privind Codul produselor medicinale veterinare*)



__________Notă …
*) Aprobate de Ordinul nr. 69 din 4 august 2005 publicat în Monitorul Oficial nr. 854 din 22 septembrie 2005, Partea I.

ANEXĂ*)

Normă sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale veterinare

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

pentru substanţe active, stabilite în conformitate cu prevederile Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr.147/2004 pentru aprobarea normelor sanitare veterinare şi pentru siguranţa alimentelor privind reziduurile de pesticide la produsele de origine animală şi nonanimală şi reziduurile de medicamente de uz veterinar în produsele de origine animală, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr.143 din 17 februarie 2005, cu modificarile si completarîle ulterioare.

1. 8. Reacţie adversă: o reacţie nocivă şi nedorită la un produs medicinal veterinar, care apare la doze utilizate în mod normal la animale, pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul afecţiunii sau pentru a restabili, corecta sau modifica o funcţie fiziologică.

2. 9. Reacţie adversă umană: o reacţie toxică şi nedorită care apare la o persoană, în urma expunerii la un produs medicinal veterinar.

1O. Reacţie adversă gravă: reacţia adversă ce apare la animalele tratate şi care are ca rezultat moartea, determină un handicap sau o incapacitate semnificativă, induce o anomalie congenitală/defect din naştere sau care conduce la efecte negative permanente ori prelungite la aceste animale.

1. 11. Reacţie adversă neaşteptată: o reacţie adversă a cărei natură, severitate sau rezultat nu sunt în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului.

2. 12. Rapoarte periodice de actualizare privind siguranţa: rapoartele periodice conţinând evidenţele prevăzute la art.81 al prezentei norme sanitare veterinare.

3. 13. Studiu de supraveghere după punerea pe piaţă: un studiu farmaco­ epidemiologic sau un experiment clinic efectuat în conformitate cu termenii autorizaţiei de comercializare, condus în scopul identificării şi investigării riscului privind siguranţa cu referire la un produs medicinal veterinar autorizat.

4. 14. Utilizare in afara- indicaţiilor de pe etichetă: utilizarea unui produs medicinal veterinar ce nu este în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, inclusiv abuzul grav şi utilizarea eronată a produsului.

5. 15. Comerţul ăen gros” cu produse medicinale veterinare: orice activitate care include achiziţionarea, vânzarea, importul, exportul sau orice altă tranzacţie comercială cu un produs medicinal veterinar, cu sau fără profit, cu excepţia:

   1. a) furnizării de către un producător de produse medicinale veterinare fabricate de el însuşi,

   2. b) fumizării cu amănuntul de produse medicinale veterinare de către persoane

      împuternicite să efectueze astfel de livrări, în conformitate cu prevederile art.71 al prezentei norme sanitare veterinare.

6. 16. Reprezentantul deţinătorului autorizaţiei de comercializare: Persoana cunoscută ca reprezentant local, desemnată de deţinătorul autorizaţiei de comercializare să-l reprezinte în statul membru implicat.

7. 17. Agenţia: Agenţia Europeană a Medicamentelor, instituită prin Regulamentul (EC) nr.726/2004 (EMEA).

8. 18. Riscuri legate de utilizarea produsului:

   • – orice risc legat de calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare pentru sănătatea publică sau a animalelor,

   • – orice risc cu efecte nedorite asupra mediului.

9. 19. Balanţa risc/beneficiu: o evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale produsului medicinal veterinar în raport cu riscurile definite mai sus.

10. 20. Prescripţie veterinară: orice recomandare pentru un produs medicinal veterinar emisă de o persoană calificată în acest sens, în conformitate cu prevederile legale în vigoare.

11. 21. Denumirea produsului medicinal veterinar poate fi:

    1. a) o denumire inventată care nu se poate confunda cu denumirea comună sau

    2. b) o denumire comună sau ştiinţifică însoţită de o marcă de comerţ/numele deţinătorului autorizaţiei de comercializare.

12. 22. Denumire comună: Denumirea internaţională nebrevetată, recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii sau, dacă nu există, denumirea uzuală.

13. 23. Concentraţie: Conţinutul de substanţe active, exprimat cantitativ per unitate de dozare, unitate de volum sau unitate de masă în conformitate cu forma de dozaj.

14. 24. Ambalaj primar: orice formă de ambalaj care se află în contact direct cu produsul medicinal veterinar.

15. 25. Ambalaj secundar: Ambalajul în care se găseşte ambalajul primar.

16. 26. Etichetă: Informaţiile înscrise pe ambalajul primar sau secundar.

17. 27. Prospect: informaţii pentru utilizator care însoţesc produsul medicinal.

18. 28. Kituri de uz veterinar: truse complexe pentru diagnostic veterinar.

19. 29. Autoritatea veterinară centrală a României: Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor.

20. 30. Autoritatea competentă: Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar.

TITLUL li

Scop

Art. 2. – (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare se aplică produselor medicinale veterinare, inclusiv premixurilor pentru furaje medicamentate destinate comercializării în România, care sunt preparate industrial sau printr-o metodă ce implică un proces industrial.

1. (2) În cazul în care, ţinând cont de toate caracteristicile sale, un produs poate intra, atât sub incidenţa definiţiei ăprodus medicinal veterinar”, cât şi a definiţiei unui produs reglementat de alte prevederi legislative, se vor aplica prevederile prezentei norme sanitare veterinare.

2. (3) Prin derogare de la prevederile alin.(1), prezenta normă sanitară veterinară se aplică, de asemenea, substanţelor active utilizate ca materii prime în condiţiile prevăzute de art.55 lit.a), art.57, art.87 şi suplimentar, pentru anumite substanţe care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare cu proprietăţi anabolice, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope, conform prevederilor art.74.

   Art. 3. – (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplică:

   1. a) furajelor medicamentate prevăzute în Ordinul ministrului agriculturii, alimentaţiei şi pădurilor nr.476/2001 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiţiile pentru prepararea, comercializarea şi folosirea furajelor medicamentate pe teritoriul României, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr.119 din 14 februarie 2002.

   2. b) produselor medicinale veterinare imunologice inactivate fabricate din agenţi patogeni şi antigene obţinute de la un animal sau animale dintr-o exploataţie şi utilizate pentru tratarea acelui animal sau a animalelor acelei exploataţii din aceeaşi localitate;

   3. c) produselor medicinale veterinare pe bază de izotopi radioactivi;

   4. d) oricăror aditivi reglementaţi de legislaţia specifică aditivilor furajeri, în cazul în care aceştia sunt încorporaţi în furaje pentru animale şi în furajele complementare;

   5. e) fără a se aduce atingere prevederilor art.100, produselor medicinale de uz veterinar destinate cercetării.

1. (2) Furajele medicamentate menţionate la lit.a) de la alin.(1) pot fi preparate numai din premixuri care au fost autorizate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.

2. (3) Cu excepţia prevederilor referitoare la: posesia, prescripţia, prepararea şi administrarea produselor medicinale veterinare, prezenta norma sanitară veterinară nu se aplică:

   1. a) produselor medicinale veterinare preparate în farmacie, în conformitate cu o prescripţie veterinară, pentru un animal individual sau pentru un grup mic de animale, cunoscute în mod obişnuit ca formule magistrale;

   2. b) produselor medicinale preparate în farmacie, în conformitate cu prescripţiile unei farmacopei şi destinat furnizării directe către utilizatorul final, cunoscute în mod obişnuit ca formule oficinale.

Art. 4. – (1) Autoritatea veterinară centrală a României stabileşte ca prezenta normă sanitară veterinară să nu se aplice produselor medicinale veterinare imunologice neinactivate care sunt preparate din germeni patogeni şi antigene obţinute de la un animal sau de la animale dintr-o exploataţie şi care sunt utilizate pentru tratamentul acelui animal sau acelor animale din acea exploataţie din aceeaşi localitate. Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa Alimentelor trebuie să stabilească lista cu germenii patogeni care pot fi folositi in acest scop.

(2) în cazul produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizării pentru peşti de acvariu, păsări de colivie, porumbei de casă, animale de rezervaţie, rozătoare mici, dihori şi iepuri, deţinute exclusiv ca animale de companie, autoritatea competentă poate permite excepţii pe teritoriul–României de la prevederile art.5 – 8. Excepţiile sunt permise cu condiţia ca produsele să nu conţină substanţe a căror utilizare necesită control veterinar şi cu asigurarea că au fost luate toate măsurile pentru a preveni utilizarea neautorizată a acestor produse pentru alte animale. Importatorii, producatorii si comercianţii de astfel de produse sunt obligaţi ca înainte de comercializare să notifice Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar: denumirea produsului, numele şi adresa producătorului, compoziţia şi modul de utilizare a produsului.

TITLUL III

Comercializare

CAPITOLUL I

Autorizaţia de comercializare

Art 5. – (1) Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi comercializat în România, fără o autorizatie de comercializare eliberată de autoritatea competentă, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.

1. (2) în cazul în care un produs medicinal veterinar a fost autorizat iniţial, în conformitate cu prevederile alin.(1), pentru orice specii, concentraţii, forme farmaceutice, căi de administrare, prezentări suplimentare, precum şi pentru orice variaţii şi extinderi, acestea vor fi autorizate de asemenea, în conformitate cu prevederile alln.(1), sau vor fi incluse în autorizaţia de comercializare iniţială. Toate aceste autorizaţii de comercializare

   vor fi considerate ca aparţinând aceleiaşi autorizaţii de comercializare globală, în special pentru aplicarea prevederilor art 13 alin. (1).

2. (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare este responsabil pentru comercializarea produsului medicinal. Desemnarea unui reprezentant nu exonerează deţinătorul autorizaţiei de comercializare de răspunderea sa legală.

Art.6 – (1) Pentru ca un produs medicinal veterinar destinat administrării la animalele de interes economic să facă obiectul unei autorizaţii de comercializare, substanţele farmacologic active pe care acesta le conţine trebuie să fie prevăzute în anexele nr. 3A sau 38 la normele sanitare veterinare şi pentru siguranţa alimentelor privind reziduurile de pesticide din produsele de origine animală şi nonanimală şi reziduurile de medicamente de uz veterinar în produsele de origine animală, aprobate prin Ordinul preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările şi completările ulterioare.

1. (2) în cazul în care apar modificări justificate ale anexelor Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr.147/2004, cu modificările şi completările ulterioare, deţinătorul autorizaţiei de comercializare sau după caz, autorităţile competente, trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a modifica sau a retrage autorizaţia de comercializare acordată, în termen de 60 de zile de la data publicării modificărilor actului normativ respectiv în Monitorul Oficial al României, Partea I.

2. (3) Prin derogare de la prevederile alin.(1), un produs medicinal veterinar care conţine substanţe farmacologic active neincluse în anexele 3A sau 38 ale Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările şi completările ulterioare, poate fi autorizat pentru anumite animale din familia ecvidee care au fost declarate, în conformitate cu prevederile Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr.10/2003 pentru aprobarea normei sanitare veterinare care stabileşte documentul de identitate (paşaportul) ce însoţeşte ecvideele înregistrate, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr.152 din 10 martie 2003, ca nefiind destinate sacrificării pentru consum. Aceste produse medicinale veterinare nu trebuie să conţină substanţe active prevăzute în Anexa 3C a Ordinului preşedintelui Autorităţîî Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările şi completările ulterioare şi nici nu vor fi destinate utilizării în tratamente, astfel cum s-a prevăzut în rezumatul caracteristicilor produsului aprobat, pentru care un produs medicinal veterinar este autorizat pentru animale din familia ecvidee.

Art. 7. – Atunci când starea de sănătate a unor animale o impune, autoritatea veterinară centrală a României poate autoriza comercializarea sau administrarea provizorie la animale a unui produs medicinal veterinar care a fost autorizat de un stat membru al Uniunii Europene.

Art.a. (1) în cazul unor boli epizootice grave, autoritatea veterinară centrală a României poate permite provizoriu, utilizarea de produse medicinale veterinare fără autorizaţie de comercializare, în absenţa produselor medicinale adecvate situaţiei, numai după informarea Comisiei Europene despre condiţiile detaliate de utilizare.

1. (2) Comisia Europeană poate ţine cont de propunerea autorităţii competente prevăzută la alin.(1) atunci când sunt prezentate motive explicite pentru această propunere, în baza regulilor comunitare referitoare la anumite boli epizootice grave.

2. (3) Dacă un animal este importat din/sau exportat într-o ţară terţă şi este supus unor reguli specifice de sănătate obligatorii, autoritatea veterinară centrală a României poate permite utilizarea, pentru animalul în cauză, a unui produs medicinal veterinar imunologic care nu a obţinut autorizaţie de comercializare în România, dar este autorizat în baza

   legislaţiei ţării terţe. Autoritatea veterinară centrală va lua toate măsurile corespunzătoare cu privire la supravegherea importului şi utilizării unor astfel de produse imunologice.

   Art. 9. – Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi administrat la animale dacă nu a fost emisă o autorizaţie de comercializare, cu excepţia testării produselor medicinale veterinare la care se referă art.12, alin. (3) lit. j), care au fost acceptate de autoritatea veterinară centrală a României, în urma notificării sau autorizării, în conformitate cu legislaţia naţională în vigoare.

   Art.1O. – (1) în cazuri excepţionale, autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a asigura că, atunci când nu există nici un produs medicinal veterinar autorizat în România pentru o boală care afectează o specie ce nu este de interes economic, medicul veterinar responsabil poate, sub directa sa responsabilitate, pentru a evita provocarea unei suferinţe inutile, să trateze animalul în cauză cu:

   1. a) un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afecţiune diferită, sau,

   2. b) dacă produsul medicinal la care se referă lit.a) nu există, tratamentul se poate

      efectua:

      1. (i) cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu

         prevederile legislaţiei nationale, sau

      2. (ii) în conformitate cu prevederile naţionale specifice, cu un produs medicinal veterinar autorizat în alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie sau la alte specii pentru afecţiunea în cauză sau pentru altă afecţiune;

   3. c) dacă produsul medicinal la care se referă fit. b) nu există, în limita în care prevederile naţionale o permit, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către o persoană autorizată conform legislaţiei naţionale, pe baza unei prescripţii veterinare.

Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal sau poate delega altă persoană să facă acest lucru, în baza responsabilităţii sale.

1. (2) Prin derogare de la prevederile art.11, prevederile alin.(1) se aplică de asemenea, tratării de către un medic veterinar a unui animal aparţinând familiei ecvidee, cu condiţia ca acesta să fi fost declarat ca nefiind destinat sacrificării pentru consum, în conformitate cu cu prevederile Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr.10/2003.

2. (3) Prin derogare de la prevederile art.11 şi în conformitate cu procedura comunitara, Comisia Europeană va stabili o listă de substanţe esenţiale pentru tratamentul ecvideelor, pentru care perioada de aşteptare va fi de minim 6 luni, în conformitate cu procedurile de control stabilite.

   Art.11. – (1) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia măsurile necesare pentru a se asigura că, dacă nu există nici un produs medicinal veterinar autorizat în România, pentru o boală care afectează o specie ce nu este de interes economic, în mod excepţional, medicul veterinar responsabil poate, sub directa sa responsabilitate, pentru a evita provocarea unei suferinţe inutile, să trateze animalele în cauză dintr-o exploataţie

   privată cu:

   1. a) un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau a prevederilor normei sanitare veterinare ce stabileşte procedura naţională pentru autorizarea produselor medicinale veterinare în România, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afecţiune diferită, sau:

   2. b) dacă produsul medicinal prevăzut la lit.a) nu există, tratamentul se poate efectua:

      1. (i) cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale, sau

      2. (ii) cu un produs medicinal veterinar autorizat într-un stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeaşi specie sau la alte specii de interes economic pentru afecţiunea în cauză sau pentru altă afecţiune;

   3. c) dacă produsul medicinal prevăzut la lit.b) nu există, în limita în care prevederile naţionale o permit, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către o persoană autorizată conform legislaţiei naţionale, pe baza unei prescripţii veterinare.

   4. d) Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal sau poate să delege altă persoană să facă acest lucru, în baza responsabilităţii sale.

1. (2) Prevederile alin.(1) se aplica cu condiţia ca substanţele farmacologic active ale produsului medicinal să fie cuprinse în listele prevăzute la anexele 3A sau 3B ale Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările şi completările ulterioare şi cu obligaţia medicului veterinar de a specifica o perioadă de aşteptare corespunzătoare. Dacă produsul medicinal utilizat nu prevede o perioadă de aşteptare pentru speciile în cauză, perioada de aşteptare specificată nu trebuie să fie mai mică de:

   1. a) 7 zile pentru ouă;

   2. b) 7 zile pentru lapte;

   3. c) 28 de zile pentru carnea de pasăre şi de mamifere, inclusiv grăsimi şi organe;

   4. d) 500 de grade zile_pentru carnea de peşte.

      Aceste perioade specifice de aşteptare pot fi modificate, conform procedurilor comunitare si nationale.

      Referitor la produsele medicinale veterinare homeopate, în care concentraţia principiilor active este egală sau mai mică decât 1ppm, perioada de aşteptare menţionată la alin.(2) se reduce la zero.

2. (3) Pentru produsele medicinale veterinare ale căror principii active nu sunt supuse stabilirii unei limite maxime a reziduurilor, perioada de aşteptare prevăzută la alin.(2) va fi redusă la zero.

3. (4) Medicul veterinar care pune în aplicare prevederile alin.(1) şi (2) trebuie să

   păstreze înregistrări referitoare la: data examinării animalelor, detalii privind proprietarul, numărul de animale tratate, diagnosticul, produsele medicinale prescrise, dozele administrate, durata tratamentului şi perioadele de aşteptare recomandate. Aceste înregistrări trebuie păstrate pentru o perioadă de cel puţin 5 ani, şi puse la dispoziţia autorităţilor competente, în scopul inspecţiei.

4. (5) Fără a se aduce atingere altor prevederi ale prezentei norme sanitare veterinare, autoritatea competentă va lua toate măsurile necesare ce ţin de: import, distribuţie, preparare şi de informare cu privire la produsele medicinale veterinare permise pentru administrare la animalele de interes economic în conformitate cu prevederile alin.(1) lit. b) (ii).

Art.12.- (1) în vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru produse

medicinale veterinare, altele decât cele prevăzute de Ordinul ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr.727/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare ce stabileşte proceduri naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar, persoana interesată trebuie să adreseze o solicitare Institutului pentru

Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar, denumit în continuare Institut.

În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de interes economic, ale căror substanţe farmacologic active nu sunt încă incluse pentru speciile în cauză, în anexele 3A sau 3B ale Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004, cu modrficările şi completările ulterioare, autorizaţia de comercializare nu poate fi solicitată, până când nu se face dovada înregistrării unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri. Solicitarea autorizaţiei de comercializare în astfel de cazuri, se adresează Institutului pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar în termen de minim 6 luni de la înregistrarea unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri.

În mod excepţional, pentru produsele medicinale veterinare menţionate la art.6 alin.(3), poate fi solicitată o autorizaţie de comercializare, fără dovada înregistrării unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri. În sprijinul solicitării, trebuie prezentată toată documentaţia ştiinţifică necesară pentru demonstrarea calităţii, siguranţei şi eficacităţii produsului medicinal veterinar, în conformitate cu prevederile alin.(3).

1. (2) Până la data la care România va deveni stat membru al Uniunii Europene, autorizaţia de comercializare poate fi acordată numai unui solicitant cu domiciliul în România.

2. (3) Solicitarea pentru autorizaţia de comercializare trebuie să includă toate informaţiile administrative şi documentaţia ştiinţifică necesară pentru a demonstra calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar în cauză. Dosarul trebuie să fie prezentat în confonnitate cu prevederile anexei la prezenta normă sanitară veterinară şi va conţine, în principal, unnătoarele informaţii:

   1. a) numele persoanei sau denumirea firmei şi adresa permanentă sau sediul social al persoanei responsabile pentru comercializarea produsului şi, după caz, datele de identificare ale fabricantului implicat şi ale locului de fabricaţie;

   2. b) denumirea produsului medicinal veterinar;

   3. c) compoziţia calitativă şi cantitativă a tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar, inclusiv denumirea internaţională nebrevetată recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, atunci când această denumire există, sau denumirea chimică a acestuia;

   4. d) descrierea metodei de fabricaţie;

   5. e) indicaţii terapeutice, contraindicaţii şi reacţii adverse;

   6. f) doza recomandată pentru diferite specii de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar, forma farmaceutică, modul şi calea de administrare, precum şi perioada de valabilitate propusă;

   7. g) motivele pentru care sunt necesare măsuri de precauţie şi siguranţă ce trebuie luate pentru depozitarea produsului medicinal veterinar, administrarea acestuia la animale şi pentru eliminarea deşeurilor, împreună cu indicarea riscurilor potenţiale pe care le-ar putea prezenta produsul medicinal veterinar pentru mediu, pentru sănătatea publică şi a animalelor, precum şi pentru plante;

   8. h) indicarea perioadei de aşteptare pentru produsele medicinale destinate speciilor de interes economic;

   9. i) descrierea metodelor de testare utilizate de fabricant;

   10. j) rezultatele:

       1. (i) testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice),

       2. (ii) testelor de siguranţă şi testelor pentru reziduuri,

       3. (iii) testelor preclinice şi clinice;

       4. (iv) testelor privind evaluarea riscurilor potenţiale prezentate de produsul medicinal asupra mediului. Acest impact va fi studiat şi va fi luat în considerare, caz cu caz, pentru stabilirea unor prevederi specifice care să – l limiteze.

   11. k) o descriere detaliată a sistemului de farmacovigilenţă şi unde este cazul, a sistemului de management al riscului, pe care solicitantul trebuie să-l implementeze;

I) un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu art.18, o mostră de ambalaj primar şi de ambalaj secundar al produsului medicinal veterinar şi prospectul produsului, în conformitate cu art. 64-67;

1. m) un document care să ateste că producătorul este autorizat în propria ţară să fabrice produse medicinale veterinare;

2. n) copii ale autorizaţiilor de comercializare obţinute într-un stat membru al Uniunii Europene sau într-o ţară terţă pentru produsul medicinal veterinar, precum şi lista statelor membre ale Uniunii Europene în care se află în curs de examinare solicitarea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare. Copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, în conformitate cu art.18 sau cel aprobat de autoritatea competentă a statului membru, în conformitate cu art.29, precum şi copii ale prospectului propus, detaliile oricărei decizii de refuzare a autorizării, în Comunitate sau într-o ţară terţă şi motivele acestei decizii. Toate aceste informaţii trebuie actualizate permanent;

3. o) dovada că solicitantul are la dispoziţie serviciile unei persoane calificate responsabile pentru farmacovigilenţă şi dispune de mijloace necesare pentru notificarea oricărei reacţii adverse suspecte apărute, în tara sau într-o ţară terţă;

4. p) în cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de interes economic care conţin una sau mai multe substanţe farmacologic active ce nu sunt cuprinse încă pentru speciile în cauză, în anexele 3A sau 3B ale Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004 cu modificările şi completările ulterioare, dovada înregistrării unei solicitări valide pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri.

Documentele şi informaţiile referitoare la rezultatele testelor menţionate la lit. j) alin.(1), vor fi însoţite de sumare detaliate şi obiective, întocmite conform art.19.

Art. 13. – (1) Prin derogare de la prevederile alin.(3) lit. j) al art.12 şi fără a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecţia proprietăţii industriale şi comerciale, solicitantului nu i se va cere să furnizeze rezultatele testelor de siguranţă şi pentru reziduuri, testelor preclinice şi clinice dacă poate demonstra că produsul medicinal este un produs generic al unui produs medicinal de referinţă care este sau a fost autorizat în conformitate cu prevederile art.5, pentru cel puţin 8 ani în România sau în Comunitate.

1. (2) Un produs medicinal veterinar generic autorizat în conformitate cu prevederile alin.(1), va fi comercializat numai după 10 ani de la autorizarea iniţială a produsului de referinţă.

2. (3) Prevederile alîn.(2) se aplica şi în cazul în care produsul medicinal de referinţă nu a fost autorizat în statul membru în care se solicită autorizarea produsului medicinal generic. În acest caz, solicitantul trebuie să indice statul membru în care produsul medicinal de referinţă este sau a fost autorizat. La cererea autorităţii competente a statului membru în care este prezentată solicitarea, autoritatea competentă din celălalt stat membru va transmite, în termen de o lună, confirmarea că produsul medicinal de referinţă este sau a fost autorizat în acel stat, împreună cu compoziţia integrală a produsului de referinţă şi după caz, alte documente relevante.

3. (4) Prin excepţie, perioada de 10 ani prevăzută la alin.(2) va fi extinsă la 13 ani în cazul produselor medicinale veterinare pentru peşti, albine sau alte specii desemnate, în conformitate cu procedura comunitara si nationala pentru adaptare la progresul tehnic si stiintific.

4. (5) În sensul prezentului articol·, următorii termeni se definesc astfel:

   1. a) ,,produs medicinal de referinţă” reprezintă un produs autorizat în conformitate cu prevederile art.5 şi 12;

   2. b) ,.produs medicinal generic” reprezintă un produs medicinal cu aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în substanţe active şi aceeaşi formă farmaceutică ca şi produsul medicinal de referinţă şi a cărui bioechivalenţă cu produsul medicinal de referinţă a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate adecvate. Diferitele săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi ai unei substanţe active vor fi considerate a fi aceeaşi substanţă activă, numai în cazul în care proprietăţile acestora nu diferă semnificativ din punct de vedere al siguranţei şi/sau eficacităţii. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să prezinte informaţii suplimentare pentru a dovedi siguranţa şi/sau eficacitatea. Diferitele forme farmaceutice orale cu eliberare imediată vor fi considerate ca una şi aceeaşi formă farmaceutică. În astfel de cazuri, studiile de biodisponibilitate nu sunt cerute solicitantului, dacă poate demonstra că produsul medicinal generic îndeplineşte criteriile relevante definite în liniile directoare corespunzătoare.

