GHID din 19 aprilie 2005

Vă rugăm să vă conectați la marcaj

Informatii Document

Emitent: MINISTERUL SANATATII
Publicat în: MONITORUL OFICIAL nr. 461 bis din 31 mai 2005

Actiuni Suferite

Actiuni Induse

Refera pe

Referit de

Actiuni suferite de acest act:

SECTIUNE ACT	TIP OPERATIUNE	ACT NORMATIV
Actul	ABROGAT DE	ORDIN 1697 15/12/2006

Nu exista actiuni induse de acest act

Acte referite de acest act:

Alegeti sectiunea:

SECTIUNE ACT	REFERA PE	ACT NORMATIV
Actul	ARE LEGATURA CU	ORDIN 409 19/04/2005
ART. 4	REFERIRE LA	ORDIN 615 21/05/2004
ART. 4	REFERIRE LA	REGLEMENTARI 21/05/2004
ART. 15	REFERIRE LA	ORDIN 1224 30/09/2004
ART. 15	REFERIRE LA	GHID 30/09/2004
ART. 48	REFERIRE LA	ORDIN 1236 04/10/2004
ART. 54	REFERIRE LA	ORDIN 1236 04/10/2004
ART. 95	REFERIRE LA	ORDIN 1236 04/10/2004

Acte care fac referire la acest act:

SECTIUNE ACT	REFERIT DE	ACT NORMATIV
Actul	ABROGAT DE	ORDIN 1697 15/12/2006
Actul	APROBAT DE	ORDIN 409 19/04/2005
Actul	CONTINUT DE	ORDIN 409 19/04/2005

privind investigatia clinica a medicamentelor la populatia pediatrica

Notă …
*) Aprobat de Ordinul nr. 409 din 19 aprilie 2005 publicat în Monitorul Oficial nr. 461 din 31 mai 2005

G H I D

ANEXĂ*)

privind procedura care trebuie urmată de deținătorii autorizației de punere pe piață în desfășurarea activităților de farmacovigilență

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

Eveniment advers (sau experienţa adversă) (EA) = orice manifestare nocivă apărută la un pacient sau participant la un studiu clinic, căruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neapărat legătură cauzală cu acest tratament;

Expeditorul = persoana sau entitatea care elaborează mesajul pentru

transmitere; deşi raportorul şi expeditorul pot fi aceeaşi persoan nu trebuie confundată funcţia expeditorului cu acea a raportorului.

Fişierul cu mesajul despre o problemă de siguranţă = fişierul electronic

transmis într-o tranzacţie între un expeditor şi un destinatar şi care conţine un mesaj referitor la siguranţa (unui medicament).

Mesajul de înştiinţare = informaţia transmisă de destinatar către expeditor

pentru a confirma primirea fişierului electronic care conţine mesajul referitor la siguranţa unui medicament.

Raportor = sursa primară a informaţiei (de exemplu o persoană care a raportat iniţial faptele); acestă persoan_ătrebuie diferenţiată de expeditorul mesajului, deşi raportorul poate fi,de asemenea, şi expeditor.

Raportul periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS) = raport periodic care conţine înregistrările rapoartelor privind reacţiile adverse suspectate produse în toate ţările în care este autorizat produsul.

Reacţie adversă la medicament/Reacţie adversă (RA) = reprezintă orice răspuns nociv şi nedorit la un medicament, oricare ar fi doza administrată.

Termenul de reacţia adversă la medicament în acest context este sinonim cu termenii reacţie adversă şi reacţie adversă suspectată la medicament.

Reacţia adversă, spre deosebire de evenimentul advers, este caracterizată prin faptul că este suspectată o relaţie cauzală între medicament şi reacţia apărută, de către raportor; dacă o reacţie este raportată spontan de către; medici aceasta implică în mod normal o judecată pozitivă din partea acestora cu excepţia situaţiei în care raportorul formulează în mod explicit o judecată negativă a relaţiei cauzale.

Raportul cazului de siguranţă= un document care furnizează informaţia cea mai completă în legătură cu un caz individual, disponibilă la un anumit moment dat.

Reacţia adversă gravă = reacţie adversă care, oricare ar fi doza, cauzează

moartea, pune în pericol viaţa participantului, necesită o spitalizare sau o prelungire a spitalizării, provoacă un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoacă o anomalie sau o malformaţie congenitală.

Sunt incluse şi consecinţele clinice adverse grave apărute în cazul utilizării medicamentului în afara informaţiilor din rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) (incluzând de exemplu prescrierea unor doze mai mari decât cele recomandate), supradozajul şi abuzul.

Trebuie utilizat raţionamentul medical pentru a decide dacă o reacţie este gravă ît1 alte situaţii decât cele menţionate. Reacţiile adverse importante care nu pun imediat în pericol viaţa sau care nu se finalizează cu deces sau spitalizare dar pot pune în pericol pacientul trebuie considerate ca fiind grave. Reacţia adversă neaşteptată= orice reacţie adversă a cărei natură, severitate sau rezultat nu corespunde cu informaţiile din RCP.

Aceasta include de asemenea reactiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respec'tiv, care sunt menţionate în RCP dar care nu sunt descrise în mod special ca apărând după administrarea medicamentului în cauză.

Pentru medicamentele autorizate prin procedură naţională, RCP relevant este cel aprobat de autoritatea competentă a ţării în care reacţia este raportată. Pentru produsele autorizate prin procedură simplificată CADREAC pentru produsele autorizate în UE prin procedură centralizată, RCP relevant este cel autorizat de CE.

Reacţie adversă listată = o reacţie adversă a cărei natură, severitate, specificitate şi rezultat corespund infmmaţiilor din DCIS.

Reacţie adversă nelistată ;:; o reacţie adversă care nu este în mod specific inclusă ca efect advers suspectat în DCIS; aceasta include o reacţie adversă a cărei natură, severitate, specificitate sau rezultat nu corespund cu informaţiile din DCIS, precum şi reacţiile descrise la clasa de medicamente din care face parte medicamentul respectiv care sunt menţionate în DCIS dar care nu sunt descrise în mod special ca apărând după administrarea medicamentului în cauză.

Reactie adversă care se poate raporta – „minimum d·e informaţii” = cantitatea cea mai mică de informatii cerute pentru a putea fi trimis un raport; trebuie făcut orice efort pentru a obtine si a trimite informatii suplimentare, când devin disponibile.

Pentru raportarea unei reacţii adverse produse de un medicament este nevoie de cel puţin următoarele informaţii:

a) un raportor cu calificare medicală identificabil

Raportorul poate fi identificat prin nume sau initiale sau prin adresă sau calificare.
b) un pacient identificabil

Pacientul poate fi identificat prin initiale sau numărul său de identificare ori prin data nasterii (sau informatii privind vârsta dacă data nasterii nu e disponibilă) si sexul. Infonnatiile trebuie să fie cât mai complete.
c) cel putin un medicament sau substanţă medicamentoasă suspectată
d) cel putino reactie adversă suspectată

Când informaţiile sunt primite doar de la un pacient (sau o rudă) sugerându-se că este posibil să se fi produs o reactie adversă gravă, DAPP

trebuie să încerce să obtină informatii relevante de la medicul care îngrijeşte pacientul. După primirea unor astfel de informatii, cazul poate fi considerat bun de raportat. Dacă un pacient raportează o reactie adversă si trimite documentatie medicală, aceasta este considerată suficientă pentru a fi raportabilă, dacă fumizează minimum de informatii coroborate cu raportul pacientului.

Raport spontan sau notificare/semnalare spontană = o comunicare către o

companie, autoritate competentă sau altă organizatie care descrie o reactie adversă la un medicament, apărută la un pacient căruia i s-au administrat unul sau mai multe medicamente si care nu derivă dintr-un studiu.

Studiu din perioada post-autorizare = orice studiu condus cu respectarea

condiţiilor din RCP-ul aprobat sau în condiţii normale de utilizare. Un studiu din perioada post-autorizare poate uneori să fie asimilat cu definiţia unui studiu privind siguranţa din perioada post-autorizare. In legătură cu raportarea reacţiilor adverse şi cerinţele raportului periodic actualizat referitor la siguranţă, referirea la un studiu din perioada post-autorizare înseamnă orice studiu din perioada post-autorizare despre:care DAPP are cunoştinţă.

Studiu privind siguranţa, efectuat În perioada post-autorizare= un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat în concordanţa cu termenii autorizaţiei de punere pe piaţă, condus cu scopul de a identifica sau cuantifica

riscul din punct de vedere al sigurantei în relatie cu un medicament autorizat.

I"n cadrul acestui Ghid va fi 'de aseme' nea considerat „studiu privind

siguranţa, efectuat în perioada post-autorizare" orice studiu în care numărul pacienţilor ce vor fi incluşi vor adăuga informaţii semnificative la cele deja existente, privind siguranţa produsului.

Tranzacţie = un set de acţiuni incluzând transmiterea mesajului despre o

problemă de siguranţă.

CAPITOLUL II

Baze legale şi domeniu de aplicare

Art. 2. – Prezentul Ghid este o transpunere a "Instrucţiunilor pentru deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă" din Eudralex volumul 9.

Art. 3. – Cadrul legal pentru activitatea de farmacovigilenţă pentru medicamentele de uz uman în România este asigurat de Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare şi Reglementările privind activitatea de farmacovigilenţă.

Art. 4. – Activitatea de farmacovigilenţă are ca scop supravegherea siguranţei şi eficacităţii medicamentelor prin ţinerea sub control a

informaţiilor noi despre medicament în condiţii normale de utilizare după punerea lor pe piaţă.

Art. 5. – Activitatea de farmacovigilenţă se aplică tuturor medicamentelor autorizate de punere pe piaţă în România.

Art. 6. – (1) Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM) şi deţinătorul autorizaţiei de punere piaţă (DAPP) trebuie să facă schimb de informaţii relevante cu scopul de a permite tuturor părţilor implicate în activităţile de farmacovigilenţă să-şi asume obligaţiile şi responsabilităţile proprii.

(2) Aceasta necesită un schimb intens de informaţii între DAPP şi ANM precum şi între ANM şi autorităţile competente din statele membre ale UE în cadrul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura de recunoaştere mutuală şi cu Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) în cazul procedurii simplificate CADREAC pentru procedura centralizată precum şi existenţa unor proceduri care să evite duplicarea activităţilor, să menţină confidenţialitatea şi să asigure calitatea sistemelor şi datelor.

Art. 7. – (1) Obligaţiile referitoare la monitorizarea reacţiilor adverse

{RA) care apar în studii clinice cu produse neautorizate nu intră în scopul activităţilor de farmacovigilenţă descrise în prezentul Ghid.

(2) Cadrul legal pentru pentn1 obligaţiile menţionate la alineatul (I) este asigurat de Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21-.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

CAPITOLUL III

Rolul şi responsabilităţile deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă

Art. 8. – DAPP trebuie să garanteze că are un sistem de farmacovigilenţă corespunzător, prin care să-şi asume răspunderea pentru produsele sale existente pe piaţă şi să garanteze că pot fi luate măsurile corespunzătoare atunci când este necesar.

Art. 9. – (1) DAPP trebuie să aibă la dispoziţia sa în permanenţă, o persoană calificată, responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţă.

(2) DAPP rezident în alte ţări decât România trebuie să aibă o persoană

calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţă şi în România.
(3) Aceasta persoană trebuie să aibă experienţă în domeniul activităţilor de farmacovigilenţă şi dacă nu are calificare medicală trebuie să raporteze la o persoană calificată medical sau să aibă acces la aceasta.
(4) Numele persoanei calificate responsabilă cu activităţile de

farmacovigilenţă trebuie comunicat ANM iar în cazul produselor autorizate prin procedură simplificată CADREAC pentru produsele autorizate centralizat şi la E11EA.

Art. 1O. – Responsabilităţile persoanei calificate responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţă sunt:
1. a) stabilirea şi menţinerea unui sistem care să garanteze că informaţiile despre toate RA suspectate care sunt raportate personalului DAPP, inclusiv reprezentanţilor medicali, sunt colectate şi corelate astfel încât să poată fi accesate într-un centru unic.
2. b) elaborarea pentru ANM a următoarelor tipuri de rapoarte:
  - – rapoarte de RA individuale
  - – rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţă (RPAS)
  - – rapoarte ale studiilor de siguranţă post-autorizare sponsorizate de
    
    compame
3. c) evaluarea continuă a farmacovigilenţei în perioada post-autorizare şi garantarea că orice solicitare a ANM privind furnizarea informaţiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament este soluţionată complet şi prompt; este inclusă şi fumizarea informaţiilor despre volumul vânzărilor• sau prescripţiilor medicamentului implicat.
4. d) fumizarea către ANtv1 a oricăror informaţii relevante pentru evaluarea beneficilor şi riscurilor permise unui medicament, inclusiv a informaţiilor adecvate rezultate din studiile de siguranţă din perioada post autorizare.

Art. 11. – DAPP trebuie să garanteze că toate informaţiile relevante referitoare la raportul beneficiu/risc al medicamentului sunt comunicate la ANM complet şi prompt.

Art. 12. – Când DAPP este implicat în diferite relaţii contractuale, acordurile referitoare la îndeplinirea obligaţiilor în domeniul farmacovigilenţei trebuie transmise clar în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizaţia de punere pe piaţă şi ulterior când sunt propuse orice alte modificări ale acestor acorduri.

Art. 13. – (1) Când două sau mai multe produse autorizate separat care sunt identice în toate privinţele cu excepţia denumirii comerciale sunt comercializate în România de DAPP diferiţi, fiecare DAPP este obligat să îndeplinească obligaţiile de farmacovigilenţă descrise mai jos.

(2) Când există înţelegeri de co- marketing, DAPP trebuie să încheie acorduri cu persoanele juridice implicate în co- marketing privind modul de îndeplinire a obligaţiilor referitoare la farmacovigilenţă.
(3) Astfel de colaborări trebuie declarate în scris la ANM în momentul în care este acordată autorizaţia de punere pe piaţă şi ulterior când sunt propuse orice alte modificări ale acestor acorduri.
(4) Astfel de acorduri pentru colectarea şi analiza comună a informaţiilor de fannacovigilenţă sunt acceptabile pentru ANM, cu condiţia ca DAPP să

confirme în scris la ANM faptul că îşi asumă responsabilitatea legală în privinţa farmacovigilenţei.

Art. 14. – DAPP separaţi pot considera adecvat să aleagă aceeaşi persoană ca persoană calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţa pentru produsele cărora li se aplică acordurile menţionate anterior.

CAPITOLUL IV

Autorităţile competente

IV.I Autorităţile competente naţionale

Art. 15. – (1) Autorităţile competente naţionale sunt autorităţile din România (ANM) şi din alte ţări care au competenţă în autorizarea de punere pe piaţă a medicamentelor; pentru produsele pe care le-au autorizat de punere pe piaţă, autorităţile competente poartă răspunderea pentru farmacovigilenţa referitoare la aceste produse.

(2) Autorităţile competente din statele membre ale UE poartă răspW1derea şi pentru produsele autorizate prin procedura de recunoaştere mutuală.

IV.2 Comisia Europeană

Art. 16. – (1) Comisia Europeană (CE) este autoritatea competentă pentru medicamentele autorizate prin procedură centralizată.

(2) CE este responsabilă pentru adoptarea deciziilor pe baza opiniilor Comitetului pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Medicinal Products for Human Use = CHMJ>) privitor la–produsele autorizate prin procedură centralizată.

CAPITOLUL V

Ghiduri pentru activitatea de farmacovigilenţă

Art. 17. – ANM va transpune ghidurile europene pentru colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor de reacţii adverse.

CAPITOLUL VI

Raportarea reacţiilor adverse

Art. 18. – DAPP este responsabil pentru raportarea la ANM a reacţiilor adverse suspectate pentru produsele sale aflate pe piaţă în România.

VI.1 Domeniu de aplicare

Art. 19. – (1) Pentru medicamentele autorizate în România pnn procedură naţională şi prin procedurile simplificate CADREAC, trebuie raportate reacţiile adverse suspectate primite de la medici.
1. (2) Sunt incluse raportările spontane de reacţii adverse suspectate, reacţiile adverse suspectate observate în timpul studiilor post-autorizare şi cele raportate în literatura de specialitate.
  
  Art. 20. – (1) O reacţie este suspectată dacă fie medicii, fie DAPP consideră că există o relaţie cauzală posibilă între reacţia adversă raportată şi medicamentul implicat.
  1. (2) Rapoartele spontane de reacţii adverse suspectate primite de la medici trebuie raportate chiar dacă DAPP nu este de acord ·cu evaluarea raportorului privind asocierea cauzală posibilă sau chiar dacă raportorul nu a fumizat o evaluare a cauzalităţii.
  2. (3) Evenimentele adverse care nu sunt suspectate de către medici a fi în relaţie cauzală cu medicamentul, nu trebuie raportate decât dacă DAPP are motive să creadă că este posibilă o relaţie cauzală.
  Art. 21. – (1) Dacă DAPP este înştiinţat că un medic a raportat direct la ANM o reacţie adversă la unul din produsele sale, DAPP trebuie totuşi să raporteze reacţia, informând ANM că raportul ar putea fi un duplicat al unui raport anterior.
  
  (2) În această situaţie este esenţial ca DAPP să furnizeze toate detaliile disponibile incluzând orice număr de înregistrare fumizat de către ANM medicului care raportează, cu scopul de a ajuta la identificarea eventualului duplicat.
  
  Art. 22. – (I) Este de aşteptat ca DAPP să valideze şi să urmărească toate reacţiile adverse grave raportate de către ei la ANM.
  
  (2) Trebuie furnizate toate informaţiile clinice relevante disponibile referitoare la react,ie.
VI.2 Cerinţe privind raportarea în regim de urgenţă

Art. 23. – (1) Toate rapoartele urgente trebuie transmise imediat şi nici un caz mai târziu de 15 zile calendaristice de la primire.
1. (2) Intervalul de timp pentru raportarea în regim de urgenţă începe din momentul în care informaţiile minime (un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reacţie adversă suspectată şi un medicament suspectat) necesare pentru transmiterea unui raport de reacţie adversă au fost primite de:
  - – oricine din personalul DAPP incluzând agenţii de vânzare,
  - – persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţă sau persoanele care lucrează pentru sau cu aceasta.
    
    (]) Când DAPP colaborează cu o a doua firmă pentru vânzarea sau cercetarea medicamentului suspectat, timpul începe de îndată ce orice persoană a DAPP primeşte un minimum de informaţii; totuşi, când este posibil, intervalul de timp pentru transmiterea raportului nu trebuie să fie mai mare de 15 zile de la prima primire de către a doua firmă şi trebuie să existe proceduri explicite şi acorduri detaliate între DAPP şi a doua firmă, pentru a facilita. realizarea acestui obiectiv.
    
    (L.) În cazul existenţei unor date de literatură relevante, intervalul de timp începe odată cu aflarea de către personalul DAPP despre apariţia publicaţiei; este de aşteptat ca DAPP să fie la curent cu posibilele publicaţii prin accesa: ea sistematică a unei largi recenzii de literatură şi o bază de date de referinţă precum Medline, Excerpta Medica sau Embase, nu mai puţin de o dată pe săptămână, ori realizând aranjamente contractuale oficiale cu o a doua parte pentru a îndeplini acest obiectiv.
    '(3) Cazurile în care codul nu este spart (din studiile de tip Horb") şi evenimentele adverse nesuspectate a se datora medicamentului/ medicamentelor investigat/investigate nu trebuie raportate ca şi cazuri individuale.
    1. (4) În cazul reacţiilor adverse grave neaşteptate trebuie mai întâi spart codul şi apoi trebuie raportate reacţiile respective.
    2. (5) Cazurile de reacţii adverse grave aşteptate trebuie raportate în regim de urgenţă numai dacă, dintr-un motiv anume, a fost deja spart codul.
    3. (6) CazuriJe de reacţii grave aşteptate din studiile de tip ăorb” trebuie transmi:;e imediat, odată cu decodificărea, la sfârşitul studiului.
    4. (7) Evenimentele adverse non-grave trebuie incluse în tabele în rapoartde finale ale studiului şi nu este necesar să fie depuse separat.
    Art. 34 – Pentru rapoartele studiilor post-autorizare clasificate ca studii clinice, trebuie respectate prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor- privind implementarea regulilor de buna practica în desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
    
    Art. 35. – (1) Cele mai importante date ale rapoartelor individuale de reacţii adverse la medicament sunt definite în Capitolul VIII.3.1 Introducere
    
    (2) Este esential ca pentru facilitarea evaluării cazurilor de reacţii adverse grave suspectate, DAPP să fumizeze cât mai multe date posibil.
    
    (3} Informaţia trebuie să fie cât se poate de completă.
    
    Art. 36. – (1) Minimul de informaţii solicitate pentru a fi depuse la un raport iniţial este: un pacient identificabil, un raportor identificabil, o reacţie adversă suspectată şi un medicament suspectat.
    
    (2) În fiecare raport individual de caz de reacţii adverse, substanţa activă/numele medicamentului trebuie fumizate aşa cum au fost raportate de către pr.lmul raportor.
    
    Art. 37. – (1) Trebuie furnizate cuvintele originale utilizate de către
    
    raportor pentru a descrie reacţia adversă, traduse, dacă se solicită aceasta, în limba autorităţii care primeşte informaţia.
    
    (2) Trebuie utilizat de ademenea cel mai adecvat termen al celui mai de jos nivel existent în ultima versiune MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities Dicţionar Medical pentru Activităţi de Reglementare în domeniul medicamentului).
    
    Art. 38. – (1) Este de aşteptat ca DAPP să urmărească toate rapoartele de reacţii adverse grave suspectate la medicamentele lor în vederea obţinerii, dacă sunt disponibile, de informaţii amănunţite/complete.
    
    (2) Informaţiile suplimentare care nu sunt disponibile la momentul raportului iniţial, trebuie raportate sub forma rapoartelor de urmărire.
    
    Art. 39. – DAPP poate face comentarii în ceea ce priveşte relaţia de cauzalitate dintre medicamentul suspectat şi reacţia raportată (dacă ei consideră. că există o asociere cauzală) şi trebuie să fumizeze criteriile după care s-a efectuat evaluarea.
VI.3 Formularele de raportare .

Art. 40. – (1) Trebuie utilizate formulare de raportare acceptate de ANM după modelul celor acceptate de autorităţile competente ale statelor membre şi de ElvfEA pentru medicamentele autorizate prin procedură centralizată.
1. (2) Companiile farmaceutice sunt încurajate să trimită rapoarte electronice, utilizând formatul acceptat internaţional, terminologia MedDRA şi standardele ICH pentru transmitere din momentul conectării ANM la Eudravigilance.
VI.4 Impactul reacţiilor adverse raportate asupra întregului profil al siguranţd medicamentului şi asupra rezumatului caracteristicilor produsului

Art. 41. – (1) In cazuri excepţionale, când o reacţie adversă raportată are impact semnificativ asupra profilului de siguranţă stabilit al medicamentului, DAPP trebuie să indice acest lucru în raport.
1. (2) Exemplele pot fi cazurile în care raportul face parte dintr-o serie de cazuri similare sau conexe care sunt raportate simultan sau dacă există o evidenţă la prima vedere în favoarea unei relaţii cauzale pentru o reacţie gravă şi neaşteptată.
2. (3) Alte situaţii includ sugerarea unei schimbări în natura, severitatea sau frecvenţa reacţiilor adverse aşteptate sau identificarea a noi factori de risc.
3. (4) Informaţiile privind frecvenţa reacţiilor adverse trebuie de asemenea să furnize:ze datele pe baza cărora s-a tăcut estimarea frecvenţei, incluzând date privind numărul total de rapoarte de reacţii· adverse şi numărul pacienţilor expuşi.

Art. 42. – In situaţiile în care reacţiile adverse raportate influenţează profilul d1 siguranţă stabilit, DAPP trebuie să indice ce acţiune propune în

legătură cu autorizaţia de punere pe piaţă ş1 rezumatul caracteristicilor produsu lui

CAPITOLUL VII

Cerinţele raportării în situaţii speciale

Art. 43. – Reacţiile adverse trebuie considerate raportabile în concordanţă cu solicitările prezentate în secţiunea despre raportarea în regim de urgenţă referitoare la situatia utilizării medicamentului conform sau nu cu Rezumatul

Caractedsticilor P'rodusului (RCP) autorizat (incluzând) de exemplu, doze

prescrise mai mari decât cele recomandate; referitor la raportarea supradozajului a se vedea secţiunea VII.6 Raportarea supradozajului şi abuzului).

Art. 44. – (1) Există şi unele situaţii care nu sunt acoperite explicit de cerinţele raportării detaliate în CAPITOLUL VI Raportarea reacţiilor adverse.

(2) Recomandările de mai jos se 1referă la experienţa generală cu un medicament.

VII.I Raportarea în perioada cuprinsă între depunerea cererii de autorizare şi acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă

Art. 45. – (1) In perioada pre-autorizare nu este necesară raportarea urgentă a cazului unic obişnuit decât în acord cu legislaţia naţională, când medicamentul este utilizat în studiu clinic.
1. (2) Totuşi, în perioada pre-autorizare, informaţiile care influenţează evaluarea raportului beneficiu/risc pot deveni disponibile de la solicitant sau de la autorităţi competente din ţări în care medicamentul este deja în uz pentru un anumit pacient (compassionate use) sau din ţări unde produsul este comercializat.
2. (3) Este obligaţia persoanei calificate responsabile cu activităţile de fannacovigilenţa ca aceste informaţii să fie prezentate imediat de către solicitant la ANM sau la altă autoritate competentă dintr-o ţară în care este în curs de evaluare cererea de autorizare prin procedură naţională şi la ErvfEA raportorului şi co- raportorului în cazul existenţei unei cereri de autorizare prin proc1 dură centralizată.

Art. 46. – (1) Ceea ce constituie subiectul schimbării raportului

beneficiu/risc este o problemă de raţionament a firmei care depune dosarul, dar solicitantului i se poate cere să justifice o decizia de a nu raporta.

(2) De exemplu, în mod normal, un alt raport al unei reacţii adverse bine cunoscute ar putea să nu fie considerat semnificativ, dar ar putea fi considerat ca fiind relevant pentru evaluare un raport al unei reacţii adverse grave,

neaşteptate sau noi care este suspectată şi care are o relaţie cauzală bine dovedită ;au rapoarte ale unui grup de cazuri cu astfel de reacţii la care este posibilă o relaţie cauzală sau la care există suspiciunea unei schimbări a frecvenţei sau severităţii unui efect cunoscut.

(3) l-..r putea fi importante rezultatele similare obţinute din studii şi care influenţează evaluarea eficacităţii.

VII.2 Raportarea efectelor utilizării în timpul sarcinii

Art. 47. – (1) Este de aşteptat ca DAPP să urmărească îndeaproape toate rapoartele venite de la medici şi care se referă la gravide al căror foetus ar fi putut fi e:xpus la unul din produsele sale.
1. (2) In cazul rapoartelor primite de la pacienţi trebuie făcute încercări rezonabile de urmărire a cazurilor prin intermediul medicilor care îngrijesc pacientul.
2. (3) Trebuie luată în calcul şi situaţia în.care se consideră că foetusul ar fi putut să fie expus la acţiunea unei substanţe active sau a unuia dintre metaboliţii cu timp de înjumătăţire prelungit (de ex. un medicament care a fost administrat înaintea perioadei de gestaţie).
  
  Art. 48. – Dacă o sarcină se termină cu un rezultat anormal considerat de medicul care raportează că ar putea fi datorat medicamentului respectiv, acesta trebuie să fie tratat ca un raport în regim de urgenţă şi trebuie să respecte c:erinţele specificate în secţiunile VI.2.1.1 RA grave care apar în România d VI.2.1.2 RA grave care apar în afara României.
  
  Art. 49. – (1) Aceste cazuri împreună cu alte rapoarte de anomalii în timpul sarcinii trebuie să ,fie incluse de asemenea în raportul periodic actualizat referitor la siguranţă, împreună cu toate datele întregii expuneri şi detaliile rezultatelor normale sau anormale.
  
  (2) 1[1 rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă trebuie incluse şi cwaluate şi rapoartele din înregistrările prospective.
  
  Art. 50. – Dacă în perioada dintre diferitele rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţă, DAPP devine conştient de apariţia unui posibil efect teratogen (de exemplu un grup de efecte anormale similare) acesta trebuie să informeze imediat toate autorităţile competente unde este deţinută autorizaţia de punere pe piaţă şi EMEA pentru produsele autorizate prin procedură centralizată.
VII.3 Raportarea în perioada de după punere pe piaţă utilizând alte surse cum sunt arhive, anchete

Art. 51. – (1) DAPP poate fi implicat în perioada de după punere pe piaţă în acţiuni care au ca rezultat colectarea de informaţii în legătură cu medicamentele sale; în aceste situaţii există o distincţie care trebuie să fie

făcută între existenţa unui proces sistematic de raportare a evenimentelor adverse către DAPP şi inexistenţa acestui proces.
1. (2) Numai evenimentele care sunt raportate specific ca reacţii adverse grave su:;pectate la un anumit medicament constituie subiectul unei raportări în regim de urgenţă.
2. (3) Cerinţele raportării trebuie să fie aceleaşi ca şi în cazul rapoartelor urgente din cadrul studiilor post-autorizare; DAPP trebuie să urmeze cerinţele specificate în CAPITOLUL VI Raportarea reacţiilor adverse.
VII.4 JF’urnizarea medicamentelor pentru un anumit pacient (compassionate use)

Art. 52. – (1) Furnizarea medicamentului pentru un anumit pacient

trebuie S l fie controlată strict de către compania farmaceutică responsabilă cu furnizarea medicamentului şi trebuie să fie în mod ideal subiectul unui protocol.
1. (2) Protocolul trebuie să asigure că pacientul este înregistrat şi informat (pespre n:::ttura medicamentului şi că atât medicului cât şi pacientului le sunt furnizate informaţiile disponibile referitoare la proprietăţile medicamentului, cu scopul de a mări siguranţa în utilizarea acestuia.
  
  ' (3) Protocolul trebuie să încurajeze medicul să raporteze firmei şi autorităţii competente orice reacţie adversă suspectată a fi în legătură cu utilizarea medicamentului.
  
  (4) DAPP trebuie să monitorizeze în permanenţă raportul beneficiu/risc pentru produsele utilizate în astfel de condiţii şi să respecte reglementările de raportare ,;;ătre autoritatea competentă adecvată.
VII.5 Lipsa eficacităţii

Art. 53. – (1) Rapoartele privind lipsa eficacităţii nu trebuie să fie în mod normal considerate urgente dar trebuie discutate în raportul periodic actualizat referitor la siguranţă; în anumite circumstanţe, rapoartele privind lipsa eficacităţi:t trebuie să fie considerate cazuri pentru raportare urgentă.
1. (2) ?v[edicamentele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viaţa, vaccinurile şi contraceptivele sunt exemple de clase de medicamente la care lipsa eficacităţii trebuie să fie considerată subiect al rapoartelor de urgenţă.
2. (3) Procesul de raportare trebuie tăcut raţional; raportarea trebuie făcută cu discernământ (de ex. antibioticele utilizate pentru tratamentul bolilor care pun în pericol viaţa dar c·are nu sunt de fapt adecvate agentului infecţios respectiv nu trebuie să fie raportate).
3. (4) În cazul infecţiilor care pun în pericol viaţa iar lipsa de eficacitate pare a se datora dezvoltării unei tulpini noi rezistente a bacteriei care anterior
  
  era sensibilă la produsul utilizat, situaţia trebuie să fie raportată în regim de urgenţă.
  
  Art. 54. – Lipsa eficacităţii la agenţii antineoplazici nu trebuie raportată de obicei ca raport urgent decât dacă lipsa eficacităţii indică o schimbare a raportului beneficiu/risc cum ar fi o eficacitate mai mică decât cea aşteptată sau un număr mai mare sau o rată mai mare decât s-a aşteptat a deceselor datorate progresiei bolii.
VII.6 Raportarea supradozajului şi abuzului

Art. 55. – DAPP trebuie să raporteze în regim de urgenţă autorităţii competente adecvate cazurile de supradozaj (accidental sau intenţionat) şi abuz care duc la apariţia reacţiilor adverse grave suspectate (apărute în România) sau grave şi neaşteptate (apărute în afara României) concordanţă cu cerinţele menţionate în CAPITOLUL VI Raportarea reacţiilor adverse).

Art. 56. – Aceasta trebuie să includ rapoartele care indică faptul că administrarea medicamentului a dus la o intenţie de suicid şi la o supradoză ulterioară. cu medicamentul suspectat sau alt medican1ent.

Art. 57. – (1) Rapoartele privind supradozajul şi abuzul care nu sunt asociate cu reacţii adverse nu trebuie raportate ca reacţii adverse.
1. (2) Acestea trebuie urmărite într-o manieră de rutină pentru a se asigura că inforrnaţia este cât se poate de completă din punctul de vedere al simptomdor precoce, al tratamentului şi rezultatului supradozajului.
VII.7 Raportarea utilizării greşite

Art. 58. – DAPP trebuie să colecteze orice informaţie disponibilă în legătură cu produsele lui în ceea ce priveşte utilizarea greşită care poate avea un impact asupra evaluării raportului beneficiu/risc şi să raporteze în regim de urgenţă, la autoritatea competentă adecvată, cazurile de utilizare greşită care conduc la apariţia de reacţii adverse grave suspectate (în România) sau grave şi neaşteptate (în afara României).

CAPITOLUL VIII

Rapoartele periodice actualizate referitoare Ia siguranţă

VIII.l Introducere

Art. 59. – (1) Odată ce medicamentul este autorizat în România, chiar dacă nu este comercializat, DAPP este solicitat să depună pentru examinare raportul periodic actualizat referitor la siguranţă.

(2) In mod normal, rapoartele periodice actualizate referitoare la

siguranţă trebuie elaborate la fiecare 6 luni în primii doi ani după ce produsul

a fost autorizat în UE, apoi anual în următorii 2 ani, cu ocazia primei reautorizări, şi apoi la fiecare 5 ani odată cu reautorizările ulterioare.
(3) Există situaţii când_ciclul poate fi reînceput sau când se poate admite o scutire a cerinţei privitoare la intervalul de 6 luni şi anual.
(4) Aceasta este explicat în secţiunea VIII.2.5.2 Circumstanţe care permit

amendar1!a ciclului de depunere a RPAS.

Art. 60. – (1) 1n cazul medicamentelor autorizate prin procedură centralizată, rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă trebuie trimise ANM, autorităţilor competente ale tuturor ţărilor EEA şi la E11EA.

(2) Este de aşteptat ca în această perioadă DAPP să furnizeze rezumate succinte cu infmmaţii împreună cu o evaluare critică a raportului beneficiu/risc al medicamentului în contextul informaţiilor noi sau a informaţiilor modificate din perioada post-autorizare.
(3) Această evaluare trebuie să stabilească dacă sunt necesare investigaţii ulterioare şi dacă trebuie făcute modificări ale autorizaţiei de punere pe piaţa, ale rezum.atului caracteristicilor produsului şi prospectului pentru pacient sau ale publfoităţii produsului.

VIII.2 P.rincipii generale
1. VIII.2.1 U:p. raport pentru produse conţinând o substanţă activă autorizată pentru un singur deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă
  
  Art. 61. – (1) 1n mod normal, toate formele şi fonnulările precum şi toate indicaţiile pentru o substanţă activă farmacologic conţinută în medicamentele autorizat,e pentru un singur DAPP pot fi acoperite într-un singur raport periodic actualizat referitor la siguranţă.
  1. (2) In cadrul unui singur raport periodic actualizat referitor la siguranJă poate fi potrivită prezentarea separată a datelor referitoare la diferite forme de dozaj, la indicaţii terapeutice sau categorii de populaţie (copii faţă de adulţi).
    
    Art. 62. – (1) Dacă este acordată DAPP o autorizaţie de punere pe piaţă ulterioarii, pentru un produs care conţine aceeaşi substanţă activă cu aceea pentru care s-a acordat autorizaţia anterioară aceluiaşi DAPP, data de încheiere: a primirii infonnaţiei pentru rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă pentru primul produs trebuie în mod normal să fie utilizată işi pentru următoarele RPAS comune acoperind primul şi unnătoarele produse.
    1. (2) Ciclul de transmitere va fi reînceput în mod nonnal odată cu
      
      acordarea următoarei autorizaţii de punere pe piaţă dacă nu sunt stabilite alte condiţii în termenii acordării autorizaţiei de punere pe piaţă (a se vedea secţiunea VIIl.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere aRPAS).
    2. (3) In acest caz RPAS comune prezentate pentru ultima autorizaţie de punere pe piaţă conform ciclului de transmitere cuprind datele pentru toate produsele anterioare.
2. VIII.2.2 Produse care conţin combinaţii de substanţe active
  
  Art. 63. – (1) Pentru combinaţii de substanţe care sunt autorizate individual, informaţia privind siguranţa utilizării combinaţiei fixe poate fi raportată fie într-un RPAS separat fie inclusă ca prezentări separate în raport pentru fiecare dintre componenţi separat, în funcţie de circumstanţe.
  1. (2) Este considerată esenţială referirea încrucişată la toate RPAS.
3. VIII.2.3 Scopul general al informării
  
  An. 64. – (1) Toate datele clinice şi non-clinice relevante privind siguranţa trebuie să acopere numai perioada raportului (informaţiile intervalu:tui) cu excepţia informaţiilor ref ritoare la datele privind statutul legal al cererilor de autorizare şi reautorizărilor, precum şi date despre reacţiile adverse grave nelistate (a se vedea secţiunea VIII.2:5.4 Informaţii de referinţă privind siguranţa).
  1. (2) Acestea trebuie să fie fumizate atât pentru perioada în cauză cât şi ca tabele rezumative conţinând infomiaţii cumulative începând de la Data de Naştere Internaţională (DNI).
    
    Art. 65. – (1) Principala preocupare a raportului trebuie să o constituie reacţiile adverse.
    
    (2) In afară de cazul când este indicat altfel de medici, toate evenimentele (experienţele) adverse raportate spontan trebuie considerate ca fiind reacţii adverse la medicament; pentru cazurile din cadrul studiilor .clinice şi cele din literatură acestea pot fi excluse numai dacă se consideră şi de către raportor şi de către producător sau sponsor că nu sunt în legătură cu produsul.
    
    Art. 66. – (1) Lipsa eficacităţii, mai ales în cazul medicamentelor utilizate pentru tratamentul situaţiilor care pun în pericol viaţa precum şi a altor câtorva produse contraceptive şi vaccinuri (a se vedea secţiunea VII.5 Lipsa eficacităţii), poate reprezenta un risc semnificativ şi în acest sens poate fi o problemă de siguranţă.
    
    (2) Aceste tipuri de cazuri trebuie discutate în cadrul RPAS (a se vedea
    
    secţiuneil VIII.3.8.1 Informaţii în legătura cu eficacitatea).
    
    Art. 67. – ( l) O creştere a frecvenţei rapoartelor pentru reacţii adverse cunoscute a fost considerată în mod tradiţional ca o informaţie nouă, relevantii.
    1. (2) Deşi astfel de creşteri ale frecvenţei de raportare trebuie să fie
      
      comentate în RPAS, nu este posibilă fumizarea unor ghiduri specifice
      
      referitoare la ceea ce reprezintă creşterea raportării sau metodele care trebuie să fie utilizate pentru cuantificarea acestei creşteri.
    2. (3) DAPP trebuie să fumizeze detalii privind metodele care au fost utilizate ln această problemă.
    3. (4) In astfel de situaţii trebuie utilizat raţionamentul pentru a aprecia dacă datele reflectă o schimbare semnificativă în apariţia reacţiilor adverse sau a profilului de siguranţă şi dacă poate fi propusă o explicaţie pentru o astfel de modificare (de exemplu populaţia expusă, durata expunerii).
4. VIII.2.4 Produse autorizate pentru mai mulţi deţinători ai autorizaţiei de punere pe piaţă
  
  Art. 68. – (1) Dacă un produs este autorizat pentru mai mult de un DAPP, depunerea de RPAS comune este acceptată cu condiţia ca produsele să rămână identice şi numai dacă RPAS sunt depuse independent de sau în numele DAPP respectiv pentru produsul său.
  1. (2) Data de încheiere a primirii informaţiilor trebuie să se bazeze pe data de naştere utilizată pentru primul produs autorizat.
    
    Art. 69. – Când datele primite de la o companie/companii partener i/partenere pot contribui semnificativ la analiza siguranţei şi pot influenţa orice modificări propuse sau efectuate ale informaţiilor despre produs ale DAPP care raportează, aceste date trebuie să fie incluse (indicând sursa lor) şi discutate în RPAS, chiar dacă se ştie că sunt incluse în RPAS al altui DAPP.
    
    VIll.2.5 Frecvenţa reexaminării şi raportării
5. VIII.2.5 .1 Cerinţele de raportare privind raportul periodic actualizat referitor la siguranţă
  
  Art. 70. – RPAS trebuie depuse la următoarele intervale de timp de la
  
  Data de Naştere Europeană pentru toate medicamentele, exceptând cazul în care autorizaţia de punere pe piaţă are prevederi diferite (a se vedea secţ. VIIl.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a RPAS şi VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS în acord cu DNI), după cum urmează:
  - – imediat după solicitare
  - – la fiecare 6 luni în primii doi ani după autorizare
  - – anual în următorii doi ani
  - – la prima reautorizare
  - – la fiecare al cincilea an, o dată cu reautorizarea
  Art. 71. – Dacă DAPP depune un Raport Cumulativ Prescurtat al cărui conţinut este descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat, sunt acceptate RPAS multiple Ia 6 luni.
  
  Art. 72. – Data de încheiere a primirii informaţiilor poate fi stabilită în acord cu Data de Naştere Europeană (DNE) sau Data de Naştere Internaţională a produsului.
  
  Art. '73. – Fiecare RPAS trebuie să acopere perioada de timp de la ultimul raport ac1ualizat şi trebuie depus în termen de 60 zile de la ultima data de încheiere a primirii informaţiilor.
  
  Art. 74. – (1) DAPP trebuie să depună RPAS împreună cu cererea de reînnoire a autorizaţiei cu.cel puţin trei luni înainte de expirarea autorizaţiei de punere pe piaţă în România.
  1. (2) Aceasta poate fi depusă chiar mai devreme pentru a uşura coordonarea cu ciclul regulat de depunere a RPAS.
  2. (3) DAPP trebuie să-şi definitiveze dat le nu mai târziu de 60 zile înainte
    
    de depunerea cererii de reautorizare.
  3. (4) RPAS trebuie să acopere intervalul de timp de la ultimul RPAS.
  4. (5) Pentru prima reautorizare, trebuie fumizat ultimul RPAS de 6 luni; pentru; unnătoarea reautorizare RPAS trebuie fumizate fie ca un singur RPAS pe toţi 5 anii, fie ca RPAS separate la 6 luni sau anuale acoperind în total 5 ani împre:ună cu un Raport Cumulativ Prescurtat (descris în secţiunea VIII.4 Conţinutul RPAS tip Raport Cumulativ Prescurtat).
  VIIl.2.5.2 Circumstanţe care permit amendarea ciclului de depunere a raportului periodic actualizat referitor la siguranţă
  
  Art. 75. – (I) Depunerea RPAS este parte a condiţiilor normale ale .. autorizaţiei de punere pe piaţă.
  1. (2) Depunerea mai frecventă poate fi solicitată ca o condiţie a autorizării.
  2. (3) [n anumite circumstanţe poate fi adecvată depunerea mai puţin frecventă a acestora.
  Art. 76. – (1) Dacă este propus un amendament, solicitantul trebuie să
  
  depună, ca parte a cererii pentru autorizaţia de punere pe piaţă, o cerere motivată pentru amendamentul care, dacă se aprobă, devine parte a condiţiilor autorizăr:li.
  1. (2) Dacă se solicită un amendament după autorizare, o astfel de cerere
    
    trebuie sii urmeze procedurile pentru variaţia tip II.
    
    Art. 77. – (1) Dacă este acceptată cererea pentru un amendament, autoritatea competentă va specifica amendamentele.
    1. (2) Depunerea RPAS cu o frecvenţă mai mică decât o dată la fiecare 5
      
      ani nu este posibilă deoarece RPAS este o parte integrală a cererii de reînnoire a autorizaţiei.
    2. (3) )Pot exista circumstanţe când autorităţile solicită un amendament al acestui ci.du.
      
      Art. 78. – (1) Domeniile în care poate fi luat în considerare un amendan1ent la ciclul depunerii RPAS includ:
      1. a) noi indicaţii, forme farmaceutice, căi de administrare sau grupuri de populaţie: faţă de cele de la autorizarea iniţială pentru substanţa activă;
      2. b) autorizaţie nouă pentru un produs care are:
        
        – aceeaşi compoziţie cantitativă şi calitativă în termenii substanţei active şi a excipienţilor şi
        
        aceeaşi formă farmaceutică şi aceeaşi cale de administrare ca medicamentul autorizat anterior; medicamentul autorizat anterior trebuie să fi fost utilizat pe scară largă într-unul sau mai multe state membre ale UE cu aceeaşi/aceleaşi indicaţie/indicaţii şi ar trebui să aibă o eficacitate bine recunoscută şi un nivel de siguranţă acceptabil pentru aceleaşi indicaţii terapeutice.
      3. c) dacă un medicament autorizat în UE prin procedura de recunoaştere mutuală a avut o autorizaţie în SMR pentru 1 an sau mai mult înaintea· autorizării prin recunoaştere mutuală.
    Art. 79. – (1) Dacă a existat o perioadă mare de timp intre lansarea produsului oriunde în lume şi data autorizării (de ex. mai mult de 1 an), periodicitatea RPAS poate fi revizuită. •
    
    (2) Aniversarea zilei de naştere în timpul anului care precede prima lansare poate fi aleasă pentru determinarea periodicităţii ulterioare a RPAS.
    
    ·Vlll.2.5.3 Elaborarea raportului periodic actualizat referitor la siguranţă în acord cu data de naştere internaţională
    
    Artă 80. – (1) Medicamentele care sunt de asemenea autorizate şi în afara
    
    UE pot avea şi o DNI.
    
    (2) Aceasta este data primei autorizaţii de punere pe piaţă pentru produs acordată DAPP în orice ţară din lume.
    
    (3) Pentru medicamentele autorizate pentru prima dată în UE, DNE este
    
    DNI.
    
    ) Pentru considerente administrative, dacă este dorit de DAPP, DNI poate fi desemnată ultima zi a aceleaşi luni în care a fost autorizat produsul.
    
    Art. 81. – (1) Cu scopul de a armoniza RPAS la nivel internaţional, DAPP poate utiliza DNI pentru a determina data de încheiere a primirii informaţiilor în UE mai degrabă decât DNE.
    
    (2) Dacă este utilizată DNI, prima dată de încheiere a primirii informaţiilor trebuie să fie în 6 luni de la data autorizaţiei de punere pe piaţa în UE, dacă nu au fost stabilite alte solicitări la momentul acordării autorizafiei.
  2. (3) Indiferent dacă este utilizată DNI sau DNE, RPAS trebuie depus întotdeauna în 60 zile după data de încheiere a primirii informaţiilor.
  VIII.2.5.4 Informaţii de referinţă privind siguranţa
  
  Art. 82. – (1) Obiectivul unui RPAS este de a stabili dacă datele înregistrate în timpul perioadei de raportare sunt în concordanţă cu informaţiile anterioare privind siguranţa produsului şi de a indica dacă trebuie să fie făcute modificări ale informaţiilor produsului.
  
  (2) Pentru a realiza această comparaţie sunt necesare informaţii de referinţă.
  
  Art. 83. – Existenţa unei surse de informaţii de referinţă ar uşura
  
  abordarea practică, eficientă şi consistentă a evaluării siguranţei şi ar face RPAS un raport unic acceptat în toate zonele.
  
  Art. :84. – (1) Este o practică comună pentru DAPP să elaboreze propriul Document al Companiei cu Informaţii Es_enţiale (DCIE) care să cuprindă materiale]e referitoare la siguranţa, indicaţiile, dozarea, farmacologia şi alte informaţii privind produsul.
  
  (2) O opţiune practică pentru fiecare DAPP în vederea raportării periodice este de a utiliza, ca referinţă, informaţiile privind :siguranţa conţinute în propriile documentele centrale DCIE, la care se va face referire ca DocUinent al Companiei cu Informaţii privind Siguranţa (DCIS).
  
  Art. 85. – (1) In scopul raportării periodice de siguranţă, DCIS constituie baza pen1ru a aprecia dacă o reacţie adversă la medicament este deja listată sau încă nelistată, termeni care au fost introduşi pentru a se putea face
  - • dife’renţierea de terminologia uzuală a caracteristicii de a fi aşteptată care este utilizată în asociere cu informaţiile aprobate pentru produs.
  1. (2) Rezumatul caracteristicilor produsului din UE sau informaţiile produsului aprobat la nivel local continuă să fie documentul de referinţă pe care este bazată caracteristica reacţiei adverse de a fi aşteptată în vederea raportării locale de urgenţă referitoare la siguranţă în perioada post-autorizare.
    
    VIII.2.5.5 Prezentarea datelor privind istoricul cazurilor individuale VIII.2.5.:5.1 Surse de informare
    
    Art. 86. – Informaţiile privind cazurile de reacţii adverse de care dispun DAPP şi care trebuie incluse în RPAS provin din următoarele patru surse:
    1. a) Rapoarte directe către DAPP (sau sub controlul DAPP)
      - – s_emnalări spontane de la medici
      - – studii clinice sponsorizate de DAPP sau utilizarea la anumiţi pacienţi (compas:;ionate use)
  1. b) Date din literatură
  2. c) Sistemele de raportare a reacţiilor adverse ale autorităţilor competente
    - – semnalări spontane şi nespontane
  3. d) Date din alte surse
    - – raportări de reacţii adverse, schimbate între parteneri contractuali
    - – date din registre speciale aşa cum sunt cele păstrate în centrele de monitorizare a toxicităţii de organ.
    - – rapoarte elaborate de către centrele de control a intoxicaţiilor
    - – bazele de date epidemiologice
      
      VIIl.2.5.5.2 Descrierea reacţiei
      
      Art. 87. – DAPP va utiliza pentru descrierea reacţiilor adverse din cadrul RPAS t,ermeni aparţinând oricărei terminologii standard ("vocabular controlat" sau "dicţionar de codificare").
      
      Art. 88. – (I) Oricând e posibil, pentru descrierea reacţiilor adverse trebuie utilizaţi termenii folosiţi de raportor.
      1. (2) Când termenii utilizaţi de raportor pentru definirea reacţiei nu sunt corespunzători şi semnificativi din punct de vedere medical, DAPP trebuie să folosească cea mai bună alternativă compatibilă cu termenii reacţiei din propriul dicţionar de reacţii adverse pentru a asigura cea mai exactă reprezentare posibilă a termenilor originali.
      2. (3) ln astfel de circumstanţe trebuie să se aibă în vedere următoarele:
        
        – pentru ca informaţiile să fie disponibile la cerere, datele exacte (cuvânt cu cuvânt) furnizate de către raportor trebuie să fie păstrate în arhivă (în limba originală şi/sau sensul medical tradus în engleză dacă este posibil)
        
        – în absenţa diagnosticării de către medicul care raportează, o sugestie de diagnostic pentru complexul de simptome poate fi făcută de către DAPP şi utilizată pentru a descrie cazul, în plus faţă de prezentarea semnelor, simptomelor şi datelor de laborator raportate individual
        
        – dacă DAPP nu este de acord cu diagnosticul care este fumizat de către medic, acesta îşi poate exprima dezacordul în cadrul listării cazurilor (a se vedea se,;;ţiunea VIIl.3.7.3 Studiile publicate)
        
        – DAPP trebuie să raporteze şi să încerce să înţeleagă toate informaţiile fumizate: în raportul de caz (de exemplu anomalii ale testelor de laborator la care nu ;e face referire/care nu sunt evaluate de către raportor.
      Art. 89. – Dacă este necesar şi relevant, pot fi prezentate în enumerarea cazurilor două tipuri de descrieri pentru semne, simptome sau diagnostic: întâi reacţia aşa cum a fost raportată în original; apoi dacă este diferită, interpretarea medicală făcută de DAPP (identificată prin asterisc sau altă metodă),
      
      VIII.2.5.5.3 Inregistrări prin listarea cazurilor şi/sau tabele rezumative
      
      Art. 90. In funcţie de tipul sau sursa lor, cazurile de reacţii adverse disponibile trebuie să fie prezentate sub formă de liste ale cazurilor şi/sau tabele rezumative.
      
      Art. 91. – O înregistrare sub formă de listă a cazurilor fumizează infonnaţii. cheie dar nu neapărat toate detaliile colectate în mod obişnuit în cazuri individuale; acest mod de înregistrare este de folos autorităţii competente pentru identificarea cazurilor pe care ar putea dori să le examineze complet prin solicitarea rapoartelor complete de caz.
      
      Art. 92. – (1) DAPP trebuie să elaboreze această listă a cazurilor cu o structură şi un conţinut logic pentru cazurile raportate direct lor (sau sub controlul lor) (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) precum şi pentru cazurile primite de la autorităţile competente.
      1. (2) Ei ar trebui în mod obişnuit să facă acelaşi lucru şi pentru cazurile publicate (obişnuit bine documentate; da
      2. (3) Introducerea cazurilor individuale din surse secundare sau terţiare cum sunt partenerii contractuali şi registrele speciale (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Sur-se de informare) ar putea să nu fie posibilă rară standardizarea componentelor datelor sau să nu fie potrivită datorită lipsei informaţiilor iar o reprocesare sau reintroducere a unor astfel de informaţii de către DAPP ar putea fi inutilă.
      3. (4) De aceea, în aceste circumstanţe tabelele rezumative sau o posibilă
      trecere în revistă narativă a acestor date sunt considerate acceptabile.
      
      Art. 93.'- (1) In plus faţă de înregistrările sub formă de liste a cazurilor individuale, trebuie să fie în mod obişnuit prezentate tabelele rezumative cu termenii reacţiilor adverse pentru semneJ simptome şi diagnostice interesând toţi pacienţii, pentru a furniza o vedere de ansamblu.
      1. (2) Astfel de tabele trebuie să fie bazate pe datele din listele cazurilor (de exemplu toate reacţiile adverse grave şi toate reacţiile adverse care nu sunt grave şi nu sunt listate), dar de asemenea şi pe alte cazuri pentru care trecerea în liste nu este solicitată (de exemplu reacţii adverse care nu sunt grave şi care sunt listate).
      2. (3) Detalii se găsesc în secţiunile VIII.3.6.2 Cazuri prezentate sub fonna de liste şi VIII.3.6.4 Tabele rezumative
VIII.3 Model pentru. raportul periodic actualizat referitor la farmacovigilenţă

Art. 94. -(1) Unnătoarele secţiuni prezintă un model de RPAS.

(2) 1n fiecare secţiune sunt fumizate recomandările referitoare la informatiile ce trebuie incluse.
1. VIII.3.1 Introducere
  
  Art. 95. – DAPP trebuie să facă o prezentare scurtă dar completă a produsul-Ji, astfel încât raportul să poată fi de sine stătător dar este de asemenea pus în legătură cu rapoartele şi circumstanţele anterioare.
  
  Art. 96. – (1) Trebuie făcută referire nu numai la produsul/produsele acoperit/acoperite de raport ci şi la cele excluse.
  1. (2) Excluderile trebuie să fie explicate; ele pot fi cuprinse într-un raport separat (de ex. pentru un produs care este o combinaţie).
    
    Art. 97. – Dacă este cunoscut că un RPAS pentru acelaşi/aceleaşi produs/produse va/vor fi depus/depuse de un alt DAPP iar o parte a datelor sunt incluse în raport (a se vedea secţiunea VIII.2.4 Produse autorizate pentru mai mult de un DAPP), trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei duplicatdor.
2. VIII.3.2 Statutul autorizaţiei de punere pe piaţă la nivel mondial

Art. 98. – Această secţiune a raportului fumizează informaţii cumulative. Art 99. – Următoarele informaţii trebuie flmizate de obicei sub forma unor tabele pentru toate ţările în care a fost luată o decizie de către autorităţile

competente privind punerea pe piaţă referitoare la următoarele aspecte:

– datele autorizaţiei de punere pe piaţă şi reînnoirea ulterioară;
– odce modificare a autorizatiei cum ar fi limitarea indicatiilor dacă este

relevant pentru siguranţă; ' '
– indicaţii de tratament şi grupuri speciale de populaţie acoperite de autorizatia de punere pe piaţă, când sunt relevante;
– lipsa aprobării -incluzând explicaţii din partea autorităţii competente;

-retragerea de către companie a unei cereri de autorizare depusă dacă. este în legătură cu siguranţa sau eficacitatea;
– da.ta lansării;
– denumirea comercială.

Art. 100. – (1) In mod specific indicaţiile de utilizare, populaţia tratată (de ex. copii faţă de adulţi) şi formele de dozaj vor fi aceleaşi în multe sau chiar cea mai mare parte a ţărilor în care produsul este autorizat.

(2) Când există diferenţe importante care ar putea reflecta diferite tipuri de expunere a pacienţilor, acest tip de informaţii trebuie anunţate.
(3) Anunţarea informaţiilor menţionate la alineatul (2) este importantă în special dacă există diferenţe semnificative în informaţiile despre siguranţă nou raportate care sunt în relaţie cu astfel de expuneri diferite.

Art. 1OI. – Dacă este •mai convenabil şi mai util, poate fi considerată

potrivit t depunerea unor tabele separate privind statutul legal pentru diferitele utilizări sau forme ale produsului.

Art. 102. – Inregistrarea ţărilor se face în ordinea cronologică a autorizărilor; tabelul 1.1 fumizează un exemplu în acest sens.

VIIl.3.3 Actualizarea acţiunilor întreprinse de autoritatea competentă sau de deţinătontl autorizaţiei de punere pe piaţă din motive de siguranţă

Art. 103. – Această secţiune trebuie să includă detalii ale următoarelor tipuri de acţiuni în legătură cu siguranţa care au fost luate în timpul perioadei acoperite de raport şi între data de încheiere a primirii informaţiilor şi depunere.a raportului:

– retragerea sau suspendarea autorizaţiei de punere pe piaţă;
– nereînnoirea autorizaţiei de punere pe piaţă;
– restricţii în distribuţie;
– sm.pendarea studiului clinic;
– modificarea dozajului;
– modificări ale populaţiei ţintă sau a indicaţiilor;
– modificări ale formulării;
– restricţii urgente din motive de siguranţă.

Art. 104. – Raţionamentele privind siguranţa care au condus la aceste acţiuni trebuie să fie descrise şi adăugate în documentaţie; trebuie descrisă de_

asemenea în copii adăugate, orice comunicare c,u medicii (de exemplu

scrisorile "Stimată doamnă/ Stimate domnule doctor'') ca rezultat al unei astfel de acţiuni.

VIII.3.4 :Modificări ale informaţiilor de referinţă privind siguranţa

Art. 105. – (1) Trebuie utilizată ca referinţă versiunea DCIE cu DCIS în vigoare la începutul perioadei acoperite de raport.

(2) Trebuie numerotată, datată şi adăugată la RPAS şi cuprinde data ultimei revizuiri;

Art. 106. – (1) Modificările DCIS precum noi contraindicaţii, precauţii, atenţion iri, reacţii adverse sau interacţiuni făcute deja în timpul perioadei acoperite de raport trebuie să fie descrise clar cu prezentarea secţiunilor modifica.te.

(2) DCIS revizuit trebuie să fie utilizat ca referinţă pentru viitorul raport şi viitoarea perioadă.

Alt. 107. – (1) Cu excepţia situaţiilor de urgenţă, poate fi necesar un anumit i:t1terval de timp înainte de a introduce modificările ce se intenţionează a fi făcute la nivelul materialelor cu informaţii despre produs furnizate celor

• care prescriu produsul, farmaciştilor şi consumatorilor.

(2) De aceea, în timpul acestei perioade, documentul de referinţă amendat (DCIS) poate conţine mai multe informaţii listate decât informaţiile despre produs existente în multe ţări.

A.ii. 108. – (1) Când există diferenţe semnificative între informaţiile din DCIS şi cele din rezumatul caracteristicilor produsului din UE (sau informaţiile de bază oficiale/documentele cuprinzând informaţiile despre produs f.probate în ţară), DAPP trebuie să elaboreze un scurt comentariu în care să descrie diferenţele locale şi consecinţele lor asupra întregii evaluări a siguranţl!i şi asupra acţiunilor propuse sau iniţiate.

(2) Acest comentariu poate fi fumizat într-o scrisoare explicativă sau altă anexă care însoţeşte depunerea locală a RPAS.

VIIl.3.5 Expunerea pacientului

A.11. 109. – (1) Când este posibil, evaluarea expunerii pacientului trebuie ;;ă acopere aceeaşi perioadă ca aceea a datelor provizorii privind siguranţa.

(2) Deşi este recunoscut că de obicei sunt greu de obţinut şi de validat date exacte privind expunerea, trebuie să fie furnizată o estimare a numărului de pacienţi expuşi alături de metoda utilizată pentru a obţine estimarea.
(3) Dacă este impo ibil de apreciat numărul pacienţilor trebuie să fie prezentată o explicaţie şi o justificare.
(4) In locul ei sunt considerate adecvate alte moduri de apreciere a expunedi aşa cum sunt zile/pacient, numărul de prescripţii sau numărul de unităţi de dozaj; trebuie explicată metoda utilizată.
(5) Dacă acestea sau alte moduri mult mai precise nu sunt disponibile, poate fi utilizat volumul vânzărilor.
(6) Conceptul „doza zilnică definită” poate fi utilizat în realizarea

evaluării expunerii pacientului.
(7) Când este posibil şi relevant, trebuie furnizate date despre sex şi vârstă (în special copil faţă de adult).

Art. 11O. – Când un tip de rapoarte indică o problemă potenţială, trebuie

prezenta.te, dacă sunt disponibile, detalii de ţară (cu doza zilnică recomandată local) sa.u alte date (de exemplu indicaţii, forme de dozaj).

Art. 111. – (1) Când în RPAS sunt incluse date din studiile clinice trebuie furnizat numitorul/numitorii relevant/relevanţi.

(2) Pentru studiile în desfăşurare şi/sau de tip "orb" trebuie făcută o

evaluart: a expunerii pacientului.

VIll.3.6 Prezentarea istoricului cazurilor individuale VIll.3.6.1 Consideraţii generale

Art. 112. – (I) Date ulterioare ale cazurilor individuale pot fi obţinute

după includerea lor în RPAS.

(2) Dacă astfel de informaţii sunt relevante pentru interpretarea cazului (impact semnificativ asupra descrierii sau analizei cazului) noile informaţii

trebuie să fie prezentate în următorul RPAS iar corectarea sau clarificarea trebuie notate corelat cu descrierea iniţială a cazului.

Art. 113. – (1) Cu privire la literatură, DAPP trebuie să monitorizeze reviste medicale şi ştiinţifice recunoscute care conţin informaţii privind siguranţa relevante pentru produsele lor şi/sau să facă uz de unul sau mai multe servicii de evaluare/conspectare a literaturii în acest scop.

(2) Cazurile publicate, pot de asemenea, să fi fost primite ca şi cazuri spontane, să provină din studii clinice sponsorizate sau din alte surse.
(3) Trebuie avută grijă pentru a include astfel de cazuri o sigură dată.
(4) De asemenea, nu are importanţă care este „sursa primarăn a cazului; dacă există o publicaţie, aceasta trebuie să fie notată şi menţionată ca referinţă bibliografică.

VIII.3.6.2 Cazuri prezentate sub forma de liste

Art. 114. – (1) Această prezentare permite evitarea duplicatelor cazurilor : aportate din literatură şi din sursele autorităţilor competente.

(2) Ifraceastă listare trebuie incluse unnătoarele tipuri de cazuri:
- – toate reacţiile adverse grave şi reacţiile care nu sunt grave şi nu sunt listate, provenite din semnalările spontane;
  
  -toate reacţiile grave (atribuite medicamentului fie de către,investigator fie de că.tre sponsor), disponibile din studii sau din utilizarea la anumiţi pacienţi (compassionate use);
- – toate reacţiile grave şi reacţiile care nu sunt grave nelistate provenite din literatură;
- – toate reacţiile grave provenite de la autorităţile competente.
Art. 115. – (1) Colectarea şi raportarea reacţiilor adverse listate care nu sunt grave nu este obligatorie.

(2) :Prezentarea sub formă de liste a reacţiilor adverse listate raportate spontan care nu sunt grave şi care au fost colectate se depun ca o anexă la RPAS numai atunci când se solicită de către autoritatea competentă.
VIII.3.6.3 Prezentarea listată a cazurilor

Art. 116. – (1) Listarea cazurilor (a se vedea tabelul 1.4) trebuie să includă fiecare pacient numai o singură dată, indiferent de cât de multe reacţii adverse sunt raportate pentru caz.

(2) Dacă este mai mult de o reacţie, acestea trebuie să fie toate menţiona.te dar cazul trebuie să fie listat sub reacţia adversă cea mai gravă (semn, simptom sau diagnostic), aşa cum a apreciat DAPP.

Art. 117. – (1•) Este posibil ca acelaşi pacient să manifeste reacţii adverse diferite în ocazii diferite (săptămâni separate în timpul unui studiu clinic).
1. (2) Astfel de experienţe vor fi probabil tratate ca rapoarte separate.
2. (3) In astfel de circumstanţe, acelaşi pacient poate apoi să fie inclus în listare mai mult decât o dată şi listarea trebuie să fie făcută cu referinţe încrucişate, atunci când este posibil.
3. (4) Cazurile trebuie să fie organizate respectând schema de clasificare standard pe sisteme şi organe,
  
  Art. 118. – Când sunt depuse RPAS comune pentru produsele comercializate de doi sau mai mulţi DAPP, listarea cazurilor ar trebui să reflecte întotdeauna numele substanţei active/medicamentului aşa cum a fost raportat de către primul raportor.
  
  Art. 119. – Următoarele titluri trebuie incluse în mod obişnuit în listarea cazurilor:
  - – numărul de referinţă al DAPP pentru caz
  - – ţara în care s-a produs cazul
  - – sursa (de ex. studiu clinic, literatură, spontan, autoritate competentă)
    
    -vârsta şi sexul
  - – doza zilnică a produsului suspectat (şi dacă este relevant forma de dozaj sau calea de administrare)
  - – da1a începerii reacţiei (dacă nu este disponibilă, se trece o estimare optimă a timpului dintre începerea reacţiei şi .iniţierea tratamentului); pentru o reacţie cunoscută ca apărând după oprirea tratamentului se trece o estimare a timpului de întârziere a reacţiei.
  - – datele tratamentului; dacă nu sunt disponibile se trece cea mai bună estimare a duratei tratamentului.
  - – de:;crierea reacţiei aşa cum a fost raportată şi când este necesar aşa cum a fost interpretată de către DAPP (traducere în engleză când este necesar) (a se vedea secţiunea VIIl.2.5.5.2 Descrierea reacţiei).
  - – rezultatul la nivelul pacientului (la nivelul cazului) de ex. rezolvat, letal, ameliorat, sechele, necunoscut; acesta trebuie să indice consecinţele reacţiei/ reacţiilor pentru pacient, folosind pentru multitudinea de reacţii cea mai gravă urmare.
  - – comentarii dacă sunt relevante (de ex. evaluarea cauzalităţii dacă
producătorul nu este de acord cu raportorul; medicaţia concomitentă suspectată a juca un rol direct sau prin interacţiuni în generarea reactiei; indicaţiil.e de tratament pentru produsul/produsele suspectat/suspectate; rezultatele întreruperii administrării/reluării administrării dacă sunt disponibile).

Art. 120. – In funcţie de produs sau circumstanţe, poate fi util sau practic, de a avea mai mult decât o listare a cazurilor aşa cum sunt pentru diferite forme de dozaj sau indicaţii, dacă astfel de diferenţieri facilitează prezentarea şi interpretarea datelor.
VIII.3.6.4 Tabele rezumative

Art. 121. – (1) Trebuie prezentat în mod obişnuit un rezumat întreg pentru fie:care listare a cazului.
1. (2) Aceste tabele conţin în mod obişnuit mai mulţi termeni decât pacienţi.
2. (3) Ar fi util de a avea tabele separate (sau coloane) pentru reacţiile
  
  grave şi pentru reacţiile care nu sunt grave, pentru reacţiile listate şi cele nelistate; poate fi adecvată utilizarea altor rubrici (de ex. sursa raportului). (a se vedea tabelul 1.3)
  
  Ari:. 122. – Când este necesar, trebuie să fie furnizate tabelele rezumative pentru reacţiile raportate spontan, listate care nu sunt grave (a se vedea secţiunea VIII.3.6.3 Prezentarea listată a cazurilor).
  
  Art. 123. – Termenii utilizati în aceste tabele trebuie să fie în mod obişnuit termenii folosiţi de DAPP pentru a descrie cazul (a se vedea secţiunea.VIII.2.5.5.2 Descrierea reacţiei).
  
  Art. 124. – (1) Cu excepţia cazurilor obţinute de la autorităţile competente, datele-.,referitoare la reacţiile adverse grave provenite din alte surse (a se vedea secţiunea VIII.2.5.5.1 Surse de informare) trebuie să fie prezentate în mod normal numai sub forma tabelelor rezumative.
  
  (2) Dacă este util, tabelele pot fi clasificate după sursa informaţiei sau
  
  ţară.
  
  Art. 125. – Când numărul cazurilor este foarte mic sau informaţia
  
  inadecvată pentru orice tip de tabele, este considerată ca fiind mai potrivită descrierea narativă decât un tabel formal.
  
  Art. 126. – (1) Aşa cum a fost descris anterior, datele din tabelele rezumative trebuie să fie datele intervalului Ia fel ca enumerarea din care au derivat.
  
  (2) Pentru reacţiile adverse care sunt şi grave şi nelistate trebuie să fie furnizată.o reprezentare cumulativă (de exemplu toate cazurile raportate la zi) în tabel/tabele sau narativă.
VIII.3.6.5 Analiza istoricului cazului individual efectuată de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Art 127. – (1) Această secţiune poate fi utilizată pentru scurte comentarii asupra datelor privind cazurile individuale; de exemplu pot fi prezentate discuţii asupra unor constatări particulare grave sau neaşteptate (natura 1,or, semnificaţia medicală, mecanismul, frecvenţa raportării, etc).
1. (2) Aici atenţia trebuie să fie concentrată asupra discuţiei privind cazul individual şi nu trebuie făcută confuzie cu evaluarea globală în cadrul evaluării. complete a siguranţei (a se vedea secţiunea VIIl.3.9 Evaluarea globală a siguranţei).

VIIl.3.7 Studii

Art. 128. – Trebuie să fie discutate toate studiile încheiate (non-clinice, clinice şi epidemiologice) care produc informaţii privind siguranţa, cu impact potenţial asupra informaţiilor produsului, toate studiile speciale planificate sau în desfăşurare şi studiile publicate care se adresează problemelor de siguranţii.

VIII.3.7.1 Studii analizate recent

Art. 129. – (1) Trebuie să fie descrise toate studiile relevante care conţin infonnaţii importante privind siguranţa şi studiile recent analizate în perioada raportării incluzând informaţiile provenite din investigaţiile epidemiologice, toxicologice şi de laborator.
1. (2) Rezultatele şi tipul studiului trebuie să fie prezentate clar şi concis acordându-se atenţie standardelor uzuale pentru descrierea şi analiza datelor, care sunt aplicate rapoartelor studiului clinic şi non-clinic.
2. (3) Trebuie să fie anexate copii ale rapoartelor complete numai dacă se consideră adecvat.
VIII.3.7.2 Planificarea unor studii noi privind siguranţa

Art. 130. – Trebuie să fie descrise noile studii planificate sau conduse special pentru a examina o problemă de siguranţă (reală sau ipotetică) (de ex. obiective, date de început, data de încheiere stabilită, numărul subiecţilor, rezumatul protocolului).

Art. 131. – (I) Când este posibil şi relevant, dacă o analiză provizorie a fost parte a planului studiului, trebuie să fie prezentate rezultatele provizorii ale studiului în desfăşurare.
1. (2) Când studiul este încheiat şi analizat, rezultatele finale trebuie să fie
  
  prezentate în următoarele RPAS aşa cum este descris în secţiunea VIIl.3.7.1 Studii analizate recent.
VIII.3.7.3 Studiile publicate

Art. 132. – Rapoartele din literatura medicală şi ştiinţifică, incluzând rezumatele relevante publicate ale întâlnirilor, conţinând constatări importante privind siguranţa (pozitive sau negative), trebuie să fie redate concis iar bibliografia trebuie menţionată.

VIII.3.8 Alte informaţii

VIIl.3.8, 1 Informaţii în legătura cu eficacitatea

Art. 133. – Pentru un produs utilizat în prevenirea sau tratamentul bolilor grave sau care pun în pericol viaţa, trebuie să fie descrisă şi explicată

raportarea lipsei de eficacitate relevantă medical, care poate reprezenta un risc semnificativ la nivelul populaţiei tratate.
1. VIII.3.8.2 Informatii recente
  
  Art. 134. – (1) In această secţiune trebuie prezentată orice informaţie importantă nouă, primită după ce baza de date a fost blocată pentru revizuirea şi elaborarea raportului.
  1. (2) Exemplele includ cazuri semnificative noi sau date ulterioare importante.
  2. (3) Aceste date noi trebuie să fie luate în consideraţie în cadrul evaluării

globale a siguranţei (a se vedea secţiunea VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranţei).

VIIl.3.9 Evaluarea globală a siguranţei

Art. 135. – (1) DAPP trebuie să fu izeze o analiză concisă a datelor prezentate, ţinând cont de orice informaţie recentă (a se vedea secţiunea VIIl.3.8.2 Informatii recente} urmată de evaluarea importanţei datelor colectate în timpul perioadei respective.

(2) DAPP trebuie să analizeze de asemenea experi!!nţa cumulată şi să evidenţieze orice nouă informaţie privind:
- – o schimbare a caracteristicilor reacţiilor listate (de ex. severitate, rezultat, populaţie ţintă)
- – reacţii grave nelistate, situate în perspectiva rapoartelor cumulate
  
  . – reacţii care nu sunt grave şi nu sunt listate
  
  ·– o creştere a frecvenţei raportării reacţiilor listate; incluzând comentarii, dacă se consideră că datele reflectă o modificare semnificativă a apariţiei reactiei adverse.
  
  ' Art. 136. – (I) Raportul trebuie de asemenea să se refere explicit la orice
  
  nouă problemă de siguranţă privind:
- – interacţiunile medicamentoase
- – experienţa privind supradozajul, intenţionat sau accidental ş1
  
  tratamentul lui
- – abuzul de medicamente sau întrebuinţarea greşită a acestora
- – experienţe pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alăptării
- – experienţe la nivelul grupurilor speciale de pacienţi (copii, vârstnici, insuficienţa de organ)
- – efectele tratamentului de lungă durată.

(2) Lipsa informaţiilor noi semnificative trebuie menţionată pentru fiecare aspect.

VIII.3. IO Concluzii

Art. 137. – Concluziile trebuie să:

– indice care date privind siguranţa nu raman în concordanţă cu experienţa anterioară acumulată şi cu informaţiile de referinţă despre siguranţii;
– specifice şi să justifice orice acţiune recomandată sau iniţiată.

Art. 138. – Luând decizia de a amenda RCP, DAPP trebuie să depună cerere di;: variaţie în acelasi timp cu RPAS sau, dacă nu este posibil, trebuie să stabileasGă un program pentru depunere.

VIII.4 Conţinutul raportului periodic actualizat referitor la siguranţă tip Raport Cumulativ Prescurtat

Art. 139. – (I) Raportul Cumulativ Prescurtat nu trebuie să repete informaţia deja inclusă în RPAS.

(2) Dacă este o necesitate, solicitantul trebuie să facă referire încrucişată la secţiunile relevante ale RPAS corespunzător.
(3) Raportul Cumulativ Prescurtat trebuie să includă următoarele aspecte:
- – estimarea expunerii pentru perioada acoperită, exprimată în număr de pacienţi;
- – tabele cumulative rezumative ordonate pe sisteme şi organe, gravitate sau caracteristica de a fi listată ;
- – o vedere de ansamblu a problemelor de siguranţă c e au apărut, au fost rezolvate sau sunt încă nerezolvate pe întreaga perioadă.

CAPITOLUL IX

Studii privind siguranţa efectuate în perioada post – autorizare şi sponsorizate de către companie

Art. 140. – (1) Este bine cunoscut că există o nevoie continuă de monitorizare a siguranţei medicamentelor aşa cum sunt ele utilizate în practica clinică.

(2) Schemele de raportare spontană fumizează precoce importante semnale de atenţionare privind riscul potenţial şi de asemenea furnizează o metodă de supraveghere continuă.
(3) De asemenea, pot fi necesare studii oficiale pentru a evalua siguranţa, în special pentru confinnarea, caracterizarea şi cuantificarea riscurilor

posibile identificate într-un stadiu precoce al dezvoltării produsului sau în timpul utilizării pe piaţa (a se vedea secţiunea X.1.1 Evaluarea beneficiilor).
(4) Astfel de studii pot fi utile în identificarea precoce a reacţiilor nesuspectate sau în confirmarea profilului siguranţei medicamentului în condiţiile de comercializare.

Art. 141. – Recomandările Regulilor de bună practică în studiul clinic

aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/2004 nu se aplică la studiile farmacoepidemiologice bazate pe observaţie.

IX.I Recomandări privind desfăşurarea studiilor

Art. 142. – Aceste recomandări se referă la conducerea studiilor sponsorizate sau parţial sponsorizate de către industria farmaceutică care evaluează. siguranţa la om a produselor cu autorizaţie de punere pe piaţă.

Art. 143. – (1) Ele se referă la toate studiile sponsorizate de companii care sunt realizate pentru evaluarea siguranţei produselor autorizate.

(2) Sunt incluse studii în care medicamentul este fumizat de compania care sponsorizează şi acelea în care medicamentul este prescris în mod normal, atât în practica generală cât şi în condiţii de spitalizare.

Art. 144. – (1) Recomandările fumizează un cadru care permite utilizarea unei varietăţi de metode pentru a evalua siguranţa produselor autorizate:r.

(2) Deoarece este recunoscut că proiectul studiului utilizat trebuie să fie ajustat în cazul produselor speciale şi riscurilor, ghidurile definesc principiile esenţiale ,::are să fie aplicate într-o varietate de situaţii.

(3) Datorită faptului că metodele de studiu continuă să se dezvolte este nevoie de o revizuire regulată a acestor ghiduri pentru a asigura că ele reflectă p:rogresele tăcute în evaluarea siguranţei produsului.

Art. 145. – (1) Recomandările se referă la acele studii în care există probleme de siguranţă cunoscute în investigare şi/sau cănd numărul pacienţilor care vor fi incluşi în studiu vor adăuga date semnificative la datele de siguranţă ale produsului/produselor existente deja.

(2) In cursul desfăşurării studiului pentru un produs autorizat care în mod nonnal ar ieşi în afara domeniului de aplicare al acestor recomandări poate fi identificat în mod neaşteptat un risc.
(3) În acest caz este de aşteptat ca DAPP şi în mod special persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţă să infonneze imediat autoritatea competentă şi să furnizeze un scurt raport privind evoluţia la anumite intervale şi la sfărşitul studiului aşa cum este solicitat de către autorităţi.

Art. 146. – După ce un produs a fost pus pe piaţă, studiile clinice care explorează de exemplu unele noi indicaţii, noi metode de administrare sau noi

combina1 ii, sunt considerate a fi studii pentru medicamente noi şi nu sunt acoperite: de acest capitol.

Art. 147. – In caz de dubiu, dacă un studiu are sau nu loc sub jurisdicţia prezentei.or ghiduri, compania trebuie să discute protocolul de intenţie cu autorităţile competente ale statelor unde se va desfăşura studiul.

IX.2 Ohiectivele şi extinderea studiilor privind siguranţa din perioada post-autorizare

Art. 148. – (1) Studiile din perioada post-autorizare pot fi conduse cu scopul identificării problemelor de siguranţă nerecunoscute anterior (generarea ipotezelor), investigării riscurilor posibile (testarea ipotezelor cu scopul c’.e a demonstra o asociere cauzală) sau confirmării profilului de siguranţ Laşteptat al produsului în condiţiile de comercializare.

(2) Ele pot fi de asemenea efectuate pentru a cuantifica reacţiile adverse stabilite şi pentru a identifica factorii de risc.

Art. 149. – Situaţiile în care studiile pot fi considerate adecvate includ:
- – produse cu o structură chimică nouă sau un nou mod de acţiune ;
- – atunci când există o incertitudine cu privire la relevanţa clinică a unui efect toxic observat la animale ;
- – atunci când există o incertitudine cu privire la profilul de siguranţă ;
- – atunci când este necesară o mai bună cuantificare a reacţiilor adverse identificate în studiile clinice şi o elucidare a factorilor de risc ;
-atunci când există o utilizare mare care solicită monitorizarea de către

un specialist.

Artă 150. – (1) Pot fi adecvate o varietate de proiecte incluzând studiile tip cohmtă sau studii de supraveghere a cazului sau studii caz-control.
1. (2) Studiile clinice care implică distribuire sistematică a tratamentului (de exemplu randomizare) pot fi de asemenea utilizate pentru a evalua siguranţa produselor autorizate.
2. (3) Astfel de studii clinice trebuie de asemenea să respecte prevederile Regulilor de bună practică în studiul clinic aprobate prin Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic (a se vedea secţiunea IX.3.4 Studiile clinice).
Art. 151. – {l) Proiectul ce va fi utilizat va depinde de obiectivele

studiului, care trebuie să fie clar definite în protocolul studiului.

(2) In protocol trebuie identificată orice problemă specifică investigată privind flÎguranţa şi trebuie soluţionată în mod specific cu ajutorul metodelor propuse.
IX.3 Proiectul studiilor
1. IX.3.1 Studiile de tip cohortă
  
  Art. 152. – (1) Pacienţilor nu trebuie să li se prescrie medicamente în alt mod decât aşa cum se face în practica medicală curentă.
  1. (2) Pentru ca un studiu să fie considerat observaţional, nu trebuie să existe constrângeri ale prescripţiilor făcute de medici sau influenţe asupra practicii clinice normale.
    
    Art. 153. – (1) Populaţia studiată trebuie să fie cât se poate de reprezentativă pentru populaţia generală de utilizatori şi să fie neselectată, excepţie făcând cazul în care este specificat ţintit prin obiectivele studiului (de exemplu un studiu pentru vârstnici).
    1. (2) Criteriile de excludere trebuie să fie limitate la contraindicaţiile din
      
      RCP.
    2. (3) In studiile prospective, medicilor implicaţi în studiu trebuie să li se fumizeze RCP-urile pentru toate produsele ce vor fi utilizate.
    3. (4) Dacă produsul este utilizat în afara indicaţiilor din RCP la indicaţia medicului, astfel de pacienţi trebuie să fie incluşi în analiza concluziilor studiului.
    Art. 154. – (I) Studiile de tip cohortă trebuie să includă în mod nonnal un grup/grupuri de control adecvatiadecvate.
    
    (2) Grupul/grupurile de control va/vor include în mod normal pacienţi cu boala/indicaţia/bolile/indicaţiiile relevante pentru studiul iniţial al produsului şi astfel de pacienţi vor fi trataţi în mod normal cu o terapie alternativă.
    
    Art. 155. – Medicamentul/medicamentele trebuie să fie prescris/prescrise într-o manieră obişnuită, de exemplu un formular scris de medicul responsabil sau prin proceduri obişnuite de spital.
    
    Art. 156. – (I) Decizia de a prescrie un medicament trebuie să fie separată dar de decizia de a include acel pacient în studiu.
    
    (2) Justificarea de a utiliza medicamentul trebuie să fie menţionată de către medic în fişa pacientului în cadrul documentelor studiului.
    
    Art. 157. – Protocolul trebuie să stipuleze numărul minim şi maxim de pacienţi ce vor fi incluşi de un singur medic.
2. IX.3.2 Studii caz-control
  
  Art. 158. – (I) Studiile caz-control sunt conduse în mod obişnuit retrospectiv.
  1. (2) Comparaţia este făcută între expunerea la medicament a cazurilor cu boală/eveniment de interes şi grupul de control fără boală/eveniment.
  2. (3) :Proiectul studiului trebuie să încerce să ţină cont de sursele cunoscute de eroare;: sistematică şi confuzie.
3. IX.3.3 Supravegherea cazului
  
  Art. 159. – (I) Scopul supravegherii cazului este de a studia pacienţii cu boli pentru care este probabil ca anumite cazuri să fie în relaţie cu medicamentul şi de a stabili expunerea la medicament.
  1. (2) DAPP care sponsorizează astfel de studii trebuie să fie în legătură strânsă in special cu autoritatea competentă relevantă cu scopul de a determina cele mai adecvate măsuri pentru raportarea cazurilor.
4. IX.3.4 Studiile clinice
  
  Art. 160. – (1) Uneori, pentru a clarifica mecanismul reacţiilor adverse şi pentru a identifica metodele pentru prevenirea lor, sunt necesare studii clinice specifice (studii privind farmacocinetica, farmacodinamia sau de fannacogenetică).
  1. (2) Studiile clinice cuprinzătoare pot fi de asemenea utile pentru investigarea problemelor de siguranţă în perioada post-autorizare şi acestea pot implica repartizare randomizată la tratament.
  2. (3) Din alt punct de vedere, trebuie făcut un efort pentru a studia pacienţii pe cât posibil în condiţii normale.
  3. (4) Criteriile de excludere trebuie să fie în mod obişnuit limitate l,a contraindicaţiile din RCP, în afară de cazul când ele sunt strâns legate de obiectivele speciale ale studiului.
  4. (5) Studiile clinice trebuie de asemenea să respecte Regulile de bună practică în studiul clinic aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveste rapoartelor finale.
  5. (6) Studiile post-autorizare calificate ca studii clinice trebuie să respecte prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică· în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman şi ghidurile de implementare.

IX.4. Conducerea studiilor

Art. 161. – (1) Responsabilitatea pentru conducerea unui studiu trebuie să fie m:igurată de sponsor, în mod obişnuit de departamentul medical al DAPP.

(2) Studiul trebuie să fie supervizat de către monitorul/monitorii desemnat/desemnaţi din ţara în care studiul va fi condus şi al cărui/ale căror nume trebuie sa fie menţionat/menţionate în documentele studiului.
(3) Se va acorda atenţie numirii unui grup independent de consultanţă pentru monitorizarea datelor şi supravegherea studiului.

IX.5 Leg;ătura cu autorităţile competente

Art. 162. – (1) DAPP care propun efectuarea unui studiu post-autorizare sunt sfă1uiţi să discute proiectul de protocol într-un stadiu incipient, cu autoritatea competentă şi cu experţi independenţi.
1. (2) O atenţie specială trebuie acordată problemelor specifice de siguranţă, care pot cere investigaţii.
2. (3) Îln desfăşurarea studiilor post – autorizare trebuie luate în considerare reglementările în vigoare existente.
Art. 163. – (1) Înainte de începerea studiului, trebuie finalizat un

protocol care explică scopurile si obiectivele studiului, metodele de utilizat (inclusiv analiza statistică si justificarea dimensiunii mostrei) si evidenţa care trebuie ·mentinută.
1. (2) DA' PP trebuie să depună protocolul şi orice comunicări propuse
  
  pentru ntedici, la autoritatea competentă, cu cel puţin o lună înainte de începerea planificată a studiului; autorităţile pot face comentarii dacă e necesar.
2. (3) Responsabilitatea pentru conducerea:·studiului va rămâne, oricum, companiei farmaceutice care sponsorizează.
  
  Art. 164. – DAPP trebuie să informeze autoritatea competentă .când anume a început studiul si la fiecare 6 luni sau când va cere autoritatea competentă şi va fumiza în mod normal un raport asupra progresului făcut.
  
  Art. 165. – Pentru studii de tip cohortă, este recomandat următorul conţinut al rapoartelor privind evoluţia studiului:
  - – tabel cu numărul de pacienţi identificaţi ca fiind corespunzători criteriilor de includere în studiu, pacienţi intraţi si pacienţi urmăriţi;
  - – estimarea expunerii totale a pacientului la produsul/produsele investigat/ investigate, în ani, luni sau zile/pacient;
  - – statutul tuturor pacientilor care au incheiat studiul, de exemplu cu/fără tratament, decedaţi, pierduţi;
  - – tabel cu motivele pentru care a fost întrerupt tratamentul în timpul studiului;:
  - – listarea individuală a cauzelor pentru fiecare moarte si caz spitalizat;
  - – tabel cu toate evenimentele adverse grave (formă numerică si listare); dacă există mai multe medicamente în studiu, datele trebuie raportate separat pentru fiecare medicament.
Art. 166. – (1) In general, trebuie incluse numai datele listate mai sus.
1. (2) Alte informatii nu trebuie incluse fără o discutie in prealabil cu autoritatea competentă.
2. (3) După ce parcurge raportul, autoritatea competentă poate cere infonnatii în plus.
Art. 167. – (1) Trebuie îndeplinite cerintele legale obisnuite pentru raportarea reactiilor adverse suspectate.
1. (2) DAPP trebuie să garanteze că este informat de aparitia reactiilor adverse grave suspectate si că vor raporta aceste reacţii adverse autorităţii competente în termen de 15 zile de la primire.
2. (3) Reactiile adverse care nu sunt grave si evenimentele care nu sunt suspectate de investigator că ar fi reactii adverse, nu trebuie să fie raportate individual, dar trebuie însumate în raportul final.
3. (4) Rapoartele privind reactiile adverse grave care s-au manifestat în studiile post-autorizare trebuie incluse si ele în RPAS.
5) Persoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţa trebuie să fumizeze autorităţii competente orice informaţie relevantă pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranţă post-autorizare.

Art. 168. – (1) Un raport final asupra studiului trebuie trimis autorităţii competente, în tennen de 3 luni de când s-a încheiat urmărirea.
1. (2) In cazul ideal, acesta ar trebui să fie un raport complet, dar poate fi acceptat şi un raport preliminar scurt în termen de 3 luni, urmat de un raport complet în termen de 6 luni de la terminarea studiului.
2. (3) DAPP trebuie să respecte prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 1236/2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic în ceea ce priveste rapoartelor finale.
3. (4) Constatările studiului trebuie înaintate pentru a fi publicate.
Art. 169. – In cazul produselor autorizate prin procedura centralizată, trebuie de asemenea trimise la EMEA rapoartele privind evoluţia studiului si rapoartele finale; este posibil ca aceasta să ceară o adaptare pentru a se potrivi cu nevoile studiilor individuale.
IX.6 Promovarea medicamentelor

Art. 170. – Studiile post-autorizare nu trebuie planificate sau conduse în scopul de a promova folosirea medicamentelor.

Art. 171. – Reprezentanţii si compania nu trebuie implicaţi în studiu într o manieră care ar putea fi interpretată ca exerciţiu promoţional.
IX.7 Participarea medicilor

Art. 172. – Plata poate fi oferită medicului ca recompensă pentru timpul acordat '.tn plus şi cheltuielile survenite.

Art. 173. – Nici un stimulent nu trebuie oferit, cerut sau dat unui medic pentru a participa la un studiu post-autorizare.
IX.8 Probleme etice

Art. 174. – (1) Trebuie mentinute întotdeauna cele mai înalte standarde profesionale de confidentialitate si de conducere a studiului si trebuie urmată legislatia natională relevantă privind protectia datelor.
1. (2) Dreptul pacientului la confidentialitate este suprem.
2. (3) Identitatea pacientilor în documentele studiului trebuie să fie codificat:i si numai persoane autorizate trebuie să aibă acces la detalii personale de identificare, dacă procedura de verificare a datelor cere cercetarea unor astfel de detalii.
3. (4) Detaliile personale de identificare trebuie tinute întotdeauna secrete (a se vedea de asemenea ghidurile Reguli de bună practică în studiul clinic).
  
  Art. 175. – (1) Responsabilitatea pentru colectarea informaţiilor din fişele medicale individuale revine medicului care îngrijeşte pacientul.
  
  (2) Astfel de informaţii trebuie direcţionate către medicul numit de sponsor, care este prin urmare responsabil pentru gestionarea unor astfel de informatii. •
  
  •
  
  Art. 176. – Este necesară opinia Comisiei de etică _dacă pacienţii urmează
  
  a fi abordaţi pentru informaţii, dacă urmează a se efectua investigaţii suplimentare sau dacă se propune să se repartizeze sistematic pacienţi pentru tratamente.
IX.9 Procedura pentru reclamaţii

Art. 177. – Un studiu post-autorizare, care oferă motive de îngrijorare, trebuie trimis la autoritatea competentă sau, dacă e cazul, la alte organisme din cadn1l statelor membre ale UE care sunt considerate a avea atribuţii în domeniu.

CAPITOLUL X

Evaluarea permanentă a farmacovigilentei in timpul perioadei post autorizare

Art. 178. – Acordarea unei autorizaţii de punere pe piaţă pentru un medicarnent semnifică faptul că este considerat a avea un raport multumitor beneficiu/risc, în condiţiile definite de RCP, pe baza informaţiilor disponibile în acea perioadă.

Art. 179. – (1) In timpul perioadei post-autorizare medicamentul va fi folosit în situaţii diferite de cele din studiile clinice şi este posibil ca un număr mai mare de pacienţi să fie expuşi.
1. (2) Vor fi generate mai multe informaţii noi, ceea ce poate avea un impact mmpra beneficiului sau riscului medicamentului şi evaluarea acestor informaţii trebuie să fie un proces permanent, atât în cadrul companiilor farmaceutice cât şi în cadrul autorităţii competente.
  
  Art. 180. – Atât DAPP cât şi autoritatea competentă trebuie să fie la curent cu toate informaţiile relevante, pentru a îndeplini următoarele responsabilităţi:
  - – să asigure că se iau măsurile corespunzătoare ca reacţie la noile dovezi care afectează raportul beneficiu/risc;
  - – ă informeze continuu pacienţii si pe cei care au prescris medicamentul respectiv, prin schimbări ale informaţiilor produsului autorizat şi prin comunicare directă.

Art. 181. – (I) Responsabilităţile legale ale DAPP şi în particular, ale persoanei calificate responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţa, sunt prevăzut, în CAPITOLUL III Rolul şi responsabilităţile deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă a acestui capitol.

(2) P rsoana calificată responsabilă cu activităţile de farmacovigilenţa trebuie să furnizeze autorităţii competente orice informaţie relevantă pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor produse de medicament, inclusiv informaţiile adecvate din studiile de siguranţă post-autorizare.

Art. 182. – (1) In cazul când devin accesibile informaţii nor sau modificate, care pot influenţa întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc a unui medicament, DAPP trebuie să informeze imediat toate autorităţile competente din ţările în care produsul este autorizat şi, în plus, secretariatul EMEA, pentru produsele care sunt autorizate prin procedura centralizată.

(2) Acolo unde autoritatea competentă identifică noi •informaţii sau informa1;ii modificate care pot influenţa întreaga evaluare a raportului beneficiu/risc, este recomandabil de obicei ca aceasta să comunice problema DAPP într-o perioadă de timp care să permită ca astfel de informaţii să fie împărtă :ite cu alte autorităţi competente.
(3) Un raport cuprinzător care evaluează problema şi riscurile în contextul beneficiilor, trebuie depus cu prima ocazie şi nu mai târziu decât data convenită specificată în comunicările scrise dintre autoritatea competentă siDAPP.
(4) Raportul trebuie să fie trimis către toate autorităţile competente din statele membre ale UE în care medicamentul a fost autorizat, ANM şi, în plus, secretariatului EMEA, pentru medicamente care sunt autorizate prin procedura centralizată.

Art. 183. – Autorităţile competente sunt responsabile de fumizarea

rapoartelor privind reacţiile adverse grave care au avut loc pe teritoriul lor; rapoartele trebuie trimise DAPP în interval de 15 zile de la recepţionarea lor.

Art. 184. – Următoarele secţiuni furnizează principiile pe care trebuie să se bazeze: evaluarea raportului beneficiu/risc şi prezintă paşii pe care DAPP şi autoritatea competentă îi pot întreprinde pentru a efectua o modificare în raportul beneficiu/risc.

X.1 Prindpiile evaluarii raportului beneficiu/risc

Art. 185. – (1) Intreaga evaluare a raportului beneficiu/risc trebuie să ţină seama de toate beneficiile şi riscurile la care se face referire mai jos.

I

(2) Evaluarea raportului beneficiu/risc trebuie realizată separat în contextul fiecărei indicaţii care poate avea un impact asupra concluziilor şi actiunilor.
1. X.1.1 Evaluarea beneficiilor
  
  Art. 186. – (I) Când este identificat un risc nou sau o modificare a riscului, este important să se reevalueze beneficiul medicamentului folosind toate datde disponibile.
  1. (2) Beneficiul unui medicament poate fi văzut ca ameliorarea bolii în asociere cu folosirea sa; beneficiul se compune din 3 parametri:
    - – proporţia în care medicamentul vindecă sau ameliorează boala sau simptomele;
    - – frecvenţa răspunsului;
    - – durata răspunsului.
      
      Art. 187. – (1) Trebuie luată în considerare de asemenea orice informaţie disponibilă despre întrebuinţarea greşită a medicamentului şi despre nivelul complianţei în practica clinică, care pot avea un impact asupra beneficiului medicamentului.
      1. (2) Trebuie să fie luată în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi” ale beneficiului.
      2. (3) Eficacitatea şi beneficiul trebuie să fie exprimate, pe cât posibil, în termeni cantitativi, într-un mod care le face comparabile cu exprimarea riscurilor.
2. X.1.2 Evaluarea riscurilor
  
  Art. 188. – (1) Evaluarea riscurilor implică un proces treptat care cere identific2rea, confirmarea şi caracterizarea (inclusiv identificarea factorilor de risc dete1minanţi) şi cuantificarea riscurilor din punct de vedere al siguranţei medicamentului asupra populaţiei expuse.
  1. (2) Evaluarea globală a riscului trebuie să ia în considerare surse
    
    multiple de informare cum sunt:
    - – rapoarte spontane de reacţii adverse, naţionale si internaţionale;
      
      date privind reacţii adverse din studii şi, unde e posibil, din studii experimentale clinice, care pot fi sau nu sponsorizate de companie;
      - – studii de laborator in vitroşi in vivo;
      - – literatura ştiinţifică din toată lumea;
      - – investigaţii asupra calităţii farmaceutice;
      - – date despre vânzări şi utilizarea produsului.
        
        Art. 189. – (1) Când sunt identificate posibile riscuri din punct de vedere al siguranţei produsului, care au un impact asupra sau care pot influenţa balanţa beneficiu/risc, DAPP trebuie să propună studii corespunzătoare.
        
        (2) Astfel de studii trebuie să investigheze mai departe natura riscului/riscurilor şi frecvenţa cu care se produce/produc, cu condiţia ca astfel de studii să nu determine un risc inacceptabil pentru pacienţii implicaţi.
        
        (3) Asemenea studii trebuie să respecte normele prevăzute în CAPITOLUL IX Studii privind siguranţa efectuate în perioada post autorizar,e şi sponsorizate de către companie.
        
        Art. 190. – Aspecte importante, care trebuie luate în calcul în evaluarea riscului, includ: dovada pentru asocierea cauzală, gravitatea, frecvenţa absolută şi relativă şi factori care pot permite măsuri preventive.
        
        Art. 191. – Trebuie luată în considerare calitatea diferitelor tipuri de dovezi ale riscului.
3. X.1.3 Evaluarea raportului beneficiu/risc
  
  Art. 192. – (1) Ori de câte orie posibil, beneficiile şi riscurile trebuie să fie luate în considerare în termeni absoluti si în comparatie cu tratamente alternative.
  1. (2) Gradul de risc care poate fi considerat acceptabil este dependent de gravitatea bolii care e tratată; de exemplu:
    - – în tratamentul unei boli cu mortalitate mare, un risc înalt de reacţii adverse letale poate fi acceptabil, dat .fiind că beneficiile asociate cu tratamen-tul s-au arătat a fi mai mari;
    - – pentru medicamente utilizate în boli cronice sau în prevenirea bolilor care dau infirmităţi, dacă există o îmbunătăţire substanţială în prognosticul sau calitatea vieţii, poate fi acceptabil un anumit nivel al riscului;
    - – în situaţiile în care principalul beneficiu este uşurarea simptomelor pentru boli minore ale subiecţilor sănătoşi sau când subiecţii sunt tratati nu numai pentru beneficiul lor propriu dar şi pentru beneficiul comunitătii (de exemplu vaccinare), standardele de siguranţă trebuie să fie deosebit de înalte.
X.2 lmbunătăţirea raportului beneficiu/risc

Art. 193. – (1) DAPP trebuie să aibă ca scop atingerea unui raport beneficiu/risc cât se poate de bun pentru un medicament individual şi să asigure ca în cazul unui medicament, consecinţele adverse nu depăşesc beneficiile în populaţia tratată.

(2) Raportul beneficiu/risc al unui medicament nu poate fi considerat izolat dar trebuie să fie comparat cu profilul altor tratamente efectuate pentru aceeasi boală.

Art. 194. – (1) Raportul beneficiu/risc poate fi îmbunătăţit fie prin creşterea beneficiilor fie prin reducerea riscurilor, minimizând factorii de risc (de exemplu prin contraindicaţii în cazul pacienţilor cu risc sau prin reducerea dozei, introducerea de teste care preced tratamentul pentru a identifica pacienţii cu risc sau monitorizare în timpul tratamentului pentru diagnosticul precoce a.I riscurilor care sunt reversibile).

(2) Când se propun măsuri pentru a îmbunătăţi raportul beneficiu/risc al unui produs (de exemplu prin restricţionarea folosiri sale de către un grup de pacienţi la care beneficiul este sigur sau unde nu există alternativă), trebuie luată în calcul fezabilitatea acestor măsuri în condiţii normale de utilizare.

Art. 195. Următoarele tipuri de măsuri pot fi necesare şi pot fi preluate voluntar de către DAPP sau prin obligativitate de către autorităţile competente conform legislaţiei:

a) variaţia autorizaţiei de punere pe piaţă cu privire la indicaţii, recomandări de doze, contraindicaţii, atenţionări• sau efecte adverse şi în consecin1_:ă:
- – modificarea RCP şi a prospectului pentru pacient, confonn autorizaflei de punere pe piaţă,
- – modificarea materialului publicitar,
b) furnizarea directă pentru medici a informaţiilor importante privind siguranţa (de exemplu prin scrisori şi/sau buletine)

Art. 196. – (1) Dacă există noi motive de îngrijorare privind siguranţa, DAPP trebuie să trimită restricţii urgente de siguranţă în concordanţă cu Ordinul ministrului sănătăţii nr. 89/02.02.2004 pentru aprobarea reglementărilor privind procesul de evaluare a variaţiilor la termenii autorizaţiei de pnnere pe piaţă şi Ordinul ministrului sănătăţii nr. 90/02.02.2004 pentru aprobarea modului de solutionare a cererilor privind modificarile care reprezinta extensii de linie pentru medicamente de uz uman autorizate în Romania prin procedura nationala dupa O1.O1.2001.

(2) Aceste măsuri trebuie comunicate imediat autorităţilor competente.
(3) Dacă nu se ridică nici o obiecţie în 24 ore, restricţiile urgente de siguranţii pot fi stabilite şi cererea corespunzătoare pentru variaţie poate fi trimisă fără întârziere autorităţilor competente şi, în cazul medicamentelor autorizate prin procedură centralizată, către EMEA.
(4) O restricţie urgentă de sigurantă poate fi iniţiată şi de autorităţile competente şi de Comisia Europeană.

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

O R D I N

privind aprobarea tarifelor și tarifelor de urgență pentru activitățile efectuate de Agenția Națională a Medicamentului, precum și a valorii cotizației de menținere în vigoare a autorizației

de punere pe piață*)

Având în vedere prevederile art. 8 lit. e) din Ordonanța Guvernului nr. 125/1998 privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice și aparatură medicală nr. MC 4.657 din 12 aprilie 2005, în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă tarifele și tarifele de urgență pentru activitățile desfășurate în departamentele Agenției Naționale a Medicamentului, prevăzute în anexele nr. 1a), 1b), 2a)— 2f), 3 și 4.

Art. 2. — Valoarea cotizației de menținere în vigoare a autorizației de punere pe piață este de 100 euro/an.

Art. 3. — (1) Producătorii români de medicamente vor plăti contravaloarea în lei a sumelor prevăzute la art. 1 la cursul Băncii Naționale a României din ziua efectuării plății.

(2) Producătorii străini de medicamente vor plăti sumele prevăzute la art. 1 fie în valută, fie contravaloarea lor în lei, la cursul Băncii Naționale a României din ziua efectuării plății.

Art. 4. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire dispozițiile prezentului ordin.

Art. 5. — Anexele nr. 1a), 1b), 2a)—2f), 3 și 4**) fac parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 6. — La data intrării în vigoare a prezentului ordin își încetează aplicabilitatea Ordinul ministrului sănătății și familiei nr. 267/2003 privind aprobarea tarifelor și tarifelor

de urgență pentru activitățile efectuate de Agenția Națională a Medicamentului, precum și a valorii cotizației de menținere în vigoare a autorizației de punere pe piață, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 221 din 2 aprilie 2003, Ordinul ministrului sănătății nr. 1.076/2003 privind aprobarea unor tarife pentru activități desfășurate de Departamentul inspecție farmaceutică din cadrul Agenției Naționale a Medicamentului, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 856 din 2 decembrie 2003, și Ordinul ministrului sănătății nr. 1.022/2004 privind aprobarea valorii tarifului pentru activitatea de control, activitate specifică in vitro (titru viral polio), desfășurată de Departamentul evaluare și control produse biologice al Agenției Naționale a Medicamentului, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 817 din 3 septembrie 2004, precum și orice alte dispoziții contrare.

Art. 7. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Mircea Cinteză

București, 19 aprilie 2005.

Nr. 407.

*) Ordinul nr. 407/2005 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 461 din 31 mai 2005 și este reprodus și în acest număr bis.

**) Anexele nr. 1a), 1b), 2a)—2f), 3 și 4 sunt reproduse în facsimil.

ANEXA NR. la)

LISTA TARIFELOR PENTRU PRESTAŢIILE EFECTUATE ÎN DEPARTAMENTUL EVALUARE-AUTORIZARE

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
1.	Autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu substanţă activă nouă	2105
2.	Autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu substanţă cunoscută care necesită studii de bioechivalenţă	1420
3.	Autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu substanţă cunoscută care nu necesită studii de bioechivalenţă	1055
4.	Autorizarea produselor medicamentoase de uz uman rezultate in urma asocierii de substanţe cunoscute ( combinaţie in doze fixe )	1840
5.	Autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu utilizare medicală bine stabilită	1540
6.	Autorizarea produselor radiofarmaceutice cu substantă activă nouă	2105
7.	Autorizarea produselor radiofarmaceutice cu substanţă activă cunoscută	1540
8.	Autorizarea produselor obtinute prin biotehnologie	2105
9.	Autorizarea produselor biologice	2105
10.	Autorizarea produselor homeopate cu indicaţii terapeutice	1195
11.	Autorizarea produselor homeopate fără indicaţii terapeutice	755
12.	Autorizarea produselor fitoterapeutice, apiterapeutice	1140
13.	Autorizarea ceaiurilor	470
14.	Evaluarea cererii de variaţie tip IA	210
15.	Evaluarea cererii de variaţie tip IB	330
16.	Evaluarea cererii de variaţie tip II	460
17.	Evaluarea cererii de transfer al autorizaţiei de punere pe piaţă	300
18.	Evaluarea cererilor privind modificarea design-ului si inscripţionării ambalajului primar si secundar al medicamentului, privind modificările prospectului si RCP-ului, altele decât cele datorate unor variaţii de tip IA, IB, si II	145
19.	Evaluarea protocoalelor studiilor de bioechivalenţă	255
20.	Evaluarea studiilor clinice de faza I-II – substanţe neautorizate	855
21.	Evaluarea studiilor clinice de faza II-III – substanţe neautorizate în România, dar autorizate în alte ţări	675
22.	Evaluarea studiilor clinice de faza IV – substanţe autorizate în România	410

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
23.	Evaluare publicitate pentru produsele medicamentoase de uz uman	350
24.	Reactualizarea documentaţiei pentru autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu substanţă activă nouă	1170
25.	Reactualizarea documentaţiei pentru autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu substanţă activă cunoscută, cu studii de bioechivalentă	730
26.	Reactualizarea documentaţi ei pentru autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu substanţă activă cunoscută, fără studii de bioechivalenţă	595
27.	Reactualizarea documentatiei pentru autorizarea produselor biologice	1170
28.	Reactualizarea documentaţiei pentru autorizarea produselor medicamentoase de uz uman rezultate în urma asocierii de substanţe cunoscute (combinaţii în doze fixe)	980
29.	Reactualizarea documentaţiei pentru autorizarea produselor radiofarmaceutice cu substanta activă nouă	1170
30.	Reactualizarea documentatiei pentrn autorizarea produselor radiofarmaceutice cu substant'ă activă cunoscută	840
31.	Reactualizarea documentaţiei pentn.1 autorizarea produselor medicamentoase homeopate cu indicatii terapeutice	650
32.	Reactualizarea documentaţiei· pentru autorizarea produselor medicamentoase homeopate fără indicaţii terapeutice	405
33.	Reactualizarea documentatiei pentru autorizarea produselor fitoterapeutice, apiterapeutice'	620
34.	Reactualizarea documentaţiei pentru autorizarea ceaiurilor	230
35.	Reactualizarea documentaţiei pentru autorizarea produselor medicamentoase de uz uman cu utilizare bine stabilită	840
36.	Reactualizarea documentaţiei pentru autorizarea produselor obţinute plin biotehnologie	1170
37.	Cotizaţia de menţinere in vigoare a autorizaţiei de punere pe piaţă a produselor medicamentoase de uz uman	100

ANEXA NR. 2a)

LISTA TARIFELOR PENTRU PRESTAŢIILE EFECTUATE ÎN DEPARTAMENTUL CONTROL MATERII PRIME SI PRODUSE FINITE LABORATORUL DE CONTROL FIZICO – CHIMIC

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
1.	Analiza termică	38
2.	Aspectul jetului de spray	4
3.	Capacitatea de întindere la unguente	3
4.	Claritatea si gradul de opalescenţă ale lichidelor	13
5.	Concentrarea soluţiilor extractive apoase prin distilare rotavapor	16
6.	Concentrarea soluţiilor extractive cu solvenţi organici prin distilare la rotavapor	39
7.	Concentraţia în alcool a preparatelor farmaceutice	47
8.	Controlul impuritaţilor macroscopice din soluţii injectabile şi perfuzabile din fiole si flacoane	10
9.	Controlul impurităţilor macroscopice Ia pulberi injectabile şi produse liofilizate	11
10.	Controlul limitelor de impurităţi anorganice si substanţe organice străine	27
11.	Controlul mărimii şi fonnei particulelor în suspensie, la microscop	10
12.	Controlul microchimic al produselor vegetale	10
13.	Controlul microscopic al produselor vegetale	19
14.	Controlul organoleptic ( aspect, culoare, gust, miros)	4
15.	–Degresarea produselor vegetale în vederea dozării	16
16.	Densitatea relativă,	9
17.	Determinarea apei titrare cu reactivul Karl – Fischer (inclusiv calibrare)	34
18.	Determinarea componentelor din ceai	32
19.	Determinarea cromatografică pe coloană	142
20.	Dţterminarea densităţii aparente la pulberi	9
21.	Determinarea dimensiunii comprimatelor (grosimea, diametrul, lungimea, lăţimea)	4
22.	Determinarea duratei de reomogenizare a suspensiei	3
23.	Determinarea friabilităţii comprimatelor	9
24.	Determinarea granulometrică la pulberi	14
25.	Determinarea impurităţilor totale din produse vegetale [(pământ, praf, nisip ŞI alţi contaminanţi (fulgi, insecte, produse animale, etc)l	15
26.	Determinarea limitei de aciditate, alcalinitate	9
27.	Determinarea numărului de doze pe flacon spray	9
28.	Determinarea osmolarităţii	7
29.	Determinarea omogenităţii unguentelor, supozitoarelor	4

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
30.	Determinarea PH – ului	13
31.	Determinarea procentului de distilat într-un anumit interval de timp	17
32.	Determinarea profilului cinetic de cedare a substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice solide orale cu eliberare prelungită	130
33.	Detenninarea puritătii produselor farmaceutice de uz uman prm cromatografie lichidă de înaltă performanţă	196
34.	Determinarea rezistentei supozitoarelor	16
35.	Determinarea substanţelor grase totale	15
36.	Determinarea tensiunii superficiale	20
37.	Determinarea timpului de dizolvare la produsele liofilizate	6
38.	Determinarea tipului de emulsie	10
39.	Determinarea uleiurilor volatile din produse vegetale	7
40.	Determinarea vâscozitătii cu vâscozimetrul cu bila	30
41.	DeterminaTea vâscozităţii cu vâscozimetrul cu capilar	13
42.	Determinarea vâscozităţii cu vâscozimetrul rotaţional	19
43.	Determinarea vitezei de sedimentare	11
44.	Dezagregare supozitoare si ovule	25
45.	Dezagregarea produselor efervescente	4
46.	Distrugerea probei în vederea determinării limitelor de impurităţi anorgamce	16
47.	Dozare fizico – chimică în mediu apos	19
48.	Dozare fizico- chimică în mediu neapos	24
49.	Dozare flarnfotometrică	13
50.	Dozare gaz- cromatografică	138
51.	Dozare gaz cromatografică cuplată cu Head – Speace	214
52.	Dozare prin spectrofotometrie de absorbţie atomica	106
53.	Dozare potenţiometrică·	61
54.	Dozare prin cromatografie lichidă de înalta performanţă	198
55.	Dozarea cromatografică CSS prin metoda densitometrică-varianta I	75
56.	Dozarea cromatografică CSS prin metoda densitometrică- varianta II	66
57.	Dozarea croniatografică CSS prin metoda densitometrică- varianta III	77
58.	Dozarea nitrogenului din combinaţii organice	24
59.	Dozarea oxigenului	24
60.	Dozarea substanţelor solubile din produsele vegetale	14
61.	Dozarea taninurilor din produse vegetale	79
62.	Electroforeza	23
63.-	Electroforeza capilară	97
64.	Etanşeitatea flacoanelor spray	9
65.	Etanşeitatea pliculeţelor cu pulbere efervescenta	7
66.	Extracţia principiilor active din produsele vegetale în vederea identificării sau dozării	53
67.	Extracţia principiilor active din produse farmaceutice în vederea dozării sau identificării	47
68.	Factorul de îmbibare al produselor vegetale	11
69.	Filtrarea prin filtre membrană cu porozitate 0,30 – 0,50 fum pentru determinări cu aparatură de înalta performanţă	13

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
70.	Funcţionarea sistemului de pulverizare ( spray)	14
71.	Gradele de coloratie ale lichidelor	16
72.	Identificarea prin cromatografie în strat subtire	38
73.	Identificarea prin reacţii chimice – identificarea anionilor	14
74.	Identificarea prin reactii chimice – alte tipuri –	14
75.	Identificarea prin reacţii chimice – identificarea cationilor	13
76.	Identificarea prin reacţii chimice de diazotare – cuplare	7
77.	Identificarea prin reacţii chimice de oxidoreducere	7
78.	Identificarea si puritatea prin gaz – cromatografie	181
79.	Identificarea spectrofotometrică în I.R.	11
80.	Identificarea spectrofotometrică în UV şi vizibil – în soluţie alcoolică	39
81.	Identificarea spectrofotometrică în UV şi vizibil – în soluţie apoasă	31
82.	Identificarea spectrofotometrică în UV şi vizibil – în solvenţi organici	61
83.	Indice de acetil	35
84.	Indice de aciditate	17
85.	Indice de amăreală	13
86.	Indice de ester	20
87.	Indice de hidroxil	21
88.	Indice de iod sî indice de peroxid	19
89.	Indice de refracţie	19
90.	Indice de saponificare	20
91.	Masa totală pe recipient (solutii, suspensii, emulsii, unguente)	13
92.	Mineralizarea halogenilor şi a sulfului legaţi organic	12
93.	Pierdere prin uscare la etuvă sau în exicator	19
94.	Proba de sedimentare	4
95.	Punct de fierbere	9
96.	Punct de picurare	7
97.	Punct de topire la capilar	7
98.	Punct de topire pentru supozitoare	7
99.	Puritatea prin cromatografie în strat subţire	64
100.	Putere rotatorie	19
101.	Reconstituirea sistemului dispers pentru verificări de laborator (suspensii orale, injectabile etc)	6
'102.	Reziduu insolubil in acid clorhidric 100 g/1	23
103.	Reziduu prin calcinare	17
104.	Reziduu prin evaporare	17
105.	Rezistenta comprimatelor determinată cu durometrul	4
106.	Solubilitate	16
107.	Substante nesaponificabile	47
108.	Substanţe solubile în apa, acizi	17
109.	Test de dizolvare	66
11o.	Uniformitatea conţinutului	35
111.	Uniformitatea masei formelor unidoză	15
112.	Uniformitatea masei pulberilor injectabile	16
113.	Uniformitatea volumului pe flacon, fiolă	8
114.	Uscarea si pulverizarea produselor vegetale în vederea dozării	27

ANEXA NR.2c)

LISTA TARIFELOR PENTRU PRESTAŢIILE EFECTUATE ÎN DEPARTAMENTUL CONTROL MATERII PRIME SI PRODUSE FINITE LABORATORUL DE FARMACOLOGIE -TOXICOLOGIE

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
1.	Controlul antigenităţii la 21 de zile	295
2.	Controlul conţinutului în endotoxine prin metoda CINETICĂ CROMOGENICĂ (test L.A.L.)	322
3.	Controlul conţinutului în endotoxine prin metoda CfNETICĂ TURBIDIMETRICĂ (test L.A.L.)	392
4.	C.ontrolul conţinutului în endotoxine prin metoda GEL – CLOT (test L.A.L.)	256
5.	Controlul impurităţilor care denaturează pigmentii sanguini	104
6.	Controlul impurităţilor hemolitice din mase plastice '	115
7.	Controlul impurităţilor pirogene	379
8.	Controlul impurităţilor pirogene pe 6 iepuri	758
9.	Controlul toleranţei locale prin injectarea intramusculară la iepure	559
1O.	Controlul toxicităţii acute la articole Sl dispozitive din materiale plastice	235
11.	Controlul toxicitătii pe cinci şoareci	69
12.	Controlul toxicitătîi pe trei iepuri	249
13.	Determinarea activităţii amilolitice	150
14.	Determinarea activităţii celulazice si hemicelulazice	140
15.	Determinarea activităţii hialuronidazice/ antihial uronid azice	299
16.	Determinarea activitătii lipolitice	227
17.	Determinarea activitătii proteolitice	183
18.	Determinarea activităţii supernatant – insulina retard	424
19.	Determinarea biologică a glucagonului	1303
20.	Determinarea DL 50 pe şoareci cu substantă de referinţă	668
21.	Determinarea DL 50 pe şoareci fără substanţă de referinţă	683
22.	Determinarea DL 50 pe şobolani cu substanţă de referintă	1195
23.	Determinarea DL 50 pe şobolani fără substanţă de referinţă	713
24.	Determinarea impurităţilor hipotensive	86
25.	Determinarea prelungirii efectului hipoglicemiant	1410
26.	Determinarea probei de pasaj a suspensiei	8
27.	Determinarea toxici tăţii sistemice în experiment subacut cu examen anatomo – patologic	1876
28.	Dozarea aminoacizilor prin cromatografie lichidă de Înaltă performanţă	415
29.	Dozarea bioJogică a heparinei	213
30.	Dozarea biologică a hormonului gonadotrop	– – 650
31.	Dozarea biologică a insulinei	1792
32.	Dozarea biologică a insulinei pe şoareci	661
33.	Toleranţa locala pe coniuctivă de iepure	253
34.	Toleranta subacuta gastrointestinala	77

Nota:

Restul materialelor specifice vor fi aduse de beneficiar (substanta de referinta, standard intemational si unele etaloane).

ANEXA NR. 3

LISTA TARIFELOR PENTRU .FREBTATIILE EFECTUATE ÎN

DEPARTAMENTUL PRODUSE BIOLOGICE

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
1.	Control puritate (pe lama) frotiu Gram	23
2. Control puritate prin însămânţare (în tub)		54
3. •	Control activitate specifică (inhibare penicilinază)	63
4.	Control activitate specifică (pe placă) – pentru discuri CAMP	43
5.	Control activitate specifică ă in vitro" (determinare titru viral vaccin monovalent : rujeolic, urlian sau rubeolic)	187
6.	Control activitate specificăă in vitro" (titru pe placă)	64
7.	Control activitate specifică ă in vitro" determinare titru viral vaccin febră galbenă	256
8.	Control activitate specifică ăîn vitro" – determinare titm viral vaccin anti – varicelă	192
9.	Control activitate specifică ăin vitro" (determinare titru viral vaccin poliomielitic	388
10.	Control activitate specifică prin dublă difuzie	127
11.	Control activitate specifică prin imunodifuzie radială simplă IDRS	19
12.	Control concentraţie (nefelometrie)	21
13.	Control identitate (pe lamă) frotiu Ziehl Neelsen	26
14.	Control identitate prin aglutinare pe lamă la componenta Pertussis	34
15.	Control identitate prin floculare la serurile terapeutice	33
16.	Control identitate prin precipitare inelară	25
17.	Control identitate şi/sau activitate specifică pnn contraimunoelectroforeză la produse biologice de uz uman	175
18.	Control identitate şi/sau activitate specifică prin imunoelectroforeză Ia produse biologice de uz uman	193
19.	Control identitate şi/sau limita de floculare la vaccinuri	76
20.	Control identitate şi/sau titru prin aglutinare în tub	30
21.	Control identitate şi/sau titru prin aglutinare pe lamă	19
22.	Control identitate şi/sau titru prin metoda hemaglutinării	40
23.	Control puritate prin însămânţare (pe placă)	53
24.	Control puritate proteică prin electroforeză (SDS – PAGE)	392
25.	Control puritate proteică prin electroforeză în gel de Agaroza-Sebia	116
26.	Control titru prin metoda Bradstreet – Taylor de fixare a complementului	89
27.	Control titru prin metoda Ida – Bengtson de fixare a complementului	68
28.	Control titru prin neutralizare in vitro	44
29.	Control titru şi/sau specificitate prin metoda hemaglutinoinhibării	50
30.	Controlul activităţii peroxidazei prin metoda spectrofotometrică	64

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO
31.	Controlul concentraţiei proteice (biuret)	53
32.	Controlul concentraţiei proteice prin metoda Lowry	107
33.	Controlul conţinutului de aluminiu prin metoda complexonometrică	103
34.	Controlul conţinutului de superoxiddismutaza	90
35.	Controlul conţinutului în fenol	89
36.	Controlul conţinutului în formadehida liberă	51
37.	Controlul conţinutului în haem prin metoda spectrofotometrică în solutiile de albumină umană	23
38.	Controlul conţinutului in Thîomersal	68
39.	Controlul densitătii optice ăBCG"	30
40.	Controlul stabilităţii prin stres termic Ia hemoderivate	15
41.	Curbă de etalonare pentru concentraţie proteică (biuret)	53
42.	Curbă de etalonare pentru determinarea conţinutului in fenol	106
43.	Curbă de etalonare pentru determinarea conţinutului în Thiomersal (dozare)	81
44.	Curbă de etalonare pentru detenninarea concentraţiei proteice în vaccinul gripal	179
45.	Curbă de etalonare pentru determinarea conţinutului în formaldehidă liberă	54
46.	Curbă de etalonare pentru determinarea concentraţiei proteice prin Metoda Bradford	94
47.	Determinarea concentraţiei ionilor de Na, K si CI cu analizorul AVL List	27
48.	Determinarea identităţii şi concentraţiei de hemaglutinină Sl ovalbumină pnn metoda imunodifuziei radiale simple IDRS la vaccinul gripal trivalent purificat si inactivat	127
49.	Determinarea concentraţiei proteice prin Metoda Bradford	84
50.	Identificare/ titru în hemaglutinine anti A si anti B (metoda indirecta)	101

Nota:

Restul materialelor specifice vor fi aduse de beneficiar (substanţă de referinţă, imunoplăci, kit Cormay gel prot 100).

ANEXANR.4

LISTA TARIFELOR PENTRU PRESTAŢIILE EFECTUATE ÎN DEPARTAMENTUL INSPECŢIE FARMACEUTICĂ

NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO	Tarif
NR. CRT.	DENUMIREA PRESTAŢIEI	TARIF EURO	Componentă fixă	Componentă variabilă
1.	Inspecţie în vederea eliberării autorizatiei de funcţionare	464	464
2.	Inspecţie în vederea eliberării Certificatului de bună practică de fabricaţie pentru producătorii români, pentru fluxuri de fabricaţie produse sterile	1186	654	532
3.	Inspecţie în vederea eliberării Certificatului de bună practică de fabricaţie pentru producătorii români, pentru fluxuri de fabricaţie produse nesterile	1065	624	441
4.	Inspecţie în vederea eliberării Certificatului de bună practică de fabricaţie pentru producătorii străini, pentru fluxuri de fabricaţie produse sterile	2035	981	1054
5.	Inspecţie în vederea eliberării Certificatului de bună practică de fabricaţie pentru producătorii străini, pentru fluxuri de fabricaţie produse nesterile	1753	882	871
6.	Inspecţie de urmărire a măsurilor corective, ca unnare a unei inspecţii BPF	819	819
7.	Inspecţîe efectuată înaintea obtinerii autorizaţiei de punere pe piaţă	451	451
8.	Inspecţie pentru urmărirea respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic într-o unitate de profil	1046	514	532
9.	Inspecţie de urmărire a măsurilor . corective, ca urmare a unei inspectii BPSC	514	514
10.	Inspecţie în vederea autorizării laboratoarelor de control al medicamentului (fizico-chimic şi/sau microbiologic)/ certificării de bună practică de laborator toxicologic	994	994

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

O R D I N

pentru aprobarea Ghidului privind procedura care trebuie urmată de autoritățile competente în desfășurarea activității de farmacovigilență*)

Având în vedere:

— prevederile Ordonanței Guvernului nr. 125/1998 privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările și completările ulterioare;
— prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice și aparatură medicală nr. MC 4.932 din 19 aprilie 2005, în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Ghidul privind procedura care trebuie urmată de autoritățile competente în desfășurarea activității de farmacovigilență, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — La data intrării în vigoare a prezentului ordin

se abrogă orice dispoziție contrară.

Art. 3. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 4. — Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Mircea Cinteză

București, 19 aprilie 2005.

Nr. 408.

*) Ordinul nr. 408/2005 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 461 din 31 mai 2005 și este reprodus și în acest număr bis.

ANEXĂ*)

G H I D

privind procedura care trebuie urmată de autoritățile competente în desfășurarea activității de farmacovigilență

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

CAPITOLUL III

Gestionarea datelor de farmacovigilenţă

111.1 Sistemul de raportare spontană

III.I. I Introducere

Art. 6. – (1) CNFV trebuie să deţină un sistem pentru colectarea rapoartelor de reacţii adverse spontane suspectate, primite de la medici (de ex. sistem poştal sau electronic) şi de la DAPP.

(2) CNFV trebuie să coopereze cu medicii pentru a stimula conştientizarea importanţei sistemului de raportare şi încurajarea raportării (de ex. prin fumizarea unui sistem uşor de raportare şi feed-back după fiecare raport).
(3) CNFV colaborează cu unităţile teritoriale de inspecţie ale ANM în ceea ce priveşte stimularea raportării de reacţii adverse şi fumizarea informaţiilor privind farmacovigilenţa.

Art. 7. – CNFV trebuie să colaboreze cu medicii pentru a asigura raportarea adecvată de reacţii adverse către ANM; în acest scop este de dorit ca ANM să ia măsurile necesare pentru ca:
- – raportarea reacţiilor adverse să se facă cât se poate de simplu;
- – toate reacţiile adverse să fie confirmate când este cazul şr să fie fumizate informaţii suplimentare solicitate de medici;
- – să fie menţinut un contact regulat între CNFV şi medici prin:
  - – publicarea regulată a unui buletin de fam1acovigilenţă,
  - – trimiterea de scrisori „Stimată doamnă/Stimate domnule doctor” când este cazul (de către ANM şi/sau DAPP),
  - – fumizarea informaţiei solicitate de la caz la caz, dacă este posibil. ••

III.1.2 Principii generale ale sistemului de raportare spontană

Art. 8. – (1) Medicii sau DAPP raportează la ANM-CNFV o reacţie adversă suspectată în legătură cu unul sau mai multe medicamente; rapoartele se fac în scris (utilizând formularele de raportare) sau electronic.
1. (2) Rapoartele sunt colectate şi validate de către CNFV şi sunt introduse într-o bază de date; reacţiile adverse grave trebuie să fie tratate în regim de maximă. prioritate.
2. (3) Baza de date este utilizată pentru a identifica semnalele potenţiale şi a
  
  analiza datele în scopul clarificării factorilor de risc, a modificărilor evidente în profilul raportării etc.
3. (4) Rapoartele de caz trebuie să fie accesibile pentru EMEA în cazul
medicmnentelor autorizate centralizat, autorităţilor competente din statele membre ale UE, dacă este cazul, şi DAPP implicaţi.

Art. 9. – Următoarele aspecte privesc ANM şi sunt independente de structura sistemului naţional de farmacovigilenţă:
- – colectarea şi validarea raportului de caz şi stocarea acestuia;
- – procesarea raportului de caz (evaluarea şi prezentarea pentru transmitere), informaţii feedback;
- – protejarea confidenţialităţii ş1 securităţii datelor, controlul calităţii datelor şi asigurarea calităţii lor.
III.1.3 Colectarea şi validarea raportului de caz

Art. 1O. – (1) Aceasta implică colectarea şi validarea datelor primare, ex. transmiterea datelor de la raportor la ANM:-CNFV.
1. (2) Pentru validarea şi administrarea rapoartelor transmise electronic trebuie urmate proceduri operaţionale specifice.
IIl.1.3.1 Colectarea raportului de caz

Art, 11. – Un raport spontan de f'mmacovigilenţă implică un singur caz, un pacient, un raportor identificabil, una sau mai multe reacţii suspectate.:. şi unul sau mai multe medicamente suspectate; în regim de urgenţă vor fi·•• primite cazurile grave raportate de medici.

111.1.3.2 Validarea raportului de caz

Art, 12. -(1) Când la un pacient apar mai multe reacţii suspectate la unul sau mai multe medicamente suspectate, dar sunt considerate a fi reacţii independente, ele trebuie tratate ca rapoarte separate.

(2) Dacă se consideră necesar, mai ales în cazul reacţiilor grave şi neaşteptate, datele din raport privind pacientul, medicamentele luate, reacţiile,· inclusiv semne, simptome şi analize de laborator, trebuie să fie confirmate prin copii ale celor mai importante şi relevante documente originale (formularele de ieşire din spital, rapoartele specialistului, teste de laborator, prescripţii şi rapoarte post-mortem).

Art. 13. – Trebuie evaluat în conformitate cu datele solicitate, dacă rapoartele sunt complete (a se vedea III.1.5.4 – Prezentarea cazului individual pentru transmitere).

Art. 14. – (1) Rapoartele incomplete, mai ales cele care privesc reacţii

neaşteptate sau grave, trebuie să fie urmărite prompt şi cu atenţie pentru a obţine informaţii suplimentare de la raportorul iniţial sau din alte surse disponihtle.
1. (2) În unele cazuri, poate f•i de asemenea adecvată continuarea
  
  supravegherii pentru a obţine date despre rezultatul pe termen lung al react,iei.
  
  Art. 15. – (1) Un raport de reacţie adversă trebuie să conţină următoarele informaţii: un medic identificabil, un pacient identificabil, cel puţin o substanţă/un medicament suspectat şi cel puţin o reacţie adversă suspectată.
  1. (2) Acestea reprezintă minimum de informaţii, care permite introducerea cazului în baza de date şi îl face disponibil pentru generarea semnalului în scopul de a facilita evaluarea cazurilor.
  2. (3) Trebuie făcut orice efort pentru a obţine informaţii complete când este posibil.
Art. 16. – (1) Este suspectată apariţia unei reacţii adverse dacă, fie medicul care raportează, fie DAPP, crede că există o relaţie cauzală posibilă între reacţia adversă şi medicamentul în cauză.

(2) Dacă o reacţie este raportată spontan, aceasta implică în mod obişnuit o judecată pozitivă din partea raportomlui în afară de cazul când cel care raportează dă explicit o judecată negativă a relaţiei cauzale.
III.1.4 Stocarea raportului de caz

Art. 17. – Datele iniţiale primare (pe suport de hârtie) trebuie stocate şi tratate în acelaşi fel ca oricare alte documente medicale, cu respectul corespunzător pentru confidenţialitate.

Art. 18. – (1) Rapoartele de caz, trebuie stocate de către CNFV într-o bază de date.
1. (2) Stocarea datelor trebuie să asigure accesibilitatea permanentă la
acestea, la orice moment rezonabil.
III.1.5 Procesarea raportului de caz: evaluarea gravităţii, a măsurii în care se poate aştepta apariţia reacţiei şi prezentarea pentru transmitere

Art. 22. – Procesarea raportului de caz implică evaluarea datelor în cazuri individuale, identificarea cazurilor individuale care necesită o manevrare specifică, recunoaşterea şi procesarea alertelor şi orice altă procesare a datelor referitoare la cazurile multiple.
1. III.1.5.1 Evaluarea datelor în cazuri individuale
  
  Art. 23. – (1) Evaluarea datelor includ validarea raportului de caz şi determinarea gravităţii şi a măsurii în care s'e poate aştepta apariţia reacţiei adverse.
  1. (2) Aceşti tenneni (gravitate şî măsura în care se poate aştepta apariţia reacţiei adverse) au înţeles specific în contextul evaluării raportului de reacţie adversă.
  2. (3) Evaluarea probabilităţii relaţiei cauzale dintre medicament şi reacţia/reacţiile suspectată/suspectate este efe
  3. (4) Toate metodele utilizate pentru a evalua aceşti parametri trebuie să fie documentate.
  4. (5) Evaluatorii trebuie instruiţi în metodele utilizate şi instruirea lor trebuie verificată.
2. III.1.5.2 Gestionarea rapoartelor duplicat
  
  Art. 24. – (1) Unele cazuri, în special cele care sunt grave, vor fi probabil raportate la ANM-CNFV de la mai mult decât o sursă sau de la o singură sursă prin mai mult decât un canal.
  1. (2) ANM-CNFV trebuie să facă orice efort pentru a garanta că rapoartele de C(ţZ conţin informaţii suficiente pentru a identifica astfel de duplicate de ex. iniţialele de la pacient/medic (raportor) (sau numele dacă este permis), adrese, data nas,terii, alte date.
  2. (3) Baza de date trebuie revăzută regulat pentru a identifica duplicatele în concordanţă cu procedurile ANM-CNFV.
  3. (4) După identificare, duplicatele trebuie să fie semnalate ca atare.
3. III.1.5.3 Identificarea cazurilor idividuale care necesită o manevrare specifică Art. 25. – (I) Gestionarea bazei de date trebuie să asigure concordanţa cu
  
  reglementările (de ex. identificarea cazurilor semnalate ca grave sau neaşteptate şi a oricărei alte circumstanţe care necesită gestionare sau transmitere specifice).
  1. (2) Trebuie să existe proceduri care să asigure că aceste cazuri identificate şi procesate anterior sunt identificate ca atare şi nu sunt procesate sau transmise repetat ca şi cazuri noi (a se vedea III 1.4.2. Trasabilitatea).
4. III.1.5.4 Prezentarea cazului individual pentru transmitere
  
  Art. 26. – Cazurile trimise către alte autorităţi competente sau DAPP trebuie prezentate în formatele prevăzute în ghidurile europene.
  
  Ill.1.5.5 Procesarea cazului multiplu şi identificarea alertei
  
  Art. 27. – (1) Gestionarea bazei de date trebuie să permită utilizatorilor să identifice cazul multiplu sau tendinţa care indică un semnal.
  1. (2) Odată ce un posibil semnal a fost identificat, trebuie evaluată posibilitatea relaţiei cauzale.
  2. (3) În aceste cazuri, toate rapoartele reacţiilor adverse trebuie să fie
    
    clasificate conform cu preferinţele sau cerinţele naţionale, utilizând metodologia acceptată la nivel naţional sau internaţional.
  3. (4) Toate rapoartele care îndeplinesc cerinţa minimă de informare trebuie să fie incluse într-o analiză C(?mpletă.
  4. (5) Anumite analize (de ex. acelea referitoare la rolul factorilor de risc) pot să se limiteze la cazuri unde este disponibilă o informaţie suficientă, dar trebuie clarificat că aceasta este un subset al datelor.
    
    Art. 28. – (I) Procesarea cazului multiplu trebuie să permită clasificarea
    
    cazului în funcţie de tennenii acceptaţi (a se vedea III 1.4.3. – Terminologii).
    
    (2) Trebuie să fie specificată terminologia utilizată pentru cazul multiplu.
    
    Art. 29. – (1) Autorităţile competente şi DAPP trebuie să se informeze între ei asupra semnalelor identificate care pot avea un impact asupra raportului beneficiu/risc al medicamentului.
    
    (2) Când este cazul, ANM-CNFV trebuie să utilizeze Sistemul de alertă rapidă/informaţie non-urgentă.
III.1.6 Informarea părţilor interesate

Art. 30. ANM-CNFV trebuie să asigure •informarea raportorului/raportorilor cazului despre primirea raportului şi să îi/le furnizeze, dacă este cazul, numărul de referinţă alocat precum şi informaţii suplimentare, dacă acestea sunt cerute.

Art. 31. – ANM-CNFV trebuie să asigure transmiterea datele despre reacţiile adverse către DAPP la solicitarea acestuia.

Art 32. – ANM-CNFV trebuie, de asemenea, să se asigure că medicii (şi când este necesar pacienţii trataţi) sunt informaţi asupra oricăror modificări semnificative, acolo unde este cazul, în RCP şi a oricăror riscuri suspectate care necesită vigilenţa.

Art. 33. – ANM-CNFV trebuie să garanteze că informaţia este fumizată corect şi la timp organismelor internaţionale, în special OMS.

III.l. 7 Controlul calităţii şi asigurarea calităţii

Art. 34. – (1) Controlul calităţii şi asigurarea calităţii privesc fiecare etapă din procesele descrise mai sus.

(2) ANM-CNFV trebuie să funcţioneze în ritmul de asigurare a calităţii şi să elaboreze şi să implementeze procedurile standard de operare necesare.

III.1.8 Confidenţialitatea şi securitatea dateior

Art. 35. – Trebuie păstrată întotdeauna confidenţialitatea fişei pacientului incluzând identitatea, dacă este dată; când este cazul trebuie păstrată corespunzător şi confidenţialitatea identităţii ,personalului sanitar, în conformitate cu legislaţia în vigoare.

Art. 36. – (1) La fiecare etapă de stocare şi procesare a datelor de farmacovigilenţă trebuie luate toate măsurile pentru a asigura securitatea şi confidenţialitatea datelor.
1. (2) Aceasta implică controlul strict al accesului la documente şi baza de date, al personalului autorizat care este implicat în păstrarea confidentialităţii medicale şi administrative a datelor.
2. (3) Această securitate se extinde la tot traseul pe care parcurg datele.
3. (4) Informaţia privind raportul de caz trebuie furnizată numai sub formă anonimă.

Art. 37. – Trebuie luate măsuri pentru asigurarea securităţii datelor şi a •

imposibilităţii modificării datelor în timpul transferului.

III.2 Date de farmacovigilenţă provenite de Ia compania farmaceutică
1. III.2.1 h1troducere
  
  Art. 38. – În concordanţă cu legislaţia în vigoare, DAPP trebuie să garanteze că are un sistem de farmacovigilenţă corespunzător prin care să îşi asume răspunderea pentru produsele sale existente pe piaţă şi să garanteze că pot fi luate măsurile corespunzătoare atunci când este necesar.
  
  Art. 39. – Informaţiile despre farmacovigilenţă provenite de la compania farmaceutică pot fi:
  - – Rapoarte de reacţii adverse individuale
    
    … Rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranţă (RPAS)
    
    .
  - – Rapoarte comparue
    
    ale studiilor de siguranţă post – autorizare sponsorizate de
    
    111.2.2 Rapoarte de reacţii adverse individuale
    
    Art. 40. – (1) CNFV trebuie să se asigure că toate rapoartele depuse de către DAPP sunt conforme cu cerinţele legislaţiei în domeniu.
    1. (2) CNFV trebuie să asigure validarea şi verificarea datelor incluse în aceste rapoarte de caz, în măsura în care este posibil.
    2. (3) CNFV trebuie să se asigure că aceste rapoarte sunt urmărite cu atenţie de către DAPP pentru a îmbunătăţi calitatea datelor disponibile şi pentru a uşura evaluarea cauzalităţii.
    3. (4) CNFV trebuie să se asigure că are capacitatea de a trimite şi primi electronic rapoarte ADR şi să încurajeze DAPP să facă aceasta într-un format definit.
    III.2.3 Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă (RPAS)
    
    Art. 41. – (1) Uri raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS), are scopul de a fumiza autorităţilor competente o actualizare a întregii experienţe de siguranţă:a medicamentului, la perioade definite de timp, după autorizare.
    
    (2) CNFV trebuie să evalueze aceste rapoarte pentru medicamentele autorizate prin procedură naţională.
    
    Art. 42. – (1) Din motive de ordin practic, RPAS pentru medicamentele
    
    autorizate prin procedură de recunoaştere1,, mutuală sunt evaluate de către Statul Membru de Referinţă (SMR).
    
    (2) Un raport de evaluare este transmis de către SMR la toate autorităţile competente implicate în decurs de 6 săptămâni de la primirea RPAS.
    
    Art. 43. – În cazul medicamentelor autorizate prin procedură naţională orice acţiune/măsură majoră (de ex. variaţie, suspendarea sau retragerea autorizaţiei de punere pe piaţă) considerată necesară ca rezultat al unei astfel de evaluări trebuie anunţată EMEA şi alte autorităţi competente în concordanţă cu procedurile stabilite.
    
    Art. 44. – RPAS pentru produsele autorizate prin procedură centralizată
    
    sunt evaluate de către raportor în concordanţă cu orarul/planificarea agreat/agreată de către Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (Committee for Human Medicinal Products = CHlvfP). (a se vedea 111.4.4 Evaluarea Raportului final al studiilor de siguranţă post-autorizare,
    
    sponsorizate de companiile farmaceutice).
    
    111.2.4 Studiile de siguranţă post-autorizare sponsorizate de compama farmaceutică
    
    Art 45. – (1) Aceste studii sunt în mod normal efectuate pentru a evalua
    
    siguranţa clinică a medicamentelor utilizate în practica clinică de rutină; ele pot fi generatoare de ipoteze sau probatoare de ipoteze.
    
    (2) Este recomandabil ca DAPP care îşi propune să efectueze astfel de studii să discute proiectul protocolului cu ANM în conformitate cu prevederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de bună practică în desfaşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
    
    Art. 46. – (1) CNFV poate analiza în mod regulat studiile care se desfăşoară sub jurisdicţia sa.
    
    (2) Toate reacţiile adverse grave care rezultă din aceste studii trebuie depuse pentru examinare pe calea obişnuită de către DAPP/investigator şi trebuie să fie în acord cu prevederile prezen.tului capitol.
    
    Art. 47. – La terminarea fiecărui studiu, trebuie evaluat raportul final şi, în cazul produselor autorizate prin procedură naţională, toate datele relevante (de ex. indicarea modificărilor semnificative ale frecvenţei reacţiilor adverse cunoscute, apariţia reacţiilor adverse neaşteptate, interacţiuni noi) trebuie să fie încorporate în RCP şi, dacă este cazul, trebuie înştiinţate alte autorităţi competente şi EMEA (a se vedea III.4.3 Transmiterea şi administrarea semnalor detectate).
    
    Ill.2.5 Comunicarea între DAPP şi ANl.1
    
    Art. 48. – ANM-CNFV trebuie să asigure ·comunicarea cu DAPP în concordanţă cu legislaţia şi ghidurile existente.
III.3 Date de farmacovigilenţă provenite din alte surse
1. III.3.1 Scheme de monitorizare intensivă
  
  Art. 49. – (1) Monitorizarea intensivă este definită ca un sistem de colaţionare a rapoartelor din arii desemnate (de ex. spitale sau anumiţi medici. cu practică comunitară).
  
  (2) ANM-CNFV poate fi implicată în redactarea protocolului pentru
  
  această colectare de date sau va fi informată că această monitorizare are loc.
  
  Art. 50. – În cazul autorizării anumitor medicamente poate fi considerată potrivită impunerea unor cerinţe specifice medicului cu privire la raportarea reacţiilor grave şi neaşteptate la medicamentele respective şi introducerea acestor cerinţe ca o condiţie a utilizării produsului în termenii autorizaţiei de punere pe piaţă.
  
  Art. 51. – CNFV trebuie să garanteze ca datele şi rapoartele sunt colectate la intervale stabilite utilizând un format corespunzător.
2. III.3.2 Date despre utilizarea greşită/abuzul de medicamente
  
  Art. 52. – Rapoartele reacţiilor adverse suspectate datorate utilizării greşite şi abuzului de medicamente (asociate utilizării terapeutice a acestora) şi care sunt primite de CNFV (pe calea rapoartelor spontane, rapoarte de la compania farmaceutică etc.) trebuie să fie procesate în acelaşi mod ca şi alte tipuri de reacţii.
3. III.3.3 Alte date de farmacovigilenţă

Art. 53. – (1) Aceste date includ cifre privind utilizarea medicamentelor, rapoartele publicate privind reacţiile adverse, studii farmacoepidemiologice conduse de organizaţii – altele decât DAPP, studii . non-clinice sau date semnificative de calitate şi rapoarte asupra unor produse care nu sunt comercializate în mod frecvent în România sau Comunitate.

(2) Acestea sunt importante pentru determinarea frecvenţei reacţiilor adverse neaşteptate, interacţiunilor noi etc. şi analiza globală a r'aportului beneficiu/risc.
(3) În aceste cazuri (de exemplu din studiile fannacoepidemiologice) în care datele semnificative au fost primite din aceste surse, aceste constatări pot fi transmise autorităţilor competente interesate şi la EI1EA, ca parte a schimbului de rutină al informaţiilor de farmacovigilenţă, cu scopul de a lua măsurile corespunzătoare. (a se vedea III.4.2 Transmiterea rapoartelor de reacţii adverse grave)

III.4. Comunicarea şi evaluarea problemelor de farmacovigilenţă
1. III.4.1 Introducere
  
  Art. 54. – Această secţiune descrie acţiunile care trebuie întreprinse pentru a îmbunătăţi comunicarea informaţiilor de farmacovigilenţă între autorităţile competente şi pentru a optimiza resursele umane pentru identificarea şi evaluarea semnalelor de farmacovigilenţă.
  
  Art. 55. – Aspectele prezentate se referă la:
  1. a) Transmiterea rapoartelor de reacţii adverse grave şi alte reacţii adverse – principii generale.
  2. b) Transmiterea şi administrarea semnalelor detectate.
  3. c) Evaluarea raportului final al companiei farmaceutice care sponsorizează studiile de singuranţă după autorizare.
  4. d) EvaluareaRPAS.
  5. e) Monitorizarea specială a siguranţei medicamentelor.
  6. f) Tehnologii în implementarea procedurilor Farmacovigilenţă.
    
    transmiterea conform
    
    datelor pentru a facilita cu Sistemul European de
2. III.4.2 Transmiterea rapoartelor de reacţii adverse grave

Art. 56. Toate reacţiile grave suspectate, care sunt aduse la cunoştinţa CNFV, trebuie să fie transmise DAPP, la EMEA în cazul produselor autorizate centralizat şi, după caz, altor autorităţi competente, în decurs de 15 zile de la primirea lor de către CNFV.

Art. 57. – (1) În cazul medicamentelor autorizate centralizat, este responsabilitatea E1v1EA de a informa autorităţile competente despre rapoartele grave primite.

(2) Metoda de transfer a informaţiei care este utilizată trebuie să asigure că informaţia este transmisă în intervalul de timp menţionat în legislaţia europeană în vigoare.
(3) Datele transmise trebuie să fie cât se poate de complete cu scopul de

a facilita evaluarea dar nu este obligatorie efectuarea unei evaluări formale în CNFV înaintea acestei transmisii (a se vedea III.4.3.1.- Alerta rapidă).

IIl.4.2.1 Transmiterea altor rapoarte de reacţii adverse

Art. 58. – (1) Acestea includ rapoartele de reacţii adverse aşteptate care nu sunt grave sau rapoartele de reacţii adverse neaşteptate primite de la toate sursele.

(2) Când este adecvat, aceste date trebuie să fie disponibile pentru transmitere, sub formă de rezumat, tuturor părţilor interesate (DAPP statele membre ale UE, E11EA).
(3) În această situaţie numai datele evaluate de către CNFV sunt luate în considerare pentru transmitere.

IIl.4.3 Transmiterea şi administrarea semnalelor detectate

Art. 59. – Odată ce a fost detectată de către CNFV o problemă de siguranţă potenţial gravă (de ex. o serie de reacţii adverse grave şi neaşteptate sau creşterea ratei raportărilor reacţiilor adverse cunoscute) pentru un anumit medicament, aceasta trebuie să fie transmisă altor autorităţi competente interesate şi EMEA, pentru produsele autorizate centralizat.

Art. 60. – Este esenţial ca problema să fie comunicată într-un stadiu cât mai precoce, înainte de a se lua o decizie la nivel naţional.

Art. 61. – Există două moduri de a comunica acest gen de informaţii şi anume: alerta rapidă şi schimbul de informaţii care nu sunt urgente.

IIl.4.3.1 Alerta rapidă

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

O R D I N

pentru aprobarea Ghidului privind investigația clinică a medicamentelor la populația pediatrică*)

Având în vedere:

— prevederile Ordonanței Guvernului nr. 125/1998 privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările și completările ulterioare;
— prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice și aparatură medicală nr. MC 4.658 din 12 aprilie 2005, în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Ghidul privind investigația clinică a medicamentelor la populația pediatrică, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 3. — Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.

București, 19 aprilie 2005.

Nr. 409.

Ministrul sănătății,

Mircea Cinteză

G H I D

ANEXĂ**)

privind investigația clinică a medicamentelor la populația pediatrică

*) Ordinul nr. 409/2005 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 461 din 31 mai 2005 și este reprodus și în acest număr bis.

**) Anexa este reprodusă în facsimil.

Art. 37. – (1) În alte situaţii, când abordarea farmacocinetică nu este posibilă, de exemplu în cazurile produselor topice, extrapolarea eficacităţii de la o populaţie de pacienţi la alta se poate baza pe studii cu obiective finale fannacodinamice şi/sau evaluări alternative adecvate.

(2) Pot fi necesare studii de tolerabilitate locală.
(3) Poate fi important să se determine concentraţiile plasmatice şi efectele sistemice în scopul evaluării siguranţei.

Art. 38. – Când sunt studiate noi indicaţii ale medicamentului pentru pacienţii pediatrici sau când există probabilitatea ca evoluţia bolii şi evoluţia sub tratament să fie diferite la adulţi faţă de pacienţii pediatrici, studiile de eficacitate clinică la pacienţii pediatrici pot fi necesare.

V.4.1 Famiacocinetica

Art. 39. – Studiile de farmacocinetică trebuie desÎaşurate pentru a susţine dezvoltarea formelor farmaceutice şi determinarea parametrilor farmacocinetici la diferite grupe de vârstă pentru a susţine recomandările privind dozele.

Art. 40. – Comparaţiile biodisponibilităţii relative a formelor farmaceutice pediatrice cu formele farmaceutice orale pentnl adulţi, trebuie efectuate în mod uzual la adulţi.

Art. 41. – Studii concludente de farmacocinetică pentru selectareadozelor în cadrul intenralelor de vârstă a pacienţilor pediatrici care pot primi medicamentul trebuie desfăşurate la pacienţi pediatrici.

Art. 42. – Studiile de farmacocinetică la populaţia pediatrică sunt realizate în general la pacienţi care au afecţiunea respectivă; aceasta poate avea ca rezultat o variabilitate interindividuală mai mare decât studiile la voluntari sănătoşi, dar informaţiile reflectă mai bine utilizarea clinică.

Art. 43. – (1) Pentru medicamentele. cu farmacocinetică lineară la adulţi, studiile farmacocinetice cu doza unică realizate la pacienţii pediatrici furnizează informaţii suficiente pentru selectarea dozelor; aceasta poate fi coroborată, dacă este indicat, cu recoltarea dispersată a probelor din studiile clinice multidoză.
1. (2) Un profil de absorbţie, distribuţie şi eliminare non-linear la adulţi şi orice modificări legate de durata efectului între administrarea dozei unice şi administrarea dozelor multiple pot sugera necesitatea studiilor la starea de echilibru la pacienţii pediatrici.
2. (3) Toate aceste abordări sunt facilitate de cunoaşterea parametrilor farmacocinetici la adult.
3. (4) Cunoaşterea căilor de eliminare (renală şi metabolică) ale medicamentului şi înţelegerea modificărilor legate de vârstă ale acestor procese pot fi deseori utile la planificarea studiilor pediatrice.

Art. 44. – (1) Recomandările privind dozele pentru majoritatea medicamentelor utilizate la populaţia pediatrică sunt de obicei bazate pe sistemul mg/kg până la doza maximă a adultului.

(2) Când se preferă exprimarea dozei în mg/m2suprafaţă corporală, experienţa clinică indică faptul că erorile de măsurare a înălţimii sau lungimii (mai ales la copii mai mici şi sugari) şi cele de calculare a suprafeţei corporale utilizând greutatea şi înălţimea sunt frecvente.
(3) Pentru unele medicamente (de exemplu, cele cu un indice terapeutic mic precum cele utilizate în oncologie), dozajul în funcţie de suprafaţa corporală poate fi necesar, dar trebuie luate precauţii suplimentare pentru asigurarea calculului corect al dozelor.

V.4.1.1. Consideraţii practice în facilitarea studiilor de farmacocinetică

Art. 45. – Volumul de sânge recoltat trebuie să fie minim în cadrul studiilor pediatrice; volumele de sânge trebuie justificate în protocol.

Art. 46. – Evaluările realizate de Comisiile de etică pot stabili în general cantitatea maximă de sânge (exprimată de obicei în ml/kg sau procent din cantitatea totală de sânge estimată) care poate fi recoltată în scop experimental.

Art. 47. – Câteva modalităţi de abordare pot fi utilizate pentru minimalizarea cantităţii de sânge extrase şi/sau a numărului de puncţii venoase:

·a) utilizarea modalităţilor de determinare sensibile pentru medicamentul administrat şi metaboliţii săi pentru scăderea volumului de sânge necesar pentru eşantion;
1. b) utilizarea de laboratoare experimentate în utilizarea cantităţilor mici de sânge, atât pentru determinări farmacocinetice cât şi pentru studiile de siguranţă realizate în laborator (hemogramă, determinări biochimice);
2. c) colectarea în mod obişnuit în acelaşi timp, atunci când este posibil, atât de mostre pentru analize clinice cât şi pentru analiză farmacocinetică;
3. d) utilizarea cateterelor de tip branulă pentru a reduce disconfortul, aşa cum este discutat la pct. V.6.4.
4. e) utilizarea abordărilor farrnacocinetice populaţionale şi a recoltarea dispersată a probelor, bazate pe o teorie optimă de alegere a probelor pentru a minimaliza numărul de probe obţinute de la acelaşi pacient; tehnicile includ:
  - – recoltarea dispersată a probelor în cadrul cărora fiecare pacient contribuie cu 2 – 4 determinări la momente prestabilite care se vor încadra în profilul ariei de sub curbă caracteristică populaţiei respective.
  - – analiza farrnacocinetică populaţională utilizând cele mai utile momente de recoltare derivate din modelul fumizat de datele obtinute de la

adulti. '

V.4.2. Eficacitatea

Art. 48. – (1) Principiile utilizate în proiectarea studiului, consideraţiile statistice şi alegerea loturilor martor detaliate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic se aplică în general şi studiilor de eficacitate pediatrică.
1. (2) Există, totuşi, unele caracteristici specifice studiilor pediatrice.
  
  Art. 49. – Potenţialul de extrapolare la pacienţii pediatrici a informaţiilor obţinute în studii de eficacitate la adulţi sau de la pacienţi pediatrici de vârstă mai mare la cei de vârstă mai mică este prezentat în pct. IV.4.
  
  Art. 50. – Atunci când studiile de eficacitate sunt necesare, poate fi necesar să fie proiectate, validate şi urmărite diferite obiective finale pentru subgrupe specifice de vârstă şi dezvoltare.
  
  Art. 51. – Cuantificarea simptomelor subiective, cum ar fi durerea, necesită modalităţi de evaluare diferite la pacienţi de vârste diferite.
  
  Art. 52. – La pacienţii cu boli cronice, răspunsul la un medicament poate varia la pacienţi nu numai din cauza duratei bolii şi a efectelor sale cronice, dar şi din cauza stadiului de dezvoltare a pacientului.
  
  Art. 53. – Multe boli ale prematurilor şi ale noilor născuţi la termen sunt specifice sau au manifestări specifice ce nu permit extrapolarea datelor de eficacitate de la pacienţii pediatrici de vârstă mai mare şi fac necesare utilizarea de noi metode de evaluare a rezultatului.
V.4.3. Siguranţa

Art. 54. – Reglementările de raportare ale reacţiilor adverse, aşa cum sunt descrise în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic, se aplică studiilor pediatrice.

Art. 55. – În raportarea evenimentelor adverse trebuie să fie utilizate valorile normale de laborator şi cuantificările clinice adecvate vârstei.

Art. 56. – Expunerea accidentală la medicamente (ingestie accidentală, etc) pot duce la necesitatea obţinerii de informaţii privind siguranţa şi farmacocinetica si maximizării înţelegerii reacţiilor adverse în funcţie de relaţia doză-efect.

Art. 57. – (1) Medicamentele pot avea efecte asupra dezvoltării fizice şi psihice, iar profilul de manifestare a reacţiilor adverse poate fi diferit la pacienţii pediatrici.
1. (2) Deoarece sistemele aflate în curs de dezvoltare pot răspunde în mod diferit faţă de organele adultului matur, unele evenimente adverse şi interacţiuni medicamentoase care pot să apară la pacienţii pediatrici, pot să nu fie identificate la studiile la adulti.
2. (3) În plus, datorită pr cesului dinamic al creşterii şi dezvoltării, o reacţie adversă poate să nu se manifeste acut, ci într-o fază mai târzie de creştere şi maturare.
  
  Art. 58. – Studiile efectuate pe termen lung sau informaţiile privind
  
  supravegherea, fie atunci când pacienţii se află în tratament cronic, fie în timpul perioadei post-tratament, pot fi necesare pentru a determina efectele posibile asupra maturării şi dezvoltării scheletale, comportamentale, psihice, sexuale şi imunitare.
V.4.4. Experienţa după punerea pe piaţă

Art. 59. – În mod normal, baza de date pediatrică este limitată în momentul autorizării; de aceea, supravegherea după punerea pe piaţă este deosebit de importantă.

Art. 60. – În anumite condiţii, studiile de urmărire pe termen lung pot fi importante pentru a determina efectele anumitor medicamente asupra creşterii şi dezvoltării pacienţilor pediatrici.

Art. 61. – Supravegherea după punerea pe piaţă şi/sau studiile de urmărire pe termen lung pot furniza informaţii cu privire la siguranţă şi/sau eficacitate în subgrupele populaţiei pediatrice sau în ansamblul acesteia.

V.5. Clasificarea în funcţie de vârstă a pacienţilor pediatrici

Art. 62. – Orice clasificare a populaţiei pediatrice în grupe de vârstă are oarecum un caracter arbitrar, dar o clasificare ca aceea prevăzută la art. 67 (2) furnizează o bază iniţială de pornire în proiectarea studiilor pediatrice.

Art. 63. – (1) Deciziile referitoare la stratificarea studiilor şi informaţiilor în funcţie de vârstă necesită luarea în considerare a biologiei şi farmacologiei dezvoltării; de aceea, este necesară o abordare flexibilă pentru a asigura că studiile reflectă cunoştinţele actuale de farmacologie pediatrică.

(2) Identificarea vârstelor care trebuie studiate trebuie să se facă în funcţie de fiecare medicament şi trebuie justificată.

Art. 64. – (1) Dacă sunt bine stabilite căile de eliminare ale unui medicament şi este înţeleasă ontogenia căilor, categoriile de vârstă necesare evaluării farmacocinetice pot fi alese în funcţie de orice modificare majoră de la care'eliminarea este cel mai probabil să se schimbe substanţial.
1. (2) Câteodată, este mai indicat să se colecteze date din cadrul unor categorii largi de vârstă şi să se examineze efectul vârstei ca o co-variabilă continuă.
2. (3) Pentru studiul eficacităţii trebuie stabilite diferite obiective finale pentru pacienţi pediatrici de vârste diferite, aceste grupe de vârstă putând să difere fată de cele prezentate la art. 67 (2).
Art. 65. – Împărţirea populaţiei pediatrice în prea multe grupe de vârstă poate avea ca rezultat creşterea fără să fie nevoie a numărului de pacienţi necesari.

Art. 66. – În studiile pe termen lung, pacienţii pediatrici pot migra din cadrul unei grupe de vârstă în alta; proiectarea studiului şi planificarea statistică trebuie să ia prospectiv în calcul modificarea numărului de pacienţi din cadrul unei anume categorii de vârstă.

Art. 67. – (1) Faţă de clasificarea propusă la aliniatul (2) trebuie să se ia în considerare că există, totuşi, o suprapunere considerabilă a aspectelor privind dezvoltarea (de exemplu fizică, psihică, psihosocială) în cadrul categoriilor de vârstă.

(2) Vârstele sunt definite în zile, luni sau ani împliniţi:
1. a) nou-născuţi prematuri
2. b) nou-născuţi la termen (0-27 zile)
3. c) sugari (28 zile-23 luni)
4. d) copii (2-11 ani)
5. e) adolescenţi (12 până la 16-18 ani)
V.5. l .Nou-născuţi prematuri

Art. 68. – ( l) Studiul medicamentelor la nou-născuţi prematuri prezintă dificultăţi specifice datorită fiziopatologiei şi răspunsurilor specifice la tratament la această populaţie.
1. (2) Complexitatea şi consideraţiile etice implicate în studiile la nou născuţi prematuri sugerează necesitatea elaborării atente a unui protocol la care să ia parte neonatologi şi farmacologi neonatologi.
2. (3) Doar rareori va fi posibil să se extrapoleze datele de eficacitate obţinute în studiile la adulţi sau chiar cele la pacienţi pediatrici de vârste mai mari la cazurile cu pacienţi nou-născuţi prematuri.
Art. 69. – (1) Categoria nou-născuţilor prematuri nu reprezintă un grup omogen de pacienţi.

(2) Un prematur de 25 săptămâni şi 500 g este foarte diferit de unul de 30 săptămâni şi 1500 g; diferenţe trebuie făcute şi între copiii cu greutate mică la naştere, dacă sunt imaturi sau au retard de creştere.

Art. 70. – Caracteristicile esentiale ce trebuie luate în considerare la

această categorie de vârstă includ: '

ajustată);
1. a) vârsta gestaţională la naştere şi vârsta după naştere (vârsta
2. b) imaturitatea mecanismelor de eliminare renale şi hepatice;
3. c) aspecte cu privire ]a legarea şi deplasarea de pe proteine (cu
  
  precădere cele legate de bilirubină);
4. d) pătrunderea medicamentelor în sistemul nervos central;
5. e) stările patologice specifice perioadei neonatale (de exemplu, sindromul de detresă respiratorie a nou-născutului, persistenţa canalului arterial, hipertensiunea pulmonară primară);
6. f) predispoziţii specifice prematurului (entero-colita necrozantă, hemoragia intraventriculară, retinopatia prematurului);
7. g) maturarea rapidă şi variabilă a tuturor proceselor fiziologice şi farmacologice, ceea ce duce la diferite regimuri de doze cu expunere cronică;
8. h) absorbţia transdermică a medicamentelor şi a altor produse
chimice.

Art. 71. – Aspectele privind proiectarea studiilor includ:
1. a) stratificarea în funcţie de greutate şi vârstă (gestaţională sau
  
  postnatală);
2. b) volumul sangvin mic (un prematur de 500 g are 40 ml sânge);
3. c) numărului mic de pacienţi dintr-un centru şi diferenţelor de asistentă dintre centre;
' d) dificultăţi de evaluare ale evoluţiei.
Art. 88. – (I) Aceasta este de asemenea o perioadă de creştere rapidă şi dezvoltare neuropsihică continuă; medicamentele şi bolile ce întârzie sau accelerează instalarea pubertăţii pot avea un impact profund asupra ratei de creştere la pubertate şi, prin modificarea modelului de creştere, pot influenţa înălţimea finală.

(2) Evoluţia modificărilor psihice şi emoţionale pot influenţa rezultatul studiilor clinice.

Art. 89. – Multe boli sunt, de asemenea, influenţate de modificările hormonale apărute în preajma pubertăţii (de exemplu, creşteri ale rezistenţei la insulină din diabetul zaharat, recurenţa convulsiilor ce apar în perioada menarhăi, modificarea frecvenţei de apariţie şi a severităţii migrenei şi exacerbarea astmului bronşic); modificările hormonale pot astfel influenţa rezultatele studiilor clinice.

Art. 90. – În cadrul acestei categorii de vârstă, adolescenţii sunt responsabili pentru propria stare de sănătate şi administrarea medicaţiei; lipsa complianţei reprezintă o problemă specială, în special când medicamentele (de exemplu, hormonii steroidieni) le pot afecta aspectul fizic.

Art. 91. – Verificarea complianţei în studiile clinice, este importantă; utilizarea în scop recreaţional de medicamente fără prescripţie medicală, de aclool şi tutun trebuie să fie în mod special luată în considerare.

Art. 92. – Limita de vârstă superioară variază în funcţie de regiune; se pot include adolescenţi de vârstă mare în cadrul studiilor la adulţi, deşi aspectele privind complianţa pot ridica impedimente.

Art. 93. – Datorită particularităţilor specifice adolescenţei, ar putea fi indicat ca studiile la pacienţii adolescenţi (chiar dacă sunt incluşi în protocoale pentru adulţi sau în protocoale separate) să se desfăşoare în cadrul unor centre specializate în îngrijirea acestei categorii de populaţie.
V.6. Aspecte etice în cadrul studiilor la pacienţii pediatrici

Art. 94. – (1) Populaţia pediatrică reprezintă un subgrup vulnerabil; de aceea sunt necesare măsuri speciale pentru protecţia drepturilor lor şi pentru a se evita expunerea la riscuri ce nu sunt necesare.

(2) Scopul acestui alineat este acela de a fumiza un cadru prin care să se asigure desfăşurarea studiilor pediatrice în conformitate cu normele de etică.

Art. 95. – (1) Pentru a fi în folosul celor ce participă la un studiu clinic, cât şi al restului populaţiei pediatrice, un studiu clinic trebuie să fie proiectat cu grijă pentru a asigura calitatea şi interpretabilitatea informaţiilor obţinute.

(2) În plus, participanţii la studiile clinice se aşteaptă să obţină un beneficiu direct sau indirect din acest lucn1, cu excepţia anumitor circumstanţe speciale discutate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentn1 aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic.
1. V.6.1. Comisiile de etică
  
  Art. 96. – Rolul şi responsabilităţile Comisiilor de etică, aşa cum sunt detaliate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic sunt vitale pentru protecţia participanţilor la studiu; când sunt evaluate protocoalele ce implică populaţia pediatrică, este necesară prezenţa unor membri sau experţi ai Comisiilor de etică, cunoscători ai aspectelor etice, clinice şi psihosociale specifice pediatric.
2. V.6.2. Recrutarea

Art. 97. – Recrutarea participanţilor la studiu trebuie să se facă într-o manieră necoercitivă atât pentru părinte/reprezentant legal, cât şi pentru participantul la studiu.

Art. 98. – Rambursarea şi costurile de întreţinere pot fi acoperite numai în contextul studiului clinic pediatric.

Art. 99. – Orice compensare trebuie supusă aprobării Comisiei de etică. Art. 100. – Când studiile sunt conduse în cadrul populaţiei pediatrice,

trebuie să se încerce includerea de indivizi ce reflectă situaţia demografică a regiunii şi a bolii luate în studiu, cu excepţia cazurilor în care există motive serioase pentru restricţionarea înrolării.

V.6.3 Consimţământul

Art. 1O I. – Ca regulă, subiectul pediatric este incapabil să îşi exprime consimţământul în cunoştinţă de cauză.

Art. I02. – Participanţii din cadrul studiilor pediatrice depind legal de părinţi/reprezentant legal, care îşi asumă responsabilitatea legală pentru participarea lor la studiu.

Art. I03. – Trebuie obţinut consimţământul exprimat în cunoştinţă de cauză al reprezentanţilor legali pe baza unei informări complete, în concordanţă cu legislaţia în vigoare.

Art. I04. – Toţi participanţii trebuie să fie pe deplin informaţi despre studiu într-un limbaj pe care ei sunt capabili să îl înţeleagă.

Art. I05. – Când este cazul, participanţii trebuie să consimtă să participe la studiu (vârsta de exprimare a acordului va fi determinată de Comisiile de etică sau în acord cu legislaţia în vigoare).

Art. 106. – (1) Participanţii cu maturitate intelectuală adecvată trebuie să semneze şi să dateze separat fie un formular special proiectat fie formularul de consimţământ exprimat în cunoştinţă de cauză; în toate cazurile, participanţii trebuie să fie conştienţi de faptul că au dreptul să refuze participarea sau să se retragă din cadrul studiului în orice moment.

(2) Trebuie acordată atenţie semnelor de disconfort nepermis la pacienţi incapabili să-şi exprime clar disconfortul.

Art. 107. – Deşi dorinţa participantului de a se retrage trebuie să fie respectată, pot exista situaţii în cadrul studiilor terapeutice cu boli grave sau care ameninţă viaţa, când, în opinia investigatorilor, părintelui/părinţilor sau a reprezentantului legal, binele pacientului pediatric poate fi pus în pericol de întreruperea participării la studiu; în această situaţie acordul în continuare al părintelui/reprezentantului legal va fi suficient pentru a permite participarea la studiu.

Art. 108. – Informaţia ce poate fi obţinută de la o populaţie mai puţin vulnerabilă, care îşi poate exprima consimţământul în cunoştinţă de cauză, nu trebuie să fie obţinută de la o populaţie mai vulnerabilă sau incapabila de a-şi exprima consimţământul în cunoştinţă de cauză.

Art. 109. – Studiile efectuate în cadrul populaţiei pediatrice cu handicap sau instituţionalizate trebuie să se limiteze la boli sau afecţiuni ce se găsesc în principal sau exclusiv în cadrul acestei populaţii sau când afecţitmile prezente la aceşti pacienţi sunt suspectate că modifică efectele farmacodinamice ale medicamentului.

V.6.4. Reducerea riscului

Art. 11O. – (1) Oricât de important ar fi ca un studiu să aprobe sau să infirme valoarea unui tratament, participanţii pot suferi repercusiuni negative ca urmare a includerii lor în studiu, chiar dacă acesta s-a dovedit a fi benefic pentru comunitate.
1. (2) Trebuie să fie făcute toate eforturile pentru a anticipa şi exclude riscurile cunoscute.
2. (3) Investigatorii trebuie să fie pe deplin conştienţi înainte de începerea studiului clinic de potenţialul toxic al medicamentului, dovedit non-clinic şi clinic.
  
  Art. 111. – Pentru reducerea riscurilor din cadrul studiilor clinice pediatrice este necesar ca investigatorii să fie corect instruiţi şi experimentaţi în ceea ce priveşte studiul populaţiei pediatrice, incluzând evaluarea şi abordarea potenţialelor evenimente adverse pediatrice.
  
  Art. 112. – (1) La proiectarea studiilor, trebuie să se ia în calcul orice metodă de reducere a numărului de participanţi şi a numărului de proceduri necesare bunei desfăşurări a studiului.
  
  (2) Măsurile trebuie să fie bine puse la punct pentru a asigura posibilitatea întreruperii rapide a studiului la apariţia unui risc neprevăzut.
V.6.5. Reducerea disconfortului

Art. 113. – Procedurile invazive repetate pot să fie dureroase sau să producă frică; disconfortul poate fi redus dacă studiile sunt proiectate şi conduse de investigatori experimentaţi în ceea ce priveşte tratamentul pacienţilor pediatrici.

Art. 114. – Protocoalele şi investigaţiile trebuie să fie proiectate în mod specific pentru populaţia pediatrică (nu doar prin modificarea protocoalelor pentru adulţi) şi aprobate de o Comisie de etică competentă şi experimentată, aşa cum este descris la pct. V.6.1.

Art. 115. – Consideraţiile practice pentru a se asigura că experienţele

participanţilor la studiile clinice sunt pozitive şi pentru a reduce disc nfortul şi aspectele neplăcute, includ:

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

O R D I N

pentru aprobarea Ghidului privind gestionarea datelor de siguranță clinică și a Raportului periodic actualizat referitor la siguranța medicamentelor aflate pe piață*)

Având în vedere:

— prevederile Ordonanței Guvernului nr. 125/1998 privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările și completările ulterioare;
— prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice și aparatură medicală nr. MC 4.659 din 12 aprilie 2005, în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Ghidul privind gestionarea datelor de siguranță clinică și Raportul periodic actualizat referitor la siguranța medicamentelor aflate pe piață, prevăzute în

anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Mircea Cinteză

București, 19 aprilie 2005.

Nr. 410.

*) Ordinul nr. 410/2005 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 461 din 31 mai 2005 și este reprodus și în acest număr bis.

ANEXĂ*)

G H I D

privind gestionarea datelor de siguranță clinică/

Raportul periodic actualizat referitor la siguranța medicamentelor aflate pe piață

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

e) Programul de gestionare a riscului;
f) ,.inaliza raportului beneficiu/risc.

CAPITOLUL II

Principii generale

II.1 Un l’aport pentru o substanţă activă

Art. 6. – In vederea întocmirii unui raport pentru o substanţă activă se va ţine seama de prevederile din secţiunea VIII.2.1 Un raport pentru produse care conţin o substanţă activă autorizată pentru un singur DAPP din Ghidul privind procedura care trebuie unnată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă)

Art. 7. – (1) Se recomandă ca informaţia referitoare la toate indicaţiile, formele farmaceutice şi dozele pentru substanţa activă să fie incluse într-un singur RPAS, cu o singură dată comună de încheiere a transmiterii infonnaţiilor pentru toate aspectele utilizării produsului.
1. (2) Este un avantaj important deţinerea într-un singur document a unei analize consistente şi extinse a informaţiilor privind siguranţa pentru substanţele active.
2. (3) Când este relevant, date în legătură cu o anumită indicaţie, formă farmaceutică sau doză trebuie prezentate într-o secţiune separată în structura RPAS şi orice problemă de siguranţă trebuie prezentată corespunzător rară a întocmi un alt RPAS.

Art. 8. – (1) Există situaţii când întocmirea de RPAS separate poate fi considerată ca fiind adecvată.

(2) Autorităţile competente trebuie informate şi trebuie obţinut acordul lor la momentul autorizării.
(3) Exemplele includ:

.
1. a) Combinaţii fixe – opţiunile pot fi fie RPAS separat pentru combinaţie cu referinţe încrucişate la RPAS al unei singure substanţe active/un• or substant,e active sau includerea datelor combinatiei fixe în RPAS al unui singure substanţe active.
2. b) Când o substanţă activă este utilizată în două sau mai multe forme farmaceutice (de exemplu pentru administrare sistemică versus administrare topică) pot fi utile două sau mai multe RPAS cu aceeaşi DNI sau cu DNI diferite.

11.2 Data de naştere internaţională şi frecvenţa raportării

Art. 9. – Cu privire la DNI şi frecvenţa raportării se va ţine seama de prevederile secţiunii VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS în acord cu DNI din Ghidul

privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă.

Art. 10. – (I) Oricând este posibil, RPAS trebuie să se bazeze pe DNI.
1. (2) Dacă în perioada de tranziţie la o DNI armonizată pentru acel produs este adecvată utilizarea unei date locale de aprobare, DAPP poate depune RPAS gata întocmit pe baza DNI plus:
  1. a) prezentarea cazurilor prin listare şi/sau tabele rezumative care să acopere perioada adiţională (atunci când perioada adiţională este mai mică de 3 luni pentru un RPAS de 6 luni sau un RPAS anual sau 6 luni pentru RPAS pe o perioadă mai mare) cu un comentariu dacă datele evidenţiază un risc nou sau semnificativ; sau
  2. b) un Raport aditional când perioada adiţională este mai mare de 3 luni pentru un RPAS de 6 luni sau un RPAS anual sau 6 luni pentru un RPAS pe o perioadă mai mare (a se vedea II.5 Raportul aditional).
11.3 Sincronizarea datei de naştere naţionale cu data de naştere internatională

A'rt. 11. – "In vederea sincronizării datei de naştere naţionale cu DNI a

se vedea sec'tiunea VIII.2.5.3 Elaborarea RPAS·: ,în acord cu DNI din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea ·activităţiilor de farmacovigilenţă.

Art. 12. – Pentru medicamentele care sunt pe piaţă în mai multe ţări, DAPP poate sincroniza data autorizării locale sau naţionale cu DNI.

A.tt. 13. – (1) Pentru un medicament a cărui DNI nu este cunoscută, DAPP poate desemna o DNI care să permită 'sincronizarea rapoartelor la toate autorităţile competente.

(2) O dată ce DNI este desemnată, DAPP trebuie să informeze autorităţile competente şi DNI trebuie adăugată după aceea.

Art. 14. – (1) Este ştiut că intervale lungi între aprobări pot situa medicamentul în cicluri de 5 ani într-o regiune şi cicluri de 6 luni în altă regiune.

(2) Pentru scopuri practice, dacă există o diferenţă de o singură lună, zi şi an faţă de DNI, DAPP poate contacta autorităţile competente pentru a negocia o lună şi zi acceptate de comun acord pentru data autorizării.

(3) De exemplu dacă sunt date de aprobare diferite, poate fi util pentru rapoarte ca acestea să fie depuse în aceeaşi lună şi zi (de exemplu fiecare 18 ianuarie sau 18 iulie) fie la fiecare 6 luni, anual sau la fiecare al 5-lea an.
11.4 Rapoarte cumulative prescurtate

Art. 15. – (1) Un raport cumulativ prescurtat (RCS) trebuie să fie un document concis, care să reunească informaţia prezentată în 2 sau mai multe

RPAS, sfi acopere o perioadă precisă pentru care este solicitat un singur raport de către autoritatea competentă.
1. (2) Raportul nu trebuie să conţină date noi dar trebuie să furnizeze un scurt rezumat cumulativ a 2 sau mai multe RPAS (2 rapoarte consecutive de 6 luni pentru un raport anual sau 1O rapoarte consecutive de 6 luni pentru a întocmi un raport de 5 ani).
2. (3) RCS are rolul de a ajuta autorităţile competente printr-o prezentare generală a RPAS anexate.
3. (4) Datele RPAS nu trebuie repetate dar trebuie efectuate referinţe încrucişate la RPAS individuale.
4. (5) Formatul RCS trebuie să fie identic cu cel al RPAS uzual dar conţinutul trebuie să fie prezentat ca un rezumat al aspectelor principale şi o vedere de ansamblu a datelor din RPAS ataşate.
5. (6) La solicitarea autorităţii competente, în RCS trebuie inclusă o prezentare în tabele rezumative a reacţiilor grave, nelistate.
  
  Art. 16. – (1) RCS pot fi utilizate în situaţii în care DAPP întocmeşte rapoarte pe durate scurte nedefinite (de exemplu raport la 6 luni sau anual) în special când este probabil să fie introduse, în timp, indicaţii noi sau formulări
  
  noi.
  
  (2) Pentru rapoarte considerate perimate în legătură cu o solicitare specială a autorităţii competente, poate fi depus de asemenea un Raport Aditional.
  
  ' (3) Pentru RPAS care cuprind intervale mari de timp, de exemplu 5 ani,
  
  ar putea fi considerată adecvată întocmirea unui raport aditional dacă timpul de la întocmirea RPASipe 5 ani şi raportul solicitat local este mai mare de 6 luni.
  
  Art. 17. – (1) RCS obişnuit nu trebuie să includă prezentarea prin listarea cazurilor.
  1. (2) Dacă tabelele rezumative care acoperă perioada RPAS anexate sunt considerate adecvate, trebuie să fie o convenţie/un acord clară/clar ca tabelele rezumative vor fi generate de o bază de date activă, care se schimbă în timp pe măsură ce cazurile sunt actualizate.
  2. (3) Aceste tabele rezumative vor reflecta apoi cele mai noi date disponibile la momentul generării lor.
  3. (4) Este cunoscut faptul că prezentarea cazului în aceste tabele rezumative poate diferi într-o măsură oarecare de conţinutul tabelelor individuale din RPAS anexate.
  4. (5) Trebuie fumizată o prezentare generală care să descrie diferenţele.
11.5 Raportul aditional

Alt.18. – (1) DAPP trebuie să stabilească DNI pentru medicamentele lor şi pot sincroniza reautorizările lor la nivel local.
1. (2) Totuşi, când un raport solicitat acoperă date care ies în afara perioadei fixate, se recomandă utilizarea unui raport adiţional.
  
  Art.19. – (1) Un raport aditional este o actualizare a celui mai recent şi complet RPAS când autoritatea competentă solicită o actualizare a siguranţei în afara ciclului de raportare în funcţie de DNI.
  1. (2) Un raport aditional trebuie utilizat atunci când au trecut mai mult de 3 luni pentru un RPAS de 6 luni sau anual şi mai mult de 6 luni pentru un raport pe termen mai lung, de la data de încheiere a primirii informaţiilor celui mairecentRPAS.
  2. (3) Poate fi de asemenea adecvat să fumizeze o completare la RCS
  Art. 20. – (1) raportul aditional 'trebuie să prezinte pe scurt datele de siguranţă primite între data de încheiere a primirii informaţiilor a celui mai recent RPAS şi data de întrerupere solicitată de autoritatea competentă.
  1. (2) Nu se intenţionează ca raportul aditional să fumizeze o analiză în profunzime a cazurilor suplimentare, acestea putând fi incluse în următorul RPAS programat conform schemei de depunere.
  2. (3) În funcţie de circumstanţele şi volumul datelor suplimentare de la ultimul raport depus conform schemei de depunere, un Raport Adiţional poate poate fi realizat în formatul prezentat în CAPITOL UL VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă din cadrul Ghidului privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă sau ca o simplă prezentare.
  3. (4) Un raport minim trebuie să includă următoarele secţiuni conţinând informaţii noi sau modificări apărute după cel mai recent RPAS la care se referă Raportul Adiţional:
    1. a) Introducere (scop; referinţe încrucişate la cel mai recent RPAS);
    2. b) Modificări ale Documentului Companiei cu Informaţii despre Siguranţă (DCIS) (incluzând o copie a celui mai recent DCIS dacă acesta este diferit de cel din RPAS);
    3. c) Acţiuni de reglementare semnificative în legătură cu siguranţa;
    4. d) Liste/tabele rezumative
    5. e) Concluzii (scurtă prezentare a unei vederi de ansamblu asupra noilor infonnaţii sau orice impact asupra profilului cunoscut al siguranţei).
11.6 Repornirea Ceasului

Art 21. – Pentru produsele al căror RPAS este într-un ciclu lung, reîntoarcerea la o raportare la 6 luni sau anuală poate fi cerută după ce date

suplimentare importante sau modificări ale utilizării clinice au fost aprobate pentru prima dată cum ar fi:

a) o nouă indicaţie terapeutică;
b) o utilizare neaprobată anterior, la o populaţie specială de pacienţi, cum ar fi copii, femei gravide sau vârstnici;
c) o formă farmaceutică sau o cale de administrare nouă.

Art. 22. – Decizia referitoare la repornirea ceasului trebuie discutată cu autoritatea competentă nu mai târziu de momentul acordării autorizaţiei de punere pe piaţă (APP) relevante.

Art. 23. Chiar dacă ceasul "reporneşte", analiza în RPAS trebuie să se concentreze asupra noii populaţii indicate, identificând şi caracterizând orice diferenţă faţă de profilul de siguranţă stabilit la nivelul populaţiei indicate anterior.

II.7 Intervalul de timp între data de încheiere a primirii informaţiilor şi depunerea RPAS

Art. 24. – (1)1RPAS trebuie depuse în decurs de 60 de zile de la data de încheiere a primirii informaţiilor.

(2) Pentru a uşura întocmirea ambelor. RPAS, cel curent şi următorul, precum şi rapoarte de siguranţă în afara RPAS, autoritatea competentă va încerca să trimită comentarii DAPP:
1. a) cât de repede se poate, dacă sunt identificate probleme de non complianţă cu formatul şi conţinutul RPAS (în special acelea care fac imposibilă analiza);
2. b) cât de repede se poate; dacă sunt identificate probleme suplimentare de siguranţă care pot determina mai departe o evaluarea de către DAPP care trebuie să fie inclusă ori în um1ătorul RPAS ori să fie fumizată ca un raport de sine stătător.
3. c) înaintea următoarei date de încheiere a primirii informaţiilor, dacă sunt identificate analize suplimentare sau probleme ale conţinutului care trebuie incluse în următorul RPAS.

11.8 Timp suplimentar pentru depunere

Att.25. – (1) În circumstanţe rare, un DAPP poate face o solicitare specială la autoritatea competentă pentru 30 de zile calendaristice suplimentare pentru depunerea RPAS.

(2) În mod ideal, această solicitare trebuie făcută înaintea datei de încheiere a primirii informaţiilor.
(3) Autoritatea competentă va încerca să trimită răspunsul DAPP cât mai repede posibil.

Att. 26. – Baza acestei solicitări trebuie justificată şi poate include:
1. a) un număr mare de rapoarte de caz din perioada de raportare, cu condiţia ca să nu fie o problemă de siguranţă nouă şi semnificativă;
2. b) probleme ridicate de autoritatea competentă în precedentul RPAS pentru care DAPP întocmeşte analize suplimentare sau viitoare în următorul RPAS·

' c) probleme identificate de DAPP pentru analize suplimentare sau

viitoare.

Art. 27. – (1) DAPP trebuie să facă această solicitare numai pentru RPAS în discuţie nu şi pentru RPAS-ul ulterior.

(2) Autoritatea competentă va aştepta în general depunerea următorului RPAS la data adecvată şi păstrarea în continuare a periodicităţii lor iniţiale.

II.9 Informaţii de referinţă privind siguranţa

Art. 28. – Este important să se sublinieze diferenţele dintre DCIS şi informatHle locale ale medicamentului/etichetarea locală în scrisoarea care

însoţeşte' depunerea RPAS (a se vedea secţiunea VIII.3.4 Modificări ale

informaţiilor de referinţă privind siguranţa din Ghidul pi':ivind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă).

II.IO RPAS care acoperă o perioadă de 6 luni sau 1 an

Art. 29. – Pentru rapoartele de 6 luni sau anuale, trebuie folosită ca referinţă versiunea DCIS în vigoare, la începutul perioadei acoperite de de raport.

II.11 RPAS acoperind o perioadă de peste 1 an

Art.30. – (1) Atunci când se întocmeşte un RPAS pe o perioadă mai mare sau un RCS, este adesea nepractic ca analiza listării cazurilor să se bazeze pe DCIS care a fost în vigoare la începutul perioadei acoperite.

(2) Pe durata perioadei de raportare pot exista variaţii considerabile ale listării cazurilor, în funcţie de data când a fost efectuată evaluarea acestora (de exemplu în desfăşurare, la intrarea cazurilor de evenimente adverse (EA)/reacţii adverse (RA) sau când se redactează/elaborează RPAS).
(3) Poate fi utilizat ultimul DCIS în vigoare la sfârşitul perioadei.
(4) DAPP trebuie să se asigure că toate modificările DCIS realizate în cursul perioadei acoperite de RPAS sunt descrise în secţiunea VIII.3.4 Modificări ale informaţiilor de referinţă privind siguranţa din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă.

Art. 31. – (1) Când listarea cazurilor este evaluată la momentul

întocmirii RPAS după data de încheiere a primirii informaţiilor, se consideră

adecvat să se utilizeze ca document de referinţă versiunea curentă a DCIS, atâta timp cât alegerea este menţionată clar în textul RPAS.

(2) Atunci când DAPP evaluează listarea cazurilor intrate sau în desfăşurare pe întreaga perioadă de raportare, trebuie să includă versiunea curentă a DCIS şi un comentariu referitor la motivul efectuării oricărei schimbări a evaluării listării cazurilor în timp.
(3) În ambele situaţii, modificările efectuate la nivelul DCIS de la RPAS anterior sunt explicate în secţiunile VIII.3.4 Modificări ale informaţiilor de referinţă privind siguranţa şi/sau VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranţei din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă).

CAPITOLUL III

Model pentru RPAS

Art. 32. -(I) RPAS conţin informaţii care aparţin DAPP.

(2) Pentru aceasta, prima pagină a RPAS trebuie să conţină precizări referitoare la confidenţialitatea datelor .şi concluziilor incluse în raport.

Art. 33. – (1) DAPP trebuie să întocmească o scurtă prezentare de ansamblu pentru fiecare RPAS pentru a furniza cititorului o descriere a celor mai importante informaţii.

(2) Acest Rezumat administrativ trebuie plasat la începutul RPAS, imediat după prima pagină.

III.I Expunerea pacientului

Art. 34. – In vederea estimării expunerii pacientului se va ţine seama de prevederile din secţiunea VIII.3.5 Expunerea pacientului din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă.

Art. 35. – (1) Estimarea expunerii pacientului pentru medicamentele comercializate se bazează adesea pe o aproximaţie mare a datelor referitoare vânzării.

(2) Această informaţie nu este totdeauna reală sau disponibilă pentru toate medicamentele; de exemplu statisticile bazate pe date de spital (expunerea pacienţilor spitalizaţi) din toate sursele mari utilizate pentru monitorizare, adesea nu sunt disponibile.
(3) Este de asemenea dificil să se obţină date complete despre generice, medicamente care se eliberează fără prescripţie, regimuri terapeutice cu medicamente multiple (polimedicaţie).

Art. 36. – (I) Dacă datele de expunere sunt bazate pe informaţii dintr-o perioadă care nu acoperă în întregime perioada RPAS, DAPP poate face extrapolări utilizând datele disponibile.

(2) Când se utilizează această variantă, trebuie prezentat clar ce date au fost utilizate şi de ce este validă extrapolarea pentru perioada RPAS în discuţie (de exemplu vânzări constante pe o perioadă mai mare de timp, utilizarea sezonieră a produsului).

Art. 37. – (I) DAPP trebuie să utilizeze o metodă constantă de calculare pentru toate RPAS ale aceluiaşi medicament.

(2) Dacă este adecvată o schimbare a metodei, în RPAS în care se introduce modificarea trebuie prezentate ambele metode de calcul (şi precedenta şi actuala).

Art. 38. – În RCS, poate fi adecvată recalcularea datelor referitoare la expunerea pacientului pe întreaga perioadă de raportare dacă perioadele de expunere utilizate în RPAS individuale sunt acoperite parţial.

Art. 39. – Aşa cum este descris în CAPITOLUL VIII Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranţă din cadrul Ghidului privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă, atuncii" când modelul rapoartelor indică o problemă de siguranţă potenţială, trebuie furnizate, dacă sunt disponibile, prezentări detaliate pe indicaţii clinice, aprobate sau neaprobate.

111.2 Prezentarea istoricului cazurilor individuale

Att. 40. – În vederea prezentării istoricului cazurilor individuale se va ţine seama de prevederile din secţiunea VIIL3.6 Prezentarea istoricului . · cazurilor individuale din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă)

Att. 41. – (1) În CAPITOLUL VIII Rapoartele periodice actualizate

referitoare la siguranţă din cadrul Ghidului privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă Nu există îndrumări specifice pentru prezentarea detaliată a rapoartelor cazurilor individuale.

(2) Deoarece la acest capitol al RPAS nu este practic să se prezinte

toate rapoartele de caz din perioada de raportare, trebuie prezentată doar o scurtă descriere a criteriilor utilizate pentru selecţionarea cazurilor ce vor fi prezentate detaliat. •

Art. 42. – Acest capitol trebuie să conţină o descriere şi o arJ.aliză a cazurilor selecţionate, incluzându-le pe cele care s-au încheiat cu• decese, prezentându-se informaţii de siguranţă noi şi relevante, grupate pe capitole·

relevante medical sau clasificarea pe sisteme şi organe (Sistem Organ Class =

SOC)

III.2.1 Consideraţii generale

Art. 43. – Se va ţine seama de prevederile din secţiunea VIIl.3.6.1 Consideraţii generale din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă.
1. III.2.1.1 Rapoarte de la consumatori şi alte persoane neaparţinând personalului sanitar
  
  Art. 44. – (1) DAPP trebuie să întocmească tabele şi listări standard care sunt acceptate de autorităţile competente.
  1. (2) Pentru a îndeplini acest obiectiv, DAPP trebuie să realizeze o trecere în revistă consecventă a tuturor RPAS pentru toate medicamentele, prezentând rapoartele de la consumatori şi alte persoane neaparţinând personalului sanitar în listări separate.
  2. (3) Când rapoartele de la consumatori se includ în analiza aspectelor de siguranţă efectuată în cadrul secţiunilor VIII.3.6 Prezentarea istoricului cazurilor individuale şi VIII.3.9 Evaluarea globală a siguranţei din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă, trebuie făcută o precizare clară a provenienţei lor.

II1.2.1.2 Prezentarea sub formă de liste a cazurilor

Art. 45. – În prezentarea sub formă de liste a cazurilor se va ţine seama de prevederile de la secţiunea VIII.3.6.3 Prezentarea listată a cazurilor din Ghidul privind procedura care trebuie urmată de deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în desfăşurarea activităţiilor de farmacovigilenţă.

Art. 46. – Rubrica "Comentarii" trebuie utilizată numai pentru informaţii care ajută la clarificarea cazurilor individuale.

ill.3 Studii

Art. 47. – Trebuie menţionate numai acele studii sponsorizate de companie şi studii de siguranţă publicate, incluzând studii epidemiologice, care generează constatări cu impact potenţial a upra informaţiilor privind siguranţa medicamentului; trebuie incluse şi discuţii ale oricăror rezultate finale sau provizorii.

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

O R D I N

pentru aprobarea Reglementărilor privind activitatea de farmacovigilență*)

Având în vedere:

— prevederile Ordonanței Guvernului nr. 125/1998 privind înființarea, organizarea și funcționarea Agenției Naționale a Medicamentului, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările și completările ulterioare;
— prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice și aparatură medicală nr. MC 4.661 din

12 aprilie 2005,

în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 168/2005 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Reglementările privind activitatea de farmacovigilență, prevăzute în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — Prezentul ordin transpune prevederile titlului IX capitolul 1 îFarmacovigilența“ din Directiva 2001/83 CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 privind Codul comunitar referitor la medicamentele de

uz uman, publicată în Jurnalul Oficial al Comunităților Europene L 311 din 28 noiembrie 2001.

Art. 3. — La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.

Art. 4. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 5. — Prezentul ordin se va publica în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Mircea Cinteză

București, 19 aprilie 2005.

Nr. 411.

*) Ordinul nr. 411/2005 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 461 din 31 mai 2005 și este reprodus și în acest număr bis.

ANEXĂ*)

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

(2) Persoana calificată este responsabilă pentru:

a) stabilirea şi menţinerea unui sistem care să garanteze că informaţia despre toate reacţiile adverse suspectate care sunt raportate personalului companiei şi reprezentanţilor medicali sunt colectate şi colaţionate cu scopul de a fi accesibile autorităţilor competente;
b) elaborarea pentru autorităţile competente a rapoartelor la care se referă art. 5, în forma stabilită de către acestea, în concordanţă cu ghidurile la care se referă art.7(1);
c) garantarea faptului că orice solicitare a autorităţilor competente privind fumizarea informaţiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament este soluţionată complet şi prompt, incluzând furnizarea informaţiei despre volumul vânzărilor sau prescripţiilor medicamentului implicat;
d) furnizarea către autorităţile competente, a oricărei informaţii relevante pentru evaluarea beneficiilor şi riscurilor permise unui medicament, incluzând informaţiile adecvate din cadrul studiilor de siguranţă din perioada post au.torizare.

Art.5. – (I) DAPP trebuie să păstreze înregistrări detaliate ale tuturor reacţiilor adverse suspectate care apar în România, în Comunitate sau în terţe ţări.

(2) DAPP trebuie să înregistreze toate reacţiile adverse grave suspectate care sunt supuse atenţiei sale de către personalul sanitar şi să le raporteze prompt autorităţii competente a ţării pe teritoriu căreia a apărut reacţia adversă în cel mult 15 zile calendaristice de la primirea informaţiei.
(3) DAPP trebuie să înregistreze şi să raporteze prompt autorităţii competente a ţării pe teritoriu căreia a apărut reacţia adversă, în cel mult 15 zile calendaristice de la primirea informaţiei, toate reacţiile adverse grave suspectate care îndeplinesc criteriile de notificare în concordanţă cu ghidurile la care se referă art. 7(1), despre care se aşteaptă în mod rezonabil să aibă cunoştinţă.
(4) DAPP trebuie să garanteze că toate reacţiile adverse grave şi neaşteptate suspectate care apar pe teritoriul unei terţe ţări sunt raportate prompt în concordanţă cu ghidurile la care se referă art. 7(1) în aşa fel încât ANM şi autorităţile competente ale ţărilor pe teritoriul cărora produsul este autorizat de punere pe piaţă să fie informate despre acestea, în cel mult 15 zile calendaristice de la primirea informaţiei.
(5) Dacă nu au fost prevăzute alte cerinţe ca o condiţie a acordării autorizaţiei de punere pe piaţă sau ulterior aşa cum este indicat în ghidurile la care se referă art.7(1), rapoartele tuturor reacţiilor adverse trebuie depuse la

autorităţile competente în formatul Rapoartelor Periodice Actualizate referitoare la Siguranţă (RPAS), imediat după solicitare sau periodic după cum urmează: la fiecare şase luni în primii doi ani, anual pentru următorii doi ani şi la momentul primei reautorizări; după aceea rapoartele trebuie depuse la intervale de 5 ani împreună cu cererea pentru reautorizare.
(6) RPAS trebuie să conţină o evaluare ştiinţifică a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
(7) După acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă, DAPP poate solicita modificarea perioadelor la care se referă alineatul (5) în concordanţă cu ghidurile elaborate de ANM.
(8) DAPP nu poate comunica publicului informaţii de farmacovigilenţă despre produsele sale autorizate fără o notificare prealabilă sau simultană a autorităţii competente.

CAPITOţUL III

Atribuţiile ANM În cadrul activităţii de farmacovigilenţă

Art. 6. – (1) ANM trebuie să creeze o reţea de procesare a datelor care să uşureze schimbul de informaţii de farmacovigilenţă în legătură cu produsele comercializate în România şi în Comunitate, cu scopul de a permite autorităţilor competente să aibă acces la aceste informaţii în acelaşi timp.

(2) Utilizând reţeaua la care se face referire în alineatul (I), ANM trebuie să garanteze că rapoartele de reacţii adverse grave suspectate care au apărut pe teritoriul României sunt puse prompt la dispoziţia E11EA în cazul produselor autorizate centralizat, şi după caz, altor autorităţi competente, nu mai târziu de 15 zile calendaristice după notificarea lor.
(3) ANM trebuie să garanteze că rapoartele de reacţii adverse grave suspectate care au apărut pe teritoriul României sunt puse prompt la dispoziţia DAPP, nu mai târziu de 15 zile calendaristice după notificarea lor.

Alt. 7. – (I) Pentru a uşura schimbul de informaţii de farmacovigilenţă, ANM va transpune ghidurile europene pentru colectarea, verificarea şi prezentarea rapoartelor de reacţii adverse, inclusiv solicitările tehnice pentru schimbul de informaţii de farmacovigilenţă în concordanţă cu formatul acceptat internaţional şi va publica o referinţă pentru o terminologie medicală acceptată internaţional.

(2) Aceste ghiduri trebuie să ţină cont de activitatea de armonizare desfăşurată la nivel internaţional în domeniul fannacovigilenţei.

P R E Ț U R I L E

publicațiilor legislative pentru anul 2005

— pe suport tradițional —

Valoarea Valoarea

Denumirea publicației

Nr. abonamentului abonamentului trimestrial

crt. anual — lei vechi/lei noi —

	— lei vechi/lei noi — Trim. I		Trim. II	Trim. III	Trim. IV
1. Monitorul Oficial, Partea I, în limba română	12.340.000/1.234	3.085.000/308,5	3.085.000/308,5	3.085.000/308,5	3.085.000/308,5
2. Monitorul Oficial, Partea I, în limba română, numere bis*)	2.135.000/213,5	—	—	—	—
3. Monitorul Oficial, Partea I, în limba maghiară	9.480.000/948	2.370.000/237	2.370.000/237	2.370.000/237	2.370.000/237
4. Monitorul Oficial, Partea a II-a	15.000.000/1.500	3.750.000/375	3.750.000/375	3.750.000/375	3.750.000/375
5. Monitorul Oficial, Partea a III-a	3.040.000/304	760.000/76	760.000/76	760.000/76	760.000/76
6. Monitorul Oficial, Partea a IV-a	12.820.000/1.282	3.205.000/320,5	3.205.000/320,5	3.205.000/320,5	3.205.000/320,5
7. Monitorul Oficial, Partea a VI-a	11.820.000/1.182	2.955.000/295,5	2.955.000/295,5	2.955.000/295,5	2.955.000/295,5
8. Colecția Legislația României	3.130.000/313	782.500/78,25	782.500/78,25	782.500/78,25	782.500/78,25
9. Colecția de hotărâri ale Guvernului și alte acte normative	5.190.000/519	1.297.500/129,75	1.297.500/129,75	1.297.500/129,75	1.297.500/129,75
10. Repertoriul actelor normative	800.000/80	—	—	—	—
11. Decizii ale Curții Constituționale	565.000/56,5	—	—	—	—
12. Ediții trilingve	3.000.000/300	—	—	—	—

*) Cu excepția numerelor bis în care se publică acte cu un volum extins și care interesează doar un număr restrâns de utilizatori.

Toate publicațiile Regiei Autonome îMonitorul Oficial“ sunt purtătoare de T.V.A. în cotă de 9%, aceasta fiind inclusă în prețul de abonament.

Pentru siguranța clienților, abonamentele la publicațiile Regiei Autonome îMonitorul Oficial“ se pot efectua prin următorii difuzori:

u COMPANIA NAȚIONALĂ îPOȘTA ROMÂNĂ“ — S.A. — prin oficiile sale poștale

u RODIPET — S.A. — prin toate filialele

u INTERPRESS SPORT — S.R.L. — București, str. Hristo Botev nr. 6(telefon/fax: 313.85.07; 313.85.08; 313.85.09)

u PRESS EXPRES — S.R.L. — Otopeni, str. Flori de Câmp nr. 9 (telefon/fax: 221.05.37; 0745.133.712)

u M.T. PRESS IMPEX — S.R.L. — București, bd. Basarabia nr. 256 (telefon/fax: 255.48.15; 255.48.16)

u INFO EUROTRADING — S.A. — București, Splaiul Independenței nr. 202A (telefon/fax: 316.30.58)

u ACTA LEGIS — S.R.L. — București, str. Banul Udrea nr. 10, (telefon/fax: 411.91.79)

u CURIER PRESS — S.A. — Brașov, str. Traian Grozăvescu nr. 7 (telefon/fax: 0268/47.05.96)

u MIMPEX — S.R.L. — Hunedoara, str. Ion Creangă nr. 2, bl. 2, ap. 1 (telefon/fax: 0254/71.92.43)

u CALLIOPE — S.R.L. — Ploiești, str. Candiano Popescu nr. 36 (telefon/fax: 0244/51.40.52, 0244/51.48.01)

u ASTOR-MED — S.R.L. — Iași, str. Sucidava nr. 2, bl. U2, sc. C, ap. 2 (telefon/fax: 0232/27.91.76, 0232/25.84.27)

u ART ADVERTISING — S.R.L. — Râmnicu Vâlcea, str. Regina Maria nr. 7, bl. C1, sc. C, mezanin II

(tel. 0250/73.54.75, 0744.50.90.99)

u ZIRKON MEDIA — S.R.L. — București, str. Călin Ottoi nr. 29

(tel. 250.52.77, 250.22.94, fax 250.56.30)

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește

	Redacția Lex24
	Publicat in Repertoriu legislativ, 19/11/2024

Informatii Document

Reacţie adversă listată = o reacţie adversă a cărei natură, severitate, specificitate şi rezultat corespund infmmaţiilor din DCIS.

Reactie adversă care se poate raporta – „minimum d·e informaţii” = cantitatea cea mai mică de informatii cerute pentru a putea fi trimis un raport; trebuie făcut orice efort pentru a obtine si a trimite informatii suplimentare, când devin disponibile.

Raport spontan sau notificare/semnalare spontană = o comunicare către o

Studiu din perioada post-autorizare = orice studiu condus cu respectarea

Studiu privind siguranţa, efectuat În perioada post-autorizare= un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat în concordanţa cu termenii autorizaţiei de punere pe piaţă, condus cu scopul de a identifica sau cuantifica

Tranzacţie = un set de acţiuni incluzând transmiterea mesajului despre o

Baze legale şi domeniu de aplicare

Rolul şi responsabilităţile deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă

VI.1 Domeniu de aplicare

VI.2 Cerinţe privind raportarea în regim de urgenţă

VI.3 Formularele de raportare .

VI.4 Impactul reacţiilor adverse raportate asupra întregului profil al siguranţd medicamentului şi asupra rezumatului caracteristicilor produsului

Cerinţele raportării în situaţii speciale

VII.I Raportarea în perioada cuprinsă între depunerea cererii de autorizare şi acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă

VII.2 Raportarea efectelor utilizării în timpul sarcinii

VII.3 Raportarea în perioada de după punere pe piaţă utilizând alte surse cum sunt arhive, anchete

VIII.2 P.rincipii generale

DNI.

IX.4. Conducerea studiilor

IX.5 Leg;ătura cu autorităţile competente

X.2 lmbunătăţirea raportului beneficiu/risc

DEPARTAMENTUL PRODUSE BIOLOGICE

11.3 Sincronizarea datei de naştere naţionale cu data de naştere internatională

11.4 Rapoarte cumulative prescurtate

11.5 Raportul aditional

11.6 Repornirea Ceasului

II.9 Informaţii de referinţă privind siguranţa

II.11 RPAS acoperind o perioadă de peste 1 an

111.2 Prezentarea istoricului cazurilor individuale