GHID din 2 octombrie 2006

privind reducerea riscului de transmitere a encefalopatiilor spongiforme animale prin medicamentele de uz uman



1. Introducere1.1. Context ştiinţificEncefalopatiile spongiforme transmisibile (EST) sunt maladii neurodegenerative cronice caracterizate prin acumularea unei izoforme anormale a unei glicoproteine celulare cunoscute ca PrP (sau proteina prion). Izoforma anormala a Prp (Prp^Sc) se deosebeşte de Prp normală prin rezistenta sa crescută la tratamentele denaturante prin proteaza sau căldură. Forma anormala Prp^Sc este considerată de către mulţi ca fiind agentul infectios răspunzător de transmiterea EST.EST la animale includ:– encefalopatia spongiforma bovina (ESB), la bovine;– scrapie la oi şi capre;– boala casectizanta cronica a cervideelor (cerbi şi elani);– encefalopatia transmisibila a nurcilor de crescatorie;– encefalopatia spongiforma felina (ESF) la pisicile domestice şi la felinele mari ţinute în captivitate;– encefalopatia spongiforma la ungulatele exotice în grădinile zoologice.La om, encefalopatiile spongiforme includ diferitele forme ale maladiei Creutzfeldt-Jakob (MCJ), Kuru, sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) şi Insomnia Fatala Familială (IFF).Au fost semnalate cazuri de transmitere iatrogena a encefalopatiilor spongiforme. La oaie, scrapia a fost transmisă accidental, ca urmare a utilizării unui vaccin împotriva virusului Louping I11, preparat dintr-un amestec de creier şi splina ovina, tratate cu formaldehida, în care fuseseră încorporate din neatentie materiale provenind de la oi infectate. La om au fost raportate cazuri de transmitere a MCJ care au fost atribuite administrării parenterale a hormonului de creştere şi a gonadotropinei, obţinute din hipofize provenite de la cadavre umane. Unele cazuri de MCJ au fost atribuite şi utilizării instrumentelor contaminate în chirurgia cerebrala şi în transplanturile de meninge şi de cornee umane.Cativa factori acţionează ca bariere naturale care limitează transmiterea EST între specii. Transmisibilitatea este afectată de specia de origine, de susa şi doza de prion, calea de expunere şi, la anumite specii, de alela gazda a genei PrP. Barierele între specii pot fi trecute în circumstanţe corespunzătoare.ESB a fost recunoscută pentru prima data în Marea Britanie în anul 1986. A fost afectat un număr mare de bovine şi de turme individuale. Este clar faptul ca ESB este o maladie transmisă prin hrana şi ca este asociata unei alimentatii bazate pe carne şi făina de oase provenind de la animale afectate de EST. Unele cazuri de ESB au apărut şi în alte tari, fie la animale importate din Marea Britanie, fie la animale indigene. Exista dovezi convingatoare ca noua varianta a maladiei Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) este cauzată de agentul responsabil de ESB la bovine. De aceea continua să fie justificată o prudenta permanenta în cazul în care materii biologice provenite de la specii afectate în mod natural de aceste maladii, cu deosebire specia bovina, sunt utilizate la fabricarea medicamentelor.Scrapia este raspandita la nivel mondial şi au apărut cazuri în cele mai multe tari europene. Scrapia are cea mai mare incidenţa în Marea Britanie. Deşi oamenii au fost expusi de peste 200 de ani la scrapie aparuta în mod natural la oi, nicio dovada epidemiologica nu permite stabilirea unei legături directe între scrapie şi formele umane de encefalopatii spongiforme. Subzistă totuşi riscul teoretic şi în prezent necuantificabil ca oile sa fi fost hranite cu suplimente alimentare proteice contaminate cu ESB. Dacă o astfel de alimentaţie cauzează o infectie recidivanta la oi, aceasta poate fi diagnosticata ca scrapie la oi şi poate constitui un risc de EST umane. În plus, trebuie admis ca orice agent ESB introdus în populaţia rumegatoarelor mici prin intermediul unei alimentatii contaminate este susceptibil de a fi reciclat şi amplificat.1.2. Conformitatea cu reglementărileEvaluarea riscului. – Dat fiind ca utilizarea materiilor prime şi a materialelor de start derivate din animale este inevitabila pentru fabricarea anumitor medicamente şi ca eliminarea completa a riscului la sursa este rareori posibila, măsurile luate pentru a gestiona riscul de transmitere a EST animale pe calea medicamentelor vizează reducerea riscului la minimum mai curând decât eliminarea. În consecinţa, conformitatea cu reglementările se demonstreaza printr-un rezultat favorabil al evaluării riscului, luându-se în considerare toţi factorii pertinenţi identificati în prezentul ghid.Aspecte juridice. – Prezentul ghid a căpătat putere de lege în baza anexei nr. I la Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului, modificată prin Directiva 2003/63/CE , referitoare la medicamentele de uz uman. Aceasta directiva dispune ca solicitanţii autorizaţiei de punere pe piaţa a medicamentelor de uz uman sa demonstreze ca medicamentele sunt fabricate în conformitate cu versiunea cea mai recenta a prezentului ghid, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. Aceasta obligaţie continua şi după acordarea autorizaţiei de punere pe piaţa.Prin definiţie, principiul materialelor cu risc specificat, definit în Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Parlamentului European şi al Consiliului, nu se aplică medicamentelor. Utilizarea substanţelor derivate din tesuturile cu o infectiozitate ridicată trebuie să fie deplin justificată după o evaluare adecvată a raportului risc/beneficiu.Prezentul ghid trebuie citit în corelatie cu diferite instrumente juridice comunitare, inclusiv cu deciziile Comisiei implementate în mod progresiv după anul 1991. După caz, referinţele la aceste decizii sunt prezentate în text. Declaraţiile de poziţie şi notele explicative ale Comitetului pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP) *1) şi ale Comitetului pentru Medicamente Veterinare (Committee for Veterinary Medicinal Products = CVMP) sunt aplicabile în scopul demonstrării conformitatii cu reglementările, dacă nu se indica altfel în prezentul ghid.––––*1) Între timp, acest comitet a fost înlocuit de Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Human Medicinal Products = CHMP).O monografie generală intitulata "Produse cu risc de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale" figurează în Farmacopeea Europeană (FE). Aceasta monografie face trimitere la un capitol general al FE care este identic cu prezentul ghid. Aceasta monografie constituie baza care permite emiterea de certificate de conformitate, ca o procedură pentru demonstrarea conformitatii cu reglementările privind EST pentru substantele şi materialele utilizate în fabricarea medicamentelor de uz uman şi veterinar.Clarificări aduse ghidului. – Cum înţelegerea ştiinţifică a EST şi, în special, a patogenezei bolii este în curs de dezvoltare, din când în când CHMP şi Grupul sau de lucru pentru biotehnologie, în colaborare cu CVMP şi Grupul sau de lucru pentru imunologie, pot fi solicitate în viitor sa dezvolte îndrumări suplimentare sub forma unor declaraţii de poziţie sau note explicative în scopul clarificarii prezentului ghid. Aceste îndrumări suplimentare vor fi publicate de Comisie, vor fi postate pe web site-ul Agenţiei Europene pentru Evaluarea Medicamentelor (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products = EMEA) *) şi vor fi luate în considerare în cadrul certificării de către Directoratul European pentru Calitatea Medicamentului (European Directorate for the Quality of Medicines = EDQM).–––Notă …
*) Între timp, aceasta denumire a fost înlocuită cu Agenţia Europeană a Medicamentelor (European Medicines Agency, cu păstrarea acronimului EMEA).Implementarea ghidului revizuit. – În cazul tuturor medicamentelor autorizate în Uniunea Europeană a fost demonstrata conformitatea cu Ghidul privind reducerea riscului de transmitere a agenţilor infectiosi responsabili de encefalopatia spongiforma animala prin medicamentele de uz uman şi veterinar (EMEA/410/01-Rev.1), conform prevederilor juridice care figurează în anexa nr. I la Directiva 2001/82/CE (medicamente de uz veterinar) sau în Directiva 2001/83/CE , modificată prin Directiva 2003/63/CE (medicamente de uz uman). Ghidul revizuit trebuie aplicat prospectiv, adică pentru toate medicamentele care vor fi autorizate sau a căror autorizaţie de punere pe piaţa va fi reînnoită după data intrării în vigoare a prezentului ghid revizuit.2. Domeniu de aplicare a ghiduluiSpeciile de animale relevante pentru EST. – Bovinele, oile, caprele şi animalele care sunt în mod natural susceptibile la infectia cu agenţii encefalopatiei spongiforme transmisibile sau susceptibile de a fi infectate pe cale orala, altele decât primatele umane *2) sau neumane, sunt definite ca "specii de animale relevante pentru EST" *3).––––*2) Ghiduri şi declaraţii de poziţie au fost publicate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate şi de Grupul sau de lucru pentru biotehnologie pentru medicamentele derivate din tesuturi umane în privinta MCJ şi a vMCJ. Aceste explicaţii pot fi accesate pe web site-ul http://www.emea.eu.int.*3) Porcii şi păsările, specii animale de un interes deosebit pentru fabricarea medicamentelor, nu sunt sensibile la infectia naturala pe cale orala. De aceea, acestea nu sunt specii relevante în înţelesul prezentului ghid. Tot asa, cainii, iepurii şi pestii nu reprezintă nici ei animale relevante pentru EST în sensul prezentului ghid.Materiale. – Prezentul ghid se referă la materiale provenite de la "speciile animale relevante pentru EST", utilizate la prepararea:– substanţelor active;– excipientilor şi adjuvantilor;– materiilor prime şi de start, a reactivilor utilizaţi în procesul de fabricaţie (de exemplu: albumina serica bovina, enzime, medii de cultura, inclusiv cele pentru prepararea băncilor de celule "de lucru" sau a băncilor noi de celule "master" pentru medicamentele care fac obiectul unei noi autorizaţii de punere pe piaţa).Prezentul ghid se aplică, de asemenea, materialelor care intră în contact direct cu echipamentele utilizate la fabricarea medicamentului sau care intră în contact cu medicamentul şi care dispun de un potenţial contaminant.Materialele utilizate la calificarea unităţilor de producţie şi a echipamentelor, de exemplu mediile de cultura utilizate în testele de simulare a umplerii pentru validarea procesului de umplere aseptica, sunt considerate conforme cu prezentul ghid, cu condiţia ca constituentii sa provină din tesuturi cu infectiozitate nedecelabila (tesuturi de categoria C), pentru care a fost luat în considerare riscul de contaminare incrucisata cu tesuturile potenţial infectate (vezi secţiunea 3.3) şi care provin din tari din categoria GBR I/II (vezi secţiunea 3.2). Aceste informaţii trebuie să figureze în dosarul de autorizare de punere pe piaţa şi să fie verificate în timpul inspecţiilor de rutina referitoare la buna practica de fabricaţie (BPF).Alte materiale, de exemplu, agenţii de curatare, de dedurizare şi lubrifianţii care vin în contact cu medicamentul în procesul de fabricaţie, în faza finala sau la ambalarea primara sunt considerate conforme cu prezentul ghid dacă sunt derivate din seu în condiţiile descrise la secţiunea a 6-a.Loturi de samanta, bănci de celule şi fermentaţie/ fabricaţie de rutina. – În ceea ce priveşte demonstrarea conformitatii cu reglementările, seminţele master sau băncile de celule master care figurează în cererile de autorizare de punere pe piaţa prezentate după 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman) sunt acoperite de prezentul ghid.Seminţele master şi băncile de celule master:– pentru antigene de vaccin;– pentru un medicament obţinut prin biotehnologie în sensul părţii A a anexei la Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 2.309/93**);–––Notă …
**) Între timp, acest regulament a fost înlocuit cu Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului (CE) nr. 726/2004.– pentru alte medicamente care utilizează loturi de seminţe şi sisteme de bănci de celule în fabricarea lor, care au făcut deja obiectul unei aprobări pentru fabricarea unui constituent al unui medicament autorizat, sunt considerate în conformitate cu prezentul ghid, chiar dacă sunt încorporate în cereri de autorizare de punere pe piaţa prezentate după 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman).Pentru băncile de celule master şi de seminţe master, stabilite înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman), dar încă neautorizate drept constituent al unui medicament, trebuie să se demonstreze ca îndeplinesc cerinţele prezentului ghid. Dacă pentru unele materii prime sau de start ori pentru unii reactivi utilizaţi pentru stabilirea acestor seminţe sau bănci de celule nu sunt disponibile dovezile documentate complete, solicitantul trebuie să prezinte o evaluare a riscului descrisă la secţiunea 4.Seminţele de lucru sau băncile de celule stabilite, utilizate pentru fabricarea medicamentelor autorizate înainte de 1 iulie 2000 (pentru medicamentele de uz uman), care au făcut obiectul unei evaluări a riscului, condusă în mod corespunzător de către autoritatea competentă a statelor membre sau de către EMEA şi declarata acceptabilă, trebuie considerate, de asemenea, a fi conforme.Totuşi, dacă materialele provenite din "speciile de animale relevante pentru EST" sunt utilizate în procedee de fermentaţie/fabricaţie de rutina sau în stabilirea seminţelor de lucru ori a băncilor de celule de lucru, solicitantul trebuie să demonstreze ca acestea îndeplinesc cerinţele prezentului ghid.3. Consideratii de ordin general3.1. Principii ştiinţifice pentru reducerea risculuiCând producătorii au posibilitatea sa aleagă, este preferata utilizarea materialelor care provin din "specii animale nerelevante pentru EST" sau a materialelor de origine neanimala. Justificarea utilizării de materiale derivate din "speciile de animale relevante pentru EST" mai curând decât de materiale care provin din "speciile de animale nerelevante pentru EST" sau de origine neanimala va trebui furnizată. Dacă materiile din "speciile de animale relevante pentru EST" vor trebui utilizate, atunci trebuie luate în considerare toate măsurile pentru a reduce riscul transmiterii EST.Testele de diagnosticare uşor aplicabile pentru determinarea infectiozitatii EST în vivo nu sunt încă disponibile. Diagnosticul se bazează pe confirmarea post-mortem a leziunilor cerebrale caracteristice, prin histopatologie şi/sau prin detectarea PrP^Sc prin tehnica Western Blot sau imunodozaj. Demonstrarea infectiozitatii prin inocularea tesuturilor suspecte la unele specii-ţinta sau la animale de laborator poate fi, de asemenea, utilizata pentru confirmare. Totuşi, datorită perioadelor lungi de incubaţie pentru toate EST, rezultatele testelor în vivo nu sunt disponibile decât după mai multe luni sau mai mulţi ani.Utilizarea mai multor teste de diagnosticare în vivo capabile sa detecteze PrP^Sc în probele de creier provenind de la animale infectate a fost aprobată, dar aceste teste sunt în cea mai mare parte mai puţin sensibile decât dozarea infectiozitatii în vivo. Totuşi, depistarea animalelor-sursa prin determinări în vitro poate împiedica utilizarea animalelor în stadiile finale de incubaţie a maladiei şi poate furniza informaţii asupra statutului epidemiologic al unei tari sau regiuni.Reducerea riscului de transmitere a EST se bazează pe 3 parametri complementari:– animalele-sursa şi originea lor geografică;– natura materiei animale utilizate la fabricare şi toate procedeele adoptate pentru a evita contaminarea incrucisata cu materialele cu risc mai ridicat;– procedeul/procedeele de fabricaţie, inclusiv sistemul de asigurare a calităţii adoptat pentru a garanta reproductibilitatea şi trasabilitatea.3.2. Animale utilizate ca surse de materii primeMaterialele-sursa utilizate pentru producerea materialelor destinate fabricării medicamentelor trebuie să fie derivate din animale apte consumului uman după inspectarea ante- şi post-mortem, în conformitate cu condiţiile Comunităţii sau cu condiţii echivalente (tari terţe), cu excepţia materialelor provenite de la animale vii care au fost găsite sanatoase după examinarea clinica.3.2.1. Originea geografică3.2.1.1. Materiale bovineDoua organizaţii sunt implicate în prezent în evaluarea statutului ESB al unei tari sau zone specifice. În primul rând, Organizaţia Internationala a Epizootiilor (Organisation Internaţionale des Epizooties = OIE) *4) stabileşte criteriile de evaluare a statutului ţărilor, în capitolul codului sanitar internaţional pentru animale, referitor la ESB. OIE furnizează, de asemenea, o lista a cazurilor de ESB semnalate în lume. În al doilea rând, Comitetul Ştiinţific Director al Comisiei Europene (European Commission Scientific Steering Committee = SCC) *5) a stabilit un sistem de clasificare a ţărilor în funcţie de riscul lor geografic la ESB (Geographical BSE-risk = GBR).–––-*4) http://www.oie.int*5) Comitetul Ştiinţific Director înfiinţat prin Decizia Comisiei 97/404/CE trebuie să asiste Comisia pentru a obţine cea mai buna consiliere ştiinţifică posibila cu privire la chestiunile referitoare la sănătatea consumatorilor. Din mai 2003, funcţiile sale au fost preluate de Agenţia Europeană pentru Siguranţa Alimentelor (European Food Safety Agency = EFSA): http://www.efsa.eu.int.Regulamentul (CE) nr. 999/2001 al Parlamentului European şi al Consiliului, stabilind regulile de prevenire, control şi eradicare a anumitor encefalopatii spongiforme transmisibile (regulamentul EST), a intrat în vigoare la 1 iulie 2001. Deşi medicamentele, dispozitivele medicale şi cosmetice sunt excluse din domeniul de aplicare a acestui regulament, principiile referitoare la determinarea statutului ESB trebuie să fie luate în considerare la repartizarea statutului ESB al unei tari sau regiuni date în diferite categorii.Pentru scopurile prezentului ghid, clasificarea GBR a SSC trebuie să fie utilizata ca indicator al statutului unei tari date. Totuşi, dacă unele tari sunt clasate conform Regulamentului (CE) nr. 999/2001, trebuie să fie utilizata aceasta clasificare.Clasificarea Comitetului Ştiinţific Director al Comisiei EuropeneClasificarea Comitetului Ştiinţific Director al Comisiei Europene pentru riscul geografic de ESB (GBR) oferă o indicaţie a nivelului de probabilitate a prezentei uneia sau a mai multor bovine afectate de o infectie clinica ori preclinica cu ESB într-o ţara sau regiune data. O definiţie a 4 categorii este furnizată în tabelul următor.

Raporturile de evaluare a GBR în tari sunt disponibile pe web site-ul SSC *6).–––*6) http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/outcome en.htmlDacă statutul ESB al unei tari nu a fost clasificat de SSC, atunci va fi înaintată o evaluare a riscului care să ţină cont de criteriile utilizate de SSC pentru clasificarea GBR.Dacă exista posibilitatea unei alegeri, animalele trebuie să provină din tari cu cel mai scăzut GBR posibil, cu excepţia situaţiilor în care este justificată utilizarea materialelor provenite din tari cu un risc GBR mai ridicat. Aprovizionarea cu unele dintre materialele identificate în secţiunea 6, "Consideratii specifice" se poate face din tari cu GBR de nivel III sau, în anumite cazuri, de nivel IV, cu condiţia ca controalele şi cerinţele specificate mai jos în secţiunile corespunzătoare să fie aplicate. Pe lângă aceasta excepţie, animalele nu trebuie să provină din tari cu GBR de nivel IV, iar în cazul utilizării animalelor din categoria III, justificările trebuie să fie furnizate întotdeauna.3.2.1.2. Oi şi capre (rumegatoare mici)Au fost semnalate cazuri clinice de scrapie aparuta în mod natural într-un anumit număr de tari din întreaga lume. Întrucât ESB la oi ar putea fi cu usurinta diagnosticata greşit drept scrapie, ca o măsura de precautie, aprovizionarea cu materiale derivate din rumegatoarele mici trebuie să ţină cont de prevalenta celor două maladii – ESB şi scrapie – în ţara şi de tesuturile din care sunt obţinute materialele.Principiile referitoare la "cirezile de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" (vezi secţiunea 3.2.2) pot fi, de asemenea, aplicate în contextul rumegatoarelor mici, pentru a dezvolta un cadru care să permită definirea statutului ESB al unei turme de rumegatoare mici. În ceea ce priveşte oile, datorită ingrijorarii referitoare la posibilitatea apariţiei de ESB la oaie, utilizarea unuia sau mai multor genotipuri, a căror rezistenta la infectarea cu ESB/scrapie a fost stabilită, va trebui luată în considerare la stabilirea turmelor fără EST. Totuşi, sensibilitatea specifică a unui genotip nu a fost suficient studiata la capre.Materialele derivate de la rumegatoare mici trebuie să provină de preferinta din tari care au antecedente lungi de absenta a scrapiei, precum Noua Zeelanda sau Australia, ori din turme dovedite ca sunt fără EST. Dacă materialul este de alta origine se va cere o justificare.3.2.2. Cirezi de bovine cu risc de ESB neglijabil (închise)Cea mai sigura aprovizionare se face din tari în care prezenta ESB este foarte puţin probabila, adică tari cu GBR de nivel I. Alte tari pot avea sau au avut cazuri de ESB la un moment dat, iar conceptul practic de "cirezi de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" a fost dezvoltat de SSC şi aprobat de CPMP şi CVMP. Criteriile referitoare la stabilirea şi menţinerea unei "cirezi de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise)" sunt specificate în opinia SSC din 22-23 iulie 1999 *7).–––*7) Opinia ştiinţifică a SSC privind condiţiile legate de "cirezile de bovine cu risc neglijabil de ESB (închise), adoptată la şedinţa din 22-23 iulie 1999, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out56 en.html.Pentru moment nu este posibila cuantificarea reducerii riscului geografic al ESB la bovinele provenite din cirezi cu risc de ESB neglijabil (închise). Aceasta reducere a riscului este totuşi presupusa importanţa. De aceea, aprovizionarea din asemenea cirezi închise de bovine va trebui luată în considerare la evaluarea riscului, împreună cu clasificarea GBR a tarii.3.3. Părţi de animale, lichide biologice şi secretii utilizate ca materii de startLa un animal infectat cu EST, diferitele organe şi secretii au un nivel de infectiozitate variat *8). Tabelele din anexa la prezentul ghid *9) rezuma datele actuale referitoare la repartiţia infectiozitatii şi a PrP Sc la bovinele afectate de ESB şi la oile sau caprele afectate de scrapie.–––*8) Dacă trebuie să fie utilizate materiale din "specii animale relevante pentru TSE", trebuie luată în considerare utilizarea de materiale cu cea mai scăzută categorie de risc.*9) Tabelele de clasificare a tesuturilor se bazează pe cele mai recente "Ghiduri OMS privind encefalopatiile spongiforme transmisibile în legătură cu produsele farmaceutice şi biologice" (februarie 2003), WHO/BCT/QSD/03.01.Informaţiile care figurează în tabele se bazează exclusiv pe observaţiile asupra maladiilor survenite natural sau prin infectie experimentala primara pe cale orala (la bovine), dar nu includ date legate de modelele care utilizează suse de EST adaptate la animalele experimentale, deoarece fenotipurile de suse care au suportat mai multe pasaje pot diferi într-un mod semnificativ şi imprevizibil de fenotipurile maladiei naturale. Deoarece detectarea imunohistochimica şi/sau prin western blot a proteinelor gazde prost repliate (PrP^Sc) s-a dovedit a fi un marker surogat al infectiozitatii, rezultatele determinării PrP^Sc au fost prezentate în paralel cu datele biotestelor. Tesuturile sunt grupate în 3 categorii majore de infectiozitate, indiferent de stadiul bolii:categoria A: tesuturi cu infectiozitate ridicată: tesuturi ale sistemului nervos central (SNC), care ating un titru ridicat de infectiozitate în ultimele stadii pentru toate EST, şi anumite tesuturi anatomic asociate cu SNC;categoria B: tesuturi cu infectiozitate scăzută: tesuturi periferice care s-au dovedit pozitive pentru infectiozitate şi/sau PrP^Sc în cel puţin o formă de EST;categoria C: tesuturi fără infectiozitate detectabila: tesuturi care au fost examinate pentru infectiozitate, fără a se fi detectat vreo infectiozitate, şi/sau pentru PrP^Sc, cu rezultate negative.Tesuturile din categoria A şi substantele derivate din ele nu trebuie utilizate pentru fabricarea medicamentelor, decât atunci când se justifica (vezi secţiunea 5).Deşi categoria de tesuturi cu risc scăzut (tesuturi din categoria B) include aproape sigur unele tesuturi (de exemplu sânge) care prezintă un risc mai scăzut decât altele (de exemplu tesuturi limforeticulare), datele referitoare la nivelurile de infectiozitate ale acestor tesuturi sunt prea limitate pentru a subimparti categoria în diferite niveluri de risc. Este evident, de asemenea, ca plasarea unui tesut dat într-o categorie sau în alta poate fi specifică bolii sau speciei şi supusă revizuirii pe măsura apariţiei de noi date.În ceea ce priveşte evaluarea riscului (vezi secţiunea 4), fabricantii şi/sau deţinătorii/solicitanţii autorizaţiei de punere pe piaţa trebuie să ţină cont de tabelele de clasificare a tesuturilor prevăzute în anexa la prezentul ghid *10).–––-*10) Introducerea acestui sistem de clasificare a tesuturilor în 3 categorii nu invalideaza evaluarile riscului bazate pe clasificarea în 4 categorii utilizata anterior, realizată pentru medicamentele autorizate.Categoriile prezentate în tabel au doar caracter orientativ şi este important să fie luate în considerare următoarele aspecte:– În anumite situaţii se poate produce o contaminare incrucisata între tesuturi aparţinând unor categorii diferite de infectiozitate. Riscul potenţial va fi influentat de circumstanţele în care au fost prelevate tesuturile, în special prin contactul dintre unele tesuturi cu infectiozitate scăzută sau nedetectabila (tesuturi din categoriile B şi C) cu unele tesuturi cu infectiozitate crescută (tesuturi din categoria A). Astfel, contaminarea incrucisata între anumite tesuturi poate creşte, de asemenea, dacă animalele infectate sunt sacrificate cu ajutorul unui pistol cu tija perforanta sau dacă creierul şi/sau maduva spinarii sunt secţionate cu fierastraul. Riscul de contaminare incrucisata va fi redus dacă fluidele biologice sunt recoltate cu lezarea minima a tesuturilor, dacă elementele celulare sunt indepartate şi dacă sangele fetal este colectat evitandu-se orice contaminare cu tesuturi materne sau fetale, cum ar fi placenta ori lichidele amniotic şi alantoidian. Pentru anumite tesuturi este foarte dificil sau chiar imposibil de evitat o contaminare incrucisata cu tesuturi din categoria A (de exemplu craniul). Acest aspect trebuie să fie luat în considerare în evaluarea riscului.– Pentru anumite clase de substanţe, tehnicile utilizate la asomarea/sacrificarea animalului pot fi importante pentru reducerea riscului potenţial *11), datorită probabilitatii de răspândire a particulelor cerebrale în organele periferice, mai ales în plamani. Trebuie descrise tehnicile de asomare/ sacrificare, precum şi procedurile de eliminare a tesuturilor cu infectiozitate crescută. Procedurile de prelevare a tesuturilor/organelor animale utilizate şi măsurile instaurate pentru a se evita contaminarea incrucisata cu un material cu risc ridicat trebuie să facă, de asemenea, obiectul unei descrieri detaliate.–––*11) Opinia SSC privind metodele de asomare şi riscul de ESB (Riscul de diseminare a anumitor particule din creier în sânge şi carcasa la aplicarea anumitor metode de asomare), adoptat la şedinţa din 10-11 ianuarie 2002, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245 en.pdf– Riscul de contaminare a tesuturilor sau organelor de materiale din sistemul nervos central, sedii potenţiale ale unei infectiozitati ESB, datorat metodelor utilizate pentru asomarea animalului cu ocazia sacrificarii, depinde de următorii factori:– gradul de infectiozitate relativă cu ESB în creierul animalelor sacrificate;– întinderea leziunilor cerebrale;– diseminarea particulelor cerebrale în corpul animalului.Aceşti factori trebuie luati în considerare împreună cu clasificarea GBR a animalelor-sursa, cu vârsta animalelor în cazul bovinelor şi cu determinarile post-mortem pe bovine printr-o metoda validată.Principiile fundamentale indicate mai sus pot fi, de asemenea, aplicate oilor şi caprelor.Riscul datorat contaminarii incrucisate va depinde de mai mulţi factori complementari incluzând:– măsurile adoptate pentru a se evita contaminarea în timpul prelevarii tesuturilor (vezi mai sus);– nivelul de contaminare (cantitatea de tesut contaminant);– cantitatea şi tipul de materiale prelevate în acelaşi timp.Producătorii sau solicitanţii/deţinătorii de autorizaţie de punere pe piaţa trebuie să ţină cont de riscul asociat contaminarii incrucisate.3.4. Vârsta animalelorAvându-se în vedere faptul ca infectiozitatea EST se acumuleaza în timpul unei perioade de incubaţie de mai mulţi ani, este mai prudent ca sursa de aprovizionare să fie reprezentată de animale ţinere.3.5. Procedeul de fabricaţieEvaluarea reducerii globale a riscului EST al unui medicament trebuie să ţină cont de măsurile de control instituite privind:– sursa de aprovizionare cu materii prime/de start; şi– procesul de fabricaţie.Controlul surselor de aprovizionare este un criteriu foarte important pentru a ajunge la o siguranţa acceptabilă a medicamentului, avându-se în vedere rezistenta dovedită cu documente a agenţilor EST faţă de cele mai multe proceduri de inactivare.Sistemele de asigurare a calităţii, cum ar fi certificarea ISO 9000, HACCP *12) sau BPF, trebuie puse în aplicare pentru a monitoriza procesul de producţie şi producţia pe serie (definirea seriei, separarea seriilor, curăţenia între serii). Trebuie puse în aplicare proceduri care să asigure trasabilitatea, precum şi autoverificarea şi auditul furnizorilor de materii prime/de start.–––*12) Hazard Analysis Critical Control Point (Analiza riscurilor şi controlul punctelor critice).Anumite proceduri de producţie pot contribui considerabil la reducerea riscului de contaminare prin agenţii EST, de exemplu procedurile utilizate la fabricarea derivatilor din seu (vezi secţiunea 6). Cum procedee la fel de riguroase nu pot fi aplicate la un număr mare de produse, procedeele care implica o acţiune fizica, cum ar fi precipitarea sau filtrarea pentru a elimina materiile bogate în prioni, sunt probabil mai adecvate decât tratamentele chimice. Va trebui să fie prezentată o descriere a procesului de fabricaţie, care cuprinde controalele efectuate în cursul procesului de fabricaţie, iar etapele care ar putea contribui la reducerea sau eliminarea contaminarii prin agenţii EST vor trebui să fie discutate. Oricând sunt implicate locatii diferite de fabricaţie, etapele efectuate în fiecare locatie trebuie să fie clar identificate. Măsurile puse în aplicare pentru a garanta trasabilitatea fiecărui lot de producţie de la materia-sursa trebuie să fie descrise.Procesul de curăţenie. – Curatarea echipamentului de procesare poate fi dificil de validat în ceea ce priveşte eliminarea agenţilor EST. A fost semnalat faptul ca după expunerea la preparate cu titru ridicat în agenţi EST, poate rămâne o infectiozitate decelabila legată la suprafaţa otelului inoxidabil. Se estimeaza ca eliminarea tuturor proteinelor adsorbite prin utilizarea de dezinfectanti care eliberează hidroxid de sodiu sau clor (de exemplu, clor 20.000 ppm timp de o ora) constituie o abordare acceptabilă în cazul aparatelor care nu pot fi înlocuite şi au fost expuse la materiale potenţial contaminate. Dacă sunt utilizate materiale din categoria A la fabricarea unui produs, trebuie să fie folosite aparate dedicate, dacă nu se justifica altfel.Dacă sunt utilizate materiale cu risc la fabricarea unui medicament, procedurile de curatare, inclusiv măsurile de control, trebuie puse în aplicare pentru a reduce riscul de contaminare incrucisata între seriile de producţie. Asemenea proceduri sunt cu atât mai importante dacă materiale care aparţin unor categorii diferite de risc sunt manipulate în aceeaşi fabrica şi cu acelaşi echipament.Validarea eliminării/inactivarii. – Studiile de validare a procedurilor de eliminare/inactivare pentru EST sunt dificil de interpretat, pentru ca este necesar să se ia în considerare natura materialului contaminat intentionat şi relevanta lui pentru situaţia reală, protocolul studiului (care include reducerea de scala a procedeelor) şi metoda de detectare a agentului (dozare în vitro sau în vivo). Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a se ajunge la un acord privind "preparatul contaminat intentionat" cel mai adecvat pentru studiile de validare. De aceea, studiile de validare nu sunt în general solicitate în prezent. Totuşi, dacă se pretinde ca medicamentul este sigur în privinta EST pe baza capacităţii proceselor de fabricaţie de a elimina sau inactiva agenţii EST, asemenea afirmaţii vor trebui justificate prin studii de validare adecvate.Pe lângă o aprovizionare corespunzătoare, fabricantii sunt incurajati să-şi continue investigaţiile privind metodele de eliminare şi inactivare pentru a identifica etapele/procesele care ar fi utile în asigurarea eliminării sau inactivarii agenţilor infectiosi ai EST. În orice caz, un proces de producţie trebuie elaborat, ori de câte ori este posibil, ţinându-se cont de informaţiile disponibile privind metodele presupuse a fi eficiente în inactivarea sau eliminarea agenţilor infectiosi ai EST.4. Evaluarea riscului asociat materialelor sau substanţelor utilizate în fabricarea şi prepararea unui medicament, în contextul conformitatii cu reglementările Evaluarea riscului asociat EST trebuie să ia în considerare cu atenţie toţi parametrii prezentaţi în secţiunea 3.1 (Principii ştiinţifice pentru reducerea riscului).După cum se indica în introducerea la prezentul ghid, conformitatea cu reglementările se demonstreaza printr-un rezultat favorabil al evaluării riscului. Evaluarile riscului, conduse de către fabricantii şi/sau deţinătorii sau solicitanţii autorizaţiei de punere pe piaţa, pentru diferite materiale sau substanţe provenite din "speciile animale relevante pentru EST", utilizate la fabricarea unui medicament, trebuie să arate ca ţin cont de toţi factorii de risc asociaţi cu EST şi, dacă este posibil, ca riscul a fost redus la minimum prin aplicarea principiilor descrise în prezentul ghid. Certificatele de conformitate EST, eliberate de EDQM, pot fi utilizate de către deţinătorii sau solicitanţii de autorizaţie de punere pe piaţa ca baza a evaluărilor riscului.O evaluare globală a riscului pentru un medicament, condusă de către deţinătorii sau solicitanţii de autorizaţie de punere pe piaţa, trebuie să ţină cont de evaluarile riscului pentru fiecare dintre diferitele materiale care provin din "speciile de animale relevante pentru EST" şi, după caz, de reducerea sau eliminarea agenţilor EST, prin etapele de fabricaţie a substanţei active şi/sau a medicamentului finit.Determinarea finala a conformitatii cu reglementările rămâne la latitudinea autorităţii competente.Revine fabricantilor şi/sau deţinătorilor ori solicitanţilor autorizaţiei de punere pe piaţa a medicamentelor de uz uman de a selecta şi justifica măsurile de control utilizate pentru un anumit derivat din "specii de animale relevante pentru EST", ţinând cont de stadiul ştiinţei şi tehnologiei.5. Evaluarea raportului risc/beneficiuPe lângă parametrii menţionaţi în secţiunile 3 şi 4, pentru acceptarea unui medicament particular care conţine materiale derivate din "speciile de animale relevante pentru EST" sau care ar putea să le conţină ca rezultat al procedeului de fabricaţie, se va tine cont de următorii factori:– calea de administrare a medicamentului;– cantitatea de material de origine animala utilizata în medicament;– doza terapeutică maxima (doza zilnica şi durata tratamentului);– utilizarea prevăzută a medicamentului şi beneficiul sau clinic.Dacă nu se justifica altfel, tesuturile cu infectiozitate ridicată (tesuturi din categoria A) şi substantele care deriva din ele nu trebuie să fie utilizate la fabricarea medicamentelor, a materialelor de start sau a produselor intermediare (inclusiv substantele active, excipientii şi reactivii). Va trebui să fie furnizată o justificare ca niciun alt material nu poate fi utilizat. În aceste circumstanţe excepţionale şi justificate, utilizarea de tesuturi cu infectiozitate ridicată va putea fi luată în considerare pentru fabricarea substanţelor active, dacă după efectuarea unei evaluări a riscului, asa cum se descrie în secţiunea 4, şi ţinând cont de utilizarea clinica prevăzută, poate fi prezentată o analiza pozitiva a raportului risc/beneficiu de către solicitanţii autorizaţiei de punere pe piaţa. Substantele provenite din materiale din categoria A, dacă utilizarea lor este justificată, trebuie să fie produse din animale care provin din tari GBR I.6. Consideratii specificeUrmătoarele materiale preparate din "speciile de animale relevante pentru EST" sunt considerate în conformitate cu prezentul ghid, cu condiţia sa corespundă cel puţin condiţiilor specificate mai jos. Informaţiile relevante sau un certificat de conformitate acordat de EDQM trebuie să fie furnizate de către solicitantul/deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa.6.1. ColagenColagenul este un component proteic fibros al tesutului conjunctiv al mamiferelor.În ceea ce priveşte colagenul, documentele care demonstreaza conformitatea cu prezentul ghid trebuie să fie furnizate ţinându-se cont de dispoziţiile indicate în secţiunile 3-5. În plus, trebuie să fie luate în considerare următoarele aspecte:– pentru colagenul produs din oase, sunt aplicabile condiţiile specificate pentru gelatina (vezi mai jos);– colagenul produs din tesuturi de tipul pieilor nu prezintă, în general, risc masurabil de EST, cu condiţia ca contaminarea prin materii potenţial infectate, de exemplu scurgerea sângelui şi/sau a tesuturilor sistemului nervos central, să fie evitata în timpul prelevarii.6.2. GelatinaGelatina este o proteina naturala, solubila, gelifianta sau nu, obţinută prin hidrolizarea parţială a colagenului produs din oase, piele, tendoane ori muschi de animale.În ceea ce priveşte gelatina, documentele care demonstreaza conformitatea cu acest capitol trebuie să fie furnizate ţinându-se cont de dispoziţiile indicate în secţiunile 3-5. În plus, trebuie să fie luate în considerare următoarele aspecte:(i) Materialul-sursa utilizatGelatina utilizata în medicamente poate fi fabricata din oase sau piele.– Pielea ca material de start. – Pe baza cunoştinţelor actuale, pielea utilizata pentru producerea de gelatina reprezintă un material-sursa mai sigur decât osul. Totuşi este foarte recomandabil să fie puse în aplicare măsuri care să permită evitarea contaminarii incrucisate cu materiale potenţial infectate cu ocazia prelevarii.– Oasele ca material de start. – Dacă sunt utilizate oasele la fabricarea gelatinei, trebuie aplicate condiţii de producţie mai stricte (vezi mai jos). În orice caz, eliminarea craniului şi a maduvei spinarii din materialul de start este considerată ca o primă măsura de precautie care afectează în mare măsura siguranţa produsului. Pe cat posibil, oasele trebuie să provină din tari cu nivel GBR I sau II. Oasele provenite din tari din categoria GBR III pot fi utilizate dacă gelatina este fabricata în condiţiile definite mai jos şi dacă vertebrele bovinelor cu vârsta peste 12 luni sunt eliminate din materialele prime/de start *13).–––*13) Regulamentul CE nr. 1774/2002 al Parlamentului European şi al Consiliului stabilind norme sanitare privind subprodusele animale nedestinate consumului uman se va aplica, dacă nu se justifica altfel. În ceea ce priveşte fabricarea gelatinei şi a colagenului sau importul materiei prime pentru o asemenea fabricare pentru utilizarea în produsele farmaceutice, se vor utiliza numai materii din animale apte pentru consumul uman. Utilizarea vertebrelor provenite de la asemenea animale din ţările de categoria II, care, conform evaluării riscului, este sigura, va continua să fie permisă.(îi) Metode de fabricaţieÎn ceea ce priveşte gelatina obţinută din piele, nu este prevăzută nicio măsura specifică referitoare la condiţiile de procesare, cu condiţia să fie puse în aplicare măsuri de control pentru a evita o contaminare incrucisata, atât în timpul prelevarii pielii, cat şi în timpul procesului de fabricaţie.Totuşi, va trebui să se ţină cont de modul de fabricare când sunt utilizate oasele ca material de start.– Oasele (inclusiv vertebrele) destinate producţiei de gelatina, care utilizează tratament acid, trebuie să provină numai din tari care aparţin categoriei GBR I sau II. Un tratament alcalin suplimentar (pH 13,1 ora) al oaselor/oseinei poate creşte suplimentar siguranţa relativă la EST a gelatinei de os obţinute prin tratament acid.Pentru oasele care provin dintr-o ţara de categorie GBR III se va aplica procedeul alcalin. Totuşi, aceasta metoda de fabricaţie este opţională pentru oasele provenite din tari de categorie GBR I şi II.– Pentru un procedeu tipic de fabricaţie alcalina, oasele sunt fin macinate, degresate cu apa fierbinte şi demineralizate cu acid clorhidric diluat (la o concentraţie minima de 4% şi pH <1,5), cel puţin două zile, pentru a produce oseina. Urmează apoi un tratament alcalin cu o soluţie saturata de var (hidroxid de calciu) (pH minim 12,5) pentru o perioadă de cel puţin 20 de zile. Gelatina este extrasa, spalata, filtrata şi concentrata. O etapa de încălzire instantanee (sterilizare) se aplică la 138-140°C, timp de 4 secunde. Gelatina din piele de bovine poate fi şi ea produsă prin procedeul alcalin. Oasele de bovine pot fi tratate şi printr-un procedeu acid. Etapa tratamentului cu hidroxid de calciu este în acest caz înlocuită cu un pretratament acid, timp în care oseina este imbibata peste noapte la pH <4.6.3. Derivati din sânge bovinSerul fetal bovin este în mod curent utilizat pentru culturile de celule. Serul fetal bovin va trebui să fie obţinut din fetusi prelevati în abatoare de la vaci sanatoase şi apte pentru consum uman; va fi prelevata totalitatea uterului şi sangele fetal se va recolta într-un spaţiu sau o zona dedicata, prin punctie cardiaca, într-un sistem de colectare închis, utilizându-se tehnici aseptice.Serul de vitel nou-născut este obţinut din viţei cu vârsta de până la 20 de zile, iar serul de vitel, din animale cu vârsta de până la 12 luni. În cazul serului bovin provenit dintr-un donator, cu condiţia ca acesta sa provină de la animale cu vârsta mai mica de 36 de luni, statutul EST al cirezii donatoare va trebui să fie bine definit şi dovedit prin documente. În toate cazurile, serul va fi prelevat, potrivit protocoalelor specificate, de către personal calificat în aceste proceduri, pentru a preveni contaminarea incrucisata cu tesuturi cu risc ridicat.În ceea ce priveşte derivatele din sânge bovin, documentele care demonstreaza conformitatea cu prezentul ghid trebuie să fie furnizate ţinându-se cont de dispoziţiile specificate în secţiunile 3-5. În plus, următoarele aspecte trebuie luate în considerare:(i) TrasabilitateaTrasabilitatea până la abatorul de origine trebuie să fie asigurată pentru fiecare serie de ser sau plasma. Abatoarele trebuie să deţină liste disponibile de ferme din care provin animalele. Dacă serul este produs din animale vii, documentele de trasabilitate care garantează determinarea fermelor de origine trebuie să fie disponibile pentru fiecare serie de ser.(îi) Originea geograficăDeşi infectiozitatea tesuturilor asociata cu ESB la bovine este mai limitată faţă de scrapie la oi şi capre, ca o măsura de precautie, sangele bovin trebuie să provină din tari clasificate GBR I sau II, dacă nu se justifica altfel.(iii) Metode de asomareDacă materialul este prelevat de la animale sacrificate în abator, metoda de sacrificare este importanţa pentru a garanta siguranţa materialului. S-a demonstrat ca asomarea cu un pistol cu bolt captiv, cu sau fără spinalizare, ori cu ajutorul unui pistol pneumatic, mai ales dacă injecteaza aer, poate distruge creierul şi disemina materie cerebrala în fluxul sanguin. Riscul poate fi considerat neglijabil în cazul utilizării unui pistol nepenetrabil sau în cazul asomarii prin electronarcoza *14). De aceea, metodele de asomare trebuie să fie descrise pentru procedeul de prelevare a sângelui bovin.–––-*14) Opinia SSC privind metodele de asomare şi riscul ESB (Riscul de diseminare de particule cerebrale în sânge şi carcasa la aplicarea anumitor metode de asomare), adoptat la şedinţa din 10-11 ianuarie 2002, http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.Dacă este autorizata sursa de aprovizionare din tari unde au fost detectate cazuri de ESB (GBR III), va trebui utilizat pentru asomare un asomator nepenetrabil.6.4. Derivati din seuSeul este grasimea obţinută din tesuturi, inclusiv zonele subcutanate, abdominale şi intermusculare şi oasele. Seul utilizat ca material de start pentru fabricarea derivatilor din seu trebuie să provină din materiale de categoria 3 sau echivalent, asa cum este definit în Regulamentul (CE) nr. 1.774/2002 *15) al Parlamentului European şi al Consiliului la 3 octombrie 2002, care stabileşte regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman.–––-*15) OJ L 273, 10.10.2002, p. 1.Derivatii din seu, precum glicerolul şi acizii grasi, fabricati din seu prin procedee riguroase, au făcut obiectul unor consideratii specifice ale CPMP şi CVMP şi este puţin probabil să fie infectiosi. Din acest motiv, asemenea materiale fabricate în condiţii cel puţin la fel de riguroase ca acelea menţionate mai jos vor fi considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid, oricare ar fi originea lor geografică sau natura tesuturilor din care provin derivatii de seu. Exemple de proceduri riguroase sunt:– transesterificarea sau hidroliza sub presiune, la o temperatura de cel puţin 200°C, timp de cel puţin 20 de minute (pentru producţia glicerolului, a acizilor grasi şi a esterilor acizilor grasi);– saponificarea cu o soluţie de NaOH 12 M (pentru producţia glicerolului şi a sapunului):– producţia pe serii: la o temperatura de cel puţin 95°C, timp de cel puţin 3 ore;– producţia continua: la o temperatura de cel puţin 140°C, sub presiune timp de cel puţin 8 minute sau echivalent;– distilare la o temperatura de 200°C.Este puţin probabil ca derivatii din seu fabricati în aceste condiţii să prezinte vreun risc EST şi vor fi de aceea consideraţi ca fiind în conformitate cu prezentul ghid.În cazul derivatilor din seu produşi în alte condiţii, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.6.5. Cărbune animalCarbunele animal este preparat prin carbonizarea tesuturilor animale, precum oasele, la temperaturi mai mari de 800°C. Dacă nu se justifica altfel, materialul de start pentru fabricarea carbunelui animal trebuie să fie din categoria 3 sau echivalenta, în conformitate cu definitia din Regulamentul (CE) nr. 1.774/2002 al Parlamentului European şi al Consiliului din 3 octombrie 2002, care stabileşte regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman. Oricare ar fi originea lor geografică sau natura tesuturilor din care provin, în scopul conformitatii cu reglementările, carbunele animal va trebui considerat în conformitate cu prezentul ghid.Este puţin probabil ca, fiind fabricat în aceste condiţii, carbunele animal să prezinte un oarecare risc EST şi va fi de aceea considerat ca fiind în conformitate cu prezentul ghid. Pentru carbunele animal produs în alte condiţii, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.6.6. Lapte şi derivate din lapteÎn baza cunoştinţelor ştiinţifice actuale şi oricare ar fi originea lui geografică, este puţin probabil ca laptele să prezinte vreun risc de contaminare prin agenţii EST.Anumite materiale, printre care lactoza, sunt extrase din zer, lichidul provenit din coagularea laptelui în producţia de branza. Coagularea poate implica utilizarea cheagului de vitel, un extract din abomasum sau cheag obţinut de la alte rumegatoare. CPMP şi CVMP au efectuat o evaluare a riscului asociat lactozei şi altor derivati ai zerului produşi utilizând cheagul de vitel şi au concluzionat ca riscul de EST este neglijabil dacă cheagul de vitel este produs în conformitate cu procedura descrisă în raportul de evaluare a riscului *16). Concluzia a fost girata de SSC *17), care a efectuat, de asemenea, o evaluare a riscului de EST asociat cheagului în general *18).–––*16) Comitetul pentru Medicamente Brevetate şi Grupul sau de lucru pentru biotehnologie au realizat o evaluare a riscului lactozei preparate utilizând cheag de vitel. Evaluarea riscului a inclus sursa de animale, excizia abomasumurilor şi existenta unor proceduri bine definite de asigurare a calităţii. Calitatea oricăror substituenti de lapte utilizaţi ca furaj pentru animalele de la care sunt obţinute abomasumurile este deosebit de importanţa. Raportul poate fi accesat la http://www.emea.eu.int.*17) Declaraţie provizorie privind siguranţa cheagului de vitel pentru fabricarea lactozei, adoptată de SSC la şedinţa sa din 4-5 aprilie 2002 (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).*18) SSC a emis o opinie privind siguranţa cheagului animal în privinta riscurilor de EST animale, şi în special ESB, adoptată la şedinţa sa din 16 mai 2002 (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).Este puţin probabil ca derivatele din lapte, fabricate în condiţiile de mai jos, să prezinte un oarecare risc EST şi vor fi de aceea considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:– laptele provine de la animale sanatoase, în aceleaşi condiţii ca şi laptele colectat pentru consumul uman; şi– niciun alt produs provenit de la rumegatoare, cu excepţia cheagului de vitel, nu este utilizat în prepararea acestor derivate (de exemplu, cazeina hidrolizata de enzime pancreatice).În cazul derivatelor din lapte obţinute prin alte procedee sau utilizându-se cheaguri provenind de la alte specii de rumegatoare, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.6.7. Derivate din lanaDerivatele din lana şi din par de rumegatoare, cum ar fi lanolina şi alcoolii de lana derivati din par, trebuie să fie considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid, cu condiţia ca lana şi parul să fie prelevate de la animale vii.Este puţin probabil ca derivatele din lana obţinute din lana prelevata de la animale sacrificate, declarate apte pentru consumul uman, şi al căror proces de fabricaţie (pH, temperatura şi durata tratamentului) satisface cel puţin una dintre condiţiile de tratament stipulate mai jos să prezinte vreun risc EST şi vor fi de aceea considerate ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:– tratament la pH ≥ 13 (iniţial; corespunzător unei concentratii a NaOH de cel puţin 0,1 M), la o temperatura ≥ 60°C, timp de cel puţin o ora, efectuat în mod normal în timpul fazei de reflux a tratamentului alcalin organic;– distilare moleculara la o temperatura ≥ 220°C, sub presiune scăzută.În cazul derivatelor din lana produse în alte condiţii, trebuie demonstrata conformitatea cu prezentul ghid.6.8. AminoaciziAminoacizii pot fi obţinuţi prin hidroliza materialelor provenite din diverse surse.Dacă nu se justifica altfel, materialul de start pentru fabricarea aminoacizilor trebuie să fie din categoria 3 sau echivalenta, în conformitate cu definitia Regulamentului (CE) nr. 1.774/2002 al Parlamentului European şi al Consiliului din 3 octombrie 2002, care stabileşte regulile aplicabile subproduselor animale nedestinate consumului uman.Este puţin probabil ca aminoacizii preparati în condiţiile de tratament următoare, în conformitate cu Decizia Comisiei 98/256/CE *19) şi cu Decizia Comisiei 2001/376/CE *20), să prezinte un oarecare risc EST şi vor fi de aceea consideraţi ca fiind în conformitate cu prezentul ghid:–––*19) OJ L 113, 15.4.1998, p. 32.*20) OJ L 132, 15.5.2001, p. 17.– aminoacizii produşi din piele sunt obţinuţi printr-un procedeu care implica o expunere a materialului la un pH de 1-2, apoi la un pH mai mare de 11, urmată de un tratament termic la o temperatura de 140°C timp de 30 de minute, la o presiune de 3 bari;– aminoacizii sau peptidele rezultate trebuie să fie filtrati după producere; şi– este efectuată o analiza utilizându-se o metoda sensibila şi validată pentru a controla absenta oricărei macromolecule intacte reziduale, cu o limita fixată corespunzătoare.Conformitatea cu prezentul ghid a aminoacizilor preparati în alte condiţii trebuie să fie demonstrata. + 
Anexa la ghidCATEGORII MAJORE DE INFECTIOZITATETabelele de mai jos sunt adaptate după "Ghidul OMS referitor la encefalopatiile spongiforme transmisibile în legătură cu produsele farmaceutice şi biologice" (februarie 2003).Legenda:+ = prezenta infectiozitatii sau a PrP^EST*1),–––*1) În textul principal al acestui ghid, izoformele anormale ale proteinelor prion sunt denumite PrP^Sc. Totuşi, aceste tabele fiind transcrise direct din ghidul OMS menţionat mai sus, s-a păstrat nomenclatura OMS pentru proteinele prion anormale PrP^EST.– = absenta infectiozitatii sau a PrP^EST,NT = netestat,? = rezultate discutabile sau incerte.Categoria A: Tesuturi cu infectiozitate ridicată

Categoria B: Tesuturi cu infectiozitate scăzută

Categoria C: Tesuturi fără infectiozitate detectabila

––––

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește