analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor(actualizate până la data de 17 iunie 2010*)
–––-*) Forma actualizată a acestui act normativ până la data de 17 iunie 2010 este realizată de către Departamentul juridic din cadrul S.C. "Centrul Teritorial de Calcul Electronic" S.A. Piatra-Neamţ prin includerea tuturor modificărilor şi completărilor aduse de către ORDINUL nr. 615 din 1 iunie 2010.Conţinutul acestui act nu este un document cu caracter oficial, fiind destinat pentru informarea utilizatorilor**) NOTA C.T.C.E. S.A. Piatra-Neamţ:Prin HOTĂRÂREA nr. 144 din 23 februarie 2010, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 139 din 2 martie 2010 s-a dispus organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, astfel că, denumirea Ministerul Sănătăţii Publice din cuprinsul acestui ordin va fi modificată în mod corespunzător. +
Introducere şi principii generale(1) Informaţiile şi documentele care însoţesc o cerere de autorizare de punere pe piaţă în conformitate cu art. 702 alin. (4), art. 703 şi 706 din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii trebuie să fie prezentate în acord cu cerinţele stabilite în prezentele norme şi protocoale şi trebuie să urmeze ghidul publicat de Comisia Europeană în Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană, vol. 2B, Informaţii pentru solicitanţi (Notice to Applicants), medicamentele de uz uman, prezentarea şi conţinutul dosarului, Documentul tehnic comun (DTC). … (2) Informaţiile şi documentele trebuie să fie prezentate sub forma a 5 module: … – modulul 1 prezintă datele administrative specifice României şi Comunităţii Europene;– modulul 2 prezintă rezumatele de calitate, nonclinice şi clinice;– modulul 3 prezintă informaţiile chimice, farmaceutice şi biologice;– modulul 4 prezintă rapoartele nonclinice; şi– modulul 5 prezintă rapoartele studiilor clinice.(3) Această prezentare implementează un format comun pentru toate regiunile Conferinţei Internaţionale pentru Armonizare [International Conference on Harmonization (ICH)]: Comunitatea Europeană, Statele Unite ale Americii şi Japonia. … (4) Aceste 5 module trebuie să fie prezentate în strictă concordanţă cu formatul, conţinutul şi sistemul de numerotare descrise în detaliu în vol. 2B, Informaţii pentru solicitanţi (Notice to Applicants), mai sus menţionate. … (5) Prezentarea DTC al Comunităţii Europene este aplicabilă pentru toate tipurile de cereri de autorizare de punere pe piaţă, indiferent de procedura care urmează să fie aplicată (centralizată, de recunoaştere mutuală sau naţională) şi indiferent dacă se bazează pe o cerere completă sau o cerere cu documentaţie simplificată; de asemenea, este aplicabilă pentru toate tipurile de produse care includ entităţile chimice noi, medicamentele radiofarmaceutice, derivaţii de plasmă, vaccinurile, produsele din plante medicinale etc. … (6) La pregătirea dosarului pentru cererea de autorizare de punere pe piaţă, solicitantul trebuie să ia în considerare ghidurile ştiinţifice privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor de uz uman adoptate de Comitetul pentru medicamente de uz uman şi publicate de Agenţia Europeană a Medicamentului [European Medicines Agency (EMEA)], precum şi alte ghiduri farmaceutice din Comunitatea Europeană, publicate de Comisie în diferite volume ale Regulilor care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană. … (7) În ceea ce priveşte partea de calitate a dosarului (chimică, farmaceutică şi biologică), sunt aplicabile toate monografiile din Farmacopeea Europeană, inclusiv monografiile generale şi capitolele generale. … (8) Procesul de fabricaţie trebuie să fie conform cu cerinţele Directivei Comisiei 91/356/CEE, care stabileşte Principiile şi ghidurile de bună practică de fabricaţie (BPF) pentru medicamente de uz uman*1) , transpusă în România prin ordin al ministrului sănătăţii, şi cu Principiile şi ghidurile referitoare la BPF, publicate de Comisie în Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană. … (9) Toate informaţiile care sunt relevante pentru evaluarea medicamentului în cauză trebuie incluse în cerere, indiferent dacă sunt sau nu sunt favorabile produsului. În special trebuie prezentate toate informaţiile relevante despre orice teste sau experimentări farmaco-toxicologice sau clinice incomplete ori abandonate privind medicamentul şi/sau studiile clinice realizate privind indicaţiile terapeutice neacoperite de cerere. … (10) Toate studiile clinice efectuate în România şi în Comunitatea Europeană trebuie să corespundă cerinţelor Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului privind armonizarea legilor, regulamentelor şi măsurilor administrative ale statelor membre referitoare la implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman*2), transpuse în România prin ordin al ministrului sănătăţii. Pentru a putea fi luate în considerare în cursul evaluării unei cereri, studiile clinice efectuate în afara României sau Comunităţii Europene, referitoare la medicamentele destinate a fi utilizate în România sau Comunitatea Europeană, trebuie să fie proiectate, implementate şi raportate conform unor reguli de bună practică în studiul clinic şi unor principii etice aplicabile, echivalente celor prevăzute de Directiva 2001/20/CE , transpusă în România prin ordin al ministrului sănătăţii. Ele trebuie realizate în acord cu principiile etice care sunt reflectate, de exemplu, în Declaraţia de la Helsinki. … (11) Studiile nonclinice (farmacotoxicologice) trebuie realizate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practică de laborator, formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE privind armonizarea Normelor, protocoalelor şi măsurilor administrative privind aplicarea bunei practici de laborator şi verificarea aplicării lor în testarea substanţelor chimice*3), transpuse în România prin Hotărârea Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecţia şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanţelor chimice, cu modificările şi completările ulterioare, şi în Directiva 88/320/CEE privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator*4), transpuse în România prin ordin comun al ministrului economiei, comerţului şi mediului de afaceri**), ministrului sănătăţii şi ministrului agriculturii şi dezvoltării rurale***). … (12) Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie să se asigure, de asemenea, că toate testele pe animale sunt efectuate în acord cu Directiva Consiliului 86/609/CEE din 24 noiembrie 1986 pentru armonizarea legislaţiei, normelor, protocoalelor şi măsurilor administrative ale statelor membre ale Uniunii Europene privind protecţia animalelor utilizate pentru experienţă şi pentru alte scopuri ştiinţifice*5), transpusă în România prin Ordonanţa Guvernului nr. 37/2002 pentru protecţia animalelor folosite în scopuri ştiinţifice sau în alte scopuri experimentale, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 471/2002. … ––––*1) JO nr. L 193 din 17 iulie 1991, p. 30.*2) JO nr. L 121 din 1 mai 2001, p. 34.*3) JO nr. L 15 din 17 ianuarie 1987, p. 29.*4) JO nr. L 145 din 11 iunie 1988, p. 35.*5) JO nr. L 358 din 18 decembrie 1986, p. 1(13) Pentru monitorizarea evaluării raportului risc-beneficiu, trebuie depuse la Agenţia Naţională a Medicamentului orice informaţii noi care nu au fost conţinute în cererea originală, precum şi toate informaţiile de farmacovigilenţă. După acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă, orice modificare a datelor din dosar trebuie depusă la Agenţia Naţională a Medicamentului, în acord cu cerinţele regulamentelor Comisiei nr. 1.084/2003/CE *6) şi nr. 1.085/2003 /CE*7) , Reglementărilor pentru aprobarea modului de rezolvare a cererilor privind modificările designului şi inscripţionării ambalajului, precum şi modificările prospectului, altele decât cele datorate unor variaţii de tip IA, IB şi II, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii, Reglementărilor privind procedura administrativă a Agenţiei Naţionale a Medicamentului de gestionare a variaţiilor, aprobate prin ordin al ministrului sănătăţii, cât şi în acord cu cerinţele din vol. 9 al publicaţiei Comisiei Europene „Regulile care guvernează medicamentele în Comunitatea Europeană”. … ––*6) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 1.*7) JO nr. L 159 din 27 iunie 2003, p. 24.Prezentele norme şi protocoale conţin 4 părţi diferite:– partea I descrie formatul cererii, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea, prospectul şi exigenţele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1-5);– partea a II-a prevede derogarea pentru "Cereri specifice", de exemplu cereri pentru medicamente cu utilizare bine stabilită, produse generice (esenţial similare), combinaţii fixe, produse biologice similare, cereri în circumstanţe excepţionale şi cereri mixte (documentaţie formată în parte din date bibliografice şi în parte din studii proprii);– partea a III-a se referă la "exigenţele cererilor speciale" pentru medicamente biologice (Dosarul standard al plasmei; Dosarul standard al antigenului vaccinal), medicamente radiofarmaceutice, medicamente homeopate, medicamente din plante medicinale şi medicamente orfane;– partea a IV-a se referă la "medicamente pentru terapie avansată" şi conţine exigenţele specifice pentru terapia genică a medicamentelor (folosindu-se sisteme umane autoloage ori alogenice sau sisteme xenogenice) şi medicamente pentru terapie celulară, atât de origine umană, cât şi de origine animală, şi medicamente de transplant xenogenic.––––-**) Prin HOTĂRÂREA nr. 1.634 din 29 decembrie 2009, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 3 din 4 ianuarie 2010 s-a dispus organizarea şi funcţionarea Ministerului Economiei, Comerţului şi Mediului de Afaceri.***) Prin HOTĂRÂREĂ nr. 25 din 6 ianuarie 2010, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 23 din 12 ianuarie 2010 s-a dispus organizarea şi funcţionarea Ministerului Agriculturii şi Dezvoltării Rurale. +
Partea ICerinţele dosarului standardizat de autorizare de punere pe piaţă1. MODULUL 1: INFORMAŢII ADMINISTRATIVE1.1. CuprinsTrebuie să fie prezentat un cuprins detaliat al modulelor 1-5 pentru dosarul depus în vederea autorizării de punere pe piaţă.1.2. Formularul de cerereMedicamentul care este obiectul cererii trebuie identificat prin denumire şi denumirea substanţei/substanţelor active, împreună cu forma farmaceutică, calea de administrare, concentraţia şi forma de prezentare finală, inclusiv prin ambalaj.Trebuie menţionate numele şi adresa solicitantului, împreună cu numele şi adresa fabricanţilor şi locurile implicate în diferite etape de fabricaţie (inclusiv fabricantul produsului finit şi fabricantul/fabricanţii substanţei/ substanţelor active) şi, unde este cazul, numele şi adresa importatorului.Solicitantul trebuie să identifice tipul de cerere şi să precizeze, de asemenea, ce mostre sunt prezentate, dacă este cazul.La datele administrative trebuie anexate copii ale autorizaţiilor de fabricaţie, astfel cum sunt definite în art. 748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006, împreună cu o listă a ţărilor în care s-a acordat autorizaţia respectivă, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. o) din Legea nr. 95/2006, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, şi o listă a ţărilor în care s-au depus cereri.Aşa cum reiese din formularul de cerere, solicitantul va furniza, mai ales, informaţii despre medicamentul care este obiectul cererii, baza legală a cererii, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă propus şi fabricantul/fabricanţii, informaţii despre statutul de medicament orfan, recomandările ştiinţifice şi programul de dezvoltare pediatrică de care, eventual, a beneficiat.1.3. Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare şi prospect1.3.1. Rezumatul caracteristicilor produsuluiSolicitantul trebuie să depună un rezumat al caracteristicilor produsului, în acord cu art. 702 alin. (4) lit. o) şi cu art. 708 din Legea nr. 95/2006.1.3.2. Etichetare şi prospectTrebuie prezentat un text de etichetare propus pentru ambalajul primar şi secundar, precum şi pentru prospect. Acestea trebuie să fie în acord cu prevederile obligatorii privind etichetarea prevăzute în art. 763 şi cu cele privind prospectul medicamentelor de uz uman prevăzute în art. 769 din Legea nr. 95/2006.1.3.3. Machete şi specimeneSolicitantul trebuie să depună specimene şi/sau machete ale ambalajului primar şi secundar, ale etichetelor şi prospectelor pentru medicamentul implicat.1.3.4. Rezumatele caracteristicilor produsului deja aprobate în statele membre ale Uniunii EuropeneUnde este cazul, la datele administrative ale formularului de cerere trebuie să fie anexate copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, la care se face referire în acord cu art. 702 alin. (4) lit. m) şi o) şi cu art. 708 din Legea nr. 95/2006, precum şi o listă a ţărilor în care s-a depus o cerere.1.4. Informaţii despre experţiÎn acord cu prevederile art. 709 alin. (2) din Legea nr. 95/2006, experţii trebuie să furnizeze rapoarte detaliate ale observaţiilor lor asupra documentelor şi informaţiilor care constituie dosarul de autorizare de punere pe piaţă şi, în special, privind modulele 3-5 (documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică, documentaţia nonclinică şi, respectiv, documentaţia clinică). Acestor experţi li se cere să se refere la aspectele critice legate de calitatea medicamentului şi de investigaţiile efectuate pe animale şi fiinţe umane şi să scoată în evidenţă toate datele relevante pentru evaluare.Aceste cerinţe trebuie satisfăcute prin furnizarea rezumatului global de calitate, a unei prezentări generale nonclinice (datele din studiile efectuate pe animale) şi a unei prezentări generale clinice, care trebuie să fie localizate în modulul 2 al dosarului cererii de autorizare de punere pe piaţă. O declaraţie semnată de experţi, împreună cu informaţiile pe scurt despre nivelul lor educaţional, de instruire şi experienţă profesională, trebuie să fie prezentate în modulul 1. Experţii trebuie să aibă calificare profesională sau tehnică corespunzătoare. Trebuie să fie declarată relaţia profesională a expertului cu solicitantul.1.5. Exigenţe specifice pentru diferite tipuri de cereriPartea a II-a a prezentei anexe prezintă exigenţele specifice pentru diferite tipuri de cereri.1.6. Evaluarea riscului pentru mediuUnde este cazul, cererile de autorizare de punere pe piaţă trebuie să includă o prezentare a evaluării riscului pentru mediu datorită folosirii şi/sau distrugerii medicamentului şi să se facă propuneri privind recomandările corespunzătoare de etichetare. Trebuie avut în vedere riscul pentru mediu legat de eliberarea medicamentelor care conţin sau constau din organisme modificate genetic (OMG), în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale care transpun Directiva 2001/18/CE a Parlamentului şi a Consiliului European din 12 martie 2001 privind eliberarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic şi care abrogă Directiva Consiliului 90/220/CEE *8) .––-*8) JO nr. L 106 din 17 aprilie 2001, p. 1.Informaţiile privind riscul pentru mediu trebuie să fie prezentate în anexa la modulul 1.Informaţiile trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile Directivei 2001/18/CE , ţinându-se cont de orice ghiduri publicate de Comisia Europeană în legătură cu implementarea directivei menţionate.Informaţiile constau în:– introducere;– o copie a oricărei autorizaţii pentru eliberarea deliberată în mediu a OMG-urilor în scopul unor lucrări de cercetare şi dezvoltare, în acord cu partea B a Directivei 2001/18/CE ;– informaţiile cerute în anexele II-IV la Directiva 2001/18/CE , inclusiv metodele de detectare şi de identificare, precum şi codul unic al OMG, plus orice informaţii suplimentare privind OMG sau produsul cu relevanţă pentru evaluarea riscului pentru mediu;– un raport al evaluării riscului pentru mediu (ERM) pregătit pe baza informaţiilor specificate în anexele III şi IV la Directiva 2001/18/CE şi în acord cu anexa II la Directiva 2001/18/CE ;– ţinându-se cont de informaţiile de mai sus şi de ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzătoare de management al riscului care include, în măsura în care este relevant pentru OMG şi pentru produsul în discuţie, un plan de monitorizare postautorizare şi identificarea oricăror informaţii speciale care trebuie să apară în rezumatul caracteristicilor produsului, pe etichetă şi în prospect;– măsuri adecvate în scopul informării publicului.Trebuie să fie incluse în dosar semnătura autorului şi data, informaţii privind datele academice, instruirea şi experienţa profesională ale autorului, precum şi o declaraţie privind relaţia autorului cu solicitantul.2. MODULUL 2: REZUMATEAcest modul are ca scop rezumarea datelor chimice, farmaceutice şi biologice, a datelor nonclinice şi a datelor clinice prezentate în modulele 3-5 ale dosarului de autorizare de punere pe piaţă şi furnizarea rapoartelor/prezentărilor descrise privind testele şi studiile prevăzute la art. 702 alin. (4) lit. j) din Legea nr. 95/2006.Trebuie să fie prezentate şi analizate aspectele critice. Trebuie să fie prezentate rezumatele faptice şi să fie incluse formatele tabelare. Aceste rapoarte trebuie să prezinte referinţe încrucişate la formatele tabelare sau la informaţiile conţinute în documentaţia principală prezentată în modulul 3 (documentaţie chimică, farmaceutică şi biologică), modulul 4 (documentaţie nonclinică) şi modulul 5 (documentaţie clinică).Informaţiile conţinute în modulul 2 trebuie prezentate în acord cu formatul, conţinutul şi cu sistemul de numerotare descris în vol. 2 din Informaţii pentru solicitanţi (Notice to Applicants – NtA). Prezentările şi rezumatele trebuie să corespundă principiilor de bază şi cerinţelor formulate în prezentele norme şi protocoale.2.1. Cuprinsul globalModulul 2 trebuie să conţină un cuprins al documentaţiei ştiinţifice prezentate în modulele 2-5.2.2. IntroducereTrebuie să fie prezentate informaţii privind clasa farmacologică, modul de acţiune şi utilizarea clinică propusă pentru medicamentul pentru care se solicită autorizaţia de punere pe piaţă.2.3. Rezumatul global de calitateÎntr-un rezumat global de calitate trebuie prezentată o recenzie a informaţiilor legate de datele chimice, farmaceutice şi biologice.Trebuie evidenţiaţi parametrii şi punctele critice esenţiale privind aspectele de calitate, iar cazurile în care nu sunt urmate ghidurile relevante fac obiectul unei justificări. Acest document trebuie să urmărească domeniul de aplicare şi planul datelor detaliate corespunzătoare, prezentate în modulul 3.2.4. Prezentarea generală nonclinicăEste necesară o examinare integrată şi critică a evaluării nonclinice a medicamentului pe animale/în vitro. Trebuie să fie incluse discutarea şi justificarea strategiei de testare şi a devierii de la ghidurile relevante.Cu excepţia medicamentelor biologice, trebuie să fie inclusă o evaluare a impurităţilor şi produşilor de degradare, împreună cu efectele lor potenţiale farmacologice şi toxicologice. Trebuie să fie discutate implicaţiile oricăror diferenţe în chiralitatea, forma chimică şi profilul impurităţilor dintre compusul folosit în studiile nonclinice şi medicamentul care urmează să fie pus pe piaţă.Pentru medicamentele biologice trebuie să fie examinată comparabilitatea materialului folosit în studiile nonclinice, studiile clinice şi medicamentul care urmează să fie pus pe piaţă.Orice excipient nou trebuie să fie subiectul unei examinări de siguranţă specifice.Caracteristicile medicamentului, astfel cum au fost demonstrate de studiile nonclinice, trebuie să fie definite şi trebuie să fie discutate implicaţiile concluziilor privind siguranţa produsului destinat utilizării clinice la om.2.5. Prezentarea generală clinicăPrezentarea generală clinică este menită să furnizeze o analiză critică a datelor clinice incluse în rezumatul clinic şi în modulul 5. Trebuie să fie prezentate abordarea dezvoltării clinice a medicamentului, inclusiv concepţia studiului critic, şi deciziile legate de acestea şi de realizarea studiului.Trebuie să fie furnizată o scurtă prezentare a concluziilor clinice, incluzând limitările importante, precum şi o evaluare a beneficiilor şi riscurilor bazată pe concluziile studiilor clinice. Se cere o interpretare a modului în care concluziile privind eficacitatea şi siguranţa susţin doza propusă şi indicaţiile-ţintă, precum şi o evaluare a felului în care rezumatul caracteristicilor produsului şi alte abordări vor optimiza beneficiile şi vor asigura managementul riscului.Trebuie să fie explicate problemele de eficacitate şi siguranţă întâmpinate în dezvoltare şi problemele nerezolvate.2.6. Rezumatul nonclinicRezultatele studiilor farmacologice, farmacocinetice şi toxicologice realizate pe animale/în vitro trebuie să fie prezentate ca rezumate scrise faptice şi tabelare, care trebuie să fie prezentate în următoarea ordine:– introducere;– rezumat farmacologic descriptiv;– rezumat farmacologic tabelar;– rezumat farmacocinetic descriptiv;– rezumat farmacocinetic tabelar;– rezumat toxicologic descriptiv;– rezumat toxicologic tabelar.2.7. Rezumatul clinicTrebuie să fie prezentat rezumatul faptic, detaliat, al informaţiilor clinice privind medicamentul care au fost incluse în modulul 5. Acesta trebuie să includă rezultatele tuturor studiilor biofarmaceutice, ale studiilor de farmacologie clinică şi ale studiilor clinice de eficacitate şi siguranţă. Se cere un sinopsis al studiilor individuale.Informaţiile clinice în rezumat vor fi prezentate în următoarea ordine:– rezumat al metodelor biofarmaceutice şi analitice asociate;– rezumat al studiilor de farmacologie clinică;– rezumat al eficacităţii clinice;– rezumat al siguranţei clinice;– sinopsis al studiilor individuale.3. MODULUL 3: INFORMAŢII CHIMICE, FARMACEUTICE ŞI BIOLOGICE ALE MEDICAMENTELOR CARE CONŢIN SUBSTANŢE ACTIVE CHIMICE ŞI/SAU BIOLOGICE3.1. Format şi prezentarePlanul general al modulului 3 este următorul:– Cuprins– Corp de date:– Substanţa activăInformaţii generale:– nomenclatură– structură– proprietăţi generaleFabricaţia:– fabricantul/fabricanţii– descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului– controlul materialelor– controlul etapelor critice şi intermediare– validarea şi/sau evaluarea procesului– dezvoltarea procesului de fabricaţieCaracterizare:– elucidarea structurii şi alte caracteristici– impurităţiControlul substanţei active:– specificaţie– proceduri analitice– validarea procedurilor analitice– analiza seriei– justificarea specificaţieiStandarde de referinţă sau materialeSistemul de închidere a recipientuluiStabilitate:– rezumat şi concluzii privind stabilitatea– protocolul de stabilitate postaprobare şi angajamentul privind stabilitatea– date de stabilitate– Medicamentul finitDescrierea şi compoziţia medicamentuluiDezvoltare farmaceutică:– Componentele medicamentului:– substanţa activă– excipienţi– Medicamentul:– dezvoltarea formulării– supradozări– proprietăţile fizico-chimice şi biologice– Dezvoltarea procesului de fabricaţie– Sistemul de închidere a recipientului– Atribute microbiologice– CompatibilitateFabricaţie:– fabricantul/fabricanţii– formula seriei– descrierea procesului de fabricaţie şi controalele în timpul procesului– controalele etapelor critice şi intermediare– validarea şi/sau evaluarea procesuluiControlul excipienţilor:– specificaţii– proceduri analitice– validarea procedurilor analitice– justificarea specificaţiilor– excipienţi de origine umană sau animală– excipienţi noiControlul medicamentului finit:– specificaţie/specificaţii– proceduri analitice– validarea procedurilor analitice– analiza seriei– caracterizarea impurităţilor– justificarea specificaţiei/specificaţiilorStandarde sau materiale de referinţăSistemul de închidere a recipientuluiStabilitate:– rezumatul şi concluzia privind stabilitatea– protocolul de stabilitate postaprobare şi angajamentul referitor la stabilitate– date de stabilitate– Anexe– Instalaţii şi echipamente (numai pentru medicamente biologice)– Evaluarea siguranţei agenţilor adventiţiali– Excipienţi– Informaţii comunitar-europene suplimentare– Schema de validare a procesului pentru medicament– Dispozitivul medical– Certificatul/certificatele de conformitate (cu Farmacopeea Europeană)– Medicamentele care conţin sau folosesc în procesul de fabricaţie materiale de origine animală şi/sau umană (procedura EST: encefalopatii spongiforme transmisibile)– Referinţe din literatură.3.2. Cuprins: principii şi cerinţe de bază(1) Datele chimice, farmaceutice şi biologice care sunt prezentate trebuie să includă, pentru substanţa activă şi pentru medicamentul finit, toate informaţiile relevante privind dezvoltarea, procesul de fabricaţie, caracterizarea şi proprietăţile, cerinţele şi operaţiile controlului de calitate, stabilitatea, precum şi o descriere a prezentării şi compoziţiei medicamentului finit. … (2) Trebuie să fie prezentate două seturi de informaţii referitoare la substanţa/substanţele activă/active şi, respectiv, la medicamentul finit. … (3) Prezentul modul va furniza în plus informaţii detaliate privind materiile prime şi de start folosite în timpul operaţiilor de fabricaţie a substanţei/substanţelor active şi privind excipienţii încorporaţi în formularea medicamentului finit. … (4) Toate procedurile folosite pentru fabricaţia şi controlul substanţei/substanţelor active şi medicamentului finit trebuie să fie descrise cu suficiente detalii pentru a da posibilitatea repetării lor în testele de control, realizate la cererea Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Toate procedurile de testare trebuie să corespundă nivelului progresului ştiinţific al momentului şi trebuie să fie validate. Trebuie prezentate rezultatele studiilor de validare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană, această descriere trebuie să fie înlocuită de referinţe detaliate adecvate pentru monografia/monografiile şi capitolul/capitolele general/generale. … (5) Monografiile Farmacopeii Europene trebuie să fie aplicabile tuturor substanţelor, formelor şi preparatelor farmaceutice care rezultă din acestea. În privinţa altor substanţe, Agenţia Naţională a Medicamentului poate cere respectarea farmacopeii naţionale. … Totuşi, când un material din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română ori a unui stat membru al Uniunii Europene a fost preparat printr-o metodă susceptibilă să determine producerea de impurităţi care nu sunt controlate din monografia farmacopeii, aceste impurităţi şi limitele lor maxime de admisibilitate trebuie să fie declarate şi trebuie să fie descrisă o procedură de testare corespunzătoare. În cazurile în care o specificaţie conţinută într-o monografie a Farmacopeii Române sau a Farmacopeii Europene sau într-o monografie a unei farmacopei naţionale a unui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficientă pentru a asigura calitatea substanţei, Agenţia Naţională a Medicamentului poate cere deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă să prezinte specificaţii mai adecvate. Agenţia Naţională a Medicamentului informează autorităţile responsabile de farmacopeea în discuţie. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să prezinte autorităţilor acelei farmacopei detalii ale pretinsei insuficienţe şi specificaţia suplimentară aplicată.În cazul procedurilor analitice incluse în Farmacopeea Europeană, această descriere trebuie să fie înlocuită în fiecare secţiune relevantă printr-o referinţă corespunzătoare detaliată la monografia/monografiile şi capitolul/capitolele general/generale.(6) În cazul în care materiile prime şi de start, substanţa/substanţele activă/active sau excipientul/excipienţii nu este/nu sunt descrisă/descrişi nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română şi nici în farmacopeea unui stat membru al Uniunii Europene, poate fi acceptată conformitatea cu monografia unei ţări terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte o copie a monografiei, însoţită de validarea procedurilor analitice conţinute în monografie şi de o traducere, atunci când este cazul. … (7) Când substanţa activă şi/sau materia/materiile primă/prime şi de start sau excipientul/excipienţii este/sunt subiectul unei monografii a Farmacopeii Europene, solicitantul poate să depună o cerere pentru un certificat de conformitate care, atunci când este acordat de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor [European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM)], trebuie să fie prezentat în secţiunea relevantă a prezentului modul. Certificatele de conformitate cu o monografie a Farmacopeii Europene pot înlocui datele relevante ale secţiunilor corespunzătoare descrise în prezentul modul. Fabricantul trebuie să îi dea solicitantului asigurarea scrisă că procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către EDQM. … (8) Pentru o substanţă activă bine definită, fabricantul unei substanţe active sau solicitantul poate prezenta: … (i) descrierea detaliată a procesului de fabricaţie;(îi) controlul calităţii în timpul fabricaţiei; şi(iii) validarea procesului,într-un document separat, transmis direct Agenţiei Naţionale a Medicamentului de către fabricantul substanţei active, sub forma Dosarului standard al substanţei active [Active Substance Master File (ASMF)].Totuşi, în acest caz, fabricantul trebuie să furnizeze solicitantului toate datele care pot fi necesare mai târziu pentru a-şi asuma responsabilitatea în legătură cu medicamentul respectiv.Fabricantul trebuie să confirme în scris solicitantului faptul că el se angajează să asigure reproductibilitatea de la serie la serie şi să nu modifice procesul de fabricaţie sau specificaţiile fără să îl informeze pe solicitant. Documentele şi informaţiile pentru susţinerea cererii în cazul unei astfel de schimbări trebuie să fie furnizate autorităţilor competente; aceste documente şi informaţii vor fi furnizate, de asemenea, şi solicitantului, atunci când ele privesc partea deschisă a Dosarului standard al substanţei active.(9) Măsuri specifice privind prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale (materiale provenite de la rumegătoare): la fiecare etapă a procesului de fabricaţie solicitantul trebuie să demonstreze conformitatea materialelor folosite cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente şi actualizările acestuia, publicat de Comisia Europeană în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene şi aprobat în România prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Demonstrarea conformităţii cu ghidul menţionat poate fi făcută fie, de preferinţă, prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia relevantă a Farmacopeii Europene, care a fost acordat de către EDQM, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care să demonstreze această conformitate. … (10) Pentru agenţii adventiţiali trebuie prezentate informaţii care să evalueze riscul cu privire la potenţiala contaminare cu agenţi adventiţiali, fie că ei sunt nonvirali sau virali, astfel cum este prevăzut în ghidurile relevante, precum şi în monografiile şi capitolele generale relevante ale Farmacopeei Europene. … (11) Orice aparat special şi orice echipament care poate fi folosit în oricare etapă a procesului de fabricaţie şi în operaţiunile de control al medicamentului trebuie să fie descrise cu detaliile adecvate. … (12) Când este cazul şi dacă este necesar, trebuie să fie prezentat un marcaj al Comunităţii Europene (CE), care este cerut de legislaţia Uniunii Europene privind dispozitivele medicale, transpusă în România prin Legea nr. 176/2000 privind dispozitivele medicale, republicată. … O atenţie specială trebuie acordată următoarelor elemente:3.2.1. Substanţa activă/Substanţele active3.2.1.1. Informaţii generale şi informaţii privind materiile prime şi de starta) Trebuie prezentate informaţii privind nomenclatura substanţei active, inclusiv denumirea comună internaţională (DCI), denumirea din Farmacopeea Europeană, dacă este relevantă, şi denumirea chimică. … Trebuie să fie prezentate formula structurală, inclusiv stereochimia relativă şi absolută, formula moleculară şi masa moleculară relativă. Pentru medicamentele obţinute prin biotehnologie, dacă este cazul, trebuie prezentată schematic secvenţa aminoacizilor şi masa moleculară relativă.Pentru medicamentele biologice trebuie prezentată o listă cu proprietăţile fizico-chimice şi alte proprietăţi relevante ale substanţei active, inclusiv activitatea biologică.b) În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, prin materii de start se înţelege toate materiile din care este fabricată sau extrasă substanţa activă. … Pentru medicamente biologice, prin materii de start se înţelege orice substanţă de origine biologică, cum sunt microorganismele, organele şi ţesuturile de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sânge sau plasmă) de origine umană ori animală, construcţii celulare de biotehnologie (substraturi celulare, fie că sunt recombinante sau nu, inclusiv celule primare).Un medicament biologic este un produs a cărui substanţă activă este o substanţă biologică. O substanţă biologică este o substanţă care este produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică şi care necesită pentru caracterizarea ei şi pentru determinarea calităţii ei o combinaţie de teste fizico-chimice şi biologice, împreună cu procesul de fabricaţie şi controlul acestuia. Sunt considerate medicamente biologice următoarele: medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din sânge uman şi plasmă umană, aşa cum sunt definite la pct. 3 şi, respectiv, pct. 9 ale art. 695 din Legea nr. 95/2006; medicamentele care se încadrează în domeniul de aplicare al părţii A din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2.309/93 *9); medicamentele pentru terapie avansată, astfel cum sunt definite în partea a IV-a din prezentele norme şi protocoale.––*9) JO nr. L 214 din 24 august 1993, p. 1.Orice alte substanţe folosite pentru fabricaţia sau extracţia substanţei/substanţelor active, dar de la care substanţa activă nu derivă direct, cum sunt reactivii, mediile de cultură, serul fetal de viţel, aditivii şi tampoanele implicate în cromatografie etc., sunt cunoscute ca materii prime.3.2.1.2. Procesul de fabricaţie a substanţei/substanţelor activea) Descrierea procesului de fabricaţie a substanţei/ substanţelor active reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei/substanţelor active. Pentru a descrie în mod adecvat procesul de fabricaţie şi controalele asupra acestuia, trebuie prezentate informaţii corespunzătoare, după cum prevăd ghidurile publicate de EMEA. … b) Trebuie enumerate toate materialele necesare pentru fabricarea substanţei/substanţelor active, identificându-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale. Trebuie prezentate informaţii care să demonstreze că materialele satisfac standardele corespunzătoare pentru utilizarea cărora le este destinată. … Materiile prime trebuie să fie enumerate, iar calitatea şi controlul acestora trebuie să fie susţinute prin documente.Trebuie să fie furnizate numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, inclusiv ale contractorilor, şi adresa fiecărui loc de fabricaţie propus sau spaţiu implicat în fabricare şi testare.c) Pentru medicamentele biologice trebuie să se aplice următoarele standarde suplimentare: … Trebuie descrise şi documentate originea şi istoria materiilor de start.Referitor la măsurile specifice de prevenire a transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze că substanţa activă este conformă cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente şi cu actualizările lui, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene şi aprobat în România prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.Când se folosesc bănci de celule, trebuie să se demonstreze că la nivelul de pasaj pentru fabricaţie şi după aceasta caracteristicile celulelor au rămas neschimbate.Materialele de sămânţă, băncile de celule, amestecurile de ser sau de plasmă şi alte materiale de origine biologică şi, oricând este posibil, materialele din care ele sunt derivate trebuie să fie testate pentru agenţi adventiţiali.Dacă prezenţa agenţilor adventiţiali potenţial patogeni este inevitabilă, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai când procesarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie să fie validată.Oricând este posibil, producţia vaccinului trebuie să se bazeze pe un sistem lot de sămânţă şi pe bănci de celule stabilizate. Pentru vaccinuri virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infecţios trebuie să fie demonstrate pe sămânţă. În plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare trebuie să fie demonstrată pe sămânţă; dacă această dovadă nu este suficientă, caracteristicile de atenuare trebuie să fie demonstrate şi în etapa de fabricaţie.Pentru medicamentele derivate din sânge sau plasmă umană, originea, criteriile şi procedurile pentru colectarea, transportul şi păstrarea materialului de start trebuie să fie descrise şi documentate în acord cu prevederile formulate în partea a III-a din prezentele norme şi protocoale.Trebuie să fie descrise instalaţiile şi echipamentul de fabricaţie.d) Testele şi criteriile de acceptabilitate folosite la fiecare etapă critică, informaţiile privind calitatea şi controlul produşilor intermediari şi studiile de validare şi/sau de evaluare a procesului trebuie să fie prezentate în mod adecvat. … e) Dacă prezenţa agenţilor adventiţiali potenţial patogeni este inevitabilă, materialul respectiv trebuie să fie folosit numai când procesarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta trebuie să fie validată în secţiunea care tratează evaluarea siguranţei virale. … f) Trebuie prezentate o descriere şi un comentariu asupra schimbărilor semnificative aduse procesului de fabricaţie în timpul dezvoltării şi/sau asupra locului de fabricaţie a substanţei active. … 3.2.1.3. Caracterizarea substanţei/substanţelor activeTrebuie să fie prezentate datele care evidenţiază structura şi alte caracteristici ale substanţei/substanţelor active.Trebuie să fie prezentate confirmări ale structurii substanţei/substanţelor active bazate pe orice metode fizico-chimice şi/sau imuno-chimice şi/sau biologice, precum şi informaţii privind impurităţile.3.2.1.4. Controlul substanţei/substanţelor activeTrebuie să fie prezentate informaţii detaliate privind specificaţiile folosite în controlul de rutină al substanţei/substanţelor active, justificarea alegerii acestor specificaţii, metodele de analiză şi validarea lor.Trebuie să fie prezentate rezultatele controlului efectuat pe serii individuale fabricate în timpul dezvoltării.3.2.1.5. Standarde sau materiale de referinţăTrebuie să fie descrise în detaliu standardele şi preparatele de referinţă. Unde este relevant, trebuie să se folosească materialul chimic şi biologic de referinţă al Farmacopeei Europene.3.2.1.6. Recipientul şi sistemul de închidere ale substanţei activeTrebuie să fie prezentată o descriere a recipientului şi a sistemului/sistemelor de închidere, precum şi specificaţiile acestora.3.2.1.7. Stabilitatea substanţei/substanţelor activea) Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele acestor studii. … b) Trebuie să fie prezentate într-un format adecvat rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri. … c) După autorizare, trebuie să fie prezentate protocolul privind stabilitatea postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea. … 3.2.2. Medicamentul finit3.2.2.1. Descrierea şi compoziţia medicamentului finitTrebuie să fie prezentată o descriere a medicamentului finit şi a compoziţiei acestuia. Informaţiile trebuie să includă descrierea formei farmaceutice şi compoziţia cu toţi constituenţii medicamentului finit, cantitatea acestora pe unitatea dozată, funcţia constituenţilor:– substanţa sau substanţele active;– constituenţii excipientului/excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea folosită, inclusiv coloranţii, conservanţii, adjuvanţii, stabilizanţii, agenţii de îngroşare, emulgatorii, aromatizanţii şi corectorii de gust etc.;– constituenţii destinaţi a fi ingeraţi sau administraţi pacientului pe altă cale, care acoperă medicamentul la exterior (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, comprimate acoperite, comprimate filmate etc.);– aceste informaţii trebuie să fie suplimentate cu orice date relevante privind tipul de recipient şi, unde este cazul, modul de închidere, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu care va fi folosit sau administrat medicamentul şi care vor fi furnizate împreună cu medicamentul.În descrierea constituenţilor medicamentului trebuie să fie folosită "terminologia uzuală", fără a aduce atingere aplicării celorlalte prevederi ale art. 702 alin. (4) lit. c) din Legea nr. 95/2006:– în privinţa substanţelor care figurează în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în Farmacopeea Română ori în farmacopeile naţionale ale unui stat membru al Uniunii Europene, titlul principal de la începutul monografiei în discuţie, cu referire la farmacopeea indicată;– în privinţa altor substanţe, denumirea comună internaţională (DCI) recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) sau, dacă aceasta nu există, desemnarea ştiinţifică exactă; substanţele care nu au DCI sau o desemnare ştiinţifică exactă trebuie să fie descrise printr-o declaraţie despre modul în care şi din ce au fost preparate, suplimentată, unde este cazul, cu orice detalii relevante;– în privinţa coloranţilor, desemnarea lor prin codul "E" stabilit pentru aceştia în Directiva Consiliului 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind armonizarea legislaţiei statelor membre ale Uniunii Europene în ceea ce priveşte coloranţii autorizaţi pentru utilizare la medicamente*10) şi/sau Directiva 94/36/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 30 iunie 1994 privind coloranţii destinaţi a fi utilizaţi în alimente*11) , transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătăţii sau prin ordine comune ale ministrului sănătăţii şi ministrului agriculturii şi dezvoltării rurale*).––-*10) JO nr. L 11 din 14 ianuarie 1978, p. 18.*11) JO nr. L 237 din 10 septembrie 1994, p. 13.––––-*) Prin HOTĂRÂREĂ nr. 25 din 6 ianuarie 2010, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 23 din 12 ianuarie 2010 s-a dispus organizarea şi funcţionarea Ministerului Agriculturii şi Dezvoltării Rurale.În scopul redării "compoziţiei cantitative" a substanţei/substanţelor active din medicamentul finit, este necesar, în funcţie de forma farmaceutică respectivă, să se specifice masa sau numărul de unităţi de activitate biologică, fie pe unitatea de doză, fie pe unitatea de masă ori de volum a fiecărei substanţe active.Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi trebuie să fie desemnate cantitativ prin masa lor totală şi, dacă este necesar sau relevant, prin masa entităţii ori entităţilor active ale moleculei.Pentru medicamentele conţinând o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piaţă în România sau în oricare stat membru al Uniunii Europene, declararea cantitativă a unei substanţe active, care este o sare sau un hidrat, trebuie să fie exprimată sistematic în termenii masei entităţii sau entităţilor active din moleculă. Toate medicamentele autorizate ulterior de punere pe piaţă în România sau în statele membre ale Uniunii Europene trebuie să aibă compoziţia lor declarată în acelaşi fel pentru aceeaşi substanţă activă.Pentru substanţele care nu pot fi definite molecular trebuie folosite unităţile de activitate biologică. Când o unitate internaţională de activitate biologică a fost definită de OMS, aceasta este cea care trebuie folosită. Când nu a fost definită nicio unitate internaţională, unităţile de activitate biologică trebuie exprimate în aşa fel încât să furnizeze informaţii lipsite de ambiguitate asupra activităţii substanţelor prin folosirea, unde este cazul, a unităţilor Farmacopeei Europene.3.2.2.2. Dezvoltare farmaceuticăAcest capitol trebuie dedicat informaţiilor privind studiile de dezvoltare conduse pentru a stabili că o anumită formă farmaceutică, formulare, un anumit proces de fabricaţie, recipient şi sistem de închidere, anumite atribute microbiologice şi instrucţiuni de folosire sunt adecvate scopului pentru care sunt destinate, care este specificat în dosarul de autorizare de punere piaţă.Studiile descrise în prezentul capitol sunt distincte de testele de control de rutină efectuate conform specificaţiilor. Parametrii critici ai formulării şi atributele procesului care pot influenţa reproductibilitatea seriei, performanţele medicamentului şi calitatea medicamentului trebuie să fie identificaţi şi descrişi. Datele suplimentare de susţinere, când este cazul, trebuie să se refere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiului nonclinic) şi din modulul 5 (rapoartele studiului clinic) ale dosarului de autorizare de punere pe piaţă.a) Compatibilitatea substanţei active cu excipienţii, precum şi caracteristicile fizico-chimice-cheie ale substanţei active, care pot influenţa realizarea produsului finit sau compatibilitatea diferitelor substanţe active una cu alta, în cazul produselor în combinaţie, trebuie susţinute cu documente. … b) Alegerea excipienţilor, în special în legătură cu funcţiile respective ale acestora, şi concentraţia lor trebuie susţinute cu documente. … c) Trebuie să fie furnizată o descriere a dezvoltării produsului finit, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. … d) Orice supradozare în formulare/formulări trebuie să fie justificată. … e) În ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice şi biologice, orice parametru relevant pentru performanţa produsului finit trebuie să fie prezentat şi susţinut cu documente. … f) Selectarea şi optimizarea procesului de fabricaţie, precum şi diferenţele dintre procesul/procesele de fabricaţie folosit/folosite pentru a produce seriile clinice esenţiale şi procesul folosit pentru fabricaţia medicamentului finit trebuie să fie prezentate. … g) Caracterul adecvat al recipientului şi sistemului de închidere folosit pentru păstrare, transport şi utilizare a produsului finit trebuie să fie susţinut cu documente. Trebuie luată în considerare o posibilă interacţiune între medicament şi recipient. … h) Atributele microbiologice ale formei farmaceutice referitoare la produsele nesterile şi sterile trebuie să fie în acord şi trebuie să fie susţinute cu documente conform prevederilor Farmacopeei Europene. … i) Pentru a furniza informaţii adecvate şi de susţinere în vederea etichetării, compatibilitatea produsului finit cu solventul/solvenţii de reconstituire sau cu dispozitivele de dozare trebuie să fie susţinută cu documente. … 3.2.2.3. Procesul de fabricaţie a produsului finita) Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea pentru autorizarea de punere pe piaţă în conformitate cu art. 702 alin. (4) lit. e) din Legea nr. 95/2006 trebuie să fie prezentată în aşa fel încât să prezinte un sinopsis adecvat al naturii operaţiilor folosite. … În acest scop, descrierea metodei de fabricaţie trebuie să includă cel puţin:– menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, incluzând controalele de proces şi criteriile corespunzătoare de acceptabilitate, astfel încât să se poată face o evaluare dacă procesele folosite în fabricarea formei farmaceutice ar putea produce o schimbare nefavorabilă a constituenţilor;– în cazul fabricaţiei continue, detalii complete privind precauţiile luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;– studii experimentale pentru validarea procesului de fabricaţie, unde se foloseşte o metodă nonstandard de fabricaţie sau unde acesta este esenţial pentru produs;– pentru medicamentele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurile aseptice folosite;– o formulă detaliată a seriei.Trebuie să fie prezentate numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, incluzând contractorii, şi fiecare loc de fabricaţie propus sau instalaţie folosită la fabricaţie şi testare.b) Trebuie să fie incluse informaţii referitoare la testele de control al produsului, care pot fi efectuate într-o etapă intermediară a procesului de fabricaţie, în vederea asigurării consistenţei procesului de fabricaţie. … Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformităţii medicamentului cu formula, atunci când, în mod excepţional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit, care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipienţilor supuşi aceloraşi exigenţe ca şi substanţele active).La fel se procedează atunci când controlul de calitate al produsului finit depinde de testele de control din timpul procesului, în special dacă medicamentul este în esenţă definit de metoda lui de preparare.c) Trebuie să fie prezentate descrierea, documentaţia şi rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru dozările critice folosite în procesul de fabricaţie. … 3.2.2.4. Controlul excipienţilora) Toate materialele necesare în scopul fabricaţiei excipientului/excipienţilor trebuie să fie listate, identificându-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Trebuie să fie prezentate informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale, precum şi informaţii care să demonstreze că materialele întrunesc standardele adecvate scopului pentru care sunt destinate. … Coloranţii trebuie, în toate cazurile, să satisfacă cerinţele Directivei 78/25/CEE şi/sau ale Directivei 94/36/CE , transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătăţii sau prin ordine comune ale ministrului sănătăţii şi ministrului agriculturi şi dezvoltării rurale*). În plus, coloranţii trebuie să întrunească criteriile de puritate formulate în Directiva 95/45/CE , modificată, transpusă în România prin ordin al ministrului sănătăţii şi al ministrului agriculturii şi dezvoltării rurale*).––––-*) Prin HOTĂRÂREĂ nr. 25 din 6 ianuarie 2010, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 23 din 12 ianuarie 2010 s-a dispus organizarea şi funcţionarea Ministerului Agriculturii şi Dezvoltării Rurale.b) Pentru fiecare excipient, specificaţiile şi justificările lor trebuie să fie detaliate. Procedurile analitice trebuie să fie descrise şi validate corespunzător. … c) Trebuie să fie acordată o atenţie specială excipienţilor de origine animală sau umană. … Referitor la măsurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze, de asemenea, pentru excipienţi că medicamentul este fabricat în acord cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente, actualizat, publicat de Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene, aprobat în România prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.Demonstrarea conformităţii cu ghidul menţionat mai sus poate fi făcută prin depunerea fie, preferabil, a unui certificat de conformitate cu monografia relevantă pentru encefalopatiile spongiforme animale transmisibile din Farmacopeea Europeană, fie prin prezentarea de date ştiinţifice care să demonstreze această conformitate.d) Excipienţi noi: … Pentru excipientul sau excipienţii folosiţi prima dată într-un medicament sau pentru o cale nouă de administrare, detalii complete ale fabricaţiei, caracterizării şi controalelor cu referire la susţinerea datelor de siguranţă, atât nonclinică, cât şi clinică, trebuie să fie prezentate în acord cu formatul descris anterior pentru substanţa activă.Trebuie să fie prezentat un document conţinând informaţii chimice, farmaceutice şi biologice detaliate. Aceste informaţii trebuie să fie prezentate într-un format care să respecte aceeaşi ordine ca în capitolul dedicat substanţei/substanţelor active din modulul 3.Informaţiile privind excipientul sau excipienţii noi trebuie să fie prezentate într-un document de sine stătător, urmărindu-se formatul descris în paragrafele anterioare. În cazul în care solicitantul diferă de fabricantul noului excipient, respectivul document de sine stătător trebuie să fie pus la dispoziţie solicitantului pentru a fi depus la Agenţia Naţională a Medicamentului.Informaţii suplimentare privind studiile de toxicitate cu noul excipient trebuie să fie prezentate în modulul 4 al dosarului.Studiile clinice trebuie să fie prezentate în modulul 5.3.2.2.5. Controlul medicamentului finitPentru controlul medicamentului finit, o serie a medicamentului este o entitate care cuprinde toate unităţile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de material şi care au suferit aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare, sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată.Dacă nu există o justificare adecvată, deviaţia maximă acceptabilă în conţinutul substanţei active din produsul finit nu trebuie să depăşească ± 5% la data fabricaţiei.Trebuie să fie prezentate informaţii detaliate privind specificaţiile (la eliberare şi pe perioada de valabilitate), justificarea alegerii lor, metodele de analiză şi validarea lor.3.2.2.6. Standarde sau materiale de referinţăPreparatele şi standardele de referinţă folosite pentru testarea medicamentului finit trebuie să fie identificate şi descrise în detaliu, dacă nu au fost furnizate anterior în secţiunea referitoare la substanţa activă.3.2.2.7. Recipientul şi sistemul de închidere ale medicamentului finitTrebuie să fie prezentată o descriere a recipientului/recipientelor şi sistemului/sistemelor de închidere, incluzând identitatea fiecărui material de ambalaj primar şi specificaţiile sale. Specificaţiile trebuie să includă descrierea şi identificarea. După caz, trebuie incluse metodele care nu corespund unei farmacopei (cu validarea).Pentru materialele nefuncţionale de ambalare exterioară trebuie furnizată doar o scurtă descriere. Pentru materialele funcţionale de ambalare exterioară trebuie furnizate informaţii suplimentare.3.2.2.8. Stabilitatea medicamentului finita) Trebuie să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele studiilor. … b) Trebuie să fie prezentate într-un format corespunzător rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri; în cazul vaccinurilor, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind stabilitatea cumulativă. … c) Trebuie să fie furnizate protocolul de stabilitate postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea. … 4. MODULUL 4: RAPOARTE NONCLINICE4.1. Format şi prezentareSchema generală a modulului 4 este următoarea:– cuprins– rapoarte de studiu– Farmacologie:– farmacodinamie primară– farmacodinamie secundară– farmacologia siguranţei– interacţiuni farmacodinamice– Farmacocinetică:– metode analitice şi rapoarte de validare– absorbţie– distribuţie– metabolism– excreţie– interacţiuni farmacocinetice (nonclinice)– alte studii farmacocinetice– Toxicologie:– toxicitate după doză unică– toxicitate după doze repetate– genotoxicitate:– în vitro– în vivo (incluzând evaluări de susţinere toxico-cinetice)– Carcinogenitate (potenţial carcinogen):– studii pe termen lung– studii pe termen scurt sau mediu– alte studii– Toxicitate asupra dezvoltării şi asupra procesului de reproducere:– fertilitate şi dezvoltare embrionară precoce– dezvoltare embrio-fetală– dezvoltare prenatală şi postnatală– studii în care descendenţii (animale tinere) sunt trataţi şi/sau sunt evaluaţi ulterior– Toleranţă locală– Alte studii de toxicitate– antigenitate– imunotoxicitate– studii privind mecanismele– dependenţa– metaboliţi– impurităţi– altele– Referinţe din literatură4.2. Cuprins: Principii de bază şi cerinţeO atenţie specială trebuie acordată următoarelor elemente selectate:(1) Testele farmacologice şi toxicologice trebuie să prezinte: … a) toxicitatea potenţială a produsului şi orice efecte toxice periculoase sau nedorite, care pot apărea în condiţiile propuse de utilizare la om; acestea trebuie să fie evaluate în relaţie cu condiţia patologică implicată; … b) proprietăţile farmacologice ale produsului atât în relaţie calitativă, cât şi cantitativă cu utilizarea propusă la om. Toate rezultatele trebuie să fie credibile şi de aplicabilitate generală. Oricând este cazul, trebuie să fie folosite proceduri matematice şi statistice în proiectarea metodelor experimentale şi în evaluarea rezultatelor. … În plus, este necesar ca specialiştilor clinicieni să li se dea informaţii despre potenţialul terapeutic şi toxicologic al produsului.(2) Pentru medicamentele biologice, cum sunt medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din plasmă sau sânge uman, cerinţele prezentului modul pot să fie adaptate pentru produse individuale; de aceea, programul de testare realizat trebuie să fie justificat de solicitant. … În stabilirea programului de testare, trebuie să fie luate în considerare următoarele:– toate testele care necesită administrarea repetată a produsului trebuie să fie concepute pentru a lua în considerare posibila inducţie de anticorpi şi posibila interferenţă cu aceştia;– trebuie să fie luată în considerare examinarea funcţiei de reproducere, a toxicităţii embriofetale şi perinatale, a potenţialului mutagenic şi carcinogenic. Când sunt incriminaţi alţi constituenţi decât substanţele active, validarea eliminării lor poate înlocui studiul.(3) În cazul unui excipient folosit pentru prima dată în domeniul farmaceutic trebuie să fie investigate toxicologia şi farmacocinetica acestuia. … (4) Unde există o posibilitate de degradare semnificativă în timpul păstrării unui medicament, trebuie să fie luată în considerare toxicologia produşilor de degradare. … 4.2.1. FarmacologieStudiul de farmacologie trebuie să urmeze două direcţii de abordare:– în primul rând, acţiunile privind utilizarea terapeutică propusă trebuie să fie investigate şi descrise în mod adecvat. Unde este posibil, trebuie să fie folosite dozările recunoscute şi validate, atât în vivo cât şi în vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încât să permită reproducerea lor. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi, utilizându-se de exemplu curbe doză-efect, curbe timp-efect etc. Oricând este posibil, trebuie să fie efectuate comparaţii cu datele referitoare la substanţa sau substanţele cu acţiune terapeutică similară;– în al doilea rând, solicitantul trebuie să investigheze potenţialele efecte farmacodinamice nedorite ale substanţei asupra funcţiilor fiziologice. Aceste investigaţii trebuie să fie realizate la expuneri în domeniul terapeutic şi peste acesta. Tehnicile experimentale, dacă nu sunt proceduri standard, trebuie să fie descrise cu astfel de detalii încât să permită reproducerea lor şi investigatorul trebuie să le stabilească validitatea. Orice modificare suspectată a răspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanţei trebuie să fie investigată.Pentru interacţiunea farmacodinamică a medicamentului pot fi sugerate teste privind asocierea substanţelor active, avându-se în vedere fie premisele farmacologice, fie indicaţiile efectului terapeutic. În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să demonstreze acele interacţiuni care ar putea face asocierea valoroasă în utilizarea terapeutică. În al doilea caz, când justificarea ştiinţifică pentru asociere este căutată prin experiment terapeutic, investigarea trebuie să determine dacă efectele aşteptate de la asociere pot fi demonstrate la animale şi trebuie să fie investigată cel puţin importanţa oricăror efecte colaterale.4.2.2. FarmacocineticăFarmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei active şi a metaboliţilor ei în organism şi acoperă studiul absorbţiei, distribuţiei, metabolismului (biotransformării) şi al excreţiei acestor substanţe.Studiul acestor faze diferite poate fi efectuat, în principal, prin metode fizice, chimice sau biologice, precum şi prin observarea activităţii farmacodinamice reale a substanţei înseşi.Informaţii cu privire la distribuţie şi eliminare sunt necesare în toate cazurile în care astfel de date sunt indispensabile pentru a determina dozajul la om şi în cazul substanţelor chimioterapice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a căror utilizare depinde de efectele lor nonfarmacodinamice (de exemplu, numeroşi agenţi de diagnostic etc.).Pot fi, de asemenea, realizate studii în vitro, cu avantajul folosirii materialului uman pentru comparaţie cu materialul animal (de exemplu, legare de proteine, metabolism, interacţiune medicament-medicament).Este necesară investigaţia farmacocinetică a tuturor substanţelor active. În cazul combinaţiilor noi de substanţe cunoscute, care au fost investigate în acord cu prevederile prezentelor norme şi protocoale, studiile farmacocinetice pot să nu fie cerute, dacă testele de toxicitate şi experimentările terapeutice justifică omiterea acestora.Programul farmacocinetic trebuie să fie conceput astfel încât să permită compararea şi extrapolarea dintre animal şi om.4.2.3. Toxicologiea) Toxicitatea după doză unică … Testul de toxicitate după doză unică se referă la studiul calitativ şi cantitativ al reacţiilor toxice care pot rezultă dintr-o singură administrare a substanţei sau substanţelor active conţinute în medicament, în proporţiile şi în starea fizico-chimică în care este/sunt efectiv prezentă/prezente în produsul respectiv.Testul de toxicitate după doză unică trebuie să fie realizat în acord cu ghidurile relevante publicate de EMEA.b) Toxicitatea după doze repetate … Testele de toxicitate după doze repetate sunt concepute pentru a pune în evidenţă orice modificări fiziologice şi/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a unei substanţe active sau a unei combinaţii de substanţe active care se examinează şi pentru a determina modul în care aceste modificări sunt legate de dozaj.În general este recomandabil să se efectueze două teste: unul pe termen scurt, cu o durată de două până la patru săptămâni şi celălalt pe termen lung. Durata celui din urmă depinde de condiţiile administrării clinice. Scopul său este descrierea potenţialelor efecte adverse cărora trebuie să li se acorde atenţie în studiile clinice. Durata este definită în ghidurile relevante publicate de EMEA.c) Genotoxicitatea … Obiectivele studiului privind potenţialul mutagenic şi clastogenic sunt punerea în evidenţă a modificărilor pe care le poate cauza o substanţă în materialul genetic al indivizilor sau al celulelor. Substanţele mutagene pot prezenta un risc pentru sănătate, întrucât expunerea la o substanţă mutagenă prezintă riscul inducerii mutaţiei în celulele de reproducere, cu posibilitatea de dereglări ereditare şi cu riscul mutaţiilor somatice, incluzându-le pe cele care conduc la cancer. Aceste studii sunt obligatorii pentru orice substanţă nouă.d) Potenţialul carcinogenic … În mod normal trebuie să fie solicitate teste care să evidenţieze efectele carcinogenice:1. aceste studii trebuie să fie efectuate pentru orice medicament a cărui utilizare clinică aşteptată este pentru o perioadă prelungită din viaţa unui pacient fie într-o manieră continuă, fie într-o manieră repetată intermitent;2. aceste studii sunt recomandate pentru acele medicamente pentru care există îngrijorare cu privire la potenţialul lor carcinogenic, de exemplu pentru produse din aceeaşi clasă sau cu structură similară ori pentru dovezile din studiile de toxicitate după doză repetată;3. nu sunt necesare studii pentru compuşii care sunt neechivoc genotoxici, întrucât se presupune că ei sunt carcinogeni transspecii, implicând un risc la om. Dacă un astfel de medicament este destinat să fie administrat ca tratament de lungă durată la om, poate fi necesar un studiu pe termen lung pentru detectarea efectelor tumorigene precoce.e) Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării … Investigarea unei posibile deteriorări a funcţiei de reproducere la masculi sau la femele, precum şi a efectelor nocive asupra urmaşilor trebuie să fie efectuată prin teste adecvate.Aceste teste cuprind studii ale efectului asupra funcţiei de reproducere la masculi sau la femele la vârsta adultă, studii ale efectelor toxice şi teratogene în toate etapele de dezvoltare de la concepţie la maturitatea sexuală, precum şi efectele latente, când medicamentul supus investigării este administrat la femei în timpul sarcinii.Omiterea acestor studii trebuie să fie justificată în mod adecvat.În funcţie de utilizarea indicată pentru medicament, pot fi justificate studii suplimentare care să se adreseze dezvoltării, atunci când medicamentul se administrează copiilor.Studiile de toxicitate embriofetală trebuie să fie efectuate în mod normal pe două specii de mamifere, dintre care una trebuie să fie alta decât o specie de rozătoare. Studiile peri – şi postnatale trebuie să fie conduse pe cel puţin una dintre specii. Dacă se cunoaşte că metabolismul unui medicament pe anumite specii este similar cu cel al omului, se recomandă să se includă acele specii. Se recomandă, de asemenea, ca una dintre specii să fie aceeaşi cu una dintre speciile utilizate în studiile de toxicitate după doze repetate.Atunci când se stabileşte proiectul studiului trebuie să fie luat în considerare nivelul de cunoaştere ştiinţifică din momentul în care a fost depusă cererea.f) Toleranţa locală … Scopul studiilor de toleranţă locală este de a stabili dacă medicamentele (atât substanţele active, cât şi excipienţii) sunt tolerate la locurile din organism care pot veni în contact cu medicamentul, ca rezultat al administrării lui pentru utilizare clinică. Strategia de testare trebuie să fie stabilită astfel încât orice efecte mecanice ale acţiunii de administrare sau ale acţiunilor pur fizico-chimice ale produsului să poată fi diferenţiate de cele toxicologice sau farmacodinamice.Testarea toleranţei locale trebuie să fie condusă cu preparatul în curs de dezvoltare pentru utilizare la om, folosindu-se vehiculul şi/sau excipienţii în tratarea grupului/grupurilor de control. Când este necesar trebuie să fie incluse substanţe de control/referinţă pozitive.Proiectul testelor de toleranţă locală (alegerea speciilor, durata, frecvenţa şi calea de administrare a dozelor) depinde de problema de investigat şi de condiţiile propuse pentru administrarea în studiile clinice. Reversibilitatea leziunilor locale trebuie efectuată acolo unde are relevanţă.Studiile pe animale pot fi substituite de teste în vitro validate, cu condiţia ca rezultatele testelor să fie de calitate şi utilitate comparabile în vederea evaluării siguranţei.Potenţialul de sensibilizare al substanţelor chimice care se aplică pe piele (de exemplu, cutanat, rectal, vaginal) trebuie să fie evaluat pe cel puţin unul dintre sistemele de testare disponibile în mod curent (determinarea pe cobai sau testul ganglionului limfatic local).5. MODULUL 5: RAPOARTE DE STUDIU CLINIC5.1. Format şi prezentareSchema generală a modulului 5 este următoarea:– cuprinsul rapoartelor studiilor clinice– lista tuturor studiilor clinice în formă tabelară– rapoartele studiilor clinice– Rapoartele studiilor biofarmaceutice:– rapoartele studiilor de biodisponibilitate– rapoartele studiilor comparative de biodisponibilitate şi de bioechivalenţă– rapoartele studiilor corelaţiei în vitro – în vivo– rapoartele metodelor bioanalitice şi analitice– Rapoartele studiilor din domeniul farmacocineticii, care folosesc biomateriale umane:– rapoartele studiilor privind legarea de proteinele plasmatice– rapoartele studiilor de metabolism hepatic şi interacţiune– rapoartele studiilor care utilizează alte biomateriale umane– Rapoartele studiilor de farmacocinetică pe om:– rapoartele studiilor de farmacocinetică pe subiecţi sănătoşi şi de tolerabilitate iniţială– rapoartele studiilor de farmacocinetică pe pacienţi şi de tolerabilitate iniţială– rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului intrinsec– rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetica factorului extrinsec– rapoartele studiilor de farmacocinetica populaţiei– Rapoartele studiilor de farmacodinamie pe om:– rapoartele studiilor de farmacodinamie şi farmacocinetică/farmacodinamie pe subiecţi sănătoşi– rapoartele studiilor de farmacodinamie şi farmacocinetică/farmacodinamie pe pacienţi– Rapoartele studiilor de eficacitate şi siguranţă:– rapoartele privind studiile clinice controlate pertinente pentru indicaţia revendicată– rapoartele privind studiile clinice necontrolate– rapoartele privind analizele datelor rezultate din mai mult de un studiu, incluzând orice analize formale integrate, metaanalize şi analize de legătură– alte rapoarte de studiu– Rapoarte ale experienţei postautorizare– Referinţe din literatură5.2. Cuprins: principii de bază şi cerinţeO atenţie specială trebuie acordată următoarelor elemente selectate:a) informaţiile clinice care trebuie prezentate potrivit art. 702 alin. (4) lit. j) şi l) din Legea nr. 95/2006, trebuie să asigure formarea unei opinii suficient de bine fondate şi valide din punct de vedere ştiinţific care să susţină dacă medicamentul satisface criteriile care reglementează acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă. În consecinţă, o cerinţă esenţială este ca rezultatele tuturor studiilor clinice să fie comunicate, atât cele favorabile, cât şi cele nefavorabile; … b) studiile clinice trebuie să fie precedate întotdeauna de teste farmacologice şi toxicologice adecvate, efectuate pe animale în acord cu cerinţele modulului 4 din prezentele norme şi protocoale. Investigatorul trebuie să se familiarizeze cu concluziile studiilor farmacologice şi toxicologice şi de aceea solicitantul trebuie să îi furnizeze acestuia cel puţin broşura investigatorului, constând din toate informaţiile relevante cunoscute înainte de lansarea unui studiu clinic, incluzând date chimice, farmaceutice şi biologice, date toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice pe animale şi rezultatele studiilor clinice precoce, cu date adecvate care să justifice natura, mărimea şi durata studiului propus; la cerere, trebuie prezentate rapoarte farmacologice şi toxicologice complete. Pentru materialele de origine umană sau animală trebuie să fie angajate toate mijloacele necesare asigurării siguranţei privind transmiterea agenţilor infecţioşi înainte de începerea unui studiu; … c) deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să ia măsurile necesare ca documentele esenţiale ale studiului clinic (inclusiv formularele raportului de caz), altele decât dosarele medicale ale subiecţilor, să fie păstrate de proprietarii datelor: … – pentru cel puţin 15 ani de la terminarea sau întreruperea studiului; sau– pentru cel puţin 2 ani de la acordarea ultimei autorizaţii de punere pe piaţă în România sau în Comunitatea Europeană şi atunci când nu există cereri de autorizare depuse sau proiectate a fi depuse în Comunitatea Europeană; sau– pentru cel puţin 2 ani de la întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului pentru investigaţie clinică.Dosarele medicale ale subiecţilor trebuie să fie păstrate în acord cu legislaţia aplicabilă şi cu perioada maximă permisă de spital, instituţie sau de practica privată.Documentele pot fi păstrate pentru o perioadă mai lungă, dacă acest lucru este impus de normele legale aplicabile sau prin acord cu sponsorul. Este responsabilitatea sponsorului să informeze spitalul, instituţia sau practica privată despre momentul când nu mai este necesar să fie păstrate aceste documente.Sponsorul sau proprietarul datelor trebuie să păstreze toată documentaţia aparţinând studiului atât timp cât produsul este autorizat. Această documentaţie trebuie să conţină: protocolul incluzând argumentele, obiectivele şi proiectarea statistică şi metodologia studiului, cu condiţiile în care este realizat şi condus şi detaliile produsului pentru investigaţie clinică, produsului de referinţă şi/sau placebo utilizat; procedurile standard de operare; toate opiniile scrise privind protocolul şi procedurile; broşura investigatorului; formularele raportului de caz privind fiecare subiect al studiului; raportul final; certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile. Raportul final trebuie să fie păstrat de sponsor sau de proprietarul subsecvent o perioadă de 5 ani după ce medicamentul nu mai este autorizat.În plus, pentru studiile conduse în România sau în Comunitatea Europeană, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să facă toate aranjamentele necesare pentru arhivarea documentaţiei în acord cu prevederile Directivei 2001/20/EC transpuse în România prin ordine ale ministrului sănătăţii şi ale ghidurilor detaliate privind implementarea ei.Orice schimbare a proprietarului datelor trebuie să fie susţinută cu documente.Toate datele şi documentele trebuie să fie disponibile dacă sunt cerute de autorităţile relevante;d) informaţiile fiecărui studiu clinic trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite să se facă o judecată obiectivă: … – protocolul incluzând argumentele, obiectivele şi proiectarea statistică, precum şi metodologia studiului, cu precizarea condiţiilor în care este realizat şi condus, şi detalii ale produsului pentru investigaţie clinică folosit;– certificatul sau certificatele de audit dacă sunt disponibile;– lista investigatorului/investigatorilor şi pentru fiecare investigator trebuie să se prezinte numele, adresa, funcţiile, calificările şi activităţile clinice, statul unde a fost realizat studiul clinic, ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient, incluzând formularele raportului de caz pentru fiecare subiect al studiului;– raportul final semnat de investigator şi, pentru studiile multicentrice, de toţi investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal);e) informaţiile studiilor clinice la care s-a făcut referire anterior trebuie să fie prezentate Agenţiei Naţionale a Medicamentului. Totuşi, în acord cu Agenţia Naţională a Medicamentului, solicitantul poate omite o parte din aceste informaţii. Documentaţia completă trebuie să fie furnizată imediat Agenţiei Naţionale a Medicamentului, la cerere. … În concluziile lui privind dovezile experimentale, investigatorul trebuie să exprime o opinie privind siguranţa produsului în condiţii normale de utilizare, toleranţa, eficacitatea lui şi orice informaţii utile legate de indicaţii şi contraindicaţii, dozaj şi durata medie a tratamentului, precum şi orice precauţii speciale care trebuie luate în timpul tratamentului şi simptomele clinice ale supradozajului. La raportarea rezultatelor unui studiu multicentric, investigatorul principal va exprima în concluziile lui, în numele tuturor centrelor, o opinie privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului investigat;f) observaţiile clinice trebuie să fie rezumate pentru fiecare studiu, indicându-se: … 1. numărul şi sexul subiecţilor trataţi;2. selecţia şi distribuţia după vârstă a grupului de pacienţi de investigat şi testele comparative;3. numărul de pacienţi retraşi prematur din studii şi motivele acestei retrageri;4. dacă au fost realizate studii controlate în condiţiile de mai sus, situaţiile când grupul de control:– nu a primit niciun tratament;– a primit placebo;– a primit alt medicament cu efect cunoscut;– a primit alt tratament decât terapia cu medicamente;5. frecvenţa reacţiilor adverse observate;6. detalii privind pacienţii care pot prezenta risc crescut, de exemplu vârstnici, copii, femei în timpul sarcinii ori menstruaţiei, sau a căror condiţie fiziologică ori patologică solicită o atenţie specială;7. parametrii sau criteriile de evaluare a eficacităţii şi rezultatele în termenii acestor parametri;8. o evaluare statistică a rezultatelor când aceasta este cerută de proiectarea studiilor şi de factorii variabili implicaţi;g) în plus, investigatorul trebuie să prezinte întotdeauna observaţiile lui cu privire la: … 1. orice semne de obişnuinţă, dependenţă sau dificultate în dezobişnuirea pacienţilor de medicament;2. orice interacţiuni care au fost observate cu alte medicamente administrate concomitent;3. criteriile care au determinat excluderea unor pacienţi din studiu;4. orice deces care a apărut în studiu sau în perioada următoare;h) informaţiile referitoare la o nouă combinaţie de substanţe medicamentoase trebuie să fie identice cu cele cerute pentru medicamentele noi şi trebuie să demonstreze siguranţa şi eficacitatea combinaţiei; … i) omisiunea totală sau parţială a datelor trebuie să fie explicată. Dacă apar rezultate neaşteptate în timpul studiului, ulterior trebuie să fie întreprinse noi teste preclinice toxicologice şi farmacologice şi revizuite în consecinţă; … j) dacă medicamentul este destinat administrării pe termen lung, trebuie să fie prezentate informaţii cu privire la orice modificare a acţiunii farmacologice ca urmare a administrării în doze repetate, precum şi a stabilirii dozajului pe termen lung. … 5.2.1. Rapoartele studiilor biofarmaceuticeTrebuie să fie prezentate rapoartele studiilor de biodisponibilitate, biodisponibilitate comparată, de bioechivalenţă, rapoartele privind studiul corelaţiei în vitro şi în vivo şi metodele bioanalitice şi analitice.În plus, trebuie să se întreprindă o evaluare a biodisponibilităţii atunci când este necesar să se demonstreze bioechivalenţa pentru medicamentele la care face referire art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006.5.2.2. Rapoartele studiilor aparţinând farmacocineticii, care folosesc biomateriale umaneÎn prezentele norme şi protocoale, biomateriale umane înseamnă orice proteine, celule, ţesuturi şi materiale înrudite, derivate din surse umane, care sunt folosite în vitro sau ex vivo pentru determinarea proprietăţilor farmacocinetice ale substanţelor medicamentoase.În această privinţă, trebuie să fie prezentate rapoartele studiului de legare de proteine plasmatice , studiile de metabolism hepatic şi de interacţiune a substanţei active şi studiile care folosesc alte biomateriale umane.5.2.3. Rapoartele studiilor de farmacocinetică la oma) Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici farmacocinetice: … – absorbţie (viteză şi intensitate);– distribuţie;– metabolism;– excreţie.Trebuie să fie descrise caracteristicile semnificative clinic, incluzând implicarea datelor cinetice pentru regimul de dozaj, în special pentru pacienţii cu risc, şi diferenţele dintre speciile umane şi animale folosite în studiile clinice.În plus faţă de studiile farmacocinetice standard multiprobă, analizele farmacocinetice populaţionale bazate pe prelevare disperată în timpul studiilor clinice pot, de asemenea, să trateze chestiuni referitoare la contribuţiile factorilor intrinseci şi extrinseci la variabilitatea relaţiei doză-ră spuns farmacocinetic. Trebuie să fie prezentate rapoartele studiilor farmacocinetice şi de tolerabilitate iniţială pe subiecţi sănătoşi şi pe pacienţi, rapoartele studiilor farmacocinetice pentru evaluarea efectelor factorilor intrinseci şi extrinseci şi rapoartele studiilor farmacocinetice populaţionale.b) Dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informaţii despre testele de administrare comună efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a acţiunii farmacologice. … Trebuie să fie investigate interacţiunile farmacocinetice dintre substanţa activă şi alte medicamente sau substanţe.5.2.4. Rapoartele studiilor de farmacodinamie la oma) Acţiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea va fi demonstrată incluzând: … – relaţia doză-răspuns şi durata ei în timp;– justificarea dozajului şi a condiţiilor de administrare;– modul de acţiune, dacă este posibil.Acţiunea farmacodinamică nelegată de eficacitate trebuie să fie descrisă.Demonstrarea efectelor farmacodinamice la om nu poate fi suficientă în sine pentru a justifica concluziile privind orice potenţial efect terapeutic specific.b) Dacă medicamentul este în mod normal administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie să fie prezentate informaţii despre testele de administrare comună efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a acţiunii farmacologice. … Trebuie să fie investigate interacţiunile farmacocinetice dintre substanţa activă şi alte medicamente sau substanţe.5.2.5. Rapoartele studiilor de eficacitate şi siguranţă5.2.5.1. Rapoartele studiilor clinice controlate, aferente indicaţiei revendicateÎn general, studiile clinice trebuie să fie efectuate ca "studii clinice controlate", dacă este posibil randomizate, şi, după cum este cazul, versus placebo şi versus un medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită; orice altă metodologie de lucru trebuie să fie justificată. Tratamentul grupurilor de control poate varia de la caz la caz şi poate depinde, de asemenea, de consideraţiile etice şi de aria terapeutică; astfel, se poate ca în anumite cazuri, să fie mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou medicament cu aceea a unui medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită decât cu efectul placebo.(1) În măsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul unui medicament nu poate fi măsurat obiectiv, vor fi luate măsuri pentru a se evita subiectivismul, incluzându-se metode de randomizare şi de aplicare a procedeului "orb". … (2) Protocolul studiului trebuie să includă o descriere completă a metodelor statistice de utilizat, numărul şi motivele pentru includerea de pacienţi (incluzând calcularea puterii studiului), nivelul de semnificaţie care trebuie folosit şi o descriere a unităţii statistice. Măsurile luate pentru evitarea subiectivismului, în special metodele de randomizare, trebuie să fie susţinute cu documente. Includerea unui număr mare de subiecţi într-un studiu nu trebuie să fie considerat ca un substituent adecvat pentru un studiu controlat corespunzător. … Datele de siguranţă trebuie să fie revizuite luându-se în considerare ghidurile publicate de Comisia Europeană şi acordându-se atenţie specială evenimentelor care conduc la modificarea dozei sau la necesitatea unui tratament concomitent, reacţiilor adverse grave, reacţiilor care conduc la retragere şi deceselor. Trebuie să fie identificaţi orice pacienţi sau grupuri de pacienţi cu risc crescut şi trebuie să li se acorde o atenţie specială pacienţilor potenţial vulnerabili care pot să fie prezenţi în număr mic, de exemplu copii, femei însărcinate, vârstnici vulnerabili, oameni cu anomalii marcante ale metabolismului sau excreţiei etc. Trebuie să fie descrisă implicaţia evaluării siguranţei pentru posibilele utilizări ale medicamentului.5.2.5.2. Rapoartele studiilor clinice necontrolate de analiză a datelor din mai mult de un studiu şi alte rapoarte de studii cliniceAceste rapoarte trebuie să fie prezentate.5.2.6. Rapoarte ale experienţei postautorizareDacă medicamentul este deja autorizat în ţări terţe, trebuie să fie prezentate informaţii referitoare la reacţiile adverse ale medicamentului implicat şi ale medicamentelor care conţin aceeaşi sau aceleaşi substanţe active, în relaţie cu ratele de utilizare, dacă este posibil.5.2.7. Formularele rapoartelor de caz şi listele individuale de pacienţiÎn acord cu ghidul relevant publicat de EMEA, când se prezintă formularele raportului de caz şi listările datelor individuale ale pacienţilor, acestea trebuie să fie furnizate şi prezentate în aceeaşi ordine ca în rapoartele studiului clinic şi să fie indexat studiul. +
Partea a II-aDosare specifice de autorizare de punere pe piaţăşi cerinţe specificeUnele medicamente prezintă caracteristici specifice, astfel încât toate cerinţele dosarului de autorizare de punere pe piaţă, astfel cum sunt formulate în partea I a prezentelor norme şi protocoale, trebuie să fie adaptate. Pentru a lua în considerare aceste situaţii particulare, solicitantul trebuie să facă o prezentare adecvată şi adaptată a dosarului.1. Medicamente cu utilizare medicală bine stabilităPentru medicamente a/ale căror substanţă/substanţe activă/active are/au utilizare medicală bine stabilită, la care se face referire în art. 705 din Legea nr. 95/2006, cu eficacitate recunoscută şi un nivel de siguranţă acceptabil, se aplică următoarele reguli specifice:Solicitantul trebuie să depună modulele 1-3, astfel cum sunt descrise în partea I din prezentele norme şi protocoale.Pentru modulele 4 şi 5 se prezintă o bibliografie ştiinţifică detaliată, referitoare la caracteristicile nonclinice şi clinice.Trebuie să se aplice următoarele norme şi protocoale specifice pentru a demonstra utilizarea medicală bine stabilită:a) Factorii care trebuie să fie luaţi în considerare pentru a stabili o utilizare medicală bine stabilită a componentelor unui medicament sunt: … – perioada de timp în care o substanţă a fost folosită;– aspectele cantitative ale folosirii substanţei;– gradul de interes ştiinţific în folosirea substanţei (reflectată în literatura ştiinţifică publicată); şi– coerenţa evaluărilor ştiinţifice.De aceea pot fi necesare perioade diferite pentru stabilirea utilizării medicale bine stabilite a diferitelor substanţe. Totuşi, perioada cerută pentru determinarea unei utilizări medicale bine stabilite a unui component al unui medicament nu trebuie să fie inferioară unui deceniu de la prima utilizare sistematică şi documentată a acelei substanţe ca medicament în România şi în Comunitatea Europeană.b) Documentaţia depusă de solicitant trebuie să acopere toate aspectele evaluării siguranţei şi/sau eficacităţii şi trebuie să includă sau să se refere la o recenzie a literaturii relevante, luând în considerare studiile pre- şi postautorizare şi literatura ştiinţifică publicată privind experienţa sub forma studiilor epidemiologice şi, în special, a studiilor epidemiologice comparative. Trebuie să fie comunicată toată documentaţia, atât cea favorabilă, cât şi cea nefavorabilă. Referitor la prevederile pentru utilizarea medicală bine stabilită, este necesar în mod special să se precizeze faptul că referirea bibliografică la alte surse de dovezi (studii postautorizare, studii epidemiologice etc.), şi nu doar datele referitoare la teste şi studii, pot servi drept o dovadă validă a siguranţei şi eficacităţii unui produs, dacă în cerere se explică şi se justifică satisfăcător folosirea acestor surse de informaţii. … c) O atenţie specială trebuie acordată oricăror informaţii care lipsesc şi trebuie să se justifice de ce poate fi susţinută demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă şi/sau eficacitate, deşi anumite studii lipsesc. … d) Prezentările nonclinice şi/sau clinice trebuie să explice relevanţa oricăror date utilizate care privesc un produs diferit de produsul care se intenţionează a fi autorizat în vederea punerii pe piaţă. Trebuie să se judece dacă produsul studiat poate fi considerat similar cu produsul pentru care s-a făcut cerere de autorizare de punere pe piaţă, în ciuda diferenţelor existente. … e) Experienţa postautorizare cu alte produse care conţin aceleaşi componente are o importanţă specială şi solicitantul trebuie să pună un accent deosebit pe acest aspect. … 2. Medicamente genericea) Cererile bazate pe prevederile art. 707 din Legea nr. 95/2006 trebuie să conţină datele descrise în modulele 1-3 ale părţii I a prezentelor norme şi protocoale, cu condiţia ca deţinătorul autorizaţiei originale de punere pe piaţă să îi fi acordat consimţământul solicitantului pentru referire la conţinutul modulelor 4 şi 5. … b) Cererile bazate pe prevederile art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006 (medicamente generice) trebuie să conţină datele descrise în modulele 1-3 ale părţii I a prezentelor norme şi protocoale, precum şi datele care arată biodisponibilitatea şi bioechivalenţa cu medicamentul de referinţă, cu condiţia ca ultimul să nu fie un produs biologic. … Pentru aceste produse prezentările nonclinice/clinice trebuie să se concentreze în mod deosebit pe următoarele elemente:– bazele pentru revendicarea similarităţii esenţiale;– un rezumat al impurităţilor prezente în seriile substanţei/substanţelor active, precum şi în medicamentul finit (şi, unde sunt relevanţi, produşii de degradare care apar în timpul păstrării), cum s-a propus pentru utilizare la produsul care se autorizează în vederea punerii pe piaţă, împreună cu evaluarea acelor impurităţi;– o evaluare a studiilor de bioechivalenţă sau o justificare pentru faptul că nu au fost efectuate studii în acord cu Ghidul privind investigarea biodisponibilităţii şi bioechivalenţei;– o actualizare a literaturii publicate, relevantă pentru substanţă şi pentru cererea prezentată. Se poate considera acceptabilă pentru acest scop adnotarea articolelor cu recenzii din jurnale ştiinţifice;– fiecare revendicare din rezumatul caracteristicilor produsului, necunoscută sau dedusă din proprietăţile medicamentului şi/sau ale grupului său terapeutic, trebuie discutată în prezentările nonclinice/clinice şi demonstrată din literatura publicată şi/sau studiile adiţionale;– dacă este cazul, atunci când revendică similaritatea esenţială, solicitanţii trebuie să prezinte date adiţionale pentru a demonstra echivalenţa proprietăţilor de siguranţă şi eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivaţi ai unei substanţe active autorizate.3. Date suplimentare cerute în situaţii specificeCând substanţa activă a unui medicament generic conţine aceeaşi entitate terapeutică ca şi produsul de referinţă asociat cu un complex/derivat de săruri/esteri diferite/diferiţi, trebuie să se prezinte dovada care să demonstreze că nu există nicio modificare în farmacocinetica entităţii, farmacodinamica şi/sau în toxicitatea acesteia, care ar putea schimba profilul de siguranţă/eficacitate.Când un medicament este destinat unei utilizări terapeutice diferite sau este prezentat într-o formă farmaceutică diferită ori pentru a fi administrat pe căi diferite sau în doze diferite ori cu o posologie diferită, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice şi farmacologice adecvate şi/sau ale studiilor clinice, conform prevederilor art. 704 alin. (3) din Legea nr. 95/2006.4. Medicamente biologice similarePrevederile art. 704 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2006 pot să fie insuficiente în cazul medicamentelor biologice. Dacă informaţiile cerute în cazul medicamentelor generice nu permit demonstrarea naturii similare a două medicamente biologice, trebuie să fie prezentate date suplimentare, în special profilul toxicologic şi clinic, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006.Când un medicament biologic, astfel cum este definit în partea I paragraful 3.2 din prezentele norme şi protocoale, care se referă la un medicament original căruia i s-a acordat o autorizaţie de punere pe piaţă în România sau în Comunitatea Europeană, este depus pentru autorizare de punere pe piaţă de către un solicitant independent după expirarea perioadei de protecţie a datelor, se aplică următoarea abordare, conform prevederilor art. 704 alin. (4) din Legea nr. 95/2006:– informaţiile care trebuie furnizate nu se limitează la modulele 1-3 (date farmaceutice, chimice şi biologice), suplimentate cu date de biodisponibilitate şi bioechivalenţă. Tipul şi cantitatea de date suplimentare (adică date toxicologice şi alte date nonclinice şi date clinice relevante) trebuie hotărâte de la caz la caz, în acord cu ghidurile ştiinţifice relevante;– datorită diversităţii medicamentelor biologice, necesitatea prezentării unor studii identificate, prevăzute în modulele 4 şi 5, va fi susţinută de Agenţia Naţională a Medicamentului, luându-se în considerare caracteristica specifică a fiecărui medicament.Principiile generale care trebuie aplicate sunt tratate într-un ghid publicat de EMEA, care ia în considerare caracteristicile medicamentului biologic implicat. În cazul în care un medicament de referinţă autorizat are mai mult de o indicaţie, eficacitatea şi siguranţa medicamentului revendicat a fi similar trebuie să fie justificate sau, dacă este necesar, demonstrate separat pentru fiecare dintre indicaţiile revendicate.5. Medicamente în combinaţie fixăCererile bazate pe art. 706 din Legea nr. 95/2006 se referă la medicamente noi, care conţin cel puţin două substanţe active ce nu au fost autorizate anterior ca un medicament în combinaţie fixă.Pentru acest tip de cereri trebuie prezentat un dosar complet (cu modulele 1-5). Unde este cazul trebuie furnizate informaţii privind locurile de fabricaţie şi evaluarea de siguranţă a agenţilor adventiţiali.6. Documentaţie pentru cereri de autorizare în situaţii excepţionaleAtunci când, aşa cum se prevede în art. 727 din Legea nr. 95/2006, solicitantul poate demonstra că nu este posibil să prezinte date complete privind eficacitatea şi siguranţa în condiţii normale de utilizare, deoarece:– indicaţiile pentru care produsul în discuţie este destinat sunt întâlnite atât de rar încât în mod rezonabil nu este de aşteptat ca solicitantul să prezinte dovezi complete; sau– la nivelul actual de cunoaştere ştiinţifică nu pot fi prezentate informaţii complete; sau– poate fi contra principiilor general acceptate ale eticii medicale să se colecteze asemenea informaţii, autorizaţia de punere pe piaţă poate fi acordată, sub rezerva asumării de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a anumitor obligaţii specifice.Aceste obligaţii pot include următoarele:– solicitantul trebuie să finalizeze un program identificat de studii într-o perioadă specificată de Agenţia Naţională a Medicamentului, ale cărui rezultate trebuie să formeze baza pentru o reevaluare a profilului risc-beneficiu;– medicamentul în discuţie poate fi eliberat numai pe bază de prescripţie medicală şi poate, în anumite cazuri, să fie administrat numai sub strictă supraveghere medicală, posibil într-un spital, şi, în cazul unui produs radiofarmaceutic, numai de o persoană autorizată;– prospectul şi orice informaţie medicală vor atrage medicului atenţia despre faptul că informaţiile disponibile privind medicamentul în discuţie sunt încă inadecvate în anumite privinţe specificate.7. Cereri mixte pentru autorizarea de punere pe piaţăCererile mixte pentru autorizarea de punere pe piaţă sunt cererile bazate pe dosarele de autorizare de punere pe piaţă în care modulul 4 şi/sau 5 constau într-o combinaţie de rapoarte ale studiilor nonclinice şi/sau clinice limitate, efectuate de solicitant, şi în referinţe bibliografice. Toate celelalte module sunt în acord cu structura descrisă în partea I a prezentelor norme şi protocoale. Agenţia Naţională a Medicamentului acceptă formatul prezentat de solicitant, de la caz la caz. +
Partea a III-aMedicamente specialePrezenta parte formulează cerinţele specifice corelate cu natura medicamentelor identificate.1. Medicamente biologice1.1. Medicamente derivate din plasmăPentru medicamentele derivate din sângele uman sau din plasmă şi prin derogare de la prevederile modulului 3, cerinţele dosarului, menţionate în Informaţiile privind materiile de start şi materiile prime pentru materiile de start pe bază de sânge uman/plasmă, pot fi înlocuite de către un dosar standard al plasmei (DSP), certificat în acord cu prezenta parte.a) Principii … În înţelesul prezentelor norme şi protocoale, termenii enumeraţi în continuare au următoarele semnificaţii:– Dosarul standard al plasmei (DSP) este o documentaţie de sine stătătoare, separată de dosarul de autorizare de punere pe piaţă, care furnizează toate informaţiile relevante detaliate privind caracteristicile întregii plasme umane folosite ca material de start şi/sau materie primă pentru fabricaţia fracţiilor intermediare sau subfracţiilor, constituenţii excipienţilor şi substanţa sau substanţele active, care sunt parte a medicamentelor sau a dispozitivelor medicale la care se referă Directiva 2000/70/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 16 noiembrie 2000, care amendează Directiva Consiliului 93/42/CE cu privire la dispozitivele medicale*12), transpusă în România prin Legea nr. 176/2000, în ceea ce priveşte dispozitivele medicale care încorporează derivaţi stabili din sânge uman sau plasmă umană;––-*12) JO L 313 din 13 decembrie 2000, p.22– orice centru sau stabiliment pentru fracţionarea/ procesarea plasmei umane trebuie să pregătească şi să păstreze actualizat setul de informaţii relevante detaliate la care se face referire în DSP;– DSP trebuie depus la EMEA de către solicitantul unei autorizaţii de punere pe piaţă sau la Agenţia Naţională a Medicamentului de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă. Când solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă diferă de deţinătorul DSP, DSP trebuie să fie pus la dispoziţie solicitantului sau deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă pentru depunerea la EMEA sau la Agenţia Naţională a Medicamentului. În orice caz, solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să aibă responsabilitatea medicamentului;– Agenţia Naţională a Medicamentului, când evaluează cererea de autorizare de punere pe piaţă, trebuie să aştepte ca EMEA să emită certificatul înainte să decidă în privinţa cererii;– orice dosar de autorizare de punere pe piaţă, care conţine un component derivat din plasmă umană, trebuie să se refere la DSP corespunzător plasmei folosite ca material de start/materie primă.b) Cuprins … În acord cu prevederile art. 821 şi 822 din Legea nr. 95/2006, care se referă la cerinţele pentru donatori şi pentru testarea donării, DSP trebuie să includă informaţii privind plasma folosită ca material de start/materie primă, în special referitoare la:1. Originea plasmei:(i) informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se efectuează colectarea sângelui/plasmei, incluzând inspecţia şi aprobarea, precum şi datele epidemiologice cu privire la infecţiile transmisibile prin sânge;(îi) informaţii cu privire la centrele sau la stabilimentele în care se testează donările şi amestecurile de plasmă, incluzând situaţia referitoare la inspecţie şi autorizare;(iii) criteriile de selecţie/excludere pentru donatorii de sânge/plasmă;(iv) sistemul existent care asigură trasabilitatea căii fiecărei donări de la stabilimentul de colectare a sângelui/plasmei până la produsul finit şi viceversa.2. Calitatea şi siguranţa plasmei:(i) conformitatea cu monografiile Farmacopeii Europene;(îi) testarea donărilor de sânge/plasmă şi a amestecurilor pentru agenţi infecţioşi, incluzând informaţii cu privire la metodele de testare şi, în cazul amestecurilor de plasmă, datele de validare cu privire la testele folosite;(iii) caracteristicile tehnice ale pungilor pentru sânge şi pentru colectarea plasmei, incluzând informaţii cu privire la soluţiile anticoagulante folosite;(iv) condiţiile de păstrare şi transport al plasmei;(v) procedurile pentru orice păstrare în inventar şi/sau perioadă de carantină;(vi) caracterizarea amestecului de plasmă.3. Sistemul existent între fabricantul medicamentului derivat din plasmă şi/sau fracţionatorul/procesatorul de plasmă, pe de o parte, şi centrele ori stabilimentele de colectare de sânge/plasmă şi/sau testare, pe de altă parte, care defineşte condiţiile interacţiunii lor şi specificaţiile agreate de aceştia.În plus, DSP va furniza o listă a medicamentelor pentru care DSP este valid, dacă medicamentelor li s-a acordat o autorizaţie de punere pe piaţă sau sunt în proces de a li se acordă o asemenea autorizaţie, incluzând medicamentele la care face referire art. 2 din Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Comisiei privind implementarea bunei practici în desfăşurarea studiilor clinice pentru medicamente de uz uman, transpusă în România prin ordin al ministrului sănătăţii.c) Evaluare şi certificare: … – pentru medicamentele care nu sunt încă autorizate, solicitantul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să depună un dosar complet la Agenţia Naţională a Medicamentului, care trebuie să fie însoţit de un DSP separat, când nu există deja unul;– DSP este supus unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de EMEA. O evaluare pozitivă conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia Comunităţii Europene a DSP, care este însoţit de raportul de evaluare. Certificatul emis are aplicabilitate în România şi în Comunitatea Europeană;– DSP trebuie actualizat şi recertificat anual;– modificările subsecvente introduse la termenii DSP trebuie să urmeze procedura de evaluare formulată în Regulamentul Comisiei nr. 542/95/CE referitor la examinarea variaţiilor la termenii unei autorizaţii de punere pe piaţă*13), intrând în sfera Regulamentului Consiliului nr. 2.309/93/CEE din 22 iulie 1993, care instituie procedurile comunitare pentru autorizarea şi supravegherea medicamentelor de uz uman şi veterinar şi înfiinţează EMEA. Condiţiile pentru evaluarea acestor modificări sunt formulate în Regulamentul nr. 1.085/2003/CE ;–––*13) JO L 55 din 11 martie 1995, p. 15.– ca o a doua etapă faţă de formulările din paragrafele 1-4 ale prezentei litere, Agenţia Naţională aMedicamentului trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variaţia DSP privind medicamentul/ medicamentele de uz uman;– prin derogare de la prevederile paragrafului 2 al prezentei litere (Evaluare şi certificare), când un DSP corespunde numai medicamentelor derivate din sânge/plasmă, a căror autorizaţie de punere pe piaţă este limitată la România, evaluarea ştiinţifică şi tehnică a menţionatului DSP trebuie să fie efectuată de Agenţia Naţională a Medicamentului.1.2. VaccinuriPentru vaccinurile de uz uman şi prin derogare de la prevederile modulului 3 privind substanţa/substanţele activă/active, se aplică următoarele cerinţe când se utilizează Dosarul standard al antigenului vaccinal.În documentaţia care însoţeşte cererea de autorizare de punere pe piaţă a unui alt fel de vaccin decât vaccinul gripal uman, trebuie să fie inclus un dosar standard al antigenului vaccinal pentru fiecare antigen de vaccin care constituie substanţa activă pentru acel vaccin.a) Principii … În prezentele norme şi protocoale termenii enumeraţi în continuare au următoarele semnificaţii:– Dosarul standard al antigenului vaccinal constituie o parte de sine stătătoare a cererii de autorizare de punere pe piaţă pentru un vaccin, care conţine toate informaţiile relevante de natură biologică, farmaceutică şi chimică cu privire la fiecare dintre substanţele active care fac parte din acest medicament. Partea de sine stătătoare poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente şi/sau vaccinuri combinate prezentate de acelaşi solicitant sau deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă;– un vaccin poate conţine unul sau mai mulţi antigeni vaccinali distincţi. Există atâtea substanţe active câţi antigeni sunt prezenţi într-un vaccin;– un vaccin combinat conţine cel puţin 2 antigeni distincţi de vaccin, în vederea prevenirii uneia sau mai multor boli infecţioase;– un vaccin monovalent este un vaccin care conţine un singur antigen vaccinal în vederea prevenirii unei singure boli infecţioase.b) Cuprins … Dosarul standard al antigenului vaccinal trebuie să conţină următoarele informaţii extrase din partea relevantă (substanţa activă) din modulul 3 privind datele de calitate, astfel cum au fost descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale:Substanţa activă:1. informaţii generale, incluzând conformitatea cu monografia/monografiile relevante ale Farmacopeii Europene;2. informaţii privind fabricaţia substanţei active: acest capitol trebuie să acopere procesul de fabricaţie, informaţii cu privire la materiile de start şi materiile prime, măsuri specifice privind evaluarea siguranţei referitoare la agenţii de transmitere ai encefalopatiei spongiforme (EST) şi agenţii adventiţiali, facilităţi şi echipamente;3. caracterizarea substanţei active;4. controlul calităţii substanţei active;5. materiale şi standard de referinţă;6. recipient şi sistem de închidere pentru substanţa activă;7. stabilitatea substanţei active.c) Evaluare şi certificare: … – pentru vaccinurile noi, care conţin un antigen vaccinal nou, solicitantul trebuie să depună la Agenţia Naţională a Medicamentului o cerere de autorizare de punere pe piaţă cu documentaţie completă, incluzând toate dosarele standard ale antigenului vaccinal, corespunzătoare fiecărui antigen vaccinal individual, care este parte a noului vaccin, când nu există încă dosar standard pentru antigenul separat al vaccinului. O evaluare ştiinţifică şi tehnică trebuie să fie realizată de către EMEA pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal. O evaluare pozitivă conduce la un certificat de conformitate cu legislaţia europeană pentru fiecare Dosar standard al antigenului vaccinal, care este însoţit de un raport de evaluare. Certificatul are aplicabilitate în România şi în întreaga Comunitate Europeană;– prevederile paragrafului 1 al prezentei litere trebuie să se aplice pentru fiecare vaccin, care constă într-o nouă combinaţie de antigeni vaccinali, indiferent de faptul că unul sau mai mulţi dintre aceşti antigeni vaccinali sunt parte din vaccinurile deja autorizate în România sau în Comunitatea Europeană;– modificările în conţinutul Dosarului standard al antigenului vaccinal pentru un vaccin autorizat în Comunitatea Europeană trebuie să facă obiectul unei evaluări ştiinţifice şi tehnice efectuate de EMEA, în acord cu procedura formulată în Regulamentul Comisiei nr. 1.085/2003/CE . În cazul unei evaluări pozitive, se emite un certificat de conformitate cu legislaţia Comunităţii Europene pentru Dosarul standard al antigenului vaccinal. Certificatul emis are aplicabilitate în România şi în întreaga Comunitate Europeană;– prin derogare de la prevederile paragrafelor 1-3 ale prezentei litere (Evaluare şi certificare), când un Dosar standard al antigenului vaccinal corespunde numai unui singur vaccin care face obiectul unei autorizaţii de punere pe piaţă care nu a fost/nu va fi emisă în acord cu o procedură a Comunităţii Europene şi cu condiţia ca vaccinul autorizat să includă antigeni vaccinali care nu au fost evaluaţi prin procedura din Comunitate, trebuie efectuată de Agenţia Naţională a Medicamentului evaluarea ştiinţifică şi tehnică a acelui Dosar standard al antigenului vaccinal şi a modificărilor lui subsecvente, când aceasta acordă autorizaţia de punere pe piaţă;– ca o a doua etapă la prevederile paragrafelor 1-4 ale prezentei litere, Agenţia Naţională a Medicamentului care va acorda sau a acordat autorizaţia de punere pe piaţă trebuie să ia în considerare certificarea, recertificarea sau variaţia Dosarului standard al antigenului vaccinal al medicamentului respectiv.2. Produse radiofarmaceutice şi precursori2.1. Produse radiofarmaceuticePentru scopurile prezentului punct, cererile bazate pe art. 700 alin. (5) şi art. 704 din Legea nr. 95/2006 trebuie să fie însoţite de un dosar complet, în care trebuie să fie incluse următoarele detalii specifice:Modulul 3a) În contextul unui kit radiofarmaceutic, care urmează să fie marcat după furnizarea de către fabricant, substanţa activă este considerată a fi parte a formulării care este destinată să transporte sau să lege un radionuclid. Descrierea metodelor de fabricaţie a kiturilor radiofarmaceutice trebuie să includă detalii ale fabricaţiei kitului şi detalii ale procesării lui finale recomandate pentru a fabrica medicamentul radioactiv. Specificaţiile necesare ale radionuclidului trebuie să fie descrise în acord, acolo unde este relevant, cu monografia generală sau cu monografiile specifice din Farmacopeea Europeană. În plus trebuie să fie descrişi oricare dintre compuşii care sunt esenţiali pentru radiomarcare. Trebuie să fie descrisă, de asemenea, structura compusului radiomarcat. … Pentru radionuclizi trebuie să fie discutate reacţiile nucleare implicate.Într-un generator trebuie să fie considerate substanţe active atât radionuclidul-mamă, cât şi radionuclidul-fiică.b) Trebuie să fie furnizate detalii privind natura radionuclidului, identitatea izotopului, impurităţile probabile, purtătorul, utilizarea şi activitatea specifică. … c) Materiile de start includ materiile-ţintă de iradiere. … d) Trebuie să fie prezentate consideraţii privind puritatea chimică/radiochimică şi relaţia ei cu biodistribuţia. … e) Trebuie să fie descrise puritatea radionuclidului, puritatea radiochimică şi activitatea specifică. … f) Pentru generatori sunt cerute detalii privind testarea radionuclizilor-mamă şi radionuclizilor-fiică. Pentru eluaţi ai generatorului trebuie să fie prezentate teste privind radionuclizii-mamă şi fiică şi pentru alte componente ale sistemului generator. … g) Cerinţele pentru a exprima conţinutul substanţelor active în termenii de masă a entităţilor active trebuie să se aplice numai pentru kituri radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi radioactivitatea trebuie să fie exprimată în Becqureli la o anumită dată şi, dacă este necesar, la un anumit timp cu referire la fusul orar. Trebuie să fie indicat tipul de radiaţie. … h) Pentru kituri specificaţiile produsului finit trebuie să includă teste privind performanţa produsului după radiomarcare. Trebuie să fie incluse controale relevante privind puritatea radiochimică şi radionuclidică a compusului marcat. Orice material esenţial pentru radiomarcare trebuie să fie identificat şi dozat. … i) Trebuie să fie prezentate informaţii privind stabilitatea pentru generatorii de radionuclizi, pentru kiturile de radionuclizi şi pentru produşii radiomarcaţi. Stabilitatea în timpul folosirii produselor radiofarmaceutice în flacoane multidoză trebuie să fie susţinută cu documente. … Modulul 4Se consideră că toxicitatea se asociază cu doza de radiaţii. Pentru diagnostic aceasta este o consecinţă a folosirii produselor radiofarmaceutice; pentru terapie aceasta este proprietatea dorită. De aceea, evaluarea siguranţei şi eficacităţii produselor radiofarmaceutice trebuie să ţină cont de cerinţele pentru medicamente şi de aspectele legate de dozimetria radiaţiei. Expunerea organului/ţesutului la radiaţii trebuie să fie susţinută cu documente. Estimările dozei de radiaţii absorbite trebuie să fie calculate în acord cu un sistem specific, recunoscut pe plan internaţional pentru o cale specifică de administrare.Modulul 5Unde este cazul, trebuie să fie furnizate rezultatele studiilor clinice şi justificate în prezentările clinice.2.2. Precursori radiofarmaceutici pentru radiomarcareÎn cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai pentru scopuri de radiomarcare, obiectivul primar trebuie să fie prezentarea de informaţii care să abordeze posibilele consecinţe ale unei eficienţe slabe de radiomarcare sau ale disocierii în vivo a conjugatului radiomarcat, adică problemelor legate de efectele produse pacientului de radionuclidul liber (nelegat). În plus, este, de asemenea, necesar să se prezinte informaţii relevante privind riscurile ocupaţionale, adică expunerea la radiaţii a personalului spitalului şi a mediului înconjurător.În special, unde este cazul, trebuie să fie prezentate următoarele informaţii:Modulul 3Prevederile modulului 3 trebuie să se aplice la înregistrarea precursorilor de produse radiofarmaceutice cum au fost definiţi mai sus [paragrafele a) – i)], acolo unde este cazul.Modulul 4Referitor la toxicitatea după doză unică şi după doze repetate, trebuie prezentate, dacă nu se justifică altfel, rezultatele studiilor efectuate în conformitate cu prevederile privind buna practică de laborator formulate în Directiva Consiliului 87/18/CEE şi în Directiva 88/320/CEE , transpuse în România prin Hotărârea Guvernului nr. 63/2002.Studiile de mutagenicitate pe radionuclid nu sunt considerate utile în acest caz particular.Trebuie să fie prezentate informaţii privind toxicitatea chimică şi dispunerea nuclidului relevant "rece".Modulul 5Informaţiile clinice generate de studiile clinice care folosesc precursorul însuşi nu sunt relevante în cazul specific al unui precursor radiofarmaceutic destinat numai scopurilor de radiomarcare.Totuşi, trebuie să fie prezentate informaţii care demonstrează utilitatea clinică a precursorului radiofarmaceutic când este ataşat moleculelor purtătoare relevante.3. Medicamente homeopateAceastă secţiune stabileşte prevederile specifice privind aplicarea modulelor 3 şi 4 la preparatele homeopate definite în art. 695 pct. 4 din Legea nr. 95/2006.Modulul 3Prevederile modulului 3 trebuie să se aplice documentelor depuse în acord cu art. 712 din Legea nr. 95/2006 pentru înregistrarea simplificată a medicamentelor homeopate, la care face referire art. 710 alin. (2) şi art. 711, precum şi documentele pentru autorizarea altor medicamente homeopate la care se referă art. 713 din Legea nr. 95/2006, cu următoarele modificări:a) Terminologie … Numele latin al suşei homeopate descrise în dosarul de autorizare de punere pe piaţă trebuie să fie în acord cu titlul latin din Farmacopeea Europeană sau, în absenţa acestuia, cu titlul din Farmacopeea Română ori dintr-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene. Unde are relevanţă, trebuie să fie prezentat/prezentate numele tradiţional/tradiţionale folosit/folosite în fiecare stat membru al Uniunii Europene.b) Controlul materiilor de start … Informaţiile şi documentele privind materiile de start, adică toate materiile folosite, incluzând materiile prime şi intermediare, până la diluţia finală care trebuie încorporată în medicamentul finit, care însoţesc cererea, trebuie să fie suplimentate prin date adiţionale privind suşa homeopată.Cerinţele generale de calitate trebuie să se aplice tuturor materiilor de start şi materiilor prime, precum şi etapelor intermediare ale procesului de fabricaţie, până la diluţia finală care trebuie încorporată în medicamentul finit. Dacă este posibil, se cere o dozare dacă sunt prezente componente toxice şi dacă nu poate să fie controlată calitatea pe diluţia finală de încorporat din cauza gradului înalt de diluţie. Fiecare etapă a procesului de fabricaţie de la materiile de start până la diluţia finală care se încorporează în medicamentul finit trebuie să fie complet descrisă.În cazul folosirii diluţiilor, aceste etape de diluare trebuie să fie făcute în acord cu metodele de fabricaţie homeopate formulate în monografia relevantă a Farmacopeii Europene sau, în absenţa acesteia, în Farmacopeea Română ori într-o farmacopee oficială a unui stat membru al Uniunii Europene.c) Testele de control al produsului finit … Cerinţele generale de calitate trebuie să se aplice medicamentelor homeopate finite, orice excepţie având nevoie să fie justificată corespunzător de solicitant.Trebuie să fie efectuate identificarea şi dozarea tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic. Dacă se poate justifica faptul că o identificare şi/sau o dozare a tuturor constituenţilor relevanţi din punct de vedere toxicologic nu sunt posibile, de exemplu din cauza diluţiei lor în medicamentul finit, calitatea trebuie să fie demonstrată prin validarea completă a procesului de fabricaţie şi diluare.d) Testele de stabilitate … Stabilitatea medicamentului finit trebuie să fie demonstrată. Datele de stabilitate din suşele homeopate sunt în general transferabile la diluţiile/trituraţiile obţinute din acestea. Dacă nu este posibilă nici o identificare sau dozare a substanţei active, datorită gradului de diluare, trebuie luate în considerare datele de stabilitate a formei farmaceutice.Modulul 4Prevederile modulului 4 trebuie să se aplice la autorizarea simplificată a medicamentelor homeopate la care face referire art. 710 alin. (2) şi art. 711 din Legea nr. 95/2006, cu următoarele specificaţii:Orice informaţii care lipsesc trebuie să fie justificate. De exemplu, trebuie să se justifice de ce demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranţă se poate susţine, deşi unele studii lipsesc.4. Medicamente din planteCererile pentru medicamentele din plante trebuie să aibă un dosar complet, în care trebuie incluse următoarele detalii specifice:Modulul 3Prevederile modulului 3, inclusiv conformitatea cu monografia/monografiile Farmacopeii Europene, trebuie să se aplice la autorizarea medicamentelor din plante. Nivelul de cunoaştere ştiinţifică la momentul în care se depune cererea trebuie să fie luat în considerare.Următoarele aspecte specifice medicamentelor din plante trebuie să fie luate în considerare:1. Substanţe vegetale şi preparate din plantePentru scopurile prezentelor norme şi protocoale, termenii substanţe vegetale şi preparate din plante trebuie să fie consideraţi echivalenţi termenilor produse vegetale şi preparate din produse vegetale, astfel cum sunt definiţi de Farmacopeea Europeană.În ceea ce priveşte nomenclatura substanţelor vegetale, trebuie să fie prezentate denumirea ştiinţifică binomială a plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, părţile plantei, definiţia substanţei vegetale, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.În ceea ce priveşte nomenclatura preparatului din plante, trebuie să fie prezentate numele ştiinţific binomial al plantei (gen, specie, varietate şi autor) şi chemotipul, unde este cazul, părţile plantei, definiţia preparatului din plante, raportul substanţă vegetală/preparat din plante, solventul/solvenţii de extracţie, alte nume (sinonimele menţionate în alte farmacopei) şi codul de laborator.Pentru a susţine cu documente secţiunea structurii pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatele din plante, unde este cazul, trebuie să fie prezentate forma fizică, descrierea constituenţilor cu activitate terapeutică cunoscută sau a markerilor (formula moleculară, masa moleculară relativă, formula structurală, inclusiv stereochimia relativă şi absolută, formula moleculară şi masa moleculară relativă), precum şi a altor constituenţi.Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului substanţei vegetale trebuie să fie prezentate, când este cazul, denumirea, adresa şi responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzând contractorii şi fiecare loc propus sau instalaţie implicată în producţia/colectarea şi testarea substanţei vegetale.Pentru a susţine cu documente secţiunea fabricantului preparatului din plante, trebuie să fie prezentate, când este cazul, numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui furnizor, incluzând contractorii şi fiecare loc propus sau instalaţie implicată în fabricaţia şi testarea preparatului din plante.În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru substanţe vegetale, trebuie să fie prezentate informaţii care să descrie adecvat producţia şi colectarea plantei, incluzând sursa geografică a plantei medicinale şi condiţiile de cultivare, recoltare, uscare şi păstrare.În ceea ce priveşte descrierea procesului de fabricaţie şi controalele procesului pentru preparatul din plante, trebuie să fie prezentate informaţii care să descrie adecvat procesul de fabricaţie al preparatului din plante, incluzând descrierea procesării, solvenţilor şi reactivilor, a etapelor de purificare şi standardizare.În ceea ce priveşte dezvoltarea procesului de fabricaţie, unde este cazul, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. Trebuie să fie discutate rezultatele care compară compoziţia fitochimică a substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul, folosite în susţinerea datelor bibliografice şi substanţa/ substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, unde este cazul, conţinute ca substanţe active în medicamentul din plante pentru care s-a depus cererea.În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale substanţei vegetale, trebuie să fie prezentate informaţii privind caracterizarea botanică, macroscopică, microscopică, fitochimică şi, dacă este necesar, activitatea biologică.În ceea ce priveşte elucidarea structurii şi a altor caracteristici ale preparatului din plante, trebuie să fie prezentate informaţii privind caracterizarea fito- şi fizico-chimică şi, dacă este necesar, activitatea biologică.Trebuie să fie prezentate specificaţiile pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/ preparatele din plante, unde este cazul.Trebuie să fie prezentate procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante, unde este cazul.În ceea ce priveşte validarea procedurilor analitice, trebuie să fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind validarea analitică, incluzând date experimentale despre procedurile analitice folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.În ceea ce priveşte analiza seriilor, trebuie să fie prezentate, unde este cazul, descrierea seriilor şi rezultatele analizelor seriilor pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/preparatele din plante, incluzându-le pe cele pentru substanţe din farmacopei.Unde este cazul, trebuie să fie prezentată justificarea specificaţiilor pentru substanţa/substanţele vegetală/vegetale şi preparatul/preparatele din plante.Trebuie să fie prezentate, unde este cazul, informaţii privind standardele de referinţă sau materialele de referinţă folosite pentru testarea substanţei/substanţelor vegetale şi preparatului/preparatelor din plante.Când substanţa vegetală sau preparatul din plante constituie subiectul unei monografii, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate, care să fie acordat de către EDQM.2. Medicamente din planteÎn ceea ce priveşte dezvoltarea formulării, trebuie să fie prezentat un rezumat scurt al descrierii dezvoltării medicamentului din plante, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propuse. Trebuie să fie discutate rezultatele care compară compoziţia fitochimică a produselor folosite în susţinerea datelor bibliografice şi produsul din plante, unde este cazul, pentru care s-a depus cererea.5. Medicamente orfaneÎn cazul unui medicament orfan, în înţelesul Regulamentului nr. 141/2000/CE *14) se pot aplica prevederile generale din partea a II-a pct. 6 (situaţii excepţionale) din prezentele norme şi protocoale. Solicitantul trebuie să justifice atunci, în rezumatele nonclinice şi clinice, motivele pentru care nu este posibil să prezinte informaţii complete şi trebuie să prezinte o justificare a balanţei risc-beneficiu pentru medicamentul orfan respectiv.––*14) JO nr. L. 18 din 22 ianuarie 2000, p. 1.Când un solicitant pentru o autorizaţie de punere pe piaţă pentru un medicament orfan invocă prevederile art. 704 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 şi partea a II-a din prezentele norme şi protocoale (utilizare medicală bine stabilită), pentru folosirea sistematică şi documentată a substanţei implicate, se poate face referire, pe cale de excepţie, la folosirea acelei substanţe în acord cu prevederile prezentului punct. +
Partea a IV-aMedicamente pentru terapii avansate1. INTRODUCERECererile de autorizare de punere pe piaţă a medicamentelor pentru terapii avansate, definite la art. 2 alin. (1) lit. (a) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007 al Parlamentului European şi al Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele pentru terapie avansată şi de modificare a Directivei 2001/83/CE şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 , trebuie să respecte cerinţele privind formatul (modulele 1, 2, 3, 4 şi 5) descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale.Se aplică cerinţele tehnice pentru modulele 3, 4 şi 5 privind medicamentele biologice descrise în partea I. Cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapii avansate descrise în secţiunile 3, 4 şi 5 explică modul în care cerinţele prevăzute în partea I se aplică medicamentelor pentru terapii avansate. În plus, acolo unde este cazul şi ţinându-se seama de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, au fost stabilite cerinţe suplimentare.Datorită naturii specifice a medicamentelor pentru terapii avansate, se poate aplica o abordare în funcţie de riscuri pentru a determina cantitatea de date clinice, nonclinice şi de calitate care trebuie incluse în cererea de autorizare de punere pe piaţă, în conformitate cu ghidurile ştiinţifice privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor menţionate la pct. 6 din "Introducere şi principii generale".Analiza riscurilor poate acoperi întregul proces de dezvoltare a produsului. Factorii de risc care pot fi luaţi în considerare includ: originea celulelor (autologe, alogene, xenogene), capacitatea de proliferare şi/sau diferenţiere şi de iniţiere a unui răspuns imun, nivelul de manipulare celulară, combinarea celulelor cu molecule bioactive sau materiale structurale, natura medicamentelor pentru terapie genică, gradul competenţei de replicare a virusurilor sau microorganismelor utilizate în vivo, nivelul de integrare a secvenţelor de acizi nucleici sau a genelor în genom, funcţionalitatea pe termen lung, riscul de oncogenicitate şi modul de administrare sau utilizare. De asemenea, analiza riscurilor poate lua în considerare datele clinice şi nonclinice disponibile sau experienţa relevantă cu alte medicamente pentru terapii avansate înrudite. Orice abatere de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale va fi justificată ştiinţific în modulul 2 din dosarul de cerere. Analiza riscurilor descrisă mai sus va fi, de asemenea, inclusă şi descrisă, după caz, în modulul 2. În această situaţie, se vor discuta metodologia urmată, natura riscurilor identificate şi implicaţiile abordării în funcţie de riscuri pentru programul de dezvoltare şi evaluare şi se vor descrie orice abateri de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale care decurg din analiza riscurilor.2. DEFINIŢIIÎn sensul prezentelor norme şi protocoale, pe lângă definiţiile stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007, se aplică şi definiţiile prevăzute în secţiunile 2.1 şi 2.2.2.1. Medicament pentru terapie genicăMedicament pentru terapie genică înseamnă un medicament biologic cu următoarele caracteristici:a) conţine o substanţă activă care include sau se compune dintr-un acid nucleic recombinant utilizat la om sau administrat acestuia, cu scopul de a ajusta, repara, înlocui, adăuga sau elimina o exprimare genetică; … b) efectul său terapeutic, profilactic sau de diagnostic este direct asociat cu secvenţa de acid nucleic recombinant pe care o conţine sau cu produsul exprimării genetice a acestei secvenţe. Medicamentele pentru terapie genică nu includ vaccinurile împotriva bolilor infecţioase. … 2.2. Medicament pentru terapie celulară somaticăMedicament pentru terapie celulară somatică înseamnă un medicament biologic cu următoarele caracteristici:a) conţine sau se compune din celule ori ţesuturi care au fost supuse unei manipulări substanţiale, astfel încât au fost modificate caracteristicile biologice, funcţiile fiziologice sau proprietăţile structurale relevante pentru utilizarea clinică specifică, ori din celule sau ţesuturi care nu sunt destinate utilizării pentru aceeaşi funcţie esenţială/aceleaşi funcţii esenţiale la primitor şi la donator; … b) este prezentat ca având proprietăţi sau este utilizat la om ori administrat acestuia pentru tratarea, prevenirea sau diagnosticarea unei boli prin acţiunea farmacologică, imunologică ori metabolică a celulelor şi ţesuturilor sale. … În sensul lit. a), nu sunt considerate manipulări substanţiale în special manipulările enumerate în anexa I la Regulamentul(CE) nr. 1.394/2007.3. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 33.1. Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansateSe va furniza o descriere a sistemului de trasabilitate pe care deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă intenţionează să îl instituie şi să îl menţină pentru a asigura trasabilitatea medicamentului individual, a materiilor de start şi a materiilor prime utilizate, incluzând toate substanţele care intră în contact cu celulele sau ţesuturile pe care le poate conţine, pe parcursul proceselor de aprovizionare de la surse, fabricare, ambalare, depozitare, transport şi livrare către spitalul, instituţia sau cabinetul particular în care se utilizează produsul.Sistemul de trasabilitate va fi complementar şi compatibil cu cerinţele prevăzute în Directiva 2004/23/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 31 martie 2004 privind stabilirea unor standarde de calitate şi securitate pentru donarea, obţinerea, testarea, prelucrarea, conservarea, stocarea şi distribuirea de celule şi ţesuturi umane, în ceea ce priveşte celulele şi ţesuturile umane, altele decât celulele sanguine, precum şi cu Directiva 2002/98/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 27 ianuarie 2003 privind stabilirea standardelor de calitate şi securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea şi distribuirea sângelui uman şi a componentelor sangvine şi de modificare a Directivei 2001/83/CE , în ceea ce priveşte celulele sanguine umane.3.2. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genică3.2.1. Introducere: produs finit, substanţă activă şi materii prime3.2.1.1. Medicament pentru terapie genică care conţine una sau mai multe secvenţe de acid nucleic recombinant ori unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic Produsul finit este format din una sau mai multe secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic, fiind formulat în recipientul său final destinat pentru utilizarea medicală specifică. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.Substanţa activă se compune din una sau mai multe secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic.3.2.1.2. Medicament pentru terapie genică care conţine celule modificate geneticProdusul finit este format din celule modificate genetic formulate în recipientul final destinat pentru utilizarea medicală specifică. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.Substanţa activă se compune din celule modificate genetic cu ajutorul unuia dintre produsele descrise în secţiunea 3.2.1.1.3.2.1.3. În cazul medicamentelor formate din virusuri sau vectori virali, materiile prime sunt componentele din care se obţine vectorul viral, respectiv sursa principală a vectorului viral ori plasmidele utilizate la transfecţia celulelor de împachetare şi a băncii de celule master a liniei celulare de împachetare.3.2.1.4. În cazul produselor formate din plasmide, vectori nevirali şi unul sau mai multe microorganisme modificate genetic, altele decât viruşii sau vectorii virali, materiile prime sunt componentele utilizate pentru generarea celulei producătoare, respectiv plasmida, bacteriile-gazdă şi banca de celule master a celulelor microbiene recombinante.3.2.1.5. În cazul celulelor modificate genetic, materiile prime sunt componentele folosite la obţinerea celulelor modificate genetic, respectiv materiile prime pentru producerea vectorului, vectorul şi celulele umane sau animale. Principiile de bună practică de fabricaţie se aplică începând de la sistemul băncii utilizate pentru producerea vectorului.3.2.2. Cerinţe specificePe lângă cerinţele menţionate la secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale părţii I, se aplică şi următoarele cerinţe:a) Trebuie furnizate informaţii cu privire la toate materiile prime folosite la fabricarea substanţei active, incluzând produsele necesare pentru modificarea genetică a celulelor umane sau animale şi, după caz, pentru cultivarea şi conservarea ulterioară a celulelor modificate genetic, luând în considerare eventuala absenţă a etapelor de purificare. … b) Pentru medicamentele care conţin un microorganism sau un virus, trebuie furnizate date privind modificarea genetică, analiza secvenţelor, atenuarea virulenţei, tropismul pentru anumite ţesuturi şi tipuri de celule, dependenţa de ciclul celular a microorganismului sau virusului, patogenitatea şi caracteristicile tulpinii parentale. … c) Impurităţile aferente procesului şi impurităţile aferente medicamentului trebuie descrise în secţiunile relevante din dosar, cu accent special pe contaminanţii virali cu competenţă de replicare dacă vectorul este conceput să nu deţină competenţă de replicare. … d) Pentru plasmide, trebuie realizată cuantificarea diferitelor forme de plasmidă pe toată perioada de valabilitate a medicamentului. … e) Pentru celulele modificate genetic, trebuie testate caracteristicile celulelor înainte şi după modificarea genetică, precum şi înainte şi după orice proceduri ulterioare de congelare/depozitare. … Pe lângă cerinţele specifice medicamentelor pentru terapie genică, celulelor modificate genetic li se aplică şi cerinţele de calitate privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară (a se vedea secţiunea 3.3).3.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară3.3.1. Introducere: produs finit, substanţă activă şi materii primeProdusul finit este format din substanţa activă preparată în recipientul său primar destinat pentru utilizarea medicală specifică şi în asocierea sa finală pentru medicamente combinate pentru terapii avansate.Substanţa activă se compune din celulele şi/sau ţesuturile obţinute prin inginerie genetică.Se consideră materii prime şi alte substanţe (de exemplu, scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule şi/sau alte componente) care sunt combinate cu celulele manipulate din care fac parte integrantă, chiar dacă nu sunt de origine biologică. Materialele utilizate în timpul fabricării substanţei active (de exemplu, medii de cultură, factori de creştere) şi care nu sunt prevăzute a face parte din substanţa activă sunt considerate materii prime.3.3.2. Cerinţe specificePe lângă cerinţele menţionate la secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale părţii I, se aplică şi următoarele cerinţe:3.3.2.1. Materii primea) Trebuie furnizate informaţii sintetice cu privire la donarea, obţinerea şi testarea de ţesuturi şi celule umane utilizate ca materii prime şi produse în conformitate cu Directiva 2004/23/CE. Dacă se folosesc ca materii prime celule sau ţesuturi bolnave (de exemplu, ţesuturi canceroase), utilizarea acestora trebuie justificată. … b) Dacă sunt amestecate populaţii de celule alogene, trebuie descrise strategiile de amestecare şi măsurile de asigurare a trasabilităţii. … c) Potenţiala variabilitate introdusă prin ţesuturile şi celulele umane sau animale este considerată drept parte din validarea procesului de fabricaţie, caracterizarea substanţei active şi a produsului finit, dezvoltarea de teste de control, stabilirea specificaţiilor şi stabilitatea. … d) Pentru produsele pe bază de celule xenogene, trebuie furnizate informaţii privind sursa animalelor (cum ar fi originea geografică, date privind creşterea acestora, vârsta), criteriile specifice de acceptare, măsurile de prevenire şi monitorizare a infecţiilor la animalele sursă/donatori, testarea animalelor pentru depistarea agenţilor infecţioşi, incluzând microorganisme şi virusuri cu transmitere verticală, şi dovezi ale adecvării unităţilor în care sunt ţinute animalele. … e) Pentru produsele pe bază de celule derivate din animale modificate genetic, trebuie descrise caracteristicile specifice ale celulelor asociate cu modificarea genetică. De asemenea, trebuie furnizate o descriere detaliată a metodei de creare şi o caracterizare a animalului transgenic. … f) Pentru modificarea genetică a celulelor se aplică cerinţele tehnice prevăzute la secţiunea 3.2. … g) Trebuie să se descrie şi să se justifice schema de testare a oricăror substanţe suplimentare (scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule sau alte componente), care sunt combinate cu celule obţinute prin inginerie din care fac parte integrantă. … h) Pentru scheme, matrice şi dispozitive care se încadrează în definiţia unui dispozitiv medical sau a unui dispozitiv medical implantabil activ, trebuie furnizate informaţiile menţionate la secţiunea 3.4, pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate. … 3.3.2.2. Procesul de fabricaţiea) Procesul de fabricaţie trebuie validat pentru a se asigura consecvenţa loturilor şi proceselor, integritatea funcţională a celulelor pe toată durata procesului de fabricaţie şi a transportului până în momentul aplicării sau administrării şi adecvarea stării de diferenţiere. … b) Dacă celulele sunt cultivate direct în interior sau pe o matrice, o schemă sau un dispozitiv, trebuie furnizate informaţii cu privire la validarea procesului de cultivare a celulelor, sub aspectul creşterii celulelor, funcţionării şi integrităţii combinaţiei. … 3.3.2.3. Caracterizare şi strategie de controla) Trebuie furnizate informaţii relevante cu privire la caracterizarea populaţiei de celule sau a combinaţiei de celule sub aspectul identităţii, purităţii (de exemplu, agenţi microbieni şi contaminanţi celulari accidentali), viabilităţii, potenţei, cariologiei, oncogenicităţii şi conformităţii pentru utilizarea medicală specifică. Trebuie să se demonstreze stabilitatea genetică a celulelor. … b) Trebuie furnizate informaţii calitative şi, dacă este posibil, cantitative despre impurităţile aferente produsului şi procesului, precum şi despre orice material care poate introduce produse de degradare în timpul fabricării. Gradul de determinare a impurităţilor trebuie justificat. … c) Dacă anumite teste pentru eliberarea seriilor nu pot fi efectuate pe substanţa activă sau pe produsul finit, ci doar pe intermediari-cheie şi/sau ca teste în timpul procesului, acest lucru trebuie justificat. … d) În cazul în care sunt prezente molecule biologic active (cum ar fi factori de creştere, citokine) drept componente ale produsului pe bază de celule, trebuie furnizată o caracterizare a impactului şi interacţiunii acestora cu alte componente ale substanţei active. … e) În cazul în care o structură tridimensională face parte din funcţia prevăzută, starea de diferenţiere, organizarea structurală şi funcţională a celulelor şi, dacă este cazul, matricea extracelulară generată trebuie incluse în caracterizarea acestor produse pe bază de celule. Dacă este necesar, investigaţiile nonclinice pot completa caracterizarea fizico-chimică. … 3.3.2.4. ExcipienţiExcipientului utilizat/Excipienţilor utilizaţi în medicamentele pe bază de celule sau ţesuturi (de exemplu, componentele mediului de transport) li se aplică cerinţele privind excipienţii noi stabilite în partea I, cu excepţia cazului în care există date cu privire la interacţiunile dintre celule sau ţesuturi şi excipienţi.3.3.2.5. Studii de dezvoltareDescrierea programului de dezvoltare trebuie să se refere la alegerea materialelor şi proceselor. În special, trebuie discutată integritatea populaţiei de celule, aşa cum apar în formula finală.3.3.2.6. Materiale de referinţăTrebuie să se documenteze şi să se caracterizeze un standard de referinţă relevant şi specific pentru substanţa activă şi/sau produsul finit.3.4. Cerinţe specifice privind dispozitivele medicale care conţin medicamente pentru terapii avansate3.4.1. Dispozitive medicale care conţin medicamente pentru terapii avansate menţionate la art. 7 din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007Trebuie furnizată o descriere a caracteristicilor fizice şi a performanţelor produsului, precum şi o descriere a metodelor de concepere a produsului.Trebuie descrise interacţiunea şi compatibilitatea dintre gene, celule şi/sau ţesuturi şi componentele structurale.3.4.2. Medicamentele combinate pentru terapii avansate definite la art. 2 alin. (1) lit. (d) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007Părţii celulare sau tisulare a medicamentului combinat pentru terapii avansate i se aplică cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară menţionate la secţiunea 3.3, iar în cazul celulelor modificate genetic se aplică cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapie genică menţionate la secţiunea 3.2.Dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ poate fi parte integrantă din substanţa activă. În cazul în care dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ este combinat cu celulele în timpul fabricării sau al aplicării ori administrării produselor finite, acesta este considerat parte integrantă a produsului finit.Trebuie furnizate informaţii cu privire la dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ (parte integrantă a substanţei active sau a produsului finit), relevante pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate.Aceste informaţii includ:a) informaţii cu privire la alegerea şi funcţia prevăzută a dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ şi demonstrarea compatibilităţii dispozitivului cu alte componente ale produsului; … b) dovezi ale conformităţii părţii de dispozitiv medical cu cerinţele esenţiale prevăzute în anexa I la Directiva 93/42/CEE a Consiliului din 14 iunie 1993 privind dispozitivele medicale sau ale conformităţii părţii de dispozitiv implantabil activ cu cerinţele esenţiale prevăzute în anexa I la Directiva 90/385/CEE a Consiliului din 20 iunie 1990 privind armonizarea legislaţiilor statelor membre referitoare la dispozitivele medicale active implantabile; … c) după caz, dovezi ale conformităţii dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ cu cerinţele BSE/TSE prevăzute în Directiva 2003/32/CE de instituire a unor specificaţii detaliate privind cerinţele prevăzute de Directiva 93/42/CEE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale fabricate din ţesuturi de origine animală; … d) dacă sunt disponibile, rezultatele oricărei evaluări a părţii de dispozitiv medical sau a părţii de dispozitiv medical implantabil activ realizate de un organism notificat în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE . … Organismul notificat care a efectuat evaluarea menţionată la lit. d) pune la dispoziţie, la cererea autorităţii competente care evaluează cererea, orice informaţii referitoare la rezultatele evaluării în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE . Acestea pot include informaţii şi documente conţinute în solicitarea de evaluare a conformităţii în cauză, în cazul în care aceste informaţii sunt necesare pentru evaluarea în ansamblu a medicamentului combinat pentru terapii avansate.4. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 44.1. Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansateEste posibil ca cerinţele menţionate în modulul 4 din partea I referitoare la testarea farmacologică şi toxicologică a medicamentelor să nu fie întotdeauna adecvate, din cauza proprietăţilor structurale şi biologice unice şi diverse ale medicamentelor pentru terapii avansate. Cerinţele tehnice prevăzute la secţiunile 4.1, 4.2 şi 4.3 explică modul de aplicare a cerinţelor menţionate în partea I la medicamentele pentru terapii avansate. Acolo unde este cazul şi în funcţie de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, s-au stabilit cerinţe suplimentare.Motivaţia dezvoltării nonclinice şi criteriile utilizate la alegerea speciilor şi modelelor relevante (în vitro şi în vivo) trebuie discutate şi justificate în sumarul nonclinic. Modelul de animal ales/Modelele de animale alese poate/pot include animale imunocompromise, knockout, "umanizate" sau transgenice. Trebuie avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la şoarece analizate la şoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru studiile de imunogenitate şi imunotoxicitate.Pe lângă cerinţele prevăzute în partea I, trebuie furnizate şi informaţii cu privire la siguranţa, conformitatea şi biocompatibilitatea tuturor componentelor structurale (cum ar fi matrice, scheme şi dispozitive) şi a oricăror substanţe suplimentare (de exemplu, produse celulare, biomolecule, biomateriale şi substanţe chimice) care sunt prezente în produsul finit. Trebuie să se ţină seama de proprietăţile fizice, mecanice, chimice şi biologice ale acestora.4.2. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genicăPentru stabilirea dimensiunii şi a tipului de studii nonclinice necesare pentru determinarea nivelului adecvat de date nonclinice privind siguranţa, trebuie să se ţină seama de concepţia şi tipul de medicament pentru terapie genică.4.2.1. Farmacologiea) Se furnizează studii în vitro şi în vivo ale acţiunilor asociate cu utilizarea terapeutică propusă (respectiv studii farmacodinamice de confirmare a conceptului), folosind modele şi specii de animale relevante cu scopul de a demonstra că secvenţa de acid nucleic atinge ţinta vizată (organul sau celulele-ţintă) şi îndeplineşte funcţia vizată (nivel de expresie şi activitate funcţională). Se menţionează durata funcţionării secvenţei de acid nucleic şi schema de dozare propusă din studiile clinice. … b) Selectivitatea ţintei: Dacă medicamentul pentru terapie genică este prevăzut să aibă o funcţionalitate selectivă sau limitată la ţintă, se prezintă studii pentru confirmarea specificităţii şi duratei funcţionalităţii şi activităţii în celulele şi ţesuturile-ţintă. … 4.2.2. Farmacocineticăa) Studiile de biodistribuţie includ investigaţii referitoare la persistenţă, clearance şi mobilizare. De asemenea, studiile de biodistribuţie vizează şi riscul de transmitere a liniei de germeni. … b) Se prezintă investigaţii privind excreţia şi riscul de transmitere la terţi, împreună cu evaluarea riscurilor pentru mediu, cu excepţia cazurilor în care în cerere se prezintă o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de produs în cauză. … 4.2.3. Toxicologiea) Trebuie evaluată toxicitatea medicamentului finit pentru terapie genică. În plus, în funcţie de tipul de medicament, trebuie să se aibă în vedere testarea individuală a substanţei active şi a excipienţilor. Trebuie evaluat efectul în vivo al produselor asociate secvenţei de acid nucleic exprimate care nu sunt destinate funcţiei fiziologice. … b) Studiile de toxicitate la doză unică se pot combina cu studii farmacologice şi farmacocinetice privind siguranţa, de exemplu, pentru investigarea persistenţei. … c) Trebuie prezentate studii de toxicitate la doze repetate atunci când se prevede dozarea multiplă la subiecţi umani. Modul şi schema de administrare trebuie să reflecte cu stricteţe dozarea clinică planificată. Pentru cazurile în care dozarea unică poate determina funcţionalitatea prelungită a secvenţei de acid nucleic la om, trebuie avute în vedere studii de toxicitate la doze repetate. Durata acestor studii poate fi mai lungă decât cea a studiilor standard de toxicitate, în funcţie de persistenţa medicamentului pentru terapie genică şi de potenţialele riscuri anticipate. De asemenea, trebuie prezentată o justificare a duratei. … d) Trebuie studiată genotoxicitatea. Cu toate acestea, studiile standard de genotoxicitate se efectuează numai atunci când sunt necesare pentru testarea unei anumite impurităţi sau a unei anumite componente a sistemului de administrare. … e) Trebuie studiată carcinogenitatea. Nu sunt necesare studii standard de carcinogenitate efectuate pe rozătoare pe toată durata acestora de viaţă. Totuşi, în funcţie de tipul de medicament, se evaluează potenţialul tumorigen pe modele în vivo/în vitro relevante. … f) Toxicitatea reproductivă şi de dezvoltare: se furnizează studii privind efectele asupra fertilităţii şi asupra funcţiei generale de reproducere. Se prezintă studii de toxicitate embriofetală şi perinatală şi studii privind transmiterea liniei de germeni, cu excepţia cazurilor în care în cerere se prezintă o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de medicament în cauză. … g) Studii suplimentare de toxicitate … – Studii de integrare: se prezintă studii de integrare pentru orice medicament utilizat în terapie genică, cu excepţia situaţiei în care lipsa acestor studii este justificată ştiinţific, de exemplu, pentru că secvenţele de acid nucleic nu pătrund în nucleul celulei. Pentru medicamentele utilizate în terapia genică considerate a fi incapabile de integrare se realizează studii de integrare dacă informaţiile privind biodistribuţia indică un risc de transmitere a liniei de germeni.– Imunogenitate şi imunotoxicitate: se studiază potenţialele efecte imunogene şi imunotoxice.4.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară4.3.1. Farmacologiea) Studiile farmacologice primare trebuie să fie adecvate pentru a demonstra dovada conceptului. Trebuie studiată interacţiunea produselor pe bază de celule cu ţesutul înconjurător. … b) Trebuie să se determine cantitatea de produs necesară pentru atingerea efectului dorit/dozei eficace şi, în funcţie de tipul de produs, frecvenţa de administrare. … c) Trebuie avute în vedere studii farmacologice secundare pentru a se evalua efectele fiziologice potenţiale care nu sunt asociate cu efectul terapeutic dorit al medicamentului pentru terapie celulară somatică, al produsului obţinut prin inginerie tisulară sau al substanţelor suplimentare, deoarece ar putea fi secretate molecule biologic active, pe lângă proteina (proteinele) de interes, sau proteina (proteinele) de interes ar putea avea situri-ţintă nedorite. … 4.3.2. Farmacocineticăa) Nu sunt necesare studii farmacocinetice convenţionale pentru investigarea absorbţiei, distribuţiei, metabolizării şi excreţiei. Cu toate acestea, trebuie investigaţi parametri precum viabilitatea, longevitatea, distribuţia, creşterea, diferenţierea şi migrarea, cu excepţia cazurilor în care se prezintă în cerere o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de produs în cauză. … b) Pentru medicamentele utilizate în terapia celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară care produc în mod sistematic biomolecule active trebuie să se studieze distribuţia, durata şi volumul de expresie al acestor molecule. … 4.3.3. Toxicologiea) Trebuie evaluată toxicitatea produsului finit. Trebuie avute în vedere teste individuale ale substanţei/substanţelor active, excipienţilor, substanţelor suplimentare şi ale oricăror impurităţi asociate procesului. … b) Durata observaţiilor poate fi mai mare decât la studiile de toxicitate standard, luându-se în considerare durata de viaţă anticipată a medicamentului şi profilul său farmacodinamic şi farmacocinetic. Trebuie furnizată o justificare a duratei. … c) Nu sunt necesare studii de carcinogenitate şi genotoxicitate convenţionale, cu excepţia celor referitoare la potenţialul tumorigen al produsului. … d) Trebuie studiate potenţialele efecte imunogene şi imunotoxice. … e) În cazul produselor pe bază de celule care conţin celule animale, trebuie tratate aspectele specifice de siguranţă asociate, cum ar fi transmiterea la om a agenţilor patogeni xenogeni. … 5. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 55.1. Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate 55.1.1. Cerinţele specifice din această secţiune reprezintă cerinţe suplimentare celor prevăzute în modulul 5 din partea I.5.1.2. În situaţia în care aplicarea clinică a medicamentelor pentru terapii avansate impune o terapie concomitentă specifică şi presupune proceduri chirurgicale, trebuie investigată şi descrisă procedura terapeutică în ansamblu. Trebuie furnizate informaţii cu privire la standardizarea şi optimizarea acestor proceduri în timpul dezvoltării clinice. În cazul în care dispozitivele medicale utilizate în timpul procedurilor chirurgicale pentru aplicarea, implantarea sau administrarea medicamentului pentru terapii avansate pot avea un impact asupra eficacităţii sau siguranţei produsului pentru terapii avansate, trebuie furnizate informaţii cu privire la dispozitivele respective. Trebuie definită expertiza specifică necesară pentru realizarea activităţilor de aplicare, implantare, administrare sau urmărire. Ori de câte ori este necesar, se furnizează planul de formare a profesioniştilor din domeniul sănătăţii în ceea ce priveşte procedurile de utilizare, aplicare, implantare sau administrare a acestor produse.5.1.3. Având în vedere că, datorită naturii medicamentelor pentru terapii avansate, procesul de fabricaţie a acestora se poate modifica pe parcursul dezvoltării clinice, pot fi necesare studii suplimentare pentru demonstrarea comparabilităţii.5.1.4. În timpul dezvoltării clinice trebuie abordate riscurile care apar din cauza potenţialilor agenţi infecţioşi sau a utilizării de materiale derivate din surse animale, precum şi măsurile luate pentru a reduce aceste riscuri.5.1.5. Selectarea dozei şi graficul de administrare trebuie definite prin studii de determinare a dozei.5.1.6. Eficacitatea indicaţiilor propuse trebuie justificată prin rezultate relevante ale studiilor clinice care utilizează criterii de evaluare clinic semnificative pentru destinaţia de utilizare. În anumite condiţii clinice, pot fi necesare dovezi ale eficacităţii pe termen lung. Trebuie prezentată strategia de evaluare a eficacităţii pe termen lung.5.1.7. În planul de management al riscurilor se include o strategie pentru urmărirea pe termen lung a siguranţei şi eficacităţii.5.1.8. În cazul medicamentelor combinate pentru terapii avansate, studiile de siguranţă şi eficacitate trebuie concepute pentru medicamentul combinat în ansamblul său şi efectuate tot pe întregul ansamblu.5.2. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genică5.2.1. Studii farmacocinetice la omStudiile farmacocinetice la om trebuie să includă următoarele aspecte:a) studii de excreţie, pentru a investiga excreţia medicamentelor pentru terapie genică; … b) studii de biodistribuţie; … c) studii farmacocinetice ale medicamentului şi fracţiunilor de expresie a genelor (de exemplu, proteine exprimate sau semnături genomice). … 5.2.2. Studii farmacodinamice la omStudiile farmacodinamice la om trebuie să vizeze expresia şi funcţionarea secvenţei de acid nucleic după administrarea medicamentului pentru terapie genică.5.2.3. Studii de siguranţăStudiile de siguranţă trebuie să abordeze următoarele aspecte:a) apariţia vectorului cu competenţă de replicare; … b) apariţia de noi tulpini; … c) rearanjarea secvenţelor genomice existente; … d) proliferarea neoplastică determinată de mutagenitatea inserţională. … 5.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică5.3.1. Medicamente pentru terapie celulară somatică al căror mod de acţiune se bazează pe producerea uneia sau a mai multor biomolecule active definitePentru medicamentele utilizate în terapia celulară somatică al căror mod de acţiune se bazează pe producerea unei sau mai multor biomolecule active definite, trebuie abordat profilul farmacocinetic (în special, distribuţia, durata şi volumul de expresie) al acestor molecule, dacă este realizabil.5.3.2. Biodistribuţia, persistenţa şi grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celulară somaticăPe parcursul dezvoltării clinice trebuie urmărite biodistribuţia, persistenţa şi grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celulară somatică.5.3.3. Studii de siguranţăStudiile de siguranţă trebuie să abordeze următoarele aspecte:a) distribuţia şi grefarea după administrare; … b) grefarea ectopică; … c) transformarea oncogenă şi fidelitatea liniei de celule/ţesuturi. … 5.4. Cerinţe specifice privind produsele obţinute prin inginerie tisulară5.4.1. Studii farmacocineticeÎn cazul în care studiile farmacocinetice convenţionale nu sunt relevante pentru produsele obţinute prin inginerie tisulară, trebuie urmărite biodistribuţia, persistenţa şi degradarea componentelor produsului obţinut prin inginerie tisulară în timpul dezvoltării clinice.5.4.2. Studii farmacodinamiceTrebuie concepute studii farmacodinamice care trebuie adaptate la specificul produselor obţinute prin inginerie tisulară. Trebuie prezentate dovezile de confirmare a conceptului şi cinetica produsului pentru obţinerea regenerării, reparării sau înlocuirii vizate. Trebuie avuţi în vedere markerii farmacodinamici adecvaţi asociaţi funcţiei/funcţiilor şi structurii vizate.5.4.3. Studii de siguranţăSe aplică secţiunea 5.3.3.–––––Partea a IV-a din anexa a fost înlocuită cu Partea a IV-a din anexa la ORDINUL nr. 615 din 1 iunie 2010, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 376 din 7 iunie 2010, conform art. I din acelaşi act normativ.––––