5. (6) În cazul în care produsul medicinal veterinar nu intră sub incidenţa definiţiei unui produs medicinal generic prevăzut la alin.(5) lit. b), sau când bioechivalenţa nu poate fi demonstrată prin studii de biodisponibilitate, precum şi în caz de schimbări ale substanţei(lor) active, ale indicaţilor terapeutice, a concentraţiei, a formei farmaceutice sau a căii de administrare faţă de produsul medicinal de referinţă, trebuie să fie furnizate rezultatele testelor de siguranţă şi reziduuri, testelor preclinice sau clinice.

6. (7) în cazul în care un produs medicinal veterinar biologic similar cu un produs medicinal veterinar biologic de referinţă nu îndeplineşte condiţiile din definiţia produsului medicinal generic datorită, în principal, diferenţelor legate de materiile prime sau de procesul de fabricaţie al produsului medicinal veterinar biologic faţă de produsul medicinal veterinar biologic de referinţă, trebuie să fie furnizate rezultatele testelor corespunzătoare preclinice sau clinice referitoare la aceste condiţii. Tipul şi cantitatea datelor suplimentare ce trebuie furnizate trebuie să se conformeze cu prevederile anexei la prezenta normă sanitară veterinară şi cu liniile directoare detaliate corespunzătoare. Nu trebuie să fie furnizate rezultatele altor teste şi experimente din dosarul produsului medicinal de referinţă.

7. (8) În cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de interes economic care conţin o substanţă activă nouă care nu a fost autorizată în Romania sau in Comunitate până la 30 aprilie 2004, perioada de 1O ani prevăzută la alin.(2) va fi extinsă cu un an pentru fiecare extindere a autorizaţiei de comercializare pentru alte specii de interes economic, dacă se autorizează în interval de 5 ani de la acordarea autorizaţiei de comercializare iniţiale. Această perioadă nu va depăşi însă 13 ani pentru o autorizaţie de comercializare pentru 4 sau mai multe specii de interes economic.

8. (9) Extinderea perioadei de 1O ani la 11, 12 sau 13 ani pentru un produs medicinal veterinar destinat speciilor de interes economic, va fi acordată numai dacă deţinătorul autorizaţiei de comercializare a cerut iniţial determinarea limitelor maxime de reziduuri stabilite pentru speciile reglementate de autorizaţie.

(1O) Efectuarea studiilor, testelor şi experimentelor necesare conform alin.(1) -(9), precum şi cerinţele practice ce decurg din aceasta nu vor fi considerate ca fiind contrare

drepturilor conferite de brevet sau celor privind certificatele de protecţie suplimentară pentru produsele medicinale.

Art. 14. – (1) Prin derogare de la prevederile alin.3 lit. j) al art.12 şi fără a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecţia proprietăţii industriale şi comerciale, solicitantului nu i se va cere să farnizeze rezultatele testelor de siguranţă şi pentru reziduuri, testelor preclinice şi clinice, dacă poate demonstra că substanţele active ale produsului medicinal veterinar au o utilizare bine – stabilită în domeniul veterinar, pe teritoriul României sau în interiorul Comunităţii, pentru cel puţin 10 ani, cu eficienţă recunoscută şi un nivel acceptabil de siguranţă în privinţa condiţiilor stabilite în anexa la prezenta norma sanitară veterinară. În acest caz solicitantul va furniza date din literatura ştiinţifică adecvată.

1. (2) Raportul de evaluare publicat de Agenţia Europeană a Medicamentelor sau de Institutul pentru Sănătate Publică Veterinară / Institutul pentru Controlul Produselor Biologoice şi Medicamentelor de uz Veterinar, ca urmare a evaluării unei solicitări pentru stabilirea limitelor maxime pentru reziduuri, în conformitate cu prevederile legale în vigoare, poate fi utilizat într-un mod corespunzător datelor din literatură, în principal pentru testele de siguranţă.

2. (3) în cazul în care un solicitant utilizează date din literatura ştiinţifică pentru a obţine o autorizaţie de comercializare pentru un produs medicinal destinat unei specii de interes economic şi prezintă noi studii de reziduuri, în conformitate cu prevederile Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările şi completările ulterioare, şi rezultate ale unor teste clinice suplimentare, în scopul obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru produsul medicinal respectiv şi pentru alte specii de interes economic, timp de trei ani de la acordarea autorizaţiei pentru care aceste teste au fost efectuate, nu va fi permis unei părţi terţe să utilizeze rezultatele acestor studii sau teste, conform prevederilor art.13.

Art.15. în cazul produselor medicinale veterinare ce conţin substanţe active utilizate în compoziţia produselor medicinale veterinare, dar care nu au fost utilizate până acum în combinaţie pentru scopuri terapeutice, trebuie furnizate rezultatele testelor de siguranţă şi pentru reziduuri, după caz, şi rezultatele unor noi teste preclinice sau clinice referitoare la combinaţie, în conformitate cu art.12 alin.(3) lit.j), dar nu trebuie să furnizeze referinţe ştiinţifice pentru fiecare substanţă din combinaţie.

Art.16. – Titularul autorizaţiei de comercializare poate permite utilizarea . documentaţiei farmaceutice, pentru reziduuri şi siguranţă, rezultatele testelor preclinice şi clinice cuprinse în dosarul produsului medicinal veterinar respectiv, în scopul susţinerii unei solicitări ulterioare de autorizare pentru un produs medicinal veterinar care are aceeaşi formă farmaceutică, compoziţie calitativă şi cantitativă în substanţe active.

Art. 17. – În mod excepţional, prin derogare de la prevederile art.12 alin.(3) lit.j), pentru produsele medicinale veterinare imunologice, solicitantul nu trebuie să furnizeze rezultate ale anumitor teste de teren pentru specii ţintă, dacă aceste teste nu pot fi efectuate din motive temeinic justificate, în special, ţinând cont de alte prevederi legislative naţionale sau comunitare.

Art.18. – (1) Rezumatul caracteristicilor produsului va conţine, în ordinea indicată mai jos, următoarele informaţii:

1. 1. denumirea produsului medicinal veterinar, concentraţia şi forma farmaceutică;

2. 2. compoziţia calitativă şi cantitativă pentru substanţele active şi constituenţii excipientului, a căror cunoaştere este esenţială pentru administrarea corespunzătoare a produsului medicinal. Va fi utilizată denumirea uzuală comună sau denumirea chimică;

3. 3. forma farmaceutică;

4. 4. particularităţi clinice:

   1. 4.1. specii ţintă,

   2. 4.2. indicaţii de utilizare, cu specificarea speciilor ţintă,

   3. 4.3. contraindicaţii,

   4. 4.4. avertizări speciale pentru fiecare specie ţintă,

   5. 4.5. precauţii speciale pentru utilizare, inclusiv precauţii speciale pentru persoana care administrează produsul medicinal animalelor,

   6. 4.6. reacţii adverse (frecvenţă şi gravitate)

   7. 4.7. utilizare în timpul gestaţiei, lactaţiei sau ouatului,

   8. 4.8. interacţiuni cu alte produse medicinale şi alte forme de interacţiuni,

   9. 4.9. doza şi calea de administrare

      4.1O. supradoză (simptome, proceduri de urgenţă, antidoturi), dacă este cazul,

      4.11. perioade de aşteptare pentru diferite alimente, inclusiv cele pentru care perioada de aşteptare este zero;

5. 5. proprietăţi farmacologice:

   1. 5.1. proprietăţi farmacodinamice,

   2. 5.2. particularităţi farmacocinetice

6. 6. particularităţi farmaceutice:

   1. 6.1. lista excipienţilor,

   2. 6.2. incompatibilităţi majore,

   3. 6.3. perioada de valabilitate şi când este cazul, perioada de valabilitate după reconstituirea produsului medicinal, sau atunci când ambalajul primar este deschis pentru prima dată,

   4. 6.4. precauţii speciale pentru depozitare,

   5. 6.5. natura şi compoziţia ambalajului primar,

   6. 6.6. precauţii speciale pentru eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenite din utilizarea unor astfel de produse, după caz;

7. 7. deţinătorul autorizaţiei de comercializare;

8. 8. numărul autorizaţiei de comercializare;

9. 9. data primei autorizaţii sau data reînnoirii autorizaţiei; 1O. data revizuirii textului.

(2) în scopul autorizării conform art.13, nu este necesar să fie incluse date referitoare la indicaţii sau forme de dozaj cuprinse în rezumatul caracteristicilor produsului pentru produsul medicinal de referinţă care se află încă sub protecţia conferită de brevet, la data comercializării unui medicament generic.

Art.19. – (1) Solicitanţii se vor asigura că rezumatele detaliate şi obiective menţionate la art.12 alin.(3) sunt elaborate şi semnate de persoane cu calificări profesionale sau tehnice adecvate, precizate într-un scurt curriculum vitae, înainte de a fi

prezentate autorităţilor competente.

1. (2) Persoanele menţionate la alin.(1) trebuie să justifice orice utilizare a datelor ştiinţifice prevăzute la art.14 alin.(1), în conformitate cu condiţiile stabilite în anexa la prezenta norma sanitară veterinară.

2. (3) Un scurt curriculum vitae al persoanelor menţionate la alin.(1) va fi ataşat la rezumatele detaliate.

CAPITOLUL li

Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale homeopate veterinare

Art.20. – (1) Autoritatea cbmpetentă se va asigura că produsele medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate În România sunt înregistrate sau autorizate, în conformitate cu prevederile art. 21, 22 şi 23. În cazul produselor înregistrate în conformitate cu art. 21, se vor aplica prevederile art. 37 şi art. 38 alin. (1) – (3).

1. (2) Autoritatea veterinară centrală a României va stabili o procedură simplificată pentru produsele medicinale veterinare homeopate menţionate la art.21 alin.(2). Prin derogare de la prevederile art. 1O, produsele medicinale veterinare homeopate pot fi administrate la speciile care nu sunt de interes economic sub responsabilitatea unui medic veterinar.

2. (3) Prin derogare de la prevederile art.11 alin.(1) şi (2), autoritatea veterinară centrală va permite administrarea de produse medicinale veterinare homeopate destinate speciilor de interes economic sub responsabilitatea unui medic veterinar dacă, constituenţii activi ai acestor produse nu sunt supuşi stabilirii unor limite maxime de reziduuri. Autoritatea competerntă, va lua măsuri corespunzătoare pentru a controla utilizarea produselor medicinale homeopate veterinare înregistrate sau autorizate în alt stat, în conformitate cu prezenta normă sanitară veterinară, pentru utilizare la aceeaşi specie.

   Art.21. – (1) Fără a aduce atingere prevederilor Ordinului preşedintelui Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor nr. 147/2004, cu modificările şi completările ulterioare, pot face obiectul unei proceduri speciale de înregistrare simplificată numai produsele medicinale veterinare homeopate care ÎndepHnesc cumulat următoarele condiţii:

   1. a) sunt administrate pe o cale descrisă de Farmacopeea Română, Farmacopeea Europeană sau, în absenţa acesteia, de farmacopeea utilizată oficial, în mod curent, de statul membru respectiv;

   2. b) pe eticheta produsului medicinal veterinar nu apare nici o indicaţie terapeutică specifică sau alte informaţii referitoare la aceasta;

   3. c) prezintă un grad suficient de diluţie, pentru a garanta siguranţa produsului medicinal. În special, produsul medicinal nu trebuie să conţină mai mult de 1/10000 dln tinctura mamă.

      Ţinând cont de progresul ştiinţific şi dacă se justifică, prevederile lit. b) şi c) pot fi adaptate, În conformitate cu procedura comunitara şi naţională. La data înregistrării, autoritatea competentă, va stabili clasificarea pentru prescrierea produselor medicinale.

      (2) Criteriile şi regulile de procedură prevăzute la cap.III, cu excepţia art. 29, se aplică prin analogie cu procedura de înregistrare simplificată specială pentru produsele medicinale homeopate veterinare menţionate la alin.(1), cu excepţia cazului efectului terapeutic demonstrat.

      Art. 22. – O cerere de înregistrare simplificată specială, se poate referi la o serie de produse medicinale derivate de la acelaşi/aceleaşi stoc/stocuri homeopatie. Pentru a demonstra calitatea farmaceutică şi omogenitatea fiecărui lot a produselor în cauză, cererea trebuie însoţită de următoarele documente:

      1. a) denumirea ştiinţifică sau altă denumire prevăzută în farmacopee pentru stocul sau stocurilor homeopate, împreună cu o declaraţie privind diferitele căi de administrare, formele farmaceutice şi gradul de diluţie care urmează a fi înregistrat,

      2. b) dosarul în care se descrie modul de obţinere şi control al stocului sau stocurilor homeopate şi justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date

         bibliografice adecvate; în cazul produselor medicinale homeopate veterinare care conţin substanţe biologice, trebuie să se prezinte o descriere a măsurilor luate pentru asigurarea absenţei agenţilor patogeni,

      3. c) dosarul de fabricaţie şi control pentru fiecare formă farmaceutică şi o descriere a metodei de diluţie şi potenţare,

      4. d) autorizaţia de fabricaţie pentru produsele medicinale în cauză,

      5. e) copii ale tuturor înregistrărilor sau autorizaţiilor obţinute pentru aceleaşi produse medicinale în statele membre ale Uniunii Europene,

      6. f) una sau mai multe mostre ale ambalajului secundar şi ambalajului primar ale produselor medicinale ce urmează a fi înregistrate,

      7. g) date privind stabilitatea produsului medicinal,

      8. h) perioada de aşteptare propusă, însoţită de toate justificările solicitate.

Art.23. – (1) Produsele medicinale veterinare homeopate, altele decât cele menţionate la art.21 alin.(1), sunt supuse autorizării în conformitate cu prevederile art.12, 14, 15, 16, 17 şi 18.

(2) Autoritatea veterinară centrală poate introduce sau men ne pe teritoriul României, reguli specifice pentru testele de siguranţă şi experimentele preclinice şi clinice pentru produsele medicinale veterinare homeopate destinate animalelor care nu sunt de interes economic, altele decât cele prevăzute la art. 21 alin.(1), în conformitate cu principiile şi caracteristicile homeopatiei practicate în România. În acest caz, autoritatea veterinară centrală, trebuie să notifice Comisia Europeană cu privire la normele specifice în vigoare.

Art.24. – Prezentul capitol nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate imunologice. Prevederile de la titlurile VI şi VII se aplică produselor medicinale homeopate veterinare.

CAPITOLUL III

Procedura pentru autorizaţia de comercializare

Art.25. – (1) Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că procedura pentru acordarea autorizaţiei de comercializare pentru un produs medicinal veterinar nu va depăşi 21O zile de la depunerea unei solicitări valabile. Solicitările pentru autorizaţiile de comercializare pentru acelaşi produs medicinal veterinar depuse în două sau mai multe state membre, vor fi prezentate în conformitate cu prevederile art. 36-48.

(2) Atunci când autoritatea competentă ia notă că o altă solicitare pentru autorizaţia de comercializare pentru acelaşi produs medicinal este în curs de examinare într-un stat membru al Uniunii Europene, autoritatea îşi va declina competenţa în ceea ce priveşte evaluarea solicitării şi va recomanda solicitantului aplicarea prevederilor art. 36-48.

Art.26. – În cazul în care autoritatea competentă este informată, în conformitate cu art.12 alin.(3), lit. n) că un stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face obiectul unei solicitări pentru autorizare în România, aceasta va respinge solicitarea, dacă nu a fost prezentată în conformitate cu prevederile art. 36 – 48.

Art.27. – În scopul examinării solicitării înaintate în conformitate cu prevederile art.12-17, autoritatea competentă trebuie să verifice dacă dosarul prezentat în sprijinul

solicitării este conform cu prevederile art.12-17 şi să stabilească dacă sunt îndeplinite condiţiile pentru emiterea autorizaţiei de comercializare.

Art. 28. – Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că:

1. a) autoritatea veterinară competentă verifică dacă fabricanţii de produse medicinale veterinare din ţările terţe sunt capabili să fabrice aceste produse în conformitate cu datele prevăzute la art.12 alin.(3) lit.d) şi/sau să efectueze teste de control în conformitate cu metodele descrise în documentaţia care însoţeşte cererea, conform cu prevederile art.12 alin. (3) lit. i};

2. b) autoritatea veterinară centrală poate autoriza fabricanţii şi importatorii de produse medicinale veterinare din ţări terţe, să aibă anumite etape ale procesului de fabricaţie şi/sau unele teste de control la care se referă lit. a) efectuate de terţi, în cazul în care circumstanţele justifică acest lucru; în astfel de cazuri, autoritatea veterinară centrală trebuie, de asemenea, să efectueze controale la unitătile în cauză.

Art.29. – (1) În cazul în care este emisă o·autorizaţie, deţinătorul trebuie să fie informat de către autoritatea competentă cu privire la rezumatul caracteristicilor produsului, aşa cum a fost aprobat de către aceasta.

1. (2) Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că informaţiile referitoare la produsul medicinal veterinar şi, în special cele înscrise pe etichetă şi prospect, sunt în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului aprobat, la data acordării autorizaţiei de comercializare sau ulterior.

2. (3) Autoritatea competentă va face publică fără întârziere, autorizaţia de comercializare emisă, împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare produs medicinal veterinar autorizat.

3. (4) Autoritatea competentă trebuie să elaboreze un raport de evaluare şi observaţii privind rezultatele testelor farmaceutice, de siguranţă şi reziduuri, ale testelor preclinice şi clinice pentru produsul medicinal în cauză. Raportul de evaluare va fi actualizat pe măsură ce devin disponibile noi informaţii care se dovedesc a fi importante pentru evaluarea calităţii, siguranţei sau eficacităţii produsului medicinal veterinar în cauză. Institutul va face public fără întârziere, raportul de evaluare şi motivele pe care se bazează opinia sa, după eliminarea oricăror informaţii confidenţiale de natură comercială.

Art.30. – (1) Prin autorizaţia de comercializare se poate impune deţinătorului acesteia să indice pe ambalajul primar şi/sau pe ambalajul secundar şi pe prospect – după caz, alte informaţii esenţiale pentru siguranţa sau protecţia sănătăţii, inclusiv precauţiile speciale de utilizare şi orice alte avertismente care rezultă din testele clinice şi farmacologice prevăzute la art.12 alin.(3) lit.j) şi la art.13-17, sau din experienţa dobândită pe parcursul utilizării produsului medicinal veterinar, după comercializarea acestuia.

(2) În circumstanţe excepţionale, în urma consultării solicitantului, autorizaţia poate fi acordată cu condiţia ca solicitantul să introducă proceduri specifice, în special referitoare la siguranţa produsului medicinal veterinar şi a notificării Institutului, cu privire la orice incident cauzat de utilizarea produsului şi a măsurilor care trebuie luate. Astfel de autorizaţii pot fi acordate numai pentru motive obiective, verificabile. Menţinerea autorizaţiei va depinde de reevaluarea anuală a acestor condiţii.

Art 31. – (1) După emiterea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul acesteia

trebuie să aplice metodele de fabricaţie şi control prevăzute de art.12 alin.(3) lit. d) şi i), ţinând cont de progresul ştiinţific şi tehnic şi să introducă toate modificările care se impun pentru a permite ca produsul medicinal veterinar să fie fabricat şi controlat prin intermediul unor metode ştiinţifice general acceptate. Aceste modificări trebuie să facă obiectul unei aprobări din partea autorităţii veterinare centrale din România.

1. (2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar poate să ceară solicitantului şau deţinătorului unei autorizaţii de comercializare să furnizeze cantităţi suficiente de substanţe pentru a efectua controale în scopul identificării prezenţei reziduurilor produselor medicinale veterinare în cauză. La cererea Institutului, deţinătorul autorizaţiei de comercializare va furniza expertiza sa tehnică, pentru a facilita implementarea metodei analitice de detectare a reziduurilor produselor medicinale, în laboratorul de referinţă desemnat, conform prevederilor Ordinului ministrului agriculturii, apelor şi pădurilor nr.357/2001 pentru aprobarea normei sanitare veterinare privind măsurile de supraveghere şi control al unor substanţe şi al reziduurilor acestora la animalele vii şi la produsele lor, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr.750 din 23 noiembrie 2001.

2. (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare va furniza imediat autorităţii competente orice informaţii noi care ar putea duce la modificarea informaţiilor şi documentelor prevăzute la art.12 alin.(3), art.13 15 şi art.18 sau ale anexei la prezenta normă sanitară veterinară. În special, acesta va informa imediat autoritatea competentă despre orice interdicţie sau restricţie impusă de autorităţile competente ale oricărei ţări în care produsul medicinal veterinar este comercializat şi despre orice informaţii noi care ar putea influenţa evaluarea beneficiilor şi riscurilor produsului medicinal în cauză.

3. (4) Pentru a permite evaluarea continuă a balanţei risc-beneficiu, Institutul poate, În orice moment, să solicite deţinătorului autorizaţiei de comercializare să prezinte date care să demonstreze că balanţa risc-beneficiu rămâne favorabilă.

4. (5) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare va informa imediat autoritatea competenta cu privire la autorizaţie, în legătură cu orice modificare pe care intenţionează să o aducă informaţiilor şi documentelor menţionate la art.12-17.

Art.32. – (1) După primirea autorizaţiei de comercializare, deţinătorul acesteia va informa autoritatea competentă a statului care a emis autorizaţia, în legătură cu data comercializării efective a produsului medicinal veterinar în acel stat, luând În considerare diferitele prezentări autorizate.

1. (2) Detinătorul va notifica, de asemenea, autoritatea competentă dacă produsul nu mai este comercializat în statul respectiv, temporar sau permanent. în afara unor circumstanţe excepţionale, o astfel de notificare trebuie făcută cu minim două luni înainte de întreruperea comercializării produsului.

2. (3) La cererea autorităţii competente, în principal în contextul farmacovigilenţei, deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să furnizeze autorităţii competente, toate datele legate de volumul de vânzări pentru produsul medicinal veterinar şi orice date disponibile referitoare la volumul prescripţiilor.

   Art. 33. – (1) Fără a se aduce atingere prevederilor alin.(4) şi (5), o autorizaţie de

   comercializare este valabilă timp de 5 ani.

   (2) Autorizaţia poate fi reînnoită după 5 ani în baza reevaluării balanţei risc­ beneficiu. în aceste condiţii, deţinătorul autorizaţiei de comercializare va prezenta o listă completă a tuturor documentelor cu privire la calitate, siguranţă şi eficacitate, inclusiv toate variaţiile introduse după acordarea autorizaţiei de comercializare, cu cel puţin 6 luni înainte de expirarea valabilităţii acesteia. Autoritatea competentă poate să ceară solicitantului să prezinte oricând documentele enumerate.

   (3} După reînnoire, autorizaţia de comercializare este valabilă pentru o perioadă nelimitată. în cazul în care, autoritatea competentă decide, în baza unor motive justificate prlvind farmacovigilenţa, se va acorda o reînnoire a autorizaţiei pentru 5 ani, în conformitate cu prevederile alin.(2).

3. (4) în cazul în care în termen de 3 ani de acordarea autorizaţiei de comercializare, produsul medicinal veterinar autorizat nu se comercializează efectiv, autorizaţia îşi încetează valabilitatea.

4. (5) în cazul în care un produs medicinal veterinar autorizat, comercializat în România, nu se mai află efectiv pe piaţă timp de 3 ani consecutiv, autorizaţia acordată pentru acel produs medicinal veterinar îşi încetează valabilitatea.

5. (6) În circumstanţe excepţionale, din motive legate de sănătatea publică sau sănătatea animalelor, autoritatea competentă poate, să acorde excepţii de la prevederile alin.(4) şi (5). Aceste excepţii trebuie să fie temeinic justificate.

Art. 34. – Acordarea autorizaţiei nu exonerează fabricantul şi după caz, deţinătorul autorizaţiei de răspunderea legală.

Art.35. – (1) Autorizaţia de comercializare nu se acordă dacă dosarul înaintat autorităţii competente nu este conform prevederilor art.12-17 şi art.18.

1. (2) Autorizaţia nu se acordă în cazul în care, după verificarea documentelor şi informaţiilor enumerate la art.12 şi art, 13 alin.(1), se constată că:

   1. a) balanţa risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar este nefavorabilă, în condiţiile de utilizare autorizate; atunci când solicitarea priveşte un produs medicinal veterinar de uz zootehnic, trebuie să se acorde o atenţie deosebită beneficiilor pentru sănătatea şi bunăstarea animalelor şi siguranţa consumatorului;

   2. b) produsul nu are efect terapeutic sau solicitantul nu are suficiente dovezi pentru astfel de efecte, în ceea ce priveşte speciile de animale care urmează să fie tratate;

   3. c) compoziţia calitativă sau cantitativă a produsului nu este precizată;

   4. d) perioada de aşteptare recomandată de solicitant nu este suficientă pentru a asigura că alimentele obţinute de la animalul tratat nu conţin reziduuri care ar putea constitui un pericol pentru sănătatea consumatorului, sau este insuficient justificată;

   5. e) eticheta sau prospectul propus de solicitant nu se conformează cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare;

   6. f) produsul medicinal veterinar este prezentat pentru vânzare pentru o utilizare interzisă în baza altor reglementări naţionale sau comunitare.

2. (3) Atunci când o reglementare comunitară este în curs de adoptare şi urmează a fi transpusă în legislaţia naţională, autoritatea competentă poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, dacă această măsură este necesară pentru asigurarea protecţiei sănătăţii publice, a consumatorului sau a sănătăţii animalelor.

