---

Salveaza (0) Vă rugăm să vă conectați la marcaj Închide Adresa de e-mail Parolă Ține-mă minte No account yet? Register

---

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 1.701 din 5 octombrie 2020, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 917 din 8 octombrie 2020.

Anexă

GHID NAŢIONAL

MANAGEMENTUL CAZURILOR DE TUBERCULOZĂ CHIMIOREZISTENTĂ

AUTORII (în ordinea alfabetică):

Domnica Ioana Chiotan

Medic primar pneumolog, Cercetător Stiintific gr.I – Institutul de Pneumoftiziologie“Marius Nasta” Punct Focal Naţional pentru Supraveghere Epidemiologică TB

Membru în Comitetul de Coordonare a Reţelei TB – ECDC

Andreea Dumitrescu

Psiholog, Institutul de Pneumologie “Marius Nasta”

Daniela Homorodean

Medic primar microbiologie – Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie “Leon Daniello” Cluj-Napoca Doctor în Ştiinţe Medicale

Cristian George Popa

Medic primar pneumolog – Institutul de Pneumoftiziologie “Marius Nasta”

Expert TB management medicamente, Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management a Programului Naţional de Supraveghere şi Control a Tuberculozei

Consultatnt OMS în domeniul Transmiterii tuberculozei Formator în domeniul pneumologiei

Cristina Marcela Popa

Medic primar pneumolog – Institutul de Pneumoftiziologie “Marius Nasta”

Expert TB MDR/XDR, Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management a Programului Naţional de Supraveghere şi Control a Tuberculozei

Formator în domeniul pneumologiei

Gilda Georgeta Popescu

Medic primar pneumolog, Dispensar TB Sector 4, Institutul de Pneumoftiziologie “Marius Nasta” Doctor în Ştiinţe Medicale

Formator în domeniul pneumologiei – prevenirea şi terapia tuberculozei

Sef Lucrări – Facultatea de Medicină – Universitatea Titu Maiorescu, Bucureşti

Adriana Socaci

Medic primar pneumolog, coordonator Ambulatoriul de Specialitate – Dispensar TB, Spitalul Clinic de Boli Infecţioase şi Pneumoftiziologie "Dr. Victor Babeş” Timişoara

Doctor în Ştiinţe Medicale

Formator în domeniul pneumologiei – prevenirea şi terapia tuberculozei Preşedinte Secţiunea Tuberculoza –Societatea Română de Pneumologie

Coordonator tehnic judeţean Timiş – Program Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei

Victor Spînu

Medic primar pneumolog – Institutul de Pneumoftiziologie “Marius Nasta”

Expert TB- Responsabil medical, Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management a Programului Naţional de Supraveghere şi Control a Tuberculozei

Doctor în Ştiinţe Medicale

Autori colaboratori:

Ioan Cordoş

Medic primar chirurgie toracică , şef secţie chirurgie toracică, Institutul de Pneumoftiziologie “Marius Nasta Profesor Universitar-Universitatea de medicină şi farmacie “Carol Davila” Bucureşti

Material elaborat sub egida Societăţii Române de Pneumologie –Secţiunea Tuberuloza

CUPRINS

1. Introducere

2. Epidemiologia TB DR

3. Definiţii şi patogenia chimiorezistenţei

   1. Definiţii chimiorezistenţă

   2. Tipuri de chimiorezistenţă, după mecanismul de apariţie

   3. Cauzele chimiorezistenţei

   4. Dezvoltarea chimiorezistenţei-patogenie

4. Diagnosticul TB DR

   1. Algoritm de identificare a pacienţilor cu TB DR

   2. Diagnosticul bacteriologic al TB DR 5.Tratamentul cazurilor cu TB DR

5. 1. Clasele de medicamente antituberculoase

   1. Strategii de tratament în TB DR

      1. Tratamentul de lungă durată în TB DR

         1. Principii generale de tratament pentru TB DR

      2. Tratamentul de scurtă durată în TB DR

   2. Tratamentul situaţiilor de monorezistenţă şi polichimiorezistenţă non-MDR

      1. Reguli de iniţiere şi administrare a tratamentului în TB DR

         1. Evaluarea iniţială a pacientului

         2. Consimţământul informat al pacientului cu TB DR

            1. Tratamentul TB DR în spital versus ambulator

            2. Comisia MDR

      2. Terapii adjuvante în TB DR

      1. Tratamentul chirurgical în TB DR

      2. Suport nutriţional în TB DR

6. Tratamentul TB DR în situaţii speciale

   1. Tratamentul TB DR la copii

   2. Tratamentul TB DR la pacienţii cu forme extrapulmonare

   3. Tratamentul TB DR la pacienţii cu infecţie HIV

   4. Tratamentul TB DR la pacienţii cu diabet zaharat

   5. Tratamentul TB DR la pacienţii cu insuficienţă renală

   6. Tratamentul TB DR la pacienţii cu patologie gastrointestinală

   7. Tratamentul TB DR la femeia însărcinată şi postpartum

7. Monitorizarea evoluţiei sub tratament

   1. Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului

   2. Monitorizarea pacientului când este suspectat eşecul terapeutic

   3. Indicaţii pentru întreruperea tratamentului

8. Identificarea şi managementul reacţiilor adverse

9. Înregistrarea, monitorizarea şi evaluarea cazurilor TB DR

   1. Definiţii înregistrare cazuri TB DR

   2. Înregistrarea informaţiilor privind cazurile TB DR

   3. Monitorizarea cazurilor TB DR

   4. Evaluarea cazurilor TB DR

      1. Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirestenţă

      2. Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

   5. Indicatori de rezultat privind diagnosticul şi tratamentul TB RR/MDR/XDR 1O. Alte servicii de suport pentru pacienţii cu TB DR

1O.1 Servicii de suport şi creştere a aderenţei la tratament 1O.2 Servicii de paliaţie şi îngrijiri pe termen lung

1. Managementul contacţilor pacienţilor cu TB DR

   1. Diagnosticul şi tratamentul contacţilor pacienţilor cu TB DR

   2. Gestionarea infecţiei latente în cazul contacţilor pacienţilor cu TB DR

2. Prevenirea şi controlul transmiterii infecţiei cu MTB chimiorezistente

3. Managementul medicamentelor pentru TB DR Anexe

Anexa nr.1 Fişa de anamneză terapeutică Anexa nr.2 Informaţii privind pacientul TB DR

Anexa nr.3 Fişa de tratament pentru cazul de tuberculoză multidrog rezistentă

Anexa nr.4 Fişa de monitorizare sub tratament a pacientului cu tuberculoză multidrog rezistentă

Anexa nr.5 Screening pentru sănătate mentală Bibliografie selectivă

Lista tabelelor

Tabelul nr.1. Factori programatici şi socio-economici care contribuie la apariţia TB DR (pag 11) Tabelul nr.2. Gruparea actuală a medicamentelor antituberculoase în regimurile TB RR/MDR/XDR (pag 19)

Tabelul nr .3. Dozele de medicamente recomandate în tratamentul tuberculozei rezistente la copii (pag 29)

Tabelul nr.4. Modificarea dozelor şi ritmului de administrare a medicamentelor antituberculoase în insuficienţa renală (pag 33)

Tabelul nr.5. Monitorizarea eficienţei tratamentului antituberculos şi a reacţiilor adverse (pag 37) Tabelul nr.6. Managementul principalelor reacţii adverse apărute în cursul tratamentului pentru TB DR (pag 41)

Tabelul nr.7. Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistenţă (pag 5O) Tabelul nr. 8. Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR (pag 52)

Lista figurilor:

Figura nr. 1. Algoritm de identificare a cazurilor TB DR (pag 14) Figura nr. 2. Algoritm de diagnostic de laborator al TB DR (pag 16)

Figura nr. 3. Algoritm de laborator al monitorizării bacteriologice a TB DR (pag 17) Figura nr. 4. Principiul gestionării contacţilor TB – cercul concentric (pag 56) Figura nr. 5. Algoritm de diagnostic al contacţilor pacienţilor cu TB DR (pag 57)

Listă abrevieri:

ABG = antibiograma, testarea sensibilitatii la substanţele antituberculoase ADA = Adenozin dezaminidaza

Ak = amikacină

ANPS = Agenţia Naţională de Programe de Sănătate

ANMDM = Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale BAAR=bacili acido-alcoolo-rezistenţi

Bdq=bedaquilina Cfz=clofazimina Cpm = capreomicina Cs = cicloserina Dlm = delamanid

DOT= tratament direct observat (Directly Observed Treatment) DR = drog rezistenţă

DPF = dispensar de pneumoftiziologie E=etambutol

ECG = electrocardiograma ETM= etionamida

GDF = Global Drug Facility

IDR la PPD = intradermoreacţia la derivatul proteic purificat de tuberculină HIN, H = Izoniazidă

HIV = virusul imunodeficienţei umane

IGRA = Interferon Gama Releasing Assay (teste rapide de identificare a interferonului gama) IMC = indice de masa corporala ( kg/m2)

Ipm-cln = imipenem – cilastatin Km = kanamicina Lfx=levofloxacin

LPA = line probe assay, test genetic de amplificare genică pentru identificarea complexului MTB şi a rezistenţelor la HIN şi/sau RMP (LPA MDR TB DR plus) sau /şi AGL şi /sau Q (LPA MTB DRsl) LCR = lichid cefalo-rahidian

Lnz=linezolid Ofl=ofloxacin

OMS = Organizaţia Mondială a Sănătăţii Mfx= moxifloxacin

Mpn = meropenem

MTB = Mycobacterium tuberculosis PAS = acid para amino salicilic PIHIV = Persoane infectate cu HIV

PNPSCT = Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei Ptm = protionamida

Q = Fluorochinolone RMP, R = Rifampicină S = streptomicină

TA = tensiune arteriala TB = tuberculoza

TB DR = TB cu germeni rezistenţi

TB DS = TB cu germeni chimiosensibili TBEP = TB extrapulmonară

TB RR = TB cu rezistenţă la RMP

TB MDR = TB cu microorganisme rezistente cel puţin la HIN şi RMP

TB XDR = TB cu rezistenţă cel puţin la HIN, RMP, Q şi injectabil de linia a II-a TCT – test cutanat la tuberculină

Tzd=terizidona

UATM = Unitatea de Asistenţă Tehnică şi Management SpO2 = saturaţia O2 măsurată prin pulsoximetrie

Xpert MTB Rif- ULTRA, GeneXpert = test genetic rapid, standardizat, de identificare a complexului MTB şi a rezistentei la RMP

Z=pirazinamidă

1. Introducere

   

   Mycobacterium tuberculosis

   În ciuda progresului notabil din ultimul deceniu, tuberculoza rămâne o problemă de sănătate publică, cu caracter endemic în multe regiuni ale globului, fiind una din primele 1O cauze de deces pe plan mondial. Raportul Global al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) pentru Tuberculoză, 2O181, menţionează printre scopurile, ţintele şi obiectivele de dezvoltare până în 2O3O sfârşitul epidemiilor de SIDA, tuberculoză, malarie. Din datele prezentate în acest raport, 1O milioane de persoane au avut tuberculoză şi 1,3 milioane au decedat prin această boală în anul 2O18. Tuberculoza drog rezistenă (TB DR) continuă să fie o ameninţare majoră la nivel mondial, în ciuda faptului că Strategia EndTB2 presupune diagnosticarea precoce şi tratamentul prompt al tuturor persoanelor de toate vârstele, cu orice formă de tubrculoză sensibilă sau rezistentă la medicamentele antituberculoase. Tuberculoza multidrogrezistentă (TB MDR) este forma de tuberculoză cauzată de

   rezistent la Isoniazidă şi Rifampicină, cele mai eficiente medicamente antituberculoase asociate în tratamentul standard.

   TB MDR constituie o problemă la nivel mondial. Lipsa unui regim MDR sigur şi eficient reprezintă un obstacol major în furnizarea unui tratament adecvat pentru toţi pacienţii cu TB MDR activă. Fiecare pacient cu TB MDR netratat sau tratat ineficient poate infecta 3-6 persoane susceptibile în fiecare an. Cei care primesc un tratament "adecvat" sunt supuşi timp de 18-24 luni la un regim de tratament toxic şi dificil tolerat care conduce adesea la abandon1.

   Marile provocări ale eradicării TB DR sunt dificultatea asigurării accesului universal la: diagnostic rapid şi corect prin extinderea metodelor genetice de identificare a rezistenţei la rifampicină, regimuri de tratament complete, adecvate rezistenţelor identificate, sprijin social şi psihologic pentru pacienţii cu TB DR1.

2. Epidemiologia TB DR

   La nivel mondial1, în anul 2O17, 558 OOO pacienţi noi cu TB DR au dezvoltat rezistenţă la rifampicină (TB RR), cel mai eficient medicament de primă linie, 82% fiind forme cu TB MDR. Din aceştia doar 16O 684 cazuri (25%) au fost diagnosticate şi notificate în anul 2O17 (o creştere mică de la 153 119 cazuri faţă de anul 2O16). Din cei diagnosticaţi şi notificaţi doar 87% au fost incluşi într-un regim terapeutic cu medicamente de linia a doua. Consecinţele acestei situaţii sunt dezastruoase: 8O% dintre pacienţii care au fost evaluaţi ca eşec al tratamentului TB MDR au decedat în următorii trei ani.

   În România, tuberculoza constituie una din problemele prioritare de sănătate publică, iar Strategia Naţională de Control al Tuberculozei 2O15-2O2O3 are la bază direcţiile şi coordonatele stabilite prin Strategia End TB 2O15-2O2O4 a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii. Cu toate că în România incidenţa globală a TB (cazuri noi şi recidive) este de departe cea mai ridicată din UE şi una din cele mai ridicate din Regiunea Europeană OMS, în ultimii 15 ani s-a înregistrat o scădere a acesteia cu 56,1% de la un maximum de 142,2%ooo în 2OO2, la 59,1%ooo în 2O18. Mortalitatea s-a redus de la 1O,8%ooo în 2OO2 la 4,1%ooo în 2O18. Rata de succes terapeutic la cazurile noi, pulmonare, confirmate bacteriologic, a crescut de la 78,8% în 2OO2, până la 86,2% în 2O17, menţinându-se la peste 8O% în ultimul deceniu. În ciuda acestor succese remarcabile, România înregistrează în continuare una dintre cele mai ridicate incidenţe pentru TB din ţările europene EU/EEA, raportând anual peste 12.OOO de cazuri notificate (12.2O5 în 2O18) şi 918 de decese în rândul românilor cauzate de TB. Aceste date provin din supravegherea epidemiologică efectuată de către Departamentul de Supraveghere Epidemiologică şi Monitorizare din cadrul Programului Naţional de Prevenire, Supraghere şi Control a Tuberculozei din România.

3. Definiţii şi patogenia chimiorezistenţei

   1. Definiţii chimiorezistenţă

      Diferitele modele de rezistenţă la medicamentele antituberculoase sunt clasficate în categorii bazate pe rezultatele obţinute din investigarea bacteriologică genotipică sau fenotipică5,6,7:

      • Monorezistenţă: rezistenţă la un singur medicament antituberculos de primă linie,

      • Polirezistenţă: rezistenţă la mai multe medicamente antituberculos de primă linie, altele decât Izoniazida şi Rifampicina,

      • Multidrogrezistenţă (MDR): rezistenţă la Izoniazidă şi Rifampicină cu sau fără rezistenţă la alte medicamente,

      • Rezistenţă extensivă (XDR): rezistenţă la Izoniazidă şi Rifampicină asociată cu rezistenţă la orice fluorochinolonă şi cel puţin unul din medicamentele injectabile de linia a doua (Kanamicină, Amikacină sau Capreomicină)

      • Rezistenţă la rifampicină (RR): rezistenţă la Rifampicină detectată prim metode genotipice sau fenotipice, cu sau fără rezistenţă la alte medicamente anti-TB. Include orice rezistenţă la rifampicină, sub formă de monorezistenţă, polirezistenţă, MDR sau XDR.

      Pot exista situaţii de prezumţie de rezistenţă la rifampicină sau multidrogrezistenţă fără ca aceasta să poată fi dovedită bacteriologic şi pentru care pacienţii înregistraţi primesc tratament antituberculos individualizat cu medicamente de linia a doua (exemplu contact TB cu un caz cu chimiorezistenţă dovedită).

      Fiecare tip de chimiorezistenţă corespunde câte unei categorii de caz cu care se operează în Registrul Naţional al Cazurilor de Tuberculoză: TB monorezistentă, TB polirezistentă, TB MDR, TB XDR, TB RR sau Prezumţie de rezistenţă la RMP sau multidrogrezistenţă.

   2. Tipuri de chimiorezistenţă, după mecanismul de apariţie

      În prezent sunt definite două tipuri de chimiorezistenţă la medicamentele antituberculoase5,6,7; ele sunt interconectate şi depind de o serie de factori care pot influenţa transmisia sau progresia bolii:

      • Chimiorezistenţa primară (iniţială): rezistenţă datorată infecţiei cu bacili rezistenţi identificată la pacienţi netrataţi anterior pentru tuberculoză;

      • Chimiorezistenţă secundară (dobândită): rezistenţă care apare prin selecţia de mutanţi cu rezistenţă în urma unui tratament anterior pentru tuberculoză activă cu o durată de mai mult de o lună; regimul terapeutic anterior fie a fost necorespunzător, fie au existat alte condiţii care i- au scăzut eficienţa (malabsorbţia medicamentului, interacţiuni medicamentoase care duc la scăderea nivelului seric al medicamentelor).

   3. Cauzele chimiorezistenţei

      Cauzele care pot contribui la apariţia chimiorezistenţei sunt redate în tabelul nr.15,6.

      Tabelul nr. 1: Factori programatici şi socio-economici care contribuie la apariţia TB DR

      Responsabil: Furnizori de servicii medicale: Mecanism: Tratament inadecvat	Medicamente inadecvate Livrare-continuitate/calitate	Pacienţi Administrare incorectă a medicamntelor sau răspuns inadecvat la tratament
      		-HIV, -diabet zaharat, -subnutriţie, -malabsorbţie -boli psihice /dependenţă

      • Ghiduri necorespunzătoare

      • Nerespectarea ghidurilor

      • Absenţa recomandărilor naţionale

      • Instruire inadecvată a personalului medical

      • Educaţie deficitară a pacienţilor

      • Absenţa monitorizării tratamentului

      • Managementul ineficient al reacţiilor adverse pentru medicamentele antituberculoase

      • Suport insuficient pentru aderenţa la tratamentul TB

      • Dezavantaje financiare

      • Organizare inadecvată a programului de control al TB sau/şi finanţare insuficientă

      • Medicamente de slabă calitate

      • Indisponibilitatea anumitor medicamente (lipsă stocuri sau probleme de livrare)

      • Condiţii de depozitare necorespunzătoare

      • Doză greşită sau combinaţii neadecvate în regimul terapeutic recomandat

      • Reglementări legislative ineficiente / complicate pentru managementul medicamentelor antituberculoase

      • Lipsa de informare despre TB

      • Lipsa mijloacelor de aderenţă la tratament (transport, alimentaţie, suport social etc)

      • Efecte adverse la medicamentele antituberculoase

      • Bariere sociale

      • Boli asociate :

      • Abuz de alte substanţe

   4. Dezvoltarea chimiorezistenţei-patogenie

      Tuberculoza activ-evolutivă (tuberculoza boală) presupune existenţa intralezională concomitentă5 de bacili în mai multe faze:

      • în multiplicare rapidă, exponenţială;

      • în multiplicare lentă;

      • în multiplicare intermitentă;

      • dormanţi.

      Populaţia bacilară expusă la acţiunea medicamentelor antituberculoase este cea în multiplicare rapidă, prin urmare dezideratul unui medicament perfect ar fi să acţioneze pe toate tipurile de populaţii bacilare descrise. Medicamentele antituberculoase au efect bactericid împotriva microbilor aflaţi în multiplicare rapidă şi efect sterilizant prin distrugerea populaţiei de bacili în multiplicare lentă, intermitentă, dormanţi.

      Chimiorezistenţa secvenţială la medicamente apare cel mai frecvent prin tratamentul fragmentat sau inadecvat din cauza unor factori programatici şi socio-economici; cu toate acestea sunt situaţii în care apar chimiorezistenţe în ciuda aderenţei excelente la tratament. Factori ca asocierea cu medicamente antipompă eflux protonic, variabilitatea farmacocinetică între pacienţi şi imunopatologia extensivă în plămâni, pot duce la o penetrare diferită în granuloame şi cavităţi cu concentraţii inferioare intralezionale sub concentraţiile minime inhibitorii pentru unele dintre medicamentele antituberculoase, permiţându-se probabil dobândirea de rezistenţă la acestea8.

      După ce se dezvoltă rezistenţa dobândită la medicamente, transmiterea de la persoană la persoană ar putea constitui calea principală de răspândire a tuberculozei rezistente, aşa cum reiese din studii efectuate în comunităţi în ultimele decenii (penitenciare, transmiterea în spitale etc)9.

4. Diagnosticul TB DR

   Strategia EndTB4 elaborată şi recomandată de OMS presupune diagnosticarea şi tratamentul precoce al tuturor persoanelor de toate vârstele, cu orice formă de tuberculoză (TB DS sau TB DR). Gestionarea eficientă a medicamentelor pentru cazurile TB RR/ MDR/XDR se bazează pe diagnosticul rapid şi tratamentul prompt al formelor de boală cu rezistenţe la medicamentele antituberculoase.

   1. Algoritm de identificare a pacienţilor cu TB DR

      Algoritmul de identificare a cazurilor de TB cu germeni rezistenţi (Figura nr. 1) urmăreşte procesul de identificare, diagnosticare prin metode de laborator, evaluare adecvată, înregistrare şi raportarea cazurilor TB DR conform criteriilor standardizate recomandate de PNPSCT3,7.

      Suspiciunea de TB DR poate fi clinică, dar certitudinea este dată de rezultatele obţinute prin antibiogramă (ABG)1O. Pentru fiecare pacient cu tuberculoză (localizare pulmonară şi/sau extrapulmonară, cazuri de tuberculoză la copii, pacienţii cu coinfecţie HIV/TB, etc) sunt necesare demersuri diagnostice complete care să se încheie cu identificarea unei tulpini de Mycobacterium tuberculosis şi testarea ei prin antibiogramă1O, dar sunt câteva categorii de pacienţii la care se insistă pentru obţinerea rezultatului rapid la această testare.

      Categorii de pacienţi vizaţi pentru obţinerea precoce a ABG7,10,11,12:

      • orice pacient cu tuberculoză activă înainte de începerea unui regim de retratament (cei care au eşuat la primul regim, au recidivat sau reluat tratamentul după abandon);

      • toţi contacţii apropiaţi ai pacienţilor cu TB DR care au fost diagnosticaţi cu tuberculoză activă; pacienţii care nu răspund la tratamentul anti-TB de primă linie (pacienţii care au cultură pozitivă la controlul de la două luni sau mai mult

      • pacienţi infectaţi HIV cu tuberculoză activă;

      • orice pacient cu tuberculoză care provine dintr-un grup identificat de PNPSCT ca având un risc crescut de TB DR.

      Produsele recoltate pentru diagnosticul TB DR pot fi: sputa expectorată spontan, sputa indusă, aspiratul bronşic, aspiratul gastric, LCR, lichidul pleural, lichidul pericardic, lichidul peritoneal, produse de biopsie etc. Se recoltează întotdeauna 2 probe de produs (spută) separate, la interval de cel puţin 8 ore, chiar şi la suspecţii la care examenul radiologic pulmonar este normal; în cazul lichidelor de puncţie se recoltează un singur eşantion, dar examinarea unuia adiţional creşte şansele de diagnostic. În cazul în care primele 2 probe (de spută) recoltate sunt negative la examenul microscopic şi suspiciunea de TB DR se menţine, se repetă recoltarea şi examinarea bacteriologică (maxim 4 specimene).

      Figura nr 1 Algoritm de identificare a cazurilor TB DR

      

      Adulţii şi adolescenţi suspiciune TB DR

      Istoric medical Evaluare clinică

      Radiografie torace

      Examen bacteriologic convenţional (frotiu şi cultură)*

      ± XpertMTB/RIF

      Radiografie torace±modificări BARR pozitiv/negativ

      Radiografie torace±modificări BARR negativ

      Xpert MTB+, RIF+

      Xpert MTB+, RIF-

      XpertMTB/RIF negativ sau indisponibil

      Tratament TB DR

      Tratament TB DS

      TBP probabilă

      Investigaţii suplimentare pentru TB**

      TBP improbabilă

      Tratament pentru infecţie bacteriană*** 1O-14 zile cu reevaluare ulterioară

      Reevaluare tratament în funcţie de rezultatul ABG fenotipic

      Investigaţii suplimentare pentru TB şi alte boli**

      NU/parţial răspuns

      DA răspuns

      DPF

      Inregistrare, monitorizare şi evaluare conform PNPSCT

      NU TB

      *Se recoltează întotdeauna 2 probe de spută separate, chiar şi la suspecţii la care examenul radiologic pulmonar este normal. În cazul în care primele 2 probe (de spută) recoltate sunt negative la examenul microscopic şi suspiciunea de TB se menţine, se repetă recoltarea după manevre de provocare şi examinarea bacteriologică (maxim 4 specimene)

      **reevaluare clinică, CT torace, repetare BAAR/ Xpert MTB/RIF, dacă se suspectează TBEP (meningită, limfoadenopatie etc) ar trebui să se obţină specimene extrapulmonare pentu examen Xpert MTB/RIF şi cultură

      ***antibiotic cu spectru larg 10-14 zile (cu excepţia fluorochinolonelor).

      În toate cazurile de TB DR confirmate prin teste moleculare rapide (Xpert MTB/Rif ULTRA şi/sau LPA MTBDR) trebuie să se efectueze antibiograma fenotipică în mediu solid Lowenstein Jensen sau lichid pentru izoniazidă şi rifampicină1O.Toate tulpinile cu rezistenţe identificate trebuie retestate în laboratorul regional sau central prin antibiograme extinse, de linia a doua, pentru a exclude/confirma TB XDR şi pentru a ajuta la stabilirea unui regim eficient de tratament.

      ABG fenotipică are limite în ce priveşte identificarea rezistenţelor la Etambutol şi Pirazinamidă; pentru alte medicamente nu sunt încă disponibile/standardizate testele de sensibilitate (bedaquilină, linezolid, cicloserină, clofazimină, delamanid, imipenem, protionamidă)12.

   2. Diagnosticul bacteriologic al TB DR

      Abordarea exhaustivă a diagnoticului bacteriologic al tuberculozei este prezentată în Ghidul Naţional pentru Reţeaua laboratoarelor TB, Bucureşti 2O17 aprobat de către Ministerul Sănătăţii1O.

      Diagnosticul definitiv al TB DR necesită identificarea complexului Mycobacterium tuberculosis (culturi şi test specific de identificare imunocromatografică, Atg MPT64) pentru care se vor aplica teste rapide moleculare (pentru a detecta ADN-ul MTB şi mutaţiile asociate rezistenţei) şi convenţionale folosind medii solide sau lichide, respectiv antibiograma în mediu solid Lowenstein Jensen sau mediul lichid. Toate cazurile (noi sau retratamente) identificate pozitive în microscopie trebuie să beneficieze de un test GeneXpert pentru investigarea rezistenţei la rifampicină, marker pentru multidrog rezistenţă.

      Interpretarea şi raportarea rezultatelor către clinician se face în acord cu algoritmul de diagnostic de laboraotr a TB DR , redat în figura nr. 2:

      1. Interpretarea rezultatelor de laborator de către microbiolog şi colaborarea cu clinicianul care a solicitat aceste investigaţii sunt cruciale, mai ales în situaţiile în care rezultatele sunt discordante sau inconsistente. Testele invalide sau cu eroare necesită repetarea lor din alt produs recoltat.

      2. Toate rezultatele de laborator trebuie comunicate clinicianului imediat ce devin disponibile, pentru o decizie terapeutică cât mai rapidă (vezi figura nr. 2, subpunctele c,d,e).

      3. Folosirea testelor moleculare pentru detectarea rezistenţei (XpertMTB/Rif-ULTRA sau LPA) direct din proba biologică (spută, alt produs biologic), scurtează timpul de obţinere a rezultatelor referitoare la identificarea etiologiei tuberculoase şi a rezistenţei la RMP şi/ sau INH.

      4. Pentru cazurile cu MTB detectat de XpertMTB/Rif-ULTRA, fără rezistenţă la RMP, se foloseşte LPA MTBDRplus (linia întâi – L1) dacă este disponibil şi nu a fost deja folosit, pentru detectarea rezistenţei la izoniazidă INH (vezi figura nr.2, subpunctele a, b).

      5. Pentru fiecare test XpertMTB/Rif -ULTRA la care se identifică MTB şi rezistenţa la rifampicină (RMP) se va recolta o a doua probă pentru retestare (vezi figura nr. 2, subpunct b). LPA MTBDRsl (L2) care permite testarea genetică rapidă suplimentară pentru injectabile şi/sau fluorochinolone, se va folosi în laboratoarele de microbiologie la nivel central sau regional,

      unde există infrastructura necesară; testul se aplică pentru tulpinile identificate cu rezistenţă cel puţin la RMP (vezi figura nr. 2 subpunctele e,f).

      Figuranr. 2. Algoritmul de diagnostic de laborator al TB DR10,11

      MTB detectat d,e, f RMPr detectată	MTB nedetectat

      MTB nedetectat	MTB detectat
      Reevaluare şi interpretare clinică, RX- decizie terapeutică. Repetare Xpert MTB/Rif.. Reorientare diagnostic.	ABG L1- Solid/lichid LPA L1-test indirect Regim individualizat

      

      Ex microscopic, cultură LJ, cultură lichid (microscopie rezultat semicantitativ- aprecierea infecţiozităţii)

      Repetare

      Repetare

      RMPr indeterminată

      Repetare

      MTB nedetectat

      a.Repetă Xpert din alt eşantion de spută.

      b.Examinează prin LPA L1 acelaşi eşantion sau solicită recoltare nouă pentru LPA.

      1. Comunică prezenţa MTB. Aşteaptă rezultatul ABG fenotipică.

      2. Comunică rezultatul

         MTB RMP rezistent

      3. Solicită LPA L2 şi ABG

      Q-r Inj-r

      Q-s Inj-r

      Inj-s

Inj-s

f. LPA L2-direct2,5

Regim MDR

individu alizat

Regim MDR

CULTURA

(solid/lichid)

Caz TB

Xpert MTB/Rif1,2,3,4

Test invalid /eroare

Rezistenţa la RMP detectată prin XpertMTB/Rif-UTRA este un marker foarte bun pentru MDR, deoarece în România, la cazurile noi monorezistenţa la RMP este de O,5%, iar la cazurile tratate anterior, de O,9%.

Dacă testul XpertMTB/Rif-ULTRA nu este disponibil la nivel local, se foloseşte microscopia ca test iniţial, dar proba trebuie trimisă cât mai repede posibil la un laborator de microbiologie dotat cu echipamentul necesar pentru testele moleculare.

În lipsa posibilităţii de testare prin XpertMTB/Rif-ULTRA dar cu LPA disponibil, protocolul actual recomandă aplicarea LPA pentru probele BAAR pozitive în vederea identificării prezenţei complexului MTB, precum şi detectarea rezistenţei la RMP şi/sau HIN. Dacă se detectează rezistenţa la HIN, decizia clinică şi tratamentul trebuie să ţină seama de această informaţie.

Figura nr 3 Algoritmul de laborator al monitorizării bacteriologice a TB DR10,11

Monitorizarea bacteriologică a cazurilor de TB DR se face în acord cu algoritmul de laborator prezentat în figura nr 3:

• Identificarea rezistenţei la RMP şi/sau HIN se poate face şi pe parcursul tratamentului standard atunci când examenul bacteriologic se menţine pozitiv (microscopia şi culturile) sub tratamentul corect administrat (vezi figura nr 2, pct 5 – subpunctul d, e, f);

• Pentru pacienţii aflaţi în tratament individualizat pentru TB DR, monitorizarea bacteriologică se face lunar prin recoltarea cel puţin a unui eşantion de spută ( de preferat 2 eşantioane);

• Testele genetice pentru identificarea rezistenţei la injectabile şi fluorochinolone (LPA MTBDR sl, L2) se pot face direct din sputa cu bacteriologie microscopică pozitivă dacă nu se cunoaşte rezultatul la testările anterioare sau nu a fost testat anterior;

• In cazul repozitivării microscopiei şi/sau culturii pe parcursul tratamentului individualizat, se recomandă efectuarea LPA MTB DRsl L2 (LPA L2) direct din spută sau din cultura MTB pozitivă şi ulterior, antibiograma extinsă pe medii solide sau lichide (testare fenotipică pentru medicaţie de linia a doua);

• Chiar dacă se efectuează lunar examen microscopic şi cultură, testele de sensibilitate (fenotipice sau genetice) nu se repetă la interval mai mic de 4 luni de la testarea anterioară pentru aceeaşi categorie de informaţie;

  1. Tratamentul cazurilor cu TB DR

     La pacienţii la care testele genetice şi ABG „screening" pentru izoniazidă şi rifampicină sugerează tuberculoză rezistentă la medicamente, este iniţiat tratamentul individualizat, cu schemă terapeutică ce ia în consideraţie istoricul terapeutic al pacientului, eventual contact anterior cu un caz cunoscut cu TB DR, dar odată cu obţinerea rezultatului ABG extinse, schema de tratament se va adapta astfel încât să se obţină o eficienţă maximă terapeutică cu schema antituberculoasă individualizată7.

     1. Clasele de medicamente antituberculoase

        În mod tradiţional medicamentele antituberculoase au fost împărţite în două categorii, de linia I (utilizate în tratamentul standard) şi linia a II-a (asociate în schemele individualizate)5,6,7.

        Modul actual de grupare al medicamentelor antituberculoase are relevanţă terapeutică în alcătuirea schemelor, susţinute de studii clinice, studii de cohorte/obsevaţionale. Această analiză publicată în august 2O1813 conduce la noi orientări şi recomandări privind politicile bazate pe dovezi, de noi linii directoare privind tratamentul TB RR/MDR/XDR.

        În tabelul nr. 2 este prezentată clasificarea OMS a medicamentelor antituberculoase, precum şi date despre dozele zilnice, dozele minime şi maxime pentru fiecare dintre medicamente aşa cum sunt recomandările din ghidul OMS recent publicat14.

        Tabelul nr. 2 Gruparea actuală a medicamentelor antituberculoase în regimurile TB RR/MDR/XDR

        Grup	Denumirea medicamentului	Abreviere	Doză recomandată, ritm de administrare	Doza minimă – maximă zilnică ce poate fi administrată
        Grup A Se includ în schema de tratament toate medicamentele din grup A	Moxifloxacină sau Levofloxacină	Mfx Lfx	4OO mg/zi 75O mg/zi	4OOmg 5OOmg	8OO mg 1OOO- 15OOmg
        	Bedaquilina	Bdq	4OOmg/zi 14 zile apoi 2OOmg/zi timp de 22 saptămâni 3/7	–	4OO mg/zi maxim 24 săptămâni
        	Linezolid	Lnz	6OO mg/zi	3OOmg	12OO mg
        Grup B Se adaugă în schema de tratament unul sau amândouă medicamentele din grupul B	Clofazimină	Cfz	1OO mg/zi	1OOmg	2OO mg
        	Cicloserina sau Terizidona	Cs sau Tzd	75O mg/zi	5OOmg	1OOO mg

        Grup C Se adaugă în schema de tratament medicamente de grup C, până la un număr total de 5 medicamente antituberculoase in cazul asocierii doar a 2 medicamente din grup A şi B	Etambutol	E	12OO mg/zi	8OOmg	2OOO mg
        	Delamanid	Dlm	2OO mg/zi în 2 prize	–	2OO mg timp de 24 săptămâni
        	Pirazinamidă	Z	15OO mg/zi	1OOOmg	2OOO mg
        	Imipenem – Cilastatin sau Meropenem	Ipm-cln sau Mpn	2g de 2 ori/zi 1g de 3 ori/zi sau 2g de 2 ori/zi
        	Amikacina (sau Streptomicina)	Ak (sau S)	1OOO mg/zi	5OOmg	1OOO mg
        	Etionamida sau Protionamida	Etm sau Ptm	75O mg/zi	5OOmg	1OOO mg
        	Acid para- aminosalicilic	PAS	8 g/zi	8g	12 g

        Amoxicilină / Clavulanat (Amx-clv) se administrează doar înainte de administrarea de imipenem-cilastatin deoarece clavulanatul prelungeşte durata de eliminare a imipenemului din organism, prelungind astfel eficienţa terapeutică a acestuia; nu se numară ca medicament activ antituberculos ( se administrează câte 1g înainte cu ½ oră de administrarea de imipenem/cilastatin sau meropenem).

        Kanamicina (Km) şi Capreomicina se asociază cu o rată de eşec şi deces mai mare la pacienţii trataţi cu aceste medicamente, de aceea e de preferat să nu se mai folosească.

        Pentru Claritromicină (Clr), Hidrazidă în doze mari nu sunt studii care să dovedească eficienţa lor.

     2. Strategii de tratament în TB DR

        Strategia de tratament pentru TB DR recomandată în România este tratamentul individualizat, respectiv schema de tratament se va stabili în funcţie de rezultatele testărilor genetice (test Genexpert, LPA MDR TB DR şi/sau MTB DRsl) sau fenotipice ale tulpinii de MTB identificate (antibiogramă de linia întâi sau a doua, în mediu lichid sau solid). La întocmirea schemei terapeutice se folosesc date despre istoricul terapeutic al pacientului, mai cu seamă aspecte ale reacţiilor adverse la medicamentele antituberculoase.

        Alte tipuri de strategii clasificate de OMS (tratamentul standardizat, empiric) sunt recomandate în funcţie de accesul la ABG şi medicamente, procentul de rezistenţe identificate la pacienţii cu tuberculoză din populaţia respectivă, prevalenţa HIV, capacitatea tehnică şi resursele financiare ale fiecărui program naţional.

        Suspiciunea de TB DR trebuie să fie confirmată de ABG ori de câte ori este posibil.

1. Tratamentul de lungă durată în TB DR

   Durata tratamentului pentru tuberculoza rezistentă (rifampicin rezistentă, multidrogrezistentă, cu rezistenţă extinsă) este de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi (2 culturi negative la două controale consecutive, la cel puţin 3O zile între ele)6,7,14.

   În schemele în care se utilizează în primă linie medicaţie injectabilă, când bedaquilina nu se poate utiliza datorită contraindicaţiilor, faza intensivă a regimului individualizat este stabilită de administrarea injectabilului la minim 8 luni, iar durata totală a tratamentului este de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi7,14.

   Atunci când schema poate fi alcătuită eficient în absenţa injectabilului durata tratamentului va fi de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi14.

   Considerând că folosirea noilor medicamente şi regimuri terapeutice va duce în majoritatea cazurilor la obţinerea negativării în culturi în 2 luni de la iniţierea tratamentului, durata estimată totală este de 2O luni, în concordanţă cu recomandările actuale din 2O19 ale WHO Consolidated Update Guideline on drug-resistant treatment15.

   1. Principii generale de tratament pentru TB DR

      Principiile de bază în tratamentul TB DR:

      • Se recomandă discutarea fiecărui caz şi stabilirea tratamentului individualizat in cadrul comisiei MDR.

      • Iniţierea tratamentului este condiţionată de diagnosticul cât mai rapid al rezistenţelor prin teste genetice, izolare în culturi, antiobiograma de linia intâi cu identificarea spectrului de rezistenţă, ulterior validată de o nouă antibiogramă serie lungă în LNR (obligatorie pentru fluorochinolonă şi injectabil).

      • Înainte de iniţierea oricărui tratament se va obţine acordul informat al pacientului pentru tipul şi numărul de medicamentele administrate, calea lor de administrare, durata tratamentului, posibilele efecte adverse şi modul de management pentru acestea, monitorizarea evoluţiei sub tratament, prevenirea reacţiilor adverse; se va răspunde la orice altă întrebare pusă de pacient, inclusiv alternative posibile de tratament.

      • În alcătuirea schemei se va ţine cont de eficienţa terapeutică prioritizată în clasificarea actuală a medicamentelor antituberculoase. Se vor folosi medicamentele din grupa A şi B pentru un regim oral cu cel puţin 4 medicamente.

      • Până la asigurarea schemelor cu bedaquilină, linezolid, clofazimină, sau în cazul în care din diverse motive acestea nu pot fi folosite (intoleranţă, reacţii adverse, contraindicaţii), la cele 2 medicamente din grupele A şi B (moxifloxacină şi cicloserină) se vor adăuga medicamente din grupa C, ajungându-se la totalul de 5 medicamente antituberculoase.

      • Bedaquilina şi Delamanidul vor fi folosite doar pentru 6 luni de tratament, o prelungire a

        administrării peste această limită va fi posibilă doar în situaţii speciale care vor fi discutate şi argumentate în cadrul comisiei MDR.

      • Linezolidul se administrează pe toata durata tratamentului, dar va fi întrerupt mai devreme dacă apar reacţii secundare majore.

      • Tratamentul va fi administrat zilnic pe toată durata lui, excepţie fac medicamentele care au recomandări exprese de administrare intermitentă (ex Bedaquilina 3/7 după primele 14 zile de tratament).

      • Dozele medicamentelor antituberculoase vor fi maxime (coeficientul lor de depăşire e mic), dar se va corela cu toleranţa lor.

      • Este de preferat ca medicaţia să se administreze în doză unică sub directă observare (vârf comun de concentrare plasmatică), dar pentru anumite medicamente administrarea poate fi grupată, respectiv fracţionată: pentru Ptm, Cs, PAS (2/3+1/3 doză); pentru Delamanid şi Imipenem/cilastatin administrea este fracţionată pe parcursul zilei în 2 prize, respectiv 3 prize.

      • Durata totală a tratamentului va fi de 18 luni după obţinerea conversiei în culturi.

      • Medicaţia injectabilă cu Amikacină (Ak) sau Streptomicină (S) ar putea fi adaugată dacă se confirmă sensibilitatea MTB la medicamentele respective.

      • Administrarea injectabilului defineşte faza intensivă a tratamentului; durata tratamentului va fi de 18 luni după conversia bacteriologică în culturi.

      • În TB XDR succesul terapeutic este mai mare dacă se utilizează cel puţin şase medicamente în faza intensivă şi patru în faza de continuare (mai ales pentru scheme cu Bedaquilină şi/sau delamanid).

      • Fiecare factor responsabil din mecanismul de procurare al medicamentelor antituberculoase va asigura la nivelul său de competenţă continuitatea aprovizionării cu medicamente pentru toată durata prevăzută a tratamentului.

      • Se va lua în considerare utilitatea şi posibilitatea chirurgicalizării.

      • Se va asigura suportul nutriţional, psihologic şi social corespunzător.

      • Vor fi tratate prompt reacţiile adverse pentru a limita nonaderenţa la tratament.

        

        Ghidurile internaţionale nu mai recomandă utilizarea în tratamentul tuberculozei:

        • Ciprofloxacina (Cfx) şi Ofloxacina (Ofx), acestea sunt înlocuite de fluorochinolone de generaţie nouă cu eficienţă crescută

        • Kanamicina (Km) şi Capreomicina (Cpm) datorită observării a unui risc mai mare de eşec sau deces

        Protionamida/ Etionamida pot fi administrate când nu sunt disponibile alte medicamente.

      • Este necesară colaborarea cu alţi specialişti pentru managementul terapeutic corect al situaţiilor particulare asociate (infecţia HIV, diabet, afecţiuni gastroenterologice, boli renale, toxicomanie, boli psihice, boli neoplazice, sarcină, copii etc).

        Medicamentele antituberculoase se administrează asociat, de preferat în doză unică pentru a se respecta criteriul de observare directă a tratamentului. Rareori se pot diviza pe parcursul zilei, când apar reacţii adverse sau când sunt recomandări exprese de împărţire a dozelor pe parcursul zilei (vezi tabelul nr. 2).

        Pentru pacienţii cu TB DR (TB RR/ MDR/XDR ) care încep tratamentul vor fi completate de către medicul curant fişele de tratament speciale pentru cazurile TB DR (Anexa nr 3) care conţin rubrici dedicate atât monitorizării bacteriologice, cât şi monitorizării clinice şi radiologice (Anexa nr 4).

2. Tratamentul de scurtă durată în TB DR

   Ca urmare a rezultatelor de noninferioritate a studiului clinic STREAM 1 (rezultate cvasisimilare pentru succes terapeutic la încheierea tratamentului, rată de abandon mai mică), Organizaţia Mondială a Sănătăţii a recomandat utilizarea regimului de scurtă durată pentru tratamentul tuberculozei rifampicin rezistente/multidrogrezistente14.

   Tratamentul de scurtă durată pentru aceste forme de tuberculoză la pacienţi care nu au mai primit medicaţie antituberculoasă de linia a doua, indiferent de vârstă sau statusul HIV, prevede admnistrarea pe perioada a 9-12 luni a unei regim cu următoarea asociere14, care a fost modificată după recomandarea de a nu se mai folosi kanamicina15:

   4-6 luni Ak Mfx Ptm/Etm Cfz Z E H dozeinalte + 5-6 luni Mfx Cfz Z E

   Asocierea de mai sus se administrează doar la pacienţi cu TB RR/ MDR confirmată.

   În prezenţa uneia dintre situaţiile de mai jos, NU se va administra regimul de tratament de scurtă durată:

   • Rezistenţă confirmată sau suspectată la unul dintre medicamentele din schema de mai sus (excepţie doar rezistenţa la izoniazidă);

   • Tratament anterior pentru mai mult de 1 lună cu cel puţin 1 medicament de linia a doua din schema de mai sus;

   • Intoleranţă la cel puţin 1 medicament din schema de mai sus sau risc de toxicitate ( ex interacţiune intermedicamentoasă);

   • Sarcină;

   • Tuberculoză extrapulmonară;

   • Imposibilitate de asigurare a schemei de mai sus prin lipsa de medicamente;

   • Eşec al tratamentului de scurtă durată.

   Prezenţa a cel puţin un criteriu din cele de mai sus (de exemplu, lipsa din schemă a unuia dintre medicamente), orientează decizia clinicialnului către iniţierea tratamentului către regimul de lungă durată.

1. Tratamentul situaţiilor de monorezistenţă şi polichimiorezistenţă non-MDR

   Identificarea rezistenţei la RIFAMPICINĂ / polirezistenţele asociate rifampicinei (RE, RS, RZ, RZE, RZS, RZSE) SE TRATEAZĂ DUPĂ ACELEAŞI PRINCIPII ŞI CU ACELEAŞI

   SCHEME DE TRATAMENT CA ŞI TB MDR întrucât rezistenţa la Rifampicină este marker surogat al TB MDR (se poate asocia cu rezistenţa la INH în până la 85% din cazuri).

   În ultimele recomandări din 2O18, OMS stabileşte că monorezistenţa la Izoniazidă/ polirezistenţele

   HE , HS, HZ se tratează cu schema16

1. R Z E Q ( MFX/LFX) 7/7 din momentul adăugării fluorochinolonei.

1. Reguli de iniţiere şi administrare a tratamentului în TB DR

   1. Evaluarea iniţială a pacientului

      Evaluarea iniţială a pacientului reprezintă un bilanţ clinic/paraclinic al pacientului, informaţiile vor fi consemnate în fişa/ foaia de observaţie a pacientului:

      • Istoric medical, anamneză terapeutică,

      • Examen clinic general (greutate, înălţime, IMC, temperatură, pulsoximetrie SaO2, tensiune arterială TA),

      • Examen bacteriologic din spută pentru MTB (microscopie, cultură, teste genetice Xpert MTB, LPA, ABG pentru medicamente de linia I/II în mediu lichid sau solid),

      • Examen radiologic pulmonar de faţă şi/ sau profil,

      • Electrocardiogramă ECG,

      • Analize sanguine: Hemoleucogramă (hemoglobină, hematocrit, formulă leucocitară), VSH, biochimie (uree, creatinină, acid uric, electroliţi, transaminaze, glicemie, albumină serică)

      • Markeri virali pentru hepatita B şi C în caz de citoliză hepatică,

      • Testare HIV ( nu se repetă pentru pacienţii seropozitivi cunoscuţi).

   2. Consimţământul informat al pacientului cu TB DR

      Tuberculoza reprezintă o prioritate a sănătăţii publice, prin urmare interesul comunitar de eliminare a unei boli contagioase prin tratamentul corect al fiecărui individ bolnav contagios trebuie să primeze in faţa deciziei individuale de a urma corect / de a întrerupe tratamentul curativ.

      Înainte de iniţierea tratamentului antituberculos este obligatorie transmiterea către pacient şi familia acestuia de informaţii necesare pentru semnarea consimţământului informat precum şi acordul de prelucrare a datelor personale.

      Informaţiile trebuie să cuprindă următoarele aspecte: ce este tuberculoza, semne şi simptome sugestive de tuberculoză, cum se stabileşte diagnosticul corect de tuberculoză, de ce este necesară spitalizarea, durata spitalizării la pacientul cu TB DR, medicamentele care se vor administra pentru tratamentul TB DR, modul lor de administrare, durata tratamentului, modalitatea de urmărire a evoluţiei sub tratament, necesitatea investigaţiilor de laborator pe parcursul tratamentului si ritmicitatea acestora, posibilele efecte secundare şi modul lor de gestionare, importanţa aderenţei la tratament (administrarea zilnică a medicamentelor sau aşa cum sunt ele prescrise de medic).

      Pentru TB DR nu există alte scheme de tratament dovedite eficiente decât cele adoptate de către PNPSCT din ghidurile şi recomandările organismelor internaţionale.

      Se va explica pacientului şi familiei care este evoluţia sub tratament, evoluţia în absenţa tratamentului, cum se face controlul contacţilor de la domiciliu, dar şi de la locul de muncă, a altor persoane din anturaj, alte măsuri de protejare a acestora.

      O comunicare eficientă şi repetată a acestor informaţii duce la o aderenţă bună pentru tratament, fiind cunoscut că aderenţa la tratament este influenţată de gradul de încredere din relaţia medic-pacient- familie17.

      Pacientul poate refuza semnarea consimţământului şi implicit a tratamentului, dar îmbolnăvirea altor persoane cu bună ştiinţă este pedepsită conform Codului Penal (Legea nr. 286/2OO9)18:

      • Art. 352 "(1) Nerespectarea măsurilor privitoare la prevenirea sau combaterea bolilor infecto-contagioase, dacă a avut ca urmare răspândirea unei asemenea boli, se pedepseşte cu închisoare de la 6 luni la 2 ani sau cu amendă.

      (2) Dacă fapta prevăzută în alin. (1) este săvârşită din culpă, pedeapsa este închisoarea de la o lună la 6 luni sau amendă."

   3. Tratamentul TB DR în spital versus ambulator

      Modelul de îngrijire bazat pe spitalizarea pacientului cu tuberculoză în primele săptămâni de tratament urmează să fie restructurat astfel încât tot mai mulţi pacienţi să rămână la domiciliu pentru această perioadă dacă se poate asigura izolarea şi administrarea tratamentului în ambulator.

      Sume considerabile care în prezent reprezintă cheltuieli legate de zilele de spitalizare TB ar putea fi îndreptate către acoperirea costurilor legate de furnizarea tratamentului antituberculos la domiciliul pacientului (de exemplu mai mult personal în dispensarele de pneumoftiziologie, servicii medicale suplimenare oferite în dispensarele de pneumoftiziologie, acoperirea costurilor de transport, educarea pacienţilor şi motivarea lor de a urma tratamentul). Pentru trecerea la îngrijirea centrată pe nevoile pacientului sunt necesare echipe multidisciplinare (medic, asistent medical, psiholog, asistent social etc) care să identifice specific aceste aspecte.

   4. Comisia MDR

Comisia MDR reprezintă o structură multidiciplinară, cu rol consultativ în managementul cazurilor de tuberculoză rezistentă. În România funcţionează din anul 2OO5 un număr de 2 comsii MDR, în cadrul secţiilor TB MDR din Institutului de Pneumoftiziologie „Marius Nasta” şi Spitalului de Pneumoftiziologie Bisericani. Activitatea acestora a vizat iniţial selecţia pacienţilor pentru includere în proiectele DOTS plus, ulterior ele au dobândit rol consultativ pentru toate cazurile cu TB DR. În componenţa comisiei MDR sunt incluşi medici pneumologi din unităţile cu paturi şi ambulatoriu cu experienţă clinică în tuberculoză rezistentă, specialist din laboratorul de bacteriologie TB şi asistenta şefă din secţia MDR; membrii sunt numiţi de către coordonatorul naţional al PNPSCT.

Membrii comisiilor MDR nu sunt renumeraţi pentru activitatea de consultanţă, ce se desfăşoară în intervalului programului de activitate din secţie / ambulatoriu / laborator.

Responsabilităţi. Comisia MDR are responsabilităţi în asigurarea de consultanţă în managementul pacientului cu tuberculoză drogrezistentă pentru unităţile de specialitate -medicii pneumologi curanţi care implementează PNPSCT şi tratează (au în evidenţă) pacienţi cu TB RR/MDR/XDR, înţelegând prin aceasta:

• acordarea de consultanţă privind iniţierea tratamentului pentru pacienţii (adulţi şi copii) cu TB RR/MDR/XDR;

• acordarea de consultanţă privind modificarea schemei terapeutice sau sistarea tratamentului, dacă

  este cazul, pentru pacienţii (adulţi şi copii) cu TB RR/MDR/XDR, în funcţie de situaţia clincă, bacteriologică şi de aderanţă;

• se întruneşte săptămânal sau la nevoie pentru discutarea fiecărui caz supus discuţiei în comisie;

• formulează recomandări privind conduita terapetică pentru fiecare pacient supus discuţiei în comisie;

• elaboreză proces verbal privind recomandările consultative făcute;

• participă la verificarea, în registul eletronic TB, privind aplicara recomandărilor consultative şi rezultatele obţinute.

  Atribuţii:

• primeşte documentele relevante (pe adresa de e-mail) pentru fiecare caz cu TB RR/MDR/XDR: fişa de anamneză terapeutică (Anexa nr 1), informaţii despre pacientul (adult şi copil) cu TB DR (Anexa nr 2), rezultate relevante bacteriologie MTB (ABG, teste genetice);

• analizează datele fiecărui pacient (adult şi copil) propus pentru discuţie: istoric terapeutic pentru tuberculoză, rezultate bacteriologie MTB, informaţii minime pacient cu TB DR;

• formulează recomandări privind conduita terapetică în condiţii de spitalizare sau ambulatoriu;

• redacteză procesul verbal în care se consemnează: datele pacientului, dispensarul TB arondat, judeţul, cod identificare pacient din registrul PNPSCT (în cazul în care pacientul este deja înregistrat în registrul TB), medicul solicitant, recomandările rezultate în urma discuţiilor;

• transmite procesul verbal al fiecarei şedinţe către medicii curanţi ai pacienţilor discutaţi şi către coordonatorul tehnic judeţean PNPSCT din judeţele în care sunt arondaţi pacienţii.

Corespondenţa cu Comisiile MDR se face pe adresele de email: comisiamdr.bucuresti@gmail.comcomisiamdr.bucuresti@marius-nasta.ro(Comisia MDR Bucureşti – Institutul de Pneumoftiziologie "Marius Nasta"), respectiv office@spitalulbisericani.rosau mdr.etaj1@spitalulbisericani.ro (Comisia MDR Bisericani – Spitalul de Pneumoftiziologie Bisericani).

1. Terapii adjuvante în TB DR

   Tratamentul adjuvant în TB DR este reprezentat de o serie de măsuri nefarmacologice menite să contribuie la vindecarea bolii prin completarea tratamentului medicamentos sau prin asigurarea de condiţii pentru creşterea acceptabilităţii şi toleranţei pacientului la administrarea medicaţiei; principalele metode adjuvante sunt reprezentate de tratamentul chirurgical, suportul nutriţional, psihologic şi social.

   1. Tratamentul chirurgical în TB DR

      Tratamentul chirurgical reprezinta o componentă adjuvantă în abordarea tuberculozei MDR, în scădere ca indicaţie după introducerea chimioterapiei eficiente. Beneficiul unei intervenţii trebuie judecat în fiecare caz în parte, ţinându-se întotdeauna cont de faptul că operaţia nu poate vindeca un caz de tuberculoză, ci este doar un mijloc de completare a tratamentului19,2O

      Indicaţia chirurgicală are drept scop rezolvarea unor complicaţii majore, potenţial ameninţătoare de viaţă (hemoptizie, pneumotorax, empiem pleural) sau completarea tratamentului antituberculos, atunci când acesta singur nu este suficient. Prin intervenţia chirurgicală se pot exclude sau limita leziunile cavitare active, se pot preveni complicaţii tardive (fistulă bronho-pleurală, empiem, cavităţi restante) sau se poate preveni o recidivă a TB MDR posibilă în condiţiile unor leziuni extinse restante după tratamentul medicamentos.

      Procedura operatorie cea mai utilizată în prezent în tuberculoza rezistentă este chirurgia rezecţională, ce se practică în condiţiile unor leziuni active limitate, de preferat unilateral, parenchimul pulmonar restant fiind indemn sau cu leziuni minime, fără elemente de activitate a bolii.

      Datele din literatură 21,22,23, susţin rezultate superioare privind rata de succes terapeutic în cazul asocierii tratamentului medicamentos cu rezecţiile parţiale pulmonare, versus tratament medicamentos fară chirurgie sau asociat cu pneumonectomie la cazurile selectate. Eficienţa tratamentului chirurgical a fost mai bună atunci când s-a practicat la cazuri negativate bacteriologic.

      Consimţâmântul pacientului pentru intervenţia chirurgicală este obligatoriu, semnificând că înţelege rolul intervenţiei chirurgicale în tratamentul complex al bolii, că este de acord cu efectuarea ei şi că aceasta nu exclude continuarea tratamentului medical pe durata recomandată post-operator.

      Echipa medico-chirurgicală formată din pneumolog, chirurg toracic şi anestezist evaluează operabilitatea pacientului pe baza datelor clinice, testelor biologice, examenului bronhoscopic, examenului CT, explorării funcţiei pulmonare şi cardiovasculare. Criteriile de selecţie pentru pacienţii cu tuberculoză rezistentă candidaţi la chirugie în tuberculoza rezistentă2O sunt prezentate mai jos:

      • Persistenţa pozitivităţii în microscopie sau cultură pentru MTB în ciuda tratamentului antituberculos optimal,

      • Pattern extins de rezistenţe la medicamente, cu probabilitate mare de recidivă sau eşec,

      • Boală localizată radiologic, cu posibilitate de rezecţie totală sau subtotală,

      • Rezervă cardiopulmonară suficientă estimată postoperator,

      • Disponibilitatea unui număr suficient de medicamente active pentru întocmirea unei scheme terapeutice eficiente postoperator.

        În situaţii în care nu este posibilă o intervenţie chirurgicală de amploare se pot lua în considerare metode mai puţin invazive chirugicale24 (ligatură de bronhie/arteră bronşică prin toracoscopie video-asistată) sau manevre endoscopice (blocaj endobronşic cu valve montate prin fibrobronhoscopie).

        Procedeele chirurgicale recomandate în tratamentul tuberculozei pulmonare inclusiv a celei MDR2O,21,22,23 sunt: pneumonectomia şi pleuro-pneumonectomia, lobectomia, rezecţia atipică şi segmentectomia, pneumolizele şi toracoplastiile. În toate aceste situaţii intervenţia se adresează segmentelor postero- laterale ale primelor 4 – 5 coaste. Dezosarea parţială care rezultă interesează nesemnificativ morfo-anatomia toracelui sau funcţia respiratorie.

      • Pneumonectomia şi pleuro-pneumonectomia sunt indicate în principal în plămânul distrus tuberculos. Alte situaţii când se recurge la acest tip de intervenţie ar fi bronşiectaziile post-tb supurate sau stenoza bronşiei primitive care nu permite (datorită leziunilor ireversibile ale pulmonului aferent) o rezecţie bronho-anastomoză. Procedeul mai este folosit în tratamentul fistulelor bronho-pleurale când nu este posibilă o rezecţie limitată sau atunci când fistula bronşică apărută ca o complicaţie a unei lobectomii este însoţită de empiem.

      • Lobectomia este rezecţia reglată cel mai frecvent utilizată în tratamentul chirurgical al tuberculozei pulmonare. În statistica lui Pomerantz (2OO1) se situează înaintea pneumonectomiei. Principalele sale indicaţii sunt: leziunile cavitare cronice ale lobilor superior reprezentate de cavernele vechi cu pereţi groşi, scleroşi şi calcificaţi, lobita escavată, lobita retractilă, tuberculoamele situate centrolobar, cavernele lobilor inferiori, bronşiectaziile post-tb, orice leziune tb însoţită de hemoptizie care are ca certificare bronhoscopică pierderea sanghină prin bronşia aferentă, leziunile lobare dovedite a fi cauzate de mycobacterii chimiorezistente.

      • Rezecţia atipică fie că se face folosind instrumentar clasic sau modern (diverse instrumente de sutură mecanică) are scopul de a îndepărta leziuni limitate, situate periferic, fară a fi însoţite de alte leziuni în restul parenchimului pulmonar. În principal se recomandă în tuberculoamele situate în segmentul apical sau apical-inferior (Fowler) şi opiniem pentru executarea ei cu aparate de sutură mecanică (tip EndoGIA) care permit şi secţionarea concomitentă, oferind o sutură etanşă şi o hemo-

        aerostază perfectă. Este intervenţia urmată de cele mai puţine complicaţii, practic absente, în cazul unei execuţii tehnice minuţioase.

      • Segmetectomia – de segment apical inferior şi rezecşiile reglate de culmen sau lingulă sunt indicate în tratamentul chirurgical al tuberculozelor MDR strict limitate la aceste segmente la pacienţii cu funcţie respiratorie compromisă.

      • Pneumolizele. Atât pneumotoraxul extrapleural (propus de Eloesser şi Brown – 1924) cât şi acela extraperiostal au fost eliminate din arsenalul tratamentului tuberculozei din două motive: eficienţa tuberculostaticelor şi siguranţa procedeelor de exereză. Cu toate acestea exista cazuri de tuberculoză MDR la pacienţi cu funcţie respiratorie compromisă la care metodele amintite, combinate cu terapia medicamentoasă ţintită, pot duce la negativarea culturilor.

      • Toracoplastiile la mare preţ cu ceva vreme în urmă sunt mai rar practicate astăzi ca metode de colaps chirurgical în tratamertul unor forme de tuberculoză cu indicaţie chirurgicală. Ele sunt practicate în principal pentru următoarele considerente: pentru reducerea volumului toracelui după rezecţii sau decorticări la cere nu este de dorit "supraexpansionarea" lobilor rămaşi – în acest scop se practică toracoplastia osteoplastică promovată de Bjork; ca interveneţie complementară (concomitantă sau succesivă) unei speleotomii sau a unui drenaj Monaldi; ca operaţie definitivă în leziuni apicale sechelare care impun un repaus ventilator permanent.

   2. Suport nutriţional în TB DR

În numeroase cazuri, persoanele cu TB, şi cele cu MDR/XDR în special suferă de malnutriţie, iar oamenii subnutriţi au un risc mai mare de dezvoltare a tuberculozei. Denutriţia acestor bolnavi este conseciţa anorexiei toxic-infecţioase, caracterului catabolic al bolii, consumului energetic crescut specific bolilor consumptive precum şi unor cauze preexistente (afecţiuni digestive cu tulburări de digestie şi de absorbţie intestinală sau tulburări metabolice, hormonale şi de stocaj cum ar fi diabetul zaharat dezechilibrat, afecţiuni tiroidiene sau hepatopatiile)14.

O nutriţie bună înseamnă un aport zilnic de macronutrienţi (carbohidraţi, proteine şi grăsimi) şi micronutrienţi (vitamine şi minerale) venind în sprijinul normalizării metabolismului, ameliorării statusului imunitar, creşterii în greutate şi în forţa musculară, permiţând astfel pacientului de a relua o viaţă activă 14.

1. Tratamentul TB DR în situaţii speciale

   1. Tratamentul TB DR la copii

      Diagnosticul de tuberculoză la copil este mai dificil decât la adult datorită confirmării scăzute în condiţiile dificultăţilor de recoltare a produselor biologice; atunci când copiii sunt contacţi cu cazuri cunoscute cu TB DR sunt necesare eforturi suplimentare pentru stabilirea certitudinii acestei etiologii. Decizia de iniţiere a tratamentului antituberculos individualizat aparţine atât medicului curant cât şi persoanei răspunzătoare legal pentru copil, necesită consimţământ informat, cu privire la evoluţie, prognostic, reacţiile secundare ale medicaţiei ce urmează să fie administrată.

      Medicamentele antituberculoase trebuie să fie dozate în funcţie de greutatea corporala şi se modifică periodic atunci când aceasta creşte pe parcursul tratamentului.

      Administrarea de formule lichide (sirop) la copii cu greutatea sub 15 kg ar fi de preferat dacă acestea ar fi disponibile. Din păcate, în România, pentru cele mai multe dintre medicamentele antituberculoase nu există formule pediatrice (formule în doze mai mici, sub formă lichidă, gust plăcut) cu o absorbţie intestinală mai bună; medicaţia se administrează prin divizarea formelor farmaceutice (tablete sau comprimate) pentru adulţi; pentru noile medicamente antituberculoase sunt în derulare studii clinice care vor stabili dozele pentru copiii sub 2-5 ani15.

      Dozele medicamentelor antituberculoase recomandate de OMS pentru vârsta sub 15 ani sunt preluate în tabelul nr 315,25.

      Tabelul nr 3 Dozele de medicamente recomandate în tratamentul tuberculozei rezistente la copii

      Grup	Denumirea medicamentului	Abreviere	Doza recomandată raportată la kg corp, ritm de administrare
      Grup A Include toate medicamentele	Moxifloxacină sau Levofloxacină	Mfx Lfx	1O – 15 mg/kgc/zi 15 – 2O mg/kgc/zi
      	Bedaquilina copii peste 5 ani	Bdq	2OOmg/zi 14 zile apoi 1OOmg/zi timp de 22 saptămâni 3/7
      	Linezolid	Lnz	<15 kg: 15 mg kgc zi > 15 kg: 1O-12 mg/kgc/zi
      Grup B Adaugă unul sau amândouă medicamentele	Clofazimină	Cfz	2-5 mg/kgc/zi sau 1OOmg la 2 zile
      	Cicloserina sau Terizidona	Cs sau Tzd	15-2O mg/kgc/zi

      Grup C Adaugă până la un număr total de 5 medicamente antituberculoase în cazul asocierii doar a 2 medicamente din grup A şi B	Etambutol	E	15/25 mg/kgc/zi
      	Delamanid copii peste 2 ani	Dlm	2-5 ani: 25 mg de 2 ori/zi 24 săptămâni 6-11 ani: 5O mg de 2 ori/zi 24 săptămâni 12-17 ani: 1OO mg de 2 ori/zi 24 săptămâni
      	Pirazinamidă	Z	3O – 4O mg/kgc/zi
      	Imipenem – Cilastatin sau Meropenem	Ipm-cln sau Mpn	O,5 g de 2 ori/zi 2O – 4O mg/kgc de 3 ori/zi
      	Amikacina (sau Streptomicina)	Ak (sau S)	15 – 2O mg/kgc/zi ( max 1g/zi) 2O – 4O mg/kgc/zi (max 1g/zi)
      	Etionamida sau Protionamida	Etm sau Ptm	15-2O mg/kgc/zi
      	Acid para- aminosalicilic	PAS	2OO – 3OO mg/kgc/zi în doză unică sau împărţite în 2 doze

      Durata tratamentului la copiii cu tuberculoză rezistentă este de 18 luni, dar în situaţiile cu forme minime pentru care decizia de iniţiere a tratamentului individualizat a fost luată pe criterii epidemiologice se poate lua în consideraţie o durată mai scurtă, dar nu mai puţin de 12 luni15,25.

      Pentru date suplimentare privind managementul cazurilor TB la copil a se consulta "Ghidul pentru managementul cazurilor de TB la copii"25.

   2. Tratamentul TB DR la pacienţii cu forme extrapulmonare

      Diagnosticul de TB-DR se face prin confirmarea rezistenţei la antibiotice din prelevate specifice pentru organul afectat (lichid pleural sau prelevat bioptic pleural în tuberculoza pleurală, examen de spută în tuberculoza laringiană, lichid pericardic sau prelevat bioptic pericardic în tuberculoza pericardică, lichid peritoneal sau prelevat bioptic peritoneal în peritonita bacilară, lichid cefalorahidian LCR in tuberculoza meningocerebrală, urina în tuberculoza urogenitială, alte ţesuturi prelevate bioptic ca pentru osteodiscită, etc)1O. Pe lângă criteriile specifice care orientează diagnosticul către tuberculoză (aspectul lichidului pleural, pericardic, LCR, peritoneal cu predominenţa de limfocite, creştere ADA, aspectul specific de granulom cu necroză de cazeificare pentru prelevatele bioptice, etc), toate metodele diagnostice bacteriologice prezentate anterior pot fi folosite şi pentru aceste produse; nu trebuie omise metodele genetice (GeneXpert, LPA) şi culturile rapide, pe medii lichide, ce pot scurta timpul de obţinere a diagnostiului; tratamentul individualizat se va administra numai după identificarea unei tulpini MTB rezistente.1O,11

      Consideraţiile terapeutice emise pentru tuberculoza sensibilă sunt valabile şi pentru tuberculoza rezistentă, respectiv administrarea de corticoterapie pentru tuberculoza pericardică confirmată, forma meningocerebrală)7

      Regimul de tratament este acelaşi ca pentru tuberculoza pulmonară rezistentă: se păstrează modul de administrare, ritmul de administrare, durata întregului tratament de 18 luni după conversia în culturi.

      Aprecierea evoluţiei sub tratament se face de către medicul specialist pentru organul afectat în colaborare cu medicul pneumolog.

      Unele localizări extrapulmonare beneficiază de asocierea intervenţiilor chirurgicale, nu doar pentru prelevarea bioptică de ţesuturi în scop diagnostic, dar şi pentru asanarea focarului infecţios (empiem, abces, vertebrodiscită) sau reconstrucţia funcţională a organului afectat (artrită).

      Pentru tuberculoza meningo-cerebrală se vor folosi medicamente antituberculoase care au o penetrare adecvată în zona barierei hematoencefalice. Cea mai bună penetrare în lichidul cefalorahidian dintre fluorochinolone o are moxifloxacina, restul au o penetrare variabilă26. Linezolid penetrează sistemul nervos central şi este utilizat de către medicii infecţionişti în tratamentul meningitei. Nu există date despre penetrarea in LCR a clofaziminei 26. Isoniazida are o mare penetrabilitate in LCR datorită moleculei mici lipofile, este cea mai eficientă în tratamentul meningitei tuberculoase cu sensibilitate INH sau cu rezistenţă INH scăzută. Pirazinamida, protionamida/etionamida şi cicloserina au o bună penetrare în lichidul cefalorahidian, în timp ce kanamicina, amikacina şi streptomicina trec prin membrana meningeală numai în prezenţa inflamaţiei acesteia.

      Imipenem pătrunde prin bariera hematoencefalică, dar are risc mai mare de convulsii la copii; de preferat ar fi probabil meropenemul pentru aceste cazuri, dacă nu sunt disponibile alte medicamente.

      PAS şi Etambutol au un nivel scăzut în lichidul cefalorahidian sau nu penetrează.

      Pentru disponibilitatea la nivelul barierei hematoenecefalice pentru bedaquilină sau delamanid sunt necesare studii clinice15.

   3. Tratamentul TB DR la pacienţii cu infecţie HIV

      Pacienţii infectaţi HIV au câteva particularităţi ale diagnosticului şi tratamentului în funcţie de momentul diagnosticării celor două boli. În 2O17 s-a elaborat ghidul naţional 27 în care sunt relatate detaliat aceste aspecte. Fiecare pacient HIV necesită screening bacteriologic pentru stabilirea coinfecţiei TB-HIV şi pentru identificarea rapidă a unei rezistenţe la rifampicină.

      Tratamentul tuberculozei DR la pacientul cu infecţie HIV respectă aceleaşi principii generale: asocieri de medicamente, administrare zilnică, durata tratamentului, monitorizare pe parcursul tratamentului. Tratamentul antituberculos primează, se iniţiază primul la pacienţii care nu sunt în mod curent sub tratament antiretroviral. Ulterior, cât mai curând, se va iniţia şi tratamentul pentru infecţia HIV.

      Tratamentul antiretroviral stabilit de către medicul curant de boli infecţioase trebuie să ţină cont de interacţiunile cu medicamentele antituberculoase, putând apare efecte cumulative de toxicitate, de exemplu de creştere a intervalului QTc (asocieri între bedaquilină, delamanid, fluorochinolone, mai frecvent moxifloxacină cu efavirenz, tenofovir etc).

      După iniţierea tratamentului antituberculos şi antiretroviral poate apare sindromul de reconstrucţie imună (IRIS) care necesită diferenţierea de alte situaţii (lipsa de răspuns la tratamentul antituberculos, asociere de alte infecţii oportuniste, reacţii adverse la medicaţia administrată). Semnele clinice sunt de recrudescenţă a simptomelor de boală, iar tratamentul presupune administrarea de corticoterapie pe o perioadă de câteva săptămâni.

      Tratamentul zilnic sub directă observare atât pentru medicaţia antituberculoasă cât şi pentru medicaţia antiretrovirală duce la rezultate foarte bune pentru ambele patologii.

      Pentru date suplimentare privind managmentul cazurilor TB-HIV a se consulta "Ghidul Naţional Managmentul cazurilor TB HIV"27.

   4. Tratamentul TB DR la pacienţii cu diabet zaharat

      Diagnosticul tuberculozei la pacienţii cu diabet zaharat urmează acelaşi protocol, orice degradare clinică şi control neadecvat al diabetului poate fi semnal de alarmă pentru medicul curant să iniţieze investigaţia pentru diagnosticul tuberculozei (simptome clinice, radiografie pulmonară, solicitare de investigaţii pentru identificarea de MTB până la identificarea de rezistenţe la medicaţia antituberculoasă)28.

      Pacienţii cu diabet zaharat necesită modificarea schemei de tratament fie prin creşterea dozelor de insulină pentru DZ tip I, fie prin iniţierea insulinoterapiei în DZ tip II până la stabilizarea glicemiei. Diabetul zaharat poate fi greu de controlat până la obtinerea unui răspuns terapeutic sub medicaţia antituberculoasă, atât datorită aportului mare de alimente în perioada de recuperare cât şi datorită faptului că unele medicamente pot interfera cu nivelul bazal de insulină. De aceea, pacientul necesită monitorizare atentă a valorilor glicemiei preprandiale pentru a se stabili necesarul de insulină, în colaborare cu medicul curant pentru boli de nutriţie29.

      În plus, pentru pacienţii cu diabet zaharat complicat (nefropatie, retinopatie, neuropatie diabetică) este dificil de stabilit dacă este vorba de evoluţia bolii sau de o reacţie secundară a tratamentului antituberculos individualizat (neuropatie oftalmică la administare de etambutol, linezolid, neuropatie periferică la administrare de linezolid, insuficienţă renală la administrare de injectabil). Prin urmare, pacienţii cu diabet zaharat vor fi evaluaţi iniţial din punct de vedere al complicaţiilor diabetului, monitorizarea ulterioară urmărind şi aceste aspecte particulare (consult diabetologic, oftalmologic, neurologic, nefrologic) 28,29.

   5. Tratamentul TB DR la pacienţii cu insuficienţă renală

      Tuberculoza poate apărea la pacienţii cu insuficientţă renală ca urmare a deprimării sistemului imunitar. Tratamentul pentru DR TB la pacienţii cu insuficienţă renală poate fi ajustat în funcţie de gradul de retenţie azotată şi de păstrarea diurezei. Pentru pacienţii cu retenţie azotată şi diureză prezentă se

      recomandă calcularea clearanceului la creatinină (Clcreatinină) şi ajustarea administrării în funcţie de acest rezultat aşa cum e menţionat în tabelul nr 4.14

      Tabelul nr 4 Modificarea dozelor şi ritmului de administrare a medicamentelor antituberculoase în insuficienţa renală

      Medicament	Doza şi frecvenţa recomandată pentru pacienţii cu Clearance creatinină <3Oml/min sau pentru pacienţii cu hemodializă (dacă nu se indică doza după dializă)
      Izoniazidă	Nu necesită modificare
      Rifampicină	Nu necesită modificare
      Pirazinamidă	25-35 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)
      Etambutol	15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)
      Rifabutin	Doză normală, monitorizarea concentraţiei serice dacă e posibil
      Rifapentină	Nu necesită modificare
      Streptomicină*	12-15 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)
      Capreomicină*	15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)
      Kanamicină*	15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)
      Amikacină*	15-25 mg/kgc o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)
      Levofloxacnă	75O-1OOO mg o doză, de 3 ori/săptămână (nu zilnic)
      Moxifloxacină	Nu necesită modificare
      Cicloserină**	25O mg doză zilnică, sau 5OO mg o doză de 3 ori/săptămână
      Terizidonă	Nu se cunosc recomandări
      Protionamidă	Nu necesită modificare
      Etionamidă	Nu necesită modificare
      PAS***	4 g o doză, de 2 ori zilnic
      Bedaquilină	Nu necesită modificare pentru cei cu afectare renală uşoară/moderată; nu se cunosc reacţiile in insuficienţa renală gravă, se va administra cu precauţie)
      Delamanid	Nu necesită modificare pentru cei cu afectare renală uşoară/moderată; nu se cunosc reacţiile in insuficienţa renală gravă, se va administra cu precauţie)
      Linezolid	Nu necesită modificare
      Clofazimină	Nu necesită modificare
      Amoxicilină/clavulanat	Cl creatinină 10-30 mljmin: 1000 mg de 2 ori zilnic Cl creatinină <10 mljmin: 1000 mg doză unică zilnică
      Imipenem/cilastatin	Cl creatinină 2O-4Oml/min: 5OOmg la interval de 8 ore/zi Cl creatinină <2Oml/min: 5OOmg la interval de 12 ore/zi
      Meropenem	Cl creatinină 2O-4Oml/min: 75O mg la interval de 12 ore/zi Cl creatinină <2Oml/min: 5OO mg la interval de 12 ore/zi
      *Atenţie deoarece admininstrarea de injectabile la pacienţii cu afectare renală poate duce la ototoxicitate şi nefrotoxicitate. Se administrează după sedinţa de hemodializă. ** Doza de 25Omg/zi necesită monitorizare pentru nefrotoxicitate, ar fi de preferat măsurare concentraţiei plasmatice cu modificarea ulterioară a dozei. *** Ar trebui evotat aportul de sodiu crescut la pacienţii cu insuficienţă renală, sunt de preferat preparatele care nu conţin sodiu.

      Clearance-ul pentru creatinină se calculează după mai multe formule, una dintre ele este cea Cockcroft-Gault care ia în calcul sexul, vârsta, greutatea şi nivelul creatininei serice14.

      CrCl = [(14O-vârsta) x greutate x K ]/ creatininemie ml/min K = 1,23 pentru barbati si 1,O4 pentru femei

      Există aplicaţii care calculează direct această valoare.

      Valoarea critică pentru clearance-ul creatininei este 30ml/min, valoare sub care se recomandă individualizarea tratamentului prin administrea lui la doze mai mici sau spaţiat.

      Pentru pacienţii cu dializă peritomeală sau hemodializă se recomandă ca tratamentul să se administreze în aceleaşi doze ca pentru pacienţii cu funcţie renală pastrată, dar administrarea acestora se va face dupa şedinţa de dializă din ziua respectivă.

   6. Tratamentul TB DR la pacienţii cu patologie gastrointestinală

      Afecţiunile cronice ale tubului digestiv, în special gastrita, duodenita, ulcerul gastric şi duodenal sunt frecvent asociate cu tuberculoza pulmonară. Durata mare a tratamentului tuberculozei rezistente cu numeroase medicamente cu efecte secundare în sfera digestivă justifică de ce asocierea TB DR cu patologia gastrointestinală complică evoluţia şi tratamentul ambelor afecţiuni. La pacienţii ce au suferit rezecţii gastice sau intestinale apar secundar modificări ale procesului de adsorbţie, metabolismului vitaminelor şi ale funcţiilor motorii şi secretorii ale tubului digestiv ce favorizează apariţia tuberculozei prin scăderea rezistenţei organismului. Primii 5-1O ani de la dezvoltarea bolii ulceroase reprezintă perioada cea mai vulnerabilă pentru dezvoltarea tuberculozei; rezecţia gastrică contribuie la activarea sau dezvoltarea tuberculozei la 2-16% din cazuri3O.

      Afecţiunile funcţiei şi structurii hepatice la pacienţii cu tuberculoză pot apărea prin modificări ale sintezei enzimatice, proteice şi secretorii în contextul toxic-infecţios al bolii, efectelor toxice medicamentoase, hipoxemiei sau leziunilor tuberculoase la nivelul sistemului hepatobiliar. Frecvenţa hepatitei toxice postmedicamentoase la pacienţii cu tuberculoză variază între 4 şi 16%31. La pacienţii cu TB MDR, hepatotoxicitatea este datorată mai ales protionamidei/etionamidei, pirazinamidei si PAS; fluorochinolonele, cicloserina şi etambutolul sunt puţin hepatotoxice; dacă citoliza este confirmată de creşterea nivelului enzimelor hepatice de peste 3 ori în prezenţa simptomelor sau de peste 5 ori la asimptomatici, se impune oprirea medicamentelor suspectate a fi implicate in procesul de citoliză. Introducerea acestora se face gradat, cu monitorizarea funcţiei hepatice (măsurarea enzimelor hepatice de 2 ori pe săptămână până la remiterea sidromului de citoliză)32. Efectuarea de markeri virali atunci când persistă citoliza hepatică poate duce la identificarea unei hepatite virale cu virus B, C sau D care va necesita ulterior colaborare cu medicul specialist.

      Diareea, uneori asociată cu flatulenţă şi crampe poate creea dificultăţi pacienţilor cu tuberculoză rezistentă, dar rareori impune oprirea medicaţiei; PAS este frecvent asociat cu diaree prin mecanism iritativ, dar pacientul trebuie informat că aceasta se ameliorează după câteva săptămâni de tratament, timp în care doza de PAS poate fi crescută gradat6. Florchinolonele şi linezolidul pot şi ele cauza

      diaree, ce poate persista parţial pe durata tratamentului. Refacerea florei cu alimente ce conţin lactobacil (iaurt) sau probiotice şi administrarea de loperamid 1-2 mg după fiecare scaun pot fi luate în considerare. În cazul diareei severe, neresponsive, trebuie luate în considerare, investigate şi tratate alte cauze ale diareei: colita cu Clostridium difficile, boli parazitare, intoleranţa la lactuloză, alte cauze infecţioase sau noninfecţioase de diaree.

   7. Tratamentul TB DR la femeia însărcinată şi postpartum

Toate femeile diagnosticate cu tuberculoză la vârsta fertilă trebuie să fie evaluate pentru sarcină la vizita iniţială14. La iniţierea tratamentului antituberculos, ele trebuie informate asupra riscurilor de afectare a sarcinii şi consiliate pentru a utiliza metode contraceptive. La pacientele însărcinate se va ţine cont de vârsta sarcinii şi de severitatea bolii. Riscurile şi beneficiile tratamentului cu medicamente antituberculoase de linia a II-a trebuie bine cântărite, scopul acestuia fiind conversia bacteriologică în condiţiile protejării vieţii mamei şi produsului de concepţie înainte şi după naştere.

Întrucât tuberculoza afectează negativ sarcina, netratarea acesteia poate avea consecinţe serioase, punând în pericol vieţile mamei şi fătului; în aceste condiţii, se recomandă iniţierea tratamentului antituberculos cât de curând după ce s-a pus diagnosticul. Cum majoritatea efectelor teratogene apar în primul trimestru de sarcină, în cazul identificării bolii în această perioadă se poate întârzia iniţierea tratamentului dacă pacienta este stabilă, cu formă uşoară de boală. Decizia de a începe tratamentul în primul trimestru de sarcină sau de a-l întârzia după primul trimestru se ia în consens cu pacienta şi familia acesteia, în condiţiile monitorizării atente pentru a surprinde orice formă de agravare a bolii.

Medicamentele antituberculoase de linia a II a au efecte toxice recunoscute în sarcină, majoritatea având contraindicaţii şi atenţionări în acest sens în informaţiile furnizate de producător: NU se recomandă utilizarea în sarcină a aminoglicozidelor, care au efecte teratogene dovedite şi nici a etionamidei / protionamidei, care sunt asociate cu retard în creştere, anomalii ale SNC si oaselor cel puţin în prima parte a sarcinii. Sub rezerva lipsei unor date privind absenţa afectării produsului de concepţie mai ales în condiţiile administrării prelungite, în schema de tratament a pacientei gravide cu tuberculoză rezistentă se pot include fluorochinolonele33, bedaquilina (singurul medicament antituberculos de linia a IIa inclus în grupa de risc B în sarcină a FDA-risc limitat), linezolidul, cicloserina, delamanidul, PAS, alături de medicamentele de linia I la care s-a păstrat sensibilitatea germenului (pirazinamidă, etambutol)14.

Alăptatul în timpul tratamentului pentru tuberculoză drug rezistentă

Concentraţiile atinse de medicamentele antituberculoase în laptele matern sunt inferioare dozelor terapeutice indicate pentru tratamentul tuberculozei la copil. Totuşi, efectele asupra sugarului sunt greu de prezis, încât se recomandă alegerea opţiunii alimentării cu formule artificiale de lapte atâta timp cât mama este în tratament pentru tuberculoză multidrog rezistentă6,7.

1. Monitorizarea evoluţiei sub tratament

   1. Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului

      Monitorizarea pacientului cu TB DR pe parcursul tratamentului este esenţială pentru maximalizarea şanselor de succes, are 2 obiective majore: stabilirea evoluţiei sub tratament (monitorizarea progresului sub tratament) şi identificarea reacţiilor secundare34. Este necesar ca toţi cei implicaţi în tratamentul cazurilor cu TB DR să cunoască şi să adopte recomandările din acest ghid pentru a se ajunge la un standard de îngrijire pentru aceşti pacienţi:

      • evaluarea răspunsului terapeutic presupune monitorizarea lunară bacteriologică (microscopie şi culturi pentru MTB)

Personalul medical, orice furnizor de tratament sub directă observare (DOT) care asistă pacienţi cu TB DR trebuie să fie familiarizat cu recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse pentru medicamentele din schemele individualizate, precum şi semnele precoce de eşec al tratamentului.

Monitorizarea progresului tratamentului presupune evaluare clinică, bacteriologică, radiologică.

Monitorizarea anumitor semne, simptome precum şi alte analize de laborator sunt necesare pentru identificarea de reacţii secundare care pot duce la schimbări importante ale tratamentului atunci când acestea sunt majore.

Evaluarea pacientului se realizează zilnic, lunar, trimestrial, semestrial, anual şi la finalul tratamentului şi include aspecte sistematizate în tabelul nr 5.

Monitorizarea pacientului va fi continuată trimestrial după încheierea tratamentului (şi evaluarea finală) cel puţin 12 luni.

În situaţii speciale:

• Examen ORL (audiometrie) dacă se utilizează injectabile;

• Examen oftalmologic (dacă se utilizează Linezolid, Etambutol, la pacienţii diabetici);

• Examen psihologic / psihiatric;

• Examen endocronologic în caz de tratament prelungit cu Protionamida/Etionamida/PAS;

• Tomografie computerizată pulmonară, Bronhoscopie, Probe funcţionale respiratorii (spirometrie, probe functionale complexe). Gazometrie arterială – se adaugă în cazul unei intervenţii chirurgicale toracice;

• Orice alt examen de specialitate sau paraclinic pe care medicul curant pneumolog îl consideră necesar în situaţia clinică dată.

Tabelul nr. 5 Monitorizarea eficienţei tratamentului antituberculos şi a reacţiilor adverse

Evaluare clinică	Iniţial	Lunar	La fiecare 3 luni	La fiecare 6 luni	Anual	La finalul tratamentului	Obesrvaţii
Semne vitale, status funcţional (greutate, temperatură, puls, tensiune arterială), simptome (tuse, dispnee, hemoptizie, apetit, transpiraţii etc)	X	x					Pe perioada spitalizării la fiecare consult, în ambulatoriu la fiecare control clinic
Screening neuropatie periferică	X	X	X	X	X	X	In caz de acuze, se solicită consult neurologic
Audiometrie	X		X	X			La pacienţii cu medicaţie injectabiă, în caz de acuze, se solicită consult ORL, se întrerupe injectabil
Screening acuitate vizuală şi daltonism	X		X	X	X	X	In caz de acuze, se solicită consult oftalmologie şi se întrerupe linezolidul şi/sau etambutolul
Evaluare bacteriologică	Iniţial	Lunar	La fiecare 3 luni	La fiecare 6 luni	Anual	La finalul tratamentului	Obesrvaţii
Microscopie şi cultură pe mediu solid sau lichid	X	X				X	Monitorizarea va fi continuată trimestrial după încheierea tratamentului (şi evaluarea finală) cel puţin 12 luni

Xpert MTB/RIF	X
LPA GenoType MTB DRplus LPA GenoType MTBDRsl	X						Se repetă în caz de absenţa negativării la 4 luni sau repozitivare pe parcursul tratamentului
ABG fenotipică linia I	X
ABG fenotipică linia a 2-a	X						Se repetă în caz de absenţa negativării la 4 luni sau repozitivare pe parcursul tratamentului
Investigaţii paraclinice	Iniţial	Lunar	La fiecare 3 luni	La fiecare 6 luni	Anual	La sfarsitul tratamentului	Observaţii
ECG	X	X	X			X	Evaluare QTc, în caz de prelungire peste 5OO msec se va monitoriza săptămânal, peste 6OO msec se opreşte medicaţia Bdq/Q/Clz
Radiografie toracică	X		X	X	X		Pentru orice degradare clinică se repetă radiografia
Hemoleucogramă	X	X					Modificările hematologice necesită întreruperea medicamentelor suspectate Lnz, Q

Glicemie	x						Pacienţii cu diabet zaharat tip I sau II necesită monitorizare de mai multe ori zilnic în primele zile de la iniţierea tratamentului antituberculos
Uree, creatinină	X	X					Se va opri medicaţia injectabilă dacă creatinina atinge valori de peste 1,5 x VN
Ionogramă serică (potasiu, magneziu)	X	X					Doar pe perioada administrării de injectabil
Enzime hepatice (AST, ALT)	X	X					De preferat pe toată perioada tratamentului
Markeri hepatite virale B,C							În caz de citoliză hepatică pe perioada tratamentului
Albumină serică	X						Dacă se administrează delamanid
Serostatus HIV	X
Număr CD4 (repetare conform protocolului naţional)	X						Pentru pacienţii HIV+ se va colabora cu medicul infecţionist curant
HIV încărcătura virală VL (repetare conform protocolului naţional)	X						Pentru pacienţii HIV+ se va colabora cu medicul infecţionist curant

Test sarcină							In caz de amenoree secundară aparută pe parcursul tratamentului
HbA1c							Se colaborează cu medicul specialist diabetolog

7.2. Monitorizarea pacientului atunci când este suspectat eşecul terapeutic

Menţinerea pozitivităţii examenului bacteriologic pe parcursul tratamentului antituberculos individualizat sau repozitivarea sputei pe parcursul acestuia pune problema diferenţierii între un eşec terapeutic şi noncomplianţă la tratament7. Prima măsură ce trebuie luată în această situaţie este reluarea anamnezei atente a pacientului pentru a evalua posibilitatea ca pacientul să nu fi luat corespunzător tratamentul. Admnistrarea sub directă observare a tratamentului elimină această posibilitate. În cazul în care pacientul şi-a administrat corespuzător tratamentul, se va verifica schema de tratament, concordanţa acesteia cu testul de sensibilitate şi dozele prescrise; în acelaşi timp trebuie exclusă posibilitatea unui sindrom de malabsorbţie.

Culturile pozitive pe parcursul tratamentului (repozitivate în cursul tratamentului sau în cazul absenţei negativării bacteriologice la sfârşitul fazei intensive a tratamentului) vor fi retestate pentru testul de sensibilitate genotipic şi fenotipic pentru a identifica eventuale noi rezistenţe dobândite faţă de antibiograma iniţială1O. Reluarea tratamenului cu o nouă schemă, conform noului spectru de rezistenţă se va face în condiţii obligatorii de observare directă a tratamentului.

7.3. Indicaţii pentu întreruperea tratamentului

Întreruperea temporară a tratamentului poate fi impusă în caz de reacţii adverse la medicaţia antituberculoasă (sindrom de citoliză hepatică, insuficienţă renală, modificări hematologice, neuro- psihice).

Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi impusă de imposibilitatea asigurării unui regim terapeutic eficient datorită rezistenţelor medicamentoase extensive şi intoleranţei la medicamentele antituberculoase sau de refuzul pacientului de a i se administra medicaţia. Pentru decizia de întrerupere definitivă a medicaţiei se recomandă consultarea Comisiei MDR, care poate propune o nouă schemă de tratament sau susţine decizia medicului curant de întrerupere a tratamentului.

Pacientul pozitiv bacteriologic la care se ia decizia de întrerupere a tratamentului necesită izolare la domiciliu sau în centre medicale de îngrijiri paliative cu posibilităţi de izolare epidemiologică35

8 Identificarea şi managementul reacţiilor adverse

Pacienţii în tratament pentru TB DR pot prezenta o varietate de reacţii adverse, mai frecvente şi mai severe decât în tratamentul standard, care pot fi ameliorate fără să fie nevoie de întreruperea tratamentului şi astfel se va evita dezvoltarea de noi rezistenţe. Cel mai frecvent apar în primele săptămâni de tratament; pentru a se păstra aderenţa la tratament trebuie tratate eficient. Pentru consemnarea efectelor adverse ale terapiei antituberculoase se va completa fişa de farmacovigilenţă care se va trimite către Agenţia Naţională a Medicamentelor şi Dispozitivelor Medicale.

Respectarea programului de monitorizare este importantă pentru surprinderea apariţiei reacţiilor adverse (vezi tabelul nr 5). Apariţia de noi semne şi simptome pe parcursul bolii în cursul tratamentului antituberculos vor fi evaluate ca reacţii secundare sau ca urmare a altor condiţii patologice asociate.

În funcţie de gravitate şi după impactul pe care îl au asupra tratamentului, reacţiile adverse pot fi clasificate în36,37,38,39:

• Uşoare – regimul de tratament nu este modificat;

• Moderate – se întrerupe medicamentul cauzal sau toate medicamentele pentru o perioadă scurtă de timp. După dispariţia reacţiei adverse, reintroducerea medicamentelor întrerupte se face pe rând, în ordinea inversă a probablilităţii de a da reacţia adversă – medicamentul presupus ca fiind responsabil pentru reacţia adversă se introduce ultimul;

• Severe – oricare dintre medicamentele administrate în orice doză pot duce la deces, spitalizare sau prelungirea spitalizării existente, persistenţa unei dizabilităţi sau incapacităţi, apariţia unei anomalii sau defect congenital. In aceste situaţii este necesară întreruperea definitivă a medicamentului cauzal şi raportarea obligatorie către autorităţi.

Unul sau mai multe medicamente antituberculoase pot duce la apariţia de reacţii adverse sub formă de semne şi simptome ale mai multor aparate şi sisteme (tabelul nr. 6) 36,37,38,39.

Tabelul nr 6. Managementul principalelor reacJii adverse apărute în cursul tratamentului TB DR

Reacţii adverse	Medicamente implicate	Sugestii pentru managementul reacţiei adverse	Comentarii
Reacţii generale
Reacţii anafilactice	Toate medicamentele antituberculoase	Exclude alte cauze. Se întrerupe medicaţia şi se administrează adrenalina O,2-O,5 1:1OOO sc, repetat/ hidratare/ corticoizi/ antihistaminice; când simptomele dispar se reintroduc treptat medicamentele antituberculoase.	Reacţia anafilactică apare în interval de minute de la administrarea medicamentului; simptome: dispnee, eczeme, angiodem, hipotensiune, febră, şoc.

Reacţii cutanate
Prurit, rash, eritem, erupţii, dermatită,	Toate medicamentele antituberculoase Pirazinamida Clofazimina	Exclude alte cauze. Se întrerupe medicaţia se pot administra antihistaminice, soluţii locale mentolate, creme; când simptomele dispar se reintroduc treptat medicamentele antituberculoase.	Pot apărea imediat sau de la 1 -21 zile de la administrarea medicamentelor.antituberculoase
Sindrom Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică (SJS / TEN)4O	Toate medicamentele antituberculose	Reacţii acute, rare şi potenţial fatale postmedicamentoase. Caracteristici: febră2' 38□ C, sindrom gripal, tuse şi afectarea tegumentelor şi mucoaselor (vezicule/pustule şi răni pe piele şi pe membranele mucoase ale gurii, gâtului, ochilor, organelor genitale şi anusului). Se intrerupe medicaţia antituberculoasă. Tratament în Unitate de Terapie Intensivă: corticoizi sistemici în doză mare şi locali, hidratare, soluţie electroliţi, antipiretice. O abordare multidisciplinară este adesea necesară pentru gestionarea corectă a SJS / TEN. Greu de identificat medicamentul incriminat, prognsotic foarte grav.	Pot apărea la 4 -28 zile de la administrarea medicamentelor antituberculoase
Sindromul eozinofilic sistemic (DRESS syndrome – Drug Related Eosinophils Systemic Simptoms syndrome)4O,41	Toate medicamentele antituberculose (în special Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutolul şi Streptomicina)	Reacţie acută postmedicamentosă, potenţial ameninţătoare de viaţă. Caracteristici: febră 2' 38□ C, sindrom gripal, erupţie cutanată maculopapuloasă, adenomegalie, afectare hepatică, renală şi eozinofiliei în sângele periferic (>7OO celule/µl). Se intrerupe medicaţia antituberculoasă. Tratament în Unitate de Terapie Intensivă: corticoizi sistemici în doză mare, hidratare, soluţie electroliţi, antipiretice. O abordare multidisciplinară este adesea necesară pentru gestionarea corectă a DRESS. Greu de identificat medicamentul incriminat, prognosotic foarte grav.	Pot apărea la 2 -6 sâptămâni de la administrarea medicamentelor antituberculoase.

Reacţii neuopsihiatrice
Cefalee	Cicloserina Fluorochinolone	Exclude alte cauze: migrenă, meningită Tratament: antiinflamatorii nesteroidiene
Convulsii	Cicloserina Izoniazida Fluorochinolone	Exclude alte cauze Iniţiază tratament anticonvulsivant: Fenitoină 3-5mg/kgc/zi Carbamazepină 6OO-12OO mg/kg Fenobarbital 1OO-2OO mg/zi Acid valproic 25O – 75O mg/zi creşte doza de Piridoxină la 3OO mg/zi micşorează doza de Cicloserină la 5OO mg sau înrerupe – apoi reintrodu 25O mg, apoi 5OO mg/zi.	Se continuă tratamentul anticonvulsivant pe toată perioada tratamentului sau până la întreruperea medicamentului incriminat. Istoricul medical cu antecedente de convulsii nu constituie contraindicaţie pentru a primi aceste medicamente dar poate fi factor de risc în apariţie convulsiilor pe perioada tratamentului TB DR.
Neuropatie periferică	Izoniazida Injectabiel (S, Km, Ak, Cpm) Cicloserina Etambutol Fluorochinolone	Creşte doza de piridoxină până la 3OO mg/zi. Multivitamine, fizioterapie, masaj Amitriptilină (25-1OOmg) Dacă e posibil înlocuieşte agentul cauzal, micşorează doza sau întrerupe până la ameliorare. În dureri severe: Nortriptilină 25 mg – 15O mg înainte de culcare Amitriptilină 25 mg – 1OO mg înainte de culcare Carbamazepină 2OOmg – 6OO mg	Factori de risc: consum de alcool, greutate scăzută, diabet zaharat, deficit de vitamine, anemie, infecţie HIV, insuficienţă renală, hipotiroidism. Neuropatia este, în general, ireversibilă.
Nevrită optică	Etambutol Linezolid	Consult oftalmologic Întrerupe E, Lnz	Reversibilă la întreruperea E.
Anxietate	Cicloserina Fluorochinolone Izoniazida Protionamida PAS Alţi factori: Circumstanţe socio-economice	Tratament anxiolitic	Necesită evaluarea unui specialist (psiholog, psihiatru).
Depresie	Cicloserina Fluorochinolone Izoniazida Protionamida PAS Alţi factori: Circumstanţe socio-economice	Consult psihiatric, psihoterapie. Psihoterapie individuală sau de grup. Creşte doza de Piridoxină la 3OO mg/zi dacă pacientul primeşte tratament cu Cs şi scade doza de Cicloserină. Administrează antidepresive. Întrerupe temporar medicamentul suspect.	Îmbunătăţeşte circumstanţele socio-economice Poate duce la idei de suicid (cea mai grava forma)

Simptome psihotice	Cicloserina, Fluorochinolone, Izoniazida, Protionamida	Administrează antipsihotice. Haloperidol 1 – 5 mg p.o sau i.m., repetă la fiecare oră; Alprazolam O,5-1mg, Diazepam 5-1O mg dacă anxietatea este semnificativă. Întrerupe agentul cauzal pentru o perioadă scurtă (1-4 săptămâni) până la controlul simptomelor, apoi reintrodu-l în doze mici. Consult psihiatric, psihoterapie. Creşte doza de Piridoxină.	Reacţii moderate: iritabilitate, anxietate, tulburări de comportament. Reacţii severe: psihoze, depresii, tendinţe de suicid. Unii pacienţi necesită medicamente antipsihotice pentru întreaga perioadă a tratamentului pentru TB DR. Istoricul cu antecedente de afecţiuni psihiatrice nu constituie contraindicaţie pentru administrarea medicamentelor implicate. Simptomele sunt de obicei reversibile.
Reacţii gastrointestinale
Dispepsie Greţuri Vărsături Diaree	PAS Izoniazida Pirazinamida Protionamida	Rehidratare 1 l NaCl O,O9% iv în primele 12 ore apoi i.v. sau p.o. Tratamentul antiemetic: po cu 3O min. înainte de administrarea tratamentului antituberculos (metroclopramid 1O-3O mg) sau adm. im. sau iv. în cazuri severe. Scade dozele medicamentelor implicate: PAS: de la 12 g la 8 g Protionamida de la O,75 g la O,5 g; administrează Ptm divizat în 3 prize/zi PAS se administrează după celelalte medicamente cu lapte, iaurt, suc de fructe. Asociere de benzodiazepine dacă pacientul este anxios.	Simptomele sunt comune în timpul primei luni de tratament şi de obicei dispar la administrarea de medicamente adjuvante. Monitorizarea nivelului de electroliţi şi înlocuirea lor în vărsături severe. Simptomele sunt reversibile după reducerea dozei sau întreruperea agentului cauzal.
Gastrite	Protionamida Etambutol Pirazinamida Izoniazida PAS	Evită alimente iritante, ţigări, alcool. Scade doza sau întrerupe medicamentul implicat (1-7 zile). Administrează mai curând inhibitori de pompă protonică sau anti H2 decât antiacide: carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de Mg. Efectuează examen radiologic diagnostic, endoscopie.	Simptomele sunt reversibile la întreruperea medicamentului suspendat. Atenţie la administrarea antiacidelor pentru a nu interfera cu absorbţia medicamentelor antituberculoase.
Hepatita toxică (creştere transaminaze 1x4VN)	Pirazinamida Flurochinolone Protionamida Izoniazida	Evaluarea testelor hepatice: transaminaze crescute de 4 ori, creşterea bilirubinei – întrerupe tratamentul.	Factori de risc pentru hepatotoxicitate: antecedente de hepatită, consum de alcool, vârsta peste 5O ani, administrarea altor

	Rifampicina	Exclude alte cauze de hepatotoxicitate (hepatita virala B,C). După normalizatea testelor hepatice, reîncepe tratamentul prin administrarea medicamentelor unul câte unul, ultimul medicament fiind cel mai hepatotoxic. Înlocuieşte medicamentul hepatotoxic cu unul cu aceeaşi eficienţă.	medicamente hepato-toxice. Istoricul cu antecedente de hepatită trebuie atent analizat pentru a preciza agentul hepatotoxic; acesta trebuie evitat în regimurile terapeutice viitoare. În general, sunt reversibile după sistarea drogurilor implicate.
Tulburari metabolice
Hipopotasemie Hipomagneziemie	Injectabile (S, Km, Ak,Cpm)	Administrare suplimentară de Km şi Magneziu, peros şi chiar iv (1O- 3O mmol iv zilnic) până la corectare	Nu se mai administrează injectabile.
Acidoza metabolică	Linezolid	Monitorizare clinică, ASTRUP, gazometrie pentru pH, acid lactic seric Se opreşte Lnz, corectare cu bicarbonaţi	Nu se va mai relua Lnz.
Modificari hematologice anemie, trombocitopenie, leucopenie	Linezolid Fluorochinolone	Exclude alte cauze. Adăugare de fier peros, acid folic, transfuzii sânge, masă trombocitară	Reversibile la întreruperea medicamentelor.
Tulburari endocrine
Hipotiroidism	PAS, Etionamida/ Protionamida, mai ales folosite în combinaţii	Consult endocrinologie Tratament cu Euthirox 25 mcg/zi şi creşte doza la fiecare 2-3 săptămâni dacă este necesar. Dacă simptomele nu se ameliorează se reduc dozele de PAS, Etm sau se întrerupe administrarea lor.	Normalizarea TSH după 2-3 luni când se întrerupe Euthirox. Complet reversibil la întreruperea PAS sau Etm/Ptm.
Ginecomastie	Izoniazida Pirazinamida	Mărirea uni/bilaterală glande mamare, prin hiperplazie de ţesut mamar, dureroasă	Se remite după încheierea tratamentului.
Reacţii renale
Insuficieţă renală	Injectabile (S, Km, Ak, Cpm)	Monitorizează lunar ureea, creatinina. Înlocuieşte Km cu Cpm sau scade dozele sau întrerupe agentul cauzal. Exclude alte cauze. Dacă este foarte severă întrerupe toate medicamentele antituberculoase. Reintrodu medicamentele antituberculoase după normalizarea ureei şi creatininei.	Doza maximă recomandată pe 6 luni, 15O g. De obicei reversibilă la oprirea tratamentului. Factori de risc: dozele şi durata tratamentului, hipopotasemie, vârsta înaintată, afecţiunile hepatice şi renale, administrarea concomitentă a altor medicamente potenţial nefrotoxice .

Reacţii osteoarticulare
Artralgii Artrita Tendinita Mialgii	Pirazinamida Fluorochinolone	Tratament cu antinflamatorii nesteroidiene Fizioterapie Scade doza sau întrerupe medicamentului suspectat. Înlocuieşte, dacă e posibil, medicamentul.	Simptomele se atenuează în timp chiar fără nici o intervenţie. Nivelul acidului uric poate fi crescut la unele persoane iar terapia antigută a dovedit ocazional beneficii la aceşti pacienţi (Alopurinollul pentru controlul hiperuricemiei). Aspirina nu este recomandată.
Reactii la nivelul acusticovestibular
Vertij Ameţeli Tinitus Scăderea acuităţii auditive pana la Hipoacuzie severă	Injectabile (S,Km,Ak,Cpm)	Pot apare de la doze mici sau ulterior prin acumulare de doză, administrarea întermitentă ar putea întârzia apariţia efectului.	Foarte puţin reversibile, este un efect advers invalidant care a dus la cautare de noi opţiuni terapeutice.
Reactii cardiovasculare
Prelungirea conducerii ventriculare (QTc peste 5OOmsec)	Fluorochinolone Clofazimina Bedaquilina Delamanid	Incă se studiază efectul cumulativ la asocierea medicamentelor cu aceeasi reacţie adversă. Poate duce la deces prin favorizarea de torsada vârfurilor.	Moxifloxacina mai mult decat levofloxacina. Reversibilă după întreruperea medicaţiei.

1. Înregistrarea, monitorizarea şi evaluarea cazurilor TB DR

   1. Definiţii, înregistrare cazuri TB DR

      Cazul de TB DR este definit în funcţie de spectrul de chimiorezistenţă, localizarea bolii, istoricul terapeutic şi statusul HIV7:

      1. Clasificarea TB DR după spectrul de rezistenţă (mono/poli rezistenţă, TB RR, TB MDR, TB XDR) a fost discutată la capitolul „Definiţii chimiorezistenţă"

      2. Localizarea bolii7

         • Tuberculoză pulmonară (TBP) – dacă leziunile sunt în parenchimul pulmonar, în arborele traheo-bronşic sau în laringe. Acestea sunt forme contagioase, importante din punct de vedere epidemiologic.

         • Tuberculoză extrapulmonară (TBEP) – dacă leziunile sunt în alte locuri decât cele de mai sus.

           Cazul de TB cu două sau mai multe localizări, dintre care cel puţin una pulmonară, va avea ca diagnostic principal pe cel al localizării pulmonare, iar ca diagnostic secundar (diagnostice secundare) pe cel (cele) al (ale) localizărilor extrapulmonare. Cazul se va înregistra ca TB pulmonară.

           Dacă nici una dintre localizări nu este pulmonară, se va considera diagnostic principal cel al localizării celei mai grave, iar celelalte localizări vor fi înscrise ca diagnostice secundare. Cazul se va înregistra ca TB extrapulmonară.

           TB diseminată, dacă are şi localizare pulmonară, se va considera ca localizare pulmonară. Se va înscrie la diagnostic principal forma anatomo-radiologică pulmonară, iar la diagnostice secundare localizările extrapulmonare.

           TB copilului va fi considerată cu localizare pulmonară dacă se evidenţiază leziuni ale parenchimului pulmonar, ale arborelui traheo-bronşic sau ale laringelui (diagnostic principal), respectiv cu localizare extrapulmonară dacă nu sunt leziuni în aceste structuri (diagnostic principal cel al localizării unice sau cel al localizării celei mai grave).

           Adenopatia traheo-bronşică, neînsoţită de alte determinări va fi înregistrată ca diagnostic principal, iar localizarea se va considera extrapulmonară. Dacă însă la un astfel de caz, rezultatul examenului bacteriologic din spută sau dintr-un alt produs recoltat este pozitiv, se va presupune existenţa fistulei traheo-bronşice, chiar dacă aceasta nu a fost evidenţiată, iar cazul va fi înregistrat cu localizare pulmonară.

      3. Istoricul terapeutic

         Cazurile de TB DR vor fi încadrate atât într-o categorie de caz de TB, conform definiţiilor cazurilor la înregistrare folosite la cazurile de tuberculoză sensibilă, respectiv6,7:

         • Caz nou (N) – este pacientul care nu a luat niciodată tratament cu medicamente antituberculoase în asociere pe o perioadă mai mare de o lună de zile. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate în această categorie în baza deciziei colectivului medical. La încadrarea pacientului "Caz nou" nu se ia în considerare chimioterapia preventivă.

         • Caz cu retratament – este unul din următoarele categorii:

           • Recidivă (R) – pacientul care a fost evaluat vindecat sau tratament complet în urma unui tratament antituberculos şi care are un nou episod de TB confirmat bacteriologic sau histopatologic. Cazurile de TB neconfirmate pot fi înregistrate ca "recidive" în baza deciziei colectivului medical.

           • Retratament pentru eşec (E) – pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "eşec" al unui tratament anterior.

           • Retratament pentru abandon (A) – pacientul care începe un retratament după ce a fost evaluat "abandon" sau "pierdut" la un tratament anterior şi este bacteriologic pozitiv sau negativ, la care se decide reluarea tratamentului.

           • Cronic (Cr) – pacientul care începe un nou retratament după ce a fost evaluat "eşec" al unui retratament anterior.

         Cazurile TB RR/MDR/XDR vor fi încadrate şi într-una din categoriile următoare, conform anamnezei terapeutice6,7 :

         • Caz nou de TB RR/MDR/XDR: pacientul care nu a primit înainte de episodul actual tratament antituberculos în asociere mai mult de o lună;

         • Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior numai cu medicamente de linia I: pacientul care a primit anterior episodului actual tratament antituberculos mai mult de o lună, dar numai cu medicamente de linia I;

         • Caz de TB RR/MDR/XDR tratat anterior cu medicamente de linia a II-a: pacientul care a primit în antecedente tratament antituberculos mai mult de o lună cu medicamente de linia a II-a, indiferent dacă a primit şi medicaţie de linia I.

           Suspectul TB RR/MDR/XDR (caz RR/MDR/XDR neconfirmat) 6,7 este pacientul la care se suspectează rifampicin/multidrug – rezistenţa, dar la care nu există temporar confirmarea prin ABG, de ex:

           • eşecul unui tratament/retratament pentru TB;

           • recidivă la un pacient care a avut în antecedente un tratament pentru TB MDR;

           • contactul apropiat al unui caz cunoscut cu TB MDR;

           • copii cu TB din focare TB MDR;

           • rezultat pozitiv cu rezistenţa RMP detectată GeneXpert.

      4. Statusul HIV7

      • Cazul de TB DR HIV- pozitiv este cazul cu TB DR confiramt sau prezumtiv care este HIV- pozitiv la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB, sau în orice altă ocazie anterioară (statusul HIV anterior trebuie susţinut de documente medicale cum ar fi cele care atestă terapia ARV).

      • Cazul de TB DR HIV- negativ este cazul cu TB DR confiramt sau prezumtiv care este HIV- negativ la testarea efectuată cu ocazia diagnosticării TB. În cazul în care la o testare ulterioară este depistat HIV- pozitiv, va fi reclasificat.

   2. Înregistrarea informaţilor privind cazurile TB DR Anunţarea.

      Pentru orice caz de TB inclusiv TB DR la care se decide începerea tratamentului antituberculos se va

      completa "Fişa de anunţare a cazului de tuberculoză", prevăzută în anexa 16 la actualul Ghid Metodologic de Implementare a PNPSCT7, în cel mult 48 ore. Fişa de anunţare este completată de către medicul care a diagnosticat cazul şi/sau care a iniţiat tratamentul şi este imediat trimisă (prin fax sau prin poştă) DPF de pe teritoriul căruia locuieşte în fapt bolnavul, indiferent de adresa înscrisă în documentele sale de identitate7.

      Pentru cazurile TB DR, documentaţia medicală (fişa de anamneză terapeutică, orice alte date clinico- radiologice şi bacteriologice relevante) este completată de către medicul curant şi trimisă Comisiei MDR şi coordonatorului tehnic judeţean TB. Iniţierea tratamentului pentru această categorie de bolnavi se va face prin consultarea Comisiei MDR (vezi capitolul 5.4.4).

      Dovada completării şi trimiterii Fişei de anunţare a cazului către DPF de pe teritoriul căruia locuieşte în fapt bolnavul va trebui regăsită la foaia de observaţie a pacientului. Astfel, în foaia de observaţie se va consemna DPF şi data expedierii.

      Declararea şi înregistrarea

      După depistarea / primirea fişei de anunţare a unui caz de TB (chiar decedat), dacă pacientul locuieşte la adresa comunicată, DPF anunţă în termen de 3 zile apariţia cazului – prin scrisoare medicală – medicului de familie al teritoriului, pentru declanşarea anchetei de contact (ancheta epidemiologică) 7.

      Totodată pacientul este înregistrat atât în Registrul TB, cât şi în baza de date electronică TB a DPF.

      După înregistrare, cazul înscris în baza de date electronică TB apare concomitent atât la Unitatea Judeţeană (UJ) cât şi în serverul din UC-PNPSCT.

      Îndată ce un caz TB este diagnosticat cu rezistenţă la RMP (cu sau fără alte rezistenţe asociate), i se va deschide şi i se va completa în baza electronică TB casuţa „MDR".

      În funcţie de locul în care i se iniţiază tratamentul episodului în curs, casuţa „MDR" va fi completată de DPF teritorial de care aparţine pacientul.

   3. Monitorizarea cazurilor TB DR

      Vezi capitolul 5.11. Monitorizarea progresului tratamentului. Examenul clinic şi radiologic au numai un rol orientativ în monitorizarea evoluţiei sub tratament.

   4. Evaluarea cazurilor TB DR

      1. Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistenţă se face ca şi la cazurile cu sensibilitate, într-una din categoriile prezentate mai jos (tabelul nr. 7) 6,7:

         Tabelul nr 7 Evaluarea cazurilor TB cu mono/polirezistenţă

         Categorie	Descriere
         Vindecat (V)	Pacientul cu TB DR pulmonară confirmat bacteriologic, care a urmat o cură completă de tratament şi care este negativ la cultură la sfârşitul tratamentului şi cel puţin la încă un control anterior.
         Tratament complet (Tc)	Pacientul care a urmat o cură completă de tratament, dar care nu are criteriile pentru a fi evaluat ca vindecat (fie nu a fost confirmat bacteriologic, fie nu are două controale bacteriologice, din care unul la sfârşitul tratamentului şi celălalt cu o ocazie anterioară), sau localizarea bolii a fost extrapulmonară.
         Eşec (E)	Cazul care rămâne pozitiv la examenul bacteriologic în cultură sau redevine pozitiv în cultură în luna a 5-a de tratament corect administrat va fi evaluat ca "Eşec". Pacientul va continua tratamentul în fază intensivă până la reluarea schemei pentru "Eşec". Pacienţii care sunt identificaţi cu o tulpina MDR în orice moment în timpul monitorizarii respectivului episod de tratament sunt evaluaţi „Eşec” * Cazurile evaluate ca "Eşec" vor fi reînregistrate imediat ca "Retratament pentru eşec" (sau cazuri "Cronice" dacă eşecul a fost constatat în cursul sau la sfârşitul unui retratament) şi vor începe o cură de retratament cu regimul II sau individualizat în funcţie de rezultatul ABG.
         Abandon (A)	Pacientul care a întrerupt tratamentul mai mult de 2 luni consecutive sau mai mult de 2O% din totalul prizelor indicate. Pacienţii cu întreruperi ale tratamentului mai scurte de 2 luni, dar care nu au pierdut mai mult de 2O% din numărul total al prizelor recomandate, vor recupera prizele omise la sfârşitul fazei de tratament în care acestea au fost înregistrate.
         Decedat (D)	Pacientul care decedează din orice cauză în timpul tratamentului pentru TB. La aceste cazuri se va menţiona într-o rubrică specială cauza decesului: TB sau altă cauză. Cazurile declarate post-mortem vor fi evaluate ca decese prin TB.
         Transferat (T)	Pacientul transferat după înregistrare şi declarare, în timpul tratamentului antituberculos, într-un alt DPF pentru continuarea tratamentului.
         Pierdut (P)	Pacientul care a abandonat tratamentul şi care nu mai este găsit la adresa cunoscută pentru a fi recuperat.

         Categorie	Descriere
         Continuă tratamentul (C)	Pacientul TB DR care are o evoluţie favorabilă sub tratament , dar care trebuie să continue tratamentul peste 12 luni** (TB extrapulmonare, RR/MDR/XDR, polichimiorezistenţe).
         *Pacienţii care la T0 au o ABG cu rezultatul RR, NU se evalueaza EŞEC! Se trece pe medicaţie de linia a II- si se continuă monitorizarae si evaluarea in cadrul aceleiaşi înregistrări. Chiar daca ABG-ul de la TO soseşte la momentul lunii a 3-4-a de tratament, contează momentul recoltării sputei Pacientii care la T0 au avut SENSIBILITATE la R şi la una din sputele recoltate între T1-T4 au rezultat RR, se evaluează ESEC, chiar înainte de T5! **Cazurile care rămân pozitive la culturi pe parcursul a 12 luni , nu vor fi evaluate"Continuă tratamentul", ci "Eşec" şi vor fi redeclarate7.

      2. Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

         Pe parcursul tratamentului pacienţii cu TB RR/MDR/XDR vor fi evaluaţi din 12 în 12 luni (în Categoria „Continuă tratamentul”),7.

         Evaluarea finală se va face după încheierea tratamentului, îndată ce sunt disponibile toate informaţile necesare pentru evaluare, inclusiv rezultatul culturilor de la finalul tratamentului.

         Pentru toate cazurile TB RR, TB MDR şi TB XDR, evaluarea se face în orice moment înainte de împlinirea termenelor sus-menţionate dacă intervine o situaţe ireversibilă (abandon, eşec al tratamentului, pacient pierdut, deces).

         În perspectiva introducerii noilor regimuri scurte de tratament, NU au fost făcute încă recomandări privind momentul evaluării cazurilor RR/MDR/XDR-TB. Evaluarea acestor cazuri se va face la momentul obţinerii rezultatelor ultimelor culturi recoltate, la încheierea tratamentului.

         În perioada cuprinsă între începerea tratamentului şi până la evaluarea finală se va face evaluarea intermediară privind statusul bacteriologic:

         Categoriile de evaluare pentru cazurile TB RR/MDR/XDR6,7 sunt prezentate în tabelul nr. 8.

         Tabelul nr 8 Evaluarea cazurilor TB RR/MDR/XDR

         Categorie	Descriere
         Vindecat (V)	Un pacient RR/MDR/XDR care: Ca excepJie, un pacient poate fi considerat vindecat chiar dacă are numai o cultură pozitivă în acest interval, dar nu în ultimele trei produse recoltate.

         • a efectuat o cură completă de tratament conform protocolului ţării (continuarea tratamentului încă 18 luni după conversie în cultură) şi

         • a avut minimum 5 culturi negative consecutive recoltate la minim 3O de zile, în ultimele 12 luni de tratament.

         Categorie	Descriere
         Tratament complet (Tc)	Un pacient RR/MDR/XDR care:
         Eşec (E)	Un pacient care prezintă: chimiorezistenţe la fluorochinolone şi/sau injectabile de linia a II-a.
         Abandon (A)	Un pacient care:
         Decedat (D)	Pacientul cu MDR/XDR care decedează pe parcursul tratamentului, indiferent de cauză (pentru aceste cazuri se va înscrie în rubrica specială din soft cauza decesului: TB sau altă cauză).
         Transferat (T)	Pacientul cu RR/MDR/XDR care se mută într-o altă unitate teritorială în timpul tratamentului.
         Pierdut (P)	Pacientul cu RR/MDR/XDR care întrerupe tratamentul şi care nu mai poate fi recuperat, întrucât nu mai locuieşte la adresa cunoscută.
         Continuă tratamentul (C)	Pacientul având o evoluţie favorabilă la tratament şi care nu a îndeplinit criteriile unei evaluări finale pe parcursul ultimelor 12 luni.

         • a încheiat o cură de tratament complet dar nu îndeplineşte criteriile pentru a fi evaluat vindecat sau eşec ca urmare a lipsei sau numărului insuficient de rezultate bacteriologice.

         • mai mult de o cultură pozitivă în ultimele 12 luni de tratament, dintr-un minimum de 5 culturi efectuate în ultimele 12 luni; sau

         • una dintre ultimele 3 culturi finale este pozitivă; sau

         • absenţa conversiei în cultură la sfârşitul fazei intensive de tratament; sau

         • decizia colectivului medical pentru întreruperea definitivă a tratamentului, mai devreme decât prevede protocolul, din cauza evoluţiei clinico-radiologice defavorabile sau/şi a intoleranţelor la medicamente, sau/şi a dobândirii de noi

         • a întrerupt tratamentul pentru 2 luni consecutiv sau mai mult;

         • este pierdut din evidenţă mai mult de 2 luni şi care nu este transfer.

   5. Indicatori de rezultat privind diagnosticul şi tratamentul cazurilor de TB RR/MDR/XDR

      Indicatorii de rezultat privind diagnosticul cazurilor de TB RR/MDR/XDR se vor calcula pe cohorte anuale la nivel naţional şi pe cohorte trimestriale şi anuale la nivel judeţean, şi sunt reprezentaţi de:

      • % ABG la medicamentele de primă linie efectuate la cazurile de TB confirmate (prag minim de relevanţă: 75%);

      • % ABG verificate la un Laboratoar Naţional de Referinţă sau de excelenţă, la cazurile cu rezistenţă la cel puţin RMP (9O-95%);

      • % ABG la medicamentele de linia a doua la cazurile cu rezistenţă la cel puţin RMP (75%);

      • % TB DR diagnosticate din total cazuri estimate (minim 85%, conform Starategiei Naţionale).

        Indicatorii de rezultat al tratmentului cazurilor de TB RR/MDR/XDR sunt reprezentaţi de:

      • Rata de conversie în culturi la T6 (procentul de pacienţi cu tuberculoză rezistentă care s-au negativat în cultură după 6 luni de tratament individualizat);

      • Rata de succes terapeutic (ţinta de atins, 75% până în 2O25, cu creştere anual de la nivelul actual cu 1O% ). Indicatorul se va calcula anual, pentru cohorta luată în evidenţă cu 24 luni anterior (pentru cazurile cu XDR-TB – cu 36 luni anterior).

2. Alte servicii de suport pentru pacienţii cu TB DR

   Vindecarea pacienţior cu tuberculoză rezistentă solicită şi alte intervenţii, în afară de cele medicale, în anumite situaţii. Recomandările actuale la nivel mondial presupun implementarea unor strategii centrate pe pacient, ca de pildă folosirea de lucrători din comunitate pentru a asigura DOT la domiciliul pacientului, educarea pacientului de către alţi pacienţi vindecaţi (peer-to-peer education sau suport între egali), oferirea de stimulente, ajutoare financiare şi materiale de către serviciile sociale. Rezulatele aşteptate sunt reducerea numărului de pacienţi care ar putea întrerupe tratamentul din motive pecuniare. Aceste aspecte au fost legiferate în Legea 3O2/2O18 privind măsurile de controlul al tuberculozei în România, în vigoare de la 15 decembrie 2O1842; normele metodologice de aplicare în viitor vor specifica modalităţile de funcţionare a legii.

   1. Servicii de suport şi creşterea aderenţei la tratament

      Legea 3O2/2O18 prevede dreptul garantat al fiecărui cetăţean la servicii medicale de prevenire, diagnostic şi tratament al tuberculozei, alături de servicii psihologice, servicii sociale şi indemnizaţii lunare de hrană pe perioada tratamentului în ambulator42.

      Serviciile publice de asistenţă socială din subordinea consiliilor judeţene, consiliilor locale ale municipiilor şi oraşelor, consiliilor locale ale sectoarelor municipiului Bucureşti şi a Consiliului General al Municipiului Bucureşti asigură servicii de asistenţă psihosocială pacienţilor diagnosticaţi cu tuberculoză cu domiciliul în unitatea administrativ-teritorială respectivă.

      Serviciile psihologice şi sociale acordate vor duce la o mai bună informare, educare cu privire la tuberculoză, adoptarea unor comportamente sanogene, a unei igiene relaţionale cu familia şi cadrele medicale, la obţinere de informaţii cu privire la drepturile şi îndatoririle de pacient, la implementare de intervenţii de sprijinire emoţională sau de motivare prin tehnica interviului motivaţional.

      Tulburările psihologice ca anxietatea, depresia, adicţiile, etc se instalează mai frecvent în rândul persoanelor la care se identifică anumite aspecte: factori medicali (comorbidităţi multiple), psihologici (motivaţie slabă pentru menţinerea aderenţei la tratament, tulburări psihice, abilităţi insuficient dezvoltate, credinţe dezadaptative, etc), familiale (familii disfuncţionale, dificultăţi de reinserţie socială, stigmă) şi socio-economici (pierderea/modificarea suportului social, probleme financiare, pierderea locului de muncă); pe de altă parte, persoanele cu risc pentru tuberculoză provin mai frecvent din medii defavorizate, se confruntă cu multiple probleme sociale si psihologice, uneori sunt consumatori de alcool, droguri sau cu alte dependenţe. În plus, pacienţii aflaţi în tratament pentru TB DR prezintă anumite particularităţi. Din punct de vedere al tratamentului efectele secundare sunt mult mai neplăcute, diferite faţă de medicaţia pentru TB sensibilă, numărul de pastile administrate zilnic este foarte mare cu perioadă de tratament şi spitalizare foarte lungă.

      Ţinând cont de aceste relaţii, medicul pneumolog trebuie să aibă în vedere antecedentele şi comorbidităţile de natură psihiatrică a pacienţilor cu tuberculoză, în vederea obţinerii unei aderenţe bune la tratament, prin creşterea motivaţiei, adoptarea unor comportamente adaptative la condiţia medicală si gestionarea eficientă a dependenţelor.

      Screening-ul pentru sănătatea mentală a pacienţilor cu tuberculoză prin aplicarea chestionarului Screening pentru sănătate mentală43(Anexa nr 5) identifică aceste tulburări la începutul dar şi pe parcursul tratamentului, care ar putea influenţa decizia pacientului de a urma tratamentul corect.

      După completarea chestionarului, pacientul va fi orientat către evaluare psihologică şi/sau psihiatrică dacă punctajul este mai mare de 3, iar dacă punctajul depăşeşte 6 este necesar consult psihiatric43.

   2. Servicii de paliaţie şi servicii de îngrijire pe termen lung

      Tuberculoza este o boală infecţioasă vindecabilă în condiţiile terapiei adecvate însoţite de aderenţă la tratament. Prin urmare, mobilizarea resurselor şi îndreptarea acestora către tratamentul eficient cu viză curativă de primă intenţie a oricărui caz TB DR (indiferent de spectrul de rezistenţă) trebuie să ducă la vindecarea acestora. Totuşi există pacienţi care răman cu bacteriologie pozitivă pentru MTB, mai cu seamă prin omisiuni ale medicaţiei, mai rar prin cumul de comorbidităţi sau intoleranţe medicamentoase nerezolvabile.

      Îngrijirile paliative44 sunt un tip specializat de servicii medicale pentru persoane cu boli cronice pentru care tratamentul curativ nu mai asigură vindecarea. Aceste servicii sunt orientate către controlul simptomelor (durere, dispnee, depresie, anxietate, astenie, inapetenţă etc) provocate de stadiul avansat al bolii. Scopul paliaţiei este îmbunătăţirea calităţii vieţii, atât pentru pacient, cât şi pentru familia acestuia. Un alt tip specific de măsuri priveşte limitarea transmiterii infecţiei TB la contacţi intradomiciliari, în comunitate sau unităţi sanitare.

      Când pacienţii rămân fără opţiuni terapeutice, aceştia necesită a fi izolaţi la domiciliu sau spitalizaţi, pentru asigurarea de îngrijiri pe termen lung şi asigurarea întreruperii lanţului de transmisie a bolii în comunitate. Serviciile de pneumoftiziologie ce funcţionează în fostele instituţii de tip sanatorial pot dezvolta capacitatea de izolare a unor astfel de cazuri.

   3. Reabilitarea respiratorie

Pacienţii cu tuberculoză MDR/XDR se confruntă cu multiple provocări, legate de efectul distructiv al bolii asupra funcţiei pulmonare, caşexiei şi incapacităţii funcţionale, duratei tratamentului şi efectelor adverse. Aceşti pacienţi sunt spitalizaţi o perioadă lungă de timp, ceea ce predispune la decondiţionare musculare, dar şi la depresie, izolare socială şi afectarea calităţii vieţii. Programul de reabilitare respiratorie în cazul lor trebuie să înceapă imediat ce starea lor este stabilă şi include antrenament pentru exerciţii fizice (aerobic şi rezistenţă), sprijin nutriţional, consiliere psihologică. O parte foarte importantă este reprezentată de educaţia care îşi propune să îmbunătăţească aderenţa pe termen lung la tratament şi participarea la activităţi din viaţa de zi cu zi, reintegrarea socială.

1. Managementul contacţilor pacienţilor cu TB DR

   Prevenirea răspândirii TB DR, în special a TB MDR/XDR, este o prioritate globală în materie de sănătate publică şi necesită eforturi sporite pentru consolidarea controlului tuberculozei în regiuni cu resurse limitate. Având în vedere costurile substanţiale de tratare a TB DR, strategiile de prevenire ţintite în rândul populaţiilor cu risc ridicat sunt apreciate ca fiind rentabile. Extinderea strategiilor de prevenire a TB MDR/XDR şi limitarea transmiterii continue a infecţiei va fi critică dacă obiectivul global ambiţios al eliminării TB trebuie să fie realizat6.

   1. Diagnosticul şi tratamentul contacţilor pacienţilor cu TB DR

      Gestionarea contacţilor apropiaţi ai pacienţilor cu TB DR şi în special ai pacienţilor cu TB MDR/XDR trebuie să fie ghidată de o evaluare individuală complexă, care să ia în considerare riscurile şi beneficiile individuale atunci când se cântăresc avantajele şi dezavantajele terapiei preventive7,45

      Contacţii apropiaţi (intrafamiliali / casnici) sunt definiţi ca persoane ce trăiesc în aceeaşi gospodărie cu cazul sursă (index) sau petrec mai multe ore pe zi împreună cu pacientul în acelaşi spaţiu interior7.

      Contacţii ocazionali sunt definiţi ca persoanele care au o expunere mai mica la cazul index în afara locului său de reşedinţă (colegi de muncă, colegi de şcoală, prieteni etc), timpul de expunere cumulat estimat fiind de 4 ore7.

      Ancheta de contact (ancheta epidemiologică) pentru TB se efectuează pe principiul "abordarea cercului concentric" (figura nr 4): se testează iniţial contacţii apropiaţi, apoi testarea se extinde la contacţii ocazionali. Ancheta este extinsă la contacţii ocazionali în funcţie de contagiozitatea şi riscul de transmitere (frecvenţa şi durata); anumiţi contacţi (persoanele vulnerabile sau sensibile) au risc crescut de progresie de la expunere la infecţie latentă şi apoi la boală activă.

      Figura nr 4. Prinicipiul gestionării contacţilor TB –cercul concentric

      

      Algoritmul de screening în cadrul anchetei de contact (prezentat în figura nr. 5) se aplică oricărui grup de contacţi identificaţi.

      Figura nr 5. Algoritm de diagnostic al contacţilor pacienţilor cu TB DR

      

      Contacţi apropiaţi/ocazionali TB DR (RR,MDR,XDR)

      Examinare iniţială: Istoric medical Examinare clinică

      R-grafie torace

      Copii şi adolescenţi Adulţi

      NORMAL

      Examinare clinică

      R-grafie torace

      Simptome sugestive TB sau

      R-grafie torace cu modificări

      NORMAL

      Examinare clinică

      R-grafie torace

      TCT/IGRA

      Negativ Pozitiv

      Investigare pentru TB şi alte boli*

      TCT

      la 6-8 săptămâni

      Negativ

      Reevaluare la 6 luni

      Examinare clinică

      R-grafie torace

      +TCT/IGRA la copii şi adolescenţi dacă iniţial este negativ

      NOTĂ: Dacă la reevaluarea de 6 luni este NORMAL � reevaluare anuală (supraveghere clinică şi paraclinică, cât timp persistă sursa (cazul index TB RR/MDR/XDR), cel puţin doi ani de la ultima expunere.

      Diagnosticul de infecţie latentă tuberculoasă se stabileşte în mod similar pentru TB DR ca şi pentru TB DS prin identificarea rezultatului pozitiv la testarea cutanată la tuberculină (IDR la PPD 2'1Omm la imunocompetenţi şi 2' 5mm la imunocompromişi inclusiv persoanele infectate HIV) sau la testele IGRA (QuantiferonTB Gold sau TB Spot)7,46,47.

      Spre deosebire de contacţii unui caz de TB DS, care sunt trataţi pentru TB activă sau infecţie latentă, în cazul TB DR este prioritară identificarea şi tratarea contacţilor cu TB activă.

      Experienţa în tratamentul infecţiei latente la contacţii apropiaţi ai cazurilor TB RR/MDR/XDR este limitată, şi ca urmare tratamentul de rutină cu medicamente de linia a doua nu este recomandat în acest moment44,45.OMS recomandă amânarea deciziei de a începe terapia preventivă şi recomandă în primul rând monitorizarea precoce a simptomelor de tuberculoză în rândul persoanelor contacte cu pacienţi TB DR timp de cel puţin doi ani de la ultima expunere6.

      Se recomandă testarea tuturor contacţilor simptomatici pentru rezistenţa la medicamente (de exemplu, cu Xpert MTB/RIF ULTRA) şi organizarea unei baze de date pentru contacţii TB DR identificaţi. Contacţii ce dezvoltă TB activă vor fi trataţi de la bun început cu regim individualizat conform spectrului de rezistenţă al cazului sursă, ce se va ajusta ulterior pe baza ABG efectuată din tulpina identificată 6,44,45.

   2. Gestionarea infecţiei latente în cazul contacţilor pacienţilor cu TB DR

Scopul terapiei preventive este de a preveni transformarea infecţiei în boală activă. O terapie preventivă eficientă pentru contacţii TB DR infectaţi ar fi o intervenţie importantă ca beneficiu individual şi pentru serviciile de sănătate publică. Din păcate, în prezent există foarte puţine studii comparative privind utilizarea medicamentelor antituberculoase de linia a doua pentru prevenirea bolii în cazul contacţilor pacienţilor cu TB DR, motiv pentru care OMS nu recomandă terapie preventivă ci observaţii clinice stricte şi monitorizarea susţinută45,47.

Studiile pe contacţii apropiaţi ai pacienţilor cu TB RR/MDR/XDR care dezvoltă TB activă au arătat că aceştia au aproape întoddeauna TB DR, chiar dacă spectrul de rezistenţă nu este întotdeauna acelaşi. Contacţii domiciliari sunt, prin urmare, candidaţii excelenţi pentru tratament empiric (prezumtiv) pentru TB RR/MDR/XDR, deoarece întârzierea începeririi tratamentului poate duce la creştera morbidităţii şi a mortalităţii precum şi la transmiterea şi amplificarea rezistenţei la medicamente 6,45.

12. Prevenirea şi controlul transmiterii infecţiei cu MTB chimiorezistente

Tuberculoza cu germeni rezistenţi se transmite pe cale aeriană, ca şi în cazul afecţiunii cu germeni sensibili, prin inhalarea de aerosoli ce conţin MTB de către persoanele aflate în apropierea unui bolnav cu tuberculoză pulmonară care tuşeşte, strănută sau chiar în timpul vorbitului. Importanţa transmiterii este susţinută de faptul că un număr important de cazuri de tuberculoză rezistentă, respectiv 3% dintre cazurile noi TB MDR declarate/an în România, apar la persoane ce nu au luat niciodată medicamente antituberculoase, pentru a justifica dobândirea rezistenţelor. În plus, transmiterea tuberculozei rezistente în spitale sau în cazul unor comunităţi aglomerate (penitenciare, azile de bătrâni) de la bolnavi la alţi pacienţi sau la personal a fost dovedită la numeroase situaţii1.

Riscul de transmitere a tuberculozei reprezintă probabilitatea ca MTB eliminat de către bolnavul cu TB să infecteze şi eventual să îmbolnăvească alt individ; riscul este influenţat de factori multipli, cum ar fi frecvenţa contactului cu sursa, proximitatea şi durata contactului, contagiozitatea sursei sau statusul imun al persoanei expuse. În acelaşi timp, aplicarea măsurilor de control al transmiterii tuberculozei poate scădea semnificativ riscul de infecţie la orice nivel la care el există: în comunitate, în unităţile sanitare sau în alte instituţii aglomerate în care pot exista surse de infecţie – cămine de bătrâni, închisori, arest, tabere militare sau tabere pentru refugiaţi.

Durata contagiozităţii pacientului cu tuberculoză cu germeni rezistenţi după începerea tratamentului antituberculos eficient este greu de estimat, negativarea microscopiei sputei fiind în prezent markerul recomandat a fi utilizat pentru încheierea izolării pacientului cu TB DR.

Cele mai eficiente intervenţii menite să întrerupă lanţul epidemiologic de transmitere a tuberculozei rezistente constau din diagnosticul precoce al cazurilor de tuberculoză, identificarea rapidă a rezistenţelor la medicamentele antituberculoase şi administrarea tratamentului eficient.

Alte activităţi ce pot scădea riscul de transmitere a tuberculozei35:

• Triajul persoanelor cu semne şi simpotme de boală constă din identificarea simptomaticilor de la intrarea lor în unitatea sanitară şi izolarea acestora faţă de persoanele susceptibile. Această măsură poate reduce transmiterea MTB la personalul medical, precum şi la alte categorii de persoane care îşi desfăşoară activitatea sau vizitează instituţii cu risc de transmitere a TB.

• Izolarea persoanelor cu prezumţie sau recent diagnosticate cu tuberculoză în camere de izolare respiratorie sau la domiciliu este recomandată pentru minim 2 săptămâni în cazul tuberculozei cu germeni sensibili (fără mutaţii identificate pentru rezistenţa la MTB la testele genetice), respectiv până la negativarea microscopiei în cazul pacienţilor cu suspiciune sau identificaţi cu germeni rezistenţi.

• Folosirea mijloacelor de contenţie a particulelor exhalate în timpul tusei (igiena tusei): şerveţele, batiste de unică folosinţă măşti chirurgicale, iar în lipsa acesteia, educaţia tuşitorilor să folosească faţa internă a antebraţului.

• Utilizarea măştilor de protecţia respiraţiei pentru personalul medical sau pentru alte persoane care se protejează de aerosolii infectanţi (ex vizitatorii unităţilor sanitare, suporterii DOT).

• Utilizarea mijloacelor de mediu de control al transmiterii tuberculozei: ventilaţia aerului şi utilizarea radiaţiei ultrviolete, în special în spitale, dar şi în alte instituţii în zone cu risc ridicat de transmitere a infecţiei tuberculoase.

• Controlul angajaţilor din instituţiile medicale cu risc prin investigarea simptomelor şi efectuarea unei radiografii toracice (iar în cazul modificărilor constatate pe acestea, examen de sputa pentru MTB) se va face cu periodicitate anuală.

Descrierea în detaliu a măsurilor de control al transmiterii tuberculozei sunt prezentate în ghidul

„Controlul transmiterii tuberculozei în unităţile sanitare de pneumoftiziologie şi în alte instituţii cu risc din România"35.

13 Managementul medicamentelor pentru TB DR

Medicamentele antituberculoase sunt selectate, procurate, distribuite şi utilizate în cadrul unui sistem de management coordonat de către Ministerul Sănătăţii (Agenţia Naţională de Programe de Sănătate) cu suportul tehnic al Unităţii de Asistenţă Tehnică şi Management a PNPSCT. Beneficiarii sunt pacienţii cu tuberculoză la care medicamentele ajung prin cele aproximativ 19O de farmacii cu circuit închis ale unităţilor sanitare (ambulatorii şi unităţi cu paturi) care derulează PNPSCT. O serie de alte instituţii au roluri bine determinate în lanţul medicamentelor antituberculoase sunt reprezentate de: Agenţia Naţională a Dispozitivelor Medicale şi Medicamentelor, Compania Naţională "Unifarm", furnizorii şi distribuitorii de medicamente.

O parte din medicaţia necesară pentru tratamentul pacienţilor cu TB DR până în prezent a fost achiziţionată printr-un mecanism distinct în cadrul unor proiecte cu finanţare externă, de la Fondul Global, Proiectele norvegiene sau alţi donori.

Selectarea medicamentelor utilizate în cadrul PNPSCT este responsabilitatea UATM şi a Comisiei de Pneumologie a Ministerului Sănătăţii, care propun pentru includerea pe lista C248 a medicamentelor incluse în ghidurile internaţionale de referinţă ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii.

Procurarea şi distribuţia medicamentelor de către unităţile sanitare se face în cadrul unui sistem centralizat de achiziţie49 organizat de către Direcţia Achiziţii, Patrimoniu şi IT din cadrul Ministerul Sănătăţii, proces competiţional prin care sunt selectaţi furnizori ce încheie acorduri cadru cu Ministerul Sănătăţii; acordurile cadru au valabilitate de 2 ani; ele guvernează raporturile dintre furnizori şi unităţile sanitare, între care se încheie contracte subsecvente acordurilor cadru. Furnizorii distribuie cantităţile de medicamentele solicitate de către unităţile sanitare după ce acestea sunt avizate de către Direcţia Achiziţii, Patrimoniu şi IT. Achiziţiile se fac în limita bugetului repartizat fiecărei unităţi sanitare. În cadul proiectelor cu finaţare extenă achiziţia se face print-un mecanism specific agreat de finaţator şi aprobat de Ministerul Sănătăţii. Medicamentele antituberculoase care nu sunt disponibile pe piaţa românească dar incluse în lista C2 şi cele achiziţionate în cadrul unor proiecte se procură prin intermediul Companiei Naţionale „Unifarm”, care obţine de la ANMDM autorizaţiile de import şi autorizare de punere pe piaţă prin mecanismul de nevoi speciale5O. Compania Naţională „Unifarm” este responsabilă şi pentru depozitarea şi distribuţia medicamentelor la solicitarea unităţilor sanitare ce derulează PNPSCT.

Utilizarea medicamentelor antituberculoase în unităţile sanitare este în responsabilitatea medicilor curanţi, care prescriu scheme de tratament în acord cu ghidurile în vigoare. Întrucât TB DR are particularităţi cu care majoritatea medicilor nu sunt familiarizaţi, toate cazurile de tuberculoză la care se identifică rezistenţe se recomandă a fi discutate în cadrul Comisiilor MDR, (vezi capitolul 5.4.4.Comisa MDR).

FIS.A DE ANAMNEZĂ TERAPEUTICĂ ANTITUBERCULOASĂ

Anexa nr 1

Pacient:                                   CNP                                     Cod pacient               Tip pacient NO RO ED AD c~

65

	Anul												Anul												Anul
' edicam	1	2	3	4	5	6	7	8	g	10	11	12	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	1	2	3	4	5	6	7	8	g	10	11	12
H
R
z
E
s
Ofl/Mfx / Lfx
Lnz
Bdq
Cs
Cfz
Dim
,Km,Ak
Cpm
Ptm/Etm
PAS
lmp-Cln /Mpn
Ex. direct'
Test genetic
Cultura Xpert LPA
ABG:4 Sensibilitate la:
Rezistenta la:

I

Completat de: dr.                               _

1Se ,-… nob. , pentru litt.ue, medieamomt, în drepml lumi respe<:t

n,e,: X=aclm.tnc.tr.ue zilnici; l=;,dmm:t,;trare mremme.mi;e vo:r incer<:cw penoadele de adn:un.uir.ue în ,pib.l

2H=i:zonia.zr.d.; R=rifampic:.m.i; Z–pÎ:rilzmilmlE=etunbuto.l; S=meptomii:w; Ofl/Mfs/1.fx=fluoroc.hinolo.n.a(ofloxacm. moxillo:ucin, le,·oflo:ui:m}, Lwr- Lne=hd. Bdq- Bwquili.n.a.. Crciclos Cfz= Clof.azimma,.

Dlm= Dela.mamei. Km.=k.mamicma; Ak=amik.acma, Cpm=capreomicma. Ptm!Etm=protioru.tmda I Ettooamich, PAS=;,c1d para amino .'.alicihc. Imp-Cln./Mp.n = hmpenem-cib=m l Merope.nem

'Se t-.i, t!.ob. cu – re=lta.tiJ.I ponti,· ,icu – rezulbbil n.e ri..-e la controhil chtl. luna te,pectin

• Se ,·or nora med.tcame.nte!e la care s-a idennficat •=enp,in hma respecln-ă. cu runboJunl.e de la n.ota 2

Anexa nr_

Informaţii privind pacientul cu TB DR – fişa pentt·u pt·ezentue lacomi ia lIDR

1. urne prenmne:

2. Vârsta ani.

3. Domiciliul:

   judeţul. ……………….......localitatea……...…...……...…….…………………………..…

4. Dispensarnl de pneumoftiziologie care are în evidentă bolnavul:

5. Posibilitatea de a asigura DOT în faza de continuare:

   1. da la di ·pen arnl de pneumoftiziologie

   2. da, prin medkul de familie

      c da, supravegheat de alte per oane – pecificaţi ..…………......

   3. nu pacientul va primi medicamentele pentru autoadmini trare

6. Complianţa pacientului Ja administrarea tratamentului:

   1. foarte buna

   2. buna

   3. atisfăcătoare

   4. labă

   5. foarte proastă

?.Starea generală a pacientului: a foarte bună

1. bună

2. atisfacătoare

3. mediocră

4. foarte proastă

5. foarte proastă cu insuficienţă respiratorie severă

1. Comorbidităţi a ociate tuberculozei multidrog rezistente:

2. Scurtă de criere radiologică:

Medicul pneumolog ce propune cazul:

Comisia A1DR TB Bucureşti: co111isim11dr.b11c11res1i@g111ni/.co111

Co111isia MDR TB Biserica11i: mdr.efnil@spital11lbisericn11i.ro: office@spitnl11lbisericc111i.ro

68

Anexa nr4

Tipulde·paci!!III }.,[DR

O caz nou MDR. nel!’lltai antenor pentru h.tberotlo-zii

Ocaz nou de}.,[DR TB, mtat anterior cu medicamentede lima I(>I lună) O caz de MDR TB. tratai amerior cu medicamente de lima Il..;i ( I lună)

FIŞA DE MOXITORIZA.RE SL13 TRATA.,IEl'.i""'I A PACIEWCLUI CC TlJl3ERCULOZA IL”LTIDROG REZISTE=’lTĂ (MDRTB)

Nume, prenllml!                               _            Adresa–––––– Sex l1/F Vârsta DÎa@lOStlC

Cod pacimt

Dispensar TB

Judeţ

Tip Test/Rezultat Identificare Genetică a				Identificare Genetica a in.dicatorilor de rezisl=!ă
Comnle:rului		–	tuberculosis
GeuoTYpe	xu	DA		NU	R	H		I	Q	I A!µ/Cpm
Data I Nr. Lab.						I		I
Xvert/l ITB/RIF	11)	DA		NU	R
Data I Nr. Lab.

Test genetic EFECTUAT: DA/NU

Lun;i de rr:11ameu1

Rezul1a1ele rxamenului bacreriolo c

Rezuhatele antibiogramei (..BG,

G Kg

RX (rrimmrial)

Dara

Nr.Lab.

Re‘ZuJr [Xc. diren

Dara obpnerii culturii

Rezultat culmrii

Darn obrinerii ABG

H

R

z

[

s

Ak/ Km

Cpm

oar 1h/ 1lli

Cs

Pnn /Enn

PAS

Bdq

Dim

Lnz

Imp, -Cin /Mpn

TO

îl

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

TIO

Tll

Tl2

Tl.3

Tl.t

Tl5

Tl6

Tl7

Tl8

Tl9

no

TII

TI2

TI3

TI4

Anexa nr 5

Scl'eening pentl'u sănătate mentală

um:e, prenume pacient                                        Data:

PHQ-4 (‘Patient Health Que tiom1aire-41)
In ultimele 2 săptămâni,cat de des ,-au cleranjiat următoarele probleme? (Folos;ţ; bifa " .,pentru a indica răspunsul)		Deloc	Câte a zile	Pe te jumătate clin zile	Apt·oa.pe zilnic ...,,
1. Sentimentul de ner	. ozitate. auxi.etate au	o	1
tensiune
2. Incapacitatea de a ă		.opri au conn-ola	o	1	2	3
îng:rijonu·ea
3. Interesul au plăcerea limitate de a face diverse lucnui		o	1	2	3
4. Sentimentul de t1isteţe. deprimru·e au deznădăjduire		o	1		.., .:,

entru PHQ-4 ruiază intre O i 12. cu 1muătoarele ubcate201ii:

Severitatea simptomdor              Recomandă1·i mecli<'al

e

ihiau:ică

Scor Total T         +         +       

ubscala arndetate =suma itemilor 1 i _ (scorni intre O si 6 Subscala depresie =suma itemilor … si 4 corul intre O i 6

Peurru fiecare ub cală. un COI de 3 au mai mare e te con iderar pozitiv penn-u copul creening- ului i e recomanda con u1t p ihologic au p ihiatiic.

E alual'e a consumului de sub tanţe alte dependente si a riscului uicida.r
1. f° avut vreodatăprobleme la locul de muncă sau în [elaţiile cu ceila1r'i din cauza con umului de alcool, a consumului de dro.g.. mi ori medicamente au a jocmilor de nome?	DA
–ati gândit au aţi mcercat vreodatăă ă luaţi viaţa?	DA

Scornre

Pentrn fiecare răspuns afinnath, e aluarea e aprofundează sau se trimite către evaluare psihologi că/psihiat1ică.

Medic pneumolog               _

Bibliografie selectivă

1. Global Tuberculosis Report 2018. World Health Organization; 2O18

2. The End TB Strategy. World Health Organization; 2O14. http://www.who.int/tb/strategy/end-tb/en/. Accessed March 14, 2O19

3. Strategia Naţională de Control a Tuberculozei în România 2015-2020. Guvernul României. http://gov.ro/ro/guvernul/sedinte-guvern/strategia-nationala-de-control-a-tuberculozei-in-romania- 2O15-2O2O. Accessed April 7, 2O19

4. World Health Organization. Implementing the End TB Strategy: The Essentials. World Health Organization; 2O15

5. Paul Ioan Stoicescu et al. Managementul Cazurilor de Tuberculoză Multidrogrezistentă. România. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie „Marius Nasta” , Programul Naţional de Control al Tuberculozei; 2OO5

6. Companion Handbook to the WHO Guidelines for the Programmatic Management of Drug- Resistant Tuberculosis. World Health Organization; 2O14

7. Arghir Oana Cristina, Chiotan Domnica Ioana, Cioran Nicoleta Valentina, Danteş Elena, Homorodean Daniela, Palaghianu Luminiţa Silvia, Popa Cristian George, Popescu Georgeta Gilda, Socaci Adriana, Spînu Victor (autori în ordinea alfabetică). Ghid Metodologic de implementare a Programului NaJional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Programul Naţional de Control al Tuberculozei; 2O15

8. Dheda K, Gumbo T, Gandhi NR, et al. Global control of tuberculosis: from extensively drug- resistant to untreatable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2O14;2(4):321-338

9. Emily A. Kendall, Mariam O. Fofana and David W. Dowdy.The burden of transmitted multi-drug resistance among epidemics of tuberculosis: A transmission model. Lancet Respir Med. 2O15 Dec; 3(12): 963-972

1O. Daniela Homorodean, Adriana Moisoiu. Ghid Naţional Pentru Reţeaua Laboratoarelor TB. Ministerul Sănătăţii, Institutul de Pneumoftiziologie „Marius Nasta”, Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei. Bucureşti; 2O17

1. Algorithm for Laboratory Diagnosis and Treatment-Monitoring of Pulmonary Tuberculosis and Drug-Resistant Tuberculosis Using State-of-the-Art Rapid Molecular Diagnostic Technologies: Expert Opinion of the European Tuberculosis Laboratory Initiative Core Group Members for the WHO European Region. World Health Organization, Regional Office for Europe; 2O17

2. Technical manual for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of tuberculosis. World Health Organization; 2O18

3. Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). World Health Organization; August 2O18

4. Global Tuberculosis Programme. WHO Treatment Guidelines for Drug-Resistant Tuberculosis: 2016 Update.; WHO 2O16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK39O455/

5. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. World Health Organization; 2O19

6. WHO Treatment Guidelines for Isoniazid-Resistant Tuberculosis: Supplement to the WHO Treatment Guidelines for Drug-Resistant Tuberculosis. World Health Organization; 2O18

7. Mielu Z. Introducere în psihologie. Ediţia III. Ed. POLIROM, 2O15 ISBN: 978-973-465-8299

8. LEGE nr. 286 din 17 iulie 2009 privind Codul penal. PARLAMENTUL Roamaniei; 2OO9. http://legislatie.just.ro/Public/DetaliiDocumentAfis/1O9854

9. The role of surgery in the treatment of pulmonary TB and multidrug- and extensively drug- resistant TB. World Health Organization; 2O14

2O. Subotic, D., Yablonskiy, P., Sulis, G., Cordos, I., Petrov, D., Centis, R., Migliori, G. B. Surgery and pleuro-pulmonary tuberculosis: a scientific literature review. Journal of Thoracic Disease. 2O16; 8(7), E474

1. Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, et al. Multidrug Resistant Pulmonary Tuberculosis Treatment Regimens and Patient Outcomes: An Individual Patient Data Meta-analysis of 9,153 Patients. PLOS Med. 2O12; 9(8):e1OO13OO

2. Fox GJ, Mitnick CD, Benedetti A, et al. Surgery as an adjunctive treatment for multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data metaanalysis. Clin Infect Dis. 2O16;62(7):887-895

3. Harris RC, Khan MS, Martin LJ, et al. The effect of surgery on the outcome of treatment for multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2O16; 16:262

4. Kang M-W, Kim HK, Choi YS, et al. Surgical treatment for multidrug-resistant and extensive drug-resistant tuberculosis. Ann Thorac Surg. 2O1O;89(5):1597-16O2

5. Marilena Umbriţa Crişan, Elena Barbu. Ghid pentreu Managementul Cazurilor de TB La Copii. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei.. Bucureşti; 2O17

6. Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, 3rd edition. Curry International Tuberculosis Center. 2O16; 324

7. Adriana Socaci, Adriana Hristea. Ghid National Managementul cazurilor TB HIV. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei.; 2O17

8. Harries AD, Kumar AM, Satyanarayana S, Lin Y, Zachariah R, Lonnroth K, Kapur A.. Diabetes mellitus and tuberculosis: programmatic management issues. Int J Tuberc Lung Dis. 2O15 Aug;19(8):879-86

9. Balewgizie Sileshi Tegegne, Melkamu Merid Mengesha, Andreas A. Teferra, Mamaru Ayenew Awoke and Tesfa Dejenie Habtewold.. Association between diabetes mellitus and multi-drug- resistant tuberculosis: evidence from a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2O18; 7: 161

3O. Malikowski T, Mahmood M, Smyrk T, Raffals L, Nehra V. Tuberculosis of the gastrointestinal tract and associated viscera. J Clin Tuberc Mycobact Dis. 2O18;12:1-8

1. Wang S, Shangguan Y, Ding C, et al. Risk factors for acute liver failure among inpatients with anti-tuberculosis drug-induced liver injury. J Int Med Res. 2O18

2. Dhiman RK, Saraswat VA, Rajekar H, Reddy C, Chawla YK. A guide to the management of tuberculosis in patients with chronic liver disease. J Clin Exp Hepatol. 2O12;2(3):26O-27O

3. Sonya S, Guerra D, Rich M, et al. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy: a report of 7 cases. Clinical Infectious Diseases. 2OO3;36(8):996-1OO3

4. PIH Guide to the Medical Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis 2nd Edition. Partners In Health, 2O13. https://www.pih.org/practitioner-resource/pih-guide-to-the-medical-management- of-multidrug-resistant-tuberculosis-2nd. Accessed June 22, 2O19

5. Casandra Butu, Cristian Popa, Cristina Popa, Elmira Ibraim,Gilda Georgeta Popescu, Odette Popovici, Mădălina Dragoş,Valeriu Crudu, Grigory Volchenkov, Amalia Şerban. Controlul transmiterii tuberculozei în unităţile sanitare de pneumoftiziologie şi în alte instituţii cu risc din România. Ministerul Sănătăţii, Insitutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Programul Naţional de Prevenire, Supraveghere şi Control al Tuberculozei. Bucureşti, 2O17

6. H. Chantaphakul, W. Cheungpasitporn, K. Ruxrungtham, J. Klaewsongkram. Adverse Reaction to Anti-tuberculosis Drugs. The Journal of Allergy and Clinical Immunology February 2O1O,Volume 125, Issue 2, Supplement 1, Page AB154

7. Subramanian Natarajan, Poonam Subramanian. Adverse drug reactions to second line anti tuberculosis drugs: A prospective study in Mumbai, India. European Respiratory Journal 2O13 42: P282O

8. Abhijeet Singha, Rajendra Prasada, Viswesvaran Balasubramaniana, Nikhil Guptab, Pawan Guptaa. Prevalence of adverse drug reaction with first-line drugs among patients treated for pulmonary tuberculosis.Clinical Epidemiology, 2O15Volume 3, Supplement 1, Pages S8O-S9O

9. M.Smith, A.Accinelli, F.R.TejadaM.K.Kharel. Side Effects of Drugs Annual. Volume 38, 2O16; Capter28;Pages283-293.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/SO3786O8O163OO3O7

4O. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O.. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet. 2O17 Oct 28;39O(1O1O6):1996-2O11

1. Tae-Ok Kim, Hong-Joon Shin, Yu-Il Kim, Sung-Chul Lim, Young-Il Koh, Yong-Soo Kwon. Cutaneous adverse drug reactions in patients with peripheral blood eosinophilia during antituberculosis treatment. Korean J Intern Med 2O19; kjim.2O18.O63

2. LEGE nr. 3O2 din 1O decembrie 2O18 privind măsurile de control al tuberculozei. Parlamentul Romaniei. Decembrie 2O18. http://legislatie.just.ro/Public/DetaliiDocumentAfis/2O8647

3. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JBW, Lowe B. An ultra-brief screening scale for anxiety and depression: the PHQ-4 Psychosomatics. 2OO9; 5O:613-621. http://www.midss.org/content/patient- health-questionnaire-4-phq-4

4. Mosoiu D, Mitrea N, Dumitrescu M. Palliative care in Romania. J Pain Symptom Manage. 2O18;55(2):S67-S76

5. EDCE GUIDANCE. Management of contacts of MDR TB and XDR TB patients. 2O12

6. Adriana Socaci, Georgeta Gilda Popescu, Constantin Marica, "InfecJia tuberculoasă latentă- Întrebări şi răspunsuri" -Ed. Partoş Timişoara 2O14. ISBN 978-6O6-8427-74-4

7. World Health Organization. Latent Tuberculosis Infection: Updated and Consolidated Guidelines for Programmatic Management. World Health Organization; 2O18

8. HOTĂRÂRE nr. 720 din 9 iulie 2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, subpunctul B. Subprogramul de tratament al bolnavilor cu tuberculoză actualizat la 23.O3.2O18. Guvernul Rămâniei legislatie.just.ro/Public/DetaliiDocumentAfis/95556

9. Legea nr.98/2O19 privind achiziţiile publice. PAELAMENTUL României. http://legislatie.just.ro/Public/DetaliiDocumentAfis/178667

5O. ORDIN nr. 85 din 7 februarie 2O13 (*actualizat*) pentru aprobarea Normelor de aplicare a prevederilor art. 7O3 alin. (1) şi (2) din Legea nr. 95/2OO6*) privind reforma în domeniul sănătăţii referitoare la medicamentele utilizate pentru rezolvarea unor nevoi speciale (actualizat până la data de 6 ianuarie 2O17*). Ministerul Sănătăţii. http://legislatie.just.ro/Public/DetaliiDocumentAfis/1853O1