraindică sarcina– Absenţa infecţiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papa-Nicolau – normal– Culturi sterile din col şi sperma partenerului– Uter şi cel puţin o trompă permeabile– FSH bazal <10 ml ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobiliIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)La femeile cu deficienţă de LH şi FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice, concomitent cu FSH. Pentru această indicaţie, toată experienţa clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obţinută în administrare concomitentă cu folitropină alfa.Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin ecografie şi a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa (un flacon) zilnic, împreună cu 75-150 UI FSH.Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7-14 zile, prin creşteri de 37,5-75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5 săptămâni.După obţinerea răspunsului optim, după 24-48 ore de la ultima injecţie cu lutropina alfa şi FSH trebuie administrată o injecţie unică cu 5000-10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la o insuficienţă prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare şi susţinerea fazei luteale.Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA1. Administrare de FSH 75-150 UI şi 75 UI lutropina alfa în zilelele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)În cazul unui răspuns prezent:3. Se menţine doza de 75-150 UI FSH şi 75 UI lutropina alfa în zilelele 8, 9 ale ciclului4. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)5. Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 10 a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Se creşte doza de FSH cu 37,5-75 UI şi se menţine doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale cicluluiÎn cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)Administrare hCG 5000 – 10000 UI în ziua a 11-a ciclului.În cazul unui răspuns absent:Se creşte doza de FSH cu 37,5 – 75 UI în zilelele 11, 12, 13 ale ciclului.În cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ≈ 17 mm)Administrare hCG 5000-10000 UI în ziua a 15-a ciclului.În cazul unui răspuns absent:Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.Dacă nu s-a obţinut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.În cazul obţinerii unui răspuns excesiv:Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anteriorV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Parametrii clinici:Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:1. Vârsta, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp, stil de viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiţie fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume, stres.2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne.3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecţioase şi vaccinări.4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii (orhite, epididimite, tuberculoza, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcţia sexuală (frecvenţa coitului, erecţie/ejaculare).b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentului;c. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament;Parametrii paraclinici:1. Investigaţii paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA. Investigatii generale:Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisuluiHemoleucogramaGrupa sanguinăScreening pentru Hepatita B şi HIVFrotiu cervico-vaginalMamografie după vârsta de 35-40 aniTestarea imunităţii la rubeolă, eventual varicelaProfil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a cicluluiMonitorizarea ovulaţieiEcografie genitalăB. Investigaţii suplimentare în functie de patologia individuală:Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina BTestări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, ListeriaHisterosalpingografiaLaparascopieInvestigaţii imunologiceInvestigaţii geneticeBiopsie de endometru în ziua 21 a cicluluiTeste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreţie vaginalăINVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULINMONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginalăPeriodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a cicululuiSe recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al folicului > 14 mm.● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanşarea ovulaţiei● Se recomandă raport sexual la 24 şi 48 ore după administrarea de hCG___________*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuriSe urmăreşte ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei)b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni2. Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150-200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;– Dozare de Progesteron în ziua 21-23: nivelul ideal <1 ng ml (1650-3300 pmol l).Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este redusă);– Temperatura bazală;EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Estradiolul plasmatic● normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml);● dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare'Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH;– amânarea administrării de hCG (coasting);– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susţinerea luteala);– se poate face reducţie foliculară.EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Debut: imediat postovulatorForma uşoară:– disconfort abdominal;– creştere în greutate;– distensie abdominală uşoară;– ovare de 5-8 cm diametru.Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor şi a raportului sexual;– administrare de analgetice orale.Forma medie:– greaţă, vomă, durere abdominală;– dispnee;– distensie abdominală, ascita moderată;– ovare <12 cm diametru;Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor şi a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;Forma severă:– ascita, hidrotorax, distensie abdominală marcată;– hemoconcentraţie, hipovolemie, oligurie;– insuficientă renală, tromboembolism, ruptură ovariană;Conduita terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică şi paraclinică;– reechilibrare hidroelectrolitică;– administrare de albumină şi heparină;– prudenţă deosebită în administrarea de diuretice;– paracenteza, toracocenteza;3. Criterii de eficienţă a tratamentului (criterii de măturare foliculară):Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mmEstradiol > 150 pg/ml/folicul4. Factori de risc:– vârsta tânără;– masă corporală redusă;– sindromul ovarelor polichistice;– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;– dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10-14 mm;– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană;VI. Criterii de excludere din tratament:1. Reacţii adverse:Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienţi.Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.2. Co-morbidităţi:– carcinom ovarian, uterin sau mamar;– tumori ale hipotalamusului şi hipofizei;– creşterea dimensiunilor ovarului sau apariţia chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice;– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută;– malformaţii incompatibile cu sarcina, ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina;– insuficienţă primară ovariană;3. Sarcina şi alaptarea4. MenopauzaVII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitatăÎn cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al pacientei.VIII. PrescriptoriMedici specialişti ginecologi şi endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate.COMISIA DE OBSTETRICĂ-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: TIBOLONUMMenopauza reprezintăa încetarea ciclurilor menstruale şi simptomatologia ei este consecinţa deficitului estrogenic prin declinul funcţiei hormonale ovariene.Vârsta de apariţie a menopauzei este de 47-55 ani (în medie 51 de ani).Simptomatologia menopazei cuprinde:– simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de caldură, palpitaţii, tulburări de somn, cefalee;– simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare;– simptome urogenitale: uscăciune vaginală, dispareunie, scăderea libido, infecţii recurente de tract urinar, incontinenţă urinară;– simptome cardiovasculare: creşterea incidenţei bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu creşterea colesterolului total şi a LDL colesterolului şi scăderea HDL cholesterol;– osteoporoză şi fracturi de fragilitate.Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul estrogenic duce la creşterea resorbţiei osoase; femeile pierd în cursul vieţii cca 50% din osul trabecular şi 30% din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre, şold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate.Indicaţii terapeutice:– tulburări vasomotorii de menopauză (climax simptomatic);– profilaxia tulburărilor trofice genito-urinare;– prevenirea osteoporozei.Se administrează femeilor cu menopauza recent instalată (1-4 ani), durata tratamentului este de 1-2 ani.Tibolonum se administrează oral, în doză de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).Evaluarea iniţala include:– istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrială, tromboflebită;– examen clinic;– TA;– Glicemie, TGO, TGP;– examen ginecologic;– mamografie;– ecografie utero-ovariană (endometru);– EKG, examen cardiologic.Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru).Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (san, endometru), icter, hipertensiune arterială, migrene-cefalee severă, tromboembolism, sângerari vaginale.Contraindicaţiile terapiei cu tibolonum:– tumori estrogeno-dependente (sân, endometru);– HTA;– Diabet zaharat;– Astm bronşic;– Lupus eritematos systemic;– Epilepsie;– Migrenă/cefalee severă;– Otoscleroză;– Sechele AVC, BCI;– Boli hepatice;Prescriptori: medici endocrinologi şi ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripţia şi medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICECOMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: FOLLITROPINUM BETAI. Definiţia afecţiuniiAnovulaţie cronică (inclusiv sindromul ovarelor polichistice).II. Stadializarea afecţiuniiNu e cazul.III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Disfuncţii hipotalamo-pituitare OMS-2:– Amenoree/oligomenoree.– FSH prezent/scăzut.– Prolactină normală.– Ovar polichistic.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Există mari variaţii inter şi intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesită ecografie foliculară şi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estradiol.Trebuie avut în vedere ca în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare comparativ cu o seringă convenţională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.O schemă de tratament secvenţial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 IU Puregon, cel puţin 7 zile, până la 14 zile.Recomandăm 14 fiole/lună, maxim 3 cicluri lunare.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Anovulaţia cronică:Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creşterea foliculară şi/sau concentraţiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este considerată optimă o creştere zilnică a concentraţiilor plasmatice de estradiol de 40-100%. Apoi se menţine doza zilnică până când se obţin condiţiile preovulatorii.Condiţiile preovulatorii se obţin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel puţin 18 mm diametru şi/sau sunt atinse concentraţiile plasmatice de estradiol de 300-900 picograme/ml (1000-3000 pmol/l)De obicei sunt suficiente 7-14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe administrarea de follitropinum beta şi ovulaţia poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică umană (HCG).Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau concentraţiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a concentraţiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcină, prezenţa unor foliculi preovulatori multipli care depăşesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o sarcină multiplă.VI. Criterii de excludere din tratament:Hipersensibilitate la substanţă activă.Tumori de ovar.Hemoragii vaginale nediagnosticate.Insuficienţă ovariană primară.Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legatură cu boala ovarelor polichisice.Malformaţii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina.Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Co-morbiditati:Reacţii adverse:Reacţii locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roşeaţă, edem local, mâncărime, majoritatea fiind uşoare şi trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacţii generalizate incluzând eritem, urticarie, erupţie cutanată şi prurit. În cazuri foarte rare, ca şi la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.3% din femei pot dezvolta OHSS.– Profil Non-responder:Vârsta > 40 aniIstoric de răspuns ovarian slab anteriorIstoric de chirurgie ovarianăAFC redus, volum ovarian redusEstradiol scăzut E2 sub 50 pg/molNivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)Nivel scăzut de AMH – anticorpi antimulerieni (0,2-0,5 ng/Ml)– Non-compliant:Nu este cazul.VII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată4 cicluri de tratamentVIII. PrescriptoriMedici specialisti ginecologi şi endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate.COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: SOLIFENACINUM SUCCINATI. Definiţia afecţiuniiVezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecţiune complexă caracterizată prin imperiozitate micţională însoţită sau nu de incontinenţă urinară, asociată de obicei cu polachiurie şi nocturie, în absenţa infecţiei sau a altei patologii dovedite (definiţie ICS – Societatea Internaţională de Continenţă).II. Stadializarea afecţiunii TIP SIMPTOME PREZENTE ┌──────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────┐ │Vezica hiperactivă "uscată" │Imperiozitate micţională, de obicei │ │ │asociată cu polachiurie şi/sau │ │ │nocturie │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Vezica hiperactiva "umedă" │Imperiozitate micţională, de obicei │ │ │asociată cu polachiurie şi/sau │ │ │nocturie, │ │ │plus │ │ │Incontinenţă urinară │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Vezica hiperactiva cu incontenţă │Imperiozitate micţională, de obicei │ │urinară predominant prin urgenţă │asociată cu polachiurie şi/sau │ │ │nocturie, │ │ │plus │ │ │Incontinenţă mixtă având ca şi compo-│ │ │nentă principală incontinenţa urinară│ │ │prin urgenţă │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Vezica hiperactiva cu incontenţă │Imperiozitate micţională, de obicei │ │urinară predominant prin stress │asociată cu polachiurie şi/sau │ │ │nocturie, │ │ │plus │ │ │Incontinenţă mixtă având ca şi compo-│ │ │nentă principală incontinenţa urinară│ │ │de stress │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │Incontinenţă urinară de stress │Incontinenţă urinară la efort, sau │ │ │după strănut sau tuse │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │ │ │ └──────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────┘ Abrams Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1-2III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Tratamentul simptomatic al incontinenţei de urgenţă şi/sau frecvenţei crescute şi urgenţei micţiunilor, aşa cum pot apărea la pacienţii de sex feminin şi masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Doze şi mod de administrareDozeAdulţi inclusiv vârstniciDoza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg solifenacinum succinat o dată pe zi.Copii şi adolescenţiSiguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii.Populaţii specialePacienţi cu insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală seveă trebuie trataţi cu prudenţă (clearance creatinină <= 30 ml/min) şi nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi.Pacienţii cu insuficienţă hepaticăLa pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7-9) vor fi trataţi cu precauţie fără a depăşi 5 mg o dată pe zi.Inhibitori potenţi ai citocromilor P450 3A4Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni.Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate şi tolerabilitate pentru Solifenacinum atât în tratamentul pe termen scurt, cât şi în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life în patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81-85)VI. Criterii de excludere din tratament:● ContraindicaţiiSolifenacinum este contraindicat la:– Pacienţii cu retenţie urinară, tulburări severe gastro-intestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi îngust şi la pacienţi cu risc pentru afecţiunile de mai sus.– Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;– Pacienţi sub hemodializă;– Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, aflaţi în tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol● Reacţii adverseCa urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, acesta poate produce reacţii adverse anticolinergice, în general uşoare până la moderate. Frecvenţa reacţiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză.Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este uscăciunea gurii. Acesta a apărut la 11% din pacienţii trataţi cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% din pacienţii trataţi cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. Severitatea reacţiei a fost în general uşoară şi nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% din pacienţii trataţi cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.Tabelul de mai jos indică informaţiile obţinute cu solifenacinum succinat în studii clinice. ┌───────────────────┬─────────────────┬──────────────────┬───────────────────┐ │Clasificarea MedDRA│ Comune │ Neobişnuite │ Rare │ │pe sisteme şi │ > 1/100, 1/1000, 1/10000, │organe │ │ │ │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Gastro-intestinale │Constipaţie │Reflux gastro- │Obstrucţia colonu- │ │ │Greaţă │esofagian │lui │ │ │Dispepsie │Uscăciunea gâtului│Impastarea fecale- │ │ │Durere abdominală│ │lor │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Infecţii şi │ │Infecţii de tract │ │ │infestări │ │urinar │ │ │ │ │Cistite │ │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Sistem nervos │ │Somnolenţă │ │ │ │ │Disgeuzie │ │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Tulburări oculare │Vedere înceţoşată│Uscăciune oculară │ │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Tulburări generale │ │Oboseală │ │ │şi la locul de │ │Edemul membrului │ │ │administrare │ │inferior │ │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Tulburări toracice,│ │Uscăciune nazală │ │ │respiratorii şi │ │ │ │ │mediastinale │ │ │ │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Tulburări dermato- │ │Piele uscată │ │ │logice şi │ │ │ │ │subcutanate │ │ │ │ ├───────────────────┼─────────────────┼──────────────────┼───────────────────┤ │Tulburări renale şi│ │Dificultăţi │Retenţie urinară │ │urinare │ │micţionale │ │ └───────────────────┴─────────────────┴──────────────────┴───────────────────┘Pe parcursul dezvoltării clinice nu au fost observate reacţii alergice. Totuşi, apariţia reacţiilor alergce nu poate fi exclusă.● Co-morbidităţiAtenţionări şi precauţii specialeÎnainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor frecvente (insuficienţa cardiacă sau afecţiune renală). În cazul infecţiei urinare, se va iniţia un tratament antibacterian adecvat.Solifenacinum succinat se administrează cu precauţie la pacienţii cu:– risc crescut de retenţie urinară prin obstrucţie subvezicală semnificativă clinic;– tulburări obstructive gastro-intestinale;– risc de motilitate gastro-intestinală scazută;– insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <= 30 ml/min), dozele nu vor depăşi 5 mg la aceşti pacienţi;– insuficienţa hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depaşi 5 mg la aceşti pacienţi;– administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol;– hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienţi sub tratament cu medicamente care exacerbează esofagita (cum ar fi bifosfonaţi);– neuropatie autonomă.Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţi cu etiologie neurogenică a hiperactivităţii detrusorului.Pacienţilor cu probleme de intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactaza sau tulburări în absorbţia glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni.Sarcina şi alaptareaSarcinaNu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum. Studiile la animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilităţii, dezvoltării embrionare şi fetale sau asupra naşterii. Riscul potenţial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauţie în administrarea la gravide.AlaptareNu există date despre excreţia Solifenacinului în laptele matern. La şoareci, solifenacinum şi/sau metaboliţii săi au fost excretaţi în lapte, determinând o incapacitate de a supravieţui dependentă de doză. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul alăptării.● Non-respondenţiNu există date clinice.● Non-complianţiÎn general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% din pacienţii trataţi cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.Referinţă: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg şi 10 mgVII. PrescriptoriMedicii specialişti ginecologi, urologi şi uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescriptia şi medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINATIndicaţiiTolterodina şi Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinenţă urinară, frecvenţă crescută a micţiunilor şi incontinenţă prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca şi terapie complementară în tratamentul vezicii neurologice şi enurezis nocturn.TratamentDoze● TolterodinumPentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la 1 mg de două ori pe zi funcţie de răspunsul individual şi toleranţă. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcţiei renale sau hepatice nu se administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă şi nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită.● SolifenacinumDoza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/zi.DCI: PREDNISONUMIndicaţiiPrednisonum este recomandat ca:1. terapie de linia I în sindromul nefrotic primitiv (proteinurie > 3,5 g/24 ore; albumine serice 30 mL/min şi diagnostic anatomo-histologic precizat al leziunii renale [nefropatia glomerulară membranoasă (GM), nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NLGM), glomerulocleroza focală şi segmentară (GSFS) sau glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP)].2. terapie medicamentoasă de linia I în sindromul nefritic [hematurie (hematii dismorfe) superioară leucocituriei, cilindrurie (cilindri hematici, granuloşi) ± reducerea eRFG ± HTA ± edeme] din:a. Glomerulonefrite rapid progresive (GNRP) documentate clinic, paraclinic (sindrom nefritic + reducerea rapidă a eRFG ≥ 50% în trei luni) şi anatomopatologic (formare de semilune > 60% dintre glomeruli examinaţi) şi:i. Sindrom Goodpasture – anticorpi anti-membrană bazală glomerulară circulanţi (ELISA ≥ 2 UI/mL) sau imunofluorescenţă indirectă;îi. Vasculite pauciimune – anticorpi circulanţi anti-mieloperoxidază (≥ 6 UI/mL) şi/sau anti-proteinaza C (≥ 9 UI/mL);iii. Glomerulonefrite prin complexe imune: NIgA, nefropatie lupică; glomerulonefrită crioglobulinemică.b. Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA (NgIgA) documentată histologic, cu:i. proteinurie > 1 g/24 ore şi eRFG > 60 mL/min, în ciuda terapiei antiproteinurice;sauîi. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG > 15% pe an).c. Nefropatie glomerulară lupică [(cel puţin 4 dintre criteriile ARA) + (anticorpi antinucleari ≥ 1: 80 şi/sau anti-dsDNA ≥ 30 UI/mL) + sindrom nefritic/nefrotic] clasele III, IV sau V [documentate histopatologic, conform clasificării ISN/RPS].d. Glomerulonefrită membrano-proliferativă (documentată histopatologic – tip I) crioglobulinemică (crioglobuline ±; factor reumatoid ≥ 30 UI/mL; C4 100 ARN VHC copii/mL anticorpi anti-VHC) cu:i. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG > 15% pe an);sauîi. sindrom nefrotic.TratamentŢinta tratamentului1. În funcţie de răspunsul la terapie al sindromului nefrotic, sunt definite: remisiunea completă (proteinuria scade la 3,5 g/dL); remisiunea parţială (proteinuria rămâne între 0,2-3,4 gr/24 ore sau scade cu > 50% faţă de valoarea iniţială); recăderea (reapariţia proteinuriei după ce remisia completă a durat > 1 lună); recăderi frecvente (mai mult de 2 recăderi în 6 luni); corticorezistenţa (persistenţa proteinuriei după 4 luni administrarea de prednison, în doză de 1 mg/kg corp-zi) şi corticodependenţa (reapariţia proteinuriei nefrotice la scăderea sau oprirea tratamentului cortizonic).Ţinta tratamentului este remisiunea completă sau parţială.2. Remisia sindromului nefritic: reducerea hematuriei, proteinuriei şi stoparea reducerii/redresarea eRFG.Doze1.A) Nefropatia cu leziuni glomerulare minimePrednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 8 săptămâni (terapie de linia I). Dacă se obţine remisiune completă, doza se reduce cu 0,2-0,5 mg/kg corp lună, până la oprire.În caz de lipsă de răspuns (fără remisiune sau remisiune parţială), corticodependenţă sau recăderi frecvente sau contraindicaţii (sau reacţii adverse) pentru corticoizi, se adaugă cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine remisiune, se opreşte.În caz de lipsă de răspuns (fără remisiune sau remisiune parţială), corticodependenţă sau recăderi frecvente sau contraindicaţii (sau reacţii adverse) pentru corticoizi sau cyclophosphamidum, se adaugă ciclosporinum maximum 5 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, scade doza de ciclosporinum după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excluderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice > 30% faţă de valoarea de bază). Lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării (ciclosporinum şi predisonum).1.B) Nefropatia glomerulară membranoasăPrednisonum 0,5 mg/kg corp zi, po, 27 zile, în lunile 1, 3 şi 5 asociat cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp zi, 30 zile, în lunile 2, 4, 6 (terapie de linia a II-a), indicată dacă proteinuria este 4-8 g/24 ore şi eRFG > 60 mL/min stabil la 6 şi 12 luni, în ciuda terapiei de linia I [inhibitori ai enzimei de conversie ± blocanţi ai receptorilor angiotensinei, diuretice (saluretice ± antialdosteronice), inhibitori ai HMGT, 6 luni)] sau proteinurie > 8 g/24 ore şi/sau scăderea eRFG, la 6 şi 12 luni. Dacă se obţine răspuns, se opreşte.În cazul lipsei de răspuns, de recăderi frecvente sau contraindicaţii (corticoizi sau cyclophosphamidum), se adaugă ciclosporinum 3-4 mg/kg corp zi, po, 6 luni (terapie de linia a III-a). Dacă nu există răspuns (reducerea proteinuriei cu mai puţin de 50%), se întrerupe ciclosporinum şi se administrează terapie de linia I. Dacă se obţine remisiune completă, se continuă ciclosporinum 3-4 luni, apoi se opreşte. Dacă se obţine remisiune parţială (reducerea proteinuriei cu > 50%) se continuă ciclosporinum 12-24 luni sau nedefinit, în funcţie de răspuns.1.C) Glomeruloscleroză focală şi segmentarăPrednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 16 săptămâni (terapie de linia I). Dacă se obţine remisiune completă, doza se reduce cu 0,2-0,5 mg/kg corp lună, până la oprire.În caz de lipsă de răspuns, corticodependenţă sau corticointoleranţă, se adaugă cyclophosphamidum, 2-3 mg/kg corp zi, po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine răspuns, se continuă 6 luni.În caz de lipsă de răspuns, corticodependenţă sau intoleranţă (corticoizi, ciclofosfamidă), se adaugă ciclosporinum maximum 5 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, se scade doza de ciclosporină după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excluderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice > 30% faţă de valoarea de bază). Lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării.2.A) Sindrom GoodpasturePrednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), durată totală 6 luni, asociat cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni.2.B) Vasculite pauciimuneTerapie de linia I: (i) Atac: Prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni. (îi) Întreţinere: Prednisonum 10 mg/zi, 24 luni, în asociere cu azathioprinum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scăderea după 12 luni, 24 luni în total.Terapie de linia a II-a (în cazul lipsei de răspuns, recăderi, efecte adverse ale corticoterapiei sau citotoxicelor): Prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu Rituximabum, 1000 mg, perfuzie iv, la 2 săptămâni, 2 prize.2.C) Glomerulonefrite prin complexe imune cu evoluţie subacutăTerapie de linia I: (i)Atac: Prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni. (îi) Întreţinere: Prednisonum 10 mg/zi, 24 luni, în asociere cu azathioprinum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scăderea după 12 luni, 24 luni în total.2.D) Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA (NIgA)Terapie de linia I (indicată în NIgA + eRFG > 60 mL + proteinurie > 0,5 g/24 ore): inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei ± blocanţi receptori angiotensină 1 ± diuretice, cu monitorizare [(dacă proteinuria scade sub 0,5 g/24 ore, se continuă nedefinit, cu monitorizare trimestrială (PA, eRFG; proteinurie; sediment urinar)].Terapie de linia a II-a (indicată dacă proteinuria nu scade sub 1 g/24 ore, după 3 luni de terapie de linia I şi în NIgA + eRFG > 60 mL + proteinurie > 1,0 g/24 ore): metilprednisolon 1 g iv/zi, 3 zile, în lunile 1, 3, 5 + prednisonum 0,5 mg/kg corp în zile alterne, 6 luni.Terapia de linia a III-a (indicată dacă proteinuria nu scade sub 1 g/24 ore, după 6 luni de terapie de linia a II-a sau la scăderea eRFG): prednisonum 0,5 mg/kg corp-zi, în asociere cu cyclophosphamidum 2 mg/kg corp-zi, 3 luni, apoi azathioprinum, 2 mg/kg corp zi, 2 ani.2.E) Nefropatie lupică clasele III şi IVTerapie de linia I: prednisonum 1 mg/kg corp-zi, 3 luni, apoi scădere treptată până la 6 luni în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi, 3 luni sau puls iv 500 mg la 2 săptămâni, 3 luni.Terapie de linia a II-a [indicată de lipsă de răspuns (persistenţa activităţii nefropatiei: hematurie microscopică, proteinurie > 1 g/24 ore) la Terapia de linia I) sau de efecte adverse ale cyclophosphamidum]: prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu rituximabum, 1000 mg, perfuzie iv, la 2 săptămâni, 2 prize.2.F) Glomeruloferită crioglobulinemică secundară infecţiei cu virusul hepatitei CTerapie de linia I: prednisonum 0,5 mg/kg corp-zi (precedat de puls cu metilprednisolon), cu scădere treptată până la 3-6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi, 3-6 luni, urmat de tratament antiviral (vezi Tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C).Terapie de linia a II-a [indicată de lipsă de răspuns (persistenţa activităţii nefropatiei: hematurie microscopică, proteinurie > 1 g/24 ore) la Terapia de linia I) sau de efecte adverse ale cyclophosphamidum]: prednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu rituximabum, 1000 mg, perfuzie iv, la 2 săptămâni, 2 prize.MonitorizareLa bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar:1. proteinuria (determinare cantitativă);2. sedimentul urinar (hematurie);3. eRFG (determinarea creatininei serice);4. albuminele serice;5. hemogramă;6. glicemie;7. ± nivelurile serice ale ciclosporinum.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu prednisonum va fi efectuată de către medicii nefrologi.COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: CINACALCET HIDROCLORIDIndicaţiiCinacalacet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate:1. iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive în interval de 3 luni;2. absenţa corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării terapiei cu aceştia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL) şi hiperfosfatemiei (> 5,5 mg/dL) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei şi reducerea dozelor;3. calcemie totală corectată ≥ 8,4 mg/dL;4. aluminemie <20 f2æg l sau între 20-60 l, dacă testul la desferioxamină este negativ.TratamentŢinta tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).DozeDoza de iniţiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă.Doza de întreţinere: între 30-180 mg/zi şi trebuie individualizată (uzual 60-90 mg/zi).Ajustarea dozei: se face la 2-4 săptămâni prin creşterea secvenţială a dozei cu câte 30 mg până la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150-300 pg/mL), fără apariţia hipocalcemiei:30 mg/zi → 30 mg x 2/zi → 90 mg/zi → 60 mg x 2/zi → 90 mg x 2/zi, în funcţie de:1. în funcţie de calcemie (clinic şi paraclinic):a. calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL – doza de cinacalcet este menţinută sau crescută pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;b. calcemie totală corectată între 7,5-8,4 mg/dL şi/sau apariţia semnelor clinice de hipocalcemie – se reduce doza cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se creşte concentraţia calciului în dializant la 3,5 mEq/L (1,75 mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaţilor vitaminei D (dacă fosfatemia este <5,5 mg/dL şi produsul fosfo-calcic <55 mg^2 dl^2). dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie şi reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet;c. calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL – se întrerupe temporar administrarea cinacalcet. După creşterea calcemiei > 8,4 mg/dL şi dispariţia semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.2. în funcţie de nivelul iPTH seric:a. între 150-300 pg/mL – se menţine aceeaşi doză;b. peste 300 pg/mL – se creşte doza cinacalcet treptat, cu câte 30 mg/zi la 2-4 săptămâni interval, până la atingerea obiectivului terapeutic, fără apariţia hipocalcemiei;c. sub 150 pg/mL – se întrerupe administrarea cinacalcet.Întreruperea administrăriiEste recomandată în caz de:1. Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5 mg/dL).2. Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5-8,4 mg/dL) cu semne clinice persistente de hipocalcemie.3. iPTH sub 150 pg/mL.4. Neresponsivitate la cinacalcet:a. persistenţa iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;b. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).Monitorizare1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) – săptămânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar;2. Fosfatemie şi produs fosfo-calcic – săptămânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar;3. iPTH – lunar în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi trimestrial;4. Aluminemie – anual.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializăDCI: CETRORELIXUMI. Definiţia afecţiunii:Infertilitate: absenţa concepţiei după un an de raporturi sexuale neprotejate.Aceasta limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundităţii lunare în populaţia generală este de 15 – 20%, iar în decursul unui an se aşteaptă ca 86 – 94% dintre cupluri să obţină o sarcină.Indicaţii ale stimulării ovariene în infertilitate:1. Disfuncţii ovulatorii:– Oligoovulaţia (ovulaţii rare, neregulate)– Anovulaţia (ovulaţie absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficienţe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH şi LH. Administrarea concomitentă de FSH şi LH, tratament de prima intenţie.CLASIFICAREA DISFUNCŢIILOR OVULATORII (OMS)OMS Grup I: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producţie de estrogeni endogeni.Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hiopogonadotrop)Indicaţie terapeutică: administrarea de prima intenţie de FSH şi LHOMS Grup II: Disfuncţii hipotalamo-hipofizare, disfuncţii ale ciclului menstrual, deficienţe ale fazei luteale. Producţie endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.II. Stadializarea afecţiunii:Afecţiune cronicăIndicaţiile tratamentului:Prevenirea ovulaţiei premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene.III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: femininParametri clinico-paraclinici:– Absenţa afecţiunilor care contraindică sarcina– Absenţa infecţiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu PapaNicolau – normal– Culturi sterile din col şi sperma partenerului– Uter şi cel puţin o trompă permeabile– FSH bazal <10 ml ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobiliIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic şi în condiţii ce permit instituirea de urgenţă a tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor alergice/pseudoalergice. Următoarea injecţie poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor şi simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecinţele acesteia şi necesitatea unei intervenţii medicale imediate.Conţinutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineaţa, fie seara. După prima administrare se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientei timp de 30 minute pentru siguranţa că nu apar reacţii alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situaţii trebuie să fie disponibile urgent.Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulaţiei.Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulaţiei.Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcţie de răspunsul individual la tratament al pacientei.SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIŞTI GnRH (CETRORELIXUM):1. Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului;2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcţie de ora administrării);3. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ≈ 14 mm);4. Administrare de FSH 225 UI şi 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului;5. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm);6. Administrare hCG 10000 UI în ziua a 10 a cicluluiV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Parametrii clinici:Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilităţii, metode de contracepţie utilizate şi durata de timp, stil de viaţă (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiţie fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiaţii sau toxice, traume, stres.2. Antecedente medicale familiale: afecţiuni genetice, afecţiuni maligne;3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare şi evoluţia lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecţii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieţii sexuale (disfuncţii sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreţie de mucus, conizaţie, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecţioase şi vaccinări.4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupaţia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecţii (orhite, epididimite, tuberculoza, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcţia sexuală (frecvenţa coitului, erecţie/ejaculare)b. Depistarea factorilor de risc care reduc şansele de succes ale tratamentului;c. Depistarea apariţiei situaţiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament.Parametrii paraclinici:1. Investigaţii paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA. Investigaţii generale:Examen clinic general: înălţime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisuluiHemoleucogramaGrupa sanguinăScreening pentru Hepatită B şi HIVFrotiu cervico-vaginalMamografie după vârsta de 35-40 aniTestarea imunitatii la rubeolă, eventual varicelăProfil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a cicluluiMonitorizarea ovulaţieiEcografie genitalăB. Investigaţii suplimentare în functie de patologia individuală:Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina BTestări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, ListeriaHisterosalpingografiaLaparascopieInvestigaţii imunologiceInvestigaţii geneticeBiopsie de endometru în ziua 21 a cicluluiTeste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreţie vaginalăINVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULINMONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A. Ecografie transvaginalăPeriodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a cicululuiSe recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al folicului > 14 mm.● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanşarea ovulaţiei● Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG___________*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuriSe urmăreşte ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulaţiei);b. evaluarea numărului şi mărimii foliculilor ovarieni.2. Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 şi 14: se estimează 150-200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;– Dozare de Progesteron în ziua 21-23: nivelul ideal <1 ng ml (1650-3300 pmol l).Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/l şansa de succes este redusă);– Temperatura bazală.EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Estradiolul plasmatic● normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml);● dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH;– amânarea administrării de hCG (coasting);– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susţinerea luteala);– se poate face reducţie foliculară.EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Debut: imediat postovulatorForma uşoară:– disconfort abdominal;– creştere în greutate;– distensie abdominală uşoară;– ovare de 5-8 cm diametru;Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor şi a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;Forma medie:– greaţă, vomă, durere abdominală;– dispnee;– distensie abdominală, ascita moderată;– ovare <12 cm diametru;Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutăţii şi urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor şi a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;Forma severă:– ascita, hidrotorax, distensie abdominală marcată;– hemoconcentraţie, hipovolemie, oligurie;– insuficienţă renală, tromboembolism, ruptură ovariană;Conduita terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică şi paraclinică;– reechilibrare hidroelectrolitică;– administrare de albumină şi heparină;– prudenţă deosebită în administrarea de diuretice;– paracenteza, toracocenteza;3. Criterii de eficienţă a tratamentului (criterii de măturare foliculară):Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mmEstradiol > 150 pg/ml/folicul4. Factori de risc:– vârsta tânără;– masa corporală redusă;– sindromul ovarelor polichistice;– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;– dezvoltarea a numeroşi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10-14 mm;– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.VI. Criterii de excludere din tratament:1. Reacţii adverse:Hipersensibilitate la substanţa activă sau orice analog strucural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienţiSindrom de Hiperstimulare Ovariană2. Co-morbiditati: Paciente cu afecţiuni renale sau hepatice moderate sau severe3. Sarcina şi alaptarea4. MenopauzăVII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitatăÎn cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către mediciul specialist în cazul apariţiei unei reacţii adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleaşi condiţii de prescriere.Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcţie de răspunsul individual al pacientei.VIII. PrescriptoriMedici specialişti ginecologi, endocrinologi cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judeţene de Asigurări de Sănătate.COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: LANREOTIDUMCRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU ACROMEGALIEAcromegalia este o boală rară, cu o incidenţă anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. Se caracterizează prin hipersecreţie de hormon de creştere (growth hormone, GH) şi în peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrope, care la aproximativ 80% din pacienţi este un macroadenom (cu diametru peste 10 mm). Acromegalia este o boală cronică, lent progresivă, insidioasă, adesea diagnosticul ei fiind făcut tardiv, după câţiva ani de evoluţie, ceea ce favorizează apariţia complicaţiilor metabolice, cardiovasculare, neurologice, oncologice care scad calitatea şi durata de viaţă şi cresc costurile serviciilor medicale adiacente. Tratamentul chirurgical în macroadenoamele hipofizare înscrie o rată a vindecării de sub 50%, iar radioterapia hipofizară este urmată de un răspuns lent atingând valori acceptabile de GH la doar 60% din pacienţi după 10 ani de la tratament. Aceasta cu preţul unor reacţii adverse notabile (insuficienţa hipofizară la peste 50%, nevrită optică 5%). În perioada de constituire a efectelor radioterapiei sau dacă acestea nu au fost cele aşteptate este necesar un control medicamentos al bolii. Terapia cu analogi de somatostatina (ex. octreotidum, lanreotidum) este unanim acceptata pentru tratamentul tuturor pacienţilor cu acromegalie activă, care nu au beneficiat de chirurgie sau radioterapie curativă sau au comorbidităţi ce contraindică terapia chirurgicală de prima intenţie. Tratamentul cu lanreotidum este foarte eficace în controlul hipersecreţiei de GH şi la peste 20% din pacienţi înregistrează şi scăderea semnificativă a volumului tumoral. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este de asemeni foarte bun, iar rezistenţa completă la tratament este apreciată la <10%.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU LANREOTIDUM1. Categorii de pacienti eligibili pentru tratamentul cu lanreotidumPacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:A. Pacienţi operaţi şi iradiaţi în primii 10 ani după radioterapie. Pacienţii din această categorie, nevindecaţi după dubla terapie pot beneficia de tratament cu lanreotida pe o durată de maxim 5 ani*1) dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi evaluaţi şi trataţi prin radiochirurgie stereotaxică, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu lanreotidă.B. Postoperator, în condiţiile contraindicaţiilor majore pentru radioterapie, documentate în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu lanreotida pe o durată de maximum 5 ani*1) în limita menţinerii contraindicaţiei pentru radioterapie.C. Postoperator, la pacienţii tineri, de vârsta fertilă, fără insuficienţă gonadotropă postoperatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu lanreotidă până la vârsta de 29 de ani, indiferent de vârsta la care au fost operaţi sau pe o perioadă de 5 ani*1) postchirurgical, dacă au fost operaţi la o vârstă mai mare de 24 de ani.D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de inoperabilitate stabilite medical şi specificate în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu lanreotidum pe o durată de maxim 5 ani*1) dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală. Pacienţi care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi evaluaţi şi trataţi prin radiochirurgie stereotaxică, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu lanreotidum.___________*1) 60 luni de tratament efectiv. Prelungirea tratametului peste 5 ani va fi reevaluată anual de Comisia CNAS, în funcţie de situaţia la momentul respectiv.E. Preoperator: pacienţi cu macroadenoame hipofizare fără compresie pe structurile neurologice de vecinătate. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu lanreotida maxim 6 luni preoperator, pentru reducerea volumului tumoral şi îmbunătăţirea condiţiilor de operabilitate.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu lanreotidum (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în hiperglicemia provocata (se adm. p.o. 75 g glucoza) ┌────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬───────────┐ │ │ 0 min │ 30 min │ 60 min │ 90 min │ 120 min │ ├────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼───────────┤ │Glicemie │ │ │ │ │ │ ├────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼───────────┤ │GH │ │ │ │ │ │ └────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴───────────┘Interpretare: în acromegalie nu apare supresia GH <1 ng ml (metode ria clasice) sau gh < 0,4 (cu metode de dozare ultrasensibile irma)b. IGF1. O valoare crescută susţine dg. de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1, în condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament.c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) poate înlocui la pacienţii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. La acromegali GH este detectabil în toate probele. La normal GH este <0,4 ng/ml (metode RIA clasice) în cel puţin 2 probe.d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime – cranial, transversal.N.B. Absenţa restului tumoral la ex. CT postoperator în condiţiile criteriilor a. b. şi c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu lanreotidum:– Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină;– Dozări hormonale: prolactină, cortizol plasmatic bazal 8-9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (la barbaţi);– Ex oftalmologic: ex. FO, câmp vizual;– Ecografie colecist;II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU LANREOTIDUMPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă, având prioritate cei tineri şi de prezenţa complicaţiilor specifice acromegaliei (cardiovasculare, respiratorii, metabolice, endocrine) documentate prin:a) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze, criterii pentru complicaţiile metabolice; … b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie şi EKG – criterii pentru complicaţiile cardiovasculare; … c) Analize hormonale pentru insuficienţa adenohipofizară şi a glandelor endocrine hipofizodependente: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T(4) liber, testosteron/estradiol – criterii de complicaţii endocrine; … d) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală – criterii pentru complicaţiile neurooftalmice; … e) Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) – criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn; … f) Colonoscopie criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign; … III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU ACROMEGALIE ÎN TRATAMENT CU LANREOTIDUM (SOMATULINE PR)Terapia cu Somatuline PR se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Lanreotidum (Somatuline PR).Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Acest preparat se administrează în doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se poate administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 10 zile sau cel mult 1 fiolă la 7 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluări la fiecare 3 luni, în primul semestru de tratament.În centrele de endocrinologie care au dotarea şi expertiza necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu Lanreotidum să se efectueze un test de supresie cu octreotidum (măsurarea hormonului somatotrop – GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100 f2æg sc) (vezi Clin Endocrinol – Oxford – 2005, 62, 282-288). Această testare este opţională.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU LANREOTIDUM (SOMATULINE PR)Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu lanreotidum vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament.Evaluările vor cuprinde valori ale GH şi IGF1 (efectuate în aceleaşi condiţii ca la evaluarea iniţială), glicemie a-jeun şi hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici) şi ecografie de colecist (obligatorie fiecare 6 luni pe toată durata tratamentului). Dacă doza eficientă pentru controlul bolii a fost stabilită la 3 luni, evaluarea la 6 luni va viza doar reacţiile adverse la tratament: glicemie a-jeun, hemoglobina glicozilată şi ecografie de colecist.B. La începutul fiecărui an nou de tratament: se va întrerupe lanreotidum timp de 2 luni şi se va face o evaluare imediat după această perioadă de pauză pentru a demonstra persistenţa bolii active. Această evaluare va cuprinde toţi parametrii obligatorii de la iniţierea terapiei (atât cei de evaluare minimă cât şi cei de evaluare complementară)2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:■ Simptomatologie controlată;■ GH în OGTT ■ IGF1 normal.B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:■ Simptomatologie controlată;■ GH în OGTT nesupresibil;■ media GH profil pe 24 ore <2,5 ng/ml;■ IGF1 normalA. Criterii pentru eficienţă terapeutică minimală■ Simptomatologie controlată■ GH în OGTT nesupresibil sau media GH profil pe 24 ore > 2,5 ng/ml, dar care sau redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore.3. Criterii de ineficienţă terapeutică:■ Simptomatologie evolutivă■ GH nesupresibil sau media GH profil pe 24 ore > 2,5 ng/ml, ale căror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore.■ Tumoră hipofizară evolutivă■ Complicaţii evolutive ale acromegaliei sub tratament4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu lanreotidum avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza minimă de 30 mg (1 fiolă Somatuline) la 14 zile.a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările din primul an de tratament (la 3, 6 şi 12 luni) împreună cu cea de la 14 luni (după 2 luni de pauză) vor fi trimise imediat după evaluarea de la 14 luni într-un dosar unic comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul cu lanreotidum. … b) Dacă medicul evaluator constată la evăluarile de 3 şi 6 luni necesitatea creşterii ritmului de administrare el are obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. … c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu lanreotidum sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat CNAS decizia de întrerupere a terapiei. … 5. Evaluarea rezultatului terapeutic anual şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al acromegaliei evolutive (vezi parametrii de evaluare obligatorii). Reavizarea anuală se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A, B sau C şi a persistenţei bolii active după 2 luni de la întreruperea tratamentului cu lanreotidum.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAM A TRATAMENTULUI CU LANREOTIDUM– Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C– Pacienţi care au criterii de ineficienţă terapeutică– Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 6 luni de tratament cu lanreotidă şi nu au contraindicaţii pentru chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot deveni eligibili conform condiţiilor de includere.– Pacienţi cu acromegalie şi secreţie mixtă de GH şi prolactină care nu au dovezi ale ineficacităţii terapiei cu cabergolină în doze de minim 4 mg/săptămână, cel puţin 3 luni. Aceşti pacienţi pot deveni eligibili pentru tratamentul cu lanreotidum, după un trial ineficace la cabergolinum, în condiţiile protocolului prezent.– Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu lanreotidum documentate şi comunicate CNAS.– Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către CNAS.DCI: LANREOTIDUMPROTOCOLPrivind facilitarea accesului la tratamentul cu Lanreotidumal pacienţilor cu TumoriNeuroendocrine Gastro-Entero-Pancreatice şi PulmonareCRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU TUMORI NEUROENDOCRINETumorile Neuroendocrine afectează celulele sistemelor nervos şi endocrin, care produc şi secretă hormoni reglatori. Locurile de origine comune ale tumorilor neuroendocrine includ (1) pancreasul endocrin; (2) glandele paratiroide, adrenale sau hipofiza; (3) celulele producătoare de calcitonină ale glandei tiroide (care cauzează carcinomul medulo-tiroidian; (4) celulele argentafine ale tractului digestiv (care produc tumorile carcinoide). Tumorile neuroendocrine sunt rare: de exemplu cu o incidenţă anuală estimată la 3-6 cazuri la un milion de locuitori. Tumorile neuroendocrine pot fi împărţite în două mari categorii: tumori cu simptomatologie clinică, denumite de aceea tumori neuroendocrine funcţionale (de exemplu insulinoamele, gastrinoamele, VIPoamele, glucagonoamele şi tumori le carcinoide) şi cele fără simptomatologie clinică evidentă, denumite tumori neuroendocrine non-funcţionale. Majoritatea tumorilor neuroendocrine (cu excepţia insulinoamelor) sunt maligne şi metastazează în mod obişnuit în nodulii limfatici şi în ficat şi mai rar în oase, plămân şi alte organe. În ciuda metastazării, aceste tumori sunt, de obicei, tumori cu creştere lentă şi cu activitate mitotică redusă şi se prezintă frecvent cu un debut insidios. Diagnosticul şi tratamentul tumorilor neuroendocrine necesită colaborarea între diferite specialităţi, utilizând metode specifice biochimice, radiologice şi chirurgicale. Specialităţile implicate în managementul pacienţilor cu tumori neuroendocrine includ endocrinologi, anatomopatologi, radiologi (inclusiv specialişti de medicină nucleară) ca şi oncologie medicali, de radioterapie şi chirurgi oncologie. Managementul tumorilor neuroendocrine prin modalităţi chirurgicale, medicale şi prin radioterapie este determinat de glandele implicate, agresivitatea şi stadiul tumorii, nivelul de hormoni produs şi necesităţile individuale ale pacienţilor. În urma diagnosticului iniţial se realizează includerea într-una dintre cele şase subtipuri de tumori neuroendocrine: MEN 1, MEN 2, tumori carcinoide, tumori ale celulelor insulare, feocromocitom, sau tumori neuroendocrine slab diferenţiate (cu grad înalt sau anaplastice) sau carcinoame cu celule mici sau tumori pulmonare atipice. Tumorile de tip MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) sunt tumori ce afectează organele endocrine. Sunt descrise două tipuri de MEN: MEN 1 (sindrom Wermer) este un sindrom moştenit autozomal dominant ce afectează în principal glandele paratiroide (provocând hipertiroidism), hipofiza şi pancreasul endocrin; MEN 1 poate fi de asemenea asociat cu tumori carcinoide ale timusului şi plămânilor, lipoame multiple şi angioame cutanate. MEN 2 este de asemenea cu transmitere autosomal dominantă şi asociat cu tumori ale glandei tiroide, glandei suprarenale, (de multe ori feocromocitom) şi glandelor paratiroide. Tratamentul iniţial al sindroamelor MEN este rezecţia chirurgicală. Atunci când se asociază un insulinom sau glucagonom se recomandă stabilizarea prechirurgicală a pacientului şi tratamentul cu Lanreotidum. Tumorile carcinoide sunt tumori rezultate din celulele argentafine localizate la nivelul tractului respirator, timus, pancreas, stomac, tract intestinal. Dintre tumorile carcinoide 66% apar la nivelul intestinului subţire, localizarea apendiculară fiind cea mai frecventă. Tumorile carcinoide asociate cu MEN 1 apar cel mai frecvent la nivelul tractului intestinal şi la nivelul plămânului. Peste 50% dintre pacienţii cu tumori carcinoide vor trăi mai mult de 5 ani din momentul diagnosticului.Tumorile carcinoide pot să secrete o varietate mare de hormoni incluzând aici ACTH, hCG, somatostatină, serotonină, histamină şi tahikinine. Sindromul carcinoid descrie simptomatologia asociată secreţiei de serotonină, histamină sau tahikinine în sistemul circulator ceea ce duce la apariţia simptomatologiei clasice: flush cutanat tranzitor, crampe abdominale şi diaree. În plus 33% dintre pacienţi dezvoltă complicaţii valvulare cardiace. În funcţie de rezultatele investigaţiilor radiologice, sindromul carcinoid este clasificat ca fiind localizat, locoregional sau metastazat. Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată. Lanreotidum este recomandat pentru tratamentul pacienţilor care au fie simptomatologia clasică de sindrom carcinoid, fie diaree apoasă profuză asociată cu secreţia VIP, ca şi prevenirea crizei aminice asociată cu chirurgia, anestezia şi chimioterapia la pacienţii cu tumori carcinoide funcţionale. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este de asemeni foarte bun, iar rezistenţa completă la tratament este apreciată la <10%.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU LANREOTIDUM1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu LanreotidumPacientul prezintă diagnostic anatomopatologic de tumoră neuroendocrină sau diagnostic clinic de sindrom carcinoid şi se încadrează în una din următoarele situaţii:A. În urma stabilirii diagnosticului anatomopatologic de tumoră neuroendocrină.B. Pre-, peri- şi post-operator pentru pacienţii cu diagnosticul de tumoră neuroendocrină. Post-operator aceşti pacienţi pot deveni eligibili pentru tratamentul cu Lanreotidum dacă se constată creşteri ale valorilor sanguine de cromogranină A, histamină, serotonină sau dacă simptomatologia indică reapariţia sindromului carcinoid.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu Lanreotidum (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice de sindrom carcinoid, certificate de:a. Niveluri crescute de cromogranină A, 5-HIIA urinar (24 de ore)b. Niveluri plasmatice crescute a uneia dintre sau a mai multor determinări hormonale de metanefrină, catecolamine, creatinină, gastrină, somatulină, insulină, ACTH, prolactină, calcitonină, TSH, PTH, LH/FSH, enolază neuronală specificăc. Confirmarea masei tumorale: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare şi dimensiuni; Octreoscan pozitiv atunci când este posibil.NB. Absenţa restului tumoral la ex. CT postoperator în condiţiile criteriilor a. şi b. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.B. Diagnosticul anatomopatologic de tumoră neuroendocrinăC. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu Lanreotidum:– Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina– Dozări hormonale– Ecografie colecistII. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU LANREOTIDUM A TUMORILOR NEUROENDOCRINEPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de posibilitatea intervenţiei chirurgicale, dorinţa pacienţilor de a suporta intervenţia chirurgicală (documentată în scris) şi de prezenţa complicaţiilor specificea) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze, – criterii pentru complicaţiile metabolice … b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie şi EKG – criterii pentru complicaţiile cardiovasculare … c) Analize hormonale pentru evaluare tipului tumoral – criterii de complicaţii endocrine … III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU TUMORĂ NEUROENDOCRINĂ ÎN TRATAMENT CU LANREOTIDUM (SOMATULINE PR 30 mg)Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu o injecţie test, pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţa.Dacă nu există răspuns după prima injecţie tratamentul trebuie reevaluat.Doza iniţială este de o injecţie intramusculară la fiecare 14 zile. În cazul unui răspuns insuficient, apreciat după simptomele clinice (eritem, steatoree) frecvenţa poate creşte la o injecţie la fiecare 10 zile.Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Atenţionări şi precauţii specialeLa pacienţii diabetici non-insulino dependenţi trebuie monitorizate valorile glicemiei.La pacienţii diabetici insulino dependenţi dozele de insulină trebuie reduse iniţial cu 25% apoi adaptate la nivelul glicemiei care trebuie monitorizat la aceşti pacienţi odată cu începerea tratamentului.La pacienţii nediabetici, în unele cazuri, se poate observa, în timpul controalelor de rutină, creşteri tranzitorii ale glucozei sanguine care nu necesită tratament cu insulină.În sindroamele carcinoide lanreotida trebuie prescrisă doar după ce se exclude prezenţa unei tumori obstructive intestinale.În cazul unui tratament prelungit, la începutul tratamentului şi la fiecare 6 luni, este recomandat să se efectueze o echografie a vezicii biliare. Apariţia steatoreei semnificative şi persistente justifică tratamentul complementar cu extracte pancreatice.În caz de insuficienţă hepatică sau renală, pentru a adapta în caz de nevoie intervalele dintre doze, trebuie monitorizate funcţiile hepatice şi renale.Pacienţii trataţi trebuie avertizaţi despre posibilele anomalii de fertilitate şi necesitatea utilizării contraceptivelor în timpul tratamentului şi timp de încă 3 luni după întreruperea acestuia.De asemenea, Somatuline Autogel este indicat în tratarea simptomelor asociate tumorilor neuroendocrine.Somatuline Autogel 60 mg – soluţie injectabilă cu eliberare prelungită, conţine lanreotida 65,4 mg sub forma de acetat de lanreotida 79, 8 mg, asigurând injectarea a 60 mg lanreotidă.Doza iniţială recomandată este de 60 mg – 120 mg lanreotida administrată la interval 28 de zile.Doza trebuie ajustată în funcţie de gradul de ameliorare a simptomelor.Somatuline Autogel trebuie injectat subcutanat profund, în fesă. Acul trebuie introdus cu toată lungimea sa, perpendicular pe suprafaţa pielii.Până în prezent nu există experienţă privind administrarea Somatuline Autogel la copii, de aceea nu se recomandă utilizarea acestui tip de medicament la copii.Studii farmacologice efectuate la animale şi om au evidenţiat că lanreotidum, ca şi somatostatina şi analogii săi poate produce o inhibare temporară a secreţiei de insulină şi glucagon. De aceea, pacienţii diabetici trataţi cu Somatuline Autogel pot prezenta o uşoară modificare tranzitorie a glicemiei. Glicemia trebuie monitorizată pentru a stabili dacă este necesară ajustarea tratamentului antidiabetic.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU LANREOTIDUMReevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu Lanreotidum vor fi efectuate de un medic specialist dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament.2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:■ Simptomatologie controlată;■ Revenirea la normal a valorilor de Cromogranină A şi 5-HIIA urinar;B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:■ Simptomatologie ameliorată;■ Reducerea cu aproximativ 50% a valorilor de Cromogranină A şi 5-HIIA urinar;C. Criterii de control terapeutic minimal:■ Simptomatologie ameliorată;■ Reducerea cu mai puţin de 50% a valorilor de Cromogranină A şi 5-HIIA urinar;3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea dozei şi/sau frecvenţei de administrare):■ Simptomatologie evolutivă;■ Creşterea valorilor de Cromogranină A şi 5-HIIA urinar sub tratament;■ Tumora evolutivă;■ Complicaţii evolutive sub tratament;4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu Lanreotidum avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 30 mg la 14 de zile.a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările din primul an de tratament (la 3, 6 şi 12 luni) împreună cu cea de la 14 luni (după 2 luni de pauză) vor fi trimise imediat după evaluarea de la 14 luni într-un dosar unic comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul cu Lanreotidum. … b) Dacă medicul evaluator constată la evaluările de 3 şi 6 luni necesitatea creşterii ritmului de administrare el are obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. … c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu Lanreotidum sau lipsa de complianta a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei. … 5. Evaluarea rezultatului terapeutic anual şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al tumorilor neuroendocrine (vezi parametrii de evaluare obligatorie). Reavizarea anuală se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A, B sau C şi a persistenţei bolii active după 2 luni de la întreruperea tratamentului cu Lanreotidum.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (INTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU LANREOTIDUM A TUMORILOR NEUROENDOCRINE– Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C– Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu Lanreotidum documentate– Complianţa scăzuta la tratament şi monitorizare.Prescriptori: medici endocrinologi, cu respectarea protocolului actual şi cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurari de Sănătate.COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: OCTREOTIDUMCRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU ACROMEGALIEAcromegalia este o boală rară, cu o incidenţă anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. Se caracterizează prin hipersecreţie de hormon de creştere (growth hormone, GH) şi în peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrope, care la aproximativ 80% din pacienţi este un macroadenom (cu diametru peste 10 mm). Acromegalia este o boală cronică, lent progresivă, insidioasă, adesea diagnosticul ei fiind făcut tardiv, după câţiva ani de evoluţie, ceea ce favorizează apariţia complicaţiilor metabolice, cardiovasculare, neurologice, oncologice, care scad calitatea şi durata de vieţii şi cresc costurile serviciilor medicale adiacente. Tratamentul chirurgical în macroadenoamele hipofizare înscrie o rată a vindecării de sub 50%, iar radioterapia hipofizară este urmată de un răspuns lent atingând valori acceptabile de GH la doar 60% din pacienţi după 10 ani de la tratament. Aceasta cu preţul unor reactii adverse notabile (insuficienţa hipofizara la peste 50%, nevrita optică 5%). În perioada de constituire a efectelor radioterapiei sau dacă acestea nu au fost cele aşteptate este necesar un control medicamentos al bolii. Terapia cu analogi de somatostatina (ex. octreotid, lanreotida) este unanim acceptată pentru tratamentul tuturor pacienţilor cu acromegalie activă, care nu au beneficiat de chirurgie sau radioterapie curativă sau au comorbiditaţi ce contraindică terapia chirurgicală de prima intenţie. Tratamentul cu octreotid – Sandostatin LAR este foarte eficace în controlul hipersecreţiei de GH şi la peste 20% din pacienţi înregistrează şi scăderea semnificativă a volumului tumoral. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este de asemeni foarte bun, iar rezistenţa completă la tratament este apreciată la <10%.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU SANDOSTATIN LAR1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu Sandostatin LARPacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii:A. Pacienţi operaţi şi iradiaţi în primii 10 ani după radioterapie. Pacienţii din această categorie, nevindecaţi după dubla terapie pot beneficia de tratament cu octreotidum (Sandostatin LAR) fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi evaluaţi şi trataţi prin radiochirurgie stereotaxică sau reoperaţi, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu Sandostatin LAR.B. Postoperator, în condiţiile contraindicaţiilor majore pentru radioterapie, documentate în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR pe durata menţinerii contraindicaţiei pentru radioterapie dacă s-a dovedit eficienţa terapiei cu Sandostatin LAR.C. Postoperator, la pacienţii tineri, de vârstă fertilă, fără insuficienţă gonadotropă postoperatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR până la vârsta de 29 de ani, indiferent de vârsta la care au fost operaţi sau pe o perioadă de 5 ani*1) postchirurgical, dacă au fost operaţi la o vârstă mai mare de 24 de ani.___________*1) 60 luni de tratament efectiv. Prelungirea tratametului peste 5 ani va fi reevaluată anual de Comisia CNAS, în funcţie de situaţia la momentul respectiv.D. Postiradiere, în primii 10 ani după radioterapie în condiţii de inoperabilitate stabilite medical şi specificate în dosarul pacientului. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei în situaţia menţinerii contraindicaţiei pentru intervenţia chirurgicală. Pacienţii care au depăşit 10 ani de la ultima iradiere hipofizară vor fi evaluaţi şi trataţi prin radiochirurgie stereotaxică sau reoperaţi, după care pot deveni eligibili pentru tratament cu Sandostatin LAR.E. Preoperator: pacienţi cu macroadenoame hipofizare fără compresie pe structurile neurologice de vecinătate. Pacienţii din această categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR maxim 6 luni preoperator, pentru reducerea volumului tumoral şi îmbunătăţirea condiţiilor de operabilitate.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu Sandostatin LAR (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: a. Supresia GH în hiperglicemia provocată (se adm. p.o. 75 g glucoză) ┌────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬───────────┐ │ │ 0 min │ 30 min │ 60 min │ 90 min │ 120 min │ ├────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼───────────┤ │Glicemie │ │ │ │ │ │ ├────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼───────────┤ │GH │ │ │ │ │ │ └────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴───────────┘Interpretare: în acromegalie nu apare supresia GH <1 ng ml (metode ria clasice) sau gh < 0,4 (cu metode de dozare ultrasensibile irma)b. IGF1. O valoare crescută susţine dg. de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1, în condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament.c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) poate înlocui la pacienţii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. La acromegali GH este detectabil în toate probele. La normal GH este <0,4 ng/ml (metode RIA clasice) în cel puţin 2 probe.d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime – cranial, transversal.N.B. Absenţa restului tumoral la ex. CT postoperator în condiţiile criteriilor a. b. şi c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU SANDOSTATIN LARPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă, având prioritate cei tineri şi de prezenţa a cel puţin una dintre complicaţiile specifice acromegaliei (cardiovasculare, respiratorii, metabolice) documentate prin:a) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze – criterii pentru complicaţiile metabolice; … b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie şi EKG – criterii pentru complicaţiile cardiovasculare; … c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală – criterii pentru complicaţiile neurooftalmice; … d) Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) – criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn; … e) Colonoscopie criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign. … III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU ACROMEGALIE ÎN TRATAMENT CU SANDOSTATIN LARTerapia cu Sandostatin LAR se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Sandostatin LAR.Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Se recomandă începerea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 săptămâni, timp de 3 luni.Ajustările ulterioare ale dozei trebuie să se bazeze pe nivelele de GH şi IGF-1 (conform protocolului) şi pe evaluarea simptomatologiei caracteristice acromegaliei.Pentru pacienţii la care, după o perioadă de 3 luni de tratament cu Sandostatin LAR, nu există un control clinic (simptomatologic) şi un control al parametrilor GH, IGF-1, doza poate fi crescută la 30 mg administrată la intervale de 4 săptămâni.Pentru pacienţii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentraţiile de GH sub 1 f2æg/l şi cu nivele normalizate de IGF-1 la doza de 20 mg la interval de 4 săptămâni timp de 3 luni se poate reduce doza la 10 mg Sandostatin LAR la interval de 4 săptămâni.În special la acest grup, la care se administrează o doză mică de Sandostatin LAR se recomandă o monitorizare atentă a controlului adecvat al concentraţiilor de GH şi IGF-1 şi a evoluţiei semnelor şi/sau simptomelor de acromegalie.În centrele de endocrinologie care au dotarea şi experienţa necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu Sandostatin LAR să se efectueze un test de supresie cu octreotid (măsurarea hormonului somatotrop – GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100 f2æg sc). Aceasta testare este opţională.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU SANDOSTATIN LARReevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu Sandostatin LAR vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitar, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi monitorizarea reacţiilor adverse la tratament.Evaluările vor cuprinde valori ale GH şi IGF1 (efectuate în aceleaşi condiţii ca la evaluarea iniţială), glicemie a-jeun şi hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici) şi ecografie de colecist (obligatorie fiecare 6 luni pe toata durata tratamentului). Dacă doza eficientă pentru controlul bolii a fost stabilită la 3 luni, evaluarea la 6 luni va viza doar reacţiile adverse la tratament: glicemie a-jeun şi hemoglobină glicozilată şi ecografie de colecist.B. La inceputul fiecărui an nou de tratament: se va întrerupe Sandostatin LAR timp de 3 luni şi se va face o evaluare imediat după această perioadă de pauză pentru a demonstra persistenţa bolii active. Această evaluare va cuprinde toţi parametrii obligatorii de la iniţierea terapiei (atât cei de evaluare minimă cât şi cei de evaluare complementară)2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:■ Simptomatologie controlată;■ GH în OGTT <1 ng ml (ria) sau 0,4 (irma) media gh profil pe 24 h < 2,5 ml;■ IGF1 normal.B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:■ Simptomatologie controlată;■ GH în OGTT nesupresibil;■ media GH profil pe 24 ore <2,5 ng/ml;■ IGF1 normal;A. Criterii pentru eficienta terapeutică minimală■ Simptomatologie controlată;■ GH în OGTT nesupresibil sau media GH profil pe 24 ore > 2,5 ng/ml, dar care sau redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore.3. Criterii de ineficienţă terapeutică:■ Simptomatologie evolutivă;■ GH nesupresibil sau media GH profil pe 24 ore > 2,5 ng/ml, ale caror valori nu s-au redus cu peste 50% faţă de cele înregistrate înainte de tratament la nadirul GH în OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore;■ Tumoră hipofizară evolutivă;■ Complicaţii evolutive ale acromegaliei sub tratament;Se va considera ineficienţă terapeutică în condiţiile lipsei de ameliorare a criteriilor menţionate după 3 luni de terapie combinate între Sandostatin LAR 30 mg/lună + Cabergolina 4 mg/săptămână.3. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu Sandostatin LAR avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 20 mg (1 fiola Sandostatin LAR) la 30 zile.a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea modificării acestei doze la 3 luni de tratament, reevăluarile din primul an de tratament (la 3, 6 şi 12 luni) împreună cu cea de la 15 luni (după 3 luni de pauză) vor fi trimise imediat după evaluarea de la 15 luni într-un dosar unic comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul cu Sandostatin LAR. … b) Dacă medicul evaluator constată la evaluările de 3 şi 6 luni necesitatea modificării dozei el are obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament. … c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu Sandostatin LAR sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei. … 5. Evaluarea rezultatului terapeutic anual şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al acromegaliei evolutive (vezi parametrii de evaluare obligatorie). Reavizarea anuală se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A, B sau C şi a persistenţei bolii active după 3 luni de la întreruperea tratamentului cu Sandostatin LAR.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU SANDOSTATIN LAR– Pacienţi care nu intrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C;– Pacienti care au criterii de ineficienţă terapeutică;– Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 6 luni de tratament cu Sandostatin LAR şi nu au contraindicaţii pentru chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacienţii pot deveni eligibili conform condiţiilor de includere;– Pacienţi cu acromegalie şi secreţie mixtă de GH şi prolactină care nu au dovezi ale ineficacităţii terapiei cu cabergolină în doze de minim 4 mg/săptămână, cel puţin 3 luni;Aceşti pacienţi pot deveni eligibili pentru tratamentul cu Sandostatin LAR, după un trial ineficace la cabergolină, în condiţiile protocolului prezent.– Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu Sandostatin LAR documentate şi comunicate Comisiei CNAS. Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare sau comunicarea deficitară a rezultatelor monitorizării către Comisia CNAS.Prescriptori: medici endocrinologi, cu respectarea protocolului actual şi cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate.COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: SOMATROPINUMBolile creşterii şi dezvoltării au o mare capacitate de influenţare a opiniei publice to cmai prin impactul lor emoţional conjugat cu caracterul lor foarte vizibil precum şi cu prevalenţa lor considerabilă în cadrul patologiei cronice generale a copilului. Tulburările de creştere staturală prin deficit reprezintă statistic cel puţin 2.5% din populaţia infantilă 3-16 ani. Cifra procentuală este mare, chiar foarte mare şi ascunde o cohortă impresionantă de frustrări şi de suferinţa pură din partea celor de la care societatea este pregătită cel mai puţin să suporte – copiii. Desigur nici frustrările părinţilor nu pot fi neglijate după cum nici cheltuielile pe care societatea le face pentru compensarea diferitelor handicapuri rezultate din neaplicarea măsurilor (tratamentelor) necesare nu pot fi nici ele neglijate.SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII● Promovarea în termen scurt a unei creşteri liniare compensatorii la hipostaturali;● Promovarea creşterii lineare în termen lung la hipostaturali;● Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ; atingerea înălţimii finale a populaţiei normale, dacă este posibil;● Asigurarea securităţii terapeutice;I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (STH), deficienţă demonstrabilă prin investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice. Sindromul Russell Silver este considerat o deficienţă de STH cu trăsături particulare şi are aceeaşi indicaţie de principiu. Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic:● Deficitul statural trebuie să fie peste 2,5 SD;● Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere;● Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste negative ale secreţiei GH (insulina, arginina-GHRH, clonidina, glucagon-propranolol) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF I în ser <50 ng ml.1.2. Terapia cu rhGH (somatropinum) este recomandabilă de asemenea copiilor cu sindrom Turner şi sindrom Noonan (TS şi TN). Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic:● diagnosticul şi tratamentul la vârsta cât mai mică (nu înainte de 3 ani de vârstă, totuşi);● introducerea la o vârstă adecvată a terapiei cu hormoni sexuali la vârsta pubertăţii.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii prepuberi cu insuficienţă renală cronică cu condiţia să aibă:● status nutriţional optim;● anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min;● terapia steroidă redusă la minim.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată (are licenţa EMEA) şi este parte a cestui ghid. Terapia se administrează la copiii care:● Au greutatea la naştere <2500 g (m) sau < 2000 (f) lungime 2,5 sd sub media nounăscuţilor la termen;● Au la 4 ani o statură <2,5 SD;● Au vârsta osoasă mai mică decât vârsta;● Au IGF I sub 100 ng/ml.1.5. Terapia cu rhGH (somatropinum) la copiii cu hipotrofie staturală idiopatică se administrează la copiii care:● Au o statura <3 sd;● Au vârsta osoasă mai mică decât vârsta cu 2 ani;● Au IGF I sub 100 ng/ml.1.6. Terapia cu rhGH (somatropinum) trebuie reevaluată şi, în mod obişnuit, întreruptă în caz de scădere a vitezei de creştere în primul an sub 50% faţă de pretratament.Terapia trebuie în mod normal stopată la atingerea înălţimii finale. Problemele persistente şi necorectabile de aderenţă la tratament trebuie considerate parte a procesului de reevaluare.1.7. Consideraţii tehnice● Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv Paediatr Acta, 1989.● Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959.● Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus● Viteza de creştere la care se recomandă reevaluarea este <5 cm an2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH (evaluări nu mai vechi de 3 luni):– criterii antropometrice– radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă;– dozare IGF I;– dozare GH după minim 2 teste de stimulare (insulină, arginină-GHRH, clonidină, glucagonpropranolol).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu rhGH:– Biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau gonadice atunci când contextul clinic o impune.– Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENŢĂ STATURALĂDeficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. În cazuri de forţă, pacienţii cu deficienţă de hormon somatotrop trebuie să rămână în tratament în orice caz iar în rândurile lor ar trebui să primească tratament cei cu întârzierile staturale cele mai mari (4-6 deviaţii standard sub media vârstei).III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENŢĂ STATURALĂTerapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Continuarea tratamentului poate fi asigurată printr-un protocol de share-care cu un medic de familie agreat.Se administrează în injecţii subcutanate zilnice 25-75 mcg/kg corp somatropină biosintetică (Norditropin, Genotropin, Nutropin) până la terminarea creşterii (vezi mai sus), apariţia stopului statural (idem) sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele).IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic specialist dintr-o clinică universitară de Endocrinologie (Bucureşti, Craiova, Constanţa, Iaşi, Tg Mureş, Cluj, Timişoara) numit de către manageri evaluator. Eficacitatea se apreciază la interval de 3 luni după:– criteriul auxologic (viteza de creştere) care trebuie să fie cel puţin 50% mai mare decât înainte de tratament;– criteriul de laborator (valoare IGF mai mare de 100 ng/ml, hemogramă, biochimie);– clinic (efecte adverse).Rezultatul reevaluării poate fi:● Ajustarea dozei zilnice● Oprirea temporară sau definitivă a tratamentului.Procedura de avizareMedicul evaluator trimite CJAS propunerea pentru avizul de principiu pentru 1 an de tratament. În caz pozitiv, emite scrisoarea medicală de implementare pentru 3 luni a tratamentului de către medicul de familie la care se presupune că este arondat. După 3 luni, pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare. Ciclul se repetă.Prescriptori: medici endocrinologi, cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judeţene de Asigurări de Sănătate.COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEOCTREOTIDUMI. Definiţia afecţiuniiTumori neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP/NET):– tumori carcinoide cu prezenţa sindromului carcinoid– VIPom– glucagonom– gastrinom/sindrom Zollinger-Ellison– insulinom– tumori secretante de factor de eliberare a hormonului de creştere (GRF)II. Stadializarea afecţiuniiTumori neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP/NET)III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Pacienţi de ambe sexe, cu diagnostic confirmat (clinic, paraclinic şi anatomo-patologic) de tumoră neuroendocrină gastro-entero-pancreatică funcţională.Din punct de vedere clinic este necesară prezenţa simptomatologiei specifice fiecărui tip de tumoră, astfel:– Tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid: flushing cutanat şi diaree– VIP-om: diaree secretorie severă– Glucagonom: eritem necrolitic migrator– Gastrinom/sindrom Zollinger-Ellison: ulcer peptic, diaree– Insulinom: hipoglicemie– Tumori secretante de factor de eliberare a hormonului de creştere (GRF): simptomatologie asemănătoare acromegaliei.Evaluările paraclinice ale markerilor biologici tumorali efectuate sunt, de asemenea, specifice fiecărui tip de tumoră, astfel:– Tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid: serotonină plasmatică, cromogranină A plasmatică şi acid 5-hidroxiindolacetic urinar (24 ore)– VIP-om: VIP plasmatic– Glucagonom: glucagon plasmatic– Gastrinom/sindrom Zollinger-Ellison: gastrină plasmatică– Insulinom: insulină plasmatică– Tumori secretante de factor de eliberare a hormonului de creştere (GRF): GH plasmatic şi IGF-1 plasmatic.Confirmarea masei tumorale se poate face prin TC sau IRM (localizare şi dimensiuni). De asemenea, masa tumorală poate fi evidenţiată şi prin test Octreoscan, atunci când astfel de evaluare este disponibilă.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Pacienţii controlaţi adecvat prin tratament subcutanat cu SandostatinSe recomandă începerea tratamentului prin administrarea dozei de 20 mg Sandostatin LAR, la intervale de 4 săptămâni. Tratamentul subcutanat cu Sandostatin trebuie continuat cu doza anterioară eficace timp de 2 săptămâni după prima injectare a Sandostatin LAR.Pacienţi netrataţi anterior cu SandostatinSe recomandă începerea tratamentului prin administrare subcutanată a dozei de 0,1 mg Sandostatin, de 3 ori pe zi, pentru o scurtă perioadă (aproximativ 2 săptămâni) pentru a se evalua răspunsul şi tolerabilitatea sistemică la octreotidă, înaintea iniţierii tratamentului cu Sandostatin LAR aşa cum este descris anterior.La pacienţii ale căror simptome şi markeri biologici sunt bine controlaţi după 3 luni de tratament, doza poate fi redusă la 10 mg Sandostatin LAR la intervale de 4 săptămâni.La pacienţii ale căror simptome sunt numai parţial controlate după 3 luni de tratament, doza poate fi crescută la 30 mg Sandostatin LAR la intervale de 4 săptămâni.În timpul tratamentului cu Sandostatin LAR se recomandă ca în zilele în care simptomele asociate tumorilor neuroendocrine gastro-entero-pancreatice se intensifică să se administreze suplimentar subcutanat Sandostatin în dozele utilizate anterior tratamentului cu Sandostatin LAR. Acest lucru apare mai ales în primele 2 luni de tratament, până la atingerea concentraţiilor terapeutice de octreotidă.Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin LAR.Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin LAR.Utilizarea la vârstniciNu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin LAR.Utilizarea la copiiExperienţa referitoare la administrarea Sandostatin LAR la copii este foarte limitată.Perioada de tratamentNedeterminată, în condiţiile în care există beneficiu terapeutic manifest şi nu apar reacţii adverse grave.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)La 2 săptămâni după începerea tratamentului subcutanat cu Sandostatin (pentru pacienţii netrataţi anterior cu octreotidă)– determinarea valorilor markerilor biologici tumorali pentru evaluarea răspunsului terapeutic– evaluarea profilului tolerabilitate sistemică la administrarea de octreotidăLa 3 luni după începerea tratamentului cu Sandostatin LAR– determinarea valorilor markerilor biologici tumorali pentru evaluarea răspunsului terapeutic la administrarea de Sandostatin LAR în funcţie de care se menţine, se reduce sau se creşte doza administrată– evaluarea profilului tolerabilitate sistemică la administrarea de octreotidăLa intervale de 6 luni după menţinerea/modificarea dozei– determinarea valorilor markerilor biologici tumorali pentru evaluarea răspunsului terapeutic la administrarea de Sandostatin LAR în funcţie de care se menţine, se reduce sau se creşte doza administrată– examinare imagistică pentru evidenţierea masei tumorale– evaluarea profilului tolerabilitate sistemică la administrarea de octreotidăVI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseReacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibilă continuarea acestuia.– Co-morbidităţiN/A– Non-responderLipsa completă a beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei maxime prescrise– Non-compliantN/AVII. Reluare tratament (condiţii) – N/AVIII. PrescriptoriMedici specialisti oncologie medicalăMedici specialisti endocrinologiDCI: SOMATROPINUMI. Definiţia afecţiuniiSindormul Prader-Willi (SPW) este o afecţiune genetică definită prin: hipotonie neonatală cu marcate dificultăţi alimentare şi deficit de creştere în primele luni de viaţă, dismorfie facială caracteristică, hipostatură, extremităţi mici, obezitate cu debut în copilărie, hipogonadism, retard mintal uşor/moderat şi comportament particular.II. Stadializarea afecţiuniiSindromul Prader Willi evoluează practic în 2 etape mari:● Prima etapă caracterizată prin hipotonie marcată şi dificultăţi la alimentare (copilul necesitând frecvent gavaj), care duc la creştere insuficientă; etapa este limitată la primele luni de viaţă până la un an;● A doua etapă debutează de obicei în jurul vârstei de un an şi constă în creşterea apetitului cu consum exagerat de alimente care duce la apariţia unei obezităţi marcate. Dezvoltarea psiho-motorie este uşor/moderat întârziată.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Hipersensibilitatea la somatotropină sau la oricare dintre excipienţii produsului contraindică începerea medicaţiei cu hormon de creştere.Diagnosticul de SPW trebuie confirmat prin teste genetice adecvate.Tratamentul cu hormon de creştere la pacienţii cu SPW este indicat a fi început după vârsta de 2 ani.Boala afectează în mod egal ambele sexe şi tratamentul se face la fel la băieţi şi la fete.Se recomandă ca tratamentul să fie introdus după realizarea unui bilanţ: dozarea hormonului de creştere, măsurarea IGF-1, înregistrarea unui traseu polisomnografic.La pacienţii cu deficit izolat de STH instalat în copilărie (fără manifestări de boală hipotalamohipofizară sau antecedente de iradiere craniană), trebuie recomandate două teste în dinamică, exceptându-i pe cei cu concentraţie mică de IGF-1 (scorul deviaţiei standard <2) la care se poate efectua un singur test. Valorile limită ale testului în dinamică trebuie să fie stricte.În sindromul Prader-Willi tratamentul nu este indicat la copiii cu un ritm de creştere mai mic de 1 cm pe an, dar şi la cei la care cartilajele de creştere sunt deja închise.La pacienţii adulţi cu SPW, experienţa privind tratamentul de lungă durată este limitată.Dacă se instalează diabetul zaharat, se întrerupe administrarea de hormon de creştere.Nu se recomandă începerea tratamentului în apropierea debutului pubertăţii.IV. Tratament (doze, condiţii de scădere a dozelor, perioada de tratament)GENOTROPIN(R) 16 UI (5,3 mg); GENOTROPIN(R) 36 UI (12 mg) – SomatropinumDozele şi schema de administrare trebuie să fie individualizate.Somatropin se administrează injectabil, subcutanat, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.În SPW tratamentul duce la îmbunătăţirea creşterii şi a compoziţiei organismului (raportului masă musculară/ţesut gras) la copii.În general, se recomandă doza de 0,035 mg somatotropină/kg/zi sau 1 mg somatotropină/mý/zi. Doza zilnică nu trebuie să depăşească 2,7 mg somatotropină.Dozele recomandate la copii ┌─────────────────────────┬─────────────────────────┬────────────────────────┐ │Indicaţie │Doza zilnică în mg/kg │Doza zilnică în mg/mý │ ├─────────────────────────┼─────────────────────────┼────────────────────────┤ │Sindromul Prader-Willi la│ 0,035 │ 1 │ │copii │ │ │ └─────────────────────────┴─────────────────────────┴────────────────────────┘Tratamentul cu hormon de creştere se recomandă în general până la închiderea cartilajelor de creştere.Somatropin nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi trebuie reconstituit numai cu ajutorul solventului furnizat.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Monitorizarea tratamentului se realizează prin evaluare periodică (la 3 luni), cu aprecierea creşterii şi dozarea GH.În caz de miozita (foarte rar), se administrează o formă de Somatropin fără meta-cresol.Somatotropina poate induce rezistenţă la insulină şi, la anumiţi pacienţi, hiperglicemie. De aceea, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a se evidenţia o eventuală intoleranţă la glucoză.La pacienţii cu diabet zaharat manifest, instituirea tratamentului cu somatotropină poate necesita ajustarea terapiei antidiabetice.Se recomandă insistent testarea funcţiei tiroidiene după începerea tratamentului cu somatotropină şi după modificările dozei.În cazul deficitului de hormon de creştere secundar tratamentului afecţiunilor maligne, se recomandă urmărirea atentă a semnelor de recidivă a neoplaziei.Copiii care şchiopătează în timpul tratamentului cu somatotropină trebuie examinaţi clinic privitor la posibile deplasari ale epifizelor la nivelul şoldului.Dacă apar cefalee severă/recurentă, tulburări de vedere, greaţă şi/sau vărsături, se recomandă examinarea fundului de ochi pentru evidenţierea unui eventual edem papilar.La pacienţii cu risc crescut pentru diabet zaharat (de exemplu, antecedente heredo-colaterale de diabet zaharat, obezitate, rezistenţă severă la insulină, acanthosis nigricans) trebuie efectuat testul de toleranţă la glucoză orală.Doza optimă a hormonului de creştere trebuie verificată la fiecare 6 luni.VI. Criterii de excludere din tratament:Somatropin nu trebuie utilizat dacă există semne de activitate tumorală; tratamentul antitumoral trebuie definitivat înaintea începerii terapiei cu Somaptropin.Somatropin nu trebuie utilizat pentru stimularea creşterii la copiii cu nucleii de creştere epifizari închişi.Pacienţii cu afecţiuni acute severe, cu complicaţii survenite după intervenţii chirurgicale pe cord deschis, intervenţii chirurgicale abdominale, politraumatisme, insuficienţă respiratorie acută sau stări similare, nu trebuie trataţi cu Somatropin.Tratamentul cu Somatropin trebuie întrerupt în condiţiile efectuării transplantului renal.Tratamentul cu Somatropin trebuie întrerupt dacă apare sarcina.VII. PrescriptoriTratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialităţile Genetică Medicală, Pediatrie sau Endocrinologie.DCI: PEGVISOMANTUMAcromegalia este o maladie cronică debilitantă severă cu o incidenţă anuală raportată de 3-4 cazuri la 1 milion de locuitori (AACE Guidelines, Anexa 1). Morbiditatea şi mortalitatea asociate acromegaliei se datorează consecinţelor metabolice derivate din hipersecreţia de GH cât şi efectelor directe exercitate de adenom.Examenul clinic clasic la pacienţii cu acromegalie în stadiu avansat evidenţiază accentuarea/deformarea faciesului, îngroşarea buzelor, creşterea în dimensiune a mandibulei (protruzie) şi distanţarea (spaţierea) dinţilor. Se mai descrie o creştere accentuată a extremităţilor (nas, mâini etc.).Gravitatea bolii este determinată de următoarele tulburări sistemice:● Cardiovasculare (hipertrofie cardiacă, sindrom hiperkinetic, afectarea ventriculului stâng, disfuncţie diastolică, hipertensiune arterială, patologie coronară)● Metabolice (diabet)● Articulare (artropatie hipertrofică prin creşterea cartilajelor şi a tesutului sinovial, sindrom de tunel carpian);● Hiperhidroză;● Sindromul apneei în somn;● Polipoza colonului la 30% din bolnavii cu acromegalie.Aceste tulburări pot fi prevenite în condiţiile instituirii precoce a unui tratament eficient.Rata mortalităţii la pacienţii cu acromegalie se menţine ridicată, fiind de 2-4 ori mai mare comparativ cu populaţia generală şi se datorează în special complicaţiilor cardiovasculare. Terapia ce normalizează nivelul IGF-I (principalul marker biologic monitorizat în acromegalie) reduce riscul apariţiei acestor complicaţii, rata mortalităţii scăzând la un nivel comparabil cu cea din populaţia generală.Tratamentul acromegaliei constă în:● Chirurgie hipofizară – tratament de primă intenţie- are o rata de curabilitate a bolii de sub 50% în cazul macroadenoamelor hipofizare, şi până la 80% în microadenoame;● Terapia medicamentoasă – a doua linie terapeutică – include 3 grupe terapeutice:° Analogii de somatostatin: octreotid/lanreotid realizează controlul adecvat al simptomelor clinice şi al nivelelor de GH şi IGF1 la circa 70% din pacienţi;° Agonişti dopaminergici(cabergolina/bromocriptina) controlează boala la mai puţin de 15% din pacienţi;° Antagonişti ai hormonului de creştere uman, grup reprezentat de Pegvisomant (Somavert). Acesta este un analog al hormonului de creştere uman, modificat genetic pentru a fi blocant al receptorilor hormonului de creştere, inhibând astfel acţiunea acestuia. Studiile clinice au evidenţiat o eficienţă remarcabilă la 97% din pacienţii trataţi pe o perioadă de 12 luni sau mai mult, nivelurile de IGF-1 atingând valori normale, în condiţii bune de siguranţă şi tolerabilitate.● Radioterapia, considerată în prezent a treia treaptă terapeutică în acromegalie (AACE Guidelines, Anexa 1), are o rata de curabilitate a bolii de circa 30% la 10 ani, cu preţul unor efecte secundare notabile: panhipopituitarism la 50% din cazuri, apariţia unor tumori cerebrale secundare, arterita cerebrală radica, leziuni ale nervilor cranieni.I. CRITERIILE DE INCLUDERE A PACIENŢILOR ÎN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU PEGVISOMANT (SOMAVERT):1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie care au fost inclusi în programul CNAS de tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului CNAS pentru tratamentul cu Lanreotide) şi nu au indeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului (conform aceluiaşi protocol)în terapie simplă sau combinată cu analogii de somatostatină şi cabergolină.2. Pacienţii cu acromegalie în evolutie care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină (în cadrul şi conform aceluiaşi Protocol CNAS)Aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioadă de maxim 5 ani, dar fără a depăşi 10 ani de la terminarea radioterapiei.Criteriul de iradiere hipofizară nu se impune pacienţilor tineri operaţi de vârstă fertilă, fără insuficientă gonadotropa post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate (vezi punctul C Criterii de includere în tratamentul cu Lanreotide).Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu pegvisomant (Somavert) evaluări nu mai vechi de 6 luni:A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:a) Supresia GH în hiperglicemia provocata(se adm. p.o. 75 g glucoză) … ┌────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬────────────┬───────────┐ │ │ 0 min │ 30 min │ 60 min │ 90 min │ 120 min │ ├────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼───────────┤ │Glicemie │ │ │ │ │ │ ├────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼────────────┼───────────┤ │GH │ │ │ │ │ │ └────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴────────────┴───────────┘Interpretare: în acromegalie nu apare supresia GH <1 ng ml (metode ria clasice) sau gh < 0,4 (cu metode de dozare ultrasensibile irma)b) IGF1. O valoare crescută susţine dg. de acromegalie activă. O valoare normală a IGF1, în condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament. … c) Curba de GH serie în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) poate înlocui la pacienţii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. La acromegali GH este detectabil în toate probele. La normal GH este <0,4 ng/ml în cel puţin 2 probe. … d) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime – cranial, transversal. … N.B. Absenţa restului tumoral la ex. CT postoperator în condiţiile criteriilor a. b. şi c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu lanreotide:– Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină;– Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8-9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârsta fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (la bărbaţi);– Ex. Oftalmologic: ex. FO, câmp vizual.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)Pacienţi eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârsta, având prioritate cei tineri şi de prezenta a cel puţin una din complicaţiile specifice acromegaliei (cardivasculare, respiratorii, metabolice, endocrine) documentate prin:a) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze, – criterii pentru complicaţiile metabolice; … b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie şi EKG – criterii pentru complicaţiile cardiovasculare; … c) Analize hormonale pentru insuficienţa adenohipofizară şi a glandelor endocrine hipofizodependente: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol – criterii de complicaţii endocrine; … d) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală – criterii pentru complicaţiile neurooftalmice; … e) Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) – criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn; … f) Colonoscopie criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potenţial malign. … SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU ACROMEGALIE ÎN TRATAMENT CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)Terapia cu pegvisomant se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Somavert. Pegvisomant va fi păstrat ca tratament asociat până la constatarea eficienţei radioterapiei.Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 10 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4-6 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 mg/zi, pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.Doza maximă nu trebuie să depăşească 30 mg/zi.III. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)Evaluarea rezultatului terapeutic şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al acromegaliei evolutive. În acest scop, pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinica universitara, unde se vor efectua:A. La interval de 4 săptămâni, în primele 6 luni:a) Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Somavert, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Somavert cu câte 5 mg/zi, în paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim; … b) Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament. … B. La fiecare 6 luni:a) Imagistica – rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral; … b) IGF(1) (insulin-like growth factor 1) – criteriu de eficienţă; … c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice; … c) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. … C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B:a) Analize hormonale pentru funcţia adenohipofizară şi a glandelor endocrine hipofizodependente: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T(4) liber, testosteron/estradiol … b) Consult cardiologic clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie … D. La 3-5 ani, în plus faţă de evaluările anuale:a) Colonoscopie pentru depistarea şi tratarea polipilor/cancerului de colon; … b) Polisomnografie pentru depistarea şi tratarea apneei de somn. … IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)1. Creşterea volumului tumoral hipofizar +/- apariţia complicaţiilor oftalmologice/neurologice.2. Creşterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maximă a normalului.3. Ineficienţă terapeutică.4. Lipsa de complianţă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului.5. Pacienţi cu acromegalie şi care nu au dovezi ale ineficacităţii terapiei combinate cu analogi de somatostatină şi cabergolină în doze de minim 4 mg/săptămână, cel puţin 3 luni.ASPECTE ORGANIZATORICE INSTITUŢIONALEPersonalSelectarea bolnavilor trataţi cu Pegvisomant aparţine medicului curant specialist endocrinolog, care are şi responsabilitatea urmăririi şi controlării curei, având permisiunea de a ajusta doza terapeutică în funcţie de evaluările lunare. Medicul specialist endocrinolog are obligaţia de a înştiinţa CNAS şi CJAS de modificările dozelor prescrise în urma evaluărilor. Efectuarea tratamentului se face în ambulator, sub supravegherea medicului de familie.Fişa pacientului este documentul care ilustrează toate acţiunile întreprinse în cadrul tratamentului cu Pegvisomant. Aceasta este întocmită de către medicul curant specialist endocrinolog care va înregista datele specifice de evaluare a eficacităţii tratamentului.Medicul curant specialist endocrinolog completează fişa pacientului în două exemplare, după care înmânează un exemplar către Comisia de Specialitate CNAS prin intermediul CJAS judeţene din raza administrativ teritorială în care îşi are domiciliul pacientul. Medicul curant este direct răspunzător de corectitudinea datelor înscrise. Iniţierea şi monitorizarea tratamentului aprobat reprezintă sarcina sa exclusivă.Comisia de specialitate a CNAS analizează fişa pacientului şi comunică decizia trimiţând câte un exemplar din recomandarea aprobată către CJAS care are obligaţia de a o transmite atât pacientului cat şi medicului specialist endocrinolog curant. Aprobarea dosarului asigură începerea curei şi continuarea acesteia pe perioada recomandată conform protocolului, dacă nu intervin elemente susceptibile să o întrerupă (vezi punctul IV criterii de excludere).Pe baza aprobării, medicul curant stabileşte doza şi modul de administrare al medicamentului. Iniţierea tratamentului care va fi prescris sub formă de reţetă fără contribuţie personală, se va face exclusiv de medicul specialist endocrinolog. Doar la iniţierea tratamentului pacientul sau reprezentantul legal al acestuia se va prezenta la CJAS sau CASMB, în vederea comunicării numelor farmaciilor care vor onora prescripţia cu pegvisomant.Medicul de familie va continua tratamentul cu pegvisomant în ambulatoriu, conform scrisorii medicale primită din partea medicului specialist endocrinolog, urmând să îndrume pacientul către o clinica universitara, pentru evaluarea tratamentului lunar în primele 6 luni, apoi semestrial.Orice modificare în schema terapeutică, inclusiv întreruperea tratamentului, va fi comunicată în scris medicului specialist endocrinolog şi comisiei CNAS.Prin complicaţiile redutabile pe care le produce, această boală afectează semnificativ speranţa de viaţă şi calitatea vieţii bolnavilor de acromegalie. Tratamantul cu Somavert (pegvisomant) în acromegalie, în regim de gratuitate, ar putea înlesni accesul pacienţilor la medicaţie şi ar reprezenta o soluţie terapeutică eficientă pentru aceast grup restrâns de bolnavi.Acestea sunt motivele pentru care susţinem introducerea Somavert (pegvisomant) în regim de gratuitate, cu consecinţe şi asupra îmbunătăţirii actului medical în acest domeniu, element pe care îl considerăm esenţial în condiţiile actuale ale stării de sănătate a populaţiei.DCI: IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂI. Utilizare în condiţii de ambulator neurologieIndicaţii:● Tratamentul de consolidare a remisiunii în neuropatiile imunologice cronice (polineuropatia inflamatorie cronica demielinizanta, neuropatia motorie multifocala, praproteinemica, paraneoplazica, vasculitica)● Tratamentul de consolidare a remisiunii în miopatiile inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacientii cu efecte adverse sau fără beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi● Tratamentul pacientilor cu miastenia gravis rapid progresiva, pentru echilibrare înainte de timectomieDoza: 1-2 g/kg corp/curaDurata curei: 2-5 zile.Repetitia curelor la 4-6 saptamâniII. Utilizare în condiţii de spitalizare în sectia de neurologie sau terapie intensiva neurologica– Indicaţiii:● Tratamentul poliradiculonevritei acute Guillain Barre● Tratamentul decompensarilor acute ale neuropatiilor cornice demielinizante autoimune● Tratamentul acut al crizei miastenice● Doza: 2 g/kg corp/cură● Durata curei: 5 zile.DCI: RIBAVIRINUMIndicaţiiPacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.TratamentŢintaReducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil.DozeRibavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal: ┌──────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────┐ │Stadiul BCR │Ribavirinum │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │1-2 (eRFG > 60 mL/min) │800-1200 mg în două doze │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │3-4 (eRFG 15-59 mL/min) │400-800 mg │ │ │(Nu este recomandată când eRFG <50 │ │ │mL/min) │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │5 (eRFG <15 ml min) │nu este recomandată │ └──────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────┘După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC)PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2BIndicaţiiPacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusl hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi > 10^4 copii VHB ADN/mL].TratamentŢintaReducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.DozePeginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal: ┌──────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────┐ │Stadiul BCR │Peginterferonum alfa 2b │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │1-2 (eRFG > 60 mL/min) │1,5 mcg/kg-sapt., s.c. │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │3-4 (eRFG 15-59 mL/min) │1 mcg/kg-sapt., s.c. │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────┤ │5 (eRFG <15 ml min) │1 mcg kg-sapt., s.c. │ └──────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────┘În infecţia cu virsul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.În infecţia cu virsul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC).Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni.PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2AIndicaţiiPacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusl hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi > 10^4 copii VHB ADN/mL].TratamentŢintaReducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.DozePeginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcţional: renal:┌───────────────────────────────────┬──────────────────────────────────────────┐│Stadiul BCR │Doza Peginterferonum alfa 2a │├───────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤│1-2 (eRFG > 60 mL/min) │180 mcg/săpt., s.c. │├──────────────────────────────────-┼──────────────────────────────────────────┤│3-4 (eRFG │135 mcg/săpt., s.c. ││15-59 mL/min) │ │├──────────────────────────────────-┼──────────────────────────────────────────┤│5 (eRFG <15 ml min) │135 mcg kg-săpt., s.c. │└──────────────────────────────────-┴──────────────────────────────────────────┘În infecţia cu virsul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.În infecţia cu virsul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)Răspunsul la terapia anti-virală (virusl hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni.PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.DCI: LAMIVUDINUMIndicaţiiPacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi > 10^4 copii VHB ADN/mL].TratamentŢintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.DozeLamivudium, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:*Font 9*┌──────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ │ eRFG (mL/min) ││ ├─────────┬───────────────┬───────────────┬──────────────┬──────────────┤│ │ ≥ 50 │ 30-50 │ 10-29 │ <10 │ hd │├──────────┼─────────┼───────────────┼───────────────┼──────────────┼──────────────┤│Lamivudina│ 100 mg │100 mg initial,│100 mg initial,│35 mg initial,│35 mg initial,││ │ p.o. │ apoi 50 mg, │ apoi 25 mg, │ apoi 15 mg, │ apoi 10 mg, ││ │la 24 ore│p.o. la 24 ore │p.o. la 24 ore │p.o. la 24 ore│ p.o. la 24 ││ │ │ │ │ │ ore │└──────────┴─────────┴───────────────┴───────────────┴──────────────┴──────────────┘După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.DCI: INTERFERONUM ALFA 2BIndicaţiiPacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi > 10^4 copii VHB ADN/mL].TratamentŢintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.DozeInterferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unităţi/săptămână.În infecţia cu virsul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.DCI: INTERFERONUM ALFA 2AIndicaţiiPacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi > 10^4 copii VHB ADN/mL].TratamentŢintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.DozeInterferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unităţi x3/săptămână.În infecţia cu virsul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.DCI: ENTECAVIRUMIndicaţiiPacienţii cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi > 10^4 copii VHB ADN/mL].TratamentŢintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.DozeEntecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:*Font 9*┌──────────────────┬────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ │ eRFG (mL/min) ││ ├───────────┬────────────┬────────────┬─────────────┬────────────┤│ │ ≥ 50 │ 30-50 │ 10-29 │ <10 │ hd │├──────────────────┼───────────┼────────────┼────────────┼─────────────┼────────────┤│Entecavirum │0.5 mg p.o.│0.25 mg p.o.│0.15 mg p.o.│0.05 mg p.o.,│Administrare││ │ la 24 ore │ la 24 ore │ la 24 ore │ la 24 ore │ după HD │├──────────────────┼───────────┼────────────┼────────────┼─────────────┼────────────┤│Entecavirum │ 1 mg p.o. │0.5 mg p.o. │0.3 mg p.o. │ 0.1 mg p.o. │Administrare││(la non-responsivi│ la 24 ore │ la 24 ore │ La 24 ore │ la 24 ore │ după HD ││la lamivudina) │ │ │ │ │ │└──────────────────┴───────────┴────────────┴────────────┴─────────────┴────────────┘După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.DCI: ADEFOVIRUM DIPIVOXILUMIndicaţiiPacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi > 10^4 copii VHB ADN/mL].TratamentŢintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.DozeAdefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal:┌────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────┐│ │ eRFG (mL/min) ││ ├──────────────┬────────────┬────────────┬───────┬────────────┤│ │ ≥ 50 │ 30-50 │ 10-29 │ <10 │ hd │├────────────────┼──────────────┼────────────┼────────────┼───────┼────────────┤│Adefovir │ 10 mg p.o. │ 10 mg p.o. │ 10 mg p.o. │ ? │ 10 mg p.o. ││ │ la 24 ore │ la 48 ore │ la 72 ore │ │ la 7 zile │└────────────────┴──────────────┴────────────┴────────────┴───────┴────────────┘După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitoziare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală iniţial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum).PrescriptoriMedici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.DCI: CASPOFUNGINUMIndicatii– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilăEvaluarea riscului – CarmeliA. Contactul cu sectorul sanitar:1) Fără contact [1] … 2) Contact fără proceduri invazive [2] … 3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3] … B. Tratament AB:1) Fără AB [1] … 2) Cu AB în antecedente [2] … C. Caracteristicile pacientului:1) Tanar – fără comorbiditati [1] … 2) Varstnic cu comorbiditati [2] … 3) Pacient imunodeprimat: [3] … > AIDS> BPOC> Cancer> BMTTratamentSchema de tratament:Se iniţiază tratamentul cu Caspofungin şi după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activDoze:– 70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/ziDCI: VORICONAZOLUMIndicatii– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilăEvaluarea riscului – CarmeliA. Contactul cu sectorul sanitar:1) Fără contact [1] … 2) Contact fără proceduri invazive [2] … 3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3] … B. Tratament AB:1) Fără AB [1] … 2) Cu AB în antecedente [2] … C. Caracteristicile pacientului:1) Tanar – fără comorbiditati [1] … 2) Varstnic cu comorbiditati [2] … 3) Pacient imunodeprimat: [3] … > AIDS> BPOC> Cancer> BMT ┌───────────┐ │ sau 3 │ └───────────┘TratamentSchema de tratament:Se iniţiază tratamentul cu voriconazol şi după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activDoze:– iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză şi infecţii severe cu alte mucegaiuri. În infecţiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi.– oral (comprimate şi suspensie):– Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi– Gr. <40 kg: 200 mg, po, x 2 zi în prima zi, apoi 100 ziDCI: MITOXANTRONUMIndicatiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă:forma secundar progresiva a SMîn cazul esecului tratamentului imunomodulatorMITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat şi înregistrat oficial de către FDA în S.U.A. (şi de către alte autorităţi naţionale, inclusiv de către ANM din România) ca modificator al evoluţiei SMEfectele dovedite ale produsului:scade frecvenţa puseelor şi/sau invaliditatea clinicăameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă şi SM progresiv-recurenta,dar,cu riscul reactiilor adverse importante– hematologice– cardiotoxicitate severa(În general însă, dacă indicaţia terapeutică şi evaluarea clinică şi biologi că sunt riguros realizate, MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)Doza:12 mg/mý suprafaţă corporală i.v. o dată la 3 lunio doza maxima cumulativa de 140 mg/mý suprafaţă corporalăîn total 8-12 doze în 2-3 ani(sub monitorizarea atentă a funcţiei cardiace, HLG şi funcţiei hepatice)Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluţiei S.M.. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant îşi asumă responsabilitatea indicaţiei şi a supravegherii siguranţei şi eficacităţii tratamentului.SCLEROZA MULTIPLA – TRATAMENT IMUNOMODULATORCriterii de indicare a tratamentului imunomodulator:diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor Mc Donald), forma recurent-remisivă sau formă secundar progresivă(aceasta din urmă formă având indicaţia înregistrată doar pentru unele dintre medicamente).sindromul clinic izolat (CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic)Contraindicatii ale tratamentului imunomodulator:lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SMSM forma primar-progresivatulburari psihiatrice, în special depresia medie sau severasarcina în evolutieintoleranta la unul dintre medicamentele imunomodulatoarealte afecţiuni: afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplaziiEşecul terapeutic la o formă de tratament imunomodulator este definit când sub tratament un pacient face 2 sau 3 recăderi în 6 luni sau cel puţin 4 recăderi într-un an.Urmărirea evolutiei sub tratament a pacientilor cu S.M. aflati sub o formă de tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin:o examen clinic o dată la 3 luni (sau ori de cate ori evolutia clinica o impune)o evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de cate ori evolutia clinica o impune)o evidenta anuală a numarului de recaderi cliniceo examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi doar atunci când există argumente medicale care să justifice indicatia)Esecul tratamentului imunomodulator consta în:prezenţa a 4 sau mai multe puse pe an (v. definiţia de mai sus a esecului terapeutic)progresia continuă a boliireacţii adverse severeÎn aceste condiţii se iau în considerare:întreruperea tratamentului imunomodulatorschimbarea medicamentului imunomodulatorasocierea altor medicamente simptomaticeasocierea corticoterapiei de scurtă duratăadministrarea unui medicament imunosupresor.Medicamentele utilizate pentru tratament imunomodulator sunt:interferon beta 1a (REBIF) cu administrare s.c. 3 doze/săptămână (doze de 22 sau 44 micrograme per doză; se recomandă iniţierea cu doza de 22 micrograme şi ulterior continuarea cu 44 micrograme)interferon beta 1 a (AVONEX) cu administrare i.m. o doză/săptămână (doză de 30 micrograme per doză)interferon beta 1 b (BETAFERON) cu administrare s.c. o doză la 2 zile (doză de 8 milioane UI per doză)glatiramer acetat (COPAXONE) cu administrare s.c. o doză zilnic (doză de 20 mg per doză)INDICATII ALE TRATAMENTULUI IMUNOMODULATOR:1. Sindromul clinic izolat:BETAFERON sau AVONEX în raport cu complianţa pacientului2. SM forma clinic definita cu recaderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 – 5.5oricare dintre cele 4 preparate de mai sus, în funcţie de complianţa pacientului şi dinamica boliiîn cazul interferonului beta 1a, dacă pacientul până la iniţierea tratamentului a avut recăderi mai frecvente sau agravare clinică evidentă în ultimii 1-2 ani, se preferă interferonul beta cu administrare în doze mai mari şi mai frecvente, respectiv REBIF sau BETAFERON3. În forma secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5, singurul preparat înregistrat şi aprobat este produsul interferon beta 1 b (BETAFERON)4. În formele progresive cu recăderi este indicat şi preparatul REBIF (interferon beta 1 a în doza de 44 micrograme s.c de 3 ori pe săpătamănă)NATALIZUMABEste indicat în cazul în care un pacient aflat deja sub unul din tratamentele de mai sus are o agravare clinică evidentă corelată cu scăderea responsivităţii sau la pacienţii cu forme severe de la început, NU raportat la scorul EDSS ci la dinamica bolii (adică cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM craniană recentă) – în concordanţă cu criteriile EMEA.Mod de administrare:300 mg în piv la interval de 4 săptămăniPrecauţii şi contraindicaţii:excluderea leucoencefalopatiei multifocale progresiveecluderea altor infecţii produse de germeni condiţionat patogenihipersensibilitatea la NATALIZUMABtratament anterior sau simultan cu alte imunosupresoareboli hepatice preexistentesarcina şi alăptareaPe durata tratamentului pacientului trebuie monitorizat clinic, biologic şi imagistic pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave:leucoencefalopatie multifocală progresivăinfecţii în special cu germeni condiţionat patogeniinsuficienţă heaticăreacţii de hiersensibilitateÎn oricare dintre aceste situaţii tratamentul trebuie întrerupt de urgenţăDCI: FULVESTRANTUMDefiniţia afecţiunii:[] Cancer mamar avansatStadializarea afecţiunii:[] Stadiul avansat loco-regional sau metastazat (stadiile III şi IV)I. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):[] vârsta, sex: femei în post-menopauza;[] parametrii clinico-paraclinici:– tumori cu receptori pentru estrogeni prezenţi;– cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic.II. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):[] doza: 250 mg administrată la intervale de 1 lună, intramuscular lent, în muşchiul fesier;[] scaderea dozelor: NU ESTE APLICABIL;[] perioada de tratament: până la progresia bolii.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)[] parametrii clinico-paraclinici:– examen fizic,– examene de laborator ale sangelui– imagistica (Rx, echo sau CT)[] periodicitate: evaluarea raspunsului la interval de 3 luniCriterii de excludere din tratament:[] Reacţii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre urmatoarele contraindicatii pentru fulvestrant:[] Contraindicatii:paciente cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;pe perioada sarcinii şi alăptării;în caz de insuficienţă hepatică severă.[] Co-morbiditati: insuficienta hepatica severa.[] Non-compliant nu este aplicabilIV. Reluare tratament (condiţii) – NU ESTE APLICABILV. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicalăDCI: BEVACIZUMABUMI. Definiţia afecţiunii: cancer mamarII. Stadializarea afecţiunii: metastaticIII. Criterii de includere:– Cancer mamar documentat citologic/histopatologic– Stadiu metastatic documentat imagistic– Vârsta > 18 aniIV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)– Schema terapeutica recomandata: paclitaxel + bevacizumab, tratament de prima linie– Doza de Avastin este de 10 mg/kg, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni sau 15 mg/kg, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie i.v.– Paclitaxel: 175 mg/mý la 3 saptamani sau 80 mg/mý/săptămânaV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la interval de 3 luni. În caz de progresie se intrerupe tratamentul– Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului.– Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul testării urinei prin metoda dipstickurilor, înainte de începerea tratamentului şi în timpul tratamentului. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic).VI. Criterii de excludere din tratament:– interventie chirurgicala majoră în ultimele 28 de zile– metastaze cerebraleTratamentul se opreste în caz de progresie a bolii sau instalare de efecte secundare severe:– perforaţie gastro-intestinală.– fistulă TE (traheoesofagiană) sau orice fistulă de grad 4– evenimente tromboembolice arteriale.– embolism pulmonar, care pune în pericol viaţa (Gradul 4), iar pacienţii cu embolism pulmonar de Grad ≤ 3 trebuie atent monitorizaţi.VII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala): nu se aplicăVIII. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicală.I. Definiţia afecţiuniiAvastin în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al pacienţilor cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), avansat inoperabil, metastatic sau recurent, excluzand tipul histologic cu celule predominant scuamoase.II. Stadializarea afecţiunii– NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurentIII. Criterii de includere:– NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent.– Vârsta > 18 ani, status de performanţă ECOG 0-1.– Alta histologie decat cea cu celule suamoase.– Tensiune arteriala bine controlata (IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)– Doza recomandată de Avastin este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă, în asociere cu chimioterapia bazata pe saruri de platina– Tratamentul cu Avastin se va continua până la primele semne de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabila.V. Monitorizarea tratamentului:– Pacientii vor fi urmariti imagistic la interval de 3 luni. În caz de progresie tumorala tratamentul va fi intrerupt.VI. Criterii de excludere din tratament:– Femei insarcinate.– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.– Hipersensibilitate la medicamentele obţinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alţi anticorpi recombinanţi umani sau umanizaţi.– Terapie anticoagulanta recenta (INR > 1.5)– Istoric de hemoptizie (≥ 1/2 lingurita de sange rosu per episod)– Boala cardiovasculara semnificativa clinic.– Metastaze cerebrale netratate.VII. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicalăI. Definiţia afecţiunii– cancer colorectalII. Stadializarea afecţiunii– stadiul metastaticIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– pacienti netratati anterior pentru stadiul metastatic;– vârsta > 18 ani– functie hepatica, renala şi cardiovasculara în limite normaleIV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)– 5 mg/kgc, la doua saptamani sau 7,5 mg/kgc, la 3 saptamani, în combinaţie cu chimioterapia specifică;– doza de bevacizumab nu se reduce;– până la progresia bolii, chiar dacă citostaticele la care s-a asociat au fost oprite (ex.: răspuns complet, reactii adverse specifice citostaticelor)V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– tensiunea arteriala (înainte şi după fiecare administrare, + zilnic)– proteinuria (înainte şi după fiecare administrare);– functia hepatica (lunar);– investigatii imagistice: eco, CT la 2-3 luni sau în functie de semnele clinice de evolutieVI. Criterii de excludere din tratament:Reacţii adverse: perforatie intestinala, proteinurie (peste scor ++), tromboza arteriala sau venoasa;Co-morbiditati: antecedente cardiovasculare (de exemplu IMA, AVC, HTA necontrolata)Non-responder: lipsa oricărui răspuns terapeutic după trei luni de tratament;Non-compliant: pacientul nu se prezinta la tratament sau refuza deliberat continuarea tratamentului.VII. Reluare tratament (condiţii) –– tratamentul cu bevacizumab trebuie intrerupt temporar în cazul a) aparitiei unei tromboze venoase sau b) pentru metastazectomie.a) după remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua monitorizindu-se INR; … b) terapia cu bevacizumab se poate relua la 28 de zile de la interventia chirurgicala. … VIII. Prescriptori– medici specialisti oncologie medicală.I. Definiţia afecţiunii– cancer renalII. Stadializarea afecţiunii– stadiul metastaticIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– pacienti netratati anterior pentru stadiul metastatic;– risc scăzut sau mediu (criterii Motzer);– vârsta > 18 ani– functie hepatica, renala şi cardiovasculara în limite normaleIV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)– 10 mg/kgc, q2w, în combinaţie cu interferon alfa;– doza de bevacizumab nu se reduce;– până la progresia bolii chiar dacă interferonul la care s-a asociat a fost oprit (ex.: răspuns complet, reactii adverse specifice interferon-alfa).V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– tensiunea arteriala (înainte şi după fiecare administrare, + zilnic)– proteinuria (înainte şi după fiecare administrare);– functia hepatica (lunar);– investigatii imagistice: eco, CT la 2-3 luni sau în functie de semnele clinice de evolutieVI. Criterii de excludere din tratament:Reacţii adverse: perforatie intestinala, proteinurie (peste scor ++), tromboza arteriala sau venoasa;Co-morbiditati: antecedente cardiovasculare (IMA, AVC, HTA necontrolata)Non-responder: lipsa oricărui răspuns terapeutic după trei luni de tratament;Non-compliant: pacientul nu se prezinta la tratament sau refuza deliberat continuarea tratamentului.VII. Reluare tratament (condiţii) –– tratamentul cu bevacizumab trebuie intrerupt temporar în cazul a) aparitiei unei tromboze venoasea) după remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua monitorizindu-se INR; … VIII. Prescriptorimedici specialisti oncologie medicală.DCI: IMATINIBUMI. Definiţia afecţiuniiLeucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)II. Stadializarea afecţiuniiFază cronică– blaşti <15% în sânge periferic şi în măduva hematopoietică– bazofile <20% în sânge periferic– trombocite > 100 x 10^9/lFază accelerată– blaşti ≥ 15% dar <30% în sânge periferic sau măduvă hematopoietică– blaşti plus promielocite ≥ 30% în sânge periferic sau măduvă hematopoietică (având <30% blaşti)– bazofile ≥ 20% în sânge periferic– trombocite <100 x 10^9 l (fără legătură cu tratamentul)Criză blastică– blaşti ≥ 30% în sânge periferic sau măduvă hematopoietică, sau– boală cu localizare extramedulară (alta decât splenomegalia)III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Diagnostic confirmat de Leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Copii (vârstă <18 ani)Doza zilnică recomandată este de 340 mg/mý la copiii cu LGC în fază cronică şi în faze avansate ale bolii (nu trebuie depăşită doza totală de 800 mg), în priză unică sau, fracţionat, în două prize (una dimineaţa şi cealaltă seara).Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/mý la 570 mg/mý (nu trebuie depăşită doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau a trombocitopeniei în următoarele situaţii:– progresia bolii (oricând)– lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament– lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament– dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior.Adulţi (vârstă ≥ 18 ani)LGC în fază cronică: doza zilnică recomandată este de 400 mg GlivecLGC în fază accelerată: doza zilnică recomandată este de 600 mg GlivecLGC în criză blastică: doza zilnică recomandată este de 600 mg GlivecPoate fi avută în vedere creşterea dozei astfel:– pentru pacienţii cu LGC în fază cronică: de la 400 mg/zi la 600 mg/zi sau 800 mg/zi– pentru pacienţii cu LGC în fază accelerată sau criză blastică: de la 600 mg/zi la 800 mg/zi, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe:– progresia bolii (oricând)– lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament– lipsa unui răspuns citologic satisfăcător după 12 luni de tratament– dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anteriorAjustarea dozei la apariţia reacţiilor adverseReacţii adverse non-hematologiceÎn cazul în care valoarea bilirubinemiei este > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul trebuie întrerupt până la revenirea valorilor bilirubinemiei la <1,5 x LSSVN şi ale transaminazelor hepatice la <2,5 x LSSVN. Tratamentul poate fi continuat cu o doză zilnică redusă, astfel:– la adulţi: doza zilnică trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg– la copii: doza zilnică trebuie redusă de la 340 mg/mý la 260 mg/mýReacţii adverse hematologiceCopii (vârstă <18 ani)LGC fază cronică (doza iniţială 340 mg/mý; NAN <1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite <50 x 10^9 l):1. Se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x 10^9/l.2. Se reia tratamentul cu Glivec în doza anterioară3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite <50 x 10^9 l, se repetă punctul 1 şi reia administrarea glivec cu doza redusă de 260 mg mýLGC fază accelerată sau criză blastică (doza iniţială 340 mg/mý; NAN <0,5 x 10^9/l şi/sau trombocite <10 x 10^9 l):1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 260 mg/mý3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/mý4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 10^9/l, apoi se reia tratamentul cu doza de 200 mg/mýAdulţi (vârstă ≥ 18 ani)LGC fază cronică (doza iniţială 400 mg; NAN <1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite <50 x 10^9 l):1. Se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 75 x 10^9/l.2. Se reia tratamentul cu Glivec în doza anterioară3. Dacă NAN revine la <1,0 x 10^9/l şi/sau trombocite <50 x 10^9 l, se repetă punctul 1 şi reia administrarea glivec cu doza redusă de 300 mgLGC fază accelerată sau criză blastică (doza iniţială 600 mg; NAN <0,5 x 10^9/l şi/sau trombocite <10 x 10^9 l):1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 400 mg3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 300 mg4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Glivec până când NAN ≥ 1 x 10^9/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 10^9/l, apoi se reia tratamentul cu doza de 300 mg.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Răspuns hematologic: la intervale de 2 săptămâni până în momentul obţinerii şi confirmării răspunsului hematologic complet apoi la intervale de 3 luniValori:– Număr trombocite: <450 x 10^9 l– Număr leucocite: <10 x 10^9 l– Diferenţial: lipsa granulocitelor imature şi <5% bazofile– Splină nepalpabilăRăspuns citogenetic: la intervale de 6 luni până în momentul obţinerii şi confirmării răspunsului citogenetic complet– Complet: lipsa Ph+– Parţial: Ph+ 1-35%– Minor: Ph+ 36-65%– Minim: Ph+ 66-95%– Lipsă: Ph+ > 95%Răspuns molecular: la intervale de 3 luni; analiza mutaţională se efectuează doar în cazul eşecului terapeutic, răspunsului suboptim sau valori crescute ale transcriptelorComplet: nedetectarea transcriptelorMajor: ≤ 0,1%VI. Criterii de excludere din tratament:Reacţii adverseReacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuiaCo-morbidităţiN/ANon-responder– la 3 luni după diagnostic: lipsa răspunsului hematologic– la 6 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns hematologic complet, lipsa răspunsului citogenetic– la 12 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns citogenetic parţial– la 18 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns citogenetic complet– în orice moment: pierderea răspunsului hematologic complet, pierderea răspunsului citogenetic complet, apariţia mutaţiilorNon-compliantN/AVII. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afecţiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala)N/AVIII. PrescriptoriHematologiOncologie (unde este cazul)I. Definiţia afecţiunii – Tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligneII. Stadializarea afecţiuniiBoală extinsă (avansat locoregional sau metastatic)III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD 117) pozitiveIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)DozeDoza zilnică recomandată este de 400 mg.În caz de progresie a tumorii abordarea terapeutică standard este de creştere a dozei la 800 mg pe zi.Perioada de tratamentÎn studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Evaluarea eficacitatii se recomanda a fi efectuata prin explorari imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin TC, sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte.VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseReacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia– Co-morbidităţiN/A– Non – responderPierderea beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei zilnice de 800 mg Glivec.– Non – compliantN/AVII. Reluare tratament (condiţii) N/AVIII. Prescriptori medici specialisti oncologie medicalăI. Definiţia afecţiuniiTumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligneII. Stadializarea afecţiuniiBoală extinsă (avansat locoregional sau metastatic)III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD 117) pozitiveIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)DozeDoza zilnică recomandată este de 400 mg.În caz de progresie a tumorii abordarea terapeutică standard este de creştere a dozei la 800 mg pe zi.Perioada de tratamentÎn studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Evaluarea eficacitatii se recomanda a fi efectuata prin explorari imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin TC, sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte.VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseReacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia– Co-morbidităţiN/A– Non – responderPierderea beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei zilnice de 800 mg Glivec.– Non – compliantN/AVII. Reluare tratament (condiţii) N/AVIII. Prescriptori medici specialisti oncologie medicalăDefiniţia afecţiunii: Leucemia mieloida cronicaDate Generale – LMC este o proliferare monoclonală a celulelor stem hematopoietice. LMC reprezintă 15-20% din leucemiile adultului. Incidenţa maximă a LMC este între 45-55 ani. Incidenţa anuală este apreciată la 1-2 cazuri la 100.000 locuitori. În România această incidentă este de aproximativ 200 cazuri noi anual.Diagnostic – Diagnosticul LMC presupune demonstrarea anomaliei genetice.95% din cazurile de LMC sunt Ph-1 pozitive. Cromozomul Ph-1 este prezent în 100% din mitozele examinate (LMC Ph-1 pozitivă, bcr-abl pozitivă).5% din cazurile de LMC sunt Ph-1 negative. În acest caz testele (FISH sau PCR) evidenţiază hibridul bcr-abl (LMC Ph-1 negativă, bcr-abl pozitivă).Lipsa cromozomului Ph-1 şi a modificării bcr-abl impune orientarea spre un alt diagnostic.Evoluţie şi pronostic – LMC evoluează în trei faze succesive caracterizate prin o evoluţie naturală din ce în ce mai scurtă: cronică, accelerată şi acută sau blastică. 1/3 din cazuri progresează din faza cronică direct în cea terminală, blastică.Durata mediană a evoluţiei este de aprox. 3-5 ani. Definirea fazelor LMC:Faza cronică:Bolnavul cu LMC în fază cronică este deseori asimptomatic şi boala este depistată întâmplător.Diagnosticul iniţial al LMC în faza cronică se bazează pe criterii standardizate:Tabel 1┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Criterii de diagnostic pentru faza cronică a LMC ││ ││Leucocitoza cu formula leucocitara deviata la stanga ││Bazofilie absoluta (≤ 20%) ││Monocite ≤ 3% ││Trombocite 150000-450000/mmc ││Modificari displazice minime sau absente ││Criterii obligatorii: ││Sange şi/sau M.O. ││B1 ≤ 15% ││BI+Pro ≤ 30% │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Faza accelerată:Durata mediană a fazei accelerate este de aproximativ 6 (max. 9) luni.Faza accelerata este deseori anunţată de apariţia febrei neinfecţoase şi a durerilor osoase.Splenomegalia rămâne ireductibila şi apar modificări semnificative ale tabloului hematologic.Tabel 2┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Criterii de diagnostic pentru faza accelerata a LMC ││ ││Elemente sugestive: ││Anemie şi trombocitopenie ││Trombocitoza rebelă ││Displazii celulare ││Mielofibroză grad I/II ││Splenomegalie progresivă rebelă ││Febra neinfecţioasă ││Criterii obligatorii: ││Sânge şi/sau M.O. ││Bl 15-29% ││BI+Pro ≥ 30% ││Bazofile ≥ 20% │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Criza blastică:Faza terminală blastică poate fi de tip mieloid (50% din cazuri), limfoid (25% din cazuri) sau mixt limfoid (25% din cazuri).Durata mediana a fazei blastice este de 3-6 luni.Tabel 3┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Criterii de diagnostic pentru faza blastice a LMC ││ ││Semne de atenţionare: ││Febra peste 38°C, peste 7 zile ││Deficit ponderal peste 10% ││Cresterea splinei peste 25% ││Fibroza reticulinica în M.O. ││Anemie, trombocitopenie ││Criterii obligatorii: ││Bl ≥ 30% în sânge sau M.O. ││Tumori blastice extramedulare ││Anomalii citogenetice adiţionale │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Tratamentul Bolnavului cu LMC – Obiectivele majore în tratamentul LMC sunt eradicarea clonei maligne şi supravieţuirea fără progresia bolii.Evaluarea opţiunilor terapeutice în LMC depinde de obţinerea răspunsului hematologic şi/sau citogenetic, cît şi de supravieţuirea fără progresia bolii.Răspunsul citogenetic obţinut poate fi complet (RCC), major (RCM) sau minor (RCm) iar în unele cazuri tratamentul aplicat nu duce la obţinerea unui răspuns citogenetic, răspuns citogenetic negativ (RCN).Obţinerea RCC reprezintă premiza pentru o supravieţuire îndelungata fără progresiunea bolii.Tabel 4┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Răspunsul Citogenetic (% mitoze Ph-1 pozitive) ││ ││Complet RCC: 0 ││Major RCM: ≤ 35% ││Minor RCm: 35-95% ││Lipsa raspunsului RCN: 100% │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Răspunsul hematologic obţinut poate fi complet, validat dacă se menţine mai mult de o luna, sau parţial.Tabel 5┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Răspunsul Hematologic Complet ││ ││Bolnav asimptomatic ││Splina nepalpabilă ││Leucocite ≤ 10000/mmc ││Trombocite ≤ 400000/mmc ││Formula leucocitara normala ││Sau ││Bl= 0 ││Pro= 0 ││Mc+Mmc ≤ 5% │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Tabel 6*Font 9*┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Răspunsul Hematologic Parţial ││scaderea ││Trombocitozei, Leucocitozei, Splenomegaliei cu mai mult de 50% faţă de ││nivelul iniţial │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Tratamentul primar al bolnavului cu LMC include opţiunile:– Transplantul allogenic de celule stem hematopoietice– Imatinib Mesylate– Includerea pacientului în trialuri cliniceTransplant allogenic de celule stem hematopoietice – Reprezintă tratamentul potenţial curativ al LMC.Procedura este accesibila pentru 10-15% din cazuri (vârsta tânăra, donator histocompatibil) şi este grevata de o serie de complicaţii şi o rata semnificativa a mortalităţii directe de 10-15%.Pacienţii cu LMC la care transplantul a fost efectuat în faza cronica prezintă o rata a supravieţuirii la 5 ani de aprox. 50-70%. Rata recăderilor după transplant este de aproximativ 13.20% din cazuri.Imatinib MesylateImatinib Mesylate este singurul compus care ţinteşte mecanismul molecular al bolii, eficace în toate fazele evoluţiei LMC.Imatinib reprezintă tratamentul de prima intenţie (GOLDEN STANDARD) a pacienţilor cu LMC în faza cronica (Ph-1 pozitiv sau bcr-abl pozitiv) care nu sunt candidaţi pentru transplant allogenic de celule stem hematopoietice, de la momentul stabilirii diagnosticului.LMC în fază cronică necesita iniţierea terapiei în doza de 400 mg/zi p.o. Doza de Imatinib poate fi mărita până la 800 mg/zi (a se vedea algoritmul de tratament)LMC în faza accelerata sau blastică necesita iniţierea terapiei în doza de 600 mg/zi p.o. Doza de Imatinib poate fi mărita până la 800 mg/zi (a se vedea algoritmul de tratament).Includerea pacientului în trialuri cliniceAceasta opţiune este rezervata pacienţilor care:– prezintă intoleranţă dovedită la Imatinib (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei de Imatinib), după insuccesul transplantului allogenic de celule stem hematopoietice– progresia bolii (fază accelerată- criză blastică) sub tratament cu Imatinib 800 mg.Managementul pacientului diagnosticat cu LMC (Ph-1 pozitivă sau bcr-abl pozitivă):Tabelul 6*****) prezintă algoritmul decisional în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu LMC (Ph-1 pozitivă sau bcr-abl pozitivă).*Font 9* ┌───────────────────────────────────┐ │Pacient cu LMC fază cronică (Ph-1 +│ │ sau bcr-abl +) │ └───────────┬─────────┬─────────────┘ ┌──────────────────────────────┘ └──────────────────────────┐ ▼ ▼ ┌──────────────────────────┐ ┌────────────────────────────┐ │ Imatinib │ │ Transplant allogenic de │ │ 400 mg/zi p.o. │ │ celule stem hematopoietice │ └────┬──────────────┬──────┘ └──────┬───────────────┬─────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ┌───────────┐ ┌───────────┐ ┌────────────┐ ┌────────────┐ │ Evaluare │ │ Evaluare │ │3 luni: RCN │ │3 luni: RC+,│ │ 3 luni RH │ │ 3 luni RH │ │sau recădere│ │monitorizare│ └─────┬─────┘ └─────┬──┬──┘ └───┬──┬─────┘ └────────────┘ │ │ │ │ │ ▼ ▼ └─────────┐ ┌────────────────────────┘ ▼ ┌─────────┐ ┌──────────────┐ │ │ ┌──────────────────────────────┐ │Continua │ │ Tolerează: │ │ │ │ NU tolerează: IFN+/- │ │ GLIVEC: │ │Creşte doza la│◄───┼─┘ │ cytarabine; trial │ │400 mg/zi│ │600-800 mg/zi │ └─────────────────►│ clinic; transplant; │ └─┬──┬──┬─┘ └─┬───────┬────┘ └──────────────────────────────┘ │ │ └───────┼───────┼──────────────────────────────────────────┐ │ └──────────┼────┐ │ │ ▼ │ ▼ ▼ ▼ ┌────────────┐ │┌─────────┐ ┌───────────────┐ │6 luni: RCC │◄─┘│ 6 luni: │ │6 luni: RCN sau│ │ sau RCM │ │ RCm │ │ recădere │ └─────┬──────┘ └───┬─────┘ └────────┬──────┘ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌─────────────────────────┐ ┌─────────────────────────────────┐ │ Continua/creşte doza la │ │Tolerează: creşte doza la 600-800│ │ 600-800 mg/zi │ │ mg/zi; Nu tolerează: trial │ │ ├──────────┐ │ clinic; IFN+/- cytarabine │ └──┬───────────────────┬──┘ │ └───────────────┬─────────────────┘ │ │ │ │ ▼ │ ▼ │ ┌────────────┐ │ ┌────────────────────────┐ │ │12 luni RCC:│ │ │ 12 luni RCM: continua; │ ▼ │ continua │ │ │ creşte doza la 600-800 │ ┌────────────────┐ │ terapia │ │ │ mg; transplant ├────┐ │Evaluarea RC la │ └────────────┘ │ └────────────────────────┘ │ │ 12 luni │ ▼ ▼ └────────────────┘ ┌────────────────────────┐ ┌─────────────────────────────────────┐ │ Evaluare 12 luni ├──────►│ LMC Faza Accelerata: 600-800 │ │ RCm: continua │ │ mg/zi; trial clinic; transplant │ │ terapia pt. a obţine │ │ LMC Criza Blastică: │ │ RH; transplant; │ │ chimioterapie; │ └────────────────────────┘ └─────────────────────────────────────┘Alte opţiuni terapeutice:IFN+cytarabine:Interferonul (eventual în asociere cu cytarabine) nu constituie terapie de prima intenţie în LMC. Aceasta opţiune poate fi propusa pacienţilor cu intoleranta dovedită la Glivec (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei) împreuna cu posibilitatea participării în trialuri clinice.Pacienţii care nu tolerează Imatinib, fenomen întâlnit foarte rar, pot fi consideraţi pentru tratamentul cu interferon+AraC.Chimioterapie:Chimioterapia este rezervata pacienţilor care prezintă boala progresiva (faza blastică) după epuizarea celorlalte opţiuni terapeutice şi când pacienţii respectivi nu pot fi incluşi în trialuri clinice.Rezultatele chimioterapiei sunt departe de a fi satisfăcătoare.Monitorizarea pacientului cu LMCLa debutul tratamentuluiLa stabilirea diagnosticului, pentru iniţierea terapiei se recomanda următoarele tipuri de teste:– hemoleucograma– examen citogenetic: obligatoriu pentru diagnostic de certitudine, confirma cromozomul Ph-1– FISH: detectează în 95% din cazuri mutaţia bcr-abl (metoda mai sensibila este detectarea mARN-BCR/ABL prin RT-PCR)Evaluări periodiceMonitorizarea răspunsului la terapie (3, 6, 12 luni în primul an de tratament):– hemograma (la 3 luni de la debutul tratamentului)– examen citogenetic (6 şi 12 luni de la debutul tratamentului)– FISH devine puţin utila în aprecierea reducerii bolii reziduale, se recomanda QRT-PCT (metoda scumpa şi dificil de interpretat datorita existentei mai multor tehnici)Criterii includere, excludere tratament Imatinib (imatinib mesilat)Criterii de excludere a iniţierii tratamentului cu Imatinib (imatinib mesilat)– absenţa cromozomului Ph la examenul citogenetic sau RT-PCRCriterii de includere în tratamentul cu Imatinib (imatinib mesilat)– diagnostic LMC confirmat hematologic, citogenetic şi sau molecular, prin prezenţa cromozomului PhCriterii de menţinere în tratamentul cu Imatinib (imatinib mesilat)– obţinerea remisiunii hematologice şi sau citogenetice– supravieţuirea fără progresie a boliiCriterii de excludere din tratamentul cu Imatinib (imatinib mesilat)– intoleranţă dovedită la Imatinib (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei de Imatinib), imposibilitatea de a continua terapia cu Imatinib datorita incapacitatii tratamentului efectelor secundare.– rezistenţă la Imatinib care poate fi: primară definită prin lipsa răspunsului hematologic de orice fel la trei luni de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic de orice fel la şase luni de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic parţial la un an de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic complet la optsprezece luni şi dobândită definită prin pierderea răspunsului hematologic sau/şi citogenetic obţinut anterior.În aceste doua cazuri se va recurge la celelalte opţiuni terapeutice enumerate la capitolul 2.Concluzii:Imatinib constituie tratamentul de prima intenţie în toate fazele LMC.Eficacitatea terapiei cu Imatinib este apreciată în funcţie de obţinerea RC şi RH şi supravieţuire fără progresia bolii.În fazele avansate ale LMC pacienţii obţin RCC în proporţie mai mare prin creşterea dozei de Imatinib (pacienţi trataţi cu Imatinib 600 mg/zi comparativ cu 400 mg/zi sau 800 mg/zi comparativ cu 600 mg/zi.Evaluarea RH la 3 luni şi a RC la 6 şi 12 luni indica oportunitatea creşterii dozei de Glivec.Tratamentul cu interferon+AraC poate fi propus pacienţilor cu intoleranta la Imatinib. Nu constituie o opţiune de prima intenţie în tratamentul LMC.Chimioterapia reprezintă o opţiune pentru pacienţii cu boala accelerata sau în faza blastică care nu au răspuns la celelalte variante terapeutice.DCI: BORTEZOMIBUM1. Definiţia afecţiuniiMielomul Multiplu (MM) este o hemopatie maligna, caracterizata prin proliferarea malignă a celulelor plasmatice din măduva osoasă (celule mielomatoase), care produc o dereglare a funcţiei normale a măduvei osoase, distrugerea localizată a osului, secreţia de proteină monoclonală (Proteina M) în sânge şi/sau urină şi afectare imunitara. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) în măduva osoasă sau în ţesuturile moi (extramedular). Este a doua hemopatie maligna ca frecventa (10%), după limfomul non-Hodgkin's, incidenţa ≈ 21,500 pacienţi/an (5.72 la 100,000 de locuitori) şi prevalenţă ≈ 70,000 pacienţi în UE. Chimioterapia convenţională nu a îmbunătăţit în mod semnificativ coeficientul de remisie, durata de remisie, sau supravieţuirea globală în ultimii 15 ani.2. Stadializarea afecţiuniiDeterminarea stadiului MM este destinată să ofere date referitoare la prognostic şi să pună la dispoziţie un principiu de tratament. Sistemul Internaţional de Determinare a Stadiului (ISS, International Staging System) împarte pacienţii în trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de microglobulină f2â2 şi albumină în ser. Stadiu Caracteristici Supravietuirea medie (luni) 1 f2â2M <3.5 mg/L; 62 albumina ≥ 3.5 g/dL 2 â2M <3.5 mg/L; 44 albumina <3.5 g/dL; sau â2M 3.5 – 5.5 mg/L 3 â2M ≥ 5.5 mg/L 293. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)VELCADE(R) (bortezomib) este indicat ca monoterapie la pacienţii cu mielom multiplu progresiv care au primit cel puţin un tratament anterior şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau nu au indicaţie de transplant.4. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici. Doza de bortezomib recomandată la început este de 1,3 mg/mý de suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12 – 21). Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între doze consecutive de Velcade(R) trebuie să treacă cel puţin 72 de ore. Se recomandă ca pacienţii cu un răspuns complet confirmat să primească 2 cicluri adiţionale de VELCADE(R) după confirmare. Este de asemenea recomandat ca pacienţii care răspund la tratament dar care nu obţin o remisiune completă să primească un total de 8 cicluri de terapie cu VELCADE(R).4. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)În 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR şi ABMTR au propus un set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul în studiile clinice (criteriile EBMT). Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost VELCADE(R) faza II (SUMMIT şi CREST) şi III (APEX). În 2006, IMWG, a propus dezvoltarea şi rafinarea criteriilor EBMT. Parametrii urmariti sunt: nivelul seric al Proteinei M serice şi urinare (electroforeza cu imunofixare), serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, leziunile osoase prin imagistica, determinari cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), plasmocitomul prin aspirat şi biopsie osteomedulara.5. Criterii de excludere din tratament:Nu este indicat tratamentul cu Velcade în cazul: Hipersensibilitatii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi în cazul insuficienţei hepatice severe.6. Reacţii adverseInfecţii şi infestări: foarte frecvente: herpes zoster, frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. Tulburări hematologice şi limfatice: foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, frecvente: leucopenie, limfopenie. Tulburări ale sistemului nervos: foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. Tulburări gastro-intestinale: foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvente: erupţii cutanate, frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă.7. Co-morbiditatiPacientii cu MM au patologia asociata caracteristica vârstnicului, comorbiditatile fiind date de afectarea cardio-vasculara, cerebro-vasculara, diabet, afectare renala sau hepatica, pulmonara sau gastro-intestinala8. Non-responder9. Non-compliantTratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu VELCADE poate fi reiniţiat.10. Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala)Dintre pacientii cu MM, 31-60% care au avut un răspuns initial la terapia cu Velcade au avut reinitierea tratamentului cu rezultate, iar 75% dintre pacienti cu răspuns (> 6 luni TFI-treatment free interval) au răspuns la reinitierea tratamentului. (Wolf JL, ASH, 2006, Conner TM, ASH, 2006, Sood R, 31st ESMO Congress, 2006.11. Prescriptori: Medicii specialisti hematolog şi oncologDCI: TRIPTORELINUMPubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe. Deşi la o privire superficială instalarea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm în cazul sexului feminin şi de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar şi colab 1995, Kauli şi colab., 1997).Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH.La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemenea se adreseaza şi pubertatii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitala SNC), precum şi pubertatilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologica procesul de maturizare precoce persista.Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelinA. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatica stabilit astfel:1. Criterii clinice:– vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;– accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de familie;– progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;– apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creşterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe;– talie superioară vârstei cronologice2. Criterii paraclinice:– vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an– test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare dipherelin > 6 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrare diphereline solubil > 60 pg/ml)– volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului > 34 mm sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat;– aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (foliculi mai mari de 4 mm, mai mulţi de 6)N. B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică – sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5-13 ani la momentul diagnosticării.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni):Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 anb. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubilc. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin:– Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinina– Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.– Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIENŢII CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie deA. Criterii clinice:– vârstă – cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul taliei finale fiind mai important;– gradul de progresie a maturizării – se vor tratata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puţin de 3 luni;– gradul dezvoltării pubertare Tanner;– talia estimată – cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.B. Criterii paraclinice:– nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;– diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană– avans rapid al varstei osoase.III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN TRATAMENT CU TRIPTORELINTerapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin (Diphereline).Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni.Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în doze de 3,75 mg la copii cu greutate > 30 kg, respectiv 1,88 mg la copii cu greutate <30 kg (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în functie de greutate, ci şi supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN (DIPHERELINE)Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu triptorelin vor fi efectuate de un medic specialist enocrinolog care lucreaza în institutii pediatrice, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):La interval de 3 luni2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim:Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertareIncetinirea procesului de maturizare osoasaLH, şi estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertareAspect involuat la ecografia utero-ovarianăÎmbunătăţirea prognosticului de creştereB. Criterii de control terapeutic satisfăcător:Simptomatologie şi semne clinice controlateLH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale – valori prepubertareAspect involuat la ecografia utero-ovarianăMenţinerea prognosticului de creştere nefavorabil3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare):Simptomatologie evolutivăAvansarea vârstei osoaseValori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertarePrognostic de creştere nefavorabil4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu triptorelin avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru 1 an de tratament cu doza de 1,88, respectiv 3,75 mg la 26 – 28 de zile.a) În caz pozitiv medicul evaluator emite scrisoare medicală de implementare pentru 3 luni de tratament prin medicul de familie la care este arondat pacientul. După 3 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă. … b) Dacă medicul evaluator constată la una din evaluări apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei. … 5. Evaluarea rezultatului terapeutic după 1 an şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorie. Reavizarea terapiei pentru următorul an se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN AL PACIENŢILOR CU PUBERTATE PRECOCE– Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutica A sau B;– Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;– Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare;– Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.– Talia adulta estimată este acceptabila (în range-ul taliei ţinta genetice)N. B.: Intreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea varstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evolutia rapida spre sudarea cartilajelor de crestere cu pierderi semnificative ale taliei finale.DCI: RITUXIMABUMConform clasificarii REAL/WHO limfoamele non-Hodgkin se impart în agresive şi indolente.Limfoamele agresive cu grad înalt de malignitate necesita tratament imediat după diagnosticare pentru ca evolutia lor naturala este spre deces.Limfoamele indolente au o evolutie naturala blanda care se intinde pe mai mulţi ani. În ciuda evolutiei lor blande, în momentul de faţa, limfoamele indolente sunt incurabile cu mijloacele terapeutice existente.1. Diagnostic:Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este obligatorie biopsia – de cele mai multe ori ganglionara – urmata de examenul histopatologic şi imunohistochimic care permit incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. De retinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic este obligatoriu.Metodele de diagnostic hematologice (hemoleucograma, medulograma, imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie în flux), biologice (VSH, fibrinogen, proteina C reactiva. Lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica), imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea limfoamelor, adica stabilirea gradul de extensie al bolii la diagnostic.Alte teste de laborator care aduc elemente de prognostic, dar care nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului sunt testele citogenetice şi de biologie celulara. Aceste teste sunt facultative.2. Indexul Prognostic InternaţionalIndexul Prognostic International a fost elaborat pentru a putea prezice răspunsul la terapie al pacientilor cu limfoame difuze cu celule mari. Indexul cuprinde 5 parametri. În lista de mai jos sunt subliniati factorii de prognostic nefavorabili:Vârsta (sub sau peste 60)Stadiul (I şi II versus III şi IV)Absenta sau prezenta limfoamelor localizate extraganglionarStatusul de performanţă (pacient capabil sa desfăşoare normal activităţile zilnice sau pacient care are nevoie de ajutor ca să desfăşoare activităţile zilnice)LDH (lacticodehidrogenaza) serică (nivelul LDH normal sau crescut)Pentru fiecare factor nefavorabil de prognostic este calculat un punct. Indexul clasifica pacientii cu limfoame în 4 categorii.Pacient cu risc scăzut (0 sau 1 punct) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate factori de prognostic favorabili (pacient tanar, capabil sa desfasoare activităţile zilnice fără ajutor, stadiul I al bolii, etc.).Pacient cu risc crescut (4 sau 5 puncte) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate factori de prognostic nefavorabili (pacient în vârsta, nivel seric crescut al LDH, nu este capabil sa desfăşoare activităţile zilnice fără ajutor, etc.).Indiferent de tipul de limfom mai bine de 75% din pacientii cu risc scăzut vor supravieţui peste 5 ani, în timp ce numai 30% din pacienţii cu risc crescut vor supravieţui peste 5 ani.Indexul de prognostic permite medicului curant să întocmească un plan de tratament mai eficient decât dacă ar ţine cont numai de stadializare şi examenele histopatologice. Acest aspect a devenit mai important în special în ultima perioadă de timp pentru că au fost descoperite noi regimuri de terapie mai eficace, a căror administrare este uneori însoţită şi de mai multe efecte secundare.Indicele de prognostic poate să îi ajute pe medici indicând dacă aceste tratamente sunt benefice sau nu. Corespunzător, exista şi Index Prognostic International pentru limfoamele foliculare (FLIPI).3. Tratament:Chimioterapia cu ciclofosfamida, doxorubicină, vincristina şi prednison (CHOP) combinata cu 8 doze de Mabthera(R) (rituximab) administrata la 14 sau 21 zile este considerat tratamentul standard de prima linie pentru toate stadiile de limfom cu celula mare B, CD20+. În cazul recaderii sau lipsei de răspuns la acest tip de tratament se recurge la chimioterapie de linia a doua, mai agresiva: ICE, DHAP, ESHAP, EPOCH, MINE, care se poate asocia cu Mabthera(R) (rituximab), sau se recurge la transplantul de celule stem periferice, sau la includerea pacientilor în studii clinice (chimioterapie cu doze crescute, menţinere cu rituximab, etc.)*2).Chimioterapia cu ciclofosfamida, vincristina, prednison cu sau fără doxorubicină (CHOP) la care se asociaza Mabthera(R) (rituximab) reprezinta tratamentul de prima linie pentru stadiile III şi IV ale limfomului folicular. În formele indolente se recomanda tratamentul de mentinere cu Mabthera(R) (rituximab), administrat la 2 sau 3 luni, timp de 2 ani.Mabthera(R) (rituximab) poate fi utilizat de asemenea în combinatii, ca tratament de prima sau a doua linie şi a altor tipuri de limfoame (limfom de manta, limfom Burkitt, etc.)Doza recomandata de Mabthera(R) (Rituximab) în asociere cu chimioterapia este de 375 mg/mý suprafaţa corporala, pentru 8 cicluri (14 sau 21 zile pe ciclu), administrat în ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie.Doza recomandata de MabThera (Rituximab) în tratamentul de întreţinere este de 375 mg/mý suprafaţa corporala o dată la 2 sau 3 luni, până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maxim 2 ani*1).B1. Limfom folicularDiagnostic şi evaluare*Font 9*┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Diagnostic: ││Biopsie ganglionara şi/sau biopsie medulara pentru diagnosticul de limfom cu examen ││histopatologic şi imunohistochimic (CD20) ││Teste suplimentare din singe sau maduva osoasa pentru a stabili tipul exact de limfom: ││Markerii celulari de suprafaţa ││Teste genetice (dacă sunt necesare) ││Explorari imagistice pentru stadializare │└─────────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────────────┘ │ ▼┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Evaluare: ││Examinare fizica în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splina ││Verificare stare generală ││Intrebari despre febra şi scadere în greutate ││Hemoleucograma completa ││Teste de sange pentru evaluarea functiei renale şi hepatice, LDH serice, calciu seric şi ││acid uric. ││Radiografie toracica sau CT ││CT abdomen şi pelvis ││Facultativ: ││Aspiratie medulara şi biopsie ││CT gat ││Discutii despre efectele terapiei asupra fertilitatii ││Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei şi a acidului uric ││Masurarea imunoglobulinelor │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘B1. Limfom folicularProtocol Terapie ┌────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Tratament initial: │ │Stadiul I sau II │ │Chimioterapie (COP) ± iradierea zonei afectate │ └──────────────────────────────┬─────────────────────────────┘ │ ┌──────────────────────┴───────────────────┐ │ │ ▼ ▼┌─────────────────────────┐ ┌──────────────────────────┐│Răspuns parţial │ │Boala progresivă sau ││(reducerea tumorii cu cel│ │lipsa răspunsului ││puţin 50%) │ │(tumora nu se reduce) │└────────────┬────────────┘ └────────────┬─────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌────────────────────────┐ │Vizite la doctor pentru│ │Reevaluarea stării │ │examinare şi teste la │ │pacientului şi │ │fiecare 3 luni timp de │ │retratarea acestuia │ │un an, apoi la fiecare │ │(vezi tratamentul │ │3-6 luni. │ │stadiilor II, III şi IV)│ └──────────┬────────────┘ └────────────────────────┘ │ ▼ ┌────────────────────────┐ │Reluarea creşterii │ │tumorii │ └──────────┬─────────────┘ │ ▼ ┌────────────────────────┐ │Reevaluarea stării │ │pacientului şi │ │retratarea acestuia │ │(vezi tratamentul │ │stadiilor II, III şi IV)│ └────────────────────────┘B1. Limfom folicularProtocol terapie ┌─────────────────────────────────────────┐ │Tratament initial: │ │Stadiul II cu adenopatie abdominală sau │ │stadiul III şi IV │ └─────────────────┬───────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────────────────────────────┐ │Evaluarea indicatiei de tratament: │ │Pacient eligibil pentru studii clinice │ │Limfomul este cauzator de simptome │ │Posibila afectare a organelor vitale │ │Elemente sanguine scăzute │ │Mase tumorale mari │ │Creşterea susţinută a tumorii după 6 luni │ │Pacientul solicită tratament │ └───┬─────────────────────────────────────┬─────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Nu există indicaţie de │ │Există indicaţie de │ │tratament │ │tratament │ └─────────┬─────────────┘ └──────────┬───────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌───────────────────────┐ ┌──────────────────────┐ │Vizite la doctor pentru│ │Chimioterapie COP │ │examinare şi teste la │ │(ciclofosfamida, │ │fiecare 3 luni timp de │ │vincristin, prednison)│ │un an, apoi la fiecare │ │+ rituximab │ │3-6 luni. │ └───┬──────────────┬───┘ └─────────────┬─────────┘ │ │ ┌────────┴───────┐ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ┌────────────┐ ┌────────────┐┌──────────────────┐ ┌─────────────────────┐ │Răspuns │ │Urmărire în ││Reluarea creşterii│ │Transformare în │ │parţial sau │ │caz de ││tumorii │ │limfom difuz (biopsia│ │complet │ │recădere │└──────────────────┘ │poate fi utilă) – │ └─────┬──────┘ └─────┬──────┘┌──────────────────┐ │vezi protocolul de │ ▼ ▼│Tratament de linia│ │tratament pentru │ ┌────────────┐ ┌─────────────┐│a 2-a │ │limfomul difuz │ │Mentinere │ │Tratament de │└──────────────────┘ └─────────────────────┘ │cu rituximab│ │linia │ └────────────┘ │a 2-a (R-COP)│ └─────────────┘B2. Limfom difuz cu celule mari BDiagnostic şi evaluare┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Diagnostic: ││Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom ││cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20) ││Teste suplimentare din sânge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul ││exact de limfom: ││Markerii celulari de suprafaţă ││Teste genetice (dacă sunt necesare) ││Explorari imagistice pentru stadializare │└─────────────────────────────────┬────────────────────────────────────────┘ │ │ ▼┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Evaluare: ││Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină││Verificare stare generală ││Întrebări despre febra şi scădere în greutate ││Hemoleucogramă completă ││Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice, ││calciu seric şi acid uric. ││Radiografie toracică ││CT torace, abdomen şi pelvis ││Aspiratie medulară şi biopsie ││Calcularea Indicelui de Prognostic Internaţional (IPI) ││Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei ││Evaluarea functiei cardiace prin ecocardiografie ││Facultativ: ││CT gât ││CT sau RMN al capului ││Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii ││Examen coprologic în caz de anemie ││Teste HIV ││Puncţie rahidiană dacă limfomul este sinusal, testicular, spinal sau dacă ││testul HIV este pozitiv │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘B2. Limfom difuz cu celule mari BProtocol terapie ┌─────────────────────────────────────────────┐ │ Tratament initial: │ │ Stadiul I sau II │ └──────────────────────┬──────────────────────┘ │ ┌─────────────────┴───────────────────┐ │ │ ▼ ▼┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐│ Tumora 10 cm │└──────────┬─────────────┘ └──────────┬───────────┘ ▼ ▼┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐│ Nivele LDH crescute │ │ Stare generală bună ││ Stadiu II │ │ ││ Vârsta > 60 ani │ └──────────┬───────────┘│ Stare generală proastă │ │└──────────┬─────────────┘ │ │ │ ▼ ▼┌────────────────────────┐ ┌──────────────────────┐│ CHOP 6-8 cicluri + │ │ CHOP 3-4 cicluri + ││rituximab ± radioterapie│ │ rituximab ± ││ cu doze medii a zonei │ │ radioterapia cu doze ││ afectate │ │medii a zonei afectate│└───────────────────┬────┘ └───┬──────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌────────────────────────────────────────────────┐ │ Repetarea testelor pozitive │ └─────────────────────────┬──────────────────────┘ │ ┌─────────────────────────┼──────────────────────────────┐ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ ┌───────────────┐ │ Răspuns │ │ Răspuns │ │ Lipsă │ │ complet │ │ parţial │ │ răspuns │ └─┬───────────┬─┘ └───────┬───────┘ └────────┬──────┘ │ │ ▼ │ ▼ ▼ ▼┌─────────────┐ ┌─────────────┐ ┌───────────────┐│Urmărire la 3│ │ Pacient │ │Tratament linia││luni timp de │ │ eligibil │ │a 2-a (R-CHOP) ││ 2 ani, apoi │ │pentru studii│ └───────────────┘│ la 6 luni │ │ clinice ││timp de 3 ani│ └─────────────┘└─────┬───────┘ │ ▼┌───────────────┐│Tratament linia││a 2-a în caz de││ recadere ││ (R-CHOP) │└───────────────┘B2. Limfom difuz cu celule mari BProtocol terapie ┌───────────────────────────────────────────────────┐ │ Tratament initial: │ │ Stadiul III sau IV │ └───────────────────────┬───────────────────────────┘ │ ┌───────────────────────────┴──────────────────────────┐ │ │┌────────┴─────────┐ ┌──────────────┴──────────────┐│ IPI scăzut (0-1) │ │IPI crescut (2 sau mai mare) │└────────┬─────────┘ └──────────────┬──────────────┘ │ │ ▼ ▼┌──────────────────┐ ┌─────────────────────────────┐│CHOP 6-8 cicluri +│ │CHOP 6-8 cicluri + rituximab ││ rituximab │ │sau Evaluare pentru includere│└───────────────┬──┘ │ în studii clinice │ │ │ (chimioterapie cu doze │ │ │ crescute sau transplant de │ │ │ celule stem) │ │ └────┬────────────────────────┘ │ │ ▼ ▼ ┌─────────────────────────────────────────────────┐ │ Repetarea testelor pozitive │ └──────────────────────────┬──────────────────────┘ ┌───────────────────────────────┼────────────────────────────┐ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ┌───────────────┐ ┌─────────────────┐ ┌───────────────┐ │ Răspuns │ │ Răspuns │ │ Lipsă răspuns │ │ complet │ │ parţial │ │ sau recadere │ └─┬───────────┬─┘ └────────┬────────┘ └──────┬────────┘ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼┌───────────┐┌─────────────┐ ┌──────────────────┐ ┌───────────────┐│Urmărire la││ Pacient │ │ Chimioterapie cu │ │Tratament linia││3 luni timp││ eligibil │ │ doze mari+ │ │a 2-a (R-CHOP) ││ de 2 ani, ││pentru studii│ │ rituximab ± │ └───────────────┘│ apoi la 6 ││ clinice │ │ radioterapie sau ││ luni timp │└─────────────┘ │ Evaluarea ││ de 3 ani │ │pacientului pentru│└─────┬─────┘ │studii clinice sau│ │ │ transplant de │ │ │ celule stem │ ▼ └──────────────────┘┌─────────────────┐│Tratament linia ││a 2-a în caz de ││recădere (R-CHOP)│└─────────────────┘MabThera (Rituximab) este indicat atât pentru tratamentul pacientilor cu limfom folicular, netratati anterior, în asociere cu chimioterapia COP, cat şi al pacientilor cu limfom folicular chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori după chimioterapie*1).MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul pacientilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, cu marker CD 20 pozitiv, în asociere cu chimioterapia CHOP*1).MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul de întreţinere al limfomului folicular refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inductie cu chimioterapie, cu sau fără MabThera*1).În cazul limfoamelor agresive asocierea R-CHOP creşte rata remisiunilor complete de la 30-40% în cazul chimioterapiei convenţionale, la 76-85% şi chiar 95%. Aceste rezultate sunt semnificative, având în vedere ca limfoamele agresive au o istorie naturala de scurta durata cu o evolutie rapida către deces (6-12 luni).La pacientii tineri, studiul MInT a demonstrat ca MabThera plus chimioterapia imbunatatesc semnificantiv TTF şi OS pentru pacientii cu DLBCL– 3-ani EFS: 79% vs 59%; p <0.001– 3-ani OS: 93% vs 84%; p <0.001*4)În cazul limfoamelor indolente, indiferent de regimul de chimioterapie (CVP, CHOP, MCP, CHVP) terapia pe bază de MabThera a demonstrat o imbunatatire semnificativa a supravietuirii globale în 4 studii de faza III cu follow-up pe termen lung (până la 5 ani)– R-CVP vs CVP: 4-ani OS estimat: 83% vs 77% p = 0.0290– R-CHOP vs CHOP: 4-ani OS: 90% vs 81% p= 0.039*5)Desi cu o evolutie naturala mai blanda (5-10 ani), limfoamele indolente au un management mai dificil din cauza recaderilor frecvente şi a imposibilitatii obtinerii vindecarii utilizand schemele standard de tratament. Beneficiul terapiei cu rituximab şi chimioterapie se cuantifica pentru pacientii cu limfoame indolente şi în cresterea supravietuirii fără semne de boala de la 15 luni la 32 de luni.În cazul limfoamelor indolente, tratamentul de întreţinere creşte supravietuirea fără progresie cu mai mult de 3 ani.DCI: ANAGRELIDUMProtocol TerapeuticI. Definiţia afectiuniiTrombocitemia esenţialăSindroamele mieloproliferative cronice sunt caracterizate prin dereglări neoplazice ale celulelor stem hematopoetice. Aceste tulburări se datorează unei expansiuni clonale ale celulelor stem hematopoetice, determinînd un grup de tulburări care include patru entităţi: trombocitemia esenţială, policitemia vera, leucemia mieloidă cronică şi osteomielofibroza.Thrombocitemia esenţială este caracterizată de o creştere a numărului de plachete peste limita normală care este considerată de majoritatea laboratoarelor a fi între 150,000 şi 450,000/f2æl (Petrides 2001). În general, creşterea numărului plachetelor, vârsta înaintată şi factorii de risc adiţionali cum ar fi hipercolesterolemia şi/sau diabetul zaharat care determină alterări vasculare sunt asociate cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice.Trombocitemia esenţială este considerată o boală a vîrstei mijlocii, cu instalare în decadele 5 şi 6 ale vieţii şi preponderenţă uşor crescută la femei (3,4). De asemenea, boala este frecvent diagnosticată la pacienţi asimptomatici, adulţi tineri şi chiar copii (aproximativ 10 – 25% dintre pacienţii cu trombocitemie esenţială sunt adulţi cu vârsta sub 40 de ani). Este de remarcat faptul că, dintre pacienţii asimptomatici, aproximativ 7% pe an vor deveni simptomatici. Incidenţa bolii în populaţia generală este de 2,5 cazuri/100000 persoane/an.II. Stadializarea afectiuniiNu exista în literatura de specialitate o stadializare specifică acestei afecţiuni. Cresterea numarului trombocitelor determina apariţia evenimentelor tromboembolice care conduce la creşterea morbidităţii şi – dacă sunt implicate arterele coronare, cerebrale sau artera pulmonară – a mortalităţii. Din acest motiv, prevenţia primară şi secundară a trombozei prin scăderea numărului de plachete are o importanţă critică pentru pacienţii suferinzi de trombocitemie esenţială. Se estimează că 25% dintre pacienţii cu trombocitemie dezvoltă complicaţii tromboembolice (Beykirch şi colab., 1997).III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Criteriile PVSG adoptate international diagnosticheaza trombocitemia esenţială conform unor criterii de excludere eliminand trombocitozele secundare (reactive) şi alte MPD-uri, pe baza unor criterii specifice acestor boli (cromozomul Ph pentru leucemia mieloida cronica, cresterea masei celulelor rosii sau Ht pentru policitemia vera, fibroza excesiva de colagen pentru IMF), precum şi cateva criterii nespecifice pentru excluderea trombocitozelor secundare (ex. inflamatii sau deficienta depozitelor de fier, etc.), dar nu ofera criterii de recunoastere pozitiva a trombocitemiei esentiale. În contradictie, noile criterii ale MPDs, elaborate de Michielis şi colab, European Working Group on MPD, precum şi noile criterii ECP (extensia criteriilor WHO) se bazeaza în primul rand pe recunoasterea caracteristicilor fiecarui subtip de MPD (ex. pe baza examenului histopatologic al maduvei osoase). Thiele şi colab au aratat ca examenul histopatologic poate diferentia TE, PV (inclusiv stadiul prepolicitemic) şi IMF (inclusiv stadiile IMF-0 şi IMF-1) şi, în completare, poate diferentia cazurile cu trombocitoza secundara sau eritrocitoza).Urmare a celor descrise mai sus, cateva concluzii sunt importante şi necesare:1. Este recomandata diagnosticarea MPD-TE conform criteriilor ECP sau WHO. De asemenea, este importanţa efectuarea biopsiei în centre specializate înainte de începerea oricărui tratament. Doar în cazul pacientilor care au beneficiat deja de terapie citoreductiva şi la care nu s-a efectuat biopsia, precum şi la pacientii varstnici sau a caror stare de sănătate este precara, se accepta diagnosticul trombocitemiei esentiale conform criteriilor PVSG.2. Obiectivul tratamentului sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie este sa inlature complicatiile fatale posibile şi sa previna sau sa diminueze simptomatologia clinica. Obiectivul major este sa previna trombozele, precum şi complicatiile tromboembolice, ca fiind cauza principala de morbiditate şi mortalitate.3. Tratamentul trebuie individualizat în functie de riscul individual al fiecarui pacient la tromboza şi sângerare majoră. Sangerarea poate fi usor prevenita prin menţinerea numarului plachetelor sub 1000 x 10^9/L (sau sub 1500 x 10^9/L la pacientii sub 40 de ani) prin utilizarea medicatiei citoreductive şi evitarea antiagregantelor la aceste valori mari.Urmatoarele criterii sunt recunoscute ca factori majori de risc pentru tromboza şi embolism:a) Vârsta pente 60 de ani … b) Prezenta unui eveniment trombotic anterior … c) Numărul plachetelor (350 – 2200 X 10^9/L cu un vârf la 900 X 10^9/L) asa cum s-a aratat în metatanaliza efectuata de Michelis şi colab, precum şi conform concluziei ca tratamentul citoreductiv previne complicatiile trombotice … d) Factorii aditionali de risc includ trombofilia mostenita (deficiente de proteine C şi S, mutatia Leiden a FV, deficienta antitrombina, etc.). Nivelurile foarte crescute ale FII şi FVIII, ca şi nivelurile scazute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alti factori de risc recunoscuti includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS ale arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infectii sistemice, afecţiuni maligne aditionale, interventii chirurgicale majore. … e) Tratamentul trebuie să nu faca rau pacientului (se aplică principiul primum non nocere). Dacă luaqm în considerare posibila leucogenicitate a oricărui medicament citostatic, inclusiv hidroxiureea, medicamentul se poate administra pentru perioade prelungite de timp numai la pacientii a caror speranta de viaţa nu este substantial mai lunga decat timpul mediu de tranzitie la s-AML (aprox. 15 ani). În mod arbitrar, hidroxiureea poate fi administrata ca prima linie terapeutica la pacienti în vârsta de peste 60 de ani. … IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive cu HU, ANG sau IFN trebuie să fie normalizarea numarului de plachete (sub 400 x 10^9/L) la pacientii cu risc crescut cu indicatie pentru agenti tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic aditional. La pacientii cu risc scăzut fără factori aditionali trombofilici (indicatia pentru terapia citoreductiva s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10^9/L pare satisfacator. Tratamentul de mentinere este intotdeauna necesar. Tratamentul se menţine toate viaţa. Pe baza principiilor enuntate mai sus, iata în cele ce urmeazaAlgoritmul de tratament al sindroamelor mieloproliferative cutrombocitemie, în conformitate cu riscul individual*Font 8*Nr. Plachete(x10^9/L) 18-60 ani/absenta în antecedente 18-60 ani/prezenta în antecedente a evenimentelor tromboembolice, a evenimentelor tromboembolice, trombofilie negativ trombofilie pozitiv > 60 de ani──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── 400-1000 (O) sau ASA IFN sau ANG + ASA (HU*) + ASA600-1000 progresiv***) IFN sau ANG + ASA IFN sau ANG + ASA HU + ASA 1000-1500 IFN sau ANG sau ASA IFN sau ANG (+ASA**) HU + ASA **) 1500-2000 (HU []) IFN sau ANG HU [] IFN sau ANG HU > 2000 HU (+/- TAF) [] IFN sau ANGHU (+/- TAF) [] IFN sau ANG HU > 2000 + sangerare HU +TAF [] IFN sau ANG HU +TAF [] IFN sau ANG TAF + majoră HU Risc standard Risc crescut────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────–––*) ASA permisa la pacientii foarte tineri sau la cei la pacientii în vârsta la indicatia medicului cardiolog**) HU trebuie administrata la pacienti cu status trombofilic aditional;la ceilalti pacienti este optional.***) Trombocitemie progresiva cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x 10^9/L)(ASA – aspirina, IFN – interferon alpha, ANG – anagrelide, HU – hydroxyureea, TRF – trombofereza, O – optional).Comentarii:1. Am introdus notiunea de sindroame mieloproliferative cu trombocitemie pe baza experientei pacientilor cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x 10^9/L în 2 luni vor atinge întotdeauna cifre ale numarului de plachete pentru care este indicată terapia tromboreductiva. Introducerea timpurie a terapiei minimizeaza timpul în care pacientii sunt suspusi unui risc crescut de tromboza, în concordanta cu studiile care arata ca riscul trombotic este dependent de timpul în care numărul de plachete este crescut.2. Dozele recomandate sunt urmatoarele: ASA 50 – 100 mg/zi (sau chiar 100 mg la doua zile); ANG – 1 – 5 mg/zi; IFN 1 -30 MIU/săptămâna; HU 0,5 – 2 mg/zi.3. În cazul insuficientei acestor doze sau aparitiei efectelor adverse, IFN poate fi un substitut pentru ANG şi vice versa. În cazul unui efect insuficient sau aparitiei efectelor adverse, un alt agent dintre cei trei agenti tromboreductivi poate fi adaugat în combinaţie, permitand reducerea dozei medicamentului administrat ca prima linie terapeutica.4. Alegerea între ANG şi IFN este decizia medicului curant, care va adapta tratamentul în functie de particularitatile cazului (de ex. complianta la administrarea IFN, etc.). În TE adevarata, ANG poate fi prima decizie terapeutica la pacientii tineri, fără a reprezenta o recomandare absoluta.5. La niveluri crescute ale plachetelor (> 1500 x 10^9/L şi mai ales (> 2000 x 10^9/L) exista în paralel risc trombotic şi hemoragic. Iata de ce se recomanda atingerea în cat mai scurt timp a unui numar de plachete sub 1000 x 10^9/L. La acest nivel, singurul risc este cel al trombozelor, care poate fi redus prin adaugarea de ASA. Pentru a realiza rapid reducerea numarului de trombocite, se recomanda administrarea HU chiar şi la pacienti cu vârsta <60 de ani. odata ce numărul plachete se reduce sub 1000 x 10^9 l, putem schimba hu fie cu ang, ifn.6. Dacă pacientul aflat sub tratament cu ANG sau IFN nu are efecte adverse semnificative şi implineste vârsta de 60 de ani, administrarea continua a medicatiei este permisa.7. ASA poate fi administrata discontinuu la pacientii cu risc scăzut dacă terapia de mentinere tromboreductiva menţine constant numărul de plachete sub 400 x 10^9/L. ASA nu se administreaza la pacientii cu anticoagulante (warfarin sau medicatie similara), care constituie terapia pe toata durata vietii la pacientii cu istoric de tromboembolism venos. ANG nu se administreaza la gravide sau la pacientele care îşi planifica o sarcina.8. Sangerarea trebuie rezolvata utilizand etamsilat, derivati de plasma, agenti nespecifici. Antifibrinoliticile sau concentrati ce conţin factori activatori ai coagularii trebuie evitati sau utilizati în caz excepţional cu precautie (mai ales la pacienti cu accidente tromboembolice în antecedente, aceste interventii terapeutice pot determina recurenta). Fireste, administrarea antiagregantelor trebuie întreruptă.Thromboreductin (anagrelidum) trebuie dozat individual pentru fiecare pacient. Doza initiala este de 1 mg administrat oral, de doua ori pe zi. Doza initiala se menţine cel puţin o săptămâna. După o săptămâna, doza poate fi scazuta gradat pentru fiecare pacient pentru a obtine doza minima eficace necesară pentru a reduse şi/sau a menţine numărul trombocitelor sub 600 x 10^9/L şi, în mod ideal la valori între 105 x 10^9/L – 400 x 10^9/L. Cresterea dozei nu trebuie să depăşească 0,5 mg în oricare săptămâna, iar doza maxima unica recomandata nu trebuie să depăşească 2,5 mg. Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Dacă doza initiala este > 1 mg pe zi, numărul trombocitelor se verifica o dată la doua zile în timpul primei saptamani de tratament şi cel puţin o dată pe săptămâna după aceea, până se obtine o daza de întreţinere stabila. De obicei, se observa o reducere a numarului trombocitelor în 14 până la 21 de zile de la inceputul tratamentului, iar la majoritatea pacientilor se observa şi se menţine un răspuns terapeutic adecvat la o doza de 1 până la 3 mg pe zi. Schimbarea unui tratament anterior (HU sau INF) trebuie facuta intr-o maniera de intrepatrundere. ANG este indicată pentru uz permanent. După încetarea tratamentului, o recidiva a numarului de trombocite către valorile de dinaintea tratamentului va aparea în cateva zile.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Monitorizarea tratamentului implica monitorizarea cu strictete a numarului trombocitelor. Se recomanda efectuarea hemoleucogramei regulat (hemoglobina, numararea trombocitelor şi leucocitelor) Evaluarea parametrilor hepatici (TGO, TGP) şi testele functiei renale (creatinina serica, ureea) trebuie efectuate la intervale regulate, mai ales în cazul disfunctiilor hepatice sau renale preexistente. Orice manifestare hemoragica/trombotica constituie un semnal de alarma pentru pacient pentru a se adresa medicului curant.Nu se recomanda utilizarea concomitenta a ANG cu alti inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE III). Se recomanda precautie în utilizarea la copii. Deoarece contine lactoza, nu se administreaza la pacientii cu intoleranta la galactoza, deficit de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucozagalactoza.VI. Criterii de excludere din tratamentNu se administreaza ANG la pacienti cu hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. De asemenea, nu se administreaza ANG la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă precum şi la pacientii cu insuficienta renala severa(clearance al creatininei <50 ml min).În studii clinice, pacientii cu afecţiuni cardiovasculare de grad 3 sau 4 cu un raport terapeutic risc/beneficiu negativ au fost exclusi. Nu se administreaza ANG în sarcina şi alaptare.În caz de rezistenta terapeutica la ANG, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament. În timpul tratamentului, numararea trombocitelor trebuie efectuata regulat.VII. Reluare tratament (condiţii) – nu este cazul – prescrierea se efectueaza pe o durată de timp nelimitataVIII. Prescriptori – medici hematologi şi oncologieDCI: INTERFERON ALFA 2BI. Definiţia afecţiuniiLeucemie cu celule păroaseII. Stadializarea afecţiuniiLeucemie cu celule păroaseIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Leucemie cu celule păroase: Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Doza recomandată este de 2 milioane UI/mý, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei. La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu IntronA. Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult. Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseIntrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, construcţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe dacă este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbiditatiAfecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.– Non-responder NA– Non-compliant NAVII. Reluare tratament (condiţii) – NAVIII. Prescriptori- Medicii Hematologi, Oncologie___________________________________________________________________________I. Definiţia afecţiuniiLeucemie mieloidă cronicăII. Stadializarea afecţiuniiLeucemie mieloidă cronicăIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă.IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane UI/mý, administrate zilnic, subcutanat. S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu IntronA, 5 milioane UI/mý, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mý, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de IntronA (4-5 milioane UI/mý şi zi).V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseIntrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, construcţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe dacă este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbiditatiAfecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.– Non-responderTratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8 – 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic.– Non-compliant NAVII. Reluare tratament (condiţii) – NAVIII. Prescriptori- Medicii Hematologi, Oncologie (dacă este cazul)___________________________________________________________________________I. Definiţia afecţiuniiLimfom folicularII. Stadializarea afecţiuniiLimfom folicularIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: masă tumorală mare (> 7 cm), apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38° C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), splenomegalie depăşind zona ombilicului, obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, afectare orbitală sau epidurală, efuziune seroasă sau leucemie.IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP, dar dispunem de experienţă clinică numai pentru schemele de tratament CHVP (asocierea de ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă şi prednisolonă).V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseIntrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, construcţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe dacă este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbiditatiAfecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.– Non-responder NA– Non-compliant NAVII. Reluare tratament (condiţii) – NAVIII. Prescriptori- Medicii Hematologi, Oncologie (dacă este cazul)___________________________________________________________________________I. Definiţia afecţiuniiMelanom MalignII. Stadializarea afecţiuniiInterferon alfa 2b este indicat în stadiile: IIB, IIC, IIIA, B, C de Melanom MalignIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Terapie de inducţie: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/mý, zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni; Tratament de întreţinere, 10 milioane UI/mý, subcutanat, de 3 ori pe săptămână timp de 48 săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă apar reacţii adverse severe/intoleranta: granulocitele 5 x limita superioară a valorii normale. Tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducţie a terapiei şi lunar în timpul fazei de întreţinere a terapiei. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseIntrerupere tratament în caz de: granulocitele 10 x limita superioară a valorii normale; afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, construcţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe dacă este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbiditatiAfecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.– Non-responder NA– Non-compliant NAVII. Reluare tratament (condiţii) NAVIII. Prescriptori Medici specialisti oncologie medicală__________________________________________________________________________Definiţia afecţiunii – Mielom multipluStadializarea afecţiunii – Mielom multipluCriterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie.Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Mielom multiplu: Terapie de întreţinere: La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mý, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseIntrerupere tratament în caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, construcţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe dacă este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbiditatiAfecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.– Non-responder NA– Non-compliant NAReluare tratament (condiţii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala) NAPrescriptori – Medicii Hematologi; Oncologie___________________________________________________________________________Definiţia afecţiunii – Tumoră carcinoidăStadializarea afecţiunii – Tumoră carcinoidăCriterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu "sindrom carcinoid".Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 – 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienţii cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseIntrerupere tratament în caz de afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, construcţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe dacă este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbiditatiAfecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.– Non-responder NA– Non-compliant NAReluare tratament (condiţii) – NAPrescriptori- Medici specialisti oncologie medicalăDCI: EPOETINUM IN ANEMIA ONCOLOGICASeveritatea anemie pacientilor oncologici depinde de extinderea bolii de baza şi de intensitatea terapiei antitumoraleCele mai utilizate criterii pentru evaluarea toxicitatii induse terapeutic sunt cele ale World Health Organizaţion (WHO) şi Naţional Cancer Institute (NCI), care sunt aproape identice în clasificarea severitatii anemiei.TABEL 1┌────┬─────────────────────────────────────┬─────────────────┬─────────────────┐│NR. │ SEVERITATE │ WHO (g/dl) │ NCI (g/dl) ││CRT.│ │ │ │├────┼─────────────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│ 1. │GRAD 0 (NORMAL) │ > 11 │ NORMAL │├────┼─────────────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│ 2. │GRAD 1 (USOARA) │ 9,5-10,9 │ 10,0-NORMAL │├────┼─────────────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│ 3. │GRAD 2 (MODERATA) │ 8.8-9,4 │ 8,0-10 │├────┼─────────────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│ 4. │GRAD 3 (GRAVA SEVERA) │ 6,5-7,9 │ 6,5-7,9 │├────┼─────────────────────────────────────┼─────────────────┼─────────────────┤│ 5. │GRAD 4 (AMENINTA VIATA) │ <6,5 │ <6,5 │└────┴─────────────────────────────────────┴─────────────────┴─────────────────┘Gradul de severitate al anemiei depinde de nivelul de Hb, rapiditatea instalarii anemiei, mecanisme compensatorii şi comorbiditatiAnemia a fost definita în ECAS ca "orice Hb mai mica de 11 g/dl indiferent de sex şi vârsta"Bolnavii cu afecţiuni maligne trebuie evaluaţi prin iniţierea tratamentului anemiei atunci când:Hb <11 g dl indiferent de vârsta sau sexINDICATIILE GENERALE ALE TRATAMENTULUI CU EPOETINUMIN BOALA NEOPLAZICACRITERII DE INCLUDERE:Tratamentul anemiei (Hb <11 g dl) la pacientii adulti şi copii cu tumori maligne solide sau hematologice care primesc urmeaza sa primeasca chimioterapie potenţial toxic medular hamatogenTratamentul anemiei (Hb <11 g dl) la pacientii adulti şi copii cu tumori maligne solide sau hematologice care primesc urmeaza sa primeasca radioterapie potenţial toxic medular ori hematogenTratamentul în scop paliativ la tumori maligne solide şi hematologice, adulti şi copii, cu sindrom anemic simptomatic (Hb <11 g dl, fatigabilitate, dispnee), inclusiv pacientii care au necesitat transfuzia de sange (la valori ale hb < 8 dl) şi sindrom anemic asimptomatic (hb 11 dl)Tratamentul în scop paliativ la tumori maligne solide şi hematologice, adulti şi copii, cu sindrom anemic simptomatic (Hb <11 g dl, fatigabilitate, dispnee), inclusiv pacientii care au necesitat transfuzia de sange (la valori ale hb < 8 dl)Tratamentul pacientilor anemici (Hb <11 g dl) dependenti de transfuzii, situaţie în care eritropoietina se initiaza concomitent cu transfuzia sangeFac excepţie de la regulile prezentate situaţiile în care tratamentul cu EPOETINUM este singura alternativa terapeutica la pacient cu anemie severa care îl menţine în viaţa:– Imposibilitatea transfuziei de sange legate de pacient (sideremia crescuta, lipsa sangelui compatibil, refuzul transfuziei de către pacient)– Sindroame mielodisplaziceÎn situaţiile menţionate se accepta tratamentul cu EPOETINUM la valori ale Hb mai mici de 8 g/dl.CRITERII DE CONTINUARE:Răspunsul terapeutic "cresterea Hb cu cel puţin 1 g/dl" – se va evalua la 4,8 şi 12 saptamani de la iniţierea terapieiDacă pacientul se afla în curs de chimioterapie sau radioterapie se permite continuarea tratamentului până la valori ale hemoglobinei de 14 mg/dlPacientii care au incheiat tratamentul chimio şi/sau radioterapic vor urma tratament cu eritopoietine până la valori ale Hb de 14 g/dl, atâta timp cat mai se obtin imbunatatiri ale simptomatologiei clinice, dar nu mai puţin de 4 saptamani de la terminarea tratamentuluiDacă valoarea Hb depăşeşte 14 g/dl tratamentul cu eritropoietina se opreste mai repede de 3 luni.CRITERII DE EXCLUDERESe exclude tratamentul cu EPOETINUM în anemia cu Hb <8 g dl.Se exclude tratamentul cu EPOETINUM în anemia refractara la tratament – valori în scadere ale hemoglobinei după 3 luni consecutive de tratamentSe exclude tratamentul cu EPOETINUM la pacienti fără răspuns hematologic "cresterea Hb cu cel puţin 1 g/dl" la 4 saptamani de la dublarea dozei de iniţiere(900 UI/Kg/săptămâna)Se exclude tratamentul cu EPOETINUM la pacienti cu anemie, indiferent de valoarea Hb, în cazul pacientilor care au prezentat în antecedente sau prezinta hipersensibilitate la medicatieSe exclude tratamentul cu EPOETINUM la pacienti cu anemie, indiferent de valoarea Hb, în cazul pacientilor cu hipertensiune greu controlabila terapeuticAnemia feripriva care poate să insoteasca tumori maligne (solide) şi cancere hematologice, deci sideremie şi feritina în valori mici*Font 8* ┌─────────────────────────┐ │ Corectarea anemiei de │ │alta cauza decat cancerul│ └───────────┬─────────────┘ ┌────────────────────────┬──────┴───────────────┬────────────────────┐┌─────────┴─────────────┐ ┌────┴───────┐ ┌────────┴───────┐ ┌─────┴──────┐│Valoare normala a Hb-ei│ │Hb 9-11 g/dl│ │ Hb ≤ 11.9 g/dl │ │Hb <9 g dl ││ │ │simptomatic │ │ asimptomatic │ │ │└───────┬───────────────┘ └─────┬──────┘ └───────┬────────┘ └────────┬───┘┌───────┴─────────────┐ ┌──────────┴─────────┐ ┌───────┴────────────────┐ ┌────┴──────────────────┐│ Nu se recomanda │ │ Iniţierea │ │Iniţierea FSE în functie│ │Evaluarea pt. necesarul││tratament profilactic│ │tratamentului cu FSE│ │de factorii individuali │ │ de transfuzie şi a │└─────────────────────┘ └────────────┬───────┘ └───────────┬────────────┘ │începerii tratamentului│ └───────────┬──────────┘ │ cu FSE în funcţie de │ ┌────────────────┴──────────────┐ │ factorii individuali │ │ Tratament până │ └───────────────────────┘ │la valoarea ţintă a Hb: 12 g/dl│ └────────────────┬──────────────┘ ┌────────────────┴────────────────┐ │Individualizarea tratamentului pt│ │menţinerea valorii ţintă a Hb-ei │ └─────────────────────────────────┘FSE = factor de stimulare a eritropoetineiDCI: ALEMTUZUMABUMI. Definiţia afecţiuniiLeucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a ţesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.II. Stadializarea afecţiuniiSupravieţuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 şi > 10 ani în funcţie de stadiul iniţial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet şi Rai (tabel 1):────────────────────────────────────────────────────────────────────-Tabel 1. Stadializare şi prognostic LLC────────────────────────────────────────────────────────────────────- Frecventa (%) Supravietuire medie────────────────────────────────────────────────────────────────────-Stadializare Binet: A 63 > 10 ani B 30 5 ani C 7 1,53 aniStadializare Rai: 0 Scăzut 30 > 10 ani I Intermediar 60 7 ani II III Înalt 10 1,5 ani IV─────────────────────────────────────────────────────────────────────III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)MabCampath este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică cu celule B (LLC-B) pentru care nu este indicată chimioterapia de asociere cu fludarabină.Tratamentul de primă linie:> În monoterapie sau combinaţii la pacienţii cu LLC-B şi prognostic rezervat (del7p).> În combinaţii la pacienţii cu condiţie fizică bună, pentru obţinerea unor rate de remisie înalte şi de calitate superioară> La pacienţii cu vârsta > 70 de ani cu (del7p)*4).Tratamentul de a doua linie:> În combinaţii care conţin Fludarabină la pacienţii refractari sau care au recăzut după terapia iniţială cu Fludarabină.> La pacienţii refractari la chimioterapieIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Doza recomandată este de 30 mg de trei ori pe săptămână în zile alternative, timp de 12 săptămâni.În timpul primei săptămâni de tratament, MabCampath trebuie administrat în doze crescătoare: 3 mg în ziua 1,10 mg în ziua 2 şi 30 mg în ziua 3, în cazul în care fiecare doză este bine tolerată. Dacă apar reacţii adverse moderate până la severe, fie la doza de 3 mg, fie la cea de10 mg, atunci dozele respective trebuie repetate zilnic până când sunt bine tolerate, înainte de a se încerca o nouă mărire a dozei. La majoritatea pacienţilor, creşterea dozei până la 30 mg poate fi realizată în 3-7 zile. Ulterior, doza recomandată este de 30 mg zilnic, administrată de 3 ori pe săptămână în zile alternative, până la maximum 12 săptămâni.Administrarea în perfuzie intravenoasă se va face în decurs de aproximativ 2 ore.Administrarea subcutanată aduce beneficii în ceea ce priveşte scăderea riscului de apariţie a reacţiilor adverse şi permite tratamentul pacienţilor în condiţii de ambulator.Înainte de administrarea MabCampath pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un analgezic, şi eventual corticosteroizi pe cale orală sau intravenoasă, cu 30-60 de minute înainte de fiecare administrare. La majoritatea pacienţilor premedicaţia este necesară numai în perioada de iniţiere a terapiei (1-3 săptămâni).Profilaxie anti-infecţioasă cu aciclovir şi trimetoprim/sulfametoxazol pe toată durata tratamentului şi se menţine două luni după ultima administrare de MabCampath.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Nu necesită măsuri speciale faţă de tratamentele uzuale pentru hemopatiile maligne.VI. Criterii de excludere din tratament:Reacţii adverse:i. hipersensibilitate la alemtuzumab, la proteinele murine sau la oricare dintre excipienţiCo-morbiditatii. la pacienţi cu afecţiuni maligne secundare activeNon-responderi. Progresia boliiîi. Lipsa răspunsului la 4-8 săptămâniVII. Reluare tratament (condiţii)Monoterapie sau asociere la pacienţii care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior.VIII. PrescriptoriMedici specialişti:HematologieOncologie medicalăDCI: CYPROTERONUMI. Definiţia afecţiunii– cancerul de prostataII. Stadializarea afecţiuniia. Cancer prostatic localizatb. Cancer prostatic local avansatc. Cancer prostatic metastazatIII. Criterii de includerea. Cancer prostatic localizatTerapia hormonala se recomanda acestor pacienti dacă prezinta o recadere biochimica şi prezinta:– simptomatologie de progresie locala a bolii– metastaze confirmate– timp de dublare a PSA <3 lunib. Cancer prostatic local avansatTerapie antiandrogenica adjuvantă pentru minim 2 ani pacientilor supuşi radioterapiei care au un scor Gleason ≥ 8.c. Cancer prostatic metastazat hormonodependentIV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru diminuarea creşterii iniţiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agonişti ai gonadotrofinei (LH-RH) doza iniţială recomandată este de 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de două ori pe zi, timp de 5 – 7 zile, apoi 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 – 4 săptămâni în asociere cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)– teste pentru funcţiile hepatică şi adrenocorticală, precum şi determinarea numărului hematiilor din sânge.– teste ale funcţiei hepatice înaintea începerii tratamentului şi atunci când apar simptome sau semne care sugerează hepatotoxicitate.VI. Criterii de excludere din tratament:– ContraindicatiiSindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli caşectizante (cu excepţia carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii medicamentului.– Non-responderCancer prostatic hormonorezistent– Non-compliantVII. PrescriptoriMedici specialisti oncologie medicalăTRASTUZUMABUMUMI. Definiţia afecţiunii: cancer mamarII. Stadializarea afecţiunii: stadiile I, II şi III (tratament adjuvant)III. Criterii de includere:– cancer mamar documentat histopatologic– test IHC 3+ sau FISH pozitiv sau CISH pozitiv pentru receptorii HER2– ganglioni limfatici negativi şi T > 2cm sau G 2-3.– ganglioni limfatici pozitivi– fractie de ejectie ventriculara > 50%IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)– scheme terapeutice recomandate:(A)EC X 4 -> paclitaxel qw X 12 + TRASTUZUMABUM qw X 52(A)EC X 4 -> TRASTUZUMABUM q3w X 17Durata tratamentului este de 12 luni sau până la recurenta boliiTRASTUZUMABUM: 4 mg/kg doza de încărcare apoi 2 mg/kg/sapt., sau:8 mg/kg doza de încărcare apoi 6 mg.kg la 21 de zilePaclitaxel: 80 mg/mý/săptămâna, timp de 12 saptamaniV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– fractia de ejectie se va măsura la 3, 6, 9, 12 luni de la începerea tratamentului cu Herceptin.Dacă se constata scaderea cu peste 20% de la baseline sau cu 10-15% sub limita normala se intrerupe tratamentul. Se reevalueaza FEVS după 4 saptamani şi dacă valoarea nu se normalizeaza, se intrerupe definitiv tratamentul.VI. Criterii de excludere din tratament:– Insuficienta Cardica Congestiva confirmată– aritmii necontrolate cu risc crescut– angină pectorală care necesită tratament– tulburare valvulară semnificativă clinic– dovada unui infarct transmural pe ECG– hipertensiunea arterială slab controlatăVII. Reluare tratament (condiţii) -: nu se aplicăVIII. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicalăDCI: CYCLOPHOSPHAMIDUMIndicaţiiCyclophosphamidum este recomandat ca:1. terapie de linia I sau a II-a (după lipsă de răspuns, recăderi frecvente sau efecte adverse) în sindromul nefrotic primitiv (proteinurie > 3.5 g/24 ore; albumine serice 30 mL/min şi diagnostic anatomo-histologic precizat al leziunii renale [nefropatia glomerulară membranoasă (GM), nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NLGM), glomerulocleroza focală şi segmentară (GSFS) sau glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP)].2. terapie medicamentoasă de linia I sau a II-a (după lipsă de răspuns, recăderi frecvente sau efecte adverse) în sindromul nefritic [hematurie (hematii dismorfe) superioară leucocituriei, cilindrurie (cilindri hematici, granuloşi) ± reducerea eRFG ± HTA ± edeme] din:a. Glomerulonefrite rapid progresive (GNRP) documentate clinic, paraclinic (sindrom nefritic + reducerea rapidă a eRFG ≥ 50% în trei luni) şi anatomopatologic (formare de semilune > 60% dintre glomeruli examinaţi) şi:i. Sindrom Goodpasture – anticorpi anti-membrană bazală glomerulară circulanţi (ELISA ≥ 2UI/mL) sau imunofluorescenţă indirectă;îi. Vasculite pauciimune – anticorpi circulanţi anti-mieloperoxidază (≥ 6 UI/mL) şi sau anti-proteinaza C (≥ 9 UI/mL).iii. Glomerulonefrite prin complexe imune: NIgA, nefropatie lupică; glomerulonefrită crioglobulinemică.b. Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA (NgIgA) documentată histologic, cu:i. proteinurie > 1 g/24 ore şi eRFG > 60 mL/min, în ciuda terapiei antiproteinurice sauîi. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG > 15% pe an).c. Nefropatie glomerulară lupică [(cel puţin 4 dintre criteriile ARA) + (anticorpi antinucleari ≥ 1:80 şi/sau anti-dsDNA ≥ 30 UI/mL) + sindrom nefritic/nefrotic] clasele III, IV sau V [documentate histopatologic, conform clasificării ISN/RPS].d. Glomerulonefrită membrano-proliferativă (documentată histopatologic – tip I) crioglobulinemică (crioglobuline ±; factor reumatoid ≥ 30 UI/mL; C4 100 ARN VHC copii/mL) cu:i. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG > 15% pe an)sauîi. sindrom nefrotic.TratamentŢinta tratamentului1. În funcţie de răspunsul la terapie al sindromului nefrotic, sunt definite: remisiunea completă (proteinuria scade la 3.5 g/dL); remisiunea parţială (proteinuria rămâne între 0.2-3.4 gr/24 ore sau scade cu > 50% faţă de valoarea iniţială); recăderea (reapariţia proteinuriei după ce remisia completă a durat > 1 lună); recăderi frecvente (mai mult de 2 recăderi în 6 luni); corticorezistenţa (persistenţa proteinuriei după 4 luni administrarea de prednison, în doză de 1 mg/kg corp-zi) şi corticodependenţa (reapariţia proteinuriei nefrotice la scăderea sau oprirea tratamentului cortizonic).Ţinta tratamentului este remisiunea completă sau parţială.2. Remisia sindromului nefritic: reducerea hematuriei, proteinuriei şi stoparea reducerii/redresarea eRFG.DozeNefropatia cu leziuni glomerulare minimePrednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine remisiune, se opreşte. În caz de lipsă de răspuns (fără remisiune sau remisiune parţială), corticodependenţă sau recăderi frecvente sau contraindicaţii (sau reacţii adverse) pentru corticoizi sau cyclophosphamidum, se înlocuieşte cu ciclosporinum maximum 5 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a).Nefropatia glomerulară membranoasăPrednisonum 0.5 mg/kg corp zi, po, 27 zile, în lunile 1,3 şi 5 asociat cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp zi, 30 zile, în lunile 2, 4, 6 (terapie de linia a II-a), indicată dacă proteinuria este 4-8 g/24 ore şi eRFG > 60 mL/min stabil la 6 şi 12 luni, în ciuda terapiei de linia I [inhibitori ai enzimei de conversie ± blocanţi ai receptorilor angiotensinei, diuretice (saluretice ± antialdosteronice), inhibitori ai HMGT, 6 luni)] sau proteinurie > 8 g/24 ore şi/sau scăderea eRFG, la 6 şi 12 luni. Dacă se obţine răspuns, se opreşte. În cazul lipsei de răspuns, de recăderi frecvente sau contraindicaţii (corticoizi sau cyclophosphamidum), se înlocuieşte cu ciclosporinum 3-4 mg/kg corp zi, po, 6 luni (terapie de linia a III-a).Glomeruloscleroză focală şi segmentarăPrednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, asociat cu cyclophosphamidum, 2-3 mg/kg corp zi, po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine răspuns, se continuă 6 luni.În caz de lipsă de răspuns, corticodependenţă sau intoleranţă (corticoizi, ciclofosfamidă), se înlocuieşte cu ciclosporinum maximum 5 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a).Sindrom GoodpasturePrednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), durată totală 6 luni, asociat cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni.Vasculite pauciimuneTerapie de linia I: (i) Atac: Prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni. (îi) Întreţinere: Prednisonum 10 mg/zi, 24 luni, în asociere cu azathioprinum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scăderea după 12 luni, 24 luni în total.Glomerulonefrite prin complexe imune cu evoluţie subacutăTerapie de linia I: (i) Atac: Prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni. (îi) Întreţinere: Prednisonum 10 mg/zi, 24 luni, în asociere cu azathioprinum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scăderea după 12 luni, 24 luni în total.Nefropatie cu depozite mezangiale de IgATerapia de linia a III-a (indicată dacă proteinuria nu scade sub 1 g/24 ore, după 6 luni de terapie de linia a II-a sau la scăderea eRFG): prednisonum 0.5 mg/kg corp-zi, în asociere cu cyclophosphamidum 2 mg/kg corp-zi, 3 luni, apoi azathioprinum, 2 mg/kg corp zi, 2 ani.Nefropatie lupică clasele III şi IVTerapie de linia I: prednisonum 1 mg/kg corp-zi, 3 luni, apoi scădere treptată până la 6 luni în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi, 3 luni sau puls iv 500 mg la 2 săptămâni, 3 luni.Glomeruloferită crioglobulinemică secundară infecţiei cu virusul hepatitei CTerapie de linia I: prednisonum 0.5 mg/kg corp-zi (precedat de puls cu metilprednisolon), cu scădere treptată până la 3-6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi, 3-6 luni, urmat de tratament antiviral (vezi Tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C).MonitorizareLa bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar:1. proteinuria (determinare cantitativă);2. sedimentul urinar (hematurie);3. eRFG (determinarea creatininei serice);4. albuminele serice;5. hemogramă;6. glicemie.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu cyclophosphamidum va fi efectuată de către medicii nefrologi.DCI: CICLOSPORINUMIndicaţiiCiclosporinum este recomandat ca terapie de linia a III-a, în cazul lipsei de răspuns, recăderilor sau efectelor adverse ale corticoterapiei/citotoxicelor din terapia de linia I, în sindromul nefrotic primitiv (proteinurie > 3.5 g/24 ore; albumine serice 30 mL/min şi diagnostic anatomo-histologic precizat al leziunii renale [nefropatia glomerulară membranoasă, nefropatia cu leziuni glomerulare minime şi glomerulocleroza focală şi segmentară].TratamentŢinta tratamentuluiÎn funcţie de răspunsul la terapie al sindromului nefrotic, sunt definite: remisiunea completă (proteinuria scade la 3.5 g/dL); remisiunea parţială (proteinuria rămâne între 0.2-3.4 gr/24 ore sau scade cu > 50% faţă de valoarea iniţială); recăderea (reapariţia proteinuriei după ce remisia completă a durat > 1 lună); recăderi frecvente (mai mult de 2 recăderi în 6 luni); corticorezistenţa (persistenţa proteinuriei după 4 luni administrarea de prednison, în doză de 1 mg/kg corp-zi) şi corticodependenţa (reapariţia proteinuriei nefrotice la scăderea sau oprirea tratamentului cortizonic).Ţinta tratamentului este remisiunea completă sau parţială.DozeNefropatia cu leziuni glomerulare minimePrednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po + ciclosporinum maximum 5 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, scade doza de ciclosporinum după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excluderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice > 30% faţă de valoarea de bază). Lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării (ciclosporinum şi predisonum).Nefropatia glomerulară membranoasăPrednisonum 0.5 mg/kg corp-zi, po + ciclosporinum 3-4 mg/kg corp zi, po, 6 luni (terapie de linia a III-a). Dacă nu există răspuns (reducerea proteinuriei cu mai puţin de 50%), se întrerupe ciclosporinum şi se administrează terapie de linia I. Dacă se obţine remisiune completă, se continuă ciclosporinum 3-4 luni, apoi se opreşte. Dacă se obţine remisiune parţială (reducerea proteinuriei cu > 50%) se continuă ciclosporinum 12-24 luni sau nedefinit, în funcţie de răspuns.Glomeruloscleroză focală şi segmentarăPrednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po + ciclosporinum maximum 5 mg/kg corp zi (greutate "uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, se scade doza de ciclosporină după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excluderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice > 30% faţă de valoarea de bază). Lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării.MonitorizareLa bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar:1. proteinuria (determinare cantitativă);2. sedimentul urinar (hematurie);3. eRFG (determinarea creatininei serice);4. albuminele serice;5. hemogramă;6. glicemie;7. nivelele serice de ciclosporină.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu ciclosporinum va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.DCI: AZATHIOPRINUMIndicaţiiAzathioprinum este recomandat ca:1. terapie de linia I sau a II-a (după lipsă de răspuns, recăderi frecvente sau efecte adverse) în sindromul nefrotic primitiv (proteinurie > 3.5 g/24 ore; albumine serice 30 mL/min şi diagnostic anatomo-histologic precizat al leziunii renale [nefropatia glomerulară membranoasă (GM), nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NLGM), glomerulocleroza focală şi segmentară (GSFS) sau glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP)].2. terapie medicamentoasă de linia I sau a II-a (după lipsă de răspuns, recăderi frecvente sau efecte adverse) în sindromul nefritic [hematurie (hematii dismorfe) superioară leucocituriei, cilindrurie (cilindri hematici, granuloşi) ▒ reducerea eRFG ▒ HTA ▒ edeme] din:a. Glomerulonefrite rapid progresive (GNRP) documentate clinic, paraclinic (sindrom nefritic + reducerea rapidă a eRFG ≥ 50% în trei luni) şi anatomopatologic (formare de semilune > 60% dintre glomeruli examinaţi) şi:i. Sindrom Goodpasture – anticorpi anti-membrană bazală glomerulară circulanţi (ELISA ≥ 2UI/mL) sau imunofluorescenţă indirectă;îi. Vasculite pauciimune – anticorpi circulanţi anti-mieloperoxidază (≥ 6 UI/mL) şi sau anti-proteinaza C (≥ 9 UI/mL).iii. Glomerulonefrite prin complexe imune: NIgA, nefropatie lupică; glomerulonefrită crioglobulinemică.b. Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA (NgIgA) documentată histologic, cu:i. proteinurie > 1 g/24 ore şi eRFG > 60 mL/min, în ciuda terapiei antiproteinuricesauîi. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG > 15% pe an).c. Nefropatie glomerulară lupică [(cel puţin 4 dintre criteriile ARA) + (anticorpi antinucleari ≥ 1:80 şi/sau anti-dsDNA ≥ 30 UI/mL) + sindrom nefritic/nefrotic] clasele III, IV sau V [documentate histopatologic, conform clasificării ISN/RPS].d. Glomerulonefrită membrano-proliferativă (documentată histopatologic – tip I) crioglobulinemică (crioglobuline ▒; factor reumatoid ≥ 30 UI/mL; C4 100 ARN VHC copii/mL) cu:i. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG > 15% pe an)sauîi. sindrom nefrotic.TratamentŢinta tratamentului1. În funcţie de răspunsul la terapie al sindromului nefrotic, sunt definite: remisiunea completă (proteinuria scade la 3.5 g/dL); remisiunea parţială (proteinuria rămâne între 0.2-3.4 gr/24 ore sau scade cu > 50% faţă de valoarea iniţială); recăderea (reapariţia proteinuriei după ce remisia completă a durat > 1 lună); recăderi frecvente (mai mult de 2 recăderi în 6 luni); corticorezistenţa (persistenţa proteinuriei după 4 luni administrarea de prednison, în doză de 1 mg/kg corp-zi) şi corticodependenţa (reapariţia proteinuriei nefrotice la scăderea sau oprirea tratamentului cortizonic).Ţinta tratamentului este remisiunea completă sau parţială.2. Remisia sindromului nefritic: reducerea hematuriei, proteinuriei şi stoparea reducerii/redresarea eRFG.DozeVasculite pauciimuneTerapie de linia I: (i) Atac: Prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni. (îi) Întreţinere: Prednisonum 10 mg/zi, 24 luni, în asociere cu azathioprinum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scăderea după 12 luni, 24 luni în total.Glomerulonefrite prin complexe imune cu evoluţie subacutăTerapie de linia I: (i) Atac: Prednisonum 1 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scădere progresivă până la 10 mg/zi la 6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), 3 luni. (îi) Întreţinere: Prednisonum 10 mg/zi, 24 luni, în asociere cu azathioprinum 2-3 mg/kg corp-zi (greutate "uscată"), cu scăderea după 12 luni, 24 luni în total.Nefropatie cu depozite mezangiale de IgATerapia de linia a III-a (indicată dacă proteinuria nu scade sub 1 g/24 ore, după 6 luni de terapie de linia a II-a sau la scăderea eRFG): prednisonum 0.5 mg/kg corp-zi, în asociere cu cyclophosphamidum 2 mg/kg corp-zi, 3 luni, apoi azathioprinum, 2 mg/kg corp zi, 2 ani.MonitorizareLa bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar:1. proteinuria (determinare cantitativă);2. sedimentul urinar (hematurie);3. eRFG (determinarea creatininei serice);4. albuminele serice;5. hemogramă;6. glicemie.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu azathioprinum va fi efectuată de către medicii nefrologi.DCI: ERLOTINIBUMI. Definiţia afecţiunii – Cancer de pancreas:II. Stadializarea afecţiunii– stadiul metastaticIII. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– pacienti netratati anterior pentru stadiul metastatic;– ECOG: 0-1; vârsta > 18 ani– functie hepatica şi hematologica în limite normale.IV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)– 100 mg/zi (o tableta), în combinaţie cu gemcitabina;– doza de erlotinib se poate reduce în caz de reactii adverse, la 50 mg/zi;– până la progresia bolii (4 luni)V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– functia hepatica şi hemologica (lunar);– investigatii imagistice: eco, CTVI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverse: rash cutanat, diaree, neutropenie de gradul 3;– Co-morbiditati: alterarea functiei hepatice sau hematologice;– Non-responder: lipsa aparitiei rash-ului cutanat în primele 14 zile de tratament;– Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuza deliberat continuarea tratamentului.VII. Reluare tratament (condiţii) – NAVIII. PrescriptoriMedici pecialisti oncologie medicală___________________________________________________________________________I. Definiţia afecţiunii – Cancer pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici:II. IndicatiiIII. Tarceva este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici, avansat local sau metastazat, după eşecul terapeutic a cel puţin unui regim de chimioterapie anterior.IV. Stadializarea afecţiunii – NSCLC avansat local sau metastazatV. Criterii de includere:a. NSCLC local avansat/metastatic recidivat după cel puţin un regim chimioterapeutic precedent.b. Vârsta > 18 ani, status de performanţă ECOG 0-3.c. Toate subtipurile histopatologice de NSCLC.VI. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)a. Doza zilnica recomandata este de 1 tableta de 150 mg, administrata cu cel puţin o ora înainte sau doua ore după masa. Când este necesară ajustarea dozei, aceasta se reduce cu cate 50 mg.b. Tratamentul cu Tarceva se va continua până la primele semne de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabila.VII. Monitorizarea tratamentului:a. Pacientii vor fi urmariti imagistic la interval de 3 luni.În caz de progresie tumorala tratamentul va fi intrerupt.VIII. Criterii de excludere din tratament:a. Femei insarcinate.b. Insuficienta hepatica sau renala severa.c. Hipersensibilitate severa la erlotinib sau la oricare dintre excipientii produsului.d. Aparitia acuta inexplicabila a unor simptome pulmonare noi şi/sau progresive ca: dispnee, tuse şi febra. Dacă este diagnosticata boala pulmonara interstitiala administrarea Tarceva nu mai trebuie continuataIX. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicalăDCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUMINDICATII: tumori maligneSTADIALIZAREA AFECTIUNII: nu este aplicabilCRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)1. Profilaxia primara a neutropeniei febrile:1.1. Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de aparitie a neutropeniei febrile ≥ 20%1.2. În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenţa negativ evolutia pacientului (OS; DFS)1.3. infectie cu HIV1.4. pacient ≥ 65 ani tratat curativ pentru LNH agresiv (CHOP sau scheme intensificate)2. Profilaxie secundara a neutropeniei febrile:2.1. infectii documentate în cursul ciclului precedent cu risc letal, asociate cu neutropenie febrila;2.2. toleranta dificila la tratament adjuvant, care compromite intentia curativa, supravietuirea şi supravietuirea fără boala (OS; DFS)3. Tratament:3.1. neutropeniei febrile;3.2. tratamentul leucemiei acute3.3. transplant autolog sau alogenic de celule stem3.4. esec grefa3.5. iradiere accidentala sau intentionala corp intreg – pentru doza de 3-10 GyTRATAMENT (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)Filgrastimum – 5 f2æg/kg/zi s.c. sau i.v. la 24-72 ore după administrarea chimioterapiei, continuat până la la recuperarea nr. neutrofile considerata suficienta şi stabilaPegfilgrastimum – se administreaza în doza unica fie individualizat 100 f2æg/kg fie o doza totala de 6 mg.MONITORIZARE (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)1. Profilaxia primara a neutropeniei febrile – specific fiecarei scheme terapeutice2. Profilaxie secundara a neutropeniei febrile – tratament initiat la cel puţin 1 săptămâna de la administrarea chimioterapie; mentinut în functie de valorile hemogramei3. Tratament:– Semne vitale temperatura, puls, tensiune arteriala– Diureza, scaun, aport lichide, greutate– Laborator: hemograma zilnic; functie hepatica (ASAT; ALAT; bilirubina totala; fosfataza alcalina; gama GT) şi renala (uree. creatinina)– Hemocultura; urocultura; coprocultura; cultura din alte potentiale focare de infectie – în functie de tabloul clinic– radiografie toracica; ecografie abdominala sau investigatii imagistice specifice ori de cate ori este considerat clinic necesarCRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reacţii adverse: nu este aplicabil– Co-morbiditati: nu este aplicabil– Non-responder: nu este aplicabil– Non-compliant: nu este aplicabilRELUARE TRATAMENT (condiţii) – tratamentul poate fi repetitive la fiecare ciclu de chimioterapiePRESCRIPTORI: medici specialisti oncologie medicală; medici specialisti hematologieDCI: TRASTUZUMABUMDEFINITIA AFECTIUNII: cancer mamarSTADIALIZAREA AFECTIUNII: metastaticCRITERII DE INCLUDERE:– cancer mamar documentat histopatologic– stadiu metastatic documentat imagistic– test IHC 3+ sau FISH pozitiv sau CISH pozitiv pentru receptorii HER2– status de performanţă ECOG 0-2– speranta de viaţa > 3 luni– fractie de ejectie > 50%TRATAMENT– scheme terapeutice recomandate: paclitaxel + trastuzumab; docetaxel + trastuzumab; inhibitor de aromataza + trastuzumab.– Trastuzumab: 4 mg/kg doza de încărcare apoi 2 mg/kg/sapt., până la progresie– Paclitaxel: 175 mg/mý sau 80 mg/mý/sxaptamana, timp de 18 saptamani– Docetaxel: 100 mg/mý q3 wk X 6.– se opreste în caz de progresie a bolii sau instalare de efecte secundare severeMONITORIZARE– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la interval de 3 luni. În caz de progresie se intrerupe tratamentul– fractia de ejectie se va măsura la 3, 6, 9, 12 luni de la începerea tratamentului cu Herceptin.Dacă se constata scaderea cu peste 20% de la baseline sau cu 10-15% sub limita normala se intrerupe tratamentul. Se reevalueaza FEVS după 4 saptamani şi dacă valoarea nu se normalizeaza, se intrerupe definitiv tratamentul.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– metastaze cerebrale netratate– boli cardiace severe: insuficienta cardiaca, infarct miocardic recent, tulburari de ritm necontrolate de tratament– insuficienta respiratorie severaRELUARE TRATAMENT – nu se aplicăPRESCRIPTORI: medici specialisti oncologie medicalăBOALA CRONICA INFLAMATORIE INTESTINALAA. BOALA CROHNI. Definiţia bolii CrohnBoala Crohn este o boala inflamatorie cronica de etiologie neprecizata ce poate afecta orice parte a tubului digestiv, dar care este de obicei localizata la nivelului intestinului subtire şi/sau colonului. Este o boala rara, prevalenta ei în populatia României fiind de 1.5 cazuri la 100.000 de locuitori şi doar unul din trei pacienti prezinta forme severe de boala. Manifestarile bolii includ sindrom diareic, dureri abdominale, febra, scadere ponderala importanţa ce pot reduce semnificativ capacitatea de activitate profesionala şi sociala a pacientilor. În lipsa tratamentului adecvat boala severa poate determina decesul pacientului. Evolutia indelungata a bolii se asociaza cu riscul de aparitie a cancerului colorectal.Obiective: asigurarea tratamentului cu produse biologice pentru pacientii cu forme severe de boala Crohn care nu au răspuns la terapia standard.II. Stadializarea bolii CrohnBoala Crohn poate avea trei forme clinico-patologice: forma inflamatorie (non penetranta, nonstenozanta), forma stenozanta şi forma fistulizanta (penetranta).Severitatea formei inflamatorii este apreciata folosindu-se scorul CDAI (Crohn's disease Activity Index, figura 1).Figura 1. Scorul CDAI.┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ Crohn's disease activity index = CDAI ││ Suma urmatorilor parametri: ││- Numărul scaunelor lichidiene sau moi în ultimele 7 zile X2 ││- Severitatea durerii abdominale (gradata între 0-3)X6 ││- Starea generală (gradata între 0-4) X6 ││- Simptome asociate bolii: artrita, uveita, afectare cutanata ││sau mucosala, fistule, fisuri, abcese, febra (> 37 grd) un punct ││pentru fiecare X30 ││- Antidiareice (1 da, utilizate/0 nu) X 4 ││- Mase abdominale palpabile (0 abs, 0.4 posibil, 1 sigur) X 10 ││- Hematocrit (delta standard – curent) X6 ││- Scadere ponderala 100X (standard-actual/standard) X1 ││Clasificare severitate functie de valoarea CDAI: ││<150 remisiune, ││150-220 boala usoara, ││220-450 boala moderata, ││> 450 boala severa │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Forma usoara: corespunde CDAI 150-220 (de obicei pacient ambulator, care se alimenteaza normal, cu scadere ponderala mai mica de 10kg. Fără febra, fără semne de deshidratare, fără fenomene obstructive, fără mase abdominale palpabile).Forma moderata: corespunde CDAI 220-450: (pacient cu varsaturi intermitente, masa palpabila abdominala, scadere ponderala peste 10%), sau pacient la care tratamentul pentru forma usoara este ineficient.Forma severa: corespunde CDAI > 450: (pacient cu scadere mare ponderala, frecvent casectic, cu semne de deshidratare, stare generală alterata, febra), sau pacient cu simptome persistente în ciuda tratamentului intensiv, maximal.III. Criterii de includere pe tratamentul cu Remicade a pacientilor cu boala Crohn (vârsta, sex, parametri clinicobiologici)Tratamentul cu Remicade are ca scop inductia şi menţinerea remisiunii bolii Crohn' iar indicatia de tratament depinde de tabloul clinic al bolii.A. Pentru inductia remisiunii bolii au indicatie de tratament cu Remicade pacientii, adulti şi copii (6 -17 ani), diagnosticati cu boala Crohn cu:– forme inflamatorii moderate-severe de boala Crohn care nu raspund la tratament standard cu corticosteroizi administrati parenteral timp de 5-7 zile în doza de cel puţin 0.5-0.75 mg/kg corp echivalent de prednison.– forme inflamatorii moderate-severe de boala Crohn, la pacienti cu contraindicatii sau intoleranti la tratament cortizonic– forme fistulizante de boala Crohn care nu au răspuns la alte terapii (Azatioprina, Metotrexat)– formele stenozante de boala Crohn nu beneficiaza de tratament cu Remicade decit în cazuri speciale, atent selectionate, doar dacă stenoza nu are indicatie chirurgicala, este cauzata de inflamatia activa şi a fost exclusa prezenta displaziei/neoplaziei.B. Pentru menţinerea remisiunii bolii Crohn au indicatie de tratament cu Remicade toţi pacientii care au răspuns clinic la tratamentul de inductie a remisiunii cu Remicade. Pentru formele inflamatorii răspunsul clinic se apreciaza după 6 saptamini de la prima administrare de Infliximab (la sfirsitul tratamentului de inductie) şi este definit ca scaderea CDAI cu peste 70 puncte. Datele disponibile în prezent nu sustin continuarea tratamentului la pacientii care nu raspund în 6 saptamani după perfuzia initiala.Pentru formele fistulizante se considera ca au răspuns clinic pacientii care după administrarea Remicade la 0,2 şi 6 saptamini, evaluaţi în saptamina 10 prezinta scaderea numarului şi/sau drenajului fistulelor cu peste 50% şi la care acest răspuns se menţine la o a doua evaluare efectuata în saptamina 14.IV. Tratamentul cu Remicade: doza, perioada de tratamentTratamentul cu Remicade consta în administrarea unei doze de 5 mg/kg corp în perfuzie intravenoasa în timp de 2 ore.Se recomanda pentru inductia remisiunii bolii Crohn trei administrari la 0,2 şi 6 saptamini interval.Se recomanda pentru menţinerea remisiunii bolii Crohn administrarea la intervale fixe de 8 saptamini timp nelimitat, atita vreme cit pacientul raspunde la terapie şi nu dezvolta reactii adverse care să impuna oprirea terapiei.În cazul puseelor de activitate a bolii aparute în cursul tratamentului de întreţinere cu Remicade se recomanda cresterea dozelor până la 10 mg/kgc şi/sau reducerea intervalului dintre administrari până la 4 saptamani, iar dacă pacientul nu raspunde tratamentul se opreste.Datele disponibile nu sustin continuarea administrarii Remicade copiilor care nu au răspuns la tratament în primele 10 saptamani.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinicoparaclinici şi periodicitate)În timpul tratamentului cu Remicade pacientii vor fi urmariti astfel:– în timpul perfuziei şi timp de doua ore după sfirsitul acesteia se recomanda evaluarea periodica, la interval de 30 de minute, a stării generale a pacientului, chestionarea acestuia asupra eventualelor simptome precum şi masurarea pulsului, tensiunii arteriale şi a temperaturii corporale.În timpul tratamentului de mentinere a remisiunii, pacientii vor fi evaluaţi înainte de fiecare administrare a Infliximab. Se va urmări: prezenta semnelor/simptomelor de infectie; în mod particular periodic pacientul va fi urmarit pentru aprecierea statusului infectiei TBC (la interval de 6 luni prin radiografie pulmonara, IDR la PPD, Quantiferon TB Gold); se va urmări functia hepatica, cardiaca, pacientul va fi evaluat hematologic (hemoleucograma).Pentru formele inflamatorii răspunsul clinic se apreciaza după 6 saptamini de la prima administrare de Infliximab (la sfirsitul tratamentului de inductie) şi este definit ca scaderea CDAI cu peste 70 puncte. Datele disponibile în prezent nu sustin continuarea tratamentului la pacientii care nu raspund în 6 saptamani după perfuzia initiala.Pentru formele fistulizante se considera ca au răspuns clinic pacientii care după administrarea Remicade la 0,2 şi 6 saptamini, evaluaţi în saptamina 10 prezinta scaderea numarului şi/sau drenajului fistulelor cu peste 50% şi la care acest răspuns se menţine la o a doua evaluare efectuata în saptamina 14.VI. Criterii de excludere din tratament: reactii adverse, comorbiditati, nonresponderi, noncompliant.Vor fi exclusi de la tratamentul cu Remicade:– pacientii cu infectii severe: sepsis, abcese, tuberculoza activa, infectii oportuniste– pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa (clasa NYHA III, IV)– pacientii cu neoplazii– pacientii cu lupus eritematos sistemic– pacientii cu hepatite virale active– pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la Remicade– orice alte contraindicatii cunoscute ale RemicadeDatele disponibile în prezent nu sustin continuarea tratamentului la pacientii cu forma inflamatorie care nu raspund în 6 saptamani după perfuzia initialaDacă pacientul nu raspunde în cazul puseelor de activitate a bolii aparute în cursul tratamentului de întreţinere cu Remicade după cresterea dozelor până la 10 mg/kgc şi/sau reducerea intervalului dintre administrari până la 4 saptamani, tratamentul se opreste. Datele disponibile nu sustin continuarea administrarii Remicade copiilor care nu au răspuns la tratament în primele 10 saptamaniB. COLITA ULCERATIVAI. Definiţia colitei ulcerativeColita ulcerativa este o afectiune inflamatorie cronica de etiologie neprecizata localizata exclusiv la nivelul colonului, inflamatia debutind la nivelul rectului şi extinzindu-se în mod continuu la segmentele superioare ale intestinului gros. Este o boala rara, prevalenta ei în populatia României fiind de 2.42 cazuri la 100.000 de locuitori şi doar aproximativ 17% din pacienti prezinta forme severe de boala. Manifestarile clinice caracteristice bolii sunt diareea şi hemorgia digestiva inferioara, iar în formele severe apar şi manifestari sistemice ca: febra, deshidratare, scadere ponderala. În lipsa tratamentului adecvat boala severa poate duce la decesul pacientului. Evolutia indelungata a colitei ulcerative se asociaza cu riscul de aparitie a cancerului colorectal.Obiective: asigurarea tratamentului cu produse biologice pentru pacientii cu forme severe de colita ulcerativa care nu au răspuns la terapia standard.II. Stadializarea colitei ulcerativeSeveritatea puseelor de colita ulceroasa se evalueaza folosind Indexul de Activitate (Ulcerative colitis disease activity index, UCDAI). Adunând scorurile┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐│VARIABILA/SCOR ││CRITERIUL ││ ││Frecventa scaunelor ││ ││Scor 0 ││Normal ││ ││Scor 1 ││1-2 scaune/zi > normal ││ ││Scor 2 ││3-4 scaune/zi > normal ││ ││Scor 3 ││> 4 scaune/zi > normal ││ ││Sangerare rectala ││ ││Scor 0 ││Fără ││ ││Scor 1 ││Striuri de sange ││ ││Scor 2 ││Sange evident ││ ││Scor 3 ││Sange majoritar ││ ││Aspectul endoscopic ││ ││Scor 0 ││Normal ││ ││Scor 1 ││Friabilitate usoara a mucoasei ││ ││Scor 2 ││Friabilitate moderata a ││mucoasei ││ ││Scor 3 ││Sangerare spontana, ulceratii ││ ││Aprecierea globală a medicului │└─────────────────────────────────────────────────────────────┘DCI: DASATINIBUMDefiniţia afecţiunii – Leucemia mieloidă cronică (LMC)Stadializarea afecţiunii – Afecţiunea are 3 faze: cronică, accelerată şi blasticăStadializare OMS a leucemiei mieloide cronice (3)┌──────────────────────┬────────────────────────────┬──────────────────────────┐│ Faza cronica │ Faza accelerata 1 │ Faza blastica 1 │├──────────────────────┼────────────────────────────┼──────────────────────────┤│ Blasti <10% în │ Blastii reprezinta între │Diagnostic bazat pe unul ││ sangele periferic şi│ 10% până la 19% din │sau mai multe criterii ││ mai puţin de 5% din │ numărul de leucocite în │- blastii reprezinta > 20%││ celule din maduva │ sangele periferic şi/sau │din leucocitele periferice││ osoasa │ celulele nucleate din │sau din celulele nucleate ││ Leucocitoza pe │ maduva osoasa │din maduva osoasa ││ frotiu de sange │ Bazofilia periferica > 20%│- proliferare blastica ││ periferic │ Trombocitopenie │extramedulara ││ Media numarului de │ persistenta (<100×10^9/L)│- aglomerari de blasti în ││ leucocite aprox. │ fără legătură cu terapia │biopsia de maduva osoasa ││ 170×10^9/l │ sau trombocitoza │ ││ Basofilie importanţa│ persistenta(> 1000×10^9/L)│ ││ Eozinofilia poate fi│ nonresponsiva la tratament│ ││ prezenta │ Splenomegalia şi cresterea│ ││ Monocitele usual │ numarului de leucocite │ ││ mai puţin de 3% │ care nu raspund la terapie│ ││ Numărul de │ Evidenta citogenica │ ││ trombocite este │ a evolutiei clonice │ ││ normal sau crescut │ │ ││ Trombocitopenia │ │ ││ este neobisnuita │ │ ││ (excepţie) │ │ ││ Proliferarea este în│ │ ││ mare măsura limitata│ │ ││ la tesutul │ │ ││ hematopoietic, în │ │ ││ primul rand sange, │ │ ││ maduva osoasa, │ │ ││ splina şi ficat │ │ │└──────────────────────┴────────────────────────────┴──────────────────────────┘Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Dasatinib este indicat pentru tratamentul adulţilor cu leucemie mieloidă cronică (LMC), aflaţi în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare, inclusiv la mesilat de imatinib.(4)Dasatinib este de asemenea indicat pentru tratamentul adulţilor cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) şi LMC în fază blastică limfoidă cu rezistenţă sau intoleranţă la terapii anterioare.(4)*Font 8*┌────────────────────────────┬──────────────────────────────────────────────────────────────┐│ TIMPUL │ ESEC TERAPEUTIC │├────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│ La diagnostic │ │├────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│ 3 luni de la diagnostic │ Fără răspuns hematologic (boala stabila sau progresiva) │├────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│ 6 luni de la diagnostic │ Fără răspuns hematologic complet (RHC) ││ │ Fără răspuns citogenetic (Ph+ > 95%) │├────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│ 12 luni de la diagnostic │ Mai puţin decat răspuns citogenetic parţial (RCP) (Ph 35 >%) │├────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│ 18 luni de la diagnostic │ Mai puţin decat răspuns citogenetic complet (RCC) │├────────────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────────────┤│ La orice moment după │Pierderea RHC (confirmata la doua ocazii diferite cu excepţia ││ iniţierea tratamentului │ cazului în care se asociaza cu evolutia spre FA sau CB) ││ │ Pierderea RCC (confirmata la doua ocazii diferite cu ││ │ excepţia cazului în care se asociaza cu pierderea RHC sau cu ││ │ evolutie spre FA sau CB) ││ │ Mutatii ce conferă grad înalt de rezistenta la Imatinib │└────────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────────────────────┘Tabel 1 – Definiţia operaţională a eşecului terapeutic, adaptat după Baccarani et al., Blood, 2006;108:1809-20.Vârsta:Uz pediatric: DASATINIB nu este recomandat a se folosi la copii şi adolescenţi sub 18 ani din cauza lipsei de date de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 5.1).(4)Pacienţi vârstnici: nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La pacienţii vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.(4)Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament); Doze şi mod de administrare*Font 9*┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Tabelul 7 Ajustarea dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie │├───────────────────────┬─────────────────────┬─────────────────────────────────────────┤│LMC în faza cronica │NAL <0,5 x 10^9/l │1 Se opreste tratamentul până când ││(doza de start 100 mg o│şi/sau │ NAL ≥ 1,0 x 10^9/l şi plachetele ││data pe zi) │Plachete <50×10^9/l │ ≥ 50 x 10^9/l. ││ │ │2 Se reia tratamentul la doza de start ││ │ │ initiala. ││ │ │3 Dacă plachetele <25 x 10^9 l şi sau ││ │ │ recurenta NAL <0,5 x 10^9/l pentru ││ │ │ > 7 zile, se repeta pasul 1 şi se reia ││ │ │ tratamentul la doza redusa de 80 ││ │ │ mg o dată pe zi (al doilea episod) ││ │ │ sau se opreste tratamentul (al ││ │ │ treilea episod). │├───────────────────────┼─────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤│LMC în faza accelerata │NAL <0,5 x 10^9/l │1 Se verifica dacă citopenia e legata ││sau blastica şi LAL Ph+│şi/sau │ de leucemie (aspirat de maduva ││(doza de start 70 mg de│Plachete <10×10^9/l │ sau biopsie). ││doua ori pe zi) │ │2 Dacă citopenia nu este legata de ││ │ │ leucemie, se opreste tratamentul ││ │ │ până când NAL ≥ 1,0 x 10^9/l şi ││ │ │ plachetele ≥ 20 x 10^9/l şi se reia ││ │ │ tratamentul la doza de start initiala. ││ │ │3 Dacă citopenia revine, se repeta ││ │ │ pasul 1 şi se reia tratamentul la ││ │ │ doza redusa de 50 mg de doua ori ││ │ │ pe zi (al doilea episod) sau 40 mg ││ │ │ de doua ori pe zi (al treilea episod). ││ │ │4 Dacă citopenia este legata de ││ │ │ leucemie, se ia în calcul cresterea ││ │ │ dozei la 100 mg de doua ori pe zi. │└───────────────────────┴─────────────────────┴─────────────────────────────────────────┘Doza de start recomandată de Dasatinib pentru LMC în fază cronică este de 100 mg o dată pe zi, administrate oral, în mod constant dimineaţa sau seara.Doza de start recomandată de Dasatinib pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată), sau LAL Ph+ este de 70 mg de două ori pe zi administrate oral, un comprimat dimineaţa şi unul seara.Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului şi a tolerabilităţii.Creşterea dozei:În studiile clinice la adulţi cu LMC şi pacienţi LAL Ph+, a fost permisă creşterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 100 mg de două ori pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+) pentru pacienţii care nu au obţinut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza de start recomandată.Ajustarea dozei pentru efecte nedorite:MielosupresiaÎn studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de trombocite sau transfuzia de hematii. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă.Recomandările de modificare a dozei sunt rezumate în Tabelul 7.NAL: număr absolut de neutrofileReacţii adverse non-hematologice:Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe la Dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când evenimentul este rezolvat. Apoi, tratamentul poate fi reluat la o doză redusă în funcţie de severitatea evenimentului iniţial.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)RĂSPUNS HEMATOLOGIC COMPLET (6)Evaluare hematologică la 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului complet şi confirmat, ulterior odată la 3 luni, dacă nu există altă indicaţie2– Trombocite <450×10^9/L– Leucocite <10×10^9/L– Fără granulocite imature şi <5% bazofile– Splină nepalpabilăRĂSPUNSUL CITOGENETICEvaluare la 6 luni până la obţinerea răspunsului citogenetic complet, ulterior cel puţin odată la 12 luni.*2)[x] COMPLET: 0% metafaze Ph+[] PARŢIAL: 1-35% metafaze Ph6[] MINOR: 36-65% metafaze Ph+[] MINIMAL: 66-95% metafaze Ph+[] ABSENT: > 95% metafaze Ph+RĂSPUNSUL MOLECULAR:*2Se apreciază raportul BCR-ABL/gena de control conform scalei internaţionale.COMPLET: transcript necuantificabil şi nedetectabil; MAJOR: ≤ 0.1Se determină odată la 3 luni.Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverse: când efectele adverse nu pot fi combătute prin modificări ale dozei sau întreruperi temporare ale tratamentului (vezi tabelul)– Co-morbiditati – hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi– Non-responder – în cazul evoluţiei bolii sau lipsei răspunsului hematologic sau citogenetic, după ce s-a încercat creşterea dozei– Non-compliantReluare tratament (condiţii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala) – nu este cazulPrescriptori – medici specialişti hematologi, medici specialişti oncologie în judeţele unde nu există medici hematologiDCI: CETUXIMABUMDEFINITIA AFECTIUNII: Cancer colorectal metastazat care exprimă receptorul pentru factorul de creştere epidermică (RFCE)/KRAS fără mutatie.STADIALIZAREA AFECTIUNII: cancer colorectal stadiul IVCRITERII INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):Cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor cu cancer colorectal metastatic în asociere cu irinotecan, în caz de eşec al terapiei cu irinotecan.TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Erbitux se administrează o dată pe săptămână. Prima doza este de 400 mg cetuximab pe mý de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg/mý. Inaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Se recomandă continuarea tratamentului cu cetuximab până când se observă progresia bolii.Dacă în timpul tratamentului cu Erbitux apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele.MONITORIZARE TRATAMENT (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmărirea pacientului cel puţin 1 ora după încheierea perfuziei. Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă.Se recomanda determinarea concentratiilor serice de electroliţi înaintea tratamentului cu cetuximab şi periodic în timpul tratamentului.Se recomandă instituirea unui tratament de substituţie electrolitică.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reactii adverse – Incidenţa urmatoarelor reactii severe– reactii legate de prefuzie– tulburari respiratorii– reactii cutanate– tulburari electrolitice– Comorbiditati: afecţiuni cardiace sau pulmonare, afecţiuni hematologice, functie renala sau hepatica modificata.– Non-responder: nu sunt disponibile date publicate– Non-compliant: nu este cazulRELUARE TRATAMENT (condiţii) – NAPRESCRIPTORI– medici specialisti oncologie medicalăDEFINITIA AFECTIUNII: Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtuluiSTADIALIZAREA AFECTIUNII: Cancer cu celule scuamoase avansat local al capului şi gâtuluiCRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Cetuximab este indicat în asociere cu radioterapia, în tratamentul cancerelor epidermoide de cap şi gât;TRATAMENT (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament):Se recomanda începerea tratamentului cu cetuximab (Erbitux) cu o săptămână inaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie.Erbitux se administreaza o dată pe săptămână. Prima doza este de 400 mg cetuximab pe mý de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de cate 250 mg/mý. Inaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Aceasta premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare.Dacă în timpul tratamentului cu Erbitux apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reactii cutanate).MONITORIZARE (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmarirea pacientului cel puţin 1 oră după încheierea perfuziei (vezi RCP secţiunea 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare)Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă.Se recomanda determinarea concentraţiilor serice de electroliţi înaintea tratamentului cu cetuximab şi periodic în timpul tratamentului.Se recomandă instituirea unui tratament de substituţie electrolitică.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reactii adverse – Incidenţa urmatoarelor reactii severe– reactii legate de prefuzie– tulburari respiratorii– reactii cutanate– tulburari electrolitice– Comorbiditati: afecţiuni cardiace sau pulmonare, afecţiuni hematologice, functie renala sau hepatica modificata– Non-responder: nu sunt disponibile date publicatePRESCRIPTORI: medici specialisti oncologie medicalăDCI: SORAFENIBUMDefiniţia afecţiunii – Carcinomul HepatocelularStadializarea Carcinomului Hepatocelular – La nivel global se utilizeaza mai multe sisteme de stadializare a HCC fără un consens absolut.Criterii de iniţiere a tratamentului cu sorafenib – carcinom hepatocelular inoperabilTratamentul cu sorafenib este indicat în Carcinomul Hepatocelular pentru urmatoarele categorii de pacienti:Cu afecţiune nerezecabilăCu afecţiune potenţial rezecabilă dar care refuză intervenţia chirurgicalăInoperabili datorită statusului de performanţă sau comorbidităţilor (afecţiune localizată)Nu este recomandat pentru pacienţii de pe lista de asteptare pentru transplantul hepatic* Atenţionare: Datele de siguranţă pentru pacienţii Clasă Child-Pugh Class B sunt limitate.Se va utiliza cu precauţie extremă la pacienţii cu niveluri crescute de bilirubină.Pacientii pediatrici: Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Nexavar(R) la copii şi adolescenti (cu vârsta sub 18 ani).Contraindicatii: Hipersensibilitate la substanţa activa sau la oricare din excipientiTratamentDoza recomandata şi mod de administrare: Doza recomandata pentru adulti este de 800 mg zilnic (cate doua comprimate de 200 mg de doua ori pe zi)Pacientii varstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii varstnici (peste 65 ani)Insuficienta renala: Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara până la moderata. Nu exista date privind pacientii care necesita dializa.Insuficienta hepatica: Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara până la moderata (Child-Pugh A şi B). Nu exista date privind pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh C).Ajustari ale dozei: În vederea controlului reactiilor adverse ce pot apare în cursul tratamentului se poate impune intreruperea sau reducerea dozei la doua comprimate de 200 mg o dată pe zi.Perioada de tratament: Tratamentul va continua atâta timp cat se observa un beneficiu clinic sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.Monitorizarea tratamentuluiEvaluare clinica, imagistica (echografie, CT), biochimica, la maxim 3 luni sau în functie de simptomatologie.Criterii de excludere în tratamentReacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simpomatica specifică a reactiilor adverse aparute în timpul tratamentului.Prescriptori – medici specialisti oncologie medicală.Definiţia afecţiunii: Carcinomul RenalStadializarea Carcinomului Renal: Stadiul IV: Boala metastaticăCriterii de iniţiere a tratamentului – Tratamentul pacienţilor cu cancer renal avansat după eşecul terapiei cu Interferon sau interleukină 2 sau la pacienţi consideraţi neeligibili pentru terapia cu interferonTratamentDoza recomandata şi mod de administrare: Doza recomandata pentru adulti este de 800 mg zilnic (cate doua comprimate de 200 mg de doua ori pe zi)Pacientii varstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii varstnici (peste 65 ani)Insuficienta renala: Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara până la moderata. Nu exista date privind pacientii care necesita dializa.Ajustari ale dozei: În vederea controlului reactiilor adverse ce pot apare în cursul tratamentului se poate impune intreruperea sau reducerea dozei la doua comprimate de 200 mg o dată pe zi.Perioada de tratament: Tratamentul va continua atâta timp cat se observa un beneficiu clinic sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.MonitorizareEvaluare clinica, imagistica (echografie, CT), biochimica, la maxim 3 luni sau în functie de simptomatologie.Criterii de excludere din tratamentReacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simpomatica specifică a reactiilor adverse aparute în timpul tratamentului.Prescriptori – medici specialisti oncologie medicalăPROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVINDUTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI****ETANERCEPTUMArtrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa ACJ este de 0,1 la 1.000 copii.Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.I. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu blocanţi de TNF (cumulativ):1. pacienţi cu vârsta între 4 – 18 ani;2. forme active de boală, identificate pe baza următoarelor semne clinice:2.1. cel puţin 5 articulaţii tumefiate; sau2.2. cel puţin 3 articulaţii cu mobilitatea diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele;2.3. prezenţa manifestărilor de mai sus în ciuda tratamentului cu Methotrexatum în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 mg/mp/săptămână, fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de 3 luni, sau au prezentat reacţii adverse inacceptabile la acesta; sau2.4. boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednisonum).II. Schema terapeutică cu blocanţi de TNF alfaTratamentul cu Etanerceptum, 0,4 mg/kg corp/doză, administrat subcutanat de două ori pe săptămână va fi efectuat, potrivit schemei terapeutice, sub supravegherea medicului de familie şi va fi continuat în principiu timp de minimum 2 ani (după primul an evaluările vor fi făcute la câte 6 luni), cu condiţia ca tratamentul să se fi dovedit eficient.III. Evaluarea răspunsului la tratament cu blocanţi de TNF alfa1. Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul CSD (Core Set Data of American College of Rheumatology, 1997, adaptat)a. Definirea ameliorării:a.1. >/= 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);a.2. >/= 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.b. Definirea agravării (puseului):b.1. >/= 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);b.2. >/= 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii; saub.3. cel puţin două articulaţii rămase active.NOTĂ:Scorul total CSD este suma punctelor marcate după evaluarea bazată pe cele 5 seturi de criterii.2. Pe baza Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ)Sistemul presupune evaluarea copilului prin calificative de la 0 – 3 (0 = situaţia cea mai bună, 3 = situaţia cea mai rea) pentru următoarele 8 domenii:a) îmbrăcare; … b) ridicare; … c) alimentaţie; … d) deplasare; … e) igienă; … f) realizarea scopurilor; … g) prehensiune; … h) activităţi cotidiene. … NOTĂ:Scorul total CHAQ este suma celor 8 calificative.3. VSH la 1 h (mm).IV. Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF a pacienţilor:1. fete gravide, care alăptează sau active din punct de vedere sexual şi care nu utilizează mijloace contraceptive eficiente;2. infecţii active;3. tuberculoză în evoluţie sau în antecedente;4. infecţie a unei proteze articulare aflate în situ;5. tumori maligne şi stări precanceroase.NOTĂ:1. Medicul specialist*) curant completează fişa pacientului, care conţine date despre: diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă după criteriile ACR; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) şi nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP).–––-*) Specialitatea medicului curant este prevăzută în Hotărârea Guvernului nr. 270/11.07.2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate2. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii de pe documentele-sursă ale pacientului şi de a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi, la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂprivind utilizarea agentilor biologici****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****EtanerceptumI. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiuniiArtropatia psoriazică este o artropatie inflamatorie cu prevalenţă cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. Artropatia psoriazică este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 – 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.II. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludereTratamentul remisiv (de fond) al artritei psoriazice este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie inceput cat mai devreme de la punerea diagnosticului (ideal în primele 6 saptamani de la diagnostic).Cele mai utilizate terapii remisive sunt reprezentate de:– Methotrexatum – doza maxima uzuala: 20 mg/săptămână, reprezinta de obicei preparatul remisiv de prima alegere, cu excepţia cazurilor când este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutica;– Leflunomidum – 20 mg/zi, poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativa la MTX, sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutica;– Salazopirinum – doza de întreţinere uzuala minim 2 g/zi (functie de toleranta), poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativa la MTX sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutica;– Ciclosporinum 3 – 5 mg/kgc/zi;În functie de particularitatile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formuleaza schema de tratament şi indica aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere.În functie de evolutie, care este monitorizata, clinic şi biologic, de obicei lunar, dar cel puţin o dată la fiecare 3 luni, medicul curant va modifica schema de tratament, urmarind controlul cat mai adecvat al bolii.Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate incadra cazul ca non-responder sau parţial-responder la tratamentul remisiv clasic, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNF alfa.Criterii de includere a pacienţilor cu artropatie psoriazică în tratamentul cu blocanţi de TNF alfa.****) Infliximabum, ****) Etanerceptum, ****Adalimumabum1. Diagnostic cert de artropatie psoriazică.2. pacienţi cu artropatie psoriazică severă, activă, non-responsivă la tratamentul remisiv clasic corect administrat, atât ca doze, cât şi durata a terapiei. Un pacient cu artropatie psoriazică poate fi considerat ca non-responsiv la terapia remisivă clasică în cazul persistenţei semnelor şi simptomelor de artropatie psoriazică activă, în ciuda a cel puţin 2 cure terapeutice cu câte un preparat remisiv, administrat la dozele maxime recomandate, respectiv: 20 mg/săptămână pentru Methotrexatum; 20 mg/zi pentru Leflunomidum; 2000 mg/zi pentru Sulfasalazinum; 3-5 mg/kgc/zi pentru Ciclosporinum – timp de cel puţin 12 săptămâni fiecare;3. forma activă de artropatie psoriazică se defineşte ca prezenţa a cel puţin 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 78 articulaţii dureroase şi 76 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică ca o articulaţie), în cel puţin 2 ocazii diferite, separate între ele printr-un interval de cel puţin o lună, împreună cu cel puţin 2 criterii din următoarele 4:a. VSH > 28 mm la o oră;b. proteină C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative);c. evaluarea globală a pacientului privind evoluţia bolii (pe o scară de 0 – 10, care notează cu 0 = boală inactivă şi 10 = boală foarte activă), cu un scor între 6 şi 10;d. evaluarea globală a medicului privind evoluţia bolii (pe o scară de 0 – 10, care notează cu 0 = boală inactivă şi 10 = boală foarte activă), cu un scor între 6 şi 10.II. Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF alfaLa bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF, pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecaredintre acestea, astfel:1. ****Infliximabum: se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutica), în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns incomplet se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10 mg/kg.corp sau se poate reduce treptat intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.2. ****) Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămâna, subcutanat; se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutica).3. ****) Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; în caz de răspuns insuficient se poate administra în doză de 40 mg o dată pe săptămână. Se poate utiliza asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutica).În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, functie de particularitatile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.III. Evaluarea răspunsului la tratament cu blocanţi de TNF alfaTratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, a reactanţilor de fază acută, a evaluării globale a pacientului şi a medicului.Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia existenţei unui răspuns terapeutic, definit ca o ameliorare a cel puţin 2 parametri din cei 4 urmăriţi (între care cel puţin un scor articular), în lipsa înrăutăţirii oricărui parametru urmărit.1. Ameliorarea se defineşte:1.1. scăderea cu cel puţin 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);1.2. scăderea cu cel puţin o unitate a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic);2. Înrăutăţirea se defineşte:2.1. creşterea cu peste 30% a scorurilor articulare (nr. articulaţii dureroase, nr. articulaţii tumefiate);2.2. creşterea cu o unitate sau mai mult a evaluărilor globale (VAS) (pacient şi medic).Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate incadra cazul ca non-responder sau parţial-responder la tratamentul administrat.Se consideră cazul ca nonresponder/responder parţial dacă după 24 saptamani de tratament nu îndeplineşte criteriile de ameliorare menţionate anterior sau prezintă un criteriu de înrăutăţire.În aceste condiţii, în cazul infliximabum-ului se poate reduce intervalul dintre administrări la 4- 6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară, iar în cazul adalimumabului se poate administra în doză de 40 mg o dată pe săptămână.La pacienţii non-responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai încercat).În cazul în care medicul curant constata lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau aparitia unei reactii adverse care să impuna oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de implinirea celor 24 de saptamani prevăzute pentru evaluarea uzuala de eficacitate.Complexitatea terapiei biologice impune supravegherea pacientului în centre specializate de reumatologie.IV. Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF alfa a pacienţilor:1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul infliximabumului);5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;6. sarcina/alăptarea;7. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul infliximabum-ului şi adalimumabum-ului);8. afecţiuni maligne;9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF alfa11. Terapia PUVA cu doze mai mari de 1000 jouli.V. Precautii pentru tratamentul cu blocanţi de TNF alfa a pacienţilor:Blocanţii TNF se evita la pacientii cu infectie cronica VHB datorita posibilităţii reactivarii infectiei virale şi se folosesc cu prudenta la cei cu infectie cronica VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutica a medicului hepatolog/boli infectioase şi cu monitorizare atenta.Notă:1. Medicul specialist care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal şi semnează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de artropatie psoriazică; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) şi nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ). Scara analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic specialist reumatolog dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iasi, Cluj, Targu Mures, Constanta, Craiova, Timisoara) a diagnosticului, gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens la dosarul de iniţiere al terapiei biologice se va anexa copia scrisorii medicale semnate de un medic primar reumatolog cu ocazia internarii într-un serviciu de reumatologie din centrele universitare mai sus menţionate şi care să confirme diagnosticul, gradul de activitate al bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.2. Medicul curant care întocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.Algoritm de tratament artropatie psoriazică ┌────────────────────────┐ │ Terapii de fond │ │ │ │Methotrexat 20 mg/sapt. │ │ Leflunomide 20 mg/zi │ │Sulfasalazina 2000 mg/zi│ │ Ciclosporina 3-5 mg/kg │ └───────────┬────────────┘ │ ▼┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐│ Boala activă după minim 2 cure DMARS la doze maxime ││ recomandate/tolerate minim 12 săpt.: ││≥ 5 articulaţii dureroase şi tumefiate ┐ ││≥ 2 din următoarele 4 │ ││VSH > 28 mm/h │ 2 evaluări repetate││la interval de minim o lună │ ││CRP > 20 mg/l ┘ ││VAS pacient > 6 ││VAS medic > 6 │└─────────────────────────────┬───────────────────────────────┘ │ ▼ ┌──────────────────────────────────────────┐ │ Iniţiere anti TNF alpha: │ │ Infliximab 5 mg/kg PEV la 0,2, 6 sapt. │ │ Etanercept 25 mg sc X2/sapt. sau 50 │ │ mg/sapt. asociate cu MTX │ │ Adalimumab 40 mg sc X2/lună │ └────────────────────┬─────────────────────┘ │ ▼ ┌───────────────────────┐ │Reevaluare la 24 sapt. │ └───────────┬───────────┘ ▼┌────────────────────────────────────────────────────────────┐│ Ameliorarea se defineşte: scăderea cu cel puţin 30% a ││ scorurilor articulare; scăderea cu cel puţin o unitate ││ a evaluărilor globale (VAS) │└─────────────────────────────┬──────────────────────────────┘ │ ▼┌────────────────────────────────────────────────────────────┐│ Înrăutăţirea se defineşte: creşterea cu cel puţin 30% a ││ scorurilor articulare; creşterea cu cel puţin o unitate a ││ evaluărilor globale (VAS) │└────────────────────────────────────────────────────────────┘COMISIA DE REUMATOLOGIE A MINISTERUL SĂNĂTĂŢII PUBLICEProtocol terapeutic în spondilita anchilozanta privind utilizareaagentilor biologici****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****EtanerceptumI. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiuniSpondilita anchilozantă (SA) este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace.Impactul socio-economic al SA este reprezentat de:1. prevalenta (1%), debutul la varste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productiva a vietii;2. evolutie rapid progresiva spre ankiloza şi invaliditate ce determina pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienti, iar 80% dintre pacienti devin invalizi după 10 ani; speranta de viaţa a pacientilor este redusa cu 5-10 ani3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare inaintea limitei de vârsta, invaliditate severa ce nu le permite autoingrijirea, pacientii având frecvent nevoie de însoţitorII. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludereTratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat în funcţie de:a. Manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare)b. Simptomatologia pacientului şi factori de prognostic– activitatea bolii/inflamaţie– durere– nivel de funcţionalitate/dizabilitate– afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloaneic. factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă)d. dorinţele şi expectativele pacientuluiCele mai utilizate terapii sunt:– Antiinflamatoarele non-steroidiene (AINS)- au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilită. Evaluarea eficacitatii AINS necesita administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 2-6 saptamani– Medicamentele ce modifica evolutia bolilor reumatice – DMARDsSulfasalazina – este cel mai folosit DMARDs în sondilita anchilozanta, cu nivel de indicaţie Ia în tratamentul formei periferice. Nu influenţeaza evoluţia formelor axiale sau entesitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv pâna la doza eficientă. Se considera non responder la SSZ lipsa de ameliorare după 4 luni de tratamentA. Terapia anti-TNFalfa(****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****Etanerceptum)Terapia biologica a modificat prognosticul pacientilor cu SA, determinand nu doar ameliorari semnificative ale activităţii bolii ci şi oprirea evolutiei bolii într-un stadiu avantajos permitand reintegrarea sociala a pacientilor tineri condamnati la invaliditate, cu scaderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balantei cost/beneficiu.I. Criterii de includere a pacienţilor cu spondilita anchilozanta în tratamentul cu blocanţi de TNFalfa:a) Diagnostic cert de spondilita anchilozantă conform criteriilor New York (1984) modificate: … 1. durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus,2. limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal,3. limitarea expansiunii cutiei toracice,4a. sacroiliită unilaterală grad 3-4,4b. sacroiliită bilaterală grad 2-4;– Diagnosticul cert de spondilita anchilozantă presupune prezenta criteriului radiologic asociat cel puţin unui criteriu clinic.b.) boală activă şi severa … 1. BASDAI > 6 de cel puţin 4 săptămâni,2. VSH > 28 mm/h,3. proteina C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).c.) eşecul terapiilor tradiţionale: … 1. cel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacintii cu forme axiale; Pacienţii cu afectare axiala nu au nevoie de DMARDs (sulfasalazina) înainte de terapia biologica2. AINS şi sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3 g/zi)3. Răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active.d) Prezenta afectarii articulatiilor coxofemurale şi a manifestarilor extrarticulare poate reprezenta factori aditionali ce permit administrarea terapiei anti TNF la un scor mai mic de activitate al bolii cu BASDAI > 4 … e) Certificarea diagnosticului, gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic către un medic de specialitate reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iasi, Cluj, Targu Mures, Constanta, Craiova, Timisoara). În acest sens la dosarul de iniţiere al terapiei biologice se va anexa copia scrisorii medicale semnate de un medic de specialitate reumatologie cu ocazia internarii într-un serviciu de reumatologie din centrele universitare mai sus menţionate şi care să confirme diagnosticul, gradul de activitate al bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. … II. Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF alfaLa bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:1. ****Infliximabum: se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns incomplet se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10 mg/kg.corp sau se poate reduce treptat intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.2. ****Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămâna, subcutanat3. ****Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; în caz de răspuns insuficient se poate administra în doză de 40 mg o dată pe săptămână.C. Criterii de evaluare a raspunsului la tratament:Tratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.Evaluarea răspunsului la tratament se face initial la 12 săptămâni de tratament efectiv şi ulterior la 24 saptamani.Continuarea tratamentului se face dacă:– se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI faţă de momentul iniţierii terapiei sau o scăderea cu cel puţin 2 unităţi şi reducerea scalei VAS (pentru durerea axială) cu cel puţin 2 cm.BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 intrebari privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozanta1. Oboseala2. Durerea coloana cervicala, toracala sau lombara3. Durerea/tumefactia articulatiilor periferice4. Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor5/6. Redoare matinala: severitate/durataAprecierea se face folosind scala analoga visuala (VAS)- o scală de 0 – 10, în care se notează cu 0 = absenta durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseala foarte severa. Se face scorul total pentru intrebarile 1-4 şi media intrebarilor 5/6, şi se imparte la 5.– se înregistrează o scadere a valorile VSH şi/sau CRP cu peste 50% faţă de valoarea de la iniţierea tratamentuluiMedicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate incadra cazul ca non-responder sau parţial-responder la tratamentul administrat.Se consideră cazul ca nonresponder/responder parţial dacă după 12 saptamani de tratament nu s-a înregistrat a scadere a BASDAI şi VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. În aceste condiţii, în cazul infliximabum-ului se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară. În aceasta situaţie o noua evaluare se va face la 12 saptamani. Lipsa de ameliorare a criteriilor enuntate duce la oprirea tratamentului.Pacientii care la data intrarii în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu blocanti de TNF alfa şi au indicatie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuari ale tratamentuluiComplexitatea terapiei biologice impune supravegherea pacientului în centre specializate de reumatologie.D. IV. Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF alfa a pacienţilor:1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; artrite septice pe o articulatie nativa sau protezata în ultimele 12 luni2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul infliximabumului);5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;6. sarcina/alăptarea;7. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul infliximabum-ului şi adalimumabum-ului);8. afecţiuni maligne exceptand carcinomul bazo celular sau neoplazii diagnosticate şi tratate cu peste 10 ani în urma; avizul oncologuluieste obligatoriu.9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF alfa;11. Blocanţii TNF se evita la pacientii cu infectie cronica VHB datorita posibilităţii reactivarii virale şi se folosesc cu prudenta la cei cu infectie cronica VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutica a medicului hepatolog/boli infectioase şi cu monitorizare atenta.Notă: medicul specialist, completează fişa pacientului care conţine date despre diagnosticul de Spondilita Anchilozanta, istoricul bolii, recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare), starea clinică, analize de laborator.Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic de specialitate reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iasi, Cluj, Targu Mures, Constanta, Craiova, Timisoara) a diagnosticului, gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens la dosarul de iniţiere al terapiei biologice se va anexa copia scrisorii medicale semnate de un medic de specialitate reumatologie cu ocazia internarii într-un serviciu de reumatologie din centrele universitare mai sus menţionate şi care să confirme diagnosticul, gradul de activitate al bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.2. Medicul curant care întocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.COMISIA DE REUMATOLOGIE MINISTERUL SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: SUNITINIBUMIndicatii:[] Carcinomul renal (RCC) avansat şi/sau metastatic[] Tumorii stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după esecul terapiei cu imatinib mesilat datorita rezistentei sau intoleranteiTratamentDoze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament[] Doza recomandata = 50 mg administrata pe cale orala, zilnic timp de 4 saptamani consecutive, urmat de o perioadă libera de 2 saptamani (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 saptamani[] Doza maxima = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitenta cu inductori puternici de CYP3A4)[] Doza minima = 25 mg[] Dozele pot fi modificate cu cate 12,5 mg în functie de siguranţă şi toleranta individuala[] Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administreaza concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)[] Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administreaza concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicina)[] Nu se modifica doza la persoanele varstnice sau la pacienti cu insuficienta hepatica (Clasa Child-Pugh A şi B)[] Tratamentul continua până la progresia bolii, toxicitate semnificativa, retragerea consimtamantului sau medicul decide că nu mai exista beneficiu clinicCriterii de excludere din tratament:a. Reacţii adverse: aparitia toxicitatilor inacceptabile din punct de vedere al clasificarii NCI CTG v 3.0-2006b. Co-morbiditati:i. Hipertensiunea arteriala maligna necontrolata medicamentosîi. Evenimente cardiace prezente în ultimele 12 luni precum1. infarct miocardic (inclusiv angina pectorala severa/instabila)2. bypass cu grefa pe artere coronariene/periferice3. insuficienta cardiaca congestiva simptomatica4. accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor embolism pulmonarMonitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)a. La iniţierea tratamentului se efectueaza examen fizic complet cu masurarea tensiunii arteriale, hemoleucograma şi biochimie completa, functia tiroidiana (TSH), electrocardiograma, echocardiografie cu determinarea fractiei de ejectie a ventricolului stang (FEVS) şi examinari imagistice pentru stadializarea boliii. Hemoleucograma, biochimia şi TA se monitorizează la inceputul fiecarui ciclu terapeutic şi ori de cate ori se considera necesar (în functie de toxicitatea constatata)îi. Functia tiroidiana (TSH), electrocardiograma, echocardiografie cu determinarea fractiei de ejectie a ventricolului stang (FEVS) se efectueaza pe parcursul tratamentului numai dacă exista suspiciune/simptom de afectare de organiii. Examinarile imagistice se efectueaza conform standardelor institutieiPrescriptoriMedici specialisti oncologie medicalăPROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREAAGENŢILOR BIOLOGICI****INFLIXIMABUM, ****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM, ****RITUXIMABI. Definiţia afecţiunii/Stadializarea afecţiuniiPoliartrita reumatoidă (PR) reprezintă reumatismul inflamator cel mai frecvent, ea afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase şi handicap funcţional. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Rezultă astfel că poliartrita reumatoidă reprezintă nu numai o importantă problemă medicală ci şi o problemă socială, de sănătate publică.II. Tratament, monitorizare, criterii de includere şi excludereTratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie inceput cat mai devreme de la punerea diagnosticului (ideal în primele 6 saptamani de la diagnostic).Cele mai utilizate terapii remisive sunt reprezentate de:– Methotrexatum – doza maxima uzuala: 20 mg/săptămână, reprezinta de obicei preparatul remisiv de prima alegere, cu excepţia cazurilor când este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutica;– Leflunomidum – 20 mg/zi, poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativa la MTX, sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutica;– Salazopirinum – doza de întreţinere uzuala minim 2 g/zi (functie de toleranta), poate fi prescris inclusiv ca prima alegere, fiind o alternativa la MTX sau când MTX este contraindicat sau nu este disponibil pe piaţa farmaceutica;– Hydroxychloroquinum – 400 mg/zi;– Ciclosporinum 3 – 5 mg/kgc/zi;– Azathioprinum 100 mg/zi;– Săruri de Aur – 50 mg/săptămână.Functie de particularitatile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formuleaza schema de tratament şi indica aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere.Functie de evolutie, care este monitorizata, clinic şi biologic, de obicei lunar, dar cel puţin o dată la fiecare 3 luni, medicul curant va modifica schema de tratament, urmarind controlul cat mai adecvat al bolii, utilizand DAS 28 ca indicator global de evolutie al afecţiunii.Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate incadra cazul ca non-responder sau parţial-responder la tratamentul remisiv clasic, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNF alfa.A. Terapia anti-TNF alfaI. Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu inhibitori de TNF alfa (****Infliximab, ****Adalimumab, ****Etanercept)– este necesară indeplinirea cumulativa a urmatoarelor criterii:1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987);2. Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, activă (DAS > 5,1), în ciuda tratamentului administrat, prezentând cel puţin: 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate) + 2 din următoarele 3 criterii:2.1. redoare matinală peste 60 minute2.2. VSH > 28 mm la o oră2.3. proteina C reactivă > 20 mg/l (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).3. Numai la cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisiva standard a bolii, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de Methotrexatum, cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie la acest preparat, a cazurilor care nu tolereaza acest tratament sau când acesta nu este disponibil pe piaţa farmaceutica. Definirea unui caz ca fiind non-responsiv la terapia standard se face prin persistenţa criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv.II. Scheme terapeutice cu blocanţi de TNF alfaLa bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNF medicul curant va alege, funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat, urmând apoi schema proprie de administrare pentru fiecare dintre acestea, astfel:1. ****Infliximabum: se utilizează de regulă asociat cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutica), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. În caz de răspuns incomplet se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 10 mg/kg.corp sau se poate reduce treptat intervalul dintre administrări până la 4-6 săptămâni.2. ****Etanerceptum: 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămâna, subcutanat; pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutica).3. ****Adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat; în caz de răspuns insuficient se poate administra în doză de 40 mg o dată pe săptămână. Pentru a asigura eficacitatea maximă se recomandă utilizarea asociată cu Methotrexatum (atunci când acesta nu este contraindicat, din motive de toleranţă şi dacă acesta este disponibil pe piaţa farmaceutica).În cazul în care preparatul blocant TNF nu se foloseşte asociat cu Methotrexatum, medicul curant poate indica, functie de particularitatile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic.II. Evaluarea răspunsului la tratament cu blocanţi de TNF alfaTratamentul biologic anti TNF alfa este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei.Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament efectiv.Răspunsul la tratament este apreciat prin urmărirea modificărilor numărului de articulaţii tumefiate şi/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum şi a reactanţilor de fază acută, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia respectării (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoidă) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform fişei de evaluare.Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile:1. NAD: numărul articulaţiilor dureroase;2. NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;3. VAS: scară analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient;4. VSH (la 1 h), calculat conform fisei de evaluare, ţinându-se cont de următoarele semnificaţii:4.1. DAS 28 <2,6 = remisiune4.2. DAS 28 2,6-5,1 = activitate medie4.3. DAS 28 > 5,1 = activitate intensă.Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate incadra cazul ca non-responder sau parţial-responder la tratamentul administrat.Se consideră cazul ca nonresponder/responder parţial dacă după 24 saptamani de tratament DAS 28 scade cu mai puţin de 1,2 (comparativ cu indicele DAS calculat înainte de initirea terapiei biologice) sau DAS 28 rămâne > 5,1.În aceste condiţii, în cazul infliximabum-ului se poate reduce intervalul dintre administrări la 4-6 săptămâni sau se creşte treptat doza cu reevaluare ulterioară, iar în cazul adalimumabului se poate administra în doză de 40 mg o dată pe săptămână.La pacienţii non-responderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, în baza unui referat medical justificativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniţierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF alfa (pe care pacientul nu l-a mai încercat), cu un anticorp monoclonal anti CD – 20 (rituximab).În cazul în care medicul curant constata lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau aparitia unei reactii adverse care să impuna oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de implinirea celor 24 de saptamani prevăzute pentru evaluarea uzuala de eficacitate.Complexitatea terapiei biologice impune supravegherea pacientului în centre specializate de reumatologie.IV. Criterii de excludere din tratamentul cu blocanţi de TNF alfa a pacienţilor:1. pacienţi cu infecţii severe precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);3. antecedente de hipersensibilitate la infliximabum, la etanerceptum, la adalimumabum, la proteinemurine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul infliximabum-ului);5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;6. sarcina/alăptarea;7. copii cu vârstă între 0-17 ani (în cazul infliximabum-ului şi adalimumabum-ului);8. afecţiuni maligne;9. pacienţi cu lupus sau sindroame asemănătoare lupusului;10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNF alfa;11. infectii virale cronice VHB datorita posibilităţii reactivarii virale şi se folosesc cu prudenta la cei cu infectie cronica VHC, cu avizul şi recomandarea terapeutica a medicului hepatolog/boli infectioase şi cu monitorizare atentaB. Terapia anti CD-20: ****RituximabI. Criterii de includere a pacientilor cu Poliartrita Reumatoida în tratamentul cu Rituximab asociat metotrexatuluiI) Pacienti cu poliartrita reumatoida activa, cu răspuns inadecvat sau intoleranta la unul sau mai mulţi agenti anti TNF- alfa (Infliximab, Etanercept, Adalimumab) apreciat după criteriile de evaluare la tratament (non-responderi). Pacientii care la data intrarii în vigoare a prezentului protocol se aflau în tratament cu rituximab în cadrul unor studii clinice şi au indicatie de continuare a terapiei vor fi evaluaţi ca şi continuari ale tratamentului. … II) Schema de utilizare: Rituximab se administreaza intravenous ca doua perfuzii de 1 g fiecare, separate de un interval de 2 saptamani asociate fiecare cu 100 mg metilprednisolon sau echivalente. … III) Evaluarea raspunsului se face în intervalul 4-6 luni de la iniţiere. Se considera responder dacă DAS 28 la 4 luni a scăzut cu > 1,2.Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 6 luni doar la responderi, în condiţiile în care:– exista o boala activa reziduala (DAS28 ≥ 2,6), sau– se produce o reactivare a bolii (cresterea DAS28 cu ≥ 1,2).IV) Criteriile de excludere: … 1. hipersensibilitate la Rituximab sau proteine murine,2. infectii severe precum: stari septice, abcese, tuberculoza activa, infectii cu germeni oportunişti,3. insuficienta cardiaca severa (clasa III, IV NYHA),4. sarcina şi alaptarea,5. administrarea concomitenta a vaccinurilor vii, atenuate.III. PRESCRIPTORI:1. Medicul specialist care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, completează personal şi semnează fişa pacientului care conţine date despre: diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă după criteriile ACR; istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare); starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) şi nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ). Scara analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.Pentru iniţierea terapiei biologice se impune certificarea de către un medic de specialitate reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iasi, Cluj, Targu Mures, Constanta, Craiova, Timisoara) a diagnosticului, gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii tratamentului biologic. În acest sens la dosarul de iniţiere al terapiei biologice se va anexa copia scrisorii medicale semnate de un medic de specialitate reumatologie cu ocazia internarii într-un serviciu de reumatologie din centrele universitare mai sus menţionate şi care să confirme diagnosticul, gradul de activitate al bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.2. Medicul curant care întocmeşte integral dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de experţi la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.Algoritm de tratament Poliartrita Reumatoida*Font9* ┌──────────────────────────────────────────────────────┐ ┌───────┤ Terapia de prima linie ├────┐ │ └────┬─────────────┬──────────────┬────────────────────┘ │ │ │ │ │ │ ▼ ▼ ▼ ▼ ▼┌───────────────┐┌──────────┐┌─────────────┐┌─────────────────┐┌──────────────────────────┐│ Metotrexat ││Leflunomid││Sulfasalazina││Hidroxiclorochina││Ciclosporina 3-5 mg/kgc/zi││7,5-20 mg/sapt ││ 20 mg/zi ││ 2 g/zi ││ 400 mg/zi ││ Azatioprina 100 mg/zi │└───────────────┘└──────────┘└─────────────┘└─────────────────┘└──────────────────────────┘ ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Terapia de linia a-IIa │ │ │ │- P.R. activa(DAS28 > 5,1), VSH > 28 mm/h, CRP > 20 mg/l, redoare matinala > 1h │ │- Utilizarea a cel puţin 2 solutii terapeutice remisive standard, cu durata de minim│ │12 saptamani fiecare, cu boala activa în continuare │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ ▼ ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ Terapia anti-TNFalfa: Infliximab, Etanercept, Adalimumab │ │(se permite încercarea altui blocant TNF la nonresponderii la primul│ │ antiTNF │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ ▼ ┌────────────────────────────────────┐ │Non-responderi la unul sau mai mulţi│ │ blocanti TNF alfa: │ │ Rituximab, Abatacept │ └────────────────────────────────────┘COMISIA DE REUMATOLOGIE A MINISTERUL SĂNĂTĂŢII PUBLICEPSORIAZIS CRONIC SEVER (PLACARD)TRATAMENTUL CU BIOLOGICEPsoriazis. GeneralităţiPsoriazisul este o afecţiune cutanată cronică, determinată genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 1-2%.Psoriazis – clasificareClasificarea severităţii psoriazisului are în vedere indicatori clinici (suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis) dar şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI – vezi descriere în Anexa 1). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp).PSO cu afectare uşoară – afectare sub 2% din S corpPSO cu afectare medie– afectare 2 – 10% din S corpsau– DLQI > 10sau– rezistenţă terapeuticăPSO cu afectare severă – afectare peste 10% din S corpPsoriazis – cuantificare rezultate terapeutice obţinuteAprecierea evoluţiei psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.┌──────────────────────────┬────────┬──────────┬───────────────┬───────────────┐│ │ cap │ trunchi │ m. superioare │ m. inferioare │├──────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤│Eritem │ │ │ │ │├──────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤│Induratie │ │ │ │ │├──────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤│Descuamare │ │ │ │ │├──────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤│subtotal parţial │ │ │ │ │├──────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤│factorul A │ │ │ │ │├──────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤│factor corectie │ 0,1 x │ 0,3 x │ 0,2 x │ 0,4 x │├──────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┼───────────────┤│subtotal │ │ │ │ │├──────────────────────────┼────────┴──────────┴───────────────┴───────────────┤│PASI │ │└──────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────────┘leziuni fără marcate──────────────────────────────────────────-E eritem 0 1 2 3 4I induraţie 0 1 2 3 4D descuamare 0 1 2 3 4 factorul A corespunzător ariei afectate 1 pentru 10% 2 pentru 10 – 30% 3 pentru 30 – 50% 4 pentru 50 – 70% 5 pentru 70 – 90% 6 pentru 90 – 100%Tratamentul pacienţilor cu psoriazisNu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducându-le manifestările clinice până la a pragul de tolerabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.Medicaţia utilizată în psoriasis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol/betametazonă, acid salicilic/mometazonă, acid salicilic/betametazonă) iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament este disponibil asiguraţilor prin contribuţie parţială. Tratamentul psoriazisului cu raze ultraviolete şi-a dovedit pe deplin eficacitatea. Numeroase secţii de dermatologie din ţară având în dotare astfel de dispozitive. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA-terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate pe durata spitalizării. Terapia sistemică cu retinoizi (acitrecin) induce rapid remisiunea leziunilor de psoriazis exudativ iar administrarea de etanercept, infliximab sau efalizumab induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis (vezi Anexa 2).Terapiile biologice disponibile în RomâniaAdalimumab – este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi este o doză iniţială de 80 mg administrată subcutanat, urmată după o săptămână de la doza iniţială, de o doză de 40 mg administrată subcutanat la două săptămâni.Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reconsiderată cu atenţie la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade.Efalizumab – este un anticorp monoclonal umanizat produs prin inginerie genetică.Iniţial se administrează o doză unică de 0,7 mg/kg apoi săptămânal se administrează injectabil o doză de 1,0 mg/kg (doza unică maximă nu trebuie să depăşească 200 mg).Volumul de soluţie care trebuie injectată se calculează după cum urmează: doza volumul de soluţie care trebuie injectată/10 kg───────────────────────────────────────────────────────────────────────────doza unica initiala = 0,7 mg/kg 0,07 mLdozele urmatoare = 1 mg/kg 0,1 mLDurata tratamentului este de 12 săptămâni. Tratamentul poate fi continuat doar la pacienţii care răspund la tratament.Etanercept – este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni de tratament. Se poate întrerupe terapia cu etanercept, iar la reluarea tratamentului se menţine eficacitatea. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână.Infliximab – este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin.Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 2 ore, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.Criterii de includere în tratamentCriterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru tratamentul cu agenti biologici:– pacientul suferă de psoriazis moderat sau severşi– pacientul îndeplineşte criteriile clinice– psoriazis sever de peste 6 luni– eşec la tratamentul standard administrat anterior, incluzând methrotexat şi PUVA (psoraleni şi terapia UV) sau intoleranţă, respectiv contraindicaţie pentru astfel de terapiişi– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologicăşi– îndeplinirea a cel puţin unul din urmatoarele criterii:– să dezvolte sau să fie la un risc foarte înalt să dezvolte toxicitate la terapiile folosite şi terapiile standard alternative nu pot fi folosite,sau– a devenit intolerant sau nu poate primi terapii standard sistemice (acitrecin, methrotexat, UVB, UVA, PUVA)sau– a devenit ne-responsiv la terapiile standard (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de sub 50% îmbunătăţire a scorului PASI şi sub 5 puncte îmbunătăţire a scorului DLQI, după cel puţin 3 luni de tratament la doze terapeutice:– methrotexat 15 mg, max 25-30 mg, o singură doză săptămânal (oral, subcutan sau im),– acitrecin 25-50 mg zilnic– UVB cu banda ingusta sau psoralen fototerapie (pacient ne-responsiv, recadere rapidă, sau depăşirea dozei maxime recomandate); 150-200 cure pentru PUVA, 350 pentru UVB cu banda ingustăsau– are o boală ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetatesau– are comorbidităţi care exclud folosirea terapiei sistemice (ca de exemplu methotrexatul)sau– pacientul suferă de o boala severă, instabilă, critică (psoriazis eritrodermic sau psoriazis pustulos).Criterii de alegere a terapiei biologiceNu există studii comparative privind eficacitatea terapiei cu adalimumab, efalizumab, etanercept sau infliximab. Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de comorbidităţile pre-existente, de preferinţa pacientului, de preferinţa prescriptorului şi de facilităţile locale.Consimţământul pacientuluiPacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice.Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie.Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenti biologici:Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice.Se vor exclude:1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă (în cazul blocantilor TNFalfa), infecţii oportuniste;2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (în cazul blocantilor TNFalfa);3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, efalizumab, la etanercept, la infliximab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul infliximabum-ului);5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;6. sarcina/alăptarea;7. copii cu vârstă între 0-17 ani;8. afecţiuni maligne sau premaligne, excluzând cancerul de piele non-melanom tratat adecvat, malignităţile diagnosticate şi tratate mai mult de 10 ani (în care probabilitatea vindecării este foarte mare);9. demielinizare (în cazul blocanţilor TNFalfa);10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNFalfa.Contraindicatii relative:– PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina– HIV pozitiv sau SIDA– virusul hepatitei B sau C pozitivMonitorizarea şi evaluarea pacientilorPacientul trebuie evaluat la 12 săptămâni iniţial, apoi la 3-6 luni interval pentru a hotărî dacă terapia trebuie continuată. Necesitatea monitorizării de laborator este mai puţin evidentă decât în cazul terapiei convenţionale, cu excepţia numărătorii leucocitelor în cazul terapiei cu efalizumab. Aceste vizite regulate cu evaluarea statusului clinic al pacientului, sunt esenţiale pentru detectarea cat mai rapidă a apariţiei unor efecte adverse sau infecţii.Recomandari pentru pre-tratament şi monitorizare*Font 8* ┌──────────────────┬───────────────────────────────────┐ │ Pre tratament │ Monitorizare │┌───────────────────┬─────────────────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────┤│Severitatea bolii │PASI/DLQI │da │la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni │├───────────────────┼─────────────────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────┤│Stare generală │infectii │da │la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni ││(simptomatologie şi│demielinizare │da pentru anti TNF│ ││examen clinic) │insuficienta cardiaca│da pentru anti TNF│ ││ │malignităţi │da │ │├───────────────────┼─────────────────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────┤│Infectie TBC │ │da │ │├───────────────────┼─────────────────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────┤│Teste de sange │- HLG │da │- efalizumab: lunar pentru ││ │ │ │primele 3 luni, apoi la fiecare ││ │ │ │3 luni ││ │ │ │- anti TNF: la 3 luni initial, ││ │ │ │apoi la 6 luni ││ │- creatinina, ureea, │da │- la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni││ │electroliti, │ │ ││ │functiile hepatice │ │ ││ │- hepatita B şi C, │- da (se va testa │ ││ │HIV │la cei aflati la │ ││ │ │risc) │ │├───────────────────┼─────────────────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────┤│Urina │analiza urinii │da │- la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni│├───────────────────┼─────────────────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────┤│Radiologie │RX │da │ │└───────────────────┴─────────────────────┴──────────────────┴───────────────────────────────────┘Criterii de evaluare a răspunsului la tratament:– evaluarea raspunsului la tratament se face la 3 luniRăspunsul adecvat se defineşte prin:– scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţialşi– scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial.Întreruperea tratamentului cu un biologic se face atunci când la 3 luni nu s-a obţinut un răspuns adecvat. Intreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reactii adverse severe. Printre reactiile adverse severe ce justifica intreruperea tratamentului sunt incluse: malignităţile (excluzand cancerul de piele non-melanom), toxicitate la agentii biologici, starea de graviditate (intrerupere temporara), infectii intercurente severe (intrerupere temporara), operaţii chirurgicale (intrerupere temporara).B. PROCEDURI DE APROBAREMedicul specialist dermatolog– completează Fişa pacientului (anexată) care conţine date despre:– Diagnosticul cert de psoriazis– Istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului)– Recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare)– Starea clinică şi paraclinica a pacientului– Scorurile PASI şi DLQIMedicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de specialitate la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ (anexată) privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.Dosarul este înaintat Comisiei de specialitate organizate la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate de către Casele de Asigurari de Sănătate teritoriale prin poştă sau prin depunere la registratura generală a CNAS.Comisia de specialitate de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, numită: COMISIA PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI evaluează şi aprobă dosarul în conformitate cu criteriile de includere/excludere, trimite aprobarea de tratament către Casa de Asigurări de Sănătate cu care medicul care a făcut recomandarea de tratament (ca furnizor de servicii medicale) se află în relaţie contractuală.Aprobarea dosarului este necesară la iniţierea terapiei. La 12 saptamani de la iniţierea tratamentului se va face o reevaluare a dosarului pentru a urmări aparitia sau nu a unui răspuns adecvatMedicul curant dermatolog pe baza recomandării aprobate de Comisia de specialitate de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, prescrie medicamentul sub formă de reţetă fără contribuţie personală.În sarcina exclusivă a medicului curant dermatolog cade urmărirea ulterioară a eficienţei şi toleranţei tratamentului (urmărind la fiecare control cel puţin datele prevăzute în fişa ulterioară şi condiţionând continuarea tratamentului).Fişele de evaluare de monitorizare vor fi trimise Comisiei de Specialitate Dermatologie a C.N.A.S. la fiecare 12 saptamani în primul an, apoi la 6 luni.Pacientul prezintă prescripţia medicală la una dintre farmaciile care au contract cu Casa de asigurări de sănătate.Casa de Asigurări de Sănătate teritoriala onoreaza dosarele aprobate de Comisia de specialitate de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în limita fondurilor destinate medicamentelor pentru Programul naţional pentru psoriazis, controlează şi monitorizează întregul mecanism de eliberare al medicamentelor, informând comisia de specialitate asupra consumului mediu realizat.Anexa 1Scorul DLQIScorul DLQI – Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată.Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână.Textul chestionarului este următorul: Dermatology Life Quality Index Spital nr: Data: Nume: Diagnostic: Adresa: Scor:Scopul acestui chestionar este de a măsura cat de mult v-a afectat viaţa IN ULTIMA SAPTAMANA problema dvs. de piele. Va rugam sa bifati cate o casuta pentru fiecare intrebare.1. În ultima săptămâna, cat de mult ati simtit senzatii de mancarime, intepaturi, dureri sau rana la nivelul pielii?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc2. În ultima săptămâna, cat ati fost de jenat sau constient de boala datorita pielii dvs.?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc3. În ultima săptămâna, cat de mult a interferat boala dvs. De piele cu mersul la cumparaturi sau cu ingrijirea casei şi a gradinii?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant4. În ultima săptămâna, cat de mult a influentat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-ati imbracat?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant5. În ultima săptămâna, cat de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant6. În ultima săptămâna, cat de mult v-a impiedicat pielea dvs. sa practicati un sport?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant7. În ultima săptămâna v-a impiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?Da/Nu NerelevantDacă "nu", în ultima săptămâna cat de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?Mult/Puţin/Deloc8. În ultima săptămâna, cat de mult v-a creat pielea dvs. dificultati cu partenerul sau oricare din prietenii apropiati sau rude?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant9. În ultima săptămâna, cat de mult v-a creat pielea dvs. dificultati sexuale?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant10. În ultima săptămâna, cat de mult a fost o problemă tratamentul pentru afectiunea dvs., de ex. pentru ca v-a murdarit casa sau a durat mult timp?Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc NerelevantVa rugam sa verificaţi dacă ati răspuns la toate intrebarile. Va multumesc. (C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:– 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puţin"– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.Interpretarea scorului:0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului21- 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.Anexa 2FIŞA DE EVALUARE INIŢIALĂ A PACIENŢILOR CU PSO ÎN VEDEREA TRATAMENTULUICU AGENTI BIOLOGICIDATE GENERALENume, prenume: ……………………… Sex: Feminin []Masculin []Data nasterii (zi/luna/an): [][].[][].[][][][]CNP: [][][][][][][][][][][][][]Adresacorespondenta/telefon: …………………………………..Pacientul a semnat declaratia de consimtamant DA [] NU [] anexati un exemplar DA [] NU []Nume medic de familie + adresacorespondenta: …………………………………………I. Co-morbiditati:A prezentat pacientul urmatoarele boli(bifati varianta corespunzătoare la fiecare rubrica, dacă răspunsul este DA, furnizati detalii):┌───────────────────────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┬───────────┐│ │ │ │Data dg. │Tratament ││ │ DA │ NU │(luna/an)│ actual │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Infectii acute – descrieti │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Infectii recidivante/persistente │ │ │ │ ││- descrieti │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│TBC – dacă nu face tratament │ │ │ │ ││actual, data ultimului │ │ │ │ ││tratament şi data ultimei │ │ │ │ ││evaluari ftiziologice │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│HTA │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Boala ischemica │ │ │ │ ││coronariana/IM │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│ICC │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Tromboflebita profunda │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│AVC │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Epilepsie │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Boli demielinizante │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Astm bronsic │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│BPOC │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Ulcer gastro-duodenal │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Boli hepatice – descrieti │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Boli renale – descrieti │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Diabet zaharat – tratament cu: │ │ │ │ ││dieta [] oral [] insulina [] │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Ulcere trofice │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Afecţiuni sanguine – descrieti │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Reactii (boli) alergice – │ │ │ │ ││descrieti: │ │ │ │ ││- locale │ │ │ │ ││- generale │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Reactii postperfuzionale – │ │ │ │ ││descrieti │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Afecţiuni cutanate – descrieti │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Neoplasme – descrieti │ │ │ │ ││localizarea │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Spitalizari │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Interventii chirurgicale │ │ │ │ │├───────────────────────────────────┼─────────┼─────────┼─────────┼───────────┤│Alte boli semnificative │ │ │ │ │└───────────────────────────────────┴─────────┴─────────┴─────────┴───────────┘II. DIAGNOSTICUL + ISTORICUL PSO┌─────────────────────────────────────┬───────────────────────────────────────┐│Diagnostic cert de PSO (anul) │Data debutului (anul) ││[][][][], …………………. │[][][][], ………………………..│└─────────────────────────────────────┴───────────────────────────────────────┘Bifati şi luna în cazul unui diagnostic/debut sub 1 an.III. TERAPII STANDARD URMATE ANTERIOR(în cazul modificarii dozelor se trece data de incepere şi de oprire pentru fiecare doza)┌───────────┬──────┬─────────┬───────┬───────────────────────────────────────┐│ Medicament│ Doza │ Data │ Data │ Obs. (motivul intreruperii, reactii ││ │ │începerii│opririi│ adverse, ineficienta, etc.) │├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤└───────────┴──────┴─────────┴───────┴───────────────────────────────────────┘ *) termenul de "reactii adverse" se referă la reactii adverse majore, de principiu manifestarile digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifica intreruperea/modificarea terapiei.IV. TERAPII STANDARD SISTEMICE ACTUALE:*Font 9*┌────────────────────────────────────────────────────┬───────┬────┬─────────────────────┐│ │Doza │Din │Puteti confirma ca ││ │actuala│data│pacientul foloseşte ││ │ │ de │continuu aceasta doza││ │ │ │[] [] ││ │ │ │DA NU │├────────────────────────────────────────────────────┼───────┼────┼─────────────────────┤│2. În caz de intoleranta MAJORA/CONFIRMATA (anexati │ │ │Puteti confirma ca ││documente medicale) la terapiile sistemice standard,│ │ │pacientul foloseşte ││furnizati detalii privitor la alta terapie actuala. │ │ │continuu aceasta doza││ │ │ │de terapie standard ││ │ │ │[] [] ││ │ │ │DA NU │└────────────────────────────────────────────────────┴───────┴────┴─────────────────────┘V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE ALE PSO┌───────────┬──────┬─────────┬───────┬───────────────────────────────────────┐│ Medicament│ Doza │ Data │ Data │ Obs. (motivul intreruperii, reactii ││ │ │începerii│opririi│ adverse, ineficienta, etc.) │├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤├───────────┼──────┼─────────┼───────┼───────────────────────────────────────┤└───────────┴──────┴─────────┴───────┴───────────────────────────────────────┘VI. EVALUARE CLINICA Data (zi, luna, an): [][].[][].[][][][]Scor PASI:Scor DLQI:Greutate (kg): [][][] kg Talie (cm): [][][]VII. EVALUARE PARACLINICA┌───────────────────────────────────────────────┬────────┬────────────┬───────┐│ Analiza │ Data │ Rezultat │Valori ││ │ │ │normale│├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│VSH (la o ora) │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Hb │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Nr. leucocite │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Formula leucocitara │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Trombocite │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Creatinina │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│TGO │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│TGP │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Ex. sumar urina │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│IDR la PPD (numai la iniţierea │ │ │ ││terapiei sau la nevoie) │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Radiografie pulmonara (numai la │ │ │ ││iniţierea terapiei sau la nevoie) │ │ │ │├───────────────────────────────────────────────┼────────┼────────────┼───────┤│Alte date de laborator semnificative │ │ │ │└───────────────────────────────────────────────┴────────┴────────────┴───────┘Precizati în cazul administrarii subcutanate (pentru adalimumab, efalizumab sau etanercept,se noteaza regimul terapeutic, doza, interval adm): __________________________________________________________________________________________________________________Precizati în cazul administrarii în perfuzie (pentru infliximab):Tratamentul se face conform schemei clasice (0,2, 6 şi apoi la fiecare 8 saptamani) DA []NU [] – descrieti: …………………………………………………………….┌─────────────────────┬──────┬────────┬─────────┬────────┬─────────┬───────┐│Data PEV │ │ │ │ │ │ ││(zi, luna, an) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼──────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┼───────┤│Doza (nr. flacoane) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼──────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┼───────┤│Data PEV │ │ │ │ │ │ ││(zi, luna, an) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼──────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┼───────┤│Doza (nr. flacoane) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼──────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┼───────┤│Data PEV │ │ │ │ │ │ ││(zi, luna, an) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼──────┼────────┼─────────┼────────┼─────────┼───────┤│Doza (nr. flacoane) │ │ │ │ │ │ │└─────────────────────┴──────┴────────┴─────────┴────────┴─────────┴───────┘┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Reactii adverse legate de terapia PSO (descrieti toate RA aparute de la ││completarea ultimei fise de evaluare; prin reactie adversa se înţelege ││orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate ││faţă de boala sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: dg.,││descrierea pe scurt a RA, data aparitiei/rezolvarii, tratamentul aplicat): ││ ││ ││ │└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Medic curant (dermatolog)(Nume, locul de muncă, adresa corespondenta, numar telefon, şi fax) …….…………………………………………………………………Data:NOTĂ:Fisa se completeaza citet, la toate rubricile, alegand varianta corespunzătoare şi precizand detalii acolo unde sunt solicitate. Fisele incomplete nu vor fi analizate.Completarea fisei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni şi apoi în principiu la fiecare 6 luni (sau mai des la solicitarea Comisiei). Odata cu propunerea de iniţiere a terapiei, medicul curant semnatar al fisei îşi asuma responsabilitatea privind corectitudinea datelor furnizate şi accepta să prezinte (la cererea Comisiei) documente medicale care să le justifice, de asemenea accepta şi obligaţia de a administra corect terapia şi de a face monitorizarea corespunzătoare a pacientului, în vederea evaluării eficientei şi sigurantei tratamentului.La evaluarile de control vor fi completate cu date suplimentare rubricile corespunzătoare privind evolutia bolii, terapia administrata, eventualele reactii adverse şi co-morbiditati.Se considera implicita semnalarea oricăror reactii adverse semnificative, precum şi efectuarea unei evaluari finale în cazul intreruperii terapiei (din orice motiv s-ar face aceasta).După intreruperea terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluari de control, la fiecare 6 luni,, pentru toţi pacientii care au fost supuşi tratamentului cu agenti biologici. Este obligatorie pastrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fise ambulator, analize medicale, etc.) la medicul curant semnatar al fisei pentru eventuala solicitare a acestuia de către Comisie.FIŞA DE EVALUARE ULTERIOARĂ A PACIENŢILOR CU PSO ÎN VEDEREATRATAMENTULUI CU AGENTI BIOLOGICIDATE GENERALENume, prenume: ……………………… Sex: Feminin [] Masculin []Data nasterii (zi/luna/an): [][].[][].[][][][]CNP: [][][][][][][][][][][][][]Adresa corespondenta/telefon: …………………………………..……………………………………………………………..Pacientul a semnat declaratia de consimtamant DA [] NU [] anexati un exemplar DA [] NU []Nume medic de familie + adresacorespondenta: …………………………………………………I. Co-morbiditati:A prezentat pacientul urmatoarele boli(bifati varianta corespunzătoare la fiecare rubrica, dacă răspunsul este DA, furnizati detalii):┌─────────────────────────────────┬─────────┬────────┬─────────────┬──────────┐│ │ DA │ NU │ Data dg. │Tratament ││ │ │ │ (luna/an) │ actual │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Infectii acute – descrieti │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Infectii recidivante/persistente │ │ │ │ ││- descrieti │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│TBC – dacă nu face tratament │ │ │ │ ││actual, data ultimului │ │ │ │ ││tratament şi data ultimei │ │ │ │ ││evaluari ftiziologice │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│HTA │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Boala ischemica │ │ │ │ ││coronariana/IM │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│ICC │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Tromboflebita profunda │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│AVC │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Epilepsie │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Boli demielinizante │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Astm bronsic │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│BPOC │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Ulcer gastro-duodenal │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Boli hepatice – descrieti │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Boli renale – descrieti │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Diabet zaharat – tratament cu: │ │ │ │ ││dieta [] oral [] │ │ │ │ ││insulina [] │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Ulcere trofice │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Afecţiuni sanguine – descrieti │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Reactii (boli) alergice – │ │ │ │ ││descrieti: │ │ │ │ ││ – locale │ │ │ │ ││ – generale │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Reactii postperfuzionale – │ │ │ │ ││descrieti │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Afecţiuni cutanate – descrieti │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Neoplasme – descrieti │ │ │ │ ││localizarea │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Spitalizari │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Interventii chirurgicale │ │ │ │ │├─────────────────────────────────┼─────────┼────────┼─────────────┼──────────┤│Alte boli semnificative │ │ │ │ │└─────────────────────────────────┴─────────┴───────-┴─────────────┴──────────┘II. DIAGNOSTICUL + ISTORICUL PSO┌────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────┐│Diagnostic cert de PSO (anul) │Data debutului (anul) ││[][][][], …………………………│[][][][], …………………… │└────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────┘Bifati şi luna în cazul unui diagnostic/debut sub 1 an.IV. TERAPII STANDARD URMATE ANTERIOR(în cazul modificarii dozelor se trece data de incepere şi de oprire pentru fiecare doza)┌──────────┬──────────┬─────────┬───────┬─────────────────────────────────────┐│Medicament│ Doza │ Data │ Data │ Obs. (motivul intreruperii, reactii ││ │ │începerii│opririi│ adverse, ineficienta, etc.) │├──────────┼──────────┼─────────┼───────┼─────────────────────────────────────┤├──────────┼──────────┼─────────┼───────┼─────────────────────────────────────┤├──────────┼──────────┼─────────┼───────┼─────────────────────────────────────┤├──────────┼──────────┼─────────┼───────┼─────────────────────────────────────┤├──────────┼──────────┼─────────┼───────┼─────────────────────────────────────┤├──────────┼──────────┼─────────┼───────┼─────────────────────────────────────┤└──────────┴──────────┴─────────┴───────┴─────────────────────────────────────┘ *) termenul de "reactii adverse" se referă la reactii adverse majore, de principiu manifestarile digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifica intreruperea/modificarea terapiei.IV. TERAPII STANDARD SISTEMICE ACTUALE:*Font 9*┌───────────────────────────────────────────────────┬───────┬───────┬─────────────────────┐│ │Doza │Din │Puteti confirma ca ││ │actuala│data de│pacientul foloseşte ││ │ │ │continuu aceasta doza││ │ │ │[] [] ││ │ │ │DA NU │├───────────────────────────────────────────────────┼───────┼───────┼─────────────────────┤│2. În caz de intoleranta MAJORA/CONFIRMATA (anexati│ │ │Puteti confirma ca ││documente medicale) la terapiile sistemice │ │ │pacientul foloseşte ││standard, furnizati detalii privitor la alta │ │ │continuu aceasta doza││terapie actuala. │ │ │de terapie standard ││ │ │ │[] [] ││ │ │ │DA NU │└───────────────────────────────────────────────────┴───────┴───────┴─────────────────────┘V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE ALE PSO┌──────────┬────┬─────────┬────────┬───────────────────────────────────────┐│Medicament│Doza│ Data │ Data │ Obs. (motivul intreruperii, reactii ││ │ │începerii│opririi │ adverse, ineficienta, etc.) │├──────────┼────┼─────────┼────────┼───────────────────────────────────────┤├──────────┼────┼─────────┼────────┼───────────────────────────────────────┤├──────────┼────┼─────────┼────────┼───────────────────────────────────────┤├──────────┼────┼─────────┼────────┼───────────────────────────────────────┤├──────────┼────┼─────────┼────────┼───────────────────────────────────────┤├──────────┼────┼─────────┼────────┼───────────────────────────────────────┤└──────────┴────┴─────────┴────────┴───────────────────────────────────────┘VI. EVALUARE CLINICAData (zi, luna, an): [][].[][].[][][][]Scor PASI:Scor DLQI:Greutate (kg): [][][] kgTalie (cm): [][][][]VIII. EVALUARE PARACLINICA┌────────────────────────────────────────┬────────┬──────────┬───────────────┐│ Analiza │ Data │ Rezultat │Valori normale │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│VSH (la o ora) │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Hb │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Nr. leucocite │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Formula leucocitara │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Trombocite │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Creatinina │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│TGO │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│TGP │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Ex. sumar urina │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│IDR la PPD (numai la iniţierea │ │ │ ││terapiei sau la nevoie) │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Rgrafie pulmonara (numai la iniţierea │ │ │ ││terapiei sau la nevoie) │ │ │ │├────────────────────────────────────────┼────────┼──────────┼───────────────┤│Alte date de laborator semnificative │ │ │ │└────────────────────────────────────────┴────────┴──────────┴───────────────┘Precizati în cazul administrarii subcutanate (pentru efalizumab sau etanercept, se noteaza regimul terapeutic, doza, interval adm):______________________________________________________________________________________________________________________Precizati în cazul administrarii în perfuzie (pentru infliximab):Tratamentul se face conform schemei clasice (0,2, 6 şi apoi la fiecare 8 saptamani) DA [] NU []– descrieti: ……………………………………┌─────────────────────┬─────┬─────┬──────┬───────────┬────────────┬────────────┐│Data PEV │ │ │ │ │ │ ││(zi, luna, an) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼─────┼─────┼──────┼───────────┼────────────┼────────────┤│Doza (nr. flacoane) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼─────┼─────┼──────┼───────────┼────────────┼────────────┤│Data PEV │ │ │ │ │ │ ││(zi, luna, an) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼─────┼─────┼──────┼───────────┼────────────┼────────────┤│Doza (nr. flacoane) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼─────┼─────┼──────┼───────────┼────────────┼────────────┤│Data PEV │ │ │ │ │ │ ││(zi, luna, an) │ │ │ │ │ │ │├─────────────────────┼─────┼─────┼──────┼───────────┼────────────┼────────────┤│Doza (nr. flacoane) │ │ │ │ │ │ │└─────────────────────┴─────┴─────┴──────┴───────────┴────────────┴────────────┘┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Reactii adverse legate de terapia PSO (descrieti toate RA aparute de la ││completarea ultimei fise de evaluare; prin reactie adversa se înţelege orice ││eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de ││boala sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: dg.,descrierea ││pe scurt a RA, data aparitiei/rezolvarii, tratamentul aplicat): ││ ││ ││ │└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Medic curant (dermatolog)(Nume, locul de muncă, adresa corespondenta, numar telefon, şi fax) ………………………..…………………………………………………………………………………….Data:NOTĂ:Fisa se completeaza citet, la toate rubricile, alegand varianta corespunzătoare şi precizand detalii acolo unde sunt solicitate. Fisele incomplete nu vor fi analizate.Completarea fisei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni şi apoi în principiu la fiecare 6 luni (sau mai des la solicitarea Comisiei). Odata cu propunerea de iniţiere a terapiei, medicul curant semnatar al fisei îşi asuma responsabilitatea privind corectitudinea datelor furnizate şi accepta să prezinte (la cererea Comisiei) documente medicale care să le justifice, de asemenea accepta şi obligaţia de a administra corect terapia şi de a face monitorizarea corespunzătoare a pacientului, în vederea evaluării eficientei şi sigurantei tratamentului.La evaluarile de control vor fi completate cu date suplimentare rubricile corespunzătoare privind evolutia bolii, terapia administrata, eventualele reactii adverse şi co-morbiditati.Se considera implicita semnalarea oricăror reactii adverse semnificative, precum şi efectuarea unei evaluari finale în cazul intreruperii terapiei (din orice motiv s-ar face aceasta).După intreruperea terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluari de control, la fiecare 6 luni,, pentru toţi pacientii care au fost supuşi tratamentului cu agenti biologici. Este obligatorie pastrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fise ambulator, analize medicale, etc.) la medicul curant semnatar al fisei pentru eventuala solicitare a acestuia de către Comisie.Protocol terapeutic pentru colagenozele majore (lupus eritematossistemic, sclerodermie sistemica, dermato/polimiozite,vasculite sistemice)Principii Generale:– boli inflamatorii cronice cu afectare multisistemică;– tratamentul cuprinde măsuri generale şi terapie patogenică adaptată gravităţii bolii;– opţiunea terapeutică este dictată de afectarea viscerală care va fi evaluata separat pentru fiecare dintreMijloace medicamentoase în funcţie de tabloul clinic:A. Afectarea cutanată:cortizonic topic sau intralezional;corticosteroizi oral cu timp de injumatatire mediu (prednisone, metilprednisolon, triamcinolon) 0,5 mg/kg/zi prednison sau echivalentiantimalarice: Hidroxiclorochină (Plaquenil) 400-600 mg/zi, scăzînd ulterior doza la jumătate;Dapsona 100-200 mg/zi pentru leziuni buloase, profunde; forme rezistenteThalidomida 100-300 mg/zi pentru afectarea cutanată refractară.B. Afectarea articulară:AINS prima intenţie terapeutică, de evitat inhibitorii specifici COX-2 la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic secundar;antimalarice: Hidroxiclorochină (Plaquenil) 200 mg/zi;corticosteroizi oral cu timp de injumatatire mediu (prednisone, metilprednisolon, triamcinolon) 0,5 mg/kg/zi prednison sau echivalenti în afectarea articulară însoţită de febră.Methotrexate 15-20 mg/sapt pentru afectarea articulara refractară la antimalarice şi care necesita doze mari şi susţinute de cortizon.C. Afectarea Renală, a Sistemului Nervos Central, Afectarea pulmonara şi alte afectari amenintatoare de viaţacorticoterapie orală (glucocorticoizi cu T1/2 mediu)_ doze mari 1-2 mg/kg/zi 4-6 săptămâni cu scăderea ulterioară a dozelor cu 10% săptămânal saumetilprednisolon în puls-terapie 1 g/zi pev 3 zile consecutive, urmată de terapie orală;terapie imunosupresoare: afectare renală sau nervoasă severă, rezistenţă la cortizonice, corticodependenţă, permite reducerea dozei de cortizon la 0,5 mg/kg/zi;><**Ciclofosfamida:– oral zilnic 1,5-2,5 mg/kg/zi sau– puls – terapie 10-15 mg/kg/zi repetat lunar timp de 6 luni, apoi la fiecare 2 luni pentru 3 administrări, apoi la fiecare 3 luni pentru 4 doze (permite evitarea recidivelor),– hidratare adecvată, agenţi uroprotectori (Mesna),– urmărirea efectelor secundare: toxicitate medulară (hemograma), cistită hemoragică, intoleranţă digestivă, alopecie, fibroză pulmonară.><** Azathioprina (Imuran):– administrată "de novo" sau mai ales după Ciclofosfamidă ca terapie de întreţinere– doza de 1-2,5 mg/kg/zi,– mai puţine efecte secundare;>– în special pentru nefrita membranoasă, cu necesar mare de corticosteroizi– efecte adverse hipertensiune arterială, nefrotoxicitate, parestezii;>– Micofenolat mofetil – eficacitate comparabila cu ciclofosfamida, dar toxicitate inferioara acesteia la pacienti care nu pot urma terapia cu ciclofosfamida datorita intolerantei– Methotrexat: pentru afectarea articulară, cutanata sau afectare viscerala (pulmonara, pericardica, cardiaca cu forme uşoare de boală (NU afectare organică severă).– Leflunomide 20 mg/zi în afectarea articulara refractaraD. Afectarea viscerală de tipul serozitei (pleurezie, pericardită, peritonită), vasculită, pneumonită acută, miozită, anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună etc.:corticoterapie orală doze medii-mari 0,5-1 mg/kg/zi, cu reducerea ulterioară a dozelor,metilprednisolon în puls-terapie 1 g/zi pev 3 zile consecutive, urmată de terapie oralăAzathioprina(Imuran) pentru efect "economizator" de cortizon– administrată "de novo" sau după sau asociat corticoterapiei, de întreţinere– doza de 1-2,5 mg/kg/zi,E. Trombocitopenia autoimună severă (corticoterapie,Danazol (400-800 mg/zi)imunosupresoare: Azathioprină 1-2,5 mg/kg/zi, CiclosporinaImunoglobuline intravenous 400 mg/kg/zi 5 zile consecutive (eficienţă şi în nefrita lupică).F. Terapii adjuvante:hormonală: Danazol, Dehydroepiandrosteron, Tamoxifen, Bromocriptină;anticoagulantă: în sindromul antifosfolipidic secundar – anticoagulante orale cu menţinerea unui I.N.R. 2-3;prevenirea osteoporozei: calciu 1000 mg/zi, vitamina D 800 UI/zi, bisfosfonaţi dacă doza de cortizon > 10-20 mg/zi minim 3 luni;controlul T.A. (ţintă 130/80), limitarea proteinuriei (Inhibitori de Enzimă de Conversie);prevenirea arterosclerozei: statine.COMISIA DE REUMATOLOGIE a MSPDCI: TEMOZOLOMIDUMI. Definiţia afecţiuni– glioblastom multiform nou diagnosticat– glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresiveII. Stadializarea afecţiunii– glioame maligne, grad III şi IV (clasificare WHO)III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie: adulti– glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după terapia standard: adulti şi copii peste 3 aniIV. Tratament (doze, condiţiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)1. Glioblastom multiform nou diagnosticat: Adulti: în asociere cu radioterapia (RT) şi ulterior ca monoterapie:– 75 mg/mý suprafaţă corporală, zilnic, timp de 42 zile (până la 49 zile) concomitent cu radioterapia focală; 4 săptamani pauza, urmata de monoterapie cu Temodal, 6 cicluri de tratament: Ciclul unu: 150 mg/mý/zi, 5 zile, apoi 23 zile fără tratament; Ciclurile 2 – 6: se creşte doza la 200 mg/mý dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10^9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10^9/l.2. Glioame maligne recurente sau progresive:Adulţi: Un ciclu de tratament = 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, doza este de 200 mg/mý/zi în primele 5 zile urmat de 23 zile pauză. La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/mý/zi, şi este crescută la 200 mg/mý/zi în cel deal doilea ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10^9/l). Copii: La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, un ciclu de tratament are 28 zile. Temodal se administrează oral în doză de 200 mg/mý/zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de întrerupere a tratamentului. Pacienţilor copii care au primit anterior chimioterapie, li se va administra o doză iniţială de 150 mg/mý/zi 5 zile, urmând ca doza să fie crescută la 200 mg/mý/zi 5 zile, în cursul ciclului următor, dacă nu apar manifestări toxice hematologice.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Înaintea fiecărui ciclu de tratament, trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 10^9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 10^9/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN depăşeşte 1,5 x 10^9/l, iar numărul de trombocite depăşeşte 100 x 10^9/l. Dacă NAN scade <1,0 x 10^9/l sau numărul de trombocite este <50 x 10^9 l, în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel. nivelurile dozelor sunt 100 mg mý, 150 mý (nivel 0) şi 200 1). minimă recomandată este de -1)VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacţii adverseAdulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat: intreruperea definitivă a administrării de temozolomidă pe durata fazei concomitente de radioterapie şi temozolomidă: NAN <0,5 x 10^9/l; Număr de trombocite <10 x 10^9 l; toxicitate non-hematologică ctc (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) de grad 3 sau 4.Întreruperea definitivă a administrării Temodal pe durata fazei de monoterapie, tratamentul trebuie întrerupt dacă:– nivelul de reducere a dozei de 100 mg/mý (nivel -1), determină toxicitate (neutropenie, trombocitopenie)– reapare acelasi grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) după reducerea dozei– toxicitate non-hematologică CTC de grad 4– Co-morbiditati NA– Non-responder NA– Non-compliant NA– Reluare tratament (condiţii) – doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitata NAI. Prescriptori – Medici specialisti oncologie medicalăDCI: PEMETREXEDUMI. Definiţia afecţiunii: Mezoteliom pleural malignPEMETREXED în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.II. Stadializarea afecţiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabilIII. Criterii de includere:Mezoteliom Pleural Malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabilla care nu s-a administrat anterior chimioterapievârsta > 18 aniIV. Tratament şi mod de administrareSchema terapeutica recomandata: PEMETREXED + cisplatin, tratament de prima linieDoza recomandată de PEMETREXED este 500 mg/mý (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile.Doza recomandată de cisplatin este 75 mg/mý, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărei cure de 21 zile.V. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed.Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.VI. Monitorizarea tratamentului:Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice.Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mmc, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mmc.Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) şi alanin amino-transferaza (ALAT sau SGPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare hepatică.Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la interval de trei luni, în caz de progresie a bolii se intrerupe tratamentul.VII. Prescriptori: medici specialisti în Oncologie MedicalăI. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.PEMETREXED în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase.II. Stadializarea afecţiunii: NSCLC avansat sau metastaticIII. Criterii de includere:NSCLC documentat citologic/histopatologic ca fiind non – scuamosla care nu s-a administrat anterior chimioterapievârsta > 18 aniIV. Tratament şi mod de administrareSchema terapeutica recomandata: PEMETREXED + cisplatin, tratament de prima linieDoza recomandată de PEMETREXED este 500 mg/mý (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile.Doza recomandată de cisplatin este 75 mg/mý, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărei cure de 21 zile.V. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed.Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.VI. Monitorizarea tratamentului:Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor., se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice.Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mmc, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mmc.Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) şi alanin amino-transferaza (ALAT sau SGPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare hepatică.Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la interval de trei luni, în caz de progresie a bolii se intrerupe tratamentul.VII. Prescriptori: medici specialisti în Oncologie MedicalăI. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.PEMETREXED este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase.II. Stadializarea afecţiunii: NSCLC avansat sau metastatic recidivatIII. Criterii de includere:NSCLC documentat citologic/histopatologic ca non-scuamosla care s-a administrat anterior o linie de chimioterapievârsta > 18 aniIV. Tratament şi mod de administrareSchema terapeutica recomandata: PEMETREXED + cisplatin, tratament de prima linieDoza recomandată de PEMETREXED este 500 mg/mý (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile.Doza recomandată de cisplatin este 75 mg/mý, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărei cure de 21 zile.V. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu pemetrexed.Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene.VI. Monitorizarea tratamentului:Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei se monitorizează: hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice.Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mmc, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mmc.Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (ASAT sau SGOT) şi alanin amino-transferaza (ALAT sau SGPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare hepatică.Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la interval de trei luni, în caz de progresie a bolii se intrerupe tratamentul.VII. Prescriptori: medici specialisti în Oncologie MedicalăDCI: FLUDARABINUMI. Definiţia afecţiuniiLeucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a ţesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.Prevalenţa bolii este de aproximativ 70.000 cu circa 10.000 noi cazuri pe an*2). Până de curând rapoartele estimau la numai 10-15% procentul de pacienţi afectaţi cu vârsta sub 50 de ani*3) în timp ce ultimele statistici prezentată ESMO arată o creştere îngrijorătoare a raportului de pacienţi tineri afectaţi, cu aproape o treime din pacienţii cu LLC-B având vârsta de sub 55 ani*1).II. Stadializarea afecţiuniiSupravieţuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 şi > 10 ani în funcţie de stadiul iniţial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet şi Rai (tabel 1):──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Tabel 1. Stadializare şi prognostic LLC────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Frecventa (%) Supravietuire medie──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────Stadializare Binet: A 63 > 10 ani B 30 5 ani C 7 1,53 aniStadializare Rai: 0 Scăzut 30 > 10 ani I Intermediar 60 7 ani II III Înalt 10 1,5 ani IV──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Fludara(R) este utilizată, în monoterapie sau asociere, pentru:tratamentul iniţial al LLC saula pacienţii cu LLC care nu a răspuns sau care a progresat în timpul sau după tratamentul standard cu cel puţin un agent alkilant.tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de grad inferior (Lg-NHL).Protocol terapeutic de Tratament cu fludarabină (Fludara(R))tratamentul leucemiei acute mieloblastice, alături de G-CSF, Citarabine, Prednisolon, Idarubicin (protocol FLAG).Tratamentul de primă linie:– LLC (Leucemia limfocitara cronica):■ În monoterapie sau combinaţii cu ciclofosfamida■ Pentru obţinerea unor rate de remisie înalte şi de calitate superioară la combinaţia FC (Fludara + Ciclofosfamidă) se poate asocia un anticorp monoclonal (Alemtuzumab)■ La pacienţii cu comorbidităţi care pot limita opţiunile terapeutice (particular, insuficienţa renală) se poate administra Fludarabină în doză redusă– LNH-lg (Limfoame non-Hodgkin indolente):■ În majoritatea cazurilor, terapie combinată: FC, FM, FCM■ În combinaţii cu Rituximab (RFCM) la pacienţii cu LNH-lg stadiile III-IV, pentru obţinerea remisiunii complete şi a unei lungi perioade fără progresia bolii– LAM – protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)Tratamentul de a doua linie:– LLC:■ Se poate repeta tratamentul iniţial la pacienţii care au recăzut după > 12 luni de la terapia anterioară■ La pacienţii refractari sau care recad după terapii care conţin Fludarabină se recomandă combinaţii care conţin Fludarabină (FC, FCM) ± anticorpi monoclonali (FA)– LNH-lg:■ La pacienţii cu NHL-lg care nu au răspuns, sau care au progresat în timpul sau după administrarea schemei terapeutice standard cu cel puţin un agent alkilant.– LAM – protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)Protocol terapeutic de Tratament cu fludarabină (Fludara(R))IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Conform rezumatului caracteristicilor produsului, doza recomandată este de:■ 25 mg/mý administrată iv, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.■ 40 mg/mý administrată oral, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.■ În condiţii speciale (regimuri terapeutice combinate sau comorbidităţi severe), Fludara(R) poate fi utilizată în doză redusă.■ Pentru pacienţii cu LLC de obicei cel mai bun răspuns terapeutic se obţine, de regulă, după 6 cicluri de tratament.■ Pentru pacienţii cu LNH-lg, Fludara(R) se administrează până la obţinerea răspunsului terapeutic adecvat (remisiune completă sau parţială). După obţinerea răspunsului terapeutic adecvat, trebuie luate în considerare încă două cicluri de tratament. În studiile clinice, majoritatea pacienţilor au primit 8 cicluri de tratament.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Examen clinic (limfadenopatie, hepato-splenomegalie)Evaluarea răspunsului include:HemoleucogramaRadiografie toracică şi ecografie abdominală sau CTBiopsie medulară (numai la pacienţii cu remisiune completă hematologică)*1).VI. Criterii de excludere din tratament:Reacţii adverse:i. hipersensibilitate la fludarabină sau la oricare din excipienţii produsuluiCo-morbiditatii. la pacienţi cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei <30 ml minîi. anemie hemolitică decompensatăNon-responderi. Progresia boliiVII. Reluare tratament (condiţii)Monoterapie sau asociere la pacienţii care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior cu excepţia pacienţilor:() la care durata răspunsului după terapia cu fludarabină este mai mică de 6 luni sau() la care terapia cu fludarabină reprezintă o contraindicaţie (se utilizează terapia pe bază de alemtuzumab).VIII. PrescriptoriMedici specialişti:HematologieOncologie medicalăBibliografie:*1). Eichorts B, Hallek M. et all, Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Rerecommendations commendations for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology, 2008*2). Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up; M. Drezling On behalf of the ESMO Guidelines Working Group; Annals of Oncology 19 (Supplement 2), 2008*3). Hein T. CLL epidemiological data. European key countries. Schering AG Berlin, 2001*4). AML 15 Trial Protocol – Version 3: January 2005DCI: DOCETAXELUMI. Definiţia afecţiuniiCancer mamarDOCETAXELUM este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi.DOCETAXELUM este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.DOCETAXELUM este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.DOCETAXELUM este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.DOCETAXELUM este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină.II. Stadializarea afecţiunii: cancer mamar operat cu ganglioni pozitivi sau local-avansat sau metastaticIII. Criterii de includere: cancer mamar operat cu ganglioni pozitivi, local-avansat sau metastaticIV. TratamentPentru tratamentul adjuvant al cancerului mamar operabil, cu interesare ganglionară, doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/mý administrat la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/mý şi ciclofosfamidă 500 mg/mý o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri.Pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/mý. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/mý se asociază cu doxorubicină (50 mg/mý).Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/mý o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia iniţială de docetaxel a început în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată.În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/mý o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/mý de două ori pe zi (în interval de 30 de minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână pauză.Ajustarea dozelor în timpul tratamentuluiAspecte generaleDocetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mmc. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile În studiul pivot, pacientelor care au primit tratament adjuvant pentru cancer mamar şi care au avut neutropenie complicată (inclusiv neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), li s-a recomandat administrarea de G-CSF pentru a asigura profilaxia (de exemplu, în zilele 4 până la 11) pe parcursul tuturor ciclurilor următoare. La pacientele care continuă să aibă această reacţie, trebuie să se continue administrarea de G-CSF, iar doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/mý.Cu toate acestea, în practica clinică, neutropenia poate să apară mai devreme. Prin urmare, utilizarea G-CSF trebuie luată în considerare în funcţie de riscul de neutropenie al pacientului şi de recomandările curente. La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/mý.ContraindicaţiiHipersensibilitate la docetaxel sau la oricare dintre excipienţi.Docetaxelul nu trebuie administrat la pacienţii care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile Docetaxelul nu trebuie administrat la femeile gravide sau care alăptează.Docetaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2 şi 4.4).Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se respectă, de asemenea, contraindicaţiile acestora.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate): RR, DFS, Supravietuire globalăVI. Reluare tratament: tratamentul cu Docetaxelum se poate relua la pacientele care au răspuns initial la tratament şi care prezinta reluare de evolutie după un interval mai mare de 6 luni de la incheierea tratamentului.VII. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicalăI. Definiţia afecţiuniiCancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule miciDOCETAXELUM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei.DOCETAXELUM este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, nerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune.II. Stadializarea afecţiunii: Cancer pulmonar non-microcelular, avansat loco-regional sau metastaticIII. Criterii de includere: Cancer pulmonar non-microcelular, avansat loco-regional sau metastaticIV. TratamentLa pacienţii cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de dozaj recomandat este docetaxel 75 mg/mý, urmat imediat de cisplatină 75 mg/mý timp de 30-60 minute. Pentru tratamentul după eşec al chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de 75 mg/mý în monoterapie.Ajustarea dozelor în timpul tratamentuluiLa pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel de 75 mg/mý în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de
