GHID din 2 septembrie 2009

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 1.059 din 2 septembrie 2009, publicat în Monitorul Oficial nr. 608 din 3 septembrie 2009.RESPONSABIL: Prof. Dr. Rodica Anghel, Presedinte Comisia de Oncologie a Ministerului SănătățiiGrupul de lucru pentru elaborarea acestui ghid a fost alcătuit din: Prof. Dr. Rodica Anghel[1], Dr. Laurentia Minea[1], Dr. Mircea Dediu[1], Dr. Xenia Bacinschi[1], Dr. Alexandru Eniu[2], Dr. Dan Eniu[2], Conf. Dr. Lucian Miron[3], Dr. Brândusa Aldea (Institutul Oncologic Prof. Dr. Al. Trestioreanu București, UMF Gr. T. Popa Iasi, Institutul Oncologic "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Cluj-Napoca)Revizia a fost realizata de doi experti: Prof. Dr. Viorica Nagy – medic oncolog medical și radioterapeut, Dr. Stefan Curascu Lucian Miron – medic oncolog medical1.EPIDEMIOLOGIENeoplasmul mamar reprezinta o problemă majoră de sănătate publică, având o incidența în Uniunea Europeana de 109,8/100.000 femei/an și o mortalitate de 38,4/100.000 femei/an.Referitor la frecventa bolii în România, față de anul 1960 când reprezenta 6,9% din totalitatea tumorilor maligne la femei, în 1978 atinge 13,5%, iar în 1996 ajunge la 22,61%, situându-se pe primul loc în patologia oncologica la femei. Incidența cancerului mamar în România a crescut de la 25 la suta de mii de femei în 1988, la 40,14 la suta de mii de femei în 1996, când prevalenta bolii a fost de 252,22 la suta de mii de femei. Incidența a atins cifra de 50,56 la suta de mii de femei în 2006.Și mortalitatea prin cancer mamar a crescut de la 11,2 la suta de mii în 1960, 15,6 la suta de mii în 1978, 19,00 la suta de mii în 1988, 20,67 la suta de mii de femei în 1996, ajungând în anul 2004 la valoarea de 28,25 la suta de mii de femei și în 2006 la 23.88 la suta de mii de femei. … 2.DIAGNOSTICStabilirea diagnosticului se bazeaza pe: (1) examinarea clinica a sânului și ariilor ganglionare, istoric personal și familial, examen clinic general; (2) investigatii imagistice (mamografie, ecografie, eventual RMN mamara); (3) confirmare anatomopatologica (punctie-biopsie sau biopsie excizională). Punctia citologica cu ac subtire nu se mai recomanda în diagnosticul cancerului mamar deoarece nu poate preciza factorii de prognostic necesari alegerii conduitei terapeutice. Confirmarea histologica a malignitatii trebuie să preceada orice gest terapeutic.Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie să se faca în concordanta cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), iar încadrarea în clasificarea TNM (International Union Against Cancer și American Joint Committee on Cancer, editia 2002) se face numai după analiza tuturor tesuturilor prelevate și efectuarea tuturor investigatiilor cerute de stadializare.Examenul histopatologic trebuie să precizeze:● tipul histologic● volumul tumoral,● nivelul invaziei tumorale (carcinom invaziv vs carcinom în situ),● gradul de diferentiere,● statusul ganglionar: numar de ganglioni examinati/numărul de ganglioni invadați tumoral,● statusul receptorilor hormonali [ER, PgR]● statusul HER2, și● starea marginilor de rezectie în cazul interventiilor chirurgicale.Rezultatul testarii ER și PgR determinat prin imunohistochimie trebuie să indice procentajul de celule cu ER și PgR pozitivi. Determinarea imunohistochimica a exprimarii receptorului HER2 trebuie facuta în acelasi timp cu receptorii hormonali, înaintea luării unei decizii terapeutice.Când rezultatele semicantitative imunohistochimice pentru determinarea amplificarii HER2 sunt ambigue (++), este recomandata hibridizarea în situ (FISH, CISH). Se poate face și determinarea amplificarii genice (FISH sau CISH) de la început, fără a mai efectua studiul imunohistochimic. … 3.STADIALIZARE TNMStadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari și a prezentei metastazelor. Pentru tumora primara, diametrul maxim al tumorii, gradul de infiltrare al structurilor locoregionale (perete toracic, tegument) și aspectul inflamator al sânului sunt importante.Evaluarea include o anamneza completa, insistând pe aspectele legate de tumora primara, evolutia acesteia și statusul menopauzal. Examenul clinic complet, aprecierea statusului de performanță, evaluarea hematologica și biochimica (hemoleucograma completa, teste functionale hepatice și renale, fosfataza alcalina, calcemie), sunt obligatorii. Determinarea markerilor tumorali CA 15-3, ACE nu este utila în diagnosticul tumorilor mamare. În functie de rezultatele acestora și de simptomatologie, dar și în cazul pacientelor cu risc înalt (N2 anatomopatologic, cu 4 sau mai mulți ganglioni axilari pozitivi, sau tumora T4, sau cu semne clinice sau paraclinice ce ridica suspiciunea prezentei metastazelor), se pot indica și alte explorari paraclinice: radiografie sau tomografie toracica, ecografie sau tomografie abdominala, scintigrafie osoasa, tomografie sau RMN la nivelul SNC. [III, B]Exista doua modalități de stadializare. Prima este stadializarea clinica, care se bazeaza pe rezultatul examinarii clinice și pe informațiile obtinute în urma investigatiilor imagistice. A doua este stadializarea patologica (desemnata prin prefixul "p"), care se bazeaza pe informațiile obtinute în urma interventiei chirurgicale și a examinarii patologice a piesei operatorii (tumora și limfoganglioni). Aceste doua modalități de stadializare nu sunt perfect superpozabile.Tumora primara (T):Tx – tumora primara nu poate fi evaluataT0 – nu exista dovezi care să indice prezenta unei tumori primareTis – carcinom în situ (DCIS, LCIS, boala Paget cu afectare strict mamelonară)T1 – tumora cu diametrul maxim ≤ 2 cmT1mic: Ø <1 mmT1a: Ø = 1- 5 mmT1b: Ø = 5-10 mmT1c: Ø = 10-20 mmT2 – tumora cu diametrul maxim > 2 cm și ≤ 5cmT3 – tumora cu diametrul maxim > 5 cmT4 – tumora cu extensie directa la peretele toracic sau tegument (nu conteaza dimensiunile)T4a: Extensie la peretele toracic (fără invazia muschilor pectorali)T4b: Edem/ulceratie cutanata, sau noduli de permeatie pe tegumentul mamar ipsilateralT4c: T4a + T4bT4d: Carcinom inflamatorGanglionii limfatici (N):Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluataN0 – nu exista invazie tumorala în ganglionii limfaticiN1 – ganglionii axilari sunt invadați și îsi păstrează mobilitateaN2N2a: ganglionii axilari sunt invadați și fixati între ei sau de alte structuriN2b: ganglionii mamari interni sunt singurii invadațiN3N3a: invazia ganglionilor subclaviculariN3b: invazia ganglionilor mamari interni și axilariN3c: invazia ganglionilor supraclaviculariGanglionii limfatici (pN):pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluațipN0 – fără invazie evidentiata histologic a ganglionilor axilari (și fără a se fi determinat ITC = celule tumorale izolate = celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale având diametrul maxim <0,2 mm; ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare) și se pot nota cu (i+) – respectiv pN0(i+) sau pN0(i-).pN1pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0,2-2 mm)pN1a invazia a 1-3 ganglioni axilaripN1b microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectata prin SLNDpN1c microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectata prin SLND și invazia a 1-3 ganglioni axilaripN2pN2a: invazia a 4-9 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral >2 mm)pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fără invazia ganglionilor axilaripN3pN3a:invazia a >10 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral >2 mm) sauinvazia ganglionilor subclavicularipN3b:invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi și invazia a cel puțin 1 ganglion axilarinvazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistata prin SLND și invazia a cel puțin 4 ganglioni axilaripN3c: invazia ganglionilor supraclaviculariMetastazele (M):Mx – prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluataM0 – nu exista metastaze la distantaM1 – exista metastaze la distantaGradul histopatologic (G) – se acordă un scor de la 1 (favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru numărul de tubuli, pleomorfismul nuclear și numărul de mitoze; cele trei scoruri se aduna și se obtine scorul final:scor 3-5 – gradul 1 (celule tumorale bine diferentiate)scor 6-7 – gradul 2 (celule tumorale moderat diferentiate)scor 8-9 – gradul 3 (celule tumorale slab diferentiate)Stadializarea TNM [de retinut ca stadiul stabilit initial se poate schimba dacă în primele 4 luni după operație investigatiile imagistice deceleaza metastaze (în absenta semnelor de progresie a bolii), cu condiția sa nu se fi efectuat CHT neoadjuvantă]:Stadiul 0 Tis N0 M0Stadiul I T1 N0 M0Stadiul IIA T0-1 N1 M0 / T2 N0 M0Stadiul IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0Stadiul IIIA T0-3 N2 M0 / T3 N1 M0Stadiul IIIB T4 N0-2 M0Stadiul IIIC T0-4 N3 M0Stadiul IV T0-4 N0-3 M1De asemenea, patologul va evalua marginile de rezectie notând rezultatul:– R0 – margini negative … – R1 – margini pozitive microscopic … – R2 – margini pozitive macroscopic … Dacă stadializarea patologica se realizează după efectuarea tratamentului neoadjuvant, trebuie folosit prefixul "y" (ex. ypT2N1).Examinarea IHC va preciza statusul receptorilor hormonali (ER și PgR) și statusul HER2:Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al raspunsului la tratamentul hormonal în functie de receptorii de estrogeni și progesteron ca:a.Înalt responsive: ER+ ≥ 10% și PgR +/- … b.Non-responsive: ER- și PgRc. … c.Cu răspuns incert: ER+ <10%, sau lipsa unuia dintre ER sau PgR- … În functie de HER2 rezultatul poate fi:a.IHC 0,1+ → HER2 negativ … b.IHC 2+ → HER2 incert → FISH sau CISH … c.IHC 3+ → HER2 pozitiv … Dacă la evaluarea imunohistochimica rezultatul determinarii HER2 este ambiguu (de tip "++"), se determina statusul HER prin metoda FISH sau CISH:a.FISH sau CISH + → HER2 pozitiv … b.FISH sau CISH – → HER2 negativ … c.FISH sau CISH incert → retestare … Pacientele au fost încadrate în trei categorii de risc pentru cancerul mamar operat (St. Gallen 2007)Tabel 1. Categoriile de risc pentru cancerul mamar operabil

Tratamentul cancerului mamar consta în tratament locoregional (interventie chirurgicala și/sau radioterapie) și tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie și terapie biologica).Strategia terapeutica se stabileste de o echipa multidisciplinara, ce include cel puțin un chirurg oncolog, un radioterapeut și un oncolog medical, și dacă este posibil un anatomopatolog. În cadrul echipei se decid modalitatile terapeutice și secventialitatea lor.Cancerele cu posibila transmitere ereditara se evalueaza și din punct de vedere genetic. Un alt aspect care trebuie avut în vedere este legat de consilierea rudelor. … 4.TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR NEINVAZIV (IN SITU)Cancerul mamar neinvaziv include carcinomul lobular în situ (CLIS) și carcinomul ductal în situ (CDIS). Carcinomul mamar în situ nu este o boala sistemica (membrana bazala nu este depasita), motiv pentru care tratamentul local este singura indicatie terapeutica (chimioterapia nu este indicată la pacientele cu carcinom în situ).Tratamentul CDIS este chirurgical: se poate practica excizia focarului de CDIS cu conservarea sânului sau mastectomia totala. În cazurile de CDIS în care nu se pot obtine margini negative concomitent cu un rezultat cosmetic bun, se indica o mastectomie (totala) simpla (MS). Aceasta este utilizata și în cazul unor leziuni localizate în 2 sau mai multe cadrane. Optional se poate recurge la MS. La cererea pacientei, chiar dacă marginile de rezectie ale piesei de sectorectomie sunt negative, se practica MS. Tot optional, după MS se poate face o reconstructie mamara. [B]După interventia chirurgicala conservatoare se recomanda radioterapie (50 Gy/ 5 saptamani).[A] La pacientele cu tumora ER+ se administreaza tamoxifen. [II, A]La pacientele cu CDIS nu este necesară limfadenectomia axilara. Nu se recomanda identificarea și biopsierea ganglionului santinela odata cu sectorectomia la pacientele cu CDIS pur. Orice ganglion palpabil trebuie biopsiat. Biopsierea ganglionului santinela la pacientele la care se practica mastectomie se recomanda când exista dubiu asupra prezentei carcinomului invaziv, în tumorile foarte mari, difuze sau în cazul microcalcificărilor pluricentrice.CLIS difera de CDIS prin faptul ca este mai frecvent multicentric sau bilateral.Tratamentul este similar cu cel al CDIS cu excepția faptului că nu se recomanda interventii conservatoare. Decizia terapeutica se poate lua de comun acord cu pacienta, putând fi efectuata mastectomia unilaterala sau chiar mastectomia bilaterala profilactica.Pentru reducerea riscului de cancer invaziv se poate administra tamoxifen. La pacientele care sau decis pentru interventie chirurgicala se practica mastectomia bilaterala profilactica, de obicei cu reconstructie mamara imediata. Radioterapia și chimioterapia nu au nici un rol în tratamentul CLIS. [A] … 5.TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR INVAZIV OPERABILÎn această categorie se includ cancerele mamare în stadiile I, II și o parte din stadiile IIIA (T3N1M0).5.1.EVALUARE INIȚIALĂBilantul preterapeutic la pacientele cu cancer mamar invaziv operabil include pe lânga examenul clinic investigatii imagistice și de laborator pentru excluderea prezentei leziunilor secundare. Se recomanda efectuarea de mamografie și ecografie mamara bilaterala la toate pacientele. RMN mamar, scintigrafia osoasa, evaluarile imagistice abdominale și/sau toracice au urmatoarele indicatii:1)RMN de sân:a)metastaza ganglionara axilara de carcinom mamar confirmata histologic sau boala Paget a mamelonului, dar fără tumora primara identificata (T(x)-N(1-3)) – pentru identificarea tumorii primare … b)cancer mamar confirmat, dar cu extensia incerta a bolii – pentru stabilirea extensiei locale și identificarea unei eventuale boli multicentrice … c)înainte și după tratamentul neoadjuvant – pentru a evalua răspunsul și aprecierea oportunitatii exciziei limitate …  … 2)scintigrafie osoasa:a)simptome specifice sau cresterea FAL … b)substadiul T3-N1-M0 …  … 3)evaluare imagistica a abdomenului (CT, RMN, ecografie):a)teste functionale hepatice anormale … b)simptome abdominale … c)anomalii abdominale depistate la examenul fizic … d)stadiul T3-N1-M0 …  … 4)evaluare imagistica a toracelui – indicată când exista simptomatologie pulmonara … 5)PET sau PET/CT – nu se recomanda pentru stadializarea acestor paciente din cauza ratei mari de rezultate fals negative sau fals pozitive, sensitivității reduse în detectarea leziunilor <1 cm, a celor low grade sau invaziei ganglionare axilare. …  … 5.2.TRATAMENTE LOCOREGIONALE5.2.1.ChirurgiaTratamentul chirurgical consta în: chirurgia conservatoare de organ (rezectia tumorala larga cu limfadenectomie axilara completata ulterior cu radioterapia) sau mastectomia radicala modificata. Cele doua optiuni sunt cu valoare egala în ce priveste supravietuirea, dar controlul local este inferior cu circa 8-10% în cazul tratamentului conservator.a.Chirurgia conservatoare (S+A+RTE) înseamnă excizia locala larga a tumorii (sectorectomie sau cadranectomie mamara cu margine libera peritumoral de minim 1 cm – macroscopic) asociata cu evidare ganglionara a nivelelor axilare I și II (pentru stadializarea morfopatologica corecta a axilei este nevoie de examinarea a cel puțin 10 ganglioni). În postoperator se va asocia obligatoriu iradierea sânului restant.Contraindicatiile absolute ale chirurgiei conservatoare asociata cu radioterapie (S+A+RTE):● existenta a doua sau mai multe tumori situate în cadrane diferite sau prezenta de microcalcificări difuze cu aspect malign; CDIS extensiv;● o iradiere a regiunii pectorale în antecedentele personale, la o doza care cumulata cu doza postoperatorie necesară de 50Gy ar duce la o doza totala inacceptabila (>70Gy).● prezenta unei sarcini, mai ales în primele 6 luni.● persistenta marginilor pozitive după mai multe încercări rezonabile de chirurgie conservatoare;● carcinomul mamar inflamator.● tumori mari (> 4 cm), mai ales în sâni mici, dacă nu se intenționează administrarea de terapie neo-adjuvantă;● dorința pacienteiContraindicatiile relative ale chirurgiei conservatoare asociata cu radioterapie (S+A+RTE):● localizarea retro-areolară;● prezenta mai multor tumori macroscopice în acelasi cadran sau a unor microcalcificări cu semnificație incerta;● existenta unor margini pozitive ale piesei de rezectie chirurgicala, în situația în care o noua excizie ar compromite rezultatul cosmetic al interventiei.NB. Aceste situații, cu raport dimensional tumora/sân nefavorabil, în care o excizie larga a tumorii (oncologic satisfăcătoare, cu margini libere) ar conduce la un rezultat cosmetic inacceptabil, constituie contraindicatii relative ale chirurgiei conservatoare deoarece pastrarea unei părți importante din glanda mamara este totusi posibila cu ajutorul tehnicilor de reconstructie parțială a sânului derivate din chirurgia plastica: mamoplastii, mini-lambou de latissimus dorsi, tehnici de remodelare și reumplere a tesutului mamar (= chirurgia oncoplastică).● existenta unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos (fibroza severa a sânului după radioterapie);● existenta unui sân mare, cu ptoza de gradul III la care reproductibilitatea pozitiei pe masa de iradiere și omogenitatea dozei nu pot fi asigurate.Nu sunt contraindicatii ale chirurgiei mamare conservatoare asociata cu radioterapie (S+A+RTE):● – adenopatii axilare palpabile sau metastatice confirmate;● – cancerul mamar bilateral sincron sau metacron;● – retractia tegumentului, mamelonului sau a glandei mamare;● – antecedente familiale de cancer mamar;● – un risc mare de metastaze la distanta … b.Mastectomia radicala modificata (MRM) înseamnă extirparea completa a glandei mamare, cu areola, mamelon, grasimea perimamară, fără muschii pectorali, asociata cu evidare ganglionara axilara – nivelele I și II. Nivelul III se rezeca în cazul în care intraoperator se evidentiaza adenopatii sugestive pentru invazie metastatică macroscopica la nivelele I-II). … c.Evaluarea histopatologica a ganglionului santinelaÎn mod optional, în instituțiile medicale în care exista condițiile și experienta necesare (centre cu expertiza în domeniu), limfadenectomia axilara de nivel I și II poate fi înlocuita cu biopsia ganglionului santinela. În cazul în care acesta este pozitiv se recomanda însa o limfadenectomie a nivelelor I și II.Biopsia ganglionului santinela nu este indicată în urmatoarele situații:● în cazurile în care sunt ganglioni axilari palpabili● în cazurile de tumori T3 sau T4● în tumori multicentrice● înaintea exciziei axilare largi sau a biopsiilor excizionale● după reconstructie mamara sau implantarea de proteza● în sarcina sau lactatie● după tratament sistemic neoadjuvant în afara trialurilor cliniceTot ca o optiune legata de mastectomie trebuie mentionata reconstructia mamara. Ea poate fi luata în discutie în toate cazurile de MRM (mastectomie radicala modificata) sau MS (mastectomie simpla). Reconstructia mamara nu are impact asupra riscului de recurenta sau asupra supravietuirii, dar imbunatateste calitatea vietii. Decizia de reconstructie este în functie de: preferintele pacientei, statusul fizic, istoricul de fumatoare, comorbiditati, planul de iradiere și experienta echipei de chirurgi. Reconstructia mamara poate fi imediata (în aceeasi sedinta operatorie cu mastectomia) sau tardiva (la mai mult timp de la terminarea tratamentului oncologic). Contraindicatiile reconstructiei mamare imediate sunt: necesitatea radioterapiei postoperatorii, stadiul avansat al bolii. În cazul pacientelor care solicită reconstructia mamara imediata, optiunile tehnice sunt mastectomia cu conservarea tegumentului (skin-sparing) sau mastectomia cu conservarea areolei și mamelonului (nipple-sparing), tehnici care permit obtinerea celor mai bune rezultate cosmetice, fără a influența ratele de recidiva locala.Mastectomia radicala Halsted (extirparea completa a sânului, cu areola, mamelon, grasimea perimamară, cu muschii pectorali mare și mic, asociata cu evidarea completa a axilei, inclusiv nivelul III) nu mai are nici o indicatie astazi și nu trebuie practicata nici de necesitate din cauza sechelelor pe care le induce. …  … 5.2.2.RadioterapiaIradierea sânului după interventia chirurgicala conservatoare este tratament standard. [I, A] Se face cu aparatura de iradiere cu energii înalte (accelerator linear sau cobalt) pe 2 câmpuri tangentiale opuse. În centrele dotate corespunzător simularea se face cu ajutorul tomografiei computerizate cu simulare virtuala și planul de tratament este computerizat astfel încat distributia dozei în volumul ținta să fie omogena, cu doze minime în organele la risc (cord, plamân). [A] În centrele insuficient dotate simularea și planul de tratament se fac convențional. [D] Se iradiaza cu DT = 45-50 Gy, 1.8-2 Gy/fractie, 5 fractii/saptamâna, în 4-6 saptamâni. După aceasta doza se suplimenteaza iradierea cu 10-16-18 Gy (2 Gy/fractie) la nivelul patului tumoral care include cavitatea de rezectie și 1,5 – 2 cm margini de siguranță (fotoni, electroni sau brachiterapie). Supraimpresia la nivelul patului tumoral este recomandata mai ales în cazul pacientelor tinere, cu ganglioni axilari pozitivi, cu invazie limfovasculară și/sau margini de rezectie pozitive. Optional (centre de iradiere foarte aglomerate), se utilizeaza fractionarea accelerata DT = 42.5 Gy în 16 fractii (2.66 Gy/fractie). [B]Iradierea peretelui toracic post mastectomie radicala se recomanda pentru pacientele cu: tumora mai mare de 5 cm, mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi, ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i) dar cu efractie capsulară, margine de rezectie pozitiva sau la distanta mai mica de 1 mm față de tumora. (Marginile de rezectie sunt considerate ca inadecvate dacă sunt sub 1 mm și adecvate dacă sunt peste 10 mm. Marginile de rezectie cu valori între aceste doua limite sunt incerte și se vor lua în calcul și alti factori de risc pentru recidiva) Doza de iradiere este de 40 Gy în 4 saptamâni volumul ținta fiind reprezentat de peretele toracic ipsilateral și cicatricea postmastectomie. [A]Iradierea peretelui toracic și a sânului este optionala în caz de 1-3 ganglioni pozitivi.Iradierea ganglionilor regionali: în carcinoamele invazive se iradiaza sânul sau peretele toracic și zona supraclaviculara dacă exista mai mult de 4 ganglioni pozitivi sau dacă exista ganglioni pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases). Doza totala este DT = 50 Gy în fractii de 1.8-2 Gy. În cazurile cu evidare ganglionara axilara inadecvata și/sau efractie capsulară se indica și iradierea axilei.Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare și mamare interne este standard pentru toate cazurile cu invazie la acest nivel. Pentru cazurile cu ganglioni axilari neinvadați se iradiaza ganglionii mamari interni când tumora primara este mai mare de 2cm, a fost situata central sau în cadranele interne sau când exista semne clinice sau imagistice de interesare ganglionara mamara interna.Radioterapia postoperatorie se începe imediat după cicatrizarea plagii operatorii. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia adjuvantă se poate face secvențial, după terminarea curelor de chimioterapie. În cazul unor factori de risc multipli pentru recidiva, se poate administra concomitent, intercalata între administrarile de citostatice. La pacientele cu margini de rezectie pozitive sau inadecvate, dacă re-excizia nu este posibila, radioterapia se poate administra înaintea chimioterapiei.Iradierea parțială a sânului este indicată numai pentru pacientele cu risc redus de recidiva sau în cadrul unor studii clinice. [B] Se utilizeaza iradiere externa conformationala sau brachiterapie. Volumul ținta include patul tumoral și o margine de 1 cm în cazul iradierii cu electroni și 2-2,5 cm în iradierea cu fotoni. Se administreaza 34 Gy în 10 fractii, 2 fractii/zi în cazul brachiterapiei HDR (cu debit mare) sau 45 Gy în 3,5-5 zile în brachiterapia LDR (cu debit mic). Optional, se utilizeaza fractionarea accelerata, DT = 38.5 Gy în 10 fractii, 2 fractii/zi în cazul iradierii cu fotoni.Iradierea intraoperatorie cu fotoni sau electroni în fractie unica se poate utiliza în centrele cu expertiza și dotare corespunzătoare. Este indicată în iradierea parțială a sânului în interventiile conservatoare. …  … 5.3.TRATAMENTUL ADJUVANTStrategia terapeutica se elaboreaza în functie de:1.estimarea sensibilității tumorii la tratamentul hormonal … 2.riscul de recidivă (tabelul 1) … Tumorile endocrin responsive sunt caracterizate de exprimarea intensa a ER sau/și PgR Cele non-responsive nu exprima ER și PgR. Un nivel redus de exprimare a receptorilor hormonali (<10% celule pozitive), absenta PgR și HER2 supraexprimat se coreleaza cu un caracter incert al responsivității endocrine.Pacientele cu tumori considerate endocrin responsive au următoarele indicații:● tratament adjuvant hormonal (tabelul 2, 3),● sau o combinație de chimio și hormono-terapie.Pacientele cu status incert al receptorilor hormonali au indicatie de hormono și chimio-terapie.Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiaza de hormonoterapie dar au rezultate superioare în urma chimioterapiei.Pentru cazurile cu HER2 supraexprimat sau amplificat pe lângă hormono și chimioterapie se recomanda tratamentul cu trastuzumab.În stabilirea deciziei terapeutice se ia în calcul beneficiul potențial, efectele secundare posibile și preferinta pacientei.Tabelul 2: Indicația de tratament adjuvant funcție de statusul HER2

Tabelul 3: Indicația de tratament adjuvant funcție de categoria de risc

Chimioterapia (CHT) adjuvantă este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc intermediar sau crescut. [A] Inițierea hormonoterapiei cu tamoxifen se face după încheierea chimioterapiei adjuvante. [II, A]. Inhibitorii de aromataza se pot administra fie concomitent cu chimioterapia fie secvențial după chimioterapie. Tamoxifenul se poate administra atât în pre cat și post menopauza. AI se administreaza numai în postmenopauzaTranstuzumabul este recomandat la pacientele cu HER2 pozitiv, care nu prezinta contraindicatii, fie concomitent cu chimioterapia (taxani), fie secvențial. Tratamentul cu trastuzumab nu se administreaza concomitent cu antraciclinele.Terapia sistemica adjuvantă la femeile peste 70 de ani se individualizează în functie de comorbiditati și statusul de performanță.

 … 5.4.CHIMIOTERAPIA ADJUVANTĂChimioterapia adjuvantă se asociaza cu scaderea riscului anual de recadere și a riscului anual de deces la pacientele în pre și post menopauza.Chimioterapia adjuvantă se utilizeaza mai ales la pacientele cu risc intermediar și risc crescut.Administrarea taxanilor saptamânal pentru paclitaxel și la 3 saptamâni pentru docetaxel este sustinuta de studiile clinice. [I] Regimul AC urmat de T a fost testat și ca regim cu densificare de doza (seriile administrate la interval de 14 zile, în asociere cu G-CSF ca tratament de sustinere), ceea ce a dus la o crestere a DFS și OS față de regimul standard la 21 de zile.(DFS = disease free survival = supravietuire fără semne de boala; OS = overall survival = supravietuire globală)5.4.1.Regimuri de chimioterapie fără Trastuzumab:Tabelul 4. Chimioterapia adjuvantă

A, doxorubicină; C, ciclofosfamida; D, docetaxel; E, epirubicina; F, fluorouracil;' G-CSF, filgrastim; M, metotrexat; T, paclitaxel; CMF, combinatia: ciclofosfamida, metotrexat și fluorouracil. … 5.4.2.Regimuri de chimioterapie adjuvantă● FAC/CAF (Fluorouracil/Doxorubicin/Ciclofosfamida)● FEC/CEF (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)● CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)● AC urmat de Docetaxel la 3 saptamâni● AC urmat de Paclitaxel la 3 saptamâni● EC (Epirubicin/Ciclofosfamida)● A urmat de T urmat de C (Doxorubicin urmat de Paclitaxel urmat de Ciclofosfamida) la 2 saptamâni cu suport G-CSF● FEC urmat de T (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida urmat de Docetaxel)● Dose-dense AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel la 2 saptamâni● AC (Doxorubicină/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel saptamânal● TC (Docetaxel/Ciclofosfamida)● AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) … 

5.4.3.Regimuri de chimioterapie cu Trastuzumab:Regimuri preferate:● AC urmat de T + Trastuzumab (Doxorubicin/Ciclofosfamida urmat de Paclitaxel concomitent cu Trastuzumab)● TCH (Docetaxel/Carboplatin/Trastuzumab)Alte regimuri adjuvante:● Docetaxel + Trastuzumab urmat de FEC (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)● Chimioterapie urmata de Trastuzumab secvențial● AC urmat de Docetaxel + Trastuzumab …  … 5.5.HORMONOTERAPIA ADJUVANTĂPacientele cu tumori ER și/sau PR pozitive indiferent de vârsta, statusul limfoganglionilor axilari, sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indicatie de hormonoterapie adjuvantă. De asemenea au indicatie de hormonoterapie pacientele cu status endocrin incert.Menopauza presupune una dintre urmatoarele situații:● ooforectomie bilaterala în antecedente● vârsta peste 60 ani● vârsta sub 60 ani și perioada amenoreica de peste 12 luni în absenta chimioterapiei, administrarii de tamoxifen, toremifen sau a supresiei ovariene și nivele FSH și estradiol în limite de menopauza● la paciente sub 60 de ani cu tratament cu tamoxifen sau toremifen valorile FSH și Estradiol în limitele menopauzei.Statusul menopauzal nu se poate determina la pacientele aflate în tratament cu agonisti sau antagonisti LH-RH. În cazul amenoreei instalate după chimioterapie, functia ovariana poate fi înca prezenta. În aceste cazuri este necesară determinarea repetata a valorilor FSH și Estradiolului pentru stabilirea statusului menopauzal dacă se doreste administrarea de inhibitori de aromataza.Efectele secundare ale Tamoxifenului și Inhibitorilor de aromataza sunt: bufeurile, transpirațiile nocturne și uscaciunea mucoasei vaginale. În plus inhibitorii de aromataza au efecte secundare musculo-scheletale iar tamoxifenul se asociaza cu evenimente tromboembolice și inducerea unui cancer endometrial. Femeilor ce primesc inhibitori de aromataza li se indica suplimente de calciu și vitamina D. Rolul administrarii adjuvante a bisfosfonaților este înca incert. [II, B]5.5.1.Hormonoterapia la pacientele în postmenopauzaÎn postmenopauza sunt indicati tamoxifenul (TAM) și inhibitorii de aromataza (IA). Dozele recomandate sunt: TAM 20 mg/zi, anastrozol 1mg/zi, exemestan 25mg/zi, letrozol 2,5 mg/zi.Tratamentul cu IA poate fi initiat de la început pe o durată de 5 ani; pe o durată de 2-3 ani urmat apoi de TAM pâna la 5 ani, sau după 2-3 ani de TAM. Utilizarea IA fie de la început fie după 2-3 ani de TAM crește DFS [I, A]. Supravietuirea globală nu este semnificativ influentata de nici una dintre strategii. Durata tratamentului hormonal general acceptata este de 5 ani. Recent s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau continuarea tratamentului cu IA după 5 ani de tamoxifen aduce beneficii suplimentare. … 5.5.2.Hormonoterapia la pacientele aflate în premenopauzaStandardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combinatia tamoxifen ± inhibitie ovariana. Folosirea supresiei ovariene ca unica metoda de tratament poate fi luata în considerare dacă pacienta doreste prezervarea fertilitatii. Supresia functiei ovariene se poate realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu exista consens în ceea ce priveste durata tratamentului cu analogi GnRH. [III, D] Studiile clinice au evaluat LH-RH agonisti timp de 3-5 ani. Folosirea în adjuvantă a combinatiei GnRHA cu inhibitori de aromataza (IA) la pacientele în premenopauza nu este indicată în afara trialurilor clinice. LH-RH agonisti – doza recomandata este de:Goserelin 3,6 mg sc 1 data la 28 de zile
SCHEME DE CHIMIOTERAPIE CARE NU INCLUD TRASTUZUMAB*)

*) Schemele de tratament, dozele și intervalele recomandate se vor particulariza funcție de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient. …  … 5.6.TRATAMENTUL ANTI-HER2Pacientele cu HER2 pozitiv au un risc crescut de recurenta și rezistenta relativa la regimuri tip CMF. La aceste paciente este indicat Trastuzumabul. Acesta este considerat standard pentru pacientele cu tumori care supraexprima HER2 și au diametru > 1 cm. Nu exista un beneficiu clar pentru pacientele fără invazie ganglionara și cu tumori <1cm her2 pozitive. pacientele fără receptori hormonali ar putea totusi beneficia de trastuzumab.Se administreaza 6 mg/kgc la 3 saptamâni, după o doza initiala de încărcare de 8 mg/kgc sau 2 mg/kgc saptamânal după o doza initiala de încărcare de 4 mg/kgc. În prezent se administreaza timp de 1 an.Evaluarea functiei cardiace este obligatorie (fractia de ejectie > 50%) din cauza toxicitatii cardiace. Trastuzumabul nu se administreaza concomitent cu antraciclinele, se poate însa asocia cu taxanii. Regimul preferat este AC/EC urmat de trastuzumab în asociere cu paclitaxel. La pacientele care nu pot primi tratament cu antracicline se poate administra docetaxel cu carboplatin, concomitent cu trastuzumab. Durata tratamentului este de un an. Criteriile de excludere: fractie de ejectie <50%, insuficienta cardiaca congestiva, aritmii necontrolate cu risc crescut, angina pectorala care necesita tratament, boli valvulare semnificative clinic, infarct miocardic, sau hipertensiune arteriala necontrolata.Cardiotoxicitatea trastuzumabului se monitorizează prin evaluarea fractiei de ejectie a ventricolului stâng la fiecare 3 luni. O scadere cu peste 20% din valoarea initiala, sau cu 10-15% sub limita normala impune întreruperea trastuzumabului; FEVS este reevaluata după 4 saptamâni, iar dacă valoarea nu se normalizeaza tratamentul este întrerupt definitiv.
REGIMURI TERAPEUTICE CARE INCLUD TRASTUZUMAB

*) Schemele de tratament, dozele și intervalele recomandate se vor particulariza functie de statusul clinico-biologic specific fiecarui pacient. … 5.7.CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE OPERABILEPentru diagnostic este obligatorie biopsia cu ac gros și localizarea patului tumoral înaintea terapiei neoadjuvante. În cazurile fără adenopatii axilare decelabile clinic se indica biopsia ganglionului santinela. Pentru cazurile cu adenopatii clinic suspecte se indica punctia aspirativa cu ac fin sau punctia cu ac gros; în caz ca aceasta este negativa se indica biopsia ganglionului santinela.Chimioterapia neoadjuvantă este indicată pacientelor cu tumori mari, care în afara dimensiunilor tumorale întrunesc criteriile pentru excizie limitata și doresc acest tip de interventie.Regimurile utilizate sunt aceleasi ca pentru tratamentul adjuvant. Se recomanda 4-6-8 cicluri de chimioterapie.Pacientele aflate la menopauza, cu tumori cu receptori estrogenici intens pozitivi pot fi tratate neoadjuvant cu inhibitori de aromataza timp de 3-6 luni.Radioterapia postoperatorie se face în functie de caracteristicile tumorii înainte de administrarea tratamentului neo-adjuvant. … 5.8.CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE INOPERABILEÎn această categorie se includ tumorile în stadiul IIIA (excepție T3N1M0), stadiul IIIB și IIIC.Strategia terapeutica se stabileste de către o echipa multidisciplinara care hotaraste modalitatile terapeutice (chimioterapie neoadjuvantă, interventie chirurgicala, radioterapie) și secventialitatea acestora. Regimurile terapeutice includ antracicline și taxani, utilizandu-se schemele standard acceptate ca tratament adjuvant. Trastuzumabul se recomanda în administrare neoadjuvantă la pacientele cu boala locala avansată, la care tumora supraexprima HER2.Pentru pacientele cu răspuns la tratamentul neoadjuvant se poate practica mastectomie radicala sau excizie limitata cu limfadenectomie axilara, urmata de radioterapie. Pacientele care nu raspund la tratament vor fi supuse tratamentului radioterapic radical cu doze de iradiere mai mari, cu suplimentarea dozei pe eventualele relicvate, pentru îmbunătățirea controlului local.Doza totala este DT=60-70 Gy. Postoperator este indicată chimioterapia (pâna la numărul total dorit de cicluri, în functie de factorii de prognostic) și hormonoterapia pentru pacientele cu tumori hormono-responsive. La pacientele cu tumori HER2 pozitive trebuie administrat trastuzumab timp de 1 an. Hormonoterapia și trastuzumabul pot fi administrate concomitent cu radioterapia.
SCHEME DE CHIMIOTERAPIE NEOADJUVANTĂ CARE INCLUD TRASTUZUMAB*)

*) Schemele de tratament, dozele și intervalele recomandate se vor particulariza functie de statusul clinico-biologic specific fiecarui pacient.

 …  … 6.MONITORIZAREA PACIENTELOR CU CANCER MAMARÎn primii 3 ani evaluarea pacientelor se face la fiecare 3-6 luni, iar după 3 ani la 6 – 12 luni.Monitorizarea consta în anamneza, examen clinic și probe biologice uzuale. Evaluarea mamografică se face la 1-2 ani, prima mamografie fiind indicată la 6-12 luni de la încheierea radioterapiei sau chimioterapiei. Nu se recomanda utilizarea de rutina a markerilor tumorali, evaluari imagistice (Rx, CT, RMN, scintigrama osoasa) la pacientele fără suspiciune de recadere a bolii. [I, A] Pentru pacientele în curs de tratament cu TAM se recomanda examen ginecologic anual. … 7.TRATAMENTUL RECIDIVELOR ȘI BOLII METASTATICEScopurile tratamentului sistemic al neoplasmului mamar metastatic sunt prelungirea supravietuirii și ameliorarea calității vietii. Aceasta face ca tratamentul optim al acestor paciente să fie acela care aduce toxicitățile cele mai mici. În vederea stabilirii conduitei terapeutice la pacientele cu boala recurenta sau metastatică se evalueaza factorii de risc. Se considera cu prognostic favorabil pacientele cu intervalul liber de boala > 1-2 ani, boala metastatică cu o singura localizare, absenta metastazelor viscerale și statusul de performanță bun.7.1.INTERVENȚIA CHIRURGICALĂLa pacientele cu prezenta metastazelor de la debut nu se recomanda interventia chirurgicala pentru tumora primara decât în cazuri atent selectionate, cu scop paliativ sau pentru tratamentul complicatiilor (durerea, sângerarea sau suprainfecta). În general, excizia tumorii primare este recomandata numai dacă se poate realiza în tesut sanatos și dacă nu exista alte metastaze amenintatoare de viața.Interventia chirurgicala se recomanda în recidivele loco-regionale izolate cu intentie curativa asociata sau nu cu chimioterapie adjuvantă. [II, B]Mastectomia simpla este tratamentul standard al recidivelor locale după tratament conservator. Optional se poate face din nou o sectorectomie cu excizie locala larga cu verificarea marginilor plagii. Rata de noi recidive locale este mare și pacienta trebuie să-și asume acest risc.Recidivele locale după MRM se excizează în tesut sanatos, atunci când acest lucru este posibil.Operatia va fi urmata de iradierea peretelui toracic în cazul în care aceasta nu s-a facut la tratamentul initial.Recidivele ganglionare regionale operabile se extirpa și apoi se iradiaza ariile regionale interesate, dacă acest tratament nu a fost efectuat initial. … 7.2.RADIOTERAPIARadioterapia este indicată ca tratament paliativ singura sau în asociere cu hipertermia pentru boala recurenta/metastatică, recurentele la nivelul peretelui toracic, în centrele cu expertiza. [III] … 7.3.TRATAMENTUL SISTEMICChimio-hormonoterapia, asociata sau nu cu trastuzumab este indicată în tratamentul bolii metastatice.Bifosfonații se recomanda pentru pacientele care prezinta numai metastaze osoase, mai ales dacă acestea sunt predominant litice sau dacă prezinta hipercalcemie (acid zoledronic 4 mg iv 15 minute, pamidronat 90 mg iv 2 ore, clodronat 1500 mg iv sau 1600 mg po/zi, sau ibandronat, administrati la 3-5 saptamâni). Bifosfonații reduc hipercalcemia, amelioreaza simptomele și scad riscul de producere a fracturilor în os patologic. [I, A] Durata tratamentului este de 24 de luni. Pe perioada tratamentului cu bisfosfonați trebuie monitorizate functia renala și nivelul calcemiei.Bisfosfonații se pot administra concomitent cu hormonoterapia și/sau chimioterapia. Bisfosfonații se pot asocia cu Calciu 1200 – 1500 mg/zi și vitamina D3 400 – 800 UI/zi. … 7.4.HORMONOTERAPIAHT joaca un rol cheie în managementul bolii metastatice datorita ratelor bune de răspuns și toxicitatii reduse. Tipul terapiei se stabileste în functie de statusul menopauzal al pacientei și de agresivitatea bolii; pacientele cu tumori cu receptori pozitivi trebuie să primeasca hormonoterapie, cu excepția situațiilor în care agresivitatea clinica a metastazelor viscerale impune obtinerea rapida a unui un răspuns, când este indicată chimioterapia.În premenopauza, se recomanda supresia ovariana (analogi de LHRH, interventie chirurgicala, sau RT), + Tamoxifen dacă nu s-a administrat anterior sau dacă terapia a fost oprita în urma cu peste 12 luni. [I, B] În celelalte situații se administreaza un inhibitor de aromataza de generatia a treia după sau concomitent cu supresia ovariana definitivă.Pentru pacientele în postmenopauza se recomanda:Tratament de linia întâi tamoxifen sau inhibitori de aromataza de generatia a treia (letrozol, anastrozol, exemestan). Inhibitorii de aromataza sunt superiori în linia întâi. În ceea ce priveste intervalul liber de boala [II, A], în cazuri selectionate, Tamoxifenul este o alternativa acceptabila.Tratament de linia II-a, în functie de linia întâi: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (tamoxifen, toremifen), AI, fulvestrant, progestative (megestrol acetat) sau androgeni. După prima linie cu tamoxifen în linia a doua se administreaza AI, fulvestrant sau progestative. În cazul în care prima linie a inclus un AI nesteroidian (letrozol, anastrozol) linia II-a poate include exemestan sau fulvestrant (down-regulator de receptori estrogenici).Se pot utiliza și linii terapeutice ulterioare: progestative (medroxiprogesteron, megestrol acetat), androgeni (Fluoximesterone) sau estrogeni în doze mari (Ethinyl estradiol).În cazul în care tumora se dovedeste rezistenta la hormonoterapie se recomanda efectuarea chimioterapiei. Nu se recomanda administrare concomitenta chimio-hormono-terapie. … 7.5.CHIMIOTERAPIAPacientele cu tumori ce au receptori estrogenici negativi și cele cu receptori pozitivi dar care au progresat în timpul hormonoterapiei au indicatie de chimioterapie.Functie de situația clinica (simptomatologie și status de performanță), extensia bolii metastatice, terapia anterioara, diversele comorbiditati și toxicitati cumulative, preferintele pacientelor și medicului curant, schemele terapeutice în boala metastatică cuprind în monoterapie sau combinatii: taxanii (docetaxel, paclitaxel), antraciclinele (epirubicina, doxorubicină, doxorubicină lipozomală), capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, sarurile de platina, ciclofosfamida, etoposid. În general agentii chimioterapici și schemele utilizate sunt similare cu cele prezentate în tratamentul adjuvant.Singurul standard în prima linie este administrarea taxanilor la pacientele care au primit tratament adjuvant cu antracicline [I, A] Nu exista un punct de vedere unitar privind tratamentul de prima linie dacă antracilinele și/sau taxanii au fost utilizati în tratamentul adjuvant. În general se considera ca în cazul în care intervalul dintre sfârșitul CHT adjuvante și recadere este mai mare (> 18-24 luni) pacientele pot fi re-tratate cu combinatii incluzând antracicline/taxani. În cazul în care intervalul liber este <1 an se prefera utilizarea altor scheme terapeutice.Chimioterapia combinata crește rata de răspuns și intervalul liber, fără sa modifice supravietuirea globală. Combinatiile chimioterapice au o toxicitate sporita comparativ cu monoterapia. Chimioterapia prelungita poate imbunatati calitatea vietii și timpul pâna la progresia bolii dar nu influențează supravietuirea globală.Nu exista o abordare standard pentru linia a doua sau a treia de terapie. Se pot administra și linii de terapie dincolo de linia a treia la pacientele cu status de performanță bun și răspuns la terapiile anterioare. Nu exista dovezi în favoarea chimioterapiei cu doze mari în ceea ce priveste supravietuirea globală sau supravietuirea pâna la recadere.Regimuri preferate de monoterapie:● Antracicline (Doxorubicină, Epirubicina, Doxorubicină liposomală)● Taxani (Paclitaxel, Docetaxel)● Antimetaboliti (Capecitabina, Gemcitabina)● Alti inhibitori de microtubuli (Vinorelbina)Alte regimuri de monoterapie:● Ciclofosfamida● Mitoxantron● Cisplatin● Etoposid po● Vinblastina● Fluorouracil ci● IxabepiloneAgenti preferati în asociere cu Bevacizumab:● PaclitaxelRegimuri preferate de polichimioterapie:● CAF/FAC (Ciclofosfamida/Doxorubicină/Fluorouracil)● FEC (Ciclofosfamida/Epirubicina/Fluorouracil)● AC (Doxorubicină/Ciclofosfamida)● EC (Epirubicina/Ciclofosfamida)● AT (Doxorubicină/Docetaxel sau Paclitaxel)● CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)● Docetaxel/Capecitabina● GT (Gemcitabina/Paclitaxel)● Etoposid+CisplatinAlte combinatii:● Ixabepilone + Capecitabine … 7.6.TERAPIA ANTI-HER2Trastuzumabul se recomanda pentru tumori stadiul IV HER 2 pozitive ca monoterapie sau în asociere cu chimioterapie fără antracicline (paclitaxel ± carboplatin; docetaxel; sau vinorelbine), sau tratament hormonal. [II, B] Se impune monitorizarea functiei cardiace ca și la tratamentul adjuvant. Înainte de începerea tratamentului și la intervale de 3 luni pe toata durata acestuia ar trebuie evaluata functia ventriculara. După progresia bolii se recomanda fie oprirea tratamentului, situație în care se ia în considerare tratamentul cu lapatinib în asociere cu capecitabina, fie se continua trastuzumabul cu schimbarea chimioterapiei.Regimuri preferate în prima linie pentru HER2 pozitive: Trastuzumab +● Paclitaxel ± Carboplatin● Docetaxel● Vinorelbina● CapecitabinaRegimuri preferate pentru pacientele HER2 pozitive pretratate cu Trastuzumab:● Lapatinib + Capecitabina● Trastuzumab + alti agenti de prima linie● Trastuzumab + Capecitabina● Trastuzumab + Lapatinib … 7.7.TRATAMENTUL ANTIANGIOGENICBevacizumabul se poate administra în prima linie de tratament, în asociere cu paclitaxelul sau docetaxelul. Doza de bevacizumab este 10 mg/kg la 2 saptamâni sau 15 mg/kg la 3 saptamâni, în asociere cu docetaxel 80-100 mg/mp sau paclitaxel 175 mg/mp la 3 saptamâni sau 80 mg/mp saptamânal. Asocierea bevacizumabului la CHT crește rata de răspuns și intervalul liber dar nu influențează supravietuirea. Criteriile de excludere pentru tratamentul cu bevacizumab sunt interventia chirurgicala majoră în ultimele 28 de zile, sau prezenta metastazelor cerebrale.Efectele secundare de grad 3/4 induse de bevacizumab sunt: hipertensiunea arteriala, ischemia cerebrala, proteinuria, infectiile. Monitorizarea tratamentului presupune reevaluare imagistica după 3 luni, precum și monitorizarea atenta a reactiilor adverse (masurarea periodica a tensiunii arteriale, evaluarea proteinuriei). Tratamentul se opreste după progresia bolii sau dacă apar complicatii severe (perforatie gastrointestinala, fistula traheobronșică, evenimente tromboembolice arteriale, sau embolism pulmonar).
REGIMURILE DE CHIMIOTERAPIE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC

*) Schemele de tratament, dozele și intervalele recomandate se vor particulariza funcție de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient.Unele dintre acestea au fost descrise la terapia adjuvantă.
DESCRIERE SELECTIVA A REGIMURILOR TERAPEUTICE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC

*) Schemele de tratament, dozele și intervalele recomandate se vor particulariza funcție de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient. … 7.8.EVALUAREA RASPUNSULUI IN CURSUL TRATAMENTULUI PENTRU BOALA METASTATICĂEvaluarea raspunsului este recomandata după 3 luni de terapie endocrina și respectiv după 2-3 cicluri de chimioterapie. Se face evaluare clinica, simptomatica, hematologica și biochimica, imagistica (prin repetarea testelor radiologice modificate la evaluarea initiala preterapeutică) și a calității vietii. Markerii tumorali (CA15-3) se pot utiliza pentru monitorizarea raspunsului la tratament în cazurile în care răspunsul nu se poate monitoriza prin alte determinari dar nu se folosesc ca unica metoda pentru decizia terapeutica. …  … 8.TRATAMENTUL ALTOR TIPURI DE CANCER MAMAR8.1.TUMORA PHYLLODESTratamentul local consta în excizie cu margini largi (>1 cm), fără limfadenectomie axilara.Mastectomia totala este indicată în cazurile în care nu se pot obtine margini libere corespunzătoare. Radioterapia postoperatorie pe sân sau peretele toracic este controversata.Chimioterapia și hormonoterapia nu aduc beneficiu. În cazul aparitiei metastazelor (de obicei pulmonare) se recomanda tratament similar celui din sarcoamele de părți moi. … 8.2.BOALA PAGETBoala Paget ± DCIS are indicatie de mastectomie ± limfadenectomie axilara sau excizia formatiunii tumorale mamare și a complexului mamelono-areolar (CMA), urmata de RT la nivelul întregului sân și optional doza suplimentara pe patul tumoral. Carcinomul mamar invaziv și boala Paget au indicatie de mastectomie + limfadenectomie axilara sau excizia formatiunii tumorale mamare și a CMA + limfadenectomie axilara + RT mamara ± doza suplimentara pe patul tumoral. Postoperator se face tratament adjuvant corespunzător stadializării tumorii. În cazurile fără carcinom invaziv sau DCIS asociat se recomanda Tamoxifen pentru reducerea riscului de aparitie a unui cancer invaziv. … 8.3.CANCERUL MAMAR INFLAMATOR (T(4d), N(0-3), M(0)).Preterapeutic sunt obligatorii anamneza și examenul fizic, hemoleucograma și analizele biochimice, reevaluarea examenului histopatologic, determinarea statusului ER, PR, HER2, mamografia bilaterala în scop diagnostic ± ecografie mamara, scintigrafie osoasa [II, B], TC toracica, abdominala, pelviana [II, B] sau imagistica toracica (când pacienta prezinta manifestari pulmonare) și optional RMN mamar.Tratamentul consta în CHT preoperatorie (antracicline ± taxani) 6-8 cicluri în total + trastuzumab pentru pacientele cu tumora HER2+, dar nu concomitent cu antraciclinele. În caz de răspuns la tratament se practica mastectomie totala + limfadenectomie axilara (statiile I și II) + RT perete toracic, ganglioni supraclaviculari și ganglioni mamari interni ± reconstructia sânului (la distanta de momentul terapeutic). Nu este indicată interventia conservatoare.Postoperator se indica:● finalizarea tratamentului citostatic (dacă nu a fost finalizat preoperatoriu),● HT (pentru pacientele cu tumori ER+; tratamentul hormonal se începe după finalizarea tratamentului citostatic),● trastuzumab (pentru pacientele cu tumori HER2+).În cazurile fără răspuns la tratament, se poate schimba tipul chimioterapiei și/sau se poate face RT preoperatorie; dacă se obtine răspuns, se procedeaza ca mai sus. Nu se practica mastectomie în cazurile neresponsive. Când aceste abordari nu dau rezultate, se recomanda tratament individualizat. … 8.4.CANCERUL MAMAR AXILARSe manifesta ca metastaze axilare de carcinom mamar cu tumora primara oculta. RMN mamar este indicat pentru evidentierea tumorii primare. Se indica limfadenectomia axilara ± mastectomie + radioterapie. Pentru cazurile T0 N1 M0 adjuvant se administreaza chimioterapie, hormonoterapie și trastuzumab conform recomandarilor pentru cancerul mamar stadiul II sau III.Pentru cazurile T0 N2-3 M0 se poate administra tratament neoadjuvant. … 8.5.CANCERUL MAMAR IN TIMPUL SARCINIIAlegerea tratamentului local și a tipului de chimioterapie se face la fel ca pentru femeile care nu sunt însărcinate, dar trebuie tinut cont de urmatoarele aspecte: nu se face CHT în trimestrul I, nu se face RT în timpul sarcinii, iar în trimestrul I ar trebui discutat cu pacienta despre o eventuala întrerupere de sarcina. … Indicatiile terapeutice pentru cancerul mamar diagnosticat în timpul sarcinii sunt:a.Trimestrul I: mastectomie + limfadenectomie axilara + CHT (din trimestrul II) ± RT (postpartum (pp)) ± HT (pp) … b.Trimestrul II și începutul trimestrului III● mastectomie / excizie limitata + limfadenectomie axilara + CHT ± RT (pp) ± HT (pp)sau● CHT + mastectomie / excizie limitata + limfadenectomie axilara (pp) ± RT (pp) ± HT (pp) … c.Trimestrul III: mastectomie / excizie limitata + limfadenectomie axilara + CHT ± RT (pp) ± HT (pp) Chimioterapia nu se administreaza după saptamâna 35 sau cu 3 saptamâni înainte de data planificata pentru nastere (pentru a evita posibilele complicatii hematologice).Schemele de chimioterapie utilizate au fost FEC/ FAC, cu Ondansetron, Lorazepam, Dexametazona. Nu sunt date despre administrarea taxanilor în sarcina. Taxanii și Trastuzumabul se administreaza postpartum. … 8.6.SARCINA DUPA CANCERUL MAMARDupă ce pacienta a fost informata, hotarârea de a avea o sarcina îi revine. În general se recomanda o perioadă de asteptare de 2,5-3 ani de la terminarea terapiei. …  … 9.CONCLUZIICancerul mamar este cea mai frecventa localizare tumorala la femei în tara noastra, cu o frecventa în continua crestere. Tratamentul corect este multidisciplinar, secventialitatea metodelor terapeutice și agresivitatea lor fiind condiționate de tipul histopatologic, dimensiunile tumorii, prezenta adenopatiilor, vârsta bolnavei, prezenta receptorilor hormonali, HER2 și statusul menopauzal. Confirmarea histopatologica a malignitatii și un bilant preterapeutic complet sunt prima etapa pentru stadializare și precizarea conduitei terapeutice initiale, decisiva pentru prognosticul bolnavei. Diferitele alternative terapeutice trebuie explicate bolnavei. Ele urmaresc vindecarea, în stadiile incipiente și la o parte a stadiilor avansate loco-regional. La restul stadiilor avansate loco-regional și la cazurile cu metastaze sau recidive, obiectivul principal este prelungirea supravietuirii și o buna calitate a vietii asigurata prin tratamente cât mai puțin toxice. … 

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește