NORMĂ SANITARĂ VETERINARĂ din 23 decembrie 2003

privind codul referitor la produsele medicinale veterinare*)



Notă …
*) Normă aprobată de Ordinul nr. 1.111 din 23 decembrie 2003, publicată în Monitorul Oficial, Partea I nr. 278 bis din 30 martie 2004

ANEXĂ")

*)Anexaestereprodusăînfacsimil.

produse medicinale veterinare şi furaj sau furaje care sunt gata preparate pentru comercializare şi destinate furajării animalelor, fără prelucrare ulterioară, datorită proprietăţilor lor curative sau preventive sau altor proprietăţi ale produsului medicinal la care se referă art.1 pct.1.

1. 5. Produs medicinal veterinar imunologic: un produs

   medicinal veterinar administrat la animale, cu scopul de a produce imunitate activă sau pasivă sau pentru testarea stării imunitare.

2. 6. Produs medicinal veterinar homeopat: orice produs med1cinal veterinar preparat din produse, substanţe sau compoziţii denumite depozite homeopate, în conformitate cu o procedură de fabricaţie homeopată descrisă de Farmacopeea Europeană sau, în absenţa acesteia, de farmacopeile utilizate în mod curent şi oficial în România şi în statele membre ale Uniunii Europene. Un produs medicinal veterinar homeopat poate cuprinde mai multe principii active.

3. 7. Perioada de aşteptare: perioada care trebuie respectată între ultima administrare a produsului medicinal veterinar unui animal, în condiţii normale de utilizare şi conform bunelor uzanţe veterinare şi momentul obţinerii de alimente provenite de la acest animal, în scopul protejării sănătăţii publice şi garantării faptului că

   aceste alimente nu contin reziduuri în cantităti mai mari decât limitele maxime de rezid'uuri ale substanţelor ac'tive prevăzute de

   norma sanitară veterinară ce stabileşte procedura naţională pentru

   determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animală.

4. 8. Reacţie adversă: o reacţie nocivă şi nedorită faţă de un produs medicinal veterinar, care apare la doze utilizate în mod normal la un animal, pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru reluarea, corectarea sau modificarea unei funcţii fiziologice.

5. 9. Reacţie adversă umană: o reacţie toxică şi nedorită care apare la o persoană, în urma expunerii la un produs medicinal veterinar.

1O. Reacţie adversă gravă: o reacţie adversă ce apare la animalele tratate şi care are ca rezultat moartea, pune în pericol viaţa, determină un handicap sau o incapacitate semnificativă, induce o anomalie congenitală/defect din naştere sau care conduce la efecte negative permanente ori prelungite la aceste animale.

1. 11. Reacţie adversă neaşteptată: o reacţie adversă a cărei natură, severitate sau rezultat nu sunt în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului.

2. 12. Rapoarte periodice de actualizare privind siguranţa:

   rapoartele periodice conţinând evidenţele prevăzute la art. 74 al prezentei norme sanitare veterinare.

3. 13. Studiu de supraveghere după comercializare: un

   studiu farmaco – epidemiologic sau un experiment clinic efectuat în conformitate cu termenii autorizatiei de comercializare, condus

   în scopul identificării şi investigării 'riscului privind siguranţa cu

   referire la un produs medicinal veterinar autorizat.

4. 14. .Utilizare in afara indicaţiilor de pe etichetă: utilizarea unui produs medicinal veterinar care nu este în conformitate c u rezumatul caracteristicilor produsului, inclusiv abuzul grav şi utilizarea eronată a produsului.

5. 15. Comerţul en gros cu produse medicinale veterinare: orice activitate care include achiziţionarea, vânzarea, importul, exportul sau orice altă tranzacţie comercială cu un produs medicinal veterinar, cu sau fără profit, cu excepţia:

   1. a) furnizării de către un producator de produse medicinale veterinare fabricate de el însuşi,

   2. b) furnizării cu amănuntul de produse medicinale veterinare de către persoane împuternicite să efectueze astfel de livrări, în conformitate cu prevederile art. 65 al prezentei norme sanitare veterinare.

6. 16. Agenţie: Agenţia Europeană pentru Evaluarea Produselor Medicinale

7. 17. . Risc pentru sănătatea oamenilor, animalelor sau pentru mediu: orice risc legat de calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar.

8. 18. Produs medicinal patentat (brevetat) :orice produs medicinal gata preparat, plasat pe piaţă sub o denumire specială, într-un ambalaj special.

9. 19. Produs medicinal veterinar gata preparat: orice produs medicinal veterinar preparat în avans care nu corespunde definitiei produsului medicinal patentat (brevetat) şi care este comerciali at într-o formă farmaceutică care poate fi comercializată fără nici o prelucrare ulterioară.

Art. 4 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României poate decide ca prezenta normă sanitară veterinară să nu se aplice produselor medicinale veterinare imunologice neinactivate care sunt preparate din germeni patogeni şi antigene obţinute de la un animal sau de la animale dintr-o exploataţie şi care sunt utilizate pentru tratamentul acelui animal sau acelor animale din acea exploataţie din aceeaşi localitate.

1. (2) Autoritatea veterinară centrală a României poate acorda derogări de la prevederile art. 5, 7 şi 8, în cazul produselor medicinale veterinare care sunt destinate exclusiv utilizării pentru peşti de acvariu, păsări de apartament, porumbei călători, animale din grădini zoologice, rozătoare mici, cu condiţia ca aceste produse

   medicinale să nu contină substante a căror utilizare necesită un control veterinar şi să 'fi fost asigur'ate toate măsurile pentru a se

   evita o utilizare neautorizată a acestora la alte animale.

   Titlul III

   Comercializare

   Capitolul 1 Autorizatia de comercializare

   '

   Art. 5 -Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi plasat pe piaţă în România fără o autorizaţie de comercializare eliberată de către autoritatea veterinară centrală, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, sau fără o

   autorizatie de comercializare eliberată în conformitate cu preveder' ile normei sanitare veterinare ce stabileşte proceduri

   naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar.

   Art. 6 -Pentru ca un produs medicinal veterinar să facă obiectul unei autorizaţii de comercializare, în scopul administrării

   acestuia la animalele de interes economic, substantele farmacologic active pe care acesta le conţine trebuie să fie c'ele

   prevăzute la anexele nr.1, 2 sau 3 ale Normei sanitare veterinare ce stabileşte procedura naţională pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animală.

   Art. 7 – Atunci când starea de sănătate o impune, autoritatea

   veterinară centrală a României poate autoriza comercializarea sau administrarea la animale a unui produs medicinal veterinar care a fost autorizat de un stat membru al Uniunii Europene.

   Art. 8 -În cazul bolilor epizootice grave, autoritatea veterinară centrală a României poate permite, provizoriu, utilizarea produselor medicinale imunologice veterinare, fără autorizaţie de punere pe piaţă, în absenţa produselor medicinale adecvate situaţiei şi după ce a informat Comisia Europeana asupra condiţiilor detaliate de utilizare.

   Art. 9 – Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi

   administrat la animale dacă nu a fost emisă o autorizatie de comercializare, cu excepţia testării produselor medi'cinale

   veterinare la care se referă art. 12, alin (3) lit. k), care au fost acceptate de autoritatea veterinară centrală a României, în urma notificării sau autorizării, în conformitate cu legislaţia naţională în vigoare.

   Art. 1O – (1) Atunci când nu există nici un produs medicinal autorizat în România, autoritatea veterinară centrală poate, în mod excepţional, să permită administrarea de către medicul veterinar sau sub directa lui responsabilitate, pentru o afecţiune a unui animal sau a unui numar mic de animale (animale de companie, specii minore sau exotice), tratamentul animalului/lor în cauză, în special în vederea evitării suferinţelor:

   1. a) cu un produs medicinal veterinar autorizat în România, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau a prevederilor normei sanitare veterinare ce stabileşte procedura naţională pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animală, pentru animale dintr-o altă specie sau pentru animale din aceeaşi specie, dar pentru o afecţiune diferită, sau:

   2. b) dacă produsul medicinal la care se referă lit. a) nu există, tratamentul ce se poate efectua cu un produs medicinal de uz uman autorizat în România, în conformitate cu prevederile legislaţia naţională, sau :

   3. c) dacă produsul medicinal la care se referă lit. b) nu există, în limita în care prevederile naţionale o permit, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de către o persoană

autorizată conform legislaţiei naţionale, pe baza unei retete veterinare.

1. (2) Prevederile a' lin. (1) se aplică cu condiţia ca substanţele farmacologic active ale produsului medicinal sa fie regasite intr-un produs medicinal veterinar autorizat in Romania pentru astfel de animale, iar medicul veterinar responsabil va specifica o perioada de asteptare corespunzatoare. Dacă produsul medicinal utilizat nu prevede o perioada de aşteptare pentru speciile în cauză, perioada de aşteptare specificata nu trebuie să fie mai mica de:

   1. a) 7 zile pentru ouă;

   2. b) 7 zile pentru lapte;

   3. c) 28 de zile pentru carnea de pasăre şi de mamifere, inclusiv grăsimi şi organe,

   4. d) 500 de grade zile pentru carnea de peşte. Referitor la produsele medicinale veterinare hemeopate, la care concentratia principiilor active este egala sau mai mica decat 1 ppm, perioada de asteptare mentionata la alin.

(2) se reduce la zero.

Art. 11 – în momentul aplicării de către un medic veterinar a prevederilor art. 1O, acesta trebuie să ţină un registru cu toate informaţiile corespunzătoare, şi anume: data examinării animalelor, identificarea proprietarului, numărul animalelor tratate, diagnosticul, produsele medicinale prescrise, dozele administrate, durata tratamentului precum şi perioada de aşteptare recomandata. Această documentaţie trebuie pastrata si pusa la dispoziţia

autorităţilor veterinare competente, in scopul inspectiei, timp de cel putin trei ani.

J A

Art. 12 – (1) ln vederea obţinerii autorizaţiei de comercializare

pentru un produs medicinal veterinar, altul decât cele prevăzut de Norma sanitară veterinară ce stabileşte proceduri naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale- de uz veterinar, trebuie trimisă, în acest sens, o cerere autoritătii

veterinare centrale a României. '

1. (2) Până la data la care România va deveni stat membru al Uniunii Europene, autorizaţia de comercializare poate fi acordată numai unui solicitant stabilit în România.

2. (3) Dosarul care însoţeşte cererea de autorizare trebuie să conţină ansamblul informaţiilor administrative şi documentaţia ştiinţifică şi tehnică în scopul demonstrării calităţii, sigurantei şi eficienţei produsului medicinal veterinar. Acest dosar trebuie să fie

   prezentat în conformitate cu prevederile anexei nr.1, şi trebuie să conţină, următoarele informaţii:

   1. a) numele persoanei sau numele firmei şi adresa permanentă sau sediul social al persoanei responsabile pentru plasarea pe piaţă a produsului şi, după caz, al producătorului sau producătorilor în cauză, precum şi indicarea locului de fabricaţie;

   2. b) denumirea produsului medicinal veterinar;

   3. c) compoziţia calitativă şi cantitativă a tuturor constituenţilor produsului medicinal veterinar, utilizând terminologia uzuală, dar nu formula chimică empirică, denumirea recomandată de Organizaţia Mondială a

      Sănătătii;

   4. d) descrier' ea metodei de fabricaţie;

   5. e) indicaţii terapeutice, contra-indicaţii şi reacţii adverse;

   6. f) doza pentru diferite specii de animale cărora le este destinat produsul medicinal veterinar, forma farmaceutică, modul şi calea de administrare şi perioada de valabilitate propusă;

   7. g) dacă este cazul, explicaţii cu privire la măsurile de precauţie şi siguranţă care trebuie să fie luate pentru depozitarea produsului medicinal, pentru administrarea acestuia la animale şi pentru eliminarea deşeurilor, precum şi indicarea riscurilor potenţiale pe care produsul medicinal le-ar putea prezenta pentru mediu, sănătatea publică şi a animalelor, precum şi pentru plante;

   8. h) indicarea perioadei de aşteptare. După caz, solicitantul va propune şi justifica un nivel de toleranţă pentru reziduurile care pot fi acceptate în alimente, fără a prezenta un risc pentru consumator, împreună cu metodele de analiză uzuale care pot fi utilizate de autoritatea competentă pentru controlul reziduurilor;

   9. i) descrierea metodelor de control utilizate de producător

      – analize calitative şi cantitative ale constituenţilor şi produsului finit, teste specifice de ex: teste de sterilitate, teste pentru prezenţa impurităţilor pirogene, metalelor grele, teste de stabilitate, de toxicitate şi biologice, teste privind produsele intermediare -;

   10. j) rezultate ale testelor:

       1. (i) fizico – chimice, biologice sau microbiologice;

       2. (ii) toxicologice şi farmacologice;

       3. (iii) clinice;

   11. k) un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art.14, una sau mai multe mostre ale ambalajului exterior al produsului medicinal veterinar;

I) un document care să ateste faptul că producătorul

este autorizat în propria sa ţară să fabrice produse medicinale veterinare;

1. m) copii ale oricărei autorizaţii de comercializare obţinută pentru produsul medicinal veterinar respectiv într-un stat membru al Uniunii Europene sau într-o ţară terţă, împreună cu lista statelor membre ale Uniunii Europene în care se află spre examinare cererea de autorizare trimisă în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare. O copie a rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, în conformitate cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare sau aprobat de autoritatea veterinară centrală a României în conformitate cu prevederile art.25, precum şi o copie a prospectului propus, detaliile oricărei decizii de refuzare a autorizării, indiferent dacă este în Comunitatea Europeana sau într-o ţară terţă şi

   motivele acestei decizii, ansamblul acestor informatii

   fiind actualizat în mod permanent. '

2. n) în cazul produselor medicinale veterinare utilizate care contin substante active noi, care nu sunt

menţionate' în anex'ele nr.1, 2 sau 3 la „Norma

sanitară veterinară ce stabileşte procedura naţională pentru determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare în alimentele de origine animală" aprobata prin Ordibul nr. 356/2001 publicat in Monitorul Oficial Partea I nr. 812/18.12.2001, o copie unei cereri valabile de stabilire a limitelor maxime de reziduuri depusă la autoritatea veterinară centrală a României.

Art.13 – ( 1) Prin derogare de I a prevederile art. 1 2, a lin. ( 3) lit.j) şi fără a se aduce atingere prevederilor referitoare la protecţia

proprietăţii industriale şi comerciale:

1. a) unui solicitant de autorizaţie de comercializare nu trebuie să i se solicite să furnizeze rezultatele testelor toxicologice, farmacologice şi clinice dacă acesta poate să demonstreze că:

   1. (i) produsul medicinal veterinar este esenţial similar cu un produs medicinal veterinar autorizat în România, şi că deţinătorul autorizatiei de comercializare al acestuia a fost de acord că

      referinţel'e toxicologice, farmacologice şi/sau clinice conţinute în

      dosarul produsului medicinal veterinar original, pot fi utilizate în scopul examinării solicitării respective.

   2. (ii) constituentul/constituenţii produsului medicinal veterinar au o utilizare bine-stabilită, cu un nivel de siguranţă acceptabil şi eficacitate recunoscută, demonstrată prin referinţe detaliate din literatura ştiinţifică.

      I

   3. (iii) produsul medicinal veterinar este esenţial similar cu produsul medicinai veterinar care a fost autorizat în România, în conformitate cu prevederile naţionale în vigoare, pentru nu mai puţin de 6 ani şi care este comercializat în România.Această perioadă va fi extinsă la 1O ani, în cazul produselor medicinale veterinare de înaltă tehnologie care au fost autorizate prin procedura stabilită în legislaţia naţională. Mai mult, această perioadă poate fi extinsă la 1O ani printr-o decizie unică valabilă pentru toate produsele medicinale comercializate pe teritoriul ţării, atunci când se consideră că aceasta este în interesul sănătătii publice. Autoritatea veterinară centrală poate decide să nu acorde perioada de 6 ani după data expirării brevetului care protejează produsul medicinal veterinar original.

2. b) în cazul unui produs medicinal veterinar nou, care conţine

constituenti cunoscuti dar care nu au fost utilizati în combinatie

pentru sco' puri terap'eutice, trebuie furnizate rezu' ltatele testel'or

toxicologice, farmacologice şi clinice referitoare la această combinatie, dar nu i se va solicita să furnizeze documentatia

relevantă' pentru fiecare constituent. '

(2) Anexa nr.1 la prezenta normă sanitară veterinară se va aplica astfel încât, în conformitate cu prevederile alin.1, lit.a), pct.(ii), sa prezinte referinţe la datele publicate.

Art.14 – Rezumatul caracteristicilor produsului trebuie să cantină următoarele informatii:

' a)denumirea produsului‘ medicinal veterinar;

1. b) compoziţia calitativă şi cantitativă în substanţe active şI

   constituenţi ai excipientului, a căror cunoaştere este necesară pentru o administrare corectă a produsului medicinal; vor fi utilizate denumirile nebrevetate internaţionale recomandate de Organizaţia

   Mondială a Sănătătii, denumirile uzuale sau denumirile chimice;

2. c) forma farma'ceutică;

3. d) proprietăţile farmacologice şi în măsura în care aceste informaţii sunt utile pentru utilizarea terapeutică, elementele de farmacocinetică:

4. e) informaţii clinice;

   1. (i) speciile ţintă,

   2. (ii) indicaţii de utilizare, menţionând speciile ţintă,

   3. (iii) contraindicaţii,

   4. (iv) reacţii adverse (frecvenţă şi gravitate),

   5. (v) precauţii speciale de utilizare,

   6. (vi) utilizarea în cazul gestaţiei, lactaţiei,

   7. (vii) interacţiuni cu alte medicamente ş, alte forme de

      interactiune,

   8. (viii) posolog' ie şi mod de administrare,

   9. (ix) supradoză (simptome, proceduri de urgenţă, antidoturi, după caz),

   10. (x) precauţii speciale, pentru fiecare specie ţintă,

   11. (xi) perioada de aşteptare,

   12. (xii) precauţii speciale care vor fi luate de persoana care administrează produsul medicinal veterinar.

5. f) informaţii farmaceutice:

   1. (i) incompatibilităţi majore,

   2. (ii) perioada de valabilitate a produsului, dacă este necesar după reconstituirea produsului medicinal sau după deschiderea flaconului pentru prima dată,

   3. (iii) precauţii speciale de depozitare,

   4. (iv) natura şi conţinutul flaconului,

   5. (v) precauţii speciale care trebuie luate, inclusiv cele referitoare la mediu, în momentul eliminării produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor derivate din utilizarea acestor produse medicinale, după caz.

6. g) numele sau denumirea firmei şi domiciliul sau sediul social al detinătorului autorizatiei de comercializare.

Art.15 – (1) So' licitantul trebuie s'ă asigure că documentele şi

informaţiile prezentate la art.12 alin. (3) lit.h), i) şi j), şi art. 13 alin.(1) sunt elaborate şi semnate de experţi ce deţin calificările

tehnice sau profesionale necesare, înainte ca acestea să fie prezentate autorităţii veterinare centrale.

1. (2) în conformitate cu calificările specifice, experţii vor avea

   următoarele atributii:

   1. a) să desfăş'oare activitatea specifică disciplinei respective

      (analiză, farmacologie şi alte specializări experimentale similare, teste clinice) şi să descrie obiectiv rezultatele obţinute, atât în termeni calitativi,cât şi cantitativi;

   2. b) să descrie rezultatele obţinute în conformitate cu prevederile anexei nr.1 şi să specifice, în principal:

      1. (i) în cazul analiştilor, dacă produsul medicinal corespunde cu compoziţia prezentată, să prezinte motivele pentru care producătorul trebuie să folosească metodele de testare respective,

      2. (ii) în cazul specialiştilor în farmacologie şi a celor calificaţi corespunzător: toxicitatea produsului medicinal veterinar şi proprietăţile farmacologice observate; dacă după administrarea produsului medicinal veterinar în condiţii normale de utilizare şi respectarea perioadei de aşteptare recomandate, alimentele obţinute din animalele tratate conţin reziduuri care ar putea prezenta un risc pentru sănătatea consumatorului;

      3. (iii) în cazul specialiştilor în teste clinice, dacă au fost descoperite la animalele tratate cu produsul medicinal respectiv efectele aşteptate, corespunzător informaţiilor furnizate de producător, în conformitate cu art.12 şi alin.(1) al art. 13, dacă produsul medicinal este bine tolerat, ce doză recomandă aceştia şi, după caz, care sunt contraindicaţiile şi reacţiile adverse;

   3. c) să prezinte motivele pentru utilizarea referinţelor la datele publicate, menţionate la art.13 alin.(1) lit.a) pct (ii).

2. (3) Rapoartele detaliate ale experţilor vor face parte din documentaţia pe care solicitantul o va prezenta autorităţii veterinare centrale. La fiecare raport trebuie anexat un scurt curriculum vitae al experţilor.

Capitolul 2

Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale homeopate veterinare

Art. 16 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că produsele medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate în România sunt înregistrate

sau autorizate în conformitate cu prevederile cu art. 17, alin.(1) şi (2), şi ale art. 18 şi 19.

1. (2) Autoritatea veterinară centrală a României poate să nu

   aplice procedura de înregistrare simplificată specială pentru produsele medicinale homeopate veterinare, în conformitate cu prevederile art. 17 alin. (1) şi (2). în acest caz, autoritatea veterinară centrală a României, va informa Comisia Europeană despre aceasta.

   Art.17 – (1) Procedura de înregistrare simplificată specială se

   aplică numai pentru produsele medicinale homeopate veterinare care îndeplinesc cumulativ următoarele condiţii:

   1. a) sunt destinate administrării la animalele care nu sunt

      de interes economic ( animale de companie sau specii exotice),

   2. b) calea de administrare este descrisă în Farmacopeea Europeană sau, în absenţa acesteia, în farmacopeile utilizate în mod oficial sau în Farmacopeea Română,

   3. c) absenţa indicaţiei terapeutice specifice pe eticheta produsului medicinal veterinar sau a oricărei alte informatii referitoare la aceasta,

   4. d) există u' n grad de diluţie suficient care garantează

      siguranţa produsului medicinal veterinar; în special, produsul medicinal nu poate conţine mai mult de 1/10000 din tinctura mamă sau mai mult de 1/100 din doza cea mai mică utilizată în medicina alopată pentru principiile active a căror prezenţă în produsul medicinal alopat impune obligativitatea prezentării unei prescripţii veterinare pentru acest produs. La data înregistrării, autoritatea veterinară centrală va stabili clasificarea pentru prescrierea produsului medicinal veterinar respectiv. _

      (2) Criteriile şi regulile de procedură prevăzute la cap. 3, cu excepţia art.25, se aplică prin analogie cu procedura de înregistrare simplificată specială pentru produsele medicinale homeopate veterinare menţionate la alin.(1), cu excepţia cazului efectului terapeutic demonstrat.

2. (3) Demonstrarea efectului terapeutic nu va fi solicitată pentru produsele medicinale homeopate veterinare înregistrate conform prevederilor alin. (1)

   Art.18 – O cerere de înregistrare simplificată specială, se

   poate referi la o serie de produse medicinale derivate de la acelaşi/aceleaşi stoc/stocuri homeopatie. Pentru a demonstra calitatea farmaceutică şi omogenitatea fiecărui lot a produselor în cauză, cererea trebuie însoţită de următoarele documente:

   1. a) denumirea ştiinţifică sau altă denumire prevăzută în farmacopee pentru stocul sau stocurilor homeopate, împreună cu o declaraţie privind diferitele căi de administrare, formele farmaceutice şi gradul de diluţie care urmează a fi înregistrat;

   2. b) dosarul în care se descrie modul de obţinere şi control al stocului sau stocurilor homeopate şi justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date bibliografice adecvate; în cazul produselor medicinale homeopate veterinare care conţin substanţe biologice, trebuie să se prezinte o descriere a măsurilor luate pentru asigurarea absenţei agenţilor patogeni,

   3. c) dosarul de fabricaţie şi control pentru fiecare formă farmaceutică şi o descriere a metodei de diluţie şi potenţare,

   4. d) autorizaţia de fabricaţie pentru produsele medicinale în cauză,

   5. e) copii ale tuturor înregistrărilor sau autorizaţiilor obţinute pentru aceleaşi produse medicinale în statele membre ale Uniunii Europene.

   6. f) una sau mai m uite m astre a le ambalajului exterior şi ale celui primar al produselor medicinale care urmează a fi înregistrate,

   7. g) date privind stabilitatea produsului medicinal

Art.19 – (1) Produsele medicinale veterinare homeopate, altele decât cele la care se referă art.17, alin.(1) sunt supuse autorizării, în conformitate cu prevederile art.12 -15 şi ale Cap.3- Procedura pentru autorizaţia de comercializare.

(2) Autoritatea veterinară centrală a României poate introduce sau menţine pe teritoriul României reguli specifice pentru testele farmacologice, toxicologice şi clinice ale produselor medicinale homeopate veterinare destinate animalelor care nu sunt de interes economic (animale de companie şi specii exotice), altele decât cele la care se referă art.17, alin. (1) în conformitate cu principiile şi caracteristicile medicinei homeopate practicate în România. în

acest caz, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să notifice Comisia Europeana cu privire la normele specifice în vigoare.

Art.20 – Prezentul capitol nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate imunologice. Prevederile titlurilor VI şi VII se aplică produselor medicinale homeopate veterinare.

Capitolul 3

Procedura pentru autorizaţia de comercializare

Art. 21 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru ca durata procedurii de acordare a autorizaţiei de punere pe piaţă a unui produs medicinal veterinar să nu depăşească 21O de zile de la depunerea unei cereri valabile.

(2) în cazul în care o cerere de autorizare de punere pe piaţă

pentru acelaşi produs medicinal veterinar este în curs de examinare într-un stat membru al Uniunii Europene, autoritatea veterinară centrală a României poate suspenda examinarea detaliată a cererii, si va ţine cont de raportul pregătit de statul membru al Uniunii Europene care a analizat cererea, în conformitate cu prevederile art. 25 alin. (4). Autoritatea veterinară centrală a României va informa statul membru implicat şi solicitantul cu privire la decizia sa de a suspenda examinarea detaliată a cererii respective. După finalizarea examinării cererii şi luarea unei decizii, statul membru implicat va trimite o copie a raportului de evaluare la autoritatea veterinară centrală a României.

Art.22 -(1) În cazul în care autoritatea veterinară centrală a României este informată, în conformitate cu prevederile art.12, alin. (3), lit.m), că un stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face obiectul unei cereri de

autorizare de punere pe piaţă în România, aceasta va solicita imediat autoritătii din statul membru care a acordat autorizatia să

trimită raeortul d'e evaluare menţionat la art.25. alin.(4) '

(2) ln interval de 90 de zile de la primirea raportului de evaluare autoritatea veterinară centrală a României, va recunoaşte decizia luată de statul membru şi rezumatul caracteristicilor produsului aşa cum a fost aprobat de către acesta, sau dacă consideră că autorizarea produsului medicinal respectiv poate

prezenta un risc pentru sănătatea oamenilor, a animalelor sau pentru mediu, va aplica procedurile prevăzute la art.33-38.

Art.23 – în scopul examinării cererii înaintate în conformitate cu prevederile art.12 şi art.13, alin.(1) autoritatea veterinară centrală:

1. a) trebuie să verifice dacă dosarul prezentat în sprijinul solicitării este conform cu prevederile art.12 şi art.13 alin. (1) şi să stabilească pe baza rapoartelor întocmite de experţi în conformitate cu prevederile art.15 alin.(2) şi (3), dacă sunt îndeplinite condiţiile pentru emiterea autorizaţiei de comercializare.

2. b) poate să supună produsul medicinal veterinar, materiile sale prime şi, dacă este cazul, produsele sale intermediare sau alţi constituenti ai săi, unui control efectuat într-un laborator de stat sau

   într-un labo' rator desemnat în acest scop, şi trebuie să se asigure

   că metodele de control utilizate de fabricant şi descrise în dosarul cererii, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit.i), sunt corespunzătoare;

3. c) poate să ceară solicitantului,după caz, să completeze dosarul în ceea ce priveşte elementele la care se referă prevederile art.12 şi art.13 alin. (1). În cazul în care autoritatea veterinară centrală ia această măsură, termenele prevăzute la art.

   21 vor fi suspendate până la furnizarea datelor suplimentare solicitate. De asemenea, aceste termene vor fi suspendate pentru perioada acordată solicitantului, după caz, pentru a prezenta explicaţii verbal sau în scris.

4. d) poate să ceară solicitantului să pună la dispoziţie, cantităţi necesare de substanţe pentru verificarea metodei analitice de detecţie propusă de acesta, în conformitate cu prevederile art.12 alin.(3) lit.h) şi să aplice această metodă pentru a demonstra prezenţa reziduurilor produsului medicinal respectiv.

   Art.24 – Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că:

   1. a) autorităţile veterinare competente verifică dacă fabricanţii şi importatorii de produse medicinale veterinare din ţările terţe sunt capabili să fabrice aceste produse în conformitate cu datele prevăzute la art.12 alin.(3) lit.d) şi/sau să efectueze teste de control

      în conformitate cu metodele descrise în documentatia care însoţeşte cererea, conform cu prevederile art.1'.2 alin. (3) lit. i);

   2. b) autoritatea veterinară centrală poate autoriza fabricanţii şi importatorii de produse medicinale veterinare din ţări terţe, să aibă anumite etape ale procesului de fabricaţie şi/sau unele teste de control la care se referă lit.a) efectuate de terţi, în cazul în care circumstanţele justifică acest lucru; în astfel de cazuri, autoritatea veterinară centrală trebuie, de asemenea, să efectueze controale la întreprinderile în cauză.

Art.25 – (1) În cazul în care este emisă o autorizaţie de comercializare, detinătorul trebuie să fie informat de către

autoritatea veterina'ră centrală a României despre rezumatul

caracteristicilor produsului, aşa cum a fost aprobat de către aceasta.

1. (2) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile

   necesare pentru a se asigura că informaţiile referitoare la produsul medicinal veterinar, sunt conforme cu cele aprobate în rezumatul caracteristicilor produsului la acordarea autorizaţiei de comercializare sau ulterior.

2. (3) Autoritatea veterinară centrală a României va trimite Agenţiei o copie a autorizaţiei de comercializare, însoţită de rezumatul caracteristicilor produsului.

3. (4) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să elaboreze un raport de evaluare şi comentarii privind dosarul produsului, în ceea ce priveşte rezultatele testelor analitice, farmaco-toxicologice şi clinice ale produsului medicinal veterinar în cauză. Raportul de evaluare trebuie actualizat pe măsură ce devin disponibile noi informaţii ce se dovedesc importante pentru evaluarea calităţii, siguranţei şi eficacităţii produsului medicinal veterinar în cauză.

Art.26 – (1) Prin autorizaţia de comercializare se poate impune deţinătorului acesteia, să indice pe flacon §i/sau pe ambalajul exterior şi pe prospect – după caz, alte informaţii esenţiale pentru siguranţa sau protecţia sănătăţii, inclusiv precauţiile speciale de utilizare şi alte avertismente care rezultă din testele clinice şi farmacologice la care se referă art.12 alin.(3) lit. j) şi art. 13 alin.(1), sau care rezultă din experienţa privind utilizărea produsului medicinal veterinar, după comercializarea acestuia.

1. (2) Prin autorizaţia de comercializare se poate solicita, de asemenea, includerea unei substanţe-trasor în produsul medicinal veterinar.

2. (3) în cazuri excepţionale şi în urma consultării solicitantului, autorizaţia poate fi acordată sub rezerva unor obligaţii specifice, cu conditia revizuirii anuale, care să includă:

a} ' efectuarea unor studii ulterioare, după acordarea

autorizatiei,

b) n' otificarea reacţiilor adverse la produsul medicinal veterinar respectiv. Aceste decizii excepţionale pot fi acordate numai pentru

motive obiective care pot fi verificate.

Art.27- (1) După emiterea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul acesteia trebuie să aplice metodele de fabricaţie şi control prevăzute de art.12 alin. (3) lit. d) şi i), ţinând cont de progresul ştiinţific şi tehnic şi să introducă toate modificările care se impun pentru a permite ca produsul medicinal veterinar să fie fabricat şi controlat prin intermediul unor metode ştiinţifice general acceptate. Aceste modificări trebuie să facă obiectul unei aprobări din partea autorităţii veterinare centale din România.

1. (2) La cererea autorităţilor competente, deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie, de asemenea, să revizuiască metodele analitice de detecţie prevăzute la art.12 alin.(3) lit.h) şi să propună modificările necesare pentru a se ţine cont de progresul tehnic şi ştiinţific.

2. (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să

   informeze imediat autoritatea veterinară centrala cu privire la orice informaţii noi care ar putea determina modificarea datelor şi documentelor prevăzute la art.12 şi art.13 alin.(1) sau al rezumatului aprobat referitor la caracteristicile produsului. în special, acesta trebuie să informeze fără întârziere autoritatea veterinară centrală despre orice interdicţie sau restricţie impusă de autoritatea veterinară centrală a ţării în care produsul medicinal veterinar este comercializat sau despre orice reacţie adversă neaşteptată gravă apărută la animalele în cauză sau om.

3. (4) Deţinătorului autorizaţiei de comercializare i se va solicita

   să păstreze evidenţa tuturor reacţiilor adverse observate la animale sau la om. Această evidenţă va fi păstrată pentru o perioadă de cel puţin 5 ani şi va fi pusă la dispoziţia autorităţilor competente, la cerere.

4. (5) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare va informa imediat autorităţile competente, referitor la autorizaţie, despre orice modificare pe care intenţionează să o facă la informaţiile şi documentele menţionate la art.12 şi art.13 alin.(1).

   Art. 28 – Autorizatia de comercializare este valabilă 5 ani.

   Reînnoirea autorizatiei s' e face la interval de 5 ani, la solicitarea

   deţinătorului, cu cel p' uţin 3 luni înainte de data expirării acesteia şi

   după evaluarea dosarului actualizat.

   Art.29 – Acordarea autorizaţiei nu exonerează fabricantul şi după caz, deţinătorul autorizaţiei de răspunderea juridică generală.

   Art.30 – (1) Autorizaţia nu se acordă, în cazul în care, după

   verificarea informaţiilor şi documentelor enumerate la art. 12 şi la art. 13 alin. (1), se constată că:

   1. a) produsul medicinal veterinar este nociv, în condiţiile de utilizare declarate, la data solicitării autorizatiei;

   2. b) produsul medicinal veterinar nu are nici u'n efect

      terapeutic sau solicitantul nu a furnizat date suficiente referitoare la efectul terapeutic al produsului medicinal veterinar pentru specia ţintă;

   3. c) produsul medicinal veterinar nu are compoziţia calitativă şi cantitativă declarată; sau

   4. d) perioada de aşteptare recomandată de solicitant este insuficientă pentru a asigura că alimentele obţinute de la animalul tratat nu conţin reziduuri care ar putea prezenta riscuri pentru sănătatea consumatorului sau este insuficient justificată; sau

   5. e) produsul medicinal veterinar este prezentat pentru o utilizare interzisă în baza altor reglementări naţionale şi/sau comunitare.

1. (2) Atunci când o reglementare comunitară este încă în curs de adoptare şi urmează a fi transpusă în legislaţia naţională, autoritatea veterinară centrală poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, dacă această măsură este necesară pentru asigurarea protecţiei sănătăţii publice, a consumatorilor sau

   a sănătătii animalelor.

2. (3) A' utorizaţia nu se acordă dacă dosarul prezentat autorităţii

veterinare centrale nu este în conformitate cu prevederile art.12, art.13 alin. (1) şi art.15.

Capitolul 4

Recunoaşterea mutuală a autorizatiilor

'

Art.31 – (1) În scopul facilitării adoptării unei decizii comune a

statelor membre ale Uniunii Europene cu privire la autorizarea produselor medicinale veterinare, pe baza criteriilor ştiinţifice de calitate, siguranţă şi eficacitate şi pentru a realiza prin aceasta libera circulaţie a produselor medicinale veterinare în Comunitatea Europeana, a fost înfiinţat un Comitet pentru Produse Medicinale Veterinare, denumit în continuare „Comitetul".Comitetul face parte din Agenţia Europeana pentru Evaluarea Produselor Medicinale (EMEA).

1. (2) Suplimentar faţă de celelalte responsabilităţi conferite de legislaţia comunitară, Comitetul examinează orice problemă referitoare la cererea pentru acordarea, variaţia, suspendarea sau retragerea unei autorizaţii, prezentată în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.

2. (3) Comitetul adoptă propriile reguli de procedură.

Art. 32 (1) – înainte de prezentarea unei cereri pentru recunoaşterea mutuală a unei autorizaţii de comercializare,

detinătorul acesteia trebuie să informeze statul membru al Uniunii Eur' opene care a acordat autorizaţia în cauză (denumit în

continuare stat membru de referinţă), că va face o solicitare în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi va notifica orice completare a dosarului original. Statul membru de referinţă poate cere solicitantului, să prezinte toate informaţiile şi documentele necesare care sa-i permită verificarea identităţii dosarelor.

1. (2) Deţinătorul autorizaţiei va solicita de asemenea, statului

   membru de referintă care a acordat autorizatia initială să întocmească un rapo'rt de evaluare pentru produsu' l med'icinal în

   cauză sau, după caz, să actualizeze raportul iniţial. Statul membru

   de referinţă trebuie să întocmească raportul în termen de 90 de zile de la primirea solicitării.

2. (3) În acelaşi timp cu prezentarea cererii în conformitate cu prevederile alin. (4), statul membru de referinţă care a acordat autorizaţia iniţială trebuie să trimită raportul de evaluare statului/statelor membre ale Uniunii Europene implicate.

3. (4) În scopul obţinerii recunoaşterii mutuale în unul sau mai multe state membre ale Uniunii Europene a autorizaţiei de comercializare emisă de un stat membru, în conformitate cu procedura stabilită în acest capitol, deţinătorul autorizaţiei trebuie să prezinte o cerere autorităţii competente a statului/statelor membre ale Uniunii Europene implicate, împreună cu informaţiile şi

   documentele prevăzute la art.12, art.13 alin. (1), art.14 şi art.25. Detinătorul autorizatiei trebuie să certifice că dosarul este identic

   cu ' cel acceptat de' statul membru de referi ţă sau va preciza

   completările/modificările cuprinse în dosar. ln acest ultim caz, detinătorul autorizatiei va certifica faptul că rezumatul

   car'acteristicilor prod'usului propus de acesta, conform cu

   prevederile art.14, este identic cu cel acceptat de statul membru de

   referintă, în conformitate cu prevederile art.25. De asemenea, detinăt'orul autorizatiei va certifica faptul că, toate dosarele trimise în s' copul obţinerii re' cunoaşterii mutuale a acesteia în unul sau mai

   multe state membre ale Uniunii Europene, conform cu această

   procedură, sunt identice.

4. (5) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să transmită Agenţiei cererea de obţinere a recunoaşterii mutuale a autorizaţiei, să o informeze despre statele membre implicate, data la care cererea a fost prezentată în statele respectiv şi o copie a

   autorizatiei acordate de statul membru de referintă. Detinătorul

   autorizat'iei de comercializare trebuie să transmită d' e ase'menea,

   Agenţiei ' (EMEA), copii ale oricărei autorizaţii obţinute în acest fel care a fost acordată de alt/alte stat/state membre pentru produsul medicinal veterinar în cauză şi să specifice dacă o astfel de cerere se află în curs de evaluare într-un stat membru al Uniunii Europene.

5. (6) Fiecare stat membru al Uniunii Europene trebuie să

recunoască autorizatia de comercializare acordată de statul membru de referinţă, 'în termen de 90 de zile de la primirea cererii

şi a raportului de evaluare, cu excepţia cazului prevăzut la art.33 alin. (1). Fiecare stat membru al Uniunii Europene implicat trebuie

să comunice decizia adoptată, statului membru de referintă, celorlalte state membre implicate, Agenţiei (EMEA) şi deţinătorul'ui

I I

autorizatiei de punere pe piată a produsului medicinal veterinar.

A

Art. 33 – (1) ln cazul în care unul dintre statele membre ale

Uniunii Europene implicate consideră că există motive pentru care autorizarea produsului medicinal veterinar poate prezenta un risc pentru sănătatea oamenilor, animalelor sau a mediului, va informa imediat solicitantul, statul membru de referinţă, celelalte state membre implicate şi Agenţia despre aceasta.

1. (2) Toate statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie să depună toate eforturile pentru a se ajunge la un consens cu privire la soluţionarea cererii. Statele membre Uniunii Europene

   J A

   trebuie să asigure solicitantului posibilitatea de a prezenta , în scris sau verbal, punctul său de vedere privind aspectele menţionate la alin.(1). În cazul în care, statele membre nu au ajuns la un consens, în termenul specificat la art.32 alin.(6), se vor adresa Agentiei, pentru aplicarea procedurii stabilite la art.36.

2. (3) ln termenul menţionat la art.32 alin.(6), statele membre implicate vor trimite Comitetului o declaraţie care va cuprinde o expunere detaliată privind aspectele asupra cărora acestea nu au reuşit să ajungă la un acord, precum şi motivele dezacordului. SoliGitantul trebuie să primească o copie a declaraţiei.

3. (4) După ce a fost informat, solicitantul trebuie să trimită Comitetului o copie a informaţiilor şi documentelor menţionate la art. 32 alin.(4).

Art.34 – (1) În cazul în care pentru o parte din cererile pentru obţinerea recunoaşterii mutuale a unei autorizaţii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar, prezentate în conformitate cu prevederile art.12, art.13 alin.(1) şi art.14, statele membre ale Uniunii Europene implicate au adoptat decizii divergente privind autorizarea produsului medicinal veterinar în cauză, suspendarea sau retragerea autorizaţiei, unul dintre aceste state membre, Comisia Europeană sau deţinătorul autorizaţiei de comercializare se pot adresa Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art.36.

1. (2) Statul membru implicat, deţinătorul autorizaţiei de

   comercializare sau Comisia Europeană vor preciza aspectele divergente care au fost trimise Comitetului pentru analiză. În cazul în care opinia Comitetului a fost solicitată numai de statul membru implicat sau de Comisia Europeană, deţinătorul autorizaţiei va fi informat despre aceasta.

2. (3) Statele membre ale Uniunii Europene şi deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să prezinte Comitetului toate informatiile disponibile referitoare situatiei în cauză.

I A

Art.35 – (1) ln cazul în care, sunt implicate interesele

Comunităţii, statele membre ale Uniunii Europene, Comisia Europeană, solicitantul recunoaşterii mutuale a unei autorizaţii sau deţinătorul autorizaţiei, se adresează Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art.36, înainte de luarea unei decizii cu privire la obţinerea, suspendarea, retragerea sau orice altă variaţie în termenii unei autorizaţii de comercializare, ţinând cont de informaţiile colectate în conformitate cu titlul VII a prezentei norme

sanitare veterinare.

(2) Statul membru implicat sau Comisia Europeană va preciza

aspectele divergente care au fost trimise Comitetului pentru analiză iar detinătorul autorizatiei va fi informat despre aceasta.

('3) Statele m'embre şi deţinătorul autorizaţiei de

comercializare trebuie să prezinte Comitetului toate informaţiile disponibile referitoare problema în cauză.

Art. 36 – (1) În cazul în care se face referire la procedura

descrisă în acest articol, Comitetul va evalua aspectele divergente aflate în discuţie şi va formula o opinie motivată, în termen de 90 zile de la data solicitării.

1. (2) Cu toate acestea, pentru cazurile adresate Comitetului, în

   conformitate cu prevederile art.34 şi art.35, acest termen poate fi extins cu încă 90 zile. În caz de urgenţă, la propunerea Preşedintelui Comitetului, acesta poate decide reducerea acestui termen.

2. (3) În scopul evaluării solicitate, Comitetul poate desemna ca

   raportor unul din membrii săi. De asemenea Comitetul poate desemna experţi individuali pentru consiliere pe probleme specifice. La numirea experţilor, Comitetul trebuie să definească sarcinile acestora precum şi termenul limită pentru realizarea lor.

3. (4) În cazurile prevăzute la art.33 şi art.34, înainte de formularea opiniei sale, Comitetul trebuie să asigure deţinătorului autorizaţiei de comercializare posibilitatea de a prezenta explicaţii, în scris sau verbal.

4. (5) În cazul prevăzut la art.35, deţinătorului autorizaţiei de comercializare i se poate cere să prezinte, personal explicaţii, în scris sau verbal. Comitetul poate invita orice altă persoană să prezinte informaţii referitoare la situatia în cauză, atunci când consideră că este necesar.

5. (6) Comitetul poate suspenda termenul prevăzut _la alin.(1) pentru a permite deţinătorului autorizaţiei de comercializare să-şi pregătească explicaţiile.

6. (7) Agenţia va informa imediat deţinătorul autorizaţiei de comercializare, în cazul în care Comitetului formulează una dintre următoarele opinii:

   1. a) cererea nu îndeplineşte criteriile pentru autorizare,

   2. b) rezumatul caracteristicilor produsului propus de solicitant în conformitate cu prevederile art.14 trebuie modificat,

   3. c) autorizaţia va fi acordată, în anumite condiţii, considerate

      esenţiale pentru siguranţa şi utilizarea efectivă produsului medicinal veterinar, inclusiv farmacovigilenţa, sau

   4. d) autorizaţia de comercializare va fi suspendată, retrasă sau se acceptă o variaţie

7. (8) În termen de 15 zile de la primirea opiniei, deţinătorul

   autorizaţiei de comercializare poate no fica în scris Agenţia cu privire la intenţia sa de a face apel. ln acest caz, acesta va prezenta Agenţiei în termen e 60 zile de la primirea opiniei, motivele detaliate pentru apel. ln termen de 60 zile de la primirea motivelor pentru apel, Comitetul trebuie să evalueze dacă opinia sa trebuie revizuită, iar concluziile formulate în urma apelului trebuie anexate la raportul de evaluare menţionat la alin.(9).

8. (9) În termen de 30 zile de la adoptarea acesteia, Agenţia trebuie să trimită decizia finală a Comitetului: statelor membre ale Uniunii Europene, Comisiei Europene şi deţinătorului autorizaţiei de comercializare, precum şi un raport de evaluare al produsului medicinal veterinar şi concluziile.

   (1O) În cazul unei decizii favorabile pentru acordarea sau menţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă a unui produs medicinal veterinar, vor fi anexate următoarele documente:

   1. a) o schiţă a rezumatului caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art.14; după caz, aceasta va reflecta diferenţele privind condiţiile veterinare caracteristice statelor membre;

   2. b) orice condiţii care afectează autorizaţia, în înţelesul prevederilor alin.(4).

      Art. 37 – (1) În termen de 30 zile de la primirea opiniei, Comisia Europeană trebuie să pregătească un proiect de decizie care urmează să fie luată în privinţa cererii respective, ţinând cont de legislatia comunitară.

      1. (2) "ln' cazul unui proiect de decizie care se referă la acordarea

         unei autorizaţii de comercializare, trebuie să fie anexate docume'!tele menţionate la art.36 alin. (1O), lit.a) şi b).

      2. (3) ln cazul în care, în mod excepţional, proiectul de decizie nu este în conformitate cu opinia Agenţiei (EMEA), Comisia Europeană trebuie să anexeze, de asemenea, o explicaţie detaliată a motivelor pentru diferenţele existente.

      3. (4) Proiectul de decizie va fi prezentat statelor membre şi solicitantului.

         Art.38 – (1) Decizia finală cu privire la cerere, trebuie adoptată

         în conformitate cu procedura menţionată în art.89.

         1. (2) Regulile de procedură ale Comitetului Permanent, stabilite la art.89 alin.(1) trebuie să fie adoptate astfel încât să se ţină cont de sarcinile obligatorii ale acestuia, în conformitate cu prevederile acestui Capitol. Aceste reguli trebuie să cuprindă următoarele:

            1. a) opinia Comitetului Permanent, exprimată în scris, cu excepţia cazurilor menţionate la art.37 alin. (3),

            2. b) fiecare stat membru are la dispoziţie cel puţin .28 zile pentru

               a prezenta în scris, observaţii cu privire la proiectul de decizie al Comisiei Europene,

            3. c) fiecare stat membru poate solicita în scris, ca proiectul de

               decizie care urmează să fie discutat în şedinţa Comitetului Permanent, să prezinte detaliat motivele acestuia.

         2. (3) În cazul în care, în opinia Comisiei Europene, observaţiile prezentate în scris de un stat membru ridică noi probleme importante, de natură ştiinţifică sau tehnică, ce nu au fost adresate Agenţiei, Preşedintele Comitetului trebuie să suspende procedura şi să retrimită cererea Agenţiei, pentru o evaluare suplimentară.

         3. (4) Prevederile necesare pentru implementarea alin.(2)-(4) trebuie să fie adoptate de Comisia Europeană, în conformitate cu procedura menţionată la art.89.

         4. (5) O decizie, în înţelesul alin.(1) trebuie să fie adresată statului membru implicat şi comunicată deţinătorului autorizaţiei de comercializare. Statele membre vor acorda, retrage sau m edifica termenii autorizaţiei de comercializare, după caz, pentru conformitate cu decizia luată, în termen de 30 zile de la notificarea acestora. Statele membre trebuie să informeze Comisia Europeană şi Agenţia (EMEA) despre aceasta.

      Art. 39 – (1) O solicitare a deţinătorului unei autorizaţii de comercializare de obtinere a unei variatii în termenii acestei

      autorizaţii, care a fos't acordată în confo'rmitate cu prevederile

      acestui capitol, trebuie să fie prezentată tuturor statelor membre care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar în cauză.

      1. (2) În consultare cu Agenţia (EMEA), Comisia Europeană

         trebuie să adopte măsurile adecvate pentru examinarea variatiilor

         în termenii unei autorizatii de comercializare. '

      2. (3) Aceste măsuri t'rebuie să cuprindă un sistem de notificare sau proceduri administrative referitoare la variaţiile minore şi să definească exact conceptul de „variaţie minoră”.

      3. (4) Aceste măsuri trebuie să fie adoptate de Comisia

         Europeană sub forma unui regulament de implementare, în conformitate cu procedura menţionată la art.89.

      4. (5) În cazul arbitrării prezentate Comisiei Europene, trebuie să

      se aplice procedura stabilită la art.36, art.37 şi art.38, prin analogie cu variatiile în termenii unei autorizatii de comercializare.

      , Art. 4' 0-(1) În cazul în care un sta't membru consideră că, pentru

      protecţia sănătăţii omului, animalelor sau mediului este necesară o variatie în termenii unei autorizatii de comercializare care a fost

      acord'ată în conformitate cu ' prevederile acestui capitol,

      suspendarea sau retragerea acesteia, statul membru respectiv va înainta imediat situatia Agenţiei (EMEA) pentru evaluare, pentru aplicarea procedurilor stabilite la art. 36, art.37 şi art.38.

      (2) Fără a prejudicia prevederile art.35, în cazuri excepţionale în care este necesară protecţia sănătăţii omului, animalelor sau mediului, până la adoptarea unei decizii definitive, un stat membru poate suspenda, comercializarea şi utilizarea produsului medicinal veterinar în cauză pe teritoriul său. Statul membru respectiv trebuie să informeze Comisia Europeană şi celelalte state membre despre decizia sa, nu mai târziu decât în următoarea zi lucrătoare după luarea deciziei respective.

      Art. 41 – Prevederile art.39 şi art.40 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplică, prin analogie, produselor medicinale veterinare autorizate statele membre în urma opiniei Comitetului formulată în conformitate cu prevederile „Normei sanitare veterinare privind procedurile naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar''

      Art.42 – (1) Agenţia va publica un raport anual cu privire la aplicarea procedurilor stabilite în acest capitol şi îl va prezenta pentru informare, Parlamentului European şi Consiliului.

      1. (2) Comisia Europeană va publica o trecere detaliată în revistă a aplicării procedurilor stabilite în acest capitol şi va propune modificările necesare pentru îmbunătăţirea acestor proceduri.

      2. (3) În conformitate cu condiţiile stabilite în Tratat, Consiliul Europei va decide asupra propunerii Comisiei, în termen de 1 an de la prezentarea acestei propuneri.

      Art. 43 – Prevederile art. 31-38 nu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate menţionate la art.19, alin.(2).

      

      

      conformitate cu prevederile art.24;

   3. c) să aibă la dispoziţia sa cel puţin o persoană calificată, conform prevederilor art.52.

(2) În cererea sa, solicitantul trebuie să furnizeze informaţii

corespunzătoare, pentru a se stabili conformitatea cu prevederile prezentului articol.

Art. 46 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României nu

trebuie să emită autorizaţia de fabricaţie până când nu stabileşte exactitatea datelor furnizate în conformitate cu prevederile art. 45, prin_intermediul unui control efectuat de reprezentanţii acesteia.

1. (2) Pentru a se asigura că sunt îndeplinite prevederile art. 45, autorizaţia poate fi acordată cu condiţia îndeplinirii anumitor obligaţii impuse, în momentul acordării autorizaţiei sau la o dată ulterioară.

2. (3) Autorizaţia se acorda numai clădirilor, produselor medicinale veterinare şi formulelor farmaceutice specificate de solicitarea respectivă.

   Art. 47 – Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să

   ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că durata necesară pentru procedura de acordare a autorizaţiei de fabricaţie nu depăşeşte 90 zile, începând cu data la care autoritatea veterinară centrală a primit solicitarea.

   Art. 48 – În cazul în care detinătorul autorizatiei de fabricatie solicită o modificare a oricărei da'te la care se ref' eră prevederi'le

   art. 45, alin.(1), lit. a) şi b), durata necesară pentru procedura referitoare la această solicitare nu trebuie să depăşească 30 zile;în cazuri excepţionale, această perioadă poate fi extinsă la 90 zile.

   Art. 49 – Autoritatea veterinară centrală a României poate cere solicitantului informaţii suplimentare, atât cu privire la datele prezentate în conformitate cu prevederile art. 45, cât şi privind persoana calificată, în conformitate cu prevederile art. 50 al prezentei norme sanitare veterinare. Atunci când autoritatea veterinară centrală îşi exercită acest drept, aplicarea termenului prevăzut la art. 47 şi 48 trebuie suspendată până la prezentarea datelor suplimentare solicitate.

   Art. 50 – Deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie este obligat, cel puţin:

   1. a) să aibă la dispoziţie serviciile unui personal, în conformitate cu cerinţele legale existente în România, atât în ceea ce priveşte procesul de fabricaţie, cât şi

      controalele efectuate;

   2. b) să utilizeze produsele medicinale veterinare autorizate numai în conformitate cu prevederile legislative în vigoare;

   3. c) să informeze în prealabil autoritatea veterinară

      centrală despre orice fel de modificări pe care ar dori să le efectueze pentru oricare din datele furnizate în conformitate cu prevederile art. 45; in orice caz, autoritatea veterinară centrală trebuie să fie informată imediat dacă persoana calificată, menţionată la art.54 este înlocuită din motive neprevazute;

   4. d) să permită accesul reprezentanţilor autorităţii

      veterinare centrale în clădirile sale, în orice moment,

   5. e) să permită persoanei calificate, menţionată la art.54 să-şi îndeplinească atribuţiile de serviciu, prin punerea la dispoziţia acesteia a tuturor facilităţilor necesare;

   6. f) să se conformeze principiilor şi liniilor directoare de bună practică de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare stabilite de legislaţia naţională ;

   7. g) să păstreze evidenţe detaliate ale tuturor produselor medicinale veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, în conformitate cu prevederile legislative ale tărilor de destinatie. Fiecare tranzactie, fie că aceasta

      f'ace sau nu ob' iectul plăţii, trebui'e înregistrată şi

      însotită de următoarele informatii:

      1. (i) ‘ data; ‘

      2. (ii) denumirea produsului medicinal veterinar;

      3. (iii) cantitatea furnizată;

      4. (iv) numele şi adresa destinatarului;

      5. (v) numărul lotului.