3. (4) Solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare este responsabil pentru acurateţea documentelor şi datelor prezentate.

CAPITOLUL IV

Procedura de recunoaştere mutuală şi procedura descentralizată

Art.36. – (1) Se va înfiinţa un grup de coordonare pentru examinarea oricărei probleme legate de autorizaţia de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în două sau mai multe state membre, în conformitate cu procedurile stabilite în acest capitol. Agenţia pentru Evaluarea Medicamentelor va asigura secretariatul pentru acest grup de coordonare.

1. (2) Grupul de coordonare va fi compus dintr-un reprezentant al fiecărui stat membru numit pentru o perioadă de timp determinată care se reînnoieşte la trei ani. Membrii grupului pot fi însoţiţi de experţi.

2. (3) Grupul de coordonare îşi va întocmi propriile reguli de procedură, care vor intra în vigoare după avizul favorabil al Comisiei Europene. Aceste reguli de procedură vor fi făcute publice.

Art.37. – (1) În scopul acordării unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar în mai multe state·membre, solicitantul va înainta o cerere, în baza unui dosar identic, în statele membre respective. Dosarul va conţine toate informaţiile administrative şi documentaţia ştiinţifică şi tehnică menţionată la art.12-18. Documentele prezentate vor include lista statelor membre vizate de solicitare.

Solicitantul va cere unui stat membru să acţioneze ca stat membru de referinţă şi să pregătească un raport de evaluare pentru produsul medicinal veterinar în cauză, în conformitate cu prevederile alin.(2) sau (3). Atunci când este cazul, raportul de evaluare va conţine o evaluare, în conformitate cu prevederile menţionate la art.13 alin.(5) sau art. 14 alin.(3).

1. (2) În cazul în care produsul medicinal veterinar a primit deja o autorizaţie de comercializare la data solicitării, statele membre în cauză vor recunoaşte autorizaţia de comercializare acordată de statul membru de referinţă.

   În aceste condit'ii, det.inătorul autorizat'iei de comercializare va solicita statului membru de referinţă, fie să pregătească un raport de evaluare pentru produsul medicinal în

   cauză sau, după caz, să actualizeze orice raport de evaluare existent. Statul membru de referinţă va pregăti sau actualiza raportul de evaluare în termen de 90 de zile de la primirea unei solicitări valabile. Raportul de evaluare, împreună cu rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospectul aprobate, vor fi înaintate statelor membre în cauză şi solicitantului.

2. (3) În cazul în care produsul medicinal veterinar nu a primit autorizaţie la data solicitării, solicitantul va cere statului membru de referinţă să pregătească un raport de evaluare şi proiecte pentru rezumatul caracteristicilor produsului, etichetă şi prospect. Statul membru de referinţă va pregăti aceste proiecte în termen de 120 de zile de la primirea unei solicitări valabile şi le va trimite statelor membre în cauză şi solicitantului.

3. (4) În termen de 90 de zile de la primirea documentelor menţionate la alin.(2) şi (3), statele membre în cauză vor aproba raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospectul şi vor informa în consecinţă statul membru de referinţă. Statul membru de referinţă va înregistra acordul dintre părţi, va încheia procedura şi va informa solicitantul în consecinţă.

4. (5) Fiecare stat membru în care a fost înaintată o solicitare, în conformitate cu prevederile alin.(1),va adopta o decizie, conform raportului de evaluare, etichetei şi prospectului autorizate, în termen de 30 de zile de la confirmarea acordului dintre părţi.

Art.38. – (1) În cazul în care, în termenul prevăzut la art. 37 alin.(4), un stat membru nu poate accepta raportul de evaluare din motivele unui risc potenţial grav pentru sănătatea umană, a animalelor sau pentru mediu, statul membru respectiv va prezenta o declaraţie detaliată a motivelor sale, către celelalte state membre în cauză, statul membru de referinţă şi solicitant. Punctele de dezacord vor fi prezentate fără întârziere grupului de coordonare.

Dacă un stat membru în care a fost înaintată o solicitare invocă motivele menţionate la art.77 alin.(1), acesta nu va mai fi considerat ca stat membru implicat, în înţelesul acestui capitol.

1. (2) Comisia Europeană va adopta linii directoare care să definească riscul potenţial grav pentru sănătatea umană, a animalelor sau pentru mediu.

2. (3) În cadrul grupului de coordonare, toate statele membre menţionate la alin.(1) vor face tot posibilul pentru a ajunge la un acord cu privire la acţiunile ce trebuie întreprinse.

   Acestea vor asigura solicitantului oportunitatea de a-şi formula punctul de vedere verbal sau în scris. Dacă în termen de 60 de zile de la comunicarea motivelor de dezacord către grupul de coordonare, statele membre ajung la un acord, statul membru de referinţă va înregistra acest acord, va închide procedura şi va informa solicitantul în consecinţă. Se vor aplica prevederile art.37 alin.(5). •

3. (4) În cazul in care, în cadrul termenului de 60 de zile, statele membre nu ajung la un acord, Agenţia Europeană a Medicamentelor va fi informată imediat cu privire la aplicarea procedurii stabilite la art. 41, 42 şi 43. Agenţiei Europene a Medicamentelor i se va furniza o descriere detaliată a problemelor asupra cărora nu s-a ajuns la un acord şi motivele dezacordului. Solicitantului i se va furniza o copie a acestor informaţii.

4. (5) Imediat după ce solicitantul a fost informat că problema a fost înaintată Agenţiei Europene a Medicamentelor, acesta va prezenta imediat acesteia o copie a informaţiilor şi documentelor menţionate la art. 37 alin.(1).

5. (6) În cazul menţionat la alin.(4), statele membre care au aprobat raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospectul aprobate de statul membru de referinţă, la cererea solicitantului, pot acorda o autorizaţie de comercializare pentru produsul medicinal veterinar respectiv, fără a aştepta rezultatul procedurii stabilite la art.41. în acest caz, autorizaţia acordată va exista, fără a se prejudicia rezultatul acestei proceduri.

Art.39. – (1) În cazul în care două sau mai multe solicitări înaintate în conformitate cu prevederile art.12-18 au fost făcute în scopul obţinerii autorizaţiei de comercializare pentru un anumit produs medicinal veterinar, iar statele membre implicate au adoptat decizii divergente referitoare la autorizarea, suspendarea sau revocarea autorizaţiei acelui produs medicinal veterinar, un stat membru, Comisia Europeană sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare pot supune problema în cauză analizei în cadrul Comitetului pentru Produse Medicinale de Uz Veterinar (denumit în continuare ăComitetul"), pentru aplicarea procedurii stabilite la art.41, 42 şi 43.

(2) În scopul promovării armonizării produselor medicinale veterinare autorizate in Comunitate şi pentru întărirea eficienţei aplicării prevederilor art.1O şi 11, statele membre vor înainta grupului de coordonare, o listă a produselor medicinale veterinare pentru care trebuie pregătit un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului.

Grupul de coordonare va conveni cu privire la lista produselor medicinale, în baza propunerilor trimise de statele membre şi va înainta această listă Comisiei Europene.

Produsele medicinale de pe listă vor face obiectul prevederilor alin.(1), conform unui grafic stabilit în cooperare cu Agenţia Europeană a Medicamentelor.

Comisia Europeană, în colaborare cu Agenţia Europeană a Medicamentelor şi luând în considerare punctele de vedere ale părtilor interesate, va accepta lista finală şi graficul.

Art.40. – (1) în cazul în care, sunt 'implicate interesele Comunităţii, statele membre, Comisia Europeană, solicitantul sau deţinătorul autorizaţie] de comercializare, se adresează Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 41, 42 şi 43, înainte de adoptarea unei decizii cu privire la o cerere referitoare la obţinerea autorizaţiei de comercializare, suspendarea, retragerea sau cu privire la orice variaţii în termenii unei autorizaţii de comercializare, ţinând cont, în principal, de informaţiile colectate în conformitate cu Titlul VII.

Statul membru în cauză sau Comisia Europeană va identifica cu claritate problema înaintată Comitetului pentru analiză şi va informa solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare.

Statul membru, solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare va înainta Comitetului toate informaţiile disponibile referitoare la problema în cauză.

(2) În cazul în care, problema înaintată Comitetului se referă la o gamă de produse medicinale sau la o clasă terapeutică, Agenţia Europeană a Medicamentelor poate limita procedura la părţi specifice ale autorizaţiei.

În acest caz, pentru aceste produse medicinale se vor aplica prevederile art.44, numai dacă acestea sunt reglemehtate de procedura de obţinere a autorizaţiei de comercializare mentionată la acest capitol.

Art.41. – (1) ln cazul în care se face referire la procedura stabilită în acest articol, Comitetul va analiza problema în cauză şi va emite o opinie motivată în termen de 60 de zile de la data la care problema a fost înaintată pentru analiză.

Cu toate acestea, pentru cazurile înaintate Comitetului, în conformitate cu prevederile art.39 şi 40, acesta poate extinde acest termen cu o perioadă suplimentară de maxim 90 de zile, ţinând cont de punctele de vedere ale deţinătorilor de autorizaţii de comercializare implicaţi.

În caz de urgenţă şi la propunerea preşedintelui, Comitetul poate accepta un termen mai mic.

1. (2) În scopul analizării problemei, Comitetul va desemna unul din membrii săi să acţioneze ca raportor. De asemenea, Comitetul poate să desemneze experţi independenţi pentru consultări pe probleme specifice. Odată cu desemnarea experţilor, Comitetul va stabili sarcinile acestora şi va specifica termenul pentru îndeplinirea acestor sarcini.

2. (3) Înainte de formularea opiniei, Comitetul va oferi solicitantului sau deţinătorului autorizaţiei de comercializare oportunitatea de a prezenta explicaţii scrise sau verbale, în termenul specificat.

   Opinia Comitetului va include proiectul rezumatului caracteristicilor produsului şi proiectele pentru etichetă şi prospect.

   În cazul în care consideră necesar, Comitetul poate invita orice altă persoană să furnizeze informaţii legate de problema în cauză.

   Comitetul poate suspenda termenul menţionat la alin.(1), pentru a permite solicitantului sau deţinătorului autorizaţiei de comercializare să pregătească explicaţiile.

3. (4) Agenţia Europeană a Medicamentelor va informa imediat solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare, atunci când opinia Comitetului este că:

   1. a) solicitarea nu îndeplineşte criteriile pentru autorizare,

   2. b) rezumatul caracteristicilor produsului propus de solicitant sau de deţinătorul autorizaţiei de comercializare, în conformitate cu prevederile art.18, trebuie modificat,

   3. c) autorizaţia trebuie să fie acordată în baza unor condiţii considerate esenţiale pentru utilizarea în siguranţă şi eficientă a produsului medicinal veterinar, inclusiv farmacovigilenţa sau

   4. d) o autorizaţie de comercializare trebuie să fie suspendată, variată sau retrasă.

4. (5) În termen de 15 zile de la primirea opiniei, solicitantul sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare poate notifica Agenţia în scris despre intenţia sa de a solicita o reexaminare a opiniei. În acest caz, acesta va înainta Agenţiei motivele detaliate pentru această solicitare, în termen de 60 zile de la primirea opiniei.

5. (6) în termen de 60 zile de la primirea motivelor pentru solicitare, Comitetul îşi va reexamina opinia, în conformitate cu prevederile art.62 alin.(1) al Regulamentului Consiliului şi Parlamentului European nr.726/2004. Motivele concluziei formulate vor fi anexate la raportul de evaluare menţionat la alin.(5).

6. (7) În termen de 15 zile după adoptare, Agenţia Europeană a Medicamentelor va înainta opinia finală a Comitetului către: statele membre, Comisia Europeană, solicitant sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare, împreună cu un raport care să descrie evaluarea produsului medicinal veterinar şi motivele concluziilor formulate.

7. (8) În cazul unei opinii favorabile pentru acordarea sau menţinerii unei autorizaţii de comercializare, vor fi anexate la opinie următoarele documente:

   1. a) un proiect de rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art.18; după caz, acesta va reflecta diferenţele referitoare la condiţiile veterinare în statele membre.

   2. b) orice condiţii care afectează autorizaţia, in înţelesul alin.(4);

   3. c) detalii ale oricăror condiţii recomandate sau restricţli cu privire la utilizarea eficientă şi in siguranţă a produsului medicinal veterinar; şi

   4. d) proiectele etichetei şi prospectulul.

      Art.42. – În termen de 15 zile de la primirea opiniei, Comisia Europeană va pregăti un proiect al deciziei ce trebuie adoptată în privinţa solicitării, ţinând cont de reglementările comunitare.

      Pentru un proiect de decizie care prevede acordarea unei autorizaţii de comercializare, vor fi anexate documentele menţionate la art.41 alin.(8).

      În cazul în care, în mod excepţional, proiectul de decizie nu este în conformitate cu opinia Agenţiei Europene a Medicamentelor, Comisia Europeană va anexa, de asemenea, o explicaţie detaliată a motivelor pentru diferenţe.

      Proiectul de decizie va fi înaintat statelor membre sau deţinătorului autorizaţiei de comercializare.

      Art.43. – (1) Comisia va lua decizia finală în conformitate cu procedura comunitară, în termen de 15 zile de la încheierea acesteia.

      1. (2) Regulile de procedură ale Comitetului Permanent trebuie să fie adoptate astfel încât să se ţină cont de sarcinile obligatorii ale acestuia, în conformitate cu prevederile acestui capitol. Aceste reguli trebuie să cuprindă următoarele:

         1. a) opinia Comitetu-lui Permanent, exprimată în scris, cu excepţia cazurilor menţionate la art. 42 alin. (3),

         2. b) statele membre vor avea la dispoziţie 22 de zile pentru a înainta obs rvaţiile lor exprimate în scris, către Comisia Europeana, cu privire la proiectul de decizie. ln cazul în care, decizia trebuie să fie luată în regim de urgenţă, preşedintele poate stabili un termen mai mic, în funcţie de gradul de urgenţă implicat. Acest termen nu va fi mai mic de 5 zile, în afara unor circumstanţe excepţionale.

         3. c) Statele membre vor avea opţiunea înaintării unei solicitări scrise, privind punerea în discuţie a proiectului de decizie în cadrul unei întruniri plenare a Comitetului Permanent.

      2. (3) Decizia menţionată la alin.(1) va fi transmisă tuturor statelor membre şi

         comunicată deţinătorului autorizaţiei de comercializare sau solicitantului, pentru informare. Statele membre implicate şi statul membru de referinţă vor acorda sau retrage autorizaţia de comercializare sau vor introduce variaţii în termenii autorizaţiei de comercializare, dacă este cazul, pentru a se conforma cu decizia Comisiei Europene, în termen de 30 de zile de la notificare şi va face referire la aceasta. Statele membre vor informa în consecinţă, Comisia Europeană şi Agenţia Europeană a Medicamentelor.

      3. (4) Prevederile necesare pentru implementarea alin.(2)-(4) trebuie să fie adoptate de Comisia Europeană, în conformitate cu procedura comunitară.

      4. (5) O decizie, în înţelesul alin.(1) trebuie să fie adresată statului membru implicat şi comunicată deţinătorului autorizaţiei de comercializare. Statele membre vor acorda, retrage sau modifica termenii autorizaţiei de comercializare, după caz, pentru conformitate cu decizia luată, în termen de 30 zile de la notificarea acestora. Statele membre trebuie să informeze Comisia Europeană şi Agenţia (EMEA) despre aceasta.

Art.44. – (1) O solicitare a deţinătorului unei autorizaţii de comercializare de obţinere a unei variaţii în termenii acestei autorizaţii, care a fost acordată în conformitate cu prevederile acestui capitol, trebuie să fie prezentată tuturor statelor membre care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar în cauză.

1. (2) În consultare cu Agenţia (EMEA), Comisia Europeană trebuie să adopte măsurile adecvate pentru examinarea variaţiilor în termenii unei autorizaţii de comercializare.

2. (3) Aceste măsuri trebuie să cuprindă un sistem de notificare sau proceduri administrative referitoare la variaţiile minore şi să definească exact conceptul de „variaţie minoră”.

   0

3. (4) În cazul arbitrării prezentate Comisiei Europene, trebuie să se aplice procedura stabilită la art. 41, art. 42 şi art. 43, prin analogie cu variaţiile în termenii unei autorizatii de comercializare.

Art. 45. – (1) În cazul în care un stat membru consideră că, pentru protecţia sănătăţii omului, animalelor sau mediului este necesară o variaţie în termenii unei autorizaţii de comercializare care a fost acordată în conformitate cu prevederile acestui capitol, suspendarea sau retragerea acesteia, statul membru respectiv va înainta imediat situaţia Agenţiei pentru Evaluarea Medicamentelor, pentru aplicarea procedurilor stabilite la art. 41, art. 42 şi art. 43.

(2) Fără a prejudicia prevederile art. 40, în cazuri excepţionale în care este necesară protecţia sănătăţii omului, animalelor sau mediului, până la adoptarea unei decizii definitive, un stat membru poate suspenda, comercializarea şi utilizarea produsului medicinal veterinar în cauză pe teritoriul său. Statul membru respectiv trebuie să informeze Comisia Europeană şi celelalte state membre despre decizia sa, nu mai târziu decât în următoarea zi lucrătoare după luarea deciziei respective.

Art. 46. – Prevederile art.44 şi art.45 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică, prin analogie, produselor medicinale veterinare autorizate statele membre în urma opiniei Comitetului formulată în conformitate cu prevederile Regulamentului Consiliului nr.2309/93.

Art. 47. – (1) Agenţia va publica un raport anual cu privire la aplicarea procedurilor stabilite în acest capitol şi îl va prezenta pentru informare, Parlamentului European şi Consiliului.

1. (2) Cel puţin la fiecare 1O ani, Comisia Europeana va publica un raport cu privire

   la experienţa dobândită pe baza procedurilor prevăzute în acest capitol şi va propune orîce modificări necesare pentru a îmbunătăţi procedurile. Comisia va înainta acest raport Parlamentului European şi Consiliului.

2. (3) În conformitate cu condiţiile stabilite în Tratat, Consiliul Europei va decide asupra propunerii Comisiei Europene, în termen de 1 an de la prezentarea acestei propuneri.

Art.48. – Prevederile art.38 alin.(4),(5) şi (6) şi ale art. 39-43 nu se aplică

produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art.21.

Prevederile art.37-43 nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art.23 alin.(2).

TITLUL IV

Fabricaţie şi import

Art.49. – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că fabricarea produselor medicinale veterinare pe teritoriul României face obiectul deţinerii unei autorizatii. Această autorizaţie de fabricaţie trebuie solicitată, de asemenea, pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului.

1. (2) Autorizaţia menţionată la alin.(1) trebuie solicitată atât pentru fabricarea totală, cât şi parţială, precum şi pentru diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare. O astfel de autorizaţie nu trebuie solicitată pentru prepararea, divizarea, modificările de ambalare sau prezentare atunci când activităţile respective sunt efectuate numai pentru vânzarea cu amănuntul, de către farmacişti în farmacii autorizate în acest sens sau de către persoane autorizate în România pentru efectuarea unor astfel de activităţi.

2. (3) Autorizaţia menţionată la alin.(1) trebuie de asemenea, solicitată pentru importul din ţările terţe în România. Prevederile prezentului titlu precum şi prevederile art.90 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică pentru un astfel de import în acelaşr mod ca şi în cazul procedurii aplicate pentru procesul de fabricaţie.

3. (4) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că produsul medicinal veterinar introdus pe teritoriul României dintr-o ţară terţă şi destinat unui stat membru al Uniunii Europene este însoţit de o copie a autorizaţiei menţionată la alin.(1).

4. (5) Autoritatea veterinară centrală va înainta Agenţiei Europene a Medicamentelor o copie a autorizaţiilor de fabricaţie menţionate la alin.(1). Agenţia va introduce aceste informaţii în baza de date a Comunităţii menţionată la art.87 alin.(6).

   Art.SO. – (1) Pentru a obţine autorizaţia de fabricaţie, solicitantul trebuie să îndeplinească cel puţin următoarele cerinţe:

   1. a) să specifice produsele medicinale veterinare şi formele farmaceutice care urmează a fi fabricate sau importate şi de asemenea, locul unde acestea urmează a fi fabricate şi/sau controlate;

   2. b) să aibă la dispoziţia sa, pentru fabricarea sau importul produselor medicinale specificate la lit.a), clădiri adecvate şi în număr suficient, echipament tehnic şi instalaţii de· control în conformitate cu prevederile legale pe care autoritatea veterinară centrală a României le stabileşte, atât în ceea ce priveşte fabricarea şi controlul, cât şi depozitarea produselor respective, în conformitate cu prevederile art.28;

   3. c) să aibă la dispoziţia sa cel puţin o persoană calrficată, conform prevederilor art.

58.

1. (2) În cererea sa, solicitantul trebuie să furnizeze informaţii corespunzătoare,

   pentru a se stabili conformitatea cu prevederile prezentului articol.

   Art.51. – (1) Autoritatea veterinară centrală nu trebuie să emită autorizaţia de fabricaţie până când nu stabileşte exactitatea datelor furnizate în conformitate cu prevederile art.50, prin intermediul unui control efectuat de reprezentanţii acesteia.

   (2} Pentru a se asigura că sunt îndeplinite prevederile art.50, autorizaţia poate fi acordată cu condiţia îndeplinirii anumitor obligaţii impuse, în momentul acordării autorizaţiei sau la o dată ulterioară.

2. (3) Autorizaţia se acordă numai pentru clădirile, produsele medicinale veterinare şi formulele farmaceutice specificate în solicitarea respectivă.

   Art. 52. – Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că durata necesară pentru procedura de acordare a autorizaţiei de fabricaţie nu depăşeşte 90 zile, începând cu data la care autoritatea veterinară centrală a primit solicitarea.

   Art. 53. – În cazul în care de.tinătorul autorizat'iei de fabricat'ie solicită o modificare a oricărei date la care se referă prevederile art. 50, alin.(1), lit. a) şi b), durata necesară

   pentru procedura referitoare la această solicitare nu trebuie să depăşească 30 zile; în cazuri excepţionale, această perioadă poate fi extinsă la 90 zile.

   Art. 54. – Autoritatea veterinară centrală a României poate cere solicitantului informaţii suplimentare, atât cu privire la datele prezentate în conformitate cu prevederile art.50, cât şi privind persoana calificată, în conformitate cu prevederile art.58 al prezentei norme sanitare veterinare. Atunci când autoritatea veterinară centrală îşi exercită acest drept, aplicarea termenelor prevăzute la art.52 şi 53 trebuie suspendată până la prezentarea datelor suplimentare solicitate.

   Art. 55. – Deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie este obligat, cel puţin:

   1. a) să aibă la dispoziţie serviciile unui personal, în conformitate cu cerinţele legale existente în România, atât în ceea ce priveşte procesul de fabricaţie, cât şi controalele efectuate;

   2. b) să distribuie produsele medicinale veterinare autorizate numai în conformitate cu prevederile legale în vigoare;

   3. c) să informeze în prealabil autoritatea veterinară centrală despre orice fel de modificări pe care ar dori să le efectueze pentru oricare din datele furnizate în conformitate cu prevederile art.50; în orice caz, autoritatea veterinară centrală trebuie să fie informată imediat dacă persoana calificată, menţionată la art.58 este înlocuită din motive neprevăzute;

   4. d) să permită accesul reprezentanţilor autorităţii veterinare centrale în clădirile sale, în orice moment,

   5. e) să permită persoanei calificate, menţionată la art.58 să-şi îndeplinească atribuţiile de serviciu, prin punerea la dispoziţia acesteia a tuturor facilităţilor necesare;

   6. f) să respecte principiile şi liniile directoare de buna practică de fabricaţie pentru produse medicinale şi să utilizeze ca materii prime numai substanţele active fabricate în conformitate cu liniile directoare detaliate referitoare la buna practică de fabricaţie pentru materii prime;

   7. g) să păstreze evidenţe detaliate ale tuturor produselor medicinale veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, în conformitate cu prevederile legislative ale ţărilor de destinaţie. Fiecare tranzacţie, fie că aceasta face sau nu obiectul plăţii, trebuie înregistrată şi însoţită de următoarele informaţii:

      1. (i) data;

      2. (ii) denumirea produsului medicinal veterinar;

      3. (iii) cantitatea furnizată;

      4. (iv) numele şi adresa destinatarului;

      5. (v) numărul lotului.

   8. h) Evidenţele de la lit.g) trebuie să fie disponibile inspecţiilor efectuate de autorităţile competente, pentru cel puţin 3 ani.

Art. 56. – (1) În scopul prezentei norme sanitare veterinare, fabricarea substanţelor active pentru a fi utilizate ca materii prime cuprinde fabricarea completă, parţială sau importul unei substanţe active utilizată ca materie primă, conform prevederilor anexei la prezenta normă sanitară veterinară- (Titlul I, Partea 2 lit.C), precum şi diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare, anterioare încorporării acesteia într-un produs

medicinal veterinar, inclusiv reambalarea sau reetichetarea, efectuată de un distribuitor de materie primă.

1. (2) Orice modificare necesară adaptării prevederilor acestui articol la progresul ştiinţific şi tehnic, va fi adoptată în conformitate cu procedura menţionată la art.96 alin.(2).

   Art. 57. – (1) Principiile şi liniile directoare de bună practică de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare, menţionate la art.50 trebuie adoptate în conformitate cu procedura naţională elaborată şi revizuită de autoritatea veterinară centrală.

   1. (2) Autoritatea veterinară centrală va publica linii directoare detaliate pe care le va revizui corespunzător, ţinând cont de progresul tehnic şi ştiinţific.

   2. (3) Principiile de bună practică de fabricaţie referitoare la fabricarea substanţelor active utilizate ca materii prime, conform prevederilor art.55 lit. f), vor fi adoptate sub forma unor linii directoare detaliate.

   3. (4) De asemenea, autoritatea competentă va elabora linii directoare cu privire la forma şi conţinutul autorizaţiei menţionate la art.49 alin.(1), rapoartelor menţionate la art.

      87 alin.(3), precum şi forma şi conţinutul certificatului de bună practică de fabricaţie prevăzut la art. 87 alin.(5).

      Art.58. – (1) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie are în permanenţă şi în mod continuu la dispoziţia sa cel puţin o persoană calificată, care îndeplineşte condiţiile prevăzute la art.59 şi care este responsabilă, cel puţin, pentru îndeplinirea sarcinilor specificate la art. 61.

      (2) În cazul în care deţinătorul autorizaţiei îndeplineşte personal condiţiile prevăzute la art.59, acesta poate el însuşi, să-şi asume responsabilitatea prevăzută la alin. (1).

      Art.59. – (1) Autoritatea veterinară centrală se va asigura că persoana calificată menţionată la art. 58 alin.(1) îndeplineşte condiţiile de calificare specificate la alin.(2) şi (8).

      1. (2) Persoana calificată trebuie să deţină o diplomă, un certificat sau alt document de calificare oficial, acordat la încheierea unui curs universitar sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către autoritatea veterinară centrală din România, cu o durată de cel puţin 4 ani de studiu teoretic şi practic, în una din următoarele discipline: farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie şi tehnologie farmaceutică, biologie, biochimie.

      2. (3) Durata minimă a cursului universitar poate fi de 3-5 ani, atunci când cursul este urmat de o perioadă de instruire teoretică şi practică de cel puţin 1 an şi include o perioadă de instruire de cel puţin 6 luni într-o farmacie deschisă publicului, perioadă finalizată cu o examinare la nivel universitar.

      3. (4) În cazul în care în România funcţionează două universităţi sau cursuri echivalente recunoscute şi atunci când unul dintre acestea are durata de 4 ani şi celălalt de

         3 ani, diploma, certificatul sau alt document de calificare oficial acordat la încheierea cursului universitar de 3 ani sau a echivalentului său recunoscut, se consideră că îndeplineşte condiţia de durată prevăzută la alin.(3), în măsura în care diplomele, certificatele sau alte documente de calificare oficială acordate la încheierea ambelor cursuri sunt recunoscute ca echivalente de către autoritatea veterinară centrală a României.

      4. (5) Cursul trebuie să includă o instruire teoretică şi practică care are la bază cel puţin următoarele discipline de bază:

         1. a) fizică experimentală,

         2. b) chimie generală şi chimie anorganică,

         3. c) chimie organică,

         4. d) chimie analitică,

         5. e) chimie farmaceutică, inclusiv analiza produselor medicinale,

         6. f) biochimie generală şi aplicată (medicală),

         7. g) fiziologie,

         8. h) microbiologie,

         9. i) farmacologie,

         10. j) tehnologie farmaceutică,

         11. k) toxicologie,

             I) farmacognozie (studiul compoziţiei şi efectelor principiilor active ale substanţelor naturale din plante şi produse de origine animală).

      5. (6) Instruirea în aceste domenii trebuie să fie echilibrată, astfel încât să permită persoanei în cauză îndeplinirea prevederilor art. 61.

      6. (7) în măsura în care unele diplome, certificate sau alte documente de calificare oficială menţionate la prezentul alineat nu îndeplinesc criteriile stabilite mai sus, autoritatea veterinară centrală trebuie să se asigure că persoana în cauză prezintă dovada că, în ceea ce priveşte subiectele în cauză, are cunoştinţele necesare pentru fabricaţia şi controlul produselor medicinale veterinare.

      7. (8) Persoana calificată trebuie să aibă experienţă practică dobândită pe parcursul a cel puţin 2 ani, în una sau mai multe întreprinderi producătoare autorizate în activităţile de analiză calitativă a produselor medicinale, de analiză cantitativă a substanţelor active şi de testare şi control, necesare pentru asigurarea calităţii produselor medicinale veterinare.

      8. (9) Durata experienţei practice solicitate poate fi redusă cu un an, în cazul în care un curs universitar durează cel puţin 5 ani şi cu un an şi jumătate, în cazul în care cursul durează cel puţin 6 ani.

      Art.60. – (1) O persoană care exercită în România activităţile persoanei menţionate la art.58 alin.(1), conform legislaţiei specifice, fără a se conforma cu prevederile art.59, va putea să presteze acele activităţi în continuare.

      1. (2) Deţinătorul unei diplome, certificat sau a altui document de calificare oficială acordate la încheierea unui curs universitar – sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către România – într-o disciplină ştiinţifică ce îi permite să se angajeze în activităţile persoanei la care se referă art.58, în conformitate cu legislaţia în vigoare, poate fi considerat drept calificat pentru a îndeplini în România atribuţiile persoanei la care se referă art. 58.

         Art.61. – (1) Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare· pentru a se asigura că persoana calificată la care se referă art.58 este responsabilă, în contextul procedurilor la care se referă art.62 şi fără a se prejudicia relaţiile sale cu deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie, pentru a se asigura că:

         1. a) în cazul produselor medicinale veterinare fabricate în România, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat şi controlat în conformitate cu legislaţia în vigoare în România şi cu cerinţele autorizaţiei de comercializare;

         2. b) în cazul produselor medicinale veterinare importate din ţări terţe, chiar dacă au fost fabricate în Comunitatea Europeană, fiecare lot de producţie importat este supus în România unei analize calitative complete, analize cantitative cel puţin a tuturor substanţelor active şi a tuturor celorlalte teste sau controale necesare pentru a se asigura calitatea produselor medicinale veterinare, în conformitate cu cerinţele autorizaţiei de comercializare.

      1. (2) Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor astfel de controale în România, trebuie să fie exceptate de la efectuarea controalelor menţionate la alin.(1), lit. b), dacă acestea au autorizaţie de punere pe piaţă într-un stat membru al Uniunii Europene şi sunt însoţite de rapoartele de control semnate de persoana calificată.

      2. (3) În cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o ţară terţă, în cazul în care au fost încheiate acorduri între România şi ţara exportatoare, pentru a se asigura că fabricantul produsului medicinal veterinar aplică standarde de bună practică de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele stabilite de România şi pentru a se asigura că controalele la care se referă alin. (1), lit. b) au fost efectuate în ţara exportatoare, persoana calificată poate fi eliberată de responsabilitatea de a efectua acele controale.

      3. (4) În toate cazurile, şi în special atunci când produsele medicinale veterinare sunt eliberate pentru vânzare, persoana calificată trebuie să certifice, într-un registru sau un document echivalent prevăzut în acest scop, că fiecare lot de producţie satisface prevederile prezentului articol, registrul menţionat sau documentul echivalent trebuie actualizat pe măsură ce sunt efectuate operaţiunile şi trebuie să rămână la dispoziţia reprezentanţilor autorităţii veterinare centrale pentru o perioadă specificată de prevederile legale din România, în toate situaţiile pentru cel puţin 5 ani.

      Art.62. – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că persoanele calificate îndeplinesc condiţiile prevăzute la art.59, fie prin intermediul unor măsuri administrative corespunzătoare, fie prin respectarea de către aceste persoane a unui cod deontologic profesional.

      (2) Autoritatea veterinară centrală a României poate hotărî suspendarea temporară a persoanei calificate, în cazul neîndeplinirii obligaţiilor sale, la data începerii procedurilor administrative sau disciplinare împotriva acesteia.

      Art.63. – Prevederile Titlului IV se aplică şi produselor medicinale homeopate veterinare.

      TITLUL V

      Etichetarea şi prospectul

      Art.64. – (1) Cu excepţia cazului produselor medicinale menţionate la art.21 alin.(1), autoritatea competentă trebuie să autorizeze ambalajul primar şi secundar al produselor medicinale. Pe ambalaje trebuie să fie înscrise următoarele informaţii, cu caractere lizibile, în conformitate cu prevederile art.12-17 şi cu rezumatul caracteristicilor produsului:

      1. a) denumirea produsului medicinal, concentraţia şi forma farmaceutică a acestuia.. Denumirea comună va fi înscrisă, dacă produsul medicinal conţine o singură substanţă activă, iar denumirea acestuia este o denumire inventată;

      2. b) declararea substanţelor active exprimate calitativ şi cantitativ per unitate sau în conformitate cu forma de administrare pentru un anumit volum sau greutate, utilizând denumirile comune,

      3. c) numărul lotului de fabricaţie,

      4. d) numărul autorizaţiei de comercializare ;

      5. e) numele sau denumirea firmei şi adresa permanentă sau sediul social al deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi după caz, al reprezentantului desemnat de către deţinătorul autorizaţiei de comercializare ;

      6. f) speciile de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar; metoda şi

         după caz, calea de administrare, precum şi doza prescrisă;

      7. g) perioada de aşteptare pentru produsele medicinale veterinare destinate speciilor de interes economic, pentru toate speciile în cauză şi pentru alimentele provenite de la acestea (carne şi organe, ouă, lapte, miere), inclusiv speciile pentru care perioada de aşteptare este zero;

      8. h) precauţii specifice referitoare la eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenite de la produsele medicinale veterinare, când este cazul, precum şi o referire la orice sistem de colectare implementat ;

      9. i) menţiunea ăNumai pentru tratamentul animalelor” sau în cazul produselor medicinale menţionate la art.73, sintagma ăNumai pentru tratamentul animalelor – se va elibera numai cu prescripţie veterinară.

         1. (2) Forma farmaceutică şi conţinutul exprimat în greutate, volum sau număr de unităţi de doză sunt necesar a fi indicate numai pe ambalajul exterior.

         2. (3) Prevederile de la Titlul I Partea 1 lit.A din anexa la normă, se aplică datelor menţionate la alin.(1) lit. b), în măsura în care acestea se referă la compoziţia calitativă şi cantitativă a produselor medicinale veterinare, cu privire la substanţele active.

         3. (4) Datele menţionate la alin. (1), lit. f) – i) trebuie să fie menţionate pe ambalajul exterior şi pe flaconul produselor medicinale, în limba sau limbile ţărilor în care acestea sunt comercializate.

         4. (5) În cazul produselor medicinale autorizate pentru comercializare în baza Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr.727/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare ce stabileşte proceduri naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar, autoritatea competentă poate permite sau solicita ca pe ambalajul secundar să fie înscrise informaţii suplimentare referitoare la distribuţia, posesia, vânzarea sau orice alte precauţii necesare, cu condiţia ca astfel de informaţii să nu contravină dreptului comunitar, termenilor autorizaţiei de comercializare şi să nu fie promoţionale.

            Aceste informaţii suplimentare vor fi înscrise într-o bandă cu margine albastră, pentru a fi separate distinct de informaţiile menţionate la alin.(1).

            Art. 65. – (1) în ceea ce priveşte fiolele, informaţiile menţionate la art.64 alin.(1)

            vor fi înscrise pe ambalajul secundar. Cu toate acestea, pe ambalajul primar trebuie înscrise numai următoarele informaţii :

            1. a) denumirea produsului medicinal veterinar,

            2. b) cantitatea de substanţe active,

            3. c) calea de administrare,

            4. d) numărul lotului de fabricaţie,

            5. e) data expirării,

            6. f) precizarea: „numai pentru tratamentul animalelor.

      (2) Pentru ambalajele primare de dimensiuni mici care conţin o doză unică, altele decât fiolele, pe care nu este posibilă înscrierea informaţiilor menţionate la alin.(1), datele prevăzute la art.64 alin. (1) – (3) se vor înscrie numai pe ambalajul secundar.

2. (3) Informaţiile menţionate la alin.(1) lit. c) şif) vor fi înscrise pe ambalajul primar şi secundar al produselor medicinale în limba fiecărei ţări în care acestea sunt comercializate.

   Art. 66. – În lipsa ambalajului secundar, în conformitate cu prevederile art.64 şi 65, toate informaţiile ce trebuie menţionate pe acest ambalaj, vor fi menţionate pe ambalajul primar.

   Art.67. – (1) Includerea unui prospect în ambalajul produselor medicinale veterinare este obligatorie, în afară de cazul în care toate informaţiile solicitate în conformitate cu prevederile acestui articol sunt menţionate pe ambalajul primar şi pe ambalajul secundar. Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că prospectul se referă numai la produsul medicinal veterinar pe care îl însoţeşte. Prospectul trebuie prezentat în termeni uşor de înţeles pentru public, în limba

   română, limba engleză şi/sau în limba oficială a statului în care este comercializat produsul medicinal respectiv.

   Aceste prevederi nu restricţionează posibilitatea ca prospectul să fie prezentat în mai multe limbi, cu condiţia ca informaţiile să fie identice.

   Pentru produsele medicinale veterinare destinate administrării numai de către un medic veterinar, autorităţile competente pot face excepţie de la obligaţia ca anumite informaţii menţionate pe etichetă şi prospect să fie prezentate în limba sau limbile oficiale ale statului în care produsul este comercializat.

   1. (2) Prospectul trebuie să fie aprobat de autoritatea competentă. Prospectul trebuie să conţină cel puţin următoarele informaţii în ordinea indicată, în conformitate cu dispoziţiile art.12-17 şi cu rezumatuI caracteristicilor produsului aprobat:

1. a) numele sau denumirea firmei şi adresa permanentă sau sediul social al deţinătorului autorizaţiei de comercializare, al fabricantului şi după caz, al reprezentantului deţinătorului autorizaţiei de comercializare;

2. b) denumirea produsului medicinal, concentraţia şi forma farmaceutică a acestuia. Denumirea comună va fi menţionată dacă produsul conţine numai o substanţă activă, iar denumirea acestuia este o denumire inventată. În cazul în care produsul medicinal este autorizat în conformitate cu procedura prevăzută la art.36-48 sub diferite denumiri în statele membre implicate, trebuie prezentată o listă a denumirilor autorizate în fiecare stat membru.

Art. 68. – În caz de nerespectare a prevederilor de la Titlul V şi după ce persoanei interesate i-a fost trimisă o notificare ce nu a fost respectată, autoritatea competentă, poate suspenda sau revoca autorizaţia de comercializare.

Art.69. – Cerinţele autorităţii veterinare centrale cu privire la condiţiile de distribuţie către public, stabilirea preţurilor pentru produsele medicinale de uz veterinar şi drepturile de proprietate industrială nu sunt afectate de prevederile prezentului titlu.

Art.70. – (1) Fără a se aduce atingere prevederilor alin.(2), produsele medicinale veterinare homeopate trebuie să fie etichetate în conformitate cu prevederile prezentului titlu şi identificate prin includerea pe etichetele acestora, într-o formă clar lizibilă, a sintagmei: "produs medicinal veterinar homeopat".

(2) Eticheta şi după caz, prospectul pentru produsele medicinale veterinare

homeopate prevăzute la art.21 alin.(1), suplimentar faţă de menţiunea distinctă: ,,produs medicinal veterinar homeopat fără indicaţii terapeutice aprobate", trebuie să cuprindă în• mod obligatoriu şi exclusiv următoarele informaţii :

1. a) denumirea ştiinţifică a stocului/stocurilor, urmată de gradul de diluţie, utilizând simbolurile din farmacopeea utilizată, în conformitate art.1, pct.6. În cazul în care produsul medicinal veterinar homeopat este compus din mai multe stocuri, eticheta poate menţiona o denumire inventată, suplimentar faţă de denumirile ştiinţifice ale stocurilor,

2. b) numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi atunci când este cazul, al fabricantului,

3. c) metoda de administrare şi, după caz, calea de administrare,

4. d) data expirării (luna, anul),

5. e) forma farmaceutică,

6. f) conţinutul per ambalaj,

7. g) precauţii speciale de depozitare, după caz,

8. h) speciile ţintă,

9. i) o avertizare specială pentru produsul medicinal, după caz,

10. j) numărul lotului de fabricaţie,

11. k) numărul autorizaţiei de comercializare.

TITLUL VI

Deţinerea, distribuţia şi livrarea produselbr medicinale veterinare

Art.71. – (1) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuţia en-gros a produselor medicinale veterinare face obiectul deţinerii unei autorizaţii şi că durata necesară desfăşurării procedurii de acordare a acestei autorizaţii nu depăşeşte 90 zile de la data la care a primit cererea. Autoritatea veterinară centrală a României poate acorda derogări cu privire la distribuţia en-gros, în cazul furnizării de cantităţi mici de produse medicinale veterinare de la un vânzător cu amănuntul la altul.

1. (2) Pentru a obţine autorizaţia de distribuţie, solicitantul trebuie să aibă la dispoziţia sa personal competent din punct de vedere tehnic şi spaţii suficiente, care să fie în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale privind depozitarea şi manipularea produselor medicinale veterinare.

2. (3) Deţinătorul autorizaţiei pentru distribuţie este obligat să păstreze evidenţe detaliate referitoare la fiecare tranzacţie de intrare şi ieşire a produselor medicinale veterinare şi să înregistreze următoarele informaţii minime:

   1. a) data,

   2. b) identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,

   3. c) numărul lotului de fabricaţie,

   4. d) cantitatea recepţionată sau livrată,

   5. e) numele şi adresa furnizorului sau a persoanei care efectuează recepţia (destinatarului).

3. (4) Cel puţin o dată pe an trebuie să se efectueze un audit detaliat, pentru a se compara cantităţile de produse medicinale achiziţionate şi livrate cu cantităţile aflate în stoc şi neconformităţile care au fost înregistrate. Aceste evidenţe trebuie să fie disponibile pentru inspecţia autorităţilor veterinare competente pentru o perioadă de cel puţin 3 ani.

4. (5) Deţinătorul autorizaţiei de distribuţie trebuie să deţină un plan de urgenţă care să garanteze implementarea eficientă a oricărei operaţii de rechemare dispusă de autoritatea competentă sau efectuată în cooperare cu fabricantul produsului medicinal în cauză sau cu deţinătorul autorizaţiei de comercializare

5. (6) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuitorii en-gros furnizează produse medicinale veterinare numai persoanelor cărora le este permis să presteze activităţi de vânzare cu amănuntul, sau altor persoane cărora le este permis prin lege să primească produse medicinale veterinare de la comercianţii en-gros.

6. (7) Orice distribuitor, altul decât deţinătorul autorizaţiei de comercializare, care importă un produs din alt stat, va notifica deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi autoritatea competentă a statului din care produsul va fi importat, despre intenţia sa. în cazul produselor care nu sunt autorizate în conformitate cu prevederile Ordinului ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 727/2003, notificarea autorităţii competente va fi făcută fără a se aduce atingere procedurilor suplimentare prevăzute de legislaţia în vigoare.

Art.72. – (1) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile

corespunzătoare pentru a se asigura că furnizarea cu amănuntul a produselor medicinale

veterinare este realizată numai de persoane autorizate să efectueze astfel de operaţiuni, în conformitate cu legislaţia naţională.

1. (2) Oricare persoană împuternicită în baza alin.(1) să furnizeze produse medicinale veterinare, este obligată să păstreze evidenţe detaliate pentru produsele medicinale veterinare care se furniz ază numai pe baza prescripţiei veterinare. Pentru fiecare tranzacţie de intrare sau ieşire, trebuie înregistrate următoarele informaţii

   1. a) data,

   2. b) identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,

   3. c) numărul lotului de fabricaţie,

   4. d) cantitatea recepţionată sau livrată,

   5. e) numele şi adresa furnizorului sau primitorului,

   6. f) numele şi adresa medicului veterinar care prescrie reţeta şi o copie a reţete, atunci când este relevant.

2. (3) Autoritatea veterinară centrală poate permite furnizarea pe teritoriul naţional a produselor medicinale veterinare destinate speciilor de interes economic pentru care este solicitată o prescripţie veterinară în baza supravegherii de către o persoană autorizată în acest scop, care oferă garanţii cu privire la calificare, păstrarea evidenţelor şi raportare, în conformitate cu legislaţia naţională. Autoritatea competentă va notifica Comisiei Europene prevederile relevante ale legislaţiei naţionale. Această prevedere nu se aplică pentru furnizarea de produse medicinale veterinare pentru tratamentul oral sau parenteral al infecţiilor bacteriene.

3. (4) Statele membre pot limita numărul de cerinţe detaliate, menţionate la alin.(2); totuşi, aceste cerinţe trebuie aplicate în cazul produselor medicinale veterinare destinate administrării la animalele de interes economic şi care sunt disponibile numai pe baza reţetei eliberate de un medic veterinar sau faţă de care trebuie respectată o perioadă de aşteptare.

   Art.73. – (1) Fără a se aduce atingere prevederilor naţionale sau comunitare referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare, care servesc protecţiei sănătăţii publice şi a animalelor, trebuie solicitată o prescripţie veterinară pentru eliberare către public a următoarelor produse medicinale veterinare:

   1. a) acele produse supuse restricţiilor oficiale cu privire la distribuire sau utilizare, cum ar fi:

      1. (i) restricţiile rezultate din implementarea convenţiilor relevante ale Naţiunilor Unite cu privire la substanţele narcotice şi psihotrope,

      2. (ii) restricţiile referitoare la utilizarea produselor medicinale veterinare care rezultă din legislaţia comunitară transpusă în legislaţia naţională,

   2. b) produse medicinale veterinare destinate animalelor de interes economic.

   3. c) acele produse medicinale veterinare pentru care medicul veterinar trebuie să ia precauţii speciale în scopul de a evita orice risc inutil faţă de:

      1. (i) speciile ţintă,

      2. (ii) persoana care administrează produsul medicinal veterinar,

      3. (iii) mediul înconjurător;

   4. d) acele produse destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesită un diagnostic prealabil precis sau pentru o utilizare care poate provoca efecte care împiedică sau interferă cu măsuri terapeutice sau de tratament ulterioare;

   5. e) formula oficinală, în înţelesul art.3 alin.(3) lit. b), destinată animalelor de interes economic.

1. (2) Autoritatea competentă trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că, în cazul produselor medicinale furnizate numai pe bază de prescripţie, cantitatea

   prescrisă şi furnizată va fi restricţionată la cantitatea minimă necesară pentru tratamentul sau terapia în cauză.

2. (3) Suplimentar, trebuie solicitată o prescripţie pentru produse medicinale veterinare noi, care conţin o substanţă activă ce a fost autorizată pentru utilizare într-un produs medicinal veterinar cu mai puţin de 5 ani în urmă.

   Art.74. – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că numai persoanele autorizate în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale în vigoare deţin sau au sub controlul acestora produse medicinale veterinare sau substanţe care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare ce au proprietăţi anabolizante, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope.

   1. (2) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să păstreze o evidenţă a fabricanţilor şi comercianţilor cărora le este permis să deţină substanţe active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietăţile menţionate la alin.(1). Persoanele autorizate trebuie să păstreze evidenţe detaliate ale tuturor tranzacţiilor cu substanţe ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare şi să păstreze aceste evidenţe disponibile pentru inspecţia autorităţilor veterinare competente, pentru o perioadă de cel puţin 3 ani.

   2. (3) Orice modificări care trebuie efectuate pentru lista substanţelor menţionate la alin.(1), trebuie să fie adoptate în conformitate cu prevederile legale în vigoare.

Art.75. – (1) Autoritatea veterinară centrală trebuie să se asigure că proprietarii sau deţinătorii de animale de interes economic pot face dovada achiziţionării, deţinerii şi administrării produselor medicinale veterinare la astfel de animale, timp de 5 ani după administrare, inclusiv în cazul sacrificării animalelor, pe durata acestei perioade

1. (2) În special, autoritatea veterinară centrală a României poate solicita păstrarea unei evidenţe care să furnizeze cel puţin următoarele informaţii:

   1. a) data;

   2. b) denumirea produsului medicinal veterinar;

   3. c) cantitatea;

   4. d) numele şi adresa furnizorului produsului medicinal veterinar;

   5. e) identificarea animalelor tratate.

Art.76. – Prin derogare de la prevederile art.9 şi fără a aduce atingere prevederilor art.73, autoritatea veterinara centrala se va asigura că medicii veterinari care prestează servicii în România, iar după ce România devine stat membru al Uniunii Europene, într–un stat membru, pot deţine şi administra cantităţi mici de produse medicinale veterinare, care să nu depăşească cerinţele zilnice, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice ce nu sunt autorizate pentru utilizare în România sau statul membru în care sunt furnizate aceste servicii (denumit în continuare ăstat membru gazdă”), cu condiţia îndeplinirii următoarelor cerinţe:

1. a) autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8, a fost emisă de autoritatea competentă din României, ca ţară în care este stabilit medicul veterinar, sau de autorităţile competente ale statelor membre după ce România devine stat membru al Uniunii Europene;

2. b) produsele medicinale veterinare sunt transportate de medicul veterinar în ambalajul original al fabricantului;

3. c) produsele medicinale veterinare destinate administrării la animale de interes economic au aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în ceea ce priveşte substanţele active ca şi produsele medicinale veterinare autorizate în conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 şi art. 8, în statul membru gazdă;

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   ANEXA

   la norma sanitară veterinară

   CERINŢE ŞI PROTOCOL ANALITIC, TESTE DE SIGURANŢĂ, PRECLINICE ŞI CLINICE PENTRU PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE

   PREVEDERI GENERALE

   1. 1. Caracteristicile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare pentru comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 şi 13 alin.(1), ale prezentei norme sanitare veterinare trebuie prezentate în conformitate cu prevederile prezentei anexe şi ţinând cont de ghidul cuprins în „Avizul către solicitanţii de autorizaţii de comercializare pentru produsele medicinale veterinare în statele membre ale Comunităţii Europene”, publicat de Comisia Europeană în 11Regulile care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană”, volumul V: „Produse Medicinale Veterinare11.

   2. 2. La constituirea dosarului pentru cererea de autorizaţie de comercializare, solicitanţii trebuie să ţină cont de liniile directoare existente în Comunitatea Europeană privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeană în „Regulile care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană”.

   3. 3. Toate informaţiile relevante pentru evaluarea produsului medicinal în cauză trebuie incluse în cerere, fie că sunt sau nu favorabile produsului. În special, trebuie furnizate toate detaliile relevante despre orice test sau experiment incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar. În plus, după autorizarea comercializării, orice informaţie care nu a fost furnizată în cererea iniţială, necesară pentru evaluarea raportului beneficiu/risc, trebuie trimisă imediat autorităţii veterinare competente.

   4. 4. Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că toate experimentele pe animale sunt efectuate în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale privind protecţia animalelor utilizate în scopuri experimentale sau alte scopuri ştiinţifice.

   5. 5. Prevederile titlului I al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice.

   6. 6. Prevederile titlului li al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare imunologice.

TITLUL I

Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice

PARTEA 1

Cuprinsul dosarului

1. A. DATE ADMINISTRATIVE

   1. 1. Produsul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat după denumire şi după denumirea substanţei/substanţelor active, împreună cu concentraţia şi forma farmaceutică, metoda şi calea de administrare şi descrierea formei finale de prezentare a produsului pentru vânzare.

   2. 2. Numele şi adresa solicitantului trebuie furnizate împreună cu numele şi adresa producătorilor şi locaţiile implicate în diferite stadii de fabricaţie (incluzând producătorul produsului finit şi producătorul/producătorii substanţei/substanţelor active) şi, atunci când este necesar, numele şi adresa importatorului.

   3. 3. Solicitantul trebuie să indice numărul şi titlurile volumelor documentaţiei trimise în sprijinul cererii şi să indice, dacă este cazul, ce probe sunt furnizate.

   4. 4. La datele administrative trebuie să existe anexat un document care să indice că producătorul este autorizat să fabrice produsele medicinale veterinare în cauză, conform prevederilor art. 49 din norma, împreună cu o listă a ţărilor în care a fost acordată autorizaţia, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, autorizate de statele membre ale Uniunii Europene, în conformitate cu prevederile art.18 şi o listă a ţărilor în care a fost trimisă o cerere pentru autorizare.

2. B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

   1. 1. Solicitantul trebuie să propună un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art.18.

   2. 2. În plus, solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe mostre sau eşantioane ale formei de prezentare a produsului medicinal veterinar spre vânzare, împreună cu prospectul, atunci când este solicitat.

3. C. RAPOARTELE EXPERT! LOR

   1. 1. în conformitate cu prevederile art.19 alin.(2) şi alin.(3), trebuie furnizate rapoarte ale experţilor privind documentaţia analitică, documentaţia farmacotoxicologică, documentaţia referitoare la reziduuri şi documentaţia clinică.

   2. 2. Fiecare raport al expertului trebuie să conţină o evaluare critică a diferitelor teste şi/sau experimente ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să îşi exprime opinia dacă au fost furnizate suficiente garanţii în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauză, nefiind suficient doar un sumar faptic.

   3. 3. Toate datele importante trebuie rezumate într-o anexă la raportul expertului, sub

      formă de grafic sau tabel, ori de câte ori este posibil. Raportul expertului şi rezumatele trebuie să conţină referinţe precise cu privire la informaţiile conţinute în documentaţia principală.

   4. 4. Fiecare raport al expertului trebuie să fie întocmit de către o persoană calificată şi cu experienţă corespunzătoare. Acesta trebuie semnat şi datat de către expert, iar ataşat la acest raport trebuie să existe informaţii sumare despre pregătirea universitară, instruirea

şi experienţa expertului. Trebuie declarate relaţiile profesionale ale expertului cu solicitantul.

PARTEA 2

Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) ale produselor medicinale veterinare, altele decât produsele

medicinale veterinare imunologice

1. 1. Toate procedurile de testare trebuie să fie în conformitate cu stadiul progresului ştiinţific la momentul respectiv şi să fie validate; trebuie să se prezinte rezultatele studiilor de validare.

2. 2. Toate procedurile de testare trebuie descrise în detaliu, astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la cererea autorităţii veterinare centrale. Orice aparat sau echipament special ce poate fi utilizat trebuie descris în detaliu, însoţit, eventual, de o diagramă. Formula reactivilor de laborator trebuie să fie însoţită, dacă este necesar, de metoda de preparare. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau Farmacopeea Română, această descriere poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la farmacopeea în cauză.

3. 3. Testarea calitativă şi cantitativă a constituenţilor:

   1. A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR

      Datele şi documentele care trebuie să însoţească cererile de autorizaţie pentru comercializare, conform prevederilor art.12 alin.(3) lit.c), trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerinţe:

      1. 1. Date calitative

         "Datele calitative" ale tuturor constituenţilor produsului medicinal reprezintă desemnarea sau descrierea:

         1. a) substanţei/substanţelor active

         2. b) constituentul/constituenţii excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, incluzând coloranţii, conservanţii, adjuvanţii, stabilizatorii, agenţi de creştere a vâscozităţii, emulsifianţii, aromele şi substanţele aromatice, etc.

         3. c) constituenţii învelişului exterior al produsului medicinal – capsule, capsule gelatinoase, etc., destinaţi a fi ingeraţi sau cu alt mod de administrare la animale.

         Aceste date trebuie să fie însoţite cu orice fel de date relevante cu privire la flacon şi, după caz, la modul de închidere a sa, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu care produsul medicinal urmează să fie utilizat sau administrat şi care trebuie livrate odată cu produsul medicinal.

      2. 2. Terminologie uzuală

         "Terminologia uzuală", reprezintă, fără a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art.12 alin,(3) lit.c), terminologia care trebuie utilizată la descrierea constituenţilor produselor medicinale:

         1. a) în ceea ce priveşte substanţele menţionate în Farmacopeea Europeană sau în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al monografiei în cauză, cu referire la farmacopeea menţionată;

         2. b) în ceea ce priveşte alte substanţe, denumirea internaţională nebrevetată recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS), ce poate fi însoţită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă. Substanţele care nu au o altă denumire internaţională nebrevetată sau o denumire ştiinţifică exactă, trebuie

            descrise printr-o declaraţie privind modul şi sursa din care au fost preparate şi însoţită, după caz, de orice alte detalii relevante;

         3. c) în ceea ce priveşte coloranţii, desemnarea lor prin codul „E” atribuit acestora de legislaţia comunitară specifică transpusă în legislaţia naţională.

      3. 3. Date cantitative •

         1. 3.1. Pentru a oferi „datele cantitative” ale tuturor substanţelor active ale produselor medicinale, este necesar să se specifice masa sau numărul de unităţi de activitate biologică a fiecărei substanţe active, fie pe unitate de dozare, fie pe unitate de masă sau de volum, în funcţie de forma farmaceutică în cauză. Unităţile de activitate biologică trebuie utilizate pentru substanţele care nu pot fi definite chimic. Atunci când o Unitate Internaţională de activitate biologică a fost definită de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, aceasta trebuie să fie cea utilizată. Atunci când Unitatea Internaţională nu a fost definită, unităţile de activitate biologică trebuie exprimate astfel încât să furnizeze informaţii clare cu privire la activitatea substanţelor. Atunci când este posibil, activitatea biologică se indică pe unităţi de masă sau de volum. Aceste informaţii trebuie suplimentate pentru diferite forme farmaceutice, după cum urmează:

            1. a) în ceea ce priveşte preparatele injectabile: cu masa sau cu unităţile de activitate biologică a fiecărei substanţe active din flacon, ţinând cont de vorumul utilizabil de produs, în urma reconstituirii produsului, după caz;

            2. b) în ceea ce priveşte produsele medicinale ce trebuie administrate sub formă de picături: masa sau unităţile de activitate biologică a fiecărei substanţe active conţinute în numărul de picături corespunzător la 1 ml sau la 1 g de preparat;

            3. c) în ceea ce priveşte siropurile, emulsiile, preparatele sub formă de granule sau alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantităţi măsurate: masa sau unităţile de activitate biologică a fiecă-rei substanţe active pe cantitate măsurată.

         2. 3.2. Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi trebuie să fie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa lor totală şi dacă este necesar, prin

            masa entitătii sau entîtătilor active ale moleculei.

         3. 3.3. 'Pentru prod' usele medicinale care conţin o substanţă activă care face pentru

            prima dată obiectul unei cereri de autorizare de comercializare în România, exprimarea cantitativă a unei substanţe active care este o sare sau un hidrat trebuie să fie specificată în mod sistematic în termeni de masă a entităţii sau a entităţilor active din moleculă. Toate produsele medicinale autorizate ulterior în România trebuie să aibă compoziţia lor cantitativă exprimată în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţă activă.

      4. 4. Perfectionarea produselor farmaceutice

      În ceea e priveşte alegerea compoziţiei, a constituenţilor şi a flaconului, precum şi rolul excipienţilor din produsul finit trebuie prezentată o explicaţie. Această explicaţie trebuie susţinută de date ştiinţifice cu privire la perfecţionarea produselor farmaceutice, fiind necesară stabilirea supradozei şi justificarea acesteia.

   2. B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE

      Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea de autorizaţie de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) litd), trebuie efectuată astfel încât să se ofere un tabel sinoptic adecvat al naturii operaţiunilor realizate. În acest scop, acesta trebuie să includă cel puţin:

      1. a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât să se poată evalua dacă procesele utilizate la producerea formei farmaceutice pot produce o schimbare nefavorabilă a constituenţilor;

      2. b) în cazul unui proces de fabricaţie continuu, detalii complete cu privire la precauţiile luate pentru a se asigura omogenitatea produsului finit;

      3. c) formula efectivă de fabricaţie, cu datele cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantităţile excipienţilor fiind prezentate, totuşi, în termeni aproximativi, în măsura în care forma farmaceutică necesită acest lucru. Trebuie făcută o menţiune referitoare la orice substanţă care se poate pierde în cursul fabricaţiei. Orice supradoză trebuie indicată şi justificată; •

      4. d) o specificare a etapelor de fabricaţie pentru care se efectuează prelevarea de probe pentru testele de control pe flux, atunci când alte date din documentele care susţin cererea indică astfel de teste ca fiind necesare pentru controlul calităţii produsului finit;

      5. e) studii experimentale care validează procesul de fabricaţie, atunci când este utilizată o metodă de fabricaţie ne-standardizată sau când aceasta este critică pentru produs;

      6. f) pentru produsele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau ale procedurilor aseptice utilizate.

   3. C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME

      1. 1. În sensul definiţiilor prezentate în această secţiune, „materii prime” reprezintă toţi constituenţii produsului medicinal şi, după caz, ai flaconului acestuia, conform lit.A, Partea 2, din prezenta anexă la norma sanitară veterinară.

         În cazul unei:

         1. a) substanţe active care nu este descrisă în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română

         2. b) substanţe active descrise în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română, atunci când aceasta este preparată printr-o metodă care poate produce impurităţi ce nu sunt menţionate în monografia din farmacopee şi pentru care monografia este inadecvată pentru a controla- în mod corespunzător calitatea acesteia, care este fabricată de o altă persoană decât solicitantul, acesta din urmă poate stabili ca descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, a controlului calităţii în timpul fabricaţiei şi a validării procesului, să fie trimisă direct autorităţii veterinare centrale de către producătorul substanţei active. în acest caz, producătorul trebuie, totuşi, să furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului că va asigura omogenitatea fiecărui lot şi că nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fără să îl informeze.

         Documentele şi particularităţile care susţin cererea pentru o astfel de modificare trebuie să fie furnizate autorităţii veterinare centrale. Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizaţie de comercializare în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. i) şi art. 13 alin.(1), trebuie să includă rezultatele testelor, inclusiv analizele lotului, în special pentru substanţele active, cu privire la controlul calităţii tuturor constituenţilor utilizaţi. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi:

         1. 1.1. Materii prime specificate în farmacopee

            1. a) Monografiile din Farmacopeea Europeană trebuie să fie aplicabile tuturor substanţelor care sunt prevăzute în aceasta.

            2. b) în ceea ce priveşte alte substanţe, autoritatea veterinară centrală a României poate solicita respectarea propriei farmacopei naţionale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul României.

            3. c) Constituenţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română trebuie consideraţi ca respectând prevederile art. 12 alin. (3) lit. i). În acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauză.

            4. d) Totuşi, atunci când o materie primă din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română a fost preparată printr-o metodă ce poate produce impurităţi necontrolate în monografia din farmacopee, aceste impurităţi, precum şi limitele lor maxime de toleranţă trebuie să fie declarate şi trebuie să fie descrisă o procedură de testare corespunzătoare. •

            5. e) În toate cazurile, coloranţii trebuie să satisfacă cerinţele legislaţiei naţionale şi comunitare specifice cu privire la coloranţii ce pot fi adăugaţi produselor medicinale, transpusă în legislaţia naţională.

            6. f) Testele de rutină realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie cele specificate în cererea de autorizare a comercializării. Dacă sunt utilizate alte teste decât cele menţionate în farmacopee, trebuie să fie furnizată dovada că materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate din farmacopeea respectivă.

            7. g) În cazurile în care o specificaţie conţinută într-o monografie din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română ar putea fi insuficientă pentru a se asigura calitatea substanţei, autoritatea veterinară centrală poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare specificaţii adecvate suplimentare.

            8. h) Autoritatea veterinară centrală trebuie să informeze autorităţile responsabile pentru farmacopeea în cauză. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să prezinte autorităţilor responsabile detalii ale deficienţelor pretinse şi specificaţiile suplimentare aplicate.

            9. i) în cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptată conformitatea cu monografia

            din farmacopeea unei ţări terţe. În astfel de cazuri, solicitantul trebuie să trimită o copie a monografiei însoţită, unde este necesar, de validarea procedurilor de testare cuprinse în monografie şi atunci când este cazul, de o traducere a acesteia.

         2. 1.2. Materii prime care nu sunt specificate in farmacopee

            Constituenţii care nu sunt specificaţi în nici o farmacopee trebuie să fie descrişi sub forma unei monografii, sub următoarele titluri:

            1. a) numele substanţei, îndeplinind cerinţele prevăzute la pct. 2, lit. A, Partea 2, trebuie suplimentat cu denumiri sinonime comerciale sau ştiinţifice;

            2. b) definiţia substanţei, stabilită într-o formă similară celei utilizate în Farmacopeea Europeană, trebuie să fie însoţită de orice notă explicativă necesară, în special cu privire la structura moleculară, atunci când este cazul. Aceasta trebuie să fie însoţită de o descriere adecvată a metodei de sinteză. Atunci când substanţele pot fi descrise numai prin metoda de fabricaţie a acestora, descrierea trebuie să fie suficient de amănunţită pentru a caracteriza o substanţă care este constantă atât în privinţa compoziţiei cât şi a efectelor sale;

            3. c) metodele de identificare pot fi descrise sub formă de tehnici complete, aşa cum sunt utilizate pentru producerea substanţei şi sub formă de teste care trebuie să fie efectuate ca activitate de rutină;

            4. d) testele de puritate trebuie să fie descrise în relaţie cu suma totală a impurităţilor previzibile, în special cele ce pot avea un efect nociv, şi dacă este necesar, cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referă cererea, pot afecta stabilitatea produsului medicinal sau pot distorsiona rezultatele testelor analitice;

            5. e) cu privire la substanţele complexe de origine vegetală sau animală, trebuie făcută o distincţie între cazul în care efectele farmacologice multiple fac necesar controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale, şi cazul substanţelor conţinând una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, pentru care poate fi acceptată o metodă generală de testare;

            6. f) atunci când sunt utilizate materii de origine animală, trebuie să fie descrise măsurile luate pentru a se asigura absenţa agenţilor potenţial patogeni;

            7. g) trebuie prezentate orice precauţii speciale care pot fi necesare pe durata depozitării materiilor prime şi dacă este necesar, perioada maximă de depozitare înainte de repetarea testării. ,

         3. 1.3. Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea

            Următoarele elemente de informare privind substanţele active, indiferent dacă sunt menţionate sau nu în farmacopei, trebuie prezentate ca parte a descrierii generale a substanţelor active, dacă biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea:

            1. a) forma cristalină şi coeficienţii de solubilitate,

            2. b) dimensiunea particulelor după pulverizare, atunci când este cazul,

            3. c) starea de solvatare,

            4. d) coeficient de separare ulei/apă.

            Prevederile de la lit. a) – c) nu se aplică substanţelor utilizate exclusiv în soluţie.

      2. 2. Atunci când materiile sursă cum ar fi microorganisme, ţesuturi de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau structuri celulare biotehnologice sunt utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare, originea şi trasabilitatea acestora trebuie descrise şi documentate. Descrierea materiei prime trebuie să includă strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora şi toate procedurile de control pe flux de fabricaţie, destinate asigurării calităţii, siguranţei şi omogenităţii fiecărui lot de produs finit.

         1. 2.1. Atunci când sunt utilizate bănci de celule, trebuie să se indice că particularităţile celulelor rămân neschimbate la nivelul utilizat pentru producţie şi dincolo de acesta.

         2. 2.2. Materialele de însămânţare, băncile de celule, rezervele de ser şi alte materii

      de origine biologică şi ori de câte ori este posibil, materiile sursă de la care ele sunt derivate, trebuie testate pentru prezenţa agenţilor externi. Dacă prezenţa agenţilor externi potenţial patogeni este inevitabilă, materialul se utilizează numai atunci când o prelucrare ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora, iar aceasta trebuie să fie validată.

   4. D. MĂSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE

      Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu "Nota de orientare privind minimalizarea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare" şi actualizările acesteia, publicată de Comisia Europeană în Volumul 7 al publicaţiei "Regulile ce guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".

   5. E. TESTELE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPELE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAŢIE

      1. 1. Datele şi documentele ce însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi art.13 alin.(1), trebuie să includă date referitoare la testele de control al produsului ce pot fi efectuate într-o etapă intermediară a procesului de fabricaţie, cu scopul de a se· asigura omogenitatea caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.

      2. 2. Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformităţii produsului medicinal cu formula atunci când, în mod excepţional, un solicitant propune o metodă analitică de

         testare a produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipienţilor componenţi supuşi aceloraşi cerinţe ca şi substanţele active).

      3. 3. Aceleaşi cerinţe se aplică atunci când controlul calităţii produsului finit depinde de testele de control pe flux, în special dacă substanţa este definită în primul rând prin metoda de fabricaţie a acesteia. –

   6. F. TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT

      1. 1. Pentru controlul produsului finit, un lot al acestuia cuprinde toate unităţile unei forme farmaceutice care sunt fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de material şi care au trecut prin aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată.

      2. 2. În cererea pentru autorizaţia de comercializare trebuie să se specifice acele teste care sunt efectuate în mod obişnuit pentru fiecare lot al produsului finit. Trebuie declarată frecvenţa testelor care nu se efectuează în mod obişnuit. Trebuie indicate limitele de eliberare permise,

      3. 3. Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizaţie de comercializare, în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi de asemenea cu art.13 alin. (1), trebuie să includă date referitoare la testele de control pentru produsul finit, la eliberarea acestuia. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerinţe:

      • – prevederile monografiilor generale din Farmacopeea Europeană, sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română, sunt aplicabile tuturor produselor definite în acestea.

      • – dacă sunt utilizate alte proceduri şi limite de testare decât cele menţionate în monografiile generale din Farmacopeea Europeană, sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română, trebuie prezentate dovezi că produsul finit îndeplineşte cerinţele de calitate din farmacopeea respectivă pentru forma farmaceutică în cauză, dacă este testat în conformitate cu acele monografii.

      F.I Caracteristici generale ale produsului finit

      Anumite teste pentru caracteristicile generale ale unui produs trebuie să fie incluse întotdeauna printre testele pentru produsul finit. Ori de câte ori este cazul, aceste teste trebuie să se raporteze la controlul masei medii şi la abaterile maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la caracteristicile organoleptice şi caracteristici fizice, precum: densitate, pH, indice de refracţie, etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici, trebuie specificate de către solicitant standardele şi limitele de toleranţă, pentru fiecare caz. în parte. Condiţiile de testare, atunci când este cazul, echipamentul/aparatura utilizată şi standardele, trebuie să fie descrise cu detalii precise, ori de câte ori acestea nu sunt precizate în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română. Acelaşi lucru trebuie să se aplice în cazurile în care nu sunt aplicabile metodele descrise în astfel de farmacopei. În plus, formele farmaceutice solide ce trebuie administrate pe cale orală, trebui.e supuse studiilor în vitro cu privire la rata de eliberare şi dizolvare a substanţei sau substanţelor active. Aceste teste trebuie, de asemenea, efectuate atunci se folosesc alte moduri de administrare, dacă autoritatea veterinară competentă consideră că acest lucru este necesar.

      F.11 Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active

      1. 1. Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active trebuie să se efectueze fie pe o probă reprezentativă din lotul de producţie, sau pe un număr de unităţi de dozare analizate individual.

      2. 2. Cu excepţia cazului în care există o justificare adecvată, abaterea maximă acceptabilă pentru conţinutul în substanţă activă al produsului finit nu trebuie să depăşească+/- 5% în momentul fabricaţiei.

      3. 3. Pe baza testelor de stabilitate, producătorul trebuie să propună şi să justifice limitele maxime de toleranţă acceptabile pentru conţinutul în substanţă activă al produsului finit, până la sfârşitul perioadei de valabilitate propuse.

      4. 4. în unele cazuri excepţionale de amestecuri complexe speciale, atunci când determinarea substanţelor active care sunt în număr mare sau sunt prezente în cantităţi foarte reduse, ar necesita o investigare complexă, dificil de realizat pentru fiecare lot de producţie, determinarea uneia sau mai multor substanţe active în produsul finit poate fi omisă, cu condiţia expresă ca astfel de determinări să fie efectuate în etapele intermediare ale procesului de producţie. Această derogare nu poate fi extinsă pentru caracterizarea substanţelor în cauză. Această tehnică simplificată trebuie să fie suplimentată de o metodă de evaluare cantitativă, permiţând autorităţii veterinare competente să evalueze conformitatea produsului medicinal cu specificaţiile acestuia, verificată după ce acesta a fost comercializat.

      5. 5. Testarea biologică in vivo sau in vitro trebuie să fie obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot asigura o informare corespunzătoare asupra calităţii produsului. O asemenea determinare trebuie să includă, ori de câte ori este posibil, materiale de referinţă şi analize statistice care permit calcularea limitelor de siguranţă. Atunci când aceste teste nu pot fi efectuate pentru produsul finit, acestea pot fi realizate într-o etapă intermediară, cât mai târziu posibil în procesul de fabricaţie.

      6. 6. În cazul în care datele prezentate la lit. B specifică faptul că o supradoză semnificativă a unei substanţe active este utilizată la fabricarea unui produs medicinal, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie să includă, atunci când este cazul, proprietăţile chimice şi, dacă este necesar, investigarea toxico-farmacologică a modificărilor pe care această substanţă le-a suferit şi eventual caracterizarea şi/sau analiza produşilor de degradare. –

      F.III Identificarea şi determinarea excipienţilor componenţi

      în măsura în care este necesar, excipienţii trebuie să fie supuşi cel puţin testelor de identificare. Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranţilor trebuie să permită verificarea utilizării acestora în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale în vigoare. Testarea limitei superioare şi inferioare este obligatorie pentru agenţii de conservare, precum şi testarea limitei superioare pentru orice alt excipient component care poate să afecteze funcţiile fiziologice. Testarea limitei superioare şi inferioare este obligatorie pentru excipientul care poate afecta biodisponibilitatea unei substanţe active, în afara cazului în care biodisponibilitatea este garantată prin alte teste corespunzătoare.

      F.IV Teste de siguranţă

      În afara testelor toxico-farmacologice prezentate împreună cu cererea pentru autorizaţia de comercializare, caracteristicile testelor de siguranţă, cum ar fi: sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranţa locală la animale, trebuie incluse în caracteristicile analitice, ori de câte ori astfel de teste trebuie efectuate ca o activitate de rutină, în scopul verificării calităţii produsului.

   7. G. TESTE DE STABILITATE

      1. 1. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. f) şi i) trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerinţe:

         1. a) Trebuie prezentată o descriere a investigaţiilor prin care au fost determinate perioada de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru sfârşitul perioadei de valabilitate propuse de către solicitant.

         2. b) În cazul premixurilor pentru furaje medicamentate, trebuie furnizate, dacă este necesar, informaţii referitoare la perioada de valabilitate a furajelor medicamentate fabricate din aceste premixuri, în conformitate cu instrucţiunile de utilizare recomandate.

         3. c) Atunci când înainte de administrare, un produs finit trebuie reconstituit, trebuie solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusă pentru produsul reconstituit, însotite de date de stabilitate relevante.

• • d) În cazul recipientelor ce conţin mai multe doze, trebuie prezentate date de stabilitate pentru a justifica perioada de valabilitate după prima deschidere a recipientului.

1. e) Atunci când un produs finit este susceptibil de a induce produse de degradare, solicitantul trebuie să le declare şi să indice metodele de caracterizare şi procedurile de testare pentru aceste produse.

2. f) Concluziile trebuie să cuprindă rezultatele analizelor care justifică perioada de valabilitate propusă, în condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile produsului finit la sfârşitul perioadei de valabilitate a acestuia, în aceleaşi condiţii recomandate de depozitare.

3. g) Trebuie să fie indicat nivelul maxim acceptabil al produşilor de degradare la sfârşitul perioadei de valabilitate.

4. h) Trebuie prezentat un studiu al interacţiunii dintre produs şi flacon, ori de câte ori este considerat posibil riscul unei astfel de interacţiuni, în special în cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern.

PARTEA 3

Testarea siguranţei şi reziduurilor

Detaliile şi documentele care trebuie să însoţească cererea pentru autorizarea de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) şi art.13 alin. (1), trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele:

– autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că testele sunt efectuate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practică de laborator, stabilite de legislaţia nationala specifică referitoare la aplicarea principiilor bunei practici de laborator şi la verificarea aplicării acestora pentru testele cu privire la substanţele chimice · şi de legislaţia privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator (GLP).

1. A. TESTAREA SIGURANŢEI

   CAPITOLUL I

   Efectuarea testelor

   1. 1. Prevederi generale

      1. 1.1. Documentaţia privind siguranţa trebuie să indice:

         1. a) toxicitatea potenţială a produsului medicinal şi orice efecte periculoase sau nedorite care pot apărea în condiţiile propuse de utilizare la animale. Acestea trebuie să fie evaluate în relaţie cu gravitatea stării patologice în cauză;

         2. b) efectele potenţiale dăunătoare pentru om ale reziduurilor produsului medicinal veterinar sau ale substanţei din alimente obţinute de la animale tratate şi efectele nedorite pe care aceste reziduuri le pot crea în prelucrarea industrială a alimentelor;

         3. c) riscurile potenţiale ce pot rezulta, de exemplu, din expunerea oamenilor la produsul medicinal veterinar, în timpul administrării acestuia la animale;

         4. d) riscurile potenţiale pentru mediu ce rezultă din utilizarea produsului medicinal veterinar.

      2. 1.2. Toate rezultatele trebuie să fie sigure şi general valabile. Oricând se consideră corespunzător trebuie utilizate proceduri matematice şi statistice pentru desemnarea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. Clinicienilor trebuie să li se prezinte suplimentar, informaţii despre potenţialul terapeutic al produsului şi despre riscurile legate de utilizarea acestuia.

      3. 1.3. În unele cazuri poate fi necesar să se testeze metaboliţii compusului parental, atunci când aceştia reprezintă reziduurile celui în cauză.

      4. 1.4. Un excipient utilizat pentru prima dată în domeniul farmaceutic trebuie să fie tratat ca o substanţă activă.

   2. 2. Farmacologie

      1. 2.1. Studiile farmacologice sunt de o importanţă fundamentală în clarificarea mecanismelor prin care produsu! medicinal produce efectele terapeutice şi prin urmare, studiile farmacologice realizate pe specii de animale experimentale şi ţintă trebuie incluse în Partea a IV-a a prezentei anexe.

      2. 2.2. Totuşi, studiile farmacologice pot, de asemenea, să ajute la înţelegerea fenomenelor toxicologice. În plus, dacă un produs medicinal produce efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic, sau la doze mai scăzute decât cele necesare pentru provocarea toxicităţii, aceste efecte farmacologice trebuie luate în considerare pe parcursul evaluării siguranţei produsului medicinal veterinar.

      3. 2.3. Prin urmare, documentaţia privind siguranţa trebuie să fie precedată întotdeauna de detalii ale investigaţiilor farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice la animalele ţintă.

   3. 3. Toxicologie

      1. 3.1. Toxicitatea dozei unice

         1. 3.1.1. Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a se prevede:

            1. a) efectele posibile ale supradozării acute la speciile ţintă,

            2. b) efectele posibile ale administrării accidentale la oameni,

            3. c) dozele care pot fi utilizate în mod util în studiile privind doza repetată.

         2. 3.1.2. Studiile privind toxicitatea dozei unice trebuie să indice efectele toxice acute ale substanţei şi timpul care precede debutul şi remiterea acestora.

         3. 3.1.3. Aceste studii trebuie efectuate, în mod normal, pe cel puţin două specii de mamifere. Una dintre speciile de mamifere poate fi înlocuită, dacă este cazul, cu o specie de animale pentru care este destinat produsul medicinal veterinar. În mod normal trebuie studiate cel puţin două căi diferite de administrare. Una dintre acestea poate fi aceeaşi sau similară cu cea propusă pentru speciile ţintă. Dacă este anticipată o expunere substanţială a utilizatorului la produsul medicinal veterinar, de exemplu prin inhalare sau contact dermic, aceste căi trebuie studiate.

         4. 3.1.4. în scopul reducerii numărului animalelor implicate şi a suferinţei acestora,

            trebuie perfectate continuu noi protocoale pentru testarea toxicităţii dozei unice. Studiile efectuate în conformitate cu aceste proceduri noi trebuie acceptate în momentul în care sunt validate în mod corespunzător, precum şi studiile efectuate în conformitate cu prevederile ghidurilor stabilite, recunoscute pe plan internaţional.

      2. 3.2. Toxicitatea dozei repetate

         1. 3.2.1. Testele de toxicitate a dozei repetate sunt destinate să pună în evidenţă orice schimbări fiziologice şi/sau patologice induse de administrarea repetată a substanţei

            active sau a combinaţiilor de substanţe active examinate, precum şi pentru a stabili modul în care aceste modificări sunt legate de doza respectivă.

         2. 3.2.2. în cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate numai utilizării la animalele care nu sunt de interes economic, este suficient în mod normal, un studiu privind toxicitatea dozei repetate pentru una'din speciile de animale experimentale. Acest studiu poate fi înlocuît cu un studiu efectuat pe animalul ţintă. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului trebuie alese ţinând cont de condiţiile de utilizare clinică propuse. Investigatorul trebuie să motiveze extinderea, durata încercărilor şi dozele alese.

            . 3.2.3. în cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate utilizării la animalele producătoare de alimente, studiul trebuie să fie efectuat pe cel puţin două specii, din care una trebuie să fie ne-rozătoare. Investigatorul trebuie să motiveze alegerea speciilor, având în vedere cunoştinţele disponibile despre metabolismul produsului la animale şi la om. Substanţa test trebuie administrată pe cale orală. Durata testului trebuie să fie de cel puţin 90 zile. Investigatorul trebuie să declare în mod clar şi să motiveze alegerea metodei, frecventa administrării şi durata experimentelor.

            3.2.4. În mod normal, doza maximă trebuie selectată astfel încât să producă efecte de la dăunătoare până la nesemnificative. Doza cea mai scăzută nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.

            3.2,5.Evaluarea efectelor toxice trebuie să se bazeze pe observarea comportamentului, creşterii, testelor hematologice şi fiziologice, în special a celor referitoare la organele excretoare, şi de asemenea, pe rapoartele de necropsie şi datele histologice de însoţire. Alegerea domeniului şi gamei fiecărui grup de teste depinde de speciile de anif!)ale utilizate şi de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la acea dată.

            3.2.6. ln cazul combinaţiilor noi de substanţe cunoscute şi care au fost investigate în conformitate cu prevederire prezentei norme sanitare veterinare, testele dozei repetate pot fi, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat efecte toxice de potenţare sau efecte toxice noi, modificate corespunzător de către investigator, care trebuie să indice motivele unor astfel de modificări.

      3. 3.3. Toleranţa pentru speciile ţintă

         Trebuie prevăzute detalii cu privire la orice semne de intoleranţă ce au fost observate pe parcursul studiilor efectuate pe speciile ţintă, în conformitate cu cerinţele Părţii a IV-a, cap. I, lit. B. Trebuie identificate studiile în cauză, dozele la care a apărut intoleranţa, speciile şi rasele în cauză. De asemenea, trebuie să fie prevăzute detalii ale oricăror modificări fiziologice neaşteptate.

      4. 3.4. Toxicitatea reproductivă, inclusiv teratogenitatea

         1. 3.4.1. Studierea efectelor asupra reproducţiei.

            1. 3.4.1.1. Scopul acestui studiu este identificarea posibilei deteriorări a funcţiei de reproducţie la masculi sau femele, sau a efectelor dăunătoare pentru descendenţi ce rezultă ca urmare a administrării produselor medicinale sau substanţelor aflate în curs de investigare.

            2. 3.4.1.2. În cazul substanţelor sau al produselor medicinale destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, studiul efectelor asupra reproducţiei trebuie efectuat în cursul a două generaţii, pentru cel puţin o specie, de obicei pe rozătoare. Substanţa sau produsul în curs de investigare trebuie administrate masculilor şi femelelor la o dată corespunzătoare înainte de împerechere. Administrarea trebuie să continue până la înţărcarea generaţiei F2. Trebuie utilizate cel puţin trei nivele de doze. Doza maximă trebuie selectată astfel încât să producă efecte de la dăunătoare la nesemnificative. Cel mai scăzut nivel al dozei nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.

            3. 3.4.1.3. Evaluarea efectelor asupra reproducţiei trebuie să se bazeze pe fertilitate, gestaţie şi comportament matern; alăptarea, creşterea şi dezvoltarea descendentului F1 de la concepţie la maturitate; dezvoltarea descendentului F2 până la înţărcare.

         2. 3.4.2. Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea

            1. 3.4.2.1. în cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, trebuie efectuate studii ale efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puţin două specii de mamifere, de obicei rozătoare şi iepuri. Detaliile testului (numărul de animale, dozele, data administrării şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor) depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii şi nivelul semnificaţiei statistice pe care trebuie să le atingă rezultatele. Studiul efectuat pentru rozătoare poate fi combinat cu studiul efectelor asupra funcţiei de reproducţie.

            2. 3.4.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale care nu sunt destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, incluzând teratogenitatea, trebuie solicitat pentru cel puţin o specie, care poate fi specia ţintă, dacă produsul este destinat utilizării la animale care pot fi utilizate în scopuri de reproducţie.

      5. 3.5. Mutagenitatea

         1. 3.5.1. Testele de mutagenitate sunt destinate evaluării potenţialului substanţelor de a produce schimbări transmisibile prin materialul genetic al celulelor.

         2. 3.5.2. Orice substanţă nouă destinată utilizării în produsele medicinale veterinare trebuie să fie evaluată în privinţa proprietăţilor mutagene.

      6. 3.6. Carcinogenitatea

         Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung la animale trebuie solicitate, de obicei, pentru substanţe la care este expus omul şi care:

         1. a) prezintă o analogie chimică cu carcinogenii cunoscuţi,

         2. b) pe durata testării mutagenităţii au indus rezultate indicând posibilitatea efectelor carcinogene,

         3. c) au determinat semne suspecte pe parcursul testării toxicităţii.

      7. 3.7. Excepţii

         Atunci când un produs medicinal este destinat utilizării topice, trebuie investigată absorbţia sistemică pentru specia ţintă. Dacă se dovedeşte că absorbţia sistemică este neglijabilă, testele de toxicitate pentru doza repetată, testele pentru toxicitatea reproducţiei. şi testele de carcinogenitate pot fi excluse, în afara cazului în care:

         1. a) în condiţiile de utilizare stabilite, este probabilă ingestia orală a produsului medicinal de către animal sau,

         2. b) produsul medicinal poate pătrunde în alimentele obţinute de la animale tratate (preparatele intramamare).

   4. 4. Alte cerinţe

      1. 4.1. lmunotoxicitatea

         1. 4.1.1. Atunci când efectele observate pe parcursul studiilor dozei repetate la animale, includ modificări specifice în greutatea şi/sau histologia organelor limfoide, precum şi modificări în celularitatea ţesuturilor limfoide, a măduvei osoase sau a leucocitelor periferice, investigatorul trebuie să ia în considerare necesitatea unor studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar.

            La proiectarea unor astfel de studii şi evaluarea rezultatelor acestora, trebuie luat în considerare nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.

      2. 4.2. Proprietăţile microbiologice ale reziduurilor

         1. 4.2.1. Efecte potenţiale asupra florei intestinale la om. Riscul microbiologic prezentat de reziduurile compuşilor antimicrobieni pentru flora intestinală la om trebuie să fie investigat în conformitate cu nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.

         2. 4.2.2. Efecte potenţiale asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrială a hranei. În anumite cazuri, poate fi necesară efectuarea de teste pentru a se determina dacă reziduurile provoacă dificultăţi care să afecteze procesele tehnologice din prelucrarea industrială a alimentelor.

      3. 4.3. Observaţii la om

         Trebuie prezentate informaţii care să specifice dacă constituenţii produsului medicinal veterinar sunt folosiţi ca produse medicinale în terapia umană. Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie întocmit un raport cu privire la toate efectele observate la om (inclusiv reacţii adverse) şi la cauza acestora, în măsura în care acestea pot fi importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar şi când este cazul, în lumina rezultatelor testelor din documentele bibliografice. Atunci când constituenţii produselor medicinale veterinare sunt ei înşişi neutilizaţi sau nu mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umană, trebuie să fie declarate motivele.

   5. 5. Ecotoxicitatea

      1. 5.1. Scopul studierii ecotoxicităţii produsului medicinal veterinar este evaluarea efectelor potenţiale dăunătoare pe care utilizarea produsului le poate provoca mediului şi identificarea oricăror măsuri de precauţie ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.

      2. 5.2. O evaluare a ecotoxicităţii trebuie să fie obligatorie pentru orice cerere de

         autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar, altele decât cererile depuse în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1).

      3. 5.3. Această evaluare trebuie efectuată în două faze:

         în prima fază, investigatorul trebuie să evalueze extinderea potenţială a expunerii la mediu a produsului, a substanţelor sale active sau a metaboliţilor relevanţi, ţinând cont de:

         1. a) speciile ţintă şi modul de utilizare propus (de exemplu: medicaţie efectuată în masă sau pentru animale individuale).

         2. b) metoda de administrare, în special măsura probabilă în care produsul va intra direct în sistemele mediului.

         3. c) excreţia posibilă de către animalele tratate a produsului, a substanţelor sale active sau a metaboliţilor relevanţi în mediu şi persistenţa în astfel de excreţii.

         4. d) eliminarea produsului neutilizat sau a deşeurilor acestuia.

      4. 5.4. În faza a doua, ţinând cont de gradul de expunere a produsului la mediu şi de informaţiile disponibile referitoare la proprietăţile fizico-chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului care a fost obţinut pe parcursul efectuării celorlalte teste şi experimente solicitate de prezenta normă sanitară veterinară, investigatorul trebuie să decidă dacă este necesară o investigare specifică ulterioară a efectelor produsului asupra ecosistemelor specifice.

      5. 5.5. Dacă este necesar, poate fi solicitată o investigare ulterioară a:

         1. a) destinaţiei şi comportamentului în sol,

         2. b) destinaţiei şi comportamentului în apă şi aer,

         3. c) efectelor asupra organismelor acvatice,

         4. d) efectelor asupra altor organisme, în afara organismelor ţintă.

         Aceste investigări ulterioare trebuie să fie efectuate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislaţia natională specifică referitoare la clasificarea,

         ambalarea şi etichetarea substanţelor periculoase sau, atunci când un domeniu nu este acoperit în întregime de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsul medicinal veterinar şi/sau substanţa (substanţele) activă(e) a/ale acestora şi/sau metaboliţii de excreţie, după caz. Numărul şi tipurile de teste, precum şi criteriile de evaluare ale acestora, depinde de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.

         CAPITOLUL li

         Prezentarea datelor şi documentelor

         utile;

         Dosarul testelor de siguranţă trebuie să includă următoarele:

         1. a) o introducere care defineşte subiectul, însoţită de orice referinţe bibliografice

         2. b) identificarea detaliată a substanţei în studiu, incluzând:

            1. 1. denumirea internaţional nebrevetată (INN);

            2. 2. numele Uniunii Internaţionale de Chimie Pură şi Aplicată (IUPAC);

            3. 3. numărul acord t de Chemical Abstract Service (CAS);

            4. 4. clasificarea terapeutică şi farmacologică;

            5. 5. sinonime şi abrevieri;

            6. 6. formula structurală;

            7. 7. formula moleculară;

            8. 8. greutatea moleculară;

            9. 9. gradul de impuritate;

            10. 10. compoziţia calitativă şi cantitativă a impurităţilor;

            11. 11. descrierea proprietăţilor fizice;

            12. 12. punctul de topire;

            13. 13. punctul de fierbere;

            14. 14. presiunea de vapori;

            15. 15. solubilitatea în apă şi solvenţi organici, exprimată în g/1 cu indicarea

                temperaturii;

            16. 16. densitatea;

            17. 17. spectrele de rotaţie, refracţie, etc.

         1. c) un protocol experimental detaliat care precizează motivele oricărei omisiuni a anumitor teste indicate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cu privire la specie, rasă sau tip de animale, atunci când au putut fi obţinute, numărul lor şi condiţiile în care acestea au fost adăpostite şi furajate, declarând printre altele dacă acestea au fost libere de agenţi patogeni specifici (SPF);

         2. d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie descrise cu detalii pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de către autor. În scopul explicaţiei, rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;

         3. e) o analiză statistică a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitată de

            programul de testare şi variaţia datelor;

         4. f) o discuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute, care să conducă la concluzii referitoare la siguranţa substanţei, la limita sa de siguranţă pentru animalul testat şi animalul ţintă şi la efectele secundare posibile, la domeniilor sale de aplicare, la nivelurile dozei active ale acesteia şi la orice incompatibilităţi posibile;

            g} o descriere detaliată şi o discuţie amănunţită a rezultatelor studiului referitor la siguranţa reziduurilor în alimente şi relevanţa acestuia pentru evaluarea riscurilor potenţiale prezentate de reziduuri pentru om. Această discuţie trebuie să fie urmată de propuneri pentru a se asigura că este eliminat orice pericol pentru om, prin aplicarea criteriilor de evaluare recunoscute pe plan internaţional (de exemplu: nici un nivel de efect observat la animale, propuneri pentru o alegere a factorului de siguranţă şi pentru un consum zilnic acceptabil (ADI));

            1. h) o discuţie amănunţită referitoare la orice riscuri pentru persoanele care prepară sau administrează produsul medicinal la animale, urmată de propuneri pentru măsuri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri;

            2. i) o prezentare amănunţită a riscurilor pe care le poate prezenta pentru mediu utilizarea produsului medicinal veterinar în condiţiile practice propuse, urmată de propuneri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri;

            3. j) toate informaţiile necesare pentru a aduce la cunoştinţa clinicianului utilitatea produsului propus. Prezentarea trebuie să fie suplimentată cu sugestii referitoare la efectele secundare şi tratamentul în cazul apariţiei reacţiilor toxice acute la animalele la care trebuie administrat produsul;

            4. k) un raport final al expertului, care trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a informaţiilor în conformitate cu prevederile Cap. li al prezentei norme sanitare veterinare, împreună cu un rezumat detaliat al tuturor rezultatelor testelor de siguranţă relevante şi însoţit de referinţe bibliografice exacte.

2. B. TESTAREA REZIDUURILOR

   CAPITOLUL I

   Efectuarea testelor

   1. 1. Prevederi generale

      1. 1.1. în sensul prezentei norme sanitare veterinare, 11reziduuri” înseamnă toate substanţele active sau metaboliţi ai acestora care rămân în carne sau în alte produse alimentare provenite de la animalul la care a fost administrat produsul medicinal în cauză.

      2. 1.2. Scopul studierii reziduurilor este de a determina în ce condiţii şi în ce măsură reziduurile persistă în alimentele provenite de la animalele tratate şi pentru a stabili perioadele de aşteptare care trebuie să fie respectate în scopul înlăturării oricărui risc pentru sănătatea publică şi/sau a deficienţelor în prelucrarea industrială a acestor alimente.

      3. 1.3. Evaluarea riscului datorat reziduurilor necesită stabilirea prezenţei reziduurilor la animalele tratate în condiţiile recomandate de utilizare şi investigarea efectelor acestor reziduuri.

      4. 1.4. în cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele producătoare de alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie să indice:

         1. a) în ce măsură şi cât timp persistă reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliţii acestuia în ţesuturile animalului tratat sau în alimentele obţinute de la acesta;

         2. b) faptul că, în scopul de a se preveni orice risc pentru sănătatea consumatorului de alimente provenite de la animalele tratate sau dificultăţile care pot apare la prelucrarea industrială a alimentelor, este posibil să se stabilească perioade de aşteptare realiste, care pot fi respectate în condiţii practice de creştere;

         3. c) faptul că sunt disponibile metode analitice practice, adecvate pentru utilizarea de rutină, pentru a verifica conformitatea cu p rioada de aşteptare.

   2. 2. Metabolismul şi cinetica reziduurilor

      1. 2.1. Farmacocinetică (absorbţie, distribuţie, biotransformare, excreţie)

         1. 2.1.1. Scopul studiilor farmacocinetice pentru reziduurile produselor medicinale veterinare este de a evalua absorbţia, distribuţia, biotransformarea şi excreţia produsului la specia ţintă.

         2. 2.1.2. Produsul final sau o formulare care este bioechivalentă, trebuie să fie administrat la specia ţintă în doza maximă recomandată.

         3. 2.1.3. Având în vedere metoda de administrare, gradul de absorbţie a produsului medicinal trebuie să fie descris în întregime. Dacă se demonstrează că absorbţia sistemică a produselor pentru aplicare topică este neglijabilă, nu trebuie să fie solicitate şi alte studii ale reziduurilor.

         4. 2.1.4. Trebuie să fie descrisă distribuţia produsului medicinal la specia ţintă. Trebuie să fie luată în considerare posibilitatea legării de proteinele din plasmă, trecerea în lapte sau ouă şi acumularea compuşilor lipofili.

         5. 2.1.5. Trebuie să fie descrise căile de excreţie ale produsului de către animalul ţintă. Trebuie să fie identificaţi şi caracterizaţi principalii metaboliţi.

      2. 2.2. Depleţia reziduurilor

         1. 2.2.1. Scopul acestor studii care măsoară viteza de depleţie a reziduurilor la animalul ţintă după ultima administrare a produsului medicinal, este de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare.

         2. 2.2.2. La diferite intervale de timp după ce animalul supus testării a primit doza finală de produs medicinal, trebuie să fie determinate prin metode fizice, chimice sau biologice adecvate cantităţile de reziduuri prezente. Trebuie să fie specificate procedurile tehnice, siguranţa şi sensibilitatea metodelor utilizate.

   3. 3. Metoda analitică de rutină pentru detectarea reziduurilor

      1. 3.1. Trebuie să fie propuse proceduri analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinări de rutină şi care au un nivel de sensibilitate care să permită depistarea cu certitudine a încălcării limitelor reziduale permise, în conformitate cu prevederile legislaţiei

         nat.ionale. .

      2. 3.2. Metoda analitică propusă trebuie să fie descrisă în detaliu. Aceasta trebuie să fie validată şi suficient de exigentă pentru utilizarea în condiţii normale de monitorizare de rutină a reziduurilor.

      3. 3.3. Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici ale metodei de analiză:

1. a) specificitate,

2. b) acurateţe, inclusiv sensibilitate,

3. c) precizie,

4. d) limită de detecţie,

5. e) limită de cantitate,

6. f) caracter practic şi aplicabilitate în condiţii normale de laborator,

7. g) susceptibilitate la interterenţă.

CAPITOLUL li

Prezentarea datelor şi documentelor

utile;

Dosarul testelor pentru reziduuri trebuie să cuprindă următoarele:

1. a) o introducere care defineşte subiectul, însoţită de orice referinţe bibliografice

2. b) o identificare detaliată a produsului medicinal, inclusiv:

   1. 1. compoziţia;

   2. 2. puritatea;

   3. 3. identificarea lotului;

   4. 4. relaţia cu produsul final;

   5. 5. activitatea specifică şi puritatea radioactivă a substanţelor marcate radioactiv;

   6. 6. poziţia atomilor marcaţi în moleculă;

3. c) un protocol experimental detaliat ce prezintă motivele oricărei omiteri a anumitor teste menţionate anterior, o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii referitoare la specia, rasa sau tipul de animale, atunci când acestea au putut fi obţinute, numărul lor şi condiţiile în care acestea au fost adăpostite şi furajate;

4. d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie să fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele să fie evaluate critic, independent de interpretarea acestora de către autor. Rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;

5. e) o analiză statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este cerut de programul de testare, precum şi variaţia datelor;

6. f) o discuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute, urmată de propuneri pentru limitele reziduale maxime ale substanţelor active conţinute în produs, specificându-se reziduul marker şi ţesuturile ţintă implicate, precum şi propuneri referitoare la perioadele de aşteptare necesare pentru a se asigura că în alimentele obţinute de la animalele tratate nu sunt prezente reziduuri care ar putea constitui un risc pentru consumatori;

7. g) un raport final al expertului, care prezintă o analiză critică detaliată a informaţiilor prezentate anterior, în lumina nivelului cunoştinţelor ştiinţifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor pentru reziduuri şi referinţe bibliografice precise.

PARTEA4

Testare pre-clinică şi clinică

Informaţiile şi documentele care trebuie să însoţească cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) şi art.13 alin.(1) din prezenta normă sanitară veterinară, trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile acestei părţi.

CAPITOLUL I

Cerinţe pre-clinice

Studiile pre-clinice sunt solicitate pentru a se stabili activitatea farmacologică şi toleranţa produsului.

1. A. FARMACOLOGIE

   1. A.1 . Farmacodinamică

      1. A.1.1. Studiul farmacodinamicii trebuie să urmeze două linii distincte de abordare:

      2. A.1.2. În primul rând, mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazează cererea recomandată în practică, trebuie să fie descrise în mod adecvat. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi (utilizând, de exemplu, curbe doză-efect, curbe timp-efect, etc.) şi ori de câte ori este posibil, în comparaţie cu o substanţă a cărei activitate este bine cunoscută. În cazul în care a fost susţinută o

         eficacitate mai mare pentru o substanţă activă, diferenţa trebuie să fie demonstrată şi dovedită a fi semnificativă din punct de vedere statistic.

      3. A.1.3. în al doilea rând, investigatorul trebuie să prezinte o evaluare farmacologică generală aA substanţei active, cu referire specială la posibilitatea apariţiei efectelor secundare. ln general, trebuie să fie investigate funcţiile principale.

      4. A.1.4. Investigatorul trebuie să identifice efectul căii de administrare, formularea, etc., asupra activităţii farmacologice a substanţei active.

      5. A.1.5. Cercetările trebuie să fie intensificate atunci când doza recomandată se apropie de cea care poate produce reacţii adverse.

      6. A.1.6. Tehnicile experimentale, în afara cazului în care acestea sunt proceduri standard, trebuie să fie descrise detaliat, astfel încât să se permită a fi reproduse, iar investigatorul trebuie să stabilească valabilitatea acestora. Rezultatele experimentale trebuie să fie prezentate clar şi, pentru anumite tipuri de teste, trebuie furnizată semnificatia lor statistică.

      7. A.1.7. În afara cazului în care sunt prezentate motive întemeiate care demonstrează contrariul, trebuie să fie investigată, de asemenea, orice modificare cantitativă a răspunsurilor ce rezultă din administrarea repetată a substanţei.

      8. A.1.8. Combinaţiile medicinale pot fi determinate fie pe baze farmacologice, fie prin indicaţii clinice. în primul caz, studiile farmacodinamice şi/sau farmacocinetice, trebuie să demonstreze acele interacţiuni care ar putea face recomandabilă combinaţia în sine, pentru utilizare clinică. În cel de al doilea caz, atunci când justificarea ştiinţifică a combinaţiei medicinale este cercetată prin intermediul experimentelor clinice, investigatorul trebuie să determine dacă efectele aşteptate ale combinaţiei respective pot fi demonstrate la animale şi trebuie să fie verificată importanţa oricărei reacţii adverse. Dacă o combinaţie include o substanţă activă n-ouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost studiată anterior în amănunt.

         1. A.2. Farmacocinetică

            Informaţiile farmacocinetice de bază referitoare la o substanţă activă nouă, sunt utile în contextul clinic. Obiectivele farmacocinetice pot fi împărţite în două domenii principale:

            1. (i) farmacocinetică descriptivă – care conduce la evaluarea parametrilor de bază, cum sunt: epurarea organismului, volumul (volumele) de distribuţie, timpul mediu de remanenţă, etc.

            2. (ii) utilizarea acestor parametri pentru a cerceta relaţiile dintre regimul de dozare, concentraţia în plasmă şi ţesut şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice.

            Pentru speciile ţintă, studiile farmacocinetice sunt, necesare în scopul utilizării produselor medicinale cu cea mai mare eficacitate şi siguranţă posibile. Astfel de studii sunt utile, în special pentru a ajuta clinicianul la stabilirea regimului de dozare (calea şi locul de administrare, doza, intervalul dozării, numărul de administrări, etc.) şi de a adopta regimuri de dozare în conformitate cu anumite variabile ale populaţiei (de exemplu: vârstă, boală). Astfel de studii pot fi mai eficiente la unele animale şi oferă, în general, mai multe informaţii decât studiile clasice de titrare a dozei. în cazul unor combinaţii noi ale substanţelor cunoscute ce au fost investigate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, studii farmacocinetice ale combinaţiei determinate nu sunt solicitate dacă se poate justifica faptul că administrarea substanţelor active sub formă de combinaţie determinată nu le modifică proprietăţile farmacocinetice.

            1. A.2.1. Biodisponibilitate/bioechivalenţă

         Trebuie să fie întreprinse studii corespunzătoare de biodisponibilitate pentru a stabili bioechivalenţa în următoarele cazuri:

         existent; stabilită;

         1. a) atunci când se compară un produs medicinal reformulat cu un alt produs

         2. b) atunci când se compară o metodă sau o cale de administrare nouă cu una deja

         3. c) în toate cazurile la care se referă prevederile art.13 alin. (1) al prezentei norme

            sanitare veterinare.

2. B. TOLERANŢA LA SPECIILE DE ANIMALE ŢINTĂ

   Scopul acestui studiu ce trebuie să fie realizat pentru toate speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal, este de a efectua teste de toleranţă locală şi generală pentru toate speciile de animale, în scopul de a stabili o dozare tolerată suficient de largă pentru a permite o limită de siguranţă adecvată şi simptome clinice de intoleranţă, utilizând calea/(căile) de administrare recomandate, în măsura în care acest lucru poate fi realizat prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului. Raportul referitor la aceste teste trebuie să conţină cât mai multe detalii posibile despre efectele farmacologice şi reacţiile adverse aşteptate. Acestea din urmă trebuie să fie evaluate ţinând cont de faptul că animalele utilizate pot avea o valoare foarte mare. Produsul medicinal trebuie să fie administrat cel puţin pe calea de administrare recomandată.

3. C. REZISTENŢA

Date referitoare la apariţia unor organisme rezistente sunt necesare în cazul unor produse medicinale utilizate pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infecţioase sau a infestaţiilor parazitare la animale.

CAPITOLUL li

Cerinţe clinice

1. 1. Principii generale

   1. 1.1. Scopul testelor clinice este de a demonstra sau confirma efectul unui produs medicinal veterinar după administrarea dozei recomandate, de a specifica indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia, în conformitate cu specia, vârsta, rasa sau sexul, instrucţiunile de utilizare ale acestuia, orice reacţie adversă care poate apare, siguranţa şi toleranţa sa în conditii normale de utilizare.

      ' 1.2. În afară de cazul în care se justifică, testele clinice trebuie să fie efectuate pe

      animale de control (teste clinice controlate). Efectul obţinut trebuie să fie comparat cu un placebo sau cu absenţa tratamentului şi/sau cu efectul unui produs medicinal autorizat despre care se cunoaşte că are valoare terapeutică. Trebuie să fie raportate toate rezultatele obţinute, pozitive sau negative.

      1.3. Trebuie să fie specificate metodele utilizate pentru a stabili diagnosticul.

      Rezultatele trebuie să fie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau conventionale. Trebuie să fie utilizate şi justificate metode statistice adecvate.

      ' 1.4. în cazul unui produs medicinal veterinar destinat iniţial utilizării ca promotor de creştere, o atenţie deosebită trebuie să fie acordată următoarelor:

      1. a) randamentului produsului animalier;

      2. b) calităţii produsului animalier (calităţi organoleptice, nutriţionale, igienice şi tehnologice);

      3. c) eficienţei nutriţionale şi creşterii animalului;

      4. d) statusului general de sănătate a animalului;

      Datele experimentale trebuie să fie confirmate de date obţinute în condiţii practice

      de teren.

      1. 1.5. Atunci când, în ceea ce priveşte indicaţiile terapeutice specifice, solicitantul poate demonstra faptul că nu poate furniza date suficiente referitoare la efectul terapeutic, deoarece: •

         a) indicaţiile pentru care produsul medicinal în cauză este destinat sunt întâlnite atât de rar, încât nu se poate aştepta din partea solicitantului, să furnizeze dovezi suficiente;

         ·b) în condiţiile situaţiei prezente a cunoştinţelor ştiinţifice, nu pot fi furnizate informaţii suficiente;

      2. 1.6. Autorizaţia de comercializare poate fi acordată numai în următoarele condiţii:

      1. a) produsul medicinal în cauză urmează să fie livrat numai pe bază de reţetă veterinară şi, în anumite situaţii, poate fi administrat numai sub supraveghere veterinară strictă;

      2. b) prospectul şi orice alte informaţii trebuie să atragă atenţia medicului veterinar practician asupra faptului că, în anumite situaţii specifice, detallile disponibile referitoare la produsul medicinal în cauză sunt încă incomplete.

2. 2. Efectuarea testelor

   1. 2.1. Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare amplu şi detaliat care trebuie să fie înregistrat în scris înainte de începerea testării. Bunăstarea animalelor supuse testării trebuie să fie supusă supravegherii veterinare şi trebuie să fie luată în considerare în totalitate pe parcursul elaborării oricărui protocol de testare şi pe toată durata desfăşurării testului.

   2. 2.2. Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice prestabilite pentru organizarea, desfăşurarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea testelor clinice.

   3. 2.3. înainte de începerea oricărui test trebuie să fie obţinut şi documentat acordul în cunoştinţă de cauză al proprietarului animalelor care trebuie să fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris despre consecinţele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor testate sau interzicerea recoltării de alimente ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată şi datată de către proprietarul animalelor, trebuie să fie inclusă în documentatia testului.

   4. 2.4. În afară de cazul în care testul este efectuat „în orb”, prevederile art. 64,65,66 ale prezentei norme sanitare veterinare, privind etichetarea produselor medicinale veterinare, se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utilizării în testele clinice veterinare. În toate cazurile, menţiunea „numai pentru teste clinice veterinare”

trebuie aplicată vizibil şi să nu poată fi ştearsă.

CAPITOLUL III

Date şi documente

Dosarul referitor la eficacitate trebuie să conţină o introducere care defineşte subiectul, însoţită de orice documentaţie bibliografică utilă, întreaga documentaţie pre­ clinică şi clinică trebuie să fie suficient de detaliată pentru a permite o apreciere obiectivă. Toate studiile şi testele trebuie să fie raportate solicitantului, fie că sunt favorabile sau nefavorabile.

1. 1. Evidenţe ale observaţiilor pre-clinice

   1. 1.1. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie prezentate date ale rezultatelor testelor care demonstrează:

      1. a) acţiuni farmacologice;

      2. b) mecanisme farmacologice’care stau la baza efectului terapeutic;

      3. c) principalele procese farmacocinetice;

   2. 1.2. Dacă pe parcursul desfăşurării testelor apar rezultate neaşteptate, acestea trebuie detaliate.

      Suplimentar, în toate studHle pre-clinice trebuie să fie furnizate următoarele:

      1. a) un rezumat;

      2. b) un protocol experimental detaliat ce oferă o descriere a metodelor, a aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vârsta, greutatea, sexul, numărul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;

      3. c) o analiză statistică a rezultatelor, atunci când este relevantă;

      4. d) o prezentare obiectivă a rezultatelor obţinute, care conduc la concluzii referitoare la siguranţa şi eficacitatea produsului.

   3. 1.3. Omiterea parţială sau totală a acestor date trebuie explicată.

2. 2. . Evidente ale observatiilor clinice

   1. 2.1. Toate' datele trebui'e să fie furnizate de către fiecare investigator pe fişe

      individuale de înregistrare în cazul unui tratament individual şi pe fişe colective de înregistrare, în cazul unui tratament colectiv.

   2. 2.2. Datele prezentate trebuie să cuprindă următoarele:

1. a) numele, adresa, funcţia şi calificările investigatorului responsabil;

2. b) locul şi data efectuării tratamentului; numele şi adresa proprietarului animalelor;

3. c) detalii despre protocolul de testare, oferind o descriere a metodelor utilizate, inclusiv metodele de randomizare şi de testare oarbă, detalii cum ar fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea animalelor de testare, speciile, rasele sau tipurile, vârsta, greutatea, sexul, statusul fiziologic;

4. d) metoda de creştere şi furajare, declarându-se compoziţia furajului, precum şi natura şi cantitatea tuturor aditivilor conţinuţi în furaj;

5. e) istoricul cazului (cât mai complet posibil), apariţia şi cursul oricărei boli intervenite pe parcurs;

6. f) diagnosticul şi metodele utilizate pentru stabilirea acestuia;

7. g) simptomele şi gravitatea bolii, dacă este posibil în conformitate cu criteriile convenţionale;

8. h) identificarea precisă a formulării testului clinic utilizat la testare;

9. i) dozarea produsului medicinal, metoda, calea şi frecvenţa administrării şi precauţiile luate în timpul administrării (durata injectării, etc.), dacă este cazul;

10. j) durata tratamentului şi perioada de observaţie ulterioară;

11. k) toate detaliile referitoare la produsele medicinale (altele decât cele aflate în studiu) care au fost administrate pe durata perioadei de examinare, fie anterior fie în acelaşi timp cu produsul de testare şi în acest ultim caz, detalii ale interacţiunilor observate;

I) toate rezultatele testelor clinice (inclusiv rezultatele nefavorabile sau negative), împreună cu o declaraţie completă a observaţiilor clinice şi rezultatele testelor obiective de activitate (analize de laborator, teste fiziologice), solicitate pentru a evalua cererea. Trebuie specificate tehnicile utilizate, precum şi semnificaţia oricărei variaţii a rezultatelor explicate (de exemplu: variaţia metodei, variaţia individuală sau efectele medicaţiei). Demonstrarea

efectului farmacodinamic la animale nu trebuie să fie ea însăşi suficientă pentru a justifica concluziile referitoare la oricare efect terapeutic;

1. m) toate aspectele particulare ale oricăror efecte neintenţionate dăunătoare sau nu, precum şi ale oricăror măsuri luate în consecinţă. Dacă este posibil, trebuie să fie investigată relaţia cauză-efect; ,

2. n) efectul asupra performanţei animalelor utilizate în testare (exemplu: producţia de lapte, producţia de ouă şi funcţia de reproducţie);

3. o) efectele asupra calităţii alimentelor obţinute de la animalele tratate, în special în cazul produselor medicinale destinate utilizării ca promotori de creştere;

4. p) o concluzie asupra fiecărui caz individual sau, în cazul unui tratament colectiv, o concluzie asupra fiecărui caz colectiv.

2.3. Omiterea unuia sau a- mai multor prevederi la care se face referire la punctele

a) – p), trebuie să fie justificată.

2.4. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare a produsului trebuie să facă toate demersurile necesare pentru a se asigura faptul că documentele originale care au alcătuit baza datelor furnizate, sunt păstrate pentru o perioadă de cel puţin 5 ani după ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.

1. 3 Rezumatul şi concluziile observaţiilor clinice

   1. 3.1. Pentru fiecare test clinic, observaţiile clinice trebuie să fie rezumate într-un tablou sinoptic al testelor şi rezultatelor acestora, indlcând în special:

      1. a) numărul de controale, numărul de animale tratate, fie individual fie colectiv, cu o repartiţie în conformitate cu specia, rasa sau categoria de animale, vârsta şi sexul;

      2. b) numărul de animale retrase prematur din testări şi motivele unei astfel de retrageri;

      3. c) în cazul animalelor de control, precizarea dacă acestea:

         1. (i) nu au primit tratament;

         2. (ii) au primit un produs placebo;

         3. (iii) au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;

         4. (iv) au primit substanţa activă în curs de investigare într-o formulare diferită sau pe o cale de administrare diferită;

      4. d) frecvenţa reacţiilor adverse observate;

      5. e) observaţii referitoare la efectul asupra performanţei (de ex. producţia de ouă, producţia de lapte, funcţia de reproducţie şi calitatea alimentelor);

      6. f) detalii privind animalele supuse testării care pot prezenta un risc crescut datorită vârstei acestora, modului lor de creştere sau de furajare, sau datorită scopului pentru care acestea sunt destinate, sau privind animalele ale căror condiţii fiziologice sau patologice necesită o atenţie deosebită;

      7. g) o evaluare statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este solicitat de programul de testare.

   2. 3.2. în final, investigatorul trebuie să formuleze concluzii generale pe baza datelor

      experimentale, exprimându-şi opinia referitoare la caracterul inofensiv al produsului medicinal în condiţiile de utilizare propuse, efectul său terapeutic, orice informaţii utile referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, dozare, durata medie a tratamentului şi atunci când este cazul, orice interacţiuni observate cu alte produse medicinale sau aditivi furajeri, precum şi orice precauţii speciale ce trebuie luate pe durata tratamentului, precum şi simptomele clinice de supradozare.

   3. 3.3. În cazul unei combinaţii medicinale stabilite, investigatorul trebuie să formuleze de asemenea, concluzii referitoare la siguranţa şi eficacitatea produsului, atunci când este comparat cu administrarea separată a substanţelor active în cauză.

4. Raportul final al expertului

Raportul final al expertului trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a întregii documentaţii pre-clinice şi clinice, în conformitate cu cunoştinţele ştiinţifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testărilor şi experimentelor efectuate şi referinţe bibliografice exacte.

TITLUL li

Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare imunologice

Fără a se aduce atingere prevederilor specifice stabilite de legislaţia comunitară specifică, cu privire la controlul şi eradicarea bolilor la animale, pentru produsele medicinale veterinare imunologice se aplică următoarele cerinţe:

PARTEAS

Sumarul dosarului

1. A. DATE ADMINISTRATIVE

   1. 1. Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul solicitării, trebuie să fie identificat după denumirea sa şi denumirea substanţelor active, împreună cu concentraţia şi forma farmaceutică, metoda şi calea de administrare, precum şi o descriere a formei de prezentare finală·a produsului pentru vânzare.

   2. 2. Trebuie să fie furnizate numele şi adresa solicitantului, Împreună cu numele şi adresa producătorului şi a spaţiilor utilizate în diferitele etape de fabricaţie (inclusiv produsului finit şi producătorul/producătorii substanţei/substanţelor activă(e)) şi atunci când este cazul, numele şi adresa importatorului. Solicitantul trebuie să identifice numărul şi titlurile volumelor documentaţiei care însoţeşte cererea sa şi dacă este cazul, trebuie să indice, de asemenea probele care sunt prezentate.

   3. 3. La datele administrative trebuie să se anexeze copii ale unui document din care să reiasă că producătorul este autorizat să fabrice produse medicinale veterinare imunologice, în conformitate cu prevederile art. 49 din prezenta normă sanitară veterinară (alături de o scurtă descriere a amplasamentului de producţie). Suplimentar, trebuie să fie prezentată lista organismelor manipulate În amplasamentul de producţie.

   4. 4. Solicitantul trebuie să prezinte o listă a ţărilor în care a fost acordată autorizaţia de fabricaţie, copii ale tuturor sumarelor caracteristicilor produsului autorizate de autoritatea veterinară centrală a României, în conformitate cu prevederile art.18 al prezentei norme sanitare veterinare, şi o listă a ţărilor În care a fost depusă o solicitare.

2. B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

   1. 1. Solicitantul trebuie să propună un sumar al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 18 al prezentei norme sanitare veterinare.

   2. 2. Suplimentar, solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe mostre ale formei de prezentare pentru vânzare a produsului medicinal veterinar imunologic, împreună cu un prospect, atunci când acesta este solicitat.

3. C. RAPOARTE ALE EXPERŢILOR

   1. 1. În conformitate cu prevederile art. 19 alin. (2) şi (3) din prezenta normă sanitară veterinară, trebuie prezentate rapoartele experţilor cu privire la toate aspectele documentaţiei.

   2. 2. Fiecare raport al experţilbr trebuie să conţină o evaluare critică a diferitelor testări şi/sau experimentări, ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să precizeze dacă, în opinia sa, au fost furnizate garanţii suficiente referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauză. Un rezumat faptic nu este suficient.

   3. 3. Toate datele importante trebuie să fie rezumate într-o anexă la raportul expertului şi ori de câte ori este posibil, într-o formă grafică sau de tabel. Raportul expertului şi rezumatele trebuie să conţină referinţe precise privind informaţiile conţinute de documentaţia principală.

   4. 4. Fiecare raport al expertului trebuie să fie pregătit de o persoană cu experienţă şi calificare corespunzătoare. Acesta trebuie să fie semnat şi datat de către expert, iar ataşat la raport trebuie să existe informaţii sumare referitoare la studiile, pregătirea şi experienţa profesională a expertului. Trebuie să fie declarată relaţia profesională dintre expert şi solicitant.

PARTEA 6

Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) pentru produsele medicinale veterinare imunologice

1. 1. Toate procedurile de testare utilizate, trebuie să fie în conformitate cu nivelului progresului ştiinţific la data respectivă şi trebuie să fie proceduri validate. Trebuie furnizate rezultatele studiilor de validare.

2. 2. Toate procedurile trebuie să fie descrise cu detalii precise, astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la solicitarea autorităţii veterfnare centrale. Orice aparatură şi echipament special care se pot utiliza, trebuie să fie descrise în detaliu şi dacă este posibil însoţite de o diagramă. Dacă este necesar, formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însoţite de metoda de fabricaţie. În cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română, această descriere poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la farmacopeea în cauză.

   A. DATE CALITATIVE ŞI CANTITATIVE ALE CONSTITUENŢILOR

   Datele şi documentele care trebuie să însoţească solicitările de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. c) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele cerinţe:

   1. 1. Date calitative

      1. 1.1. „Date calitative” ale tuturor constituenţilor unui produs medicinal veterinar imunologic înseamnă desemnarea sau descrierea următoarelor:

         1. a) substanţei (substanţelor) active,

         2. b) constituenţilor adjuvanţilor,

         3. c) constituentului (constituenţilor) excipienţilor, oricare ar fi natura acestora sau cantitatea utilizată, incluzându-se conservanţii, stabilizatorii, agenţii de emulsifiere, coloranţii, substanţele aromatice, markerii, etc.

         4. d) constituenţilor formei farmaceutice administrate la animale.

      2. 1.2. Aceste date trebuie să fie suplimentate de orice date relevante privind recipientul şi atunci când este cazul, sistemul de închidere a acestuia, împreună cu detalii referitoare la dispozitivul cu ajutorul căruia produsul medicinal veterinar imunologic va fi utilizat sau administrat şi care va fi distribuit împreună cu produsul medicinal respectiv.

   2. 2. Terminologie uzuală

      Fără a se aduce atingere prevederilor art.12 alin.(3) lit.c), "terminologie uzuală", termen care va fi utilizat pentru descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice, înseamnă:

      1. a) în ceea ce priveşte substanţele care apar în Farmacopeea Europeană sau, în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al monografiei în cauză ce trebuie să fie obligatoriu pentru toate substanţele de acest fel, cu referire la farmacopeea în cauză;

      2. b) în ceea ce priveşte alte substanţe, denumirea internaţională nebrevetată, recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi care poate fi însoţită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă. Substanţele care nu au o denumire internaţională nebrevetată sau o denumire ştiinţifică exactă, trebuie să fie descrise printr-o declarare a originii şi a modului de obţinere, însoţită, după caz, de orice alte detalii relevante;

      3. c) în ceea ce priveşte coloranţii, desemnarea prin codul „E” care le este atribuit de legislaţia comunitară transpusă în legislaţia naţională, referitoare la coloranţii ce pot fi adăugaţi produselor medicinale.

3. 3. Date cantitative

   În scopul prezentării "datelor cantitative" pentru substanţele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul de organisme, conţinutul în proteine specifice, masa, numărul de Unităţi Internaţionale (Ul) sau de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză fie pe unitate de volum, iar în ceea ce priveşte adjuvanţii şi constituenţii excipienţilor, masa sau volumul pentru fiecare dintre aceştia, cu luarea în considerare a detaliilor prevăzute la lit. B.

   Atunci când a fost definită o Unitate Internaţională pentru activitatea biologică, aceasta va fi cea utilizată.

4. 4. Dezvoltarea produselor farmaceutice

Trebuie să fie furnizată o explicaţie referitoare la compoziţie, componente şi recipienţi, susţinută de date ştiinţifice cu privire la substanţele farmaceutice de dezvoltare. Trebuie indicată supradoza, împreună cu justificarea acesteia. Trebuie să fie demonstrată eficacitatea oricărui sistem de conservare.

1. B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAŢIE A PRODUSULUI FINIT

   1. 1. Descrierea metodei de fabricaţie ce însoţeşte cererea pentru autorizaţie de comercializare, trebuie să fie redactată astfel încât să ofere o descriere adecvată a naturii operaţiunilor utilizate.

   2. 2. în acest scop descrierea trebuie să cuprindă cel puţin:

      1. a) diferitele etape de fabricaţie (inclusiv proceduri de purificare), astfel încât să poată fi efectuată o evaluare a reproductibilităţii procedurii de fabricaţie şi a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologică,

      2. b) în cazul unui flux de fabricaţie continuu, detalii complete privind precauţiile luate pentru a se asigura omogenitatea şi consistenţa fiecărui lot de produs finit,

      3. c) menţionarea substanţelor ce nu pot fi recuperate în cursul procesului de fabricaţie,

      4. d) detalii referitoare la combinaţii, cu date cantitative ale tuturor substanţelor

         utilizate,

      5. e) o precizare a etapei procesului de fabricaţie în care se efectuează prelevarea de probe în vederea testărilor pe parcurşul procesului.

2. C. PRODUCŢIA ŞI CONTROLUL MATERIILOR PRIME

   1. 1. în sensul acestui paragraf „materii prime” înseamnă toate componentele utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice. Mediile de cultură utilizate pentru obţinerea substanţei active sunt considerate ca fiind o singură materie primă.

   2. 2. În cazul:

      1. a) unei substanţe active care nu este descrisă de Farmacopeea Europeană sau de Farmacopeea Română, sau

      2. b) unei substanţe active descrise de Farmacopeea Europeană sau de Farmacopeea Română, atunci când aceasta este preparată după o metodă ce poate lăsa impurităţi ce nu sunt menţionate în monografia din farmacopeea respectivă ori pentru care monografia nu este corespunzătoare pentru controlul adecvat al calităţii acesteia care este fabricată de o persoană diferită de solicitant, acesta din urmă poate stabili ca descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, controlul calităţii pe parcursul fabricaţiei şi validarea procesului să fie furnizate direct autorităţii veterinare centrale de către producătorul substanţei active. În acest caz, producătorul trebuie să furnizeze, totuşi, solicitantului toate datele ce îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului că va asigura consistenţa produsului pentru fiecare lot şi nu va modifica procesul de fabri,caţie sau specificaţiile, fără a informa- solicitantul. Documentele şi datele care susţin solicitarea pentru o astfel de modificare, trebuie să fie prezentate autorităţii veterinare centrale.

   3. 3. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţie de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă rezultatele testărilor referitoare la controlul calităţii tuturor componentelor utilizate şi trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi.

   4. 4. Materii prime specificate în farmacopee

      1. 4.1. Monografiile Farmacopeii Europene trebuie să fie aplicabile tuturor substanţelor care apar în aceasta.

      2. 4.2. în privinţa altor substanţe, autoritatea veterinară centrală a României poate

         solicita respectarea propriei Farmacopei Române, cu referire la produsele fabricate pe teritoriul său.

      3. 4.3. Componentele care îndeplinesc cerinţele Farmacopeii Europene sau ale

         Farmacopeii României, trebuie să fie considerate în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. i) al prezentei norme sanitare veterinare. în acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la farmacopeea în cauză.

      4. 4.4. Referirea la farmacopeile unor ţări terţe poate fi permisă în cazurile în care

         substanţa nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană nici în Farmacopeea Română. în acest caz trebuie să fie prezentată monografia şi însoţită, atunci când este cazul, de o traducere pentru care producătorul este responsabil.

      5. 4.5. în toate cazurile, coloranţii trebuie să îndeplinească cerinţele legislaţiei comunitare transpuse în legislaţia naţională cu privire la aproximarea legislaţiei României cu a statelor membre referitoare la coloranţii ce pot fi adăugaţi produselor medicinale.

      6. 4.6. Testele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime, trebuie să fie declarate prin solicitarea de autorizare de comercializare. Dacă sunt utilizate alte teste

         decât cele menţionate în farmacopee, trebuie prezentată dovada că materiile prime îndeplinesc cerinţele de calitate ale acelei farmacopei.

      7. 4.7. În cazurile în care o specificaţie sau alte prevederi conţinute într-o monografie a Farmacopeii Europene sau a Farmacopeii Române ar putea fi insuficiente pentru a se asigura calitatea substanţei, autoritatea veterinară centrală poate solicita mai multe specificaţii corespunzătoare de la solicitantul pentru autorizaţie de comercializare.

      8. 4.8. Autoritatea veterinară centrală va informa autoritatea responsabilă cu farmacopeea în discuţie. Solicitantul pentru obţinerea autorizaţiei de comercîalizare, va prezenta informaţii cu detalii referitoare la pretinsa insuficienţă şi datele suplimentare aplicate, autoritătii responsabile cu farmacopeea respectivă.

      9. 4.9. În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea Europeană, nici în farmacopeea unui stat membru şi nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptată conformitate cu monografia din farmacopeea unei ţări terţe. în astfel de cazuri, solicitantul va prezenta o copie a monografiei, însoţită, atunci când este necesar, de validarea procedurilor de testare conţinute în monografie şi de o traducere a acesteia, atunci când este cazul. Pentru substanţele active, trebuie să fie demonstrată precizarea din monografie de a se controla în mod adecvat calitatea acestora.

   5. 5. Materii prime care nu sunt specificate în farmacopee

      1. 5.1. Materii prime de origine biologică

         1. 5.1.1. Descrierea trebuie să fie prezentată sub forma unei monografii.

         2. 5.1.2. Atunci când este posibil, producţia de vaccinuri se va baza pe sistemul de lot matcă şi pe bănci de celule stabilite. Pentru producerea de produse medicinale veterinare imunologice ce constau în seruri, trebuie să fie indicate originea, starea generală de sănătate şi statusul imunologic al animalelor producătoare. Trebuie să fie utilizate amestecuri de materii prime bine definite.

         3. 5.1.3. Originea materiilor prime trebuie să fie descrisă şi documentată. Pentru materiile prime obţinute prin inginerie genetică, aceste informaţii trebuie să includă detalii cum ar fi: descrierea celulelor sau tulpinilor iniţiale, construcţia vectorului de expresie (nume, origine, funcţia replicatului, promotor de creştere şi alte elemente de reglare), controlul secvenţei de ADN sau ARN inserate efectiv, segmente oligonucleotidice al vectorului plasmidic din celule, plasmidele utilizate pentru translaţie, gene adăugate sau deletate, proprietăţi biologice ale construcţiei finale şi genele exprimate, numărul de copii şi stabilitatea genetică.

         4. 5.1.4. Materiile matcă, inclusiv băncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser, trebuie să fie testate pentru identitate şi agenţi suplimentari (de poluare).

         5. 5.1.5. Trebuie să fie prezentate informaţii referitoare la toate substanţele de origine biologică utilizate în fiecare etapă a procedurii de fabricaţie. Informaţiile trebuie să cuprindă:

            1. a) detalii referitoare la originea materiilor,

            2. b) detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicat, cu date despre validarea acestor procese şi controalele efectuate în cursul procesului,

            3. c) detalii referitoare la toate testele pentru contaminare efectuate pentru fiecare lot de substanţă.

         6. 5.1.6. Dacă este detectată sau suspectată prezenţa agenţilor poluanţi, materialul respectiv trebuie să fie îndepărtat sau utilizat în circumstanţe excepţionale, numai atunci când prelucrarea ulterioară a produsului asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora. Eliminarea şi/sau inactivarea unor astfel de agenţi poluanţi trebuie să fie demonstrată.

         7. 5.1.7. Atunci când se utilizează bănci de celule, trebuie să se demonstreze că însuşirile celulare au rămas neschimbate până la cele mai înalt nivel de pasaj utilizat pentru producţie.

         8. 5.1.8. Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie prezentată dovada stabilităţii caracteristicilor de atenuare a tulpinii:

         9. 5.1.9. Atunci când se solicită, trebuie să fie furnizate probe de materii prime biologice sau reactivi utilizaţi pentru procedurile de testare, pentru a permite autorităţii veterinare competente să stabilească efectuarea testelor de control.

      2. 5.2. Materii prime care nu au origine biologică

         Descrierea trebuie să fie prezentată sub formă de monografie, pentru următoarele

         titluri:

         1. a) denumirea materiei prime care îndeplineşte cerinţele pct. 2 de la lit. A trebuie să

            fie suplimentată de orice sinonim comercial sau ştiinţific,

         2. b) descrierea materiei prime, stabilită într-o formă similară celei utilizate într-un articol descriptiv din Farmacopeea Europeană,

         3. c) funcţia materiei prime,

         4. d) metodele de identificare,

         5. e) puritatea trebuie să fie descrisă în legătură cu suma totală a impurităţilor previzibile, în special cele ce ar putea avea un efect dăunător şi dacă este necesar, cele ce, ţinând cont de combinaţia de substanţe ce face obiectul solicitării, pot afecta nefavorabil stabilitatea produsului medicinal sau pot denatura rezultatele analitice. Trebuie să fie prezentată o scurtă descriere a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecărui lot de materie primă,

         6. f) trebuie să fie indicate orice precauţii speciale ce pot fi necesare în timpul depozitării materiei prime şi dacă este necesar, perioada de depozitare a acesteia.

3. D. MĂSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ALE ANIMALELOR

   Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu "Nota de orientare referitoare la minimalizarea riscului de transmitere a encefalopatiei spongiforme a animalelor prin produse medicinale veterinare" şi actualizările acesteia, publicată de Comisia Europeană în Volumul 7 al publicaţiei sale "Reguli care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".

4. E. TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCŢIEI

   1. 1. Datele şi documentele ce însoţesc o solicitare pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit. i) şi i) şi art. 13 alin.(1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă date referitoare la testele de control ce sunt efectuate pentru produşii intermediari, în vederea verificării uniformităţii procesului de producţie şi a produsului finit.

   2. 2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea

      trebuie să fie testate pe parcursul fiecărei etape de producţie, imediat după procesul de inactivare sau detoxifiere.

5. F. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT

   Datele şi documentele care însoţesc solicitarea pentru autorizaţia de comercializare în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit. i) şi j) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă detalii referitoare la testele de control ale produsului

   finit. Atunci când există monografii corespunzătoare, dacă sunt utilizate alte proceduri şi limite de testare decât cele menţionate oe monografiile Farmacopeii Europene sau, în lipsa acesteia, de Farmacopeea Română, trebuie să fie prezentate dovezi conform cărora produsul finit, dacă ar fi testat în conformitate cu acele monografii, ar îndeplini cerinţele de calitate ale farmacopeii respective pentru forma farmaceutică în cauză. Trebuie să fie stabilită frecvenţa testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot. Trebuie să fie indicate limitele la livrare.

   1. 1. Caracteristici generale ale produsului finit

      1. 1.1. Între testele pentru produsul finit, trebuie să fie incluse anumite teste ale caracteristicilor generale ale unui produs, chiar dacă acestea au fost efectuate în cursul procesului de fabricaţie.

      2. 1.2. Atunci când este cazul, aceste teste trebuie să se refere la controlul maselor medii şi al abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refracţie, etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici şi pentru fiecare caz în parte, trebuie să fie stabilite de către solicitant specificaţii cu limite de precizie corespunzătoare.

   2. 2. Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active

      1. 2.1. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit trebuie să fie stabilită cu detalii suficient de precise, astfel încât să poată fi reproduse prompt.

      2. 2.2. Determinarea activităţii biologice a substanţei (substanţelor) active trebuie să fie efectuată, fie pe o probă reprezentativă din lotul de producţie, fie pentru un număr de unităţi de dozare analizate individual.

      3. 2.3. Atunci când este cazul, trebuie să fie efectuat, de asemenea, un test specific pentru identificare.

      4. 2.4. în anumite cazuri excepţionale, în care determinarea substanţelor active ce sunt foarte numeroase sau sunt prezente în cantităţi foarte mici, ar necesita o investigare complicată pentru fiecare lot de producţie, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia expresă ca aceste determinări să fie efectuate în stadii intermediare ale procesului de producţie, cât mai aproape de încheierea acestuia. Această excepţie nu poate fi extinsă şi la caracterizarea substanţelor în cauză. Această tehnică simplificată trebuie să fie suplimentată de o metodă de evaluare cantitativă ce permite autorităţii veterinare competente să verifice dacă produsul medicinal veterinar imunologic este în conformitate cu formula sa, după ce acesta a fost comercializat.

   3. 3. Identificarea şi determinarea adjuvanţilor

      1. 3.1. în măsura în care procedurile de testare sunt disponibile, trebuie să fie verificată, pe produsul finit, cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia.

   4. 4. Identificarea şi determinarea componentelor excipientului

      1. 4.1. În măsura în care este necesar, excipientul/excipienţii trebuie să facă obiectul cel puţin al testelor de identificare.

      2. 4.2. Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranţilor trebuie să permită verificarea faptului că aceste materiale sunt permise în conformitate cu legislaţia comunitară şi legislaţia naţională privind coloranţii ce pot fi adăugaţi în produsele medicinale.

      3. 4.3. În privinţa agenţilor de conservare, este obligatorie o limită de testare

         inferioară şi una superioară. Este obligatorie o limită de testare superioară pentru orice alt component al excipientului ce poate provoca o reacţie adversă.

   5. 5. Teste de siguranţă

      1. 5.1. Separat de rezultatele testelor prezentate în conformitate cu Partea 7-a prezentei anexe, trebuie să fie prezentate date ale testelor de siguranţă. Aceste teste trebuie să fie, de preferinţă, studii de supradozare efectuate pentru cel puţin una dintre cele mai sensibile specii ţintă şi utilizând cel puţin calea recomandată de administrare ce prezintă riscul cel mai ridicat.

   6. 6. Testul de sterilitate şi puritate

      1. 6.1. Trebuie să fie efectuate teste adecvate pentru a se demonstra absenţa contaminării cu agenţi externi sau cu alte substanţe, în conformitate cu natura produsului medicinal veterinar imunologic, metoda şi condiţiile de fabricaţie.

   7. 7. Inactivare

      1. 7.1. Atunci când este cazul, pentru produsul din recipientul final, se efectuează un test pentru a se verifica inactivarea.

   8. 8. Umiditatea reziduală

      1. 8.1. Fiecare lot de produs liofilizat trebuie să fie testat pentru umiditatea reziduală.

   9. 9. Asigurarea omogenităţii pentru fiecare lot

      1. 9.1. Pentru a se asigura că potenţa produsului este reproductibilă de la un lot la altul şi pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţiile, trebuie să fie efectuate teste de eficacitate bazate pe metode in vivo şi in vitro, pe produsul finit în vrac sau pe fiecare lot de produs finit, cu limite de precizie adecvate, incluzându-se materii de referinţă corespunzătoare, ori de câte ori sunt disponibile. în cazuri excepţionale, testarea potenţei poate fi efectuată într-un stadiu intermediar de producţie, cât mai aproape de încheierea acestuia.

6. G. TESTE DE STABILITATE

   1. 1. Datele şi documentele ce însoţesc cererea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin. (3) lit. f) şi i) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele cerinţe:

   2. 2. Trebuie să fie prezentată o descriere a testelor efectuate pentru a justifica

      perioada de valabilitate propusă de solicitant. Aceste teste trebuie să fie întotdeauna studii în timp real. Acestea trebuie să fie efectuate pe un număr suficient de loturi, produse în conformitate cu procesul de producţie descris şi pe produse depozitate în ambalajele finale. Aceste teste includ teste de stabilitate biologică şi fizico-chimică.

   3. 3. Concluziile trebuie să conţină rezultatele analizelor, justificându-se perioada de valabilitate propusă în condiţiile date de depozitare.

   4. 4. În cazul produselor administrate în furaje, este necesar să se fumizeze, de asemenea, informaţii asupra perioadei de valabilitate a produsului pentru diferite etape ale amestecului, atunci când aceasta se efectuează în conformitate cu instrucţiunile recomandate.

   5. 5. Atunci când un produs finit necesită reconstituire înainte de administrare, sunt

solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusă pentru produsul reconstituit conform recomandărilor. Trebuie să fie prezentate date pentru susţinerea perioadei de valabilitate propuse pentru produsul reconstituit

PARTEA 7

Testarea siguranţei

1. A. INTRODUCERE

   1. 1. Testele de siguranţă indică riscurile potenţiale prezentate de produsul medicinal veterinar imunologic ce pot apare la animale, în condiţiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie să fie evaluate în legătură cu beneficiile potenţiale ale produsului. Atunci când produsele medicinale veterinare imunologice conţin organisme vii, în special cele ce pot fi difuzate de animalele vaccinate, trebuie să fie evaluat riscul potenţial la care sunt expuse animalele nevaccinate aparţinând aceleiaşi specii sau oricărei alte specii potenţial expusă.

   2. 2. Datele şi documentele ce trebuie să însoţească solicitarea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) şi art. 13 alin.(1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu cerinţele specificate la lit. B.

   3. 3. Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că testele de laborator sunt efectuate în conformitate cu principiile bunei practici de laborator, stabilite de legislaţia comunitară şi legislaţia naţională cu privire la aplicarea principiilor de bună practică de laborator şi verificarea aplicării lor pentru testele referitoare la substanţele chimice şi cu legislaţia referitoare la inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator.

2. B. CERINŢE GENERALE

   1. 1. Testele de siguranţă trebuie să fie efectuate pe specii ţintă.

   2. 2. Doza ce urmează să fie utilizată trebuie să fie acea cantitate de produs ce urmează a fi recomandată pentru utilizare şi ce conţine titrul sau potenţa maximă pentru care este prezentată solicitarea respectivă.

   3. 3. Proba utilizată pentru testarea siguranţei trebuie să fie prelevată dintr-un lot sau din loturi fabricate în conformitate cu procesul de fabricaţie descris la solicitarea de autorizare de comercializare.

3. C. TESTE DE LABORATOR

   1. 1. Siguranţa administrării unei doze

      1. 1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic trebuie să fie administrat în doza recomandată şi pe fiecare cale de administrare recomandată la animale din fiecare specie şi categorie la care este destinat pentru utilizare, inclusiv la animale ce au vârsta minimă pentru administrare. Animalele trebuie să fie observate şi examinate în vederea decelării semnelor reacţiilor sistemice şi locale. Atunci când este cazul, aceste studii includ examinări detaliate macroscopice şi microscopice post-mortem, la locul injectării. Trebuie să fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală şi măsurători de performanţă.

      2. 1.2. Animalele trebuie să fie observate şi examinate până când reacţiile nu mai sunt previzibile, dar în toate cazurile perioada de observare şi examinare trebuie să fie de cel puţin 14 zile de la administrare.

   2. 2. Siguranţa administrării unei supradoze

      1. 2.1. Trebuie să fie administrată o supradoză din produsul medicinal veterinar respectiv pe fiecare cale de utilizare recomandată, la animale din categoria cea mai sensibilă de specii ţintă. Animalele trebuie să fie observate şi examinate în privinţa

         semnelor reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie să fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală şi măsurătorile de performanţă.

      2. 2.2. Animalele trebuie să fie ţinute sub observaţie şi examinate timp de cel puţin 14 zile de la administrare.

   3. 3. Siguranţa administrării repetate a unei doze

      1. 3.1. Administrarea repetată a unei doze poate fi solicitată pentru a se evidenţia orice efecte adverse induse de o astfel de administrare. Aceste teste trebuie să fie efectuate pe cele mai sensibile categorii din speciile ţintă, utilizând calea recomandată de administrare.

      2. 3.2. Animalele trebuie să fie observate şi examinate timp de cel puţin 14 zile de la

         ultima administrare, în privinţa semnelor reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie să fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală şi măsurătorile performanţei.

   4. 4. Examinarea performanţei de reproducţie

      1. 4.1. Examinarea performanţei de reproducţie trebuie să fie luată în considerare atunci când datele sugerează că materia primă din care s-a obţinut produsul poate constitui un factor potenţial de risc. Trebuie să fie investigată performanţa de reproducţie a masculilor, a femelelor negestante şi gestante, la doza recomandată şi pentru fiecare dintre căile de administrare recomandate. Suplimentar, trebuie să fie investigate efectele asupra descendenţilor, precum şi cele teratogene şi abortigene.

   5. 5. Examinarea funcţiilor imunologice

      1. 5.1. Atunci când produsul medicinal veterinar poate afecta în mod nefavorabil răspunsul imun al animalelor vaccinate sau al descendenţilor acestora, trebuie să fie efectuate teste corespunzătoare pentru funcţiile imunologice.

   6. 6. Condiţii speciale pentru vaccinurile vii

      1. 6.1. Răspândirea tulpinii vaccinale

         Răspândirea tulpinii vaccinale de la animalele ţintă vaccinate la cele nevaccinate se investighează utilizând calea de administrare recomandată ca cea mai probabilă de a conduce la răspândire. în plus, poate fi necesar să se investigheze răspândirea la alte specii decât speciile ţintă ce ar putea fi foarte suscepti6ile la o tulpină de vaccin viu.

      2. 6.2. Răspândirea la animalele vaccinate

         Pentru prezenţa microorganismului, trebuie să fie testate: materiile fecale, urina, laptele, ouăle, secreţiile orale, nazale şi alte secreţii. În plus, pot fi solicitate studii cu privire la răspândirea tulpinii vaccinale în organism, fiind acordată o atenţie deosebită locurilor predilecte pentru replicarea microorganismului. Astfel de studii trebuie întreprinse în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze bine stabilite, la animalele utilizate pentru producerea de alimente.

      3. 6.3. Revenirea la virulenţa iniţială a vaccinurilor atenuate

         Revenirea la virulenţă trebuie să fie investigată pe un material provenit de la nivelul de pasaj între tulpina de referinţă şi produsul final ce este cel mai puţin atenuat. Vaccinarea iniţială trebuie să fie efectuată utilizând calea de administrare recomandată cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulenţa iniţială. Trebuie să fie efectuate cel puţin cinci pasaje în serie pe animalele din specia ţintă. Atunci când acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datorită unei dificultăţi a microorganismului de a se replica adecvat, trebuie să fie efectuate cât mai multe pasaje posibile pe speciile ţintă. Dacă este necesar, poate fi efectuată propagarea în vitro a microorganismului, între pasajele in vivo. Pasajele trebuie să fie efectuate pe calea de administrare cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulenţa iniţială.

      4. 6.4. Proprietăţile biologice ale tulpinii vaccinale

         Pentru a se determina cât mai precis posibil proprietăţile biologice intrinseci ale tulpinii vaccinale (exemplu: neurotropism), pot fi necesare şi alte teste.

      5. 6.5. Recombinarea sau reclasificarea genomică a tulpinilor

         Probabilitatea recombinării sau a reclasificării genomice cu tulpini de teren sau cu alte tulpini trebuie examinată.

   7. 7. Studiul reziduurilor

      1. 7.1. în cazul produselor medicinale veterinare imunologice, nu este necesar să se efectueze un studiu al reziduurilor. Totuşi, atunci când se utilizează adjuvanţi şi/sau conservanţi în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare imunologice, trebuie luată în considerare posibilitatea.oricărei remanenţe a reziduurilor în alimente. Dacă este necesar, se investighează efectele unor astfel de reziduuri. în plus, în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, poate fi solicitată determinarea reziduurilor la locul injectării, alături de studiile prevăzute la pct. 6.2.

      2. 7.2. Trebuie să fie formulată o propunere de perioadă de aşteptare iar corectitudinea acesteia trebuie să fie discutată în relaţie cu orice studii ale reziduurilor efectuate.

   8. 8. Interacţiuni

      1. 8.1. Trebuie să fie indicată orice interacţiune cunoscută cu alte produse.

4. D. STUDII DE TEREN

   în afară de cazul în care este justificat, rezultatele studiilor de laborator trebuie să fie suplimentate cu date susţinătoare provenite din studiile de teren.

5. E. ECOTOXICITATE

   1. 1. Scopul studiului referitor la ecotoxicitate, pentru un produs medicinal veterinar imunologic, este de a evalua efectele dăunătoare potenţiale pe care utilizarea produsului le poate cauza mediului şi de a identifica orice măsuri de precauţie ce pot fi necesare pentru a reduce asttel de riscuri.

   2. 2. O evaluare a ecotoxicităţii trebuie să fie obrigatorie în cazul oricăror solicitări de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele decât cele prezentate în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. j) şi art.13 alin.(1) ale prezentei norme sanitare veterinare.

   3. 3. Această evaluare trebuie să fie efectuată în două faze:

      1. 3.1. Prima fază a evaluării trebuie să fie efectuată întotdeauna de investigatorul care evaluează extinderea potenţială a expunerii mediului la produsul respectiv, substanţele active ale acestuia sau metaboliţii relevanţi, luând în considerare:

         1. a) speciile ţintă şi modul de utilizare propus (de exemplu: tratamentul în masă sau individual),

         2. b) metoda de administrare, în special gradul probabil de intrare a produsului direct în mediu,

         3. c) excreţia posibilă de către animalele tratate a produsului, a substanţelor sale active sau a metaboliţilor relevanţi în mediu, persistenţa unor astfel de excreţii,

         4. d) eliminarea produselor neutilizate sau a deşeurilor.

      2. 3.2. Atunci când concluziile primei faze indică o expunere potenţială a mediului la acel produs, solicitantul trebuie să treacă la faza a doua şi să evalueze ecotoxicitatea potenţială a produsului. În acest scop, acesta ia în considerarea gradul şi durata expunerii produsului la mediu, precum şi informaţiile referitoare la proprietăţile fizice/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale comp sului, obţinute pe parcursul efectuării altor

         teste şi experimente solicitate de prezenta normă sanitară veterinară. Atunci când este necesar, se efectuează investigaţii suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemului acvatic, altor organisme decât cele ţintă.

   4. 4. Aceste investigaţii suplimentare trebuie să fie efectuate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislaţia comunitară şi naţională cu privire la clasificarea, ambalarea şi etichetarea substanţelor periculoase,·sau atunci când scopul final nu este vizat în mod corespunzător de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice şi/sau substanţele active şi/sau metaboliţii de excreţie, după caz. Numărul şi tipurile de teste, precum şi criteriile pentru evaluarea acestora depind de stadiul cunoştinţelor ştiinţifice la data prezentării solicitării.

PARTEA 8

Teste de eficacitate

A.PREVEDERI GENERALE

1. 1. Scopul testelor descrise de această parte este de a demonstra sau confirma

   eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate afirmaţiile făcute de către solicitant cu privire la proprietăţile, efectele şi utilizarea produsului, trebuie să fie susţinute în totalitate de rezultatele testelor specifice, conţinute de solicitarea de autorizare de comercializare.

2. 2. Datele şi documentele ce trebuie să însoţească cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit. j) şi art.13 alin.(1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile de mai jos.

3. 3. Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat luat pe deplin în considerare ce trebuie să fie înregistrat în scris, înainte de începerea testării. Bunăstarea animalelor supuse testărfi trebuie să fie obiectul unei supravegheri veterinare atente şi trebuie să fie luată pe deplin în considerare pe parcursul elaborării oricărui protocol de testare şi pe întreaga desfăşurarea a testării. Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice, prestabilite pentru organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea testelor clinice.

4. 4. înainte de începerea oricărui test, trebuie să fie obţinută şi documentată permisiunea în cunoştinţă de cauză a proprietarului animalelor ce urmează să fie utilizate pentru testare. În special, proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris în legătură cu consecinţele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau recoltarea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată şi datată de către proprietarul de animale, trebuie să fie inclusă în documentatia testării.

5. 5. • în afara cazului în care testarea este realizată în absenţa unui martor, prevederile art. 64,65 şi 66 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utllizării la testele clinice veterinare. În toate cazurile, cuv[ntele "numai pentru utilizarea la teste clinice veterinare" trebuie să fie înscrise proeminent şi permanent pe etichetă.

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește