privind investigarea biodisponibilităţii şi bioechivalenţei
+
Capitolul IIntroducere +
Articolul 1Prezentul Ghid privind investigarea biodisponibilităţii şi bioechivalenţei transpune Ghidul privind investigarea biodisponibilităţii şi bioechivalenţei pentru Produse Medicamentoase Brevetate (Comitte for Proprietary Products = CPMP) nr. 1401/1998 intrat în vigoare în Uniune Europeană în ianuarie 2002. +
Articolul 2(1) Pentru a exercita o acţiune terapeutică optimă, substanţa activă trebuie să fie eliberată şi să ajungă la locul său de acţiune, în concentraţie eficace, pentru perioada de timp dorită. … (2) Pentru a putea anticipa corect un efect terapeutic, trebuie caracterizată foarte bine performanţa formei farmaceutice care conţine substanţa activă. … +
Articolul 3(1) Necesitatea testării performanţei formelor farmaceutice în eliberarea substanţei active în circulaţia sistemică şi prezenţa acesteia la locul său de acţiune a fost dovedită de o serie de accidente terapeutice legate de diferenţele de biodisponibilitate (de exemplu digoxina, fenitoina, primidona). … (2) Biodisponibilitatea unei substanţe active dintr-un medicament trebuie să fie cunoscută şi reproductibilă. … (3) Acest lucru este valabil, în special, în cazul în care un produs ce conţine o anumită substanţă activă va fi utilizat în locul produsului inovator; în acest caz produsul nou trebuie să prezinte acelaşi efect terapeutic în situaţia clinică dată, fapt care este dificil de evaluat prin studii clinice. … +
Articolul 4(1) Compararea performanţelor terapeutice a două medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, constituie un mijloc esenţial de evaluare a posibilităţii folosirii alternative între produsul inovator şi orice alt produs esenţial similar. … (2) Presupunând că la acelaşi subiect se vor obţine concentraţii plasmatice esenţial similare, ce vor realiza la locul de acţiune concentraţii comparabile şi astfel efecte esenţial similare, se pot folosi datele farmacocinetice în locul rezultatelor terapeutice pentru a stabili bioechivalenţa. … +
Articolul 5(1) Obiectivul prezentului Ghid este de a defini, situaţiile în care sunt necesare studiile de biodisponibilitate sau bioechivalenţa pentru produsele cu acţiune sistemică şi de a formula cerinţele privind modelul de studiu, de conducere şi de evaluare a acestora. … (2) Se are de asemenea în vedere şi posibilitatea folosirii studiilor în vitro în locul studiilor în vivo cu criterii farmacocinetice. … +
Articolul 6(1) În cazul medicamentelor fără acţiune sistemică, evaluarea biodisponibilităţii sistemice nu poate fi aplicată; în aceste condiţii, poate fi evaluată disponibilitatea locală, când este necesar, prin măsurări cantitative care reflectă prezenţa substanţei active la locul de acţiune, folosind metode special alese, în conformitate cu prevederile art. 90. … (2) În acest caz, precum şi în alte cazuri, pot fi necesare metode alternative, cum ar fi studiile care folosesc criterii farmacodinamice; în plus, când sunt necesare cerinţe specifice pentru diferite tipuri de produse, acestea se menţionează. … +
Articolul 7Prezentul Ghid nu se aplică explicit produselor biologice. +
Capitolul IIDefiniţiiII.1. Echivalenţa farmaceutică +
Articolul 8(1) Medicamentele sunt echivalente farmaceutic dacă conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă, se prezintă în aceeaşi formă farmaceutică şi satisfac standarde identice sau comparabile. … (2) Echivalenţa farmaceutică nu implică în mod necesar şi bioechivalenţa, deoarece diferentele între excipienţi şi/sau procesul de fabricaţie pot duce la o dizolvare şi/sau o absorbţie mai lentă sau mai rapidă. … II.2. Produse alternative farmaceutic +
Articolul 9Medicamentele sunt produse alternative farmaceutic dacă conţin aceeaşi entitate activă, dar care diferă în privinţa formei chimice (sare, ester, etc.), a formei farmaceutice sau în privinţa cantităţii de substanţă activă.II.3. Biodisponibilitatea +
Articolul 10(1) Biodisponibilitatea este definită prin cantitatea de substanţă activă sau entitate activă care se absoarbe din forma farmaceutică şi devine disponibilă la locul de acţiune şi prin viteza cu care se realizează aceasta. … (2) În majoritatea cazurilor, pentru substanţele cu efect terapeutic sistemic, poate fi formulată o definiţie mai practică, ţinând seama de faptul că substanţa din circulaţia generală se află în permanent schimb cu substanţa de la locul de acţiune, şi anume: biodisponibilitatea este definită prin cantitatea de substanţa activă sau din forma ei activă care este eliberată din forma farmaceutică şi care devine disponibilă în circulaţia generală şi prin viteza cu care se realizează acestea. … (3) Este important să se facă diferenţierea între "biodisponibilitatea absolută" a unei forme farmaceutice date, când biodisponibilitatea este comparată cu aceea obţinută în urma administrării intravenoase, care este în procent de 100% (de exemplu soluţie orală versus soluţie i.v.) şi "biodisponibilitatea relativă" care se referă la compararea unei forme farmaceutice cu altă formă farmaceutică administrată pe cale orală sau pe altă cale non-intravenoasă (de exemplu comprimate versus soluţie orală). … II.4. Bioechivalenţa +
Articolul 11(1) Două medicamente sunt bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic şi dacă biodisponibilităţile lor după administrarea în aceeaşi doză molară sunt similare, încât efectele lor, cu respectarea eficacităţii şi siguranţei, vor fi esenţial aceleaşi. … (2) La studiile clasice de biodisponibilitate care folosesc criterii farmacocinetice pentru evaluarea bioechivalenţei pot fi avute în vedere, în mod alternativ şi alte tipuri de studii, de exemplu studiile la om cu criterii clinice şi farmacodinamice, studiile experimentale pe animale sau studiile în vitro, atâta timp cât sunt justificate şi/sau validate în mod corespunzător. … II.5. Produse esenţial similare +
Articolul 12(1) Un medicament este esenţial similar cu un medicament original atunci când are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în termenii substanţei active, aceeaşi formă farmaceutică şi este bioechivalent, cu excepţia cazului în care medicamentul este recunoscut ştiinţific că diferă de medicamentul inovator din punct de vedere al siguranţei şi eficacităţii. … (2) Prin extrapolare, în general se consideră că în cazul medicamentelor cu eliberare imediată, conceptul de similaritate esenţială se aplică şi pentru forme orale diferite (comprimate sau capsule) conţinând aceeaşi substanţă activă. … +
Articolul 13Necesitatea unui studiu comparativ de biodisponibilitate pentru a demonstra bioechivalenta este definită în art. 75. +
Articolul 14(1) Preocupările privind diferenţele dintre medicamente esenţial similare, se referă la utilizarea de excipienţi şi metode de fabricaţie diferite, care pot afecta siguranţa şi eficacitatea. … (2) Studiul de bioechivalenta este un mijloc unanim acceptat de a demonstra faptul că aceste diferenţe nu au impact asupra performanţei formulării în ceea ce priveşte viteza şi mărimea absorbţiei, în cazul formelor farmaceutice cu eliberare imediată. … +
Articolul 15(1) Este de dorit ca excipienţii să fie lipsiţi de orice efect sau ca siguranţa folosirii lor să fie asigurată printr-o avertizare corespunzătoare pe eticheta ambalajului. … (2) De asemenea, excipienţii nu trebuie să interfereze cu procesele de eliberare sau de absorbţie a substanţei active. … +
Articolul 16(1) Un medicament esenţial similar poate fi utilizat în locul unui medicament inovator. … (2) Un medicament "inovator" este un medicament autorizat şi comercializat pe baza unei documentaţii complete, ce include date chimice, biologice, farmaceutice, farmaco -toxicologice şi clinice; un "produs de referinţă" trebuie să fie un medicament "inovator", potrivit prevederilor art. 51. … II.6. Echivalenţa terapeutică +
Articolul 17(1) Un medicament este echivalent terapeutic cu un alt medicament dacă acesta conţine aceeaşi substanţă activă sau aceeaşi entitate activă terapeutic şi dacă, din punct de vedere clinic prezintă aceeaşi eficacitate şi siguranţă cu cel de-al doilea medicament, a cărui siguranţă şi eficacitate au fost stabilite anterior. … (2) În practică, demonstrarea bioechivalenţei este în general metoda cea mai potrivită pentru evidenţierea echivalenţei terapeutice a două medicamente, care sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic, dacă ele conţin excipienţi recunoscuţi a nu avea influenţă asupra siguranţei şi eficacităţii, în conformitate cu cerinţele etichetării referitoare la excipienţi, prevăzute în art. 14. … (3) În unele cazuri, când se absoarbe aceeaşi cantitate de substanţă activă dar viteza de absorbţie este diferită, produsele pot fi considerate echivalente terapeutic dacă aceste diferenţe nu au relevanţă terapeutică; va fi necesar un studiu clinic pentru a demonstra că aceste diferenţe referitoare la viteza absorbţiei nu sunt relevante terapeutic. … +
Capitolul IIIConceperea şi realizarea studiilor +
Articolul 18Modelul de studiu trebuie să se bazeze pe cunoaşterea corespunzătoare a farmacodinamiei şi/sau a farmacocineticii substanţei active în cauză. +
Articolul 19Conceperea şi realizarea studiilor de biodisponibilitate sau bioechivalenţă trebuie să fie conformă cu Regulile de bună practică în Studiul Clinic, incluzând legislaţia naţională cu privire la activitatea comisiilor de Etică. +
Articolul 20(1) Un studiu de bioechivalenţă este de fapt un studiu comparativ de biodisponibilitate conceput pentru a stabili echivalenţa între produsul testat şi produsul de referinţă; următoarele capitole se aplică în special studiilor de bioechivalenţă. … (2) Deoarece studiile de biodisponibilitate sunt comparative prin natura lor, conţinutul următoarelor capitolele se aplică acestor studii cu adaptările necesare în concordanţă cu scopul fiecărui studiu specific. … +
Articolul 21(1) Metodologia studiilor de bioechivalenţă poate fi folosită şi pentru a evalua diferenţele între parametrii farmacocinetici în studiile de farmacocinetică, de tipul interacţiunilor medicament – medicament sau medicament – aliment sau pentru a evalua diferenţele între subgrupurile de populaţie. … (2) În acest caz, trebuie urmate alte Ghiduri relevante, iar selecţia subiecţilor, modelul studiului şi analizele statistice trebuie să fie realizate în conformitate cu acestea. … III.1. Modelul de studiu +
Articolul 22(1) Studiul trebuie conceput în aşa fel încât efectul datorat formulării farmaceutice să poată fi diferenţiat de celelalte efecte. … (2) Dacă sunt comparate două formulări farmaceutice, modelul de studiu ales frecvent este de tip încrucişat cu două perioade şi două secvenţe. … +
Articolul 23În anumite situaţii, pentru substanţele cu timpul de înjumătăţire foarte lung şi pentru substanţele cu mare variabilitate individuală, poate fi considerată, ca o alternativă, un model de studiu paralel. +
Articolul 24În general studiile uni-doză sunt suficiente, dar există situaţii în care sunt necesare studii mulţi-doză. +
Articolul 25Pot fi cerute studii mulţi-doză, în cazul:a) în care farmacocinetica este dependentă de doză sau timp; … b) unor produse cu eliberare modificată (în plus faţă de studiile uni-doză) … +
Articolul 26Pot fi luate în considerare studii mulţi-doză dacă:a) problemele legate de sensibilitatea metodei împiedică măsurarea suficient de precisă a concentraţiilor plasmatice după administrarea unei doze unice; … b) variabilitatea intra-individuală în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică împiedică demonstrarea bioechivalenţei într-un studiu uni-doză de dimensiuni rezonabile, iar această variabilitate este redusă prin studii mulţi-doză. … +
Articolul 27În studiile mulţi-doză, schema de administrare trebuie să urmeze recomandările privind dozele uzuale. +
Articolul 28Numărul de subiecţi necesari este determinat de:a) variabilitatea erorii asociată cu caracteristica primară ce va fi studiată şi va fi estimată printr-un experiment pilot, din studiile anterioare sau din date publicate; … b) nivelul de semnificaţie dorit; … c) deviaţia aşteptată fată de produsul de referinţă compatibilă cu bioechivalenţa (delta); … d) puterea cerută. … +
Articolul 29Standardele clinice şi analitice impuse, pot de asemenea influenţa numărul de subiecţi determinat statistic; oricum, numărul minim de subiecţi nu trebuie să fie mai mic decât 12. +
Articolul 30(1) Tratamentele secvenţiale trebuie separate prin intervale libere. … (2) În studiile mulţi-doză, intervalul liber de la ultima doză a tratamentului anterior se poate suprapune cu perioada de acumulare a celui de al doilea tratament, cu condiţia ca perioada de acumulare să fie suficient de lungă (cel puţin de trei ori mai mare decât timpul de înjumătăţire). … +
Articolul 31(1) Schema de recoltare trebuie astfel planificată încât să furnizeze o estimare adecvată a C(max) şi să acopere curbele timp-concentraţie plasmatică pe o perioadă suficient de lungă încât să asigure o estimare corectă a mărimii absorbţiei; aceasta se obţine atunci când ASC(0-t) derivată din măsurători este de cel puţin 80% din ASC(0-∞). … (2) Dacă este necesară o estimare corectă a timpului de înjumătăţire final, acesta trebuie obţinut prin colectarea a cel puţin trei-patru probe în timpul fazei terminale exprimată logaritm linear. … +
Articolul 32Pentru a studia biodisponibilitatea în condiţii mulţi-doză în cazul în care sunt cunoscute diferenţele între dozele de dimineaţă, seară sau noapte (de exemplu dacă se cunoaşte faptul că ritmul circadian influenţează biodisponibilitatea), probele trebuie finalizate după un ciclu complet de 24 de ore. +
Articolul 33Pentru medicamentele cu un timp de înjumătăţire lung, biodisponibilitatea relativă poate fi estimată adecvat folosind valori ASC parţiale, atâta timp cât perioada de recoltare este justificată; în acest caz, timpul de recoltare al probelor trebuie să fie adecvat pentru a asigura compararea proceselor de absorbţie.III.2. SubiecţiiIII.2.1. Selectarea subiecţilor +
Articolul 34Subiecţii pentru studiile de bioechivalenţă sau biodisponibilitate trebuie selectaţi cu scopul de a minimaliza variabilitatea şi de a permite detectarea diferenţelor între medicamente, motiv pentru care, studiile trebuie efectuate în mod normal pe voluntari sănătoşi; criteriile de includere/excludere trebuie clar specificate în protocol. +
Articolul 35(1) Subiecţii pot fi de ambele sexe. … (2) Riscul la femeile în perioada fertilă trebuie luat în considerare pe baze individuale. … +
Articolul 36(1) În general, subiecţii trebuie să aibă vârsta cuprinsă între 18-55 de ani şi greutatea în limitele normale, conform cu valorile normale acceptate pentru Indicele de Masă Corporală. … (2) Subiectii trebuie supuşi unui screening de oportunitate prin teste de laborator, o anamneză amănunţită a antecedentelor medicale şi o atentă examinare medicală. … (3) În funcţie de clasa terapeutică a medicamentului şi de profilul siguranţei, pot fi efectuate investigaţii medicale speciale, înaintea, în timpul şi după terminarea studiului. … (4) Subiecţii trebuie să fie de preferinţă nefumători şi fără istoric de abuz de alcool sau droguri. … (5) Dacă sunt incluşi fumători moderaţi (mai puţin de 10 ţigări pe zi), ei trebuie identificaţi şi trebuie discutate consecinţele asupra rezultatelor studiului. … III.2.2. Standardizarea studiului +
Articolul 37(1) Condiţiile de testare trebuie standardizate pentru a minimaliza variabilitatea tuturor factorilor implicaţi, cu excepţia acelora dependente de produsele testate; este recomandată standardizarea dietei, consumului de lichide şi a efortului. … (2) Subiecţii trebuie să menţină un repaus alimentar cel puţin pe parcursul nopţii anterioare administrării produselor. … (3) Dacă Rezumatul Caracteristicilor Produsului în cazul medicamentului de referinţă conţine recomandări specifice în privinţa consumului de alimente determinate de efectele interacţiunilor alimentare, studiul trebuie conceput în mod corespunzător. … (4) Ora ingestiei trebuie specificată, deoarece administrarea lichidelor poate influenţa profund pasajul gastric al formelor cu administrare orală, iar volumul de lichide trebuie să fie constant (cel puţin 150 ml). … (5) Toate mesele şi lichidele consumate după tratament se recomandă a fi standardizate, în ceea ce priveşte compoziţia şi ora administrării acestora pe parcursul perioadei de recoltare a probelor. … (6) Subiectii nu trebuie să ia alte medicamente de-a lungul unei perioade specificate înaintea studiului şi pe parcursul desfăşurării acestuia şi trebuie să se abţină de la alimente sau băuturi ce pot interfera funcţia circulatorie, gastrointestinală, renala sau hepatică (de ex. băuturi ce conţin alcool, produşi xantinici sau anumite sucuri de fructe). … (7) Deoarece biodisponibilitatea unei entităţi active dintr-o formă farmaceutică, poate depinde de durata tranzitului gastrointestinal şi de fluxul sanguin regional, postura şi activitatea fizică pot necesita standardizare. … III.2.3. Includerea pacienţilor +
Articolul 38Dacă substanţa activă investigată este cunoscută a avea efecte adverse şi efectele farmacologice sau riscurile sunt considerate inacceptabile pentru sănătatea voluntarilor sănătoşi, se pot utiliza pacienţi în locul acestora, în condiţii de precauţie şi supraveghere medicală corespunzătoare; în acest caz, solicitantul trebuie să justifice această alternativă.III.2.4. Fenotipul genetic +
Articolul 39(1) Fenotipul şi/sau genotipul subiecţilor trebuie luat în considerare pentru studiile de biodisponibilitate exploratorie şi pentru toate studiile ce folosesc modelul grupurilor paralele; acestea pot fi luate în considerare în studiile încrucişate (de exemplu studii de bioechivalenţă, proporţionalitatea dozelor, interacţiunea alimentelor, etc.) din motive farmacocinetice sau de siguranţă. … (2) Dacă un medicament este subiect de polimorfism genetic major, studiile trebuie realizate pe grupuri de subiecţi având fenotipul sau genotipul cunoscut pentru polimorfismul respectiv. … III.3. Caracteristicile investigate +
Articolul 40(1) În majoritatea cazurilor evaluarea biodisponibilităţii şi a bioechivalenţei se va baza pe concentraţiile măsurate ale compusului de bază. … (2) În unele situaţii pot fi necesare măsurările unui metabolit activ sau inactiv în locul compusului de bază; aceste situaţii includ cazurile când utilizarea metabolitului poate fi avantajoasă pentru determinarea mărimii absorbţiei medicamentului, de exemplu dacă concentraţia substanţei active este prea mică pentru a fi determinată cu acurateţe în matricea biologică (cum ar fi: dificultăţi majore în metoda analitică, produs instabil în matricea biologică sau un timp de înjumătăţire prea scurt al compusului de bază), aceasta ducând la creşterea variabilităţii. … (3) Determinările bioechivalenţei bazate pe metaboliţi trebuie justificate în fiecare caz, ţinând cont că scopul unui studiu de bioechivalenţă constă în compararea performanţelor în vivo al produselor test şi de referinţă. … (4) În particular, dacă metaboliţii contribuie semnificativ la activitatea netă a substanţei active şi sistemul farmacocinetic este non-linear, este necesar să se măsoare ambele concentraţii plasmatice ale compusului de bază şi ale metabolitului activ şi să fie evaluate separat. … +
Articolul 41(1) În studiile de biodisponibilitate sunt utilizate forma şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice versus timp pentru a determina mărimea şi viteza absorbţiei. … (2) Folosirea datelor despre excreţia urinară poate fi avantajoasă în determinarea mărimii absorbţiei medicamentului pentru produsele cu excreţie predominant renală, dar trebuie să fie justificată când se foloseşte pentru estimarea vitezei absorbţiei. … (3) Trebuie alese perioadele sau intervalele de recoltare, în aşa fel încât să definească, în mod adecvat, profilul timp-concentraţie, pentru a permite estimarea parametrilor relevanţi. … +
Articolul 42(1) Din rezultatele primare sunt estimate caracteristicile dorite ale biodisponibilităţii, şi anume: ASC(0-t), ASC(0-∞), C(max), t(max), Ae(t), Ae(∞), după caz sau orice alte caracteristici justificate, definite în Anexa 1. … (2) Metoda de estimare a valorilor ASC trebuie să fie specificată; pentru informaţii suplimentare pot fi estimaţi t(1/2) şi MRT. … (3) Pentru studiile mulţi-doză, trebuie calculate ASC(T), C(max) şi C(min). … (4) În studiile de bioechivalenţă ASC(0-t) reflectă cel mai corect mărimea absorbţiei. … (5) Nu este recomandată folosirea exclusivă a estimărilor bazate pe compartimente. … +
Articolul 43Dacă sunt luate drept caracteristice efectele farmacodinamice, măsurătorile trebuie să furnizeze o urmărire suficient de detaliată a timpului, trebuie comparate valorile iniţiale ale fiecărei perioade, iar efectul complet al curbei trebuie să rămână sub răspunsul fiziologic maxim. +
Articolul 44Trebuie luat în considerare caracterul non-linear al relaţiei doză-efect şi trebuie făcute corecţii în timpul analizării datelor.III.4. Analizele chimice +
Articolul 45(1) Partea bioanalitică a studiilor de bioechivalenţă trebuie să fie realizată în acord cu principiile aplicabile ale Regulilor de bună practică de laborator (RBPL). … (2) Metodele bioanalitice folosite pentru determinarea entităţii active şi/sau a produsului/produşilor ei de biotransformare în plasmă, ser, sânge sau urină sau în orice altă matrice potrivită, trebuie bine caracterizate, validate şi documentate complet pentru a obţine rezultate corecte care pot fi interpretate satisfăcător. … (3) Obiectivul principal al validării metodei este de a demonstra corectitudinea unei metode particulare în determinarea cantitativă a concentraţiilor entităţilor active în mediul biologic respectiv. … +
Articolul 46Caracteristicile unei metode bioanalitice, esenţiale pentru a asigura acceptabilitatea performanţei şi corectitudinea rezultatelor analitice, sunt:(a) stabilitatea soluţiilor stoc şi a substanţelor active în matricea biologică, în condiţiile procesării şi pe toată perioada de depozitare;(b) specificitatea;(c) acurateţea;(d) precizia;(e) limita de cuantificare;(f) promptitudinea răspunsului. +
Articolul 47Validarea unei metode bioanalitice trebuie să cuprindă 2 faze distincte:(a) faza anterioară studiului în care este verificată complianţa evaluării celor 6 caracteristici menţionate în art. 46;(b) faza studiului propriu-zis în care metoda bioanalitică validată este aplicată analizelor cunoscute ale probelor din studiul de bioechivalenţă/biodisponibilitate, pentru a confirma stabilitatea, acurateţea şi precizia. +
Articolul 48(1) Trebuie să fie generată o curbă de calibrare pentru fiecare substanţă analizată, în fiecare etapă analitică, care trebuie să fie folosită pentru a calcula concentraţia substanţei în probele necunoscute ale etapei. … (2) Un număr de probe preparate separat pentru controlul calităţii trebuie analizat cu probe test procesate la intervale bazate pe numărul total de probe; este de asemenea necesară validarea metodei de procesare şi de manevrare a probelor biologice. … +
Articolul 49(1) Toate procedurile trebuie realizate conform cu Procedurile standard de operare (PSO) pre-stabilite. … (2) Toate procedurile şi formulele relevante folosite în validarea metodei bioanalitice trebuie prezentate şi discutate. … (3) Orice modificare a metodei bioanalitice înaintea şi pe parcursul analizării probelor studiate, poate necesita o revalidare adecvată. … (4) Toate modificările trebuie raportate, iar scopul revalidării trebuie specificat. … +
Articolul 50Studiile de bioechivalenţă care susţin cererea de autorizare pentru medicamentele esenţial similare care conţin substanţe active chirale, trebuie să fie bazate pe metode bioanalitice enantioselective cu excepţia cazurilor în care:(a) ambele produse conţin acelaşi enantiomer unic stabil;(b) ambele produse conţin un amestec racemic şi ambii enantiomeri prezintă farmacocinetică lineară.III.5. Produsele test şi de referinţă +
Articolul 51(1) Într-o cerere de autorizare pentru un medicament generic, produsele test sunt comparate în mod normal cu forma farmaceutică corespunzătoare a unui medicament inovator, potrivit prevederilor art. 11 (produs de referinţă). … (2) Alegerea produsului de referinţă trebuie să fie justificată de către solicitant. … +
Articolul 52(1) Produsele test folosite în studiile de bioechivalentă/biodisponibilitate trebuie să fie fabricate în concordanţă cu Regulile de bună practică de fabricaţie (RBPF). … (2) Pentru produsele test folosite în studiile de bioechivalenţă/biodisponibilitate, trebuie raportate la Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM) rezultatele controlului seriei acestor produse. … +
Articolul 53(1) În cazul formelor solide orale cu acţiune sistemică, produsul test folosit în studiile de bioechivalenţă/biodisponibilitate trebuie să facă parte dintr-o serie de cel puţin 1/10 din seria de producţie sau dintr-o serie de 100.000 unităţi, oricare altă situaţie trebuie justificată. … (2) Producţia seriilor folosite în studiile de bioechivalentă/biodisponibilitate trebuie să furnizeze un nivel înalt de asigurare că produsul şi procesul vor fi fezabile pe scară industrială; în cazul seriilor de producţie mai mici de 100.000 unităţi, va fi cerută o întreagă serie de producţie. … (3) Dacă produsul utilizat în studiu va constitui ulterior subiectul trecerii la scală industrială se va efectua o validare ulterioară. … +
Articolul 54Probele de produs din seriile industriale, trebuie comparate cu acelea ale seriei test şi trebuie să prezinte profiluri similare de dizolvare în vitro, în condiţii corespunzătoare de testare a dizolvării, în conformitate cu Anexa 2. +
Articolul 55Sponsorul studiului va trebui să reţină un număr suficient de probe din produsul investigat pentru încă 1 an după expirarea perioadei de valabilitate a produsului sau încă 2 ani de la terminarea studiului sau până este obţinută aprobarea pentru a permite retestarea, dacă aceasta este cerută de ANM. +
Articolul 56(1) În conformitate cu anexa 11 a Regulilor de bună practică de fabricaţie pentru produse medicamentoase aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1508/2003, produsul test şi de referinţă trebuie ambalate individual pentru fiecare subiect inclus în studiul de bioechivalenţă. … (2) Administrarea produselor test şi de referinţă la subiecţi, trebuie urmărită foarte atent, de exemplu prin folosirea de etichete detaşabile. … III.6. Analiza datelor +
Articolul 57Preocuparea principală a evaluării bioechivalentei este de a cuantifica diferenţa de biodisponibilitate între produsul test şi de referinţă şi de a demonstra că orice diferenţă semnificativă clinic este improbabilă.III.6.1. Analiza statistică +
Articolul 58(1) Metoda statistică de testare a biodisponibilităţii relative (bioechivalentei), se bazează pe intervalele de încredere 90%, pentru ratele mediilor populaţionale (test/referinţă), ale parametrilor luaţi în considerare. … (2) Această metodă este echivalentă cu testul t-dublu unilateral, cu ipoteza nulă a bioechivalentei la un nivel de semnificaţie de 5%. … (3) Analizele statistice (de ex. ANOVA), trebuie să ţină cont de sursele de variaţie ce pot afecta un răspuns variabil. … (4) Un efect secvenţial semnificativ statistic trebuie gestionat corespunzător. … +
Articolul 59(1) Parametrii farmacocinetici ce derivă din măsurătorile concentraţiei, cum ar fi ASC, C(max), trebuie analizaţi statistic folosind ANOVA; datele trebuie transformate logaritmic înaintea analizării lor. … (2) Dacă este adecvat, din punct de vedere tehnic, analiza statistică a lui t(max) se va efectua prin teste non-parametrice şi se va aplica datelor netransformate logaritmic. … (3) Pentru toţi parametrii farmacocinetici de interes trebuie efectuată o statistică sumară de tipul minimei, maximei, mediei aritmetice, mediei geometrice, deviaţiei standard şi coeficientului de variaţie; în plus, trebuie calculate intervalele de încredere 90% corespunzătoare pentru compararea celor două forme, precum şi a raportului dintre produsul test şi de referinţă (T/R). … III.6.2. Limitele acceptate pentru parametrii farmacocinetici +
Articolul 60Parametrii farmacocinetici testaţi, procedeul de testare şi limitele acceptate, trebuie prezentate la începutul protocolului. +
Articolul 61În studiile de determinare a bioechivalenţei medii, intervalele acceptate pentru principalele caracteristici sunt detaliate după cum urmează:a) Raportul privind ASC … – intervalul de încredere 90% pentru această măsură a biodisponibilităţii relative, trebuie să se situeze între limitele acceptate de 80 – 125%; în cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic îngust, intervalul de încredere acceptat poate fi mai restrâns.b) Raportul privind C(max) … – intervalul de încredere 90% pentru această măsură a biodisponibilităţii relative trebuie să se situeze între limitele acceptate de 80 – 125%; în cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic îngust, intervalul acceptat poate fi mai restrâns.– în unele cazuri poate fi acceptat un interval mai larg; intervalul mai larg, trebuie definit prospectiv, cum ar fi 75 – 133% şi justificat ţinându-se cont de considerente de siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii care schimbă formulările farmaceutice.c) Alţi parametri: … – evaluarea statistică a lui t(max) este necesară doar dacă există un context clinic relevant pentru o eliberare sau acţiune rapidă sau pentru semne legate de efectele adverse; intervalul de încredere 90% non-parametric pentru această măsură a biodisponibilităţii relative trebuie să fie între limitele determinate clinic.– pentru alţi parametri farmacocinetici incluşi pentru compararea biodisponibilităţii relative, precizaţi în art. 41 (de exemplu t(1/2) C(min), fluctuaţia, etc.), se aplică consideraţii analoage ca pentru ASC, C(max) sau t(max), ţinându-se cont de folosirea datelor transformate logaritmic sau netransformate.III.6.3. Deviaţii de la planul studiului +
Articolul 62(1) Metoda de analiză trebuie să fie prezentată în protocol. … (2) Protocolul trebuie să specifice metodele de gestionare a retragerilor şi de identificare a parametrilor biologici neconcludenţi. … (3) Excluderea după efectuarea analizei datelor care nu se încadrează în prevederi nu este acceptată; dacă presupunerile făcute în cadrul protocolului (de exemplu pentru extrapolarea ASC la infinit), se dovedesc invalide, trebuie prezentată şi discutată o analiză revizuită în completare la analiza planificată (dacă aceasta este fezabilă). … III.6.4. Bioechivalenţa individuală şi populaţională +
Articolul 63Majoritatea studiilor de bioechivalenţă sunt concepute pentru a evalua bioechivalenţa medie; experienţa din studiile de bioechivalenţă individuale şi populaţionale este limitată; de aceea, nu se pot oferi recomandări specifice pe această temă.III.7. Testul de dizolvare în vitro complementar unui studiu de bioechivalenţă +
Articolul 64(1) Rezultatele testelor de dizolvare în vitro, obţinute pe serii de produse test şi de referinţă, care au fost utilizate în studiul de bioechivalenţă, trebuie raportate. … (2) Rezultatele trebuie raportate sub formă de procent de substanţă dizolvată din cantitatea de substanţă declarată versus perioada de timp. … +
Articolul 65Specificaţiile pentru dizolvarea în vitro a produsului trebuie să derive din profilul de dizolvare al seriei de produs test care a fost găsit bioechivalent cu produsul de referinţă şi care se aşteaptă a fi similar cu produsul de referinţă, potrivit Anexei II. +
Articolul 66(1) Pentru produsele cu eliberare imediată, dacă profilul de dizolvare al produsului test nu este similar cu cel al produsului de referinţă şi datele în vivo sunt acceptabile, metoda testului de dizolvare trebuie reevaluată şi optimizată. … (2) În cazul în care nu poate fi dezvoltată o metodă de testare discriminatorie, care să reflecte bioechivalenţa în vivo, trebuie elaborată o specificaţie diferită de dizolvare pentru produsul test. … III.8. Raportarea rezultatelor +
Articolul 67(1) Raportul unui studiu de biodisponibilitate sau bioechivalenţă, trebuie să prezinte documentaţia completă din protocol, realizarea şi evaluarea conform Regulilor de bună practică în studiul clinic (RBPSC) şi a Ghidurilor de implementare. … (2) Autenticitatea întregului raport trebuie să fie atestată prin semnătura investigatorului principal; dacă există alţi investigatori responsabili, trebuie să semneze pentru capitolele respective din raport. … +
Articolul 68(1) Trebuie prezentate numele investigatorilor responsabili şi informaţii privind calificarea şi experienţa acestora (curriculum vitae), locul şi perioada de desfăşurare a studiului. … (2) Trebuie furnizate numele, seria şi data expirării produselor folosite în studiu, ca şi compoziţia, specificaţiile produsului finit şi profilurile de dizolvare comparative. … (3) Solicitantul trebuie să prezinte o declaraţie semnată care să confirme că produsul test utilizat în studiu este acelaşi cu cel prezentat pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă. … +
Articolul 69(1) Toate rezultatele trebuie prezentate clar şi trebuie să conţină date despre subiecţii care s-au retras; toate abandonurile şi retragerile subiecţilor trebuie complet documentate şi justificate. … (2) Metoda folosită pentru obţinerea parametrilor farmacocinetici, din datele primare, trebuie specificată. … (3) Trebuie raportate datele folosite pentru estimarea ASC … (4) Dacă se folosesc modele farmacocinetice pentru evaluarea parametrilor, trebuie justificate procedeele de calcul şi modelele respective. … (5) Ştergerea datelor trebuie de asemenea justificată. … +
Articolul 70Trebuie oferite toate datele farmacocinetice individuale ale subiecţilor şi trebuie prezentate curbele individuale concentraţie-timp în scala linear-linear şi log-linear. +
Articolul 71(1) Trebuie prezentat raportul analitic care să conţină descrierea şi caracteristicile metodei utilizate pentru determinarea entităţii active în plasmă. … (2) Trebuie prezentat raportul de validare al metodei analitice. … (3) Raportul analitic trebuie să includă rezultatele tuturor probelor standard şi al probelor de control al calităţii. … (4) Trebuie incluse un număr reprezentativ de cromatograme sau datele primare ce acoperă întregul interval de concentraţii pentru toate probele standard şi de control al calităţii şi toate eşantioanele analizate. … +
Articolul 72(1) Raportul statistic trebuie să fie suficient de detaliat pentru a permite repetarea analizei statistice, cum ar fi schema de randomizare, datele demografice, valorile parametrilor farmacocinetici pentru fiecare subiect, statisticile descriptive pentru fiecare formulare şi perioadă. … (2) Trebuie incluse şi o analiză non-parametrică şi/sau ANOVA detaliată, estimare punctuală şi intervalele de încredere corespunzătoare, inclusiv metoda de estimare a lor. … +
Capitolul IVAplicaţii pentru produse ce conţin substanţe active noiIV.1. Biodisponibilitatea +
Articolul 73(1) În cazul unor substanţe active noi (entităţi chimice noi), prevăzute a avea acţiune sistemică, caracterizarea farmacocinetică va trebui să includă determinarea disponibilităţii sistemice a substanţei din forma farmaceutică preconizată comparativ cu administrarea intravenoasă. … (2) Dacă acesta nu este posibil (fezabil tehnic sau din motive de siguranţă), trebuie determinată biodisponibilitatea relativă a unei soluţii sau suspensii orale corespunzătoare. … (3) În cazul unui pro-medicament, este preferabil ca soluţia de referinţă intravenoasă să fie constituită din entitatea sa activă. … IV.2. Bioechivalenţa +
Articolul 74(1) În cursul dezvoltării studiilor de bioechivalenţă sunt necesare studii de legătură între: … a) formulările folosite în studiul clinic pilot şi studiul clinic timpuriu; … b) formulările folosite în studiul clinic pilot, în special acelea folosite în studiile de stabilire a dozei şi cele ce vor fi comercializate ca medicamente; … c) alte comparaţii în funcţie de situaţie. … (2) Aceste studii nu vor fi obligatorii dacă absenţa diferenţelor în performanţele în vivo poate fi justificată prin date în vitro corespunzătoare, conform prevederilor art. 82 şi art. 94. … +
Capitolul VAplicaţii pentru produse ce conţin substanţe active aprobateV.1. Studii de bioechivalenţă +
Articolul 75Studiile de bioechivalenţă în vivo sunt necesare atunci când există un risc ca posibile diferenţe ale biodisponibilităţii să conducă la inechivalenţa terapeutică. +
Articolul 76Tipurile de studii care trebuie efectuate variază în funcţie de tipul de produs.V.1.1. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată şi cu acţiune sistemică +
Articolul 77(1) Prezenta secţiune se referă la forme farmaceutice cum ar fi comprimate, capsule şi suspensii orale şi ţine cont de criteriile derivate din conceptele care stau la baza Sistemului de clasificare biofarmaceutică, cum ar fi solubilitate crescută, permeabilitate crescută pentru substanţa activă şi rată de dizolvare mare pentru medicament. … (2) Aceste criterii, împreună cu intervalul terapeutic non-critic, trebuie să fie în primul rând luate în considerare pentru a decide asupra obligativităţii efectuării studiilor de bioechivalenţă sau posibilităţii de exceptare de la efectuarea acestora. … V.1.1.1. Caracteristici legate de substanţa activă:a) Risc de eşec terapeutic sau de efecte adverse medicamentoase: … +
Articolul 78Acest risc depinde de cerinţele unor precauţii speciale cu privire la precizia şi acurateţea dozării substanţei active, cum ar fi nevoia unor concentraţii plasmatice critice.b) Riscul de bioinechivalenţă: … +
Articolul 79Pentru unele substanţe active există dovezi ale problemelor de biodisponibilitate sau existenţei bioinechivalenţei.c) Solubilitatea: … +
Articolul 80(1) Când o substanţă activă prezintă o solubilitate crescută în apă, produsul poate fi în general exceptat de la efectuarea studiilor de bioechivalenţă, doar dacă, luând în considerare alte caracteristici, această scutire nu poate atrage după sine un potenţial risc. … (2) Dimensiunea particulelor şi polimorfismul sunt determinantele majore ale ratei de dizolvare şi trebuie acordată o atenţie deosebită acestor caracteristici. … (3) O substanţă activă este considerată a avea o solubilitate crescută în apă, dacă cantitatea conţinută în doza cu cea mai mare concentraţie a unui produs cu eliberare imediată, se dizolvă în câte 250 ml din trei tipuri de soluţii tampon, cu pH-ul cuprins între 1 – 8, la 37°C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8); … d) Proprietăţile farmacocinetice: … +
Articolul 81Absorbţia lineară şi completă ce indică o permeabilitate crescută, reduce posibilitatea ca o formă farmaceutică cu eliberare imediată să poată influenţa biodisponibilitatea.V.1.1.2. Caracteristici legate de medicament:a) Dizolvarea rapidă: … +
Articolul 82(1) În cazul exceptării de la efectuarea studiilor de bioechivalenţă, datele în vitro trebuie să demonstreze similaritatea profilurilor de dizolvare al produselor test şi de referinţă în fiecare din cele trei soluţii tampon, cu pH-ul cuprins între 1 – 8, la 37°C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8). … (2) În cazurile în care, mai mult de 85% din substanţa activă se dizolvă până la 15 minute, similaritatea profilurilor de dizolvare poate fi acceptată ca fiind demonstrată, potrivit prevederilor din Anexa 2. … b) Excipienţii: … +
Articolul 83(1) Excipienţii incluşi în compoziţia medicamentului sunt bine stabiliţi şi nu presupun interacţiuni cu farmacocinetica substanţei active. … (2) În cazul unor cantităţi mari, atipice al excipienţilor cunoscuţi sau când se folosesc excipienţi noi, trebuie prezentată o documentaţie suplimentară. … c) Fabricaţia: … +
Articolul 84Metoda de fabricaţie a produsului finit legată de proprietăţile fizico-chimice critice ale substanţei active (cum ar fi dimensiunea particulei, polimorfismul) trebuie prezentată şi documentată adecvat în capitolul de dezvoltare farmaceutică al dosarului.V.1.2. Soluţii orale +
Articolul 85(1) Dacă produsul este sub formă de soluţie orală apoasă în momentul administrării şi conţine o substanţă activă în aceeaşi concentraţie cu o altă soluţie orală, deja aprobată ca medicament, nu este cerut studiu de bioechivalenţă, dacă se demonstrează că excipienţii conţinuţi în aceasta nu afectează tranzitul gastrointestinal, absorbţia sau stabilitatea în vivo a substanţei active. … (2) În acele cazuri, în care o soluţie orală trebuie testată comparativ cu o formulare cu eliberare imediată, este obligatorie efectuarea unui studiu de biodisponibilitate comparată; excepţiile trebuie justificate, în conformitate cu prevederile art 88. … V.1.3. Forme farmaceutice non-orale cu eliberare imediată şi cu acţiune sistemică +
Articolul 86În general sunt cerute studii de bioechivalenţă.V.1.4. Formele farmaceutice cu eliberare modificată şi transdermice +
Articolul 87Studiile de bioechivalenţă sunt cerute în concordanţă cu Ghidurile specifice.V.1.5. Combinaţii fixe +
Articolul 88(1) Combinaţiile fixe trebuie evaluate, în general, în ceea ce priveşte biodisponibilitatea şi bioechivalenţă substanţelor active individuale, fie separat (în cazul unei combinaţii noi), fie ca şi combinaţie existentă. … (2) Criteriile din capitolul V.1.1. se vor aplica componentelor individuale. … (3) În cazul unei combinaţii noi, studiul trebuie conceput în aşa fel încât să se poată detecta posibilitatea unei interacţiuni medicamentoase de ordin farmacocinetic. … V.1.6. Soluţii parenterale +
Articolul 89(1) Solicitantul nu trebuie să prezinte un studiu de bioechivalenţă dacă produsul care va fi administrat intravenos ca soluţie apoasă, conţine aceeaşi substanţa activă în aceeaşi concentraţie ca şi produsul deja autorizat. … (2) În cazul altor căi parenterale, cum ar fi intramuscular sau subcutanat, dacă produsul este sub acelaşi tip de soluţie (apoasă sau uleioasă), şi conţine aceeaşi concentraţie din aceeaşi substanţa activă şi aceiaşi excipienţi sau excipienţi comparabili cu aceia din medicamentul deja autorizat, atunci nu este necesară testarea bioechivalenţei. … V.1.7. Gaze medicinaleDacă produsul este un gaz pentru inhalaţie, nu este necesar un studiu de bioechivalenţă.V.1.8. Produse cu aplicare localăa) Acţiune locală … +
Articolul 90Pentru produsele cu utilizare locală (cu administrare bucofaringiană, nazală, inhalatorie, oftalmică, cutanată, rectală, vaginală), concepute pentru a acţiona fără absorbţie sistemică, abordarea în determinarea bioechivalenţei bazată pe măsurători sistemice, nu este aplicabilă şi sunt cerute, în principiu, studii farmacodinamice sau clinice comparative; absenţa lor trebuie justificată. +
Articolul 91Când există absorbţie sistemică în urma aplicării locale, trebuie măsurată absorbţia sistemică dacă medicamentele cu acţiune locală generează reacţii adverse sistemice.b) Acţiune sistemică … +
Articolul 92Pentru produsele aplicate local cu acţiune sistemică, este întotdeauna necesar un studiu de bioechivalenţă.V.2. Dizolvarea în vitro +
Articolul 93(1) Studiile de dizolvare în vitro sunt întotdeauna necesare şi solicitate în mod consecvent. … (2) Testele de dizolvare în vitro constituie o parte a evaluării cererii de scutire de la efectuarea studiilor de bioechivalenţă, bazată pe criteriile descrise în secţiunea V.1. Studiile de dizolvare trebuie să se efectueze în conformitate cu prevederile din Anexa 2. … V.3. Variaţii +
Articolul 94(1) Dacă un produs a fost reformulat faţă de formularea iniţială aprobată sau metoda de fabricaţie a fost modificată de către producător în aşa fel încât se poate considera că modifică biodisponibilitatea, este necesar un studiu de bioechivalenţă; lipsa lui trebuie justificată. … (2) Orice justificare prezentată trebuie să se bazeze pe consideraţii generale, cum sunt cele prevăzute în capitolul V.1.1. sau pe faptul că a fost stabilită o corelaţie acceptabilă în vivo/în vitro. … +
Articolul 95În cazurile în care a fost investigată biodisponibilitatea produsului supus modificării şi a fost stabilită o corelaţie acceptabilă între performanţa în vivo şi dizolvarea în vitro, se poate renunţa la cerinţele pentru demonstrarea bioechivalenţei în vivo dacă rata de dizolvare în vitro a noului produs este similară, cu cea a medicamentului deja autorizat, în aceleaşi condiţii de testare, în conformitate cu prevederile din Anexa 2. +
Articolul 96În toate celelalte cazuri trebuie realizate studii de bioechivalenţă. +
Articolul 97(1) Pentru variaţii ale produsului inovator, produsul de referinţă folosit în studiile de bioechivalenţă şi de dizolvare, este de obicei cel autorizat în formula iniţială (metodă de fabricaţie, ambalare, etc.), iar produsul fabricat în conformitate cu modificările propuse, va fi testat comparativ cu acesta. … (2) Când sunt făcute variaţii la produsul esenţial similar, produsul de referinţă pentru studiul de bioechivalenţă trebuie să fie produsul inovator. … V.4. Proporţionalitatea dozelor în formele cu eliberare orală imediată +
Articolul 98(1) Dacă o cerere de autorizare de punere pe piaţă nouă conţine mai multe concentraţii ale substanţei active, este acceptabil un studiu de bioechivalenţă doar pentru o concentraţie. … (2) Alegerea concentraţiei folosite trebuie justificată prin argumente analitice, farmacocinetice şi de siguranţă; de asemenea trebuie îndeplinite toate condiţiile următoare: … a) medicamentele sunt fabricate de acelaşi producător utilizând acelaşi proces de fabricaţie; … b) absorbţia medicamentului s-a dovedit lineară în intervalul dozelor terapeutice (dar nu trebuie folosite concentraţiile unde sensibilitatea este prea mică pentru a identifica diferenţele între cele două produse); … c) compoziţia calitativă a diferitelor concentraţii este aceeaşi; … d) proporţia dintre cantităţile de substanţă activă şi excipienţi este aceeaşi, sau în cazul preparatelor ce conţin o concentraţie scăzută de substanţă activă (mai puţin de 5%), proporţia dintre cantităţile de excipienţi este similară; … e) profilul de dizolvare trebuie să fie similar în aceleaşi condiţii pentru concentraţii suplimentare şi pentru concentraţia seriei folosite în studiul de bioechivalenţă. … (3) Dacă este solicitată autorizarea unei noi concentraţii (din cadrul intervalului de doze aprobat) pentru un medicament deja autorizat, şi sunt îndeplinite toate condiţiile de mai sus, nu mai este necesar un studiu de bioechivalenţă. … V.5. Suprabiodisponibilitatea +
Articolul 99(1) Dacă din studiul de bioechivalenţă rezultă o disponibilitate superioară, de exemplu dacă noul produs prezintă o mărime a absorbţiei apreciabil mai mare decât produsul autorizat, se sugerează o reformulare la o doză cu o concentraţie mai mică. … (2) În acest caz trebuie prezentată dezvoltarea biofarmaceutică şi trebuie înaintat un studiu final de biodisponibilitate comparată între noul produs reformulat şi cel vechi deja autorizat. … (3) Dacă reformularea nu este efectuată, recomandările de dozare pentru Suprabiodisponibilitatea produsului vor trebui să fie susţinute prin studii clinice; un asemenea medicament nu trebuie acceptat ca un echivalent terapeutic al unui produs de referinţă existent. … (4) Dacă este obţinută autorizaţia de punere pe piaţă, noul produs poate fi considerat ca un nou medicament. … +
Articolul 100Pentru a evita producerea de confuzii în rândul medicilor şi pacienţilor, se recomandă ca noul produs să aibă alt nume pentru a fi diferenţiat de produsul deja autorizat. +
Articolul 101Produsele cu biodisponibilitate superioară nu pot pretinde "similaritate esenţială" cu produsul inovator potrivit criteriilor din secţiunea II.5. +
Anexa 1––-la ghid––-Explicaţia simbolurilor din secţiunile III.1 şi III.3C(max): concentraţia plasmatică maximă;C(min): concentraţia plasmatică minimă;C(m): concentraţia plasmatică medie;t(max): timpul de la administrare şi până la obţinerea concentraţiei plasmatice maxime;ASC(0-t): aria de sub curba concentraţiei plasmatice de la administrare până la ultima concentraţie determinată la momentul t;ASC(0-∞): aria de sub curba concentraţiei plasmatice extrapolată la infinit;ASC(T): ASC calculată pentru un interval între două dozări în condiţii de platou (steady-state);MRT: timpul mediu de existenţă a moleculei în organism;Ae(t): excreţia urinară cumulativă de la administrare până în momentul t;Ae(∞): excreţia urinară cumulativă extrapolată la infinit;t(1/2): timpul de înjumătăţire plasmatică;Fluctuaţia: [C(max) – C(min)]/C(m);Deviaţia: [C(max)- C(min)]/C(min). +
Anexa 2Testul de dizolvareUn medicament este compus din substanţa activă şi excipienţi; proporţia dintre substanţa activă şi excipienţi, tipurile de excipienţi şi metoda de fabricaţie a produsului finit sunt alese pe baza conţinutului, proprietăţilor fizico-chimice, structurale şi de absorbţie ale substanţei active. Toate acestea dau fiecărui produs anumite caracteristici de dizolvare.Pe parcursul dezvoltării unui medicament, testul de dizolvare este folosit ca mijloc de a identifica factorii legaţi de forma farmaceutică care influenţează şi pot avea un efect crucial asupra biodisponibilităţii medicamentului. Imediat ce sunt definite compoziţia şi procesul de fabricaţie, testul de dizolvare este folosit în controlul calităţii seriilor pilot şi de producţie, pentru a asigura identitatea şi uniformitatea seriilor şi astfel profilurile de dizolvare să rămână similare cu cele ale seriilor din studiul clinic pivot, în plus, testul de dizolvare poate fi folosit pentru a susţine biodisponibilitatea unui nou medicament, bioechivalenţa sau variaţiile unui produs esenţial similar.De aceea, studiile de dizolvare pot servi mai multor scopuri:– Asigurarea calităţii1. Obţinerea de informaţii asupra seriilor test folosite în studiile de bioechivalentă/biodisponibilitate, în studiile clinice pivot şi pentru a susţine specificaţiile controlului de calitate.2. Folosirea ca un mijloc în controlul de calitate pentru a demonstra consecventa în fabricaţie.3. Obţinerea de informaţii asupra produsului de referinţă folosit în studiile de bioechivalenţă/biodisponibilitate şi în studiile clinice pivot.– Deducţia de bioechivalenţa1. Demonstrarea similarităţii între produsele de referinţă din diferite ţări.2. Demonstrarea similarităţii între diferite formulări ale unei substanţe active (inclusiv variaţii şi produse esenţial similare noi) şi medicamentul de referinţă.3. Colectarea informaţiilor asupra identităţii şi uniformităţii seriilor produselor (test şi de referinţă) pentru a fi folosite ca bază la selectarea seriilor corespunzătoare pentru studiile în vivo.Metodologia testului trebuie să fie conformă cu cerinţele Farmacopeei. Metodele alternative pot fi luate în considerare când se justifică faptul că acestea sunt discriminatorii şi capabile de a diferenţia performanta acceptabilă şi non-acceptabilă între seriile de produs în vivo.Dacă o substanţă activă este considerată a avea o solubilitate crescută, este de aşteptat să nu ridice probleme de biodisponibilitate, mai ales dacă, forma farmaceutică permite rapid dizolvarea substanţei active în intervalul de pH fiziologic preconizat după administrarea produsului. Se poate renunţa în aceste condiţii la un studiu de bioechivalenţa, pe baza unui precedent şi a similarităţii profilurilor de dizolvare, ce se bazează pe teste discriminatorii, dovedind că sunt întrunite celelalte criterii de excludere de la secţiunea V.1.1. Similaritatea trebuie justificată, prin profiluri de dizolvare care să acopere cel puţin trei timpi de prelevare, obţinute cu trei tipuri de soluţii tampon diferite (intervalul normal de pH 1- 6,8; când este necesar pH 1 – 8).În cazul în care substanţa activă sau excipientii au solubilitate independentă de pH, sunt cerute profiluri doar de la două sisteme tampon.Dacă o substanţă activă este considerată a avea o solubilitate scăzută şi o permeabilitate crescută, viteza de absorbţie poate fi limitată de dizolvarea formei farmaceutice. Acesta este şi cazul când unul sau mai mulţi excipienţi determină eliberarea şi etapa următoare de dizolvare a substanţei active, în aceste cazuri, se recomandă diferite condiţii de testare şi trebuie făcută o recoltare adecvată a probelor până când 90% din substanţa activă este dizolvată sau se obţine o asimptotă. Este importantă cunoaşterea proprietăţilor de dizolvare în diferite condiţii, cum ar fi pH, agitare, concentraţie ionică, adaosuri tensioactive, vâscozitate, presiune osmotică, deoarece comportamentul substanţei solide în vivo, poate fi critic pentru dizolvarea medicamentului, independent de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active. Poate fi folosit un concept statistic experimental corespunzător pentru a investiga parametrii critici şi pentru optimizarea acestor condiţii.Sunt acceptate orice metode de demonstrare a similarităţii profilurilor de dizolvare, cât timp acestea sunt justificate.Similaritatea poate fi comparată prin metode model-independente sau model-dependente, cum ar fi regresia lineară a procentului dizolvat la un moment specific, prin compararea statistică a parametrilor funcţiei Weinbull, sau prin calcularea factorului de similaritate, cum ar fi cel definit mai jos: ┌ ┐ │ 100 │ f(2) = 50 * log │───────────────────────────────────│ │ t=n┌ _ _ ┐^2 │ │ Σ │ R(t)-T(t) │ │ │ t=1└ ┘ │ │ radical din 1+ ───────────────────│ │ n │ └ ┘În această ecuaţie, f(2) este factorul de similaritate, n este numărul timpilor de determinare, R(t) este procentul mediu de substanţă activă dizolvată din produsul de referinţă şi T(t) este procentul mediu de substanţă activă dizolvată din produsul test.Evaluarea similarităţii se bazează pe următoarele condiţii:● Minim trei timpi de determinare (fără momentului zero);● 12 valori individuale pentru fiecare timp de determinare şi pentru fiecare produs;● Nu mai mult de o valoare medie >85% dizolvată din fiecare produs;● Deviaţia standard relativă a mediei fiecărui produs trebuie să fie mai mică de 10% de la al doilea până la ultimul timp de determinare.O valoare f(2) cuprinsă între 50 şi 100 sugerează că cele două profiluri de dizolvare sunt similare, în cazul în care mai mult de 85% din medicament este dizolvat în 15 minute, profilurile de dizolvare pot fi acceptate ca fiind similare, fără o evaluare matematică ulterioară.–––––