Aceste evidenţe trebuie să fie disponibile inspecţiilor efectuate de autorităţile competente, pentru cel puţin 3 ani.

Art. 51 – (1) Principiile şi liniile directoare de bună practică de fabricaţie pentru produsele medicinale veterinare, menţionate la art.50 trebuie adoptate în conformitate cu procedura naţională elaborată şi revizuită de autoritatea veterinară centrală

(2) Autoritatea veterinară centrală va publica I inii directoare detaliate pe care le va revizui corespunzător, ţinând cont de progresul tehnic şi ştiinţific.

Art. 52 – (1) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate

măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie are în permanenţă şi în mod continuu la dispoziţia sa cel puţin o persoană calificată, care îndeplineşte condiţiile prevăzute la art.53 şi care este responsabilă, cel puţin, pentru îndeplinirea sarcinilor specificate la art.55.

(2) în cazul în care deţinătorul autorizaţiei îndeplineşte personal condiţiile prevăzute la art.53, acesta poate el însuşi, să-şi asume responsabilitatea prevăzută la alin.(1).

Art. 53 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României

treb_uie să se asigure că persoana calificată menţionată la art. 52 îndeplineşte condiţiile minime de calificare, prevăzute la alin.(2) – (3).

1. (2) Persoana calificată trebuie să deţină o diplomă, un

   certificat sau alt document de calificare oficial, acordat la încheierea unui curs universitar sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către autoritatea veterinară centrală din România, cu o durată de cel puţin 4 ani de studiu teoretic şi practic, în una din următoarele discipline: farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie şi tehnologie farmaceutică, biologie.

2. (3) Durata minimă a cursului universitar poate fi de 3-5 ani, atunci când cursul este urmat de o perioadă de instruire teoretică şi practică de cel puţin 1 an şi include o perioadă de instruire de cel puţin 6 luni într-o farmacie deschisă publicului, perioadă finalizată cu o examinare la nivel universitar.

3. (4) În cazul în care în România funcţionează două universităţi sau cursuri echivalente recunoscute şi atunci când unul dintre acestea are durata de 4 ani şi celălalt de 3 ani, diploma, certificatul sau alt document de calificare oficial acordat la încheierea cursului universitar de 3 ani sau a echivalentului său recunoscut, se consideră că îndeplineşte condiţia de durată prevăzută la alin. (3), în măsura în care diplomele, certificatele sau alte documente de calificare oficială acordate la încheierea ambelor cursuri sunt recunoscute ca echivalente de către autoritatea veterinară centrală a României.

4. (5) Cursul trebuie să includă o instruire teoretică şi practică care are la bază cel puţin următoarele discipline de bază:

   1. a) fizică experimentală,

   2. b) chimie generală şi anorganică,

   3. c) chimie organică,

   4. d) chimie analitică,

   5. e) chimie farmaceutică, inclusiv analiza produselor medicinale,

   6. f) biochimie generală şi aplicată (medicală),

   7. g) fiziologie,

   8. h) microbiologie,

   9. i) farmacologie,

   10. j) tehnologie farmaceutică,

   11. k) toxicologie,

       1. I) farmacognozie (studiul compoziţiei şi efectelor principiilor active ale substanţelor naturale din plante şi produse de origine animală).

5. (6) Instruirea în aceste domenii trebuie să fie echilibrată, astfel încât să permită persoanei în cauză îndeplinirea prevederilor art. 55.

6. (7) în măsura în care unele diplome, certificate sau alte

   documente de calificare oficială menţionate la prezentul alineat nu îndeplinesc criteriile stabilite mai sus, autoritatea veterinară centrală trebuie să se asigure că persoana în cauză prezintă dovada că, în ceea ce priveşte subiectele în cauză, are cunoştinţele necesare pentru fabricaţia şi controlul produselor medicinale veterinare.

7. (8) Persoana calificată trebuie să aibă experienţă practică dobândită pe parcursul a cel puţin 2 ani, în una sau mai multe întreprinderi producătoare autorizate în activităţile de analiză calitativă a produselor medicinale, de analiză cantitativă a substanţelor active şi de testare şi control, necesare pentru asigurarea calităţii produselor medicinale veterinare.

8. (9) Durata experienţei practice solicitate poate fi redusă cu un an, în cazul în care un curs universitar durează cel puţin 5 ani şi cu un an şi jumătate, în cazul în care cursul durează cel puţin 6 ani.

Art. 54 – (1) O persoană care exercită în România activităţile persoanei menţionate la art. 52, la data punerii în plicare a prezentei norme sanitare veterinare, fără a îndeplini condiţiile de calificare în conformitate cu prevederile art. 52, trebuie să se califice pentru a-şi putea exercita în continuare aceste activităţi în România.

(2) Deţinătorul unei diplome, certificat sau a altui document de calificare oficială acordate la încheierea unui curs universitar – sau a unui curs recunoscut ca echivalent de către România – într-o disciplină ştiinţifică ce îi permite să se angajeze în activităţile persoanei la care se referă art. 52, în conformitate cu legislaţia în

vigoare, poate fi considerat drept calificat pentru a îndeplini în România atribuţiile persoanei la care se referă art. 52,

Art. 55 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României

trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că persoana calificată la care se referă art. 52 este responsabilă, în contextul procedurilor la care se referă art. 56 şi fără a se prejudicia relaţiile sale cu deţinătorul autorizaţiei de fabricaţie, pentru a se asigura că:

1. a) în cazul produselor medicinale veterinare fabricate în

   România, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat şi controlat în conformitate cu legislaţia în vigoare în ţara noastră şi cu cerinţele autorizaţiei de comercializare;

2. b) în cazul produselor medicinale veterinare care provin din ţări terţe, fiecare lot de producţie importat a făcut obiectul în România, unei analize calitative complete, unei analize cantitative cel puţin pentru toate substanţele active şi toate celelalte teste sau verificări necesare pentru asigurarea calităţii produselor

   medicinale veterinare, în conformitate cu cerintele

   l

   autorizatiei de comercializare. '

   1. (2) Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor astfel de controale în România, trebuie să fie exceptate de la efectuarea controalelor menţionate la alin. (1), lit. b), dacă acestea au autorizaţie de punere pe piaţă într-un stat membru al Uniunii Europene şi sunt însoţite de rapoartele de control semnate de persoana calificată.

   2. (3) În cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o ţară terţă, în cazul în care au fost încheiate acorduri între România şi ţara exportatoare, pentru a se asigura că fabricantul produsului medicinal veterinar aplică standarde de bună practică de fabricaţie cel puţin echivalente cu cele stabilite de România şi pentru a se asigura că controalele la care se referă alin. (1), lit.b) au fost efectuate în ţara exportatoare, persoana calificată poate fi eliberată de responsabilitatea de a efectua acele controale .

   3. (4) În toate cazurile, şi în special atunci când produsele medicinale veterinare sunt eliberate pentru vânzare, persoana calificată trebuie să certifice, într-un registru sau un document echivalent prevăzut în acest scop, că fiecare lot de producţie satisface prevederile prezentului articol, registrul menţionat sau

   documentul echivalent trebuie actualizat pe măsură ce sunt efectuate operaţiunile şi trebuie să rămână la dispoziţia reprezentanţilor autorităţii veterinare centrale pentru o perioadă specificată de prevederile legale din România, în toate situaţiile pentru cel puţin 5 ani.

   Art. 56-(1)Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să

   se asigure că persoanele calificate îndeplinesc condiţiile prevăzute la art.52, fie prin intermediul unor măsuri administrative corespunzătoare, fie prin respectarea de către aceste persoane a unui cod deontologic profesional.

   1. (2) Autoritatea veterinară centrală a României poate hotărî

      suspendarea temporară a persoanei calificate, în cazul neîndeplinirii obligaţiilor sale, la data începerii procedurilor administrative sau disciplinare împotriva acesteia.

      Art.57 – Prevederile Titlului IV se aplică produselor medicinale homeopate veterinare.

      Titlul V

      Etichetarea şi prospectul

      Art. 58 – (1) Pe flacoane/ambalajele primare şi exterioare ale produsului medicinal veterinar, trebuie să apară următoarele informaţii, scrise cu caractere lizibile, în conformitate cu prevederile art.12 şi art.13 alin. (1):

      1. a) denumirea produsului medicinal veterinar, care poate fi o marcă a produsului, sau o denumire nebrevetată

         însotită de o marcă comercială sau denumirea

         produ' cătorului, sau o denumire ori formulă ştiinţifică,

         cu sau fără marca înregistrată a producătorului; în

         cazul în care denumirea specială a produsului medicinal veterinar continând numai o substantă activă

         este o marcă a produs'ului, această denumire' trebuie

         să fie însoţită, în caractere lizibile, de denumirea internaţională nebrevetată, recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, în cazul în care astfel de denumiri există, sau în caz contrar, de denumirea nebrevetată uzuală;

      2. b) o declaraţie privind compoziţia calitativă şi cantitativă

         în substanţe active pe unitate de doză sau, în conformitate cu forma de administrare, exprimată pentru un anumit volum sau masă, folosind denumirile internationale nebrevetate, recomandate de

         Organiz' aţia Mondială a Sănătăţii, în cazul în care astfel de denumiri există, sau în caz contrar, de

         denumirile nebrevetate uzuale;

      3. c) numărul lotului de fabricaţie;

      4. d) numărul autorizaţiei de comercializare;

      5. e) numele sau numele firmei şi domiciliul sau sediul social al deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi după caz, al producătorului, dacă este diferit;

      6. f) specia de animale pentru care este destinat produsul medicinal veterinar, modul şi calea de administrare;

      7. g) perioada de aşteptare pentru produsele medicinale veterinare administrate animalelor de interes economic, inclusiv cele pentru care timpul de aşteptare este egal cu zero;

      8. h) data expirării;

      9. i) precauţii speciale de depozitare, după caz;

      10. j) precauţii speciale pentru colectarea şi distrugerea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenite de la aceste produse, după caz;

      11. k) datele necesare a fi indicate în conformitate cu prevederile art. 26 alin. (1), după caz;

   I) menţiunea „numai pentru tratamentul animalelor'';

   1. (2) Forma farmaceutică şi conţinutul exprimat în greutate,

      volum sau număr de unităti de doză sunt necesar a fi indicate numai pe ambalajul exterior.'

   2. (3) Prevederile Părţii 1A din anexa nr. 1 se aplică datelor menţionate la alin.(1) lit.b), în măsura în care acestea se referă la compoziţia calitativă şi cantitativă a produselor medicinale veterinare, cu privire la substanţele active.

   3. (4) Datele menţionate la alin.(1), lit. f) – I) trebuie să fie menţionate pe ambalajul exterior şi pe flaconul produselor

      medicinale, în limba sau limbile tărilor în care acestea sunt

      comercializate. '

      Art. 59 – (1) în ceea ce priveşte fiolele, pe ambalajul exterior trebuie menţionate informaţiile menţionate la art. 58, alin. (1). Cu toate acestea, pe flacoane este necesară menţionarea

      următoarelor informatii:

      1. a) denumirea pro' dusului medicinal veterinar,

      2. b) cantitatea de substanţe active,

      3. c) calea de administrare,

      4. d) numărul lotului de fabricaţie,

      5. e) data expirării,

      6. f) precizarea: ,,numai pentru tratamentul animalelor”.

   1. (2) În ceea ce priveşte ambalajele primare (flacoane) de dimensiune mică pentru doză unică, altele decât fiolele şi pe care este imposibil să se menţioneze informaţiile prevăzute la alin.(1), prevederile art. 58, alin. (1), (2) şi (3) trebuie menţionate numai pe ambalajul exterior.

   2. (3) Informaţiile prevăzute la alin. (1), lit. c) şi f) trebuie

   menţionate pe ambalajul exterior şi pe ambalajul primar (flacon), în limba sau limbile tării în care acestea sunt comercializate.

   Art. 60 – în' lipsa ambalajului exterior, în conformitate cu

   prevederile art. 58 şi 59, toate informaţiile care trebuie menţionate pe acest ambalaj, trebuie să fie indicate pe ambalajul primar (flacon).

   Art. 61 – (1) Includerea unui prospect în ambalajul produsului medicinal veterinar este obligatorie, în afară de cazul în care toate informaţiile solicitate în conformitate cu prevederile prezentul articol, sunt menţionate pe ambalajul primar (flacon) şi pe ambalajul exterior; autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că prospectul se referă la un singur produs medicinal veterinar, şi anume la cel pe care îl însoţeşte. Prospectul trebuie prezentat în limba română, limba engleză şi/limba oficială a statului în care este comercializat produsul respectiv.

   1. (2) Prospectul trebuie să fie aprobat de autorităţile competente şi să conţină cel puţin, următoarele informaţii, în conformitate cu datele şi documentele prezentate conform art.12 şi art.13 alin.(1):

      1. a) numele sau numele firmei şi domiciliul sau sediul social al deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi după caz, al producătorului, dacă este diferit;

      2. b) denumirea produsului medicinal veterinar şi o declaraţie referitoare la substanţele active pe care le conţine acesta, exprimate calitativ şi cantitativ; în cazul în care acestea există, vor fi folosite denumirile

         internationale nebrevetate, recomandate de Organiz' aţia Mondială a Sănătăţii;

3. c) indicaţiile terapeutice;

4. d) contra – indicaţiile şi reacţiile adverse, în măsura în care aceste date sunt necesare pentru utilizarea produsului medicinal veterinar;

5. e) speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal veterinar, doza pentru fiecare specie, metoda şi calea de administrare şi recomandarea pentru o administrare corectă, după caz;

6. f) perioada de aşteptare, chiar dacă aceasta este egală cu zero, în cazul produselor medicinale veterinare administrate animalelor de interes economic;

7. g) precauţii speciale pentru depozitare, după caz;

8. h) date solicitate a fi indicate în conformitate cu prevederile art. 26 alin. (1), după caz;

9. i) precauţii speciale pentru colectarea şi distrugerea produselor medicinale neutilizate sau a deşeurilor provenind de la aceste produse medicinale, după caz.

1. (3) Datele menţionate la alin.(2) trebuie inscriptionate în

limba/limbile oficiale ale tărilor în care este comercializat produsul respectiv. Celela' lte informaţii trebuie să fie clar

separate de astfel de informatii.

A I

Art. 62 – ln caz de nerespectare a prevederilor titlului V, şi

după ce persoanei interesate i-a fost remisă o notificare ce nu a fost respectată, autorităţile veterinare competente pot suspenda sau retrage autorizaţia de comercializare.

Art. 63 – Cerinţele autorităţii competente cu privire la condiţiile de distribuţie către public, stabilirea preţurilor pentru produsele medicinale de uz veterinar şi drepturile de proprietate industrială nu sunt afectate de prevederile prezentului titlu.

Art. 64 – (1) Fără a se aduce atingere prevederilor alin.(2), produsele medicinale veterinare homeopate trebuie să fie etichetate în conformitate cu prevederile prezentului titlu şi identificate prin includerea pe etichetele acestora, într-o formă clar lizibilă, a cuvintelor: ,,produs medicinal veterinar homeopat ".

1. (2) Eticheta şi, atunci când este cazul, prospectul produselor medicinale, prevăzute la art.17 alin.(1), trebuie să prezinte în mod obligatoriu şi exclusiv următoarele date, pe lângă menţiunea clară

   ,,produs medicinal homeopat pentru uz veterinar":

   1. a) denumirea ştiinţifică a stocului/stocurilor, urmată de gradul de diluţie, utilizând simbolurile din farmacopeea utilizată în conformitate cu prevederile art.1 pct. 6

   2. b) numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de comercializare şi atunci când este cazul, al fabricantului,

   3. c) metoda de administrare şi, după caz, calea de

      administrare,

   4. d) data expirării {luna, anul);

   5. e) forma farmaceutică,

   6. f) conţinutul per ambalaj,

   7. g) precauţii speciale de depozitare, după caz,

   8. h) speciile ţintă,

   9. i) o avertizare specială pentru produsul medicinal, după caz,

   10. j) numărul lotului de fabricaţie,

   11. k) numărul de înregistrare.

Titlul VI

Deţinerea, distribuţia en-gros şi livrarea produselor medicinale veterinare

Art. 65 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuţia en-gros a produselor medicinale veterinare face obiectul deţinerii unei autorizaţii şi că durata necesară desfăşurării procedurii de acordare a acestei autorizaţii nu depăşeşte 90 zile de la data la care autoritatea veterinară centrală a primit cererea. Autoritatea veterinară centrală a României poate acorda derogări cu privire la distribuţia en-gros, în cazul furnizării de cantităţi mici de produse medicinale veterinare de la un vânzător cu amănuntul la altul.

1. (2) Pentru a obţine autorizaţia de distribuţie, solicitantul trebuie să aibă la dispoziţia sa personal competent din punct de vedere tehnic şi spaţii suficiente, care să fie în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale privind depozitarea şi manipularea produselor medicinale veterinare.

2. (3) Deţinătorului autorizaţiei pentru distribuţie trebuie să i se solicite păstrarea unor evidenţe detaliate. Referito.r la fiecare tranzacţie de intrare şi ieşire pentru produsele medicinale

   veterinare trebuie înregistrate următoarele informaţii minime:

   1. a) data,

   2. b) identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,

   3. c) numărul lotului de fabricaţie,

   4. d) cantitatea recepţionată sau livrată,

   5. e) numele şi adresa furnizorului sau a persoanei care efectuează recepţia (destinatarului).

3. (4) Cel puţin o dată pe an trebuie să se efectueze un audit

   detaliat, pentru a se compara cantităţile de produse medicinale achi_ziţionate şi livrate cu cantităţile aflate în stoc şi neconformităţile care au fost înregistrate. Aceste evidenţe trebuie să fie disponibile pentru inspecţia autorităţilor veterinare competente pentru o perioadă de cel puţin 3 ani.

4. (5) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia

toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuitorii en-gros furnizează produse medicinale veterinare numai persoanelor cărora le este permis să presteze activităţi de vânzare cu amănuntul, în conformitate cu prevederile art. 65, sau altor persoane cărora le este permis prin lege să primească produse medicinale veterinare de la comercianţii en-gros.

Art. 66 – (1) Autoritatea veterinară centrală trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că furnizarea cu amănuntul a produselor medicinale veterinare este realizată numai de persoane autorizate să efectueze astfel de operaţiuni, în conformitate cu legislaţia naţională.

1. (2) Oricărei persoane împuternicite să vândă produse medicinale veterinare, în conformitate cu prevederile alin.(1), trebuie să i se solicite să păstreze evidenţe detaliate. Pentru

   fiecare tranzacţie de intrare sau ieşire, trebuie să fie înregistrate ă următoarele informatii:

   a}data, '

   1. b) identitatea precisă a produsului medicinal veterinar,

   2. c) numărul lotului de fabricaţie, d)cantitatea recepţionată sau livrată,

      1. e) numele şi adresa furnizorului sau primitorului

      2. f) ,numele şi adresa medicului veterinar care prescrie reţeta şi o copie a reţete, atunci când este relevant.

2. (3) Cel puţin o dată pe an trebuie efectuat un audit iar produsele medicinale veterinare care sunt achiziţionate şi care se livrează trebuie comparate cu produsele ţinute în mod curent. în

   stoc, înregistrându-se orice fel de discrepanţe. Aceste înregistrări trebuie ţinute la dispoziţia autorităţilor veterinare competente, în scopul inspecţiei, pentru o perioadă de 5 ani.

3. (4) Statele membre pot limita numărul de cerinţe detaliate, menţionate la alin.(2); totuşi, aceste cerinţe trebuie aplicate în cazul produselor medicinale veterinare destinate administrării la

   animalele de interes economic şi care sunt disponibile numai pe baza retetei eliberate de un medic veterinar sau fată de care

   trebuie re' spectată o perioadă de aşteptare. '

4. (5) Autoritatea veterinară centrală va comunica Comisiei Europene, o listă a produselor medicinale veterinare care sunt disponibile fără prescripţie. După luarea la cunoştinţă , Comisia Europeană va hotărî dacă trebuie propuse măsuri adecvate pentru întocmirea unei liste, valabilă pe teritoriul comunităţii pentru astfel de produse.

Art. 67 – (1) Fără a se aduce atingere prevederilor naţionale

sau comunitare referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare şi pentru a se proteja sănătatea omului şi a animalelor, trebuie solicitată o reţetă veterinară pentru eliberarea către public/populaţie a următoarelor produse medicinale veterinare:

1. a) acele produse supuse restricţiilor oficiale cu privire la distribuire sau utilizare, cum ar fi:

   1. (i) restricţiile rezultate din implementarea convenţiilor relevante ale Naţiunilor Unite cu privire la substanţele narcotice şi psihotrope,

   2. (ii) restricţiile referitoare la utilizarea produselor medicinale veterinare care rezultă din legislaţia comunitară transpusă în legislaţia naţională,

2. b) acele produse medicinale veterinare pentru care medicul veterinar trebuie să ia precauţii speciale în scopul de a evita orice risc inutil faţă de:

   1. (i) speciile ţintă,

   2. (ii) persoana care administrează produsul medicinal veterinar,

   3. (iii) consumatorii de alimente provenite de la animalele tratate,

   4. (iv) mediul înconjurător;

3. c) acele produse destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesită un diagnostic prealabil precis sau pentru o utilizare care poate provoca efecte care

   împiedică sau interferă cu măsuri terapeutice sau de tratament ulterioare;

4. d) formule magistrale destinate animalelor.

(2) Suplimentar, trebuie solicitată o reţetă pentru produsele

medicinale veterinare noi care contin o substantă activă a cărei utilizare în produsele medicinale vet'erinare este a' utorizată de mai

puţin de 7 ani, în afara cazului în care, ţinând cont de informaţiile şi datele furnizate de solicitant sau de experienţa practică dobândită în timpul utilizării produsului medicinal respectiv, autorităţile competente sunt convinse că nu se aplică nici unul dintre criteriile menţionate la alin.(1}, lit. a) -d).

Art. 68 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României

trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că numai persoanele autorizate în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale în vigoare deţin sau au sub controlul acestora produse medicinale veterinare sau substanţe care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare ce au proprietăţi anabolizante, antiinfecţioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope.

1. (2) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să păstreze o evidenţă a fabricanţilor şi comercianţilor cărora le este permis să deţină substanţe active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietăţile menţionate la art. 67, alin.(1). Astfel de persoane trebuie să păstreze evidenţe detailate ale tuturor tranzacţiilor cu substanţe ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare şi să păstreze aceste evidenţe disponibile pentru inspecţia autorităţilor veterinare competente, pentru o perioadă de cel puţin 3 ani.

2. (3) Orice modificări care trebuie efectuate pentru lista substanţelor menţionată la alin.(1), trebuie să fie adoptate în conformitate cu procedura menţionată la art.89, alin.(2).

Art. 69 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că proprietarii sau deţinătorii de animale de interes economic pot justifica achiziţionarea, deţinerea şi

administrarea produselor medicinale veterinare ce contin substanţelor menţionate la art.68; autoritatea veterinară centrală' a

României poate solicita extinderea scopului acestei obligaţii pentru alte produse medicinale veterinare.

1. (2) În special, autoritatea veterinară centrală a României poate solicita păstrarea unei evidenţe care să furnizeze cel puţin

   următoarele informatii:

   1. a) data; '

   2. b) denumirea produsului medicinal veterinar; c)cantitatea;

1. d) numele şi adresa furnizorului produsului medicinal

   veterinar;

2. e) identificarea animalelor tratate.

Art.70 – Fără a aduce atingere prevederilor art.9 şi art.67, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că medicii veterinari care prestează servicii în Romania si dupa ce Romania devine stat membru al Uniunii Europene, intr-un stat membru, pot deţine cantităţi mici de produse medicinale veterinare, care să nu depăşească cerinţele zilnice, pentru a le administra la animale, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice care nu sunt autorizate pentru utilizare în Romania sau statul membru în care sunt furnizate aceste servicii (denumit în continuare „statul membru gazdă"), cu condiţia îndeplinirii

următoarelor conditii:

1. a) autoriza' ţia de punere pe piaţă a produsului, în

conformitate cu prevederile art. 5, art.? şi art.8, a fost emisă de autoritatea veterinara centrala a României, ca tară în care este stabilit medicul veterinar, sau de

auto' ritatile competente ale statelor membre dupa ce

Remania devine stat membru al Uniunii Europene; b)produsele medicinale veterinare sunt transportate de

medicul veterinar în ambalajul original al fabricantului; c) produsele medicinale veterinare destinate administrării

la animale de interes economic au aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în ceea ce priveşte substanţele active ca şi produsele medicinale veterinare autorizate în conformitate cu prevederile art. 5, art.7 şi art. 8, în statul membru gazdă;

1. d) medicul veterinar care prestează servicii in Remania si dupa ce aceasta devine stat membru al Uniunii Europene, într-un stat membru, trebuie să cunoască buna practică veterinară aplicată în Remania si statul membru respectiv şi să se asigure că este respectată perioada de aşteptare specificată pe eticheta produsului medicinal veterinar în cauză, în afara cazului, în care trebuie specificată o perioadă de

   aşteptare mai lungă, pentru a fi în conformitate cu buna practică veterinară;

2. e) medicul veterinar nu trebuie să furnizeze nici un

   produs medicinal veterinar proprietarului sau detinătorului de animale tratate în Romania sau statul

   me'mbru gazdă, în afară cazului în care acest lucru

   este permis, în baza regulilor statului membru gazdă; în acest caz, el trebuie, totuşi, să furnizeze aceste produse numai pentru animalele aflate sub îngrijirea sa şi numai cantităţile minime de produs medicinal veterinar necesare pentru a finaliza tratamentul animalelor în cauză;

3. f) medicului veterinar trebuie să i se ceară să păstreze

   evidenţe detaliate ale animalelor tratate, diagnosticului, produselor medicinale veterinare administrate, dozei administrate, duratei tratamentului şi perioadei de aşteptare aplicate. Aceste evidenţe trebuie să fie disponibile pentru inspecţia autorităţilor veterinare centrale si dupa ce Romania devine stat membru al Uniunii Europene, autoritatilor competente ale statului membru gazdă, pentru o perioadă de cel puţin 3 ani;

4. g) întreaga gamă şi cantitate de produse medicinale veterinare transportate de medicul veterinar nu trebuie

să le depăşească pe cele impuse în general de necesitătile zilnice ale bunei practici veterinare.

,.!

Art.71 – (1) ln absenţa legislaţiei comunitare specifice

transpusă în legislaţia românească cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pentru eradicarea sau controlul bolilor animalelor, autoritatea veterinară centrală a României, în conformitate cu legislaţia naţională, poate interzice fabricarea, importul, deţinerea, vânzarea, furnizarea şi/sau utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice, parţial sau pe întreg teritoriul său, dacă s-a stabilit că:

1. a) administrarea produsului medicinal la animale interferă

   cu implementarea unui program naţional pentru diagnosticul, controlul sau eradicarea bolilor la animale

   sau determină dificultăti în certificarea absentei contaminării animalelor v' ii, a alimentelor sau alt'or

   produse obţinute de la animalele tratate;

2. b) boala pentru care produsul este recomandat pentru a

conferi imunitate, este în mare măsură absentă pe teritoriul în cauză.

1. (2) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să

   informeze Comisia Europeană despre toate situaţiile în care se aplică prevederile alin.(1).

   Titlul VII

   Farmacovigilenţa

   Art.72 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a facilita raportarea către autorităţile veterinare competente a reacţiilor adverse suspecte la produsele medicinale veterinare.

   (2) Autoritatea veterinară centrală a României poate impune cerinţe specifice medicilor veterinari practicieni şi altor profesionişti din domeniul sănătăţii, cu privire la raportarea reacţiilor adverse suspecte grave sau neaşteptate sau a reacţiilor adverse suspecte la om, în principal în cazul în care o astfel de raportare reprezintă o conditie pentru acordarea autorizatiei de comercializare.

   ' A ‘

   Art. 73 -(1) ln scopul asigurării adoptării unor decizii de

   reglementare adecvate cu privire la produsele medicinale

   veterinare autorizate în România, având în vedere informatiile obţinute în legătură cu reacţiile adverse suspecte ale produse' lor

   medicinale veterinare în condiţii normale de utilizare, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să stabilească un sistem de farmacovigilenţă veterinară. Acest sistem trebuie utilizat pentru a colecta informaţii utile pentru supravegherea produselor medicinale

   veterinare, cu referire specială la reacţiile adverse la animale şi la om şi pentru a evalua astfel de informaţii din punct de vedere ştiinţific.

   1. (2) Astfel de informaţii trebuie corelate cu datele disponibile cu privire la vânzarea şi prescrierea produselor medicinale veterinare.

   2. (3) Acest sistem trebuie să ia în considerare, de asemenea, orice informaţie disponibilă referitoare la lipsa eficacităţii aşteptate, utilizarea în afara prescriptiilor de pe eticheta, investigaţiile cu privire la validitatea perioadei de aşteptare şi a problemelor

   potenţiale privind mediul, care apar în urma utilizării produsului, interpretate în conformitate cu liniile directoare ale autoritătii

   '

   veterinare centrale a României, în conformitate cu prevederile art.77 alin. (1) şi care pot influenţa evaluarea beneficiilor şi riscurilor acestora.

   Art. 74 – (1) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie

   să aibă în permanenţă şi în mod continuu la dispoziţia sa o persoană calificată corespunzător, responsabilă pentru farmacovigilenţă.

   1. (2) Această persoană calificată trebuie să fie responsabilă

      pentru:

      1. a) stabilirea şi menţinerea unui sistem prin care se asigură că informaţiile cu privire la toate reacţiile adverse suspecte care sunt raportate personalului unitatii producatoare, inclusiv reprezentanţilor acesteia, sunt colectate şi corelate, pentru a fi accesibile cel puţin într-un punct din România;

      2. b) pregătirea pentru autorităţile veterinare competente a

         rapoartelor menţionate la art. 76, într-o formă ce poate fi stabilită de aceste autorităti, în conformitate cu

         prevederile ghidului menţionat l'a art. 77 alin.(1);

      3. c) asigurarea faptului că, la orice solicitare a autorităţilor veterinare competente pentru furnizarea de informaţii suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor induse de un produs medicinal veterinar, se răspunde pe deplin şi cu promptitudine, incluzându-se furnizarea de informaţii cu privire la volumul vânzărilor sau prescripţiilor produsului medicinal veterinar în cauză;

      4. d) furnizarea pentru autorităţile veterinare competente a oricăror alte informaţii relevante pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor induse de un produs medicinal veterinar, incluzând informaţii corespunzătoare cu privire la studiile de supraveghere după comercializare.

   Art. 75 – (1) Deţinătorului autorizaţiei de comercializare trebuie să i se solicite să păstreze evidenţe detaliate ale tuturor reacţiilor adverse suspecte ce apar fie în România, fie într-o ţară

   tertă.

   ' (2) Deţinătorului autorizaţiei de comercializare trebuie să i se

   solicite să înregistreze şi să raporteze toate reacţiile adverse grave suspecte şi reacţiile adverse pentru om, legate de utUizarea

   produselor medicinale veterinare, despre care se poate aştepta, să aibă cunoştinţă sau care i-au fost aduse la cunoştinţă, imediat autoritătii veterinare centrale a statului pe teritoriul căruia s-a

   produs ' incidentul şi în nici un caz mai târziu de 15 zile

   calendaristice de la primirea informaţiei.

2. (3) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să se asigure de faptul că reacţiile grave suspecte şi neaşteptate şi reacţiile adverse la om, care au apărut pe teritoriul unei ţări terţe, sunt raportate imediat, în conformitate cu ghidul menţionat la art. 77, alin.(1), astfel încât acestea să fie disponibile Agenţiei şi autorităţilor competente din statul membru al Uniunii Europene în care este autorizat produsul medicinal veterinar şi nu mai târziu de 15 zile calendaristice de la primirea informaţiei.

3. (4) În cazul produselor medicinale veterinare care au fost luate în considerare în conformitate cu prevederile art.3 al „Normei sanitare veterinare privind procedurile naţionale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar” sau care au fost supuse procedurilor de recunoaştere mutuală, în conformitate cu prevederile art.21, art.22 şi art.32 alin.(4) şi în cazul produselor medicinale veterinare pentru care s-a făcut o referire la procedurile menţionate la art.36, art.37 şi art.38, deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să asigure suplimentar, că toate reacţiile adverse suspecte grave şi reacţiile adverse apărute la om, pe teritoriul României, sunt raportate în formatul şi la intervalele asupra cărora se vor pune de acord statul

   membru de referinţă sau autoritatea competentă desemnată ca stat membru de referintă, astfel încât să fie accesibilă statului

   membru de referintă. '

   A 7

4. (5) ln afara cazului în care au fost stabilite alte cerinţe drept condiţii pentru acordarea autorizaţiei de comercializare, evidenţele

   tuturor react'iilor adverse trebuie trimise autorităt'ii

   veterinare

   •

   centrale, sub forma unui raport periodic actualizat, referitor la siguranţă, fie imediat la cerere, sau periodic, după cum urmează: la intervale de 6 luni pentru primii doi ani după autorizare, anual pentru următorii doi ani şi în acelaşi timp cu prima reînnoire a autorizaţiei. Prin urmare, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă, trebuie să fie prezentate la intervale de 5 ani, împreună cu solicitarea de reînnoire a autorizaţiei. Raportul periodic actualizat referitor la siguranţă, trebuie să conţină o evaluare ştiinţifică a beneficiilor şi riscurilor pe care le prezintă

   produsul medicinal veterinar.

5. (6) După acordarea unei autorizaţii de comercializare, deţinătorul acesteia poate solicita modificarea perioadelor la care se referă acest articol, în conformitate cu procedura stabilită de legislaţia naţională specifică, referitoare la examinarea variaţiei termenilor unei autorizatii de comercializare acordată de

autoritatea veterinară centra' lă a României.

Art. 76 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României în colaborare cu Agenţia (EMEA), statele membre şi cu Comisia Europeană trebuie să organizeze o reţea informatică, pentru a facilita schimbul de informaţii referitoare la farmacovigilenţă, privind produsele medicinale veterinare comercializate.

1. (2) Prin utilizarea reţelei menţionate la alin. (1), autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că raportarea reacţiilor adverse grave suspecte şi a reacţiilor adverse la om care au apărut pe teritoriul ţării noastre, in conformitate cu ghidul menţionat la art.77, alin.(1), sunt făcute imediat cunoscute Agenţiei şi celorlalte state membre, şi în orice caz cel târziu în 15 zile calendaristice de la notificarea acestora.

2. (3) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că reacţiile adverse grave suspecte şi reacţiile adverse la om care au apărut pe teritoriul României, sunt aduse imediat la cunoştinţa deţinătorului autorizaţiei de comercializare, cel târziu în 15 zile calendaristice de la notificare acestora.

   Art. 77 – (1) Pentru a facilita schimbul de informaţii cu privire la farmacovigilenţa în România, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să întocmească un ghid cu privire la colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor privind reacţiile adverse, incluzând cerinţele tehnice pentru schimbul electronic de informaţii privind farmacovigilenţa veterinară, în conformitate cu terminologia agreată internaţional.

   (2) Pentru interpretarea definiţiilor menţionate la care se referă art.1, pct. 8.- 14, şi a principiilor enunţate în prezentul titlu, deţinătorul autorizaţiei de comercializare şi autoritatea veterinară centrală a României trebuie să facă referire la ghidul detaliat prevăzut la alin.( 1)

   Art.78 – (1) În cazul în care, ca urmare a evaluării datelor de farmacovigilenţă veterinară, autoritatea veterinară centrală consideră că o autorizaţie de comercializare trebuie suspendată, retrasă sau supusă unei variaţii în termenii acesteia pentru a limita

   indicaţiile sau disponibilitatea acesteia, a corecta posologia, a adăuga o contraindicaţie sau a adăuga o nouă măsură de precauţie, aceasta trebuie să informeze de îndată Agenţia, autorităţile veterinare centrale ale statelor membre şi deţinătorul

   autorizatiei de comercializare.

   (2) ' în caz de urgenţă, autoritatea veterinară centrală poate suspenda autorizaţia de comercializare a unui produs medicinal

   veterinar, şi să informeze Agenţia, Comisia Europeană şi autoritătile veterinare centrale ale statelor membre, cel târziu în

   următoa'rea zi lucrătoare.

   Art.79 – Orice amendamente necesare pentru a actualiza prevederile art. 72 – 78, ţinând cont de progresul ştiinţific şi tehnic, trebuie adoptate în conformitate cu procedura naţională elaborată de autoritatea veterinară centrală a României.

   Titlul VIII

   Supraveghere şi sancţiuni

   Art.80 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure, prin inspecţii repetate, că sunt respectate cerinţele legale referitoare la produsele medicinale veterinare. Astfel de inspecţii trebuie să fie efectuate de reprezentanţi autorizaţi , care sunt împuterniciţi pentru:

   1. a) inspectarea unităţilor de producţie sau comercializare

      şi a laboratoarelor împuternicite de deţinătorul autorizatiei de comercializare, cu efectuarea testelor

      de contro' l,în conformitate cu prevederile art.2;

   2. b) prelevarea de probe;

   3. c) examinarea tuturor documentelor care fac obiectul inspecţiilor, sub rezerva dispoziţiilor legale în vigoare în România, care limitează aplicarea acestor prevederi în ceea ce priveşte descrierea modului de fabricaţie;

   (2) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că procesele de fabricaţie utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice sunt pe deplin validate şi este asigurată conformitatea fiecărui lot.

   

   analizelor, autoritatea veterinară centrală trebuie să asigure că orice astfel de examinare se finalizează în termen de 60 de zile de la primirea probelor. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să fie notificat în privinţa rezultatelor examinării în acelaşi termen.

3. (4) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să

   notifice Comisia Europeană cu privire la produsele medicinale imunologice care fac obiectul unui control oficial obligatoriu înainte de punerea pe piaţă a acestora.

   Art.83 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie

   să suspende sau să retragă autorizaţia de comercializare, atunci când:

   1. a) se demonstrează că produsul medicinal veterinar este

      nociv în conditiile de utilizare declarate la data solicitării pentru a' utorizare sau ulterior;

   2. b) produsul medicinal veterinar nu are nici un efect terapeutic la speciile de animale pentru care este destinat tratamentul;

   3. c) compoziţia sa calitativă şi cantitativă nu este cea declarată;

   4. d) perioada de aşteptare recomandată este inadecvată pentru a se asigura faptul că alimentele obţinute de la animalele tratate nu conţin reziduuri care ar putea constitui un risc în ceea ce priveşte sănătatea consumatorului;

   5. e) produsul medicinal veterinar este oferit spre vânzare pentru o utilizare care este interzisă de alte prevederi comunitare transpuse în legislaţia naţională;

   6. f) informaţiile cuprinse în dosarul care însoţeşte cererea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile art. 12, art.13 alin. (1), şi art. 27 sunt incorecte; _

   7. g) testele de control menţionate la art.81 alin.(1) nu au fost efectuate;

   8. h) prevederile menţionate la art.26 alin.(2) nu sunt respectate.

1. (2) Autorizaţia poate fi suspendată sau retrasă, atunci când se stabileşte că:

   1. a) informaţiile cuprinse în dosarul care însoţeşte cererea pentru autorizare, în conformitate cu prevederile art. 12, art.13 alin. (1), nu au fost modificate conform

prevederilor art. 27 alin.(1) şi alin. (5);

b)orice informaţie nouă la care se referă art. 27 alin. (3) nu a fost comunicată autoritătii veterinare centrale a

României. '

Art. 84 – (1) Fără a se aduce atingere prevederilor art. 83, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că furnizarea unui produs medicinal veterinar este interzisă şi că produsul medicinal în cauză este retras de pe piaţă atunci când:

a) se demonstrează că produsul medicinal veterinar este nociv în conditiile de utilizare declarate la data

solicitării pentru a' utorizare sau ulterior, în conformitate

cu prevederile art.27 alin.(5)

1. b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic pentru speciile de animale pentru care este destinat tratamentul;

2. c) compoziţia calitativă şi cantitativă a produsului medicinal veterinar nu este cea declarată;

3. d) perioada de aşteptare recomandată este inadecvată pentru a se asigura faptul că alimentele obţinute de la animalele tratate nu conţin reziduuri care ar putea constitui un risc pentru sănătatea consumatorului;

4. e) testele de control la care se referă art. 81 alin. (1) nu au fost efectuate, sau orice altă cerere sau obligaţie privind acordarea autorizaţiei de fabricaţie la care se referă art. 44 alin. (1) nu a fost respectată.

(2) Autoritatea veterinară centrală a României poate limita interdicţia cu privire la furnizare şi retragerea de pe piaţă numai pentru loturile de producţie contestate.

Art.85 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să suspende sau să retragă autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie de preparate sau pentru toate preparatele dacă una din cerinţele stabilite la art.45 nu mai este îndeplinită.

(2) Autoritatea veterinară centrală a României poate, pe lângă măsurile prevăzute de art.84, fie să suspende fabricarea sau importul de produse medicinale veterinare din ţări terţe, fie să suspende sau să retragă autorizaţia de fabricaţie pentru o categorie de preparate sau pentru toate preparatele în cazul unei

neconformităţi cu prevederile referitoare la fabricarea sau i'mportul din tări terte.

' '

Art. 86 – Prevederile prezentului titlu se aplică produselor medicinale veterinare homeopate.

Art. 87 – Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să

ia măsurile necesare pentru încurajarea medicilor veterinari şi a altor profesionişti din domeniu, să raporteze autorităţii veterinare competente orice reacţie adversă a produselor medicinale veterinare.

Titlul IX

Comitetul Permanent

Art.88 – Orice modificare necesară pentru a adapta prevederile anexei nr.1, ţinând cont de progresul tehnic, trebuie să fie adoptată în conformitate cu procedura prevăzută la art.89 alin.(2)

Art. 89- (1) Comisia Europeană trebuie să fie asistată de un Comitet Permanent pentru Produsele Medicinale Veterinare

pentru Adaptarea Progresului Tehnic al Directivelor privind Înlăturarea Barierelor Tehnice în Calea Comertului în Sectorul

Produselor Medicinale Veterinare (denumit ' în continuare

,,Comitetul Permanent")

(2) Comitetul Permanent adoptă propriile reguli de procedură.

Titlul X

Prevederi generale

Art. 90 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României şi statelor membre ale Uniunii Europene, trebuie să ia toate măsurile necesare pentru a asigura că, autorităţile veterinare competente implicate îşi comunică reciproc informaţiile corespunzătoare, în special cele privind conformitatea cu cerinţele adoptate pentru autorizaţiile de fabricaţie şi autorizaţiile de punere pe piaţă.

(2) La o solicitare motivată, autoritatea veterinară centrală a

României trebuie să comunice imediat rapoartele la care se referă art.80 alin.(3) autoritătii veterinare centrale a unui stat membru al

A I

Uniunii Europene. ln cazul în care după evaluarea rapoartelor,

statul membru care a primit rapoartele respective consideră că nu poate accepta concluziile la care a ajuns autoritatea competentă a statului membru care a întocmit raportul, va informa autorităţile competente implicate despre motivele deciziei sale şi poate saUcita

informatii suplimentare. Statele membre ale Uniunii Europene

I A

implicate trebuie să ajungă la un consens. ln cazul unor

divergenţe de opinie, unul dintre statele membre implicate trebuie să informeze Comisia Europeană.

Art.91 – (1) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie

să ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că Agenţia este informată imediat cu privire la deciziile de acordare a autorizaţiei de comercializare şi la toate deciziile de refuz sau de retragere a autorizaţiei de comercializare, de anulare a unei decizii, de efuzare sau de retragere a autorizaţiei de comercializare, de interzicere a furnizării sau a retragerii unui produs de pe piaţă, împreună cu motivele pe care s-au bazat astfel de decizii.

1. (2) Deţinătorul autorizaţiei de comercializare este obligat să notifice imediat la autoritatea veterinară centrală a României despre orice acţiune întreprinsă de acesta de a suspenda comercializarea produsului medicinal veterinar sau de a retrage produsul de pe piaţă, împreună cu motivele unei astfel de acţiuni, dacă aceasta se referă la eficienţa produsului medicinal veterinar sau la protecţia sănătăţii publice. Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că aceste informaţii sunt aduse în atenţia Agenţiei .

2. (3) Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că informaţiile corespunzătoare referitoare la măsurile luate în conformitate cu prevederile alin.(1) şi (2) care pot afecta protecţia sănătăţii în ţările terţe sunt imediat aduse în atenţia organizaţiilor internaţionale relevante, alături de o copie trimisă către Agenţie.

Art.92 – Autoritatea veterinară centrală a României şi cele

similare ale statelor membre ale Uniunii Europene trebuie să comunice reciproc toate informaţiile necesare pentru a se garanta calitatea şi siguranţa produselor medicinale veterinare homeopate fabricate şi comercializate pe teritoriul lor, şi în special informaţiile la care se referă art.90 şi 91.

Art. 93 – (1) La cererea producătorului, sau exportatorului de produse medicinale veterinare sau a autorităţilor veterinare ale unei ţări terţe importatoare, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să certifice că producătorul deţine autorizaţie de fabricaţie. Atunci când emite astfel de certificate, autoritatea veterinară centrală a României trebuie să respecte următoarele

conditii:

'

ANEXA nr.1

la norma sanitară veterinară

CERINŢE ŞI PROTOCOL ANALITIC, TESTE DE SIGURANŢĂ, PRECLINICE ŞI CLINICE PENTRU PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE

PREVEDERI GENERALE

1. 1. Caracteristicile şi documentele care însoţesc cererea de autorizare pentru comercializare, în conformitate cu prevederile art.12 şi 13 alin.(1), ale prezentei norme sanitare veterinare trebuie prezentate în conformitate cu prevederile prezentei anexe şi ţinând cont de ghidul cuprins în „Avizul către solicitanţii de autorizaţii de comercializare pentru produsele medicinale veterinare în statele membre ale Comunităţii Europene”, publicat de Comisia Europeană în „Regulile care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană”, volumul V: ,,Produse Medicinale Veterinare”.

2. 2. La constituirea dosarului pentru cererea de autorizaţie de

   comercializare, solicitantii trebuie să tină cont de liniile directoare

   existente în Comunitatea' Europeana p' rivind calitatea, siguranţa şi

   eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeană în „Regulile care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".

3. 3. Toate informaţiile relevante pentru evaluarea produsului medicinal în cauză trebuie incluse în cerere, fie că sunt sau nu favorabile produsului. în special, trebuie furnizate toate detaliile relevante despre orice test sau experiment incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar. În plus, după autorizarea comercializării, orice informaţie care nu a fost furnizată în cererea iniţială, necesara pentru evaluarea raportului

   beneficiu/risc, trebuie trimisă imediat autoritătii veterinare

   competente. '

4. 4. Autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că toate experimentele pe animale sunt efectuate în conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale privind protecţia animalelor utilizate în scopuri experimentale sau alte scopuri ştiinţifice.

5. 5. Prevederile titlului I al prezentei anexe se aplică produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice.

6. 6. Prevederile titlului li al prezentei anexe se aplică produselor

medicinale veterinare imunologice.

TITLUL I

Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice

PARTEA 1

Cuprinsul dosarului

1. A. DATE ADMINISTRATIVE

   1. 1. P redusul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat după denumire şi după denumirea substanţei/substanţelor active, împreună cu concentraţia şi forma farmaceutică, metoda şi calea de administrare şi descrierea formei finale de prezentare a produsului pentru vânzare.

   2. 2. Numele şi adresa solicitantului trebuie furnizate împreună cu numele şi adresa producătorilor şi locaţiile implicate în diferite stadii de fabricaţie (incluzând producătorul produsului finit şi producătorul/producătorii substanţei/substanţelor active) şi, atunci când este necesar, numele şi adresa importatorului.

   3. 3. Solicitantul trebuie să indice numărul şi titlurile volumelor documentaţiei trimise în sprijinul cererii şi să indice, dacă este cazul, ce probe sunt furnizate.

   4. 4. La datele administrative trebuie să existe anexat un document care să indice că producătorul este autorizat să fabrice produsele medicinale veterinare în cauză, conform prevederilor art.44, împreună cu o listă a ţărilor în care a fost acordată autorizaţia, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, autorizate de statele membre ale Uniunii Europene, în conformitate cu prevederile art.14 şi o listă a ţărilor în care a fost trimisă o cerere pentru autorizare.

2. B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

   1. 1. Solicitantul trebuie să propună un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art.14.

   2. 2. În plus, solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe

      mostre sau eşantioane ale formei de prezentare a produsului medicinal veterinar spre vânzare, împreună cu prospectul, atunci când este solicitat.

      I

      C. RAPOARTELE EXPERTILOR

      1. 1. în conformitate cu prevederile art.15 alin.(2) şi alin.(3), trebuie furnizate rapoarte ale experţilor privind documentaţia analitică, documentaţia farmacotoxicologică, documentaţia referitoare la reziduuri şi documentaţia clinică.

      2. 2. Fiecare raport a I expertului trebuie să conţină o evaluare

         critică a diferitelor teste şi/sau experimente ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să îşi exprime opinia dacă au fost furnizate suficiente garanţii în ceea ce priveşte calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauza, nefiind suficient doar un sumar faptic.

      3. 3. Toate datele importante trebuie rezumate într-o anexă la raportul expertului, sub formă de grafic sau tabel, ori de câte ori este posibil. Raportul expertului şi rezumatele trebuie să conţină referinţe precise cu privire la informaţiile conţinute în documentaţia principală.

      4. 4. Fiecare raport al expertului trebuie să fie întocmit de către o persoană calificată şi cu experienţă corespunzătoare. Acesta trebuie semnat şi datat de către expert, iar ataşat la acest raport trebuie să existe informaţii sumare despre pregătirea universitară, instruirea şi experienţa expertului. Trebuie declarate relaţiile profesionale ale expertului cu solicitantul.

      PARTEA2

      Teste analitice(fizico-chimice, biologice sau microbiologice} ale produselor medicinale veterinare, altele decât produsele medicinale veterinare imunologice

      1. 1. Toate procedurile de testare trebuie să fie in conformitate cu stadiul progresului ştiinţific la momentul respectiv şi să fie validate; trebuie sa se prezinte rezultatele studiilor de validare.

      2. 2. Toate procedurile de testare trebuie descrise în detanu-; astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la·cererea

         I

         autorităţii veterinare centrale. Orice aparat sau echipament special ce poate fi utilizat trebuie descris în detaliu, însoţit, eventual, de o diagramă. Formula reactivilor de laborator trebuie să fie însotită,

         A

         dacă este necesar, de metoda de preparare. ln cazul procedurilor

         de testare incluse în Farmacopeea Europeană sau Farmacopeea Română, această descriere poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la farmacopeea în cauză.

      3. 3. Testarea calitativa si cantitativa a constituentilor :

         1. A. DATE CALITATIVE CONSTITUENTILOR

            '

            ŞI CANTITATIVE ALE

            Datele şi documentele care trebuie să însoţească cererile de autorizaţie pentru comercializare, conform prevederilor art.12 alin.

            (3) lit. c), trebuie prezentate în conformitate cu următoarele cerinţe:

            1. 1. Date calitative

               „Datele calitative" ale tuturor constituenţilor produsului medicinal reprezintă desemnarea sau descrierea:

               1. a) substanţei/substanţelor active b)constituentul/constituenţii excipienţilor, indiferent de

                  natura lor sau de cantitatea utilizată, incluzând coloranţii, conservanţii, adjuvanţii, stabilizatorii,agenţi

                  de creştere a vâscozităţii, emulsifianţii, aromele şi substantele aromatice, etc.

                  c)constitue' nţii învelişului exterior al produsului medicinal

                  – capsule, capsule gelatinoase, etc., destinaţi a fi ingeraţi sau cu alt mod de administrare la animale,

                  Aceste date trebuie să fie însotite cu orice fel de date relevante cu privire la flacon şi, după ca'z, la modul de închidere a

                  sa, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu care produsul medicinal urmează să fie utilizat sau administrat şi care trebuie livrate odată cu produsul medicinal.

            2. 2. ,,Terminologie uzuală”

               „Terminologia uzuală", reprezintă, fără a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art.12 alin. (3) lit. c), terminologia care trebuie utilizată la descrierea constituenţilor produselor medicinale:

               1. a) în ceea ce priveşte substanţele menţionate în Farmacopeea Europeană sau în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al mono,grafiei în

                  cauză, cu referire la farmacopeea menţionată,

               2. b) în ceea ce priveşte alte substanţe, denumirea internationala nebrevetata recomandata de

                  Organiz' aţia Mondială a Sănătăţii (OMS), ce poate fi

                  însoţită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă. Substanţele

                  care nu au o altă denumire internatională nebrevetata sau o denumire ştiinţifică exactă' , trebuie descrise

                  printr-o declaraţie privind modul şi sursa din care au fost preparate şi însoţită, după caz, de orice alte detalii relevante;

               3. c) în ceea ce priveşte coloranţii, desemnarea lor prin codul „E” atribuit acestora de legislaţia comunitară specifică transpusă în legislaţia naţională.

   3. 3. Date cantitative

      1. 3.1 Pentru a oferi „datele cantitative” ale tuturor substantelor active ale produselor medicinale, este necesar să se spec'ifice

         masa sau numărul de unităţi de activitate biologică a fiecărei

         substanţe active, fie pe unitate de dozare, fie pe unitate de masă sau de volum, în functie de forma farmaceutică în cauză. Unitătile

         de activitate biologică ' trebuie utilizate pentru substanţele care 'nu

         pot fi definite chimic. Atunci când o Unitate Internaţională de activitate biologică a fost definită de Organizaţia Mondială a

         Sănătătii, aceasta trebuie să fie cea utilizată. Atunci când Unitatea Internaţ'ională nu a fost definită, unităţile de activitate biologică

         trebuie exprimate astfel încât să furnizeze informaţii clare cu privire la activitatea substanţelor. Atunci când este posibil, activitatea biologică se indică pe unităţi de masă sau de volum. Aceste informaţii trebuie suplimentate pentru diferite forme farmaceutice, după cum urmează :

         1. a) în ceea ce priveşte preparatele injectabile: cu masa

            sau cu unităţile de activitate biologică a fiecărei substante active din flacon, tinând cont de volumul

            utilizabil' de produs, în urma 'reconstituirii produsului,

            după caz;

         2. b) în ceea ce priveşte produsele medicinale ce trebuie administrate sub formă de picături: masa sau unităţile

            de activitate biologică a fiecărei substanţe active conţinute în numărul de picături corespunzător la t ml

            sau la 1g de preparat;

         3. c) în ceea ce priveşte siropurile, emulsiile, preparatele sub formă de granule sau alte forme farmaceutice care

            trebuie administrate în cantităti măsurate: masa sau

            unităţile de activitate biologică' a fiecărei substanţe active pe cantitate măsurată.

            '

            –

            1. 3.2. Substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi trebuie să fie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa lor totală şi dacă este necesar, prin masa entităţii sau entitătilor active ale moleculei.

            2. 3.3. Pentru produsele medicinale care conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de autorizare de comercializare în România, exprimarea cantitativă a

               unei substante active care este o sare sau un hidrat trebuie să fie

               specificată în' mod sistematic în termeni de masă a entităţii sau a

               entităţilor active din moleculă. Toate produsele medicinale autorizate ulterior în România trebuie să aibă compoziţia lor cantitativă exprimată în acelaşi mod pentru aceeaşi substanţă activă.

   4. 4. Perfecţionarea produselor farmaceutice

In ceea ce priveşte alegerea compoziţiei, a constituenţilor şi a flaconului, precum şi rolul excipienţilor din produsul finit trebuie prezentată o explicaţie. Această explicaţie trebuie susţinută de date ştiinţifice cu privire la perfecţionarea produselor farmaceutice, fiind necesară stabilirea supradozei şi justificarea acesteia.

1. B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICATIE

   '

   Descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea de autorizaţie de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit. d), trebuie efectuată astfel încât să se ofere un tabel sinoptic adecvat al naturii operaţiunilor realizate. În acest scop, acesta trebuie să includă cel puţin:

   1. a) menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, astfel încât să se poată evalua daca procesele utilizate la

      producerea formei farmaceutice pot produce o schimbare nefavorabilă a constituentilor;

   2. b) în cazul unui proces de fabricaţie' continuu, detalii

      complete cu privire la precauţiile luate pentru a se

      asigura omogenitatea produsului finit;

   3. c) formula efectivă de fabricaţie, cu datele cantitative ale tuturor substanţelor utilizate, cantităţile excipienţilor fiind prezentate, totuşi, în termeni aproximativi, în măsura în care forma farmaceutică necesită acest lucru. Trebuie făcută o mentiune referitoare la orice

      substanţă care se poate pie'rde în cursul fabricaţiei.

      Orice supradoză trebuie indicată şi justificată.

   4. d) o specificare a etapelor de fabricaţie pentru care se efectuează prelevarea de probe pentru testele de control pe flux, atunci când alte date din documentele

      care sustin cererea indică astfel de teste ca fiind necesare 'pentru controlul calităţii produsului finit,

   5. e) studii experimentale care validează procesul de

      fabricatie, atunci când este utilizată o metodă de fabricat'ie ne-standardizată sau când aceasta este critică p' entru produs,

   6. f) pentru produsele sterile, detalii ale proceselor de

      sterilizare şi/sau ale procedurilor aseptice utilizate.

2. C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME

   1. 1. În sensul definiţiilor prezentate în această secţiune, ,,materii prime” reprezintă toţi constituenţii produsului medicinal şi, după caz, ai flaconului acestuia, la care se referă pct.1 de la lit.A , Partea 2

      În cazul unei:

      1. a) substanţe active care nu este descrisă în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română

      2. b) substanţe active descrise în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română, atunci când aceasta este .preparată printr-o metodă care poate produce impurităţi ce nu sunt menţionate în monografia din farmacopee şi pentru care monografia este inadecvată pentru a controla în mod corespunzător calitatea acesteia,

      care este fabricată de o altă persoană decât solicitantul, acesta din urmă poate stabili ca descrierea detaliată a metodei de fabricaţie, a controlului calităţii în timpul fabricaţiei şi a validării

      procesului, să fie trimisă direct autoritătii veterinare centrare de

      către producătorul substanţei active. "ln' acest caz, producătorul

      trebuie, totuşi, să furnizeze solicitantului toate datele care îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului că va asigura omogenitatea fiecărui lot şi că nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile fără să îl informeze.

      Documentele şi particularităţile care susţin cererea pentru o astfel de modificare trebuie să fie furnizate autoritătii veterinare

      centrale. Datele şi documentele care însoţesc 'cererea de

      aut9rizaţie de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit. i) şi art.13 alin.(1), trebuie să includă rezultatele testelor, inclusiv analizele lotului, în special pentru substanţele active, cu privire la controlul calităţii tuturor constituenţilor utilizaţi. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi:

      1. 1.1 Materii prime specificate in farmacopee

   1. a) Monografiile din Farmacopeea Europeană trebuie să fie aplicabile tuturor substantelor care sunt prevăzute în aceasta.

      A I

   2. b) ln ceea ce priveşte alte substanţe, autoritatea veterinară

      centrală a României poate solicita respectarea propriei farmacopei naţionale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul României.

   3. c) Constituenţii care îndeplinesc cerinţele din Farmacopeea

      Europeană sau din Farmacopeea R amână trebuie considerati ca

      A I

      respectând prevederile art.12 alin.(3) lit.i). ln acest caz, descrierea

      metodelor analitice poate fi înlocuită cu o referire detaliată la farmacopeea în cauză.

   4. d) Totuşi, atunci când o materie primă din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română a fost preparată printr-o metodă ce poate produce impurităţi necontrolate în monografia din farmacopee, aceste impurităţi, precum şi limitele lor maxime de toleranţă trebuie să fie declarate şi trebuie să fie descrisă o procedură de testare corespunzătoare

   5. e) În toate cazurile, coloranţii trebuie să satisfacă cerinţele legislaţiei comunitare specifice cu privire la coloranţii ce pot fi adăugaţi produselor medicinale, transpusă în legislaţia naţională.

   6. f) Testele de rutină realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie cele specificate în cererea de autorizare a

      comercializării. Dacă sunt utilizate alte teste decât cele mentionate în farmacopee, trebuie să fie furnizată dovada că materiile' prime

      îndeplinesc cerinţele de calitate din farmacopeea respectivă.

   7. g) în cazurile în care o specificaţie conţinută într o monografie

      din Farmacopeea Europeană sau din Farmacopeea Română ar putea fi insuficientă pentru a se asigura calitatea substanţei, autoritatea veterinară centrală poate solicita deţinătorului autorizaţiei de comercializare specificaţii adecvate suplimentare.

   8. h) Autoritatea veterinară centrală trebuie să informeze autorităţile responsabile pentru farmacopeea în cauză. Deţinătorul autorizaţiei de comercializare trebuie să prezinte autorităţilor responsabile detalii ale deficienţelor pretinse şi specificaţiile suplimentare aplicate.

   9. i) În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în

   Farmacopeea Europeană, nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptată conformitatea cu monografia din farmacopeea unei tări

   A I

   terţe. ln astfel de cazuri, solicitantul trebuie să trimită o copie a

   monografiei însoţită, unde este necesar, de validarea procedurilor de testare cuprinse în monografie şi atunci când este cazul, de o traducere a acesteia.

   1.2. Materii prime care nu sunt specificate in farmacopee

   Constituenţii care nu sunt specificaţi în nici o farmacopee trebuie să fie descrişi sub forma unei monografii, sub următoarele titluri:

   1. a) numele substanţei, îndeplinind cerinţele prevăzute la pct.2, secţiunea A, Partea 2 , trebuie suplimentat cu denumiri sinonime comerciale sau ştiinţifice;

   2. b) definiţia substanţei, stabilită intr-o formă similară celei utilizate în Farmacopeea Europeană, trebuie să fie însoţită de orice notă explicativă necesară, în special cu privire la structura moleculară, atunci când este

      cazul. Aceasta trebuie să fie însotită de o descriere adecvată a metodei de sintez' ă. Atunci când

      substanţele pot fi descrise numai prin metoda de fabricaţie a acestora, descrierea trebuie să fie suficient de amănunţită pentru a caracteriza o substanţă care este constantă atât în privinţa compoziţiei cât şi a efectelor sale;

   3. c) metodele de identificare pot fi descrise sub formă de tehnici complete, aşa cum sunt utilizate pentru producerea substanţei şi sub formă de teste care trebuie să fie efectuate ca activitate de rutină,;

   4. d) testele de puritate trebuie să fie descrise în relatie cu

      '

      suma totală a impurităţilor previzibile, în special cele ce pot avea un efect nociv, şi dacă este necesar, cele care, având în vedere combinaţia de substanţe la care se referă cererea, pot afecta stabilitatea produsului medicinal sau pot distorsiona rezultatele testelor analitice;

   5. e) cu privire la substanţele complexe de origine vegetală sau animală, trebuie făcută o distincţie între cazul în care efectele farmacologice multiple fac necesar controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale, şi cazul substanţelor conţinând una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, pentru care poate fi acceptată o metodă generală de testare;

   6. f) atunci când sunt utilizate materii de origine animală, trebuie să fie descrise măsurile luate pentru a se asigura absenţa agenţilor potenţial patogeni;

   7. g) trebuie prezentate orice precauţii speciale care pot fi necesare pe durata depozitării materiilor prime şi dacă este necesar, perioada maximă de depozitare înainte de repetarea testării.

   1.3 Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea

   1. 1. Următoarele elemente de informare privind substanţele active, indiferent dacă sunt menţionate sau nu în farmacopei, trebuie prezentate ca parte a descrierii generale a substanţelor active, dacă biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea:

      1. a) forma cristalină şi coeficienţii de solubilitate, b)dimensiunea particulelor după pulverizare, atunci când

      este cazul,

      c)starea de solvatare, d)coeficient de separare ulei/apă.

      Prevederile de lit.a) – c) nu se aplică substanţelor utilizate exclusiv în solutie.

   2. 2. Atunci 'când materiile sursă cum ar fi microorganisme,

      ţesuturi de origine animală sau vegetală, celule sau fluide (inclusiv sângele) de origine umană sau animală sau structuri celulare

      biotehnologice sunt utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare, originea şi trasabilitatea materiilor prime trebuie descrise şi documentate. Descrierea materiei prime trebuie să includă strategia de fabricaţie, procedurile de purificare/inactivare cu validarea acestora şi toate procedurile de control pe flux de fabricaţie, destinate asigurării calităţii, siguranţei şi omogenităţii fiecărui lot de produs finit.

      1. 2.1. Atunci când sunt utilizate bănci de celule, trebuie să se indice că particularităţile celulelor rămân neschimbate la nivelul utilizat pentru producţie şi dincolo de acesta.

         2.2 Materialele de însămânţare, băncile de celule, rezervele de ser şi alte materii de origine biologică şi ori de câte ori este posibil, materiile sursă de la care ele sunt derivate, trebuie testate pentru prezenţa agenţilor externi. Dacă prezenţa agenţilor externi potenţial patogeni este inevitabilă, materialul se utilizează numai atunci când o prelucrare ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora, iar aceasta trebuie să fie validată.

3. D. MĂSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE

   Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu „Nota de orientare privind minimalizarea riscului transmiterii agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare" şi actualizările acesteia, publicată de Comisia Europeană în Volumul 7 al publicaţiei „Regulile ce guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeană".

4. E. TESTELE DE CONTROL EFECTUATE ÎN ETAPELE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICATIE

   '

   1. 1. Datele şi documentele ce însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit. i) şi j) şi art.13 alin.(1), trebuie să includă date referitoare la testele de control al produsului ce pot fi efectuate într­ o etapă intermediară a procesului de fabricaţie, cu scopul de a se

      asigura omogenitatea caracteristicilor tehnice şi a procesului de producţie.

   2. 2. Aceste teste sunt esenţiale pentru verificarea conformităţii

      produsului medicinal cu formula atunci când, în mod excepţional, un solicitant propune o metodă analitică de testare a produsului finit care nu include determinarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipienţilor componenţi supuşi aceloraşi cerinţe ca şi substanţele active).

   3. 3. Aceleaşi cerinţe se aplică atunci când controlul calităţii produs lui finit depinde de testele de control pe flux, în special

   dacă substanţa este definită în primul rând prin metoda de fabricatie a acesteia.

   '

5. F. TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT

   1. 1. Pentru controlul produsului finit, un lot al acestuia cuprinde toate unitătile unei forme farmaceutice care sunt fabricate din

      aceeaşi can' titate iniţială de material şi care au trecut prin aceleaşi

      serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată.

   2. 2. În cererea pentru autorizaţia de comercializare trebuie să se specifice acele teste care sunt efectuate în mod obişnuit pentru fiecare lot al produsului finit. Trebuie declarată frecvenţa testelor care nu se efectuează în mod obişnuit. Trebuie indicate limitele de eliberare permise.

   1. 3. Datele şi documentele care însoţesc cererea de autorizaţie de comercializare, în conformitate cu art.12 alin. (3) lit. i) şi j) şi de asemenea cu art.13 alin. (1), trebuie să includă date referitoare la testele de control pentru produsul finit, la eliberarea acestuia. Acestea trebuie prezentate în conformitate cu

      următoarele cerinte.

   2. 4. Preveder'ile monografiilor generale din Farmacopeea

      Europeană, sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română, sunt aplicabile tuturor produselor definite în acestea.

   3. 5. Dacă sunt utilizate alte proceduri şi limite de testare decât cele menţionate în monografiile generale din Farmacopeea Europeană, sau în lipsa acesteia, din Farmacopeea Română, trebuie prezentate dovezi că produsul finit îndeplineşte ceri’nţ,ele de calitate din farmacopeea respectivă pentru forma farmaceuficâ în

   cauză, dacă este testat în conformitate cu acele monografii.

   1. F.1 Caracteristici generale ale produsului finit

      Anumite teste pentru caracteristicile generale ale unui produs trebuie să fie incluse întotdeauna printre testele pentru produsul finit. Ori de câte ori este cazul, aceste teste trebuie să se raporteze la controlul masei medii şi la abaterile maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la caracteristicile organoleptice şi caracteristici fizice, precum: densitate, pH, indice

      de refractie, etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici, trebuie

      specificate' de către solicitant standardele şi limitele de toleranţă,

      pentru fiecare caz în parte. Condiţiile de testare, atunci când este cazul, echipamentul/aparatura utilizată şi standardele, trebuie să fie descrise cu detalii precise, ori de câte ori acestea nu sunt precizate în Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română. Acelaşi lucru trebuie să se aplice în cazurile în care nu

      sunt aplicabile metodele descrise în astfel de farmacopei. în plus,

      formele farmaceutice solide ce trebuie administrate pe cale verbală, trebuie supuse studiilor m vitro cu privire la rata de

      eliberare şi dizolvare a substanţei sau substanţelor active. Aceste

      • • teste trebuie, de asemenea, efectuate atunci se folosesc alte moduri de administrare, dacă autoritatea veterinară competentă consideră că acest lucru este necesar.

   2. F.2 Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active

      1. 1. Identificarea şi determinarea substanţei(substanţelor) active trebuie să se efectueze fie pe o probă reprezentativă din lotul de producţie, sau pe un număr de unităţi de dozare analizate individual.

      2. 2. Cu excepţia cazului în care există o justificare adecvată, abaterea maximă acceptabilă pentru conţinutul în substanţă activă al produsului finit nu trebuie să depăşească ± 5% în

         momentul fabricatiei.

      3. 3. Pe baza testelo'r de stabilitate, producătorul trebuie să

         propună şi să justifice limitele maxime de toleranţă acceptabile pentru conţinutul în substanţă activă al ptodusului finit, până la sfârşitul perioadei de valabilitate propuse.

      4. 4. În unele cazuri excepţionale de amestecuri complexe speciale, atunci când determinarea substanţelor active care sunt în număr mare sau sunt prezente în cantităţi foarte reduse, ar necesita o investigare complexă, dificil de realizat pentru fiecare lot de producţie, determinarea uneia sau mai multor substanţe active în produsul finit poate fi omisă, cu condiţia expresă ca astfel de determinări să fie efectuate în etapele intermediare ale procesului de producţie. Această derogare nu poate fi extinsă pentru caracterizarea substanţelor în cauză. Această tehnică simplificată trebuie să fie suplimentată de o metodă de evaluare cantitativă, permiţând autorităţii veterinare competente să evalueze conformitatea produsului medicinal cu specificaţiile acestuia, verificată după ce acesta a fost comercializat.

      5. 5. Testarea biologică in vivo sau in vitro trebuie să fie obligatorie atunci când metodele fizico-chimice nu pot asigura o informare corespunzătoare asupra calităţii produsului. O asemenea determinare trebuie să includă, ori de câte ori este posibil, materiale de referinţă şi analize statistice care permit calcularea limitelor de siguranţă. Atunci când aceste teste nu pot fi efectuate pentru produsul finit, acestea pot fi realizate într-o etapă intermediară, cât mai târziu posibil în procesul de

         fabricatie.

         A I

      6. 6. ln cazul in care datele prezentate în secţiunea B specifică

      faptul că o supradoză semnificativă a unei substanţe active este utilizată la fabricarea unui produs medicinal, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie să includă, atunci când este cazul, proprietăţile chimice şi, dacă este necesar, investigarea toxico-farmacologică a modificărilor pe care această substanţă le-a suferit şi eventual caracterizarea şi/sau analiza produselor de degradare.

   3. F.3 Identificarea şi determinarea componenţilor excipientului

   În măsura în care este necesar, componenţii excipientului trebuie să fie supuşi cel puţin testelor de identificare. Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranţilor trebuie să permită verificarea utilizării acestora in conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale în vigoare. Testarea limitei sui:ierioare şi

   inferioare trebuie să fie obligatorie pentru agenţii de conservare, precum şi testarea limitei superioare pentru orice alt component al excipientului care poate să afecteze în mod nefavorabil funcţiile fiziologice. Testarea limitei superioare şi inferioare trebuie să fie obligatorie pentru excipient, dacă acesta poate afecta biodisponibilitatea unei substanţe active, în afara cazului în care biodisponibilitatea este garantată prin alte teste corespunzătoare.

   F.4. Teste de siguranţă

   În afara testelor toxico-farmacologice prezentate împreună cu cererea pentru autorizaţia de comercializare, caracteristicile testelor de securitate, cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea şi toleranţa locală la animale, trebuie incluse în caracteristicile analitice, ori de câte ori astfel de teste trebuie efectuate ca o activitate de rutină, în scopul verificării calităţii produsului.

6. G. TEST DE STABILITATE

1. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţia de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin.(3) lit.f) şi i) trebuie prezentate în conformitate cu următoarele

cerinte:

2' . Trebuie prezentată o descriere a investigaţiilor prin care au

fost determinate durata de valabilitate, condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile pentru sfârşitul perioadei de valabilitate propuse de către solicitant.

1. 3. în cazul premixurilor pentru furaje medicamentate, trebuie furnizate, dacă este necesar, informaţii referitoare la durata de valabilitate a furajelor medicamentate fabricate din aceste premixuri, în conformitate cu instrucţiunile de ·utilizare recomandate.

2. 4. Atunci când înainte de administrare, un produs finit trebuie reconstituit, trebuie solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusă pentru produsul reconstituit, însoţite de date de stabilitate relevante.

3. 5. În cazul flacoanelor ce conţin mai multe doze, trebuie prezentate date de stabilitate pentru a justifica perioada de valabilitate a flaconului după prima prelevare.

4. 6. Atunci când un produs finit este susceptibil de a induce produse de degradare, solicitantul trebuie să le declare şi să indice metodele de caracterizare şi procedurile de testare pentru aceste produse.

5. 7. Concluziile trebuie să cuprindă rezultatele analizelor care justifică durata de valabilitate propusă, in condiţiile de depozitare recomandate şi specificaţiile produsului finit la sfârşitul perioadei de valabilitate a acestuia, în aceleaşi condiţii recomandate de depozitare.

6. 8. Trebuie să fie indicat nivelul maxim acceptabil al produşilor de degradare la sfârşitul perioadei de valabilitate.

7. 9. Trebuie prezentat un studiu al interacţiunii dintre produs şi flacon, ori de câte ori este considerat posibil riscul unei astfel de interacţiuni, în special în cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern.

   PARTEA3

   Testarea siguranţei şi reziduurilor

   Detaliile şi documentele care trebuie să însoţească cererea pentru autorizarea de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 1? alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele:

   1. (i) autoritatea veterinară centrală a României trebuie să se asigure că testele sunt efectuate în conformitate cu prevederile referitoare la buna practică de laborator, stabilite de legislaţia comunitară specifică privind armonizarea legilor, reglementărilor şi prevederilor administrative ale României cu cele ale statelor membre, referitoare la aplicarea principiilor bunei practici de laborator şi la verificarea aplicării acestora pentru testele cu privire la substanţele chimice şi de legislaţia privind inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator (GLP).

      Capitolul I

      Efectuarea testelor

      I

      1. A. TESTAREA SECURITĂTII

         1. 1. Prevederi generale

            1. 1.1. documentaţia privind securitatea trebuie să indice:

               1. a) toxicitatea potenţială a produsului medicinal şi orice efecte

                  periculoase sau nedorite care pot apărea în condiţiile propuse de utilizare la animale. Acestea trebuie să fie evaluate în relatie cu

                  gravitatea stării patologice în cauză; '

               2. b) efectele potenţiale dăunătoare pentru om ale reziduurilor produsului medicinal veterinar sau ale substanţei din alimente

                  obtinute de la animale tratate şi efectele nedorite pe care aceste rez'iduuri le pot crea în prelucrarea industrială a alimentelor;

               3. c) riscurile potenţiale ce pot rezulta, de exemplu, din expunerea oamenilor la produsul medicinal, în timpul administrării acestuia la animale;

               4. d) riscurile potenţiale pentru mediu ce rezultă din utilizarea

               produsului medicinal.

            2. 1.2. Toate rezultatele trebuie să fie sigure şi general valabile. Oricând se consideră corespunzător, trebuie utilizate proceduri matematice şi statistice pentru desemnarea metodelor experimentale şi pentru evaluarea rezultatelor. Clinicienilor trebuie să li se prezinte suplimentar, informaţii despre potenţialul terapeutic al produsului şi despre riscurile legate de utilizarea acestuia.

            3. 1.3. În unele cazuri poate fi necesar să se testeze metaboliţii compusului parental, atunci când aceştia reprezintă reziduurile celui în cauză.

            4. 1.4. Un excipîent utilizat pentru prima dată în domeniul farmaceutic trebuie să fie tratat ca o substantă activă .

               '

         2. 2. Farmacologie

            1. 2.1. Studiile farmacologice sunt de o importanţă fundamentală în clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal produce efectele terapeutice şi prin urmare, studiile farmacologice realizate pe specii de animale experimentale şi ţintă trebuie incluse în Partea a IV-a a prezentei anexe.

            2. 2.2. Totuşi, studiile farmacologice pot, de asemenea, să ajute la înţelegerea fenomenelor toxicologice. În plus, dacă un produs medicinal produce efecte farmacologice în absenţa unui răspuns toxic, sau la doze mai scăzute decât cele necesare pentru provocarea toxicităţii, aceste efecte farmacologice trebuie luate în considerare pe parcursul

               evaluării securităţii produsului medicinal.

            3. 2.3. Prin urmare, documentaţia privind securitatea trebuie să fie precedată întotdeauna de detalii ale investigaţiilor farmacologice efectuate pe animalele de laborator şi de toate informaţiile relevante observate pe parcursul studiilor clinice la animalele ţintă.

         3. 3. Toxicologie

            1. 3.1. Toxicitatea dozei unice

               1. 3. _1.1. Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a se prevede:

                  1. a) efectele posibile ale supradozării acute la speciile ţintă,

                  2. b) efectele posibile ale administrării accidentale la oameni,

                  3. c) dozele care pot fi utilizate în mod util în studiile privind doza repetată.

                  1. 3.1.2. Studiile privind toxicitatea dozei unice trebuie să indice efectele toxice acute ale substanţei şi timpul care precede debutul şi remiterea acestora.

                  2. 3.1.3. Aceste studii trebuie efectuate, in mod normal, pe cel puţin două specii de mamifere. Una dintre speciile de mamifere poate fi înlocuită, dacă este cazul, cu o specie de animale pentru care este destinat produsul medicinal. În mod normal trebuie studiate cel puţin două căi diferite de administrare. Una dintre acestea poate fi aceeaşi sau similară cu cea propusă pentru speciile ţintă. Dacă este anticipată o expunere substanţială a utilizatorului la produsul medicinal, de exemplu prin inhalare sau contact dermic, aceste căi trebuie studiate.

                  1. 3.1. 4. În scopul reducerii numărului animalelor implicate şi a suferinţei acestora, trebuie perfectate continuu noi protocoale pentru testarea toxicităţii dozei unice. Studiile efectuate în conformitate cu aceste proceduri noi trebuie acceptate în momentul în care sunt validate în mod corespunzător, precum şi studiile efectuate în conformitate cu prevederile ghidurilor stabilite, recunoscute pe plan internaţional.

            2. 3.2. Toxicitatea dozei repetate

               1. 3.2.1. Testele de toxicitate a dozei repetate sunt destinate să pună în evidenţă orice schimbări fiziologice şi/sau pa-to.109:ice induse de administrarea repetată a substanţei acUve sau a

                  combinaţiilor de substanţe active examinate, precum şi pentru a stabili modul în care aceste modificări sunt legate de doza respectivă.

               2. 3.2.2. În cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate numai utilizării la animalele care nu sunt de interes economic, este suficient în mod normal, un studiu privind toxicitatea dozei repetate pentru una din speciile de animale experimentale. Acest studiu poate fi înlocuit cu un studiu efectuat pe animalul ţintă. Frecvenţa şi calea de administrare, precum şi durata studiului trebuie alese tinând cont de conditiile de utilizare

                  clinică propuse. Investigatoru'l trebuie să motive'ze extinderea,

                  durata încercărilor şi dozele alese.

               3. 3.2.3. În cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate utilizării la animalele destinate producerii de alimente, studiul trebuie să fie efectuat pe cel puţin două specii, din care una trebuie să fie ne-rozătoare. Investigatorul trebuie să motiveze alegerea speciilor, având în vedere cunoştinţele disponibile despre metabolismul produsului la animale şi la om. Substanţa test trebuie administrată pe cale verbală. Durata testului trebuie să fie de cel puţin 90 zile. Investigatorul trebuie să declare în mod clar şi să motiveze alegerea metodei, frecvenţa administrării şi durata experimentelor.

               4. 3.2.4. În mod normal, doza maximă trebuie selectată astfel

                  încât să producă efecte de la dăunătoare până la nesemnificative. Doza cea mai scăzută nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.

               5. 3.2.5. Evaluarea efectelor toxice trebuie să se bazeze pe observarea comportamentului, creşterii, testelor hematologice şi fiziologice, în special a celor referitoare la organele excretoare, şi de asemenea, pe rapoartele de necropsie şi datele histologice de însoţire. Alegerea domeniului şi gamei fiecărui grup d teste depinde de speciile de animale utilizate şi de nivelul cunoştinţelor

                  I

                  ştiintifice la acea dată.

                  A

               6. 3.2.6. ln cazul combinaţiilor noi de substanţe cunoscute şi

                  care au fost investigate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, testele dozei repetate pot fi, cu excepţia cazului în care testele de toxicitate au demonstrat efecte toxice de potenţare sau efecte toxice noi, modificate corespunzător de către investigator, care trebuie să indice motivele unor astfel modificări.

                  3.3 Toleranţa pentru speciile ţintă

                  Trebuie prevăzute detalii cu privire la orice semne de intoleranţă ce au fost observate pe parcursul studiilor efectuate pe speciile ţintă, în conformitate cu cerinţele Părţii a IV-a, cap. I, lit. B. Trebuie identificate studiile în cauză, dozele la care a apărut intoleranţa, speciile şi rasele în cauză. De asemenea, trebuie să fie prevăzute detalii ale oricăror modificări fiziologice neaşteptate.

                  1. 3.4. Toxicitatea reproductivă, inclusiv teratogenitatea

                     1. 3.4.1. Studierea efectelor asupra reproducţiei.

                        1. 3.4.1.1. Scopul acestui studiu este identificarea posibilei deteriorări a funcţiei de reproducţie la masculi sau femele, sau a efectelor dăunătoare pentru descendenţă ce rezultă ca urmare a administrării produselor medicinale sau substanţelor aflate în curs de investigare.

                        2. 3.4.1.2. În cazul substanţelor sau al produselor medicinale destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, studiul efectelor asupra reproducţiei trebuie efectuat în cursul a două generaţii, pentru cel puţin o specie, de obicei pe rozătoare. Substanţa sau produsul în curs de investigare trebuie administrate masculilor şi femelelor la o dată corespunzătoare înainte de împerechere. Administrarea trebuie să continue până la înţărcarea generaţiei F2. Trebuie utilizate cel puţin trei nivele de doze. Doza maximă trebuie selectată astfel încât să producă efecte de la dăunătoare la nesemnificative. Cel mai scăzut nivel al dozei nu trebuie să producă nici un semn de toxicitate.

                        3. 3.4.1.3. Evaluarea efectelor asupra reproducţiei trebuie să se bazeze pe fertilitate, gestaţie şi comportament matern; alăptarea, creşterea şi dezvoltarea descendentului F1 de la concepţie la maturitate; dezvoltarea descendentului F2 până la înţărcare.

                     2. 3.4.2. Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea

                        1. 3.4.2.1. În cazul substanţelor sau produselor medicinale destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, trebuie efectuate studii ale efectelor embriotoxice/ fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puţ-tn două specii de mamifere, de obicei rozătoare şi iepuri. DetaUile testului

                           (numărul de animale, dozele, data administrării şi criteriile pentru evaluarea rezultatelor) depind de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii şi nivelul semnificaţiei statistice pe care trebuie să le atingă rezultatele. Studiul efectuat pentru rozătoare poate fi combinat cu studiul efectelor asupra funcţiei de

                           reproductie.

                           ' ….

                        2. 3.4.2.2. ln cazul substanţelor sau produselor medicinale care

                           nu sunt destinate utilizării la animalele producătoare de hrană, studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, incluzând teratogenitatea, trebuie solicitat pentru cel puţin o specie, care poate fi specia ţintă, dacă produsul este destinat utilizării la animale care pot fi utilizate în scopuri de reproducţie.

                  2. 3.5. Mutagenitatea

                     1. 3.5.1. Testele de mutagenitate sunt destinate evaluării potenţialului substanţelor de a produce schimbări transmisibile prin materialul genetic al celulelor.

                     2. 3.5.2. Orice substanţă nouă destinată utilizării în produsele medicinale veterinare trebuie să fie evaluată în privinţa proprietăţilor mutagene.

                  3. 3.6. Carcinogenitatea

                     Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung la animale trebuie solicitate, de obicei, pentru substanţe la care este expus omul si care :

                     1. a) prezintă o analogie chimică cu carcinogenii cunoscuţi,

                     2. b) pe durata testării mutagenităţii au indus rezultate indicând posibilitatea efectelor carcinogene,

                     3. c) au determinat semne suspecte pe parcursul testării toxicitătii.

                        '

                  4. 3.7. Excepţii

                  Atunci când un produs medicinal este destinat utilizării topice, trebuie investigată absorbţia sistemică pentru specia ţintă. Dacă se dovedeşte că absorbţia sistemică este neglijabilă, testele de toxicitate pentru doza repetată, testele pentru toxicitatea reproducţiei şi testele de carcinogenitate pot fi excluse, în afara cazului în care:

                  1. a) în condiţiile de utilizare stabilite, este probabilă fngeslia verbală a produsului medicinal de către anima’! sau,

                  2. b) produsul medicinal poate pătrunde în alimentele obţinute de la animale tratate (preparatele intramamare).

         4. 4. Alte cerinte

            1. 4.1. lmunoto'xicitatea

               1. 4.1.1. Atunci când efectele observate pe parcursul studiilor dozei repetate la animale, includ modificări specifice în greutatea şi/sau histologia organelor limfoide, precum şi modificări în celularitatea tesuturilor limfoide, a măduvei osoase sau a

                  periferice,

                  –'leucocitelor investigatorul trebuie să ia în considerare

                  necesitatea unor studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar.

                  La proiectarea unor astfel de studii şi evaluarea rezultatelor acestora, trebuie luat în considerare nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.

                  1. 4.2 Proprietăţile microbiologice ale reziduurilor

                     1. 4.2.1. Efecte potenţiale asupra florei intestinale la om. Riscul microbiologic prezentat de reziduurile compuşilor anti-microbieni pentru flora intestinală la om trebuie să fie investigat în conformitate cu nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.

                     2. 4.2.2. Efecte potentiale asupra microorganismelor utilizate

                        I A

                        pentru prelucrarea industrială a hranei. ln anumite cazuri, poate fi

                        necesară efectuarea de teste pentru a se determina dacă reziduurile provoacă dificultăţi care să afecteze procesele tehnologice din prelucrarea industrială a alimentelor.

                  2. 4.3 Observaţii la om

                  Trebuie prezentate informaţii care să specifice dacă constituenţii produsului medicinal veterinar sunt folosiţi ca produse medicinale în terapia umană. Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie întocmit un raport cu privire la toate efectele observate la om (inclusiv reacţii adverse) şi la cauza acestora, în măsura în care acestea pot fi importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar şi când este cazul, în lumina rezultatelor testelor din documentele bibliografice. Atunci când constituenţii produselor medicinale veterinare sunt ei înşişi neutilizaţi sau ou mai sunt utilizaţi ca produse medicinale în terapia umană, tre.buie să fle

                  declarate motivele.

         5. 5. Ecotoxicitatea

            1. 5.1 Scopul studierii ecotoxicităţii produsului medicinal veterinar este evaluarea efectelor potenţiale dăunătoare pe care utilizarea produsului le poate provoca mediului şi identificarea oricăror măsuri de precauţie ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.

            2. 5.2 O evaluare a ecotoxicităţii trebuie să fie obligatorie pentru

               orice cerere de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar, altele decât cererile depuse în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1).

            3. 5.3 Această evaluare trebuie efectuată în două faze:

               În prima fază, investigatorul trebuie să evalueze extinderea potenţială a expunerii la mediu a produsului, a substanţelor sale active sau a metabolitilor relevanti, tinând cont de:

               1. a) speciile ţi'ntă şi modu'l d'e utilizare propus (de exemplu:

                  medicaţie efectuată în masă sau pentru animale individuale)

               2. b) metoda de administrare, în special măsura probabilă în care produsul va intra direct în sistemele mediului.

               3. c) excreţia posibilă de către animalele tratate a produsului, a substanţelor sale active sau a metaboliţilor relevanţi în mediu şi persistenţa în astfel de excretii.

               4. d) eliminare'a produsului neutilizat sau a deşeurilor

            acestuia.

            1. 5.4. În faza a doua, ţinând cont de gradul de expunere a produsului la mediu şi de informaţiile disponibile referitoare fa proprietăţile fizico – chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului care a fost obţinut pe parcursul efectuării celorlalte teste şi experimente solicitate de prezenta normă sanitară veterinară, investigatorul trebuie să decidă dacă este necesară o investigare specifică ulterioară a efectelor produsului asupra ecosistemelor specifice.

            2. 5.5. Dacă este necesar, poate fi solicitată o investigare ulterioară a:

            a)destinaţiei şi comportamentului în sol, b)destinaţiei şi comportamentului în apă şi aer, c)efectelor asupra organismelor acvatice,

            1. d) efectelor asupra altor organisme, în afara organismelor tintă.

            Aceste ' investigări ulterioare trebuie să fie efectuate în

            conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislaţia comunitară specifică cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor, şi prevederilor administrative ale României cu statele membre, referitoare la clasificarea, ambalarea şi etichetarea substanţelor periculoase sau, atunci când un scop final nu este acoperit în întregime de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsul medicinal veterinar şi/sau substanţa (substanţele) activă(e) a/ale acestora şi/sau metaboliţii de excreţie, după caz. Numărul şi tipurile de teste, precum şi criteriile de evaluare ale acestora, depinde de nivelul cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii.

            Capitolul li

            Prezentarea datelor şi documentelor

            Dosarul testelor de siguranţă trebuie să includă următoarele:

            1. a) o introducere care defineşte subiectul, însoţită de orice referinţe bibliografice utile;

            2. b) identificarea detaliată a substanţei în studiu, incluzând:

               1. 1. denumirea internaţional nebrevetata (INN);

               2. 2. numele Uniunii Internaţionale de Chimie Pură şi Aplicată (IUPAC);

               3. 3. numărul acordat de Chemical Abstract Service (CAS);

               4. 4. clasificarea terapeutică şi farmacologică;

               5. 5. sinonime şi abrevieri;

               6. 6. formula structurală;

               7. 7. formula moleculară;

               8. 8. greutatea moleculară;

               9. 9. gradul de impuritate;

               1O. compoziţia calitativă şi cantitativă a impurităţilor;

               1. 11. descrierea proprietăţilor fizice;

               2. 12. punctul de topire;

               3. 13. punctul de fierbere;

               4. 14. presiunea de vapori;

               5. 15. solubilitatea în apă şi solvenţi organici, exprimată în g/I cu indicarea temperaturii;

               6. 16. densitatea;

               7. 17. spectrele de rotaţie, refracţie, etc.

            3. c) un protocol experimental detaliat care precizează motivele oricărei omisiuni a anumitor teste indicate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cu privire la specie, rasă sau tip de animale, atunci când au putut fi obţinute, numărul lor şi condiţiile în care acestea au fost adăpostite şi furajate, declarând printre altele dacă acestea au fost libere de agenţi patogeni specifici (SPF);

            4. d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie descrise cu detalii pentru a permite evaluarea critică a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de către autor. În scopul explicaţiei, rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;

            5. e) o analiză statistică a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitată de programul de testare şi variaţia datelor;

            6. f) o discuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute, care să conducă la concluzii referitoare la siguranţa substanţei, la limita sa de siguranţă pentru animalul testat şi animalul ţintă şi la efectele secundare posibile, la domeniilor sale de aplicare, la nivelurile dozei active ale acesteia şi la orice incompatibilităţi posibile;

            7. g) o descriere detaliată şi o discuţie amănunţită a rezultatelor studiului referitor la siguranţa reziduurilor în alimente şi relevanţa acestuia pentru evaluarea riscurilor potenţiale prezentate de reziduuri pentru om. Această discuţie trebuie să fie urmată de propuneri pentru a se asigura că este eliminat orie pericol pentru om, prin aplicarea criteriilor de evaluare recunoscute pe plan internaţional (de exemplu: nici un nivel de efect observat la animale, propuneri pentru o alegere a factorului de siguranţă şi pentru un consum zilnic acceptabil (ADI));

            8. h) o discuţie amănunţită referitoare la orice riscuri pentru

               persoanele care prepară sau administrează produsul medicinal la animale, urmată de propuned pentru măsuri adecvate de reducere a unor astfel de r1scuri:;

            9. i) o prezentare amănunţită a riscurilor pe care le poate prezenta pentru mediu utilizarea produsului medicinal veterinar În condiţiile practice propuse, urmată de propuneri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri;

            10. j) toate informaţiile necesare pentru a aduce la cunoştinţa clinicianului utilitatea produsului propus. Prezentarea trebuie să fie suplimentată cu sugestii referitoare la efectele secundare şi tratamentul in cazul apariţiei reacţiilor toxice acute la animalele la care trebuie administrat produsul;

                I

            11. k) un raport final al expertului, care trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a informatiilor in conformitate cu prevederile Cap. li al prezentei norme sanitare veterinare, împreună cu un rezumat detaliat al tuturor rezultatelor testelor de siguranţă relevante şi însoţit de

            referinţe bibliografice exacte.

            Capitolul I Efectuarea testelor

      2. B. TESTAREA REZIDUURILOR

         1. 1. Prevederi generale

            I I

            1. 1.1. în sensul prezentei norme sanitare veterinare, ,,reziduuri” înseamnă toate substantele active sau metaboliti ai acestora care rămân În carne sau în alte produse alimentare provenite de la animalul la care a fost administrat produsul medicinal în cauză.

            2. 1.2. Scopul studierii reziduurilor este de a determina în ce condiţii şi în ce măsură reziduurile persistă în alimentele provenite de la animalele tratate şi pentru a stabili perioadele de aşteptare care trebuie să fie respectate în scopul înlăturării oricărui risc pentru sănătatea publică şi/sau a deficiente în prelucrarea industrială a acestor alimente.

            3. 1.3. Evaluarea riscului datorat reziduurilor necesită; stabnirea PrezentI ei reziduurilor la animalele tratate În conditI iile recomandate de utilizare şi investigarea efectelor acestor reziduuri.

            4. 1.4. În cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizării la animalele producătoare de alimente, documentaţia referitoare la reziduuri trebuie să indice:

               1. a) în ce măsură şi cât timp persistă reziduurile produsului medicinal veterinar sau metabolitii acestuia în tesuturile animalului

                  tratat sau în alimentele obtinute d'e la acesta; '

               2. b) faptul că, în sco'pul de a se preveni orice risc pentru sănătatea consumatorului de alimente provenite de la animalele tratate sau dificultăţile care pot apare la prelucrarea industrială a alimentelor, este posibil să se stabilească perioade de aşteptare realiste, care pot fi respectate în condiţii practice de creştere;

               3. c) faptul că sunt disponibile metode analitice practice, adecvate pentru utilizarea de rutină, pentru a verifica conformitatea cu perioada de aşteptare.

         2. 2. Metabolismul şi cinetica reziduurilor

            1. 2.1. Farmacocinetică (absorbţie, distribuţie, biotransformare, excreţie)

               1. 2.1.1. Scopul studiilor farmacocinetice pentru reziduurile produselor medicinale veterinare este de a evalua absorbţia, distribuţia, biotransformarea şi excreţia produsului la specia ţintă.

               2. 2.1.2. Produsul final sau o formulare care este bioechivalentă, trebuie să fie administrat la specia ţintă în doza maximă recomandată.

               3. 2.1.3. Având în vedere metoda de administrare, gradul de absorbţie a produsului medicinal trebuie să fie descris în întregime. Dacă se demonstrează că absorbţia sistemică a produselor pentru aplicare topică este neglijabilă, nu trebuie să fie solicitate şi alte studii ale reziduurilor.

               4. 2.1.4. Trebuie să fie descrisă distribuţia produsului medicinal la specia ţintă. Trebuie să fie luată în considerare posibilitatea legării de proteinele din plasmă, trecerea în lapte sau ouă şi acumularea compuşilor lipofili.

               5. 2.1.5. Trebuie să fie descrise căile de excreţie ale produsului de către animalul ţintă. Trebuie să fie identificaţi şi caracterizaţi principalii metaboliţi.

            2. 2.2. Depleţia reziduurilor

               1. 2.2.1. Scopul acestor studii care măsoară viteza de depfeţi,e a reziduurilor la animalul ţintă după ultima administrare a produsului

                  medicinal, este de a permite stabilirea perioadelor de aşteptare.

               2. 2.2.2. La diferite intervale de timp după ce animalul supus testării a primit doza finală de produs medicinal, trebuie să fie determinate prin metode fizice, chimice sau biologice adecvate cantităţile de reziduuri prezente. Trebuie să fie specificate procedurile tehnice, siguranţa şi sensibilitatea metodelor utilizate.

         3. 3. Metoda analitică de rutină pentru detectarea reziduurilor

            1. 3.1. Trebuie să fie propuse proceduri analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinări de rutină şi care au un nivel de sensibilitate care să permită depistarea cu certitudine a încălcării limitelor reziduale permise, in conformitate cu prevederile legislaţiei naţionale.

            2. 3.2. Metoda analitică propusă trebuie să fie descrisă în detaliu. Aceasta trebuie să fie validată şi suficient de exigentă pentru utilizarea în condiţii normale de monitorizare de rutină a reziduurilor.

            3. 3.3. Trebuie să fie descrise următoarele caracteristici ale metodei de analiza:

1. a) specificitate,

2. b) acurateţe, inclusiv sensibilitate, c)precizie,

1. d) limită de detecţie,

2. e) limită de cantitate,

3. f) caracter practic şi aplicabilitate în condiţii normale de laborator,

4. g) susceptibilitate la interferenţă.

Capitolul li

Prezentarea datelor şi documentelor

Dosarul testelor pentru reziduuri trebuie să cuprindă următoarele :

1. a) o introducere care defineşte subiectul, însoţită de orice referinţe bibliografice utile ;

2. b) o identificare detaliată a produsului medicinal, inclusiv :

   1. 1. compoziţia;

   2. 2. puritatea;

   3. 3. identificarea lotului;

   4. 4. relaţia cu produsul final;

   5. 5. activitatea specifică şi puritatea radioactivă a

      substantelor marcate radioactiv;

      ' 6. poziţia atomilor marcaţi în moleculă;

3. c) un protocol experimental detaliat ce prezintă motivele oricărei omiteri a anumitor teste menţionate anterior, o descriere a metodelor, a aparaturii şi a materialelor utilizate, detalii referitoare la specia, rasa sau tipul de animale, atunci când acestea au putut fi obţinute, numărul lor şi condiţiile în care acestea au fost adăpostite şi furajate;

4. d) toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale trebuie să fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele să fie evaluate critic, independent de interpretarea acestora de către autor. Rezultatele pot fi însoţite de ilustraţii;

5. e) o analiză statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este cerut de programul de testare, precum şi

   variatia datelor;

6. f) o di'scuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute,

   urmată de propuneri pentru limitele reziduale maxime ale substanţelor active conţinute în produs, specificându-se reziduul marker şi ţesuturile ţintă implicate, precum şi propuneri referitoare la perioadele de aşteptare necesare pentru a se asigura că în alimentele obtinute de la animalele tratate nu sunt

   prezente rezid' uuri care ar putea constitui un risc

   pentru consumatori;

7. g) un raport final al expertului, care prezintă o analiză critică detaliată a informaţiilor prezentate anterior, în lumina nivelului cunoştinţelor ştiinţifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor pentru reziduuri şi referinţe bibliografice precise.

Partea a- 4-a

Testare pre-clinică şi clinică

Particularităţile şi documentele care trebuie să îns.oţeasc:ă cererile de autorizare de comercializare, in conformîtate cu

prevederile art.12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1), trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile acestei părţi.

Capitolul I Cerinţe pre-clinice

Studiile pre-clinice sunt solicitate pentru a se stabili activitatea farmacologică şi toleranţa produsului.

1. A. FARMACOLOGIE

   1. A.1. Farmacodinamică

      1. A.1.1. Studiul farmacodinamicii trebuie să urmeze două linii distincte de abordare:

      2. A.1.2. în primul rând, mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice pe care se bazează cererea recomandată în practică, trebuie să fie descrise în mod adecvat. Rezultatele trebuie să fie exprimate în termeni cantitativi (utilizând, de exemplu, curbe doză-efect, curbe timp-efect, etc.) şi ori de câte ori este posibil, în comparaţie cu o substanţă a cărei activitate este bine cunoscută. în cazul în care a fost susţinută o eficacitate mai mare pentru o substanţă activă, diferenţa trebuie să fie demonstrată şi dovedită a fi semnificativă din punct de vedere statistic.

      3. A.1.3. În al doilea rând, investigatorul trebuie să prezinte o

         evaluare farmacologică generală a substant'ei active, cu referire

         specială la posibilitatea apariţiei efectelor secundare. ,l..n general, trebuie să fie investigate funcţiile principale.

      4. A.1.4. Investigatorul trebuie să identifice efectul căii de administrare, formularea, etc., asupra activităţii farmacologice a substantei active.

         1. A. 1'.5. Cercetările trebuie să fie intensificate atunci când doza

            recomandată se apropie de cea care poate produce reacţii adverse.

            '

            ,.

            1. A.1.6. Tehnicile experimentale, în afara cazului în care acestea sunt proceduri standard, trebuie să fie descrise detaliat, astfel încât să se permită a fi reproduse, iar investigatorul trebuie să stabilească valabilitatea acestora. Rezultatele experimentale trebuie să fie prezentate clar şi, pentru anumite tipuri de teste, trebuie furnizată semnificatia lor statistică.

            2. A.1.7. ln afara cazului în care sunt prezentate motive

            întemeiate care demonstrează contrariul, trebuie să fie investigată, de asemenea, orice modificare cantitativă a răspunsurilor ce rezultă din administrarea repetată a substanţei.

            ' A

            I I

            • • A.1.8. Combinatiile medicinale pot fi determinate fie pe baze farmacologice, fie prin indicaţii clinice. ln primul caz, studiile farmacodinamice şi/sau farmacocinetice, trebuie să demonstreze acele interactiuni care ar putea face recomandabilă combinatia în

            A

            sine, pentru utilizare clinică. ln cel de al doilea caz, atunci când

            justificarea ştiinţifică a combinaţiei medicinale este cercetată prin intermediul experimentelor clinice, investigatorul trebuie să determine dacă efectele aşteptate ale combinaţiei respective pot fi demonstrate la animale şi trebuie să fie verificată, importanţa oricărei reactii adverse. Dacă o combinatie include o substantă

            activă nouă, a' ceasta din urmă trebuie să fi' fost studiată anterior î'n

            amănunt.

   2. A.2. Farmacocinetică

      lnformatiile farmacocinetice de bază referitoare la o substantă activă nouă', sunt utile în contextul clinic. Obiectivel'e

      farmacocinetice pot fi împărţite în două domenii principale:

      1. (i) farmacocinetică descriptivă – care conduce la evaluarea parametrilor de bază, cum sunt: epurarea organismului, volumul (volumele) de distribuţie, timpul mediu de remanenţă, etc.

      2. (ii) utilizarea acestor parametri pentru a cerceta relaţiile dintre regimul de dozare, concentraţia în plasmă şi ţesut şi efectele farmacologice, terapeutice sau toxice.

      Pentru speciile ţintă, studiile farmacocinetice sunt, necesare în scopul utilizării produselor medicinale cu cea mai mare eficacitate şi siguranţă posibile. Astfel de studii sunt utile, în special pentru a ajuta clinicianul la stabilirea regimului de dozare (calea şi locul de administrare, doza, intervalul dozării, numărul de administrări, etc.) şi de a adopta regimuri de dozare în conformitate cu anumite variabile ale populaţiei (de exemplu: vârstă, boală). Astfel de studii pot fi mai eficiente la unele animale şi oferă, în

      general, mai multe informatii decât studiile clasice de titrare a

      A I

      dozei. ln cazul unor combinatii noi ale substantelor cunoscute ce

      au fost investigate în conform'itate cu prevederile' prezentei norme

      sanitare veterinare, studii farmacocinetice ale combinatiei

      determinate nu sunt solicitate dacă se poate justifiea faptuJ 'că

      ' ' '

      administrarea substan'telor active sub formă de combinatie

      determinată nu le modifică proprietăţile farmacocinetice.

      1. A.2.1 Biodisponibilitate/bioechivalenţă

         Trebuie să fie întreprinse studii corespunzătoare de biodisponibilitate pentru a stabili bioechivalenţa in urmatoarele cazuri:

         1. a) atunci când se compară un produs medicinal reformulat cu un alt produs existent;

         2. b) atunci când se compară o metodă sau o cale de administrare nouă cu una deja stabilită;

         3. c) în toate cazurile la care se referă prevederile art. 13 alin. (1) al prezentei norme sanitare veterinare.

2. B. TOLERANT,A LA SPECIILE DE ANIMALE T, INTĂ

   Scopul acestui studiu ce trebuie să fie realizat pentru toate

   speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal, este de a efectua teste de toleranţă locală şi generală pentru toate speciile de animale, în scopul de a stabili o dozare tolerată suficient de largă pentru a permite o limită de siguranţă adecvată şi simptome clinice de intoleranţă, utilizând calea (căile) de administrare recomandate, în măsura în care acest lucru poate fi realizat prin creşterea dozei terapeutice şi/sau a duratei tratamentului. Raportul referitor la aceste teste trebuie să conţină cât mai multe detalii posibile despre efectele farmacologice şi reacţiile adverse aşteptate. Acestea din urma trebuie să fie evaluate ţinând cont de faptul că animalele utilizate pot avea o valoare foarte mare. Produsul medicinal trebuie să fie administrat cel puţin pe calea de administrare recomandată.

3. C. REZISTENT,A

Date referitoare la apariţia unor organisme rezistente sunt

necesare în cazul unor produse medicinale utilizate pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infecţioase sau a infestaţiilor parazitare la animale.

Capitolul li Cerinte clinice

'

1. 1. Principii generale

   1. 1.1. Scopul testelor clinice este de a demonstra sau confirma

      efectul unui produs medicinal veterinar după administrarea dozei recomandate, de a specifica indicaţiile şi contraindicaţiile acestuia, în conformitate cu specia, vârsta, rasa sau sexul, instrucţiunile de utilizare ale acestuia, orice reacţie adversa care poate apare, siguranta şi toleranta sa în conditii normale de utilizare.

      1.2' . Aln afară de'

      cazul în care'

      se justifică, testele clinice trebuie

      să fie efectuate pe animale de control (teste clinice controlate). Efectul obţinut trebuie sa fie comparat cu un placebo sau cu absenţa tratamentului şi/sau cu efectul unui produs medicinal autorizat despre care se cunoaşte că are valoare terapeutică. Trebuie să fie raportate toate rezultatele obţinute, pozitive sau negative.

      1. 1.3. Trebuie să fie specificate metodele utilizate pentru a

         I

         stabili diagnosticul. Rezultatele trebuie să fie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau conventionale. Trebuie să fie utilizate şi justificate metode statistice adecvate.

      2. 1.4. în cazul unui produs medicinal veterinar destinat iniţial utilizării ca promotor de creştere, o atenţie deosebită trebuie să fie acordată următoarelor:

         1. a) randamentului produsului animalier;

         2. b) calităţii produsului animalier (calităţi organoleptice, nutriţionale, igienice şi tehnologice);

         3. c) eficienţei nutriţionale şi creşterii animalului;

         4. d) statusului general de sănătate a animalului;

         Datele experimentale trebuie să fie confirmate de date obţinute în condiţii practice de teren.

      3. 1.5. Atunci când, în ceea ce priveşte indicaţiile terapeutice specifice, solicitantul poate demonstra faptul că nu poate furniza date suficiente referitoare la efectul terapeutic, deoarece:

         1. a) indicaţiile pentru care produsul medicinal în cauză este destinat sunt întâlnite atât de rar, încât nu se poate aştepta din partea solicitantului, sa furnizeze dovezi suficiente;

         2. b) în condiţiile situaţiei prezente a cunoştinţelor ştiinţifice, nu pot fi furnizate informaţii suficiente;

      I

      Autorizaţia de comercializare poate fi acordată numai în următoarele conditii:

      1. a) produsul medicinal în cauză urmează să fie livrat numai pe bază de reţetă veterinara şi, în anumîte situaţii, poate fi administrat numai sub supraveghere

         veterinară strictă;

      2. b) prospectul şi orice alte informaţii trebuie sa atragă atenţia medicului veterinar practician asupra faptului că, în anumite situaţii specifice, detaliile disponibile referitoare la produsul medicinal în cauză sunt încă incomplete.

2. 2. Efectuarea testelor

   1. 2.1. Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare amplu şi detaliat care trebuie să fie înregistrat în scris înainte de începerea testării. Bunăstarea animalelor supuse testării trebuie să fie supusă supravegherii veterinare şi trebuie să fie luată în considerare în totalitate pe parcursul elaborării oricărui protocol de testare şi pe toata durata desfăşurării testului.

   2. 2.2. Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice pre­

      stabilite pentru organizarea, desfăşurarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea testelor clinice.

   3. 2.3. Înainte de începerea oricărui test trebuie să fie obţinut şi documentat acordul în cunoştinţă de cauză al proprietarului animalelor care trebuie să fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris despre consecinţele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor testate sau interzicerea recoltării de alimente ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată şi

      datată de către proprietarul animalelor, trebuie să fie inclusă în documentatia testului.

      A I

   4. 2.4. ln afară de cazul în care testul este efectuat „în orb”,

      I

      prevederile art. 57, 58 şi 59 ale prezentei norme sanitare veterinare, privind etichetarea produselor medicinale veterinare, se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utilizării în testele clinice veterinare. În toate cazurile, mentiunea "numai pentru teste clinice veterinare" trebuie aplicată vizibil şi să nu poată fi ştearsă.

      Capitolul III

      Date şi documente

      I

      Dosarul referitor la eficacitate trebuie să contină o introducere care defineşte subiectul, însoţită de once documentaţie

      bibliografică utilă. Întreaga documentaţie pre-clinică şi clinică trebuie sa fie suficient de detaliată pentru a permite o apreciere obiectivă. Toate studiile şi testele trebuie să fie raportate solicitantului, fie că sunt favorabile sau nefavorabile.

      1. 1. Evidenţe ale observaţiilor pre-clinice

         1. 1.1. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie prezentate date ale rezultatelor testelor care demonstrează:

            1. a) acţiuni farmacologice;

               b}mecanisme farmacologice care stau la baza efectului terapeutic;

               1. c) principalele procese farmacocinetice;

         2. 1.2. Dacă pe parcursul desfăşurării testelor apar rezultate neaşteptate, acestea trebuie detaliate.

            Suplimentar, în toate studiile pre-clinice trebuie să fie furnizate următoarele:

            1. a) un rezumat;

            2. b) un protocol experimental detaliat ce oferă o descriere a metodelor, a aparaturii şi materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vârsta, greutatea, sexul, numărul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea şi programul de administrare;

            3. c) o analiză statistică a rezultatelor, atunci când este relevantă;

            4. d) o prezentare obiectivă a rezultatelor obţinute, care conduc la concluzii referitoare la siguranţa şi eficacitatea produsului.

         3. 1.3. Omiterea parţială sau totală a acestor date trebuie explicată.

      1. 2.1. Evident'e ale observat'iilor clinice

         1. 2.1.1. Toate datele trebuie să fie furnizate de către fiecare investigator pe fişe individuale de înregistrare în cazul unui tratament individual şi pe fişe colective de înregistrare, în cazul unui tratament colectiv.

         2. 2.1.2. Datele prezentate trebuie să cuprindă următoarele.: a)numele, adresa, funcţia şi calificările investigatorulut

            responsabil;

            1. b) locul şi data efectuării tratamentului; numele şi adresa

               proprietarului animalelor;

            2. c) detalii despre protocolul de testare, oferind o descriere a metodelor utilizate, inclusiv metodele de randomizare şi de testare oarbă, detalii cum ar fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea animalelor de testare, speciile, rasele sau tipurile, vârsta, greutatea, sexul, statusul fiziologic;

            3. d) metoda de creştere şi furajare, declarându-se compoziţia furajului, precum şi natura şi cantitatea tuturor aditivilor conţinuţi în furaj;

            4. e) istoricul cazului (cât mai complet posibil), apariţia şi cursul oricărei boli intervenite pe parcurs ;

            5. f) diagnosticul şi metodele utilizate pentru stabilirea acestuia;

            6. g) simptomele şi gravitatea bolii, dacă este posibil în conformitate cu criteriile conventionale;

            7. h) identificarea precisă a formulării 'testului clinic utilizat la

               testare;

            8. i) dozarea produsului medicinal, metoda, calea şi frecvenţa administrării şi precauţiile luate în timpul administrării (durata injectării, etc.), dacă este cazul;

            9. j) durata tratamentului şi perioada de observaţie ulterioară;

            10. k) toate detaliile referitoare la produsele medicinale (altele decât cele aflate în studiu) care au fost administrate pe durata perioadei de examinare, fie anterior fie în acelaşi timp cu produsul de testare şi în acest ultim caz, detalii ale interactiunilor observate;

                1. I) toate rezultatele testelor clinice' (inclusiv rezultatele

                   nefavorabile sau negative), împreuna cu o declaraţie completă a observaţiilor clinice şi rezultatele testelor obiective de activitate (analize de laborator, teste fiziologice), solicitate pentru a evalua cererea. Trebuie specificate tehnicile utilizate, precum şi semnificaţia oricărei variaţii a rezultatelor explicate (de exemplu: variaţia metodei, variaţia individuală sau efectele medicaţiei). Demonstrarea efectului farmacodinamic la animale nu trebuie să fie ea însăşi suficientă pentru a justifica concluziile referitoare la oricare efect terapeutic;

                   1. m) toate aspectele particulare ale oricăror efecte neintenţionate dăunătoare sau nu, precum şi ale oricăror masuri luate în consecinţă. Daca este posibil, trebuie să fie investigată relaţia cauză – efect;

                   2. n) efectul asupra performantei animalelor utilizate în testare (exemplu: producţia de lapte, producţia de ouă şi funcţia de reproducţie);

                   3. o) efectele asupra calităţii alimentelor obţinute de la

                      animalele tratate, în special în cazul produselor medicinale destinate utilizării ca promotori de creştere;

                   4. p) o concluzie asupra fiecărui caz individual sau, în cazul unui tratament colectiv, o concluzie asupra fiecărui caz colectiv.

         3. 2.1.3. Omiterea unuia sau a mai multor prevederi la care se face referire la punctele a) – p), trebuie să fie justificată.

         4. 2.1.4. Deţinătoru I autorizaţiei de comercializare a produsului trebuie să facă toate demersurile necesare pentru a se asigura faptul că documentele originale care au alcătuit baza datelor furnizate, sunt păstrate pentru o perioadă de cel puţin 5 ani după ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat.

      2. 2.2. Rezumatul şi concluziile observaţiilor clinice

         1. 2.2.1. Pentru fiecare test clinic, observaţiile clinice trebuie să fie rezumate într-un tablou sinoptic al testelor şi rezultatelor acestora, indicând în special:

            1. a) numărul de controale, numărul de animale tratate, fie individual fie colectiv, cu o repartiţie în conformitate cu

               specia, rasa sau categoria de animale, vârsta şi sexul;

            2. b) numărul de animale retrase prematur din testări şi motivele unei astfel de retrageri;

            3. c) în cazul animalelor de control , precizarea daca acestea:

               1. (i) nu au primit tratament;

               2. (ii) au primit un produs placebo;

               3. (iii) au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;

               4. (iv) au primit substanţa activă în curs de investigare într-o formulare diferită sau pe o cale de administrare diferită;

            1. d) frecventa reacţiilor adverse observate;

            2. e) observaţii referitoare la efectul asupra performanţei (de ex. producţia de oua, producţia de lapte, funcţia de reproducţie şi calitatea alimentelor);

            3. f) detalii privind animalele supuse testării care pot prezenta un risc crescut datorita vârstei acestora, modului lor de creştere sau de furajare, sau datorită scopului pentru care acestea sunt destinate, sau privind animalele ale căror condiţii fiziologice sau patologice necesită o atenţie deosebita;

            4. g) o evaluare statistică a rezultatelor, atunci când acest lucru este solicitat de programul de testare.

         2. 2.2.2. În final, investigatorul trebuie să formuleze concluzii generale pe baza datelor experimentale, exprimându-şi opinia referitoare la caracterul inofensiv al produsului medicinal în condiţiile de utilizare propuse, efectul său terapeutic, orice informaţii utile referitoare la indicaţii şi contraindicaţii, dozare, durata medie a tratamentului şi atunci când este cazul, orice interacţiuni observate cu alte produse medicinale sau aditivi furajeri, precum şi orice precauţii speciale ce trebuie luate pe durata tratamentului, precum şi simptomele clinice de supradozare.

         3. 2.2.3. În cazul unei combinatii medicinale stabilite, investigatorul trebuie să formuleze d' e asemenea, concluzii

      referitoare la siguranţa şi eficacitatea produsului, atunci când este comparat cu administrarea separată a substanţelor active în cauză.

3. 3. Raportul final al expertului

Raportul final al expertului trebuie să furnizeze o analiză critică detaliată a întregii documentaţii pre-clinice şi clinice, in conformitate cu cunoştinţelor ştiinţifice în momentul depunerii cererii, împreună cu un rezumat detaliat al rezultatelor testărilor şi experimentelor efectuate şi referinţe bibliografice exacte.

TITLUL li

Cerinţe pentru produsele medicinale veterinare imunologice

Fără a se aduce atingere prevederilor specifice stabilit-e de legislaţia comunitară specifică cu privire la controlul şi eradicarea bolilor la animale, pentru produsele medicinale veterinare

imunologice se aplică următoarele cerinţe.

PARTEA5

Sumarul dosarului

1. A. DATE ADMINISTRATIVE

   1. 1. Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul solicitării, trebuie să fie identificat după denumirea sa şi denumirea substanţelor active, împreună cu concentraţia şi forma farmaceutică, metoda şi calea de administrare, precum şi o descriere a formei de prezentare finală a produsului pentru vânzare.

   2. 2. Trebuie să fie furnizate numele şi adresa solicitantului,

      împreună cu numele şi adresa producătorului şi a spatiilor utilizate în diferitele etape de fabricaţie (inclusiv produsului finit şi producătorul/producătorii substanţei/substanţelor activă (e) şi atunci când este cazul, numele şi adresa importatorului. Solicitantul trebuie să identifice numărul şi titlurile volumelor documentaţiei care însoţeşte cererea sa şi dacă este cazul, trebuie să indice, de asemenea probele care sunt prezentate.

   3. 3. La datele administrative trebuie să se anexeze copii ale unui document din care sa reiasă că producătorul este autorizat să fabrice produse medicinale veterinare imunologice, in conformitate cu prevederile d e art. 4 1 a I prezentei n arme sanitare veterinare (alături de o scurtă descriere a amplasamentului de producţie). Suplimentar, trebuie să fie prezentată lista organismelor manipulate în amplasamentul de producţie.

   4. 4. Solicitantul trebuie să prezinte o listă a ţărilor în care a fost acordată autorizaţia de fabricaţie, copii ale tuturor sumarelor caracteristicilor produsului autorizate de autoritatea veterinară centrală a României, în conformitate cu prevederile art._ 14 al prezentei norme sanitare veterinare, şi o listă a ţărilor în care a fost depusă o solicitare.

2. B. SUMARUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

   1. 1. Solicitantul trebuie să propună un sumar al caracteristicilor produsului, în conformitate cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare.

   2. 2. Suplimentar, solicitantul trebuie să furnizeze una sau mai multe mostre ale formei de prezentare pentru vânzare a produsului

      medicinal veterinar imunologic, împreună cu un prospect, atunci când acesta este solicitat.

3. C. RAPOARTE ALE EXPERTILOR

   1. 1. În conformitate cu prevederile art. 15 alin. (2) şi (3) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie prezentate rapoartele experţilor cu privire la toate aspectele documentaţiei.

   2. 2. Fiecare raport al experţilor trebuie să conţină o evaluare critică a diferitelor testări şi/sau experimentări, ce au fost efectuate în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare şi să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Expertul trebuie să precizeze dacă, în opinia sa, au fost furnizate garanţii suficiente referitoare la calitatea, siguranţa şi eficacitatea produsului în cauză. Un rezumat faptic nu este suficient.

   3. 3. Toate datele importante trebuie să fie rezumate într-o anexă la raportul expertului şi ori de câte ori este posibil, într-o formă grafică sau de tabel. Raportul expertului şi rezumatele trebuie să conţină referinţe precise privind informaţiile conţinute de documentaţia principală.

   4. 4. Fiecare raport al expertului trebuie să fie pregătit de o persoană cu experienţă şi calificare corespunzătoare. Acesta trebuie să fie semnat şi datat de către expert, iar ataşat la raport trebuie să existe informaţii sumare referitoare la studiile, pregătirea şi experienţa profesională a expertului. Trebuie să fie declarată relaţia profesională dintre expert şi solicitant.

PARTEA6

Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) pentru produsele medicinale veterinare imunologice

1. 1. Toate procedurile de testare utilizate, trebuie să fie in conformitate cu nivelului progresului ştiinţific la data respectivă şi trebuie să fie proceduri validate. Trebuie furnizate rezultatele studiilor de validare.

2. 2. Toate procedurile trebuie să fie descrise cu detalii precise, astfel încât să fie reproductibile prin teste de control efectuate la

   solicitarea autorităt'ii veterinare centrale. Orice aparatură şi echipament special care se pot utiliza, trebuie să fie descrise î•n·

   detaliu şi dacă este posibil însoţite de o diagramă. Dacă este

   necesar, formulele reactivilor de laborator trebuie să fie însotite de

   metoda de fabricaţie. Aln cazul procedurilor de testare inclu' se în

   Farmacopeea Europeană sau în Farmacopeea Română, această descriere poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la farmacopeea în cauză.

   1. A. DATE CALITATIVE SI CANTITATIVE ALE CONSTITUENTILOR

      Datele şi 'documentele care trebuie sa însoţească solicitările

      de autorizare de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit.c al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate in conformitate cu următoarele cerinţe:

      1. 1. Date calitative

         1. 1.1. ,,Date calitative” ale tuturor constituenţilor unui produs medicinal veterinar imunologic înseamnă desemnarea sau descrierea următoarelor:

            a)substanţelor (substanţelor)active, b)constituenţilor adjuvanţilor,

            c)constituentului(constituenţilor) excipienţilor, oricare ar fi natura acestora sau cantitatea utilizată, incluzându-se conservanţii, stabilizatorii, agenţii de emulsifiere,

            colorantii, substantele aromatice, markerii, etc. d)constitu'enţilor for'mei farmaceutice administrate la

            animale.

         2. 1.2. Aceste date trebuie să fie suplimentate de orice date relevante privind recipientul şi atunci când este cazul, sistemul de închidere a acestuia, împreună cu detalii referitoare la dispozitivul cu ajutorul căruia produsul medicinal veterinar imunologic va fi utilizat sau administrat şi care va fi distribuit împreună cu produsul medicinal respectiv.

      2. 2. Terminologie uzuală

         Fără a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art. 12 alin.

         1. (3) lit. c), ,,terminologie uzuală”, termen care va fi utilizat pentru descrierea constituenţilor produselor medicinale veterinare imunologice, înseamnă:

            1. a) în ceea ce priveşte substanţele care apar în Farmacopeea Europeană sau, în lipsa acesteia, în Farmacopeea Română, titlul principal al monografiei în

               cauză ce trebuie să fie obligatoriu pentru toate substanţele de acest fel, cu referire la farmacopeea în cauză,

            2. b) în ceea ce priveşte alte substanţe, denumirea internatională nebrevetată, recomandată de

               Organiz' aţia Mondiala a Sănătăţii şi care poate fi

               însoţită de o altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea ştiinţifică exactă. Substanţele

               care nu au o denumire internatională nebrevetată sau

               o denumire ştiinţifică exactă, 'trebuie să fie descrise

               printr-o declarare a originii şi a modului de obţinere, însoţită, după caz, de orice alte detalii relevante,

            3. c) în ceea ce priveşte coloranţii, desemnarea prin codul „E” care le este atribuit de legislaţia comunitară transpusă în legislaţia naţională cu privire la aproximarea legislaţiei României cu a statelor membre, referitoare la coloranţii ce pot fi adăugaţi produselor medicinale.

      3. 3. Date cantitative

         În scopul prezentării „datelor cantitative" pentru substanţele active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar să se specifice, ori de câte ori este posibil, numărul de organisme, conţinutul în proteine specifice, masa, numărul de Unităţi Internaţionale (Ul) sau de unităţi de activitate biologică, fie pe unitate de doză fie pe unitate de volum, iar în ceea ce priveşte adjuvanţii şi constituenţii excipienţilor, masa sau volumul pentru fiecare dintre aceştia, cu luarea în considerare a detaliilor prevăzute la secţiunea B a prezentei anexe.

         Atunci când a fost definită o Unitate Internaţională pentru activitatea biologică, aceasta va fi cea utilizată.

      4. 4. Dezvoltarea produselor farmaceutice

      Trebuie să fie furnizată o explicaţie referitoare la compoziţie, componente şi recipiente, susţinută de date ştiinţifice cu privire la

      substantele farmaceutice de dezvoltare. Trebuie indicată supradoz' a, împreună cu justificarea acesteia. Trebuie să fi’e

      demonstrată eficacitatea oricărui sistem de conservare.

   2. B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICA'TlE–_· A

      PRODUSULUI FINIT

      1. 1. Descrierea metodei de fabricaţie ce însoţeşte cererea pentru autorizaţie de comercializare, trebuie să fie redactată astfel încât să ofere o descriere adecvată a naturii operaţiunilor utilizate.

      2. 2. În acest scop descrierea trebuie să cuprindă cel puţin: a)diferitele etape de fabricaţie (inclusiv proceduri de

         purificare), astfel încât să poată fi efectuată o evaluare a reproductibilităţii procedurii de fabricaţie şi a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologica,

         1. b) în cazul unui flux de fabricaţie continuu, detalii complete privind precauţiile luate pentru a se asigura omogenitatea şi consistenţa fiecărui lot de produs finit,

         2. c) menţionarea substanţelor ce nu pot fi recuperate în cursul procesului de fabricaţie,

         3. d) detalii referitoare la combinaţii, cu date cantitative ale

            tuturor substantelor utilizate,

         4. e) o precizare a et' apei procesului de fabricaţie în care se

         efectuează prelevarea de probe în vederea testărilor pe parcursul procesului.

   3. C. PRODUCTIA SI CONTROLUL MATERIILOR PRIME

      1. 1. În sensul a' cestui paragraf „materii prime” înseamnă toate

         componentele utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice. Mediile de cultură utilizate pentru obţinerea substan,,t._,ei active sunt considerate ca fiind o singură materie primă.

      2. 2. ln cazul:

         1. a) unei substanţe active care nu este descrisa de Farmacopeea Europeana sau de Farmacopeea Română, sau

         2. b) unei substanţe active descrise de Farma9opeea Europeana sau de Farmacopeea Română, atunci când aceasta este preparată după o metodă ce poate lăsa impurităţi ce nu sunt menţionate în monografia din farmacopeea respectivă ori pentru care monografia nu este corespunzătoare pentru controlul adecvat al calităţii acesteia care este fabricată de o persoană diferită de solicitant, acesta din urmă poate stabili ca

         descrierea detaliată a metodei de fabricatie, controlul

         calităţii pe parcursul fabricaţiei şi validarea' procesului

         să fie furnizate direct autoritătii veterinare centrale de

         I A

         către producătorul substanţei active. ln acest caz,

         producătorul trebuie să furnizeze, totuşi, solicitantului toate datele ce îi pot fi necesare acestuia din urmă pentru a-şi asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producătorul trebuie să confirme în scris solicitantului că va asigura consistenţa produsului pentru fiecare lot şi nu va modifica procesul de fabricaţie sau specificaţiile, fără a informa solicitantul. Documentele şi datele care sprijină solicitarea pentru o astfel de modificare, trebuie să fie prezentate autorităţii veterinare centrale.

3. 3. Datele şi documentele care însoţesc cererea pentru autorizaţie de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i şi j şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă rezultatele testărilor referitoare la controlul calităţii tuturor componentelor utilizate şi trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele prevederi.

1. 1. Materii prime specificate in farmacopee

   1. 1.1. Monografiile Farmacopeii Europene trebuie să fie aplicabile tuturor substantelor care apar în aceasta.

      A I

   2. 1.2. ln privinţa altor substanţe, autoritatea veterinară centrală

      a României poate solicita respectarea propriei Farmacopei Române, cu referire la produsele fabricate pe teritoriul sau.

   3. 1.3. Componentele care îndeplinesc cerinţele Farmacopeii Europene sau ale Farmacopeii României, trebuie să fie considerate în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) al prezentei norme sanitare veterinare. în acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi înlocuită de o referinţă detaliată la farmacopeea în cauză.

      I

   4. 1.4. Referirea la farmacopeile unor ţări terţe poate fi permisă în cazurile în care substanta nu este descrisa nici în Farmacopeea

      A

      Europeană nici în Farmacopeea Română. ln acest caz trebuie să

      fie prezentată monografia şi însoţită, atunci când este cazul, de o traducere pentru care producătorul este responsabil.

   5. 1.5. În toate cazurile, coloranţii trebuie să îndeplinească cerinţele legislaţiei comunitare transpuse în legislaţia naţională cu privire la aproximarea legislaţiei României cu a statelor .membre referitoare la coloranţii ce pot fi adăugaţi produselor medicinale.

   6. 1.6. Testele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime, trebuie să fie declarate prin solicitarea de autorizare de comercializare. Dacă sunt utilizate alte teste decât cele mentionate

      în farmacopee, trebuie prezentată dovada că materiile îndeplinesc cerintele de calitate ale acelei farmacopei.

      A I

      ' prime

   7. 1.7. ln cazurile în care o specificaţie sau alte prevederi conţinute într-o monografie a Farmacopeii Europene sau a Farmacopeii Române ar putea fi insuficiente pentru a se asigura calitatea substanţei, autoritatea veterinară centrală poate solicita mai multe specificaţii corespunzătoare de la solicitantul pentru

      autorizatie de comercializare.

   8. 1.8. ‘ Autoritatea veterinară centrală va informa autoritatea

      responsabilă cu farmacopeea în discuţie. Solicitantul pentru obţinerea autorizaţiei de comercializare, va prezenta informaţii cu detalii referitoare la pretinsa insuficienţă şi datele suplimentare

      aplicate, autoritătii responsabile cu farmacopeea respectiva.

      A I

   9. 1.9. ln cazurile în care o materie prima nu este descrisa nici în

      Farmacopeea Europeană, nici în farmacopeea unui stat membru şi nici în Farmacopeea Română, poate fi acceptata conformitate cu monografia din farmacopeea unei tari terţe. În astfel de cazuri, solicitantul va prezenta o copie a monografiei, însoţită, atunci când este necesar, de validarea procedurilor de testare conţinute în monografie şi de o traducere a acesteia, atunci când este cazul. Pentru substanţele active, trebuie să fie demonstrată precizarea din monografie de a se controla în mod adecvat calitatea acestora.

2. 2. Materii prime care nu sunt specificate in farmacopee

1. 2.1 Materii prime de origine biologică

   1. 2.1.1. Descrierea trebuie să fie prezentată sub forma unei monografii.

   2. 2.1.2. Atunci când este posibil, producţia de vaccinuri se va

      baza pe sistemul de lot matcă şi pe bănci de celule stabilite. Pentru producerea de produse medicinale veterinare imunologice ce constau în seruri, trebuie să fie indicate originea, starea generală de sănătate şi statusul imunologic al animalelor producătoare. Trebuie să fie utilizate amestecuri de materii prime bine definite.

   3. 2.1.3. Originea materiilor prime trebuie să fie descrisă şi

      documentată. Pentru materiile prime obţinute prin inginerie. genetica, aceste informaţii trebuie să includă detalii cum ar fi: descrierea celulelor sau tulpinilor iniţiale, construcţia vectorului de

      expresie (nume, origine, funcţia replicatului, promotor de creştere şi alte elemente de reglare), controlul secvenţei de ADN sau ARN inserate efectiv, segmente oligonucleotidice al vectorului plasmidic din celule, plasmidele utilizate pentru translaţie, gene adăugate sau deletate, proprietăţi biologice ale construcţiei finale şi genele exprimate, numărul de copii şi stabilitatea genetică.

   4. 2.1.4. Materiile matcă, inclusiv băncile de celule şi serul brut pentru producţia de antiser, trebuie să fie testate pentru identitate şi agenţi suplimentari (de poluare).

   5. 2.1.5. Trebuie să fie prezentate informaţii referitoare la toate substanţele de origine biologică utilizate în fiecare etapă a procedurii de fabricaţie. Informaţiile trebuie să cuprindă:

      a}detalii referitoare la originea materiilor,

      1. b) detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare şi inactivare aplicat, cu date despre validarea acestor procese şi controalele efectuate în cursul procesului,

      2. c) detalii referitoare la toate testele pentru contaminare efectuate pentru fiecare lot de substanţă.

   6. 2.1.6. Dacă este detectată sau suspectată prezenţa agenţilor poluanţi, materialul respectiv trebuie să fie îndepărtat sau utilizat în circumstanţe excepţionale, numai atunci când prelucrarea ulterioară a produsului asigură eliminarea şi/sau inactivarea acestora. Eliminarea şi/sau inactivarea unor astfel de agenţi poluanţi trebuie să fie demonstrata.

   7. 2.1.7. Atunci când se utilizează bănci de celule, trebuie să se demonstreze că însuşirile celulare au rămas neschimbate până la cele mai înalt nivel de pasaj utilizat pentru producţie.

   8. 2.1.8. Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie prezentată dovada stabilităţii caracteristicilor de atenuare a tulpinii.

   9. 2.1.9. Atunci când se solicită, trebuie să fie furnizate probe de materii prime biologice sau reactivi utilizaţi pentru procedurile de testare, pentru a permite autorităţii veterinare competente să stabilească efectuarea testelor de control.

2.2.Materii prime care nu au origine biologică

Descrierea trebuie să fie prezentată sub formă de monografie, pentru următoarele titluri:

1. a) denumirea materiei prime care îndeplineşte cerinţele pct. 2 de la lit. A trebuie să fie suplimentată de orice sinonim comercial sau ştiinţific,

2. b) descrierea materiei prime, stabilită într-o formă similară celei utilizate într-un articol descriptiv din Farmacopeea Europeană,

3. c) funcţia materiei prime,

4. d) metodele de identificare,

5. e) puritatea trebuie să fie descrisă în legătură cu suma totală a impurităţilor previzibile, în special cele ce ar

   putea avea un efect dăunător şi dacă este necesar, cele ce, tinând cont de combinatia de substante ce

   face obi'ectul solicitării, pot 'afecta nefavo' rabil

   stabilitatea produsului medicinal sau pot denatura rezultatele analitice. Trebuie să fie prezentată o scurtă descriere a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecărui lot de materie primă.

6. f) trebuie să fie indicată orice precauţii speciale ce pot fi necesare în timpul depozitării materiei prime şi dacă este necesar, perioada de depozitare a acesteia.

1. D. MASURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ALE ANIMALELOR

   Solicitantul trebuie să demonstreze că produsul medicinal veterinar este fabricat în conformitate cu „Nota de orientare referitoare la minimalizarea riscului de transmitere a encefalopatiei spongiforme a animalelor prin produse medicinale veterinare" şi actualizările acesteia, publicată de Comisia Europeana în Volumul 7 al publicaţiei sale „Reguli care guvernează produsele medicinale în Comunitatea Europeana".

   '

   •

2. E. TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCTIEI

   1. 1. Datele şi documentele ce însoţesc o solicitare pentru autorizaţia de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă date referitoare la testele de control ce sunt efectuate pentru produşii intermediari, în vederea verificării uniformităţii procesului de producţie şi a produsului finit.

   2. 2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxifierea trebuie să fie testate pe parcursul fiecărei etape de producţie, imediat după procesul de inactivare sau detoxiflere;

3. F. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT

   Datele şi documentele care însoţesc solicitarea pentru autorizaţia de comercializare în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) şi j) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să includă detalii referitoare la testele de control ale produsului finit. Atunci când există monografii corespunzătoare, dacă sunt utilizate alte proceduri şi limite de testare decât cele menţionate de monografiile Farmacopeii Europene sau, în lipsa acesteia, de Farma(?opeea Română, trebuie să fie prezentate dovezi conform cărora produsul finit, daca ar fi testat în conformitate cu acele monografii, ar îndeplini cerinţele de calitate ale farmacopeii respective pentru forma farmaceutica în cauză. Trebuie să fie stabilită frecvenţa testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot. Trebuie să fie indicate limitele la livrare.

   1. 1. Caracteristici generale ale produsului finit

      1. 1.1. Între testele pentru produsul finit, trebuie să fie incluse anumite teste ale caracteristicilor generale ale unui produs, chiar dacă acestea au fost efectuate în cursul procesului de fabricaţie.

      2. 1.2. Atunci când este cazul, aceste teste trebuie să se refere la controlul maselor medii şi al abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refracţie, etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici şi pentru fiecare caz în parte, trebuie să fie stabilite de către solicitant specificaţii cu limite de precizie corespunzătoare.

   2. 2. Identificarea şi determinarea substanţei (substanţelor) active

      1. 2.1. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiză a produsului finit trebuie să fie stabilită cu detalii suficient de precise,

         astfel încât să poată fi reproduse prompt.

      2. 2.2. Determinarea activităţii biologice a substanţei (substanţelor) active trebuie să fie efectuată, fie pe o probă reprezentativă din lotul de producţie, fie pentru un număr de unităţi de dozare analizate individual.

      3. 2.3. Atunci când este cazul, trebuie să fie efectuat1 de asemenea, un test specific pentru identificare.

      4. 2.4. În anumite cazuri excepţionale, în care determinarea substanţelor active ce sunt foarte numeroase sau sunt prezente în cantităţi foarte mici, ar necesita o investigare complicată pentru fiecare lot de producţie, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substanţe active din produsul finit, cu condiţia expresă ca aceste determinări să fie efectuate în stadii intermediare ale procesului de producţie, cât mai aproape de încheierea acestuia. Această excepţie nu poate fi extinsă şi la caracterizarea substanţelor în cauză. Această tehnică simplificată trebuie să fie suplimentată de o metodă de evaluare cantitativă ce permite autorităţii veterinare competente să verifice dacă produsul medicinal veterinar imunologic este în conformitate cu formula sa, după ce acesta a fost comercializat.

   3. 3. Identificarea şi determinarea adjuvantilor

      Aln măsura în care procedurile de testar' e sunt disponibile, trebuie să fie verificată, pe produsul finit, cantitatea şi natura adjuvantului şi a componentelor acestuia.

   4. 4. Identificarea şi determinarea componentelor excipientului

      1. 4.1. În măsura în care este necesar, excipientul/excipienţii trebuie să facă obiectul cel puţin al testelor de identificare.

      2. 4.2. Procedura de testare propusă pentru identificarea coloranţilor trebuie să permită verificarea faptului că aceste materiale sunt permise în conformitate cu legislaţia comunitară cu privire la aproximarea legislaţiei României cu a statelor membre referitoare la coloranţii ce pot fi adăugaţi produselor medicinale.

      3. 4.3. În privinţa agenţilor de conservare, este obligatorie o limită de testare inferioară şi una superioară. Este obligatorie o limită de testare superioară pentru orice alt compo ent al excipientului ce poate provoca o reacţie adversă.

   5. 5. Teste de siguranţă

      Separat de rezultatele testelor prezentate în conformitate cu Partea 7 a prezentei anexe, trebuie să fie prezentate date ale testelor de siguranţă. Aceste teste trebuie să fie, de preferinţă, studii de supradozare efectuate pentru cel puţin una dintre cele. mai sensibile specii ţintă şi utilizând cel puţin calea recomandată de administrare ce prezintă riscul cel mai ridicat.

   6. 6. Testul de sterilitate şi puritate

      Trebuie să fie efectuate teste adecvate pentru a se demonstra absenţa contaminării cu agenţi externi sau cu alte substanţe, în conformitate cu natura produsului medicinal veterinar imunologic, metoda şi condiţiile de fabricaţie.

   7. 7. Inactivare

      Atunci când este cazul, pentru produsul din recipientul final, se efectuează un test pentru a se verifica inactivarea.

   8. 8. Umiditatea reziduală

      Fiecare lot de produs liofilizat trebuie să fie testat pentru umiditatea reziduală.

   9. 9. Asigurarea omogenităţii pentru fiecare lot

      Pentru a se asigura că potenţa p odusului este reproductibilă de la un lot la altul şi pentru a se demonstra conformitatea cu specificaţiile, trebuie să fie efectuate teste de eficacitate bazate pe metode in vivo şi in vitro, pe produsul finit în vrac sau pe fiecare

      lot de produs finit, cu limite de precizie adecvate, incluzându-se materii de referintă corespunzătoare, ori de câte ori sunt

      A I

      disponibile. ln cazuri excepţionale, testarea potenţei poate fi

      efectuată într-un stadiu intermediar de producţie, cât mai aproape de încheierea acestuia.

4. G. TESTE DE STABILITATE

   1. 1. Datele şi documentele ce însoţesc cererea de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit.

      f) şi i) al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu următoarele cerinţe.

   2. 2. Trebuie să fie prezentată o descriere a testelor efectuate pentru a justifica perioada de valabilitate propusa de solicitant. Aceste teste trebuie să fie întotdeauna studii în timp real. Acestea trebuie să fie efectuate pe un număr suficient de loturi, produse în conformitate cu procesul de producţie descris şi pe produse depozitate în ambalajele finale. Aceste teste includ teste de stabilitate biologică şi fizico-chimică.

   3. 3. Concluziile trebuie să conţină rezultatele ananz·elor, justificându-se perioada de valabilitate propusă în condiţiile date de

      depozitare.

   4. 4. în cazul produselor administrate în furaje, este necesar să se furnizeze, de asemenea, informaţii asupra perioadei de

      valabilitate a produsului pentru diferite etape ale amestecului, atunci când aceasta se efectuează în conformitate cu instructiunile

      recomandate. '

   5. 5. Atunci când un produs finit necesită reconstituire înainte de administrare, sunt solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusă pentru produsul reconstituit conform recomandărilor. Trebuie să fie prezentate date în sprijinul perioadei de valabilitate propuse pentru produsul reconstituit.

PARTEA 7

Testarea siguranţei

1. A. INTRODUCERE

   1. 1. Testele de siguranţă indică riscurile potenţiale prezentate _ de produsul medicinal veterinar imunologic ce pot apare la animale, în condiţiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie să fie evaluate în legătură cu beneficiile potenţiale ale produsului. Atunci când produsele medicinale veterinare imunologice conţin organisme vii, în special cele ce pot fi difuzate de animalele vaccinate, trebuie să fie evaluat riscul potenţial la care sunt expuse animalele nevaccinate aparţinând aceleiaşi specii sau oricărei alte specii potenţial expusă.

   2. 2. Datele şi documentele ce trebuie să însoţească solicitarea

      de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu cerinţele specificate la lit. B a prezentei anexe.

   3. 3. Autoritatea veterinară centrală a României trebu-ie să se asigure că testele de laborator sunt efectuate în conformitate cu principiile bunei practici de laborator, stabilite de legislaţia comunitară cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor şi prevederilor administrative referitoare la aplicarea principiilor de bună practică de laborator şi verificarea aplicării lor pentru testele referitoare la substanţele chimice şi cu legislaţia referitoare la inspecţia şi verificarea bunei practici de laborator.

      I

2. B. CERINTE GENERALE

   1. 1. Testele de siguranţa trebuie să fie efectuate pe specii ţintă.

   2. 2. Doza ce urmează să fie utilizată trebuie să fie acea cantitate de produs ce urmează a fi recomandată pentru utilizare şi ce conţine titrul sau potenţa maximă pentru care este prezentată solicitarea respectivă.

   3. 3. Proba utilizată pentru testarea siguranţei trebuie să fie prelevată dintr-un lot sau din loturi fabricate în conformitate cu procesul de fabricaţie descris la solicitarea de autorizare de comercializare.

3. C. TESTE DE LABORATOR

   1. 1. Siguranţa administrării unei doze

      1. 1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic trebuie să fie administrat în doza recomandată şi pe fiecare cale de administrare recomandată la animale din fiecare specie şi categorie la care este destinat pentru utilizare, inclusiv la animale ce au vârsta minimă pentru administrare. Animalele trebuie să fie observate şi examinate în vederea decelării semnelor reacţiilor sistemice şi locale. Atunci când este cazul, aceste studii includ examinări detaliate macroscopice şi microscopice post-mortem, la locul injectării. Trebuie să fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală şi măsurători de performanţă.

      2. 1.2. Animalele trebuie să fie observate şi examinate până când reacţiile nu mai sunt previzibile, dar în toate cazurile perioada de observare şi examinare trebuie să fie de cel puţin 14 zile de la administrare.

   2. 2. Siguranţa administrării unei supradoze

      1. 2.1. Trebuie să fie administrată o supradoză din produsul medicinal veterinar respectiv pe fiecare cale de utilizare recomandata, la animale din categoria cea mai sensibilă de specii ţintă. Animalele trebuie să fie observate şi examinate în privinţa semnelor reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie să fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală şi măsurătorile de performanţă.

      2. 2.2. Animalele trebuie să fie ţinute sub observaVe şI examinate timp de cel puţin 14 zile de la administrare.

   3. 3. Siguranţa administrării repetate a unei doze

      1. 3.1. Administrarea repetată a unei doze poate fi solicitată pentru a se evidenţia orice efecte adverse induse de o astfel de administrare. Aceste teste trebuie să fie efectuate pe cele mai sensibile categorii din speciile ţintă, utilizând calea recomandata de administrare.

      2. 3.2. Animalele trebuie să fie observate şi examinate timp de cel puţin 14 zile de la ultima administrare, în privinţa semnelor reacţiilor sistemice şi locale. Trebuie să fie înregistrate şi alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectală şi măsurătorile performanţei.

   4. 4. Examinarea performanţei de reproducţie

      Examinarea performanţei de reproducţie trebuie să fie luată în considerare atunci când datele sugerează că materia prima din care s-a obţinut produsul poate constitui un factor potenţial de risc. Trebuie să fie investigată performanţa de reproducţie a masculilor, a femelelor negestante şi gestante, la doza recomandată şi pentru fiecare dintre căile de administrare recomandate. Suplimentar, trebuie să fie investigate efectele asupra descendenţilor, precum şi cele teratogene şi abortigene.

   5. 5. Examinarea funcţiilor imunologice

      Atunci când produsul medicinal veterinar poate afecta în mod nefavorabil răspunsul imun al animalelor vaccinate sau al

      descendentilor acestora, trebuie să fie efectuate teste corespunză'toare pentru funcţiile imunologice.

   6. 6. Condiţii speciale pentru vaccinurile vii

      1. 6.1. Răspândirea tulpinii vaccinale _

         Răspândirea tulpinii vaccinale de la animalele ţintă vaccinate la cele nevaccinate se investighează utilizând calea de administrare recomandată ca cea mai probabilă de a conduce la răspândire. În plus, poate fi necesar să se investigheze răspândirea la alte specii decât speciile ţintă ce ar putea fi foarte susceptibile la o tulpină de vaccin viu.

      2. 6.2. Răspândirea la animalele vaccinate

         Pentru prezenţa microorganismului, trebuie să fie testate:. materiile fecale, urina, laptele, ouăle, secreţiile verbale, nazale şi

         alte secreţii. În plus, pot fi solicitate studii cu privire la răspândirea tulpinii vaccinale în organism, fiind acordată o atenţie deosebită locurilor predilecte pentru replicarea microorganismului. Astfel de studii trebuie întreprinse în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze bine stabilite, la animalele utilizate pentru producerea de alimente.

         1 1

      3. 6.3. Revenirea la virulenta initială a vaccinurilor atenuate

         Revenirea la virulenţă trebuie să fie investigată pe un material provenit de la nivelul de pasaj între tulpina de referinţă şi produsul final ce este cel mai puţin atenuat. Vaccinarea iniţială trebuie să fie efectuată utilizând calea de administrare recomandată cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulenţa iniţială. Trebuie să fie efectuate cel puţin cinci pasaje în serie pe animalele din specia ţintă. Atunci când acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datorită unei dificultăţi a microorganismului de a se replica adecvat, trebuie să fie efectuate cât mai multe pasaje posibile pe speciile ţintă. Dacă este necesar, poate fi efectuată propagarea În vitro a microorganismului, între pasajele i n v ivo. Pasajele trebuie să fie efectuate pe calea de administrare cea mai probabilă de a conduce la revenirea la virulenta initială.

      4. 6.4. Proprietăţile biologice 'ale tu' lpinii vaccinale

         Pentru a se determina cât mai precis posibil proprietăţile biologice intrinseci ale tulpinii vaccinale (exemplu: neurotropism), pot fi necesare şi alte teste

      5. 6.5. Recombinarea sau reclasificarea genomică a tulpinilor

         Probabilitatea recombinării sau a reclasificării genomIce cu tulpini de teren sau cu alte tulpini trebuie examinată.

   7. 7. Studiul reziduurilor

      1. 7.1. în cazul produselor medicinale veterinare imunologice, nu este necesar să se efectueze un studiu al reziduurilor. Totuşi, atunci când se utilizează adjuvanţi şi/sau conservanţi în procesul de fabricaţie a produselor medicinale veterinare imunologice, trebuie luată în considerare posibilitatea oricărei remanenţe a reziduurilor în alimente. Dacă este necesar, se investighează efectele unor astfel de reziduuri. În plus, în cazul vaccinurilor vii pentru zoonoze, poate fi solicitată determinarea reziduurilor la locul injectării, alături de studiile descrise la pct. 6.2 al Părţii 7 lit. C.

      2. 7.2. Trebuie să fie formulată o propunere de perioadă de aşteptare iar corectitudinea acesteia trebuie să fie discutată îh

         relatie cu orice studii ale reziduurilor efectuate.

         '

   8. 8. lnteractiuni

      Trebuie să' produse.

      fie indicate orice interactiune cunoscută cu alte

      '

4. D. STUDII DE TEREN

   În afară de cazul în care este justificat, rezultatele studiilor de laborator trebuie să fie suplimentate cu date susţinătoare provenite din studiile de teren.

5. E. ECOTOXICITATE

   1. 1. Scopul studiului referitor la ecotoxicitate, pentru un produs medicinal veterinar imunologic, este de a evalua efectele dăunătoare potenţiale pe care utilizarea produsului le poate cauza mediului şi de a identifica orice măsuri de precauţie ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.

   2. 2. O evaluare a ecotoxicităţii trebuie să fie obligatorie în cazul oricăror solicitări de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele decât cele prezentate în conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare.

   3. 3. Această evaluare trebuie să fie efectuată în două faze:

   4. 4. Prima fază a evaluării trebuie să fie efectuată întotdeauna de investigatorul care evaluează extinderea potenţială a expunerii mediului la produsul respectiv, substanţele active ale acestuia sau metabolitii relevanti, luând în considerare:

      ' a)speciil‘e ţintă şi modul de utilizare propus (de exemplu:

      tratamentul în masă sau individual),

      1. b) metoda de administrare, în special gradul probabil de intrare a produsului direct în mediu,

      2. c) excreţia posibilă de către animalele tratate a produsului, a substanţelor sale active – sau a

         metaboliţilor relevanţi în mediu, persistenţa unor astfel de excretii,

      3. d) eliminare'a produselor neutilizate sau a deşeurilor.

   5. 5. Atunci când concluziile primei faze indică o expunere potenţială a mediului la acel produs, solicitantul trebuie să treacă la faza a doua şi să evalueze ecotoxicitatea potentială a produsului.

      A I

      ln acest scop, acesta ia în considerarea gradul şi durata expunerii

      produsului la mediu, precum şi informaţiile referitoare ta

      proprietăţile fizice/chimice, farmacologice şi/sau toxicologice ale compusului, obţinute pe parcursul efectuării altor teste şi experimente solicitate de prezenta normă sanitară veterinară. Atunci când este necesar, se efectuează investigaţii suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemului acvatic, altor organisme decât cele ţintă.

   6. 6. Aceste investigaţii suplimentare trebuie să fie efectuate în conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislaţia comunitară cu privire la armonizarea legilor, regulamentelor şi prevederilor administrative referitoare la clasificarea, ambalarea şi etichetarea substanţelor periculoase, sau atunci când scopul final nu este vizat _în mod corespunzător de aceste protocoale, în conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaţional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice şi/sau substanţele active şi/sau metaboliţii de excreţie, după caz. Numărul şi tipurile de teste, precum şi criteriile pentru evaluarea acestora depind de stadiul cunoştinţelor ştiinţifice la data prezentării solicitării.

PARTEA 8

Teste de eficacitate

A.PREVEDERI GENERALE

1. 1. Scopul testelor descrise de această parte este de a

   demonstra sau confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate afirmaţiile făcute de către solicitant cu privire la proprietăţile, efectele şi utilizarea produsului, trebuie să fie susţinute în totalitate de rezultatele testelor specifice, conţinute de solicitarea de autorizare de comercializare.

2. 2. Datele şi documentele ce trebuie să însoţească cererile de autorizare de comercializare, în conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) şi art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie să fie prezentate în conformitate cu prevederile de mai jos.

3. 3. Toate testele clinice veterinare trebuie să fie efectuate în conformitate cu un protocol de testare detaliat luat pe deplin în considerare ce trebuie să fie înregistrat în scris, înainte de începerea testării. Bunăstarea animalelor supuse testării trebuie să fie obiectul unei supravegheri veterinare atente şi trebuie să fie luată pe deplin în considerare pe parcursul elaborării oricărui

   protocol de testare şi pe întreaga desfăşurarea a testării. Trebuie să fie solicitate proceduri scrise sistematice, prestabilite pentru organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea şi verificarea testelor clinice.

   ..

   '

4. 4. înainte de începerea oricărui test, trebuie să fie obţinută şi documentată permisiunea în cunoştintă de cauză a proprietarului animalelor ce urmează să fie utilizate pentru testare. ln special, proprietarul animalelor trebuie să fie informat în scris în legătură cu consecinţele participării la testare, pentru eliminarea ulterioară a animalelor tratate sau recoltarea de produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificări, contrasemnată şi

   '

   datată de către proprietarul de animale, trebuie să fie inclusă în docume.n. tatia testării.

5. 5. ln afara cazului în care testarea este realizată în absenta

unui martor, prevederile art. 57, 58 şi 59 ale prezentei norm'e

sanitare veterinare se aplică prin analogie etichetării preparatelor destinate utilizării la testele clinice veterinare. în toate cazurile, cuvintele „numai pentru utilizarea la teste clinice veterinare" trebuie să fie înscrise proeminent şi permanent pe etichetă.

1. B. CERINTE GENERALE

   1. 1. Alegere' a tulpinilor vaccinale trebuie să fie justificată pe

      baza datelor epizootologice.

   2. 2. Testele de eficacitate efectuate în laborator trebuie să fie teste controlate, incluzându-se animale de control netratate. în

      general, aceste teste trebuie să fie argumentate de teste efectuate în conditii de teren, incluzându-se animale de control netratate.

      Toate tes' tele trebuie să fie descrise cu detalii suficiente, pentru a

      putea fi reproductibile prin teste de control efectuate la solicitarea autorităţii veterinare centrale. Investigatorul trebuie să demonstreze validitatea tuturor tehnicilor implicate. _ Toate rezultatele trebuie să fie prezentate cât mai precis posibil. Trebuie să fie raportate toate rezultatele obţinute, favorabile sau nefavorabile.

   3. 3. Eficacitatea unui produs medicinal veterinar trebuie să fie demonstrată pentru fiecare categorie a fiecărei specii recomandate pentru vaccinare, pentru fiecare cale de administrare recomandata, utilizând programul de administrare recomandat. Trebuie să fie evaluată în mod corespunzător influenţa anticorpilor dobândiţi. pasiv şi a celor maternali asupra eficacităţii unui vaccin._.Otice

      revendicări referitoare la instalarea şi durata protecţiei trebuie să fie sprijinite de date provenite de la teste.

   4. 4. Trebuie să fie demonstrată eficacitatea fiecărei componente a unui produs medicinal veterinar imunologic multivalent şi combinat. Dacă produsul este recomandat pentru administrare în combinaţie cu, sau în acelaşi timp cu un alt produs medicinal veterinar, trebuie să se dovedească faptul că acestea sunt compatibile.

   5. 5. În orice situaţie în care un produs constituie o parte a unei scheme de vaccinare recomandată de către solicitant, trebuie să fie demonstrat efectul activator sau amplificator sau contribuţia produsului la eficacitatea schemei, considerată ca un întreg.

   6. 6. Doza care urmează să fie utilizată reprezintă acea cantitate de produs ce urmează a fi recomandată pentru utilizare şi care conţine titrul sau potenţa minimă pentru care este prezentată solicitarea.

   7. 7. Probele utilizate pentru testele de eficacitate trebuie să fie prelevate dintr-un lot sau din loturi produse în conformitate cu procesul de fabricaţie descris la solicitarea de autorizare de comercializare.

   8. 8. În cazul produselor medicinale veterinare imunologice pentru diagnostic administrate la animale, solicitantul trebuie să indice modul în care trebuie să fie interpretate reacţiile la produsul respectiv.

2. C. TESTE DE LABORATOR

   1. 1. Trebuie să fie efectuată demonstrarea eficacitătii în conditii de laborator bine controlate, prin infecţii de con' trol, dup'ă

      administrarea unui produs medicinal veterinar imunologic la un animal ţintă, în condiţiile de utilizare recomandate. Pe cât posibil,

      conditiile în care este efectuată infectia de control trebuie să imite condiţ'iile naturale de infecţie, de exem' plu cu privire la cantitatea de

      organisme inoculate pentru infecţia de control şi calea de administrare a inoculării.

   2. 2. Dacă este posibil, trebuie să fie specificat şi documentat mecanismul imun (mediat celular/umverbal•, Iocal/general, clase de imunoglobuline) care este iniţiat după administrarea produsului, medicinal veterinar imunologic la animalele ţintă, pe calea de administrare recomandată.

3. D. TESTE DE TEREN

   1. 1. în afara cazului în care se justifică, rezultatele testelor de laborator trebuie să fie suplimentate cu date provenite de la testele de teren.

   2. 2. Atunci când testele de laborator nu pot veni în sprijinul demonstrarii eficacităţii, poate fi acceptabilă doar efectuarea testelor de teren.

PARTEA 9

Date şi documente privind testarea siguranţei şi testele de eficacitate pentru produsele medicinale veterinare imunologice

1. A. PREVEDERI GENERALE

   Dosarul studiilor de siguranţă şi eficacitate include o introducere de definire a subiectului şi indicare a testelor ce au fost efectuate în conformitate cu Părţile 7 şi 8 ale prezentei anexe, precum şi un rezumat cuprinzând referinţe la literatura publicată. Trebuie să fie indicată şi prezentata omiterea oricăror teste sau experimente menţionate la Părţile 7 şi 8 ale prezentei anexe.

2. B. STUDII DE LABORATOR

   Pentru toate studiile trebuie să fie prezentate următoarele:

   1. 1. un rezumat;

   2. 2. denumirea echipei care a efectuat studiile;

   3. 3. un protocol experimental detaliat ce prezintă o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii, ca de exemplu: specia, rasa de animale sau varietatea, categorii de animale, unde au fost acestea obţinute, identificarea şi numărul acestora, condiţiile în care au fost adăpostite şi furajate (declarându-se, printre altele, daca acestea au fost libere de orice agenţi patogeni specifici şi/sau de anticorpi specifici, natura şi cantitatea oricăror aditivi conţinuţi în furaje), doza, calea, programul şi datele de administrare, o descriere a metodelor statistice utilizate;

   4. 4. în cazul animalelor de control, trebuie să se specifice daca acestea au primit un tratament placebo sau nu;

   5. 5. toate observaţiile individuale şi generale, precum şi

      rezultatele obţinute (cu abateri medii şi standard), favorabile sau nu. Datele trebuie să fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele sa fie evaluate critic, în mod independent de interpretarea acestora de către autor. Datele primare trebuie să fie prezentate sub formă de tabel. Prin intermediul explicării şi ilustrării, rezultatele pot fi însoţite de reproduceri de înregistrări, fotomicrografii, etc.

   6. 6. natura, frecventa şi durata efectelor secundare observate;

   7. 7. numărul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;

   8. 8. o analiză statistica a rezultatelor, atunci când aceasta este solicitată de programul de testare şi diversitatea datelor ;

   9. 9. apariţia şi evoluţia oricărei boli intercurente;

      1O. toate detaliile privind produsele medicinale (altele decât produsul aflat în studiu}, a căror administrare a fost necesară pe parcursul efectuării studiului;

      11. o discuţie obiectivă asupra rezultatelor obţinute, care să conducă la concluzii referitoare la siguranţa şi eficacitatea produsului.

3. C. STUDII DE TEREN

   Datele referitoare la studiile de teren trebuie să fie suficient de detaliate pentru a permite să fie efectuată o evaluare obiectivă. Acestea trebuie să includă următoarele:

   1. 1. un rezumat;

   2. 2. numele, adresa, funcţia şi calificările investigatorului responsabil;

   3. 3. locul şi data administrării, numele şi adresa proprietarului animalului (animalelor);

   4. 4. detalii referitoare la protocolul de testare, prezentând o descriere a metodelor, aparaturii şi materialelor utilizate, detalii, ca de exemplu calea de administrare, programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observaţiei, răspunsul serologic şi alte investigaţii efectuate asupra animalelor după administrare;

   5. 5. în cazul animalelor de control, trebuie să se specifice daca acestea au primit un tratament placebo sau nu;

   6. 6. identificarea animalelor tratate şi a animalelor de control (colectiv sau individual, după cum este cazul), ca de exe.mpl-u

      specii, rase sau varietăţi, vârstă, greutate, sex, stare fiziologica;

   7. 7. o scurtă descriere a metodei de creştere şi furajare, specificându-se natura şi cantitatea oricăror aditivi conţinuţi în furaj;

   8. 8. toate datele referitoare la observaţii, performanţe şi rezultate (cu abateri medii şi standard). Atunci când au fost efectuate teste şi măsurători pe cazuri individuale, trebuie să fie indicate date individuale;

   9. 9. toate observaţiile si rezultatele studiilor, favorabile sau nu,

      cu o redare completă a observaţiilor şi a rezultatelor testelor obie_ctive de activitate solicitate pentru a evalua produsul. Trebuie să fie specificate tehnicile utilizate şi explicată semnificaţia oricăror variaţii a rezultatelor;

      1O. efectul asupra performanţei animalelor (exemplu: producţia de ouă, de lapte, performanţa de reproducţie);

      1. 11. numărul de animale retrase prematur din aceste studii şi motivele acestei retrageri;

      2. 12. natura, frecvenţa şi durata reacţiilor adverse observate;

      3. 13. apariţia şi evoluţia oricărei boli intercurente;

      4. 14. toate detaliile privind produsele medicinale (altele decât produsul aflat în studiu) care au fost administrate fie anterior, fie concomitent cu produsul de testat, sau în timpul perioadei de

         observatie; detalii ale oricăror interactiuni observate;

      5. 15. ‘ o discuţie obiectivă asupra‘ rezultatelor obţinute care să

      conducă la concluzii referitoare la siguranţa şi eficacitatea produsului.

4. D. CONCLUZII GENERALE

   Trebuie prezentate concluzii generale cu privire la toate rezultatele examenelor şi testelor efectuate, în conformitate cu Părţile 7 şi 8 ale prezentei anexe. Acestea trebuie să conţină o discuţie obiectivă a tuturor rezultatelor obţinute şi să conducă la o concluzie privind siguranţa şi eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic.

5. E. REFERINTE BIBLIOGRAFICE

'

Referinţele bibliografice citate de rezumatul menţionat la secţiunea A a prezentei anexe, trebuie enumerate în detaliu.

PREŢURILE

publicaţiilorlegislativepentruanul2004

–pesuporttradiţional–

ValoareaValoarea

crt.anual                                          –lei–           

Nr.Denumireapublicaţieiabonamentuluiabonamentuluitrimestrial

*)Cuexcepţianumerelorbisîncaresepublicăactecuunvolumextinsşicareintereseazădoarunnumărrestrânsdeutilizatori.

ToatepublicaţiileRegieiAutonome„MonitorulOficial”suntpurtătoaredeT.V.A.încotăde9%,aceastafiindinclusăînpreţuldeabonament.

Pentrusiguranţaclienţilor,abonamentelelapublicaţiileRegieiAutonome„MonitorulOficial”sepotefectuaprinurmătoriidifuzori:

• ◆ COMPANIANAŢIONALĂ„POŞTAROMÂNĂ”–S.A.–prinoficiilesalepoştale

• ◆ RODIPET–S.A.–printoatefilialele

• ◆ INTERPRESSSPORT–S.R.L.–Bucureşti,str.HristoBotevnr.6

  (telefon/fax:313.85.07;313.85.08;313.85.09)

• ◆ PRESSEXPRES–S.R.L.–Otopeni,str.FlorideCâmpnr.9(telefon/fax:221.05.37;0745.133.712)

• ◆ M.T.PRESSIMPEX–S.R.L.–Bucureşti,bd.Basarabianr.256(telefon/fax:255.48.15;255.48.16)

• ◆ INFOEUROTRADING–S.A.–Bucureşti,SplaiulIndependenţeinr.202A(telefon/fax:212.73.54)

• ◆ ACTALEGIS–S.R.L.–Bucureşti,str.BanulUdreanr.10,(telefon/fax:411.91.79)

• ◆ CURIERPRESS–S.A.–Braşov,str.TraianGrozăvescunr.7(telefon/fax:0268/47.05.96)

• ◆ MIMPEX–S.R.L.–Hunedoara,str.IonCreangănr.2,bl.2,ap.1(telefon/fax:0254/71.92.43)

• ◆ CALLIOPE–S.R.L.–Ploieşti,str.CandianoPopescunr.36(telefon/fax:0244/51.40.52,0244/51.48.01)

• ◆ ASTOR-MED–S.R.L.–Iaşi,str.Sucidavanr.2,bl.U2,sc.C,ap.2(telefon/fax:0232/27.91.76,0232/25.84.27)

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește