Vă rugăm să vă conectați la marcaj

Informatii Document

Emitent: MINISTERUL SANATATII
Publicat în: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010

Actiuni Suferite

Actiuni Induse

Refera pe

Referit de

Nu exista actiuni suferite de acest act

Nu exista actiuni induse de acest act

Acte referite de acest act:

SECTIUNE ACT	REFERA PE	ACT NORMATIV
Actul	ARE LEGATURA CU	ORDIN 1216 16/09/2010

Acte care fac referire la acest act:

SECTIUNE ACT	REFERIT DE	ACT NORMATIV
Actul	APROBAT DE	ORDIN 1216 16/09/2010
Actul	CONTINUT DE	ORDIN 1216 16/09/2010

de practică medicală pentru specialitatea gastroenterologie – "HEPATITA" – Anexa 7*)

Notă …
*) Aprobat prin Ordinul nr. 1.216/2010 publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.

Anexa 10

HEMORAGIILE DIGESTIVE SUPERIOARE (HDS)

Hemoragia digestivă superioară (HDS): hemoragia din segmentele digestive situate între joncţiunea faringoesofagiană şi cea duodenojejunală delimitată de ligamentul lui Treitz.

HDS activă: sângerare acută exteriorizată prin hematemeză şi/sau melenă şi/sau hematochezie.

Din motive terapeutice este necesară abordarea separată a HDS:

A. HDS NONVARICEALĂ EVALUAREA PREENDOSCOPICĂ ÎN HDS

Pacientul cu HDS ajunge la spital la serviciul de urgentă medicală. Aici este preluat şi se efectuează:
1. 1. accesul la 1 sau 2 linii de abord venos;
2. 2. prelevarea de sânge pentru explorare umoral biochimică (hemoleucogramă, uree, electroliţi, teste funcţionale hepatice, grup sanguin, Rh, timp de protrombină);
3. 3. dacă se impune, resuscitare cu restabilirea TA şi volumului intravascular prin administrare de soluţii cristaloide (salină şi Ringer) şi/sau sânge integral şi masă eritrocitară (dacă este necesar cu ajutorul medicului de gardă de la terapie intensivă).
  
  Criteriile stării de şoc severe după o HDS gravă sunt: TA sistolică100/min, hemoglobina <8 g l, pvc<2mmhg, diureză sub 40ml min, insuficienţa transfuziei de 1000-1500ml 24h.
  
  Principalii factori clinici care influenţează negativ evoluţia HDS nonvariceală:
  -  vârsta >60 ani;
  -  comorbiditaţi severe;
  -  instabilitatea hemodinamică la internare;
  -  culoarea roşie a aspiratului nasogastric;
  -  hematemeza sau hematochezia;
  -  necesarul de transfuzie > 5U;
  -  sângerare continuă sau recurentă;
  -  nevoia de chirurgie în urgenţă.
După aceste manevre, sau in timpul lor, este anunţat medicul de gardă de la

clinica de gastroenterologie care va prelua pacientul.

EVALUAREA ENDOSCOPICĂ A HDS

Ea se face în primele 16 ore de la preluare, în functie de severitatea cazului: cazurile cu impact hemodinamic, hematemeză, hematochezie necesită o evaluare cât mai rapidă; cazurile fără anemie, fără semne de impact hemodinamic pot fi temporizate pentru endoscopie până la 16 ore (a doua zi). Dacă medicul de gardă de la gastroenterologie nu efectuează endoscopii, el va solicita de la domiciliu un specialist gastroenterolog pentru efectuarea unei endoscopii terapeutice.

Endoscopia de urgenţă va fi făcută doar atunci când pacientul este stabil hemodinamic, cu sau fără medic anestezist alături.

Clasificarea endoscopică a HDS nonvariceală se face după clasificarea Forrest – Anexa 10.1 Scorul Rockal reprezintă un scor util de evaluare a riscului de resângerare şi deces – Anexa 10.2.

Tratamentul medicamentos al HDS se face cu IPP (inhibitori de pompă de protoni).

Tratamentul cu IPP se poate începe imediat după constatarea HDS, chiar înaintea efectuării EDS.

Tehnicile de tratament endoscopic hemostatic pot fi împărţite în 3 categorii: prin injectare, coagulare sau tehnici mecanice.
1. a) Injectarea de substante variate (soluţie salină, adrenalină 1/10000, substanţe sclerozante, alcool, trombină, fibrină, cyanoacrilat) determină tamponadă locală, alterare tisulară cu tromboză şi scleroză locală, iar trombina şi cyanoacrilatul formează o barieră la locul injectării.
2. b) Hemostaza prin coagulare include electrocoagularea (mono, bi şi multipolară) termocoagularea şi cu argon plasmă (APC).
3. c) Tehnicile mecanice ale hemostazei includ clipurile şi ligatura elastică şi cea cu anse detaşabile.
În practică, recomandăm combinarea a două metode: se începe cu injectarea de adrenalină asociat cu coagulare bipolară sau hemoclip. Dacă acestea nu sunt eficiente, se poate continua cu a treia tehnică.

Tratamentul medicamentos

Doza recomandată: bolus 80 mg, urmat de p.e.v. 8 mg/h, 72 ore. După 72 h se continuă cu IPP pe cale orală.

În formele uşoare (fără sânge în stomac sau stigmate) se poate da doar IPP oral.

Doar în cazul în care hemostaza endoscopică nu este eficientă şi pacientul este instabil hemodinamic, se decide transferul la chirurgie, pentru o intervenţie de hemostază chirurgicală.
B. HDS VARICEALĂ

Urmează, în mare, aceleaşi etape, doar că, de la început, medicul din urgenta medicală trebuie să se orienteze către suspiciunea de ruptură de varice esofagiene: pacient cirotic cunoscut, pacient cu aspect cirotic (icteric, fetor hepatic…), hematemeză în cantitate mare cu sânge proaspăt.

Etapa preendoscopică cuprinde aceleaşi etape.

Medicul de gardă gastroenterolog trebuie anunţat din momentul sosirii pacientului pentru a putea organiza cât mai rapid o endoscopie terapeutică hemostatică. Înaintea endoscopiei, pacientului trebuie să i se administreze antibioprofilaxie: norfloxacin 2x400mg/zi 7 zile.

Tratamentul farmacologic se începe, în mod ideal, înaintea endoscopiei cu

Somatostatină 250ug în bolus i.v. urmată de o perfuzie de 250ug/oră, nu mai puţin de 24 de ore. Se poate folosi şi un analog sintetic al somatostatinei – octreotid – 50ug în bolus i.v. apoi în perfuzie 25-50ug/oră, 1-5 zile .

Terlipresină în bolus( 2 mg) iar apoi în perfuzie( 1-2 mg) la 4-6 ore.

Tratamentul endoscopic se face, la ora actuală, prin ligatură endoscopică.Alternativa scleroterapie este utilizată mai rar. Trebuie instituit cât mai repede din momentul internării. Eşecul terapiei se consideră:

– <6 ore de la momentul internării: necesar mai mult 4 transfuzii, incapacitatea creşterii ta sistolice cu 20 mmhg sau � 70mmhg şi reducerea pulsului sub 100bătăi minut.

– > 6 ore de la momentul internării : apariţia hematemezei, scăderea TA sistolice > 20mmHg şi/sau creşterea pulsului � 20bătăi/minut faţă de punctul de la 6 ore, necesarul de 2 sau mai multe unităţi de sânge pentru a creşte Ht peste 27% sau Hb peste 9g%.

În caz de eşec de hemostază endoscopică alternativa este plasarea unei sonde cu balonaş Blackemore, care poate fi eficientă şi în cazul varicelor fundice.

Anexa 10.1

SCORUL FORREST:

TIP I – SÂNGERARE ACTIVĂ

Tip I a – sângerare pulsatilă, în jet

Tip I b – sângerare continuă, în pânză

TIP II – STIGMATE DE SÂNGERARE RECENTĂ

Tip I a – vas vizibil

Tip II b – cheag aderent

Tip II c – hematină la baza ulcerului

TIP III: fără stigmate de sângerare, se vede numai leziunea care ar fi putut sângera

Anexa 10.2

SCORUL ROCKALL

VARIABILA
VARIABILA	0	1	2	3
Vârstă (ani)	<60	60-79	� 80
Şoc hemoragic	Fără semne de şoc, puls100 mmHg	Tahicardie puls>100/min, TAs>100 mmHg	Hipotermie, puls>100/min, TAs<100 mmhg
Comorbiditate	Fără comorbidităţi majore		Insuf cardiacă, cardiopatie ischemică,	Insuficienţă renală, hepatică, malignitate diseminată
Diagnostic	Sdr. Mallory Weiss, fără leziuni, fără stigmate de sângerare recentă	Toate celelalte diagnostice	Neoplasm cu localizare în tractul digestiv superior

Stigmate majore de sângerare recentă

Nici un

stigmat sau

numai bază de culoare neagră

Sânge, cheaguri aderenţe, vase vizibile nesângerânde sau sângerânde

în jet

Fiecare variabilă de mai jos, este notată şi astfel un scor 3 are prognostic bun şi unul �8 are risc crescut de deces.

Anexa 11

LITIAZA BILIARĂ

INTRODUCERE

Litiaza biliară se defineşte ca prezenţa calculilor în tractul biliar. Calculii se pot forma în orice segment al tractului biliar, dar mai frecvent în vezicula biliară.

Litiaza este semnificativ mai frecventă la femei decât la bărbaţi, şi la vârstă avansată.

Majoritatea persoanelor cu litiază veziculară (70-80%) sunt asimptomatice. Litiaza devine boală propriu-zisă în prezenţa durerilor şi a complicaţiilor.

Calculii în calea biliară principală sunt prezenţi la 10-15% dintre persoanele cu calculi veziculari, mai ales la vârstă avansată.

Prin prevalenţa sa ridicată în ţările industrializate şi prin morbiditate, litiaza biliară (una dintre „bolile civilizaţiei”) are importante implicaţii economico-sociale.

Incidenţa bolii este de 0,8-0,9/100 persoane/an.

Prevalenţa litiazei biliare în ţara noastră, ajustată după vârstă, este de

10%.

DIAGNOSTIC ŞI ISTORIE NATURALĂ

Litiaza veziculei biliare

– Litiaza asimptomatică, descoperită întâmplător prin ecografie abdominală, sau mai rar intraoperator, este fie complet lipsită de simptome, fie asociată cu simptome dispeptice nespecifice (balonări, eructaţii, intoleranţă la grăsimi, flatulenţă). Persoanele cu calculi asimptomatici rămân ades asimptomatice: rata de dezvoltare a simptomelor este de 1,5-2% pe an, iar a complicaţiilor de 0,3-1,2% pe an.
– Litiaza simptomatică se manifestă prin colică / durere biliară. Durerea biliară este simptomul definitoriu. Are sediul în epigastru sau hipocondrul drept, poate iradia în umărul drept sau spate, survine la 3-4 ore după un prânz gras, durează cel puţin 15 minute şi se poate însoţi de greţuri, vărsături, subfebrilităţi. Complicaţiile apar de obicei când litiaza este simptomatică, cu o rată de 0,7-2% pe an.
– Litiaza complicată se manifestă prin dureri subintrante sau continue ce durează mai mult de 6 ore, icter, febră cu frisoane, tahicardie, colecist palpabil, semne de iritaţie peritoneală sau de pancreatită.
– Riscul dezvoltării cancerului de veziculă biliară este de 0,3% pe o perioadă de 30 de ani, şi este mai ridicat pentru litiaza simptomatică decât pentru asimptomatică.

Diagnosticul imagistic de litiază veziculară se stabileşte prin ecografie abdominală. Prezenţa peretelui vezicular îngroşat sau a fluidului pericolecistic sugerează complicaţia cea mai frecventă – colecistita.

Litiaza căii biliare principale
– Poate fi asimptomatică, descoperită ecografic sau cu ocazia colecistectomiei.
– Este însă mai frecvent simptomatică şi predispune la complicaţii. Triada clasică în succesiunea cronologică durere – febră cu frisoane – icter obstructiv se întâlneşte doar la o treime din pacienţi. Ceilalţi manifestă icter, durere abdominală, angiocolită, semne de pancreatită acută.
– Litiaza intrahepatică poate fi asimptomatică (descoperită ecografic) sau simptomatică (febră şi frisoane, icter).

Diagnosticul de litiază a căii biliare principale: suspectat pe baza manifestărilor clinice şi a modificărilor biologice (cresc enzimele de colestază, bilirubina, transaminazele). Explorările biologice pot să fie normale.

Ecografia transabdominală este explorarea imagistică tradiţională de diagnostic, dar are o sensibilitate mult mai redusă decât pentru litiaza veziculară. Ecografia normală asociată cu teste biologice normale are valoare predictivă negativă foarte ridicată (95%).

Pentru diagnostic se mai utilizează tehnici neinvazive – tomografia computerizată, ecoendoscopia, RMN – sau invazive: colangiografia endoscopică retrogradă (ERCP), colangiografia percutanată transhepatică (PTC).

Stratificarea pacienţilor în funcţie de riscul de litiază a căii biliare principale are drept scop limitarea investigaţiilor diagnostice extensive şi minimalizarea riscului acestora. Algoritmul de investigare în cazul unei ecografii neconcludente depinde de gradul de suspiciune pentru prezenţa calculilor în calea biliară principală:

– în caz de suspiciune redusă: urmărire clinică, biologică şi repetarea ecografiei;
– în caz de suspiciune moderată, sau la o persoană cu risc de morbiditate înalt: ecoendoscopie, CT spiral sau RMN-colangiografie, după accesibilitate. Dacă nu sunt accesibile, se practică ERCP;
– în caz de suspiciune înaltă de litiază coledociană: de la început ERCP, care permite extracţia calculilor;
– la pacienţii cu angiocolită sau pancreatită acută suspectată a fi biliară: ERCP de urgenţă.

TRATAMENT

LITIAZA BILIARĂ VEZICULARĂ

Obiectivul tratamentului: îndepărtarea calculilor şi prevenirea recurenţei acestora. Litiaza biliară asimptomatică nu necesită tratament. Se recomandă expectativa şi instituirea tratamentului de îndată ce apare prima colică. Exceptate

de la această conduită sunt următoarele situaţii:
– prezenţa unui risc de malignizare („vezicula de porţelan”, cancerul vezicular în familie);
– pacienţii transplantaţi ce urmează a face tratament imunosupresiv, având risc crescut de angiocolită. In plus, ciclosporina se asociază cu risc litogenetic;
– pacienţii ce trăiesc în regiuni îndepărtate, cu accesibilitate problematică la un spital în caz de urgenţă;
– diabeticii, care prezintă un risc crescut de complicaţii pe măsura progresiunii bolii.

Nu se recomandă colecistectomia profilactică pentru litiaza asimptomatică. Aceasta ar implica costuri foarte ridicate, dată fiind prevalenţa înaltă a litiazei, şi ar expune la un risc de morbiditate şi mortalitate.

Calculul raportului risc/beneficiu pentru colecistectomia profilactică: dintre

10.000 pacienţi asimptomatici, 200 vor dezvolta complicaţii acute în următorii 10 ani, cu o rată a mortalităţii de 2,5% (5 pacienţi), şi 100 vor dezvolta pancreatită cu o mortalitate de 10% (10 pacienţi). In total, 15 pacienţi vor deceda prin complicaţiile litiazei. Dacă toţi cei 10.000 ar fi operaţi, între 10 şi 50 vor deceda printr-o complicaţie a intervenţiei. Aceste decese vor surveni imediat, spre deosebire de cele prin complicaţii, eşalonate pe o perioadă de 10 ani.

Litiaza biliară simptomatică trebuie să fie întotdeauna tratată. Tratamentul este chirurgical. Doar în condiţii speciale, legate de terenul cu risc sau de refuzul intervenţiei, se recurge la tratament nechirurgical.

Colecistectomia laparoscopică: este tratamentul de elecţie, colecistectomia clasică efectuându-se mai rar, de obicei în prezenţa complicaţiilor. Conversia la operaţia deschisă (convenţională) este impusă de prezenţa aderenţelor sau complicaţiilor.

Mortalitate globală: 0,14% şi 0,5% în diferitele serii de pacienţi. Morbiditate postoperatorie: posibilă datorită lezării căii biliare principale.

Colecistectomia se asociază cu un risc uşor crescut de reflux gastroesofagian sau de diaree. Posibilitatea unui risc crescut pentru cancerul colorectal la femei după 15 ani de la operaţie este controversată.

Tratamentul nechirurgical: se aplică doar la pacienţii cu calculi colesterolici puri. Constă din disoluţia orală cu acid ursodeoxicolic, sau litotripsia extracorporeală urmată de disoluţie orală. Dezavantaje: cost ridicat, recurenţa calculilor la 50% în 5 ani (colecist lăsat pe loc).

Litiaza biliară complicată este tratată întotdeauna chirurgical. Colecistectomia se practică convenţional, mai rar laparoscopic, în urgenţă imediată sau amânată.

LITIAZA CĂII BILIARE PRINCIPALE

Litiaza căii biliare principale trebuie să fie întotdeauna îndepărtată, chiar dacă este asimptomatică, deoarece riscul său de complicaţii este mult mai ridicat. Tratamentul este chirurgical sau nechirurgical: extracţie pe tub Kehr, percutanată transhepatic sau, mai ales, endoscopică.

Extractia endoscopică

Se practică întotdeauna dacă pacientul este colecistectomizat, şi de asemenea la pacientul cu risc operator crescut, chiar dacă nu este colecistectomizat. Indicaţia s-a extins la pacienţii fără risc operator, extracţia fiind urmată de colecistectomie laparoscopică (abordare mini-invazivă).

Tehnică:

– se efectuează după cateterizarea papilei şi ERCP pentru vizualizarea calculilor şi căilor biliare;
– necesită ades sfincterotomie pentru extracţia calculilor;
– calculii se extrag cu sonda Dormia sau cu balonaş.

Morbiditate: 2-7% prin pancreatită acută (formă mai ades uşoară), hemoragie sau perforaţie. Extracţia se face în condiţii de spitalizare (supraveghere după procedură).

Sfincterotomia nu se recomandă pentru calculii sunt foarte mari inclavaţi, la pacientul necooperant sau cu tulburări de coagulare greu controlabile.

Calculii „problematici” sunt calculii ce nu pot fi extraşi din calea biliară principală după sfincterotomie endoscopică. In funcţie de dotarea serviciului se practică:
– litotripsie de contact (mecanică, electrohidraulică, laser) după cateterizarea papilei;
– litotripsie extracorporeală;

Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical convenţional:

– coledocotomie şi sfincterotomie/sfincteroplastie oddiană, urmată de extragerea calculilor;

– în caz de stenoză sau dilatare importantă a căii biliare principale se aplică tehnici de derivaţie internă (coledoco-duodenostomie, jejuno-hepaticostomie etc).

Morbiditate şi mortalitate: mai mari decât pentru colecistectomia convenţională.

Pot fi amplificate de starea pacientului (vârstă avansată, comorbidităţi)

Intervenţia chirurgicală se poate practica şi laparoscopic, concomitent cu colecistectomia, dar numai în centre cu dotare şi expertiză adecvată.

Conduita în litiaza veziculară asociată cu litiaza căii biliare principale (Fig.1)

Tratamentul este :

– chirurgical convenţional (operaţie deschisă) sau laparoscopic la pacientul fără risc;

– mini-invaziv: colecistectomie laparoscopică precedată de extracţie

endoscopică a calculilor din calea biliară principală.
– plasare transpapilară de endoproteze (soluţie temporară pentru drenaj biliar).

Anexa 12

CIROZA HEPATICĂ COMPLICAŢIILE CIROZEI HEPATICE

IMPORTANTA PROBLEMEI În ultimele decenii se constată o tendinţă de creştere a frecvenţei cirozelor în toată lumea deşi nu peste tot aceiaşi factori sunt responsabili sau precumpănesc în etiologia cirozelor.Cele mai comune cauze sunt virusurile hepatice şi alcoolul.Virusurile hepatitelor cronice B, D şi C sunt cauzele cele mai importante care conduc la ciroză.Întrucât cronicizarea şi evoluţia spre ciroză este mai evidentă pentru virusul hepatitic C, predomină ca număr pacienţii cirotici cu această din urmă etiologie.In România în ultimii 10 ani se constată o creştere extrem de pronunţată a numărului de ciroze internate în clinici.

DEFINIŢIE: Cirozele hepatice reprezintă stadiu final de evoluţie al tuturor hepatitelor cronice,indiferent de etiologie. Ciroza reprezintă stadiu cicatricial al hepatitelor cronice şi se caracterizează printr-un proces de fibroză hepatică extinsă care delimitează nodulii de regenerare. In acest fel arhitectura hepatică normală este bulversată.Consecinţele acestui process anatomic sunt hipertensiunea portal(HP) şi insuficienţa hepatică (IH).

ETIOLOGIE: Cele mai frecvente cause ale cirozelor hepatice sunt:virusurile hepatice: C,B sau B+D, alcoolul, steatohepatita nonalcoolică, hepatita imune (hepatita autoimună, ciroza biliară primitivă,colangita autoimună) hepatitele medicamentoase, metabolice (hemocromatoză, boala Wilson, galactozemie, tirozinoză), vasculare (boala veno-ocluzivă), criptogenetice (fară o cauză decelabilă).

DIAGNOSTIC:

a. Diagnosticul pozitiv ,adică diagnosticul de ciroză hepatică, trebuie să dovedească existenţa procesului anatomic caracteristic: fiboza extinsă, formarea de noduli,bulversarea ahitectonicii normale a ficatului sau consecintele procesului anatomic:HP şi/ sau IH.

Clinic datele sunt necaracteristice.simptomele pot releva hipertensiunea portală (disconfort abdominal,balonare,creşterea în volum a abdomeniului,edeme vesperale) sau IH (astenie, gingivoragii,epistxis). Obiectiv: rubeoza palmară, aspectul palpatoric al ficatului (margine ascuţită,fermitate), splenomegalie,circulaţie colaterală,ascită.

Procesul anatomic caracteristic de ciroză poate fi dovedit prin:

–puntie hepatică: contraindicată în ascitele voluminoase,tulburări de coagulare (trombocite sub 60.000),rezultate fals negative în cirozele macronodulare:

–ecografie,CT,RMN, aspectul neregulat al suprafeţei hepatice, inomogenitatea parenchimului.

HP:clinic: circulaţia colaterală,ascita, ecografic: ascita,comportamentul venei porte, splenomegalia,endoscopic: varicele esofagiene.

IH: laborator: scăderea factorilor de coagulare (timp protrombină,INR) amoniemia, semnele de Encefalopatie portală( conexiunea numerică, electrofizilogie, potenţial de evocare)
b. Diagnosticul diferenţial: cu alte forme de fibroză hepatică:”ciroză cardiacă” sau formare de noduli: hiperplazia nodulară focală, cu alte cauze de HP sau IH (cancerul hepatic)
c. Diagnosticul etiologic: markerii virali, consumul de alcool cu markerii consumului de alcool (gama GT,macrocitoza), markerii de autoimunitate(SMA, ANA, LKM1 etc).
d. Diagnosticul de activitate: prezenţa concomitentă a procesului inflamator, a

„hepatitei”: transaminaze, ,gama globuline, VSH, bilirubină.

e. Diagnosticul stadial. Cirozele cunosc mai multe stadii evolutive, clasificate diferit după obiectivele urmarite. Clinic sunt descrise formele compensate( supravieţuire 10-12 ani) şi decompensate (supravietuire 2-3 ani). Recent, consensul Baveno IV imparte cirozele în 4 stadii:

Stadiul I: fără varice, fară ascită,stadiul II: cu varice,fără ascită, stadiul III: cu ascită cu sau fără varice, Stadiul IV: cu hemoragie variceală cu sau fără ascită. Stadiile I şi II corespund cirozelor compensate, iar stadiile III şi IV celor decompensate.In aceasta viziune elementul care face diferenţa între compensat şi decompensat este ascita.

In cirozele decompensate apar deci ascita, encefalopatia hepatică,hemoragia variceală şi sindromul hepatorenal. Succesiunea obişnuită este ascită-peritonită bacteriană spontană( infectarea lichidului ascitic- dovedită prin celularitatea lichidului ascitic-neutrofile peste 250/mmc,eventual cultură-) –sindrom hepatorenal(oligurie,retenţie azotată,cretinină crescută).

Clasificarea Child-Pugh( tabel) îşi păstrează valoarea, iar cea MELD(sistem computerizat ce utilizează creatinina,INR şi bilirubina) se utilizează cu precădere pentru stabilirea priorităţii pe lista de transplant.

Clasificarea Child-Pugh a cirozelor hepatice

Parametri	Punctaj
Parametri	1	2	3
Ascită	absentă	moderată	sub tensiune
Encefalopatia portală	absentă	gradul I-II	gradul III-IV
Albumina serică (g%)	> 3,5	2,8 – 3,5	<2,8
Bilirubina serică (mg%)	<2	2 – 3	>3
Timp de protrombină (secunde peste normal)	<4	4 – 6	> 6

Clasele A = 5-6 puncte, B = 7-9 puncte, C = 10-15 puncte

MANAGEMENTUL PACIENŢILOR CU CIROZĂ HEPATICĂ CUPRINDE:

A) Măsuri generale şi nutritionale
B) Tratamentul anti-fibrotic
C) Tratamentul specific în raport cu etiologia
D) Profilaxia şi tratamentul adecvat al complicatiilor specifice: hemoragia variceală, encefalopatia hepatică, ascita şi peritonita bacteriană spontană, hiponatremia şi sindromul hepato-renal
E) Screeningul pentru carcinomul hepatocelular
F) Transplantul hepatic pentru pacientii în stadii terminale
1. A) Măsuri generale şi nutritionale
  
  Intervenţiile nutriţionale în ciroza hepatică au ca scop menţinerea/ameliorarea stării de nutriţie (malnutriţia protein-calorică este prezentă la majoritatea pacienţilor cu ciroză hepatică), ameliorarea statusului imunologic şi funcţiilor hepatice, stimularea regenerării hepatice, reducerea riscului de infecţii, ameliorarea balanţei azotate şi reducerea morbidităţii perioperatorii, inclusiv post-transplant hepatic.
  
  În ciroza hepatică, măsurile nutriţionale cuprind 1) asigurarea necesarului protein-caloric, 2) asigurarea necesarului/corecţiilor deficitelor vitaminice, 3) scăderea ponderală în cazul pacienţilor obezi (BMI�30 kg/m2), 4) restricţia consumului de alcool şi 5) intervenţii nutriţionale specifice în cazul pacienţilor cu encefalopatie hepatică, ascită, hepatită alcoolică.
  
  Dieta recomandată pacienţilor cu ciroză hepatică trebuie să conţină un aport adecvat de calorii, proteine, vitamine şi minerale pentru a asigura o balanţă azotată pozitivă şi corecţia deficitelor. În 1997, Grupul de Consens al Societăţii Europene pentru Nutriţie Parenterală şi Enterală (ESPEN) a stabilit următoarele recomandări pentru managementul nutriţional al pacienţilor cu ciroză hepatică: la pacienţii cu ciroză hepatică compensată este necesar un aport de 25-30 kcal non-protidice/kg corp plus 1.0-1.2 g proteine/kg corp; la pacienţii malnutriţi sau cu ciroză hepatică decompensată, se recomandă 35-40 kcal non-protidice/kg corp plus 1.5 g proteine/kg corp.
  
  O recomandare esenţială constă în schimbarea comportamentului alimentar: utilizarea energiei şi economia de azot sunt optim asigurate prin 6-7 mese reduse cantitativ în timpul zilei şi o gustare constituită din hidrocarbonate complexe seara târziu/noaptea, astfel încât să fie evitate intervalele de post alimentar mai mari de 6 ore, iar aportul proteinelor să fie uniform distribuit în cursul zilei.
  
  Ruta orală trebuie preferată ori de câte ori toleranţa digestivă o permite, atât pentru alimentaţie, cât şi pentru administrarea de suplimente nutriţionale. Alimentaţia enterală prin intermediul sondei naso-gastrice sau naso-jejunale poate înlocui ruta orală în cazul reducerii toleranţei digestive. Prezenţa varicelor esofagiene nu reprezintă o contraindicaţie pentru nutriţia enterală. Nutriţia parenterală este recomandată în situaţii particulare, în care necesarul nutriţional nu poate fi asigurat pe cale orală/enterală: hemoragia digestivă, ileus, postoperator. Principalele dezavantaje ale nutriţiei parenterale constau în riscul hemoragic legat de plasarea unui cateter central la pacienţi cu coagulopatie şi trombocitopenie, riscul infecţios, aportul excesiv de lichide la pacienţi cu retenţie hidrosalină.
  
  O serie de recomandări dietetice generale cum ar fi evitarea untului, ouălor, cafelei, ciocolatei, ciupercilor sau vegetalelor cu păstăi (fasole, linte, mazăre etc.) sunt măsuri nejustificate şi lipsite de eficienţă.
  
  În ciroza hepatică decompensată, o serie de intervenţii dietetice specifice se adaugă acestor principii nutriţionale. Ele se adresează pacienţilor cu encefalopatie hepatică şi retenţie de fluide (ascită, edeme).
  
  Encefalopatia hepatică subclinică este întâlnită la aproximativ 70% din pacienţii cu ciroză hepatică şi nu necesită intervenţii nutriţionale specifice. Majoritatea cazurilor de encefalopatie hepatică cu manifestări clinice sunt precipitate de evenimente ca hemoragia digestivă, infecţii, dezechilibrul hidro-electrolitic/acido-bazic, constipaţie/diaree, administrarea de sedative. Deoarece ciroza hepatică este o afecţiune hipercatabolică, restrictia de rutină a proteinelor din dietă este nejustificată. Peste 95% din pacienţii cu ciroză hepatică tolerează o dietă cu conţinut mixt de proteine (vegetale, bazate pe caseină, animale) de 1.5g/kg/zi. O minoritate de pacienţi cu ciroză hepatică, prezintă episoade de encefalopatie hepatică precipitate exclusiv de aportul de proteine (îndeosebi de origine animală), fără alţi factori precipitanţi
  
  asociaţi („encefalopatia hepatică endogenă”). Aceşti pacienţi sunt consideraţi
  
  „intoleranţi la proteine”. În cazul pacienţilor cu intoleranţă proteică severă, se recomandă restrictia tranzitorie de proteine în dietă la 0.5g/kg corp/zi. La aceşti pacienţi, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balanţe pozitive trebuie asigurat prin administrare de soluţii de aminoacizi. Formulele îmbogăţite (concentraţie 36%) în aminoacizi cu catenă ramificată (Hepatamine) sunt preferate formulelor standard de aminoacizi.
  
  Toleranta la proteinele din dietă variază şi în raport cu sursa; proteinele din lapte şi lactate sunt mai bine tolerate decât proteinele din carne, iar proteinele vegetale sunt mai bine tolerate decât proteinele animale. Toleranţa crescută la proteinele vegetale din dietă reflectă conţinutul crescut de fibre alimentare şi efectul acestora asupra colonului (reducerea timpului de tranzit intestinal, scăderea pH-ului intraluminal, stimularea florei bacteriene fermentative, reducerea amoniogenezei şi creşterea excreţiei fecale de amoniu). Toleranţa şi acceptabilitatea pacienţilor cu ciroză hepatică şi encefalopatie portală faţă de proteinele vegetale din dietă este variabilă. În ţările industrializate, în care consumul de proteine vegetale este limitat, dietele care conţin peste 50 g proteine vegetale sunt greu tolerate, determinând meteorism, flatulenţă, diaree şi saţietate. În general, fiecare pacient trebuie încurajat să consume procentul maxim de proteine vegetale pe care îl tolerează; deoarece vegetalele au un conţinut intrinsec şi modest de sare, dieta conţinând 30-40 g proteine vegetale pe zi este relativ uşor acceptată organoleptic. O dietă bazată caseină (lapte şi lactate) este benefică şi uşor acceptată.
  
  Managementul nutriţional al pacienţilor cu retenţie de fluide (ascită sau/şi edeme) cuprinde reducerea aportului de sodiu şi apă. Instituirea unei diete în care aportul de sodiu este inferior pierderilor determină eliminarea excesului de fluid. În spital, restricţiile severe de 250-500 mg Na/zi (0.63-1.3 g sare/zi) pot controla ascita chiar în cazul pacienţilor cu eliminare minimă de sodiu în urină. În practică, la pacienţii nespitalizaţi, o restricţie de sodiu de 2.5 g Na/zi (6.3 g sare/zi), corespunzând unei diete fără adaos de sare, este, de regulă, eficientă, relativ uşor acceptată organoleptic şi nu limitează aportul protein-caloric. Restricţia mai severă a aportului de sodiu la 1g Na/zi (2.5 g sare/zi) poate fi necesară ca măsură temporară la pacienţii cu ascită severă dar nu se recomandă prelungirea acestui regim deoarece nu este gustos şi se asociază cu reducerea semnificativă a aportului energetic şi proteic. Restricţia de fluide (sub 400-600 ml/zi) nu este necesară la majoritatea pacienţilor cu ascită dar trebuie considerată ca măsură temporară la pacienţii cu hiponatremie diluţională.
  
  În afara rolului direct hepatotoxic, alcoolul are un profund efect negativ asupra metabolismului protein-caloric. Alcoolul inhibă sinteza hepatică de proteine, sinteza de proteine destinate musculaturii scheletice, sinteza de proteine cu rol în apărarea imună, creşte permeabilitatea intestinală şi accentuează proteoliza musculară indusă de endotoxine/citokine, înlocuieşte alte surse calorice din dietă, având însă eficienţă energetică redusă comparativ cu acestea. Din aceste considerente (contribuţia la progresia/decompensarea afecţiunii hepatice şi accentuarea malnutriţiei protein- calorice) aportul de alcool este interzis tuturor pacienţilor cu ciroză hepatică, indiferent de stadiu şi etiologie.
  
  În cazul pacienţilor cu hepatită/ciroză alcoolică, de regulă malnutriţi, cele mai importante recomandări dietetice constau în abstinenţă şi asigurarea necesarului protein-caloric (40-50 kcal/kg/zi şi 1.5-1.8 g proteine/kg/zi).
  
  Aproximativ 40% din pacienţii cu ciroză hepatică non-alcoolică prezintă deficite vitaminice ale vitaminelor liposolubile (A, E), 20% deficit de acid folic, iar 10% deficite ale complexului vitaminic B (acid nicotinic, tiamină, riboflavină, piridoxină, vitamina B12). Aceste deficite sunt mai frecvente şi mai severe la pacienţii cu ciroză alcoolică. Ele se datorează insuficienţei hepatice, diminuării rezervelor hepatice (acid folic, vitamina B12), restricţiilor dietetice şi malabsorbţiei. În ciroza hepatică colestatică,
  
  deficitul vitaminelor liposolubile trebuie tratat chiar în absenţa manifestărilor clinice; în formele non-colestatice, tratamentul este indicat numai în prezenţa manifestărilor clinice. Formulele hidrosolubile sunt preferate. Vitamina A nu trebuie administrată în exces, peste doza de 5000 UI conţinută în preparatele multivitaminice. Adeseori, nivelul seric scăzut al vitaminei A se datorează deficitului de zinc ce determină reducerea transportului extrahepatic. Suplimentele de vitamine hidrosolubile se administrează sub forma preparatelor multivitaminice. Manifestări clinice asociate cu ciroza hepatică, răspund relativ bine la corectarea deficitelor vitaminice: anemia macrocitară (acid folic, vitamina B12), neuropatia (piridoxină, tiamină, vitamina B12), ataxie, confuzie (tiamina).
  
  În cazul pacienţilor supraponderali şi obezi se recomandă reducerea aportului caloric cu 500-1000 kcal/zi, cu reducerea aportului de grăsimi (sub 30% aportul caloric zilnic), îndeosebi de grăsimi saturate (sub 7-8% din aportul caloric zilnic), consumul de glucide complexe din vegetale, fructe şi cereale (care să asigure
  
  �55% din aportul caloric zilnic), proteine din surse preponderent vegetale şi lactate (15% din aportul caloric zilnic), consumul de fibre alimentare 20-30 g/zi (fructe şi legume, cereale – orz, ovăz, secară), aport adecvat de vitamine şi minerale, aportul de calciu 1000-1500 mg/zi pentru prevenirea osteoporozei, excluderea alcoolului.
2. B) Tratamentul anti-fibrotic
  
  Fibroza hepatică este un proces cronic caracterizat prin acumularea progresivă a matricei fibrilare extracelulare la nivel hepatic. Deşi rata de progresie la ciroza hepatică este variabilă în raport cu etiologia, fibroza hepatică acompaniază toate afecţiunile cronice hepatice. Dezvoltarea fibrozei are un impact major asupra funcţiilor hepatice, deoarece modificarea compoziţiei matricei extracelulare determină schimbări biochimice şi metabolice importante la nivel hepatic. În stadiul de ciroză hepatică, fibroza hepatică avansată se asociază cu formarea de noduli de regenerare şi modificări angioarhitecturale ce duc la apariţia şi progresia hipertensiunii portale şi complicaţiilor acesteia. La nivel teoretic, contracararea procesului fibrogenetic reprezintă o alternativă terapeutică aplicabilă tuturor formelor de ciroză hepatică, indiferent de etiologie. Cu toate că nu există agenţi terapeutici specific destinaţi fibrozei hepatice aprobaţi pentru utilizare practică, mecanismele fibrozei hepatice şi populaţiile celulare implicate în acest proces sunt cunoscute în detaliu, oferind o gama largă de potenţiali agenţi terapeutici a căror investigare se află în curs în studii clinice.
  
  Agenţii terapeutici cu rol anti-fibrotic pot fi clasificaţi în:
  1. 1. Agenţi destinaţi tratamentului etiologic al afecţiunii hepatice
  2. 2. Agenţi care interferă cu mecanismele injuriei celulare
  3. 3. Agenţi anti-inflamatori
  4. 4. Agenţi care blochează activarea celulei stelate
  5. 5. Agenţi care stimulează apoptoza miofibroblaştilor activaţi
  6. 6. Antioxidanţi
    1. 1. Agenti destinati tratamentului etiologic al afectiunii hepatice
      
      Eliminarea factorilor cauzali ai injuriei hepatice rămâne cel mai eficient mod de limitare a extensiei fibrozei hepatice. Acest principiu a fost demonstrat prin tratamentul antiviral al hepatitelor cronice virale, tratamentul imunosupresor al afectiunilor autoimune hepatice, abstinenta în cazul etiologiei etanolice sau tratamentul chelator al afectiunilor hepatice genetic-metabolice (boala Wilson, hemocromatoza).
    2. 2. Agenti care interferă cu mecanismele injuriei celulare
      
      Toate afecţiunile care determină fibroză hepatică rezultă din injuria hepatocitelor sau colangiocitelor care, la rândul ei, activează miofibroblaştii fibrogenici şi determină un răspuns cicatricial reparator. Un exemplu clasic de citoprotecţie este limitarea
      
      injuriei colangiocitelor şi fibrozei hepatice prin administrare de acid ursodeoxicolic în ciroza biliară primitivă.
      
      Noi molecule cu efect hepatoprotector au fost evaluate în studii experimentale: factorul de creştere al hepatocitelor (hepatocyte growth factor) – un potent factor mitogen pentru hepatocite, exercită efecte antifibrotice remarcabile în studiile experimentale; inhibitori ai caspazei – agenţi anti-apoptotici hepatocitari ce reduc fibroza în modele experimentale.
    3. 3. Agenti anti-inflamatori
      
      Recrutarea celulelor inflamatorii la locul injuriei este un eveniment major în procesul de reparare cicatricială tisulară, asociat cu eliberarea de mediatori solubili ai inflamaţiei (PDGF, TGF-�) ce controlează proliferarea celulei stelate şi producţia matricei extracelulare. În acest sens, corticosteroizii sunt utilizaţi de peste 4 decenii pentru tratamentul afecţiunilor imun-mediate hepatice. O strategie similară ce reduce nivelul citokinelor proinflamatorii ca TNF-a prin administrare de pentoxifilină sau anticorpi monoclonali anti-TNF-a (infliximab) s-a dovedit eficientă în studii clinice în tratamentul hepatitei etanolice.
      
      Chemokinele eliberate de celula stelată amplifică infiltratul inflamator local. De aceea, interferenţa cu sistemul chemokinelor reprezintă o strategie promiţătoare pentru limitarea fibrozei.
      
      Administrarea de citokine anti-inflamatorii ca IL-10, precum şi inhibitorii lipo- şi ciclooxigenazei, reprezintă strategii alternative de control al inflamaţiei şi fibrozei hepatice.
    4. 4. Agenti care blochează activarea celulei stelate
      
      În principiu, aceşti agenţi blochează tranziţia celulei stelate (miofibroblast) în stadiul activat, responsabil de fibrogeneza hepatică. Deşi, principial, limitarea activării celulei stelate reprezintă o strategie anti-fibrotică optimă, efectul ei este limitat de stadiul avansat al procesului de fibrogeneză şi activare miofiroblastică întâlnit în practică. Interferonul-y inhibă activarea celulei stelate, reduce proliferarea şi sinteza de colagen în studii experimentale. Studii experimentale şi clinice (HALT-C, EPIC, COPILOT) ce au evaluat efectul interferonului-a asupra fibrozei hepatice asociate cu infecţia virală C nu s-au asociat semnificativ cu prevenirea progresiei fibrozei, prevenirea complicaţiilor sau creşterea supravieţuirii. „Glitazonele” sunt liganzi selectivi ai factorului nuclear de transcripţie pentru receptorul activat al peroxizomului (PPAR-y). Expunerea miofibroblaştilor la liganzii PPAR-y inhibă fenotipul activat şi limitează fibroza, observaţie rezultată din utilizarea glitazonelor la pacientii cu steatohepatită non-alcoolică.
      
      O serie de citokine sunt implicate în menţinerea statusului activat al celulei stelate, reprezentând potenţiale „ţinte” terapeutice pentru dezvoltarea unor agenţi care interferă cu fenotipul activat al miofibroblaştilor. Inhibitorii tirozin-kinazelor, inclusiv ai receptorului PDGF (imatinib mesilat), studiaţi şi aprobaţi în practică pentru tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale, au demonstrat un efect anti-fibrotic semnificativ în studiile experimentale. De asemenea, rapamicina, un imunosupresor utilizat în transplantul hepatic, inhibă activarea miofibroblaştilor şi limitează fibroza hepatică. Antagoniştii receptorilor endotelinei (bosentan) sunt creditaţi, de asemenea, cu activitate antifibrotică. Blocada sistemului renină-angiotensină-aldosteron, ce mediază proliferarea celulei stelate, infiltratul cu celule inflamatorii şi producerea de colagen, are efect anti-fibrotic în studii experimentale. Canabinoizii acţionând pe receptorii CB1 au efect pro-fibrogenetic; din păcate, inhibitorii receptorilor CB1 (rimonabant) cu efecte anti-fibrotice demonstrate la pacienţii cu steatohepatită non-alcoolică, nu au fost aprobaţi pentru utilizare practică datorită efectelor adverse psihiatrice. Inhibiţia leptinei circulante sau administrarea de adiponectină recombinantă – citokine produse de ţesutul adipos, au potenţial antifibrogenetic în patologia umană.
    5. 5. Agenti care stimulează apoptoza miofibroblaştilor activati
      
      Gliotoxina, un antibiotic derivat din fungi, reduce numărul miofibroblaştilor activaţi. O altă strategie de inducere a apoptozei miofibroblaştilor este reprezentată de stimularea celulelor NK.
    6. 6. Antioxidanti
      
      Eliberarea speciilor reactive de oxigen se asociază cu o serie de evenimente tisulare şi celulare ce duc la progresia fibrozei. Compuşii antioxidanţi ca tocoferolul (vitamina E), silimarina şi-au demonstrat potenţialul anti-fibrogenetic în modele experimentale. Deşi eficientă în modelele experimentale, strategia antioxidantă, aplicată în practica umană datorită caracterului inofensiv şi bine tolerat, nu s-a dovedit eficientă.
    7. 7. Limitarea depunerii matricei extracelulare
    Moleculele care interferă cu producerea de colagen sau alte componente ale matricei extracelulare, contracarează „direct” activitatea miofibroblaştilor. Colchicina este prototipul agenţilor anti-fibrotici cu acţiune directă; ea ameliorează fibroza histologică şi supravieţuirea pacienţilor cu ciroză alcoolică.
3. C) Tratamentul specific în raport cu etiologia (aceste recomandări vor fi dezvoltate în ghidurile specifice acestor afecţiuni)
  - – flebotomia pentru hemocromatoză
  - – administrarea de d-penicilamină pentru boala Wilson
  - – interzicerea consumului de alcool în ciroza alcoolică
  - – tratamentul antiviral în cirozele secundare infecţiilor virale B şi C
  - –
4. D) Profilaxia şi tratamentul adecvat al complicatiilor specifice: hemoragia variceală, encefalopatia hepatică, ascita şi peritonita bacteriană spontană, sindromul hepato-renal
  
  Anticiparea, prevenirea şi managementul adecvat al complicaţiilor reprezintă cea mai importantă intervenţie terapeutică la pacienţii cu ciroză hepatică.
  1. 1. Profilaxia primară a hemoragiei variceale
    
    Consensurile actuale (Baveno IV şi AASLD) recomandă screeningul varicelor esofagiene în cazul tuturor pacienţilor cu ciroză hepatică, la momentul iniţial al diagnosticului. Varicele esofagiene sunt prezente la 30-40% din pacienţii cu ciroză hepatică compensată şi 60% din pacienţii cu ciroză hepatică decompensată în momentul diagnosticului. Scopul screeningului varicelor esofagiene este definirea pacienţilor în cazul cărora se recomandă tratamentul profilactic pentru prevenirea primului episod de hemoragie variceală.
    
    La pacienţii fără varice esofagiene la endoscopia iniţială, riscul apariţiei acestora este de 5% anual, iar endoscopia de control este indicată la 2-3 ani de la examinarea precedentă. La pacienţii cu varice esofagiene mici, riscul de progresie al acestora este de 10-15% pe an, iar repetarea endoscopiei este indicată la 1-2 ani interval. În cazul pacienţilor cu varice esofagiene mari, endoscopia este indicată numai în cazul hemoragiei variceale.
    
    Mărimea varicelor, evaluată endoscopic, reprezintă cel mai important factor de risc asociat cu hemoragia variceală. Pacienţii cu risc crescut de hemoragie variceală sunt:
    
    1) pacienţii cu varice esofagiene mari, 2) pacienţii cu varice esofagiene mici şi semne roşii variceale şi 3) pacienţii cu varice esofagiene mici şi insuficienţă hepatică severă (clasa Child C). Aceste categorii de pacienţi necesită tratament pentru profilaxia primară a hemoragiei variceale. Prevenirea hemoragiei variceale se realizează prin tratament farmacologic, endoscopic sau combinaţia acestora.
    
    Tratamentul farmacologicse realizează cu beta-blocante neselective (BBNS) (propranolol, nadolol). BBNS reduc riscul de sângerare de la 24% la 15% după 2 ani. BBNS acţionează prin 2 mecanisme: 1) reduc debitul cardiac prin blocada receptorilor �1 şi 2) determină vasoconstricţie splahnică şi reduc fluxul în colateralele
    
    porte prin blocada receptorilor �2. Răspunsul la tratament se apreciază prin modificarea gradientului de presiune hepatică (HVPG): scăderea acestuia 12 mm Hg sau cu � 20 mm Hg faţă de valoarea iniţială sau, mult mai uşor şi rapid, prin scăderea alurii ventriculare cu >25% faţă de valoarea bazală. Doza BBNS este crescută progresiv până la doza maximă tolerată. Tratamentul cu BBNS trebuie menţinut pe termen nedefinit; în cazul întreruperii tratamentului cu BBNS, riscul hemoragic revine rapid la nivelul iniţial. Controlul endoscopic al pacienţilor aflaţi în tratament cu BBNS nu este necesar. Ascocierea propranololului cu un vasodilatator (isosorbid-5-mononitrat) pentru creşterea eficienţei s-a asociat cu rezultate contradictorii şi nu este recomandată de rutina în practică. Carvedilolul (BBNS asociat cu activitate intrinsecă anti-a1 adenergică) s-a dovedit superior propranololului şi ligaturii endoscopice profilactice în prevenirea primului episod hemoragic, dar nu este inclus încă în recomandările terapeutice standard.
    
    Aproximativ 30% dintre pacienţii cu varice esofagiene mari au contraindicaţii sau nu tolerează tratamentul cu BBNS, iar alţi 30% au un răspuns terapeutic nesatisfăcător apreciat prin scăderea HVPG. Ligatura endoscopică profilactică a varicelor esofagiene reprezintă o alternativă acceptată pentru pacienţii care nu tolerează terapia farmacologică profilactică. Ligatura se realizează în 1-4 sesiuni succesive, până la obliterarea completă a varicelor.
    
    Compararea BBNS cu ligatura endoscopică profilactică a condus la rezultate contradictorii în ceea ce priveşte eficienţa superioară a ligaturii în profilaxia sângerării; numărul şi severitatea reacţiilor adverse au fost mai mari în grupul cu ligatură. Combinaţia BBNS plus ligatură endoscopică nu s-a dovedit superioară ligaturii în prevenirea primului episod de sângerare variceală.
    
    Consensul Baveno IV (2005) recomandă utilizarea BBNS ca terapie de primalinie pentru profilaxia primară a hemoragiei variceale, ligatura endoscopică fiind rezervată pacienţilor cu contraindicaţii/ineficienţă/intoleranţă la BBNS. Ghidul AASLD 2007 recomandă, în cazul pacienţilor cu varice medii/mari şi risc de sângerare (semne roşii sau clasa Child C), BBNS sau ligatura endoscopicăca terapie de primă linie pentru profilaxia hemoragiei variceale.
  2. 2. Tratamentul hemoragiei acute variceale
    
    Hemoragia variceală este o complicaţie majoră a hipertensiunii portale şi cauza principală de deces la pacienţii cu ciroză hepatică. Hemoragia variceală reprezintă 60- 70% din toate hemoragiile digestive superioare la pacientul cirotic. Hemoragia variceală se opreşte spontan în 40-50% din cazuri. Mortalitatea şi riscul de resângerare cresc dramatic în primele 6 săptămâni după primul episod de hemoragie variceală. În ciuda progreselor şi standardizării terapiei farmacologice şi endoscopice în ultimele 2 decade, mortalitatea prin hemoragie variceală rămâne de aproximativ 20% la 6 săptămâni, aproximativ 40% dintre aceste decese datorându-se hemoragiei necontrolate.
    
    Hemoragia acută variceală reprezintă cea mai rapidă şi severă formă de hemoragie digestivă superioară. Ea necesită internare, în funcţie de gravitate, în serviciile de terapie intensivă/gastroenterologie, în grija unei echipe complexe, formată din gastroenterolog/endoscopist, terapeut intensiv, radiolog antrenat pentru radiologie intervenţională, chirurg şi personal mediu cu experienţă în îngrijirea acestor cazuri.
    
    Tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde A) măsuri generale şi B) tratamentul specific.
    1. A) Măsuri generale
      
      Măsurile generale au ca obiective 1) resuscitarea şi echilibrarea hemodinamică şi 2) prevenirea şi tratamentul complicaţiilor asociate cu hemoragia digestivă la pacientul cirotic (aspiraţia, encefalopatia hepatică, decompensarea afecţiunii hepatice, insuficienţa renală, infecţiile bacteriene).
      
      1) Resuscitarea pacientului cu hemoragie variceală are 2 obiective majore: a)combaterea hipovolemieiprin administrare de substanţe cristaloide, macromoleculare şi sânge pentru a asigura o perfuzie sistemică adecvată şi b) corectia hematologicăprin transfuzii de sânge şi preparate de sânge pentru a asigura oxigenarea tisulară adecvată şi a corecta tulburările de coagulare. Scopul acestor măsuri este menţinerea hematocritului la valori de 22-25% şi a hemoglobinei la 7-8 g/dl, menţinerea presiunii sistolice la valori de 100 mm Hg şi a alurii ventriculare sub 110 bătăi/minut, menţinerea presiunii venoase centrale peste 2 cm H2O şi a debitului urinar peste 40 ml/h. Evitarea hipotensiunii prelungite este de o importanţă particulară pentru prevenirea infecţiilor şi insuficienţei renale, asociate cu riscul de resângerare şi deces. Corectia hipovolemieitrebuie instituită imediat după spitalizarea pacientului prin administrare de soluţii cristaloide şi plasma expanders. Se administrează soluţie salină, glucozată sau Ringer lactat cu un debit ajustat în raport cu statusul cardio- respirator, cu scopul stabilizării semnelor vitale. Pot fi utilizate două linii venoase periferice mari; cateterizarea venoasă centrală nu oferă avantaje şi poate întârzia resuscitarea. Perfuzia continuă pâna în momentul în care sunt disponibile sângele şi
      
      preparatele de sânge necesare corecţiei masei sanguine.
      
      Transfuziile sanguine trebuie iniţiate imediat ce este evident că sângerarea continuă, pacientul se află în stare de şoc sau prezintă un hematocrit sub 20%. Transfuziile de sânge integral sau masă eritrocitară trebuie continuate până când pacientul este hemodinamic stabil, iar hemoglobina atinge 7-8 g/dl (hematocrit 23- 25%). Pentru pacienţii cu hemoragie variceală activă şi debit crescut, vârstnici şi pacienţii cu afecţiuni ischemice sau respiratorii, se recomandă ca transfuziile să continue până la un hematocrit de peste 30%, pentru a preveni ischemia. Se recomandă evitarea supra-transfuziilor deoarece cresc presiunea portală şi riscul de resâgerare. O unitate de masă eritrocitară creşte hemoglobina cu aproximativ 1 g/dl, iar hematocritul cu 3%. Coagulopatia trebuie corectată prin administrare de plasmă prospată congelată (PPC) (1 unitate PPC masoară 200-250 ml şi creşte activitatea fiecărui factor al coagulării cu 2-3%). Trombocitopenia este corectată prin administrare de sânge integral (trombocitele existente într-o unitate de sânge cresc valoarea sanguină cu 5 000/mmc) sau, la valori sub 50 000/mmc, prin administrare de masă trombocitară. Administrarea de oxigen pe sondă nazală poate fi utilă la pacienţii cu semne de oxigenare inadecvată. Aspiraţia naso-gastrică nu este obligatorie dar ea permite monitorizarea activităţii hemoragiei, eliminarea sângelui din tubul digestiv superior, administrarea medicamentelor la pacienţii comatoşi, prevenirea şi tratamentul encefalopatiei hepatice prin administrare de lactuloză pe sondă.
      
      b) Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor asociate cu hemoragia variceală (pneumonia de aspiraţie, infecţiile bacteriene, encefalopatia hepatică, insuficienţa renală) se realizează printr-o suită de intervenţii specifice.
      
      Aspiratia sângelui/conţinutului gastric reprezintă o complicaţie redutabilă apărută în cursul episodului hemoragic, îndeosebi în asociere cu hematemeza, examinarea endoscopică în urgenţă şi plasarea sondei cu balon. Ea este favorizată de severitatea hemoragiei şi alterarea statusului mental al pacienţilor (encefalopatie hepatică, stare de şoc). Aspiraţia poate fi prevenită prin plasarea pacientului în decubit lateral stâng, intubaţie oro-traheală şi aspiraţie naso-gastrică. Pneumonia de aspiraţie se tratează prin administrare de antibiotice, oxigen. Infectiile bacteriene (peritonita bacteriană spontană, tromboflebita de cateter, infectiile urinare) sunt întâlnite la 35- 66% dintre pacienţii cu hemoragie variceală. Profilaxia cu antibiotice cu spectru larg, care să cuprindă bacilii Gram negativi şi cocii Gram pozitivi (vezi peritonita bacteriană spontană), reduce riscul resângerării şi mortalitatea la pacienţii cu hemoragie variceală. Chinolonele sunt preferate datorită eficienţei, costului redus şi uşurinţei în administrare. La pacienţii din clasa cu risc crescut (şoc hipovolemic, ascită refractară, icter, malnutriţie), administrarea de cefriaxonă i.v. s-a dovedit superioară
      
      chinolonelor. Administrarea profilactică de antibiotice reprezintă o parte integrantă a tratamentului hemoragiei digestive superioare în ciroza hepatică. Hemoragia variceală poate precipita encefalopatia hepatică. Profilaxia prin administrare de lactuloză oral sau pe sondă naso-gastrică este controversată, iar tratamentul este prezentat în capitolul Encefalopatia hepatică. Insuficienta renală poate fi precipitată de hemoragia variceală printr-o combinaţie de factori: necroza acută tubulară şi sindromul hepato-renal, depleţia de volum, sepsisul şi o serie de medicamente (îndeosebi aminoglicozide şi antiinflamatoriile non-steroidiene). Tratamentul constă în corecţie volemică prin administrare de soluţii macromoleculare, administrarea de agenţi vasoconstrictori (terlipresină), evitarea medicamentelor nefrotoxice. Monitorizarea diurezei, ionogramei şi creatininei este utilizată ca indicator al perfuziei renale (vezi sindromul hepato-renal). Ascita voluminoasă, în tensiune, beneficiază de paracenteză evacuatorie acompaniată de administrarea de albumină 8-10 g pentru fiecare litru de ascită evacuat. Această manevră reduce hipertensiunea portală şi presiunea în colateralele porto-sistemice, inclusiv în varicele esofagiene.
    2. B) Tratamentul specific (hemostaza)
      
      Tratamentul specific al hemoragiei variceale are ca scop asigurarea hemostazei şi este bazat pe combinaţia dintre tratamentul cu agenţi farmacologici vasoactivi şi tratamentul endoscopic. Tamponada cu balon, şuntul porto-sistemic intrahepatic transjugular şi intervenţia chirurgicală au indicaţii şi aplicabilitate limitată.
      1. 1. Tratamentul farmacologic
        
        Agenţii farmacologici eficienţi pentru tratamentul hemoragiei variceale sunt a) vasopresina şi analogul ei terlipresina şi b) somatostatina şi analogii ei octreotide şi vapreotide. Alegerea depinde de disponibilitate, resursele şi experienţa locală. Terlipresina reprezintă prima alegere datorită eficienţei în controlul hemoragiei, reacţiilor adverse reduse şi faptului că este singura terapie asociată cu creşterea supravieţuirii în studiile clinice randomizate şi metaanalize. Somatostatina, octreotidul sau vapreotidul reprezintă cea de a doua alegere. Atunci când aceşti agenţi nu sunt disponibili, se recomandă administrarea de vasopresină asociată cu nitroglicerină transdermic.
        
        Vasopresina determină o marcată vasoconstricţie splahnică, scăderea fluxului şi presiunii în portă şi colateralele portale şi, prin urmare, scăderea presiunii în varicele esofagiene. Ea determină însă şi o marcată vasoconstricţie sistemică responsabilă de reacţii adverse severe (aritmii, infarct miocardic, accidente cerebro-vasculare, ischemie mezenterică, insuficienţă respiratorie şi hiponatremie prin efectul antidiuretic) ce impun întreruperea terapiei în aproximativ 25% din cazuri. Combinaţia vasopresinei plus nitroglicerină reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse şi realizează un control superior al hemoragiei variceale. Vasopresina se administrează
        
        i.v. în doză de 0.4 U/min. Nitroglicerina se administrează simultan i.v sau, preferabil, sublingual sau transdermic în doză de 20 mg/zi, cu menţinerea TA sistolice peste 100 mm Hg.
        
        Terlipresina este analogul vasopresinei cu acţiune prelungită şi reacţii adverse reduse. Terlipresina realizează controlul eficient al hemoragiei şi creşte semnificativ supravieţuirea pacienţilor cu hemoragie variceală, prevenind un deces la fiecare 6 pacienţi trataţi. Un avantaj al utilizării terlipresinei constă în amelirarea semnificativă a funcţiei renale şi prevenirea sindromului hepato-renal la pacienţii cu ciroză hepatică şi hemoragie variceală. Terlipresina se administrează în bolus i.v. iniţial 2 mg la 4-6 ore timp de 48 de ore. La 24 de ore de la obţinerea hemostazei, doza poate fi redusă la 1 mg la 4-6 ore timp 5 zile pentru prevenirea resângerării precoce. Eficienţa terlipresinei în controlul hemoragiei acute variceale este de 75-80% la 48 de ore şi de 67% la 5 zile. Nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte controlul hemoragiei variceale între terlipresină, vasopresină sau vasopresină plus nitroglicerină, dar
        
        reacţiile adverse sunt semnificativ mai reduse şi mai puţin severe în grupul pacienţilor trataţi cu terlipresină. De asemenea, nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte eficienţa între terlipresină, somatostatină sau terapia endoscopică. Reacţiile adverse sunt blânde şi constau în crampe abdominale, diaree, bradicardie, hipertensiune. În 2-4% din cazuri terlipresina determină reacţii adverse severe (aritmii, angină, ischemie mezenterică, accidente cerebro-vasculare, ischemie periferică) ce impun întreruperea tratamentului.
        
        Somatostatina se administrează în perfuzie continuă în doză de 250 g/h după un bolus iniţial de 250 g. Administrarea în bolus poate fi repetată, iar doza crescută la 500 g/h la pacienţii cu risc crescut (sângerare activă, severă, în momentul endoscopiei digestive). Tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile pentru prevenirea resângerării precoce. Reacţiile adverse la administrarea de somatostatină sunt uşoare şi constau în bradicardie, diaree, hiperglicemie, crampe abdominale. Somatostatina determină o rată similară a hemostazei şi mortalităţii, dar reacţii adverse mai rare şi mai uşoare comparativ cu vasopresina. Nu există diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte controlul hemoragiei, rata mortalităţii şi resângerării şi reacţiile adverse (comune şi majore) între sandostatină şi terlipresină.
        
        Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei cu durată de acţiune prelungită. Se administrează în doza empirică de 25-50 g/h după un bolus iniţial de 50 g administrat s.c. sau i.v. Pentru prevenirea resângerării, tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile. Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale somatostatinei. Dozele de octreotid utilizate empiric pentru controlul hemoragiei variceale nu determină o reducere marcată şi susţinută a presiunii în vena portă şi colateralele porto-sistemice. În plus, administrarea i.v. a octreotidului se asociază cu o diminuare progresivă a efectului hemodinamic al acestuia. De aceea, efectul hemodinamic al octreotidului asupra circulaţiei portale, doza şi ruta de administrare, precum şi eficienţa în controlul hemoragiei variceale rămân controversate. În studiile clinice randomizate placebo-controlate, octreotidul s-a dovedit superior vasopresinei şi echivalent terlipresinei în controlul hemoragiei variceale, cu reacţii adverse mai puţin frecvente şi mai uşoare, demonstrând astfel o eficienţă clinică remarcabilă.
      2. 2. Tratamentul endoscopic
        
        Hemostaza endoscopică a hemoragiei variceale se realizează prin scleroterapie sau ligatură endoscopică variceală. Ambele metode endoscopice s-au dovedit eficiente pentru controlul hemoragiei variceale în 80-90% din cazuri. Deşi o metaanaliză recentă arată că ligatura endoscopică este superioară scleroterapiei şi se asociază cu o rată mai mică de reacţii adverse, numeroase studii clinice randomizate placebo-controlate nu au dovedit diferenţe semnificative între cele două proceduri în ceea ce priveşte controlul hemoragiei şi mortalitatea post-hemoragică. Scleroterapia trebuie efectuată de către un endoscopist cu experienţă şi se asociază cu o rată de complicaţii de 10-20% şi o mortalitate legată de procedură de 2%. Ligatura endoscopică este mai dificil de realizat în hemoragia activă deoarece sângele şi prezenţa ligatorului reduc vizibilitatea şi plasarea eficientă a benzilor elastice variceale. Alegerea scleroterapiei sau ligaturii endoscopice pentru terapia hemoragiei acute variceale depinde de disponibilităţile şi experienţa locală. În momentul actual, ligatura reprezintă metoda endoscopică recomandată pentru hemostaza variceală, scleroterapia fiind rezervată situaţiilor în care ligatura nu este disponibilă sau este dificil de realizat din punct de vedere tehnic.
      3. 3. Şuntul porto-sistemic intrahepatic tranjugular
        
        În cazul în care terapia endoscopică nu reuşeşte să asigure hemostaza (aproximativ 10% din cazuri), hemoragia variceală poate fi controlată prin efectuarea unui şunt portosistemic transjugular (TIPS) în urgenţă. În ciuda hemostazei eficiente, mortalitatea la 6 săptămâni post-TIPS variază între 27% şi 55%, ca urmare a agravării
        
        insuficienţei hepatice şi complicaţiilor post-hemoragice (encefalopatie, sindrom hepatorenal, infecţii). TIPS poate reprezenta terapia de elecţie aplicată în primele 24 de ore de la internare în cazul pacienţilor cu HPVG � 20 mm Hg.
      4. 4. Tamponada cu balon
        
        Tamponada cu balon realizează hemostaza variceală prin compresia directă a locului efracţiei variceale. Controlul hemoragiei se obţine în 80-90% din cazuri, dar 50% dintre pacienţi resâgerează la dezumflarea balonului. Complicaţiile manevrei sunt frecvente (6-20% din cazuri) şi uneori letale. Ele includ pneumonia de aspiraţie, ulcere esofagiene, ruptura esofagului, obstrucţia căilor respiratorii superioare. Datorită frecvenţei şi severităţii complicaţiilor asociate şi ratei crescute de resângerare, se recomandă ca tamponada cu balon să fie utilizată numai în unităţile de terapie intensivă, pentru controlul temporar al hemoragiei variceale până la aplicarea terapiei definitive.
      5. 5. Chirurgia
    De la introducerea în practică a TIPS, intervenţiile chirugicale decompresive (de şunt) sau de devascularizaţie au fost practic abandonate. Ele sunt rezervate, în mod excepţional, pacienţilor din clasa Child A cu hemoragie variceală necontrolată, în situaţia în care TIPS nu este disponibil, iar în centrul respectiv există un chirurg bine antrenat pentru acest tip de intervenţii.
    
    În ciuda acestor măsuri, în 10-20% din cazuri hemoragia nu poate fi controlată sau pacienţii resângerează precoce. Mortalitatea în aceste cazuri variază între 30 şi 50% în diferite studii. Numai aproximativ 20% din cauzele de deces sunt reprezentate de hemoragia activă necontrolată ce duce la exanguinare, majoritatea cazurilor de deces datorându-se decompensării afecţiunii hepatice (insuficienţă hepatică, encefalopatie), sindromului hepato-renal şi infecţiilor precipitate sau agravate de hemoragie, în ciuda hemostazei eficiente.
    
    În concluzie, recomandarea actuală pentru tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde 1) măsuri de stabilizare hemodinamică, 2) profilaxia cu antibiotice, 3) tratamentul farmacologic şi 4) endoscopic. Tratamentul farmacologic vasoactiv trebuie iniţiat precoce, în momentul suspicionării hemoragiei variceale, ideal în timpul transportului pacientului către spital. Ligatura/scleroterapia endoscopică se vor efectua după admiterea pacientului în spital, iniţierea măsurilor de resuscitare şi stabilizarea hemodinamică a pacienţilor. TIPS reprezintă terapia de salvare rezervată cazurilor de hemoragie variceală necontrolate prin tratament farmacologic şi endoscopic. Tamponada cu balon este utila atunci cand tratamentul farmacologic si/sau endoscopic nu sunt disponibile sau esueaza, pentru a castiga timp in asteptarea unei terapii definitive. Intervenţia chirurgicală are indicaţie limitată.
    
    Tratamentul varicelor gastrice
    
    Nu există măsuri specifice pentru prevenirea sângerării iniţiale din varicele gastrice. Prin extrapolarea datelor din profilaxia primară a hemoragiei din varicele esofagiene, BBN sunt indicate la pacienţii cu varice gastrice mari/cu risc de sângerare.
    
    Tratamentul hemoragiei acute din varicele gastrice nu este standardizat datorită incidenţei reduse a acestei condiţii, ce face ca rezultatele variatelor terapii să fie dificil de interpretat. Tratamentul iniţial cuprinde agenţii farmacologici vasoactivi şi tamponada cu balon Linton-Nachlas. Tratamentul endoscopic de obturare a varicelor gastrice prin injectare de agenţi tisulari sclerozanti (cianoacrilat) s-a dovedit superior ligaturii endoscopice sau scleroterapiei cu etanolamină, asigurând hemostaza în 90% din cazuri. TIPS în urgenţă este destinat cazurilor în care hemostaza endoscopică este ineficientă.
    
    Deaoarece rata de resângerare din varicele gastrice după tratamentul endoscopic este mare, se recomandă considerarea precoce a TIPS sau intervenţiei chirurgicale la pacienţii care resângerează.
    
    Tratamentul hemoragiei digestive din leziuni de gastropatie portal- hipertensivă
    
    Profilaxia primară a hemoragiei din gastropatia portal-hipertensivă (GPoH) nu este indicată.
    
    Hemoragia acută din GPoH beneficiază de tratament farmacologic cu agenţii farmacologici vasoactivi indicaţi pentru tratamentul hemoragiei acute variceale (vasopresina cu/fără nitroglicerină, terlipresina, somatostatina, octreotid). La pacienţii hemodinamic stabili se iniţiază tratament cu BBN (propranolol 40 mg/zi, în două doze); doza este ulterior crescută progresiv până la doza maximă tolerată.
    
    Resângerarea este prevenită prin administrarea de BBNS în doze similare celor utilizate pentru profilaxia secundară a hemoragiei variceale.
    
    Pacienţii cu GPoH severă necesită administrarea de suplimente de fier pentru prevenirea/corecţia anemiei cronice feriprive prin sângerări cronice oculte.
    
    TIPS este rezervat pacienţilor cu hemoragii severe necontrolate prin terapie farmacologică sau recidivante din leziuni de GPoH.
  3. 3. Profilaxia secundară a hemoragiei variceale
Pacienţii care supravieţuiesc episodului iniţial de hemoragie variceală au un risc de resângerare de aproximativ 60% în primul an.

Profilaxia resângerării sau profilaxia secundară este indicată în cazul tuturor pacienţilor cu un episod de hemoragie variceală în antecedente. Ea trebuie iniţiată precoce (la 5-7 zile) după episodul hemoragic iniţial. Tratamentul include: terapia farmacologică, terapia endoscopică, combinaţia acestora, şuntul porto-sistemic transjugular (TIPS) şi şunturile chirurgicale. Reducerea HVPG <12 mm hg sau cu � 20 faţă de valoarea iniţială se asociază reducerea semnificativă a riscului resângerare şi mortalităţii.

Eficienţa BBNS (propranolol, nadolol) în profilaxia secundară a fost demonstrată în numeroase studii controlate şi randomizate. BBNS reduc semnificativ rata de resângerare (de la 63% la 42%), mortalitatea (de la 27% la 20%) şi mortalitatea asociată cu hemoragia. Ca urmare, BBNS (propranolol, nadolol) reprezintăactualmente terapia farmacologică de primă linie pentru profilaxia secundară a hemoragiei variceale. Deşi se asociază cu un răspuns hemodinamic superior, asocierea BBNS cu vasodilatatoare (isosorbid-5-mononitratul) sau prazosin (a1 blocant) nu se traduce într-un beneficiu clinic semnificativ. Lipsa răspunsului hemodinamic (scăderea HVPG <12 mm hg sau cu � 20 faţă de valoarea iniţială), clasa child pugh avansată şi prezenţa semnelor roşii variceale reprezintă factori risc independenţi asociaţi resângerarea.

În cazul pacienţilor fără răspuns hemodinamic, se recomandă menţinerea terapiei cu BBNS la care se asociază o intervenţie complementară (ligatura endoscopică sau un al doilea agent farmacologic) în scopul reducerii HVPG.

Terapia endoscopică (scleroterapia şi ligatura endoscopică variceală) are eficienţă similară asocierii propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat în prevenirea resângerării şi mortalităţii. Rata şi severitatea reacţiilor adverse este superioară în grupul tratat prin ligatură. Două studii controlate şi randomizate au demonstrat superioritatea combinaţiei BBNS plus ligatură endoscopică comparativ cu ligatura în ceea ce priveşte recurenţa varicelor esofagiene şi resângerarea.

TIPS reduce HVPG sub pragul asociat cu creşterea riscul de hemoragie variceală. Numeroase studii randomizate au evaluat rolul TIPS versus terapie endoscopică (scleroterapie sau ligatură) în profilaxia secundară. O metaanaliză a acestor studii demonstrează că TIPS este superior terapiei endoscopice în prevenirea resângerării

variceale. De asemenea, TIPS are eficienţă superioară combinaţiei propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat. Riscul crescut al encefalopatiei hepatice, mortalitatea similară şi costurile semnificative fac ca TIPS să fie rezervatpacienţilor care nu pot fi controlaţi prin terapie endoscopică sau/şi farmacologică.

Studiile care compară TIPS cu şuntul chirurgical, în particular cu şuntul spleno- renal, nu au demonstrat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte rata resângerării, incidenţa encefalopatiei hepatice şi mortalitatea. TIPS cu noile proteze „acoperite” are o cost-eficienţă superioară şuntului chirurgical şi trebuie considerat procedura de elecţie pentru resângerarea variceală refractară la terapia farmacologică şi endoscopică.
1. 3. Encefalopatia hepatică
  
  Tratamentul EH cuprinde următoarele măsuri, de regulă complementare: 1) identificarea şi eliminarea factorilor precipitanţi, 2) modificări dietetice, 3) reducerea producerii de amoniu şi eliminarea compuşilor azotaţi de la nivel intestinal, 4) modificarea neurotransmisiei cerebrale.
  1. 1. Identificarea şi eliminarea promptă a factorilor precipitanţi este esenţială pentru prognosticul pacienţilor cu encefalopatie hepatică. Corecţia diselectrolitemiei, tratamentul infecţiilor cu antibiotice, administrarea de antagonişti specifici pacienţilor trataţi cu sedative, controlul hemoragiei digestive şi eliminarea sângelui din tubul digestiv pot preveni/ameliora manifestările encefalopatiei hepatice.
  2. 2. Modificări dietetice
  Malnutriţia protein-calorică este întâlnită la 70-80% din pacienţii cu ciroză hepatică. O balanţă azotată pozitivă ameliorează encefalopatia hepatică stimulând regenerarea hepatică şi crescând capacitatea musculară de detoxifiere a amoniului. De aceea, restrictia proteică în encefalopatia hepatică trebuie descurajată şi înlocuită cu promovarea unei diete hipercalorice şi hiperproteice bazate pe proteine vegetale şi derivate din caseină. Modificarea compoziţiei dietei cu creşterea raportului calorii/azot creşte toleranţa şi utilizarea proteinelor din dietă. La aceeaşi compoziţie în azot, proteinele din vegetale şi lactate sunt mai bine tolerate decât carnea datorită compoziţiei diferite în aminoacizi, raportului crescut carbohidraţi/proteine şi prezenţei fibrelor non-absorbabile ce antrenează eliminarea compuşilor azotaţi în scaun. Peste 95% din pacienţii cu ciroză tolerează 0.8-1.5g proteine/kg/zi provenind din surse vegetale şi lactate. În cazul pacienţilor cu intoleranţă proteică severă, se recomandă restrictia tranzitorie de proteine în dietă la 0.5g/kg/zi. La aceşti pacienţi, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balanţe pozitive trebuie asigurat prin administrare de solutii de aminoacizi, preferabil formule îmbogătite în aminoacizi cu catenă ramificată (Hepatamine). Ele au efect anticatabolic (cresc sinteza şi diminuă degradarea proteinelor la nivel muscular), ameliorează funcţia hepatică şi prognosticul, fără efect semnificativ pe supravieţuire.
  
  2. Reducerea producerii de amoniu şi eliminarea compuşilor azotaţi din intestin
  
  Măsurile de clearence colonic
  
  Deoarece toxinele implicate în etiopatogenia encefalopatiei hepatice iau naştere în intestin, clearence-ul colonic reprezintă o măsură terapeutică esenţială. Encefalopatia hepatică însăşi determină încetinirea timpului de tranzit intestinal, favorizând absorbţia compuşilor toxici. Clearence-ul colonic reduce încărcătura bacteriană colonică, concentraţia luminală şi sanguină a amoniului. Variate laxative sunt utilizate în acest scop, dar dizaharidele non-absorbabile (lactuloza) sunt preferate deoarece au un efect intrinsec adiţional care potenţează eliminarea şi reduce formarea compuşilor azotaţi. Clismele evacuatorii sunt indicate în cazul pacienţilor cu alterarea severă a stării de conştienţă; sunt preferate clismele care utilizează preparate ce acidifiază mediul luminal (acid acetic, lactuloză etc.).
  
  Dizaharidele non-absorbabile
  
  Dizaharidele non-absorbabile (lactuloza, lactilolul) sunt considerate prima linie de tratament în encefalopatia hepatică. Lactuloza (galactozid-fructoza) nu este metabolizată la nivel intestinal deoarece intestinul uman nu conţine dizaharidaza specifică. Ea ajunge intactă în colon unde bacteriile colonice o metabolizează cu producere de acid acetic şi acid lactic. Acidifierea mediului intestinal inhibă pasajul amoniului în circulaţia portă şi determină un efect catarctic. Gustul excesiv de dulce, flatulenţa şi crampele abdominale reprezintă cele mai frecvente efecte adverse ale lactulozei. La apariţia diareei, administrarea trebuie întreruptă şi reluată cu doze reduse.
  
  Dizaharidele non-absorbabile, lactuloza şi lactilolul, nu sunt metabolizate în intestinul uman, sunt propulsate în colon şi metabolizate de către Bacteroides fragilis şi alte bacterii anaerobe colonice cu producere de acid lactic şi acid acetic. Acidifierea conţinutului colonic favorizează pasajul amoniului în lumenul intestinal, unde este utilizat de bacteriile colonice ca sursă de energie.
  
  Doza de lactuloză este de 15-30 ml de 2-4 ori pe zi; doza este tatonată pentru obţinerea a 2-3 scaune moi pe zi. O ameliorare evidentă se remarcă după 48-72 de ore. La pacienţii comatoşi, lactuloza se poate administra în clismă, 300 ml într-un litru de apă. Reacţiile adverse constau în flatulenţă, crampe abdominale, diaree, gust dulce indezirabil. În caz de diaree, administrarea trebuie oprită temporar şi reluată după remiterea diareei. Lactilolul are eficienţă similară, este mai plăcut la gust şi are acţiune mai rapidă.
  
  Antibioticele non-resobabile
  
  Antibiotice ca neomicina, metronidazolul, vancomicina sau rifaximina inhibă producerea de amoniu şi alte neurotoxine de către flora aerobă intestinală şi justifică utilizarea pe scară largă a antibioticelor non-absorbabile în tratamentul encefalopatiei hepatice. Toxicitatea şi selecţia tulpinilor multirezistente reprezintă un important factor limitativ. Experienţa clinică demonstrează că neomicina în doză de 2-4 g/zi este eficientă pentru tratamentul encefalopatiei hepatice. Tratamentul pe termen lung necesită monitorizarea funcţiei renale şi auditive, deşi numai cantităţi foarte mici de neomicină (<4%) sunt absorbite de la nivelul tractului gastrointestinal. Combinaţia lactuloză plus neomicină are, cel puţin teoretic, eficienţă superioară, neomicina inhibând flora aerobă amonioformatoare, în timp ce lactuloza acidifiază conţinutul colonic şi inhibă absorbţia amoniului. Rifaximina, un derivat non-absorbabil al rifamicinei, şi-a dovedit eficienţa ca terapie de primă linie, în asociere cu lactuloza, în tratamentul encefalopatiei hepatice. Doza de 1200 mg/zi este superioară dozelor mai mici, iar reacţiile adverse sunt minime datorită minimei absorbţii digestive.
  
  Un rol similar de scădere a producerii de amoniu şi neurotoxine are administrarea de probiotice (specii de Lactobacillus) şi fibre alimentare.
  
  Fixarea amoniului circulant
  
  Creşterea capacităţii de detoxifiere hepatică reprezintă o măsură adiţională de reducere a nivelului amoniului seric. Ornitin-aspartatul constituie substratul ureogenezei şi sintezei de glutamină, cele două mecanisme hepatice de îndepărtare a amoniului din circulaţia portală. Zincul – un cofactor al ciclului ureogenetic, este frecvent deficitar la pacienţii cu ciroză hepatică, ca urmare a malnutriţiei şi creşterii excreţiei renale; administrarea de suplimente de zinc în doză de 600 mg/zi pentru reducerea nivelului amoniului seric şi tratamentul encefalopatiei hepatice s-a asociat cu rezultate controversate.
  
  Agenţi terapeutici care influenţează neurotransmisia cerebrală
  
  Agenţii care stimulează neurotransmisia dopaminergică (levodopa, bromocriptina) nu s-au asociat cu rezultate satisfăcătoare în practică.
  
  Flumazenilul, un antagonist al receptorilor centrali benzodiazepinici, este uşor de administrat, lipsit de reacţii adverse şi se asociază cu un efect semnificativ de „trezire”, demonstrat în mai multe studii clinice. După administrarea în bolus, efectul se instalează rapid, în câteva minute. Din păcate, eficienţa sa este tranzitorie şi limitată la un subset de pacienţi.
2. 4. Tratamentul ascitei din ciroza hepatică
  
  Ascita este o complicaţie întâlnită la aproximativ 10% din pacienţii cu ciroză hepatică. Riscul de apariţie a ascitei la pacienţii cu ciroză este de 5-7% pe an, ceea ce înseamnă că la 10 ani de la diagnostic, aproximativ 60% din pacienţii cu ciroză vor dezvolta ascită. Apariţia ascitei marchează stadiul decompensat al cirozei hepatice şi reduce semnificativ rata de supravieţuire a acestor pacienţi de la 80% la 5 ani în stadiul compensat la 50% la 5 ani în stadiul decompensat. Modificările hemodinamice şi circulatorii care acompaniază progresia cirozei şi dezvoltarea ascitei, predispun la o serie de complicaţii ca hiponatremia, peritonita bacteriana spontană şi sindromul hepatorenal ce reduc suplimentar supravieţuirea pacienţilor cu ciroză hepatică şi ascită. Tratamentul ascitei are ca obiective reducerea disconfortului pacientului, prevenirea complicaţiilor specifice (hiponatremia, peritonita bacteriană spontană, sindromul hepatorenal, hepatohidrotoraxul, hernia ombilicală), creşterea supravieţuirii şi a probabilităţii transplantului hepatic.
  1. 4.1. Măsuri generale
    
    Teoretic, ortostatismul şi exerciţiul fizic moderat stimulează sistemul renină- angiotensină-aldosteron şi activitatea sistemului nervos simpatic şi agravează retenţia de sodiu la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită. De aceea, repausul relativ la pat este util în managementul pacienţilor cu ascită şi răspuns suboptimal la diuretice.
    
    Identificarea şi, pe cât posibil, îndepărtarea factorilor precipitanţi reprezintă o altă etapă esenţială în managementul pacienţilor cu ciroză hepatică şi ascită. Aceştia pot fi: greşeli alimentare, nerespectarea tratamentului diuretic, administrarea de antiinflamatorii nonsteroidiene, administrarea de soluţii saline perfuzabile, infecţii (peritonita bacteriană spontană), hemoragia digestivă, dezvoltarea carcinomului hepatocelular, tromboza venei porte.
  2. 4.2. Măsuri dietetice: restricţia de sodiu în dietă
    
    Retenţia renală de sodiu reprezintă mecanismul fiziopatologic fundamental ce determină formarea ascitei în ciroza hepatică. De aceea, principiul terapeutic cheie pentru eliminarea ascitei este inducerea unei balanţe negative a sodiului. Aceasta se realizează prin reducerea aportului de sodiu în dietă şi creşterea concomitentă a eliminării renale de sodiu prin administrare de diuretice.1 Excreţia renală de sodiu la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită, în absenţa tratamentului diuretic, este redusă la
    
    <20 mmol (meq) zi, iar excreţia non-renală de sodiu este aproximativ 10 zi. În cazul unei diete care conţine 130-150 mmoli pe un asemenea pacient va reţine minimum 100 ceea ce determina acumularea a peste litri ascită în decurs 2 săptămâni (100 zi x 14 zile : 140 litru
    
    = 10 litri ascită). Clubul Internaţional al Ascitei (International Ascites Club) recomandă aportul a 2g de sodiu (88 mmol/zi) atât la pacienţii spitalizaţi, cât şi la domiciliu. Restricţia mai severă (500 mg, respectiv 22 mmol)/zi) face dieta indezirabilă şi nu este, de regulă, respectată. Substituenţii de sare (“sarea medicinală”) trebuie evitaţi deoarece au un conţinut crescut de potasiu sau amoniu.
    
    Deoarece urina reprezintă cea mai importantă rută de excreţie a sodiului în absenţa diareei sau a hipertermiei, determinarea excreţiei de sodiu/24 h reprezintă un important parametru pentru balanţa sodiului şi tratamentul ascitei. Pe de altă parte,
    
    1 Balanta netă a Na = aportul de Na – pierderile de Na; aportul Na = Na dietă + Na intravenos + Na din medicaţie; pierderi Na = excreţie urinară + perspiraţia insensibilă + pierderi fecale
    
    aportul alimentar de sodiu reprezintă cea mai importantă sursă de sodiu în absenţa administrării iatrogene a acestuia (medicaţie, soluţii saline perfuzabile). De aceea, aportul de sodiu şi excreţia urinară a acestuia sunt relativ echivalente la pacientul cu greutate staţionară. Pacienţii care consumă mai puţin de 88 mEq sodiu/zi şi excretă peste 78 mEq sodiu/zi vor pierde ponderal progresiv. Excreţia de sodiu peste 78 mEq sodiu/zi asociată cu creşterea în greutate denotă nerespectarea dietei fără sodiu. Colectarea completă a urinii în 24 de ore este esenţială. Restricţia de fluide la pacienţii cu ascită nu este recomandată. Scăderea ponderală şi diminuarea ascitei sunt controlate prin restricţia de sodiu, apa urmând pasiv eliminarea de sodiu.
    
    Eliminarea ascitei numai prin restricţia de sodiu în dietă, fără administrarea concomitentă de diuretice, este posibilă în mai puţin de 10% din cazuri, de regulă în cazul pacienţilor cu consum crescut de sare în dietă şi excreţie urinară de sodiu > 78 mmol/zi.
    
    Tratamentul diuretic
    
    Diureticele utilizate pentru tratamentul ascitei din ciroza hepatică sunt diuretice distale (care acţionează la nivelul tubului contort distal) şi diuretice de ansă (care acţionează la nivelul ansei lui Henle). Ele blochează reabsorbţia sodiului la diferite nivele ale nefronului, crescând excreţia renală de sodiu şi excreţia pasivă a apei.
    
    Spironolactona este un diuretic distal cu rol esenţial în eliminarea ascitei la pacienţii cu ciroză hepatică. Ea economiseşte potasiul şi induce natriureza prin canalele de sodiu aldosteron-dependente de la nivelul tubului contort distal şi tubilor colectori. Se absoarbe mai bine cu alimentele. Deoarece timpul de înjumătăţire la pacientul cirotic este lung (5-7 zile), se administrează în doză unică, după micul dejun. Doza iniţială este de 100 mg/zi şi poate fi crescută progresiv până la 400 mg/zi. Efectul spironolactonei se instalează lent, în aproximativ 48 de ore, iar efectul maxim se obţine după aproximativ 2 săptămâni. Amiloridul poate fi utilizat în locul spironolactonei, începând cu doza de 10 mg/zi. Deşi mai puţin eficient şi mai scump decât spironolactona la doze echivalente, este preferat datorită instalării rapide a efectului şi absenţei reacţiilor adverse (ginecomastia).
    
    Furosemidul este un diuretic de ansă eficient. Se administrează în doză iniţială de 40 mg/zi, ce poate fi crescută progresiv până la 160 mg/zi. Natriureza indusă de fiecare dintre diureticele de mai sus creşte prin administrarea lor concomitentă. De aceea, se preferă iniţierea terapiei diuretice în regim combinat, 100 mg spironolactonă plus 40 mg furosemid zilnic. Spironolactona şi furosemidul se administrează într-o singură doză matinală. Raportul 100:40 este optim pentru menţinerea normopotasemiei.
    
    Dacă dozele de spironolactonă de 100 mg (sau 10 mg amilorid) plus furosemid 40 mg nu duc la o diureză eficientă şi scădere ponderală, dozele se cresc simultan cu păstrarea raportului între cele două diuretice (200 mg spironolactonă plus 80 mg furosemid, 300 mg spironolactonă plus 120 mg furosemid, 400 mg spironolactonă plus
    
    160 mg furosemid). Doza maximă de spironolactonă eficientă este de 400 mg. Aproximativ 90% din pacienţii cu ciroză hepatică răspund adecvat la restricţia de sodiu şi regimul diuretic combinat (eliminarea/diminuarea substanţială a ascitei).
    
    Tratamentul diuretic trebuie ajustat astfel încât să se obţină o scădere ponderală optimă fără apariţia complicaţiilor induse de diuretice. La pacienţii cu ascită şi edeme nu există o limită a scăderii ponderale sub tratamentul diuretic. În absenţa edemelor, o pierdere în greutate de 0.5-1 kg/zi este recomandată deoarece numai 750-900 ml de lichid pot fi mobilizaţi zilnic din cavitatea peritoneală în circulaţia generală. Pacienţii aflaţi în tratament diuretic trebuie monitorizaţi atent pentru prevenirea diselectrolitemiei (hiper sau hipopotasemia, >6 mmol/l sau 2 mg/dl).
    
    Administrarea intravenoasă a diureticelor trebuie evitată deoarece scade rata de filtrare glomerulară. Dacă ascita este în tensiune sau este de dorit o rapidă mobilizare a acesteia, este recomandată efectuarea paracentezei terapeutice urmată de iniţierea tratamentului diuretic de întreţinere. În prezenţa encefalopatiei, valorilor creatininei mai mari de 2 mg/dl sau a hiponatremiei sub 120 mEq/l, se recomandă întreruperea tratamentului diuretic. Valorile anormale ale potasemiei nu contraindică terapia diuretică ci impun ajustarea raportului celor două diuretice. Pacienţii cu afecţiuni renale intrinseci (nefropatie diabetică etc.) necesită, de regulă, doze mai mari de furosemid şi doze mai mici de spironolactonă. Administrarea de inhibitori prostaglandinici (antiinflamatorii nonsteroidiene) trebuie evitată la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită deoarece aceştia inhibă diureza şi precipită insficienţa renală.
    
    Diminuarea cantităţii de ascită sub tratament diuretic ameliorează disconfortul pacientului, previne apariţia hidrotoraxului hepatic şi a herniilor. De asemenea, diureza concentrează lichidul de ascită şi potenţează până la de 10 ori activitatea opsoninică a acestuia având, cel puţin teoretic, rol în profilaxia peritonitei bacteriene spontane. Pacienţii stabili, responsivi la tratamentul diuretic pot fi externaţi cu indicaţii dietetice şi terapeutice adecvate. Este de dorit ca ei să fie urmăriţi prompt, la 7-14 zile de la externare.
    
    Albumina
    
    Albumina creşte presiunea coloid-osmotică a plasmei şi reduce hipovolemia asociată cu vasodilataţia sistemică şi splahnică, mecanismul principal ce duce la retenţia de sodiu şi apă în ciroza hepatică. Administrraea de albumină 25 g/săptămână în asociere cu tratamentul diuretic la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită se asociază cu un răspuns diuretic superior, reducerea probabilităţii de reacumulare a ascitei şi re-spitalizare. Această strategie nu a fost inclusă în practică pentru tratamentul ascitei necomplicate deoarece nu creşte rata supravieţuirii şi nu s-a dovedit cost-eficientă.
    
    Vasoconstrictoarele
    
    Teoretic, vasoconstrictoarele (midodrina, terlipresina) cresc rezistenţa vasculară periferică, ameliorează umplerea arterială, cresc fluxul renal şi rata de perfuzie glomerulară şi, ca o consecinţă, cresc excreţia renală de sodiu. În practică, efectul natriuretic al vasoconstrictoarelor este limitat, iar tratamentul de rutină cu vasoconstrictoare la pacienţii cu ascită nu este recomandat.
3. 5. Tratamentul ascitei refractare
  
  Ascita refractară este ascita care nu poate fi eliminată cu uşurinţă (scădere ponderală <1.5 kg/săptămână) cu doze maxime de diuretice (400 mg spironolactonă sau 30 mg amilorid plus 160 mg furosemid pe zi) şi prin restricţie de sodiu adecvată (<90 mmol zi timp de minimum o săptămână). serie factori reversibili pot determina caracterul refractar al ascitei: restricţia inadecvată sodiu, utilizarea intempestivă a diureticelor, administrarea unor medicamente nefrotoxice, peritonita bacteriană spontană, tromboza venei porte; identificarea şi eliminarea acestor poate fi urmată apariţia răspunsului terapeutic. ascita refractară este întâlnită la 10% din pacienţii cu ciroză hepatică decompensată. prezenţa ascitei refractare se asociază un prognostic rezervat (supravieţuire sub 50% 2 ani). ascită necesită intervenţii terapeutice specifice ca paracenteze evacuatorii repetate tips au indicaţie transplant hepatic. deoarece în ciroza supravieţuire limitată, transplantul hepatic reprezintă unica modalitate terapeutică ce ameliorează supravieţuirea calitatea vieţii refractară.
  
  Paracenteza terapeutică
  
  Paracenteza terapeutică presupune evacuarea unei cantităţi mari de ascită sau a întregii cantităţi de lichid peritoneal. Ea se asociază obligatoriu cu administrarea de albumină umană intravenos, 8 g pentru fiecare litru de ascită evacuat. Maximum 5-6 litri de ascită pot fi evacuaţi fără administrare de albumină, fără apariţia complicaţiilor (disfuncţie circulatorie, diselectrolitemie, disfuncţie renală, encefalopatie hepatică).
  
  Paracenteza terapeutică este indicată pacienţilor cu ascită refractară sau ascită voluminoasă, în tensiune, ce determină un important disconfort respirator, digestiv sau cardiovascular (dispnee, saţietate precoce, imposibilitatea de a se alimenta, aritmii etc.) sau hernie ombilicală/inghinoscrotală cu modificări trofice cutanate sau/şi risc de efracţie.
  
  Deoarece paracentezele voluminoase nu elimină/corectează mecanismele implicate în apariţia ascitei, aceasta se va reacumula după paracenteză, dând pacientului senzaţia de ineficienţă. După evacuarea ascitei prin paracenteză terapeutică, instituirea restricţiei de sodiu şi tratamentului diuretic energic poate preveni reacumularea ascitei. Paracentezele terapeutice repetate reprezintă prima linie terapeutică în ascita refractară şi sunt recomandate în cazul pacienţilor la care timpul de aşteptare preconizat până la transplant este redus.
  
  Şuntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)
  
  TIPS reprezintă cea de a doua linie terapeutică la pacienţii cu ascită refractară. El elimină necesitatea paracentezelor repetate, permite reducerea dozelor de diuretice şi se asociază cu un răspuns terapeutic complet şi o ameliorare a supravieţuirii comparativ cu pacienţii trataţi prin paracenteze terapeutice repetate. Eficienţa TIPS în tratamentul ascitei refractare este de 50-80%. Principalele dezavantaje ale TIPS sunt apariţia encefalopatiei hepatice (50-75% dintre pacienţi), deteriorarea funcţiei hepatice şi stenoza şuntului.
4. 6. Tratamentul hiponatremiei
  
  Hiponatremia este rezultatul secreţiei crescute de vasopresină ca răspuns la scăderea volumului arterial efectiv din ciroza hepatică sever decompensată. Prevalenţa hiponatremiei la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită este estimată la 50%. Prezenţa hiponatremiei se asociază cu ascita refractară şi creşterea riscului complicaţiilor (sindromul hepatorenal, peritonita bacteriană spontană, encefalopatia hepatică). Agenţii farmacologici destinaţi tratamentului hiponatremiei se bazează pe fiziopatologia hiponatremiei din ciroza hepatică, cauzată de creşterea secreţiei de vasopresină. Aceşti agenţi reprezintă antagonişti ai receptorilor pentru vasopresină, cunoscuţi generic sub numele de “vaptani”. Ei acţionează selectiv la nivelul tubilor colectori renali, blocând acţiunea vasopresinei şi reabsorbţia apei libere.
  
  Administrarea de satavaptan în doză de 5 până la 25 mg/zi pe termen lung (până la 12 luni) la pacienţii cu ciroză hepatică, ascită şi hiponatremie, duce la corectarea hiponatremiei, cu menţinerea tratamentului diuretic.
5. 7. Sindromul hepatorenal
  
  Datele clinice şi de patogeneză sugerează că sindromul hepatorenal (SHR) tip 1 şi SHR tip 2 reprezintă entităţi distincte şi nu expresii diferite ale aceleiaşi afecţiuni. De aceea, şi tratamentul este individualizat în cele 2 subtipuri ale SHR.
  Posibilităţile terapeutice rezervate pacienţilor cu SHR tip 1 cuprind 1) transplantul hepatic, 2) administrarea de vasoconstrictoare şi albumină, 3) TIPS şi 4) dializa hepatică.
  1. 1. Transplantul hepatic
    
    Transplantul hepatic (TH) reprezintă tratamentul curativ al pacienţilor cu ciroză hepatică în stadiu terminal, categorie ce include şi pacienţii cu SHR tip 1 şi 2. Imediat post-transplant, rata de filtrare glomerulară creşte, atingând 30-40 ml/min la 1-2 luni post-transplant, iar modificările hemodinamice şi neuro-hormonale asociate cu SHR dispar în decurs de aproximativ o lună post-transplant. Un număr seminificativ mai mare de pacienţi cu SHR transplantaţi necesită hemodializă post-transplant comparativ cu pacienţii fără SHR (35% vs. 5%). Datorită nefrotoxicităţii recunoscute, administrarea de ciclosporină şi tacrolimus se recomandă a fi temporizată până la corectarea funcţiei renale, de regulă la 48-96 de ore post-transplant. Un grad moderat de insuficienţă renală post-transplant este întâlnit în cazul receptorilor cu SHR, datorită nefrotoxicităţii crescute ciclosporinei sau tacrolimusului la pacienţii cu disfuncţie renală pre-transplant.
    
    Pacienţii cu SHR transplantaţi prezintă o proporţie mai mare de complicaţii, o durată crescută de spitalizare în terapie intensivă şi o mortalitate semnificativ mai mare pe termen scurt decât receptorii fără SHR. Supravieţuirea pe termen lung este de aproximativ 60% la 3 ani, comparativ cu 70-80% în cazul receptorilor fără SHR.
    
    Principala problemă a TH la pacientii cu SHR tip 1 este aplicabilitatea. Datorită duratei de supravieţuire reduse, majoritatea candidaţilor cu SHR tip 1 decedează înainte ca TH să fie posibil. Introducerea Model for End-stage Liver Disease (MELD), în calculul căreia intră creatinina, INR şi bilirubina, a rezolvat parţial această problemă, prioritizând pacienţii cu SHR. Tratamentul cu albumină şi agenţi vasoconstrictori creşte supravieţuirea pacienţilor cu SHR (şi, implicit, numărul pacienţilor care ajung la TH), scade morbiditatea şi mortalitatea imediată post-transplant şi creşte supravieţuirea pe termen lung.
  2. 2. Administrarea de agenti vasoconstrictori şi albumină
    
    Administrarea de agenţi vasoconstrictori (vasopresină, ornipresină, terlipresină, noradrenalină) intravenos sau a combinaţiei midodrină (a-agonist adrenergic) per os şi octreotid intravenos/subcutanat timp de 1-3 săptămâni se asociază cu o rată de răspuns terapeutic (scăderea creatininei sub 1.5 mg/dl) de aproximativ 64% (12 studii, 176 de pacienţi cu SHR, dintre care 146 cu SHR tip 1). După întreruperea tratamentului, SHR recidivează într-o minoritate de cazuri comparativ cu pacienţii trataţi nespecific (corecţie volemică cu soluţie salină sau albumină, dopamină, octreotid). Ca o consecinţă, supravieţuirea pacienţilor cu SHR tip
    
    1 este semnificativ mai mare în cazul pacienţilor trataţi cu vasoconstrictoare comparativ cu cea a pacienţilor care au primit alt tip de tratament (41.6% şi 30% la o lună, respectiv 3 luni, comparativ cu numai 3%, respectiv 0%). Aproximativ 1/3 din pacienţii trataţi ajung la TH.
    
    Terlipresina reprezintă agentul vasoconstrictor cel mai utilizat în tratamentul SHR tip 1. Experienţa clinică largă, eficienţa şi profilul de siguranţă superior, fac ca terlipresina să fie considerată prima opţiune terapeutică la pacienţii cu SHR tip 1. În administrare singulară, eficienţa terlipresinei în tratamentul SHR este inferioară
    
    administrării combinate de terlipresină plus albumină, sugerând faptul că albumina este o componentă obligatorie în schema terapeutică. Studii recente sugerează că mecanismul de acţiune al albuminei nu se rezumă la efectul de creştere a volumului plasmatic, ci se asociază cu un efect vasoconstrictor în circulaţia arterială periferică. Tratamentul cu terlipresină este iniţiat cu doze de 0.5-1 mg la 4-6 ore; doza se dublează dacă creatinina nu scade cu peste 30% din valoarea iniţială în decurs de 3 zile. Nu există recomandări legate de doza maximă de terlipresină utilizată pentru tratamentul SHR, dar, în general, pacienţii care nu au răspuns la 12 mg/zi, nu vor răspunde la creşterea adiţională a dozelor. Tratamentul cu albumină se iniţiază cu 1 g/kg corp/zi, urmat de 20-40 g/zi. În cazul pacienţilor responsivi, tratamentul trebuie continuat până când creatinina serică scade sub 1.5 mg/dl.
  3. 3. Şuntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)
    
    Pe baza rezultatelor a 3 studii pilot ce au evaluat eficienţa TIPS în SHR tip 1, TIPS s-a dovedit eficient în normalizarea funcţiei renale (creatinina :s 1.5 mg/dl) la o proporţie substanţială de pacienţi (între 75 şi 90%), fiind considerat o alternativă la tratamentul farmacologic cu vasoconstrictoare şi albumină. Indicaţia este rezervată pacienţilor fără encefalopatie hepatică, cu bilirubina <15 mg dl şi scor child pugh <
    
    12. Rata de supravieţuire a pacienţilor cu SHR tip 1 la 3, 6 şi 12 luni post-TIPS este de 64%, 50% şi 22%, respectiv.
  4. 4. Dializa cu albumină
  Trei studii pilot au evaluat eficienţa Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) la pacienţii cu SHR tip 1. Procedura s-a asociat cu un efect favorabil notabil asupra valorilor creatininei, hemodinamicii sistemice şi encefalopatiei hepatice. Supravieţuirea la 1 şi 3 luni post-MARS a fost de 41% şi, respectiv, 34%.
  
  7. 2. Tratamentul SHR tip 2
  1. 1. Transplantul hepatic
    
    TH reprezintă principala modalitate terapeutică destinată pacienţilor cu SHR tip 2. Probabilitatea de supravieţuire superioară SHR tip 1 face ca majoritatea pacienţilor cu SHR tip 2 să supravieţuiască până la TH. Principala problemă a pacienţilor cu SHR tip 2 este ascita refractară; de aceea, în evaluarea modalităţilor terapeutice se ţine seama nu numai de supravieţuire, ci şi de controlul ascitei.
  2. 2. Administrarea de agenti vasoconstrictori şi albumină
    
    Trei studii pilot privind administrarea de terlipresină şi albumină la pacienţii cu SHR tip 2 sugerează că tratamentul cu agenţi vasoconstrictori este mai puţin eficient în acest subgrup clinic datorită ratei crescute de recidivă (rezoluţie iniţială în ~80% din cazuri, recidivă în ~100% din cazuri).
  3. 3. Şuntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)
  Două studii pilot evaluează specific rolul TIPS la pacienţii cu SHR tip 2. Reducerea creatininei asociată cu controlul eficient al ascitei s-a obţinut la 8 din 9 pacienţi post- procedură. Supravieţuirea la 1 an a fost de 70%. TIPS reprezintă o alternativă terapeutică eficientă pentru managementul SHR tip 2 şi ascitei refractare. Sunt necesare date suplimentare cu privire la frecvenţa complicaţiilor specifice (encefalopatia hepatică, disfuncţia protezei).
6. 8. Peritonita bacteriană spontană
Peritonita bacteriană spontană (PBS) este întâlnită la 10-20% din pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită. Se caracterizează prin infecţia „spontană” a lichidului de ascită, în absenţa oricărei surse de infecţie abdominală (mecanismul constă în “translocarea” bacteriilor intestinale şi colonizarea lichidului de ascită cu concentraţie redusă de proteine şi activitate antimicrobiană endogenă redusă). Infecţia este, de regulă, monobacteriană şi caracterizată printr-o concentraţie redusă de germeni (aproximativ 1 microorganism/ml). Agenţii cauzali ai PBS sunt Escherichia coli (43%), Klebsiella pneumoniae (11%) şi specii de Streptococcus (23%), dar flora bacteriană responsabilă de infecţia spontană a lichidului de ascită s-a modificat dramatic în ultimii

ani ca urmare a utilizării pe scară largă a antibioticelor incluzând microorganisme ca Enterococcus, Pseudomonas sau fungi.

Cei mai importanţi factori de risc pentru apariţia PBS sunt: concentraţia redusă a proteinelor în ascită (<1-1.5 g/dl)2; hemoragia digestivă variceală (riscul este maxim la 48 de ore de la debutul hemoragiei, iar mecanismul constă în favorizarea translocării bacteriene); episoadele anterioare de PBS (2/3 din pacienţii cu un episod de PBS dezvoltă recidiva infecţiei spontane în decurs de 1 an), valorile crescute (>3 mg/dl) ale bilirubinei serice; malnutriţia.

Diagnosticul PBS este sugerat de prezenţa manifestărilor clinice evocatoare (dureri difuze abdominale, stare febrilă/subfebrilă, deteriorarea statusului mental, fenomene de encefalopatie hepatică) şi confirmat de paracenteza exploratorie care relevă prezenţa a peste 250 de neutrofile/mmc şi culturi pozitive din lichidul de ascită. În practică sunt descrise 3 variante PBS: 1) peritonita bacteriană spontană, definită prin ascitoculturi pozitive şi polimorfonucleare > 250/mmc; 2) ascita neutrocitică, definită prin culturi microbiene negative şi polimorfonucleare > 250/mmc; 3) bacterascita monomicrobiană non-neutrocitică, definită prin culturi pozitive, de regulă monobacteriene şi număr normal de neutrofile în lichidul de ascită

Deoarece prognosticul PBS depinde de instituirea rapidă a tratamentului, în practică se recomandă iniţierea terapiei empirice în prezenţa ascitei neutrocitice (> 250 neutrofile/mmc), înainte ca rezultatul culturilor să fie disponibil. Episoadele asimptomatice de bacterascită monobacteriană non-neutrocitică nu necesită tratament. În cazul în care bacterascita monobacteriană non-neutrocitică se asociază cu manifestări clinice, tratamentul antibiotic este recomandat, indiferent de numărul de neutrofile în lichidul de ascită.

Până la rezultatul antibiogramei, regimul terapeutic este fundamentat pe administrarea parenterală de antibiotice cu spectru larg. Cefotaxim, o cefalosporină non-nefrotoxică cu spectru larg din generaţia a treia, acoperă aproximativ 95% din spectrul florei responsabile de PBS şi reprezintă antibioticul recomandat pentru tratamentul empiric al PBS. Doza recomandată este de minimum 2g la 12 ore, în medie 2g la 8 ore, iar durata tratamentului este de minimum 5 zile. Pot fi utilizate alte cefalosporine sau asocierea amoxicilină-acid clavulanic în doze standard. Deoarece toate aceste antibiotice se excretă renal, dozele necesită ajustare la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită nefrotoxicităţii, aminoglicozidele sunt contraindicate în tratamentul PBS. Spectrul antibacterian poate fi restrâns ulterior în raport cu sensibilitatea indicată de antibiogramă.

Sterilizarea lichidului de ascită se obţine relativ rapid. La pacienţii cu răspuns terapeutic, paracenteza de control efectuată la 48 de ore de la instituirea tratamentului, relevă culturi negative şi o scădere a numărului de leucocite cu până la 80% din valoarea iniţială.

Profilaxia PBS este recomandată pacienţilor cu hemoragie digestivă superioară (norfloxacin 400 mg per os la 12 ore, administrat timp de 7 zile începând din momentul endoscopiei digestive superioare efectuate în regim de urgenţă), pacienţilor spitalizaţi cu concentraţie redusă (

Supravieţuirea după un episod PBS este limitată, fiind estimată la 30-50% la 1 an şi 25-30% la 2 ani. De aceea, pacienţii cu un episod PBS sunt consideraţi candidaţi potenţiali pentru transplantul hepatic.

Profilaxia SHR la pacienţii cu PBS se realizează prin administrare de albumină 1.5 g/kgc în prima zi şi 1 g/kgc în ziua a treia, până la o cantitate totală de 100-150 g/24 h în zilele 1 şi 3. Grupul de pacienţi care beneficiază în mod particular de administrarea de albumină este reprezentat de pacienţii cu bilirubină peste 4 mg/dl şi creatinină serică peste 1 mg/dl.
G) Screeningul pentru carcinomul hepatocelular (va fi dezvoltat în capitolul Screeningul si tratamentul cancerului hepatic)
H) Transplantul hepatic pentru pacientii în stadii terminale (managementul cirozei hepatice în stadii terminale, cu indicaţie de transplant hepatic, a fost prezentat anterior; problemele specifice privind indicaţiile, contraindicaţiile, evaluarea pacienţilor şi prioritizarea lor pentru transplantul hepatic necesită o prezentare separată)

Anexa 13

PANCREATITA CRONICĂ (PC)

Diagnosticul PC este stabilit de medicul specialist gastroenterolog. Monitorizarea terapiei este făcută de medicul de familie, care apreciază evoluţia. Lipsa de răspuns la tratament, sau apariţia unor complicaţii impune referirea către specialist. Cazurile severe trebuiesc trimise catre centrele regionale de referinţă (care beneficiază de ERCP, şi ecoendoscopie)

DG pozitiv al PC(Tabelul I)

–Clinic

-pusee repetitive de pancreatită acută

-durere de tip pancreatic intermitentă sau continuă

-complicaţii asupra organelor din jur

-insuficienţă pancreatică exocrină şi/sau endocrină

–Imagistic– eco, CT, RMN, ERCP, ecoendoscopie (EUS)

Eco ➔ de rutina
- ➔ Dg ecografic (Tabelul II)
– anomalii ductale – calculi, stenoze, dilataţii, ramuri secundare

vizibile

– anomalii parenchim – calcificaăi, pseudochiste
- – CT- cea mai sensibilă pentru diagnosticul calcificărilor în lipsa tumorilor(Tabelul II)
  - o Anomalii ductale- calcificări, dilataţii, stenoze
  - o Anomalii parenchim- calcificări, pseudochiste
  - o Complicaţii-stenoza duoden, stenoza CBP, pseudoanevrisme, tromboze
  - o Utilă în suspiciunea de neoplazie
- – RMN
  - o evidenţţază modificările ductale, pseudochistele, comunicante sau nu cu ductul Wirsung
  - o nu evidenţiază calculii
- – EUS ➔ accesibilitate limitata
- – ➔ utilizat pentru cazuri de dubiu dg cu tumorile pancreatice cu posibilitatea realizării EUS-FNA
  - o Modificări parenchimatoase şi ductale (Tabelul III)
    - ➔ 0-3 criterii: dg improbabil sau formă uşoară
- – ➔ 4-5 criterii: dg incert (teste suplimentare utile) sau formă moderată
- – ➔ �6 criterii: dg cert (chiar în absenţa altor teste negative)
- – ERCP ➔
  - o Valoare diagnostic numai în cazurile dubitabile (Tabelul IV)
    - ■ Modificări ductale: calculi, stenoze, dilataţii, ramuri secundare, pseudochiste comunicante
    - ■ Modificări parenchimatoase: calcificări
    - ■ Complicaţii: stenoze CBP
  - o Valoare terapeutică
    
    Histologic- din biopsii EUS sau chirurgicale: distrucţia acinilor, dilatarea ductelor, fibroza, infiltrate inflamatorii.
    
    DG pozitiv al insuficientei pancreatice cronice exocrine
    
    Clinic – diaree, steatoree, scădere ponderală, discomfort abdominal, borborigme
    
    – semne clinice ale malabsorbţiei de vitamine liposolubile A,D,E,K
    
    Biologic:-testul cu secretină – CCK (dificil,invaziv, accesibilitate limitată)
    
    -elastaza 1 fecală (?)
    1. i. <100 mcg g fecale ➔ insuficienţa severă
    2. ii. >200 mcg/g fecale ➔ normal
    iii.100-200 mcg/g fecale ➔ sugestiv pentru insuficienţa pancreatică dacă există şi alte criterii
    
    -stimulare secretina la MRCP – pentru forme de PC uşoară
    
    DG pozitiv al insuficientei pancreatice endocrine
    
    Biologic- TTGO, glicemie
    
    DG etiologic
- – Alcoolică (70-80%), ereditară, autoimună, idiopatică (10-20%), obstructivă (tumori, cicatrici, pancreas divisum, disfuncţie sfincter Oddi), cauze rare: hipercalcemie, hipertrigliceridemie, medicamente, insuficienţa renală Teste genetice– dozare mutaţii gena tripsinogenului cationic PRSS1 pentru pancreatita cronică ereditară
Indicaţii
- – Episoade recurente de pancreatită acută fără etiologie
- – Pancreatită cronică idiopatică
- – Istoric familial de pancreatită la rudele de gradul I (părinţi, copii) sau gradul II (unchi, mătuşi, bunici);
- – Episod neexplicat de pancreatită documentată, apărută în copilărie, care a necesitat spitalizare
Pancreatita autoimună
1. 1. Imagistică tipică (pancreas mărit ”sausage-like” şi canal pancreatic îngustat difuz, neregulat) ± teste serologice (IgG4, factor reumatoid, anticorpi antilactoferina, antianhidraza carbonică şi antinucleari)
2. 2. Histologie specifică- infiltrat inflamator limfoplasmocitic + fibroza interstiţială cu atrofie acinară ± imunofenotipare cu IgG4- din biopsii EUS/chirurgicale
3. 3. Regresia modificărilor de pancreatită cronică sub tratament cu steroizi

stadializare

– poate fi folosita clasificarea Cambridge (table II, I

TRATAMENT

1. Tratamentul puseului acut
- – managementul pacientilor cu puseu acut de PC este identic cu cel al pacientilor cu PA de etiologie similara
- – reintroducerea alimentatiei se coreleaza cu ameliorarea simptomelor (normalizarea enzimelor pancreatice serice nu este un criteriu relevant). Se incepe cu alimente sarace in grasimi.
2. Tratamentul durerii
- – este necesara evaluarea cauzei
  - o puseu acut, boală cronică fără evidenţa de acutizare, prezenţa unei complicaţii, prezenţa unor afecţiuni concomitente(ulcer, litiaza biliară)
Tratament în trepte al durerii
1. 1. masuri generale – eliminarea injuriei (ex. Alcool şi fumat), administrarea de mese mici
2. 2. Analgezice- paracetamol, algocalmin, piafen, tramadol± antidepresiv
3. 3. Tratament decompresiv canalar şi al complicaţiilor
4. 4. Simpatectomia- eficienţa redusă în pancreatita cronică
  - o Neuroliza plex celiac sau toracoscopică
5. 5. Rezecţie chirurgicală pancreatică- indicatie- durere fara dilatare duct W , după eşuarea treptelor anterioare de tratament
3. Tratamentul insuficientei pancreatice exocrine
1. 3.1 – Enzimele pancreatice= pancreatina
  
  Indicatie ➔ scaderea ponderala asociata cu steatoreea
  - ➔ durerea cronica(?) (trial de 8 saptamani) Doza – se adapteaza la fiecare pacient
    
    – se incepe cu 25000 UI lipaza/masa ➔ crestere doza (190000
    
    UI/zi)
    
    (?)
    
    capsule protejate enteric (?), microsfere (?), asociere antisecretorii
2. 3.2 Terapia adjuvanta
  
  dieta – abstinenţa de la alcool + abstinenţa la tutun + mese reduse cantitativ
  
  suplimentare vitaminică ➔ vitamine liposolubile A,D,E,K (pot fi administrate iniţial parenteral)
4. Tratamentul insuficienţei pancreatice endocrine
- – Diabetul secundar PC trabuie tratat similar oricărui diabet zaharat
- – Atentie specială la faptul că în PC pacienţii pot limita ingesta de alimente datorită durerii ➔ crize hipoglicemice posibile
5. Tratamentul decompresiv canalar şi al complicaţiilor

Scop-In cazul lipsei de răspuns la tratamentul medical conservativ, tratamentul endoscopic trebuie avut in vedere de primă intenţie, datorită repetabilităţii acestuia; in caz de eşec se realizează tratamentul chirurgical.

Cauze de esec a tratamentului conservator medical:
- o Dilatarea ductului Wirsung
- o complicaţii: pseudochisturi, stenoza CBP, ruptura de Wirsung, disfuncţia sfincterului Oddi, stenoza duodenală
Tratament chirurgical
6. Profilaxia recaderilor

Scop – prevenirea durerii

– ameliorarea maldigestiei induse de insuficienţa pancreatică exocrină
– tratamentul etiologic al PC non-etanolice Metode – abstinenţa la alcool şi tutun
- – administrarea de mese reduse cantitativ
- – tratament specific al PC non-etanolice (dacă există)

Tabelul I . Clasificarea M-ANNHEIM a pancreatitei cronice :

Pancreatita cronică definită se bazează pe unul sau mai multe dintre următoarele criterii:

1. Calcificări pancreatice;
2. Dilatări ductale moderate sau severe (conform clasificării Cambridge); 3.Insuficienţă exocrină moderată sau severă definită ca steatoree pancreatică redusă de suplimentarea de enzime pancreatice;

4. Histologie tipică dintr-un specimen tisular adecvat.

Pancreatita cronică probabilă se bazează pe unul sau mai multe dintre criteriile adiţionale:

1. Modificări ductale uşoare (conform clasificării Cambridge); 2.Pseudochist recurent sau persistent;

3. teste de insuficienţă pancreatică exocrină patologice (testul elastazei1, secretinei sau secretinei-pancreozimină);
4. Insuficienţă endocrină (terstul de toleranţă la glucoză anormal).

Pancreatita cronică borderline se defineşte ca istoric clinic tipic de pancreatită cronică, dar fără criterii adiţionale de pancreatită cronică definită sau probabilă. Această formă se consideră primul episod de pancreatită acută cu sau fără

1. istoric familial de boală pancreatică (pancreatită acută sau cancer pancreatic) sau
2. factori de risc.

Tabelul II. Clasificarea Cambridge a morfologiei pancreatice evaluată prin US şi CT

Normal- Duct pancreatic principal ‹2 mm, pancreas de dimensiuni şi formă normale, parenchim omogen

Echivoc- Unul din modificările următoare:

Duct pancreatic principal dilatat 2-4 mm

Mărire uşoară a pancreasului (până la 2x faţă de normal) Parenchim heterogen

Cavităţi mici ‹ 10 mm Ducte neregulate Pancreatita acută focală

Creşterea ecogenităţii pereţilor ductului pancreatic principal Neregularitatea conturului capului/corpului

Modificări uşoare-� 2 din modificările de mai sus Modificări moderate – la fel ca la modificări uşoare

Modificări severe- La fel ca anterior , plus � 1 modificare dintre următoarele: Cavităţi mari › 10 mm

Mărirea pancreasului ›2x faţă de normal Defecte de umplere intraductală sau calculi Obstrucţie ductală, stenoze sau neregularităţi Invazia organelor vecine

Tabelul III. Criteriile EUS de pancreatită cronică:

Modificări ductale :

1. Mărimea Wirsungului > 3 mm
2. Canal pancreatic neregulat
3. Imagini hiperecogene intracanalare
4. Pereţi canalari hiperecogeni
5. Dilatare ramuri secundare canalare Modificări parenchimatoase:
1. 1. Puncte hiperecogene mici 1-3 mm Puncte hiperecogene mari
2. 2. Linii hiperecogene
3. 3. Cavităţi >5 mm transonice 4.Pseudolobularitate

Tabelul IV. CPRE în pancreatita cronică:

1. Pancreatograma normală.
2. Echivoc – mai puţin de 3 ramuri laterale anormale
3. Uşor – mai mult de 3 ramuri laterale anormale.
4. Moderat – Ramuri laterale + canal principal modificate
5. Severă – Oricare dintre modificările anterioare+unul sau mai multe dintre următoarele:
- – cavităţi >10 mm
- – defecte de umplere intraductală
- – calculi
- – stenoze
- – neregularităţi importante ale Wirsungului
- – interesare organe adiacente.

Când afectarea interesează

Anexa 14

PATOLOGIA STOMACULUI OPERAT

“Stomacul operat” reprezintă totalitatea consecinţelor digestive şi generale secundare intervenţiilor chirurgicale care se practică pentru afecţiuni benigne sau maligne. Vom include aici şi complicaţiile produse de vagotomie, căci ele sunt similare, dar se produc cu incidenţă diferită. Trebuie menţionat faptul că, în prezent, ne întâlnim din ce în ce mai rar cu această patologie.

După gastrectomie, un bolnav din patru semnalează simptome postoperatorii şi un bolnav din zece necesită îngrijiri medicale. Marea majoritate a simptomelor este legată de mese, în raport cu trecerea accelerate a alimentelor în intestin şi este reprezentată de dureri sau disconfort epigastric, diaree şi manifestări vasomotorii. În cazurile grave se adaugă absenţa apetitului, saţietatea precoce şi scăderea în greutate.

Când este vorba de suferinţe apărute după rezecţii impuse de ulcerul gastric

şi duodenal, acestea pot fi clasificate după criteriile Visick:

I. nici un simptom digestiv;
II. simptome sporadice, controlate prin dietă;
III. simptome moderate, cu disconfort uşor;

IV. simptome severe, suferinţa interferând cu activitatea zilinică.

Complicaţiile postoperatorii ale stomacului operat sunt precoce şi tardive, în funcţie de momentul apariţiei suferinţei raportat la momentul intervenţiei.

Complicatii postoperatorii precoce

Complicaţiile postoperatorii precoce survin în primele patru săptămâni de la intervenţia chirurgicală. Sunt apanajul chirurgiei şi se datorează deficienţelor de tehnică chirurgicală, fiind reprezentate de:

– hemoragia postoperatorie;
– dilacerarea zonei de sutura la nivelul anastomozei;
– suferinţa ţesuturilor şi organelor adiacente;
– întârzierea evacuării gastrice (insuficienţa evacuatorie) şi obstrucţia gastrică.

Complicatii postoperatorii tardive

Apar după mai mult de patru săptămâni de la intervenţia chirurgicală. Se împart în tulburări funcţionale şi tulburări organice.

TULBURĂRI FUNCŢIONALE

Sindromul dumping precoce

Pacienţii au simptome debilitante, cum ar fi dureri sau crampe abdominale, diaree, flush, palpitaţii, transpiraţii, senzaţie de “cap gol”, tahicardie, hipotensiune

posturală, senzaţie de “sfârşeală”, diminuarea atenţiei, simptome ce apar la aproximativ 30 minute după masă şi care se ameliorează în clinostatism. Evenimentele fiziopatologice constau în distensia jejunului de către conţinutul intestinal hypertonic, ce determină influxul rapid al fluidului din spaţial extracelular, cu contracţia acestuia; pe de altă parte, mai sunt eliberate şi substanţe vasoactive datorita destinderii ansei jejunale. Toate acestea duc la modificarea raportului pat vascular/volemie, realizând tabloul de hipovolemie.

Atitudine practică

Diagnosticul se stabileşte în principal clinic. Tranzitul baritat pune în evidenţă evacuarea precipitate a bontului gastric, care se goleşte în 10-15 minute. Testul de provocare a sindromului dumping constă în administrare de glucoză hipertonă p.o., urmată de monitorizarea TA, pulsului, hematocritului, glicemiei şi simptomelor.

Diagnosticul diferenţial se face cu sindromul de ansă aferentă, atonia gastrică, gastrita de reflux alcalin, ulcerul recurent.

Tratamentul impune recomandarea unor măsuri igieno-dietetice: mese mici, fracţionate; regim bogat în alimente solide şi sărac în mono- şi dizaharide; ingestia unor cantităţi mici de lichide, în special la 45-50 minute după masă. Imediat după masă, bolnavul trebuie să se culce în decubit dorsal, pentru a încetini evacuarea produsă de gravitaţie. În formele ce nu răspund la măsurile dietetice se recomandă utilizarea octreotidului în doza de 50-100 micrograme, de 2-3 ori pe zi, cu 30 minute înaintea meselor. Sindromul dumping are tendinţa naturală să diminue progresiv în cursul a câtorva luni sau ani.

Tratamentul chirurgical este indicat numai în cazurile rezistente la tratamentul medical însoţite de denutriţie progresivă. Operaţia constă în interpoziţia anizoperistaltică a unei anse jejunale şi vagotomie, dacă aceasta nu a fost efectuată la operaţia iniţială sau reconversia anastomozei.

Sindromul dumping tardiv

Pacienţii experimentează simptome de hipoglicemie la 3 sau 4 ore după mese. Absorţia glucozei şi hiperglicemie astfel provocată determină un răspuns insulinic inadecvat care este responsabil de hipoglicemia tardivă.

Manifestările clinice apar la 2-3 ore după o alimentaţie bogată în hidrocarbonate, sau, adesea, după dulciuri concentrate, şi constau în senzaţie de slăbiciune, ameţeli, transpiraţii, tremurături, excepţional confuzie sau comă. Tulburările încetează rapid după ingestia de alimente, în special dulciuri şi se pot repeta în aceleaşi condiţii sau aparent nemotivat.

Atitudine practică

Dozarea glicemiei la intervale fixe şi a glicozuriei permit evidenţierea fazei hiperglicemie şi a hipoglicemiei. Dozarea insulinei arată creşterea bruscă a acesteia la o oră postprandial şi menţinerea ei timp de 3-4 ore la un interval ridicat. Examenul radiologic arată o golire gastrică rapidă.

Diagnosticul diferenţial se face cu alte cauze de hipoglicemie.

Tratamentul constă în reducerea consumului de hidrocarbonate. În formele ce nu răspund la măsurile dietetice se recomandă utilizarea octreotidului în doza de 50-100 micrograme, de 2-3 ori pe zi.

Formele invalidate, ce nu răspund la tratament conservative, necesită intervenţie chirurgicală, care are drept scop întârzierea ajungerii alimentelor în jejun şi se realizează prin: transformarea operaţiei Billroth II în Billroth I; transpoziţia ansei eferente la duoden; interpoziţia unei anse jejunale antiperistaltice între bontul gastric şi duoden sau diminuarea calibrului gurii de anastomoză.

Sindromul de ansă aferentă

Reprezintă ansamblul simptomelor consecutive intrării conţinutului gastric alimentar în ansă aferentă şi stagnării lor în această cavitate împreună cu sucurile biliopancreatice. Se caracterizează prin distensia anormală a ansei aferente, ce se produce la pacienţii cu rezecţie gastrica şi anastomoza gastro- jejunală. Apariţia precoce a sindromului de ansă aferentă se datorează greşelilor de tehnică chirurgicală. Apariţia tardivă are drept cauza dezvoltarea aderentelor cu angulări secundare ale ansei aferente sau cicatrice de ulcere peptice postoperatorii cu formarea gurii de anastomoză şi facilitarea intrării conţinutului gastric în ansă aferentă. Stagnarea conţinutului alimentar împreună cu secreţiile biliopancreatice în ansă aferentă favorizează poluarea bacteriană cu crearea tuturor consecinţelor sindromului de ansă oarbă.

Pacienţii acuză postprandial precoce, la 20-60 minute, senzaţie de plenitudine şi distensie epigastrică, dureri localizate în epigastru şi hipocondrul drept, a căror intensitate creste treptat. Simptomele se însoţesc de transpiraţii, paloare, anxietate. După 1-2 ore apar vărsături explozive, abundente, cu conţinut crescut de bilă, însoţite de cedarea promptă a simptomatologiei (datorită golirii bruşte în stomac a ansei aferente).

Atitudinea terapeutică

Pe lângă anamneză, pentru diagnostic este necesar un examen radiologic baritat, care poate evidenţia o ansă aferentă destinsă, cu traiect tortuous, cu peristaltica redusă, pliuri şterse, prezentând persistenţa opacifierii cu substanţă baritată pentru mult timp şi golirea ei bruscă. Endoscopia digestivă superioară poate evidenţia locul de stenoză.

Diagnostic diferenţial: gastrită de reflux alcalin, o suferinţă biliară, pancreatită acută.

Tratamentul conservativ este indicat în formele uşoare: evitarea grăsimilor, tratamentul cu prokinetice, antispastice.

Tratamentul chirurgical este indicat în formele severe, sau când măsurile igieno-dietetice eşuează. Se realizează scurt-circuitarea ansei aferente, plastia gurii eferente, suspendarea ansei aferente pe mica curbură sau schimbarea montajului anastomotic.

Sindromul de ansă oarbă

Sindromul de ansă oarbă apare atunci când o porţiune de intestin este parţial blocată, astfel încât alimentele digerate stagnează la acest nivel. Acest fapt

determină proliferare bacteriană la acest nivel, având drept consecinţă probleme în absorţia nutrienţilor.

Pacienţii acuză balonări, dureri epigastrice, greaţă, uneori diaree sau steatoree. Cu timpul, pacientul dezvoltă anemie hipocromă sau anemie megaloblastică, tetanie, osteomalacie, deficit vizual nocturn, tulburări de coagulare secundare malabsorbţiei prin populaţie bacteriană.

Atitudine practică

Pentru a stabili diagnosticul sunt necesare endoscopie digestivă superioară, tranzit baritat şi radiografie abdominală pe gol, cu evidenţierea stazei la nivelul ansei; în acest sens, poate fi utilă şi examinarea CT abdominală; investigaţii biologice: hemograma, sideremie, calcemie, timp Quick.

Tratamentul iniţial constă în administrarea de antibiotice cu spectru larg, suplimentare cu vitamina B12, fier, calciu, vitamina K.

Daca tratamentul medicamentos eşuează în tinerea sub control a afecţiunii, se apelează la tratamentul chirurgical, care se face cu scopul de a corecta obstrucţia intestinală ce provoacă staza.

Diareea postvagotomie

Apare atât în urma vagotomiei tronculare, cât şi selective. în producerea ei intervin mecanisme alterate ale controlului parasimpatic al intestinului asupra peristalticii, dar sunt considerate şi deficitul de lactază, ca şi creşterea excreţiei de săruri biliare.

Cei mai mulţi pacienţi au episoade intermitente de diaree care pot fi uşor controlate de modificări în dieta. Diareea postvagotomie poate îmbraca una dintre cele 4 forme:

1. diaree imediat postoperatorie, autolimitată;
2. diaree imediat postoperatorie ce nu se rezolvă;
3. diaree episodică, la intervale de 1-3luni;

4. diaree intermitentă.

Forma episodică e cea mai frecventă. Diareea survine în special nocturn, este explozivă, şi nu are legătura cu alimentaţia. Doar 10% dintre aceşti pacienţi au simptome severe astfel încât să necesite intervenţie terapeutică. Aceştia au fără excepţie golire gastrică rapidă.

Atitudine practică

Diagnosticul se stabileşte în urma anamnezei şi a tranzitului baritat.

În diagnosticul diferenţial trebuie să intre şi alte cauze de diaree (malabsorbţie, maldigestie, parazitoze intestinale).

Pacienţii trebuie trataţi mai întâi pe o perioadă de cel puţin 1 an cu măsuri dietetice (mese mici, repetate; consum de alimente îndeosebi solide; consum de apă între mese; excluderea alimentelor cu lactoză) şi medicaţie, deoarece problema se poate ameliora în timp. Se pot folosi în trepte:

– colestiramina 4 g de 2-4 ori/zi;
– codeina fosforică 60 mg/zi;
– loperamid 12-24 mg/zi.

Pacienţii care nu răspund la măsurile conservative pot beneficia de pe urma conversiei chirurgicale la gastrojejunostomie tip Roux cu ansa în Y.

Atonia gastrică (gastropareza)

Este cea mai severă manifestare a golirii gastrice întârziate, întâlnită la unii dintre pacienţii cu stomac operat. Practic, pacienţii îşi pierd capacitatea contractilă a stomacului/ bontului gastric în ciuda faptului ca au o gaură de anastomoză/comunicare cu duodenul largă. Suferinţa rezultă în urma vagotomiei tronculare. Diabeticii şi cei ce au avut obstrucţie îndelungată la evacuarea stomacului sunt cei mai predispuşi la a face aceasta complicaţie.

Pacienţii acuză imediat după masă, sau chiar în timpul mesei, epigastralgii, impresia mai mult sau mai puţin brutală de plenitudine epigastrică, greaţă, vărsături.

Atitudine practică

Este imperativ a se exclude obstrucţia organică, endoscopia digestivă superioară fiind obligatorie. Tranzitul baritat poate ajuta în afirmarea diagnosticului pozitiv.

Din păcate, condiţia este destul de refractara la tratament. Tratamentul cu metoclopramid sau eritromicina injectabila poate aduce beneficii, dar rezultatele sunt de cele mai multe ori modeste. În cazurile refractare, trebuie practicată gastrectomie totală cu eso-jejuno anastomoză, sau gastrectomie subtotală cu gastrojejunostomie tip Roux cu ansă în Y.

TULBURARI ORGANICE

Ulcerul recurent (peptic) postoperator

Cauzele dezvoltării unui ulcer de bont postoperator sau la nivelul gurii de anastomoză pot fi:

1. Defecte de tehnică chirurgicală
- – vagotomie incompletă;
- – obstrucţie parţială a gurii de anastomoză;
- – staza gastrică (incluzând sindromul de ansă aferentă);
- – antrul restant (responsabil de hipergastrinemie);
- – rezecţia gastrică incompletă;
  
  -material de sutura restant.
2. Continuarea administrării de antiinflamatoare non-steroidiene.
3. Hipersecreţia acidă gastrică persistentă
- – sindromul Zollinger-Ellison;

-mastocitoză;

-hiperparatiroidism primar;

-idiopatică.

Tabloul clinic este dominat de durerea epigastrică sau periombilicală, putând fi însoţită de greaţă şi vărsături, care răspunde mai greu la tratamentele antiulceroase. Ulcerele peptice postoperatorii reprezintă 2% din totalul hemoragiilor digestive superioare. Aproximativ 50% dintre pacienţi sunt asimptomatici.

Ulcerul peptic postoperator este foarte agresiv şi are o mare tendinţă la complicaţii (perforaţie, penetraţie, hemoragie).

Atitudine practică

Diagnosticul este sugerat de tabloul clinic şi este confirmat de endoscopia digestivă superioară, care permite identificarea craterului ulceros şi a prelevării de biopsii de la nivelul acestuia. Ar mai fi utile măsurarea gastrinemiei şi calcemiei, testarea pentru Helicobacter pylori şi măsurarea debitului acid gastric.

Diagnosticul diferenţial se face în principal cu adenocarcinomul de bont. Tratamentul medicamentos se face cu blocanţi H2 (ranitidină 150-300 mg/zi;

famotidină 20-40 mg/zi; nizatidină 150-300 mg/zi) sau inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol 20-40 mg/zi; pantoprazol 40 mg/zi; lansoprazol 30 mg/zi), care trebuie administraţi pe perioade lungi. În cazul procedeelor chirurgicale care păstrează antrul, se recomandă eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori, dacă aceasta este prezentă.

În caz de eşec al tratamentului medicamentos, este necesară reintervenţia chirurgicală, practicându-se (re)rezecţia stomacului şi revizuirea anastomozei.

Gastrita de reflux alcalin

Se produce datorită refluxului conţinutului duodenal în stomac, apărând la aproape fiecare pacient operat pe stomac, deşi în mod obişnuit nu este clinic semnificativă.

Totuşi, la unii pacienţi, condiţia determină apariţia de dureri epigastrice importante, şi uneori vărsături bilioase.

Atitudine practică

Endoscopia digestivă superioară susţine acest diagnostic, confirmând prezenţa gastritei extinsă la tot stomacul/bontul gastric, fie macroscopic, fie histopatologic (în urma practicării biopsiilor gastrice).

Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu sindromul de ansă aferentă şi insuficienţă evacuatorie gastrică.

Tratamentul constă în utilizarea medicamentelor prokinetice (metoclopramid 10 mg x 3-6 ori/zi; domperidon 10-20 mg x 3-6 ori/zi) şi sucralfatului (1 g x4-8 ori/zi).

În cazul rezultatelor nesatisfăcătoare, se practică reintervenţia chirurgicală, având ca obiectiv deversarea bilei din bontul gastric, prin practicarea anastomozei gastrojejunale tip Roux cu ansă în Y sau prin practicarea unei derivaţii bilio-digestive.

Adenocarcinomul bontului gastric

Pacienţii care au suferit o gastrectomie au la 15 ani postoperator un risc relativ de 2 x mai mare de a dezvolta un cancer gastric comparativ cu populaţia generală, iar riscul creşte cu trecerea timpului. Acest fapt se datorează refluxului de conţinut intestinal şi bila în stomac, cu formarea de carcinogeni în lumenul gastric.

Manifestările clinice iniţiale sunt nespecifice, fiind uşor trecute cu vederea. Bolnavii prezintă dureri epigastrice care cresc progresiv în intensitate, senzaţie de plenitudine epigastrică, scădere ponderală, anemie. Pacienţii mai pot

prezenta disfagie şi vărsături. Triada care sugerează diagnosticul clinic este reprezentată de:

– istoric de intervenţie chirurgicală pe stomac;
– interval liber asimptomatic de cel puţin 5 ani;
– apariţia simptomatologiei descrise.

Atitudine practică

Examenul endoscopic cu practicarea biopsiei formaţiunilor vegetante, ulcero- vegetante sau infiltrative este esenţial pentru diagnostic. Examenul radiologic baritat în dublu contrast şi strat subţire este mai puţin utilizat actual.

Cost-eficienţă screeningului endoscopic pentru cancerul gastric la pacienţii ce au fost operaţi pe stomac nu a fost dovedită.

Pentru stadializare şi tratament, vezi cancerul gastric.

TULBURARI METABOLICE CARENTIALE

Apar tradiv, în special după rezecţia gastrică tip Billroth II. Mecanismul lor de apariţie este scăderea aportului caloric, maldigestia sau malabsorţia diverselor principii nutritive.

Sunt descrise:
– malnutriţia;
– anemia feriprivă;
– anemia megaloblastică secundară deficitului de acid folic sau/şi vitamina B12;
– osteoporoză şi osteomalacie.

Atitudine practică

Sunt utile: hemograma, sideremie, calcemie, fosfataza alcalina, timpi de coagulare, dozarea de vit. B12 şi acid folic serice, proteine totale serice, albumine serice, endoscopie digestivă, eventual prelevarea de biopsii de la nivelul intestinului subţire, măsurarea densităţii minerale osoase.

Tratamentul tulburărilor metabolice carenţiale constă în substituţia principiilor insuficiente şi în amendarea mecanismelor etiopatogenice implicate.

Anexa 15

COLECŢII INTRA-ABDOMINALE

Colecţiile intra-abdominale pot fi neinfectate sau infectate (abcese intraabdominale).

Etiologia: următoarele cauze sunt mai frecvente în etiologia colecţiilor abdominale
- – pancreatita acută necrotică cu formarea de fuzee şi pseudochiste, cu posibilă evoluţie spre abcese intra-abdominale
- – apendicita perforată sau diverticulita
- – bolile inflamatorii intestinale (în special boala Crohn) complicate
- – perforaţia de organ
- – colecistita gangrenoasă
- – colecţii postoperatorii sau posttraumatice

În caz de colecţii infectate din punct de vedere microbiologic avem asociere de germeni aerobi şi anaerobi, cei mai comuni fiind E. Coli şi Bacteroides fragilis.

Localizări posibile:

1. Firida parietocolică dreaptă
2. Firida paritocolică stângă
3. Spaţiile subdiafragmatice
4. Pelvis
5. Bursa omentală
6. Spaţiul dintre ansele de intestin subţire
7. Retroperitoneal

Clinic

Pentru colecţiile nesuprainfectate pacientul poate fi asimptomatic, sau poate prezenta istoricul bolii de bază (de exemplu pancreatită acută în antecedente). Clinic în caz de colecţii masive acestea pot deveni palpabile.

Pentru abcesele intra-abdominale modul de prezentare poate fi variat:

– durere abdominală persistentă ce poate fi însoţită de senzaţie de apărare localizată, febră, ileus paralitic.
– antecedente de boală predispozantă (ex. pancreatită acută, boală Crohn etc.), chirurgie în antecedentele recente.
– pacienţii pot fi complet asimptomatici sau cu simptomatologie minimă de tipul febrei persistente.
– în caz de abcese subfrenice putem avea durere în umăr, singultus, manifestări pulmonare
– în caz de abcese pelvine pot apare tulburări urinare, diaree, tenesme rectale.

Probe biologice:
– hemoleucogramă, sindrom inflamator

– +/- hemoculturi pozitive

Diagnostic imagistic:

1. Ecografia abdominală:este metoda imagistică de primă intentie pentru acest diagnostic fiind urmată în aceeaşi sesiune de puncţionarea colecţiei sub ghidaj ecografic cu extragerea de lichid ceea ce permite diagnosticul diferenţial rapid între prezenţa de puroi sau lichid neinfectat. Se pot efectua probe biochimice din lichid, frotiu, cultură. Există situaţii în care valoarea ecografiei este limitată (obezitate marcată, aerocolie marcată, plăgi chirurgicale sau traumatice), când sunt necesare metode complementare de diagnostic.
2. Computer tomografia abdominală are o acurateţe diagnostică de peste 95%, fiind cea mai bună metodă diagnostică. Se indică întotdeauna în suspiciunea de colecţie intraabdominală pentru diagnostic.

Necesită administrarea de substanţă de contrast oral şi intravenos. Nu are limitările ecografiei.
3. Radiografia toracică pentru eventuale modificări pleuropulmonare şi radiografia abdominală pe gol pentru ileus.

Diagnostic diferential infectat/neinfectat: prin puncţionarea ecoghidată a colecţiei se extrage lichid, punându-se face astfel diagnosticul diferenţial între puroi şi lichid neinfectat atât vizual cât şi prin probe de laborator (frotiu pentru polimorfonucleare, cultură).

Tratament:

Drenajul colectiilor

– colecţiile purulente se drenează obligatoriu. Se preferă drenajul percutal ecoghidat ori de câte ori este posibil (folosind de preferinţă truse de drenaj percutan dedicate de tip pigtail, one-step, la care cateterul este introdus odată cu trocarul). Ameliorarea simptomatologiei în primele 48-72 de ore certifică un drenaj percutan eficient. În caz de neameliorare a simptomatologiei este necesară reevaluarea imagistică.
– În toate situaţiile în care drenajul percutan nu poate fi efectuat din motive tehnice sau este ineficient este necesar drenajul chirurgical.
– Terapia antibiotică va fi instituită în funcţie de starea pacientului, fie empiric, fie conform antibiogramei după aspirarea lichidului şi cultură.

Anexa 16

GHID DE MANAGEMENT ÎN HEMORAGIILE DIGESTIVE INFERIOARE ACUTE

Definiţie:

HDI acutăse defineşte ca sângerarea cu sediul distal de ligamentul lui Treitz, cu debut recent (maxim 3 zile) şi care poate determina instabilitate hemodinamică, anemie şi/sau necesitatea transfuziilor (1,2). Frecvent se manifestă sub forma hematocheziei, necesitând spitalizare, evaluare şi management de urgenţă (3).

Etiologie

Tabelul 1 Cauze de hematochezie

Leziune	Frecvenţa	Comentarii
Boala diverticulară	17-40%	Oprire spontană la 80% din cazuri ; a fost necesară intervenţia chirurgicală la 60% din pacienţii care au necesitat >4 unităţi de sânge/24 de ore (4)
Ectazie vasculară colonică	2-30%	Variabilitate mare în diferite studii a acestor leziuni;frecvenţa mai mare a hemoragiei în cazul ectaziilor vasculare ale colonului proximal (5)
Colita (ischemică, infecţioasă, IBD,proctita radică)	9-21%	Colita ischemică se manifestă frecvent prin durere abdominală şi hematochezie autolimitate.Colita este segmentală, cel mai frecvent afectând unghiul splenic (6) Diareea cu sânge reprezintă simptomul cel mai frecvent al colitei infecţioase şi a RUH.
Neoplasm colonic/sângerare post polipectomie	11-14%	Sângerarea post polipectomie este frecvent autolimitată şi poate să apară până la 14 zile după polipectomie.
Cauze anorectale (inclusiv hemoroizi, varice rectale)	4-10%	Anuscopia trebuie să facă parte din evaluarea iniţială a acestor pacienţi.
Hemoragie digestivă superioară ( inclusiv ulcer duodenal/gastric, varice)	0-11%	Aspiratul nazogastric negativ nu exclude HDS
Sediul hemoragiei la nivelul intestinului subţire (inclusiv ileita Crohn, ectazia vasculară, diverticulul Meckel, tumori)	2-9%	Evaluare prin enterocapsulă /enteroscopie după remiterea episodului de hemoragie acută

Colopatie indusă de AINS		Consumul de AINS creşte riscul de hemoragie diverticulară(7,8) Poate exacerba leziunile de IBD preexistente
Fistula aortoenterică
Leziuni Dieulafoy
Ulceraţii colonice

Evaluarea iniţială

Evaluarea severităţii episodului de HDI:

Anamneza :

– aspectul şi durata sângerării ( inclusiv culoarea şi frecvenţa scaunului)
– simptomele asociate : durere abdominală, modificări recente ale tranzitului defecaţie imperioasă/tenesme, scădere ponderală
– antecedente : episoade anterioare de HDI, traumatisme, chirurgie abdominală, boală ulceroasă în antecedente, istoric de IBD, istoric de radioterapie la nivelul abdomenului şi pelvisului
– medicaţie recentă (AINS, aspirina şi anticoagulante)
– prezenţa/absenţa durerilor precordiale/palpitaţiilor, dispnee la repaus

Examenul clinic :
– monitorizarea semnelor vitale (scăderea TAS cu >10 mmHg sau creşterea FC cu > 10 bătăi/min indică o pierdere sanguină de peste 800ml (3) ; iar tahicardia şi tahipneea marcată asociate cu hipotensiune şi alterarea stării de conştienţă indică o pierdere de sânge de peste 1500 ml (3).
– evaluare cardiopulmonară, abdominală
– efectuarea tuşeului rectal (TR).

Testele de laborator :
– hemograma completă, ionograma serică, urea, creatinina, evaluarea coagulării : PT/PTT ( dacă există istoric de hepatopatie consum de anticoagulante), determinarea grupului da sânge
– Înainte de endoscopia diagnostică şi terapeutică se va proceda la resuscitarea şi reechilibrarea bolnavilor. Bolnavii şocaţi şi cei cu risc crescut prin comorbidităţi severe vor fi monitorizaţi în secţii de terapie intensivă (1,2,3).

Determinarea cauzei sângerăriiEvaluarea tractului digestiv superior:

– Este necesară efectuarea gastroscopiei la bolnavii la care nu s-a evidentiat o sursă de sângerare la colonoscopie sau la cei cu antecedente de boală ulceroasă sau anemie( !,2,7).
– aceasta deoarece până la 11% din cazuri – sursa sângerării este deasupra unghiului Treitz (1,2,3)

Colonoscopia :
– se începe cu pregătirea rectosigmoidiană cu 2-3 clisme evacuatorii pentru excluderea unei cauze rectosigmoidiene.
– se recomandă în evaluarea precoce a bolnavilor cu HDI.
– se efectuează după pregătirea în prealabil a colonului cu soluţie de polietilenglicol (PEG) (1,2) (în administrare oral sau pe sonda nazogastrică (1l la 30-45 min). În acest mod se imbunătăţeşte vizualizarea endoscopică şi şansa unui diagnostic corect şi scade riscul de perforaţie.
– rata de diagnostic la colonoscopie: 48-90%
– momentul colonoscopiei :12-48 de ore de la internare .
– efectuarea precoce a colonoscopiei se asociază cu durata de spitalizare mai redusă(8).

Metode diagnostice de linia a2-aScintigrafia cu hematii marcate cu Tc
– detectează sângerările cu debit scăzut, de până la 0,1 ml/min (permiţând selecţionarea cazurilor care beneficiază de terapie angiografică)(1,4).

Angiografia (arteriografia) (permite şi atitudine terapeutică-angioterapie)

-detectează sângerări cu debit crescut (>1 ml/min).

-indicată la bolnavii cu hemoragie masivă, în situatiile în care nu se poate efectua endoscopia sau atunci când este prezentă hematochezie persistentă/recurentă, iar colonoscopia nu a evidenţiat sursa sângerării.

Modalităti de terapie în functie de cauza sângerării (1):: HDI de origine diverticulară:

-injectarea de adrenalină

-termocoagularea (heatprobe)

-electrocoagularea (bipolară)

-hemostaza mecanică (montarea de clipuri) Acestea se pot folosi independent sau asociat. HDI prin malformatii vasculare :

-eficienţa în oprirea sângerării la 87% din cazuri. Se pot folosi atât metodele termice cât şi cele de injectare.

HDI prin colita radică(leziuni telangiectatice multiple la nivelul colonului distal) : poate fi tratată eficient prin termocoagulare, terapie laser sau coagulare cu plasmă cu argon (APC).

HDI după polipectomie : poate apare imediat sau tardiv după efectuarea manevrei

-în majoritatea cazurilor se opreşte spontan.

-terapeutică endoscopică: electrocauterizarea asociată sau nu cu injectarea de adrenalină, montarea de endoloop-uri, de clipuri metalice şi APC.

HDI de cauză anorectală

–fisuri, hemoroizi (<10% din cazurile de sângerare).

-tratamentul endoscopic: injectarea de adrenalină sau agenţi sclerozanţi sau ligatura elastică a hemoroizilor interni.

este obligatorie efectuarea colonoscopiei totale în vederea excluderii unei posibilesurse proximale a hemoragiei.

Tratamentul chirurgical de urgenţăeste indicat în caz de

– eşec al celorlalte metode terapeutice
– persistenţa sau recidiva precoce a hemoragiei (care necesită transfuzie masivă sau repetată)

Colectomia segmentară

-indicată numai dupa evidenţierea în prealabil a sediului hemoragiei sau la pacienţii cu boală diverticulară limitată la nivelul colonului stâng la care sângerarea este persistentă sau recurentă.

Colectomia totală “blind”se indică numai la bolnavii cu diverticuloză difuză a colonului

şi în situaţia în care nu s-a putut identifica cu precizie sediul hemoragiei (7).

DE REŢINUT

-HDI se defineşte ca sângerarea cu localizare distală de unghiul Treitz, cu manifestări clinice variate (inclusiv pierdere sanguină fecală ocultă, anemie feriprivă, melenă, hematochezie intermitentă şi sângerarea acută).

-Colonoscopia este importantă atât în diagnosticul cât şi în tratamentul HDI.

-Este necesară efectuarea gastroscopiei la bolnavii la care nu s-a evidenţiat o sursă de sângerare la colonoscopie sau la cei cu antecedente de boală ulceroasă sau anemie.

-Modalităţile terapeutice endoscopice (incluzând termocoagularea, electrocoagualrea şi/sau injectarea de adrenalină) pot fi utilizate în tratamentul HDI prin boala diverticulară, ectazie vasculară sau postpolipectomie.

Angiografia şi/sau scintigrafia cu hematii marcate cu TC pot fi utilizate în cazul sângerărilor active ca metode diagnostice şi/sau terapeutice de linia a 2-a.

-Este necesară localizarea preoperatorie a sursei sângerării înainte de intervenţia chirurgicală.

-Consumul de aspirină şi AINS se poate asocia cu HDI şi ca urmare se indică întreruperea tratamentului la pacienţii cu istoric de HDI.

Anexa 17

GHID PRIVIND

RECOMANDAREA SI MONITORIZAREA TERAPIEI BIOLOGICE IN BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE NESPECIFICE (RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGICA SI BOALA CROHN)

1. INDICAŢII GENERALE
1. 1.1. Prescrierea terapiei cu agenti biologici în bolile inflamatorii intestinale
  
  Prescrierea terapiei biologice în bolile inflamatorii intestinale nespecifice se va face de către medici prescriptori gastroenterologi, primari sau specialişti, din centre universitare care au experienţa şi echipamentul necesar pentru administrarea şi monitorizarea terapiei, precum şi pentru tratamentul prompt al reacţiilor adverse potenţiale. Ulterior, administrarea medicamentelor se poate face şi în alte centre în care există secţii de gastroenterologie şi personal calificat (medic curant gastroenterolog).
  
  În prescrierea terapiei cu agenţi biologici, medicul prescriptor va lua în considerare factori individuali (vârsta pacientului, tratamentele anterioare şi efectul lor, afecţiunile co- morbide, severitatea şi localizarea afecţiunii, prezenţa manifestărilor extraintestinale şi a complicaţiilor specifice), caracteristicile preparatului (calea de administrare, intervalul dintre administrări, etc.), precum şi preferinţa pacientului.
  - ■ Infliximab (Remicade®) este un agent anti-TNFa himeric constituit din anticorpi monoclonali de tip IgG1, 25% murini şi 75% umani. Se administrează intravenos în
    
    perfuzie lentă cu durată de 2 ore, în secţii de gastroenterologie, sub atenta urmărire a medicului curant şi a personalului specializat şi în prezenţa echipamentului de urgenţă destinat tratamentului reacţiilor adverse infuzionale. Inducţia remisiunii se realizează cu 3 doze administrate la 0, 2 şi 6 săptămâni, iar menţinerea remisiunii se realizează cu doze administrate la interval de 8 săptămâni. Pacienţii necesită monitorizare în timpul perfuziei şi 1-2 ore după aceasta (26).
  - ■ Adalimumab (Humira®) este un agent anti-TNFa complet umanizat de tip IgG1. Se administrează subcutanat, de către pacientul educat în prealabil în acest scop.
  Inducţia remisiunii se realizează cu 2 doze, la 0 şi la 2 săptămâni, iar menţinerea remisiunii cu doze auto-administrate la interval de 2 săptămâni (27).
  
  Medicul prescriptor trebuie să cunoască că anumite categorii de pacienţi au răspuns limitat la agenţii biologici (vârstnici, fumători, pacienţii operaţi pentru boală Crohn, afectare ileală izolată, boala perianală) sau au un profil favorabil (tineri, nefumători, cu durată redusă a afecţiunii, naivi la agenţi biologici şi imunosupresoare, cu activitate inflamatorie crescută reflectată de valorile crescute ale PCR şi VSH, leziuni endoscopice active). Acest fapt nu determină o limitare a prescripţiilor/aprobărilor pentru categoriile mai sus menţionate, dar trebuie cuprins în informarea individuală a pacientului cu privire la eficienţa terapiei şi în evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
2. 1.2. Obtinerea consimtământului informat al pacientului
  
  Medicul prescriptor trebuie să informeze pacientul despre eficienţa, dar şi despre reacţiile adverse potenţiale ale terapiei cu agenţi biologici, despre necesitatea de a raporta orice reacţie adversă şi de a respecta riguros protocolul de urmărire.
  
  Medicul prescriptor trebuie să informeze pacientul că terapia cu agenţi biologici nu vindecă afecţiunea.
  
  Medicul prescriptor este singurul în măsură să evalueze individual toate aceste date şi să decidă dacă pacientul are indicaţie de tratament cu agenţi anti-TNFa. Beneficiile şi riscurile acestei terapii trebuie discutate pe larg cu pacientul, care trebuie să îşi exprime, în final, consimţământul informat şi semnat de a urma terapia propusă.
2. INDICAŢIILE TERAPIEI CU AGENŢI BIOLOGICI
1. 2.1. Indicatii comune (Infliximab şi Adalimumab):
  -  Pacienţii adulţi cu boală Crohn formă inflamatorie cu activitate moderată sau severă care nu au răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprină) în doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus întreruperea.
  2.2 Indicatii aprobate doar pentru infliximab
  -  Copiii (6-17 ani) cu boală Crohn formă inflamatorie cu activitate moderată sau severă care nu au răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprină) în doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus întreruperea.
  -  Pacienţii cu boală Crohn fistulizantă activă care nu au răspuns la tratamentul convenţional în doze adecvate
  -  Pacienţii cu RCUH moderată/severă care nu au răspuns la tratamentul cu corticosteroizi şi imunosupresoare (corticosteroizi, azatioprină, ciclosporină) în doze adecvate sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse
  -  Pacienţii cu colită severă/fulminantă, rezistentă la corticoterapia intravenoasă.
  2.3. Indicatii aprobate doar pentru adalimumab
  - ■ Pacienţii cu boală Crohn activă şi absenţa sau pierderea răspunsului la Infliximab
  - ■ Pacienţii cu boală Crohn cu indicaţie de terapie biologică şi reacţii adverse la Infliximab
3. DEFINIREA TRATAMENTULUI CONVENŢIONAL MAXIMAL
1. 3.1. Tratamentul de inductie a remisiunii în boala Crohn moderată sau severă cuprinde corticosteroizi (prednison, metil-prednisolon) oral sau intravenos (în formele severe sau care nu răspund/nu tolerează terapia orală). Dozele uzuale sunt echivalente cu 0,5-1 mg/kg/zi de prednison. În cazul afectării exclusiv sau predominant ileale, budesonidul în doză de 9mg/zi reprezintă o alternativă la corticosteroizii clasici, fiind mai bine tolerat şi cu mai puţine efecte adverse.
2. 3.2. Inducerea remisiunii în RCUH moderată sau severă se realizează cu doze echivalente cu 40-60 mg/zi de prednison. O lună de corticoterapie este o perioadă rezonabilă înainte de a afirma că boala este corticorezistentă/corticodependentă.
3. 3.3. Mentinerea remisiunii. Odată obţinută remisiunea clinică sau/şi cicatrizarea leziunilor endoscopice, se recomandă reducerea progresivă şi oprirea corticosteroizilor.
  
  Aceştia nu menţin remisiunea în boala Crohn şi nu sunt indicaţi pentru menţinerea remisiunii în RCUH datorită riscului de apariţie a unor efecte adverse redutabile (alterarea metabolismului glucidic, osteoporoză, miopatie, sensibilitate la infecţii, cataractă, efecte cosmetice etc.). Tratamentul de menţinere a remisiunii în formele medii sau severe de boala inflamatorie intestinală are la bază imunosupresoarele. Azatioprina în doză de 2-2,5 mg/kcorp/zi sau 6-mercaptopurina în doză de 1-1,5 mg/kcorp/zi sunt eficiente pentru menţinerea remisiunii în ambele boli inflamatorii intestinale. Efectul lor apare tardiv (după 2-6 luni de tratament) astfel încât nu sunt indicate pentru inducerea remisiunii. Metotrexatul în doză de 25 mg/săptămână, respectiv 15 mg/săptămână, parenteral, este recomandat pentru inducerea, respectiv menţinerea remisiunii în boala Crohn, deoarece are acţiune imediată. Pacienţii în tratament cu imunosupresoare trebuie monitorizaţi atent pentru riscul apariţiei unor reacţii adverse notabile (hipersensibilitate, infecţii oportuniste, supresie medulară, toxicitate hepatică, pancreatită acută, afecţiuni maligne). Metotrexatul este contraindicat în sarcină, precum şi la pacienţii cu afecţiuni hepatice concomitente, inclusiv steatoza/steatohepatita alcoolică şi non-alcolică. Aprecierea eşecului imunosupresoarelor trebuie să ţină cont de durata de timp necesară apariţiei efectului.
4. 3.4. În cazul bolii Crohn fistulizante, terapia conventională adecvată include antibiotice (ciprofloxacină sau/şi metronidazol) şi imunosupresoare (azatioprină, 6- mercaptopurină, metotrexat) în doze uzuale, eventual tratament chirurgical.
5. 3.5. În colita ulcerativă, boala Crohn sau colita nedeterminată, formele severe (fulminante) terapia conventională de primă linie este reprezentată de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Dacă după 3 zile de corticoterapie intravenoasă pacienţii au încă >3 scaune/zi, răspunsul la terapie este nesatisfăcător (judecat după scorurile de severitate, de ex: manifestări sistemice (febră etc.) şi PCR>45mg/dl), riscul de colectomie este de 75-85%, iar prelungirea corticoterapiei este inutilă şi periculoasă. Aceşti pacienţi necesită o alternativă terapeutică (Infliximab, Ciclosporină sau intervenţie chirurgicală) recomandată în regim de urgenţă.

4. CRITERII PENTRU SELECŢIA PACIENŢILOR

4.1. BOALA CROHN

4.1.1. Boala Crohn formă inflamatorie moderat/severă

Activitatea bolii Crohn va fi evaluată utilizând scorul CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) (pentru calcularea căruia se poate folosi adresa de web www.ibdjohn.com/cdai/ sau clasificarea clinică a American College of Gastroenterology (ACG) a căror corespondenţă este expusă mai jos.

CDAI	Clasificarea clinică ACG
Remisiune <150	Remisiune Pacient asimptomatic
Uşoară-moderată 150-220	Uşoară-moderată Pacient ambulator Toleranţă alimentară bună pentru lichide, solide, fără semne de deshidratare 3-4 scaune/zi, cu/fără produse patologice Scădere ponderală <10% din greutatea iniţială Fără anemie, fără febră, frisoane sau mase abdominale palpabile
Moderat-severă	Moderat-severă

220-450	>4 scaune/zi, cu/fără produse patologice Durere abdominală Greaţă/vărsături intermitent Scădere ponderală >10% din greutatea iniţială Anemie, febră, frisoane sau mase abdominale palpabile
Severă-fulminantă	Severă-fulminantă
>450	Pacienţii care satisfac criteriile de mai sus
	devenite mai severe şi persistente, asociază
	alterarea stării generale, caşexie, nu
	răspund la terapia convenţională maximală
	şi, în opinia medicului curant, necesită
	intervenţie chirurgicală sau au risc vital

Localizarea şi forma clinico-evolutivă a bolii Crohn vor fi încadrate conform clasificării Montreal.

Vârsta pacientului la debutul bolii	A1: <16 ani
	A2: 17-40 de ani
	A3: >40 de ani
Localizarea bolii	L1: ileală
	L2: colonică
	L3: ileocolonică
	L4: tub digestiv superior (se adăugă la L1-L3 când afectările coexistă)
Forma clinico- evolutivă (fenotipul) bolii	B1: nestricturizantă, nepenetrantă
	B2: stricturizantă
	B3: penetrantă
	p: se adaugă formelor B1-B3 atunci când coexistă boala perianală

4.1.2. Boala Crohn fistulizantă

Vor fi considerate pentru tratamentul cu agenţi biologici doar formele fistulizante active (cu drenaj permanent/intermitent la nivelul fistulei) care nu au răspuns la terapia adecvată convenţională. Înaintea administrării terapiei biologice, se recomandă evaluarea anatomiei fistulei (examen chirugical sub anestezie, ecografie endorectală, RMN) pentru a exclude prezenţa unui abces. Prezenţa unui abces contraindică tratamentul cu infliximab. Abcesele trebuie drenate adecvat anterior tratamentului cu agenţi biologici.

4.2. RCUH

Activitatea RCUH va fi apreciată prin utilizarea scorului Mayo (sau UCDAI) sau a clasificării Truelove şi Witts, expuse mai jos.

Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activitătii colitei ulcerative:

Numărul de scaune/24 de ore (perioada anterioară declanşării bolii foloseşte drept comparator)	0 : numărul obişnuit de scaune
	1 : 1-2 scaune mai mult ca de obicei
	2 : 3-4 scaune mai mult ca de obicei
	3 : 5 sau mai multe scaune ca de obicei
Prezenţa sângelui în scaune	0 : fără sânge
	1 : urme de sânge la unele scaune
	2 : sânge evident la majoritatea scaunelor

	3 : scaune care conţin numai sânge
Aspectul endoscopic	0 : mucoasă normală
	1: eritem, granularitate, diminuarea desenului vascular, friabilitate
	2: la fel ca anterior, în plus având eroziuni şi dispariţia desenului vascular
	3: la fel ca mai sus, în plus având ulceraţii şi sângerări spontane
Aprecierea medicului curant	0 : boală în remisiune (pacient asimptomatic)
	1 : boală uşoară, simptome discrete; se corelează cu subscoruri 0/1 la celelalte criterii
	2: boală moderată, simptomatologie mai pronunţată, subscoruri de ½
	3: boală severă; pacientul necesită internare; majoritatea subscorurilor sunt 3

Clasificarea Truelove şi Witts:

Remisiune	Scaune formate, fără produse patologice (în afara tratamentului cortizonic)
RCUH uşoară	1-3 scaune/zi, prezenţa sângelui intermitent în scaun Fără febră, tahicardie, anemie; VSH<30 mm h
RCUH moderată	Criterii intermediare între forma uşoară şi severă
RCUH severă	>6 scaune/zi, prezenţa sângelui la majoritatea emisiilor de fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea hemoglobinei cu >75% faţă de normal, VSH>30 mm/h
RCUH fulminantă	>10 scaune/zi, prezenţa sângelui la toate emisiile de fecale, temperatura >37.5°C, AV>90/min, scăderea hemoglobinei cu >75% faţă de normal, VSH>30 mm/h, pacienţi care au necesitat transfuzii de sânge

4.3. Manifestările extraintestinale

În absenţa criteriilor de eligibilitate pentru tratament pentru boala intestinală, manifesările extraintestinale ale bolilor inflamatorii nu reprezintă o indicaţie aprobată pentru terapia cu agenţi biologici deşi există numeroase raportări de caz şi serii de pacienţi în literatură care sugerează eficienţa terapiei biologice în aceste cazuri (eritem nodos, pyoderma gangrenosum, uveite, episclerite, artropatia colitică centrală şi periferică, stomatita aftoasă etc.).

5. CRITERII DE EXCLUDERE

Sunt reprezentate de contraindicaţiile terapiei cu agenţi anti-TNFa: reacţii severe de hipersensibilitate în antecedente (se poate schimba cu alt agent), infecţii latente sau active (TBC, abcese nedrenate, infecţii intercurente sau oportuniste cu virusul herpes/zoster, CMV, Pneumocystis jiroveci etc.), tumori maligne actuale sau recente, limfom malign, afecţiuni demielinizante, nevrita optică, insuficienţă cardiacă clasa III/IV (în cazurile litigioase se cere avizul specialistului respectiv). Stenozele colonice fibroase care nu pot fi depăşite endoscopic reprezintă o indicaţie pentru dilatare endoscopică sau pentru rezecţie chirurgicală.
6. REGIMUL TERAPEUTIC
1. 6.1. Terapia de inductie a remisiunii
  
  Terapia de inducţie se va face cu:
  - ■ Infliximab 5 mg/kg, în perfuzie lentă cu durata de minimum 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2
    
    şi 6 săptămâni). Acelaşi regim de inducţie este indicat atât în formele inflamatorii,
    
    cât şi în formele fistulizante de boală Crohn, precum şi în formele moderat-severe
    
    şi fulminante de RCUH.
  - ■ Adalimumab, subcutanat, 160 mg (sau 80 mg) initial, urmat de 80mg (sau 40 mg la 2 săptămâni, la decizia medicului prescriptor, în raport cu severitatea puseului şi
  raportul individual risc:beneficiu (efectul apare mai rapid, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la doza de 160/80 mg). La iniţierea tratamentului, adalimumab trebuie utilizat concomitent cu corticosteroizi. Adalimumab poate fi utilizat în monoterapie în cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci când continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandată
  
  Obţinerea remisiunii clinice cu agenţi biologici reprezintă o indicaţie pentru reducerea progresivă a dozelor şi întreruperea corticosteroizilor.
  
  Tratamentul imunosupresor anterior/concomitent cu administrarea de infliximab reduce formarea anticorpilor anti-infliximab.
  
  În cazul terapiei episodice cu agenţi biologici se recomandă premedicaţia cu corticosteroizi: hemisuccinat de hidrocortizon 200 mg i.v. anterior re-administrării terapiei biologice sau prednison per os 1-3 zile anterior re-administrării.
2. 6.2. Terapia de mentinere a remisiunii
  
  Terapia de menţinere a remisunii se va face cu:
  - ■ Infliximab 5 mg/kgc în perfuzie lentă timp de 2 ore, la interval de 8 săptămâni
  - ■ Adalimumab 40 mg s.c. la interval de 2 săptămâni

7. APRECIEREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC

Răspunsul terapeutic va fi apreciat iniţial după completarea perioadei de inducţie la infliximab şi după 12 săptămâni la adalimumab. În timpul terapiei de menţinere, răspunsul terapeutic va fi evaluat, in cazul ambilor agenti biologici, la interval de 6 luni.

7.1. Boala Crohn forma inflamatorie

Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI şi ameliorarea/rezoluţia leziunilor endoscopice; ierarhizarea răspunsurilor terapeutice este următoarea:

Răspuns clinic (criteriu minimal

de răspuns)

Scăderea CDAI cu � 70 puncte

Remisiune

clinică

CDAI <150puncte

Răspuns

endoscopic

Ameliorarea/cicatrizarea leziunilor mucosale

7.2. Boala Crohn fistulizantă

1

Răspuns clinic

Scăderea drenajului fistulei cu �50%

2

Remisiune

clinică

Închiderea completă a fistulei
7.3. RCUH

Răspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului iniţial (UCDAI), instalarea remisiunii sau trecerea în forma uşoară (în clasificarea Truelove, Witts).

8. SOLUŢII IN CAZUL RĂSPUNSULUI PARŢIAL SAU PIERDERII RĂSPUNSULUI.CONDIŢII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI

Pacienţii cu răspuns suboptimal la terapia cu agenţi biologici pot fi clasificaţi în 1) nonresponderi primari şi 2) pacienţi cu pierderea secundară a răspunsului. Un factor important în apariţia lipsei primare a răspunsului terapeutic este expunerea anterioară la un alt agent biologic. Această situaţie va trebui atent considerată de către medicul prescriptor şi explicată pacientului. Pierderea secundară a răspunsului terapeutic este întâlnită la aproximativ 1/3 dintre pacienţi după 6-12 luni de terapie biologică.

În toate aceste cazuri, evaluare a iniţială trebuie să aibă în vedere excluderea altor cauze care determină simptomatologia (colite infecţioase: CMV, Clostridium difficile etc.; apariţia unui abces perirectal prin închiderea rapidă a unei fistule sub tratament, dezvoltarea unei stenoze intestinale, coexistenţa unor tulburări funcţionale etc.) şi stabilirea existentei activitătii bolii .

În cazul lipsei/pierderii răspunsului terapeutic, se recomadă optimizarea schemei terapeutice astfel:
1. 8.1. INFLIXIMAB
  - ■ În cazul pacienţilor cu boală Crohn inflamatorie sau fistulizantă care nu răspund la terapia de inducţie cu 3 perfuzii la 0, 2 şi 6 săptămâni, se recomandă întreruperea
    
    tratamentului.
  - ■ În cazul pierderii răspunsului terapeutic la infliximab la pacienţii cu formă inflamatorie de boală Crohn se poate creşte doza la 10 mg/kgc (dacă
    
    simptomatologia apare imediat după administrarea precedentă) sau se poate scurta intervalul dintre administrări la 6-4 săptămâni (dacă simptomatologia apare înainte de următoarea administrare).
  - ■ În cazul pacienţilor cu boală Crohn fistulizantă care pierd răspunsul la Infliximab în cursul terapiei de menţinere, se recomandă iniţial scurtarea intrevalului dintre
    
    administrări la 6-4 săptămâni, iar ulterior creşterea dozei la 10 mg/kg cu o frecvenţă maximă a administrărilor de 4 săptămâni.
  - ■ Scurtarea intervalului de administrare sub 4 săptămâni nu este recomandată, preferându-se conversia la adalimumab.
2. 8.2. ADALIMUMAB
  - ■ În cazul răspunsului parţial sau pierderii răspunsului terapeutic la Adalimumab, se poate creşte doza la 160/80 mg la 0/2 săptămâni în terapia de inducţie sau scurta
    
    intervalul administrărilor la 40 mg săptămânal în terapia de menţinere. În cazul pacienţilor la care prima terapie biologică este adalimumab, iar răspunsul la
    
    acesta nu a apărut sau s-a pierdut (sub o săptămână de la administrare), se recomandă conversia la infliximab.
  - ■ Evaluarea iniţială a răspunsului terapeutic în terapia cu Adalimumab se va face la 12 săptămâni.
  Dacă optimizarea schemei terapeutice nu dă rezultate, va putea fi folosit un alt preparat după un interval minim de 2 luni (perioadă de wash-out).
  
  Medicul curant care va aplica aceste scheme de optimizare a terapiei va avea în atenţie creşterea riscului reacţiilor adverse odată cu creşterea dozelor şi scurtarea intervalului de administrare şi va evalua şi discuta cu pacientul raportul beneficiu:risc rezultat din aceste situaţii.
9. BILANŢ ŞI RECOMANDĂRI PRETERAPEUTICE
1. 9.1. Riscul de infectii intercurente şi tuberculoză
  
  Toţi agenţii anti-TNFa se asociază cu un risc crescut de infecţii.
  
  Prescriptorii trebuie să cunoască acest lucru şi să excludă existenţa unei infecţii active (respiratorii, urinare etc.) sau abces anterior iniţierii terapiei cu agenţi biologici.
  
  În mod particular în ţara noastră, pacienţii trebuie antent evaluaţi pre-terapeutic pentru riscul tuberculozei pulmonare active sau latente (anamneză, tratamente tuberculostatice anterioare, expunere/contact bacilar recent, radiografie pulmonară sau tomografie computerizată în cazurile litigioase, IDR la tuberculină, QUANTIFERON TB GOLD Test®). Posibilitatea iniţierii terapiei biologice trebuie atestată de un specialist pneumolog avizat asupra riscurilor asociate cu terapia biologică. Trebuie avut în vedere că reactivitatea imună redusă a acestor pacienţi, trataţi anterior cu imunosupresoare sau cu corticosteroizi, modifică tehnica şi interpretarea testului tuberculinic, care este preferabil să fie efectuat şi interpretat de către specialistul pneumo-ftiziolog. În cazul unei infecţii tuberculoase latente, cu avizul pneumologului, se poate iniţia terapia biologică, dacă aceasta este precedată de cel puţin o lună de chimioprofilaxie antibacilară, iar chimioprofilaxia continuă, sub supravegherea pneumologului, timp de 6-9 luni, în asociere cu terapia biologică.
  
  Înaintea iniţierii terapiei biologice, se recomandă screeningul pacienţilor eligibili, pentru infecţia VHB (AgHBs, anti-HBc), VHC (anti-VHC), HIV şi cu Clostridium difficile şi excluderea celor infectaţi. Opţional, la indicaţia medicului curant, pacienţii pot fi screenaţi şi pentru citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), virusul varicelozosterian (VZV), precum şi pentru infecţia cu Yersinia enterocolitica. În cazul pacienţilor seronegativi se recomandă vaccinarea anti VHA şi VHB. De asemenea, înainte sau în cursul terapiei cu agenţi biologici, se recomandă vaccinarea anti-gripală anuală, anti- pneumococică la 3-5 ani interval, iar pentru femeile tinere, testarea şi vaccinarea anti HPV (human papiloma virus).
2. 9.2. Riscul afectiunilor maligne
  
  În cazul tuturor pacienţilor propuşi pentru terapie biologică vor fi excluse afecţiunile neoplazice curente sau recente. Deşi se consideră că terapiile înalt eficiente pentru controlul simptomatologiei şi inflamaţiei intestinale se asociază cu reducerea riscului de cancer colorectal asociat, pacienţii cu RCUH sau boală Crohn extinsă, cu evoluţie de peste 8-10 ani, trebuie supuşi supravegherii colonoscopice anuale în conformitate cu recomandările actuale. În cazul pacienţilor cu cancere tratate curativ în antecedente se va cere avizul specialistului/oncologului.
3. 9.3. Alte conditii:
  
  În cadrul bilanţului iniţial se vor efectua toate testele considerate de către medicul curant a fi necesare pentru excluderea unei condiţii care ar contraindica terapia biologică ( exemplu: afecţiuni cardiace, citopenii etc.).
  
  Sarcina nu este o contraindicaţie pentru terapia biologică (studiile experimentale la animale de laborator şi raportările incidentale la om nu au evidenţiat efecte teratogene, embriotoxice, creşterea numărului de avorturi/naşteri premature). Totuşi, în lipsa studiilor la om, se recomandă evitarea sarcinii şi a alăptării în perioada tratamentului.
10. MONITORIZAREA TERAPIEI

Reacţiile adverse apărute în cursul terapiei cu agenţi biologici pot fi clasificate în câteva mari categorii: reacţii infuzionale, reacţii de hipersensibilitate întârziată, dezvoltarea de autoanticorpi/lupus iatrogen, infecţii, afecţiuni maligne şi limfoproliferative.

Majoritatea reactiilor infuzionale apar după prima administrare şi pot fi controlate prin diminuarea ritmului de administrare sau oprirea temporară a administrării. Se pot asocia corticosteroizi, antihistaminice sau/şi paracetamol. Deşi eficienţa nu este bine documentată, această medicaţie se poate administra profilactic înaintea administrărilor ulterioare ale agentului biologic. Apariţia unei reacţii severe de hipersensibilitate contraindică continuarea terapiei cu agentul respectiv.

Monitorizarea tratamentului cu agenţi biologici va pune accentul pe riscul infectios şi pe cel oncologic. Pacientul trebuie informat în această privinţă şi instruit să semnaleze rapid apariţia oricăror manifestări clinice sugestive. Apariţia unor simptome ca febra importantă şi prelungită, tuse etc. trebuie să genereze o explorare atentă pentru diagnosticul unor infecţii intercurente (respiratorii, urinare, colita psudomembranoasă etc.) sau oportuniste (P. jiroveci, Legionella, Histoplama, CMV etc.).

Este indicată actualizarea vaccinărilor înainte de iniţierea terapiei biologice, fiind permise vaccinurile cu patogeni inactivaţi (antigripal, antipneumococic, antihepatită B), dar fiind interzise cele cu patogeni atenuaţi (antivaricelozosterian, BCG etc.).

În cazul existenţei unor leziuni displazice ale altor organe (piele, col uterin etc), colaborarea cu specialiştii respectivi este obligatorie.

Riscul reactivării tuberculozei poate fi redus prin menţinerea unui index crescut de suspiciune în cursul terapiei cu agenţi biologici. Pacienţii în tratament cu agenţi biologici vor fi reevaluaţi periodic de către specialistul pneumolog, cel mai târziu la 6 luni sau la nevoie.

Anexa 18

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI MANAGEMENT AL PANCREATITEI ACUTE

PA reprezintă o urgentă gastroenterologică Diagnostic

1. Simptome clinice:- durere în etajul abdominal superior
2. Investigatii paraclinice:- lipază (valoare diagnostica >3 x VN) – singura enzimă cu specificitate şi sensibilitate crescută pentru diagnosticul de PA.

– actualmente se consideră că amilazemia şi amilazuria au sensibilitate şi specificitate redusă în diagnosticul de PA.
3. Imagistic:
-  Ecografia abdominală:- utilă pentru evaluarea prezenţei dilatărilor de căi biliare intrahepatice, a litiazei biliare şi a formelor severe de PA (chiste, colecţii intraabdominală)
-  Tomografia computerizata (CT) cu SDC:- reprezintă metoda cea mai utilă în diagnosticul imagistic al pancreasului
  - o indicată în situaţiile când pancreasul nu este evaluabil ecografic sau în formele severe de PA – persistentă MOSF, semne de sepsă sau alterarea stării generale la 6-10 zile de la internare.
  - o permite evidenţierea ariilor de necroză – pacienţii care au > 50% necroză au risc crescut de suprainfecţie şi evoluţie gravă
    
    – la aceşti bolnavi este importantă examinarea CT în dinamică.
    
    Momentul examinării CT în PA: cel puţin 4 zile de la debutul procesului pancreatitic (când extinderea ariei de necroză este maximă).
    
    – Se indică evaluarea modificărilor CT conform cu CT Severity Index (scorul Balthasar)
-  Radiografia abdominală pe gol:
  - – semne nespecifice de ileus generalizat sau localizat (ansă santinelă)
  - – permite eliminarea unei perforaţii viscerale.
-  Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP): – metodă de elecţie pentru extracţia calculilor coledocieni
  
  Indicaţii:
  - – pacienţii cu litiază coledociană, complicată cu PA,
  - – în cazul prezenţei icterului obstructiv sau angiocolitei.
-  Colangiografia RMN: – metodă neinvazivă pentru investigarea căilor biliopancreatice; nu necesită administrarea de SDC. Se utilizează când nu se poate folosi ERCP sau acesta a eşuat.

Stabilirea etiologiei PA (are importanţă în luarea deciziei terapeutice)

– Pancreatită biliară: 45% (apare cel mai frecvent la femei (raport F:B = 3:1)
– Pancreatită etanolică: 35%
– Pancreatită idiopatică: 10- 20%

Stabilirea severitătii se recomandă utilizarea clasificării Atlanta a PA:

PA severă: formă asociată cu disfuncţii multiple de organe şi/sau complicaţii locale (necroză cu suprainfecţie, pseudochiste sau abcese). Cel mai frecvent este expresia dezvoltării necrozei pancreatice. Apare în 10- 20% din cazuri

PA uşoară modificări pancreatice minime şi evoluţie fără probleme spre restitutio. 80% din PA sunt uşoare şi autolimitate cu rezoluţie în 3-5 zile, cu mortalitate <1%.

Elementele care prezic severitatea puseului de PA

Determinarea proteinei C reactive (PCR) la 48 h după instalarea simptomelor este un element important în stabilirea severităţii puseului PA, valoare >150 mg/l sugerând puseu sever.

Managementul bolnavilor cu PA:

Managementul formelor severe de PA, cu una sau mai multe insuficienţe de organ (circulatorie, pulmonara sau renala) se face în unităţi de terapie intensivă.

Obiectivele tratamentului:

1. Terapia suportivă:
- – reechilibrarea hidroelectrolitică corespunzătoare
- – menţinerea diurezei > 0,5 ml/kgc
- – suplimentarea cu oxigen (cu menţinerea SaO2 >95%)
- – sondă nazogastrică numai în caz de vărsături incoercibile
2. Reducerea secretiei pancreatice: prin repausul digestiv. Realimentarea pacienţilor este posibila după 48 h de la încetarea durerii
- – formele severe de PA: suportul nutriţional prin sondă enterală iar în caz de ileus paralitic – nutriţia parenterală.
3. Ameliorarea durerii
4. Prevenirea aparitiei complicatiilor.

Nu există terapii specifice în PA de tip antiproteaze sau antisecretorii (octreotid).

Administrarea de antibiotic NU se face în scop profilactic.

Pancreatita acută biliară şi tratamentul litiazei biliare:

Sfincterotomia endoscopică

Se indică efectuarea ERCP terapeutic de urgenţă:

– la pacienţii la care se suspicionează etiologia biliară a PA, formă severă
– în caz de angiocolită, icter, sau dilatări de căi biliare. ERCP se va efectua până în maxim 72 de ore de la debutul durerii.

Indiferent de evidenţierea sau nu la ERCP a calculilor în calea biliară principală la toţi pacienţii cu PA biliară formă severă se va efectua sfincterotomie endoscopică.

Pacienţii cu angiocolită necesită sfincterotomie endoscopică sau drenaj biliar prin montarea de stent pentru asigurarea unui flux biliar corespunzător.

Colecistectomia se efectuează după stingerea procesului pancreatitic, în cursul aceleiaşi spitalizări a pacientului sau nu mai târziu de 3 săptămâni.

Bibliografie selectivă

1. Bradley EL 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, September 11 – 13, 1992. Arch Surg 1993;128:586- 590.
2. British Society of Gastroenterology. United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 2005;54;1- 9.
3. Uhl W, Warshaw A, Imrie C, et al. IAP guidelines for the surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology 2002;2:565–73.
4. Baker S.Special review:Dignosis and managemnet of acute pancreatitis Critical Care and Resuscitation 2004; 6: 17- 27.
5. Varghese JC, Farrell MA, Courtney G, Osborne H, Murray FE, Lee MJ. Role of MR cholangiopancreatography în patients with failed or inadequate ERCP. AJR Am J Roentgenol 1999;173:1527- 33.
6. Yousaf M, McCallion K, Diamond T. Management of severe acute pancreatitis. Br J Surg 2003;90:407- 420.
7. Folsch UR, Nitsche R, Ludtke R, Hilgers RA, Creutzfeldt W. Early ERCP and papillotomy compared with conservative treatment for acute biliary pancreatitis. The German Study Group on Acute Biliary Pancreatitis. N Engl J Med 1997;336:237- 242.
8. Balthazar EJ, Ranson JH, Naidich DP, Megibow AJ, Caccavale R, Cooper MM. Acute pancreatitis: prognostic value of CT.Radiology,1985;156:767- 772.
9. Toouli J, Brook- Smith M, Bassi C, et al. Guidelines for the management of acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2002;(Suppl 17):S15–39.
10. Baron TH, Morgan DE. Acute necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 1999;340:1412- 1417.
11. Isenmann R, Runzi M, Kron M, et al. Prophylactic antibiotic treatment în patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo- controlled, double- blind trial. Gastroenterology 2004;126:997–1004.

Anexa 19

Tumorile gastrice benigne

După potenţialul de invazie locală şi capacitatea de a metastaza se clasifică în:

– benigne
– maligne

Tumorile benigne, după origine se împart în:
– epiteliale – protruzive (polipi)

– plane
– nonepiteliale (submucoase)

Polipii pot fi:
– adenom
– adenocarcinom (vezi tumorile maligne)
– carcinoid (vezi tumorile maligne)
– hamartom

2. nonneoplazici (80-90% din totalul polipilor gastrici):
- – cu origine în epiteliu (40% din tumorile benigne gastrice): hiperplazici, glandulochistici (ai glandelor fundice), polipi asociaţi sdr. Peutz-Jeghers (PJ), sdr. Cronkhite-Canada şi polipozei juvenile
- – cu origine submucoasă: leiomiom, adenomiom, lipom, pancreas ectopic
  
  Polipii mici sunt asimptomatici, fiind descoperiţi întâmplător, cu ocazia unei endoscopii sau a unui tranzit esogastroduodenal. Rar, mai ales cei de mari dimensiuni, se pot manifesta prin sângerare, anemie feriprivă, durere sau disconfort abdominal şi fenomene ocluzive.
  
  Adenomul gastric poate fi protruziv (polip în 25-40% din cazuri) sau neprotruziv (plan, în 60-75% din cazuri). Se consideră protruziv atunci când, la examenul adenomatos reprezintă 5-10% din totalul polipilor gastrici. De obicei este univ, situat în antru, sesil, mai mic de 20 mm, şi are histologie viloasă, iar mucoasa înconjurătoare este frecvent atrofică. Are risc de transformare în adenocarcinom (10%), cu atât mai mare cu cât polipul adenomatos are:
- – dimensiunea peste 20 mm
- – histologia viloasă sau tubuloviloasă
- – eroziuni sau ulceraţii la suprafaţă

Atitudine practică. Diagnosticul se face prin examen histologic. Şansa depistării adenoamelor plane (leziunile plane au importanţă mai mare în apariţia

adenocarcinomului gastric decât a celui colonic) creşte dacă, în caz de suspiciune, se utilizează cromoendoscopia. Existenţa unui risc de evoluţie către adenocarcinom impune exereza adenoamelor. Biopsiile luate din adenom pot scăpa un focar de adenocarcinom coexistent, de aceea, duupă rezecţie, întreaga piesă trebuie analizată histologic. Utilizarea cromoendoscopiei, a ecoendoscopiei şi observarea lipsei de decolare a mucoasei după injectarea de ser fiziologic în submucoasă pot atrage atenţia asupra existenţei unui adenom transformat în adenocarcinom. Tehnicile endoscopice (polipectomia, mucosectomia) trebuie privilegiate, exereza chirurgicală fiind rezervată cazurilor inaccesibile rezecţiei endoscopice. Testarea pentru H. Pylori este indicată, căci eradicarea bacteriei reduc riscul de degenerare şi de recidivă după exereză. Se recomandă supravegherea endoscopică la 1 an şi apoi la fiecare 3 ani după rezecţie, întrucât riscul de cancer gastric este mai mare ca în populaţia martor.

Polipii hiperplazici reprezintă între 30-90% dintre polipii gastrici. Variază ca localizare şi număr. Frecvent au sub 20 mm. Nu au potenţial malign, dar în polipii mai mari de 5 mm pot coexista focare de adenom sau adenocarcinom. Frecvent se asociază cu gastrită antrală şi/sau fundică, atrofică sau neatrofică. Diagnosticul se face prin examenul histologic al fragmentului bioptic, recoltat în cursul endoscopiei.

Atitudinea practică. Polipii hiperplazici peste 5 mm vor fi rezecaţi endoscopic. În cazul coexistenţei gastritei fundice atrofice (leziune cu potenţial premalign) se va face doar dacă există gastrită fundică atrofică.

Polipii glandelor fundice (glandulochistici) sunt unici sau multipli (zeci-sute), localizaţi exclusiv la nivelul regiunii fundice, de dimensiuni infracentimetrice. Conţin glande fundice dilatate şi celule foveolare. Apar sporadic sau asociaţi sdr. PJ şi polipozei adenomatoase familiale (PAF). Prezenţa lor este invers legată de prezenţa H. pylori: tind să dispară când se produce infecţia. Diagnosticul este sugerat de aspectul endoscopic şi de tendinţa polipilor de a se detaşa atunci când sunt apucaţi cu pensa. Nu au potenţial malign.

Atitudine practică. Nu necesită exereză sau supraveghere. Se indică efectuarea unei colonoscopii pentru excluderea unui sdr. polipozic.

Mucocelul sau chistul intramucos se formează pirn obstrucţia glandelor secretoare de mucus. Nu au potenţial malign. Diagnosticul este histologic.

Atitudine practică. Puncţionare endoscopică şi prelevare de material pentru examenul histologic.

Polipii nonneoplazici cu origine submucoasă au uneori un aspect uşor de recunoscut endosocpic, dar alteori nu pot fi diferenţiaţi. Fiind situaţi profund, sunt greu accesibili bipsiei endoscopice standard. O contribuţie importantă la diagnostic îl joacă ecoendoscopia care poate preciza cărui strat al peretelui gastric aparţin, raporturile lor cu vasele sanguine şi permite ghidarea puncţiei aspirative cu ac fin, care asigură materialul pentru diagnosticul endoscopic.

Carcinoidul reprezintă (1-2%) din polipii gastrici. De obicei este unic, sesil, cu o ulceraţie/depresiune centrală, înconjurat de mucoasă de aspect normal. Este alcătuit din celule enterochromaffin-like. Când carcinoidele sunt multiple, proliferarea lor se poate datora unei hipergastrinemii de origine autoimună (gastrită fundică atrofică) sau tumorală (sdr. Zollinger-Ellison (ZE) sau MEN I). Rar sunt simptomatice, dar când dimensiunea lor depăşeşte 20 mm (cazul celor din ZE sau MEN I) pot da un sindrom carcinoid (atacuri de vasodilataţie facială, crampe abdominale, diaree motorie, bronhospasm) şi au un risc crescut de a metastaza în ficat. Diagnosticul este sugerat de clinică şi necesită confirmare histologică pe fragmentul obţinut prin biopsie endoscopică, prin puncţie aspirativă ghidată ecoendoscopic sau pe cale chirurgicală.

Atitudine practică. Bilanţ de extensie în profunzime (ecoendoscopie) şi la distanţă (ecoendoscopie, tomografie computerizată). Când potenţialul malign al tumorii este apreciat ca fiind mic (carcinoid apărut în cadrul gastritei atrofice fundice, tumoră mai mică de 20 mm), dat fiind evoluţia lentă şi riscul redus de a influenţa speranţă de viaţă, se recomandă supraveghere endoscopică la pacienţii peste 70 de ani şi exereză endoscopică sau chirurgicală la cei mai tineri. Tumorile cu potenţial malign crescut sunt discutate în cadrul secţiunii de tumori maligne.

Polipii fibroinflamatori reprezintă 3% din polipii gastrici. De obicei sesili, situaţi în antru sau prepiloric, sunt acoperiţi de mucoasă normală sau erodată. Nu au potenţial malign dar pot provoca ocluzie când au dimensiuni mari.

Atitudine practică. Când au dimensiuni mari sau când sunt simptomatici se recomandă rezecţia lor, de obicei chirurgicală.

Leiomiomul este cea mai frecventă tumoră submucoasă din stomac. Are dimensiuni mici (<10-20 mm) şi o depresiune ulceraţie centrală. este descoperit endoscopic întâmplător, fiind asimptomatic, dar uneori poate fi cauza unei hemoragii digestive importante. ecoendoscopia utilă, în a-l diferenţia de leiomiosarcom care are caractere maligne. multe tumori mezenchimale considerate iniţial ca leiomioame (sau leiomiosarcoame) sunt reclasificate astăzi tumroi stromale (gist) cu origine celulele cajal.

Atitudine practică: excizie chirurgicală atunci când este simptomatic.

Adenomiomul se prezintă ca un polip sesil de 10-20 mm, format din ţesut ductal pancreatic şi fibre musculare netede. Dacă nu conţine ţesut pancreatic se numeşte hamartom. Apare în polipoza juvenilă şi sdr. PJ.

Lipomul este o tumoră rară, uneori uşor de recunoscut datorită culorii gălbui, dimensiunilor mari şi consistenţei gelatinoase la atingerea cu pensa. Alteori numai ecoendoscopia şi puncţia aspirativă îl pot deosebi de GIST.

Atitudine practică: rezecţia chirurgicală este indicată pentru formaţiunile care produc simptomatologie sau pentru diagnostic.

Pancreasul ectopic este o formaţiune polipoidă sesilă, ombilicată central (uneori se poate observa şi un orificiu ductal), localizată mai frecvent în stomacul distal, pe marea curbură. Diagnosticul este histologic.

Atitudine practică. Tumorile asimptomatice nu necesită tratament. Numai excizia chirurgicală completă este adecvată în caz de hemoragie sau de obstrucţie pilorică.

Chistele de duplicare sunt leziuni congenitale care au un perete comun cu stomacul dar nu comunică cu lumenul. Se măresc ca urmare a acumulării de secreţii şi pot fenomene compresive pe lumenul digestiv. Diagnosticul se face prin ecoendoscopie.

Atitudine practică: puncţie ghidată ecoendoscopic sau excizie chirurgicală.

Tumorile gastrointestinale stromale (GIST): vezi secţiunea de tumori maligne.

Anexa 20

ULCER GASTRIC ŞI DUODENAL – ALGORITM DIAGNOSTIC ŞI TERAPEUTIC

Cadru nosologic

Boală ulceroasă cu localizare gastrică sau duodenală este o afecţiune plurifactorială, cronică, cu perioade de acutizări, caracterizată prin prezenţa craterului ulceros.

Date epidemiologice

Prevalenţa ulcerului în decursul vieţii a fost estimată la 5-10%. În populaţia HP- pozitivă, prevalenţa ulcerului este de aprox. de 4-10 ori mai mare decât în populaţia HP- negativă, fiind estimată la 10-20 %.

Etiologie

 Infecţia cu Helicobacter pylori

UD – peste 90 % sunt HP pozitive UG – peste 70% sunt HP pozitive
 AINS
- o Reprezintă cauza cea mai fecventă de ulcer la pacienţii HP-negativi
- o Aproximativ 25% dintre pacienţii care consuma cronic AINS dezvoltă UD sau UG
- o Corticosteroizii administraţi singular nu cresc riscul de UG
- o Asocierea corticosteroizi + AINS cresc riscul de UG
 Status hipersecretor
- o Frecvenţa de 0,1-1 % din totalitatea ulcerelor
- o Gastrinomul (sindromul Zollinger- Ellison )
- o Neoplazia multiplă endocrină (MEN-I )
- o Hiperplazia antrală a celulelor G
- o Mastocitoza sistemică
- o Leucemia bazofilică
 Ulcer de stres
- o Arsuri
- o Traumatisme cranio-cerebrale
- o Postchirurgicale
 Boli asociate cu risc crescut de ulcer: ciroza hepatică, BPOC, transplant de organ
 Cauze rare: radioterapie abdominală, chimioterapie, consum de cocaină

Diagnostic

Diagnosticul ulcerului este fundamentat pe următoarele metode :
 Anamneza şi examenul clinic
 Examenul radiologic
 Endoscopia digestivă superioară cu prelevare de biopsii

Endoscopia digestivă superioară cu prelevare de biopsii (gastroscopia) reprezintă „standardul de aur”, fiind o metodă cu sensibilitate/specificitate superioară examenului radiologic.

Permite prelevare de endobiopsii şi teste rapide pentru detecţia infecţiei cu HP

ULCERUL REFRACTAR /RECIDIVANT

Ulcerele (UG, UD ) sunt refractare atunci când vindecarea nu este evidentă după 8-12 săpt. de tratament .

Complicatii
 Hemoragia digestivă – cea mai frecventă, 15% dintre pacienţi
 Perforaţia: prevalenţa – 7 %
 Stenoza : prevalenţa – 2 %

Tratament

Obiective:
 Dispariţia şi ameliorarea simptomatologiei
 Prevenirea complicaţiilor
 Profilaxia recidivelor

Posibilităţi terapeutice:
 Medicamentoasă
 Endoscopică – destinată complicaţiilor
 Chirurgicală – în caz de ulcer refractar sau complicaţii

Tratamentul medicamentos cuprinde următoarele etape :
 Terapia antisecretoare
 Eradicarea infecţiei cu H. pylori
 Tratamentul ulcerului indus de AINs
 Tratamentul asociat sindromului Zollinger – Ellison

1. Terapia antisecretorie

Inhibiţia secreţiei acide joacă un rol decisiv în terapia ulcerului, indiferent de etiologia acestuia.

Scopul terapiei: accelerarea procesului de cicatrizare a leziunii ulceroase

Terapia de atac

Recomandările terapeutice actuale:

Clase medicamentoasae

Doza

Administrare

Perioada

Inhibitorii pompei de protoni

40 mg

30 mg

Optim: doză unică dimineaţa înainte de masă

UD = 4

săpt UG= 8

săpt.

Blocanti ai receptorilor H2

300 mg

400 mg

40 mg

Optim: doză unică seara

UD = 4

săpt UG= 8

săpt.

 Omeprazol
 Pantoprazol
 Esomeprazol
 Lansoprazol

 Ranitidina
 Nizatidina
 Famotidina

Inhibitorii pompei de protoni (IPP ) reprezintă terapia de elecţie, optimă pentru terapia UD şi UG, indiferent de etiologie

IPP determină cicatrizarea mai rapidă şi în proporţie mai mare a UG (cu 20 % la 4 săpt şi 40 % la 8 săpt ) comparativ cu antagoniştii receptorilor H2.

Rata de cicatrizare a UD la 4 săpt de terapie cu PPI este de 85-90 %.

Terapia de întretinere

Recomandările terapeutice actuale:

Clase medicamentoasae	Doza	Administrare
Inhibitorii pompei de protoni		Optim: doză unică
	20 mg	dimineaţa înainte
	20 mg 20 mg 30 mg	de masă
Blocanti ai receptorilor H2		Optim: doză unică
	150 mg	seara
	200 mg 20 mg
Sucralfat	2-3X1 gr

 Omeprazol

 Pantoprazol
 Esomeprazol
 Lansoprazol

 Ranitidina

 Nizatidina
 Famotidina

Rolul terapiei de întreţinere în UD şi UG a fost reconsiderat în ultimii ani deoarece în contextual eradicării eficiente a infecţiei cu HP, recidiva este rară.

2. Terapia de eradicare a infectiei HP

Toţi pacienţii cu UD sau UG la care s-a pus în evidenţă infecţia cu H. pylori trebuie supuşi terapiei de eradicare.

Consensul European (Consensul Maastricht 2) privind terapia de eradicare a infecţiei cu HP prevede următorul regim terapeutic :

Tripla terapie ;
-  IPP (Omeprazol 2×20 mg, Pantoprazol 2×40 mg, Lansoprazol 2×30 mg, Esomeprazol 40mg)
  
  asociat cu :
-  Amoxicilină 2×1 g/zi + Claritromicină 2×500 mg/zi
-  Metronidazol 2×500 mg /zi + Claritromicină 2×500 mg/zi Durata: 7-10 zile
  
  Cvadrupla terapie :
  
  Citrat coloidal de bismut 4×120 mg /zi + Metronidazol 3×500 mg/zi + Tetraciclina 4×500 mg/zi + IPP
  
  Este indicată în cazul eşecului triplei terapii
3. Terapia ulcerului Indus de AINS
-  Terapie antisecretorie – preparate şi doze ca în terapia de atac a UD şi UG
-  Întreruperea tratamentului cu AINS
-  Asocierea Misoprostol 3×200 mg/zi
-  Profilaxia; utilizarea agenţilor antiinflamatori selectivi anti-COX2
4. Terapia ulcerului asociat sindromului Zollinger- Ellison
-  PPI în doze duble până la obţinerea inhibiţiei acide complete când se poate reduce doza cu 50%
-  Pacienţii trebuie evaluaţi la 6 luni cu ajustarea corespunzătoare a dozelor

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

ORDIN

privind aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea anatomie patologică*)

Văzând Referatul de aprobare al Direcției asistență medicală nr. 9.132 din 27 august 2010,

având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății, cu modificările și completările ulterioare, și ale art. 7 lit. c) din anexa nr. 1A „Regulament de organizare și funcționare al comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății” la Ordinul ministrului sănătății nr. 326/2009 privind înființarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății și a Comisiei naționale de transparență, cu modificările și completările ulterioare,

în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea anatomie patologică prevăzute în anexele nr. 1—3, după cum urmează:

a) Tehnici orientative de lucru pentru prelucrare și colorare a preparatelor citopatologice și histopatologice — anexa nr. 1;
b) Tehnica necropsiei anatomopatologice — anexa nr. 2;
c) Tehnici de prelevare, fixare, transport și punere în lucru a biopsiilor și pieselor chirurgicale — anexa nr. 3.

Art. 2. — Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătății, la adresa www.ms.ro, rubrica „Ghiduri clinice”.

Art. 3. — Anexele nr. 1—3 fac parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 4. — Direcțiile de specialitate ale Ministerului Sănătății, direcțiile de sănătate publică județene și a municipiului București, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății, unitățile sanitare publice și private, precum și personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialitățile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 5. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Cseke Attila

București, 16 septembrie 2010.

Nr. 1.217.

*) Ordinul nr. 1.217/2010 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010 și este reprodus și în acest număr bis.

Anexa 1

TEHNICI ORIENTATIVE DE LUCRU PENTRU PRELUCRARE SI COLORARE A PREPARATELOR CITOPATOLOGICE SI HISTOPATOLOGICE

PRINCIPII GENERALE DE TEHNICA HISTOPATOLOGICA

Principiul tehnicii histopatologice impune transformarea unui prelevat dintr- un organ sau ţesut dintr-o masa tisulară opacă într-un preparat fin, translucid care permite vizualizarea microscopica a detaliilor structurale tisulare. Pentru a realiza aceasta prelevatul suferă transformări succesive:

1. Fixarea – previne alterarea si autoliza ţesutului
2. prelucrarea histopatologică (deshidratare, clarificare şi impregnare cu parafină)
3. Includerea in bloc de parafina
4. Secţionarea la microtom a prelevatului inclus in parafina
5. Etalarea secţiunilor pe lame (obţinerea preparatului histopatologic necolorat)
6. Colorarea lamelor
7. Montarea lamelor – permite protecţia si conservarea preparatului histopatologic colorat

Produs final – preparatul histopatologic permanent care permite interpretarea corecta in vederea stabilirii diagnosticului anatomo-patologic.

Protocoalele de lucru histopatologie sunt orientative; pot fi folosiţi reactivi diferiţi, timpul de acţiune şi concentraţiile menţionate în reţete sunt orientative şi se adaptează în funcţie de condiţiile locale (temperatură ambientală, duritatea şi pH-ul apei de robinet etc). Tehnica folosită este considerată corectă dacă se obţin rezultatele preconizate prin coloraţia respectivă. La reţetele de coloraţii recomandate sunt admise variaţii, în funcţie de structura care se doreşte evidenţiată; de asemenea, pot fi folosite alte coloraţii speciale pentru evidenţierea aceleiaşi structuri (de exemplu coloraţie pentru colagen Roşu Sirius, coloraţie mixtă uzuală şi pentru colagen – Hematoxilină eozină safran, mucicarmin pentru mucopolizaharide acide, auramină pentru bacili acid alcoolorezistenţi şi altele asemenea) sau coloraţii speciale pentru substanţe care nu pot fi identificate prin procedeele recomandate (de exemplu coloraţie von Kossa pentru calciu, coloraţie Scharlach, Sudan III, negru Sudan sau roşu ulei O pentru lipide, coloraţie cu rodanină pentru depozite de cupru şi altele asemenea). Pentru tehnicile de imunohistochimie timpul de expunere la anticorpi primari şi secundari poate fi modificat în funcţie de diluţia anticorpului; de asemenea metodele de pretratament pot fi modificate faţă de recomandarea producătorului (de exemplu fierbere în tampon citrat în loc de tratament enzimatic pentru pancitokeratina AE1-AE3) cu condiţia obţinerii de rezultate

concordante cu structurile evidenţiate pe lame martor.

PROTOCOL DE LUCRU

prelucrarea pieselor anatomo-patologice (piese chirurgicale, biopsii, fragmente tisulare recoltate la necropsii)

1. Verificarea documentelor de insotire a materialului bioptic; se va verifica daca pe fisa de insotire sunt trecute corect numele si prenumele pacientului, varsta, numarul foii de observatie, sectia care solicita examenul histopatologic, diagnosticul clinic prezumptiv, denumirea materialului bioptic trimis, data recoltarii, fixatorul utilizat, semnatura si parafa medicului care solicita diagnosticul histopatologic, numele si semnatura celui care a adus materialul bioptic/citologic
2. Verificarea materialului bioptic. Se va verifica daca materialul bioptic/citologic este in recipient. Se va verifica daca materialul bioptic este adus fixat (in formol sau alta substanta fixatoare) sau este proaspat. Se va verifica daca din punct de vedere calitativ materialul bioptic/citologic nu este corespunzator (dimensiuni foarte mici si/sau cu arii intinse de necroza).se va verifica concordanţa ei documentelor de insotire a materialului bioptic – recipient material bioptic
3. Inregistrare – acordarea de numar/caz; unui caz se poate acorda unul sau mai multe numere; dacă unui caz i se acordă un singur număr şi în cursul orientării macroscopice se recoltează mai multe fragmente, acestea vor fi etichetate individual cu numere sau litere suplimentare (de exemplu număr caz 1000 din care se prelevează 3 fragmente cu numărul 1000/1, 1000/2 şi 1000/3 sau 1000/A, 1000/B şi 1000/C); înregistrarea cazului se poate face înainte sau în cursul orientării macroscopice
4. Orientare macroscopică / fasonare – descrierea pieselor, secţionarea lor şi recoltarea de fragmente pentru prelucrare histopatologică în concordanţă cu particularităţile fiecărui caz; orientarea macroscopică se poate face fie pe piese proaspete (nefixate), fie după o fixare prealabilă de 24-72 ore
5. Fixare – în formol 10% tamponat, minimum 24h; timpul de fixare poate fi redus în funcţie de timpul de fixare prealabilă (anterioară orientării macroscopice) a fragmentelor tisulare
6. Decalcifiere – dacă se recoltează fragmente osoase sau calcificate
7. Prelucrare histopatologică pe baterie manuală sau procesare automată (histochinetă, histoprocesor, autotehnicon); etapele prelucrării histopatologice diferă în funcţie de tipul de ţesut prelucrat, reactivii preferaţi şi de aparatura existentă; cel mai frecvent se folosesc agenţi de deshidratare (alcool etilic, eventual acetonă, alte substanţe asemenea), agenţi de clarificare (alcool izopropilic, alcool amilic, benzen, toluen, xilen sau alte substanţe asemenea), impregnare cu parafină; perioada de procesare variază între 17 ore (procesare automată) şi 5 zile lucrătoare (procesare manuală)
8. Includere in parafină; dacă se formează blocuri de parafină, acestea vor fi fasonate şi etichetate; dacă se include pe casete, casetele vor fi fasonate şi se va verifica etichetarea acestora
9. Sectionarea blocurilor de parafina la microtom.
10. Etalarea secţiunilor pe lame
11. Deparafinarea şi rehidratarea lamelor; se va efectua prin treceri prin băi succesive de agent de deparafinare (benzen, toluen, xilen sau alte substanţe asemenea), alcool etilic şi apă de robinet; numărul băilor şi timpul de expunere variază în funcţie de desfăşurarea manuală sau automată a procesului (minimum 25 de minute – automat, 1 oră – manual)

16. Colorare după reţeta coloraţiei respective
17. Deshidratare (eventual uscare), clarificare (benzen, toluen, xilen sau alte substanţe asemenea),
18. Montare (cu mediu de montare) 19.Etichetare.

PROTOCOL DE LUCRU / CITOLOGII

– Material primit: broşaj, puncţie mamara, puncţie tiroidiana, lichid ascitic, lichid pleural, lichid sinovial, urina, frotiuri cervicovaginale.

Frotiu gata intins :1.Uscare

2.Fixare-alcool etilic 96 sau alcool metilic 3.Uscare

4.Colorare Giemsa, HE, Papanicolaou

Recipient cu produs patologic:1.Centrifugare

2.Intindere frotiuri 3.Uscare

4.Fixare-alcool etilic 96 sau alcool metilic 5.Uscare

6.Colorare Giemsa, HE

COLORAŢII: se pot folosi reactivi preparaţi din pulberi sau kit-uri gata preparate. Timpii şi concentraţiile menţionate în reţete sunt orientative şi se adaptează în funcţie de condiţiile locale (temperatură ambientală, duritatea şi pH-ul apei de robinet etc). Coloraţia este considerată corectă dacă se obţin rezultatele preconizate

1. COLORATII UZUALE
1. 1.1. Coloratia hematoxilina-eozina
  1. I. Deparafinare
  2. II. Hematoxilină Mayer – 2-5 minute
  3. III. Spălare
  4. IV. Diferenţiere rapidă în alcool-acid clorhidric
  5. V. Spălare
  6. VI. Eozină 10-15 secunde
  7. VII. Deshidratare trei bai de alcool etilic (70°, 96°, absolut)
  8. VIII. Clarificare – 3-5 bai toluen
  9. IX. Montare.
    
    Reactivi:
    
    Hematoxilina Mayer: hematoxilina 1.5 g+alaun de potasiu 75g+iodat de sodiu 0.3g+apa distilata 1 litru.
    
    Eozina: eozina galbena 6g+eozina albastra 6g+orange G 0.4g+alcool etilic 70° 700 ml+solutia carbonat de litiu 80 ml+acid acetic glacial 3 ml.
    
    Alcool-acid clorhdric: 99 ml alcool etilic 70°+1 ml acid clorhidric 1N
    
    Rezultate: nucleii-albastru, citoplasma-rosu.
2. COLORATII SPECIALE

2.1 Coloratia Van Gieson
1. I. Deparafinare
2. II. Hidratare
3. III. Spalare
4. IV. Colorare cu hematoxilină Weigert (2 părţi hematoxilină + 1 parte mordant) – 5 minute
5. V. Spalare
6. VI. Diferentiere rapida in alcool-acid clorhidric.
7. VII. Spalare
8. VIII. Contrastare în solutie saturata de Li2CO3
9. IX. Spalare
10. X. Colorare cu picrofucsină – 2-5 minute
11. XI. Spalare
12. XII. Deshidratare
13. XIII. Clarificare
14. XIV. Montare Reactivi:

Hematoxilină Weigert: 99ml alcool 96oC+ 1g hematoxilină la termostat timp de 24 ore

Mordant: 4 ml solutie hexaclorohidrat de fier trivalent 29%+1 ml acid clorhidric 1N+95 ml apa distilata

Picrofucsină: 100 ml acid picric solutie suprasaturata+10 ml fucsină acidă 1%

rezultat :nucleii-negri, citoplasma-galben, colagen-rosu

2.2. Coloratia Periodic Acid Schiff (PAS)

I. Deparafinare
II. Hidratare
III. Apă distilată
IV. Oxidare cu acid periodic 0,5-1% – 5 -10minute
V. Apă distilată
VI. Reactiv Schiff – 5-15 minute
VII. Apă robinet – 10 minute

XI. Hematoxilină Mayer – 2-5 minute
XII. Apă robinet
XIII. Contrastare în solutie saturata de Li2CO3
XIV. Apă robinet
XV. Deshidratare
XVI. Clarificare
XVII. Montare Reactivi:

Reactiv Schiff– se aduc 100ml apă distilată la fierbere. Se dizolvă 0,5g fuxină bazică mojarată (diamant fuxină). Se răceşte la 50oC şi se adaugă 10ml acid clorhidric 1N. Se răceşte la 25oC şi se adaugă 0,5g metabisulfit de natriu sau potasiu. Se etanşează vasul, se înveleşte în hârtie neagră şi se păstrează 24h la întuneric (la temperatura camerei sau la frigider la 4oC). A doua zi se adaugă 0,5-1 g cărbune activ, se agită şi se lasă 2 minute în repaus. Se filtrează. Se păstrează în sticle brune la frigider. Culoarea reactivului trebuie să fie de la galben pai la incolor.

* Vasele trebuie sa fie clătite cu apă distilată şi perfect uscate; nu se lucrează în atmosferă de formol.

Rezultate: nuclei-albastru, polizaharide sau complex de polizaharide – magenta, membrane bazale – roşu

2.3 Coloratia Giemsa

I. Deparafinare
II. Hidratare
III. Apă distilată
IV. Giemsa (1 parte Giemsa – KIT/ 4 părţi apă) –20-30 minute
V. Spălare în apă distilată în care se pun 7-8 picături de acid acetic glacial la 100 ml apă distilată
VI. Diferenţiere cu alcool 96% (până preparatul devine roz)
VII. Deshidratare si clarificare in alcool izopropilic

IX. Clarificare în toluen
X. Montare

Rezultate: nuclei – violet, citoplasma bazofilă – albastru, citoplasma acidofila – roşu, mastocite – violet, Helicobacter pilori – albastru închis

2.4 Coloratia Perls

I. Deparafinare
II. Hidratare
III. Apă distilată
IV. Imersie în soluţie: – sol. ferocianură de potasiu 2%

– sol. acid clorhidric 2%

(raport sol. = 1/1 incubare timp de 30 minute, 56-60 grade C)
V. Apă distilată 10 minute
VI. Supracolorare cu Kernechtrot – 3 minute sau

fuxină acidă 1% – 1 minut sau roşu neutru 1% – 5 minute
VII. Spălare
VIII. Deshidratare
IX. Clarificare
X. Montare Reactivi

Se prepară extemporaneu 1,5g ferocianură de potasiu în 75 ml apă distilată şi 48ml acid clorhidric 1N cu 27ml apă distilată.

Rezultate: depozite de fier – albastru, nuclei – rosu

2.5. Coloratia Ziehl-Nielsen

I. Deparafinare /Imersia frotiului în apă distilată

I. Carbolfucsină – 10-20 minute (incalzire la intervale de timp egale pana la emisia de vapori)
II. Spălare
III. Tratare cu decolorant acid-alcool 3 minute
IV. Spălare
V. Contracolorare cu solutie albastru de metilen 1% sau verde lumină 30-60 secunde
VI. Spalare
VII. Deshidratare
VIII. Clarificare
IX. Montare.

Rezultate: bacili alcoolo-rezistenti-rosii, fond – albastru sau verde

2.6 Coloratia Masson

I. Deparafinare
II. Apă distilată
III. Hematoxilină Weigert – 7-10 minute
IV. Spălare – în apă , Li2CO3 – 5 secunde
V. Ponceau fucsină – 4 minute

(2 părţi Ponceau 1%, 1 parte fuxină acidă 1%, 1 parte acid acetic glacial)
VI. Spălare (în apă distilată)

VI. Acoperire cu acid fosfomolibdenic 1%- 10 minute
VII. Anilină orange sau verde lumină – 5 minute (lama nu se spală înainte)
VIII. Spălare (în apă distilată)
IX. Deshidratare – rapidă (în alcool absolut 1%)
X. Clarificare
XI. Montare Reactivi:

Ponceau 1%: Roşu Ponceau 1 g în 99 ml apă distilată Fucsină acidă 1%: 1 g fucsină acidă în 99 ml apă distilată

Acid fosfomolibdenic 1%: 1 g acid fosfomolibdenic în 99 ml apă distilată

Anilin orange: 0,5g anilină blue, 2g orange G, 2,5 ml acid acetic glacial, 95 ml apă distilată

verde lumina: 0,1g.verde lumina in 100ml.acid acetic 1%.

Rezultate : nucleii – albaştri (negri), colagen, mucus – albastru /verde, citoplasma – roşu-cărămiziu, eritrocite – roşu-portocaliu

2.7. Coloratia Gömöri
1. I. Deparafinare
2. II. Hidratare
3. III. Apă
4. IV. Oxidare – cu permanganat de potasiu 1% (se filtrează)
5. V. Spălare
6. VI. Decolorare rapida – cu metabisulfit de natriu sau potasiu 2%
7. VII. Spălare
8. VIII. Mordansare – cu alaun feriamoniacal 2%- 2 minute
9. IX. Spălare
10. X. Impregnare – cu soluţie argento- amoniacală (Tollens)
11. XI. Apă distilată – 2 băi rapide
12. XII. Reducere – formol neutru 10%
13. XIII. Apă
14. XIV. Reducere – cu metabisulfit de natriu/potasiu 2%- 1 minut – facultativ
15. XV. Apă
16. XVI. Fixare – tiosulfat de natriu 1%- 1 minut
17. XVII. Spălare
18. XVIII. Deshidratare
19. XIX. Clarificare
20. XX. Montare Reactivi:
Soluţia extemporaneu argento-amoniacală (Tollens): se cântăresc 500mg AgNO3+ 5ml apă distilată+ 1 ml hidroxid de natriu 10%+ sol. amoniac (picătură cu picătură) până la dizolvarea completă a precipitatului. Se dublează volumul soluţiei cu apă distilată.

Rezultate: fibrele de reticulina – negru-brun
2.8. Coloratia Rosu de Congo
1. I. Deparafinare
2. II. Hidratare
3. III. Spălare
4. IV. Colorare cu soluţie Roşu de Congo 0,5% – 10-30 minute
5. V. Spălare în apă distilată
6. VI. Diferenţiere în soluţie KOH/ NaOH 0,2%
7. VII. Spălare apă distilată
8. VIII. Hematoxilină – 2-5 minute
9. IX. Spălare
10. X. Contrastare în soluţie suprasaturată de Li2CO3
11. XI. Spălare
12. XII. Deshidratare
13. XIII. Clarificare
14. XIV. Montare Reactivi:
  
  Soluţie Roşu de Congo 0,5%: 0,5g Roşu de Congo în 100 ml alcool etilic 50% Rezultate: nuclei – albaştri, amiloid – roşu cărămiziu (birefringenţă verde în lumină polarizată)
2.9. Coloratia Van Gieson elastic
1. I. Deparafinare
2. II. Hidratare
3. III. Imersie rapida in alcool etilic 96 o
4. IV. Imersie – sol rezorcină- fucsină (30 minute – 1h)
5. V. Spălare apă distilată
6. VI. Diferenţiere (alcool 96o)
7. VII. Coloraţia Van Gieson

Rezultate: fibre elastice – negru, nuclei – negru, colagen – roşu, muschi – galben

2.10 Coloratia Albastru Alcian

I. Deparafinare
II. Hidratare
III. Solutie Albastru alcian – 20 minute
IV. Spalare
V. Contracolorare cu Hematoxilina Mayer – 2-5 minute
VI. Spalare
VII. Diferentiere rapida cu alcool-acid clorhidric
VIII. Spalare
IX. Deshidratare
X. Clarificare
XI. Montare Reactivi:

Solutie Albastru alcian pH 1:Albastru alcian 8GX 1g+99 ml apa distilata+acid clorhidric 1N pana la pH 1.

Solutie Albastru alcian pH 2,5: Albastru alcian 8GX 1g+50 ml alcool etilic absolut+50 ml apa distilata+ acid acetic glacial pana la pH 2,5

Rezultate: nuclei – albastru, polizaharide acide – albastru

2.11. Coloratia Papanicolaou
1. I. Hidratare
2. II. Spalare
3. III. Hematoxilina Harris – 1-5 minute
4. IV. Spalare
5. V. Diferentiere – acid clorhidric 0,25% (10-20 secunde)
6. VI. Spalare
7. VII. Orange G – 30 secunde – 4 minute
8. VIII. Alcool etilic 96 o– 2 minute
9. IX. EA50 sau EA51– 1-15 minute
10. X. Alcool 96 o– doua bai de 3, respective 2 minute
11. XI. Alcool etilic absolut 2 minute
12. XII. Clarificare
13. XIII. Montare
2.12. Coloratia Masson-Fontana
1. I. Deparafinare
2. II. Hidratare.
3. III. Spalare
4. IV. Imersie timp de 8-24 h la intuneric in solutie argento-amoniacala
5. V. Spalare
6. VI. Fixare cu tiosulfat de sodiu 0,5-1% 50-60 secunde
7. VII. Spalare.
8. VIII. Contracolorare cu solutie fucsina acida 0,1% 30-60 secunde
  
  ` IX. Uscare
  1. X. Clarificare
  2. XI. Montare
  Reactivi: solutie argento-amoniacala: 5 ml solutie azotat de argint 10%+hidroxid de amoniu 25% pana la disparitia precipitatului de oxid de argint+azotat de argint 10% pana la opalescenta. Se aduce la 50 ml cu apa distilata.
  
  Rezultate: pigment melanic, hemosiderină – negru
2.13. Coloratia Gram
1. I. Deparafinare
2. II. Hidratare.
3. III. Violet de gentiana 1% – 1 minut.
4. IV. Spalare
5. V. Solutie Lugol – 2 minute
6. VI. Decolorare cu alcool-acetona.
7. VII. Contracolorare cu solutie fucsina bazica 0,1% – 1 minut
8. VIII. Uscare
9. IX. Clarificare
10. X. Montare Reactivi: Kit de colorare.

Preparare: Violet de gentiana 1g.+100ml.apa distilata

Solutie Lugol:iodura de potasiu 1g+iod 1g.+300ml.apa distilata

solutie fucsina bazica :carbofuxina 1ml.+alcool absolut 10ml.+apa distilata 50ml.

Rezultate: bacterii gram negative – rosu, bacterii gram pozitive – albastru

PROTOCOL DE LUCRU EXAMENUL EXTEMPORANEU

1. Se verifică documentele de insotire a fragmentului tisular şi fragmentul tisular similar protocolului de lucru pentru prelucrare histopatologică. În plus se verifica daca fragmentul tisular este de dimensiuni suficiente examenului extemporaneu
2. se înregistrează cazul
3. se orientează macroscopic piesa; se dimensioneaza si se descrie fragmentul tisular; se preleveaza fragmente tisulare pentru examenul extemporaneu
4. se congelează fragmentului tisular – se monteaza fragmentul tisular pe suportul metalic şi se îngheaţă în criostat la temperatură sub minus 40C până devine perfect opac
5. se secţionează la criomicrotom – se niveleaza blocul tisular îngheţat, efectuandu-se sectiuni la 2-10µ
6. Sectiunile obtinute se etalează pe lame de sticla cu ajutorul unui port-ac sau direct cu ajutorul plăcţei anti-rol
7. Lamele cu material histopatologic sectionat la gheata se coloreaza cu hematoxilină-eozină sau solutie de albastru de toluidina (coloratii uzuale) sau Scharlach (coloratie speciala pentru lipide).
8. Se monteaza în apă, glicerină sau medii de montare solubile în solvenţi organici

PROTOCOL DE LUCRU IMUNOHISTOCHIMIE

(METODA TRISTADIALĂ INDIRECTĂ, EVIDENŢIERE CU DAB)
1. 1. deparafinare
2. 2. spălare cu tampon TBS sau PBS, pH 7.4, 10-20 min (2-3 băi)
3. 3. pretratamente – în funcţie de specificaţiile fiecărui anticorp primar.
4. 4. spălare cu tampon TBS sau PBS, pH 7.4, 10-20 min (2-3 băi)
5. 5. inhibarea peroxidazei endogene (Hydrogen Peroxide 3%), timp de 15 min
6. 6. spălare cu tampon TBS sau PBS, pH 7.4, 10-20 min (2-3 băi)
7. 7. blocarea antigenicităţii nespecifice cu protein block după recomandările producătorului
8. 8. spălare cu tampon TBS sau PBS, pH 7.4, 10-20 min (2-3 băi)
9. 9. anticorp primar în cameră umedă la temperatura camerei – în funcţie de specificaţiile fiecărui anticorp primar.
10. 10. spălare cu tampon TBS sau PBS, pH 7.4, 10-20 min (2-3 băi)
11. 11. anticorp secundar biotinilat antispecie după recomandările producătorului
12. 12. spălare cu tampon TBS sau PBS, pH 7.4, 10-20 min (2-3 băi)
13. 13. streptavidin complex (streptavidin peroxidase), după recomandările producătorului
14. 14. spălare cu tampon TBS sau PBS, pH 7.4, 10-20 min (2-3 băi)
15. 15. developare cu diaminobenzidină DAB 5-15 minute în funcţie de virarea culorii
16. 16. spălare apă de robinet
17. 17. contracolorare cu hemalaun Meyer, urmată de deshidratare şi uscare
18. 18. montare.

Anexa 2

TEHNICA NECROPSIEI ANATOMOPATOLOGICE

Sub redacţia Prof. Dr. J. Jung UMF Târgu Mureş

Autori

I. Egyed Zs., Simona Gurzu, L. Hecser, J. Jung,

T. Mezei, Z. Pávai, G. Simu

PROSECTURA

Serviciul de anatomie patologică este un serviciu de specialitate a spitalului clinic, teritorial sau orăşenesc care execută toate examinările anatomopatologice (necropsii, examinări histopatologice, şi citrologice) cerute de secţiile spitalului şi de unităţile sanitare de pe teritoriul arondat, care nu au asemenea servicii.

Serviciul de anatomie patologică se compune din:

– laboratoare, în care se execută examinările histopatologice şi citologice
– un compartiment în care se execută necropsiile

Activitatea prosecturală este reglementată de Legea 104/2003.

Compartimentul în care se execută necropsiile se compune din: sală de necropsie, cameră frigorifică pentru păstrarea cadavrelor, cameră pentru depozitarea pieselor macroscopice, cameră pentru îmbrăcarea şi predarea cadavrelor, sală de aşteptare, încăperi şi grup sanitar pentru personalul acestui compartiment.

Sala de necropsie

Sala de necropsie trebuie să fie o încăpere spaţioasă, luminoasă, cu pereţii şi pardoseala acoperiţi cu o răşină, cu sifoane de scurgere. Trebiue asigurată încălzirea şi ventilaţia corespunzătoare. Ferestrele se vor proteja cu sită (de sârmă sau material plastic), pentru împiedicarea pătrunderii muştelor.

Pentru executarea necropsiilor cea mai corespunzătoatre este lumina naturală sau cea a tuburilor fluorescente. În lumina gălbuie a becurilor electrice obişnuite aprecierea culorilor nu este întotdeauna posibilă, respectiv corespunzătoare.

Pentru menţinerea curăţeniei în sala de necropsie, mobilierul cuprinde numai strictul necesar: masă de necropsie, dulap pentru instrumente, etuvă pentru sterilizarea lor, măsuţă pentru balanţă, măsuţă pentru borcane, reactivi, medii de cultură şi instrumente acccesorii, masă de birou cu registrul de necropsii, 1-2 scaune, dulăpior de perete pentru prosoape, masă cu dispozitivul de fotografiere, reflectoare, grătare de lemn în jurul mesei de necropsii.

Masa de necropsie este confecţionată din tablă inox, placă de marmură, faianţă sau material plastic.

Masa are 2-2,10 m lungime, 0,9-1 m lăţime şi aproximativ 1 m înălţime. Marginile mesei sunt ridicate, suprafaţa ei este uşor înclinată spre capătul unde se găseţte orificiul de scurgere (capătul dinspre piciorul cadavrului). Tot la acest capăt al mesei se află un rezervor şi conductele de apă rece şi caldă şi un furtun de cauciuc pentru spălarea organelor.

În timpul necropsiei, pe masă se aşează o măsuţă pentru instrumente şi o placă de lemn sau plastic pentru secţionarea organelor, iar o tavă smălţuită serveşte la păstrarea organelor până la terminarea necropsiei.

După coaserea şi îmbălsămarea cadavrelor ele sunt transportate cu ajutorul unui cărucior în camera frigorifică, unde se păstrează până la eliberare.

În camera pentru depozitarea pieselor macroscopice organele se păstrează în formol pentru preparate de muzeu, prelucrarea histologică sau demonstrarea la lucrările practice cu studenţii şi şedinţele anatomo-clinice.

Instrumentar

Cu'ite

În cursul necropsiei sunt folosite diferite tipuri de cuţite, destiante pentru secţionarea ţesuturilor moi şi semidure (cartilaje). Secţionarea se realizează nu prin apăsarea perpendiculară a cuţitului, ci prin mişcarea tangenţială a tăişului, folosind întreaga lungime a acestuia. Secţionarea este mult uşurată dacă ţesuturile, care urmează să fie secţionate, sunt întinse şi lama cuţitului este orientată perpendicular pe ele. În timpul secţionării cuţitele se ţin cu toată palma şi numai la disecţiile fine sunt prinse ca un toc. Tipurile de cuţite utilizate sunt:
– Cuţitul mic de autopsie: utulizat pentru secţionarea ţesuturilor semidure (cartilaj, tendoane) şi a ţesuturilor moi care se găsesc pe un plan dur, osos
– Cuţitul mare de autopsie (cuţit de amputaţie), se utilizează pentru secţionarea tuturor organelor scoase, independent de mşrimea acestora (ficat, limfonoduli, hipofiza)
– Cuţitul cu două tăişuri, se utilizează la scoaterea creierului şi a organelor gâtului
– Cuţitul pentru creier, are lamă subţire şi două tăişuri, se utilizează la secţionarea creierului
– Bisturiul: se utilizează mai rar, la disecţiile fine
–

Foarfeci
– Foarfeca butonată, (enterotom), se utilizează la secţionarea organelor cavitare şi tubulare mari (aortă, trahea, intestine, esofag)
– Foarfecele chirurgicale de diferite mărimi şi forme (dreptă, curbă) cu care se secţionează vase sanguine de calibru mijlociu (carotida, a.renală, vene, etc.) bronhiile, ureterul, etc.
– Foarfecă mică pentru vase
– Foarfecă specială pentru cartilaj şi coaste (costotom)

Pense
– pense anatomice, chirurgicale, pense hemostatice (tip Pean)
– pensă inelară pentru prins limba (Collin)

Instrumente pentru oase
– Ferăstrău cu arc şi lamelar simplu, pentru ferăstruirea craniului şi a altor oase
– Ferăstrău dublu (rahiotom Luer), pentru deschiderea canalului rahidian
– Dălţi de diferite forme şi mărimi, daltă dreaptă simplă şi canelată, daltă cu mâner în formă de T, daltă pentru deschiderea coloanei vertebrale
– Alte instrumente: răzuşă, ciocan cu mâner în formă de cârlig, cleşte pentru oase

Instrumente de explorat şi măsurat
– stilete de diferite grosimi şi lungimi
– sondă canelată, pentru explorarea diferitelor formaţiuni canaliculare (căi biliare, ureter, uretră etc.)
– catetere uretrale din metal şi cauciuc
– depărtător chirurgical
– lupă de mână
– instrumente pentru măsurat dimensiuni: centimetru panglică, riglă metalică (30-50 cm), compas pentru măsurarea diametrelor (craniene, pelviene)
– cântare: balanţe pentru organe, cântar pentru cadavre
– vase gradate de 100, 500 şi 1000 ml capacitate

Instrumente acesorii
– măsuţă pentru instrumente şi măsuţă (placă) pentru secţionarea organelor
– suport triunghiular de lemn sau din placă de aluminiu care este aşezat sub ceafa sau regiunea scapulară a cadavrului
– lingură cu coadă (polonic)
– tăvi smălţuite (inox)
– diferite seringi
– dispozitiv pentru fotografierea organelor
– diferite recipiente cu soluţii fixatoare (formol) pentru păstrarea organelor şi fragmentelor de organe
– Instrumentar pentru examinări bacteriologice: ansă de secreţie şi spatulă metalică sterilizabile prin încălzire la bec Teclu sau cu spirt, diferite medii de cultură

În timpul necropsiei instrumentele necesare sunt aşezate pe măsuţa de instrumente, care se găseşte lângă cadavru, pe masa de necropsie.

Măsuri de protecţie contra infecţiilor

Sala de necropsie este un mediu infectat. Intrarea este permisă numai în haină de protecţie, iar la părăsirea săliii este necesară spălarea şi dezinfectarea mâinilor, chiar dacă nu s-au atins organele sau instrumentele. Se evită strîngerea de mână cu persoanele care vin în sala de necropsie. Fumatul este interzis.

Medicul, autopsierul şi studenţii care execută necropsia voe purta haine de protecţie speciale:
– halat chirurgical
– sorţ de cauciuc, muşama sau material plastic
– mănuşi de cauciuc şi de aţă
– bonetă
– galoşi de cauciuc
– în cazuri excepţionale, ca de ex. la necropsia cazurilor de turbare, se utilizează mască şi ochelari de protecţie.

În cursul necropsiei se menţine curăţenia perfectă pe masa de necropsie şi măsuţa pentru instrumentar. Sîngele şi diferitele secreţii se îndepărtează permanent, prin spălare de pe masă, instrumente şi mănuşi. Transportul organelor la o altă masă sau la cântar se face numai cu o tavă, pentru evitarea picurării de sânge.

În cazul necropsiei celor decedaţi în boli infecţioase, măsurile preventive sunt mai severe. În cursul necropsiei masa, instrumentarul şi mănuşile vor fi dezinfectate permanent cu ajutorul unei soluţii de cloramină (1 tabletă la 1 litru de apă), sau de bromocet (soluţie apoasă de 1%). Studenţii nu participă efectiv la necropsia acestor cazuri.

Dacă în cursul necropsiei mănuşa de cauciuc se găureşte, se întrerupe necropsia, se schimbă mănuşa, după ce prealabil mâna a fost spălată şi dezinfectată.

După necropsie, masa şi instrumentarul se vor spăla şi dezinfecta cu soluţii puternic dezinfectante. După necropsia cazurilor de boli infecţioase, instrumentarul se va steriliza în etuvă sau prin fierbere timp de 20-30 minute.

În caz de rănire necropsia se întrerupe, se spală mâna şi prin comprimarea în jurul rănii se elimină cât mai mult sânge pentru îndepărtarea eventualelor impurităţi. Rana se dezinfectează şi se pansează. În cazul rănirilor mai mari este necesară toaleta chirurgicală a plăgii, eventual administrarea de antibiotice, ser antitetanic, etc.

Principiile de bază ale necropsiei

Necropsia se efectuează la 24 ore de la constatarea morţii. Cînd există un interes ştiinţific sau urmează şă fie recoltate organe pentru transplantare necropsia va fi efectuată la 1-2 ore după deces. Unele date demonstrează posibilitatea efectuării culturilor de ţesuturi din rinichi, splină, ficat, muşchi etc. chiar după 24-96 ore de la instalarea morţii. Astfel cadavrul nu trebuie privit ca un material degradat, inapt pentru metodele moderne de investigaţii (Ambrose).

Necropsia anatomopatologică trebuie să fie sistematică şi completă, cuprinzând examinarea celor trei cavităţi mari ale organismului: craniul, cavitatea toracică şi abdominală. Membrele, articulaţiile, oasele, coloana vertebrală etc. se examinează numai atunci , cînd particularităţile cazului impun aceasta.

Lucrând ordonat, sistematic, fără omisiuni ireparabile, necropsia se poate face complet în circa două ore.

Necropsia propriu-zisă este precedată de examenul extern prin inspecţie şi palpare. După deschiderea unei cavităţi (torace, abdomen) se examinează poziţia, limitele, respectiv raporturile anatomice ale organelor (situs toracic, situs abdominal) după care se trece la scoaterea lor.

La scoaterea organelor se poate proceda în două feluri:
– Păstrând legăturile anatomice dintre ele (metoda Rokitansky) sau
– Întrerupând legăturile anatomice şi scoaterea izolată a organelor (metoda Wirchow)

Metoda corectă urmărită urmăreşte ambele procedee. Unele organe se scot separat, altele în bloc (de ex. organele gâtului, ale micului bazin, etc). Tehnica de necropsie este numai o metodă care serveşte un scop bine definit, şi anume evidenţierea modificărilor patologice. Din acest motiv ea nu trebuie aplicată mecanicist, ci individualizat, luându-se în considerare particularităţile fiecărui caz. Metodologia se poate modifica oricând pe parcursul necropsiei, dacă situaţia impune aceasta.

Organele scoase- izolat sau în bloc se examinează cu ochiul liber şi prin palpare, iar la nevoie se poate utiliza şi lupa. Numai după acest examen macroscopic se trece la secţionarea lor, urmărind obţinerea suprafeţelor cât mai mari. Organele cavitare sau tubulare se deschid cu foarfeca, întotdeauna în direcţia circulaţiei, respectiv înaintării conţinutului lor.

Secţionarea şi examinarea complexelor de organe (organele gâtului, abdomenului şi micului bazin) se face după următoarea succesiune:
– organele aparatului circulator
– organele aparatului respirator
– organele aparatului digestiv
– organele aparatului excretor, secretor
– organele genitale

În cazul organelor pereche, din motiv mnemotehnic, se recomandă scoaterea şi examinarea mai întâi a celui stâng, apoi a celui din partea dreaptă.

Rezultatele necropsiei depind în primul rând de aplicarea corectă şi adecvată a tehnicii. Orice scăpare sau greşeală de tehnică este ireparabilă, deoarece necropsia nu poate fi reluată de la început. Cine minimalizează tehnica, minimalizează implicit rezultatele necropsiei, adică interpretarea cazului. (Crăciun). Este foarte important, ca orice manoperă din cursul necropsiei şă fie executată sub control vizual şi palpator direct.

Din motive estetice (cadavrele se predau aparţinătorilor) se vor evita acele secţiuni sau intervenţii care produc diferite deformări, mai ales în acele părţi care rămân descoperite după îmbrăcarea cadavrului.

Descrierea organelor

Descrierea macroscopică a organelor şi leziunilor trebuie să fie copletă, exactă şi amănunţită. Descrierea se face într-un limbaj simplu şi clar, se vor evita interpretările şi diagnosticele.

Atunci când există posibilitatea dictării protocolului chiar în timpul necropsiei, descrierea se va face în ordinea în care s-a executat necropsia. Dacă protocolul se redactează ulterior, descrierea se face pe sisteme, respectiv aparate (sistemul nervos, endocrin, aparatul cardio-circulator, respirator, digestiv etc.)

În cazul organelor pereche, dacă cele două organe sunt asemănătoare, se descrie numai unul (de obicei cel stâng), la celălaltul se menţionează doar că are aspect identic.

Caracterele macroscopice ale organelor şi ale diferitelor leziuni se descriu în următoarea succesiune:
– poziţia (raporturile anatomice)
– dimensiunile, greutatea în grame
– suprafaţa: seroasa, capsula, marginile, mucoasa
– culoarea, luciul, transparenţa
– consistenţa
– elasticitatea, friabilitatea
– conţinutul
– structuri particulare: desen lobular, fascicular, folicular, schelet conjunctiv, etc Descrierea acestor caractere se face într-o anumită ordine: de sus în jos, dinainte spre înapoi, de la suprafaţă spre profunzime.

Se descrie mai întâi suprafaţa organului, apoi suprafaţa de secţiune, respectiv straturile peretelui şi suprafaţa internă în cazul organelor cavitare.

Poziţia şi raporturile anatomice ale organelor se descriu la examinarea situsului toracic şi abdominal.

Dimensiunile se dau în centimetri (milimetri) sau comparându-le cu: boabe de linte, mazăre, fasole, alună, nucă, ouă, măr, palma, cap de copil etc.

Consitenţa organelor se detrmină prin palpare, iar în cazul rinichiului prin ruperea parenchimului.

Culoarea organelor depinde de: culoarea lor proprie, conţinutul de sânge şi prezenţa unor substanţe care au culoare proprie (pigmenţi, grăsime).

În descriere se indică de obicei mai multe culori care intră în componenţa culorii

ţesutului (de ex. cenuşiu-galben, roşu-maroniu, brun-gălbui, etc).

Conţinutul unui organ parenchimatos (ex. plămân) se examinează prin comprimarea suprafeţei de secţiune între muchia cuţitului şi mâna, respectiv prin raderea suprafeţei de secţiune cu tăişul cuţitului, în cazul splinei.

În cazul organelor cavitare se descrie organul în întregime, aspectul peretelui, cavitatea şi conţinutul.

Caracterle conţinutului se descriu în următoarea ordine:

Conţinutul cavităţilor seroase şi a organelor cavitare se scoate cu lingura cu coadă şi se adună într-un vas gradat, pentru determinarea cantităţii şi caracterului.

Ca reguli general valabile în descriere trebuie să reţinem următoarele:
– aspectul şi structura normală se descriu sumar
– modificările patologice se descriu amănunţit şi exact
– se descriu numai constatările pozitive şi numai excepţional cele negative. Astfel dacă în diagnosticul clinic figurează o leziune, care la necropsie nu a fost găsită, este bine ca în protocolul de necropsie să fie consemnată acest lucru.

Protocolul de necropsie

Protocolul de necropsie este un document medical fundamental, având în valoare stiinţifică deosebită.

Protocolul de necropsie se compune din 4 părţi principale:

1. preambul
2. partea descriptivă
3. diagnosticul anatomopatologic
4. concluzii

Preambulul

conţine datele personale ale decedatului

Numele, vârsta, sexul. Ocupaţia de bază, domiciliul

Data internării, data şi ora decesului, data necropsiei şi diagnosticul clinic

Partea descriptivă

Conţine descrierea macroscopică a organelor, respectiv modificările patologice şi rezultatele examinărilor complementare: histopatologice, bacteriologice, parazitologice, serologice, biochimice etc.

Partea descriptivă poate fi întregită la nevoie cu schiţe, desene şi fotografii.

Diagnosticul anatomopatologic

Rezumă datele consemnate în partea descriptivă. În diagnostic trebuie să figureze toate leziunile, dar în ordinea importanţei lor şi a legăturilor patogenetice dintre ele.

Diagnosticul anatomopatologic se formulează ăn următoarea succesiune:

a. diagnosticul bolii de bază (leziune care în mod nemijlocit sau prin urmările ei a dus la evoluţia letală)
b. diagnosticul bolilor secundare (enumerate în ordinea importanţei lor sau pe sisteme)
c. alte modificări

Concluzii

Pe baza datelor clinice şi anatomopatologice, se face o sinteză (epicriză) cu privire la evoluţia bolii, apariţia complicaţiilor şi mecanismului morţii (tanatogeneză). În această parte a protocolului se pot sublinia şi unele constatări negative şi se pot face chiar presupuneri.

Pe baza legislaţiei şi a dispoziţiilor Ministrului Sănătăţii, la sfârşitul protocolului se face o confruntare a diagnosticului clinic, cu cel anatomopatologic. Neconcordanţele pot fi de natură:

– nozologică (de ex. în loc de tuberculoză pulmonară, carcinom bronhopulmonar)
– etiologică (de ex. în loc de meningită tuberculoasă, meningită pneumococică)
– de localizare (de ex în loc de tumoră a capului pancreasului, tumoră retroperitoneală)
– a complicaţiilor finale (de ex. în loc de infarct miocardic, trombembolie pulmonară)

Schema privind formularea concluziilor se poate rezuma astfel:

1. scurt istoric al bolii
2. boala de bază (etiologie, evoluţie, complicaţii)
3. boli secundare (legătura lor cu boala de bază)
4. cauza directă a morţii (tanatogeneza)
5. confruntarea anatomoclinică (concordant, neconcordant, natura neconcordanţelor)

Partea specială
1. A. Examenul extern General
  
  Special
2. B. Examenul intern
  
  Necropsia capului
  
  Necropsia coloanei vertebrale Deschiderea toracelui şi abdomenului Necropsia organelor toracelui Necropsia organelor abdominale Necropsia extremităţilor
  
  Necropsia nou-născuţilor
3. C. Examinări complementare
  
  Anexă: Tabele cu greutatea şi dimensiunile organelor Formular pentru cerere de necropsie
  
  Modele de protocoale de necropsie
  
  Pregătirea necropsiei
  
  Înainte de necropsie se va identifica cadavrul, şi în mod obligatoriu se vor studia datele din foaia de observaţie clinică, respectiv din cererea de necropsie complectată de medicul curant.
  
  Identificarea urmăreşte stabilirea datelor personale ale cadavrului, confruntând datele din cererea de necropsie cu cele de pe biletul care se găseşte pe cadavru (numele, prnumele şi serviciul de unde provine). Această verificare este necesară pentru a se evite posibilitatea necropsierii, din eroare, a unui alt cadavru
  
  Studierea foii de observaţie clinică permite ca, pe baza datelor clinice, de laborator şi a evoluţiei bolii, medicul anatomopatolog, înaintea executării necropsiei, să se orienteze asupra unor diagnostice clinice, respectiv asupra căror organe şi leziuni trebuie concentrată atenţia şi ce fel de examinări complementare trebuiesc făcute.
  
  Datele referitoare la identitatea cadavrului şi datele clinice se înregistrează în registrul de necropsie înainte de începerea autopsiei. Rubricile privind leziunile care se pun în evidenţă în timpul necropsiei se completează după efectuarea ei.
  
  Necropsia antomo-patologică se compune din două părţi princioale: examenul extern
  
  şi examenul intern.
  1. A. Examenul extern
    
    Examenul extern are drept scop identificarea cadavrului şi descrierea tuturor modificărilor intravitale şi postmortale, vizibile cu ochiul liber şi palpabile. Examenul extern cuprinde: examenul extern general şi special.
    
    Examenul extern general
    
    Se vor descrie datele generale ale cadavrului:
    - – sexul, talia
    - – starea de nutriţie
    - – culoarea şi aspectul tegumentului
    - – semnele morţii (modificările postmortale)
    Semnele mor'ii Paloarea cadaverică (pallor mortis)
    
    După oprirea circulaţiei sanguine, sub acţiunea forţei de gravitaţie, sângele se acumulează în părţile declive ale organismului (lividităţi cadaverice), cele situate mai sus devin palide.
    
    Petele (lividită'ile) cadaverice (livores mortis)
    
    Apar datorită acumulării sângelui în părţile declive. Sunt de două feluri: pete hipostatice şi de imbibiţie. Cele hipostatice apar la 3-5 ore de la moarte şi se prezintă ca pete confluente de culoare violacee, ce dispar la presiune şi reapar după încetarea presiunii. Localizarea lor variază după poziţia cadavrului. În decubit dorsal ele apar pe faţa posterioară şi părţile laterale ale trunchiului, gâtului şi membrelor, cu excepţia zonelor de sprijin, unde pielea este apăsată prin contactul cu planul dur al mesei. La secţionare, din vasele dermului şi hipodermului se elimină picături de sânge, care dispar la spălare.
    
    Petelede imbibiţie apar în urma imbibării ţesuturilor cu hemoglobină, care rezultă din descompunerea hematiilor (hemoliză postmortală). Ele apar după 1-2 zile, au contur şters, culoare violacee şi nu dispar la presiune, iar la secţionare ţesuturile apar colorate difuz în roz. Dacă imbibiţia este mai exprimată în peretele vaselor mari şi mijlocii se realizează un desen vascular bine vizibil. Apariţia lor depinde de temperatura mediului înconjurător.
    
    Petele cadaverice trebuie diferenţiate de hemoragii, respectiv echimoze şi sufuziuni. Acestea au contur net, culoare violacee închisă, nu dispar la presiune, iar la secţionare ţesuturile conţin sânge coagulat, care nu se spală.
    
    Răceala cadaverică (algor mortis)
    
    În condiţii obişnuite, răcirea se face treptat, temperatura cadavrului scăuând în medie cu 1 grad pe oră, până ce ajunge la temperatura mediului ambiant. Există însă factori carte încetinesc sau accelerează răcirea cadavrului.
    
    Rigiditatea şi relaxarea cadavrului (rigor et relaxatio mortis)
    
    Rigiditatea apare după o perioadă scurtă (2-4 ore) de la relaxarea postmortală a muşchilor şi începe de la muşchii masticatori, extinzându-se apoi treptat la muăchii cefei, membrelor superioare, toracelui, abdomenului, membrelor inferioare. Rigiditatea se generalizează după 12-24 ore de la deces. Rigiditatea cadaverică învinsă prin forţă nu se mai restabileşte. Dispariţia rigidităţii respectiv relaxarea se produce după 48-72 ore de la deces în aceeaşi ordine în care s-a instalat rigiditatea (legea NYSTEN).
    
    Pete de putrefac'ie (putrefactio)
    
    Apar după 24-48 ore de la moarte, în părţile inferioare ale abdomenului, în fosele iliace, acolo unde intestinele sunt mai apropiate de tegumente. Ele au culoare verzui- murdară, verzui-brună. Pe secţiune miros de putrefacţie. Culoarea lor se datorează formării sulfmethemoglobinei în ţesuturi.
    
    Pete de exica'ie
    
    Se văd pe buze, scleră, cornee, pe scrot sau în teritoriile expuse unei traumatizări postmortale. Apar sub forma unor zone pergamentate, bine delimitate de culoare cafenie, cu margini nete, netumefiate şi lipsite de semne vitale.
    
    Examenul extern special (sistematic)
    
    După descrierea celor de mai sus, se trece la examinarea amănunţită, prin inspecţie şi palpare, a tuturor modificărilor patologice ale capului, gâtului, toracelui, abdomenului, organelor genitale, membrelor. Examinarea se face de sus în jos, din exterior spre interior, consemnând localizarea şi caracterele tuturor leziunilor, urmelor de intervenţii medicale (injecţii, plăgi chirurgicale, etc) şi ale eventualelor leziuni traumatice.
    
    Succesiunea examinării şi descriereii
    
    Capul: părul, fruntea, ochii ( conjunctiva bulbară şi palpebrală, sclera, pupilele, irisul), sprâncenele, nasul: nările, gura: buzele, mucoasa bucală, dantura, limba, faţa, urechea externă: pavilionul urechii, conductul auditiv extern
    
    Gâtul: simetria, limfonoduli, tiroida
    
    Toracele: forma, unghiul rebordului costal, spaţiile supra şi infraclaviculare, glanda mamară,
    
    Fosele axilare: limfonoduli
    
    Abdomenul: nivelul faţă de torace, flexura inghinală, (limfonoduli, hernii), pilozitatea pubiană
    
    Organele genitale externe: penisul, scrotul (testicolele), orificiul uretral, vulva, vestibulul vaginal: mucoasa, secreţie
    
    Perineul: orificiul anal Spatele: coloana vertebrală
    
    Membrele superioare şi inferioare, modificări patologice, urme de injecţii
    
    Leziunile vor fi descrise în următoarea ordine
    
    Numărul: unice, multiple, conglomerate, etc
    
    Localizarea: regiunea anatomică, distanţa leziunii de la una sau două puncte anatomice fixe.
    
    Forma, precum şi alte caracteristici, cum ar fi: direcţia, mărimea, marginea, vecinătatea leziunii, nivelul ei faţă de vecinătate, suprafaţa, culoarea, consistenţa şiaspectul pe suprafaţa de secţiune
    
    Denumiri utilizate pentru leziunile elementare ale pielii
    
    Modificări de culoare
    
    Hiperemie localizată: erupţie, eritem, exantem, halou Hiperemie generalizată: eritrodermie
    
    Hemoragii: peteşii, purpură, sufuziune, echimoză, hematom
    
    Tulburări de pigmentaţie
    
    Hiperpigmentări localizate: efelide, nev pigmentar Hiperpigmentări generalizate: melanoză, melanodermie Hipopigmentări localizate: leucodermie, vitiligo Hipopigmentări generalizate: albinismî
    
    Surplus de ţesuturi
    
    papulă, micropapulă, lichen, papilom, verucozitate, tuber, tubercul, nodozitate, tumoare
    
    Exsudaţie
    
    veziculă, bulă, flictenă, pustulă, crustă, chist, pseudochist, edem, anasarcă
    
    Întreruperi de continuitate
    
    : excoriaţie, rană, plagă, contuzie, eroziune, ulcer, fisură
    
    Descuamare patologică
    
    : scuamă, scuamă pitiriaziformă, scuamă lamelară, keratoză
    
    Modificări în ţesutul conjunctiv
    
    : cicatrici, atrofie cicatriformă
  2. B. Examenul intern

Examenul intern constă, de obicei, din examinarea şi necropsia organelor din cutia craniană, cavitatea toracică şi abdominală. Necropsia membrelor şi a coloanei vertebrale se face numai în cazuri excepţionale.

I. Necropsia capului

1. Deschiderea craniului Secţionarea şi decolarea pielii

Secţionarea muşchilor temporali Ferestruirea şi decolarea boltei craniene Necropsia durei mater

2 Scoaterea creierului
1. 3. Necropsia bazei craniului Secţionarea sinusurilor venoase Scoaterea şi necropsia hipofizei Deschiderea cavităţii timpanice
  
  (deschiderea cavităţilor paranazale)
2. 4. Necropsia creierului
  
  examinarea leptomeningelui şi a vaselor de la baza creierului secţionarea creierului: metoda Fischer-Pitres
  
  metoda Virchow
  1. 1. Deschiderea craniului
    
    Sec'ionarea pielii capului şi decolarea ei
    
    Poziţie: cadavrul este în decubit dorsal, sub regiunea cervico-nuchală se introduce un suport de lemn sau aluminiu triunghiular.
    
    Tehnică:
    - – Cu ajutorul unui piaptăn sau cu dosul cuţitului mic se departajeză părul, urmărind linia de secţionare viitoare.
    - – Secţionarea pielii se începe de la procesul mastoidian stâng, trece prin vertex (creştet) şi se continuă până la procesul mastoidian drept. Cuţitul mic cu care se secţionează este puternic strâns în palmă şi se secţionează în întreaga lor grosime toate ţesuturile moi (pielea, galea aponeurotică, pericraniul) până la os
    - – Urmărind marginile de secţionare – mai ales cea posterioară în dreptul liniilor temporale, unde aderenţa tegumentară este mai pronunţată- se eliberază lamboul cutanat, prin introducerea progresivă a lamei cuţitului
    - – Se prinde cu ajutorul unui tifon lamboul anterior parţial decolat şi se răsuceşte prin întoarcere peste degete. Printr-o mişcare energică în direcţia frontală se trage până la decolarea totală. La nivelul conductului auditiv extern (urechea externă) arcadele sprâncenoase şi glabela, decolarea va fi completată cu ajutorul cuţitului mijlociu
    - – Lamboul posterior (care este mai aderent) se apucă cu mîna stângă (cu tifonul) şi decolarea se efectuează cu ajutorul cuţitului mijlociu până la nivelul protuberanţei occipitale externe. Lamboul astfel decolat, va fi răsfrânt în regiunea nuchală şi fixat de suportul de lemn.
    - – Linia de secţionare va ocoli leziunile cutanate existente.
      - – grosimea tegumentelor, conţinutul lor sangvin
      - – leziunile patologice ale tegumentelor şi ale părţilor moi (hemoragii, edem, inflamaţie)
      Se descriu:
      
      Tegumentele au grosime medie, ţesutul conjunctiv dermal anterior este palid, în regiunea nuchală este de culoare palid-violacee, bogat în sânge.
      
      În condiţii obişnuite se constată:
      
      Sec'ionarea muşchilor temporali
      
      Tehnică:
    - – muşchii temporali sunt secţionaţi până la os prin incizii ce urmăresc linia de ferăstruire a oaselor craniene. Lambourile musculare se decolează, în sus şi jos, de pe suprafaţa osoasă cu ajutorul cuţitului mijlociu.
    - – Decolarea muşchiilor temporali se poate efectua şi sub forma unui lambou unic.
      
      Lamboul muscular va fi decolat înspre jos, până la arcul zigomatic.
      - – gradul de dezvoltare al muşchilor, simetria, consistenţa şi culoarea lor
      - – conţinutul sangvin şi de lichid interstiţial
      Se descriu:
      
      Muşchii temporali au grad obişnuit de dezvoltare, sunt simetrici, au o culoare roşiatică cu conţinut sangvin
      
      şi interstiţial redus.
      
      În condiţii obişnuite se constată:
      
      Ferestruirea şi decolarea boltei craniene
      
      Tehnică:
    - – linia de ferestruire urmăreşte planul orizontal ce trece cu 1 lat de deget deasupra arcadelor sprâncenoase, lateral şi paralel cu arcurile zigomatice, iar posterior prin protuberanţa occipitală externă. Scuama osului frontal va fi ferestruită înaintea suturii coronare urmărind un plan oblic. Cele două planuri se întâlnesc la nivelul scuamei osului temporal formând un unghi obtuz. Această tehnică facilitează montarea craniului după necropsie şi împiedică modificările ulterioare (deplasarea osului). Se recomandă creionarea liniei de ferestruire.
    - – Bolta craniului se fixează cu mâna stângă învelită în prosop sau prin apucarea lambourilor cutanate. Ferestruirea începe la nivelul osului frontal (anterior) continuându-se lateral spre stânga şi dreapta. Cele două direcţii şi linii se întâlnesc posterior. Ferăstrăul va fi manevrat cu o intensitate uniformă, fără apăsarea excesivă, folosind întreaga suprafaţă a lamei.
    - – Prima dată se urmăreşte o linie superficială, care realizează un şanţ şi care va servi pentru ferestruirea profundă interesând în totalitatea grosimea oaselor craniene. Ferestreul trece prin lama osoasă externă, apoi prin spongioasa- medulară osoasă (apar fragmente roşiatice moi de măduvă osoasă roşie), ulterior prin lamina vitrea (oase diploice). Scăderea rezistenţei la ferestruire, schimbarea
      
      tonalităţii zgomotului semnalează secţionarea osului. În teritoriile laterale şi posterioare feresterul va fi ţinut în aşa numită poziţie de baionetă. Este de recomandat orientarea pânzei ferestreului cu ajutorul degetului mare al mâinii stîngi. Se va evita pătrunderea profundă cu ferestreul (ceea ce poate provoca rupturi durale, dilacerare cerebrală şi meningiană.
    - – Se introduce lama daltei în T în breşa osoasă ferestruită la nivelul osului frontal şi occipital (pe linia mediană). Se răsuceşte mânerul, ca o cheie, se îndepărtează calota şi se eliberează dura mater. Se va evita forţarea osului neferestruit (fisurile ce apar pot crea dificultăţi de interpretare, fiind greu diferenţiabile de leziunile intravitale).
    - – Calota se prinde cu ajutorul tifonului la nivelul polului frontal şi se decolează în întregime de dură în direcţie occipitală.
    - – Există stări particulare care necesită tehnică specială:
    - – Dacă dura mater aderă puternic de suprafaţa endoosoasă (mai ales la copii şi în unele stări patologice) ea va fi îndepărtată împreună cu osul. Dura va fi secţionată cu foarfeca urmărind linia de ferestruire. Anterior şi posterior pe linia mediană se secţionează coasa creierului (falx cerebri).
    - – Dacă există aderenţe între substanţa cerebrală, dură sau suprafaţa endostală, creierul va fi scos din cavitatea craniană împreună cu bolta, nervii cranieni fiind secţionaţi conform tehnici descrise la autopsia creierului.
    - – La nou-născuţi ruptura coasei creierului şi a cortului cerebelos este frecventă, în urma lor se produc hemoragii intracraniene. Din aceste considerente se evită secţionarea acestor formaţiuni, precum şi a sinusurilor venoase (vezi autopsia nou-născutului).
      - – forma craniului (lung, scurt), datele metrice: circumferinţa 50-60 cm, lungimea 18 cm, diametrul transversal 13-15 cm.
      - – Grosimea oaselor craniene: frontal 3-6 mm, temporal 2-3 mm, occipital 8-10 mm
      - – Transparenţa osoasă (îngroşări subţieri)
      - – Grosimea, culoarea densitatea măduvei osoase
      - – Aderenţa durei mater de suprafaţa endostală
      Se descriu:
      
      Linia de ferestruire a oaselor craniene În condiţii obişnuite se constată:
      
      Circumferinţa craniului este de … cm, lungimea de … cm, diametrul transvers de … cm. Grosimea oaselor craniene este de … mm frontal, … mm temporal şi de … mm occipital. Diploe proporţională de culoare roşiatică. Dura mater aderă uşor de suprafaţa endostală.
      
      Necropsia durei mater
      
      Tehnică:
    - – cu ajutorul unui bisturiu se secţionează sinusul sagital superior
    - – în regiunea temporală, corespunzător liniei de ferestruire se ridică dura mater cu ajutorul unei pense. Se face o breşă prin care se secţionează cu ajutorul unui foarfeci până la punctul median anterior şi posterior (atât pe partea stângă cât şi pe cea dreaptă)
    - – Dura este ridicată de pe emisferele cerebrale. Cu o foarfecă se pătrunde în şanţul interemisferic frontal şi se secţionează coasa creierului întinsă
    - – Dura este decolată prin tracţiune antero-posterioară, venele emisare sinusului sagital superior se rup uşor în timpul acestei manevre
      
      Se abordează o tehnică specială în următoarele cazuri:
    - – Dacă dura este foarte aderentă de substanţa cerebrală se secţionează doar părţile libere ale durei, restul rămâne împreună cu creierul
    - – Dacă se constată tromboza sinusului sagital superior, sau există un hematom subdural, se recomandă secţionarea durei pe linia paramediană (la 2 cm lateral de sinusul sagital superior). Ridicarea lamboului secţionat permite o examinare bună a vaselor venoase afluente.
      - – dimensiunile sinusului sagital superior şi conţinutul său
      - – grosimea, aspectul, culoarea durei mater, aderenţa ei de suprafaţa endostală sau de creier.
      Se descriu:
      
      Sinusul sagital superior este proporţional dimensionat, are conţinut sangvin lichid, precum şi mici cheaguri postmortale de culoare roşie. Grosimea durei este obişnuită şi este uşor aderentă de oase şi creier.
      
      În condiţii obişnuite se constată:
  2. 2. Scoaterea creierului
    
    Tehnică:
    - – cu mâna stângă se ridică uşor lobii frontali, se rup filetele orfactiv şi se ridică bulbii olfactivi
    - – Sub control vizual se secţionează cât mai aproape de suprafaţa osoasă următoarele formaţiuni: nervii optici, arterele carotide interne, infundibulul hipofizar şi nervii oculomotori
    - – Creierul este ţinut în palma stângă şi se trage spre înapoi şi jos. În urma acestei manevre corturile cerebeloase se întind şi vor fi secţionate cât mai aproape de marginea stâncii temporalului (secţionarea se execută bilateral)
    - – Creierul se lasă şi mai mult în jos şi se secţionează următoarele formaţiuni: nervii trochelar, trigemen, abducens, facial, acustico-vestibular, glosofaringian, vag, accesor. Aceste formaţiuni se află sub tensiune şi se întind ca nişte coarde albicioase
    - – În acest moment creierul este fixat doar de nervul hipoglos, arterele vertebrale şi măduva spinării. Aceste formaţiuni se secţionează cu cuţitul introdus cât mai profund prin gaura occipitală spre canalul rahidian.
    - – Cu ajutorul degetelor arătător şi mijlociu ale mâinii drepte se luxează cerebelul din fosa cerebelară şi întregul creier se prinde în palma mâinii stângi. Creierul este aşezat cu baza în jos pe o tavă de lemn. Se evită dilacerarea substanţei cerebrale
    - –
      
      Secţionarea sinusului sagital superior (A) şi secţionarea circulară a durei mater (B)
      
      Scoaterea creierului
  3. 3. Necropsia bazei craniului
    
    Sec'ionarea sinusurilor venoase
    
    Tehnica:
    - – sinusul cavernos este abordat prin secţionarea la nivelul părţilor laterale ale şeii turceşti, folosindu-se un bisturiu. Cu acestă deschidere se evidenţiază şi ganglionul trigeminal (Gasser). Cu ajutorul vârfului de bisturiu se deschid în continuare sinusurile petroase superior şi inferior, sinusul sigmid şi sinusul transvers.
    - – Cu ajutorul unui tifon, prin smulgere, se decolează dura mater de pe suprafaţa bazei craniului (teritoriul anterior, posterior precum şi suprafeţele laterale), rămănând fixată numai pe linia mediană, la nivelul cristei galli, şeii turceşti şi a găurii occipitale.
      - – dimensionarea şi conţinutul sinusurilor venoase
      - – gradul de aderenţă a durei la endocraniu
      - – depresiunile şi proeminenţele endobazei
      Se descriu:
      
      Sinusurile venoase de la endobază au dimensiuni obişnuite, în lumenul lor se găseşte sânge şi chiaguri sangvine postmortale. Dura mater aderă uşor de suprafaţa endostală.
      
      În condiţii obişnuite se constată:
      
      Necropsia hipofizei
      
      Tehnică:
    - – cu ajutorul unei pense cu dinţi se prinde diafragmul şeii turceşti care se secţionează circular cât mai aproape de inserţia sa de suprafaţa osoasă.
    - – Procesele clinoide posterioare se rup cu ajutorul unei dălţi orientate antero- postrior
    - – Hipofiza se enuclează cu ajutorul unui vârf de bisturiu. Se evită manevrele brutale, care determină alterarea hipofizei.
      
      Hipofiza poate fi scoasă şi odată cu creierul: mai întâi se secţionează ţesutul conjunctiv perihipofizar, apoi cu ajutorul unei sonde butonate se mobilizează glanda
      - – Dimensiunile, greutatea hipofizei (la adult 0,5- 1 g)
      - – forma, aspectul macroscopic pe suprafaţa de secţiune.
      Se descriu:
      
      Hipofiza este de dimensiuni şi greutate obişnuită.
      
      În condiţii obişnuite se constată:
      
      Necropsia cavită'ilor timpanice
      
      Tehnică:
    - – lama unei dălţi este aşezată imediat lateral de eminenţa arcuată sub un unghi de 45o. Tegmenul timpanic se rupe în urma unei lovituri cu ciocanul de fier
    - –
      - – dimensiunile şi conţinutul cavităţilor timpanice
      - – grosimea şi vascularizaţia mucoasei timpanice
      - – descrierea oscioarelor şi membranei timpanice
      Se descriu:
      
      Cavităţile timpanice proporţional dimensionate, conţin aer, mucoasa este subţire, lucioasă, roz-palidă. Oscioarele şi membrana timpanică indemne.
      
      În condiţii obiţnuite se constată:
      
      Necropsia sinusurilor paranazale şi a orbitei
      
      Se face numai în cazuri excepţionale, când se suspectează leziuni cu aceste localizări.
      
      Tehnica:
    - – sinusurile frontale se deschid dinspre cavitatea craniană (au dimensiuni variabile, la copii de obicei lipsesc)
    - – sinusul sfenoidal se deschide prin dăltuirea şeii turceşti.
    - – Sinusul etmoidal se deschide prin îndepărtarea lamei cribriforme
      
      Cavităţile orbitale se deschid prin îndepărtatrea peretelui osos superior. Globii oculari pot fi îndepărtaţi şi pe cale anterioară
      - – dimensiunile şi conţinutul sinusurilor paranazale
      - – grosimea şi vascularizaţia mucoasei
      Se descriu:
      
      Sinusurile sunt proporţional dimensionate, mucoasa este lucioasă, de culoare roz-palidă.
      
      În condiţii obişnuite se constată:
  4. 4. Necropsia creierului
Examianrea leptomeningelui şi a vaselor de la baza creierului

Tehnică:
- – creierul se aşează cu baza în jos. Se examinează leptomeningele. Prin destindere se lărgeşte uşor fisura interemisferică. Cu ajutorul unei pense sau a degetelor se decolează leptomeningele. Această decolare va fi parţială şi circumscrisă, pentru a permite o prelucrare şi evaluare histopatologică ulterioară a leptomeningelui împreună cu creierul. Se examinează granulaţiunile Pacchioni, apoi girusurile şi şanţurile intergirale.
- – Creierul se întoarce cu baza în sus. Se examinează leptomeningele de la bază, apoi arterele (traiectul, ramificaţiile, pertele vascular, conţinutul, diametrul)
  
  urmărind ramificaţiile emisferice şi lobare (anevrisme). După ridicarea lobilor temporali se urmăreşte şanţul sylvian. Se examinează polul lobilor temporali, tonsilele cerebeloase, precum forma şi situsul trunchiului cerebral (eventuale semne de angajare)
  - – grosimea, transparenţa, suprafaţa, vascularizaţia, aderenţa leptomeningelui.
  - – Traiectul, diametrul, grosimea, conţinutul (trombi) arterelor de la baza creierului.
  Se descriu:
  
  Leptomeningele este subţire, cu vascularizaţie obişnuită. Se decolează uşor fără pierdere de ţesut cerebral. Traiectul arterelor de la baza creierului este obişnuit, peretele vaselor subţire, conţin sânge şi cheaguri postmortale. Desenul giral este obişnuit, girusurile sunt uşor proeminente, şanţurile intergirale proporţional dimensionate.
  
  În condiţii obişnuite se constată:
  
  Sec'ionarea creierului
  
  Se preferă secţionarea creierului după o prealabilă fixare în formol 10%, timp de 4-10 zile.
  
  Creierul este aşezat pe o tavă de lemn cu baza în sus, polul frontal fiind aşezat la dreapta, trunchiul cerebral la stânga.
  1. a.) Metoda Fischer-Pitres
    
    Tehnică
- – se efectuează secţiuni frontale paralele şi succesive la următoarele nivele
  - – imediat înapoia bulbilor olfactivi (1)
  - – înaintea chiasmei optice (2)
  - – prin corpii mamilari (3)
  - – înaintea puntelui (4)
  - – se secţionează pedunculii cerebrali şi se îndepărtează cerebelul cu trunchiul cerebral
  - – prin mijlocul lobilor occipitali (5)
    
    De fiecare dată secţiunile executate vor fi complecte. Feliile de creier obţinute sunt aşezate pe o tavă de lemn, după care urmează examinarea lor atentă (aceste macrosecţiuni vor fi fixate după caz, în funcţie de alteraţie.)
    
    În continuare se secţionează cerebelul şi trunchiul cerebral:
- – Vermisul se secţionează sagital pe linia mediană (apare ventricolul IV şi arbor vitae)
- – Se secţionează apeductul sylvian
- – Emisfera stângă, apoi cea dreaptă a cerebelului este prinsă în palmna stângă şi este secţionată în plan orizontal. Se observă nucleul dinţat. Se execută câteva secţiuni spre linia median
- – Cerebelul este aşezat pe o tavă de lemn, având trunchiul cerebral în sus. Se decolează artera bazilară şi arterele vertebrale. Se efectuează secţiuni transversale la nivelul pedunculilor cerebrali, punte şi bulb
  
  Pentru prelucrarea neurohistopatologică detaliată se preferă fixarea în întregime a creierului, înaintea secţionării. După 1-3 zile se schimbă fixatorul. Secţionarea este posibilă după 4-10 zile. Pentru a uşura penetrarea fixatorului se recomandă deschiderea ventriculilor cerebrali laterali printr-o breşă efectuată prin corpul calos. Pentru urmărirea unor malformaţii congenitale (hidrocefalie) se recomandă introducerea fixatorului (50-100 ml) în ambele artere carotide interne şi fixarea ulterioară a creierului.
  
  Secţionarea creierului după metoda Fischer-Pitres
  1. b.) Metoda Virchow
  Secţionarea creierului se poate efectua şi după metoda recomandată de Virchow. Această tehnică are avantajul, că păstrează relaţiile anatomice dintre părţi.
  
  Poziţia: creierul este aşezat pe o tavă de lemn cu baza în jos şi cu trunchiul cerebral orientat spre autopsier.
  
  Tehnica:
- – Fisura interemisferică se lărgeşte cu ajutorul degetelor. Cuţitul mare se manevrează ca un arcuş, se secţionează corpul calos pe marginea sa superioară, deschizându-se astfel ventriculul lateral. Se evită secţionarea profundă, care ar putea leza ganglionii bazali
- – Lărgind spre anterior linia de secţionare se deschide cornul frontal al ventriculului lateral
- – Lărgind spre posterior linia de secţionare, se deschide cornul occipital
- – La fel se procedează şi cu emisfera dreaptă (prin schimbarea poziţiei creierului, sau a mâinii)
- – Cu mâna stângă se ridică corpul calos. Cuţitul orientat cu tăişul în sus se trece prin gaura interventriculară Monroe, şi se secţionează fornixul şi corpul calos. Columnele fornicale şi partea anterioră a corpului calos se răsfrânge spre anterior, partea posterioară spre posterior. În urma cestor manevre apar corpii cuadrigemeni şi epifiza
- – Se introduce cuţitul mare în linia de secţionare iniţială, orientată spre exterior şi inferior sub un unghi de 45o. Emisfera cerebrală se secţionează până la insulă (prin ganglionii bazali) păstrând legăturile corticale în zona marginală. Manevra se execută de ambele părţi. Creierul, datorită inerţiei se deschide ca o carte.
- – Se efectuează secţionări laterale paralele cu prima linie, păstrând de asemenea legăturile corticale periferice.
- – Cornurile Ammon se descoperă prin secţionarea substanţei albe în direcţia cornului inferior al ventricolului lateral. Manevra se execută bilateral.
- – La nivelul ganglionilor bazali se execută secţiuni longitudinale, paralele la 0,5 cm una de alta. Mâna stângă se plasează sub creier şi prin ridicarea ei se vizualizează suprafeţele de secţiune
- – Secţionarea cerebelului şi a trunchiului cerebral se execută ca şi în tehnica Fischer-Pitres
- – Dacă există leziuni traumatice speciale (împuşcare, corpuri străine) secţionarea creierului urmăreşte linia traumatică
  - – greutatea creierului (greutate medie la bărbaţi 1400 g, la femei 1300 g), dimensiunile (valori medii 16 x 13 x10 cm), simetria emisferelor
  - – grosimea corticalei (în medie 2 mm), uniformitatea ei, delimitarea dintre corticală şi substanţă albă, consistenţa, conţinutul sangvin şi de lichid interstiţial.
  - – Dimensiunile cavităţilor ventriculare cerebrale, conţinutul lor, suprafaţa internă, plexurile choroide
  - – Descrierea exactă a leziunilor constatate (localizarea, întinderea, culoarea, delimitarea, consistenţa, structura, conţinutul).
  Se descriu:
  
  Creierul este de 1400 g, cu emisfere simetrice, de consistenţa oului fiert, cu conţinut sangvin proporţional (sângele se prelinge pe suprafaţa de secţiune). Corticala este net delimitată de substanţa albă, uniformă, palidă de 2 mm grosime. Substanţa albă cerebrală este uniformă. Ventriculii cerebrali proporţional dimensionaţi, cu conţinut de LCR limpede în cantitate obişnuită. Plexurile coroide de culoare violacee, bine reprezentate. Ganglionii bazali, trunchiul cerebral, cerebelul cu structură asemănătoare.
  
  În condiţii obişnuite se constată:
  
  Edemul cerebral se traduce prin consistenţa mai moale a creierului, suprafaţa de secţiune accentuat luciosă, desenul vascular şters. Consistenţa creierului la nou- născut este moale (de consistenţa terciului).
II. Necropsia coloanei vertebrale şi a măduvei spinării

Se face numai în cazurile când există modificări patologice la acest nivel. Abordarea necroptică a coloanei vertebrale se poate face pe cale ventrală (anterioară) sau dorsală (posterioară).
1. a.) Necropsia coloanei vertebrale pe cale anterioară
  
  Această cale de abordare are avantajul că nu necesită secţionarea tegumentului în regiunea dorsală şi permite un acces mai uşor pentru ganglionii intervertebrali şi nervii spinali. Dezavantajul constă în faptul că există posibilitatea lezării a măduvei spinale.
  
  Poziţia: după autopsia trunchiului, coloana lombo-sacrată va fi săltată anterior cu ajutorul unui suport de lemn.
  
  Tehnica:
  - – pentru crearea unui spaţiu de acces se secţionează transversal discul intervertebral L3-L4
  - – cu ajutorul dălţii se secţionează arcurile vertebrei L3, după care se secţionează transversal următorul disc intervertebral, după care se eliberează şi se îndepărtează corpul vertebral
  - – Această manoperă se continuă succesiv în direcţie craniană, fiecare corp vertebral fiind îndepărtat separat.
  - – Coada de cal se secţionează transversal şi se ridică în sus, secţionând succesiv rădăcinile nervilor spinali Ganglionii intervertebrali pot fi preparaţi anatomic. Se pot elibera sau secţiona nervii inercostali. Se evită manevrarea manuală sau cu pensa a măduvei spinării
  - – O altă tehnică abordează anterior pe linia mediană corpurile vertebrale cu ajutorul unui ferestreu circular. În spaţiile create după ferestruire se intruduce lama daltei şi hemicorpurile vertebrale sunt rupte prin forţare laterală
2. b.) Necropsia coloanei vertebrale pe cale posterioară
În cazul acestei tehnici se recomandă necropsia coloanei vertebrale înaintea necropsiei trunchiului, imediat după deschiderea craniului.

Poziţia: cadavrul este în decubit ventral. Tehnica:
- – se secţionează pielea pe linia mediană de la regiunea nucală până în dreptul sacrului, urmărind linia apofizelor spinoase ale vertebrelor
- – Se decolează părţile moi (ţesut conjunctiv-adipos subcutanat, muşchi) lateral dreapta şi stânga pe o întindere de 6-8 cm.
- – Cu ajutorul rahiotomului se secţionează arcurile vertebrale. Mobilitatea apofizelor spinoase marchează degajarea vertebrelor
- – Arcurile secţionate sunt îndepărtate cu ajutorul pensei vertebrale. Această manevră se începe la nivelul regiunii lombare şi se continuă în direcţia cranială
- – Se scoate măduva spinării, secţionând succesiv nervii spinali
  
  Necropsia măduvei spinării
- – măduva spinării se aşează pe o tavă de lemn cu suprafaţa dorsală spre necropsier.
- – Cu ajutorul unei foarfeci dura se secţionează în linia mediană
- – Măduva se secţionează transversal la diferite nivele succesive, păstrând legăturile cu dura mater
  - – ţesutul adipos subcutanat, musculatura jgheaburilor vertebrale
  - – dimensiunile canalului vertebral
  - – grosimea, culoarea, suprafaţa durei marer spinale
  - – leptomeningele spinal (grosimea transparenţa, vascularizaţia)
  - – măduva spinării (forma, dimensiunile, consistenţa, aspectul suprafeţei de secţiune)
  Se descriu:
  
  În regiunea dorsală ţesutul adipos subcutanat este redus. Musculatura proporţional reprezentată, bogată în sânge şi lichid interstiţial. Arcurile vertebrale indemne. Canalul vertebral proporţional dimensionat. Dura mater de grosime obişnuită. Leptomeningele spinal este subţire, având suprafaţa lucioasă şi transparentă, cu vascularizaţie bine vizibilă. Măduva spinării are forma anatomică păstrată, este de consistenţa oului fiert, pe suprafaţa de secţiune structura bine conturată.
  
  În condiţii obişniuite se constată:
III. Deschiderea cavităţii toracice şi abdominale

Tehnica deschiderii

– incizii cutanate: incizia în formă de T

incizia submento-pubiană
– deschiderea cavităţii abdominale: butoniera epigastrică

secţionarea peretelui abdominal secţionarea muşchilor drepţi abdominali
– deschiderea cavităţii toracice: decolarea lambourilor musculo-cutanate

executarea plastronului sterno-costal
– manopere speciale

Examinarea peretelui toracic şi abdominal

Examinarea situsului (poziţiei) organelor toracice şi abdominale

Tehnica deschiderii

Cadavrul este în decubit dorsal. Sub regiunea scapulară se aşează un suport de lemn, care imprimă toracelui o curbură cu convexitatea în sus. Capul şi gâtul atârnă în spate. Mâinile cadavrului se aşează sub regiunea gluteală, asigurându-se astfel o poziţie stabilă a cadavrului. Medicul se plasează în dreapta cadavrului.

Incizii cutanate
1. a.) Incizia cutanată în forma de T
  
  Constă dintr-o secţiune transversală şi una mediană.
  
  Incizia transversală leagă vârful umerilor de-a lungul unei linii arcuate, cu concavitatea în sus, care trece deasupra manubriului sternal.
  
  Incizia mediană porneşte de la mijlocul liniei transversale, adică de la nivelul manubriului sternal, având un traiect descendent în linia mediană anterioară a cutiei toracice, respectiv abdominale după cum urmează: deasupra corpului sternal, a procesului xifoid, a regiunii epigastrice şi hipogastrice, ocolind umbilicul spre sânga, până la simfiza pubiană.
2. b.) Incizia submento-pubiană
Porneşte la 4-6 cm sub procesul mentonier şi are un traiect descendent în linia mediană anterioară a gâtului, toracelui şi abdomenului, ocoleşte umbilicul spre stânga şi se termină deasupra simfizei pubiene.

Pentru secţionarea pielii se foloseşte cuţitul mic de autopsie, care se ţine puternic în palmă şi se secţionează cu întreaga lamă, nu cu vârful cuţitului. Cu degetele mâinii opuse pielea se ţine întinsă pe tot parcursul secţionării. La nivelul umerilor, gâtului şi a sternului cuţitul se apasă puternic în aşa fel încât incizia să cuprindă atât pielea cât şi ţesutul adipos subcutanat şi muşchii până la os. La nivelul abdomenului cuţitul se mânuieşte cu multă atenţie, secţionând doar pielea şi ţesutul adipos subcutanat până la aponevroză.

Liniile de incizie ale tegumentului

Deschiderea cavită'ii abdominale
– Se începe cu o butoniera epigastrică, care se face sub procesul xifoid. Cu vârful cuţitului mic de autopsie se face o breşă în peretele abdominal pe o porţiune de 2-3 cm, în direcţia inciziei cutanate
– Secţionarea peretelui abdominal se începe prin introducerea degetelui arătător şi mijlociu al mâinii stângi, ţinut în supinaţie, în butoniera epigastrică, cu vârful spre simfiza pubiană. Peretele abdominal anterior (fascia, muşchiul şi peritoneul) se secţionează cu cuţitul mic de autopsie, între degetele îndepărtate, care ridică din înăuntru planul abdominal
– Se evită lezarea stomacului, a intestinelor şi a vezicii urinare. Dacă intestinele sunt puternic destinse, peretele abdominal se poate secţiona şi cu foarfeca mare butonată
– Secţionarea muşchilor drepţi abdominali:
- – Se face în partea stângă şi apoi partea dreaptă, din înăuntru spre afară la nivelul inserţiei pe osul pubis. La indivizii obezi se incizează şi ţesutul adipos subcutanat, păstrând însă integritatea pielii. Prin această manevră se obţine o relaxare bună a peretelui abdominal, şi un acces mai larg spre organele interne.
  
  Deschiderea cavită'ii toracice
  
  Decolarea lambourilor musculocutanate de pe torace
– La nivelul intersecţiei dintre incizia cutanată transversală şi cea mediană, deasupra manubriului sternal se prinde cu mâna stângă marginea secţionată a pielii şi se trage puternic spre latral şi în jos
– În acelaşi timp, cu cuţitul mic de autopsie orientat cu tăişul spre planul osos, se execută secţiuni lungi, prin care se decolează toate ţesuturile moi de pe stern şi coaste, inclusiv muşchii pectorali. Ţesuturile se ţin în permanenţă sub tensiune, ţinând lamboul cutanat puternic în mâna stângă, cu degetele 2-4 aşezate pe suprafaţa externă a pielii, iar policele pe faţa internă de secţiune. Ţesuturile moi se decolează lateral până la linia axilară mediană, respectiv vârful coastelor flotante.
– De-a lungul rebordului costal se secţionează şi peritoneul, iar în dreapta sub control vizual ligamentul rotund al ficatului.
– Decolarea lamboului cutanat cervical se face începând de la nivelul inciziei transversale de pe torace, în sus şi lateral, până la marginea inferioară a mandibulei. Musculatura cervicală nu se decolează.

Executarea plastronului sternocostal
– .Se foloseşte cuţitul mic de autopsie, care se ţine puternic în palmă
– Se începe cu secţionarea cartilajelor costale. Începând de la primul spaţiu intercostal se secţionează în stânga şi apoi în dreapta cartilajele costale, la circa 1 cm medial de linia articulaţiilor condro-costale, precum şi muşchii intercostali până la nivelul diafragmei
– Mai întâi se străpunge cu vârful cuţitului ţinut vertical musculatura din primul spaţiu intercostal, după care printr-o mişcare de apăsare în jos a mânerului, se taie cartilajul coastei a doua
– Prin ridicarea mânerului, cuţitul se readuce în poziţie verticală, secţionând totodată muşchiul intercostal din spaţiul următor. În cursul acesor manevre repetate de ridicare şi apăsare a mânerului, lama cuţitului este orientat cât se poate de paralel cu suprafaţa internă a peretelui toracic, pentru a evita lezarea plămânilor. Manopera necesită effort, motiv pentru care se pot utiliza ambele mâini, cea stângă ajutând-o pe cea dreaptă în cursul apăsării mânerului în jos
– Pentru decolarea diafragmului şi a mediastinului anterior de pe stern, se ridică cu mâna stângă rebordul costal stâng şi se străpunge muşchiul în dreptul cartilajeor costale secţionate, dinspre cavitatea abdominală înspre torace (din înăuntru spre afară), după care cu cuţitul orientat oblic pe coaste se secţionează inserţia anterioară a diafragmului
– La fel se procedează şi în partea dreaptă, străpungând însă diafragmul dinspre torace spre abdomen (din afară spre înăuntru). Cu mâna stângă se ridică plastronul sternocostal şi cu tăişul cuţitului îndreptat oblic pe suprafaţa posterioară a sternului se decolează sub control vizual ţesutul conjunctiv lax retrosternal
– Plastronul sternal se ridică cu atenţie şi se trage uşor spre dreapta, evitând ruperea manubriului, după care se secţionează cartilajul primei coaste şi articulaţia sterno-claviculară. Cuţitul mic de autopsie se introduce sub stern, cu tăişul orientat în sus şi înainte. Se execută o secţiune în direcţia umărului omolateral, şi se taie cartilajul primei coaste în partea stângă respectiv dreaptă
– Pentru dezarticularea sternului, se pătrunde dinspre faţa anterioară a sternului, cu vârful cuţitului mic de autopsie în articulaţia sternoclaviculară stângă, şi se execută o secţiune arcuată, cu convexitatea spre linia mediană, separând astfel clavicula de stern. La fel se procedează şi în partea dreaptă.
– Articulaţia sternoclaviculară se poate secţiona şi dinspre faţa posterioară a sternului, când se execută câte o secţiune, în partea stângă respectiv dreaptă, de la mijlocul cartilajului primei coaste spre linia mediană a furculiţei sternale

Liniile de secţionare a cartilajelor costale şi a diafragmului

Manopere speciale

Incizia cutanată toraco-abdominală poate fi modificată în funcţie de particularităţile cazului necropsiat:
– În cazul leziunilor localizate la nivelul gâtului secţiunea porneşte de la bărbie sau de la apofiza mastoidă stângă, trecând de-a lungul muşchiului sternocleidomastoidian stâng la manubriul sternal
– La nou-născuţi, pentru studiul leziunilor localizate în cavitatea bucală, odată cu incizia mediană, se secţionează şi buza inferioară şi mandibula cu ajutorul foarfecii pentru cartilaj
– Alteori incizia cutanată poate fi limitată asupra unei părţi a abdomenului (ca o laparotomie mediană superioară), a abdomenului întreg sau asupra abdomenului şi a părţii inferioare a toraceluli.
– Plăgile de toate tipurile, cicatricele, fistulele, etc., localizate în pielea toracelui sau abdomenului, se ocolesc spre stânga şi eventual se secţionează de jur împrejur, păstrând legătura cu ţesuturile mai profunde
– Deschiderea toracelui întâmpină greutăţi mai ales la cadavrele de vârstă înaintată din cauza osificării cartilajelor costale. În astfel de situaţii coastele şi clavicula se vor tăia cu ferăstrăul pentru os, dealungul liniei axilare anterioare
– La nou-născuţi şi sugari, pentru a avea un acces mai larg la organelor toracice, coastele şi clavicula se vor secţiona cu costotomul de-a lungul liniei axilare anterioare
– Colecţiile patologice ce apar cu ocazia deschiderii cavităţii abdominale sau toracice se scot cu ajutorul polonicului şi se măsoară cantitatea într-un vas gradat
– Pneumoperitoneul se poate decela dacă pielea din regiunea epigastrică se decolează în aşa fel încât să formeze un mic buzunar. În aceasta se toarnă apă şi butoniera peretelui abdominal se execută sub apă, urmărind apariţia bulelor de gaze
– Pneumortoracele se poate demonstra în aşa fel încât din lambourile musculo- cutanate se formează câte un buzunar care se umple cu apă. Muşchii intercostali se străpung sub apă

Examinarea peretelui toracic şi abdominal
- – Ţesutul adipos subcutanat: grosimea pe torace şi pe abdomen, calitatea, culoarea, conţinutul sangvin, gradul de hidratare
- – Muşchii abdominali şi pectorali : gradul de dezvoltare, starea de contracţie, culoarea, conţinutul de sânge, gradul de hidratare
- – Glanda mamară: dimensiuni, consistenţa, raport glandă- ţesut adipos, etc.
- – Fosele axilare: dispoziţia, numărul, dimensiunile, consistenţa limfonodulilor
- – Cutia toracică: dimensiuni, formă, simetrie
- – Coaste şi cartilagii: traiect, simetria, elasticitalea, eventuale fracturi prin resusacitare
- – Sternul: dimensiuni, raportul cu coastele, ţesutul conjunctiv retrosternal, eventuale fracturi prin resusacitare
- – Arterele mamare interne: traiect
După efectuarea inciziilor cutanate, deschiderea abdomenului şi toracelui se examinează:

Ţesutul adipos subcutanat la nivelul toracelui este de 1 cm iar cea abdominală de 1,5 cm grosime, de structură lobulară, galben, anemic. Muscualtura bine dezvoltată, relaxată, roşie deschisă, anemică. Glanda mamară de mărime , este consistentă, cu structură lobulară, conţinând o cantitate variabilă de ţesut

adipos. Limfonodulii din fosele axilare nu depăşesc 0,5 cm în diametru. Sunt consistenţi, elastici, albicioşi. Cutia toracică este simetrică. Coastele prezintă traiect oblic în jos şi sunt elastice. Limita condrocostală este netă, bine vizibilă. Cartilajele se secţionează uşor. Sternul este simetric, de formă caracteristică şi conţine măduvă osoasă păstoasă de culoare roşie. Ţesutul conjunctiv retrosternal este de cantitate redusă, de structură laxă şi conţine arterele mamare interne.

În condiţii obişnuite :

Situsul organelor toracice şi abdominale
- – Raportul plămânilor: În condiţii obişnuite, după deschiderea toracelui, plămânii colabează, în aşa fel, încât faţa anterioară a sacului pericardic rămâne descoperit, pe o extindere de 4-5 cm
- – Mediastinul anterior: conţinutul de ţesut conjunctiv şi grăsos. Timusul sau corpul adipos timic
- – Sacul pericardic: dimensiuni, forma, raporturi, gradul de tensiune
- – Hemitoracele stâng şi drept, se examinează prin alunecarea prudentă a mâinii, paralel cu suprafaţa internă a peretelui toracic, pătrunzând mai întâi în hemitoracele stâng şi apoi în hemitoracele drept
  - – Se inspectează pleura viscerală şi conţinutul cavităţii pleurale, apoi
  - – Plămânii se ridică şi se trag înspre linia mediană, urmărind poziţia, mărimea, forma lor
  - – Grosimea, luciul, transparenţa şi umiditatea pleurei viscerale
- – Cu această ocazie se examinează şi conţinutul mediastinului posterior: esofag, trahea, aorta, etc
- – Peritoneul parietal şi visceral: culoarea, luciul, eventuale depozite, etc
- – Loja splenică şi splina: se examinează manual
- – Ficatul: suprafaţa diafragmatică şi viscerală, vezica biliară
- – Stomacul: forma, dimensiunile, raporturile şi gradul de plenitudine
- – Duodenul, hiatul Winslow
- – Dispoziţia şi raporturile colonului transvers
- – Epiplonul mare: se ridică se examinează şi se secţionează la nivelul inserţiei pe colonul transvers
- – Intestinul subţire: poziţia anselor, gradul de plenitudine, aspectul peretelui şi a mezenterului
- – Unghiul ileo-cecal: poziţia apendicelui şi aspectul cecului
- – Intestinul gros pe întregul său traiect
- – Organele retroperitoneale
Înaintea scoaterii organelor se examinează raporturile lor anatomice. Se urmăreşte

Organele micului bazin
- – vezica urinară: poziţia, gradul de umplere
- – uterul împreună cu trompele şi ovarele
- – orificiile interne ale canalului inghinal şi femoral
- – rectul şi peritoneul din fosa recto-vezicală, respectiv recto-uterină
Se examinează după ridicarea anselor intestinului subţire şi eventual a colonului sigmoid. Se controlează:

Nivelul diafragmului, raportat la spaţiile intercostale, se stabileşte (după îndepărtarea suportului de lemn de sub cadavru), cu mâna dreapta introdusă în supinaţie sub rebordul costal stâng şi drept în linia medioclaviculară.

Necropsia organelor toracelui

Necropsia inimii
– deschiderea sacului pericardic
– deschiderea arterei pulmonare
– scoaterea inimii
– secţionarea inimii
- – secţiunea transversală principală
- – secţionarea conului, orificiului şi trunchiului pulmonar
- – secţionarea orificiului aortic şi a aortei ascendente
- – secţionarea arterelor coronare
- – secţionarea atriului drept şi a orificiului atrioventricular drept
- – secţionarea atriului stâng şi a orificiului atrioventricular stâng
- – secţiunile transversale secundare
– necropsia inimii prin secţiuni longitudinale de reper
– manopere speciale
– exameîinarea şi descrierea inimii.

Necropsia plămânilor
– scoaterea plămânilor
– secţionarea plămânului stâng şi drept
– manopere speciale
– examinarea şi descrierea plămânilor

Necropsia organelor gâtului şi mediastinului
– scoaterea organelor gâtului şi mediastinului
– secţionarea organelor gâtului şi mediastinului
- – secţionarea aortei şi ale ramurilor principale
- – secţionarea fagingelui şi esofagului
- – secţionarea laringelui şi traheei
- – secţionarea istmului faringian
- – secţionarea limbii
- – secţionarea glandelor salivare
- – secţionarea limfonodulilor
- – secţionarea tiroidei şi a paratiroidelor
– manopere speciale
– examinarea şi descrierea organelor gâtului şi ale mediastinului

Scoaterea şi necropsia organelor gâtului şi ale toracelui în comlexitatea lor (în bloc).

Necropsia inimii

Deschiderea sacului pericardic

Pericardul se deschide pe faţa sa anterioară. Aproximativ la mijlocul marginii stângi, pe faţa anterioară, se ridică cu o pensă chirurgicală foiţa parietală a pericardului, şi cu o foarfecă dreaptă se face o butonieră. Pornind din aceasta se execută trei secţiuni în formă de Y întors (vezi figura de mai jos):
– Prima se face în sus în direcţia vaselor mari. Este paralelă cu marginea stângă şi ţine până la nivelul inserţiei pericardului pe artera pulmonară
– A doua se face în jos, dealungul marginii stângi a sacului pericardic, pânâ la vârful inimii
– A treia se execută tot în jos dar spre marginea dreaptă a inimii

Deschiderea arterei pulmonare

Fixând cu o pensă chirurgicală peretele arterei pulmonare pe faţa anterioară, folosind o foarfecă dreaptă, se va inciza peretele de-a lungul axului. Această incizie se prelungeşte în sus, până la nivelul bifurcaţiei. Nu se secţionează conul trunchiului pulmonar şi nici valvele semilunare. Scopul acestei manopere este identificarea unor trombi în artera pulmonară.

Liniile de incizie ale sacului pericardic şi ridicarea inimii

Scoaterea inimii

În mod obişnuit inima se scoate separat din cavitatea toracică, dar când natura cazului necesită păstrarea conexiunilor anatomice (malformaţii cardiace şi/sau vasculare, tromboză, embolie), inima se va scoate împreună cu celelalte organe toracice, în complexitatea lor.

Pentru scoaterea izolată a inimii:
– se prinde vârful cu policele şi indexul mâinii stângi şi se ridică în sus (vezi figura de mai sus)
– se vizualizează vena cavă inferioară, care se secţionează transversal cu ajutorul cuţitului mic de autopsie, imediat în vecinătatea pericardului parietal
– se aşează cuţitul mare de autopsie la baza inimii, în partea stângă, cu vârful cuţitului înspre claviculă, şi tăişul orientat înspre autopsier
– se trage inima în sus şi spre stânga şi se execută mişcări de ferestruire, secţionând venele pulmonare, aorta, artera pulmonară şi vena cavă superioară

Sec'ionarea inimii

Inima se aşează cu faţa dorsală pe măsuţa de autopsie în aşa fel încât baza inimii să fie spre mâna stângă, iar vârful spre mâna dreaptă a autopsierului.

Se fac următoarele manopere succesive:

Sec'iunea transversală principală (1)
– Se execută cu ajutorul cuţitului mare de autopsie
– Linia de secţionare va fi la circa 2 cm sub şanţul atrio- ventricular.
– Cu o singură mişcare se scţionează peretele anterior şi lateral al inimii, respectiv septul interventricular
– Peretele posterior nu va fi complet secţionat, asigurând astfel legătura între părţi

Sec'ionarea conului, orificiului şi trunchiului pulmonar (2)
– Se face cu foarfeca mare butonată
– Se introduce cu vârful butonat în orificiul arterei pulmonare dinspre ventricolul drept de-a lungul septului interventricular
– După secţionarea conului şi orificiului pulmonar, se continuă cu secţionarea trunchiului pulmonar pe faţa sa anterioară

Sec'ionarea orificiului aortic şi a aortei ascendente (3)
– Se execută tot cu foarfeca mare butonată
– De această dată se pătrunde din ventriculul stâng în orificiul aortic, care se secţionează între trunchiul pulmonar şi urechiuşa stângă
– În continuare se secţionează aorta ascendentă pe faţa anterioară.

Sec'ionarea arterelor coronare

Se face în această etapă deoarece continuitatea lor este încă, în mare parte, păstrată
– Mai întâi se deschide artera coronară stângă
– Orificiul său este situat în buzunăraşul valvei aortice, imediat în vecinătatea liniei de secţionare
– Folosind o pensă chirurgicală şi o foarfecă dreaptă mijlocie sau mică, se deschide lumenul vasului până la nivelul secţiunii transversale, după care se continuă secţionarea în direcţia vârfului inimii
– Ramurile mai mici se pot examina prin secţiuni transversale, executate cu bisturiul
– Se pătrunde cu o sondă butonată în orificiul arterei coronare drepte, se caută vârful sondei în ţesutul adipos pericardic, imediat în vecinătatea aortei se incizează vasul şi se secţionează pe tot traiectul său

Sec'ionarea atriului drept (5)
– Se execută cu foarfeca mare butonată
– Linia de secţiune uneşte cele două orificii ale venelor cave (superior şi inferior)
– În cursul acestei manopere cordul se întarce cu vârful distal şi baza spre autopsier

Sec'ionarea orificiului atrioventricular drept
– se execută cu foarfeca mare butonată
– care se introduce în orificiu dinspre atriu spre ventricul, după care se execută secţionarea
– linia de secţiune este paralelă cu marginea dreaptă a inimii, la circa 1 cm medial de aceasta

Sec'ionarea atriului stâng (6)
– se face prin introducerea foarfecii în orificiile venelor pulmonare şi unirea lor printr-o secţiune

Sec'ionarea orificiului atrioventricular stâng
– Se face cu ajutorul foarfecii butonate
– Foarfeca se introduce dinspre atriu în ventricul
– Linia de secţiune trece pe marginea stângă a inimii, până la nivelul secţiunii transversale principale
– Ca urmare în partea superioară al peretelui anterior al ventricolului stâng se formează un lambou miocardic pătrat, care rămâne în legătură cu vălul anterior al valvei bicuspidale

Sec'iunile transversale secundare (7-10)
– Se execută cu cuţitul mare de autopsie
– Inima se aşează în poziţia iniţială (cu baza la stânga şi vârful spre dreapta autopsierului
– Se execută 3-4 secţiuni paralele cu secţiunea principală la circa 1-2 cm distanţă una de alta

Necropsia inimii prin sec'iuni longitudinale

Metoda preconizată de Virchow, constă din deschiderea in situ a inimii, folosind incizii de reper:
– Mâna stângă se introduce în supinaţie sub inimă şi se prinde inima în aşa fel încât degetele II-IV să fie pe faţa sa posterioară, iar policele pe faţa anterioară
– Inima se ridică şi se roteşte spre dreapta, vizualizând cele două vene pulmonare stângi.
– Posterior de urechiuşa stângă, cu ajutorul cuţitului mic de autopsie, se execută o incizie între aceste două vene (prima incizie de reper)
– Lăsând inima în aceeaşi poziţie, se execută o incizie longitudinală pe marginea stângă, până la vârf, pentru deschiderea ventricolului sâng. (a doua incizie de reper)
– Degetele II-IV se introduc în incizia de pe ventricolul stâng, fixând inima, care se roteşte uşor spre stânga, şi se vizualizează cele două vene cave
– Se incizează longitudinal peretele atriului drept între vena cavă superioară şi inferioară (a treia incizie de reper)
– Menţinând inima în aceeaşi poziţie, se incizează ventricolul drept, la circa 1 cm medial de marginea dreaptă (a patra incizie de reper)

Manopere speciale

Pentru decelarea pneumopericardului se umple cu apă cavitatea toracică, iar pericardul se deschide sub nivelul apei, urmărindu-se evacuarea bulelor de gaze.

În caz de colecţii patologice în cavitatea pericardică, acestea se adună încă la executarea butonierei şi se măsoară în cilindru gradat.

Aderenţele laxe şi izolate situate între foiţele pericardului se desfac cu mâna. În caz de concreţiuni extinse care nu se pot decola, inima se scoate împreună cu pericardul.

În cazurile când se bănuieşte o embolie aeriană sau gazoasă necropsia începe în mod obligatoriu cu deschiderea cutiei toracice ( NU a cutiei craniene)
– incizia cutanată începe la nivelul manubriului sternal
– NU se secţionează cartilajul primei coaste
– NU se dezarticulează clavicula
– Se va ridica numai plastronul sterno-costal, evitând astfel posibilitatea deschiderii venelor mari ale gâtului şi pătrunderea aerului în cavităţile inimii
– După deschiderea sacului pericardic se toarnă apă în cavitate. În caz de embolie masivă inima pluteşte în apă
– Sub apă se va secţiona ventricolul drept şi apoi pentru confruntare şi cel stâng, urmărind evacuarea bulelor de gaze. Gazele din cavităţile cordului se pot aduna pentru analize chimice.

Examinarea şi descrierea inimii

După deschiderea sacului pericardic se vor examina:
– Pericardul: grosime, luciu
– Conţinutul cavităţii pericardice: cantitatea calitatea, densitatea, culoarea
– Suprafaţa seroasă a pericardului: aspectul, luciul, transparenţa, depozite şi formţiuni patologice
– Poziţia şi configuraţia cordului in situ: forma, dimensiunile cavităţilor ventriculare şi atriale, a urechiuşelor şi a vaselor mari
– Dimensiunile cordului: se stabilesc pe inima neautopsiată. Lăţimea la bază, lungimea de la bază la vârf, grosimea (înălţimea) antero-posterioară, circumferinţa la bază
– Configuraţia inimii: starea de dilatare a cavităţilor, cavităţile care participă la formarea vârfului
– Epicardul: cantitatea, repartizarea, calitatea ţesutului adipos subepicardic şi gradul de penetrare a acestuia între fibrele miocardice
– Grosimea miocardului: se măsoară grosimea peretelui ventricular drept şi stâng pe o secţiune perpendiculară pe perete. Nu se iau în considerare grosimea ţesutului adipos subepicardic şi nici cea a muşchilor papilari
– Miocardul: consistenţa, gradul de contracţie (dur, moale, flasc), friabilitatea, desenul tisular, vascularizaţia, culoarea
– Muşchii papilari: dimensiune, număr, formă
– Atriile: dimensiunea lor, gradul de umplere, calitatea sângelui (lichid, închegat)
– Ventriculele: dimensiunea lor, starea de contracţie, conţinut
– Orficiile atrioventriculare: circumferinţa
– Septul interatrial şi interventricular: integritatea
– Endocardul parietal: luciul, transparenţa, grosimea şi eventualele depozite
– Valvele tuturor orificiilor: număr, formă, grosime, marginile, mobilitatea, consistenţa, culoarea
– Corzile tendinoase: dispoziţia, grosimea, integritatea
– Arterele coronare: dispoziţia orificiilor, calibrul, traiectul, grosimea peretelui, elasticitatea, aspectul intimei
– Trunchiul pulmonar: traiect, calibru, intima

Pericardul are grosimea de 1 mm. Cavitatea pericardică conţine circa 15 ml de lichid clar, sero-citrin. Foiţele pericardice sunt netede, lucioase, transparente, umede.

Inima este de 250-320 g, cu lăţimea de 9-10 cm, lungimea de 8-9 cm, şi grosimea de 3-4 cm, cu circumferinţa la bază de 25-26 cm.

Ţesutul adipos subepicardic este de cantitate redusă.

Grosimea miocardului în ventricolul stâng este de 10-12 mm, în cel drept de 4-6 mm. Miocardul este de consistenţă fermă, contractat, puţin friabil, de culoare roşie închisă cu desen tisular caracteristic.

Muşchii papilari sunt de formă conică. Ventriculul stâng este contractat, gol. Ventriculul drepr şi cavităţile ventriculare în stare de umplere medie conţin sânge de culoare roşie, în parte lichid în parte coagulat postmortal.

Orificiul atrioventricular stâng are circumferinţa de 10 cm, cel drept de 12 cm.

Aripile valvulare ale valvei bicuspide şi tricuspide sunt libere, de formă obişnuită, triunghiulară, moi, subţiri, mobile.

Corzile tendinoase sunt subţiri.

Circumferinţa aortei este de 8 cm, cea a pulmonarei 9 cm, prezentând valve sigmoide de formă obişnuită, subţiri, moi, mobile.

Arterele coronare au traiect obişnuit. Pertele lor este subţire, elastic. Intima este netedă, lucioasă de culoare palidă albicioasă. Lumenul vascular este proporţional, conţine o mică cantitate de sînge.
– Aorta: traiect, calibru, intima În condiţii obişnuite:

Necropsia plămânilor

Scoaterea plămânilor
– Pentru scoaterea plămânului stâng se pătrunde, cu mâna stângă, în cavitatea toracică şi se prinde vârful plămânului în palmă
– Se fixează hilul pulmonar între degetele III-IV, în aşa fel încât să fie prinse bronhiile şi vasele din hil, iar vârful plămânului să intre în palmă
– Plămânul se trage în jos şi spre linia mediană, după care sub control vizual, folosind cuţitul mic de autopsie, se secţionează pedunculul pulmonar, cât mai aproape de plămân
– Plămânul drept se va scoate în mod identic

Sec'ionarea plămânilor Plămânul stâng
– Plămănul stâng se aşează pe măsuţa de necropsie cu faţa mediastinală în jos, cu baza spre autopsier şi vârful distal
– Cu mâna stângă se fixează plămânul în aşa fel încât degetul IV să fie întrodus în bronhia principală
– Folosind cuţitul mare de autopsie se execută o secţiune pe convexitatea cea mai mare a plămânului, în direcţia hilului, respectiv al degetului din hil (în cursul secţionării acesta se scoate din bronhie)
– Dacă secţiunea s-a efectuat în mod corect, hilul pulmonar şi bronhia se secţionează împreună cu parenchimul pulmonar
– Se introduce foarfeca buronată în bronhia principală, şi se secţionează complet lobul superior în direcţia vârfului pulmonar
– Plămânul se întoarce cu lobul superior secţionat spre autopsier, formaşiunile din hil devenind mai accesibile
– Folosind foarfeca draptă mijlocie şi pensa chirurgicală, se deschid mai întâi ramurile arterei pulmonare, apoi ramurile bronhiilor lobare şi segmentare în direcţie centrifugă

Observaţie: bronhiile se pot secţionapână în mijlocul parenchimului pulmonar, după care lumenul lor devine foarte îngust, nepermiţând pătrunderea foarfecii în ele. În caz de bronşiectazie ele pot fi secţionate până aproape de pleură.

Plămânul drept
– Pentru o mai bună manipulare, acest plămân se aşeza invers pe măsuţă, cu vârful spre autopsier şi baza distal
– În continuare tehnica este identică cu cea descrisă mai sus

Manopere speciale
– În caz de pneumotorace, pentru stabilirea locului de perforaţie, plămânii nu se vor mobiliza. Cavitatea pleurală se umple cu apă şi prin trahee se suflă aer în plămâni, urmărind locul unde apar bulele de aer.

Secţionarea plămânului stâng şi drept

Examinarea şi descrierea plămânilor
- – Pleura viscerală: luciul, transparenţa, depozitel, aderenţele, îngroşări, etc
- – Plămânii: forma, mărimea, greutatea, consistenţa, elasticitatea, friabilitatea, gradul de aerisire, conţinutul în sînge, culoarea, docimazia hidrostatică (fragmente mici de parenchim pulmonar sănătos plutesc, cele cu parenchimul condensat se scufundă în apă)
- – Arterele şi venele pulmonare: calibrul, conţinutul, peretele, intima
- – Bronhiile: calibrul, conţinutul, mucoasa (grosime, culoare, vascularizaţie, etc)
- – Limfonodulii peribronşici: mărime, consistenţa, friabilitatea, vascularizaţia, raporturile cu ţesuturile învecinate, culoare, etc
După scoaterea plămânilor se vor urmări.

Pleura viscerală este subţire, netedă, lucioasă.

Plămânii sunt colabaţi, au consistenţă moale-spongioasă, culoare roşie. La apăsare, de pe suprafaţa de secţiune se obţine puţin ser spumos şi sânge. Arterele pulmonare cu calibru normal, prezintă intimă netedă. Bronhiile au calibru normal, prezintă mucoasă subţire, palidă, acoperită de puţină mucozitate. Limfonodulii peribronşici sunt de 5-8 mm mărime, au consistenţă elastică, culoare palidă.

În condiţii obişnuite:

Organele gâtului şi mediastinului

Scoaterea organelor gâtului şi ale mediastinului
– Se foloseţte cuţitul cu două tăişuri
– Se străpunge planşeul cavităţii bucale, posterior de procesul mentonier, în aşa fel încât vârful cuţitului să ajungă în gură
– Prin mişcări de ferestruire se secţionează musculatura planşeului bucal de-a lungul marginilor interne ale corpului mandibulei, spre stânga apoi spre dreapta
– Cu degetul arătător al mâinii stângi se scoate vârful limbii din cavitatea bucală şi se trage în jos (se poate înveli într-un tifon sau se poate folosi pensa pentru limbă)
– Se introduce cuţitul în cavitatea bucală, în aşa fel ca vârful să atingă palatul dur
– În linia mediană se palpează cu vârful cuţitului limita dintre palatul dur şi moale şi se străpunge vălul imediat în vecinătatea osului palatin
– Cu tâişul cuţitului îndreptat oblic spre os, şi prin mişcări de ferestruire se decolează vălul palatin, prin două secţiuni executate spre stânga respectiv dreapta, sub formă de V răsturnat
– Lateral, secţiunea se continuă până la faţa internă a ramurei mandibulare
– Prin secţiunea vălului palatin se introduce cuţitul în profunzime, până la nivelul coloanei vertebrale
– Se secţionează transversal peretele posterior al faringelui, artera carotidă, vena jugulară internă şi nervii din această regiune
– Limba se trage în jos, ţesutul conjunctiv al spaţiului retrofaringean este decolat cu ajutorul cuţitului mic de autopsie
– La nivelul claviculei se secţionează artera şi vena subclavia şi nervii plexului brachial
– Organele mediastinului se decolează de pe coloana vertebrală fără ajutorul cuţitului. Dacă este necesar, decolarea se poate înlesni cu secţiuni în formă de V răsturnat, efectuate cu cuţitul mic de autopsie pe faţa anterioară a coloanei vertebrale
– Esofagul aorta ţi ţesutul conjunctiv înconjurător se vor secţiona deasupra diafragmului, folosind tot cuţitul mic de autopsie.

Secţionarea planşeului bucal şi scoaterea organelor gâtului

Sec'ionarea organelor gâtului şi ale mediastinului

Organele gâtului se aşează pe măsuţă cu suprafaţa posterioară în jos şi cu limba spre autopsier. Succesiunea secţionării este următoarea:

Sec'ionarea aortei şi ramurilor ei principale
– Se efectuează cu foarfeca mare butonată
– Vârful butonat se introduce în aorta ascendentă şi se secţionează crosa şi aorta toracică, de-a lungul feţei anterioare
– Pornind de la orificiile de emergenţă se secţionează trunchiul brahiocefalis, carotidele externe şi arterele subclaviculare

Sec'ionarea fagingelui şi a esofagului

Organele gâtului se aşează cu faţa dorsală în sus şi limba spre autopsier
– Se foloseşte tot foarfeca mare butonată
– Se introduce în faringe, respectiv esofag, secţionând peretele posterior în linia mediană

Sec'ionarea laringelui şi traheei
– Se foloseşte foarfeca butonată
– Din aceeaşi poziţie în linia mediană se secţionează peretele posterior al laringelui
– Esofagul se trage în stânga şi se secţionează peretele postero-lateral al traheeei, până la nivelul bifurcaţiei

Sec'ionarea istmului faringian
– Se începe prin secţionarea palatului moale în stânga uvulei
– Amigdalele se fixează între două degete şi se secţionează de-a lungul axului mare, folosind cuţitul mare de autopsie

Sec'ionarea limbii
– constă din 3-4 secţiuni transversale, perpendiculare pe suprafaţa limbii, executate cu cuţitul mare de autopsie

Sec'ionarea glandelor salivare
– Se face cu cuţitul mare de autopsie, în axul lor longitudinal
– Glandele submandibulare şi sublinguale se scot împreună cu limba şi se vor secţiona aici
– Glanda parotidă se scoate separat

Sec'ionarea nodulilor limfatici cervicali superficiali şi profunzi
– se face cu cuţitul mare de autopsie fixându-le între două degete

Sec'ionarea glandei tiroide şi a paratiroidelor
– organele gîtului se ţin în palmă, în aşa fel încât fasciile de la nivelul laringelui să fie destinse, vizualizând astfel lobii tiroidieni
– Cu cuţitul mare de autopsie se execută o secţiune în axul lung al lobului stâng, apoi a celui drept
– Glandele paratiroide se pot găsi pe faţa dorsală a glandei tiroide, prin mai multe secţiuni superficiale executate în axul lung al glandei
–

Secţionarea organelor gâtului

Manopere speciale
– În toate cazurile când se indică examenul amănunţit al organelor cervicale, incizia cutanată mediană poate fi prelungită până la procesul mentonier, pentru a înlesni scoaterea organelor gâtului
– În cazul intoxicaţiilor cu substanţe caustice, suspiciunea corpilor străini intraesofagieni, hemoragiilor din venele esofagiene se păstrază continuitatea esofagului cu stomacul şi ele se vor autopsia împreună
– Pentru examinarea leziunilor de pe peretele dorsal al laringelui foarfeca butonată se introduce din jos în sus în bronhia principală şi se secţionează traheea respectiv laringele în linia mediană anterioară

Examinarea şi descrierea organelor gâtului şi mediastinului
- – Aorta: calibrul, circumferinţa, peretele, intima, elasticitatea precum şi ramurile ei
- – Venele: vena cavă superioară, venele jugulare şi subclaviculare (grosimie peretelui, conţinutul)
- – Laringele: forma şi starea epiglotei, mucoasa laringiană, corzile vocale
- – Trahea: dimensiuni, grosime, vascularizaţia, culoarea mucoasei, conţinutul
- – Limba: formă, consistenţa, vascularizaţia, aspectul mucoasei
- – Glandele salivare: dimensiuni, consistenţă, vascularizaţia, culoare
- – Palatul moale: mucoasa
- – Amigdalele: dimensiuni, forma, suprafaţa, consistenţa, conţinutul criptelor, culoarea
- – Faringele: culoarea mucoasei, conţinut
- – Esofagul: dimensiuni (lungime), calibru, mucoasa, submucoasa, grosimea peretelui, conţinutul
- – Nodulii limfatici: localizare, raportul cu ţesuturile învecinate, numărul, dimensiunea, forma, consistenţa, Glanda tiroidă: dimensiuni, simetria lobilor, forma, consistenţa, culoarea
- – Glandele paratiroide: numărul, localizarea, poziţia, mărimea, consistenţa.
După necropsia organelor gâtului şi ale mediastinului se vor descrie:

Circumferinţa aortei ascendente este de 5 cm având peretele gros de 1 mm. Peretele este elastic, cu intima netedă, de culoare albă.

Laringele şi trahea prezintă mucoasă subţire, netedă, palidă. Esofagul prezintă mucoasă palid-roşiatică.

Amigdalele sunt de 2x2x0,5 cm sau mai mici. La apăsare din ele se obţine o cantitate mică de material granular.

Nodulii limfatici cervicali sunt de 1 cm diametru, de consistenţă elastică şi culoare palidă. Glandele salivare de consistenţă dură, structură lobulată caracteristică, culoare palidă.

Glanda tiroidă de 30g având lobii de 4x2x15 cm, de consistenţă fermă elastică, culoare brun-roşiatică sau palidă, pe suprafaţa de secţiune cu aspect coloidal.

În condiţii obişnuite:

Scoaterea şi necropsia organelor gâtului şi ale toracelui în complexitatea lor (în bloc)

Se recurge la această metodă când natura leziunilor cere păstrarea conexiunilor anatomice dintre organe (vezi necropsia nou-născutului).

Necropsia organelor abdomianle

Scoaterea şi examinarea splinei
– scoaterea şi secţionarea splinei
– examinarea şi descrierea splinei Scoaterea şi examinarea intestinelor
– scoaterea intestinelor
– secţionarea intestinelor
– examinarea şi descrierea intestinelor Scoaterea şi examinarea rinichilor

Scoaterea şi examinarea restului organelor abdominale Secţionarea şi examinarea vaselor mari

Secţionarea şi examinarea stomacului şi a duodenului Secţionarea şi examinarea ficatului şi a căilor biliare Secţionarea şi examinarea pancreasului

Examinarea organelor abdominale in situ (tehnici speciale) Scoaterea şi examinarea organelor din micul bazin
- – la bărbat
- – la femeie
  
  Necropsia splinei
  
  Scoaterea splinei
  
  Tehnica:
– se secţionează diafragmul cu foarfeca mare în partea stângă până la coloana vertebrală, şi în partea dreaptă până la nivelul ligamentului falciform al ficatului, pentru facilitarea accesului în zonele subdiafragmatice
– Se prinde splina în mâna stângă şi se dislocă în sus şi spre dreapta. Aderenţele organului în lojă se desprind cu mâna sau în caz de rezistenţă se secţionează cu cuţitul mic
– Structurile care formează hilul splinei, artera şi vena splenică, se secţionează cu cuţitul mic sub control vizual
– Dacă splina aderă de diafragm, porţiunea respectivă de muşchi se va secţiona şi se va scoate împreună cu organul. În cazul unor aderenţe puternice cu stomacul sau colonul transvers, splina se va extrage şi se va examina împreună cu aceste organe

Sec'ionarea splinei
– Se aşează pe măsuţa de lemn cu faţa convexă în sus şi se secţionează printr-o singură incizie cu cuţitul mare de necropsie, de-a lungul axului lung
– Se examinează suprafaţa de secţiune, care se rade uşor cu tăişul cuţitului, observând cantitatea şi calitatea pulpei de pe cuţit
– Splinele supranumerare, atunci când există, se scot, se măsoară, se secţionează şi se examinează, după ce în prealabil s-a notat cu exactitate localizarea lor

Examinarea şi descrierea splinei
- – Greutatea şi dimensiunile splinei
- – Aspectul exterior: capsula şi hilul
- – Artera şi vena splenică: diametru, lumen, pereţi
- – Suprafaţa de secţiune: consistenţa, culoarea, pulpa albă şi roşie. Cantitatea de sânge.
- – Cantitatea şi calitatea pulpei obţinute prin raderea suprafeţei de secţiune
După secţionare se vor descrie:

Splina are 150 g şi diametrele de 10x7x3 cm.. Marginea anterioraă prezintă incizuri caracteristice. Este învelită cu peritoneu transparent, capsula este translucidă, netedă.

Pe suprafaţa de secţiuneare are culoare roşie închisă, observându-se pulpa albă sub forma unor noduli albicioşi, rotunzi, cu diametrul de 1 mm. Se scurge o cantitate moderată de sînge. Prin radere se obţine o cantitate redusă de pulpă consistentăN. ecropsia intestinelor

În condiţii obişnuite:

Scoaterea intestinelor
– Se ridică colonul transvers şi se caută prima ansă jejunală, porţiunea iniţială liberă a intestinului subţire
– În mezenterul acesteia se realizează o butonieră care permite executarea a două ligaturi, între care se secţionează intestinul. Ligaturile pot fi înlocuite cu două pense hemostatice
– Se trage în jos, cu mâna stângă, bontul intestinal distal şi cu cuţitul mare ţinut în mâna dreaptă ca un arcuş de vioară se secţioneză mezenterul cât mai aproape de intestin, până la cec
– Secţiunea se execută sub greutatea cuţitului, manevrat asemenea unui arcuş de vioară, fără să fie apăsat Cuţitul se ţine perpendicular pe vasele mezenterice, evitând deschiderea intestinului
– Intestinul eliberat se pune într-o tavă sau între picioarele cadavrului
– Se luxează cecul din loja sa prin tracţiune spre stânga şi cu cuţitul mic se secţionează peritoneul la dreapta cecului şi a colonului ascendent
– Colonul transvers se trage în jos şi se secţionează ligamentul gastrocolic şi mezocolonul tarnsvers
– Colonul descendent se trage spre dreapta şi se secţionează peritoneul în stânga intestinului, apoi se secţionează mezosigmoidul. În felul acesta se eliberează intestinul gros până la nivelul rectului, unde se secţionează între două ligaturi

Scoaterea intestinului subţire prin secţionarea mezenterului

Sec'ionarea intestinelor
– Se face cu foarfeca butonată (enterotomul)
– Se introduce vîrful bont în lumenul jejunului secţionat (proximal). Pentru a se menaja plăcile Peyer, secţiunea se execută de-a lungul liniei de inserţie a mezenterului
– Intestinul se trage cu mâna stângă pe tăişul foarfecii desfăcute, ţinute în mâna dreaptă. Manopera se realizează uşor, dacă mezenterul a fost secţionat corect
– Conţinutul intestinal obţinut în timpul acestei manevre se recoltează într-o tavă
– Se examinează dimensiunile şi consistenţa apendicelui, după care se secţionează pe întreaga sa lungime Dacă lumenul nu este permeabil, se execută secţiuni transversale multiple
– Se continuă cu secţionarea colonului

Examenul mucoasei intestinale
– Se face prin întinderea organului secţionat între degetele II şi III ale mâinii stângi, începând de la capătul proximal. Trăgând progresiv intestinul cu mâna dreaptă sub controlul degetului mare al mâinii stângi, aplicat pe index, se îndepărtează conţinutul şi se examinează mucoasa, spălându-se uşor cuun jet de apă
– În cazul unor leziuni ale mucoasei se controlează corespondenţa lor pe suprafaţa peritoneală

Manopere speciale
– În caz de intoxicaţie, conţinutul intestinal se va recolta în recipiente pentru examenul toxicologic
– În caz de aderenţe intestinale, ele se vor desprinde cu mâna când sunt recente sau se vor secţiona când sunt extinse şi fibroase. În caz de aderenţe extinse şi ferme între ansele intestinale sau între intestin şi alte organe se va extrtage intestinul în bloc, izolat sau cu alte organe, în fucţie de împrejurări
– Când deschiderea în sens longitudinal al intestinului nu este posibilă, se vor executa cu cuţitul mare secţiuni transversale asupra blocului intestinal, ceea ce permite examenul conţinutului şi al structurii organului
– Când există anastomoze şi fistule, ansele respective nu se vor separa de organele de care aderă ci se vor scoate împreună cu acestea
– În gastroenteroanastomoze eliberarea intestinului se face distal de porţiunea interesată
– Prezenţa unor leziuni importante, care interesează concomitent intestinul şi mezenterul, se recomandă scoaterea în bloc, fără desprinderea mezenterului sau a altor organe abdominale aderente. Ulterior intestinul se va deschide secţionându-l puţin lateral de linia de inserţie a mezenterului

Examinarea şi descrierea intestinului

Examinarea trebuie să stabilească anumite modificări patologice apărute în legătură cu dimensiunile, raporturile sau integritatea diferitelor segmente, existenţa unor ptoze Se examinează cu atenţie integritatea şi starea peretelui intestinal la nivelul eventualelor suturi chirurgicale

Se apreciază starea de plenitudine şi distensie, precum şi aspectul mucoasei

Se caută existenţa unor ulceraţii sau depozite la nivelul mucoasei, modificări la nivelul plăcilor Peyer şi a foliculilor limfoizi.

Intestinul subţire are o lungime de 6 metri şi un perimetru de 7 cm. Peritoneul este neted, lucios, transparent.

Mucoasa prezintă valvule conivente şi vilozităţi care îi conferă un aspect catifelat. Culoarea este roz- palidă. Plăcile Peyer sunt uşor proeminente.

În intestinul subţire se găseşte o cantitate moderată de conţinut semilichid de culoare gălbuie. Apendicele de 8 cm lungime şi 0,6 cm grosime prezintă un lumen îngust şi gol.

Intestinul gros de 150-170 cm, cu mucoasa netedă, conţinut format din materii fecale care se mulează pe suprafaţa sa interioară. Seroasa este bogată în ţesut adipos.

În condiţii obişnuite

Necropsia glandei suprarenale stângi

Scoaterea glandei
– Se palpează rinichiul stâng şi la polul său superior se identifică atât prin palpare, cât şi vizual. loja glandei suprarenale
– Cu cuţitul mic de autopsie se disecă ţesutul adipos perirenal şi se scoate glanda

Sec'ionarea glandei
– Glanda se aşează pe masa de lemn, se curăţă de învelişul celuloadipos
– Se cântăreşte, se măsoară dimensiunile
– Se secţioneză perpendicular pe axul longitudinal în feli de 0,5-1 cm grosime

Examinarea şi descrierea glandei
- – dimensiunile, greutatea, suprafaţa glandei
- – suprafaţa de secţiune, grosimea, culoarea şi aspectul corticalei şi medularei
Se descriu:

Glanda suprarenală cântăreşte 5-8 g, având dimensiuni de 5 x 3 x 0,5 cm.

Pe secţiune corticala are 2 mm grosime, culoare galbenă închisă omogenă, medulara de 3 mm are o culoare roşiatică. Necropsia rinichilor

În condiţii obişnuite:

Scoaterea rinichilor

– După controlul vizual şi manual al lojei renale, rinichiul se trage uşor spre linia medială (mai întâi cel stâng, apoi cel drept)
– La 2-3 cm lateral, paralel cu marginea laterală, convexă se execută, cu cuţitul mic, o secţiune semicirculară, care interesează peritoneul şi ţesutul adipos perirenal
– După această secţiune rinichiul este uşor dislocat spre lateral, prin care devin accesibile formaţiunile din hil
– Artera şi vena renală se secţionează oblic de sus în jos, dinafară spre înăuntru, de la polul superior spre coloana vertebrală, menajând ureterul situat mai dorsal
– Rinichiul, cu ţesutul adipos perirenal, se ţine în mâna stângă şi se trage în jos, evitând ruperea ureterului care se eliberează prin disecţie cu cuţitul mic până la intrarea în micul bazin
–

Sec'ionarea rinichilor
– Rinichiul se ţine în palma mâinii stângi în aşa fel ca ureterul să se găsească între degetele III şi IV, asigurând o fixare bună a organului
– În acestă poziţie, cu cuţitul mare, se execută o incizie pe marginea convexă a organului, care interesează capsula renală şi un strat de 2-3 mm din corticală
– Se îndepărtează manual grăsimea perirenală, apoi la nivelul secţiunii se prinde cu pensa sau cu degetele capsula şi se decapsulează toată suprafaţă a rinichiului
– Reluând rinichiul în poziţia descrisă anterior, prima secţiune se completează până în apropierea hilului. Astfel rinichiul se separă în două jumătăţi care la nivelul hilului rămân legate între ele printr-o bandă subţire de parenchim
– Se controlează friabilitatea rinichiului rupând parenchimul la nivelul polului inferior
– Elasticitatea se apreciază prin îndoirea unei jumătăţi de rinichi
– Cu ajutorul unei foarfeci mici se deschide bazinetul şi ureterul până în micul bazin
– (Pentru identificarea ulterioară a celor doi rinichi, ureterul stâng se secţionează mai lung)
– Se secţionează artera şi vena renală
– În caz de malformaţii sau inflamaţii ale aparatului urogenital, pentru o mai bună vizualizare a modificărilor, cei doi rinichi se scot în bloc, împreună cu aorta abdominală, vena cava inferioară şi vezica urinară

Scoaterea şi secţionarea rinichiului stâng

Examinarea şi descrierea rinichilor
- – Rinichii: greutatea, dimensiunea, forma, consistenţa, suprafaţa
- – Capsula adipoasă: grosimea
- – Capsula fibroasă, grosimea, transparenţa, aderenţa de parenchimul renal (în timpul decapsulării)
- – Suprafaţa de secţiune: grosimea şi culoarea corticalei şi medularei
- – Bazinetul: forma, dimensiunile, conţinutul, mucoasa
- – Ureterele: dimensiunile, forma, traiectul, conţinutul
În condiţii obişnuite:

După examinare se descriu:

Rinichiul cântăreşte 150 g, are dimensiuni de 12x6x3 cm, este înconjurat de o capsulă adipoasă de 1 cm. Capsula renală este subţire transparentă, şi se îndepărtează uşor de pe suprafaţa parenchimului renal. Suprafaţa rinichiului este netedă de culoare brun-roşcată. Consistenţa este fermă-elastică.

Pe secţiune apare substanţa corticală de culoare cenuşie-palidă de 6 mm grosime. Piramidele medulare au culoare roşie-maronie..

Bazinetul are mucoasa netedă, albicioasă. Ureterele au un diametru de 6 mm, lumenul liber.

Scoaterea restului organelor abdominale

Tehnica:
– la nivelul promontoriului sacral se secţionează, cu cuţitul mic, aorta şi vena cava inferioară, respectiv arterele şi venele iliace comune, împreună cu ţesutul conjunctiv din jur
– Se decolează aceste vase de pe coloana vertebrală, trăgându-le în sus
– Decolarea se face până la nivelul diafragmului
– Se secţionează inserţia diafragmului pe coaste, eliberând complet organele abdominale rămase, care se scot din cavitaea abdominală şi se aşează pe măsuţa de autopsie
– Se examinează succesiv vasele mari, stomacul şi duodenul, pancreasul, căile biliare, colecistul, glanda suprarenală dreaptă, ficatul

Sec'ionarea şi examinarea vaselor mari

Complexul de organe abdominale se aşează pe măsuţa de autopsie cu faţa dorsală în sus şi capătul proximal spre autopsier.
– se secţionează aorta cu foarfeca mare butonată de-a lungul liniei mediane dorsale, continuând cu arterele iliace comune
– Prin îndepărtarea marginilor secţiunii se examinează aspectul intimei
– În funcţie de interes se deschid şi ramurile emergente (trunchiul celiac, ramurile mezenterice, splenice, gastrice, artera mezenterică inferioară, arterele renale)
– Se deschide vena cavă inferioară pe faţa dorsală, pe linia mediană, precum şi unele ramuri ale sale
– Se examinează limfonodulii paraaortici.

Sec'ionarea şi examinarea stomacului şi a duodenului

Se aşează complexul de organe abdominale cu faţa anterioară în sus, cu partea diafragmatică spre examinator.
– Se foloseşte foarfeca mare butonată
– Plecând de la bontul esofagian distal sau de la cardie se deschide stomacul pe faţa anterioară la 1 cm de curbura mare. Secţiunea menajeasă arterele gastrice de pe curbura mare
– Conţinutul stomacului se recoltează într-un vas gradat
– După traversarea pilorului, se continuă secţionarea de-a lungul peretelui anterior al duodenului, deschizând cele patru porţiuni ale sale până la nivelul extremităţii distale secţionate şi ligaturate anterior
– Mezenterul se menajează prin tracţiunea sa în sus

În cursul acestor manevre se apreciază aspectul mucoasei, a peretelui, existenţa unor fistule sau dehiscenţe, respectiv permeabilitatea unor anastomoze şi suture,
– Pe piesa gastroduodenală deschisă, se examinează aspectul mucoasei proeminenţa plicilor sau existenţa şi caracterul unor ulceraţii, ţinând seama că după deces mucoasa gastrică se ramoleşte relativ repede printr-un proces de autoliză
– Se apreciază de asemenea cantitatea şi calitatea conţinutului gastric
– Se notează aspectul seroasei şi a vaselor

Sec'ionarea şi examinarea pancreasului

Pancreasul se pune în evidenţă în complexul de organe, după ce stomacul se trage spre dreapta, şi capul glandei se reperează la nivelul porţiunii descendente a duodenului. Corpul încrucişează anterior vasele mari.
– Se fixează pancreasul cu mâna stângă şi se secţionează în sens longitudinal
– Se examinează suprafaţa de secţiune
– Se eliberază de legăturile cu organele învecinate şi se cântăreşte
– În cazuri speciale, cu ajutorul unei foarfece fine, se deschide canalul Wirsung, ca şi canalul accesor, plecînd de la papila Vater spre coada organului. În aceste cazuri se examinează şi raporturile canalelor pancreatice cu canalul coledoc

Pancreasul are greutate de 120 g, şi dimensiuni de 22 x 4 x 2 cm. Are structură lobulată, culoare gălbuie cenuşie şi consistenţă fermă.

În condiţii obişnuite:

Sec'ionarea şi examinarea ficatului şi a căilor biliare

Complexul de organe se menţine în poziţia precedentă şi se controlează permeabilitatea căilor biliare prin comprimarea vezicii, urmărind scurgerea bilei prin papila lui Vater

În acelaşi scop se poate comprima ligamentul hepatoduodenal corspunzător canalului hepatic şi coledoc
– în cazul în care în urma acestei manopere nu se scurge bilă se introduce o sondă canelată în papila Vater şi se vor deschide căile biliare
– Se dechid succesiv canalul coledoc, hepatic şi cistic, ultimul până la vezica biliară
– Dacă căile biliare sunt permeabile şi deschiderea lor nu mai este necesară, cu cuţitul mic se secţionează ligamentul hepatoduodenal până la nivelul hiatusului Winslow. Se urmăreşte aspectul canalului coledoc, al venei porte şi al limfonoduluilor din hilul hepatic
– În caz de modificări patologice, fiecare element se va diseca cu atenţie
– În continuare se secţionează toate ţesuturile care leagă ficatul de restul organelor abdominale: ligamentul hepatogastric, vena cavă inferioară, diafragmul.

Ficatul astfel eliberat se aşează pe măsuţa de autopsie cu hilul în sus
– Pe faţa inferioară a lobului drept se observă glanda suprarenală dreaptă învelită de obicei în ţesut adipos. Se secţionează pe ficat şi se examinează după criteriile menţionate la necropsia glandei suprarenale stângi
– Vezica biliară se deschide prin străpungerea peretelui inferior dinspre col spre fundul ei, după care se secţionează acest prete
– După spălare se examinează cavitatea, peretele şi mucoasa vezicii biliare
– După aceste manopere ficatul este aşezat cu faţa inferioră în jos şi, cu cuţitul mare, se fac câteva secţiuni dinspre convexitate, interesând ambii lobi.
–

Ficatul are greutatea de 1500 g şi dimensiuni de 25x20x8 cm, fiind acoperit de peritoneu şi capsula transparentă. Suprafaţa este netedă, de culoare brună, marginea ascuţită.

Pe suprafaţa de secţiune, de pe care se scurge o cantitate moderetă de sânge, La palpare parenchimul prezintă consistenţă fermă, dar este friabil.

Vezica biliară are pereţi subţiri şi conţine bilă fluidă, de culoare brun-verzuie. Suprafaţa mucoasei este catifelată şi impregnată cu bilă. Căile biliare sunt permeabile.

În condiţii obişnuite

Examenul organelor abdominale in situ (tehnici speciale)

După scoaterea splinei, intestinelor şi rinichilor se execută următoarele manopere pentru examinarea in situ a restului organelor abdominale:
– se efectuează o butonieră la nivelul porţiunii descendente a duodenului, de la care se deschide acest segment intestinal până la extremitatea distală secţionată
– De la aceeaşi butonieră se deschide şi segmentul proximal al duodenului, apoi stomacul pe faţa anterioară, de-a lungul curburii mari
– Se controlează permeabilitatea căilor biliare prin comprimarea vezicii. Dacă nu curge bilă prin deschiderea canlului coledoc la nivelul papilei Vater, se deschide cu foarfeca canalul coledoc, hepatic şi cistic, urmărind evidenţierea obstacolului
– În continuare sub control vizual se secţionează ligamentul hepatoduodenal şi se deschide fără a secţiona complet vena cavă inferioară
– Se introduce policele mâinii stângi de jos în sus în vena cavă superioară, se prinde în această mână ficatul
– Se examinează ficatul şi vezica biliară, implicit glanda suprarenală dreaptă după procedeul anterior
– Pancreasul se fixează cu mâna stângă de peretele posterior al abdomenului şi se secţionează în sens longitudinal
– Se secţionează vasele mari la nivelul promontoriului şi se deschide aorta cu foarfeca butonată mergând în sens proximal
– După toate aceste manopere se scot organele din abdomen, prinzând extremitatea distală a aortei şi decolându-le progresiv pe planul prevertebral

Necropsia organelor micului bazin

Scoaterea organelor micului bazin
– Se foloseşte cuţitul mic de autopsie
– Cu degetele de la mâna dreaptă se decolează ţesutul conjunctiv prevezical de pe faţa internă a simfizei pubiene, mergând până la prostată, respectiv uretră, iar lateral până la cordonul spermatic, respectiv ligamentul rotund
– De-a lungul liniei terminale stângi se prinde şi se trage în sus cordonul spermatic, prin acesta se ridică testiculul
– Cu ajutorul cuţitului de autopsie se secţionează peritoneul şi ţesutul subperitoneal corespunzător orificiului intern al canalului inguinal. Prin tracţiunea cordonului spermatic testiculul ajunge în acest orificiu de unde se va elibera cu cuţitul. Trăgând în sus cordonul spermatic, cu mâna stângă, iar prin apăsarea scrotului cu mâna dreaptă, ajutăm scoaterea testiculilor
– La fel se procedează ţi pe partea dreaptă
– Mîna stîngă prinde capătul secţionat al rectului şi fundul vezicii urinare, în aşa fel încât rectul să fie prin între degetele 4-5 şi vezica între degetele 1-2
– Trăgând în sus rectul şi vezica urinară de-a lungul liniei terminale, se secţionează peritoneul pe partea stângă, apoi pe partea dreaptă
– Cu cuţitul mic se decolează rectul de pe sacru
– Organele micului bazin se trag puternic în sus şi se secţionează imediat deasupra diafragmului urogenital
– Piesa scoasă conţine: la bărbaţi rectul, vezica urinară cu prostata, cordonul spermatic şi testiculele

la femei: rectul, vezica urinară, vaginul, uterul, trompele şi

ovarele

Manopere speciale
– Dacă vezica urinară este plină, ea se va goli cu ajutorul unui cateter metalic, urina fiind adunată într-un vas gradat
– Golirea vezicii se poate face şi printr-o butonieră făcută în fundul ei
– Dacă există leziuni patologice în jurul cordonului spermatic, se va decola pielea până la orificiul extern al canalului inghinal.
–

Autopsia organelor micului bazin la bărba'i
– instrumente folosite: foarfeca butonată, cuţitul mare de autopsie
– poziţia organelor este cu faţa dorsală în sus şi cu capătul secţionat al rectului spre autopsier
– Se introduce foarfeca dinspre capătul proximal în rect şi se secţionează peretele dorsal. Mateiile fecale se vor scoate şi mucoasa se spală
– Se aşează organele cu vezica urinară în sus şi cu fundul vezicii spre prosector
– Deschiderea vezicii urinare se face dinspre fundul ei, unde se face o butonieră, prin care se introduce foarfeca şi de-a lungul liniei mediane anterioare se secţionează peretele anterior. În continuare se deschide şi uretra
– Deschiderea ureterelor: Se caută orificiile vezicale ale ureterelor, care se găsesc la colţurile trigonului vezical. Se introduce o sondă canelată subţire şi de-a lungul ei se va deschide ureterul, secţionând totodată şi partea corespunzătoare a peretelui vezical
– Prostata se secţionează pe faţa dorsală, pentru a nu se leza uretra. În planul orizontal, deci transversal pe axul uretrei se execută mai multe secţiuni paralele
– Veziculele seminale se găsesc pe peretele posterior al vezicei urinare, la dreapta

şi stânga prostatei. Veziculele seminale se vor secţiona longitudinal
– Plexul venos periprostatic se examinează pe secţiuni transversale, eventual executând şi secţiuni complementare
– Cordonul spermatic se examinează pe secţiuni transverzale multiple
– Testiculele se vor secţiona de-a lungul axului mare pe faţa anterioară. La început se execută incizii superficiale pentru a deschide capsula seroasă, prin care devine vizibilă albuginea şi epididimul. În acelaşi plan se va secţiona şi testicolul împreună cu epididimul

Descrierea macroscopică
– Se vor descrie amănunţit următoarele organe: rectul, vezica urinară, prostata, veziculele seminale, canalele deferente, capsula testiculară, testiculul, epididimul
– Pentru organele respective se vor consemna: dimensiunile, lunguimea, grosimea, circumferinţa, starea mucoaselor, suprafaţa, culoarea, conţinutul, consistenţa etc..

.

Rectul de 15 cm lungime, conţine materii fecale consistente, fine formate, de culoare brună. Mucoasa are grosime normală, cu vascularizaţia medie.

Vezica urinară puţin contractată, conţine 50 ml de urină clară, gălbuie. Mucoasa are grosime medie, este palidă, lucioasă. Trigonul vezical este puţin hiperemic.

Prostata de 4x3x2 cm mărime, fermă, albă cenuşie, anemică, pe suprafaţa de secţiune se văd concremente punctiforme, brune-negricioase.

Vezicula seminală de 4×1,5×1 cm, conţine secreţie consistentă, mucoasă, clară.

Învelişurile testiculului sunt normale, albuginea este netedă, lucioasă. Testiculul este de 4x3x2 cm, elastic, cu suprafaţa de secţiune galben-brună, fin granulară, canaliculele se pot desprinde uşor.

Epididimul cu dimensiuni şi caractere normale

În condiţii obişnuite:

Autopsia organelor genitale masculine externe

Procedeul se execută în caz de : strictură uretrală, leziuni ale penisului sau ale teritoriului anal şi perianal.

Se folosesc cuţitul mic de autopsie, cuţitul cu două tăişuri
– se aşează un suport sub bazin şi se îndepărtează coapsele
– se realizează decolarea organelor din micul bazin după procedeul de mai sus, însă nu se secţionează organele la nivelul diafragmului urogenital. Testiculele eliberate se vor trage în bazin
– Incizia tegumentelor: Incizia abdominală mediană se va prelungi în jos. Pornind de la simfiză se ocolesc spre stânga penisul şi scrotul şi se secţionează jur împrejur orificiul anal
– Penisul se prinde la rădăcina lui şi corpul cavernos este scos din pielea înconjurătoare. Penisul se secţionează transversal imediat proximal de şanţul balano-prepuţial
– Se secţionează ligamentul suspensor al penisului, care astfel se poate decola de pe os
– Se introduce cuţitul cu două tăişuri sub simfiza pubiană, şi se străpunge musculatura fundului micului bazin. Organele miculuibazin (rect,vezica urinară) se trag în sus, şi se secţionează diafragmul pelvian şi urogenital, ocolind penisul şi anusul
– Organele micului bazin, cât şi cele astfel scoase se vor autopsia cu metoda mai sus menţionată. Pornind de la vezică se deschide uretra de-a lungul feţei dorsale a penisului, secţionând totodată şi corpul cavernos. Se pot executa şi secţiuni transversale

Secţionarea organelor genitale la bărbat şi femeie

Autopsia organelor micului bazin la femei
– se folosesc foarfeca butonată, foarfecă pentru vase, cuţitul mare de autopsie
– Rectul şi vezica urinară se vor autopsia la fel ca şi la bărbaţi. Vezica urinară se desprinde de uter şi vagin şi se răsfrânge spre stânga
– Organele micului bazin se vor aşeza cu uterul în sus şi cu capătul inferior secţionat al vaginului spre autopsier
– Cu ajutorul foarfecii butonate se va secţiona peretele anterior al vaginului de-a lungul liniei mediane până la fundul de sac anterior
– Se măsoară dimensiunile uterului şi se examinează cu atenţie porţiunea vaginală a uterului
– Uterul se va secţiona pe faţa anterioară, de-a lungul liniei mediane. Având în vedere fermitatea miometrului, secţionarea se face cu cuţitul mare de autopsie, fără a se inciza şi peretele posterior. Incizia poate fi completată cu foarfeca
– La nivelul fundului uterin, de la capătul inciziei longitudinale, se secţionează în formă de T spre cele două trompe uterine. Astfel se deschide cavitatea uterină, care se măsoară şi se examinează
– Trompa uterină se examinează pe secţiuni transversale paralele sau se secţionează longitudinal cu ajutorul unei foarfeci fine
– Ovarele se prind între degetele mâinii stângi şi se secţionează corespunzător planului principal

Descrierea macroscopică

Se vor descrie: rectul, vezica urinară, vaginul, colul uterin, canalul cervical, uterul, miometrul, endometrul, cavitatea uterină, trompele uterine, ovarele şi parametrul.

Se vor consemna toate caracterele organelor ca la bărbaţi.

În caz de graviditate se va stabili lungimea fătului stabilindu-se astfel şi vârsta sarcinei. Autopsia fătului se face separat. Se va descrie: placenta, cordonul ombilical, sacul amniotic, lichidul amniotic, decidua, reziduri după avort sau sarcină, endometrită puerperală, rupturi, perforaţii ale miometrului sau ale colului.

Vaginul de 12 cm lungime, perimetrul de 8 cm, mucoasa uniformă, puţin încreţită, de culoare cianotică- palidă. Orificiul extern al canalului cervical de 0,8 x0,3 cm, cu mucoasă netedă.

Lungimea canalului cervical de 2 cm, conţine mucus consistent, mucoasa este palidă.

Uterul în anteversie-flexie de 8x5x3 cm. Perimetriul este neted, lucios, transparent. Miometrul de 1,5 cm grosime, de consistenţă fermă şi culoare roz deschisă.

Endometrul de 2 mm grosime, neted, moale, roşiatic. Cavitatea uterină este triunghiulară. Trompele uterine în poziţie normală de 12 cm lungime, 3 mm grosime, mucoasă regulată.

Ovarele cu suprafaţa netedă, consistenţă elastică, culoare roşie deschisă, cu cîteva focare albicioase.

În codiţii obişnuite:

Autopsia completă a organelor genitale la femei

În caz de procese patologice legate de graviditate, avort, naşteri, precum şi de leziuni ale organelor genitale externe sau ale peritoneului, se indică autopsia completă a organelor genitale externe şi interne.

Se folosesc cuţitul mic de autopsie, cuţitul cu două tăişuri.
– Se aşează un suport sub bazin şi se îndepărtează coapsele
– Se realizează decolarea organelor din micul bazin, după procedeul mai sus descris, dar ele nu se vor secţiona la nivelul diafragmului urogenital
– Incizia tegumentelor: În continuarea inciziei mediane abdominale, se secţionează tegumentul corespunzător simfizei pubiene. La nivelul comisurei anterioare a buzelor mari, incizia se bifurcă şi înconjoară buzele mari şi anusul
– Cu cuţitul cu două tăişuri se străpung ţesuturile moi, imediat sub simfiza pubiană. Organele micului bazin, rectul şi vezica urinară sunt trase în sus, cu cuţitul se secţionează în jur musculatura din fundul micului bazin, de-a lungul inciziei cutanate
– Organele micului bazin şi organele genitale astfel scoase, se vor autopsia după metoda de mai sus.
– Se face prin prelungirea inciziei transversale care s-a efectuat pentru deschiderea toracelui şi abdomenului (incizia în T)
– Prin răsucirea membrului superior spre afară, se secţionează capsula articulară şi tendonul muşchiului biceps

Deschiderea articula'iei cotului
– Se face printr-o incizie care trece în jurul olecranului, cotul fiind îndoit

Deschiderea articula'iei carpale
– Se face pe suprafaţa palmară, printr-o incizie transversală uşor convexă în sus, efectuată printre cele două procese stiloide

Articula'iile degetelor
– Se deschid pe faţa dorsală, printr-o secţiune transversală

Deschiderea articula'iei coxo-femorale
– Se face printr-o incizie longitudinală profundă sub ligamentul inghinal.
– După rotirea spre afară a membrului inferior se deschide capsula articulară şi se secţionează ligamentul rotund

Deschiderea articula'iei genunchiului
– Se face printr-o incizie în formă de U, care leagă cei doi epicondili femorali şi trece sub rotulă
– În continuare se secţionează ligamentul rotund, ligamentele laterale şi cele cruciate ale articulaţiei

Deschiderea articula'iei maleolare
– Se face pe faţa anterioară a gleznei, printr-o incizie transversală, după care se răsuceşte piciorul în jos

Deschiderea articula'iei policelui
- – Forma şi mobilitatea articulaţiei
- – Ţesuturile periarticulare
- – Capsula articulară,
- – Lichidul articular, respectiv conţinutul patologic
- – Cartilajele articulare
– Se face printr-o incizie transversală pe faţa dorsală Se descriu:

Examinarea vaselor sanguine

Membrul superior
– pornind de la secţiunea transversală până la articulaţia cotului, se secţionează tegumentul de-a lungul şanţului bicipital
– Se disecă vasele şi se deschid longitudinal sau prin secţiuni transversale

Membrul inferior
– se secţionează tegumentul şi ţesutul subcutanat pe faţa antero-medială a coapsei, pornind de la capătul inferior al inciziei mediane până la epicondilul medial al femurului
– Se disecă arterele şi venele , începând cu vasele iliace
- – Ţesutul perivascular
- – Adventiţia
- – Dimensiunile vasului
- – Grosimea peretelui
- – Intima
- – Conţinutul
– Artera şi vena poplitee se disecă dinspre spaţiul poplitean Se descriu:

Examinarea oaselor şi a măduvei osoase

Scoaterea şi examinarea femurului
– După o secţiune pe faţa anterioară a coapsei se dezarticulează genunchiul şi articulaţia coxo-femorală şi se îndepărtează osul
– Măduva osoasă se examinează după ferestruirea longitudinală a femurului

Examinarea sternului
– Se face după ce acesta a fost ferestruit în linia mediană

Examianrea măduvei din osul iliac
– Se decolează ţesuturile moi, şi prin ferestruiri paralele se obţin fragmente osoase, care se pot utiliza şi pentru examenul microscopic al măduvei
– fătul a fost matur ?
– fătul a fost viabil sau nu ?
– a trăit în timpul naşterii ?
– cît timp a trăit după naştere ?
– care este cauza morţii ?

Pentru a putea răspunde la aceste întrebări, în cursul necropsiei se va da atenţie deosebită greutăţii şi taliei fătului, unor dimensiuni şi structuri anatomice particulare, precum şi existenţei unor malformaţii externe sau interne.

Examenul extern

Lungimea fătului

Fătul matur are la naştere lungimea de 49-51 cm. Cunoscând lungimea, se poate aprecia cu aproximaţie şi vârsta fătului. În primele 5 luni ale sarcinii lungimea fătului este egală cu numărul lunilor ridicate la pătrat, iar în lunile 6-10 este egală cu numărul lunilor înmulţit cu 5. Astfel:

1 cm

1 lună

30 cm

6 luni

4 cm

2 luni

35 cm

7 luni

9 cm

3 luni

40 cm

8 luni

16 cm

4 luni

45 cm

9 luni

25 cm

5 luni

50 cm

10 luni

Greutatea fătului

Fătul matur are la naştere greutatea de peste 2500 g (normal 3000-3500g).
– între 1500- 2500 g fătul este prematur
– între 1000- 1500 g fătul este imatur

Dimensiunile capului

Circumferinţa se determină cu centimetrul panglică, iar diametrele cu ajutorul unui compas de măsurat (craniometru, pelvimetru). La fătul matur găsim următoarele valori:

Circumferinţa

32 cm

Diametrul mento-occipital

12,5

cm

Diametrul fronto-occipital

11,0

cm

Diametrul bitemporal

8 cm

Diametrul biparietal

9 cm

Dimensiunile trunchiului

La nou-nşscutul matur dimensiunile trunchiului sunt:

Circumferinţa toracelui

32 cm

Distanţa interumerală

12,5 cm

Distanţa bicreastă (între crestele iliace)

8 cm

Tegumentul
– la fătul matur este bogat în ţesut adipos, faţa şi membrele sunt rotunjite, la nivelul articulaţiilor şi pe coapse apar cute
– la feţi prematuri întreaga suprafaţă a tegumentului este acoperită cu lanugo şi cu cantităţi mai însemnate de vernix cazeos
– la fătul imatur ţesutul adipos subcutanat este slab reprezentat sau lipseşte, tegumentul este roşiatic albăstrui
–

Examenul extern pe regiuni
– La ochi se caută persistenţa membranei pupilare, care dispare în luna a 8-a a sarcinii. Este o membrană vascularizată la nivelul pupilei
– La examenul nasului şi urechilor se vor căuta insulele cartilaginoase, care sunt prezente la feţii maturi şi lipsesc la prematuri
– La feţi maturi ombilicul se găseşte la jumătatea distanţei dintre procesul xifoid şi simfiza pubiană; la prematuri se găseşte mai jos
– Cordonul ombilical:
- – Se măsoară lungimea (50 cm) şi grosimea (1-2 cm)
- – se examinează capătul bontului: secţionat sau rupt
- – ligatura cordonului ombilical, reacţia inflamatoare de demarcare, respectiv procesul de cicatrizare după căderea bontului ombilicali (în condiţii obişnuite cordonul ombilical se desprinde la 6-10 zile după naştere)
– La feţi prematuri testiculele nu au coborât în scrot, respectiv labiile mici proemină între labiile mari ale vulvei
– Starea regiunii perineale, existenţa şi permeabilitatea orificiului anal
– Eliminarea de meconiu pledează pentru starea de asfixie a fătului.
– La nou-născutul matur unghiile de la mâini depăşesc vârful degetelor, iar la picioare au acelaş nivel

Necropsia capului

Se examinează atent:
– modificările de formă ale capului, locul bosei serosanguine, dimensiunile şi starea fontanelelor
– Starea oaselor: gradul de osificare, elasticitatea, dislocarea lor, eventualele fracturi, înfundări
– Prezenţa hematoamelor subperiostale: cefalhematom extern
–

Deschiderea craniului şi autopsia creierului

Se face după metoda Beneke, adică de-a lungul suturilor, cu ajutorul unei foarfece, evitând lezarea coasei cerebrale şi a cortului cerebelos.
– După deschiderea craniului se secţionează corpul calos şi se scot separat cele două emisfere cerebrale, secţionând fiecare peduncul
– După examinarea atentă a coasei cerebrale şi a cortului cerebelos se secţionează aceste formaţiuni şi se scoate cerebelul, împreună cu puntea şi bulbul
– Prin emisferele cerebrale se fac secţiuni transversale, iar cerebelul, puntea şi bulbul se secţionează în mod obişnuit
– La nou-născutul matur căile motorii sunt mielinizate, astfel corespunzător capsulei interne şi a căilor piramidale din bulb se observă bine substanţa albă
– În rest creierul are o culoare roz-albicioasă uniformă, substanţa albă şi cenuşie nu sunt net delimitate, datorită lipsei de mielinizare
– După decolarea durei mater, cu vârful cuţitului mic se deschid cavităţile timpanice. La un nou-născut mort ele conţin un lichid gelatinos. Aerul pătrunde în cavităţile timpanice în timpul primelor mişcări respiratorii şi după primele înghiţituri (proba Wreden-Wendt)

Diametrele capului: 1. mento-occipital, 2. fronto-occipital, 3. bitemporal, 4. biparietal

Deschiderea craniului la sugar

Deschiderea toracelui şi abdomenului
– Toracele şi abdomenul se deschid fie prin incizia tegumentului în formă de T, ca la adult fie
– printr-o singură incizie mediană, care începe în regiunea submentonieră şi coboară în linia mediană a gâtului, toracelui şi abdomenului, până deasupra ombilicului, unde se desparte în două în formă de Y întors, şi fiecare se îndreaptă spre mijlocul flexurii inghinale
– Astfel după secţionarea completă a peretelui abdominal se obţine un lambou triunghiular, având pe suprafaţa internă vasele ombilicale şi uraca. Aceste formaţiuni anatomice se examinează atent cu ajutorul stiletului şi prin secţiuni transversale
– La examinarea situsului abdominal se controlează conţinutul în aer al stomacului

şi intestinelor
– După îndepărtarea plastronului costosternal se examinează imediat poziţia plămânilor

Liniile de incizie ale tegumentului

Necropsia organelor toracelui şi gâtului
– După deschiderea toracelui se examinează poziţia şi dimensiunile timusului, apoi se îndepărtează, se cântăreşte şi se secţionează
– Inima se scoate împreună cu organele toracelui şi gâtului, deoarece astfel se pot identifica mai uşor eventualele malformaţii cardio-vasculare
– Manopera începe cu scoaterea organelor gâtului după metoda descrisă la adult
– Deasupra diafragmului, după ligaturare prealabilă, se secţionează esofagul
– Inima se secţionează după metoda Virchow, astfel se examinează mai uşor septul interventricular şi interatrial (gaura ovală a lui Botall)
– Se examinează atent canalul arterial Botall, care se găseşte în continuarea directă a trunchiului arterei pulmonare şi se deschide în aortă
– La nou-născut gaura ovală şi canalul arterial sunt permeabile
– Importanţă deosebită are examinarea plămânilor, care la un nou-născut decedat intrauterin sunt atelectatici, iar la un nou-născutul viu sunt aeraţi.
– Pentru determinarea conţinutului în aer a plămânilorse face proba docimaziei hidrostatice. Metoda a fost introdusă în 1670 de K. Rayger (dokimazein, gr.=a examina). Plămânul atelectatic se scufundă în apă, cel respirat pluteşte. Această probă se execută cu întregul plămân şi cu mici fragmente recoltate din diferite zone ale parenchimului pulmonar.
– Plămânul respirat are culoare roz-deschisă şi acoperă în parte sacul pericardic. Plămânul atelectatic este flasc, are consistenţa muşchiului relaxat, culoare violacee şi se găseşte colabat, paravertebral.
– Se examinează atent conţinutul căilor respiratorii (laringe, trachee, bronhii). În caz de aspiraţie ele conţin mucozităţi, sânge, meconiu, vernix cazeos.

Recomandare: Necropsia şi examinarea inimii malformate este descrisă amânunţit într-un studiu publicat în Jurnalul Român de Patologie.

Egyed-Zs. I.: Examinarea patologică a inimii malformate. Roumanian J. Path.. 1999, vol. 3, nr. 3-4, p.261-267

Necropsia organelor abdominale
– Uneori se controlează conţinutul de aer al stomacului (proba Breslau). În acest scop se ligaturează esofagul şi prima ansă jejunală, iar stomacul scos se pune într-un vas cu apă. Aerul ajunge în stomac după primele deglutiţii.
– Se examinează conţinutul intestinelor. La un nou născut care a trăit câteva ore, aerul ajunge în intestinul subţire. La nou-născutul mort colonul este umplut în întregime de meconiu. După naştere meconiul se elimină treptat. În caz de asfixie meconiul şi urina se elimină chiar intrauterin.
– Se examinează atent rinichii. Prezenţa infarctului uratic (striaţii galben cenuşii la nivelul piramidelor) pledează pentru viaţă extrauterină.

Examinarea oaselor

Se examinează:
– nucleul de osificare din epifiza distală a femurului (nucleul Beclard). După deschiderea articulaţiei genunchiului, cartilajul epifizar se va secţiona în felii de 1 mm grosime. La fătul matur acest nucleu de osificare are diametrul de 5-6 mm, la prematuri lipseşte.
– joncţiunea condro-oseală la coaste şi la epifiza proximală a tibiei. În condiţii normale acesta este liniară, albicioasă. În sifilisul congenital se observă un strat gălbui de 1-2 mm grosime, de aspect neregulat. În rahitism limita este neregulată, îngroşată şi prezintă calcifiere redusă.

Examinarea placentei

Se examinează :
– Greutatea: placenta matură are 500 g
– Dimensiunile, marginea, inserţia şi integritatea membranelor fetale
– Integritatea, culoarea şi consistenţa cotiledoanelor
– Modul şi locul de inserţie a cordonului ombilical
– Eventualele modificări patologice, ca teritorii trombozate, infarcte etc.
Cadavrul necropsiat se va reconstitui în aşa fel, încât după îmbrăcare să nu se observe urmele acestei intervenţii.
– se elimină toate lichidele din cavitatea craniană, toracică şi abdominală, după care organele sunt reaşezate în cavitatea toraco-abdominală
– Cavitatea craniană se umple cu rumeguş
– După reaşezarea calotei craniene şi a plastronului sternocostal se suturază pielea capului şi trunchiului cu sfoară subţire de cânepă
– Acul se introduce dinspre ţesutul subcutanat spre suprafaţă, la circ 1 cm de la marginea secţiunii şi la distanţe de 1-2 cm între împunsături. Dacă se procedează corect, marginile pielii se aşează cap la cap şi se obţine o închidere completă, care nu permite scurgerea sângelui din cadavru. Uneori este necesară şi suturarea orificiului anal.
– Părţile din scheletul osos care au fost îndepărtate se înlocuiesc cu bucăţi de scândură sau modele de ipsos.
– După reconstituire, întregul cadavru este spălat cu un jet de apă şi şters cu un prosop.
– Pentru o mai bună conservare a cadavrului, după reaşezarea organelor în cavităţi peste ele se toarnă mici cantităţi de formol concentrat, respectiv se face îmbălsămarea cadavrului.

Examinări complementare Examenul histopatologic

În cursul necropsiei se recoltează mici fragmente din fiecare organ şi în special din cele cu leziuni macroscopice, care se fixează în formol neutru 4%. Neutralizarea formolului este necesarră pentru evitarea precipitării pigmenţilor de formalină în piesele fizate. În acest csop se adaugă la soluţia concentrată de formol carbonat de calciu sau magneziu.

Pentru o fixare corespunzătoare volumul soluţiei trebuie să depăşească de 5-10 ori volumul pieselor.

Creierul se fixează frecvent în întregime, aşezându-l într-un vas care conţine 300- 350 ml formol concentrat, după care se toarnă apă până când organul începe să plutească. Astfel secţionarea creierului, evidenţierea leziunilor macroscopice şi recoltarea pieselor pentru examenul histopatologic se fac după 7-10 zile.

Diagnosticul anatomopatologic definitiv se formulează numai după terminarea examenului histopatologic.

Examenul bacteriologic

Pentru examenul bacteriologic se pot recolta sânge, diferite lichide, exudate şi conţinutul organelor.

Recoltarea se face în condiţii sterile.

În cazul organelor se procedează în felul următor: suprafaţa organului se arde cu o spatulă încinsă la bec Teclu, apoi se execută o secţiune în acest teritoriu cu un bisturiu steril (flambat).

Prin această incizie se pătrunde în interiorul organului cu o ansă de secreţie flambată şi răcită şi se recoltază conţinutul care va fi însămânţată pe diferite medii de culturi. În scop orientativ se pot executa şi frotiuri.

Pentru examinările virusologice se recoltează fragmente din organele lezate.

Examenul toxicologic

În cazul suspiciunii unei intoxicaţii se recoltează în borcane separate: stomacul şi conţinutul gastric, intestinul subţire (0,5-1 m lungime), intestinul gros, fragmente de ficat (aproximativ 500 g), un rinichi, plîmân, creier, sânge, urină. Aceste piese sau lichide nu se fixează. Ele se trimit în borcane sau sticluţe sigilate la laboratorul de toxicologie.

Alte examinări complementare

În cursul necropsiei se pot executa unele reacţii speciale pentru evidenţierea amiloidului, a grăsimilor, fierului şi a azotemiei.

Reac'ia pentru amiloid

Pe o secţiune din organul afectat se picură soluţie Lugol, la care amiloidul se colorează în brun. Se spală soluţia Lugol şi se picură acid sulfuric 10%, la care culoarea brună virează în albastru închis.

Reac'ia pentru azotemie

Un mic fragment din mucoasa gastrică este aşezat într-o cutie Petri şi se picură pe suprafaţa lui 1-2 picături de soluţie NaOH 20%. Cutia se închide imediat cu o sticlă de ceas care are la suprafaţa inferioară o picătură de reactiv Nessler. Sub acţiunea soluţiei de NaOH se eliberază amoniac, care produce un precipitat gălbui în reactivul Nessler.

Putrefacţia dă rezultate fals pozitive, din care motiv reacţia poate fi aplicată numai în primele ore după moarte.

199

Greutatea organelor la diferite vârste

Organul	Vârsta
Organul	Nou- născ ut	1 an	3 ani	5 ani	10 ani		15 ani		adult
					M	F	M	F	M	F
Creier	380	910	1080	1250	1400	1260	1470	1235	1375	1250
Inimă	24	37	62	82	128		230	204	310	280
2 plămâni	54	150	260	290	500		715	670	Stg: 410	480
2 plămâni	54	150	260	290	500		715	670	DR:460	570
Splina	11	20	43	52	69		115	120	150	180
Ficat	150	300	460	560	830		1220	1360	1650	1525
Rinichi	12	32	50	54	82		110	120	150
Testicul	0,4						12		18
Gl. Tiroidă	5	3	8	8	20		23 37		35 10-20 3
Timus	13	17	25	25	26		23 37
suprarenal a	3	1					4	3

SPITALUL CLINIC JUDEŢEAN – TÂRGU MURE,

SERVICIUL CENTRAL DE ANATOMIE PATOLOGICĂ

Protocol de necropsie nr…………………

Clinica, secţia:

Numele şi prenumele Vârsta

Sex: Ocupaţia de bază: Ultimul domiciliu(R/U):

Data internării: Data şi ora decesului:

Data şi ora necropsiei: Medicul: Au participat la necropsie:

DIAGNOSTIC CLINIC

DIAGNOSTICUL ANATOMOPATOLOGIC ,I CONCLUZII

EPICRIZA

CONFRUNTARE ANATOMO-CLINICĂ. DIAGNOSTICUL DE BAZĂ

concordant (nozologic, etiologic, localizare, complicaţii finale)neconcordant (nozologic, etiologic, localizare, complicaţii finale)

Data încheierii protocolului ………………………………….

Văzut de Autopsiat de

	Dimensiuni	Greutat e
Talia
Greutatea
Creier
Cord
Ventricul stg Ventricul dr
Aorta ascendentă
Trunchi a. pulmonara
Plămân stâng
Plămân drept
Ficat
Rinichi stg
Rinichi dr
Splină

EXAMENUL EXTERN

EXAMENUL INTERN

I. CAP, CUTIA CRANIANĂ

Pielea şi oasele capului: Dura mater: Leptomeninge:

Vasele bazei creierului: Emisferele cerebrale:

Cerebel, punte, bulb: Ventriculele cerebrale:

Baza craniului:
II. SITUS TORACIC

SITUS ABDOMINAL
III. APARATUL CARDIO-CIRCULATOR

Sacul pericardic: Miocardul:

Endocard şi valve:

Cavităţile inimii:

Artere coronare:

Aorta:

A. pulmonară:

Sistemul arterial şi venos
IV. APARATUL RESPIRATOR

Nas, laringe, trahee:

Plămânul stâng:

Plămânul drept:
V. APARATUL DIGESTIV:

Gura, faringe, esofag:

Stomac:

Intestin subţire şi gros:

Ficat, vezica şi căile biliare:

Pancreas:
VI. RINICHII ,I CĂILE URINARE
VII. ORGANELE GENITALE
VIII. SISTEMUL ENDOCRIN
IX. SISTEMUL LIMFATIC

X APARATUL OSTEO-ARTICULAR

Examen histopatologic:

Anexa 3

TEHNICI DE PRELEVARE, FIXARE, TRANSPORT SI PUNERE IN LUCRU A BIOPSIILOR SIPIESELOR CHIRURGICALE

Anatomia patologică este prin definiţie o disciplină situată în centrul medicinii umane, cunoştinţele acesteia având la bază studiul macroscopic şi microscopic al maladiilor. Este foarte important diagnosticul macroscopic atât al pieselor operatorii cât şi al organelor prelevate la necropsie pentru sintezele anatomo-clinice şi pentru un diagnostic complet.

1. Studiul macroscopic al biopsiilor. Prin biopsie se înţelege ansamblul de fragmente tisulare sau de organe prelevate fie prin puncţie cu ac sau cu trocare, fie prin metode endoscopice, fie de chirurg prin intervenţii laparascopice, pentru obţinerea unui diagnostic histologic, care constituie proba formală că o intervenţie chirurgicală a fost bine efectuată, că sub tratament s-a obţinut ameliorarea bolii, etc.

2. Alfabetul şi gramatica anatomiei patologice sunt reprezentate de tehnica şi interpretarea necropsiei. Necropsia constituie încă cea mai importantă metodă de diagnostic, fiind ultimul control al actului medical. Efectuarea necropsiei arată: cât de complet a fost diagnosticul clinic (prezenţa unor afecţiuni mute clinic cum ar fi reactivarea tuberculozei la bolnavii în stadii terminale sau tumori maligne latente), cum a răspuns organismul la tratament, informaţii originale privind etiopatogenia bolii, eventuale leziuni importante pentru aparţinători (boli contagioase, ereditare sau iatrogene).

PARTEA I

PROTOCOALE ORIENTATIVE DE MACROSCOPIE

Tehnicile de macroscopie vor fi adaptate particularităţilor fiecărei piese în parte cu condiţia respectării următoarelor cerinţe:

1. descrierea macroscopică a piesei şi a tuturor leziunilor macroscopice
2. prelevarea de fragmente din toate leziunile identificate macroscopic, pe cât posibil cu includerea în acelaşi fragment atât a ţesutului cu aspect macroscopic patologic cât şi normal
3. prelevarea tuturor ganglionilor limfatici identificaţi în piesă

4. prelevarea de fragmente de la nivelul marginilor de rezecţie

3.1. dacă leziunea identificată macroscopic se află la distanţă mare de limita de rezecţie (nu se poate include simultan, în acelaşi fragment, atât a leziunii cât şi a marginii de rezecţie), limita de rezecţie se poate recolta paralel cu planul inciziei

dacă leziunea este localizată în apropierea marginii de rezecţie se recomandă recoltare perpendiculară pe planul inciziei aşa încât, în urma examinării microscopice să se poate măsura distanţa dintre leziune şi marginea de rezecţie – în cazul patologiei tumorale, acest tip de abordare permite stabilirea integralităţii rezecţiei în limite de siguranţă oncologică

1. AMPRENTE
1. 1. Se taie un fragment tisular de 10/10/3 mm;
2. 2. Se ţine cu pensa în aşa fel încât suprafaţa proaspăt tăiată să fie în sus;
3. 3. Cu cealaltă mână se atinge uşor o lamă (curăţată cu alcool) de suprafaţa tăiată, în mai multe locuri. Nu se comprimă ţesutul. Dacă suprafaţa atinsă este excesiv de udă şi sângerândă, se aruncă lama şi se repetă cu o alta până când amprentele sunt opace. Se prepară patru lame.
4. 4. Lamele se usucă rapid în aer fără a se încălzi. Uscatul fiecărei lame durează aproximativ 30 – 60 secunde; dacă durata este mai mare înseamnă că amprentele sunt prea umede iar rezultatele nu vor fi satisfăcătoare;
5. 5. În scop de standardizare se fixează, după uscare, cu alcool metilic şi se colorează cu: hematoxilină-eozină, Papanicolaou, Giemsa sau Wright;
6. 6. După pregătirea amprentelor, se fixează şi se trimite la histologie blocul de ţesut folosit pentru a corela datele obtinute.
2. APENDICE

Apendicectomie

Apendicectomia constă în extirparea întregului apendice după secţionarea mezoului şi ligaturarea bazei apendicelui care îl leagă de cec.

Orientarea piesei:
1. 1. Se măsoară apendicele (lungime, grosime);
2. 2. Printr-o secţiune transversală efectuată la 2 cm de apex se împarte apendicele în două fragmente;
3. 3. Fragmentul proximal se secţioneaza transversal din 5 în 5 cm;
4. 4. Fragmentul distal se împarte în jumătate printr-o secţiune longitudinală;
Descrierea piesei:
1. 1. Lungimea şi diametrul maxim;
2. 2. Suprafaţa externă: se precizează prezenţa de fibrină, puroi, hiperemie, perforaţie, starea mezenterului;
3. 3. Peretele: leziuni difuze sau localizate;
4. 4. Mucoasa: hiperemică, ulcerată, etc.;
5. 5. Lumenul: obliterat, dilatat, conţinut: coproliţi, calculi, etc.;
Fig. 1. Apendice. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie:
1. 1. O secţiune transversală în 1/3 proximală, în apropiere de limita chirurgicală; dacă există tumoră se marchează limita chirurgicală cu tuş de China şi se mai face o secţiune din ea;
2. 2. O secţiune transversală în 2/3 mijlocie;
3. 3. O secţiune longitudinală în 1/3 distală.
3. ANALIZA CROMOZOMIALĂ

Recoltarea probelor

Analiza cromozomială a ţesuturilor excizate chirurgical (folosind tehnici directe sau indirecte) poate fi utilă în diagnosticul diferenţial dintre procesele reactive şi cele neoplazice. Ea poate demonstra defectele cromozomiale specifice asociate cu tipuri particulare de tumori. Se secţioneaza o piesă de ţesut viabil în stare proaspătă, cât mai curând posibil după excizia chirurgicală în condiţii sterile, şi se introduce într-o sticlă ce conţine mediu de cultură: RPMI sau DMEM; se trimite la laboratorul de genetică. Piesa trebuie să aibă 0,5 – 1 cm în diametru sau cât de mult ne permite mostra; dacă nu se poate trimite imediat la laborator se păstrează la frigider la 40C.
4. ANALIZA PRIN FLOW CYTOMETRY A PROLIFERĂRII CELULARE ,I A CANTITĂŢII DE ADN

Se secţioneaza ţesutul viabil în cuburi de 0,5 cm3 cât mai curând posibil după excizie şi se introduce într-o sticlă ce conţine mediu de cultură (RPMI sau DMEM) şi se trimite la laborator; dacă transportul imediat nu este posibil se păstreaza temporar în frigider la 40C.
5. ANALIZA RECEPTORILOR HORMONALI

Determinarea receptorilor pentru diferiţi hormoni steroizi (estrogeni, progesteron, androgeni) a devenit o tehnică bine conturată pentru evaluarea unor ţesuturi excizate chirurgical, în special pentru carcinomul mamar. Se corelează cu răspunsul clinic la terapia hormonală şi, după unii autori, cu răspunsul clinic la agenţi chimioterapici. In unele cazuri de cancer metastatic poate da indicaţii privind locul de origine al tumorii primare. Probele trebuie luate din carcinomul recurent sau metastatic, chiar dacă tumora de origine a fost analizată anterior, pentru a stabili prezenţa sau absenţa în continuare a receptorilor.

Sunt disponibile două metode: biochimică şi imunohistochimică pentru determinarea receptorilor hormonali tisulari. Prima, bazata pe analiza cu charcoal-dextran, utilizată timp de mulţi ani, a fost progresiv înlocuită de metoda imunohistochimică. Procedeul de procurare al ţesutului pentru analiza imunohistochimică este următorul:
1. 1. Examinarea ţesutului proaspăt, imediat după excizie; selectarea cu grijă a unei mostre, cu evitarea ariilor de necroză, ţesut adipos sau alte arii greu de examinat;
2. 2. Se ia o mostră de 1 cm în diametrul maxim sau cât de mare este posibil. Instrumentele trebuie să fie curate dar pot să nu fie sterile;
3. 3. Se îngheaţă rapid în azot lichid (– 70 0C), în izopentan sau cu spray de freon;
4. 4. Se stochează în congelator până la trimiterea la laboratorul de analiză;
5. 5. În scop de control se face examenul histologic al piesei din ţesutul apropiat celui recoltat pentru statusul hormonal;
6. BIOPSIA

Interpretarea biopsiilor este una dintre cele mai importante îndatoriri ale anatomo- patologului. In biopsiile prin incizie, numai o porţiune a leziunii este luată şi de aceea manopera este strict pentru punerea diagnosticului. In biopsiile prin excizie, întreaga leziune este îndepărtată, de obicei cu o porţiune de ţesut normal şi de aceea procedeul serveşte atât pentru diagnostic cât şi ca tratament. Decizia pentru procedeul ales pentru biopsie depinde de mărimea leziunii; cu cât este mai mică, este mai logic să fie scoasă complet. Pericolul diseminării metastatice prin puncţia- biopsie (îndelung dezbătut în trecut) s-a dovedit a fi inconstant. Biopsiile se clasifică de asemenea după instrumentul folosit ca să le obţinem: bisturiu, cauter, ac sau endoscop. Dintre acestea cel mai puţin corespunzător pentru interpretarea microscopică este acela obţinut cu un cauter, deoarece acest instrument prăjeşte şi deformează ţesutul şi impiedică colorarea corespunzatoare.
1. 1. Cu cât leziunea e mai mare, cu atât vor fi luate mai multe biopsii: sunt incluse mai multe structuri deoarece uneori leziunile pot fi prezente numai focal.
2. 2. În tumorile ulcerate, biopsia din zona centrală ulcerată poate arăta numai necroză şi inflamaţie. Cea mai bună biopsie este cea luată de la periferie, deoarece include atât ţesut normal cât şi ţesut bolnav; totuşi biopsia nu trebuie să fie prea periferică pentru a nu se obţine numai ţesut normal.
3. 3. Biopsia va fi destul de adâncă pentru ca relaţia dintre tumoră şi stromă să fie corect evaluată. Epiteliul afectat de carcinom are tendinţa să se detaşeze de stroma subiacentă. Aceasta va fi evitată oricând este posibil prin manevrarea cu atenţie a ţesutului.
4. 4. Leziunile profunde sunt uneori însoţite de o reacţie importantă a ţesutului vecin, care poate fi caracterizată de: inflamaţie cronică, hiperemie, fibroză, calcificare, metaplazie osoasă. Dacă biopsia este prea periferică acesta poate fi singurul ţesut obţinut. Asemănător, într-o masă de ganglioni limfatici, un ganglion profund poate fi afectat de tumora malignă, în timp ce un ganglion superficial poate arăta numai hiperplazie nespecifică.
5. 5. Când se obţin mai multe fragmente de ţesut, toate se vor trimite la laboratorul de anatomie patologică şi toate vor fi examinate microscopic. Uneori cel mai mic sau mai putin expresiv fragment poate conţine elementele de diagnostic.
6. 6. Zdrobirea sau stoarcerea ţesutului cu pensa în momentul biopsierii, al examinării macroscopice de către patologist, sau în timpul includerii, vor fi cu grijă evitate. Artefactele rezultate fac adeseori imposibilă interpretarea biopsiei.
7. 7. Odată biopsia obţinută va fi pusă imediat într-un container, cu o cantitate potrivită de fixator.
8. 8. În funcţie de natura cunoscută sau nu a leziunii se va avea în vedere necesitatea unor studii speciale prin: amprentă, microscopie electronică, citogenetică, patologie moleculară, citometrie în flux şi altele.
7. BIOPSIA CU AC

Orientarea piesei:
1. 1. Se scoate ţesutul din fixator fără a-l stoarce, cu o pensă (nu se folosesc pense cu dinţi); se manevrează ţesutul în aşa fel pentru a fi păstrat intact; nu se taie transversal, ci mai degrabă se rulează (eventual în casetă) dacă este prea lung.
2. 2. Căutaţi întotdeauna pe container, inclusiv pe interiorul capacului, să nu rămînă uitate mici fragmente tisulare.
3. 3. Dacă partea centrală a fragmentului tisular permite (fragment peste 1 cm lungime sau două fragmente tisulare) şi dacă se anticipează a fi utilă o colorare a grăsimii, se păstrează o porţiune de 3 – 5 mm în formol 10% .
Descrierea piesei:
1. 1. Lungimea şi diametrul porţiunii centrale; numărul fragmentelor; culoarea.
2. 2. Prezenţa omogenităţii sau lipsa ei.
Secţiuni pentru histologie:

Toate fragmentele primite (cu excepţia celui pentru coloraţii specifice).
8. BUZA

Excizia cuneiformă (în “V”)

Orientarea piesei:
1. 1. Fixarea piesei pentru câteva ore în formol 10%;
2. 2. Se marchează marginile cu tuş de China;
3. 3. Se taie piesa (ca în desen);
Descrierea piesei:
1. 1. Mărimea piesei;
2. 2. Caracteristicile tumorii: mărime, formă (ulcerată, polipoidă), localizare (la nivelul joncţiunii roşului buzelor cu pielea sau la nivelul pielii), distanţa faţă de margini.
Fig. 2. Rezecţie buză. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Secţiune transversală prin centru;
2. 2. Marginile laterale, fără a le aranja (tunde).
9. CULTURI BACTERIENE, VIRALE şi FUNGICE

De câte ori un fragment proaspăt este primit la laborator şi aspectul macroscopic, secţiunile la gheaţă şi evoluţia clinică sugerează un proces infecţios, trebuiesc efectuate culturi (dacă acest lucru nu a fost făcut în sala de operaţii).

Fragmentele mari:

Tehnici utilizate pentru fragmentele operatorii mari (plămân, splină, etc.) primite intacte, în stare proaspătă:

Tehnica nr. 1:
- – cu o spatulă încinsă se arde o suprafaţă limitată la aria de unde se recoltează;
- – cu o lamă sterilă se face o secţiune adâncă prin această suprafaţă sterilă;
- – cu un bisturiu, forceps sau cu o foarfecă se secţioneaza o porţiune de ţesut din interior;
- – fragmentul obţinut se aşează într-un vas steril. Tehnica nr. 2:
- – cu spatula încinsă se arde o suprafaţă limitată la aria de unde se recoltează;
- – prin această suprafaţă sterilă cu o lamă se efectuează o secţiune adâncă;
- – prin deschizătura obtinută se introduce un beţisor cu material steril la un capăt; acesta se împinge dincolo de secţiune, în ţesut, se recoltează şi se aşează apoi în mediul adecvat pentru a fi transportat;
1. 3. Pentru procesele chistice care necesită culturi de germeni anaerobi se aspiră 1 – 4 ml cu o seringă sterilă cu ac; se elimină bulele de aer din seringă şi se injectează proba într-un mediu anaerob; dacă un astfel de mediu nu este disponibil se pune un dop de cauciuc la capătul acului.
  
  Fragmentele mici:
  
  Tehnica nr. 1:
  - – dacă fragmentele sunt primite proaspete într-un vas steril cu cererea de a se efectua un examen bacteriologic:
  - – se deschide vasul, se secţionează o porţiune de ţesut cu instrumente sterile şi piesa obţinută se aşează într-un vas steril;
  - – restul fragmentului se foloseste pentru examenul histopatologic; Tehnica nr. 2:
  - – dacă necesitatea efectuarii unei culturi devine evidentă după ce fragmentul proaspăt a fost manipulat într-un mediu nesteril, se procedează după cum urmează:
  - – se taie cu o lamă sterilă un fragment de 1/1/1 cm;
  - – se sterilizează o pereche de forcepsuri prin spălare în etanol şi apoi prin flambare;
  - – se ţine fragmentul cu forcepsul sterilizat şi se spală în soluţie salină sterilă;
  - – se aşează fragmentul într-un vas steril; forcepsul se sterilizează din nou şi se ridică fragmentul dintr-o altă porţiune;
  - – se repetă spălarea cu soluţie salină;
  - – se aşează fragmentul într-un vas steril.
Toate fragmentele:
1. 1. Fragmentele se trimit laboratorului de microbiologie cât mai curând posibil, după ce au fost obţinute şi identificate cu numele pacientului şi numărul buletinului de analiză; dacă fragmentul nu poate fi trimis imediat se păstrează în frigider la 40C.
2. 2. Se specifică culturile dorite şi organismele suspectate; Cererile uzuale sunt următoarele:
  
  obişnuit: includ germeni aerobi;
  
  mai rar anaerobi, germeni acido-rezistenţi, fungi sau virusuri.
3. 3. După ce a fost luată mostra pentru culturi, se recomandă efectuarea unui frotiu dintr-o arie adiacentă, se fixează în alcool şi se efectuează coloraţii pentru microorganismele suspectate (Ziehl-Neelsen, Gram).
10. DIAGNOSTICUL MOLECULAR

Prelevarea probelor

Evaluarea ţesutului folosind tehnici moleculare a devenit rapid un procedeu foarte important de diagnostic, în special pentru evaluarea cancerelor limfo-hematice şi ale copilului, precum sarcomul Ewing/ PNET şi neuroblastomul.

Se prelevează 1 cm3 de ţesut tumoral proaspăt (sau cât există la dispoziţie) se pune în vase Petri care au pe fund hârtie de filtru umedă (nu prea îmbibată) cu soluţie salină şi se trimite imediat celui mai apropiat laborator. Dacă nu este fezabil trensportul imediat, se îngheaţă la – 700C până la utilizare.
11. ESOFAG

Esofagectomia

Întinderea esofagectomiei depinde de tipul şi localizarea leziunii. Majoritatea esofagectomiilor constau în extirparea porţiunii distale a organului urmată de anastomoza eso – gastrică.

Orientarea piesei:

Două opţiuni sunt valabile. Prima este utilizată în majoritatea cazurilor.
1. 1. Disecţia fragmentului în stare proaspătă; se deschide longitudinal de la un capăt la altul după marcarea cu tuş de China a marginilor, secţionând de partea opusă a tumorii; dacă este inclusă şi o porţiune de stomac, se deschide de-a lungul marii curburi în continuitate cu linia de secţiune a esofagului.
  1. a. se disecă grăsimea periesofagiană şi se caută ganglionii limfatici;
  2. b. prelevatul se divide în 3 porţiuni: adiacentă, proximală şi distală de tumoră (ultima poate include limfoganglionii cardio – esofagieni);
  3. c. fragmentul disecat se fixează cu ace pe un suport de plută, cu mucoasa în sus şi se aşează într-un vas larg ce conţine formol 10% , cu piesa în jos, pentru o noapte;
  4. d. se efectuează 2 fotografii tip Polaroid şi se identifică pe ele locul secţiunilor care au fost efectuate;
  5. e. după fixarea fragmentelor se marchează cu tuş de China, ambele capete ale mucoasei şi ţesutul moale din jurul tumorii;
2. 2. Se umple lumenul cu vată sau tifon impregnate în formol 10%. Se fixează o noapte: cu o foarfecă se efectuează secţiuni în partea opusă tumorii, apoi se completează divizarea prin secţiuni cu un cutit lung în partea opusă.
Descrierea piesei:
1. 1. lungimea şi diametrul sau circumferinţa fragmentului; dacă este inclus şi stomacul proximal se indică lungimea de-a lungul marii şi micii curburi;
2. 2. tumora: mărime, aspect (vegetantă, nodulară, infiltrantă, ulcerată, etc.); dacă este implicat circumferenţial întregul organ; profunzimea invaziei; extensia în stomac sau în organele vecine; distanţa faţă de ambele linii de rezecţie şi faţă de cardia;
3. 3. mucoasa: aspectul mucoasei non-neoplazice; distal de tumoră se poate recunoaşte mucoasa esofagiană; dacă se evidenţiază esofag Barrett se descrie lungimea segmentului şi aspectul mucoasei; se notează dacă lumenul este dilatat proximal de tumoră;
4. 4. perete: îngroşat, varice, etc.;
5. 5. stomacul, dacă este prezent: caracteristicile joncţiunii cardio – esofagiene şi ale mucoasei gastrice;
6. 6. ganglionii limfatici: numărul celor găsiţi, mărimea celui mai mare; dacă macroscopic apar invadaţi de tumoră;
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. tumoră: 4 secţiuni longitudinale care să includă obligatoriu, o porţiune de mucoasa non – neoplazică, proximal de tumoară şi o alta, distal faţă de tumoră;
2. 2. mucoasa non-neoplazică: 2 – 3 secţiuni transversale, la diferite distanţe de marginile tumorii, proximal sau distal în funcţie de localizarea tumorii;
3. 3. stomacul, dacă este prezent: 2 secţiuni, una prin joncţiunea gastro – esofagiană;
4. 4. linia proximală de rezecţie: o secţiune;
5. 5. linia distală de rezecţie: o secţiune;
6. 6. ganglionii limfatici: adiacenţi, proximali sau distali de tumoră.
Fig. 3. Esofagectomie. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).
12. EXTREMITĂŢI
1. 12.1 Amputa’ia în boala ocluzivă vasculară
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Extirparea mănunchiurilor vasculo – nervoase: femural, popliteu, tibial posterior şi a vaselor peroniere:
    1. a. se aşează extremitatea pe masa de disecţie cu suprafaţa posterioară în sus. Disecţia se efectuează mai repede dacă un asistent ţine fragmentul şi ajută la retracţia lambourilor;
    2. b. incizia longitudinală a pielii la nivelul liniei mijlocii a regiunii poplitee şi în cele 2/3 superioare ale regiunii tibiale posterioare;
    3. c. incizia oblică a pielii de la capătul de jos al primei incizii până la 2 cm sub limita posterioară a maleolei mediale;
    4. d. cu un bisturiu sau cuţit se secţionează pe întreaga linie de incizie ţesutul subcutanat şi fascia superficială;
    5. e. în regiunile femurală posterioară şi poplitee, separat, se face o disecţie fină şi atentă a muşchilor: semitendinos, semimembranos şi a capului medial al gastrocnemianului separându-i de bicepsul femural şi de capul lateral al gastrocnemianului; acestă manevră va expune nervii sciaticşi tibial posterior precum şi vasele femurale şi poplitee;
    6. f. adâncind inciziile descrise la punctele „b” şi „c” în regiunea tibială posterioară, secţionăm muşchii gastrocnemian şi solear şi tendonul calcaneului. Aşa cum am văzut, sub septul fascial intermuscular se află mănunchiul vasculo – nervos tibial posterior şi vasele peroniere.
    7. g. începând de la capătul lor superior se face disecţia şi excizia nervilor sciatic şi tibial posterior până la locul unde ultimul nerv se alătură vaselor poplitee;
    8. h. începând de la capătul lor superior se face disecţia şi excizia vaselor femurale şi poplitee până la locul unde ultimele dintre ele se alătură nervului tibial posterior;
    9. i. excizia în bloc a vaselor poplitee şi a nervului tibial posterior;
    10. j. se continuă cu extirparea întregului mănunchi vasculo – nervos tibial posterior până la porţiunea cea mai joasă a inciziei pielii şi se face o secţiune transversală la acest nivel. Manunchiul poate fi excizat împreună cu porţiunile fasciale şi musculare învecinate.
    11. k. în final, se face excizia vaselor peroniere împreună cu fibrele musculare invecinate; aceste vase sunt localizate în spatele peroneului şi al membranei interosoase, în interiorul fibrelor musculare ale flexorului lung al halucelui.
  2. 2. Extirparea mănunchiului vasculo – nervos tibial anterior:
    1. a. se aşează extremitatea cu suprafaţa ei anterioară în sus;
    2. b. incizia longitudinală a pielii de la nivelul unui punct localizat între capul peroneului şi tuberozitatea tibiei la o distanţă egală între cele două maleole;
    3. c. cu un bisturiu sau cuţit, pe întrega linie de incizie, se secţionează ţesutul subcutanat şi fascia superficială;
    4. d. în porţiunea de mijloc a inciziei se secţioneaza cu o foarfeca sau cu un cuţit, fibrele muşchiului tibial anterior până la membrana interosoasă; se descoperă o parte a mănunchiului vasculo – nervos tibial anterior;
    5. e. printr-o disecţie fină sau mai puţin fină se separă masele musculare regionale în porţiunea superioară şi tendoanele în partea inferioară, astfel încât se evidenţiază toată lungimea mănunchiului vasculo – nervos tibial anterior;
    6. f. se secţionează transversal prin porţiunea inferioară a mănunchiului vasculo – nervos tibial anterior; se trage mănunchiul în jos şi se secţionează împreună cu o porţiune din muşchii adiacenţi şi membrana interosoasă; capătul superior al mănunchiului vasculo – nervos devine liber şi se trage în jos;
  3. 3. Extirparea blocului tisular împreună cu vasele dorsale ale piciorului:
    1. a. se trasează un dreptunghi de 3 – 4 cm lărgime în partea dorsală a piciorului, extinzându- se de la partea inferioară a inciziei tibiale anterioare, până în porţiunea proximală a primului spatiu interosos;
    2. b. la nivelul dreptunghiului se secţionează pielea, ţesutul subcutanat, fascia superficială, tendoanele şi muşchii din regiune precum şi fascia profundă. Mai nou, se secţionează până la faţa dorsală a oaselor regiunii;
    3. c. cu un bisturiu sau cuţit se excizează întregul bloc tisular, se îndepărtează toate ţesuturile moi de pe linia osoasă; vasele se află în profunzimea acestei regiuni;
  4. 4. Extirparea blocului tisular ce conţine vasele plantare mediale şi laterale:
    1. a. se aşează extremitatea cu faţa posterioară în sus;
    2. b. se trasează pe plantă un dreptunghi folosind următoarele repere anatomice: linia posterioară a maleolei mediale, partea medială a piciorului, baza oaselor metatarsiene şi partea laterală a piciorului. Limita transversală poate fi determinată aproximativ, împărţind planta în cinci;
    3. c. la nivelul dreptunghiului se secţionează pielea, ţesutul subcutanat, aponevroza plantară şi fascia, muşchii regionali şi tendoanele. De fapt se taie până la suprafaţa oaselor din regiunea plantară;
    4. d. cu o disecţie fină se îndepărtează întregul bloc tisular pentru a se realiza expunerea în întregime a oaselor şi a ligamentelor;
    5. e. blocul tisular se împarte printr-o secţiune longitudinală: jumătatea medială reprezintă blocul tisular al vaselor plantare mediale iar jumătatea laterală reprezintă blocul tisular al vaselor plantare laterale;
  5. 5. Recoltarea fragmentelor de piele, ţesut moale şi os (dacă este cazul), cu arii de ulceraţie, necroză sau infecţie;
  6. 6. Toate ţesuturile excizate se fixează în formol 10% o noapte. Mănunchiurile vasculo – nervoase se prind în ace pe o placă de plută;
  7. 7. După ce mănunchiurile vasculo – nervoase au fost fixate bine, se secţionează transversal la fiecare 4 – 5 mm şi se examinează cu atenţie peretele şi lumenul vaselor;
  Descrierea piesei:
  1. 1. tipul amputaţiei; mărimea extremităţii;
  2. 2. lungimea şi circumferinţa;
  3. 3. aspectul pielii: ulcere (localizare, mărime, extindere), hemoragie, dermatită de stază;
  4. 4. ţesutul subcutanat; muşchi; oase şi articulaţii;
  5. 5. aspectul arterelor şi venelor mari; prezenţa aterosclerozei (gradul), trombozei, etc;
  Fig. 4. Amputaţii pentru boli vasculare ocluzive. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).
  
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. piele: o secţiune;
  2. 2. arterele şi venele mari, nervii, o secţiune de la fiecare nivel;
  3. 3. muşchii scheletici, o secţiune de la fiecare nivel;
  4. 4. oase şi articulaţii, o secţiune de la fiecare nivel.
2. 12.2 Amputa’ia pentru tumori osoase
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Înainte de amputaţie se studiază radiografiile;
  2. 2. Se măsoară lungimea şi circumferinţa (inclusiv măsura circumferinţei la nivelul tumorii, dacă aceasta este vizibilă sau cunoscută);
  3. 3. Determinarea prezenţei, poziţiei şi dimensiunilor biopsiei;
  4. 4. Se cercetează grupele majore de ganglioni limfatici, se identifică şi se asează în vase separate;
  5. 5. Cu un fierăstrău electric se secţionează transversal marginea proximală a osului;
  6. 6. Se înlătură toate ţesuturile moi (până la periost) din jurul osului implicat cu un bisturiu, forceps şi foarfeci. Înainte de a acţiona se trec în revistă datele clinice şi radiografiile. Dacă pe radiografii sau în timpul disecţiei se observă extensia tumorală în ţesuturile moi se disecă în jurul acestor arii şi se menţine aceasta în continuitate cu osul. Dacă, din studiul radiografiei, tumora nu pare să implice articulaţia, se secţionează prin ea; dacă implică articulaţia, aceasta se lasă intactă şi cu un fierăstrău (electric) se face o secţiune transversală în osul adiacent neimplicat, la aproape 5-10 cm de articulaţie. Dacă există o incizie anterioară se iau mostre pentru examenul histologic de-a lungul întregii linii de incizie;
  7. 7. Se secţionează longitudinal cu un fierăstrău (electric) fragmentul de os obţinut. În cele mai multe cazuri se preferă împărţirea fragmentului într-o jumătate anterioară şi una posterioară; în alte cazuri se recomandă secţiuni sagitale, laterale şi oblice. Tipul de os implicat şi localizarea tumorii pot determina care plan de secţiune dă cele mai multe informaţii;
  8. 8. Se examinează secţiunile, se efectuează două seturi de fotografii Polaroid; pe unul din ele se identifică locul secţiunilor care au fost făcute;
  9. 9. Se examinează în lumină fluorescentă dacă înainte de amputaţie a fost administrată tetraciclină (pentru a descoperi focare satelite);
  10. 10. Se fac secţiuni paralele cu fierăstrăul (electric), tăind felii de aprox. 5 mm grosime; se efectuează radiografii ale secţiunilor; din piesele osoase rămase se efectuează secţiuni adiţionale care se fotografiază;
  11. 11. Se disecă repede ţesuturile moi care au fost detaşate de osul implicat. Se secţionează sagital cu un fierastrău toate oasele mari care se află în porţiunea stângă a fragmentului şi se examinează cu atenţie căutând alte leziuni sau focare tumorale. Se deschid articulaţiile mari şi se examinează atent;
  Descrierea piesei:
  1. 1. Tipul amputaţiei; dimensiunile extremităţii;
  2. 2. Lungimea şi circumferinţa extremităţii, inclusiv circumferinţa la nivelul tumorii;
  3. 3. Aspectul, poziţia şi dimensiunile locului de biopsie;
  4. 4. Caracteristicile tumorii:
    1. a. localizare; osul implicat: diafiza, metafiza sau epifiza; medulara, corticala sau periostul; dacă este prezentă linia epifizară şi dacă tumora trece de ea; dacă tumora afectează cartilajul articular şi cavitatea articulară; dacă se extinde în ţesuturile moi; dacă tumora ridică periostul; dacă incizia anterioară este prezentă şi dacă se evidenţiază extensia tumorii de-a lungul ei;
    2. b. trăsăturile tumorale: mărime, formă, culoare, limite, consistentă; dacă pare a fi formată din os, cartilaj, ţesut fibros sau mixoid, cu modificări chistice, hemoragice sau necroză;
    3. c. distanţa tumorii faţă de marginea osoasă a rezecţiei;
  5. 5. Aspectul la distanţă de tumoră: eventuale leziuni satelite observate ca focare fluorescente la examinarea anterioră;
  6. 6. Aspectul extremităţii restante dacă este anormal: piele, ţesut adipos subcutanat, muşchi, vase şi nervi mari, alte oase, articulaţii;
  7. 7. Numărul ganglionilor limfatici găsiţi şi aspectul lor;
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Tumora: 4 secţiuni sau mai multe în funcţie de mărime şi extensie. Se recoltează din toate ariile care macroscopic au aspect diferit. Pe cât posibil, secţiunile efectuate trebuie să includă periferia tumorii, cortexul adiacent, măduva, linia epifizară, cartilajul articular, periostul şi ţesuturile moi;
  2. 2. Locul inciziei anterioare (dacă este prezent): se fac secţiuni pe tot parcursul lui;
  3. 3. Secţiuni din osul macroscopic neafectat, la jumătatea distanţei dintre tumoră şi marginea rezecţiei. Dacă tumora prinde capătul superior al osului se efectuează secţiuni din porţiunea mijlocie a osului proximal;
  4. 4. Marginea osoasă a rezecţiei, un fragment;
  5. 5. Se recoltează din orice arie de aspect anormal, oriunde în os, ţesut moale sau piele;
  6. 6. Ganglionii limfatici: dacă macroscopic sunt normali se iau numai cei reprezentativi; dacă macroscopic sunt anormali sau dacă există suspiciuni clinice de metastazare ganglionară se pun toţi în lucru.
3. 12.3 Amputa’ia pentru tumori de ‘esuturi moi
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se trec în revistă studiile imagistice (CT, RMN) efectuate anterior amputaţiei;
  2. 2. Se măsoară lungimea şi circumferinţa extremităţii inclusiv la nivelul tumorii;
  3. 3. Se determină aspectul, poziţia şi dimensiunile locului biopsiei anterioare;
  4. 4. Se cercetează grupul major de ganglioni limfatici, se identifică şi se aşează în vase separate.
  5. 5. Se secţionează pielea şi se incizează cu atenţie ţesutul adipos subcutanat, muşchii, arterele şi venele majore, nervii din jurul tumorii evitând secţionarea ultimilor. Dacă este necesar se foloseşte drept ghid un atlas de anatomie. Se determină cât mai clar posibil relaţia tumorii cu următoarele structuri: piele, ţesut adipos subcutanat, muşchi, artere, vene, nervi, periost, os. Dacă este cazul se aplică marcaje pe piesele anatomice majore.
  6. 6. După ce toate marginile tumorale au fost determinate se excizează întreaga arie cu un bisturiu sau cu o foarfecă, lăsând o margine de ţesut normal;
  7. 7. Se conturează două opţiuni, ele fiind valabile pentru fragmentul astfel obţinut: prima este utilizată în majoritatea cazurilor. În ambele opţiuni, dacă este prezent locul inciziei anterioare, se iau mostre pentru examenul histologic.
    1. a. se împarte tumora în felii cu un cuţit lat şi ascuţit; se continuă disecţia cu bisturiul, foarfeca sau forcepsul pentru a determina interacţiunile tumorii cu structurile menţionate anterior; se aşează în formol 10% fragmentele recoltate din arii diferite, 24 ore;
    2. b. se aşează întregul fragment într-un vas larg ce contine formol 10%, se acoperă cu un prosop, se lasă în frigider la 40C o noapte; cu un cuţit mare şi ascuţit se efectuează secţiuni paralele; se fac 2 fotografii Polaroid şi pe una din ele se identifică locul secţiunilor;
  8. 8. La nivelul extremităţilor restante se secţionează rapid ţesuturile moi, căutând alte focare tumorale sau alte leziuni;
  9. 9. Cu fierăstraul se secţionează longitudinal oasele principale; se practică o secţiune prin aria în care osul este în contact cu ţesutul moale tumoral; se examinează extensia tumorală sau alte leziuni;
  10. 10. Se deschid articulaţiile principale şi se examinează.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Tipul amputaţiei; dimensiunile extremităţii;
  2. 2. Lungimea şi circumferinţa extremităţii, inclusiv circumferinţa la nivelul tumorii;
  3. 3. Aspectul, poziţia şi dimensiunile locului biopsiei anteriore;
  4. 4. Caracteristicile tumorale:
    1. a. localizarea primară: ţesutul adipos subcutanat; compartimentele musculare (care anume);
      
      fascii;
    2. b. extensia tumorală în relaţie cu pielea, ţesutul adipos subcutanat, fascia profundă,
      
      muşchiul, periostul, osul, articulaţia, vasele şi nervii (specificându-se care); prinderea vaselor sau nervilor de către tumoră;
    3. c. dacă incizia anterioară este prezentă, şi dacă este evidenţiată o extensie tumorală de-a lungul ei;
    4. d. mărimea (în trei dimensiuni), forma, culoarea, margini (încapsulată, nodulară, infiltrativă), consistenţa, modificări secundare (chisturi, necroză, hemoragie);
    5. e. prezenţa de modificări mixoide, focare de calcificare, cartilaj sau os;
    6. f. distanţa cea mai scurtă de la tumoră la marginea rezecţiei;
  5. 5. Aspectul extremităţii restante, dacă este anormal; pielea, ţesutul adipos subcutanat, muşchii, vasele mari şi nervii, osul (invazie tumorală, osteoporoză, măduva osoasă), articulaţiile (osteoartrita);
  6. 6. Aspectul şi numărul ganglionilor limfatici găsiţi.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Tumora: 4 secţiuni sau mai multe în funcţie de mărime şi extindere. Se recoltează din toate ariile care macroscopic sunt diferite; pe cât posibil secţiunile efectuate trebuie să includă periferia tumorii şi ţesutul adipos din jur, pielea, periostul, vasele şi/sau nervii.
  2. 2. Locul inciziei anterioare, dacă există, se pune în lucru pe toată lungimea;
  3. 3. Ganglionii limfatici: dacă macroscopic sunt normali, se recoltează cei mai reprezentativi; dacă macroscopic sunt anormali sau dacă există suspiciune clinică de metastaze ganglionare, se pun toţi în lucru;
  4. 4. Marginile proximale ale rezecţiei, câte o secţiune din ţesutul adipos subcutanat şi muşchi (pielea
  şi osul, dacă este necesar).
13. FETUS – avorton.

Descrierea piesei:
1. 1. Sex, greutate, perimetrul cranian, toracic şi lungimea piciorului.
2. 2. Luna aproximativă de gestaţie – după lungimea fătului.
3. 3. Condiţii generale: bine păstrat, macerat.
4. 4. Anomalii interne şi externe.
5. 5. Cordonul ombilical: aspect, numărul vaselor.
6. 6. Placenta – vezi descrierea anterioară.
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Embrion mic: secţiune sagitală în funcţie de talie (1/2).
2. 2. Făt mare: un fragment din pulmon, stomac (inclusiv conţinut gastric), rinichi, etc.
3. 3. Placenta – vezi descrierea anterioară.
14. FICAT

Operaţiile făcute pe ficat includ: rezecţia în "V", rezecţia segmentală, lobectomia dreaptă extinsă şi formală şi lobectomia stângă, trisegmentectomia (rezecţia ambelor segmente lobare drepte şi a segmentului medial al lobului stâng) şi hepatectomia totală, urmată de transplant hepatic.Delimitarea segmentelor hepatice este dificilă în piesa de excizie şi uneori este necesară consultarea cu chirurgul pentru orientarea piesei.

Orientarea piesei:
1. 1. Se măsoară şi se cântăreşte piesa;
2. 2. Pentru tumorile parenchimului hepatic: se colorează cu tuş de China marginile chirurgicale şi se taie secţiuni paralele, de 1 cm, într-un plan ce corespunde în mare secţiunilor făcute la CT, dacă a fost folosită investigaţia;
3. 3. Pentru tumorile ductelor biliare mari: se identifică toate ductele biliare şi marginile chirurgicale vasculare (cu ajutorul chirurgului, când este necesar); se palpează ductele biliare pentru zonele indurate; se deschid ductele mari longitudinal cu foarfeca; după ce se fac fotografii se secţionează ductele perpendicular pe axul lung; se caută limfoganglionii biliari.
Descrierea piesei:
1. 1. Mărimea şi greutatea piesei;
2. 2. Aspectul suprafeţei capsulare;
3. 3. Pentru tumori ale parenchimului hepatic: mărimea, culoarea, consistenţa, marginile, relaţia cu suprafaţa capsulară, vasele mari (vena portă şi hepatică) şi arborele biliar; distanţa faţă de marginile chirurgicale; dacă sunt multiple; aspectul ficatului non-tumoral (congestie, semne de obstrucţie biliară, ciroză);
4. 4. Pentru tumori ale ductelor biliare mari: la fel ca la punctul 2., urmărindu-se în plus: existenţa componentei papilare intraductale, a ariilor de stenoză sau dilataţie ductală, prezenţa de litiază biliară;
5. 5. Vezica biliară: dacă este prezentă (vezi instructiunile de la colecistectomie); relaţia cu parenchimul hepatic sau cu tumora de ducte biliare;
6. 6. Limfoganglionii biliari: număr, mărime şi aspect.
Sectiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: 4 secţiuni sau mai multe în funcţie de mărime. Se prelucrează din toate zonele macroscopic diferite. Dacă sunt prezenţi noduli se iau fragmente din fiecare (maxim 5). Dacă nu este foarte mare tumora de ducte biliare se pune în lucru în întregime;
2. 2. Marginile chirurgicale: se iau din zonele ce par macroscopic cele mai apropiate de tumoră. In cazul tumorii de ducte biliare mari, una din secţiuni trebuie să conţină ductele biliare şi vasele din marginea chirurgicală;
3. 3. Ficatul non-neolplazic: câte o secţiune din porţiunea distală şi proximală faţă de tumoră;
4. 4. Vezica biliară: o secţiune (când este prezentă);
5. 5. Limfoganglionii în întregime (când sunt prezenţi).
15. GANGLION LIMFATIC
1. 15.1 Biopsie
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Dacă ganglionul este primit în stare proaspătă, se taie secţiuni perpendiculare de la 2 la 3 mm în axul lung şi:
    1. a. se ia o porţiune mică pentru cultură dacă suspectăm o boală infecţioasă;
    2. b. se fac patru amprente de pe suprafaţa de secţiune pe lame curăţate cu alcool; se fixează cu metanol şi se colorează cu Giemsa, Papanicolau, hematoxilină- eozină şi Wright.
    3. c. dacă se suspectează boli limfohematice se trimite ţesutul pentru markeri celulari (flow cytometry), citogenetică şi genetică moleculară (vezi instrucţiunile).
    4. d. restul de ţesut, se fixează în formol 10% pentru examen histologic.
  2. 2. Dacă proba este primită deja fixată în formol 10% , se taie în secţiuni de 3mm.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Se precizează dacă limfoganglionul primit a fost adus proaspăt sau fixat.
  2. 2. Dimensiunile limfoganglionului şi aspectul capsulei.
  3. 3. Aspectul suprafeţei de secţiune: culoare, nodularitate, hemoragie sau necroză.
  Secţiuni pentru histologie:
  
  1 – 3 secţiuni transversale, în funcţie de talia limfoganglionului, incluzând cel puţin capsula.
2. 15.2 Disec’ia limfoganglionilor – instruc’iuni generale
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se disecă ganglionul conţinut în grăsimea organului aflat în stare proaspătă, folosind pense şi foarfeci ascuţite. Se disecă grăsimea cât mai aproape de peretele organului; aici este locul unde sunt localizaţi ganglionii. Aceştia se împart în grupe în funcţie de indicaţiile specifice.
  2. 2. Sunt posibile două opţiuni:
    1. a. se caută în grăsime ganglionii în piesa proaspătă, sub o lumină puternică, cu ajutorul foarfecelor, penselor şi bisturiului. Se evită zdrobirea ganglionilor prin palpare dură. Dacă nu sunt identificaţi destui ganglioni se ia legătura cu anatomo – patologul şef sau cu chirurgul;
    2. b. se fixează în formol 10% sau soluţie Carnoy pe timpul nopţii şi se caută ganglionii a doua zi. Este de preferat cel de-al doilea fixator, întrucât el îndepărtează grăsimea într-o oarecare măsură.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Numărul ganglionilor din fiecare grup.
  2. 2. Dimensiunea celui mai mare ganglion din fiecare grup.
  3. 3. Aspect, dacă este în mod evident afectat de o tumoră.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Toţi ganglionii vor fi trimişi pentru examen histo – patologic.
  2. 2. Limfoganglionii mici (pînă la 3 mm grosime, după îndepărtarea grăsimii) sunt trimişi ca un singur bloc.
  3. 3. Mai multe grupe de ganglioni mici pot fi trimise în acelaşi bloc (casetă).
  4. 4. Ganglionii mai mari sunt secţionaţi în două sau trei felii dacă este necesar. O secţiune trebuie trimisă pentru fiecare din ganglionii mai mari.
  5. 5. Restul se păstrează în formol 10%, identificat corespunzător ca aparţinând grupului ganglionar.
3. 15.3 Limfoganglioni axilari
  
  Vezi mastectomia.
4. 15.4 Limfoganglioni inghinali
  1. 1. Toţi ganglionii limfatici sunt trimişi ca un singur grup, dacă chirurgul nu i-a trimis separaţi pe cei superficiali de cei profunzi. Trebuie găsiţi minimum 12 ganglioni limfatici.
  2. 2. O secţiune transversă a venei safene interne va fi trimisă pentru examen histologic.
5. 15.5 Limfoganglioni cervicali
  
  Disecţia standard radicală include îndepărtarea ganglionilor limfatici cervicali, muşchiul sterno – cleido – mastoidian (m. scm), vena jugulară internă, nervul spinal accesor şi glanda submaxilară; coada parotidei este uneori inclusă.
  
  În disecţia radicală modificată (cunoscută ca disecţia Bocca), m. scm, nervul spinal accesor
  
  şi vena jugulară internă sunt omise.
  
  În disecţia radicală extinsă a gâtului, în afară de structurile îndepărtate în operaţia standard, se excizează şi ganglionii retrofaringieni, paratraheali, parotidieni, suboccipitali şi ganglionii mediastinali superiori.
  
  În disecţia regională a gâtului (parţială sau selectivă) se îndepărtează numai staţia ganglionară bănuită a fi prima metastazată.
  
  Instrucţiunile ce urmează se referă la disecţia standard radicală a gâtului şi trebuiesc modificate pentru celelalte trei. Din cauza lipsei delimitărilor anatomice în procedurile modificate şi regionale, încadrarea ganglionilor limfatici în anumite grupe va fi făcută de chirurg. Acelaşi lucru se aplică şi în cazul ganglionilor limfatici din afara grupelor, îndepărtaţi prin operaţii extinse.
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se orientează proba şi se împarte în grupul submaxilar, platisma, m. scm, vena jugulară internă şi ganglionul conţinut în grăsime.
  2. 2. Se împart ganglionii limfatici în 6 grupe în funcţie de apartenenţa lor la partea superioară sau inferioară a probei şi de relaţia lor cu m. scm. Trebuie găsiţi un minimum de 40 de ganglioni limfatici*.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Locul şi tipul primului neoplasm.
  2. 2. Lungimea m. scm.
  3. 3. Se precizează dacă este inclusă vena jugulară, lungimea ei şi dacă este invadată de tumoră.
  4. 4. Prezenţa tumorii în ganglionii limfatici, glanda submaxilară, ţesut moale ori muşchi.
  5. 5. Dimensiunea celui mai mare ganglion.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Ganglionii limfatici cervicali supero – anteriori, cel puţin un fragment.
  2. 2. Ganglionii limfatici cervicali jugulari superiori, cel puţin un fragment.
  3. 3. Ganglioni limfatici cervicali supero – posteriori, cel puţin un fragment.
  4. 4. Ganglioni limfatici cervicali infero – anteriori, cel puţin un fragment.
  5. 5. Ganglioni limfatici cervicali jugulari inferiori, cel puţin un fragment.
  6. 6. Ganglioni limfatici cervicali infero – posteriori, cel puţin un fragment.
  7. 7. Glandă submaxilară, cel puţin un fragment.
  8. 8. Venă jugulară, cel puţin un fragment.
  9. 9. Muşchi sterno- cleido- mastoidian, cel puţin un fragment.
  10. 10. Glandă tiroidă dacă este prezentă, cel puţin un fragment.
  *Alţi anatomo- patologi folosesc o schemă alternativă în care ganglionii limfatici sunt împărţiţi în 5 regiuni: anterioară( submentală şi submandibulară), jugulară superioară, jugulară medie, jugulară inferioară şi posterioară ( triunghiul posterior).
  
  Fig. 5. Disecţia radicală a limfoganglionilor cervicali (adaptat după Ackermann).
6. 15.6 Limfoganglioni retroperitoneali
  1. 1. Pentru evaluarea cât mai corectă a acestei probe este esenţial ca chirurgul să împartă ganglionii limfatici pe grupe în timpul disecţiei şi să le trimită la laborator în containere separate. În cele mai multe spitale, chirurgii urologi împart ganglionii limfatici după cum urmează:
    - – suprahilari (deasupra arterei renale);
    - – inter – aorto – cavi superiori;
    - – pericavi;
    - – periaortici;
    - – iliaci comuni (excizaţi de obicei numai cei de pe partea tumorii);
  2. 2. Dacă proba este trimisă ca o singură piesă, este necesar să se identifice cu ajutorul chirurgului marginile superioare şi inferioare şi regiunile peri – aortice şi pericave. Când acest lucru este stabilit, ganglionii limfatici pot fi împărţiţi în următoarele grupe:
    - – periaortici superiori;
    - – periaortici medii;
    - – periaortici inferiori;
    - – pericavi superiori;
    - – pericavi mijlocii;
    - – pericavi inferiori;
    - – iliaci comuni ( se specifică partea);
  3. 3. Dacă chirurgul nu este prezent sau nu poate orienta piesa, toţi ganglionii limfatici sunt trimişi ca un singur grup. Trebuie găsiţi cel puţin 25 ganglioni limfatici.
  Fig. 6. Disecţia limfoganglionilor retroperitoneali (adaptat după Ackermann).

16. GLANDA MAMARĂ

16.1 Biopsia şi excizia locală a unei mase palpabile

Se descrie după o incizie circumareolară (de preferat pentru motive estetice) sau după o incizie radială cu prelevarea parţială a leziunii (biopsie incizională) sau a întregii formaţiuni cu

limita periferică de ţesut normal (biopsie excizională sau lumpectomie), ultima putând fi asociată cu prelevare de ganglioni axilari.

Orientarea piesei:
1. 1. Se măsoara talia formaţiunii prelevate; dacă depăşeşte 50g se precizează şi greutatea;
2. 2. Se usucă folosind o hârtie de filtru, se aplică tuş deChina pe suprafaţă şi se usucă, din nou, cu o hârtie de filtru;
3. 3. Dacă este necesar, se radiografiază piesa;
4. 4. Se fac secţiuni de 3 – 4 mm grosime (fragment de maximum 3 cm; dacă fragmentul prelevat este mai mare, se taie în două, se fixează 1 – 2 ore în formol 10% şi aşezându-se cu suprafaţa de secţiune în jos, se fac secţiuni sagitale;
5. 5. Dacă este necesar, se prelevează un fragment pentru studiul receptorilor hormonali.
Descrierea piesei:

Talie în trei dimensiuni, consistenţa piesei, aspectul suprafeţei de secţiune (fibroză, chisturi, talie, număr conţinut) calcificări, mase tumorale, (talie în trei dimensiuni, coloraţie, margini, consistenţă, necroză, distanţă de marginile chirurgicale).

Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Piesele mici – în totalitate;
2. 2. Piesele mai mari – cel puţin 2/3 din ţesutul mamar (fără ţesut adipos), incluzându-se orice leziune vizibilă macroscopic şi marginile chirurgicale date cu tuş de China.
16.2 Excizia direc’ionată mamografic a glandei mamare

Orientarea piesei:
1. 1. Radiografierea întregii piese;
2. 2. Măsurarea piesei;
3. 3. Aplicarea tuşului de China (vezi anterior);
4. 4. Secţionarea prin planul ecuatorial la interval de 3 – 4 mm;
5. 5. Radiografierea fragmentelor şi etichetarea acestor radiografii;
6. 6. Dacă tumora este suficient de vizibilă sau are talie suficientă se prelevează un fragment pentru studiul receptorilor hormonali (dacă tumora nu se vede cu ochiul liber, nu se trimite un fragment pentru analiza receptorilor).
Descrierea piesei:
1. 1. Talie în trei dimensiuni, consistenţa piesei;
2. 2. Aspectul suprafeţei de secţiune (fibroză, chisturi, talie, număr, conţinut) calcificări, mase tumorale, (talie în trei dimensiuni, coloraţie, margini, consistenţă, prezenţa de necroză, distanţă de marginile chirurgicale).
Fig. 7. Excizie direcţionată mamografic. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Se pune în lucru în totaliate şi se numerotează ca în cazul radiografiilor.

16.3 Mastectomie

Există mai multe proceduri. Mastectomia radicală Halsted este aproape abandonată; constă în îndepărtarea completă a parechimului glandular mamar, a ţestului adipos înconjurător şi subiacent, a muşchilor pectorali mici şi mari şi a conţinutului axilar în continuitate şi în bloc.

Mastectomia radicală modificată (mastectomia extinsă simplă şi mastectomia totală) constă în îndepărtarea ţesutului mamar inclusiv prelungirea axilară, împreună cu mamelonul, a pielii înconjurătoare şi de cantităţi variabile din ţesutul adipos de susţinere din axila profundă, împreună cu limfoganglionii prezenţi. Muşchii pectorali sunt păstraţi.

Mastectomia simplă constă în îndepărtarea în întregime (sau aproape în întregime) a

ţesutului mamar, a mamelonului şi de cantităţi variabile de piele înconjurătoare.

Mastectomia subcutanată include ţesut mamar fără a fi acoperit de piele sau de mamelon şi frecvent, fără prelungirea axilară.

In cadranectomie se îndepărtează o porţiune a sânului corespunzătoare unuia dintre cele patru cadrane, asociată frecvent cu îndepărtarea conţinutului axilar.

Tilectomia (biopsie excizională) constă în îndepărtarea unei mase tumorale în totalitate, împreună cu cantităţi variabile de ţesut mamar înconjurător.

In sfârşit, mastectomia supraradicală (doar cu o valoare istorică) constă dintr-o mastectomie radicală asociată cu rezecarea de fragmente din peretele toracic: stern, coastele nr. 2, 3, 4, 5,

ţesut conjunctiv subpleural care conţine vasele mamare interne şi limfoganglioni. Pleura poate fi prezentă în prelevat.

Orientare: prima zi.

1. Cântărirea prelevatului;
2. Orientarea: pentru mastectomia radicală se utilizează grăsimea axilară ca marker al părţii laterale şi secţionarea chirurgicală a muşchilor ca marker al părţii superioare. Se aşează pe masa de disecţie cu partea posterioară în sus, cu punctul cel mai inferior spre medic, astfel încât medicul să fie aşezat în spatele piesei. De notat că la joncţiunea dintre treimea superioară şi treimea medie a muşchiului pectoral mare fibrele musculare merg în direcţie orizontală.
3. Disecţia grupului de ganglioni este în funcţie de intervenţia chirurgicală:

Mastectomia radicală (rar practicată dar inclusă din motive istorice şi pentru că este completă).
1. a. Aranjarea muşchiului pectoral şi a conţinutului axilar în poziţie anatomică utilizează ca ghid fibrele musculare ale pectoralului mic. Conţinutul axilar care este, uneori, parţial detaşat de muşchi în timpul operaţiei când sunt aranjate cu grijă, vor forma o margine liniară de masa adipoasă care se extinde în sus şi lateral încrucişând suprafaţa muşchiului micul pectoral;
2. b. Utilizând muşchiul pectoral minor ca ghid se împarte axila în trei segmente:
  - – nivelul I (inferior), până la marginea inferioară a muşchiului;
  - – nivelul II (mediu), între marginea superioară şi inferioară a muşchiului;
  - – nivelul III (superior), deasupra marginii superioare a muşchiului.
    
    Se prelevează separat şi se fixează o noapte în soluţie Carnoy, preferată deoarece pe lângă fixare dizolvă şi grăsimea;
3. c. Se îndepărtează muşchiul micul pectoral şi se caută limfoganglionul interpectoral Rotter, găsibil, de obicei, lângă marginea laterală a suprafeţei posterioare a muşchiului marele pectoral. Dacă limfoganglionul nu apare se prelevează testul adipos de la acest nivel;
4. d. Se îndepărtează muşchiul marele pectoral şi se caută o invazie tumorală la acest nivel. Mastectomia radicală modificată.
  1. a. Se separă ţesutul axilar de sân;
  2. b. Se împarte ţesutul axilar într-o jumătate superioară şi una inferioară şi se fixează peste noapte în containere separate.
4. Se aşează prelevatul cu pielea în sus şi cu poziţia orei 6 cât mai aproape de anatomopatolog ( ca şi cum ar fi faţă în faţă cu pacientul).
5. Se evaluează aspectul suprafeţei externe şi se măsoară; se palpează masele tumorale sau nodularităţile; cu un creion marker rezistent la apă, se trasează o linie verticală care trece prin mamelon şi o alta perpendiculară pe ea, tot prin mamelon, împărţind astfel sânul în patru cadrane: supero-extern, infero-extern, infero-intern şi supero-intern.
6. Se îndepărtează mamelonul şi areola utilizând foarfecele, scalpelul, forcepsul, etc. şi se fixează separat peste noapte.
7. Cu un cuţit cu lama lungă se taie longitudinal sânul în felii de 2 cm grosime; una dintre secţiuni va trece exact prin linia mediană desenată anterior (care separă cele două jumătăţi: medială şi laterală). Se etalează fragmentele în ordine pe suprafaţa plană, menţinând orientarea: se examinează fiecare fragment cu atenţie; se fotografiază sau se examinează radiologic dacă este cazul; se iau fragmentele pentru studiul receptorilor hormonali, dacă este cazul; se fixează toate fragmentele peste noapte păstrând orientarea prin aşezarea părţilor plane într-un vas lung (preferabil) sau înşirându-le împreună.

Orientare: a doua zi.

Fig. 8. Schema limfoganglionilor glandei mamare. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

1. Limfoganglionii (de la mastectomia radicală sau radical modificată): din ţesutul axilar se disecă şi se prelevează toţi nodulii albi; se găsesc minim 20 de limfoganglioni în mastectomia radicală uzuală.
2. Mamelonul, dacă este ridicat după fixare, se fac secţiuni transversale cu pielea; dacă este retractat sau invertit se fac mai multe secţiuni perpendiculare pe suprafaţa pielii prin mamelon şi areolă, paralele, de 2 – 3 mm grosime.
3. Secţiunile glandei mamare se reexaminează şi se fac noi secţiuni dacă este necesar.

Descrierea piesei: (este preferabil să se facă note în timpul examinării piesei din prima zi şi să se dicteze cazul în întregime a doua zi).

1. Partea (dreapta sau stânga) şi tipul de mastectomie;
2. Structurile incluse în prelevat şi enumerarea lor: piele, mamelon, sân, muşchiul marele şi micul pectoral, ţesut axilar, şi structuri ale peretelui toracic;
3. Greutate şi dimensiuni (lungimea cea mai mare a pielii şi lungimea perpendiculară pe ea);
4. Aspectul suprafeţei externe. Se vor urmări:
1. a. forma şi culoarea pielii;
2. b. localizarea şi extinderea modificărilor cutanate;
3. c. aspectul mamelonului şi areolei (eroziuni, ulceraţii, retracţii, inversii);
4. d. localizarea leziunii şi alte trăsături care trebuiesc desemnate prin stabilirea distanţei de la mamelon şi cordon, cu numerotare în direcţia acelor de ceasornic;
5. e. descrierea anomaliilor (la palpare, etc.).
5. Aspecte ale suprafeţelor de secţiune. Se urmăresc:
1. a. relativa cantitate de grăsime şi parenchim;
2. b. ducte chistice şi dilatate: talie, număr, localizare, conţinut;
3. c. mase tumorale: cadranul şi distanţa de la mamelon, profunzimea prin piele, talie, formă, consistenţă, culoare, eventuală necroză sau hemoragie, calcificări, ataşarea lor la piele, muşchi, fascie, mamelon;
4. d. limfoganglionii prezenţi, numărul din fiecare grup, talia fiecărui limfoganglion din grup, talia şi localizarea limfoganglionilor care conţin macroscopic tumora evidentă.

Secţiuni pentru histologie:

1. Sân. Se iau trei secţiuni din tumoră; se prelevează fragmente din toate leziunile notate macroscopic sau radiografic; se ia cel puţin o secţiune din fiecare cadran (se utilizează drept ghid liniile marcate cu o zi înainte la nivel cutanat), în următoarea ordine: cadran superior extern, cadran inferior extern, cadran inferior intern, cadran superior intern.
2. Mamelon. – vezi mai sus.
3. Muşchiul marele pectoral (în mastectomii radicale). Se ia o secţiune din orice zonă anormală macroscopic sau dacă nu se găseşte, din aria cea mai apropiată de tumoră.
4. Limfoganglioni: toţi limfoganglionii trebuiesc prelevaţi; limfoganglionii mici sunt puşi în totalitate; limfoganglionii peste 5 mm în diametru sunt secţionaţi; dacă ţesutul adipos axilar este modificat macroscopic se prelevează şi de aici fragmente; ordinea numerelor va fi următoarea:
- – mastectomia radicală: nivel 1 (axilar inferior), nivel 2 (axilar mediu), nivel 3 (axilar înalt), limfoganglionul interpectoral (Rotter) sau dacă nu se evidenţiază, ţesutul adipos de la acest nivel.
- – mastectomia radicală modificată: jumătatea inferioară, jumătatea superioară (se recomandă a nu se folosi termenele utilizate la mastectomia radicală).

ALGORITM DE DIAGNOSTIC ANATOMO – PATOLOGIC:

UNITATEA SANITARA LOCALITATEA

BULETIN DIAGNOSTIC HISTOPATOLOGIC

NR: –––––––––––––––- din DATA: ––––––––––––––

Nume: Prenume:

Varsta–––- Sex––- CNP–––––––––––––––––––––––––-

Nr. Foaie de Observatie Localitatea Diagnostic clinic–––––––––––––––––––––––––––––––

Alte informatii clinice relevante–––––––––––––––––––––––––

Sectia

EXAMEN MACROSCOPIC

Numar de piese: ––––––––

fix

cti

Fixatne at se onat n sectionat Tipul:

Tumorectomie Sectorectomie Mastectomie Alt tip Nespecificat

Prelevarea limfoganglionilor: (ggl limfatici neprelevati, doar limfogangl santinela, limfoggl santinela si disectia axilei, disectia axilei)

Dimensiunea piesei: –––––––––––

Dimensiunea tumorii: cea mai mare Lxl-

–––––

Unica multipla

Relatia cu marginea profunda–––––––

–––––-

Localizarea

Dreapta	cadranul supero-extern
Stanga	cadranul infero-extern
Bilaterala	cadranul supero-intern
Nespecificata	cadranul infero-intern
	cadranul central
	nespecificat

Aspectul tumorii: –––––––––––––

–-

Culoare –––––––– Consistenta –––

– Gradul de delimitare fata de

tesuturile adiacente–––––––––––– Relatia cu marginile chirurgicale––––––

Ganglioni limfatici:

Numarul: ––––––––-

Localizarea(daca este specificata de chirurg):

EXAMEN MICROSCOPIC

Tipul histologic in conformitate cu clasificarea OMS 2003

Tumorile epiteliale

–Carcinomul mucoepidermoid

– Adenomul ductal
-  Carcinomul ductal infiltrativ, –Carcinomul metaplazic mixt epiteliaLl/eziunile mioepiteliale
  
  NOS
  
  mezenchimal
  
  Mioepitelioza
  
  –Carcinomul mixt Carcinomul cu conţinut abundentAdenoza adenomioepitelială
  
  –Carcinomul pleomorf
  
  –Carcinomul cu celule gigante de tip osteoclastic
  
  –Carcinomul cu trăsături coriocarcinomatoase
  
  în lipide
-  Carcinomul secretor
-  Carcinomul oncocitar
-  Carcinomul adenoid-chistic
-  Carcinomul cu celule acinare
  
  Adenomioepiteliomul Mioepiteliomul malign Tumorile mezenchimale Hemangiomul Angiomatoza
  
  –Carcinomul cu trăsături melanocitare
-  Carcinomul cu celule clare cuHemangiopericitomul
  
  conţinut abundent înHiperplazia stromală
-  Carcinomul lobular infiltrativ
-  Carcinomul tubular
  
  glicogen
-  Carcinomul sebaceu
  
  pseudoangiomatoasă
  
  Miofibroblastomul
-  Carcinomul cribriform infiltrativ Carcinomul inflamator
  
  Fibromatoza (agresivă)
-  Carcinomul medular
-  Neoplazia lobulară – carcinomTumora miofibroblastică
-  Carcinomul mucinos şi alte tumori cu mucină abundentă:
  
  –Carcinomul mucinos
  
  -Chistadenocarcinomul şi carcinomul mucinos cu celule
  
  columnare
  
  lobular is
-  Leziuni proliferative intraductale:
– Hiperplazia ductală fără atipii
– Atipia epitelială plată
– Hiperplazia ductală atipică
– Carcinomul ductal în situ
-  Carcinomul microinvaziv
  
  inflamatorie Lipomul Angiolipomul
  
  Tumora cu celule granulare Neurofibromul Schwanomul Angiosarcomul
  
  –Carcinomul cu celule în ,,inel
  
  Liposarcomul
-  Neoplasmele papilare
  
  cu pecete”
-  Tumorile neuroendocrine:
  
  –Carcinomul neuroedocrin solid
  
  –Tumora carcinoidă atipică
  
  –Carcinomul cu celule mici/cu celule în ,,bob de ovăz”
  
  –Carcinomul neuroendocrin cu celule mari.
-  Carcinomul papilar infiltrativ
-  Carcinomul micropapilar infiltrativ
-  Carcinomul apocrin infiltrativ
-  Carcinomul metaplazic:
  
  –Carcinomul metaplazic pur epitelial
  
  –Carcinomul scuamos infiltrativ
  
  –Adenocarcinomul cu metaplazie cu celule fusiforme
  
  –Carcinomul adenoscuamos
  
  intraductale:
– Papilomul central
– Papilomul periferic
– Papilomul atipic
– Carcinomul papilar intraductal
– Carcinomul papilar intrachistic
-  Proliferările epiteliale benigne
– Adenozele
– Adenoza sclerozantă
– Adenoza apocrină 
– Blunct duct adenosis
– Adenoza microglandulară
– Adenoza adenomioepitelială
– Cicatricea radiară sclerozantă
– Adenoamele
– Adenomul tubular
– Adenomul de lactaţie
– Adenomul apocrin
– Adenomul pleomorf

Rabdomiosarcomul Osteosarcomul Leiomiomul Leiomiosarcomul Tumorile fibroepiteliale Fibroadenomul

Tumora phyllodes

Tumora phyllodes benignă Tumora phyllodes borderline Tumoră phyllodes malignă Sarcomul stromal periductal cu grad jos de malignitate Hamartomul mamar

Tumorile mamelonare Adenomul mamelonar Adenomul siringomatos Boala Paget a mamelonului

Gradul histologic :

Formare de tubi	predominant, peste 75 %	1 punct
	moderat, între 10 – 75 %	2 puncte
	scăzut, sub 10 % sau absent	3 puncte
Pleomorfism nuclear	discretă variaţie în talie şi formă	1 punct
	moderată variaţie în talie şi formă	2 puncte
	marcată variaţie în talie şi formă	3 puncte
Mitoze	0 – 5 mitoze / 10 câmpuri mărite de 400x	1 punct
	6 – 10 mitoze / 10 câmpuri mărite de 400x	2 puncte
	peste 11 mitoze / 10 câmpuri mărite de 400x	3 puncte
TOTAL
Grad I: 3-5 pcte/ Grad II: 6-7 puncte/ Grad III: 8-9 puncte/ Scorul nu poate fi determinat

Dimensiunea componentei invasive: cea mai mare dimensiune in cm

dimens aditionale in cm nu poate fi determinata

Asocierea carcinomului ductal in situ dimensiunea

pattern-ul architectural grad nuclear

necroza

Asocierea carcinomului lobular in situ

prezent neidentificat

Stadializarea TNM Tumora primară (T)

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există dovezi ale unei tumori primare Tis – carcinom in situ

Tis (DCIS) – carcinom ductal in situ

Tis (LCIS) – carcinom lobular in situ

Tis (Paget) – boala Paget a mamelonului, fără tumoră ( Boala Paget a mamelonului asociată cu tumoră mamară se clasifică în funcţie de diametrul tumorii)

T1 – tumoră cu diametrul maxim :s 2 cm

T1mic – microinvazie :s 0,1 cm în cea mai mare dimensiune

T1a – tumoră cu diametrul > 0,1 cm şi :s 0,5 cm, în cea mai mare dimensiune T1b – tumoră cu diametrul > 0,5 cm şi :s 1 cm, în cea mai mare dimensiune T1c – tumoră cu diametrul > 1 cm şi :s 2 cm, în cea mai mare dimensiune

T2 – tumoră cu diametrul >2 cm şi :s 5 cm, în cea mai mare dimensiune T3 – tumoră cu diametrul > 5 cm, în cea mai mare dimensiune

T4 – tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic, piele: T4a – extensie la peretele toracic, fără să includă muşchiul pectoral

T4b – edem (inclusiv ’’pielea în coajă de portocală’’) sau ulceraţia tegumentelor sânului, sau noduli cutanaţi sateliţi localizaţi la nivelul aceluiaşi sân.

T4c – atât T4a cât şi T4b T4d – carcinom inflamator

Ganglioni limfatici regionali (N)

Nx – ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi (de exemplu, excizaţi într-o intervenţie anterioară) N0 – fără adenopatii regionale metastatice

N1 – metastaze mobile în ganglionul(ii) axilar(i) ipsilateral(i)

N2 – metastaze în ganglionii axilari ipsilaterali fixaţi sau în ganglionii mamari interni ipsilaterali aparent clinic (diagnosticaţi clinic şi/sau imagistic) în absenţa unei metastaze evidente în ganglionii axilari

N2a – metastaze în ganglionii axilari ipsilaterali fixaţi unul de altul sau de alte structuri N2b – metastaze în ganglionii mamari interni ipsilaterali aparent clinic (diagnosticaţi clinic şi/sau imagistic) în absenţa unei metastaze evidente în ganglionii axilari

N3 – metastaze în ganglionii infraclaviculari ipsilaterali sau în ganglionii mamari interni ipsilaterali aparent clinic (diagnosticaţi clinic şi/sau imagistic) în prezenţa unei metastaze evidente în ganglionii axilari; sau metastază în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali cu sau fără implicarea ganglionilor axilari sau mamari interni:

N3a – metastaze în ganglionii infraclaviculari ipsilaterali şi în ganglionii axilari N3b – metastaze în ganglionii mamari interni ipsilaterali şi în ganglionii axilari N3c – metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali

Ganglioni limfatici regionali (pN)

pNx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi clasificaţi (excizaţi într-o intervenţie anterioară / nu au fost prelevaţi pentru examen histopatologic)

pN0 – nu s-au evidenţiat metastaze histologic, nu s-au realizat teste suplimentare pentru identificarea celulelor tumorale izolate

pN0(i-) – nu s-au evidenţiat metastaze histologic, imunomarcaj negativ

pN0(i+) – celule tumorale izolate identificate histologic sau cu imunomarcaj pozitiv, nici un focar > 0,2 mm

pN0(mol-) – – nu s-au evidenţiat metastaze histologic, teste moleculare negative ( RT-PCR) pN0(mol+) – – nu s-au evidenţiat metastaze histologic, teste moleculare pozitive ( RT-PCR)

pN1– metastaze în 1-3 ganglioni axilari ipsilaterali sau/şi în ganglionii mamari interni; metastaze microscopice detectate în ganglionul santinelă inaparent clinic

pN1mi – micrometastaze (> 0,2 mm şi <2 mm) pn1a – metastaze în 1-3 ganglioni axilari

pN1b – metastaze în ganglionii mamari interni; metastaze microscopice detectate în ganglionul santinelă inaparent clinic

pN1c – metastaze în 1-3 ganglioni axilari ipsilaterali şi în ganglionii mamari interni; metastaze microscopice detectate în ganglionul santinelă inaparent clinic

pN2 – metastaze în 4-9 ganglioni axilari ipsilaterali sau în ganglionii mamari interni ipsilaterali, aparent clinic, în absenţa metastazelor în ganglionii axilari

pN2a – metastaze în 4-9 ganglioni axilari, cel puţin una > 2 mm

pN2b – metastaze în ganglionii mamari interni ipsilaterali, aparent clinic, în absenţa metastazelor în ganglionii axilari

pN3 – metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni axilari sau în ganglionii infraclaviculari sau în ganglionii mamari interni ipsilaterali, aparent clinic, în prezenţa a 1 sau mai mulţi ganglioni axilari pozitivi, sau în peste 3 ganglioni axilari cu metastaze microscopice clinic negative în ganglionii mamari interni; sau în ganglionii mamari supraclaviculari ipsilaterali

pN3a – metastaze în 10 sau mai mulţi ganglioni axilari, cel puţin una > 2 mm sau metastaze în ganglionii infraclaviculari

pN3b – metastaze în ganglionii mamari interni ipsilaterali, aparent clinic, în prezenţa a 1 sau mai mulţi ganglioni axilari pozitivi, sau în peste 3 ganglioni axilari şi în ganglionii mamari interni cu metastaze microscopice detectate în ganglionul santinelă inaparent clinic

pN3 – metastaze în ganglionii mamari supraclaviculari ipsilaterali

Metastaze la distanta (M)

Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate M0 – fără metastaze la distanta

M1 – metastaze la distanta

Stadiu 0 – Tis N0 M0

Stadiu I – T1N0M0

Stadiu IIA – T0N1M0, T1N1M0,T2N0M0

Stadiu IIB – T2N1M0, T3N0M0

Stadiu IIIA – T0N2M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0

Stadiu IIIB – T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0

Stadiu IIIC – orice T N3M0

Stadiu IV – orice T orice NM1

Margini de rezectie chirurgicale: Se specifica marginea si distanta in mm a leziunii fata de marginea cea mai apropiata.

marginile nu pot fi evaluate

margini neinteresate de carcinom invaziv margini neinteresate de carcinom ductal in situ margini interesate de carcinom invaziv

margini interesate de carcinom ductal in situ

Invazia vaselor limfatice/ venoase

Absenta Prezenta Nedeterminata

Microcalcificari

neidentificate

prezente in carcinomul in situ in carcinomul invaziv

in tesutul non-neoplazic

Invazia perineurala

Absenta Prezenta Nedeterminata

Invazia altor tesuturi

Tegument Perete toracic

prezente atat in tumora cat si in tesutul neoplazic

Alte leziuni histopatologice aditionale:

ExamenIHC

ER (nr lamei pe care s-a realizat)

Pozitiv (% nuclei pozitivi) Negativ

PR (nr lamei pe care s-a realizat)

Pozitiv (% nuclei pozitivi) Negativ

Her2/neu (nr lamei pe care s- a realizat)

Scor IHC ISH

Diagnostic final

Medic anatomopatolog:

17. GLANDELE PARATIROIDE

Paratiroidectomia

Îndepărtarea glandelor paratiroide afectate se face de obicei complet, dar în caz de hiperplazie, o porţiune (aproximativ o jumătate) din glandă este reţinută in situ sau implantată în antebraţ.

Orientarea piesei:
1. 1. Se cântăreşte cu grijă fiecare glandă pe o balanţă de mare precizie, după îndepărtarea grăsimii din jur, dar înaintea îndepărtării oricărui ţesut paratiroidian prelevat pentru îngheţare sau pentru alte secţiuni.
2. 2. Se etichetează cu grijă fiecare glandă paratiroidă.
  
  Descrierea piesei:
  
  Greutate, culoare, consistenţă şi aspect exterior al fiecărei glande.
  
  Secţiuni pentru histologie:
  
  Tot ţesutul paratiroidian (cu excepţia glandei mărite în exces, din care vor fi luate minimum trei secţiuni); se va marca cu atenţie locul de prelevare.
18. GLANDA PAROTIDĂ

Rezec'ie pentru tumori

Cel mai obişnuit tip de operaţie este parotidectomia superficială (cunoscută şi ca lobectomie laterală: îndepărtarea lobului superficial al parotidei cu păstrarea de nerv facial), parotidectomia totală (îndepărtarea atât a lobilor superficiali cât şi profunzi, cu sacrificarea nervului facial) şi submaxilectomia totală.

Orientarea piesei:
1. 1. Se badijonează marginile chirurgicale cu tuş de China.
2. 2. Se fixează în totalitate sau după secţionare, în funcţie de talia prelevatului.
3. 3. Se fac secţiuni paralele.
4. 4. Se verifică prezenţa de limfoganglioni intraparotidieni şi prezenţa de nervi în parotidectomiile totale.
5. 5. Dacă prelevatul include disecţia radicală cervicală se urmăresc instrucţiunile din capitolul de disecţie radicală a limfoganglionilor.
Descrierea piesei:
1. 1. Tipul de prelevat: parotidectomia superficială, parotidectomia totală fără nerv facial, parotidectomia totală cu nerv facial, submaxilectomia totală, precizându-se partea operatorie.
2. 2. Tumora: talie, localizare, formă, distanţa faţă de marginea operatorie; poate fi solitară sau multiplă, chistică sau solidă, încapsulată, circumscrisă sau prost delimitată, cu zone de hemoragie sau necroză; se va preciza extensia extraglandulară.
3. 3. Aspectul glandei nonneoplazice .
4. 4. Aspectul limfoganglionilor intraparotidieni şi extraparotidieni;
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: 4 sau mai multe fragmente în funcţie de talie; capsula sau marginile tumorale vor fi incluse obligatoriu.
2. 2. Glanda non-neoplazică: 1 fragment.
3. 3. Margini chirurgicale: vezi mai sus.
4. 4. Marginile nervului facial, dacă este inclus: 1 fragment.
5. 5. Limfoganglionii: dacă sunt incluşi.
19. INJECTAREA PIESELOR: GHID GENERAL

Injectarea pieselor chirurgicale poate fi folosită pentru a ilustra macroscopia ca şi pentru a asigura o bună fixare. Procedeul este foarte util pentru lobectomii, pneumectomii, cistectomii, colectomii şi evisceraţii pelvice.
1. 1. Se umple parţial cu fixator (formol 10%) un vas mare;
2. 2. Se pregăteşte în mod specific fiecare piesă (vezi instrucţiunile de la fiecare organ);
3. 3. Se pun în vas şi se injecteaza cu formol 10%;
4. 4. Se adaugă fixator în vas în aşa fel ca nivelul său să acopere piesa;
5. 5. Pe suprafaţa piesei se pun greutăţi adiţionale;
6. 6. Se acoperă vasul;
7. 7. Se fixează 24 de ore înainte de disecţie.

20. INTESTIN GROS

20.1 Colectomie pentru afec’iuni non-tumorale

Orientarea piesei:
1. 1. Se scot câţiva limfoganglioni şi se detaşează mezenterul cât timp piesa este încă proaspată;
2. 2. Sunt două posibilităţi în studiul intestinului, depinzând de tipul afecţiunii prezente şi de starea în care se află piesa la primirea în laborator:
  1. a. se deschide intestinul longitudinal, se fixează pe o placă şi se lasă o noapte în formol 10% ;
  2. b. injectarea piesei (vezi ghidul general pentru injectare). Se evacuează materiile fecale prin masaj extern uşor. Se continuă curăţarea cu un jet uşor de formol 10% sau de ser fiziologic (nu cu apă) îndreptat spre lumenul intestinal. Un capăt al piesei se închide, se injectează formol 10% apoi se închide şi celălalt capăt; dacă este o leziune stenozantă asiguraţi-vă că fixatorul trece de partea îngustată. Dacă nu trece, piesa nu va fi bine fixată; în acest caz se deschide lumenul şi se procedează ca la punctul 2.a. Injectarea este utilă în cazul diverticulozei.
3. 3. Se fac două fotografii tip Polaroid şi se marchează pe una din ele locul secţiunilor;
4. 4. În general se iau secţiunile perpendicular pe direcţia pliurilor mucoasei.
Descrierea piesei:
1. 1. Zona de intestin rezecată, lungimea şi cantitatea de mezenter;
2. 2. Mucoasa: tipul leziunilor, extinderea, ulceraţii (liniare sau transverse), adâncimea, pseudopolipi, hemoragii, fisuri etc.
3. 3. Pereţi: îngroşare (focală sau difuză), atrofie, fibroză, necroză;
4. 4. Seroasa: fibrină, puroi, fibroză, aderenţa de mezenter;
5. 5. Diverticuli: număr, mărime, localizarea în relaţie cu teniile, conţinut, prezenţa inflamaţiei, hemoragiei sau a perforaţiei.
Sectiuni pentru histologie:
1. 1. Din masa anormală se preleveaza secţiuni reprezentative (la latitudinea anatomo- patologului);
2. 2. Limitele de rezecţie proximală şi distală în caz de colită (cel puţin o secţiune);
3. 3. Apendicele, dacă este inclus în piesă.
20.2 Colectomie pentru afec’iuni tumorale

Principalele tipuri de rezecţie a intestinului gros sunt: colectomia totală, hemicolectomia dreaptă (care include colonul mai sus de flexura hepatică, cecul, valva ileocecală, o parte din ileonul terminal şi mezenterul corespunzător), colectomia transversă (de la flexura hepatică la cea splenică), hemicolectomia stângă (de la flexura splenică la colonul sigmoid), cea anterioară joasă (rectosigmoid) şi rezecţia abdomino – perineală (sigmoid, colon, rect şi anus).

Orientarea piesei:
1. 1. se disecă limfoganglionii şi se îndepărtează mezoul cât timp piesa este proaspătă;
2. 2. sunt două posibilităţi pentru studiul intestinului, depinzând de mărimea şi localizarea tumorii şi de starea piesei la primirea în laborator:
  1. a. se deschide intestinul longitudinal pe toată lungimea, încercând să nu se taie prin tumoră; se fixează pe o placă şi se pune în formol 10% ;
  2. b. injectarea piesei.
3. 3. se fac două fotografii tip Polaroid şi se marchează pe una din ele locul secţiunilor făcute;
4. 4. în cazul în care tumora este adânc penetrantă se disecă venele cu atenţie căutând invazia tumorală;
5. 5. în general, secţiunile se iau perpendicular pe direcţia pliurilor mucoasei.
Descrierea piesei:
1. 1. partea de intestin rezecată, lungimea, cantitatea de mezou;
2.a. caracteristicile tumorale: mărimea (inclusiv grosimea); extinderea în jurul intestinului; forma (plată, conopidiformă, ulcerată); prezenţa de necroză sau hemoragii; extinderea în peretele intestinal; afectarea seroasei, limfoganglionilor sateliţi; evidenţierea invaziei în vasele sanguine şi în organele din jur;

b. distanţa tumorii faţă de linia pectinată, reflecţia peritoneală, fiecare capăt de rezecţie;
1. 3. alte leziuni ale intestinului şi aspectul mucoasei neinvadate; se menţionează absenţa polipilor;
2. 4. numărul de ganglioni găsiţi; dacă ei par să fie invadaţi sau nu de tumoră; mărimea celui mai mare limfoganglion.
Fig. 9. Schema colectomiei tumorale. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: cel puţin 3 secţiuni (extinse în tot peretele);
2. 2. Secţiuni reprezentative din ţesutul conjunctiv subseros, din grăsime şi din vasele sanguine din jurul tumorii, cel puţin o secţiune;
3. 3. Alte leziuni ale intestinului, cel puţin o secţiune;
4. 4. Limita proximală de rezecţie, cel puţin o secţiune;
5. 5. Limita distală de rezecţie, cel puţin o secţiune;
6. 6. Intestinul dintre tumoră şi limita distală de rezecţie (la jumătate sau la 5 cm, după caz), cel puţin o secţiune;
7. 7. Apendicele, dacă este inclus în piesă, cel puţin o secţiune;
8. 8. Limfoganglionii, în funcţie de numărul lor:
  1. a. din jurul tumorii;
  2. b. distal de tumoră;
  3. c. proximal de tumoră;
  4. d. de la cel mai îndepărtat punct al rezecţiei (zonele din jurul vaselor ligaturate); cel puţin o secţiune;
9. 9. În rezecţiile abdomino – perineale: joncţiunea anorectală, cel puţin o secţiune.

20.3 Polipectomia

Orientarea piesei:

1. Se fixează piesa intactă în formol 10% câteva ore;
2. Se măsoară diametrul capului şi lungimea pediculului;
3. Pentru polipii cu pedicul scurt (sau fără pedicul) se identifică secţiunea chirurgicală şi se secţionează longitudinal;
4. Pentru polipii cu pedicul lung (> 1 cm.) se taie o secţiune transversală din pedicul langă marginea de rezecţie şi apoi se taie polipul longitudinal, lăsând atât de mult pedicul cât intră în blocul (caseta) de includere;
5. Dacă jumătate din capul polipului are peste 3 mm, se secţionează din partea convexă a acestuia până se aduce la acesată dimensiune.

Descrierea piesei:

1. Dimensiunile polipului, diametrul capului şi lungimea pediculului;
2. Polip sesil/pediculat, ulcerat sau nu, cu suprafaţa netedă sau papilară, dacă există chisturi la secţionare transversală, dacă pediculul are particularităţi.

Fig. 10. Secţionarea piesei de polipectomie. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie:

1. O secţiune longitudinală (inclusiv cu marginile chirurgicale ale polipului fără pedicul sau cu pedicul subtire);
2. O secţiune transversală a bazei pediculului (dacă este lung);
3. Apendicele, dacă este inclus în piesă (cel puţin un fragment).

ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

CARCINOM COLORECTAL

EXAMEN SI DIAGNOSTIC ANATOMOPATOLOGIC

Nume pacient …………………………………………………. CNP………………………………… Nr. AP …………………….

Medic anatomopatolog

…………………………………………………………………………………………………………………

DATE CLINICE

Tratament anteri : chimio rapie chimioterapie + adiotera e absent neprecizat

Tipul interventiei chirurgicale

Colectomie:

segmentara

sal

dreapta transver a tanga si moidiana rect sigmoidiana totala

Rezectie rectala: anterioara amputatie abdomino-perineala

tumorectomie trans-anala rezectie cu coborare trans-anal neprecizata

alte tipuri …………………………………………………………….

EXAMEN MACROSCOPIC

Localizare tumorala: multifocalita e: da nu

cec colon stang nu se observa tumora

colon drept sigmoid

macroscopic

unghi colonic drept recto-sigmoid alta localizare ……………

colon transvers rect

………………………………..

unghi colonic stang neprecizata

Lungimea piesei: …………………….cm, din care cm intestin subtire

Dimensiunile tumorii: lungime …………………cm, latime cm, grosime

. cm

% invaziei tumorale circumferentiale:

䱵䰓 ½ ¾ 4/4 neprecizabil

Limitele chirurgicale:

 intre tumora si limita de rezectie longitudinala cea mai apropiata:

. cm
 pentru cancer colonic drept: distanta tumora-valva Bauhin:

. cm
 pentru cancer rectal:
- – distanta tumora – linie pectinee: cm
- – situarea tumorii fata de insertia peritoneala:

neprecizata sub i ertie la nivelul nsertiei deasupra insertiei

Aspect tumoral:

vegetant ulcerat infilt nt plan

Perforatia peretelui:

absenta prezenta in zona tumorala (T4)

prezenta in zona netumorala neprecizabila

Alte date macroscopice:

EXAMEN HISTOLOGIC

Tipul histologic (OMS 2000): nu exista tumora reziduala post –

adenocarcinom lieberkhunian tratament

8480/3 adenocarcinom mucinos (coloid) grad scazut – bine sau moderat

8490/3 carcinom cu celule “ inel cu pecete” diferentiat

8041/3carcinom cu celule mici grad inalt – slab diferentiat (<50%

8070/3 carcinom scuamos diferentiere glandulara)

8510/3 carcinom medular negradabil (carcinom mucinos si cu

8560/3 carcinom adenoscuamos celularitate scazuta)

8020/3 carcinom nediferentiat

altele ……………………………………………….

componenta coloida tumorala este evaluata la %

Invazia tumorala parietala

tumora primitiva nu poate fi evaluata (Tx) tumora primitiva nu este detectata (T0)

intramucoasa (TIS)

limitata la submucoasa (T1) limitata la musculara (T2)

limitata la submucoasa + noduli adventiciali <3 mm (t3) limitata la musculara + noduli adventiciali <3 mm (t3)

limitata la subseroasa (T3)

invadanta in tesutul adipos perirectal (T3) invadanta in organele de vecinatate (T4):

……………………………………………………………………………………

invadanta in seroasa peritoneala (T4) care prezinta o reactie inflamatorie si/sau hiperplazica mezoteliala asociata tumorii

perforatie in regiunea tumorala (T4)

Ganglioni limfatici regionali: nr. total din care cu invazie tumorala

………………………………….

ri:

 ganglioni limfatici pedicula fara nvazie cu i azie nu sunt prelevati

Noduli tumorali adventiciali:

absenti nu pot fi evidentiati

sunt prezenti: numar …………, din care >3 mm (sunt considerati drept

ganglioni linfatici regionali metastatici)

Invazie tumorala vasculara:

absenta prezenta nu poate fi precizata

Invazie tumorala nervoasa:

absenta prezenta nu poate fi precizata

Invazie tumorala la nivelul limitelor chirurgicale longitudinale:

absenta prezenta nu poate fi precizata

Invazie tumorala la nivelul marginii laterale:

er

e
 pentru colon: marginea mezent ica: abs nta prezenta nu poate fi precizata
 pentru rect: marginea circumferentiala: mm

Alte date histologice:

METASTAZE

neprecizate absente

prezente (inclusiv in ganglionii extre-regionali), localizare:

……………………………………………………………

examen histologi da nu

STADIUL	pTMN
Tx		T3	N1 (1-3 gg)
T0		T4	N2 (> 3 gg)
T1		Nx	Mx
T2		N0	M1

pentru rect: tumora reziduala post-tratament:

Rx R0

R1 (margine <1 mm)

R2 (tumora vizibila macroscopic in regiunea tumorii primitive sau a metastazei)

ypost-tratament

rrecidiva tumorala

Medic anatomopatolog

COMENTARII

ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

UNITATEA SANITARA LOCALITATEA

BULETIN DIAGNOSTIC HISTOPATOLOGIC CANCER CANAL ANAL

NR: –––––––––––––––- din DATA: ––––––––––––––

Nume: Prenume:

–

Varsta–––- Sex––- CNP–––––––––––––––––––––––––

–

Nr. Foaie de Observatie

–

Localitatea

–

Diagnostic clinic

–

Alte informatii clinice relevante––––––––––––––––––––––––

–

Sectia

EXAMEN MACROSCOPIC

fix

cti

Numar de piese: –––––– Fixatne at se onat nesectionat

Dimensiuni––––––––––––-

Organe sau tesuturi incluse: ––––– Dimensiuni:

Tipul interventiei chirurgicale: rezectie abdomino-perineala alta

nespecificata

Marcaj/orientare indicate de chirurg: –

Localizarea tumorii perete anterior margine anala nespecificata Aspectul tumorii Exofitica

plana, infiltrativa,

ulcerata/perforata, stenozanta Culoare

consistenta

Dimensiunea tumorii diametrul cel mai mare dimensiuni aditionale nu poate fi determinata

Distanta fata de marginile de rezectie chirurgicale

proximal distal radial

Ganglioni limfatici:

perirectali iliaci interni inghinali

Alte leziuni prezente/ aspectul mucoasei neinvadate:–––––––––––––

EXAMEN MICROSCOPIC

Tipul histologic OMS 2000

Neoplazie intraepiteliala

Epiteliu scuamos sau tranzitional Glandular

boala Paget Carcinom

Carcinom cu celule scuamoase Adenocarcinom Adenocarcinom mucinos Carcinom cu celule mici Carcinom nediferentiat

Altele

Gradul histologic

nu poate fi evaluat ;

G1(bine diferentiat);

G2 (moderat diferentiat); G3 (slab diferentiat); G4 (nediferentiat).

STADIALIZARE pTNM:–––––––-

Tumora primara (pT)

pTx – tumora primara nu poate fi evaluata pT0 – tumora primara neevidentiata

pTis- carcinom in situ

pT1 – tumora de 2 cm sau mai putin in dimensiunea maxima

pT2- tumora mai mare de 2 cm dar nu mai mare de 5 cm in dimensiunea maxima

pT3- tumora mai mare de 5 cm in dimensiunea maxima

pT4- tumora de orice dimensiune ce invadeaza organe adiacente.

Ganglioni limfatici regionali(pN)

pNx- ggl limf regionali nu pot fi evaluati pN0-fara metastaze in ggl limfatici regionali pN1-metastaze in ggl limfatici perirectali

pN2-metastaze in ggl limfatici iliaci interni unilateral si/sau inghinali unilateral pN3- metastaze in ggl limfatici inghinali si perirectali si/sau iliaci interni bilateral

si/sau ggl limfatici inghinali bilateral.

Numar ggl limfatici examinati/ Numar ggl limfatici cu metastaza –––––––-

Metastaze la distanta(pM)

Mx- prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata M0- fara metastaze la distanta

M1- metastaze la distanta

Stadiu 0	Tis	N0	M0
Stadiu I	T1	N0	M0
Stadiu II	T2	N0	M0
	T3	N0	M0
Stadiu IIIA	T1	N1	M0
	T2	N1	M0
	T3	N1	M0
	T4	N0	M0
Stadiu IIIB	T4	N1	M0
	Orice T	N2	M0
	Orice T	N3	M0
Stadiu IV	Orice T	Orice N	M1

Margini de rezectie chirurgicale Marginea proximala:

nu poate fi evaluata neinvadata tumoral invadata tumoral

leziuni de carcinom in situ absente sau prezente

Marginea distala:

nu poate fi evaluata neinvadata tumoral invadata tumoral

leziuni de carcinom in situ absente sau prezente

Marginea laterala/ radiala nu poate fi evaluata neinvadata tumoral invadata tumoral

Invazia vaselor limfatice/ venoase

Absenta Prezenta :

Nedeterminata Invazia perineurala Absenta

Prezenta Nedeterminata

Reactie inflamatorie intra/peritumorala

absenta

usoara pana la moderata marcata

Alte leziuni histopatologice:

nu au fost identificate displazie

boala Crohn condilom acuminat altele(specificare)

Studii suplimentare :

Medic anatomopatolog

COMENTARII:

21. INTESTIN SUBŢIRE.
1. 21.1 Biopsie
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Prelevatul este adus de obicei într-un recipient care conţine formol 10%.
  2. 2. Se examinează atent pentru a determina mucoasa fără a o traumatiza, pentru ca secţiunea histologică să conţină toate straturile tubului digestiv.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Talia şi culoarea prelevatului.
  2. 2. Modelul mucoasei, când există microscop de disecţie: aspect digitiform, foliat, cerebriform sau complet turtit al vilozităţilor intestinale.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Prelevatul este în întregime inclus păstrându-se poziţia de la orientare.
2. 21.2 Piesa de excizie
  
  Rezecţia de intestin subţire variază foarte mult în lungime fiind localizată în funcţie de caracteristicile leziunii; operaţia include mezenterectomie regională urmată de anastomoză termino-terminală.
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Există două posibilităţi în funcţie de lungimea şi patologia intestinului subţire:
    1. a. Secţiuni în lungimea intestinului pe marginea antimezenterică şi prinderea piesei cu ace pe o plăcuţă de plută, după care se fixează în formol 10% peste noapte.
    2. b. Se spală delicat conţinutul intestinului subţire cu formol 10% sau soluţie salină (niciodată cu apă), după care se umple lumenul cu formol 10%, legându- se pe rând capetele intestinului. Se lasă la fixat peste noapte şi a doua zi se deschide longitudinal de-a lungul marginii antimezenterice.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Lungimea şi diametrul fragmentului prelevat.
  2. 2. La nivelul mucoasei se descrie aspectul menţionând prezenţa edemului, hemoragiilor, ulceraţiilor, tumorilor (talie, localizare, aspect circumferenţial şi profunzimea invaziei).
  3. 3. Peretele intestinului: grosimea, anomalii.
  4. 4. Seroasa: prezenţa de fibroză, de aderenţe sau de peritonită.
  5. 5. Limfoganglioni: număr, talie şi aspect.
  6. 6. Mezenter: aspectul vaselor mezenterice.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. In funcţie de patologia prezentă (vezi intestinul gros).
  2. 2. In caz de infarct: mai multe secţiuni transversale ale vaselor mezenterice.
22. LARINGE

Laringectomia

Se fac 3 tipuri de laringectomii: hemilaringectomia, laringectomia supraglotică şi totală. Hemilaringectomia constă în diviziunea cartilajului tiroidian pe linia mediană şi în rezecţia cartilajului tiroidian cu corzile vocale adevărate şi false şi ventriculul corespunzator. Laringectomia supraglotică constă în incizia jumătăţii superioare a laringelui, orizontal prin ventricul. Laringectomia totală constă în îndepărtarea intregului laringe, inclusiv inelele laringiene superioare.

Orientarea piesei:
1. 1. Se separă laringele din blocul de rezecţie al gâtului;
2. 2. În piesele de laringectomie totală sau supraglotică, se deschide laringele pe linia mediană posterioara şi se fixează cu ace, deschis, pe o placă de plută;
3. 3. Dacă este necesar se fac fotografii;
4. 4. Se fixează o noapte în formol 10%;
5. 5. Se scoate osul hioid, cartilajul tiroidian şi cricoid, încercând păstrarea ţesutului moale într-un bloc unitar chiar dacă osul şi cartilajul au fost fragmentate;
6. 6. Se fac 2 fotografii tip Polaroid şi pe una dintre ele se marchează secţiunile făcute;
7. 7. Se marchează marginile chirurgicale cu tuş de China (linguală, faringeană şi traheală);
8. 8. Se orientează în ax supero-inferior şi antero-posterior;
9. 9. Se face disecţia piesei de rezecţie radicale a gâtului (vezi instrucţiunile din disecţia limfoganglionului).
Descrierea piesei:
1. 1. Tipul laringectomiei: totală, hemilaringectomie, supraglotică, prezenţa sinusului piriform, a osului hioid, a inelelor tiroidiene şi a altor organe.
2. 2. Caracteristicile tumorii: localizare (glotică, supraglotică, infraglotică sau transglotică), locul afectat (total, unilateral sau depaseste linia de mijloc), mărime, model de creştere (exofitică/endofitică), ulceraţie, adâncimea inciziei, prezenţa diseminării extralaringiene, aspectele mucoasei non – neoplazice (in special a corzilor vocale adevărate);
  1. a. Pentru tumori glotice: lungimea corzilor afectate; invazia comisurilor anterioare sau posterioare, extinderea spre ventricul şi gradul extensiei subglotice măsurat de la marginea superioară a corzii adevărate.
  2. b. Pentru tumori supraglotice: dacă osul hioid este prezent; localizarea tumorală este supra– sau infrahioidian; dacă tumora afectează corzile vocale false, faldurile ariepiglotice, sinusul piriform (dacă este prezent) sau spaţiul pre – epiglotic;
  3. c. Dacă este inclusă tiroida: greutate, marime şi aspect: dacă este invadată de tumoră; dacă sunt prezente glandele paratiroide sau limfoganglionul perilaringeal (delfian); dacă exista o traheostomă; dacă da, se precizează eventuala invazie tumorală.
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Toată tumora în fragmente longitudinale (dacă nu este masivă); dacă tumora este masivă se iau secţiuni din zonele reprezentative);
2. 2. Secţiune reprezentativă din laringe, incluzând epiglota;
3. 3. Cartilajul tiroidian (cel puţin un fragment) la locul invaziei tumorale maxime, dacă există;
4. 4. Tiroida, paratiroida, locul de traheostomie (dacă există), cel puţin un fragment;
5. 5. Limfoganglioni (vezi disecţia radicală a limfoganglionilor gâtului).
23. MANDIBULA

Mandibulectomie

Orientarea piesei:

1.Se fixează toată piesa în formol 10% timp de o noapte, în frigider la 40C; 2, Se marchează marginile chirurgicale cu tuş de China;
1. 3. Pentru tumori osoase: se fac secţiuni paralele multiple prin os şi ţesutul moale cu o pânză de fierăstrău, se fixează în formol 10% şi apoi se decalcifică;
2. 4. Pentru tumori de părţi moi sau mucoase: se separă ţesutul moale de mandibulă cu un bisturiu. Direcţia de disecţie trebuie să fie de la partea inferioară spre cea superioară şi de la partea posterioară spre cea anterioară;
3. 5. Se fac două fotografii tip Polaroid şi se marchează pe una din ele locul secţiunilor care se vor face;
4. 6. Dacă piesa include o disecţie radicală a gâtului se va proceda ca la instrucţiunile privind disecţia limfoganglionilor (vezi rezecţia radicală a gâtului).
Descrierea piesei:
1. 1. Tipul de rezecţie (parţiala sau totală) şi locul ei;
2. 2. Tumora: mărime, culoare, aspect, capete; dacă se evidenţiază o invazie osoasă;
3. 3. Mucoasa non-neoplazică: prezenţa de leucoplazie;
4. 4. Aspectul pe secţiune;
5. 5. Dinţii: număr şi aspect.
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: 3 secţiuni;
2. 2. Mucoasa non-neoplazică (cel puţin o secţiune);
3. 3. Marginile chirurgicale ale mucoasei (cel puţin o secţiune);
4. 4. Marginile chirurgicale ale ţesuturilor moi (cel puţin o secţiune);
5. 5. Marginile chirurgicale osoase (cel puţin o secţiune);
6. 6. Marginile chirurgicale ale nervului mandibular (cel puţin o secţiune);
7. 7. Osul, dacă există suspiciune de invazie sau aspect macroscopic de invazie (cel puţin o secţiune).
24. MARKERI CELULARI DE SUPRAFAŢĂ

Recoltarea probelor

Aceasta tehnică a devenit esenţială pentru evaluarea proliferărilor limfoide. Este utilă în identificarea proliferărilor limfoide în comparatie cu o forma reactivă a procesului şi în identificarea tipului specific de celulă. Datorita performanţelor şi facilităţilor pe care le oferă acest test trebuie utilizat în:
- – toate fragmentele de noduli limfatici, splină, timus în care posibilitatea existentei unui proces proliferativ limfoid este considerabilă;
- – toate tumorile care clinic şi macroscopic sugereaza un limfom malign;
- – toate ţesuturile afectate ale pacienţilor cu limfom malign diagnosticat sau cu leucemie;
Markerii celulari de suprafaţă, detectaţi cu ajutorul reactivilor imunocitochimici, pot fi evaluaţi cantitativ prin flow cytometry sau prin examinarea microscopică a secţiunilor la gheaţă; în ambele cazuri preparatul trebuie primit proaspăt (nefixat). Pentru flow cytometry este suficientă o piesă de 0,5 cm3 de ţesut. Piesa trebuie trimisă într-un recipient de sticlă ce conţine un mediu de cultură: RPMI sau DMEM. Dacă transportul nu este posibil imediat se păstrează temporar la frigider la 40C. Secţiunile la gheaţă presupun piese de 2×2×1 cm3. Piesa este aşezatş într-un vas Petri care are la partea inferioară un strat de hârtie de filtru umezită cu o soluţie salină şi este expediată rapid la laborator. Dacă fragmentul nu este suficient de mare se ia fragmentul atât cât este el.
25. MAXILAR

Maxilectomie

Orientarea piesei:
1. 1. Fixarea piesei în formol 10% şi păstrarea o noapte în frigider la 40C;
2. 2. Marcarea marginlor chirurgicale cu tuş de China;
3. 3. Se iau marginile chirurgicale (anterioară, posterioară, externă şi superioară); se taie piesa cu un cuţit în secţiuni paralele în grosime de 0,5 cm;
4. 4. Se fac două fotografii tip Polaroid şi pe una din ele se marchează locul secţiunilor făcute.
Descrierea piesei:
1. 1. Extinderea rezecţiei;
2. 2. Prezenţa următoarelor structuri: palatul dur sau moale; proeminenţe osoase superioare, mijlocii şi inferioare; porţiunea pterigoidă al osului sfenoid medial şi lateral; sinusurile etmoidale; planşeul osos al orbitei; conţinutul orbital; muşchiul zigomatic, maseter, temporal extern şi intern;
3. 3. Caracteristicile tumorale: localizare, extindere, mărime; dacă este limitată la sinusul maxilar; descrierea prezenţei tumorale intrasinuzale localizate în partea superioară, medială, laterală, anterioară, posterioară sau inferioară a sinusului; extinderea tumorii în: fosa intratemporală, cavitatea nazală, sinusurile etmoidale sau în alte structuri; precizarea prezenţei tumorii în marginile chirurgicale.
4. 4. Aspectul ostiumului sinusului maxilar sau a altor sinusuri prezente; prezenţa de fistule.
Sectiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: câte secţiuni sunt necesare (minimum trei);
2. 2. Marginile chirurgicale (cel puţin o secţiune).
26. MĂDUVA OSOASĂ
1. 26.1 Fragmente ob’inute prin aspira’ie
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Materialul obtinut prin aspirare coagulează frecvent înainte de fixare.
  2. 2. Particulele de măduvă pot fi concentrate prin „ejectia” aspiratului, înainte de a coagula, pe o lamă înclinată, direct în soluţia fixatoare. Soluţia fixatoare este filtrată rapid şi produsul obţinut se prelucrează prin tehnici histologice uzuale.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Se aproximează cantitatea de material.
  2. 2. Se compară aspectul şi cantitatea de măduvă în raport cu cheagul de sânge.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Se foloseşte tot materialul dacă cheagul de sânge nu este mare.
  2. 2. Dacă cheagul este mare, se selectează ariile care conţin mai multe particule de maduvă.
  3. 3. In general acest tip de material nu necesită decalcifiere.
2. 26.2 Biopsia cu ac
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Biopsia cu ac trebuie fixată imediat ce a fost obţinută. Se preferă fixatorii Zenker şi formol 10%.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Numărul, lungimea şi diametrul fragmentelor.
  2. 2. Culoarea, consistenţa, precizându-se omogenitatea.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Se foloseşte tot materialul.
  2. 2. Dacă se fac biopsii bilaterale, ele se pun separat.
  3. 3. Decalcifiere (de scurtă durată) numai dupa ce ţesutul a fost bine fixat şi spălat.
3. 26.3 Coastă prin toracotomie
  
  Orientarea piesei:
  
  Uneori o coastă este adusă împreuna cu un fragment rezultat dintr-o pneumectomie sau lobectomie. Dacă nu se observă nimic suspect se face numai examenul macroscopic; oportunitatea de a studia starea maduvei osoase a pacientului nu trebuie pierdută. Se procedează după cum urmează:
  1. 1. Se măsoară lungimea şi diametrul coastei.
  2. 2. Cu un fierăstrău, din fragmentul proaspăt, se taie o piesă de 2 cm lungime, care are maduvă osoasă la ambele capete.
  3. 3. Cu un cleşte se strânge la jumătatea piesei şi maduva osoasă este exprimată la ambele capete. Se lasa maduva să cadă sau se rade (se scobeşte) cu o lamă şi se introduce în fixator.
  4. 4. Se fixează şi se expune la microscop; decalcifierea nu este necesară.
  5. 5. Se secţionează restul de coastă longitudinal pe întreaga ei lungime şi se examinează secţiunile.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Identificarea numărului coastei şi a mărimii ei;
  2. 2. Lungimea şi diametrul cel mai mare;
  3. 3. Aspectul maduvei osoase pe secţiune: culoare, cantitate, orice modificări focale;
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Dacă nu se observ macroscopic nimic anormal, se face un preparat numai din maduva osoasă (nu necesită decalcifiere);
  2. 2. Dacă sunt prezente modificari macroscopice, se secţionează blocurile, se fixează, se decalcifică şi se examinează histologic.
27. MICROSCOPIA ELECTRONICA

Recoltarea probelor

Fixare: câţiva fixatori sunt disponibili în microscopia electronică. Cel mai frecvent utilizat este 2,5% glutaraldehidă în soluţie tampon fosfat Millonig, în cantitate de 3/4 ml/fiolă, care se păstrează la frigider la 40C. Soluţia de lucru se poate păstra aproximativ o lună.

Recoltarea probelor de ţesut proaspăt: ţesutul proaspăt este preferat celui fixat. Acest ţesut trebuie manipulat imediat după excizie.
1. 1. Se aşează fragmentul pe o suprafaţă de plastic şi se secţionează felii de 1 mm grosime cu o lamă ascuţită;
2. 2. Se aplică apoi câteva picături de fixator folosit în microscopia electronică în altă zonă a suportului de plastic;
3. 3. Se taie felia în cuburi de 1 mm cu o lamă subţire şi se acoperă cu fixator la 4 0C. Sunt suficiente 5 – 15 fragmente de ţesut; dacă fragmentele prezintă macroscopic zone diferite, se trimit pentru microscopie electronică în vase separate;
4. 4. Se prezintă la laboratorul de microscopie electronică pentru prelucrare; ţesutul restant poate rămâne în fixatorul folosit în microscopia electronică câteva zile la 4 0C.
Recoltarea probelor de ţesut în fixatori obisnuiţi.

La ţesutul fixat cu fixatori obişnuiţi se observă, frecvent, artefacte, dar în timp se recunosc caracteristicile electronomicroscopice necesare diagnosticului (desmozomi, granule neurosecretoare, melanozomi);
1. 1. Se secţionează felii de 1 mm din marginea piesei care a fost în contact direct cu fixatorul;
2. 2. Se procedează la fel pentru ţesuturile proaspete.
28. MU,CHI SCHELETIC

Biopsie

Orientarea piesei

Evaluarea biopsiei include pe lângă procedeele histologice de rutină, examinarea histochimică enzimatică şi de microscopie electronică:
1. 1. Pentru procedeele histologice de rutină se fixează prelevatul în pensa de biopsie în care a fost adus, în formol 10%, peste noapte; dacă fragmentul a fost primit proaspăt, fără pensa de muşchi, acesta se fixează în ace pe o plăcuţă de plută care se introduce în formol 10%.
2. 2. Pentru examinarea histochimică enzimatică se folosesc fragmente proaspete care se introduc în azot lichid pentru transport;
3. 3. Pentru microscopie electronică vezi instrucţiunile din capitolul de microscopie electronică.
Descrierea piesei:
1. 1. Dimensiunile biopsiei
2. 2. Trebuie precizate culoarea, consistenţa, prezenţa de fibroză, edem sau necroză.
Fig. 11. Secţionarea biopsiei de muşchi striat. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie:
1. 1. O secţiune longitudinală;
2. 2. O secţiune transversală, evitându-se zonele în care muşchiul a fost strivit în timpul fixării.
29. NERVI PERIFERICI

Biopsie

Orientarea piesei
1. 1. Biopsia acestui material trebuie făcută la pat sau imediat după ce piesa este primită în laboratorul de anatomie patologică. Se va avea grijă să se evite întinderea sau strivirea piesei.
2. 2. Se măsoară lungimea şi diametrul (biopsiile nervului gambei – nerv sural – măsoară, de obicei, între 3 şi 6 cm).
3. 3. Pentru includerea în parafină se taie o porţiune de 2 – 4 mm lungime de la oricare din capete, se fixează în fixatori speciali şi se post – fixează în formol 10%. Se împarte piesa în aşa fel încît să se obţină o secţiune transversală şi una longitudinală.
4. 4. Pentru “secţiunile groase” şi microscopie electronică se fixează o porţiune în glutaraldehidă 2,5%, cacodilat (0,05 M) tamponat la pH 7,4 (osmolaritate �340). După 2 ore de fixare nervul este pus sub un microscop de disecţie şi împărţit în segmente de 3 – 4 mm. Patru – cinci din aceste fragmente vor fi înglobate într-un singur bloc în timp ce celelalte sunt secţionate de-a lungul unui plan longitudinal. Se obţin astfel 20 – 30 de piese, care au fiecare 2 – 3 fascicule. Pentru microscopia electronică, vor fi trimise fragmente de 1 – 2 mm3.
5. 5. Dacă există dotări pentru prepararea filamentelor, un segment de nerv de 1 – 2 cm va fi disecat şi imediat după biopsie, fixat în formol 10%, post – fixat în soluţie tampon Millonig cu pH 7,4, timp de 3 – 5 ore la temperatura camerei şi trecut prin glicerină pură, unde poate fi ţinut pînă în momentul analizei.
6. 6. Dacă este indicat, un mic fragment de nerv proaspăt va fi ingheţat rapid pentru studii biochimice, colorare pentru grăsimi şi tehnici imunofluorescente.
Descrierea piesei:
1. 1. Lungime şi diametru.
2. 2. Culoare.
3. 3. Neregularităţi.
Secţiuni pentru histologie
1. 1. O secţiune transversală şi una longitudinală pentru includerea în parafină;
2. 2. Pentru alte porţiuni de biopsie, vezi mai sus capitolul de orientare a piesei.
30. OCHIUL

Enucleere

Orientarea piesei:
1. 1. Inainte de secţionare se fixează întregul glob ocular în formol 10% timp de 24 ore; nu se recomandă deschiderea ochiului la nivelul sclerei şi nici injectarea de fixator în corpul vitros;
2. 2. Se spală la jet de apă timp de una sau mai multe ore şi opţional, se menţine în alcool etilic de 60% câteva ore;
3. 3. Inainte de secţionare se studiază istoricul clinic şi rezultatele examinării oftalmologice;
4. 4. Se masoară dimensiunile antero – posterioară, orizontală şi verticală ale globului ocular, lungimea nervului optic şi a porţiunii orizontale a corneei;
5. 5. Se caută locul accidentului sau al intervenţiei chirurgicale;
6. 6. Transiluminarea globului înainte de deschidere într-o cameră întunecată: se roteşte globul în jurul sursei de lumină; dacă există umbre anormale se marchează acestea la nivelul sclerei cu un marker.
7. 7. Examinarea globului ocular cu obiectivul 7× al microscopului chirurgical care poate să descopere leziuni minime;
8. 8. Dacă este suspectat un corp străin sau un retinoblastom, se efectuează o radiografie înainte de a fi deschis globul ocular;
9. 9. Dacă este suspectat un melanom malign coroidal, se recoltează cel puţin una din venele vortexului din toate cele patru cadrane. Planul secţiunii începe lângă nervul optic şi se sfârşeşte la nivelul corneei;
10. 10. Globul ocular aşezat cu corneea în jos, se prinde cu mâna stângă iar lama se ţine între degetele mare şi mijlociu de la mâna dreaptă. Se deschide ochiul cu o mişcare de fierăstrău din partea posterioară spre cea anterioarâ. Planul secţiunii depinde de locul unde a fost detectată leziunea. dacă leziunea nu a fost depistată, se secţionează globul ocular de-a lungul unui plan orizontal, utilizând ca repere inserţiile muşchilor oblic superior, oblic inferior şi vena lungă postciliară. Dacă leziunea a fost depistată, se modifică planul de secţiune astfel încât să fie inclusă în materialul prelevat;
11. 11. Se examinează interiorul globului ocular;
12. 12. Se aşează suprafaţa turtită a ochiului pe suprafaţa de secţiune şi se face o a doua secţiune plană, paralelă cu prima, tăind din nou dinspre posterior spre anterior;
13. 13. Se examinează cu atenţie fragmentele obţinute care au formă discoidală de aprox. 8 mm şi care trebuie sa conţină cornee, pupilă, cristalin şi nerv optic; dacă este cazul se efectuează fotografii Polaroid.
Descrierea piesei:

Ochiul intact
1. 1. Marimea globului: dimensiunile antero – posterioară, orizontală şi verticală;
2. 2. Lungimea nervului optic;
3. 3. Dimensiunile orizontale şi verticale ale corneei;
4. 4. Segmentul anterior, menţionându-se: inciziile chirurgicale, opacifierea corneană, anomaliile iriene, prezenţa cristalinului;
5. 5. Constatările ce au fost făcute la transiluminare. Ochiul secţionat
1. 1. Grosimea corneei; adâncimea camerei anterioare, configuraţia unghiului camerei anterioare;
2. 2. Starea: irisului, corpului ciliar şi a cristalinului;
3. 3. Starea coroidei, retinei, corpului vitros şi a cristalinului pe faţa posterioară;
4. 4. Dacă tumora este prezentă se precizează localizarea, mărimea, culoarea, marginile, consistenţa, prezenţa hemoragiei sau necrozei, structurile oculare implicate, extensia la nivelul nervului optic.
Fig. 12. Enucleere. Secţiuni pentru histologie (adaptat după Ackermann).

Sectiuni pentru histologie:
1. 1. Intregul bloc ocular;
2. 2. Alte arii anormale;
3. 3. In tumori, particular retinoblastomul: secţiune transversală a marginii chirurgicale a nervului optic
4. 4. In suspiciunea de melanom malign: se pune în lucru cel puţin o venă a vortexului din fiecare din cele patru cadrane.
31. ORBITĂ

Eviscerare

Orientarea piesei
1. 1. Se fixează bucata de piele peri-orbiculară şi se fixează în formol 10% peste noapte la 40C;
2. 2. Se colorează marginile chirurgicale cu tuş de China;
3. 3. Se recoltează marginile chirurgicale: cutanate, ţesut moale, nerv optic;
4. 4. Se disecă pielea, ţesutul moale şi globul ocular.
Descrierea piesei
1. 1. Pielea: formă şi lungime, aspect, dacă prezintă leziuni: dimensiuni, formă, adîncimea invaziei, culoare.
2. 2. Ţesutul moale: aspect, dimensiuni;
3. 3. Globul ocular: dimensiuni, aspect, lungimea nervului optic (vezi Ochiul – Enucleerea).
Secţiuni pentru histologie

Pentru tumorile pielii
1. 1. Tumora: trei secţiuni.
2. 2. Margini chirurgicale cutanate: cel puţin o secţiune din zonele: superioară, inferioară, internă şi externă;
3. 3. Globul ocular: dimensiuni, aspect, lungimea nervului optic (vezi enucleerea). Pentru tumorile oculare
1. 1. Globul cu tumora, cel puţin o secţiune;
2. 2. Ţesutul moale orbital adiacent tumorii – în totalitate.
3. 3. Marginea chirurgicală a nervului optic, cel puţin o secţiune.
32. ORIENTAREA PIESELOR ÎN MEDIUL AGAR

Utilizare pentru biopsiile de câţiva milimetri, procesate automat

Se prepară dinainte o soluţie 3% de Agar “bacteriologic”, se împarte în probe de 1 – 2 ml şi se pun în mici eprubete. Aceste probe se ţin în frigider, la 40C, până în momentul utilizării.

Se încălzeşte eprubeta pe o placă specială până ce mediul Agar devine semivâscos. Temperatura trebuie să fie în jur de 600C şi este important ca ea să fie menţinută pe cît posibil aproape de această valoare (altfel, mediul Agar nu se topeşte sau devine prea fluid). Topirea mediului Agar nu va trebui să dureze mai mult de 1 – 2 minute. Este convenabil să fie încălzite dimineaţa câte eprubete sunt necesare pe durata întregii zile. Cu toate acestea, se recomandă să nu se ţină mediul Agar la 600C mai mult de 24 – 48 ore.

Se ia fragmentul, uşor, cu o pensă mică şi se aşeată în poziţia dorită (“pe muchie”) pe o lamă.

În timp ce se ţine proba în această poziţie cu o mână, se foloseşte cealaltă mână pentru a turna o cantitate mică de mediu Agar topit pe probă cu o pipetă Pasteur. Nu se foloseşte o cantitate excesivă. Procesul de solidificare poate fi grăbit suflând uşor în mediul Agar. Cînd mediul s-a solidificat îndeajuns ca ţesutul să rămână în poziţia dorită fără sprijin (nu trebuie să dureze mai mult de un minut) se îndepărtează pensa şi se aşteaptă încă 1 – 2 minute.

Se detaşează ţesutul înconjurat de mediul Agar de pe lamă prin alunecare, introducând un bisturiu sub el şi se mută materialul într-o casetă.
33. OS

31.1 Biopsie

Orientarea piesei:
1. 1. Biopsia se face cu un ac gros sau cu un trocar; dacă fragmentul este mai mare de 5 mm în diametru se împarte longitudinal cu un fierăstrău cu dinţi fini. Se caută fragmentele de ţesut moale, se separă de restul piesei şi se prelucrează separat.
Descrierea piesei:
1. 1. Numărul şi mărimea fragmentelor.
2. 2. Consistenţa, calcificarea, culoarea, modificările chistice, necroza.
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Se foloseşte tot materialul primit, excepţie fac fragmentele mari. Se trimite separat materialul care trebuie decalcifiat.
33.2 Excizia capului humeral

Orientarea piesei:
1. 1. Se examinează suprafeţele articulare şi cele de secţiune.
2. 2. Se măsoară diametrul şi grosimea.
3. 3. Dacă este cazul se fotografiază.
4. 4. Se ţine fragmentul cu o pensă specială (cleşte de strâns) sau cu o menghină şi se secţionează prin centrul suprafeţei articulare (fovea) cu un cuţit puternic.
5. 5. Fragmentul se menţine în aceeşi poziţie şi se efectuează o secţiune paralelă la 3 mm de prima.
6. 6. Se examinează felia obţinută; se fotografiază; dacă este cazul se efectuează secţiuni paralele prin piesa rămasă.
Descrierea piesei:
1. 1. Tipul exciziei şi localizarea, dacă se cunoaşte.
2. 2. Diametrul şi grosimea.
3. 3. Suprafaţa articulară: netedă sau neregulată; formare de osteofite (exofite) la periferie;
4. 4. Membrana sinovială la margini: hipertrofică, papilară, etc.
5. 5. Suprafaţa de secţiune: grosimea cartilajului; afectarea osului, eburnaţie subcondrală, chisturi, (mărimea şi aspectul lor); arii de necroză (mărimea şi
aspectul lor); aspectul osului la distanţă de suprafaţa articulară; existenţa unei fracturi anterioare;

Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Se efectuează două secţiuni prin ariile cele mai suspecte, cel puţin una trebuie să includă suprafaţa articulară şi sinovială.
2. 2. Există două posibilităţi de a obţine aceste secţiuni. Prima este mai rapidă şi se foloseşte în majoritatea cazurilor. A două necesită timp mai mult şi o atenţie sporită dar furnizează rezultate ceva mai bune:
  1. a. Din fragmentul proaspăt, în funcţie de cantitatea şi duritatea osului, se fac secţiuni cu un cuţit puternic sau cu un fierăstrău. Se fixează în formol 10% şi se decalcific.
  2. b. Întregul fragment se fixează în formol 10% câteva ore sau se menţine o noapte. Se decalcifică în totalitate. Se taie fragmentul dorit cu un bisturiu sau se foloseşte tot, dacă acest lucru este necesar.
34. OVAR

Ovarectomia

Ovarectomia poate fi totală sau parţială. Cel mai obişnuit este tipul de operaţie conservativă, doar cu îndepărtarea chistelor ovariene şi păstrarea parenchimului nemodificat.

Orientarea piesei:
1. 1. Se măsoară piesa şi se cântăreşte dacă este anormală.
2. 2. Când preparatul este proaspăt:
  1. a. Ovarul de talie normală sau puţin modificat: se secţionează circular şi se fixează în formol 10% pentru câteva ore.
  2. b. Ovarul mărit se secţionează în mai multe părţi care se fixează pentru mai multe ore.
Descriere piesei.
1. 1. Talie şi formă: greutate dacă este necesar.
2. 2. Capsula: grosime, aderenţe, hemoragie, rupturi, aspectul suprafeţei externe (netedă sau neregulată).
3. 3. Suprafaţa de secţiune: caracterul corticalei, medularei şi hilului, eventuali chişti (talie şi conţinut), corpi luteali, calcificări, hemoragii, etc.
4. 4. Tumori: talie, aspect extern (neted sau papilar), solid sau chistic, conţinutul masei chistice, hemoragii, necroză sau calcificări.
Prelevare pentru histologie.
1. 1. Pentru ovarectomia incidentală: o secţiune sagitală din fiecare ovar cu înregistrarea părţii de unde provine (dreapta sau stânga).
2. 2. Pentru chisturi: minimum trei secţiuni din peretele chistului, în special din ariile cu aparenţă papilară.
3. 3. Pentru tumori: trei secţiuni sau câte o secţiune din fiecare centimetru de tumoră, oricât ar fi de mare; de asemenea o secţiune din ovarul nontumoral, dacă se identifică.
ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

BULETIN DE DIAHNOSTIC HISTOPATOLOGIC: TUMORI OVARIENE EPITELIALE

Nume si Prenume:…………………………………………………….Varsta…………..

Sectia/Medic:………….……………… Diagnostic:…………………………

……………………

Nr.foaie de observatie.:……………….…… Numar inregistrare:………………………

Data primirii:………….………. Data diagnosticului………..……..

EXAMEN EXTEMPORANEU: ……………………………………………………..

EXAMEN MACROSCOPIC:

Tip piesa:: …………………………………………….

Ovare:

Drept: dimensiuni: …… x …… x .…. mm

Tumora prezenta: da □ nu □ Capsula: intacta□ rupta □ nu poate fi apreciata □ Suprafata ovariana: implicata da/nu

Stang: dimensiuni: …… x …… x .…. mm

Tumora prezenta: da □ nu □ Capsula: intacta□ rupta □ nu poate fi apreciata □ Suprafata ovariana: implicata da/nu

Salpinge:

Drept: dimensiuni: ………mm normal □ anormal □

descriere: ……..…………………………..………..

Stang: dimensiuni: ………mm normal □ anormal □

descriere: ……..…………………………..………..

Uter: prezent□, absent □

Dimensiuni: lungime…….mm, transvers……mm, anteroposterior… mm

Normal □ anormal □descriere: …….………………………….………… Col uterin: prezent□, absent □

Dimensiuni: lungime…….mm, transvers……mm, anteroposterior… mm

Normal □ anormal □descriere: …….………………………….…………

Epiploon:

Biopsie □ Omentectomie □ Dimensiuni ……x…… x. mm

Neinvadat de tumora □ Invadat de tumora □

Dimensiunea celui mai mare nodul tumoral. mm

descriere……………………………………………………………………

Biopsii peritoneale: nu s-au primit □ prezente □

Limfoganglioni: nu s-au prmit □ prezenti □

EXAMEN MICROSCOPIC:

OVARUL DREPT:

Tumora borderline: absena □ Tip seros □ Tip mucinos□ Tip endometrioid □

Altele □ ……..…… Microinvazie: absenta □ prezenta□

Carcinom invaziv: absent □ prezent □

Subtip tumoral Grad de diferentiere:

Seros □ HG(grad inalt) □

LG(grad scazut) □

Mucinos □

Endometrioid □

Cu celule clare ( grad 3) □ bine diferentiat/Grad 1 □

Tranzitional □ moderat diferentiat/Grad 2

□

Carcinosarcom (grad 3) □ slab diferentiat/Grad 3 □

Nediferentiat (grad 3) □

Tipuri epiteliale mixte □

Altele………………….……… □

OVARUL STANG:

Tumora borderline: absena □ Tip seros □ Tip mucinos□ Tip endometrioid □

Altele □ ……..…… Microinvazie: absenta □ prezenta□

Carcinom invaziv: absent □ prezent □

Subtip tumoral Grad de diferentiere:

Seros □ HG(grad inalt) □

LG(grad scazut) □

Mucinos □

Endometrioid □

Cu celule clare ( grad 3) □ bine diferentiat/Grad 1 □

Tranzitional □ moderat diferentiat/Grad 2

□

Carcinosarcom (grad 3) □ slab diferentiat/Grad 3 □

Nediferentiat (grad 3) □

Tipuri epiteliale mixte □

Altele………………….………

Salpinge:

Drept:

neinvadat □

invadat □

Stang:

invadat □

invadat □

Endometru:

normal □

anormal □

Descriere:…………………………

Miometru: normal □ anormal □

Descriere: …………………………

Seroasa uterina: invadata □ implante borderline noninvazive □

carcinom invaziv/implante invazive □

Epiploon : invadat □ implante borderline noninvazive □

carcinom invaziv/implante invazive □

Biopsii peritoneale:

Localizare: ……………. invadate □ implante borderline noninvazive □

carcinom invaziv/implante invazive□

Limfoganglioni: examinati: invadati: Localizare:

…………………… □ □

…………………… □ □

Citologie peritoneala: nu s-a primit□ prezenta □

Prezenta de celule tumorale □ celule tumorale absente □

nu se poate preciza prezenta/absenta cel tumorale □

Comentarii:………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………………

Stadializare: FIGO …………………………………….. pTNM ……………………………………..

Code

Medic anatomopatolog:………………………………………………..

Data: …………………….
35. PANCREAS

Pancreatectomia

Procedura Whipple constă în pancreatectomie parţială, plus gastrectomie

şi duodenectomie parţială.

Pancreatectomia totală constă în îndepărtarea întregului pancreas, plus gastrectomie, duodenectomie şi splenectomie parţială.

Pancreatectomia regională tip 1 constă în pancreatectomie totală, plus gastrectomie, colecistectomie, duodenectomie, splenectomie parţială şi rezecţia venei porte. Poate deasemenea include colectomia transversului şi îndepărtarea mezocolonului, a omentului mare şi a ganglionilor limfatici regionali.

Pancreatectomia regională tip II include, în plus faţă de procedurile prezentate la tipul I, rezecţia vaselor mezenterice, a vaselor axiale celiace şi/sau a unui segment al venei cave şi al aortei.

Pancreatectomia distală constă în rezecţia cozii pancreasului, (adesea cu o porţiune a corpului) plus splenectomia.

Orientarea piesei
1. 1. Disecţia ganglionillor limfatici în timp ce piesa este proaspătă şi împărţirea lor pe grupe.
2. 2. Se umple stomacul şi duodenul cu tifon impregnat cu formol 10%.
3. 3. Se fixează în ace întreaga piesă pe o placă de plută, încercînd să se păstreze raporturile anatomice.
4. 4. Piesa se pune într-un container mare, se acoperă cu formol 10% şi se păstrează peste noapte la 40C.
5. 5. Se colorează cu tuş de China marginea chirurgicală a ductului biliar comun, ca
  
  şi marginea chirurgicală pancreatică, în procedura Whipple.
6. 6. Se împarte proba într-o jumătate anterioară şi posterioară, după cum urmează: cu foarfeca se taie pe curbura mică a stomacului şi pe marginea liberă a duodenului; apoi se taie curbura mare a stomacului până la pancreas ca şi a patra porţiune a duodenului; cu un cuţit mare şi ascuţit se taie marginea peripancreatică a duodenului şi pancreasul. Orientarea celei din urmă tăieturi poate fi mai bine controlată prin introducerea unui cateter prin ductul biliar comun şi tăierea lui în partea anterioară. Poate fi necesară o postfixare cu formol 10% peste noapte a celor două jumătăţi înaintea continuării disecţiei.
Descrierea piesei
1. 1. Tipul operaţiei: procedura Whipple, pancreatectomie totală, pancreatectomie regională tip I sau II, pancreatectomie distală.
2. 2. Organele prezente în piesa de rezecţie şi dimensiunile lor; precizarea greutăţii splinei.
3. 3. Caracteristicile tumorii: afectarea ampulei, a mucoasei duodenale, a stomacului, a ductului biliar comun, a ductului pancreatic şi a pancreasului; pentru tumoră se precizează: mărimea, forma (papilară, plată sau ulcerată), culoarea şi consistenţa; dacă tumora este în ampulă: intra – sau peri – ampulară sau mixtă;
4. 4. Ductul biliar comun, ductul pancreatic principal şi ductul pancreatic accesor: localizare şi relaţia dintre ele (dilataţii, calculi, tumoră);
5. 5. Pancreasul: prezenţa invaziei tumorale, a atrofiei, a fibrozei sau dilatarea ductelor;
6. 6. Splina: prezenţa invaziei tumorale sau alte caracteristici.
7. 7. Localizare, număr şi aspect al ganglionilor limfatici regionali.
Fig. 13. Limfoganglioni din pancreatectomie (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie
1. 1. Tumora: până la trei secţiuni.
2. 2. Pancreasul: trei secţiuni, una de la marginea distală a rezecţiei (sau proximală, depinzînd de tipul piesei).
3. 3. Ductul biliar comun: două secţiuni transversale, una de la marginea chirurgicală.
4. 4. Duodenul neafectat: două secţiuni, una de la marginea distală a rezecţiei.
5. 5. Stomacul: două secţiuni, incluzînd marginea proximală a rezecţiei .
6. 6. Ganglionii limfatici (se prelevează toţi ganglionii în următoarea ordine care este precizată):
  - – peripancreatici (superior şi inferior)
  - – pancreatico- duodenali (anterior şi posterior)
  - – ductul biliar comun şi pericistic
  - – mica curbură
  - – marea curbură
  - – splenici
  - – alte grupe, dacă sunt prezente (jejunali, colici, omentali)
7. 7. Alte organe, dacă sunt prezente (vezica biliară, splină, vena portă, colon, omentum mare);
Unii autori împart aceşti ganglioni limfatici în următoarele 5 grupe majore:
1. 1. Superiori: marginea superioară a capului şi corpului pancreasului, ductul biliar comun şi stomac (marea, mica curbură şi pilorul);
2. 2. Inferiori: marginea inferioară a capului şi corpului pancreasului, în jurul vaselor mezenterice, jejunali, în ligamentele gastrocolice, pericolonici şi periaortici.
3. 3. Anteriori (pancreatico – duodenali anteriori): de-a lungul feţei anterioare a capului pancreasului.
4. 4. Posteriori (pancreatico – duodenali posteriori): de-a lungul feţei posterioare a capului pancreasului.
5. 5. Splenici: hilul splenic.
36. PELVIS

Eviscerare

Cele mai multe evisceraţii pelviene sunt efectuate la femei din cauza post

– iradierii persistente a cancerului colului uterin.

Eviscerarea pelviană anterioară constă în îndepărtarea vaginului, uterului

şi a anexelor, vezicii urinare, ureterelor distale şi uretrei.

Eviscerarea pelviană posterioară constă în indepărtarea vaginului, uterului, anexelor şi rectului.

Eviscerarea pelviană totală este o combinaţie a celor două procedee.

Operaţia include de asemenea îndepărtarea ganglionilor limfatici pelvieni.

Orientarea piesei
1. 1. Se goleste uşor recto- sigmoidul, se spală cu formol 10% sau soluţie salină şi se umple cu vată sau tifon impregnate cu formol 10% .
2. 2. Se umple vaginul cu aceleaşi materiale.
3. 3. Se injectează vezica urinară cu formol 10% , pe un cateter Foley sau seringă după legarea uretrei.
4. 4. Se suspendă piesa în poziţie anatomică într-un container mare, cu fixator din abundenţă.
5. 5. Se injectează formol 10% în cavitatea uterină cu o seringă, la nivelul fundului uterului.
6. 6. Se fixează în formol 10%, 24 de ore.
7. 7. Se îndepărtează vata sau tifonul şi se taie sagital în părţi egale. Secţionarea intestinului gros, a vezicii urinare şi a vaginului se face cu foarfeca; cea a uterului se face cu bisturiul sau cu un cuţit mare.
8. 8. Se fac două fotografii Polaroid şi se identifică într-una din ele locul unde au fost efectuate secţionările.
9. 9. Se îndepărtează ganglionii limfatici în următoarele grupe: parametriali dreapta, parametriali stînga, retrorectali şi mezo – sigmoidieni.
10. 10. Se colorează marginile chirurgicale cu tuş de China.
Descrierea piesei
1. 1. Tipul eviscerării: totală, anterioară, posterioară; organe incluse; lungimea ureterelor.
2. 2. Cracteristicile tumorii: localizare, invazia altor structuri, dimensiuni, culoare, consistenţă, prezenţa de fistule, modificări post- iradiere;
3. 3. Numărul şi aspectul ganglionilor limfatici.
Secţiuni pentru histologie
1. 1. Tumora: trei secţiuni sau o secţiune pe centimetru de tumoră (când este mai mare).
2. 2. Colul uterin şi vagina (cel puţin o secţiune din fiecare);
3. 3. Colul uterin şi vezica urinară (cel puţin o secţiune din fiecare);
4. 4. Colul uterin şi rectul (cel puţin o secţiune din fiecare);
5. 5. Margini chirurgicale: parametriale, vaginale, vezicale şi rectale, (cel puţin o secţiune din fiecare);
6. 6. La femei: vulva, vagina, colul uterin, endometrul, salpingele, ovarele în afară de secţiunile din tumoră (cel puţin o secţiune din fiecare);
7. 7. La bărbaţi: prostata (cel puţin o secţiune);
8. 8. Ganglionii limfatici (se prelevează toţi ganglionii în următoarea ordine care este precizată):
  - – parametriali dreapta
  - – parametriali stînga
  - – retrorectali
  - – mezo- sigmoidieni
37. PENIS

Penectomia

Orientarea piesei
1. 1. Dacă piesa este însoţită de disecţia ganglionilor inghinali, ei se separă şi se manevrează în conformitate cu instrucţiunile specifice.
2. 2. Se introduce un cateter pe uretră.
3. 3. Se fixează în formol 10% peste noapte la 40C.
4. 4. Se colorează marginile chirurgicale (inclusiv uretra) cu tuş de China.
5. 5. Se taie longitudinal prin centru; secţiunea trebuie să taie uretra în două.
6. 6. Se fac două fotografii Polaroid şi se identifică într-una din ele locul unde au fost efectuate secţiunile.
Descrierea piesei
1. 1. Tipul operaţiei: parţială, totală,cu sau fără scrot, testicule, ganglioni inghinali.
2. 2. Lungimea şi diametrul piesei de rezecţie;
3. 3. Tumora: localizarea în funcţie de gland, prepuţ, piele şi uretră; mărime, culoare, margini, adîncimea invaziei.
4. 4. Glandul penisului menţionându-se eventuala: balanită, atrofie, leucoplazie;
5. 5. Uretra; se menţionează invazia tumorală;
Secţiuni pentru histologie
1. 1. Tumora: trei secţiuni.
2. 2. Glandul şi uretra (cel puţin o secţiune).
3. 3. Margini chirurgicale incluzînd uretra (cel puţin o secţiune).
38. PIELE
1. 38.1 Excizie pentru leziuni benigne
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Nevi pigmentari, keratoze seboreice, alte leziuni benigne ca şi carcinoamele bazocelulare de dimensiuni mici sunt de obicei îndepărtate cu o margine de siguranţă, talia prelevatului depinzând, în special, de dimensiunile leziunii.
  2. 2. Fixare în formol 10%, 24 ore cel puţin (în funcţie de dimensiunile piesei).
  3. 3. In eventualitatea unei indicaţii clinice sau a aspectului macroscopic de malignitate se badijonează marginile piesei cu tuş de China.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Talia şi forma prelevatului; leziunii prezente i se descriu talia, culoarea, marginile aspectul suprafeţei.
  2. 2. Prelevatul este secţionat şi se descrie aspectul suprafeţei de secţiune.
  Fig. 14. Secţiuni pentru histologie în leziunile benigne cutanate (adaptat după Ackermann).
  
  Secţiuni pentru histologie:
  
  Dacă prelevatele au formă veziculară acestea vor fi secţionate în funcţie de mărime:
  1. 1. Prelevatele sub 3 mm vor face un bloc în totalitate, fără a fi secţionate.
  2. 2. Prelevatele între 4 – 6 mm vor fi secţionate şi ambele suprafeţe din zona centrală vor fi făcute blocuri;
  3. 3. Prelevatele de peste 7 mm vor fi secţionate în fragmente de 2 – 3 mm grosime şi zona centrală va fi transformată în bloc, restul fiind păstrat în formol 10% până la diagnosticul histologic.
  4. 4. Se verifică faptul că piesa a fost inclusă în totalitate.
2. 38.2 Excizia pentru tumori maligne
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Badijonarea marginilor de excizie cu tuş de China.
  2. 2. Se fac 2 fotografii Polaroide în cazurile de tumoră mare, în una din ele identificându-se locul de unde s-au prelevat secţiunile pentru histologie.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Forma şi dimensiunile prelevatului.
  2. 2. Caracteristicile leziunii: talie, formă, culoare sau culori, configuraţie, tumora este sesilă, indurată, ulcerată, cu margini bine sau prost definite, turtite sau ridicate; distanţa până la marginea de rezecţie; prezenţa de noduli sateliţi.
  Fig. 15. Secţiuni pentru histologie în tumorile maligne cutanate (adaptat după Ackermann).
  
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Pentru prelevatele de maxim 5 cm în diametrul cel mai lung, se fac secţiuni paralele de 3 mm grosime, punând în lucru secţiunea iniţială, secţiunea din centrul leziunii sau cele cu modificări macroscopice şi cele din vecinătatea marginilor tumorale.
  2. 2. Pentru tumorile mai mari: se fac secţiuni de 3 mm grosime, paralele, din toată masa tumorală şi se pun în lucru toate secţiunile din tumoră; pentru marginile chirurgicale se fac secţiuni tangenţiale de jur împrejurul tumorii.
3. 38.3 Punc’ie biopsie cutanată
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Pentru fragmentele sub 4 mm în diametru se pune totul în lucru. Pentru fragmentele mai mari de 5 mm, acestea sunt secţionate în două şi se pun ambele în lucru.
  2. 2. Pentru bolile veziculare: vezi mai sus
  Descrierea piesei:
  1. 1. Diametrul şi grosimea biopsiei
  2. 2. Aspectul suprafeţei; se precizează dacă este inclus şi ţesut subcutanat.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Biopsia în întregime (vezi la descrierea piesei).
  2. 2. Fragmentele secţionate vor avea centrul cel mai aproape de procesare.
4. 38.4 Biopsie cutanată prin răzuire
  
  Orientarea piesei:
  
  Se fac prelevate din keratoze sau carcinoame bazocelulare care pot fi destul de subţiri, de formă rotundă sau ovală.
  
  Descrierea piesei:
  1. 1. Talia prelevatelor
  2. 2. Numărul de fragmente
  3. 3. Aspectul suprafeţei fragmentelor
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Dacă fragmentele au sub 3 mm vor fi aşezate într-un singur bloc.
  2. 2. Fragmentele de peste 4 mm sunt secţionate paralel, la 2 – 3 mm grosime, fiecare reprezentând un bloc.
  3. 3. Toate fragmentele prelevate vor fi puse în lucru.
39. PLACENTA

Orientarea şi descrierea piesei.
1. 1. După naştere se examinează cât mai repede posibil în stare proaspătă, cu mare grijă pentru a evita dilacerările.
2. 2. Se notează cantitatea de sânge şi cheaguri aduse cu placenta şi se separă cordonul şi membranele placentare.
3. 3. Se examinează în această ordine: membrane, cordon, suprafaţă fetală şi suprafaţă maternă.
4. 4. Se măsoară distanţa de la marginea placentei până în apropierea punctului de ruptură (zero – placenta marginală).
5. 5. Se examinează membranele pentru a evidenţia inserţia cordonului, necroza deciduală, edemul, sarcina extra-amniotică, hemoragii retromembranoase, impregnare meconială, culoare şi transparenţă.
6. 6. Se prelevează fragmentele de 2 – 3 cm grosime, de lungime variabilă de membrane, pornind de la porţiunea marginală a placentei. Se rulează cu suprafaţa amniotică în interior, se fixează 24 de ore şi se prelevează o secţiune de 3 mm din centru pentru histologie. Se prelevează secţiuni din membrane conţinând amnios, corion şi deciduă de la limita de ruptură a membranelor.
7. 7. Se îndepărtează membranele de marginea placentară.
8. 8. Se măsoară lungimea cordonului şi distanţa de la inserţia cordonului la marginea placentei.
9. 9. Se examinează cordonul: inserţia (non-membranoasă sau membranoasă cu vasele intacte, numărul de vase ombilicale (secţiunea transversală evidenţiază două vene şi o arteră), culoare, noduri adevărate, torsiuni, stricturi, hematoame, tromboză.
10. 10. Se îndepărtează cordonul de placenta la 3 cm de inserţia proximală şi se ia un segment de 2 – 4 cm care se fixează 24 de ore. Apoi se prelevează o secţiune de 3 mm pentru examenul histologic.
11. 11. Se examinează suprafaţa fetală: culoare, opacitate, fibrina subcorionică, chisturi (număr şi talie), amnios nodosum, metaplazie scuamoasă, tromboză a vaselor fetale superficiale, angioame.
12. 12. Se examinează suprafaţa maternă: fisuri normale, arii depresate, hemoragii retroplacentare (talie şi distanţă de margini).
13. 13. Se măsoară diamentrul maxim, grosimea în centru, greutatea (după îndepărtarea membranelor şi a cordonului), forma.
14. 14. Ţinând în mână placenta cu faţa maternă superior, se fac secţiuni paralele cu un cuţit cu lama lungă la intervale de 10 cm. Suprafaţa fetală nu va fi tăiată.
15. 15. Se prelevează patru fragmente de 2 cm care includ suprafaţa fetală şi suprafaţa maternă de la 2 cm de marginea placentei. Acestea trebuie sa conţina vase perpendiculare pe axul lung. Se fixează 24 de ore, se prelevează fragmente de 3 mm grosime şi se trimit la histologie. O secţiune va include placa corionică cu fibrina subcorionică minimă. Alte secţiuni vor include suprafaţa maternă. Se fac secţiuni similare pentru orice leziune macroscopică.
16. 16. Se examinează secţiunile transversale prin infarcte (localizare, talie, număr), trombi interviloşi (număr), depozite de fibrină laminate periviloase, consistenţă, calcificări, chisturi, tumori. Se descriu leziunile locale (central, lateral sau marginal), profunzimea (parabazal, intemediar sau subcorionic) şi vârsta (recent sau vechi).
Secţiuni pentru histologie.
1. 1. Placenta – vezi indicaţiile anterioare.
2. 2. Membrane (vezi indicaţiile anterioare, cel puţin o secţiune).
3. 3. Cordon (cel puţin o secţiune).
ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

EXAMEN MACROSCOPIC AL PLACENTEI

Nume: Prenume:

VarstaSexCNPNr. Foaie de Observatie

Istoric

matern:

_ Istoric

fetal:

GENERAL:

Greutate(doar placenta):       g Fixata in formol    Nefixata    Dimensiuni

x x cm

CORDON OMBILICAL

Insertia: central      excentric      marginal      bifurcat      interpozitional

Vilamentos       cm de la margine                                               Vasele cordonului: 3 2    4    tromboza: da      nu      noduri: da nu

Lungime:     cm Diametru:       cm Spirala: stanga     dreapta         nu sau minima     marcata

Decolorare: verde     galben       opac         maro       altele     Alte leziuni:

MEMBRANE: marginal             circumvalate             circummarginate

Culoare: verde             opaca       normala               altele             Punctul de rupere de la margine:      cm Amnion nodosum          metaplazie scuamoasa    Altele

VASELE DE SUPRAFATA

GEMENI: da_ nu multiplu mai mare:           Uniti: da     nu      DiDi     DiMo     MoMo

Anastomoze

SUPRAFATA MATERNA:

Intacta: da     nu     Calcificari: marcate       normal               Culoare normal             palida             congestiva

Hematom retroplacental : Dimensiuni    cm       %din suprafata vechi

       recent

SUPRAFATA DE SECTIUNE

Infarct(e) da       nu     numar       dimensiunea cea mai mare (cm)       % din placenta      vechi       recent

Trombi intervilosi         fibrina crescuta       alte leziuni                   Fotografii da    nu

Studii speciale

ALTELE

DIAGNOSTIC

MEDIC ANATOMO-PATOLOG
40. PLĂMÂN
1. 40.1 Biopsie
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se iau culturi din leziunile ce par a fi infecţioase;
  2. 2. Se iau probe pentru microscopia electronică şi pentru îngheţare profundă, dacă este necesar;
  3. 3. Biopsiile deschise de la un pacient la care se suspectează o boală interstiţială pulmonară sunt mai bine evaluate microscopic dacă piesa a fost fixată în statusul „insuflat”. Acest lucru se poate face prin una din cele trei metode de mai jos:
    1. a. Chirurgul va lua biopsia dintr-un plămân ce a fost „insuflat” şi va menţine această stare prin clamparea porţiunii pulmonare ce va fi biopsiată; piesa se pune imdiat în formol 10% .
    2. b. Căile aeriene mici si/sau vasele sunt canulate sub un microscop de disecţie (este un procedeu complicat).
    3. c. Piesa este „insuflata” lent cu formol 10% sau alt fixator (cu ajutorul unei seringi mici cu ac de diametrul 25 (prin introducerea acului prin pleura şi introducând fixatorul lent până ce piesa este bine expandată). Daca piesa este mare, se fac câteva astfel de puncţii. După aceea piesa este introdusă în formol 10% , pentru cel puţin o oră şi apoi se secţionează în felii paralele.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Dimensiuni: greutate, dacă piesa este mare;
  2. 2. Pleura: grosime; prezenţa de: fibroză, fibrină sau alte modificari;
  3. 3. Parenchimul pulmonar: condensat (consolidat), fibroza difuză interstiţială sau noduli bine delimitaţi;
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Se pune în lucru toată biopsia.
2. 40.2 Rezec’ie pentru afec’iuni non-tumorale
  
  Rezecţiile de plămân includ segmentectomia (se scot unul sau mai multe din cele 18 segmente în care sunt divizaţi lobii pulmonari), lobectomia (se scot unul sau mai mulţi din cei 5 lobi pulmonari) şi pneumectomia (se scoate un plămân întreg).
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se iau culturi din leziunile ce par infectate;
  2. 2. Greutatea piesei;
  3. 3. Două modalităţi sunt posibile în funcţie de tipul anomaliei prezente şi de modul de conservare al organului primit în laborator:
    1. a. Se deschid bronhiile longitudinal cu foarfecele şi se taie parenchimul pulmonar (inclusiv leziunea) în secţiuni cu un cuţit ascuţit.
    2. b. Se injectează formol 10% prin bronhia principală, se ligaturează apoi bronhia,se fixează o noapte şi se secţionează la intervale de 0,5 – 1 cm cu un cuţit ascuţit. Secţiunile trebuie să fie frontale, perpendiculare pe hilul pulmonar. Secţiunile făcute pot fi ţinute în ordine grupându-le două câte două.
  4. 4. Pentru plămânii cu tbc sau alte boli contagioase (dovedite sau suspectate): se fixează în formol 10% pentru 48 de ore; se ţine piesa în acelaşi vas în timpul tăierii secţiunilor; se trimit instrumentele contaminate la sterilizare; materialul contaminat se pune într-un sac închis pentru a fi aruncat;
  5. 5. Pentru plămânii suspectaţi de asbestoză se curăţa de pe suprafaţa de secţiune, cu ajutorul unui bisturiu, cam 20 de secţiuni pe o lamă de sticla; se lasă să se usuce, se colorează cu albastru de toluidină (sau se lasă necolorat), se aplică o lamelă şi balsam de Canada şi se examinează la microscopul optic;
  6. 6. Dacă toracotomia a inclus şi o coastă, se examinează după instrucţiunile de la măduva osoasă-coasta (din toracotomie).
  Descrierea piesei:
  1. 1. Greutatea piesei şi tipul rezecţiei (pneumectomie, lobectomie, rezecţie în „V”);
  2. 2. Pleura: grosime; prezenţa de: fibroză, fibrină sau alte modificări;
  3. 3. Bronhiile: mucoasa, lumenul (diametru şi conţinut);
  4. 4. Parenchimul: aspectul: dacă sunt prezente leziuni localizate şi aspectul lor; lobul şi dacă este posibil, segmentul bronhopulmonar al localizării; relaţia cu bronhia, vasele, pleura şi limfoganglionii;
  5. 5. Limfoganglionii: număr, mărime şi aspect.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Leziunea principală: 3 secţiuni;
  2. 2. Plămânul neinvadat: o secţiune pe lob;
  3. 3. Bronhia: o secţiune pe lob;
  4. 4. Limfoganglionii: cel puţin o secţiune.
3. 40.3 Rezec’ie pentru afec’iuni tumorale
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se disecă limfoganglionii hilari ca un grup unitar şi se face o secţiune transversală prin linia branhială de rezecţie cât timp piesa este proaspătă;
  2. 2. Sunt două opţiuni în funcţie de localizarea tumorii şi de starea organului primit în laborator:
    1. a. Se deschid bronhiile mari şi ramurile lor longitudinale cu foarfecele; se taie secţiuni paralele prin plămân, inclusiv prin tumoră.
    2. b. Se injecteaza formol 10% prin bronhia principală, se închide bronhia, se lasă peste noapte şi se secţionează la interval de 0,5 – 1 cm cu un cuţit bine ascuţit. Secţiunile vor fi frontale, perpendiculare pe hil. Ele vor fi puse în ordine prin gruparea lor în duct.
  3. 3. Dacă în plămânul non-neoplazic se suspectează tbc, alte infecţii sau asbestoza se va proceda ca în instrucţiunile de la rezecţia pulmonară pentru condiţii non-tumorale.
  4. 4. Dacă este prezentă o coastă în urma toracotomiei se va proceda ca la instrucţiunile pentru maduva osoasă – coasta din toracotomie.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Greutatea piesei proaspete şi tipul de rezecţie (pneumectomie, lobectomie);
  2. 2. Pleura: fibroza, fibrina, invazia tumorala; prezenţa pleurei parietale (identificare prin prezenţa grăsimii);
  3. 3. Caracteristicile tumorale: mărime, localizare în lob sau segment, relaţia cu bronhia, hemoragie, necroză, invazie în vasele sanguine, extensia spre pleura; distanţa faţa de linia bronhială de rezecţie şi de pleură;
  4. 4. Aspectul plămanului non-tumoral;
  5. 5. Numărul şi aspectul limfoganglionilor regionali.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Tumora: trei secţiuni, inclusiv una care arată relaţia cu bronhia (daca există);
  2. 2. Plămânul non-neoplazic, inclusiv pleura: trei secţiuni, cel puţin una din plămânul distal de tumoră;
  3. 3. Linia bronhială de rezecţie: o secţiune transversală ce cuprinde toată circumferinţa;
  4. 4. Limfoganglionii: bronhopulmonari (hilari) şi mediastinali (cel puţin o secţiune);
  5. 5. Dacă este prezentă o coastă vezi instrucţiunile de la maduva osoasă – coasta (din toracotomie).
41. PROSTATA
1. 41.1 Prostatectomie radicală pentru tumori
  
  Această procedură poate să fie realizată pe cale retro-pubiană sau perineală.
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se fixează prelevatul în totalitate în formol 10% la 40C, peste noapte.
  2. 2. Se badijonează marginile chirurgicale cu tuş de China.
  3. 3. Se amputează distal 5 mm din glandă şi se divide colul obţinut astfel într-o parte dreaptă şi una stângă care apoi sunt secţionate seriat.
  4. 4. Se nivelează la exterior aria colului vezicii urinare.
  5. 5. Se fac secţiuni paralele transversale cu o grosime de 3 mm şi se examinează cu atenţie suprafaţa de secţiune.
  6. 6. Se fac 2 fotografii tip Polaroid ale secţiunilor care vor fi investigate histologic şi se precizează locul de unde au fost prelevate.
  Descrierea piesei
  1. 1. Se precizează dimensiunile şi greutatea prelevatului.
  2. 2. Se precizează organele prelevate: dacă prostata a fost prelevată în totalitate; dacă uretra a fost prelevată precizându-se lungimea ei; prezenţa de vezicule seminale, vase, limfoganglioni.
  3. 3. a. Prostata tumorală: localizarea în lobi, talie, culoare, margini, extensie capsulară şi periprostatică;
    
    b. Prostata nonneoplazică – hiperplazie nodulară.
  4. 4. Uretra: dimensiuni, modificări date de tumoră.
  5. 5. Vezicule seminale: dimensiuni, atingere tumorală.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Tumora: minim 3 secţiuni, incluzând capsula şi uretra.
  2. 2. Prostata nonneoplazică: minim 2 secţiuni din fiecare cadran.
  3. 3. Vezicule seminale: pentru fiecare parte fragmente din porţiunea proximală, mijlocie şi distală.
  4. 4. Uretra apicală la nivelul marginii chirurgicale: distal, la 5 mm de prostată se secţionează orizontal şi se împarte conul obţinut astfel într-o parte dreaptă şi una stângă care apoi sunt secţionate seriat.
  5. 5. Gâtul vezicii urinare: se nivelează aria gâtului vezicii urinare şi se dă în întregime la analiză histologică.
2. 41.2 Prostatectomie suprapubiană pentru hiperplazie nodulară
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Secţiuni seriate la 3 mm distanţă atât în preparat proaspăt cât şi după fixare în formol 10%.
  2. 2. Se examinează fiecare secţiune cu atenţie pentru a elimina suspiciunea de cancer (arii sau focare gălbui mai ferme sau mai moi decât restul preparatului).
  Descrierea piesei:
  1. 1. Greutate, formă, culoare, consistenţă.
  2. 2. Prezenţa de noduli hiperplazici, chisturi, calculi, arii suspecte de cancer.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Lobul drept: 3 secţiuni
  2. 2. Lobul stâng: 3 secţiuni
  3. 3. Lobul mijlociu: minim o secţiune.
3. 41.3 Rezec’ie transuretrală de prostată
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Cântărire cu balanţă.
  2. 2. Examinare atentă a tuturor fragmentelor; carcinomul de prostată este frecvent galben şi/sau consistent; se păstrează pentru histologie toate fragmentele cu aceste caracteristici.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Greutatea totală a fragmentelor
  2. 2. Talia, forma şi culoarea fragmentelor.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Dacă toate fragmentele sunt primite într-un singur recipient: toate fragmentele sunt aşezate pentru un singur bloc; dacă fragmentele sunt de peste 10 g se fac secţionări ca fiecare bloc să conţină aproximativ 2 g ţesut.
  2. 2. Dacă fragmentele primite sunt identificate în funcţie de lobul prostatei din care au fost recoltate, fie se fac 4 blocuri cu toate fragmentele (dacă ţesutul adus are peste 10 g se fac blocuri care să conţină aproximativ 2 g), fie în fiecare bloc se identifică locul de unde a fost prelevat: lob anterior, lob mijlociu, lob posterior, lob lateral stâng şi lob lateral drept.
  Identificării microscopice a cancerului i se va preciza mai uşor locul de origine.
42. RINICHI
1. 42.1 Punc’ie biopsie
  
  Orientarea piesei:
  
  Examinarea şi punerea în lucru a acestui material trebuie făcută imediat ce piesa este primită în laboratorul de anatomie patologică.
  1. 1. Se măsoară lungimea şi diametrul;
  2. 2. Se încearcă identificarea macroscopică a prezenţei cortexului prin identificarea glomerulilor la un microscop de disecţie sau cu o lupă. Un observator experimentat o poate face cu ochiul liber pe baza culorii.
  3. 3. Dacă este identificat cortexul:
    1. a. Se iau trei piese (de 1 mm grosime fiecare) din această arie şi se fixează în glutaraldehidă pentru microscopie electronică;
    2. b. Se mai ia o piesă (de 2 mm) din aceasta zona şi se îngheaţă în izopentan răcit cu azot lichid pentru imunofluorescenţa;
    3. c. Restul se pune în fixator pentru microscopie optică (uzual fixator Zenker).
  4. 4. Dacă cortexul nu poate fi identificat cu precizie, operatorul poate decide să facă altă puncţie biopsică. Cu piesa astfel obţinută se fac urmatoarele:
    1. a. Se prelevează două piese (1 mm fiecare) din fiecare capăt şi se fixează pentru microscopie electronică;
    2. b. Se prelevează alte două piese (2 mm fiecare) din fiecare capăt şi se îngheaţă pentru imunofluorescenţă;
    3. c. Restul se fixează pentru histologia de rutină.
  5. 5. Dacă ţesutul este în cantitate insuficientă pentru toate studiile, au prioritate microscopia electronică şi imunofluorescenţa, o varianta modificată a microscopiei optice putându-se obţine din acestea;
  6. 6. Dacă piesa este o biopsie prin laparascopie, se aplică aceleaşi reguli, cu excepţia faptului ca se identifică uşor cortexul şi nu este necesar o dublă secţionare.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Număr de fragmente: lungime şi diametru;
  2. 2. Culoare: omogenă sau nu;
  3. 3. Se recunoaşte cortexul cu glomerulii: mărime, culoare, gradul de proeminenţă.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Vezi punctele de la orientare;
  2. 2. Biopsiile renale sunt uzual colorate cu: hematoxilina-eozina, alcian blue – PAS, metenamină argentică Jones, tricrom Masson.
2. 42.2 Nefrectomie pentru leziuni non-tumorale
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se măsoară şi se cântăreşte organul;
  2. 2. In funcţie de tipul anomaliei prezente şi de starea organului primit în laborator există două posibilităţi:
    1. a. Se taie rinichiul longitudinal, se decapsulează şi se deschide cu atenţie pelvisul, calicele şi ureterul;
    2. b. Se injectează formol 10% prin ureter şi, dacă este posibil, prin artera renală; se ligaturează ureterul (şi artera) şi se lasă în formol 10% peste noapte. Se taie longitudinal, în ziua următoare, se decapsulează, se deschide pelvisul, calicele şi ureterul. Această tehnică este utila în special în hidronefroze.
  3. 3. Se fac două fotografii tip Polaroid şi pe una din ele se marchează locul de prelevare al secţiunilor;
  4. 4. Dacă este prezentă litiaza, se trimite pentru analiza chimică.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Greutatea şi mărimea rinichiului;
  2. 2. Capsulă: cantitatea de ţesut pericapsular, grosimea capsulei, aderenţa de cortex;
  3. 3. Suprafaţa externă: netedă, cicatricială – număr, mărimi, formă (plata sau în „V”), chisturi – număr, mărime, localizare, conţinut;
  4. 4. Cortex: culoare, grosime, dacă sunt vizibili glomerulii, dacă sunt vizibile striaţii, dacă acestea sunt ordonate;
  5. 5. Medulară: culoare, grosime, piramide medulare vizibile şi ordonate;
  6. 6. Pelvis: mărime, dilataţia calicelor, grosime, hemoragii, depozite cristalite, litiază – număr, mărime, formă (vezi la vezica urinară); cantitatea de ţesut adipos peripelvică;
  7. 7. Ureter: diametru, lungime, evidenţierea dilataţiilor sau stricturilor;
  8. 8. Artera şi vena renală: aspect.
  Fig. 16. Secţiuni pentru histologie în leziunile non-tumorale renale (adaptat după Ackermann).
  
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Rinichi: trei secţiuni, fiecare incluzând cortexul şi medulara;
  2. 2. Pelvisul: două secţiuni;
  3. 3. Ureterul (cel puţin o secţiune).
3. 42.3 Nefrectomie pentru afec’iuni tumorale
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se caută şi se disecă orice limfoganglion perirenal;
  2. 2. Se caută şi se deschide longitudinal vena renală;
  3. 3. Se taie rinichiul longitudinal şi se deschide pelvisul, calicele şi ureterul;
  4. 4. Se decapsulează şi se caută extensia tumorală capsulară şi perirenală;
  5. 5. Dacă este prezentă litiaza se trimite la analiza chimică;
  6. 6. Se fac două fotografii tip Polaroid şi pe una din ele se marchează locurile de recoltare;
  7. 7. Se taie rinichiul în secţiuni subţiri căutându-se leziuni adiţionale corticale sau medulare.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Greutatea şi dimensiunile piesei; lungimea şi diametrul ureterului;
  2. 2. Caracteristicile tumorale; mărime, formă, localizare, extensie, omogenitate, necroză, hemoragie; invazie în capsulă, ţesut perirenal, calice, pelvis, vena renală;
  3. 3. Rinichiul neinvadat: suprafaţa externă, cortexul, medulara; dacă sunt prezente alte leziuni focale;
  4. 4. Pelvisul: dacă există dilataţie, aplatizarea calicelor, litiază;
  5. 5. Prezenţa, numărul, mărimea şi aspectul limfoganglionilor perirenali.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Tumora: din carcinomul renal: minim 3 secţiuni (incluzând una cu rinichi din jurul tumorii); din tumori pediatrice: minim o secţiune din fiecare centimetru din diametrul tumoral; din carcinomul de pelvis renal: minim 3 secţiuni cu pelvis si/sau parenchim renal adiacent;
  2. 2. Rinichiul neinvadat de tumora: 2 secţiuni;
  3. 3. Pelvis: o secţiune în cazul carcinomului renal sau a tumorilor pediatrice; două secţiuni în cazul carcinomului de pelvis renal;
  4. 4. Aretera şi vena renală (cel puţin o secţiune);
  5. 5. Ureter: o secţiune în cazul carcinomului renal sau a tumorilor pediatrice; câte o secţiune pentru fiecare centimetru de ureter rezecat (sau pentru orice arie cu aspect anormal) în cazul carcinomului de pelvis renal;
  6. 6. Limfoganglionii dacă sunt prezenţi.
43. SPLINA
1. 43.1 Splenectomie
  
  Splenectomia defineşte îndepărtarea în întregime a splinei după ligaturarea pediculului splenic.
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Măsurarea dimensiunilor şi a greutăţii.
  2. 2. Secţiuni paralele, cât mai subţiri posibile, cu un cuţit ascuţit; când splina este proaspătă şi examinarea fiecărei secţiuni pentru depistarea leziunilor focale; secţiunile nu se spală cu apă. Fiecare secţiune este fixată într-un container mare.
  3. 3. Se iau culturi dacă se suspectează leziuni inflamatorii.
  4. 4. Se iau 4 frotiuri pentru orice leziune suspectată; se colorează cu hematoxilină- eozină, Papanicolaou, Giemsa şi Wright.
  5. 5. Dacă se suspectează talasemia se fixează fragmentul, prelevat din interiorul organului, imediat în formol 10%.
  6. 6. Se verifică prezenţa în hilul splinei de limfoganglioni şi spline accesorii.
  7. 7. Pentru evaluarea pulpei roşii, în bolile asociate cu hipersplenism, se va injecta splina cu formol 10% prin artera splenică, pentru a se face o distincţie clară între sinusuri şi cordoane în preparatele microscopice.
  8. 8. Pentru splinele îndepărtate datorită limfoamelor maligne: vezi capitolul de laparatomie stadială pentru limfoame maligne.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Se precizează greutatea şi dimensiunile.
  2. 2. Hilul: natura vaselor, prezenţa de limfoganglioni şi spline accesorii.
  3. 3. Capsula: culoare, grosime, modificări focale, aderenţe, dilacerări (localizare, lungime şi profunzime).
  4. 4. Suprafaţa de secţiune: culoare, consistenţă, prezenţa de corpi malpighieni (talie, culoare, delimitare, consistenţă), travee fibroase, noduli sau mase tumorale, prezenţa de infiltrate.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Pentru splenectomii incidentale: o secţiune care să includă capsula.
  2. 2. Pentru rupturi splenice post-traumatice: o secţiune prin zona dilacerată şi o secţiune la distanţă de aceasta.
  3. 3. Pentru leziuni splenice: cel puţin 3 secţiuni, una include hilul şi două de la nivelul capsulei.
2. 43.2 Laparatomie stadială pentru limfoamele maligne
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Aspectele splinei sunt descrise la capitolul de splenectomie. Când aceasta este secţionată la 3 – 4 mm în întregime şi se evidenţiază prezenţa de noduli oricât de mici, care diferă de corpusculii malpighieni normali, aceştia vor fi prelevaţi în întregime pentru examenul histologic. Fragmentele care au fost astfel prelevate vor fi fixate separat în formol 10% peste noapte.
  2. 2. Limfoganglionii: sunt incluşi cei hilari splenici, cei paraaortici şi cei mezenterici (este necesară o disecţie ingrijită a hilului splenic pentru a-i depista).
  3. 3. Puncţia biopsie hepatică din lobul drept şi stâng va fi procesată separat.
  4. 4. Puncţia biopsie din creasta iliacă va fi fixată, decalcifiată şi procesată separat.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Se procedează ca la instrucţiunile precedente.
  2. 2. Prezenţa sau absenţa de limfoganglioni în hilul splenic trebuie notată.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Splina: din toate ariile anormale macroscopic sau suspecte; dacă nu există anomalii macroscopice se iau 4 fragmente la întâmplare.
  2. 2. Limfoganglioni: toţi care au fost identificaţi, precizându-se localizarea lor.
  3. 3. Ficat: prelevatul complet, identificându-se cărui lob aparţine.
  4. 4. Măduva osoasă: în întregime.

44. STOMACUL

44.1 Gastrectomie pentru tumori

Gastrectomia poate fi totală (incluzând cardia şi pilorul), subtotală (incluzând pilorul) sau proximală (subtotal inversată, incluzând cardia).

Orientarea piesei:
1. 1. Se deschide prelevatul de-a lungul marii curburi (excepţie se face pentru leziunile localizate la acest nivel, când prelevatul se deschide de-a lungul micii curburi).
2. 2. Disecţia limfoganglionilor şi descrierea lor în funcţie de localizarea lor şi îndepărtarea epiploonului mare.
3. 3. Dacă este asociată splenectomia se disecă limfoganglionii hilari, se măsoară greutatea splinei şi se fac secţiuni la nivelul ei de 1 cm grosime.
4. 4. Stomacul rezecat este prins cu ace pe o plăcuţă de plută şi se fixează în formol 10% peste noapte.
5. 5. Se fac 2 fotografii Polaroid identificându-se pe una din ele localizarea fragmentelor prelevate pentru histologie.
6. 6. Se badijonează marginile chirurgicale cu tuş de China.
7. 7. In general, secţiunile prelevate se fac perpendicular pe direcţia faldurilor mucoasei.
8. 8. O altă cale de orientare a piesei este să se injecteze stomacul cu formol 10% (în cazurile de gastrectomie totală) sau să se umple cu vată impregnată cu formol 10% (în gastrectomiile parţiale), se fixează peste noapte şi a doua zi se secţionează stomacul pe partea opusă tumorii.
Descrierea piesei:
1. 1. Tipul de rezecţie (totală, subtotală); lungimea curburii mari, a curburii mici şi a eventualului fragment duodenal.
2. 2. Caracteristici tumorale: localizare, talie, grosime, formă (aspect vegetant, indurat, ulcerat, difuz), profunzimea invaziei, prezenţa atingerii seroasei, invazia vaselor de sânge, extensia în duoden, distanţa faţă de ambele limite de rezecţie.
3. 3. Aspectul mucoasei non-tumorale.
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: 4 secţiuni prin perete incluzând marginile tumorale şi mucoasa adiacentă.
2. 2. Mucoasa non-tumorală: 2 secţiuni din zona mijlocie dintre tumoră şi marginea rezecţiei.
3. 3. Linia proximală de rezecţie de-a lungul micii curburi: 2 secţiuni.
4. 4. Linia proximală de rezecţie de-a lungul marii curburi: 2 secţiuni.
5. 5. Limita distală de rezecţie (de-a lungul pilorului şi duodenului dacă este prezent): 2 secţiuni.
6. 6. Splina, dacă este prezentă (vezi macroscopia splinei).
7. 7. Pancreas, dacă este prezent (vezi macroscopia pancreasului).
8. 8. Limfoganglioni: toţi de la nivel piloric, ai marii şi micii curburi, ai epiploonului şi cei perisplenici.
Fig. 17. Schema limfoganglionilor şi a secţiunilor pentru histologie în tumorile maligne gastrice (adaptat după Ackermann).

44.2 Gastrectomie pentru ulcer

Rezecţia gastrică pentru ulcer peptic include îndepărtarea antrului piloric cu pilor şi o mică porţiune din bulbul duodenal. Pentru ulcerele peptice duodenale a intrat în rutină asocierea cu vagotomia.

Orientarea piesei:

1. Examinarea prelevatului în stare proaspătă.
2. Deschiderea piesei chirurgicale de-a lungul marii curburi (excepţia se face pentru leziunile localizate la acest nivel, când prelevatul se deschide de-a lungul micii curburi).
3. Disecţia limfoganglionilor şi îndepărtarea marelui epiploon.
4. Se caută cu atenţie mici eroziuni ale mucoasei şi neregularităţi cu evidenţierea de noduli intramurali sau subseroşi.
5. Se prinde în ace stomacul pe o plăcuţă de plută şi se fixează în formol 10% până a doua zi.
6. Se fac 2 fotografii Polaroid, identificându-se pe una din ele localizarea fragmentelor prelevate pentru histologie.
7. Se badijonează linia de rezecţie proximală şi distală cu tuş de China

Descrierea piesei:

1. Tipul de rezecţie; lungimea marii şi micii curburi şi a bulbului duodenal.
2. Caracteristicile ulcerului: localizare, talie, profunzimea penetraţiei, forma şi culoarea vilozităţilor mucoasei gastrice, prezenţa de vase mari şi/sau perforarea lor în baza ulcerului; aspectul seroasei (dacă ulcerul nu este identificat la nivelul piesei macroscopice se ia legătura cu serviciul de chirurgie precizând că ulcerul nu a fost rezecat, precizare care apare şi în protocolul final).
3. Aspectul mucoasei de vecinătate: atrofie, edem, hemoragie.

Fig. 18. Secţiuni pentru histologie în rezecţa gastrică pentru ulcer peptic (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie:

1. Ulcer: cel puţin 4 secţiuni.
2. Mica curbură: 2 secţiuni din marginea proximală a exciziei.
3. Marea curbură: 2 secţiuni din marginea proximală a exciziei.
4. Pilor şi duoden: 2 secţiuni din marginea distală a exciziei.
5. Alte leziuni dacă sunt prezente.
6. Limfoganglioni: până la 3 secţiuni.

ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

UNITATEA SANITARA LOCALITATEA

BULETIN DIAGNOSTIC HISTOPATOLOGIC CANCER GASTRIC

NR: –––––––––––––––- din DATA: –––––––––––––

–

Nume: Prenume:

VarstaSexCNP

Nr. Foaie de Observatie Localitatea Diagnostic clinic

Alte informatii clinice relevante––––––––––––––––––––––-

Sectia

–

DATE CLINICE

TNM preoperator: T N M

Tratament preoperator: chimioterapie radioterapie absent

Tipul interventiei chirurgicale:

gastrectomie totala Santy-Lewis (polara superioara)

gastrectomie subtotala (4/5) esofagogastrectomie totala

operatii asociate (omentectomie,

splenectomie, rez. Segmentara colon)

EXAMEN MACROSCOPIC

Dimensiunile piesei cm

Dimensiunile tumorii cm

% invaziei tumorale circumferentiale:

¼ ½ ¾ 4/4 neprecizabil

Localizarea tumorii:

1/3 superioara marea curbura

elu

ul p

1/3 mijlocie la niv l cardiei

1/3 inferioara la nivel ilorului

mica curbura

Invazia tumorala esofagiana:	absenta	prezenta
. mm
Invazia tumorala duodenala:	absenta	prezenta
. mm

Marginea proximala mm

Aspect tumoral:

vegetat lcerat infiltr nt plan

Leziuni asociate:

…………………………………………………………………………………………………………………

………..

TIPUL HISTOLOGIC

– cod : 8144/3 adenocarcinom: 1. de tip intestinal
– cod : 8145/3 2. tipul difuz
– cod : 8260/3 adenocarcinom papilar
– cod : 8211/3 adenocarcinom tubular (G1)
– cod : 8480/3 adenocarcinom mucinos(mai mult de 50% mucina)
– cod : 8490/3 carcinom cu celule in “inel cu pecete”( mai mult de 50% celule in inel cu pecete)(G3)
– cod : 8560/3 carcinom adenoscuamos
– cod : 8070/3 carcinom cu celule scuamoase(G1,2,3)
– cod : 8041/3 carcinom cu celule mici
– cod : 8020/3 carcinom nediferentiat(G4)
– cod : 8020/3 carcinom, tipul nu poate fi determinat

e:

nti

e

Diferentier bine difere at moderat dif rentiat slab diferentiat

n:

Clasificare Laure intestinal difuz mixt

Nediferentiat (solid)Alte tipuri:

…………………………………………………………………………………………………………….

STADIALIZARE pTNM:

Tumora primara- pTX – nu poate fi evaluata

-pTO _ tumora primara neevidentiata

-pTis _ carcinoma in situ

pT1 – tumora invadeaza lamina propria sau submucoasa
- – pT1a , tumora invadeaza lamina propria
- – pT1b, tumora invadeaza submucoasa
  
  pT2- tumora invadeaza musculara propria sau subseroasa
- – pT2a, tumora invadeaza musculara propria
- – pT2b, tumora invadeaza subseroasa

pT3- tumora penetreaza seroasa(peritoneul visceral) fara invazia structurilor adiacente

pT4- tumora invadeaza structurile adiacente Ganglioni limfatici regionali(pN)

pNX, nu pot fi evaluati

pNO, nu exista metastaze in ggl limfatici regionali pN1-metastaze in 1 pina la 6 ggl limfatici perigastrici pN2-metastaze in 7pina la15 ggl limfatici perigastrici

pN3-metastaze in mai mult de 15 ggl limfatici perigastrici

Numar ggl limfatici examinati –––––––––––––––––––––––

Numar ggl limfatici cu metastaza METASTAZE LA DISTANTA

MX- prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata MO – metastaze la distanta absente

M1- metastaze la distanta

MARGINI DE REZECTIE CHIRURGICALE

Marginea proximala:

– nu poate fi evaluata/neinvadata tumoral/invadata tumoral/carcinom in situ/ adenom absente sau/carcinom in situ/ adenom prezente

Marginea distala:
– nu poate fi evaluata/neinvadata tumoral/invadata tumoral/carcinom in situ/ adenom absente sau/carcinom in situ/ adenom prezente

Marginea radiala Epiploonul:
– nu poate fi evaluat/neinvadat tumoral/micul epiploon invadat tumoral/marele epiploon invadat tumoral

Invazie tumorala esof giana: absenta prezenta

. mm

Invazie tumorala duo nala: absenta prezenta

. mm

Invazia tumorala a ganglionilor limfatici:

 D1 – perigastrici (mica si marea curbura), nr. examinati , nr.

invadati …………………..

din care cu ruptura capsulei , micrometastaze

…………………………………………
 D2 – la distanta (hepatici, splenici, celiaci), nr. examinati ,

nr. invadati ……………..

din care cu ruptura capsulara , micrometastaze

………………………………………….
 D3 – metastaze (gg mediastinal, intrabdominali), nr. examinati ,

nr. invadati ……………..

din care cu ruptura capsulei , micrometastaze

…………………………………………

Invazie tumorala vasculara:		absenta		prezenta
Invazie tumorala nervoasa:		absenta		prezenta
Inflamatia stromei tum ale:	abs	ta	p ezenta	( usoara
medie severa)
Leziuni asociate:
	abse		a	prezenta
	abse		a	prezenta
	abse		a	prezenta

 Metaplazie intestinala

 Helicobacter pylori

 Displazie de grad inalt

Medic anatomopatolog

COMENTARII

45. TESTICUL

Orhiectomia

Orientarea piesei:
1. 1. Se deschide tunica vaginală şi se măsoară dimensiunile şi greutatea testiculului.
2. 2. Se taie testiculul sagital în stare proaspătă şi se fixează în formol 10% până a doua zi.
3. 3. Se fac 2 fotografii Polaroid, identificându-se pe una din ele localizarea fragmentelor prelevate pentru histologie.
4. 4. Se secţionează seriat fiecare jumătate a testiculului, la 3 mm grosime, perpendicular pe secţiunea originală, până la nivelul tunicii albuginee şi se examinează cu atenţie fiecare fragment.
5. 5. Se secţionează longitudinal epididimul pe toată lungimea.
6. 6. Se fac mai multe secţiuni transversale la diferite nivele ale cordonului spermatic.
Descrierea piesei:
1. 1. Greutatea şi dimensiunile testiculului.
2. 2. Lungimea cordonului spermatic.
3. 3. Aspectul tumorii, dacă este prezentă: talie, culoare, consistenţă, omogenitate sau nu, prezenţa de chisturi, de necroză, hemoragii, zone de cartilaj sau de os; extensia tumorală în tunica albuginee, în epididim, în cordonul spermatic sau alte structuri.
4. 4. Aspectul testiculului non-neoplazic: atrofie, fibroză sau noduli.
5. 5. Aspect rete testis sau epididim.
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Tumoră: cel puţin 3 secţiuni sau o secţiune din fiecare centimetru al tumorii şi când este mai mare, cel puţin o secţiune care să includă testiculul netumoral. Majoritatea secţiunilor vor include tunica albuginee (deasemeni se fac secţiuni din zonele hemoragice, necrotice, solide sau mai moi).
2. 2. Testiculul aprent normal: 2 secţiuni.
3. 3. Epididim: 1 secţiune.
4. 4. Cordonul spermatic şi ţesutul moale înconjurător la 1 cm de testicul: 1 secţiune transversală.
5. 5. Cordonul spermatic şi ţesutul moale inconjurător la nivelul liniei de rezecţie: 1 secţiune.
46. TIMUS

Timectomia

Orientarea piesei:
1. 1. Se cântăreşte în totalitate organul; se fac secţiuni paralele, fie în preparat proaspăt, fie după fixarea în formol 10%.
2. 2. Se disecă cu atenţie limfoganglionii din jurul timusului.
Descrierea piesei:
1. 1. Greutate şi dimensiuni, cu identificarea celor 2 lobi.
2. 2. Precizarea raportului dintre parenchimul timic şi ţesutul adipos.
3. 3. Tumora: talie, formă, aspect extern (lobulat sau neted), suprafaţa de secţiune, culoare, necroză, hemoragii, benzi de fibroză, calcificări, chisturi (talie şi conţinut).
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: 3 sau mai multe secţiuni; cel puţin 2 vor include şi capsula.
2. 2. Timus non-tumoral: 2 secţiuni.
3. 3. Alte organe, când sunt prezente (plămân, limfoganglioni – cel puţin o secţiune).

47. TIROIDA

Tiroidectomie

Operaţia de tiroidă include: nodulectomia (procedeu abandonat care constă în enucleări ale nodulilor tiroidieni), lobectomia (frecvent se asociază , din motive cosmetice, cu indepărtarea istmului tiroidian), tiroidectomia subtotală (capsula posterioară şi o mică porţiune din glanda tiroidă, de 1 – 2 g, sunt îndepărtate fiind pe partea opusă a leziunii) şi tiroidectomie parţială (glanda în întregime, inclusiv capsula posterioară sunt îndepărtate).

Orientarea piesei:

1. Măsurarea greutăţii şi dimensiunilor prelevatului.
2. Orientarea prelevatului în poziţie anatomică şi secţionarea seriată, la 5 mm, longitudinal, fie în stare proaspătă, fie după fixarea în formol 10%.
3. Disecţia ţesutului adipos periferic pentru identificarea glandelor paratiroide.

Descrierea piesei:

1. Tipul de intervenţie chirurgicală: lobectomie, istmectomie, tiroidectomie subtotală sau tiroidectomie totală.
2. Evaluarea greutăţii, formei, culorii şi consistenţei.
3. Suprafaţa de secţiune poate fi netedă sau nodulară (numărul, talia şi aspectul nodulilor care pot fi calcificaţi, chistici, hemoragici sau necrotici, încapsulaţi sau nu, precizându-se distanţa până la linia de rezecţie).

Secţiuni pentru histologie:

1. Pentru leziunile difuze şi/sau inflamatorii: 3 secţiuni din fiecare lob şi una din istm.
2. Pentru noduli încapsulaţi, solitari, măsurând până la 5 cm: circumferinţa va fi pusă în lucru în totalitate; se fac secţiuni adiţionale pentru fiecare centimetru din diametru; majoritatea secţiunilor vor include capsula tumorală şi ţesut tiroidian adiacent, când este prezent.
3. Pentru glanda tiroidă multinodulară: o secţiune din fiecare nodul, incluzând limita şi glanda normală adiacentă; cel puţin o secţiune din nodulul cel mai mare.
4. Pentru carcinomul papilar: se pune în lucru glanda tiroidă în totalitate şi separat, linia de rezecţie.
5. Pentru carcinoamele invazive macroscopic (altele decât cele papilare): 3 secţiuni din tumoră, 3 secţiuni din glanda non-tumorală şi una din linia de rezecţie.
6. Pentru toate cazurile: glandele paratiroide, dacă se găsesc la examenul macroscopic.

ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

UNITATEA SANITARA LOCALITATEA

BULETIN DIAGNOSTIC HISTOPATOLOGIC CANCER TIROIDA

NR: –––––––––––––––- din DATA: –––––––––––––

–

Nume: Prenume:

VarstaSexCNP

Nr. Foaie de Observatie Localitatea Diagnostic clinic

Alte informatii clinice relevante––––––––––––––––––––––-

Sectia

–

EXAMEN MACROSCOPIC

Numar de piese: ––––––––

fix

Fixatne at s tionat nesectionat

Tipul interventiei chirurgicale: Lobectomie

Tiroidectomie partiala Hemitiroidectomie (lob+istm) Tiroidectomie totala

Alt tip Nespecificat

Localizarea: Dreapta Stanga

Dimensiunea piesei (3 dimensiuni):

Lob drept Lob stang Istm

Informatii suplimentare Unica multipla

Aspectul tumorii: –––––––––

––––

Culoare ––––––––

Consistenta –––––––

Gradul de delimitare fata de tesuturile adiacente––––––––

––––––––––––-

Relatia cu marginile chirurgicale––-

––––-

EXAMEN MICROSCOPIC Tipul histologic in conformitate cu clasificarea OMS 2004

Carcinoame tiroidiene Carcinom papilar –

varianta

Carcinom folicular – varianta

Carcinom slab diferentiat Carcinom nediferentiat

(anaplazic)

Carcinom cu celule scuamoase

Carcinom mucoepidermoid sclerozant cu eozinofilie

Carcinom mucinos Carcinom medular Carcinom mixt medular si

folicular

Carcinom cu celule fuziforme si diferentiere timus-like(SETTLE)

Carcinom cu diferentiere timus-like (CASTLE)

Adenoame si tumori inrudite Adenom folicular

Tumora trabeculara hialinizanta

Alte tumori tiroidiene Teratom

Limfom primar si plasmocitom Timom ectopic

Angiosarcom Tumori de muschi

neted

Tumori de teaca de nerv periferic Paraganglioma

Tumora fibroasa solitara

Tumora foliculara cu celule dendritice

Histiocitoza cu celule Langerhans Tumori secundare ale tiroidei

Grad histologic:

Nu se aplica

G1: bine diferentiat G2: moderat diferentiat G3: slab diferentiat

Margini de rezectie chirurgicale: Se specifica marginea si distanta in mm a leziunii fata de marginea cea mai apropiata.

marginile nu pot fi evaluate

margini neinteresate de carcinom invaziv margini interesate de carcinom invaziv

Extensie extratiroidiana Nu poate fi identificata Absenta

Prezenta

– minim
– extensiv Capsula tumorala Nu poate fi evaluata Total încapsulata Parţial încapsulata

Invazia vaselor limfatice/ venoase

Absenta Prezenta :

– focal – sub 4 vase
– extins – peste 4 vase Nedeterminata

Invazia capsulei

Nu poate fi evaluat

Nu poate fi identificata

Prezenta minim extensiv

Invazia perineurala

Absenta Prezenta Nedeterminata

Categori	Cl	Sub 45 ani	Peste 45 ani
Tumoră	Tx-necunoscut	Stadiul I	Stadiul I
	T0-nu se palpează tumora	orice T, N,	T1, N0, M0
	T1<2cm, limitata la tiroida
	T2-2 – 4cm		Stadiul II
	T3>4cm, fără extensie		T2, N0, M0
	T4-cu invazie cervicală		T3, N0, M0
Noduli	Nx-necunoscut
	N0-nu se palpează	Stadiul II	Stadiul III
	N1-ipsilateral cervical	orice T, N,	T4, N0, M0
	N2-contralateral sau		orice T, N1, M0
	N3-ganglioni imobili cervical
Metasta ze	Mx-necunoscut		Stadiul IV
	M0-nu există metastaze		orice T, N, M1
	M1-metastaze prezente

Stadializarea TNM Tumora primară (T)

Alte leziuni histopatologice aditionale: Teste suplimentare efectuate:

–

Medic anatomopatolog

Comentarii

48. TRANSPLANT DE VALVE CARDIACE

Clasic, operaţiile de înlocuire a valvelor cardiace privesc valva bolnavă în întregime. Totuşi există o tendinţă actuală, în cazul bolii de mitrală, de a înlocui numai buza anterioară a valvei şi/sau numai porţiuni de valvă (de obicei buza posterioară) în timpul proceselor reparative.

Orientarea piesei:
1. 1. Fixarea piesei înainte de secţionare;
2. 2. In fiecare caz se fac fotografii tip Polaroid şi radiografii. Pentru valvele atrioventriculare se fac fotografii ale aspectelor atriale şi ventriculare. Pentru valvele aortice se fac fotografii ale aspectelor aortice şi ventriculare.
Descrierea piesei:

Valve atrioventriculare
1. 1. Valvele sunt: fibrozate, calcificate sau normale;
2. 2. Fibroza sau calcificarea sunt focale sau difuze;
3. 3. Modul de distribuţie al fibrozei/calcificării pe valve (numai pe margini, pe una din suprafeţe sau pe ambele);
4. 4. Valve cu componente imobile, scurtate, unite sau normale;
5. 5. Unirea comisurilor sau lipsa fuziunii (dacă există, ce marime are);
6. 6. Cordaje tendinoase intacte, rupte, scurtate, alungite, unite sau normale;
7. 7. Muşchii papilari normali ca număr, cicatriciali, hipertrofiaţi sau alungiţi;
8. 8. Valve incompetente, stenotice sau ambele;
9. 9. Dacă sunt incompetente: este din cauza ţesutului valvular sărac, inel dilatat, rupturii cordajelor sau din cauza muşchilor papilari rupţi, scurtaţi sau cicatriciali.
Valve semilunare: aceleaşi criterii ca la valvele atrioventriculare, plus:
1. 1. Numărul de cuspide prezente;
2. 2. Cuspide de mărime egală sau inegală.
Secţiuni pentru histologie: câteva secţiuni, inclusiv capetele libere; decalcifiere dacă este necesară.
49. TROMPA UTERINĂ

Ligaturată sau salpingectomie, cu sau fară histerectomie.
1. 49.1 Ligaturi trompe
  
  Orientarea piesei.
  1. 1. Se identifică trompa dreaptă şi stângă.
  2. 2. Se măsoară lungimea şi diametrul fiecăreia.
  Descrierea piesei
  
  Se precizează lungimea şi diametrul fiecăreia; dacă sunt toate segmentele trompei; dacă lumenul se evidenţiază.
  
  Prelevare pentru histologie. Din fragmentele primite (cu identificarea părţii drepte sau stângi) şi cu precizarea dacă a fost necesar să fie secţionat ţesutul primit.
2. 49.2 Salpingectomie
  
  Orientarea piesei
  1. 1. Se fixează înaintea secţionării; dacă trompele sunt ataşate la uter vor fi fixate împreună cu acesta.
  2. 2. Se măsoară lungimea şi grosimea cea mai mare.
  3. 3. Dacă trompa este normală în talie se secţionează la 5 mm grosime şi se examinează. Se efectuează secţiuni incomplete astfel încât piesele să rămână ataşate prin seroasă.
  4. 4. Dacă trompa se îngroaşă difuz, se face o secţiune longitudinală completă şi chiar secţiuni paralele dacă este necesar.
  Descrierea piesei.
  1. 1. Lungimea şi diametrul maxim.
  2. 2. Seroasa: fibrină , hemoragie , aderenţe fibroase la ovar sau la alte organe.
  3. 3. Perete: grosime anormală, eventuale rupturi.
  4. 4. Mucoasa: atrofică, hiperplazică, aspectul fimbriilor, invaginări.
  5. 5. Lumen: evident, dilatat, diametrul (dacă este anormal de larg), conţinut.
  6. 6. Mase tumorale: talie, aspect, invazie.
  7. 7. Chisturi în regiunea paraovariană: diametrul, grosimea peretelui, conţinut, aspect sesil sau pedunculat.
  8. 8. In cazurile de sarcină ectopică, identificarea embrionului sau placentei, aprecierea cantitativă a hemoragiilor şi a rupturilor.
  Fig. 19. Secţiuni pentru histologie în salpingectomie (adaptat după Ackermann).
  
  Secţiuni pentru histologie.
  1. 1. Pentru trompe incidentale (fară anomalii macroscopice): câte trei secţiuni de fiecare trompă: porţiunea proximală, medie şi distală în aceeaşi casetă.
  2. 2. Pentru trompe suspectate de sarcină ectopică: orice ţesut cu aspect macroscopic de sarcină; dacă nu se identifică macroscopic se fac mai multe secţiuni din peretele cu zona de hemoragie (cheag intraluminal). Dacă produsul de concepţie nu se identifică microscopic se fac secţiuni adiacente.
  3. 3. Pentru trompe cu alte leziunii se examinează orice arie anormală. Dacă este prezentă o tumoră se practică cel puţin trei secţiuni incluzând şi mucoasa cu aspect normal din vecinătate.
50. URECHE

Rezec'ia osului temporal

Rezecţia subtotală sau totală a osului temporal se realizează în caz de carcinom al conductului auditiv extern, al urechii medii sau al mastoidei.

Orientarea piesei
1. 1. Se studiază atent radiografiile existente;
2. 2. Se orientează fragmentul în plan: anteroposterior, superoinferior, mediolateral;
3. 3. Se marchează marginile cu tuş de China;
4. 4. Se secţionează longitudinal în jumătate sau se efectuează secţiuni paralele în funcţie de localizarea şi marimea tumorii.
Descrierea piesei:
1. 1. Tipul de rezecţie: subtotală sau totală;
2. 2. Tumora: mărime, aspect macroscopic şi localizare: ureche externă, conductul auditiv, urechea medie; dacă este localizată la nivelul conductului se precizează dacă implică 1/3 externă cartilaginoasă sau cele 2/3 interne osoase;
3. 3. Localizare în interiorul conductului: planşeu, pereţi, plafon, circumferinţă; prezenţa invaziei anterioare spre glanda parotidă sau eventuala invazie superioară spre cavitatea craniană;
4. 4. Starea membranei timpanice;
5. 5. Glanda parotidă, dacă este prezentă şi dacă este invadată de tumoră;
Secţiuni pentru histologie:
1. 1. Tumora: în întregime;
2. 2. Marginile chirurgicale (cel puţin o secţiune);
3. 3. Glanda parotidă, dacă este prezentă (cel puţin o secţiune).

51. UTER

51.1 Biopsie cervicală

Orientarea piesei
1. 1. Nu se taie fragmentele prelevate în piese individuale mai mici de 4 mm în diametru.
2. 2. Este obligatorie procesarea tuturor fragmentelor indiferent cât sunt de mici.
Descrierea piesei.
1. 1. Numărul pieselor primite, forma şi culoarea.
2. 2. Dimensiunile pieselor primite.
3. 3. Prezenţa sau absenţa epiteliului: eroziuni epiteliale sau ulceraţii, neregularităţi în grosimea epiteliului.
4. 4. Evidenţe tumorale sau chistice.
Secţiuni pentru histologie.
1. 1. Materialul este procesat în totalitate.
2. 2. Dacă fragmentul este trimis cu o identificare clară: buza anterioară, buza posterioară, de menţionat separat.
3. 3. Dacă fragmentul provine din endocol se identifică separat şi este în întregime pregătit pentru histologie (inclusiv mucusul endocervical).
51.2 Coniza’ia colului uterin

Fragmentul prelevat (obişnuit prin electroincizie) este mai mic decât cel prelevat prin chirurgie convenţională; orientarea fragmentului este la fel de dificilă dar la fel de importantă.

Orientarea piesei.
1. 1. Ideal. fragmentul este primit intact, în stare proaspătă cu un fir de sutură (sau alt material ) pus la ora 12.
2. 2. Se deschide fragmentul cu ajutorul unei foarfece prin canalul cervical şi se secţionează longitudinal, de-a lungul axului de la ora 12. dacă fragmentul nu este orientat ca poziţie se deschide pe oriunde.
3. 3. Se fixează cu ace marginile cu tot cu mucoasă pe o placă de plută şi se lasă la fixat câteva ore.
4. 4. Se impregnează marginile chirurgicale cu tuş de China.
5. 5. Se secţionează în intregime colul uterin facând secţiuni paralele la 2 – 3 mm de-a lungul canalului endocervical (devenit plan) pornind de la marginea stângă a orei 12 în sensul acelor de ceasornic astfel încât fiecare fragment să conţină şi joncţiunea scuamo – cilindrică; unele corecţii ale stromei sunt necesare (vezi fragmentele impregnate cu tuş).
Descrierea piesei
1. 1. Talia (diametru şi profunzime) şi forma de con (cervicalectomie completă) sau fragmente.
2. 2. Epiteliu: culoare, prezenţa de neregularităţi, eroziuni, leziuni recente sau vindecate (talie, formă, localizare), chisturi (talie, conţinut), localizarea biopsiilor anterioare.
Fig. 20. Secţiuni pentru histologie în conizaţia colului uterin (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie.
1. 1. Se pune în lucru intregul fragment.
2. 2. Dacă fragmentul a fost orientat pe la ora 12, se identifica separat secţiuni între orele 12 – 3 (patru fragmente), secţiuni între orele 3 – 6 (patru fragmente), secţiuni între orele 6 – 9 (patru fragmente), secţiuni între orele 9 – 12 (patru fragmente).
3. 3. Pentru o corectă descriere este necesar ca fiecare fragment să primească un număr pornind de la ora 12.
ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

CARCINOM COL BIOPSIE EXCIZIONALA

Nume si Prenume:……………………………………CNP………………………….Varsta……… Sectia/Medic:…………. Diagnostic clinic: Examene

citologice………………..Nr.foaie de observatie.:……… Numar inregistrare

anat.pat:……………Data primirii:………….…… Data diagnosticului………..……..

EXAMEN MACROSCOPIC:

Tip piesa : Biopsie □ conizatie□ Dimensiuni:…………mm x ……..mm mm

Numar si dimensiuni fragmente:………………………

……………………………………………………………………………………………

EXAMEN MICROSCOPIC:

–Tip histologic : carcinom scuamos □ carcinom adenoscuamos □ adenocarcinom □

carcinom neuroendocrin □alt tip □ :…………………………..

-Gradul de diferentiere:bine diferentiat/grad 1 □ moderat diferentiat/grad 2 □

slab diferentiat/grad 3 □ nu se aplica □

–Distributia componentei invazive: unifocala □ multifocala □

–Dimensiunile tumorii: dimensiune orizontala maxima. mm,

profunzime maxima a invaziei mm,

focare invazive pe >3 sectiuni seriate (a 3-a dimensiune >7 mm, stadiul IA2): da □

nu □

Alte aspecte:

CIN (neoplazie cervicala intraepiteliala): presenta □ absenta □

CIN 1 □ CIN 2 □ CIN 3 □ CIS □

CGIN (neoplazie cervicala glandulara intraepiteliala): presenta □ absenta □

grad: LG(scazut) □ HG(inalt) □

Altele:…………………………………………………………………………

Margini de excizie:

Exocervicale: libere□ invadate □ ………………………..

Endocervilale: libere □ invadate □….………………… Profunde laterale/radiale: libere □ invadate □……………………..

Invazia spatiului limfovascular: presenta □ absenta □

Stadiul FIGO………………pTNM: pT………pN………M…. Code:

Semnatura medic anatomopatolog: …………………………. Data……………………..
51.3 Biopsia sau curetajul endometrial

Orientarea piesei.
1. 1. Se utilizează o sită metalică sau o hârtie de filtru pentru a colecta prelevatele.
2. 2. In cazurile de suspiciune de avort se caută vilii corionici chiar cu ajutorul unei lupe.
3. 3. In cazuri de avort recurent se păstrează un fragment pentru evaluare citogenetică.
4. 4. Se curăţă instrumentele şi masa cu atenţie pentru orientarea următorului caz.
Descrierea piesei.
1. 1. Se măsoară fragmentele.
2. 2. Culoare şi consistentă; cheaguri prezente; proporţia cheagului în raport cu întregul specimen; fragmente ferme cu dimensiuni mari; fragmente globulare, necroză, ţesut sugestiv pentru produs de concepţie. Dacă sunt descrişi vili corionici, prezenţa de vase, forma vililor (tubulară, chistică, hidatiformă).
Secţiunile pentru histologie.
1. 1. Pentru biopsia endometrială, sau curetaj, se pune tot ţesutul.
2. 2. Pentru curetajul endometrial pentru avort incomplet, se păstrează ţesut cu aspect de placentă, părţi fetale, decidua în trei fragmente; dacă fragmentele nu au arătat produs de concepţie, din materialul păstrat se pune din nou în lucru.
51.4 Histerectomia

Histerectomia este realizată atât pe cale abdominală cât şi pe cale vaginală (ultima doar în situaţii clare de benignitate) şi constă în îndepărtarea întregului organ.

Histerectomia supracervicală (corpul uterin este prelevat, colul uterin rămânând pe loc) se practică foarte rar. In funcţie de vârsta bolnavei şi de natura bolii, histerectomia abdominală poate fi însoţită de anexectomie unilaterală sau bilaterală şi de îndepartarea limfoganglionilor. Histerectomia abdominală poate fi simplă sau radicală.

Histerectomia radicală include îndepărtarea treimei superioare a vaginei şi parametre asociate cu excizia limfoganglionilor regionali.

Orientarea piesei.
1. 1. Pentru operaţiile pentru hiperplazie endometrială, carcinom endometrial sau cervical (in situ sau invaziv) exista instrucţiuni specifice.
2. 2. Măsurarea taliei şi greutăţii uterului şi a colului uterin.
3. 3. Dacă uterul este primit proaspăt şi intact
  1. a. Se deschide, prin secţionare cu o foarfecă, de-a lungul pereţilor laterali de la col până la cornul uterin;
  2. b. Se marchează jumătatea anterioară şi se completează separarea celor două fragmente secţionând cu un cuţit orizontal prin fundul uterului. Orientarea uterului este ajutată de reflectarea nivelului peritoneal (inferior pe faţa posterioară) şi, dacă trompele sunt ataşate, prin faptul că inserţia lor este anterioară faţă de ligamentul rotund;
  3. c. Se fac secţiuni adiţionale prin orice masă tumorală mare din peretele uterin;
  4. d. Se lasă câteva ore la fixare;
  5. e. Se fac secţiuni paralele transversale prin fiecare jumătate cu grosimi de 1 cm pornind de la partea superioară a canalului cervical şi terminând cu fundul uterului; se examinează cu atenţie fiecare fragment;
  6. f. Se fac mai multe secţiuni paralele cu canalul cervical la nivelul colului uterin;
  7. g. Se face cel puţin o secţiune în cruce la nivelul fiecărui miom şi se examinează cu atenţie; mioamele mari au nevoie de secţiuni adiţionale;
  8. h. Dacă există trompe şi/sau ovare se urmează instrucţiunile pentru aceste organe.
Descrierea piesei.
1. 1. Tipul de histerectomie: totală; radicală; cu salpingoovarectomie.
2. 2. Forma uterului: deformări; tumori subseroase.
3. 3. Seroasa: aderenţe fibroase.
4. 4. Perete uterin: îngroşat; anormali.
5. 5. Endometrul: aspect, îngroşare, polipi (talie, forma), chisturi.
6. 6. Colul uterin: aspectul exocolului, joncţiuni scuamocilindrice, canal endocervical, eroziuni, polipi, chisturi.
7. 7. Mioame: număr, localizare (subseroasă, intramurală, submucoasă), talie, sesili sau pedunculaţi, hemoragie, necroză, calcificare, ulceraţii, ulceraţii ale endometrului supraiacent.
Secţiunile pentru histologie.
1. 1. Colul uterin: o secţiune din jumătatea anterioară şi una din jumătatea posterioară.
2. 2. Corpul uterin: cel puţin două secţiuni luate din apropierea fundului uterin incluzând endometrul, miometrul şi, dacă grosimea permite, seroasa; se prelevează fragmente adiţionale din orice arie anormală macroscopic.
3. 3. Mioame: una până la trei secţiuni de miom; secţiuni din orice arie anormală macroscopic (zona necrotică, moale, cu aspect roşietic sau chistic).
4. 4. Polipi cervicali sau endometriali puşi în lucru în totalitate sau cel puţin extremitatea largă.

51.5 Histerectomie pentru carcinom cervical (in situ sau invaziv)

Orientarea piesei.

1. Dacă limfoganglionii sunt incluşi (histerectomie radicală) disecţia se face pe preparat proaspăt şi se separă în grupe drepte şi stângi de limfoganglioni obturatori, interiliaci şi iliac drept şi stâng (nu toate aceste grupuri sunt obligatoriu prezente).
2. Se măsoară şi se cântăreşte uterul şi colul uterin; se orientează în partea anterioară şi posterioară (vezi histerectomia).
3. Se amputează colul de corpul uterin la 2,5 cm de orificiul extern cu un cuţit ascuţit.
4. Se orientează uterul, trompele şi ovarul dacă sunt prezente, conform instrucţiunilor pentru aceste organe.
5. Se deschide colul uterin cu o foarfecă prin pătrunderea în canalul endocervical în dreptul orei 12 (poziţie aleasă cu ajutorul unui fir director pus de chirurg) şi urmăriţi instrucţiunile descrise la orientarea colului uterin având grijă să se evite afectarea suprafeţei epiteliale lezate.
6. Se fixează cu ace marginile cu tot cu mucoasa pe o placă de plută şi se lasă la fixat câteva ore.
7. Se impregnează marginile chirurgicale cu tuş de China.
8. Se secţionează în întregime colul uterin făcând secţiuni paralele la 2 – 3 mm de-a lungul canalului endocervical (devenit plan) pornind de la marginea stângă a orei 12 în sensul acelor de ceasornic astfel încât fiecare fragment sa conţină şi joncţiunea scuamocilindrică; unele corecţii ale stromei sunt necesare (vezi fragmentele impregnate cu tuş).

Descrierea piesei.

1. Colul uterin: culoarea epiteliului, prezenţa de neregularităţi, eroziuni, cicatrici sau dilacerări recente, mase tumorale (talie, formă, localizare), chisturi (talie, conţinut), descrierea locului biopsiilor anterioare sau conizaţie.
2. Corp uterin: vezi histerectomie.
3. Ovare şi trompe: vezi instrucţiunile la aceste organe.
4. Limfoganglioni, dacă sunt prezenţi: număr aproximativ, aspect macroscopic, prindere tumorală macroscopică.

Secţiunile pentru histologie.

1. Colul uterin: se pune în lucru întregul fragment; dacă fragmentul a fost orientat de la ora 12, se identifică separat secţiuni între orele 12 – 3 (patru fragmente), secţiuni între orele 3 – 6 (patru fragmente), secţiuni între orele 6 – 9 (patru fragmente), secţiuni între orele 9 – 12 (patru fragmente). Pentru o corectă descriere este necesar ca fiecare fragment să primească un număr pornind de la ora 12.
2. Pliul vaginal (în întregime linia de rezecţie).
3. Ţesut moale din dreapta (pentru tumori invazive).
4. Ţesut moale din stânga (pentru tumori invazive).
5. Corp uterin, trompe şi ovare, conform instrucţiunilor de organ.
6. Limfoganglioni puşi în lucru conform staţiilor.

ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

CARCINOM CERVICAL HISTERECTOMIE

Nume si Prenume:…………………………………………………….Varsta………….. Sectia/Medic:………….……………… Diagnostic:………………………… ……………………

Examinari anterioare: Citologie:………………………………. Biopsie:…………………………….

Nr.foaie de observatie.:……………….…… Numar inregistrare:……………………… Data primirii:………….………. Data diagnosticului………..……..

EXAMEN MACROSCOPIC:

Tip piesa de rezectie:…………………………………………………………….. Rezectie vaginala: presenta □ absenta □ dimensiuni: mm

Uter-dimensiuni: lungime…….mm, transvers……mm,

anteroposterior… mm

Col-dimensiuni: lungime…….mm, transvers……mm, anteroposterior… mm

Anexe: presente □ absente □

normale □ abnormale:…………………………….

Tumora nu este vizibila □

Tumora vizibila: dimensiuni maxime: …………mm x mm

Localizare tumora cervicala: anterior □ posterior □ dreapta □ stanga

□ circumferentiala □

exocervical □ endocervical □

Invazie macroscopica vagin: da □ nu □

Invazie macroscopica parametre: da □ nu □

Invazie macroscopica tesuturi paracervicale: da □ nu □

EXAMEN MICROSCOPIC:

Tip histologic: carcinom scuamos □

carcinom adenoscuamos□ adenocarcinom □

carcinom neuroendocrin □

alt tip: □……………………..… Grad de diferentiere: bine diferentiat/grad 1 □

moderat diferentiat/grad 2 □

slab diferentiat/grad 3 □

nu se aplica □

Dimensiunile tumorii: dimensiune orizontala maxima… mm

grosime/profunzimea invaziei… mm

Grosime minima a stromei cervicale neinvadate: mm

Invazie vagin: da □no □ distanta de la marginea epiteliala distala: mm

localizare:…………………………………………………………………

Invazie paracervicala:

Invazie parametriala: Invazie limfovasculara:

da □

nu □

dreapta□ dreapta □

stanga □

CIN: present □

absent □

CIN1/CIN2/CIN3/CIS

CGIN: present □

absent □

LG (grad scazut)/HG(grad inalt)

Altele:…………………………………………………………………………………………

Limfoganglioni: obturatori □ , iliaci interni□, iliaci externi □

Limfoganglio	obturatori	obturatori	iliaci	iliaci	iliaci	iliaci	total
ni(localizare			interni	interni	externi	externi

si numar) Examinati: Invadati:

dreapta

stanga dreapta stanga drapta

stanga

Diseminare extraganglionara: da □ nu □

Limfoganglioni para-aortici: positivi □ negativi □ nu au fost examinati □

Numar total de limfoganglioni examinati :….. invadati :…….

Alte tesuturi si organe:

Endometrul: normal □ anormal □: descriere:………………………………………………… Miometrul: normal □ anormal □: descriere:…………………………………………………

Anexa dreapta: normala □ anormala □: descriere:…………………………………………………

Anexa stanga: normala □ anormala □: descriere:…………………………………………………

Stadializare :FIGO……………… pTNM : pT………pN………M…….

Codes:

Medic anatomopatolog: ………………………….

Data:……………………..

51.6 Histerectomie pentru hiperplazia endometrială sau carcinomul endometrial

Orientarea piesei.
1. 1. Dacă limfoganglionii sunt incluşi (histerectomie radicală, se disecă preparatul proaspăt şi se separă în grup drept şi stâng de limfoganglioni obturatori interiliac, iliac drept şi stâng (nu toate grupurile sunt prezente).
2. 2. Se deschide şi se fixează uterul, ovarele şi trompele conform instrucţiunilor de organ.
  
  Descrierea piesei.
  1. 1. Tipul de operaţie: radicală, totală, cu salpingectomie, cu ovarectomie.
  2. 2. Tumora: localizare exactă, talie, aspect (solid, papilar, ulcerat, necrotic, hemoragic), culoare, extindere în endometru, prezenţa de extindere în miometru, seroasă, parametre (ţesut moale), în vene, în colul uterin sau în trompe.
  3. 3. Restul de uter: vezi histerectomie.
  4. 4. Ovare şi trompe: vezi instrucţiunile.
  5. 5. Limfoganglioni, dacă sunt prezenţi, număr, aspect macroscopic, pierdere tumoră macroscopică.
Fig. 21. Secţiuni pentru histologie în histerectomie pentru hiperplazie de endometru sau tumori maligne (adaptat după Ackermann).

Secţiuni pentru histologie.
1. 1. Dacă tumora este prezentă: trei secţiuni, una fiind prin aria cea mai profundă de invazie şi poate fi completată cu secţiuni din suprafaţa endometrului spre seroasă (una sau două fragmente identificabile); două fragmente din endometrul non-neoplazic – nu este necesar să cuprindă întregul perete.
2. 2. Tesutul moale din parametrul drept şi stâng.
3. 3. Dacă tumora nu este prezentă (iradiere anterioară, carcinom superficial, hiperplazie de endometru) se secţionează endometrul în întregime făcând secţiuni transversale paralele la 2 – 3 mm distanţă a ambelor jumătăţi uterine (vezi histerectomia). Ovare, trompe şi ganglioni, dacă sunt prezenţi, vezi instrucţiunile anterioare.
ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

CARCINOM ENDOMETRIAL HISTERECTOMIE

Nume si Prenume:………………………CNP…………………………….Varsta………….. Sectia/Medic:………….……………… Diagnostic: Biopsie

endometriala :……………………………………………………………………

Nr.foaie de observatie.:……………….…… Numar inregistrare:……………………… Data primirii:………….………. Data diagnosticului………..……..

EXAMEN MACROSCOPIC:

Tip piesa:…………………………………………………………………………… Col uterin: dimensiuni: lungime: ……..mm , transvers:………mm,

antero-posterior:………mm

Corp uterin :dimensiuni: lungime: ……..mm , transvers:………mm antero-posterior:………mm

Dimensiunea maxima atumorii: mm

Localizare tumora: Fundic □ Corp □ Istm □ Corn □

Invazie miometru: da □ nu □

Invaziea seroasei: da □ nu □

Ovare dimensiuni:drept: ……mm Stang:……mm Epiploon:dimensiuni mm

Noduli tumorali macroscopici: prezenti□ absenti □

Altele:…………………………………………………..

EXAMEN MICROSCOPIC:

Tip histologic:

Endometrioid □

Mucinos □

Seros □

Cu celule clare □

Carcinosarcom □

Nediferentiat □

Altele: ……………………………………

Invazie miometriala: absenta□ <50% □ �50% □

Distanta minima tumora-seroasa: mm

Invazia microscopica a:

Suprafata endocervicala/epiteliul criptelor: prezenta □ absenta□ Stroma cervicala: prezenta □ absenta□

Ovar drept: prezenta □ absenta□

Ovar stang prezenta □ absenta□ Salpinge drept prezenta □ absenta□

Salpinge stang prezenta □ absenta□ Seroasa uterina prezenta □ absenta□

Parametre prezenta □ absenta□

Invazie limfovasculara: prezenta □ absenta□

Endometrul restant: normal □ anormal □ :…………………………….

Lichid de lavaj peritoneal: nu s-a primit □ pozitiv □ negativ □

Limfoganglioni:

Pelvici dreapta: stanga: Total examinati/invadati: Para-aortici dreapta: stanga: Total examinati/invadati:

……………

…………….

Epiploon: nu s-a primit □ invadat tumoral□ neinvadat □

Comentarii:……………………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………………………

………………………………………..

Stadializare: FIGO pTNM :

Cod:

Medic anatomopatolog:………………..……………………………….. Data…………………….…….…..

52. VEZICA URINARĂ
1. 52.1 Cistectomia
  
  Cistectomia constă în extirparea vezicii urinare. In majoritatea cazurilor este extirpat întregul organ (cistectomie totală). La bărbaţi cistectomia poate fi însoţită de extirparea prostatei şi a veziculelor seminale (cisto – prostatectectomie). Intreaga lungime a uretrei poate fi de asemenea excizată (cisto – ureterectomie). In prezent nu se mai efectuează cistectomie parţială în caz de carcinom.
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se marchează cu tuş de China toată suprafaţa externă (inclusiv prostata, dacă este prezentă).
  2. 2. Disecţia se poate realiza în două variante, în functie de tipul de leziune prezent şi de starea organului când este primit la laborator:
    1. a. Se deschide în Y peretele anterior al vezicii cu o foarfecă, se prinde în ace pe o placă de plută şi se lasă o noapte în formol 10% .
    2. b. Se umple cu formol 10%; se păstrează o noapte şi se împarte în două jumătăţi (anterioară şi posterioară) printr-o secţiune la nivelul peretelui lateral al vezicii cu o foarfecă şi apoi se secţionează prostata cu un cuţit ascuţit, începând de la gâtul vezicii, având grijă ca secţiunea să treacă prin uretră.
      
      Observaţie! Injectarea cu formol 10% se poate face cu o sondă Foley, cu o seringă de 50 ml cu un ac cu lumenul larg ce pătrunde prin domul vezicii, după ce uretra a fost clampată sau ligaturată sau prin umplerea vezicii cu vată îmbibată în formol 10% .
  3. 3. Se efectueaza două fotografii Polaroid şi se identifică pe una din ele locul unde au fost efectuate secţiunile.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Marimea vezicii urinare; lungimea ureterelor; alte organe prezente.
  2. 2. Caracteristicile tumorii: mărime (inclusiv grosime), localizare, extensia invaziei, forma (papilară, ulcerată); leziuni multifocale;
  3. 3. Aspectul mucoasei non-neoplazice; grosimea peretelui vezicii urinare la distanţă de tumoră.
  Secţiuni pentru histologie:
  1. 1. Tumora: cel putin trei secţiuni, prin peretele vezicii.
  2. 2. Gatul vezicii: o secţiune.
  3. 3. Trigonul vezical: două secţiuni.
  4. 4. Peretele anterior: două secţiuni.
  5. 5. Peretele porterior: două secţiuni.
  6. 6. Domul vezical: două secţiuni.
  7. 7. Orice arie de aspect anormal la nivelul mucoasei vezicii care nu a fost inclusa în secţiunile anterioare.
  8. 8. Orificiile ureterale, inclusiv porţiunea intramurală.
  9. 9. Marginile ureterale proximale.
  10. 10. La bărbaţi: prostata(două secţiuni prin fiecare lob) şi veziculele
    
    seminale(o secţiune prin fiecare). Dacă este identificat un carcinom prostatic, vezi instrucţiunile pentru glanda prostatică – prostatectomie radicală.
  11. 11. Alte organe prezente (cel puţin o secţiune).
  12. 12. Ganglionii limfatici perivezicali, dacă există.
  Fig. 22. Orientare şi secţiuni pentru histologie în cistectomii (adaptat după Ackermann).
2. 52.2 Extirparea calculilor
  
  Orientarea piesei:
  1. 1. Se efectuează fotografii ale tuturor calculilor primiţi.
  2. 2. Se trimit 1 – 2 g pentru analiza cristalografică.
    
    Observaţie! Fragmentele se spală foarte bine cu apă şi apoi se usucă; formolul 10% se evită deoarece acidul uric este solubil în el. Căldura nu se utilizează pentru uscare. Fragmentele trebuie transportate în vase protectoare, mai bine decât în plicuri.
  3. 3. Aceeaşi procedură se aplică tuturor calculilor extirpaţi şi din alte părţi ale tractului urinar, cum ar fi pelvisul renal sau ureterul.
  Descrierea piesei:
  1. 1. Numărul calculilor, forma, culoarea şi consistenţa. Calculii care conţin fosfaţi sunt gri sau alb-cenusii şi pot fi duri sau moi şi friabili. Calculii ce conţin oxalaţi sunt frecvent duri şi netezi, rotunzi sau nodulari sau neregulaţi. Calculii ce conţin uraţi sunt netezi, galbeni sau bruni, având forma rotundă sau ovalară. Calculii cisteinici sunt duri, netezi, galbeni, cu aspect de ceară. Calculii asociaţi cu sângerări locale se pot impregna cu sânge şi dobândesc o culoare brun-închis sau neagră.
  Secţiuni pentru histologie: nu se efectuează.

53. VEZICULA BILIARA

Colecistectomia

Orientarea piesei:

1. Se deschide longitudinal intregul organ cât mai curând după excizia acestuia, dacă nu, mucoasa suferă modificări autolitice;
2. Dacă sunt prezenţi calculi, aceştia se spală, se numără, cel mai mare se măsoară. Cu un bisturiu se secţionează câţiva dintre ei;
3. Se cercetează ganglionii limfatici de-a lungul gâtului colecistului;
4. În caz de carcinom, organul poate fi studiat prin extracţia bilei cu o seringă şi umplerea lumenului cu formol 10%, fixându-l o noapte la 40C şi secţionând fragmentul cu o foarfecă şi cu un bisturiu.

Descrierea piesei:

1. Lungimea şi diametrul cel mai mare al vezicii biliare;
2. Seroasa: îngroşată, adeziuni fibroase, fibrina;
3. Peretele: îngroşat, dacă da, focal sau difuz; hemoragie;
4. Mucoasa: culoare, aspect, ulceraţii, hiperplastică, colesteatoză;
5. Cisticul: dilatat, calculi, ganglioni limfatici prezenţi, mărimea şi aspectul lor;
6. Se aproximează volumul, culoarea, consistenţa bilei;
7. Calculi: număr, formă, mărime, culoarea şi aspectul pe secţiunile transversale efectuate; tipul de calcul;
8. Dacă tumora este prezentă: localizarea, distanţa faţă de fundul şi gâtul colecistului, mărime; aspect polipoid, ulcerat, infiltrativ, dacă implică seroasa;

Secţiuni pentru histologie:

1. Trei secţiuni ce includ întregul perete, la nivelul fundului, corpului şi gâtului; alte secţiuni dacă apar arii macroscopic anormale;
2. Bila poate fi decantată într-un recipient sau centrifugată şi studiată din punct de vedere citologic;

2. Cisticul şi ganglionii limfatici, dacă macroscopic sunt anormali sau dacă vezica biliară conţine o tumoră.

303

TIPURI DE CALCULI

Tipul calculului	Incidenţa	Compoziţia	Aspectul
Pur	10 %		Solitari: suprafaţa cristalina; Multipli: cristalini/amorfi; Albi-gri: amorfi.
Mixt	80 %		Multipli: faţetaţi sau lobulaţi, laminaţi, cristalini pe suprafaţa de secţiune; Coloraţie:
Combinat	10 %		Calculul unic este mare; Culoarea depinde de compoziţia învelişului exterior.

 Colesterol;
 Bilirubinat de calciu;
 Carbonat de calciu;

 Colesterol şi bilirubinat de calciu;
 Colesterol şi carbonat de calciu;
 Bilirubinat de calciu şi carbonat de calciu;
 Colesterol, bilirubinat de calciu şi carbonat de calciu.

– colesterolul – galbenă;
– bilirubinatul de calciu – negru;
– carbonatul de calciu – alb.

 Nucleul calculului este pur cu învelişul exterior mixt;
 Nucleul calculului este mixt cu învelişul exterior pur.

54. VULVA

Vulvectomie

Orientarea piesei.

1. Se măsoară talia prelevatului, inclusiv marginea inghinală dacă este prezentă.
2. In vulvectomia radicală se separă limfoganglionii în grupuri şi se fixează separat în fluid Carnoy.
3. Se prind în ace pe o plăcuţa de plută marginile extreme ale vaginei şi pentru o mai bună păstrare se plasează o bucata de plută în introit şi se lasă la fixat în formol 10% peste noapte.
4. Se fac fotografii Polaroid dintre care una pentru a identifica locul secţiunilor pentru diagnostic.

Descrierea piesei.

1. Tipul de vulvectomie: simplă, subcutanată, radicală; prezenţa grupelor limfoganglionare.
2. Talia fragmentului.
3. Leziunea: talie, localizare, extindere, invazie în structurile adiacente sau în vase, culoare, suprafaţă (verucoasă, ulcerată), margini (distincte, rulate), profunzimea invaziei în stromă.
4. Aspectul suprafeţei non-neoplazice: atrofie, cheratoză, ulceraţie.
5. Limfoganglioni: talie, aspect macroscopic al celor mai mari.

Secţiuni pentru histologie:

Din toate structurile descrise mai sus (cel puţin o secţiune).

ALGORITM DE DIAGNOSTIC:

CARCINOM VULVAR

Nume si Prenume:…………………………………………………….Varsta………….. Sectia/Medic:………….……………… Diagnostic:………………………… …………………… Nr.foaie de observatie.:……………….…… Numar inregistrare:……………………… Data primirii:………….………. Data diagnosticului………..……..

EXAMEN MACROSCOPIC:

Tip piesa de rezectie:

radicala□ simpla □ anterioara□ posteriooara□

½ stanga□ ganglioni stanga □ ½ dreapta □ ganglioni dreapta □ 2/3 cu ganglioni □ excizie in Y cu ganglioni □ excizie locala □ Altele:……………..

Dimensiunile piesei de rezectie: lungime……….mm, latime ………mm, grosime mm

Dimensiunile tumorii: lungime……….mm, latime ………mm, grosime. mm

Localizare tumora: ……………………………… Fara tumora reziduala vizibila macroscopic: □

EXAMEN MICROSCOPIC:

Tip histologic: carcinom scuamos(comun) □ verucos□

adenocarcinom □ carcinom bazocelular □

Altele:□……………………………………………………

Grad de diferentiere: bine□ moderat □ slab □

Dimensiunile tumorii: dimensiuni orizontale maxime (mm)

grosime/profinzimea invaziei… (mm)

Invazie limfovasculara: presenta □ absenta □

Margini de rezectie:

Piele/epiteliu……….(mm) normala□ invadata □ localizare……… uretra..…………… …(mm) normala□ invadata□ vaginala……….………(mm) normala□ invadata□

anala ………….. ……(mm) normala□ invadata□ tesuturi moi ………….(mm) normala□ invadata□

VIN 1 □	VIN 2□	VIN 3 □	Boala Paget □
Margini de rezectie:
Piele/epiteliu… (mm)		normala□	invadata □ localizare………
uretra. (mm)		normala□	invadata□
vaginala… (mm)		normala□	invadata□
anala (mm)		normala□	invadata□

Leziuni epiteliale non-neoplazice:

Lichen screros □ lichen plan □ hiperplazie scuamoasa □ aspecte asociate HPV □

Limfoganglioni:

Nodul santinela-dreapta prezent □ nu s-a trimis □ positiv □

-stanga: prezent □ nu s-a trimis □ positiv □

Numar total limfoganglioni examinati: dreapta ….… stanga………

Numar total limfoganglioni invadati: dreapta ….… stanga……… Extensie extraganglionara: da □ nu □

Stadializare: FIGO:………………, pTNM……pT…… N…….M……

Comentarii:

………………………………………………………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………………………………………….

Medic anatomopatolog: ………………..………………………………………… Data:………………………………………….

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

ORDIN

privind aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea dermatovenerologie*)

Văzând Referatul de aprobare al Direcției asistență medicală nr. 9.125 din 27 august 2010,

având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății, cu modificările și completările ulterioare, și ale art. 7 lit. c) din anexa nr. 1A „Regulament de organizare și funcționare al Comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății” la Ordinul ministrului sănătății nr. 326/2009 privind înființarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății și a Comisiei naționale de transparență, cu modificările și completările ulterioare,

în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea dermatovenerologie prevăzute în anexele nr. 1—29, după cum urmează:

a) Ghid de tratament cu agenți biologici în psoriazis — anexa nr. 1;
b) Ghid de diagnostic și tratament pentru acnee — anexa nr. 2;
c) Ghid de diagnostic și tratament pentru alopecii — anexa nr. 3;
d) Ghid de diagnostic și tratament în candidozele cutaneo- mucoase — anexa nr. 4;
e) Ghid de diagnostic și tratament pentru carcinomul bazocelular — anexa nr. 5;
f) Declarație de consimțământ informat pentru pacientul adult — anexa nr. 6;
g) Consimțământ pentru pacientul copil — anexa nr. 7;
h) Ghid de diagnostic și tratament pentru dermatita atopică — anexa nr. 8;
i) Ghid de diagnostic și tratament pentru dermatita herpetiformă — anexa nr. 9;
j) Ghid privind administrarea dermatocorticoizilor — anexa nr. 10;
k) Ghid de diagnostic și tratament pentru dermatofiții — anexa nr. 11;
l) Ghid de diagnostic și tratament pentru dermatomiozită — anexa nr. 12;
m) Ghid de diagnostic si tratament pentru eritemul nodos — anexa nr. 13;
n) Ghid de diagnostic și tratament pentru eritemul polimorf — anexa nr. 14;
o) Ghid de diagnostic și tratament pentru erizipel și celulită — anexa nr. 15;
p) Fișa de evaluare a pacienților 8—17 ani cu psoriazis în plăci cronic moderat sau sever în vederea inițierii/continuării tratamentului cu etanercept — anexa nr. 16;
q) Ghid de tratament insuficiență venoasă cronică a membrelor inferioare — anexa nr. 17;
r) Ghid de diagnostic și tratament pentru lichen plan — anexa nr. 18;
s) Ghid de diagnostic și tratament pentru lupusul eritematos acut/sistemic — anexa nr. 19;
t) Ghid de diagnostic și tratament pentru lupusul eritematos cronic — anexa nr. 20;
u) Ghid de diagnostic și tratament pentru melanom — anexa nr. 21;
v) Ghid de diagnostic și tratament pentru pediculoză — anexa nr. 22;
w) Ghid de diagnostic și tratament pentru pemfigoidul bulos — anexa nr. 23;
x) Ghid de diagnostic și tratament pentru pemfigus — anexa nr. 24;
y) Ghid de diagnostic și tratament pentru psoriasis — anexa nr. 25;
„) Ghid de diagnostic și tratament pentru rozacee — anexa nr. 26;
aa) Ghid de diagnostic și tratament pentru scabie — anexa nr. 27;
bb) Ghid de diagnostic și tratament pentru condiloame acuminate (vegetații veneriene) — anexa nr. 28;

cc) Ghid de diagnostic și tratament pentru verucile vulgare — anexa nr. 29.

Art. 2. — Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătății, la adresa www.ms.ro, rubrica „Ghiduri clinice”.

Art. 3. — Anexele nr. 1—29 fac parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 5. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Cseke Attila

București, 16 septembrie 2010.

Nr. 1.218.

*) Ordinul nr. 1.218/2010 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010 și este reprodus și în acest număr bis.

Anexa 1

PROGRAM TERAPEUTIC

PRIVIND ACCESUL PACIENŢILOR CU PSORIAZIS LA TRATAMENTUL ACTUAL TOPIC ŞI SISTEMIC

1. Denumirea programului: Program national pentru tratamentul pacientilor cu

psoriazis vulgar de severitate medie şi gravă

2. Notă de fundamentare

Acordarea unor servicii medicale de calitate constituie unul din obiectivele prioritare ale Ministerului Sănătăţii. Îngrijirea pacientului în conformitate cu nevoile sale de sănătate reprezintă un drept consfinţit prin lege:

Art. 35 (1) Pacientul are dreptul la îngrijiri medicale continue pâna la ameliorarea starii sale de sanatate sau până la vindecare. Legea nr. 46 din 21/01/2003, Publicată în Monitorul Oficial, Partea I nr. 51 din 29/01/2003.

Accesul pacientului în mod liber şi echilibrat la servicii medicale şi medicamente, fără discriminare şi în conformitate cu resursele de care dispune societatea reprezintă o recomandare a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (Amsterdam, 30 martie 1994) adoptată de Ministerul Sănătăţii ca obiectiv strategic. Realizarea acestui deziderat include accesul pacienţilor la scheme terapeutice moderne si eficiente, recomandate de asociaţiile medicale de specialitate şi bazate pe studii economice concrete.

Cu ocazia Conferinţelor Anuale Naţionale de Dermatologie desfăşurate în 23 – 25 septembrie 2004 la Sinaia, în 22 – 24 septembrie 2005 la Gura Humorului, în 19 – 21 noiembrie 2006 la Bucureşti şi în 31 octombrie – 02 noiembrie 2007 la Sinaia au fost prezentate lucrări referitoare la tratamentul actual al pacienţilor cu psoriazis. Comentariile şi dezbaterile ştiinţifice colegiale au relevat dificultatea realizării unui tratament eficient pentru pacienţii internaţi folosind numai medicaţia acceptată pe criteriul costului redus. De asemenea, continuarea terapiei post-spitalizare implică deseori costuri ridicate pe care pacienţii nu le pot suporta. Având în vedere situaţia existentă la nivel naţional în Secţiile de Dermatovenerologie se impune ca Ministerul Sănătăţii Publice să adopte un Program de tratament pentru pacienţii cu psoriazis. Considerăm că experienţa favorabilă rezultată din derularea unor programe similare (scleroză multiplă, hepatită virală, poliartrită reumatoidă, infecţie HIV / SIDA etc.) coroborată cu reintegrarea în societate şi în producţie a pacienţilor cu psoriazis va sensibiliza pozitiv factorii de decizie. Costurile directe necesare pentru dezvoltarea acestui Program sunt, în cazul pacienţilor afectaţi sever de psoriazis,

comparabile cu cele existente în programele similare. Eficienţa beneficiu / cost este însă superioară prin recuperarea şi reintroducerea pacienţilor în societate, reducerea considerabilă a zilelor de spitalizare şi de concediu medical precum şi scăderea utilizării altei medicaţii pentru întreţinerea remisiunii.

Psoriazis. Generalităţi

Psoriazisul este o afecţiune cutanată cronică, determinată genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 1-2%. Frecvenţa reală a afecţiunii poate fi mai mare deoarece pacienţii cu manifestări clinice reduse nu se adresează medicului ci se autotratează. Debutul bolii survine frecvent în jurul vârstei de 20 ani sau în jurul vârstei de 40 ani, fiind de subliniat consecinţele negative pe care le determină apariţia psoriazisului: la tinerii aflaţi la debutul carierei determinând deseori subcalificarea acestora iar la adulţii aflaţi în plină activitate determinând deseori pensionarea prematură. Diagnosticul psoriazisului se bazează pe tabloul clinic şi realizarea unui examen histopatologic. Investigaţiile de laborator sunt rareori necesare. Există mai multe forme clinice de psoriazis. Un pacient cu psoriazis poate dezvolta în timpul vieţii mai multe forme ale afecţiunii cutanate. Extinderea leziunilor şi severitatea acestora poate varia de la un puseu evolutiv la altul, de la leziuni minime la leziuni intens keratozice sau pustuloase, de la acoperire cutanată discretă până la erupţie generalizată (psoriazis eritrodermic). Psoriazisul poate evolua stabil, cu leziuni în plăci eritemato- scuamoase sau se poate modifica într-un psoriazis instabil, caracterizat de leziuni eruptive, inflamatorii, dificil responsive la tratamentul topic.

În România datele epidemiologice existente indică un număr de 12220 cazuri pentru anul 2003 raportate de medicul de familie (sursa: Institutul de Statistică al MS). În primul semestru al anului 2004 au fost internate în spitale 4732 cazuri de psoriasis (sursa: Institutul Naţional pentru Cercetare Dezvoltare în Sănătate). Se estimează că numărul pacienţilor cu psoriazis din România este de 400000.

Psoriazis – clasificare

Clasificarea severităţii psoriazisului are în vedere indicatori clinici (suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis) dar şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI – vezi descriere în Anexa 1). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp).

• PSO cu afectare uşoară – afectare sub 2% din S corp
• PSO cu afectare medie
- – afectare 2 – 10% din S corp
  
  sau
- – DLQI > 10
  
  sau
- – rezistenţă terapeutică
• PSO cu afectare severă – afectare peste 10% din S corp

Psoriazis – cuantificare rezultate terapeutice obţinute

Aprecierea evoluţiei psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.

	cap	trunchi	m. superioare	m. inferioare
Eritem
Induraţie
Descuamare
subtotal partial
factorul A
factor corectie	0,1 x	0,3 x	0,2 x	0,4 x
subtotal
PASI

leziuni fără marcate

E	eritem	1	2	3	4
I	induraţie	1	2	3	4
D	descuamare	1	2	3	4

factorul A corespunzător ariei afectate

1 pentru 10%
2 pentru 10 – 30%
3 pentru 30 – 50%
4 pentru 50 – 70%
5 pentru 70 – 90%
6 pentru 90 – 100%

Impactul economic al psoriazisului

Costul direct al afecţiunii afectează atât sistemul de sănătate cât şi pacienţii. În ţările Uniunii Europene costul medicaţiei anti-psoriatice este suportat de sistemul de sănătate şi parţial de către pacienţi. În Marea Britanie costul mediu anual pentru fiecare pacient cu psoriazis care urmează tratament topic şi UV este de 2815 GBP, iar pentru fiecare pacient cu psoriazis care urmează tratament sistemic este de 1473 GBP. În Italia costul mediu anual de pacient pentru tratamentul intra-spitalicesc al psoriazisului este estimat la 905 Euro. Costul anual al tratamentului pentru pacienţi cu psoriazis moderat în Germania este de 1426 Euro.

Absenţa de la locul de muncă reprezintă componenta majoră a costului social al psoriazisului, afectând productivitatea precum şi capacitatea de câştig a pacienţilor cu

psoriazis. Fiecare pacient cu psoriazis pierde anual din cauza afecţiunii circa 26 zile lucrătoare.

Sistemul de co-plată al medicaţiei pentru psoriazis funcţionează şi în România dar eficienţa sa este grevată de următorii factori:

– tratamentul intra-spitalicesc se realizează cu medicaţia de cost minim, astfel că la finalul celor 7 zile de internare, recomandate de normativele în vigoare, ameliorarea leziunilor este redusă;
– tratamentul intra-spitalicesc pentru pacienţii cu forme severe de psoriazis nu poate fi realizat în cură completă (nici chiar în secţiile clinice universitare);
– tratamentul ambulator nu este continuat de către pacient în conformitate cu recomandările medicului datorită costului tratamentului sau datorită perioadei îndelungate pe care trebuie administrat tratamentul cu cost minim şi eficienţă corespunzător limitată.

Se constată faptul ca psoriazisul generează un impact economic care nu poate fi neglijat nici chiar de ţările cu standarde economice ridicate. Cu atât mai mult considerăm necesară introducerea unui Program terapeutic adresat pacienţilor cu psoriazis în vederea reducerii costurilor sociale determinate de afecţiune (tratament eficient adaptat formei clinice, continuarea în tratamentul ambulator a schemei terapeutice iniţiate în spital).

Impactul afectiv şi psiho-social al psoriazisului

Impactul social al psoriazisului este mare, atât în ceea ce priveşte costul suportat de societate, cât şi în ceea ce priveşte afectarea calităţii vieţii pacienţilor cu psoriazis. Psoriazisul are un impact negativ major asupra calităţii vieţii pacienţilor. Deseori impactul asupra calităţii vieţii pacientului este subestimat iar consecinţa imediată este reprezentată de tratamentul sub-optimal. Psoriazisul are un impact negativ asupra unei game variate de parametri, aşa cum a rezultat din numeroasele studii realizate:
– locul de muncă / şcoala. S-a observat că interacţiunea la locul de muncă sau la şcoală este afectată semnificativ de boala de piele, de exemplu formele grave de psoriazis îi pot împiedica pe pacienţi să lucreze / să studieze;
– activităţile zilnice. Pacienţii suferinzi de psoriazis sunt deseori excluşi de la facilităţile publice (de exemplu: piscine publice, cluburile de sănătate) datorită concepţiilor eronate existente în legătură cu această afecţiune (psoriazisul este deseori considerat în mod greşit drept o afecţiune contagioasă)
– activitatea sexuală. Pacienţii cu psoriazis, în special femeile, întâmpină dificultăţi în începerea de relaţii sexuale;
– stigmatizarea include mai multe sentimente negative grave observate la pacienţii cu psoriazis: anticiparea respingerii, sentimentul de a fi viciat, sentimentul de vinovăţie şi ruşine, sensibilitatea exagerată la atitudinea celorlalţi;
– idei de suicid. Aproximativ 10% din pacienţii cu psoriazis au avut gânduri de sinucidere;
– familia. Psoriazisul poate afecta calitatea vieţii de familie. Durata tratamentului, împotrivirea faţă de ideea de a părăsi casa sau evitarea locurilor publice precum piscinele, plajele şi facilităţile sportive pot afecta modul de petrecere a timpului liber în familie. Tratamentul pentru formele grave de psoriazis poate fi considerat periculos, iar costul tratamentului poate fi o povară în plus pentru familia pacientului.

Psoriazisul se numără printre primele 3 afecţiuni, după insuficienţa cardiacă şi hipertensiunea artrerială, care afectează funcţia fizică a individului şi este a doua afecţiune, după depresie, în afectarea funcţiei psihice. Dintre afecţiunile dermatologice, psoriazisul se află pe primul loc în ceea ce priveşte deteriorarea indicelui de calitate a vieţii, devansând afecţiunile maligne cutanate. Psoriazisul are deci o influenţă debilitantă atât din punct de vedere fizic cât şi psihic asupra vieţii de zi cu zi a pacientului.

Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis
- – diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizeaza pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI (eventual si alte scoruri: BSA, PGA etc.)
- – pentru diagnosticul de certitudine in cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic
- – altele: radiografie osoasă

Tratamentul pacienţilor cu psoriazis

Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducându-le manifestările clinice până la a pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.

Medicaţia utilizată în psoriasis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modaliatate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol / betametazonă, acid salicilic / mometazonă, acid salicilic / betametazonă) iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament este disponibil asiguraţilor prin contribuţie parţială. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se

adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni / soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). Tratamentul psoriazisului cu raze ultraviolete şi-a dovedit pe deplin eficacitatea. Numeroase secţii de dermatologie din ţară având în dotare astfel de dispozitive. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA-terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate pe durata spitalizării. Terapia sistemică cu retinoizi (acitretin) induce rapid remisiunea leziunilor de psoriazis exudativ iar administrarea de etanercept, infliximab sau adalimumab induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis.

3. Program national de tratament al pacientilor cu psoriazis vulgar – populatie tintă

Pacienţi cu psoriazis vulgar forme de severitate moderată sau gravă.
4. Scopul programul national de tratament al pacientilor cu psoriazis vulgar

Îmbunătăţirea stării de sănătate a bolnavilor cu psoriazis vulgar.
5. Obiectivele programului national de tratament al pacientilor cu psoriazis vulgar

O1. Realizarea Registrului Naţional al pacienţilor cu psoriazis vulgar. (Rezultat aşteptat: realizarea Registrului cu includerea a 1000 de pacienţi anual.)

O2. Ameliorarea cu 75% a leziunilor de psoriazis vulgar la 80% din pacienţii cu psoriazis vulgar trataţi prin Programul Naţional (Rezultat aşteptat: atingerea PASI 75 la 80% din pacienţii incluşi în Program.)

O3. Realizarera de acţiuni ştiinţifice de informare a medicilor de familie şi a medicilor dermato-venerologi despre funcţionarea Programului Naţional de tratament al pacienţilor cu psoriazis vulgar (Rezultat aşteptat: realizarea a 16 simpozioane tematice, câte unul de primăvară şi unul de toamnă în Bucureşti, Timişoara, Iaşi, Craiova, Constanţa, Cluj, Târgu- Mureş, Bacău.)

6. Activităti

O1. Realizarea Registrului Naţional al pacienţilor cu psoriazis vulgar

O1.1. Realizarea „Fişei de raportare a pacientului suferind de psoriazis vulgar” (variantă electronică şi variantă pe suport de hârtie).

– responsabil: Comisia de Dermatologie a MSP

O1.2. Distribuirea în teritoriu la medicii dermato-venerologi a „Fişei de raportare a pacientului suferind de psoriazis vulgar”.
– responsabil: Societatea Română de Dermatologie

O1.3. Colectarea lunară a „Fişei de raportare a pacientului suferind de psoriazis vulgar”.
– responsabil: Comisia de Dermatologie a MSP

O1.4. Realizarea unui Raport anual de monitorizare în România a pacienţilor suferinzi de psoriazis vulgar”.
– responsabil: Comisia de Dermatologie a MSP

O2. Ameliorarea cu 75% a leziunilor de psoriazis vulgar la 80% din pacienţii cu psoriazisvulgar trataţi prin Programul Naţional

Asigurarea tratamentului optim cu produse biologice (adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab), recomandat în formele moderate şi severe de psoriazis sau la pacienţii care nu au răspuns la terapia standard a bolii.

Datorita faptului ca la momentul actual exista un grad foarte mare de insatisfactie legat de rezultatele tratamentelor standard in psoriazis, cererea de noi terapii este foarte mare. Acest Program Naţional este realizat pentru a introduce terapiile biologice într-un mod sistematic şi planificat, în aşa fel încât să se realizeze un beneficiu maxim pentru pacienţii cu psoriazis şi să se faciliteze prescripţiile într-un mod eficient şi sigur. Programul include toate terapiile biologice înregistrate în România cu indicaţie pe psoriazis (efalizumab, etanercept, infliximab). Este de asemenea înregistrat în România din anul 2009 medicamentul ustekinumab.

Etape în realizarea Programului National:

O2.1. Precizarea diagnosticului de psoriazis vulgar formă medie sau severă. Responsabil: medicul specialist dermato-venerolog din teritoriu.

O2.2. Precizarea gradului de severitate al bolii şi leziunilor existente prin evaluarea scorului PASI si DLQI

Responsabil: medicul specialist dermato-venerolog din teritoriu.

O2.3. Identificarea criteriilor de includere şi eliminarea criteriilor de excludere Responsabil: medicul specialist dermato-venerolog din teritoriu.

O2.4. Alegerea agentului terapeutic

Responsabil: medicul specialist dermato-venerolog din teritoriu.

O2.5. Alcătuirea documentaţiei pentru discutarea pacientului în „Comisia Naţională pentru tratamentul cu biologice în psoriazis”

Responsabil: medicul specialist dermato-venerolog din teritoriu.

O2.6. Avizul „Comisiei Naţionale pentru tratamentul cu biologice în psoriazis” Responsabil: „Comisia Naţională pentru tratamentul cu biologice în psoriazis”

O2.7. Începerea tratamentului cu biologice (în cazul avizului favorabil al Comisiei) Responsabil: medicul specialist dermato-venerolog din teritoriu.

O2.8. Monitorizarea periodică a pacientului

Responsabil: medicul specialist dermato-venerolog din teritoriu.

Terapiile biologice disponibile în România

Adalimumab – este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Doza recomandată de Humira pentru pacienţii adulţi este o doză iniţială de 80 mg administrată subcutanat, urmată după o săptămână de la doza iniţială, de o doză de 40 mg administrată subcutanat la două săptămâni.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reconsiderată cu atenţie la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade.

Etanercept – este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.

Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă nici un răspuns după 12 săptămâni de tratament. Se poate întrerupe terapia cu etanercept, iar la reluarea tratamentului se menţine eficacitatea. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână.

Infliximab – este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin.

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 2 ore, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.

Ustekinumab – este un anticorp monoclonal complet IgG1 k uman care se leagă cu afinitate şi specificitate înaltă de subunitatea proteică p40 a citokinelor umane IL-12 şi IL-23, inhibă activitatea acestora împiedicând legarea lor de receptorul lor proteic IL-12R�1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Posologia recomandată este formata din o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Pentru pacienţii cu greutatea >100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace.

Criterii de includere in tratament

Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru tratamentul cu agenti biologici:
– pacientul suferă de psoriazis moderat sau sever

şi
– pacientul îndeplineşte criteriile clinice
- – psoriazis sever de peste 6 luni
- – eşec la tratamentul standard administrat anterior, incluzand methrotexat si PUVA (psoraleni si terapia UV) sau intoleranţă, respectiv contraindicaţie pentru astfel de terapii
  
  şi
– pacientul sa fie un candidat eligibil pentru terapie biologică

şi

– îndeplinirea a cel putin unul din urmatoarele criterii:

-să dezvolte sau să fie la un risc foarte înalt să dezvolte toxicitate la terapiile folosite

şi terapiile standard alternative nu pot fi folosite, sau

-a devenit intolerant sau nu poate primi terapii standard sistemice (acitrecin, methrotexat, UVB,UVA, PUVA)

-a devenit ne-responsiv la terapiile standard (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de sub 50% îmbunătăţire a scorului PASI şi sub 5 puncte îmbunătăţire a scorului DLQI, după cel putin 3 luni de tratament la doze terapeutice:

– methrotexat 15 mg, max 25-30 mg, o singură doză săptămânal (oral, subcutan sau im),
– acitrecin 25-50mg zilnic
– UVB cu banda ingusta sau psoralen fototerapie (pacient ne-responsiv, recadere rapidă, sau depăşirea dozei maxime recomandate); 150-200 cure pentru PUVA, 350 pentru UVB cu banda ingustă

-are o boală ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate sau

-are comorbidităţi care exclud folosirea terapiei sistemice (ca de exemplu methotrexatul)

-pacientul suferă de o boala severă, instabilă, critică (psoriazis eritrodermic sau psoriazis pustulos).

Criterii de alegere a terapiei biologice

Nu există studii comparative privind eficacitatea terapiei cu adalimumab, efalizumab, etanercept sau infliximab. Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de comorbidităţile pre-existente, de preferinţa pacientului, de preferinţa prescriptorului şi de facilităţile locale.

Consimtământul pacientului

Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aiba la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie.

Criterii de excludere a pacientilor din tratamentul cu agenti biologici :

Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice.

Se vor exclude:

1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă (în cazul blocantilor TNFa, inhibitor de IL-12/23), infecţii oportuniste;
2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (în cazul blocantilor TNFa);
3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, efalizumab, la etanercept, la infliximab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;
4. readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni (în cazul infliximabum-ului);
5. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;
6. sarcina / alăptarea;
7. copii cu vârstă între 0-17 ani;
8. afecţiuni maligne sau premaligne, excluzând cancerul de piele non-melanom tratat adecvat, malignităţile diagnosticate şi tratate mai mult de 10 ani (în care probabilitatea vindecării este foarte mare);
9. demielinizare (în cazul blocanţilor TNFa);
10. orice contraindicaţii recunoscute ale blocanţilor de TNFa.

Contraindicatii relative:
- – PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina
- – HIV pozitiv sau SIDA
- – virusul hepatitei B sau C pozitiv

Monitorizarea şi evaluarea pacientilor

Pacientul trebuie evaluat la 12 saptămâni iniţial, apoi la 3-6 luni interval pentru a hotărâ dacă terapia trebuie continuată. Necesitatea monitorizării de laborator este mai puţin evidentă decât în cazul terapiei convenţionale, cu excepţia numărătorii leucocitelor în cazul terapiei cu

efalizumab. Aceste vizite regulate cu evaluarea statusului clinic al pacientului, sunt esenţiale pentru detectarea cat mai rapidă a apariţiei unor efecte adverse sau infecţii.

Recomandari pentru pre-tratament şi monitorizare

		Pre tratament	Monitorizare
Severitatea bolii	PASI / DLQI	da	la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni
Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)	infecţii demielinizare insuficienţă cardiacă malignităţi	da da pentru anti TNF da pentru anti TNF da	la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni
Infecţie TBC		da
Teste de sânge	-HLG -creatinina, ureea, electroliţi, funcţiile hepatice -hepatita B şi C, HIV	da da -da (se va testa la cei aflaţi la risc)	-anti TNF: la 3 luni iniţial, apoi la 6 luni -la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni
Urina	analiza urinii	da	-la 3 luni, apoi la fiecare 6 luni
Radiologie	RX	da

Criterii de evaluare a răspunsului la tratament:

-evaluarea raspunsului la tratament se face la 3 luni Răspunsul adecvat se defineşte prin:

-scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial

şi

-scăderea cu 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial.

Întreruperea tratamentului cu un biologic se face atunci cand la 3 luni nu s-a obtinut un raspuns adecvat. Intreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reactii adverse severe. Printre reactiile adverse severe ce justifica intreruperea tratamentului sant incluse: malignitatile (excluzand cancerul de piele non-melanom),toxicitate la agentii biologici, starea de graviditate (intrerupere temporara), infectii intercurente severe (intrerupere temporara),operatii chirurgicale (intrerupere temporara).

B. PROCEDURI DE APROBARE

Medicul specialist dermatolog

– completează Fişa pacientului (anexată) care conţine date despre:

-Diagnosticul cert de psoriazis

-Istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului)

-Recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare)

-Starea clinică si paraclinica a pacientului

-Scorurile PASI şi DLQI

Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale furnizate, având obligaţia de a păstra copii după documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiei de specialitate la solicitarea acesteia. Va fi asigurat permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ (anexată) privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.

Dosarul este înaintat Comisiei de specialitate organizate la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate de catre Casele de Asigurari de Sanatate teritoriale prin poştă sau prin depunere la registratura generală a CNAS.

Comisia de specialitate de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, numită: COMISIA PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI

BIOLOGICI evaluează şi aprobă dosarul în conformitate cu criteriile de includere / excludere, trimite aprobarea de tratament către Casa de Asigurări de Sănătate cu care medicul care a făcut recomandarea de tratament (ca furnizor de servicii medicale) se află în relaţie contractuală.

Aprobarea dosarului este necesară la iniţierea terapiei. La 12 saptamani de la iniţierea tratamentului se va face o reevaluare a dosarului pentru a urmari aparitia sau nu a unui raspuns adecvat

Medicul curant dermatolog pe baza recomandării aprobate de Comisia de specialitate de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, prescrie medicamentul sub formă de reţetă fără contribuţie personală.

În sarcina exclusivă a medicului curant dermatolog cade urmărirea ulterioară a eficienţei şi toleranţei tratamentului (urmărind la fiecare control cel puţin datele prevăzute în fişa ulterioară şi condiţionând continuarea tratamentului).

Fişele de evaluare de monitorizare vor fi trimise Comisiei de Specialitate Dermatologie a

C.N.A.S. la fiecare 12 saptamani în primul an, apoi la 6 luni.

Pacientul prezintă prescripţia medicală la una dintre farmaciile care au contract cu Casa de asigurări de sănătate.

Casa de Asigurări de Sănătate teritoriala onoreaza dosarele aprobate de Comisia de specialitate de la nivelul Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate în limita fondurilor destinate medicamentelor pentru Programul national pentru psoriazis, controlează şi monitorizează întregul mecanism de eliberare al medicamentelor, informând comisia de specialitate asupra consumului mediu realizat.

O3. Realizarera de acţiuni ştiinţifice de informare a medicilor de familie şi a medicilordermato-venerologi despre funcţionarea Programului Naţional de tratament al pacienţilor cupsoriazis vulgar

O3.1. Realizarea Simpozioanelor de primăvară RO-PSO

-Responsabil: Societatea Română de Dermatologie, MSP O3.2. Realizarea Simpozioanelor de toamnă RO-PSO

-Responsabil: Societatea Română de Dermatologie, MSP

7. Indicatori Indicatori specifici:

Indicatori fizici: numărul de bolnavi trataţi 1500 prin terapie biologică

Indicatori de eficientă:

Cost mediu/bolnav tratat prin terapie sistemică / an – 63000 RON;

Natura cheltuielilor:

Cheltuieli pentru materiale sanitare dermatologice specifice.

Durata programului:

– ianuarie 2008 – decembrie 2008
– analiza rezultatelor în luna octombrie 2008

Total cheltuieli 126 000 000 RON (36 000 000 euro)

Modalitatea de lucru :
– selectarea pacienţilor pentru includerea în Programul Naţional va fi propusă de medicul dermato-venerolog unei Comisii Naţionale prin alcătuirea unui dosar de evidenţă a evoluţiei bolii. Acest dosar va urmării criteriile clinico-evolutive conform Ghidului de diagnostic şi tratament pentru psoriazis;
– iniţierea tratamentului cu medicament anti-psoriazic şi metodologia de administrare a tratamentului anti-psoriazic se va face conform Ghidului de diagnostic şi tratament pentru psoriazis.

Anexa 1.1 Scorul DLQI

Scorul DLQI – Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată.

Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:

Dermatology Life Quality Index

Spital nr: Data:

Nume: Diagnostic:

Adresa: Scor:

Scopul acestui chestionar este de a masura cat de mult v-a afectat viata IN ULTIMA SAPTAMANA problema dvs. de piele. Va rugam sa bifati cate o casuta pentru fiecare intrebare.

1. În ultima saptamana, cat de mult ati simtit senzatii de mancarime, intepaturi, dureri sau rana la nivelul pielii?

Foarte mult /Mult /Putin / Deloc
2. In ultima saptamana, cat ati fost de jenat sau constient de boala datorita pielii dvs.? Foarte mult / Mult / Putin/ Deloc
3. In ultima saptamana, cat de mult a interferat boala dvs. De piele cu mersul la

cumparaturi sau cu ingrijirea casei si a gradinii?

Foarte mult/ Mult /Putin / Deloc Nerelevant
4. In ultima saptamana, cat de mult a influentat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-ati imbracat?

Foarte mult /Mult /Putin /Deloc Nerelevant
5. In ultima saptamana, cat de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitatile sociale

sau cele de relaxare?

Foarte mult /Mult /Putin / Deloc Nerelevant
6. In ultima saptamana, cat de mult v-a impiedicat pielea dvs. sa practicati un sport?

Foarte mult /Mult /Putin /Deloc Nerelevant
7. In ultima saptamana v-a impiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da /Nu Nerelevant

Daca “nu”, in ultima saptamana cat de mult a fost pielea dvs. o problema pentru serviciu sau studii?

Mult/ Putin /Deloc
8. In ultima saptamana, cat de mult v-a creat pielea dvs. dificultati cu partenerul sau oricare din prietenii apropiati sau rude?

Foarte mult / Mult/ Putin/ Deloc Nerelevant
9. In ultima saptamana, cat de mult v-a creat pielea dvs. dificultati sexuale?

Foarte mult /Mult /Putin /Deloc Nerelevant
10. In ultima saptamana, cat de mult a fost o problema tratamentul pentru afectiunea dvs.,

de ex. pentru ca v-a murdarit casa sau a durat mult timp?

Foarte mult /Mult /Putin /Deloc Nerelevant

Va rugam sa verificati daca ati raspuns la toate intrebarile. Va multumesc. AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.

Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

– 0 pentru „deloc”, „nerelevant” sau lipsa răspunsului
– 1 pentru „puţin”
– 2 pentru „mult”
– 3 pentru „foarte mult” şi pentru răspunsul „Da” la întrebarea 7.

Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.

Interpreterea scorului:

0-1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului

2-5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului

6-10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11-20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului

21- 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

Anexa 1.2

Programul Naţional de tratament al psoriazisului vulgar

Comisia pentru aprobarea tratamentului psoriazisului cu agenti biologici

– Din partea CNAS

Spitalul Clinic Elias – Prof. Dr. Călin Giurcăneanu

Spitalul Clinic Colentina Prof. Dr. George Sorin Ţiplica

Dr. Maria Magdalena Constantin

– Din partea OPSNAJ

Centrul de Diagnostic şi Tratament „Roma” – Dr. Alin Nicolescu
– Din partea CNAS

Secretar Comisie Dr. Dan Moraru

Anexa 2

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ACNEE

1. Introducere:
1. 1.1. Definitie: acneea este o afecţiune inflamatorie cronică a foliculului pilosebeceu, localizată la nivelul feţei, gâtului, toracelui anterior şi spatelui (toracele posterior), caracterizată prin apariţia leziunilor non-inflamatorii (microcomedoane, comedoane deschise, comedoane închise) şi inflamatorii (papule, pustule, noduli).¹
2. 1.2. Importantă medico-socială:
  -  Afectează peste 85% dintre adolescenţi, dar se întâlneşte şi la vârsta adultă²
  -  Acneea este mai frecventă la bărbaţi în adolescenţă, dar la adulţi, femeile prezintă o incidenţă mai mare a acneei
  -  Acneea nodulo-chistică are o prevalenţă mai mare la persoanele cu pielea mai deschisă la culoare decât la cei cu tegumentul mai închis la culoare;
  -  Acneea are un puternic impact psiho-social, prin afectarea emoţională (depresie, anxietate etc), psihologică şi socială (reducerea activităţilor interpersonale etc) mai ales a persoanelor cu acnee de lungă durată, rezistentă la tratament.³
2. Diagnostic:

Diagnosticul acneei vulgare este unul clinic. Diagnosticul acneei vulgare cuprinde şi:
2.3.2. Complicatiile acneei:

Cicatrici.
3. Atitudine terapeutică:

Obiective
-  Limitarea duratei bolii
-  Prevenirea cicatricilor
-  Reducerea impactului psihologic
1. 3.1. Principii generale: alegerea metodei optime de tratament depinde de severitatea acneei
2. 3.2. Tratament ambulator:
  1. 3.2.1. TRATAMENT LOCAL 5,6,7,8
    
    Tratamentul local este procedura de bază în acnee. Aceasta este suficientă la ~60% din bolnavi.
    
    Recomandări
    -  Terapia topică este un standard de îngrijire în tratamentul acneei.
    -  Retinoizii topici sunt importanţi în tratamentul acneei.
    -  Peroxidul de benzoil şi combinaţiile cu eritromicină sau clindamicină sunt tratamente antiacneice eficiente.
    -  Antibioticele topice (de ex. eritromicină şi clindamicină) sunt tratamente antiacneice eficiente. Utilizarea acestor agenţi singuri poate duce la dezvoltarea rezistenţei bacteriene.
    -  Acidul salicilic are o eficienţă moderată în tratamentul acneei.
    -  Acidul azelaic s-a dovedit a fi eficient în tratamentul acneei vulgare uşoare sau moderate.
      
      Actiunea medicamentelor locale in acnee

Medicament		Actiune anti-

	comedoane	-bacteriană -inflamatoare

Tretinoin	+ +	+/- –

Izotretinoin	+ +	+/- +/-

Peroxid de	+	+ +	+/-
benzoil

Antibiotice	+/-	+ +	+

Acid azelaic	+	+	+

Acid saliciclic	+/-	_	+/-

1 Alfa-	+	–
hidoxiacizi {acid glicolic)

1. Retinoizii topici

Aceşti agenţi lucrează pentru reducerea obstrucţiei din interiorul foliculului şi deci sunt utili în tratamentul acneei comedoniene cât şi al acneei inflamatorii (tretinoin, isotretinoin). Se administreaza 1-2 ori/zi.
2. Peroxidul de benzoil

Peroxidul de benzoil este un medicament unic în tratamentul local al acneei. Acţionează în două direcţii – antibacterian şi anti-comedonian. Preparatul are o acţiune kerotilitică mai redusă decât retinoizii, dar avantajul acestuia este în acelaşi timp acţiunea antibacteriană specifică. Influenţând reducerea populaţiei P.acnes prin creearea unor condiţii mai proaste pentru dezvoltarea acestora nu provoacă apariţia rezistenţei la medicament. Preparatele peroxidului de benzoil se folosesc în concentraţie de 4% sub formă de gel, aplicaţii de 2 ori pe zi.
3. Acidul azelaic

În acnee se foloseşte acidul azelaic sub forma de cremă sau gel 15%. Medicamentul are o acţiune keratolitică slabă, antibacteriană (atât faţă de P. acnes cât şi faţă de S. epidermidis), antiinflamatoare şi antiseboreeică (reduce lipogeneza inhibând pătrunderea testosteronului în dihidrotestosteron). În plus, un efect benefic al acţiunii acestuia este reducerea hiperpigmentării postinflamatorii datorită inhibării melanogenezei. Este caracterizat de o toleranţă relativ bună. Se aplică de 2 ori pe zi

.
4. Antibioticele topice

Eritromicina şi-a demonstrat eficienţa şi este bine tolerată. Sensiblitatea scăzută a P. acnes la acest antibiotic poate limita utilizarea lui ca agent terapeutic individual. Preparatele accesibile în Romania conţin 4% eritromicină sub formă de lichid. Preparatele cu antibiotic aplicate local sunt foarte bine tolerate, conţin minimum de

reacţii adverse. Administrarea poate fi limitată de posibilitatea dezvoltării rezistenţei la medicament. Se aplică de 2 ori/zi.
5. Preparatele combinate

Aceste medicamente conţin combinaţii de antibiotice, retinoid, peroxid de benzoil sau zinc. Astfel de combinaţii, cresc nu numai eficienţa terapiei, având o acţiune complexă asupra tuturor sau aproape asupra tuturor factorilor care duc la apariţia modificărilor acneice dar şi previn dezvoltarea rezistenţei la medicament, şi în plus sunt caracterizate de o bună tolerabilitate.

În Romania sunt disponibile:
-  preparat care conţine 4% eritromicină şi 1,2% octan de zinc;
-  preparat care conţine 0.2% eritromicină şi 0,05% izotretinoin
-  preparat care conţine 1% clindamicină cu 5% peroxid de benzoil

3.2.2 TRATAMENTE LOCALE AUXILIARE 7

Tratamentele auxiliare în terapia locală a acneei sunt preparate pe bază de 1-2% acid salicilic având o slabă acţiune keratolitică şi antibateriană. O acţiunea auxiliară, în special la formele comedoniene, o au de asemenea preparatele cu a – hidroxiacizi

– acidul glicolic şi retinaldehida.

3.2.3. TRATAMENTUL SISTEMIC 6,7

1. Tratamentul hormonal

Medicamentele hormonale se recomandă la femeile cu vârsta peste 20 de ani, cu acnee vulgară uşoară, medie şi în special în forma severă, eventual în prezenţa caracteristicilor de hirsutism. Se întrebuinţează acetat de ciproteron combinat cu etinilestradiol. De regulă această terapie este combinată cu aplicarea preparatelor locale.

Spironolactona inhibă activitatea 5a reductazei şi blochează receptorii androgenici şi are o acţiune benefică în acnee. Totuşi, la femei poate provoca dereglări menstruale iar la bărbaţi dezvoltarea ginecomastiei. Din aceste motive, se aplică numai în cazuri selectate (după vârsta de 30 de ani, pacienţi cu dereglări ale metabolismului androgen demonstrate). Medicamentul se administrează în doze de la 50 până la 200 mg/zi
2. Antibioticele 7,8
- ■ Tetraciclină 500 mg 4-2x/zi
- ■ Doxiciclină 100 mg 2x/zi
- ■ Eritromicină 500 mg 4-2x/zi bd
- ■ Trimetoprim 100 mg 2x/zi
- ■ Minociclină MR 100 mg 1x/zi
- ■ Azitromicina 500 mg 2x/zi
  
  ■ +/- topic keratolitic +/- hormoni
  
  Recomandări
  -  Antibioticele sistemice sunt un standard de îngrijire în gestionarea acneei moderate şi severe şi pentru formele rezistente la tratament ale acneei inflamatorii.
  -  Doxiciclina şi minociclina sunt mai eficiente decât tetraciclina
  -  Deşi eritromicina este eficientă, utilizarea ar trebui limitată la persoanele care nu pot utiliza tetraciclinele (de ex. femeile însărcinate sau copiii sub 8 ani).
  -  Trimetoprim-sulfametoxazolul şi trimetoprimul singur sunt de asemenea eficiente în cazurile în care nu se pot folosi alte antibiotice.
  -  Rezistenţa bacteriană la antibiotice este o problemă din ce în ce mai mare.
3. Izotretinoinul

Izotretinoinul este un retinoid care se alege în formele severe de acnee, în cazurile cu seboree accentuată sau cu tendinţe semnificative de cicatrizare.

Rezultatul favorabil pe termen lung al primei cure de tratament se menţine la > de 60% din pacienţi, care au primit o doză totală de izotretinoin – 120 mg/kg greutate sau administrând 1 mg/kg/zi timp de 16-20 de săptămâni.

Reacţiile adverse pe care le poate dezvolta izitretinoinul impun monitorizarea parametrilor hepatici, lipidelor, glicemiei, colesterolului, trigliceridelor. Aceste analize trebuie refăcute după 4-6 săptămâni de tratament. Medicamentul este contraindicat în sarcină avţnd potenţial teratogen. Se vor urmări recomandările specifice de administrare şi monitorizare.

3.2.4. Tratamentul dermato-cosmetic şi chirurgical

– incizii şi drenaj chirurgical al chistelor; excizia cicatricilor
– tratament laser neablativ în acneea de severitate medie
– tratament IPL în acneea de severitate medie
– peeling chimic / abraziv în acneea de severitate uşoară şi medie

3.3. Criterii de internare şi dirijare

Acneea severă nodulo-chistică.

Acneea rezistentă la tratamentul ambulatory.

Suport psihologic în cazul în care se produce o afectare pihică semnificativă.
3.4. Măsuri profilactice:

Profilaxia primară

Nu au fost identificate strategii preventive primare.

Profilaxia secundară

Pacienţii trebuie sfătuiţi în legătură cu măsurile generale de îngrijire a pielii. Pacienţilor li se va recomanda să utilizeze numai produse non-comedogenice, să nu traumatizeze leziunile acnice, să evite atingerea feţei cu produsele utilizate pentru păr.

1. Andreas. D. Katsambas-Guidelines for Treating Acne Clinics in Dermatology 2004;22:439–444
2. Christin N. Collier – The prevalence of acne in adults 20 years and older . J AM ACAD DERMATOL , volume 58, number 1
3. M.M.S. Mulder – Psychosocial Impact of Acne vulgaris. Dermatology 2001;203:124–130
4. The MERK manual, 2008
5. Gollnick H: Current conceps of the pathogenesis of acne. Drugs 2003, 63, 1579-1596
6. John S. Strauss, MD, Chair,a Daniel P. Krowchuk, MD,b James J. Leyden . J Am Acad Dermatol 2007;56:651-63.
7. Hanna Wolska, Wiestaw Glinski, Waldemar Placek, PRZEGLD DERMATOLOGICZNY 2/94/2007
8. Kings College Hospital Dermatology Interest Group – Acne guideline, 2003 march

Anexa 3

Ghid de diagnostic şi tratament pentru alopecii
1. 1. Introducere
  1. 1.1. Definitie. Alopecia este definită ca fiind reducerea cantităţii de păr la nivelul zonelor în care acesta se găseşte în mod normal. Termenul de alopecie trebuie diferenţiat de cel de atrichie care înseamnă lipsa congenitală a părului prin lipsa foliculilor pilari şi de cel de hipotricoză care se referă la reducerea cantităţii de păr în cadrul unor afecţiuni congenitale.
  2. 1.2. Importanta medico-socială
    
    Prezenţa alopeciei crează probleme de ordin estetic, psihologic iar uneori alopecia
    
    sau hipotricoza fac parte din ansamblul unui sindrom congenital alături de alte alterări cutanate sau ale anexelor.
    
    Alopeciile temporare / reversibile / necicatriciale sunt rezultatul unor procese endogene sau exogene, cu acţiune temporară. Ele pot fi difuze (alopecia androgenetică, effluvium telogen, effluvium anagen) sau circumscrise (alopecia areata, traumatice, postinfecţioase, din dermatoze cronice ca eczema sau psoriazisul.
    - – alopecia androgenentică afectează 50% din bărbaţii cu vârsta de 50 de ani, 13% din femeile înainte de menopauză şi 37% dintre femeile la menopauză.
    - – Alopecia areata: prevalenţă de 0,1% în rândul populaţiei, de două ori mai frecventă la femei.
    - – Effuvium telogen: este vizibil când cantitatea de păr care cade reprezintă 20- 25% din părul scalpului
    Alopeciile permanente / nereversibile crează probleme medicale serioase dat fiind
    
    caracterul definitiv al alopeciei consecutiv distrucţiei ireversibile a foliculilor pilari sau absenţei lor: necicatriciale congenitale şi cicatriciale (dobândite sau genetice).
2. 2. Diagnostic
  1. 2.1. Clinic
    
    Alopecia androgenetică.
    
    Reprezintă 95% din totalul cazurilor de alopecie şi reprezintă căderea progresivă a
    
    părului, genetic determinată, care apare la majoritatea bărbaţilor şi la o parte din femei cu retragerea marginii fronto-parietale de inserţie a părului.
    
    Se caracterizează prin:
    - – debut la nivelul regiunii fronto-temporale sau la nivelul vertexului
    - – reducerea diametrului firului de păr (de 10 ori)
    - – variaţii ale diametrelor firelor de păr
    - – la bărbaţi: istoric familial de alopecie androgenetică la rude de gradul I sau II
    - – la femei asociere posibilă cu dereglări menstruale (amenoree sau oligomenoree) şi ovar polichistic, acnee, hirsutism sau virilizare, istoric de
      
      infertilitate.
    - – Evoluţie progresivă fără a putea fi previzibil ritmul de evoluţie.
      
      Alopecia areata
      
      Reprezintă o cădere focală a părului, de natură inflamatorie, de cauză necunoscută şi
      
      cu o evoluţie imprevizibilă. Se poate asocia cu afecţiuni autoimune, dereglări imunologice cu prezenţa unor factori indicând autoimunitatea bolii.
      
      Se caracterizează prin:
    - – căderea părului în plăci rotunde, bine delimitate, cu extindere radiară a acestora, uneori în formă circulară
    - – peri „în semn de exclamaţie” la periferia plăcii alopecice
    - – peri „cadaverizaţi” – semn de evolutivitate
    - – eventual_ hiperkeratoză pilară
    - – piele lucioasă, elastică apoi în timp atrofică
    - – asocierea alopeciei sprâncenelor, genelor, perilor axilari, pubieni
      
      Effluvium telogen
      
      Reprezintă o cădere difuză, temporară a părului, în care intervine o scurtare a ciclului
      
      pilar şi o creştere a proporţiei firelor telogene. Se caracterizează prin:
    - – reducerea densităţii firelor de păr la nivelul scalpului, cu caracter difuz sau, uneori, mai ales la nivelul zonei parietale.
    - – apariţia alopeciei difuze după intervenţia unuia dintre următorii posibili factori: anemie feriprivă, hiper sau hipotiroidism, postpartum, dietă inadecvată, contracepţie orală sau stoparea ei, postmedicamentos (hormoni, hipolipemiante, anticonvulsivante, citostatice, antihipertensive, psihotrope etc.), expunere accidentală la substanţe toxice, insuficienţă renală cronică, alterare a funcţiei hepatice, sifilis secundar.
  2. 2.2. Explorări diagnostice
    1. 2.2.1. Minimale
      
      Alopecia androgenetică :
      - – consult endocrinologic obligatoriu pentru femei şi opţional pentru bărbaţi
      - – dozări hormonale: testosteron liber, DHEA-S, prolactina, LH (opţional,numai la femei )
      - – ecografie ovariană şi de glandă suprarenală ( opţional, numai la femei )
      - – testarea funcţiei tiroidiene: TSH, T3, T4 ( opţional, numai la femei )
      - – fierul seric şi,opţional, feritina
      - – hemogramă completă
        
        Alopecia areata
      - – dozări hormonale şi imunologice pentru depistarea unei eventuale tiroidopatii autoimune
      - – testări pentru depistarea unei atopii asociate
      - – control oftalmologic
        
        Effluvium telogen
      - – examen hematologic
      - – sideremie
      - – magneziemie
      - – teste hepatice ( opţional )
      - – teste renale ( opţional )
      - – teste tiroidiene ( opţional )
    2. 2.2.2. Optionale Alopecia androgenetică
      - – biopsie din piele scalpului
      - – tricoscanare
      - – fototricogramă
        
        Alopecia areata:
      - – determinare de autoanticorpi: AAN, anticorpi antitiroidieni, anticelulă parietală, antiendoteliali
        
        Effluvium telogen
      - – tricogramă
      - – tricoscanare
  3. 2.3. Forme clinice – Alopecia areata
    - – forma în plăci cu varianta ofiazică ( localizată la ceafă )
    - – forma decalvantă
    - – forma universală
3. 3. Atitudine terapeutică
  1. 3.1. Principii generale
    1. a) Maximale
      
      Alopecia androgenetică:
      - – regenerare parţială a părului
        
        Alopecia areata:
      - – regenerarea completă a părului
        
        Effluvium telogen
      - – stoparea căderii părului
      - – regenerarea părului prin identificarea şi îndepărtarea cauzei
    2. b) minimale
    - – stoparea căderii părului şi extinderii alopeciei
    - – regenerare cu un efect cosmetic acceptabil
  2. 3.2. Tratamentul prespitalicesc
    3.2.2. Tratament medicamentos Alopecia androgenetică
    
    tratament local:
    - – minoxidil soluţie 2% sau 5%
    - – asociere minoxidil şi tretinoin tratament sistemic:
    - – la bărbaţi: finasterid 1 mg/zi
    - – la femei: ciproteron acetat, spironolactonă, flutamid, estrogeni sisteme pilare: peruci, meşe
      
      Alopecia areata
    - – nu se instituie tratament decât după evaluarea completă de către dermatolog, care
      
      stabileşte conduita terapeutică
    - – tratament local: imunoterapie topică, infiltraţii cu cortizonice, minoxidil, crioterapie
      
      Effluvium telogen:
    - – tratament sistemic: produse cu zinc, biotină, cisteină, acizi graşi esenţiali
    - – tratament topic: produse cu aceleaşi substanţe active de mai sus
  3. 3.3. Criterii de internare şi dirijare Pentru toate formele de alopecie:
    - – pentru stabilirea diagnosticului de tip clinic de alopecie
    - – pentru investigarea alopeciei
    - – pentru investigarea patologiei posibile asociate
    - – pentru stabilirea conduitei terapeutice
    - – pentru evaluarea eficienţei terapeutice
  4. 3.4. Tratamentul în serviciile spitaliceşti Alopecia androgenetică
    - – iniţierea tratamentului local şi general recomandat la tratament prespitalicesc pentru testarea toleranţei la produs
      
      Alopecia areata
      
      tratament local:
    - – imunoterapie locală: diphenciprone, DBEAS, DNCB
    - – corticoterapie: infiltraţii intralezionale sau aplicaţii topice;
    - – PUVA terapie cu psoraleni aplicaţi local
    - – Minoxidil
    - – Crioterapie cu azot lichid tratament sistemic:
    - – corticoterapie generală per os
    - – puls-terapie cortizonică i.v.
    - – fototerapie PUVA cu psoraleni per os
    - – ciclosporina A
    - – dapsonă
    - – isoprinosin
  5. 3.5. Dispensarizare

– controlul clinic postterapeutic şi aprecierea eficienţei terapeutice

Anexa 4

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN CANDIDOZELE CUTANEO-MUCOASE

1. Introducere
1. 1.1. Definiţie:
  
  Candidozele sunt infecţii micotice acute, subacute, mai rar cronice, provocate de specii de ciuperci din genul Candida, cu localizare pe piele, unghii sau pe mucoase (gură, tubul digestiv, vagin, bronhii, plămâni). Terenul este factorul de bază în apariţia manifestărilor determinate de infecţia micotică.
2. 1.2. Importanţa medico-socială
  - ■ Reprezintă aproximativ 25% din totalul infecţiilor micotice,
  - ■ Cu răspândire largă, la persoane de toate vârstele.
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esenţiale:
  - ► leziunie
  - ► existenţa la nivelul leziunilor de depozite alb cremoase
  - ► leziunile sunt acompaniate de prurit şi senzaţie de arsură
2. 2.2. Explorări diagnostice
  1. 2.2.1. Minimale:
    - ► Examen micologic direct.
    - ► Însămânţarea pe mediu de cultură selectiv (m. Sabouraud)
    - ► Glicemia
  2. 2.2.2. Opţionale:
    - ► Antifungigrama ( pentru formele cronice şi rezistente)
    - ► Testarea terenului individual
      -  Glicemia
      -  Dozări hormonale, test sarcină
      -  Testul HIV
      -  Rx pulmonar
      -  IDR – PPD
      -  Teste imunologice,
  3. 2.2.3. Forme clinice şi complicaţii:
    - ► Candidoze cutanate
    - ► Candidoze ale mucoaselor
      -  Cheilita angulară
      -  Stomatita candidozică
      -  Vulvovaginita candidozică
      -  Candidoza perianală
      -  Balanita şi balanopostita
    - ► Granulomul candidozic
    - ► Onichia si paronichia candidozică
    - ► Candidoze mucoase şi cutanate cronice
    - ► Candidoze sistemice
      
      Complicaţii:
      
      O Suprainfectare bacteriană
      
      O Eczematizare
      
      O Eczematide, leziuni secundare la distanţă
3. Tratamentul
1. 3.1. Principii generale:
  - ■ Tratarea şi/sau eliminarea factorilor favorizanţi: diabet, tratamente antibiotice şi imunosupresoare, etc.
  Tratamentul sistemic se recomandă în candidozele cutaneo-mucoase cronice şi în septicemia cu candida. În restul situaţiilor tratamentul local poate fi suficient.
2. 3.2. Tratamentul medicamentos:
  
  Local_
  - ► Antibiotice: Nistatin, Amphotericin B, Pimafucin
  - ► Fenosept
  - ► Derivaţi azolici: Clotrimazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluoconazol Econazol, Isoconazol, Bifonazol, fenticonazol etc.
  - ► Alte antifungice: 5-Fluorocitozina , Terbinafina şi Natamicina
  Derivaţi azolici utilizaţi în micozele sistemice: Fluoconazol şi Itraconazol
3. 3.3. Tratamentul ambulator se pretează pentru toate formele de candidoză simplă.
4. 3.4. Tratamentul în spital se face pentru cazurile cronice, cazurile complicate, cazurile asociate unor afecţiuni grave, cazurile de candidoză sistemică
5. 3.5. Dispensarizarea:

► Depistarea infecţiilor micotice
► Supraveghrea bolilor asociate infecţiei micotice
► Profilaxia infecţiei micotice.

Anexa 5

Ghid de diagnostic şi tratamnent pentru carcinomul bazocelular

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Cancerul cutanat a devenit cel mai frecvent cancer la om. Carcinomul bazocelular şi carcinomul spinocelular reprezintă carcinomul epitelial cutanat factorul de risc principal fiind radiaţia ultravioletă, fie naturală/actinică fie artificială.
  
  Carcinomul bazocelular reprezintă forma de carcinom epitelial cutanat cu grad de malignitate foarte redus care se caracterizează prin următoarele:
  - – nodul tumoral sau placă infiltrată sau ulcerată care prezintă la periferie un chenar format din „perle epiteliomatoase”
  - – creştere foarte lentă în timp a tumorii
  - – nu metastazează sau metastazează foarte rar
  - – nu are localizări la nivelul mucoaselor
2. 1.2. Importanta medico-socială
  - – O treime din totalitatea cancerelor sunt cancere cutanate iar 97% dintre acestea sunt cancere nemelanomatoase.
    
    Carcinomul bazocelular:
  - – incidenţa este evaluată la 150/ 100 000 per an în Europa şi are valori mai mari in SUA (300/100 000) şi Australia (1600/100 000). Incidenţa s-a dublat în ultimii 15 ani.
  - – Sunt factori de risc pentru carcinomul bazocelular:
    - o Fototipul deschis la culoare (I, II)
    - o Expunerea la soare
    - o Factor geografic: populaţii care trăiesc la altitudini mai mari, zone apropiate de ecuator)
    - o Expunerea la arsenic, radiaţii ionizante, gudroane
    - o Este mai frecvent la persoane în vârstă, la femei
    - o Activităţi cu expunere la factorii de risc sus-menţionaţi
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale:
  - – papule şi plăci infiltrate eritematoase, cu suprafaţa netedă, lucioasă care cresc lent în dimensiuni; plăcile pot fi delimitate de chenar de papule lucioase (perle epiteliomatoase), noduli, ulceraţii, tumori
  - – localizare: predominant în cele 2/3 superioare ale feţei (80%) dar şi pe trunchi
    
    şi extremităţi.
  - – Leziunile sunt de obicei asimptomatice
  - – Dezvoltare lentă, în ani de zile cu excepţia formelor ulcerate, terebrante
2. 2.2. Explorări diagnostice
  1. 2.2.1. Minimale:
    - – istoric personal şi examinarea tegumentului
    - – biopsie cutanată în scop diagnostic
    - – examinare histopatologică a tumorilor excizate, cu controlul marginilor şi bazei tumorilor
  2. 2.2.2. Optionale:
    - – dermatoscopie pentru formele pigmentare
3. 2.3. Forme clinice şi complicatii:
  
  Forme clinice:
  - • Carcinom bazocelular nodular: tumoră nodulară cu margine perlată, telangiectazii pe suprafaţă
  - • Carcinom bazocelular perlat, perlat-ulcerat, plan cicatricial
  - • Carcinom bazocelular ulcerat: tumoră ulcerată, cu margine perlată; poate invada
    
    şi distruge structurile profunde (forma terebrantă, ulcus rodens)
  - • Carcinom bazocelular pigmentar
  - • Carcinom bazocelular sclerotizant / morfeiform
  - • Carcinom bazocelular chistic: papulă sau nodul moale, translucid, situat adesea periocular
  - • Carcinom bazocelular superficial/ pagetoid
  Complicatii
  - – distrucţia structurilor profunde osoase şi cartilaginoase în cazul formelor ulcerate, terebrante
  - – sângerare, suprainfecţie
3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Principii generale
  
  Obiective terapeutice:
  - • vindecarea prin îndepărtarea completă a tumorii
2. 3.2. Tratament prespitalicesc
  1. 3.2.1. Măsuri generale profilactice:
    - – educarea pacienţilor în sensul cunoaşterii şi evitării factorilor de risc
    - – fotoprotecţie
    - – examen medical periodic al întregului tegument
3. 3.3. Tratament în servicii dermatologice specializate
  
  Alegerea metodei de tratament este în funcţie de mărimea, localizarea şi tipul tumorii.
  - • tratament chirurgical: excizia tumorii cu o margine de siguranţă oncologică
    - – Este necesar control histologic al tumorilor excizate, al marginilor şi bazei tumorii.
    - – variantă: chirurgia micrografică Mohs
  - • electrocauterizare, inclusiv cu aparat de radiofrecvenţă
  - • în formele de carcinom bazocelular superficial se recomandă
  - – crioterapie cu azot lichid: profundă, a întregii tumori
  - – terapie fotodinamică cu derivaţi porfirinici şi sub eventuală anestezie locală
    - • fotocoagulare Laser
  Când tratamentul chirurgical nu este posibil se pot alege alte forme de terapie:
  - • tratament cu radiaţii ionizante când nu este posibil tratamentul chirurgical
  - • terapia fotodinamică cu derivaţi porfirinici
  - • injecţii intratumorale cu agenţi biologici (interferon)
  - • tratament cu Imiquimod rezervat formelor cu leziuni multiple şi superficiale
  - • chimioterapie topică
  - • tratament cu retinoizi sistemici (neotigason) la pacienţii cu sindrom nevoid bazocelular, xeroderma pigmetosum
4. 3.4. Dispensarizare

În serviciul de specialitate:

– cazurile tratate care sunt supuse controlului oncologic după tratament, la 3,6,12 luni, în funcţie de evoluţia cazului.

Medicul de familie:
– Depistează cazurile noi: control periodic, anual al întregului tegument pentru a constata apariţia eventualelor tumori cutanate
– Depistează recidivele:control al pacienţilor cu carcinoame tratate; aplică indicaţiile medicului specialist dermatolog din scrisoarea medicală
– Educarea pacienţilor pentru profilaxia carcinoamelor de piele: evitarea expunerii la soare, la surse artificiale de UV, fotoprotecţie
– Trimite cazurile nou-depistate sau cu recidivă către medicul dermatolog

Anexa 6

DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul/Subsemnata…………….…………………………………………. menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicatiile date.

Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor.

Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr.

….……………………………………………………………………………………………….

Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE)

NUME ………………………………………………PRENUME……………………………………

Semnătura:

Data: _ _ / _ _ / _ _ _ _

COMISIA CNAS PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI

Anexa 7

CONSIMŢĂMÂNT PACIENT

Copilul ,

CNP copil:

Subsemnaţii ,

CNP :

(se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)

Domiciliaţi în str…………………………………………., nr. …, bl. …, sc. …, et. ….., ap. ,

sector.….., localitatea.………………………., judeţul.……………………., telefon… ,

în calitate de reprezentant legal al copilului ,

diagnosticat cu …………………………………………………………………………………………………………………….

sunt de acord să urmeze tratamentul cu …………………………………………………………………………………….

Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice.

Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice

şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.

Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.

Medicul specialist care a recomandat tratamentul:

………………………………………………………………………………………………………… Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului

…………………………………………………………………………………………………………

Data Semnătura pacientului / părinţilor sau aparţinătorilor

Anexa 8

Ghid de diagnostic şi tratament pentru dermatita atopică

Cuprins

1. Introducere
2. Dermatita atopică – definiţie
3. Dermatita atopică – etape clinice
4. Dermatita atopică – diagnostic
5. Dermatita atopică – tratament
6. Algoritm terapeutic
7. Bibliografie

1. Introducere
- ■ ultimele decade au înregistrat o prevalenţă în continuă creştere pentru dermatita atopică (DA) [1]
- ■ în Europa de Vest 20% din copii dezvoltă DA, dintre care 15% au afectare severă [2]
- ■ prezenţa DA creşte riscul de a dezvolta astm bronşic [3]
- ■ DA afectează sever calitatea vieţii, impactul fiind mai sever decât cel determinat de prezenţa psoriazisului şi egal cu cel determinat de instalarea diabetului zaharat
[4].
2. Dermatita atopică – definitie
- ■ DA este o afecţiune cutanată inflamatorie, pruriginoasă, cronică ce apare la persoane cu teren atopic. Se manifestă prin papule intens pruriginoase cu evoluţie spre
lichenificare. Pacienţii cu DA pot asocia şi alte manifestări de atopie (rinită alergică, astm bronşic) [5], [6].
3. Dermatita atopică – etape clinice [5], [7]
- ■ DA infantilă (leziuni la nivelul feţei şi pe zonele convexe, frecvent leziuni infectate)
- ■ DA la copil (leziuni flexurale, frecvent leziuni lichenificate)
- ■ DA la adult (leziuni simetrice: pliuri, mâini, perimamelonar; leziuni lichenificate)
4. Dermatita atopică – diagnostic
- ■ criteriile Grupului britanic de studiu al dermatitei atopice – diagnosticul este pozitiv în prezenţa criteriului major acompaniat de 3 criterii minore [5], [8], [9], [10].
  1. A) criteriu major
    1. (1) afecţiune cutanată pruriginoasă
  2. B) criterii minore
    1. (1) debut sub vârsta de 2 ani (nu se aplică la copii a căror vârstă este sub 4 ani)
    2. (2) istoric de leziuni flexurale (inclusiv obrajii la copii a căror vârstă este sub 10 ani)
    3. (3) istoric de xeroză cutanată generalizată
    4. (4) antecedente personale ce cuprind alte boli atopice (sau antecedente heredocolaterale de boală atopică la rudele de gradul 1 la copiii sub 4 ani)
    5. (5) dermatită flexurală manifestă (sau a obrajilor/frunţii şi a porţiunii distale a membrelor la copiii sub 4 ani)
- ■ criteriile Hanifin şi Rajka s-au dovedit dificil de aplicat în practică iar unele criterii de diagnostic au fost identificate drept nespecifice (ex. eczema mamelonului, cheilită,
  
  keratoconus, cataractă subcapsulară anterioară) [11]
- ■ investigaţiile paraclinice sunt uneori necesare pentru sprijinirea/completarea diagnosticului de DA [7]
- ■ biopsie cutanată (examen histopatologic)
- ■ hemogramă (numărătoare eozinofile)
- ■ confirmarea terenului atopic (IgE seric total crescut, Ig E specifice cu teste RAST)
- ■ examen bacteriologic (examen direct secreţie, cultură, antibiogramă)
- ■ examen micologic (examen direct, cultură)
- ■ testarea sensibilităţii la pneumalergeni ( 70% din pacienţi prezintă sensibilitate la praful de casă)
- ■ testarea sensibilităţii la alergeni alimentari – prick test (pozitiv, papulă cu diametru minim de 2 mm, sau eritem cu diametru minim de 3 mm)
- ■ teste de provocare (alergeni ingeraţi sau aplicaţi la nivelul mucoasei nazale)
5. Dermatita atopică – tratament [6], [12], [13]
1. 5.1. Măsuri generale
  - ■ depistare şi excludere factori declanşatori
    - ■ copil: alergeni alimentari, infecţii, alergeni casnici
    - ■ adult: alergeni/iritanţi de contact, infecţii, alergeni casnici, stress
  - ■ umidifiere aer
  - ■ dietă (supliment de acizi graşi esenţiali)
  - ■ îmbrăcăminte din fibre naturale (bumbac, mătase)
  - ■ igienă adecvată
  - ■ psiho-terapie
2. 5.2. Tratament de fond
  - ■ tratament local
    - ■ tratament de atac (7 zile)
      - ■ DA infantilă: dermatocorticoid nefluorurat clasa III, formă farmaceutică cremă
      - ■ DA la copil: dermatocorticoid nefluorurat clasa III, formă farmaceutică cremă
      - ■ DA la adult: dermatocorticoid clasa III, formă farmaceutică cremă/unguent
    - ■ tratament de întreţinere (până la remiterea episodului)
      - ■ dermatocorticoid nefluorurat, formă farmaceutică cremă/unguent
      - ■ topic inhibitor de calcineurină
      - ■ emolient / hidratant
  - ■ tratament local iniţiat de medicul dermatolog pentru cazuri selectate: tacrolimus, pimecrolimus
  - ■ antihistaminic anti H1
  - ■ tratament adaptat lezional
    - ■ leziuni suprainfectate: antibiotice topice (acid fusidic, gentamicina, mupirocin, retapamulin etc.) sau sistemice
    - ■ erupţie diseminată / dermatită atopică formă moderată
      - – terapie locală
        
        – asociaţii dermatocorticoizi-antibiotic maxim 2 saptamani
        
        – dermocorticoid nefluorurat clasa III, cremă timp de 7-14 zile, aplicat zilnic, apoi discontinu, înlocuit apoi cu clasa I sau dermatocorticoizi de noua generatie
        
        – pimecrolimus cremă, tacrolimus unguent
        
        – emoliente – tratament de întreţinere
      - – terapie sistemică
        
        – antibiotic sistemic antistafilococic 3-7 zile
        
        – antihistaminice anti H1 generaţie II sau generaţie I în funcţie de caz
    - ■ cazuri severe-refractare la tratament (neremise după 6 săptămâni de terapie) suplimentar faţă de cele anterioare (tratament intraspitalicesc):
      - – dermatocorticoid clasa IV
      - – corticoterapie sistemică
      - – ciclosporină
      - – UVA, UVB bandă îngustă
      - – micofenolat mofetil
      - – metotrexat
    - ■ tratamentul pro-activ de întreţinere a dermatitei atopice cu tacrolimus [15], [16],
      
      [17] cazuri moderate şi severe pentru prevenirea apariţiei recurenţelor şi pentru
      
      prelungirea intervalului de timp între două recurenţe va fi recomandat pacienţilor la care apariţia episoadelor de exacerbare se înregistrează cu o frecvenţă crescută (de 4 ori sau mai mult pe an). La pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste se recomandă utilizarea de tacrolimus unguent 0.1% [18], iar la copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani şi peste se recomandă utilizarea de tacrolimus unguent 0.03% [19]. Evaluarea stării de sănătate se efectuează după 12 luni.
3. 5.3. Criterii de internare şi dirijare
  - – cazurile nou depistate pentru explorări iniţiale şi instituirea programului terapeutic
  - – cazurile severe şi refractare la tratament
  - – cazurile complicate
4. 5.4. Dispensarizare
  - – depistarea cazurilor noi şi dirijarea spre medicul specialist dermatolog pentru confirmarea diagnosticului şi stabilirea programului terapeutic
  - – depistarea recidivelor
  - – tratament ambulator complex in colaborare cu medicul pediatru (pentru copii), eventual cu un psiholog
  - – măsuri pentru reinserţia socio-profesională
  - – monitorizarea tratamentului şi al efectelor adverse
  tratament de atac

măsuri generale

dermatită atopică

formă recalcitrantă

tratament de întreţinere

remisiune

6. Algoritm terapeutic

centre universitare de referinţă

remisiune

formă recalcitrantă

terapie pro-activă, fototerapie, dermatocorticoid clasa IV, corticoterapie sistemică, micofenolat mofetil, ciclosporină, metotrexat

– exclusiv medic specialist dermato-venerolog

7. Bibliografie

[1] Hanifin JM. Epidemiology of Atopic Dermatitis. Immunol Allergy Clin NA 2002; 22: 1-24
[2] European Dermatology Forum. White Book – Dermatology in Europe. Editor Peter Fritsch. Innsbruck, 2000.
[3] Brinkman L, Raaijmakers JA et al. Bronchical ans skin reactivity in asthmatic patients with and without atopic dermatitis. Eur Respir J 1997; 10: 1033-40
[4] Su JC, Kemp AS et al. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch Dis Child 1997; 76:159-62
[5] Forsea D et al. Compendiu de dermatologie şi venerologie. Editura tehnică, Bucureşti 1996.
[6] Ellis C, Luger T et al. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003; 148 (Suppl. 63): 3-10.
[7] Champion RH, Burton JL et al. Textbook of dermatology. 6 Ed, Blackwell Science.
[8] Williams HC, Burney PG, Hay RJ et al. The UK working party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994; 131: 383-96.
[9] Williams HC, Burney PG, Strachan D, Hay RJ. The UK working party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. II. Observer variation of clinical diagnosis and signs of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994; 131: 397-405.
[10] Williams HC, Burney PG, Pembroke AC, Hay RJ. The UK working party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. III. Independent hospital validation. Br J Dermatol 1994; 131: 406-16.
[11] Nagaraja KAM, Dhar S et al. Frequency and significance of minor clinical features in various age-related subgrups of of atopic dermatitis in children, Pediatr Dermatol 13: 10- 13, 1996.
[12] Cerio R. Therapy of atopic dermatitis. JEADV 8 (Suppl. 1) (1997) S6-S10.
[13] ***. Consensul Naţional de Utilizare a Dermatocorticoizilor. Dermato-venerologie, 1997; LXIV (1): 5b.
[14] Vinereanu D. Ghiduri de practică medicală: metodologie de elaborare, Infomedica, Bucureşti, 2000.
[15] Leung DYM, Boguniewicz M, Howell MD et al. New insights into atopic dermatitis. The J Clin Invest 2004; 113; 5: 651-657.
[16] Cork MJ. The importance of skin barrier function. Journal of Dermatological Treatment 1997; 7-13.
[17] Wollenberg A, Bieber T. Proactive therapy of atopic dermatitis – an emerging concept. Allergy 2009; 64: 276-278.
[18] Wollenberg A, Reitamo S, Girolomoni G, Ruzicka T et al. Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy 2008; 63: 742-750.
[19] Thaci D, Reitamo S, Ruzicka T et al. Proactive disease management with 0.03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008; 159: 1348-1356.

Anexa 9

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU DERMATITA

HERPETIFORMĂ (DH)
1. 1. Introducere
  1. 1.1. Definitie
    
    Boală autoimună caracterizată :
    
    clinic prin erupţie veziculoasă şi pruriginoasă depozite granulare de IgA în dermul papilar asociere frecventă cu enteropatia glutenică determinism genetic
    
    – Asocieri cu alte afecţiuni autoimune:
    
    boli endocrine: afecţiuni tiroidiene, DZ insulino-dependent, boala Addison
    
    colagenoze: sindrom Sjögren, lupus eritematos sistemic boli cutanate: vitiligo, alopecia areata
  2. 1.2. Importantă medico-socială
    
    prevalenţa : 39 – 66 la 100 000 de locuitori
    
    debut la vârsta productivităţii maxime ( 40-50 de ani ) predispoziţie genetică : 4,5-6,5 % din pacienţii cu DH au rude de
    
    grad I cu DH şi
    
    un procent mai mare cu enteropatie glutenică.
2. 2. Criterii de diagnostic
  1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale
    
    erupţii polimorfe de vezicule, papule, eroziuni, cruste situate frecvent pe suprafeţele
    
    extensorii ale marilor articulaţii, scalp, faţă sau trunchi. Frecvent grupare herpetiformă
    
    a leziunilor.
    
    rar – eroziuni orale prurit intens
    
    enteropatia glutenică: diaree cronică, scădere ponderală ( rar manifestă clinic, mai frecvent ocultă )
  2. 2.2. Explorări diagnostice
    1. 2.2.1 Minimale
      
      citodiagnostic Tzanck: absenţa celulelor acantolitice, frecvente neutrofile
      
      examen histopatologic: microabcese papilare cu neutrofile, bulă subepidermică
      
      imunofluorescenţa directă: depozite granulare cu IgA în papilele dermice
      
      2.2.2. Optionale
      
      endoscopie cu biopsie jejunală : atrofia vilozităţilor intestinale ELISA: anticorpi serici pentru transglutaminaza epidermică
      
      ( Ac- antiendomisium ),
      
      anticorpi anti-gliadină, şi anti-reticulină
      
      investigaţii suplimentare în cazul suspiciunii unei malignităţi sau alte boli interne asociate
  3. 2.3. Prognostic
    
    Risc crescut de a dezvolta un limfom, în special la pacienţii care nu respectă
    
    regimul fără gluten.
3. 3. Atitudine terapeutică
  1. 3.1. Principii generale
    
    Este necesară internarea iniţială în spital pentru investigaţii, confirmarea diagnosticului şi
    
    evaluarea completă a bolii şi a asocierilor morbide posibile, iniţierea tratamentului.
    
    Ulterior boala poate fi urmărită şi în regim de internare de zi sau ambulator
    
    Obiective terapeutice: Remisiune completă Prevenirea recidivelor
    
    Evitarea efectelor secundare ale terapiei
    
    Regim fără gluten
    - – are un efect tardiv asupra erupţiei, după luni sau ani de regim
    - – permite reducerea dozelor de sulfone sau chiar renunţarea la medicaţie
      
      Sulfone : Disulone sau Dapsona – 200 mg/zi – 50 mg/zi
    - – Contraindicaţii: deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza
    - – Monitorizare: dozare iniţială de G-6-PDH, hemoleucograma – săptămânal în prima lună, apoi la 2 săptămâni în următoarele 2 luni, ulterior la 3 luni.
    Sulfapiridina – 1 – 1,5 g/zi – la pacienţii care nu tolerează dapsona sau disulone
  2. 3.2. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

Dirijarea spre medicul dermatolog a cazurilor cu suspiciune clinică de DH

Monitorizarea tratamentului ambulatoriu, a reacţiilor adverse ale tratamentului şi supravegherea regimului fără gluten

Măsuri pentru (re)încadrarea bolnavului în profesie, familie şi societate.

Anexa 10

Ghid privind administrarea dermatocorticoizilor

Cuprins

1. Introducere
2. Clasificarea dermatocorticoizilor
3. Dermatocorticoizi cu potenţă scăzută (clasa I)
4. Dermatocorticoizi cu potenţă medie (clasa II)
5. Dermatocorticoizi cu potenţă mare (clasa III)
6. Dermatocorticoizi superpotenţi (clasa IV)
7. Selecţia dermatocorticoidului
8. Bibliografie

1. Introducere
- ■ dermatocorticoizii reprezintă cea mai utilizată clasă de medicamente în dermatologie fiind indicaţi în majoritatea dermatozelor inflamatorii acute, subacute sau cronice.
- ■ dermatocorticoizii sunt glucocorticoizi formulaţi farmacologic pentru administrare topică. Au în comun structura cortizolului. Anumite modificări structurale aduse moleculei de cortizol
  
  determină apariţia unui efect terapeutic antiinflamator.
- ■ testul de vasoconstricţie permite clasificarea dermatocorticoizilor în funcţie de potenţă [1]
- ■ dezvoltarea industriei farmaceutice a condus la apariţia a numeroase preparate cortizonice de uz topic, diferite atât ca potenţă (patru clase de potenţă) cât şi ca formă de
  
  prezentare (soluţie, cremă, unguent). Accesibilitatea nelimitată de prescripţia dermatologică şi efectele imediate spectaculoase au determinat utilizarea abuzivă, nejudicioasă, mai ales a dermatocorticoizilor superpotenţi. Pe termen lung consecinţele acestei abordări terapeutice s-au dovedit defavorabile prin reacţiile adverse locale şi/sau sistemice ale topicelor cortizonice (ex. atrofie, telangiectazii).
- ■ diversitatea dermatocorticoizilor comercializaţi la ora actuală precum şi riscurile majore pe care le implică folosirea lor neadecvată fac necesară stabilirea unor principii generale
  
  de utilizare a acestei clase de medicamente.
- ■ prezentul ghid are la bază „Consensul naţional privind utilizarea dermatocorticoizilor” elaborat de liderii de opinie ai dermatologiei româneşti [2]
2. Clasificarea dermatocorticoizilor (după Societatea Română de Dermatologie)
- ■ clasa I – dermatocorticoizi cu potenţă scăzută
  - ■ hidrocortizon acetat
- ■ clasa II – dermatocorticoizi cu potenţă medie
  - ■ flumetazon pivalat
  - ■ fluocortolon caproat
  - ■ triamcinolon acetonid
- ■ clasa III – dermatocorticoizi cu potenţă mare
  - ■ fluocinolon acetonid
  - ■ halometazon monohidrat
  - ■ budesonid
  - ■ betametazon dipropionat
  - ■ hidrocortizon butirat
  - ■ fluticazon propionat
  - ■ metilprednisolon aceponat
  - ■ mometazon furoat
- ■ clasa IV – dermatocorticoizi superpotenţi
  - ■ clobetazol propionat
3. Dermatocorticoizi cu potentă scăzută (clasa I)
- ■ indicaţi în tratamentul afectărilor cutanate cu componentă inflamatorie discretă, pentru aplicaţii pe zone extrem de sensibile sau pe suprafeţe corporale întinse.
- ■ reacţiile adverse sunt minore dar şi efectul lor terapeutic este modest.
4. Dermatocorticoizi cu potentă medie (clasa II)
- ■ sunt reprezentaţi în principal de substanţe cu moleculă fluorurată.
- ■ diferenţa de potenţă semnificativă între topicele cortizonice de clasă III şi II le face pe acestea din urmă inferioare din punct de vedere al eficacităţii terapeutice, în condiţiile în care
  
  prezenţa atomilor de fluor determină frecvent reacţii adverse locale ireversibile [3],[4].
5. Dermatocorticoizi cu potentă mare (clasa III)
- ■ reprezintă indicaţia de elecţie în tratamentul majorităţii dermatozelor inflamatorii.
- ■ pot fi utilizaţi în monoterapie, chiar de la debutul tratamentului sau în continuarea aplicaţiilor de dermatocorticoizi superpotenţi.
- ■ este recomandată folosirea preparatelor de clasă III fără moleculă fluorurată (mometazon furoat, metilprednisolon aceponat, hidrocortizon butirat) care prezintă reacţii adverse
  
  minime.
- ■ raportul eficienţă / reacţii adverse este maxim în cazul dermatocorticoizilor de nouă generaţie (mometazon furoat , fluticazon propionat, metilprednisolon aceponat)
6. Dermatocorticoizi superpotenti (clasa IV)
- ■ se administrează de către medicul de specialitate dermato-venerologie în tratamentul dermatozelor severe doar pe perioade foarte scurte de timp (maxim 10 zile, pe suprafeţe
  
  corporale relativ reduse şi în special pentru zonele recalcitrante la terapie).
- ■ după amorsarea efectelor inflamatorii iniţiale este recomandabilă folosirea dermatocorticoizilor nefluoruraţi de potenţă III sau I pentru evitarea apariţiei reacţiilor
  
  adverse.
- ■ utilizarea îndelungată, pe suprafeţe corporale întinse a dermatocorticoizilor superpotenţi determină efecte secundare negative importante, atât sistemice (secundare absorbţiei
  
  transcutanate: supresia glandelor suprarenale, depresia imunitară, afectarea oculară, încetinirea creşterii şi favorizarea infecţiilor secundare), cât şi cutanate (atrofie, vergeturi, telangiectazii, acnee, foliculite). Acestea din urmă, adesea ireversibile, sunt din ce în ce mai des întâlnite, deoarece pacienţii nu sunt corect informaţi sau achiziţionează preparatele fără prescripţie medicală.
- ■ pacienţii trebuie să fie corect informaţi despre riscurile aplicării abuzive ale acestor medicamente.
7. Selectia dermatocorticoidului
- ■ alegerea vehiculului
  - ■ unguentul – eficacitate mare, se administrează pentru tratamentul leziunilor cronice (hiperkeratozice, lichenificate, fisurate). Greu acceptat cosmetic.
  - ■ crema – se administrează pentru tratamentul leziunilor subacute şi acute. Este acceptată cosmetic. Are în compoziţie conservanţi posibil sensibilizanţi.
  - ■ loţiunea, spray-ul, gelul – acceptabilitate cosmetică maximă, indicate pentru tratamentul leziunilor acute şi al zonelor păroase. Conţin alcool sau propilen glicol
    
    care pot determina senzaţie de arsură la aplicare.
- ■ tipul leziunii
  - ■ leziuni acute, tegumente subţiri – se preferă dermatocorticoizi nefluoruraţi clasa (III)
  - ■ leziuni cronice, tegumente groase – se preferă dermatocorticoizi clasa III eventual IV
- ■ tegumentele sensibile (faţă, pliuri) necesită administrarea de dermatocorticoizi cu profil de siguranţă ridicat (clasa III nefluoruraţi)
8. Administrarea dermatocorticoidului
- ■ dermatocorticoidul se administrează topic singur şi nu în combinaţie cu un alt preparat cortizonic (pe o reţetă nu se pot afla 2 preparate cortizonice de clasă III fără moleculă
  
  fluorurată)
- ■ cantitatea de dermatocorticoid administreată este în conformitate cu sistemul „unităţii falangiene”) – Anexă
- ■ suprafaţa maximă pe care poate fi administrat dermatocorticoidul este de 30%.
9. Bibliografie

[1] McKenzie AW, Stoughton RB. Method for comparing percutaneous absorption of steroids.

Arch Dermatol 1962; 86 : 608 – 610
[2] ***. Consensul Naţional de Utilizare a Dermatocorticoizilor. Dermato-venerologie, 1997;

LXIV (1): 5b
[3] Hein R, Bosserhoff A, Wach F et al. Effect of a newly synthesized glucocorticosteroid – mometasone furoate: on human keratinocytes and fibroblasts in vitro [abstract]. In: International Meeting Skin Therapy Update 94: 1994: 256
[4] Koivukangas V, Karvonen J, Risteli J et al. Topical mometasone furoate and betamethasone-17-valerate decrease collagen synthesis to a similar extent in human skin in vivo. Br J Dermatol 1995 Jan; 132: 66-8

Anexa 10.1

Sistemul unităţii falangiene

O unitate falangiană echivalează cu aproximativ 2,5 cm sau 0,5 g de preparat topic (cremă sau unguent). Pentru tratamentul corect se recomandă următoarele cantităţi, suficiente pentru acoperirea diferitelor regiuni ale corpului

regiunea 3–6 luni 1–2 ani 3–5 ani 6–10 ani adult

faţă şi gât	1 FTU	1,5 FTU	1,5 FTU	2 FTU	2,5 FTU
torace anterior	1 FTU	2 FTU	3 FTU	3,5 FTU	7 FTU
torace posterior (+fese)	1,5 FTU	3 FTU	3,5 FTU	5 FTU	7 FTU
membru superior	1 FTU	1,5 FTU	2 FTU	2,5 FTU	3 FTU
– mână					1 FTU
membru inferior	1,5 FTU	2 FTU	3 FTU	4,5 FTU	6 FTU
– picior					2 FTU

N.B. Cantitatea maximă de dermatocorticoizi administrată corect – 30% din suprafaţa corporală – este de 2 tuburi de medicament săptămânal.

Anexa 11

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU DERMATOFIŢII

1. Introducere
1. 1.1. Definiţie
  
  Dermatofiţiile sunt dermatomicoze produse de un grup de fungi paraziţi, caracterizat prin Keratinofilie ce afectează omul şi animalele care pot produce leziuni inflamatorii cu aspect clinic variat putând fi superficiale sau profunde cu posibilă afectare a anexelor cutanate.
2. 1.2. Importanţa medico-socială
  
  Epidermofiţiile se întâlnesc în 15-30% din populaţia adultă, în special cea urbană, iar în unele colectivităţi sportive sau în internate afectează până la 50% din persoane.
  
  Factori favorizanţi: ciorapii şi lenjeria sintetică, încălţămintea sintetică şi de cauciuc, utilizarea detergenţilor şi nu a săpunului, viaţa în colectivităţi, cămine, etc.
  
  Ultimele studii scot în evidenţă tendinţa scăderii masive a pilomicozelor şi creşterea însemnată a micozelor determinate de T. rubrum (aproximativ 45% din totalul micozelor).
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esenţiale vor fi abordate ulterior la forme clinice.
2. 2.2. Explorări diagnostice:
  1. 2.2.1. – minimale: examenul direct a produsului patologic (scuame, fir de păr, raclaj unghial)
  2. 2.2.2. – opţionale:
    -  Însămânţare pe medii de cultură selective (ex. mediu
      
      Sabouraud)
    -  IDR cu extracte de cultură de ciuperci
    -  Antibiograma anitfungică
    -  Examinare lampa Wood
3. 2.3. Forme clinice (şi complicaţii)
  1. a) Tinea cruris: prurit inghino-genital, zonă congestivă şi/sau madidantă cu un chenar de vezicule sau scuamo-curste la periferie.
  2. b) Tinea pedis: prurit de intensitate mare interdigitoplantar, macerare albă, fisurare şi veziculaţia spaţiilor interdigitale (mai ales IV), descuamaţie lamelară, vezicule dishidrotice.
  3. c) Tinea faciei: plăci circinate, cu margini elevate, leziuni eritemato- scuamoase sau leziuni papuloase, prurit prezent
  4. d) Tinea manuum: formă hiperkeratozică sau formă veziculoasă exudativă de obicei unilaterală
  5. e) Pilomicozele sunt localizate la nivelul scalpului şi a bărbii,
  6. f) Tinea capitis : afectează regiunea scalpului şi are următoarele variante clinico-etiologice:
    - ■ Microsporia: apare la copii şcolari şi produce mici epidemii în colectivităţi, fiind foarte contagioasă. Clinic: plăci mari
      
      scuamoase la nivelul scalpului cu fire de păr rupte egal la 3-4mm de la emergenţă, cu aspect îngroşat de un depozit pulverulent în manşon, evidenţiearea dermatofitului la examenul firului de păr tip ectotrix, la lampa Wood apare fluorescenţă verzuie:
    - ■ Tricofiţia forma uscată: plăci scuamoase în pielea păroasă a scalpului de talie mică, numeroase cu fire de păr rupte la
      
      diferite nivele: parazitate endotrix
    - ■ Tricofiţia forma profundă inflamatorie: leziuni papulo- nodulare pustuloase, intens inflamatorii, grupate sau
      
      confluente tumoral în pielea scalpului, la copii (Kerion Celsi) sau pielea bărbii la adult (Sicozis); epilarea este lejeră; examen micotic – parazitare ectotrix.
    - ■ Favusul: alopecie atrofo-cicatricială progresivă, excentrică, cu alterarea elasticităţii şi luciului firului de păr, apariţia
      
      godeului favic, decelarea parazitului prin examen micologic endotrix cu aspect de băţ de bambus
    - ■ Tinea unguium: deformare şi friabilitate unghială, îngălbenirea unui sector din lama unghială, detaşarea
  lamei unghiale de patul unghial.
  
  Complicaţii: pot apărea complicaţii infecţioase – piodermită stafilococică sau erizipel în cazul micozelor plantare sau chiar şi altă localizare. Eczematizarea este destul de frecventă. Limfangită cu adenopatie locoregională în cazul pilomicozelor inflamatorii.
3. Atitudine terapeutică.
1. 3.1. Principii generale:
  - ■ Pentru formele de micoză superficială – tratament concomitent cu evitarea factorilor favorizanţi şi a
    
    autocontagiunii sau a contagiunii în familie şi colectivitate.
  - ■ Pentru pilomicoze – izolarea cazurilor cu anchetă epidemiologică şi controlul copiilor din colectivităţi,
    
    spitalizarea celor bolnavi, dezinfecţia obiectelor cu care a venit în contact bolnavul;
  - ■ Pentru micozele zoofilice se va efectua controlul veterinar al animalelor din anturajul bolnavului.
2. 3.2. Tratamentul ambulator se pretează la toate formele de micoză superficială.
  1. 3.2.1.
    - ► Educaţia pacientului
    - ► Protecţia persoanelor din anturajul bolnavului
    - ► Supravegherea tratamentului
  2. 3.2.2. Tratamentul medicamentos:
    - ► Produşi topici :derivaţi imidazolici (clotirmazol, miconazol, econazol, ketoconazol, bifonazol, fenticonazol etc.), terbinafină,
      
      ciclopiroxolamina
    - ► produşi de uz general : terbinafină, itraconazol, fluconazol
      
      Tratamentul dermatofiţiilor se poate face numai topic şi/sau sistemic în funcţie de:
      - ■ Localizarea la nivelul unghiilor şi părului necesită şi tratament sistemic
      - ■ Micozele inflamatorii necesită tratament sistemic
      - ■ Leziunile localizate extinse necesită şi tratament local şi sistemic
    Tratamentul antimicotic topic se aplică 1-8 săptămâni.
    
    În cazul pilomicozelor inflamatorii se indică şi epilarea mecanică. Onicomicozele pot fi tratate:
    1. a) sistemic 4-12 luni
    2. b) chirurgical plus tratament antimicotic sistemic (itraconazol, fluconazol, terbinafina)
    3. c) local: avulsie chimică plus tratament antimicotic local şi sistemic
3. 3.3. Criterii de internare:
  - ✓ Micozele superficiale extinse şi complicate cu infecţia bacteriană (erizipel) şi eczemă
  - ✓ Micozele profunde
  - ✓ Pilomicozele uscate şi inflamatorii.
4. 3.4. Tratamentul spitalicesc – conform formei clinice şi complicaţiilor
  
  coexistente.
5. 3.5. Dispensarizarea:

✓ Supravegherea tratamentului până la vindecare
✓ Prevenirea recidivelor
✓ Controlul colectivităţilor (anchetă, depistare, tratament)
✓ Control al mediului profesional favorizant.

DERMATOMIOZITA

Anexa 12

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Dermatomiozita este o boala autoimuna in care exista afectare cutanata si musculara.
  
  Clasificarea BOHAN
  1. 1. Polimiozita
  2. 2. Dermatomiozita
  3. 3. Polimiozita sau dermatomiozita paraneoplazica
  4. 4. Dermatomiozita copilului
  5. 5. Polimiozita sau dermatomiozita asociata cu o alta colagenoza
2. 1.2. Importanta medico-sociala
  - – afectarea cutanata apare la 30-40 % dintre adulti si respectiv 95 % dintre copii cu dermatomiozita
  - – frecventa 5,5 cazuri la 1 milion
  - – raportul femei : barbati este de 2 : 1
  - – frecventa maxima de aparitie intre 50-60 de ani
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome si semne clinice esentiale
  - – eritem violaceu periorbital, asociat sau nu de edem
  - – papulele Gottron – pe fata dorso-laterala a articulatiilor mai ales metacarpo- falangiene, interfalangiene
  - – scaderea fortei musculare simetric la musculatura proximala, centurile scapulo-humerale şi coxo-femurale
2. 2.2. Explorari diagnostice
  - – dozarea enzimelor musculare (creatin kinaza, aldolaza serica, transaminazele ASAT, ALAT, lactic dehidrogenaza), creatinurie
  - – teste inflamatorii
  - – electromiograma
  - – biopsie musculara
  - – creatinurie
  - – anticorpii antinucleari, anti-Jo
3. Atitudine terapeutica
1. 3.1. Principii generale
  
  Obiective terapeutice
  - – ameliorarea fortei musculare
  - – ameliorarea manifestarilor cutanate
  - – normalizarea nivelului seric al enzimelor musculare
2. 3.2. Tratament
  1. 3.2.1. Masuri generale
    - – evitarea expunerii la soare
    - – utilizarea de fotoprotectoare
    - – repaus
  2. 3.2.2. Tratament medicamentos TOPIC
    - – corticosteroizi topici (clasa I-III) dacă sunt prezente leziuni cutanate
      
      SISTEMIC
    - – corticosteroizi
      - – de electie
      - – administrarea precoce imbunatateste prognosticul
      - – prednison (prednisolon) la adult 1-1,5 mg/kgc/zi ; la copil 1-2 mg/kgc/zi – dupa ameliorarea simptomatologiei doza se reduce progresiv
      - – tratamentul se mentine 12 luni pentru prevenirea recidivelor
      - – in formele acute – terapie puls cu metilprednisolon intravenos
    - – imunosupresive
      - – in caz de esec al corticoterapiei sistemice (nu apare raspuns terapeutic la glucocorticoizi, dozele de glucocorticoizi sunt prea mari, efecte secundare importante)
        
         azathioprina 1-2 mg/kgc/zi,
        
         ciclofosfamida 1-2 mg/kgc/zi,
        
         methotrexat 10-25 mg/sapt,
        
         clorambucil 2-6 mg/zi,
        
         ciclosporina 5 mg/kgc/zi
3. 3.3. Criterii de internare
  
  NOTA: Internarea este obligatorie
  - – internarea este necesara :
    - – la debut pentru stabilirea diagnosticului
    - – in terapia de atac
    - – in cazul aparitiei efectelor secundare ale terapiei
    - – pentru monitorizarea tratamentului si a efectelor adverse
4. 3.4. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

 depistarea cazurilor noi si dirijarea pentru internare
 supraveghere terapeutică

Anexa 13

GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU ERITEMUL NODOS
1. 1. Introducere
  1. 1.1. Definitie
    
    Eritemul nodos este o paniculita septală caracterizată prin:
    -  etiologie multiplă
    -  eruptie nodulara eritematoasa cu evolutie de tip contuziform
    -  vindecare fară cicatrici, fară atrofie
    Notă: etiologia eritemului nodos- infecţii – bacteriene-streptococ,Yersinia,Salmonella,
    
    – virale- HVB, HVC
    - – Chlamydia psittaci
      
      -micoze- Trichophyton verrucosum,blastomicoza
    - – specifice- bacil Koch, lepra
    - – sarcoidoza
    - – medicamente – contraceptive orale, sulfonamide
    - – enteropatii- colita ulcerativă
    - – neoplazică- leucemii, limfoame

1.2. Importantă medico-socială
- – afectează toate vârstele, preponderent între 20-45ani
- – preponderent la femei, sex ratio 6:1

2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice
  -  stadiu prodromal – doar în formele de etiologie infecţioasă
    - – febră, frison, maleză
    - – rinoree, disfagie, tuse seacă
    - – diaree, dureri abdominale difuze
  -  perioada de stare – noduli subcutanaţi, rău delimitaţi, eritematoşi, dureroşi
    - – cresc lent pîna la diametre de 4-5cm, progresiv apar
  leziuni noi
  
  superficiali verzui Löfgren
  - – localizaţi iniţial pretibial se exind pe coapse
  - – pot apare şi pe braţe dar sunt mai mici şi mai
  - – din a doua săptămană devin purpurici apoi galben-
  - – asocierea artritei şi manifestări respiratorii = sindrom
    -  vindecarea – în 3-6 săptămani, fară ulcerare, fară atrofie, fară cicatrici
  – hiperpigmentare reziduală
2. 2.2. Explorări diagnostice
  -  teste de inflamaţie: VSH, proteina C reactivă, fibrinogen, hemogramă, a2 globulina
  -  RX toracic: infiltrate tbc, adenopatii hilare bilaterale( sarcoidoză)
  -  Teste imunologice: titru ALSO (streptococ)
  -  teste imunologice: – anticorpi antiYersinia
    - – anticorpi antiChlamidia
    - – anticorpi antiHVC
  -  teste cutanate: IDR la tuberculina
  -  biopsie cutanată – profundă, nu punch-biopsie
    - – paniculită fară vasculită, infiltrat mixt septal
    - – leziunile vechi prezintă infiltrat granulomatos
3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Principii generale
  
  Obiective terapeutice: Remisia completă a leziunilor
  
  Tratamenul etiologic Prevenirea recidivelor
2. 3.2. Masuri generale – repaus
  
  – intreruperea altor medicaţii( contraceptive orale,
  
  sulfonamide)
  
  3.2.2. Tratament medicamentos
  -  Tratament etiologic
  -  Antiinflamatoare nesteroide – Aspirină 2g/zi, sau Indometacin 75mg/zi
  -  Iodură de potasiu – 360-900mg/zi, 3-4 sapt.
  -  Local – dermocorticoizi (clasa III, nefluoruraţi)
  Anexa 14
  
  GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ERITEMUL POLIMORF
  1. 1. Introducere
  1. 1. Definitie : este o boală cutaneo-mucoasă plurietiologică, caracterizată prin erupţii cutanate eritemato-papuloase, uneori şi veziculoase, pe extremităţi în forma minoră şi respectiv erupţii eritemato-papulo-buloase cutanate diseminate şi coafectarea mucoaselor prin eroziuni în forma majoră.
  2. 2. Importantă medico-socială : vârf de incidenţă între 15 – 30 ani; mai frecventă primăvara şi toamna; forma minoră se corelează mai frecvent cu infecţia herpetică, este spontan rezolutivă în 3 – 6 săptămâni, dar de regulă recidivează; forma majoră se corelează mai frecvent cu pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae, cu stare generală gravă şi potenţial letal în circa 5 – 15% din cazuri.
  1. 2. Criterii de diagnostic
    1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale
      - – Forma minoră: papule eritematoase mari ( de 5 – 15 mm diametru ) cu aspect caracteristic „ în cocardă „ dispuse topografic de elecţie pe extremităţi ( mâini, picioare, antebraţe, gambe ) cu senzaţia de prurit, arsură sau parestezii. Variante ale formei minore: papule eritematoase cu vezicule sau bule în centrul lor sau tipul „herpes iris” constând dintr-o bulă în centru, o periferie cu vezicule şi o zonă intermediară eritematoasă sau/şi purpurică; leziunile sunt numeroase şi localizate de asemenea pe extremităţi.
      - – Forma majoră (Sindrom Stevens–Johnson ) : erupţie buloasă generalizată asociată cu papule eritematoase „ în cocardă „ sau grupate în plăci policiclice şi întotdeauna eroziuni sângerânde ce se acoperă cu pseudomembrane pe mucoase fiind afectare în ordinea frecvenţei mucoasa bucală, buzele, genitală, nazală, oculară, perianală, rar faringiană, laringiană, esofagiană.Bolnavii sunt febrili cu stare generală alterată.
    2. 2.2. Explorări diagnostice: sunt în funcţie de etiologia probabilă, care poate fi :
      - – virală (herpes simplex – pentru 50% din cazurile de EP minor -, adenovirusuri, virusuri gripale, coxsackie, hepatitice, etc)
      - – mycoplasma pneumoniae – pentru circa 50% din cazurile de EP major
      - – infecţii streptococice ale căilor aeriene superioare sau enterocolite cu Yersinia
      - – medicamente ( AINS, sulfamide, barbiturice, fenotiazine, anticoncepţionale, etc). Observaţie : postmedicamentos pot să apară atât EP minor cât şi EP major
      - – boli generale : neoplazii, colagenoze, panarterită nodoasă, boala Crohn Minimale: VSH, hemoleucogramă, ex.sumar de urină ( posibilă hematurie ) Observaţie : valori normale – probabilă etiologie postmedicamentoasă; VSH crescută şi leucocitoză – probabilă etiologie bacteriană.
        
        Optime: funcţie de etiologia probabilă, de la Rx pulmonar la screening oncologic.
  2. 3. Forme clinice şi complicatii (unde este cazul)
  1. a) Forma minoră: când se formează veziculo-bule poate apare şi o minimă coafectare prin eroziuni a mucoasei bucale; practic spontan rezolutivă, fără complicaţii;
  2. b) Forma majoră – complicaţii :
  - – pneumonie interstiţială cu mycoplasma în circa 50% din cazuri ( probabil cauza bolii )
  - – conjunctivită catarală sau purulentă ( în 90% din cazuri ), uneori keratite, ulceraţii corneene şi sinechii, leucoame sau cecitate după regresia bolii
  - – tulburări digestive cu diaree şi/sau vărsături, cauzatoare de dezechilibru hidro- electrolitic la copii
  - – renal : hematurie şi rar insuficienţă renală acută prin necroză tubulară
  - – neurologic : meningoencefalită, reacţie meningeală, hemoragii cerebrale cu plegii diverse, poliradiculonevrită
  - – cardiac: sufluri valvulare, modificări nespecifice pe EKG
  - – poliartralgii
4. Atitudine terapeutică
1. 4.1. Principii generale
  
  Obiective terapeutice
  
  Maximale : vindecare
  
  Minimale : reducerea frecvenţei recidivelor
2. 4.2. Tratament ambulator
  1. 4.2.1. Măsuri generale Tratament medicamentos
    
    -topic : dermatocorticoizi (clasa III nefluoruraţi, clasa I)
    
    -general : corticoterapie generală 0,5 – 1 mg/kg corp ( echivalent Predison ) cu sevraj după remisiunea erupţiei cutaneo – mucoase
  2. 4.2.2. Criterii de internare şi dirijare
    
    Formele minore de Eritem polimorf se tratează ambulatoriu după indicaţia medicului specialist Formele majore de Eritem polimorf şi toate situaţiile cu complicaţii se internează de urgenţă sub coordonarea medicului dermatolog.
3. 4.3. Tratamentul în spital
  
  medicaţia etiologică: antibiotice dacă este cazul medicaţia remisivă (patogenetică, modificatoare de boală)
  - – corticoterapia generală 0,5 mg/kg corp echivalent Predison sub protecţie de antibiotice de spectru larg până la remisiunea erupţiei cutaneo-mucoase, re- echilibrare hidro-electrolitică în funcţie de caz
  - – tratamentul specific al complicaţiilor renale, oculare, neurologice; medicaţia simptomatică: antitermice
  medicaţia topică: dermatocorticoizi (clasa III nefluoruraţi, clasa I), badijonări bucale cu soluţii antiseptice (soluţie Castellani, albastru de metilen)
4. 4.4. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

– depistarea cazurilor noi sau recidivate şi îndrumarea către specialist
– supravegherea terapeutică şi evolutivă după externare
– profilaxia infecţiei herpetice recurente cu 2 ori 400 mg Acyclovir/zi timp de 9 – 12 luni, la recomandarea medicului specialist.

Anexa 15

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ERIZIPEL ŞI CELULITĂ

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Erizipelul şi celulita sunt infecţii ale ţesutului celular subcutanat caracterizate prin inflamaţie acută difuză, edematoasă a dermului şi ţesutului subcutanat frecvent asociată cu semne generale.
  
  Particularităti:
  
  Erizipelul este o infecţie a ţesutului subcutanat superficial/ celulită superficială cu prinderea vaselor limfatice produsă de streptococi ß-hemolitic de grup A şi rar de stafilococul aureu.
  
  Celulita este o infecţie mai profundă a ţesutului celular subcutanat produsă de stafilococul aureu, streptococi de grup A, pneumococi, bacili gram-negativi, criptococi.
2. 1.2. Importanta medico-socială:
  -  infecţie sporadică
  -  apare la orice vârstă
  -  distribuţie egală pe sexe

2. Criterii de diagnostic

2.1. Simptome şi semne clinice esenţiale

 antecedente de leziune cu soluţie de continuitate
 debut brusc cu semne generale: febră, frison, stare generală alterată
 local: placard eritematos, dureros cu următoarele particularităţi:

Erizipel	Celulită
Placard bine delimitat cu burelet	Placard flu delimitat
marginal	Frecvent apar bule, eroziuni
Placard cald, edematos, eritematos	Adenopatie loco-regională sensibilă
Adenopatie loco-regională sensibilă	Vindecare cu descuamare fină,
Vindecare cu descuamare fină,	superficială
superficială

2.2. Explorări diagnostice
1. 2.2.1. Minimale
  -  teste de inflamaţie: VSH, leucocitoză cu neutrofilie, proteina C-reactivă
  -  explorarea funcţiei renale
  -  examen bacteriologic direct şi cultură din leziunea soluţiei de continuitate
  -  serodiagnostic: pentru erizipel: ASLO
2. 2.2.2. Optionale
  -  hemocultura
  -  biopsie profundă
  -  examen bacteriologic prin aspirat tisular: examen direct colorat Gram, cultură
  -  serodiagnostic: pentru erizipel: antistreptokinaze, antistreptodornaze B
3. 2.2.3. Forme clinice şi complicate
  -  celulita la copii cu localizare facială- periorbitară- produsă de haemophilus influenzae
    
    perianală – produsă de streptococi de grup A
    
    – eritem perianal, fisuri radiale
    
    – durere la defecaţie, prurit.
  -  infecţii ale plăgilor chirurgicale
  -  celulita după muşcătura de animale şi înţepătura de insecte
  -  infecţii produse de cateter
    
    Complicatii:
    -  acute – locale: abces, necroză, hemoragie
      
      – sistemice: bacteriemii, sepsis, glomerulonefrită poststreptococică, sindrom de şoc streptococic, SSSS, toxidermie medicamentosă.
    -  tardive: erizipel recidivant, limfedem cronic, elefantiazis

3. Atitudine terapeutică

3.1. Principii generale

Obiective terapeutice
-  remisia completă a infecţiei
-  prevenirea recidivelor
-  tratamentul factorilor favorizanţi (ulcer de gambă, plagi traumatice, escare, intertrigo interdigital)
3.2. Tratament prespitalicesc
1. 3.2.1. Măsuri generale
  -  repaus
  -  drenaj decliv
  -  local: comprese sterile reci
2. 3.2.2. Tratament medicamentos
  -  antibiotice antistreptococice: penicilină G 4 mil. U/zi im. sau eritromicină 2g/zi sau macrolid echivalent
  -  clindamicină 900 mg/zi sau fluorochinolone
  -  antibiotice antistreptostafilococice: roxitromicină, josamicina etc.
  -  combinaţii antibiotice (gentamicină + penicilină G)
3.3. Criterii de internare
-  de primă intenţie – tablou clinic sever, placard bulos, purpuric, necrotic
  - – localizări cefalice
  - – teren tarat
-  secundare – evoluţie nefavorabilă după 48 h de tratament ambulatoriu

3.4. Tratament în spital

 antibiotic – conform antibiogramei, injectabil

Stafilococ:

Stafilococ

De primă intenţie

Alternativă

Penicilazo – negativ

Penicilazo – pozitiv Meticilino – rezistenţi

Penicilina G

Amoxiclină/acid clavulanic Ampicilină/sulbactam Imipenem Vancomicină

Cefalosporine Clindamicina Fluorochinolone Fluorochinolone

Teichoplanină Rifampicină

Streptococ:

Streptococ	De primă intenţie				Alternativă
Grup A,B,C,D	Peniciclină	G	6-12	mil.	Eritromicină
	u./zi				Josamicină
					Cefalosporine
					Claritromicină
					Azitromicină

 debridare chirurgicală

3.5. Dispensarizare / sarcinile medicului de familie

 tratamentul formelor uşoare de boală
 tratamentul factorilor favorizanţi şi a porţii de intrare (ex. tinea pedis)
 profilaxia recidivelor (benzathin-penicilină).

Anexa 16

FIŞA DE EVALUARE A PACIENŢILOR 8-17 ANI CU PSORIAZIS ÎN PLĂCI CRONIC MODERAT SAU SEVER ÎN VEDEREA INIŢIERII / CONTINUĂRII TRATAMENTULUI CU ETANERCEPT

PACIENT

Nume …………………………….. Prenume …………………………………

Data naşterii: CNP:

Adresa

…………………………………………………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

Telefon ……………………… Casa de Asigurări de Sănătate ………………

Diagnostic cert de Pso: anul ………… luna ……………

Data debutului Pso: anul ………… luna ……………

La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.

MEDIC CURANT

Nume ………………………………………………. Prenume ………………………………………….

Unitatea sanitară ……………………………………………………………………………………………

Parafa……………………………. Semnătura……………………………….

COMISIA CNAS PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI

SINTEZA TERAPEUTICĂ

TERAPII STANDARD URMATE ANTERIOR

Medicament	Doza	Data începerii	Data întreruperii	Observatii (motivul întreruperii,reactii adverse,ineficientă sau a fost bine tolerat)

TERAPII STANDARD SISTEMICE ACTUALE

Doza actuală

Din data de

1. Methotrexat (MTX)

Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză de MTX ? DA/NU – bifaţi

2. În caz de intoleranţă MAJORĂ /

CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală.

………………………………

Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză de terapie de fond?

DA/NU – bifaţi

ALTE TRATAMENTE ACTUALE

Medicament	Doza	Data începerii	Data întreruperii	Observatii (motivul întreruperii,reactii adverse,ineficientă sau a fost bine tolerat)

COMISIA CNAS PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI

Criterii de eligibilitate pentru tratamentul cu ETANERCEPT:

1. Pacientul a urmat tratament cu methotrexat în ultimele …….. luni cu doza de

… mg/săptămână.

Tratamentul cu methotrexat la doza mai sus menţionată a determinat următoarele reacţii adverse inacceptabile

……………………………….…………………….. după .……. săptămâni de administrare sau a fost bine tolerat.

Notă: Simptomele “dispeptice” nu vor fi menţionate ca reacţii adverse inacceptabile decât dacă sunt severe şi nu cedează la antiemetice.

sau
2. Pacientul a urmat tratament cu acitretin în ultimele …….. luni cu doza de ……….. Tratamentul cu acitretin la doza mai sus menţionată a determinat următoarele reacţii adverse inacceptabile ……………………………….……………………… dupăsăptămâni de administrare sau a fost bine tolerat.
3. Pacientul a efectuat………şedinţe de fototerapie în ultimele… luni, după cum

urmează …….………………………………………………………………………… Fototerapia efectuată ca mai sus a produs (sau nu) următoarele reacţii adverse:

…………………………………………………………………………………………..

EVALUARE CLINICĂ Data (zi, lună, an): . .

Iniţial Actual

Scor PASI: Scor CDLQI:

GREUTATE (Kg): _ _ _ TALIE (cm): _ _ _

CONDUITA TERAPEUTICĂ:

Doza de etanerceptum pentru acest pacient este de. (0.8mg/kg), administrat

subcutanat o dată pe săptămână

COMISIA CNAS PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI

EVALUAREA TRATAMENTULUI

Evidenta efectului

	Evaluare
	Initială		La 6 luni		La 12 luni		La 18 luni		La 24 luni
	Scor	%*	Scor	%*	Scor	%*	Scor	%*	Scor	%*
PASI
CDLQI

* Procentul ameliorării (-) sau agravării (+) faţă de scorul evaluării iniţiale.

Data _ _ / _ _ / _ _ _ _

Reactii adverse înregistrate:

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

Complianta la tratament:

Bună Necorespunzătoare

Concluzii, observatii, recomandări:

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

…………………………………………………………………………………………………………………………..

……….

Medic curant dermatolog:

Nume……………………………………………………….Prenume…………………………………………….

Unitatea sanitară…………………………………………………………………………………………………..

Adresa de corespondenţă………………………………………………………………………………………

COMISIA CNAS PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI

Telefon: ……………………………………..Fax………………………..E-mail………………………………

Parafa: Semnătura:

Data _ _ / _ _ / _ _ _ _

NOTĂ:

Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Fişele incomplete nu vor fi analizate.

Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni şi apoi în principiu la fiecare 6 luni (sau mai des la solicitarea Comisiei). Odată cu propunerea de iniţiere a terapiei, medicul curant semnatar al fişei îşi asumă responsabilitatea privind corectitudinea datelor furnizate şi acceptă să prezinte (la cererea Comisiei) documente medicale care să le justifice, de asemenea acceptă şi obligaţia de a administra corect terapia şi de a face monitorizarea corespunzătoare a pacientului, în vederea evaluării eficienţei şi siguranţei tratamentului.

La evaluările de control vor fi completate cu date suplimentare rubricile corespunzătoare privind evoluţia bolii, terapia administrată, eventualele reacţii adverse şi co-morbidităţi.

Se consideră implicită semnalarea oricăror reacţii adverse semnificative, precum şi efectuarea unei evaluări finale în cazul întreruperii terapiei (din orice motiv s-ar face aceasta).

După întreruperea terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, analize medicale, etc) la medicul curant semnatar al fişei pentru eventuala solicitare a acestuia de către Comisie.

COMISIA CNAS PENTRU APROBAREA TRATAMENTULUI PSORIAZISULUI CU AGENŢI BIOLOGICI

Anexa 17

Insuficienta venoasă cronică a membrelor inferioare Ghid de tratament

în conformitate cu

Management of Chronic Venous Disorders of the Lower Limbs: Guidelines according to Scientific Evidence

(International Angiology, vol 27, febr. 2008)

Acute and chronic Venous Disease: current status and future directions ( Journal of Vascular Surgery, vol 45, suppl 3, December 2007)

DEFINIŢIE ŞI EPIDEMIOLOGIE

Insuficienta Venoasă Cronică este caracterizată de simptome şi semne instalate ca rezultat al alterărilor structurale şi funcţionale ale venelor.

Simptomele caracteristice sunt senzaţia de picior greu, senzaţia de picior obosit, crampele predominant nocturne, durerea, pruritul, senzaţia de arsură sau senzaţia de picior umflat.

Semnele includ telangiectazii, vene reticulare, vene varicoase, edemul, modificările trofice cutanate cum ar fi: lipodermatoscleroza, dermatita, pigmentarea şi în stadiile evolutive finale – ulceraţia.

Epidemiologie:

La nivel mondial 10-33% din femeile adulte şi 10-20% din bărbaţi au Insuficienţă Venoasă Cronică. În statele europene prevalenţa este chiar mai mare de 20 până la 50%.

În Romania studii epidemiologice recente cu relevanţă naţională au arătat o prevalenţă a IVC de 32%.

TRATAMENT

Tratamentul Insuficienţei Venoase Cronice este complex, se face în funcţie de stadiul bolii şi include terapia medicamentoasă (sistemică sau locală), terapia compresivă, terapia locală a ulcerului venos, scleroterapia, terapia endovasculară şi tratamentul chirurgical.

Tratamentul Insuficienţei Venoase Cronice se stabileşte funcţie de stadiul bolii, după următorul protocol, tratamentul sistemic putând fi iniţiat inclusiv de către medicul de familie.

1. Pacienti cu Insuficientă Venoasă Cronică în stadiul CEAP COs Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite:
- – pacienţi fără semne palpabile sau vizibile de Insuficienţă Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzaţie de picior greu, senzaţie de picior umflat,
  
  crampe musculare, prurit, iritaţii cutanate şi oricare alte simptome atribuabile Insuficienţă Venoasă Cronică.
  
  Modalităti terapeutice:
- – schimbarea stilului de viaţă;
- – tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- – contenţie elastică în funcţie de fiecare caz în parte – ciorap elastic adaptat pacientului.
2. Pacienti cu Insuficientă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1 Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite:
- – pacienţi cu telangiectazii (venule intradermice confluate şi dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 şi 3 mm, tortuoase).
  
  Modalităţi terapeutice:
- – schimbarea stilului de viaţă;
- – tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- – contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte;
- – scleroterapie.
3. Pacienti cu Insuficientă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2 Descrierea pacientilor conform clasificării CEAP revizuite:
- – pacienţi cu vene varicoase – dilataţii venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele nonsafeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.
  
  Modalităti terapeutice:
- – schimbarea stilului de viaţă;
- – tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- – contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte;
- – scleroterapie;
- – tratament chirurgical*).
  
  *) Tehnica va fi selectată în funcţie de fiecare caz în parte şi în funcţie de dotarea şi experienţa centrului medical.
4. Pacienti cu Insuficientă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3 Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită:
- – pacienţi cu edeme – definite ca şi creşterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii şi ţesutului celular subcutanat, evidenţiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior şi ulterior la nivelul întregului membru inferior.
  
  Modalităti terapeutice:
- – schimbarea stilului de viaţă;
- – tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) mieronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- – contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte.
5. Pacienti cu Insuficientă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4 Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite: C4a – pacienţi care prezintă:
- – pigmentaţia – colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă şi ulterior coapsă.
- – Eczema: dermatita eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecinţa Insuficienţei Venoase Cronice, dar poate să fie şi secundară tratamentelor locale aplicate.
  
  C4b – pacienţi care prezintă:
- – Lipodermatoscleroza: fibroza postinflamatorie cronică localizată a pielii şi ţesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferenţial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienţei Venoase Cronice foarte avansate.
- – Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofie, uneori cu evoluţie circumferenţială, înconjurate de capilare dilatate şi uneori de hiperpigmentare.
  
  Modalităti terapeutice:
  - – schimbarea stilului de viaţă;
  - – tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;
  - – contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte.
6. Pacienti cu Insuficientă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5, 6 Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită: C5 – ulcer venos vindecat

C6 – ulcer venos activ – leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu substanţa care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.

Modalităti terapeutice:
- – schimbarea stilului de viaţă;
- – tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- – contenţie elastică – în funcţie de fiecare caz în parte;
- – tratament topic local*;
- – tratament antibiotic sistemic**.

*) Tratamentul topic local va fi ales în concordanţă cu fiecare caz în parte.

**) Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezenţa unor dovezi bacteriologice de infecţie tisulară cu streptococ beta-hemolitic.

Anexa 18

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU LICHEN PLAN

1. Introducere
1. 1.1. Definitie: boală de etiologie neprecizată, de regulă a adultului, constând dintr-o erupţie tegumentară papulo-scuamoasă cu elemente predominant izolate, pruriginoase, care poate prezenta asociat modificări ale mucoaselor bucală şi genitală, spontan rezolutivă cu excepţia formei de lichen plan hipertrofic, care persistă cronic indefinit
2. 1.2. Importantă medico-socială
  - – boală relativ frecventă la adulţi cu meserii solicitante psihic ( stres zilnic )
  - – asociere posibilă cu hepatite cronice cu virus C sau cu situaţia de purtător asimptomatic de virus hepatitic C
  - – pruritul intens poate induce insomnie, neurastenie şi nevroze de situaţie cu alterarea calităţii vieţii
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale
  - – papule poligonale, plate, violacee, unele ombilicate patognomonic, lucioase privite din lateral, acoperite de o scuamă albă, aderentă, unistratificată, localizate simetric şi caracteristic pe feţele de extensie ale membrelor şi faţa anterioară a articulaţiei radio-carpiene;
  - – unele papule confluează în plăci psoriaziforme care relevă reţeaua albă licheniană Wickham, patognomonică, după badijonare cu ulei de parafină;
  - – în circa 50% din cazuri asociază modificări caracteristice ale mucoasei bucale sau / şi genitale, constând din striuri albe cu aspect de reţea ( bucal predominant pe linia de ocluzie dentară ) şi uneori eroziuni;
  - – erupţia cutanată poate fi pruriginoasă ( modificările albe ale mucoaselor sunt asimptomatice, cele erozive sunt dureroase ).
2. 2.2. Explorări diagnostice
  1. 2.2.1. Minimale : fără ( diagnostic clinic )
  2. 2.2.2. Optionale :
    - – examen histopatologic
    - – imunofluorescenţă directă în lichenul bulos pentru diferenţierea de un pemfigoid bulos
    - – determinarea anticorpilor anti- HCV
3. 2.3. Forme clinice şi complicatii ( unde este cazul )
  - – lichen plan acut diseminat
  - – lichen plan actinic : debut după expunere intempestivă la soare, localizare pe zonele de maximă expunere;
  - – lichen plan al scalpului cu alopecie cicatricială definitivă
  - – lichen plan psoriaziform
  - – lichen plan bulos : impune efectuarea imunofluorescenţei cutanate directe pentru
    
    a fi deosebit de pemfigoidul de tip lichen plan;
  - – lichen plan hipertrofic : papule puţine şi deosebit de mari, cu suprafaţă netedă sau verucoasă, situate pe gambe şi faţa dorsală a picioarelor, intens pruriginoase şi persistente indefinit, relativ rezistente la tratament;
  - – lichen plan eroziv al mucoasei bucale : striuri albe şi/sau eroziuni persistente şi dureroase pe mucoasa cavităţii bucale, cu sau fără asocierea erupţiei tegumentare tipice. Impune efectuarea examenului histopatologic pentru diagnostic;
  - – lichen plan eroziv al degetelor cu onicoliză definitivă
3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Principii generale
  
  Obiective terapeutice
  
  . Maximale : vindecare
  
  . Minimale : controlul pruritului
2. 3.2. Tratament ambulator
  1. 3.2.1. Măsuri generale : evitarea stresului, regim igieno-dietetic cu evitarea excitantelor ( cafea, alcool, etc ) şi condimentelor
  2. 3.2.2. Tratament medicamentos topic :
    - – dermatocorticosteroizi potenţi (clasa III) şi superpotenţi (clasa IV)
    - – retinoizi topici
    - –
      
      general :
      - – corticoterapie generală 0,25 – 0,5 mg/kg ( echivalent Predison ) după excluderea eventualei infecţii cu HCV
        
        -PUVA – terapie
      - – antihistaminice, psihotrope
3. 3.3. Criterii de internare şi dirijare :
  - – toate formele atipice de lichen plan pentru precizarea diagnosticului
  - – formele clinice de lichen plan neresponsive la tratamentul ambulator
  - – contraindicaţii pentru corticoterapia generală
4. 3.4. Tratamentul în spital terapia etiologică : nu există terapia fiziopatogenică :
  - – corticoterapie generală 0,5 – 1 mg/kg/zi ( echivalent Prednison ), cu excepţia contraindicaţiilor majore
  - – retinoizi (acitretin, neotiganon) în forme rezistente la corticoterapie generală, cu contraindicaţii la corticoterapia generală sau cu eroziuni extinse ale mucoaselor, în doze de 0,25 – 1 mg/kg corp/zi
  - – ciclosporină 1 – 5 mg/kg/zi (tratament de rezervă)
  - – sulfone (Disulone, Dapsone) în lichenul bulos
  - – antipaludice de sinteză în lichenul actinic
    
    -afectările mucoaselor pot fi tratate cu infiltraţii intralezionale cu cortizonice retard
  - – protopic în cazuri selectate de lichen plan eroziv
  - – topice cortizonice de potenţă înaltă medicaţia simptomatică :
  – antihistaminice, psihotrope
5. 3.5. Dispensarizare ( sarcinile medicului de familie )

– depistarea cazurilor noi cu îndrumarea lor la medicul specialist dermato- venerolog
– continuarea tratamentului iniţiat în spital, supravegherea bolnavului pentru eventuale efecte adverse ale medicaţiei
– internarea formelor atipice sau rezistente la tratamentul de ambulatoriu

Anexa 19

LUPUSUL ERITEMATOS ACUT / SISTEMIC

Ghid de diagnostic şi tratament

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Colagenoza majora, de etiologie necunoscuta, cu patogenie autoimuna, caracterizata prin afectare cutanata si afectare sistemica grava, ce poate sa conduca la deces.
2. 1.2. Importanta medico-sociala
  - – incidenta intre 1-10 cazuri la 1 milion de locuitori
  - – raportul femei : barbati este de 8 : 1
  - – 85 % din cazuri apar la femei in perioada fertila
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome si semne clinice esentiale
  - – manifestari cutanate precipitate sau exacerbate de expunerea la soare (ultraviolete)
  - – rash malar (eritem al fetei in forma de aripi de fluture)
  - – eritem periunghial
  - – teleangiectazii
  - – macule si papule eritematoase diseminate
  - – dureri articulare
  - – subfebrilitati
2. 2.2. Explorari diagnostice
  1. 2.2.1. Minimale
    - – teste de inflamatie – VSH, proteina C reactiva, proteinograma
    - – teste imunologice: AAN, AA-ADN, anticorpi anti Sm, antifosfolipidici, anti Ro, anti La, crioglobuline, crioaglutinine, C3, C4, celule lupice
    - – teste hematologice – hemoglobina, hematocrit, leucocite, trombocite
    - – examen complet de urina, proteinurie cantitativa, Addis
    - – examinari biochimice – uree, creatinina
    - – examen nefrologic
    - – examen cardiologic
    - – examen neurologic
    - – examen radiologic pulmonar
    - – ex. histopatologic
  2. 2.2.2. Optionale
    - – imunofluorescenta directa
      
      Nota: dupa American College of Rheumatology diagnosticul de lupus eritematos sistemic este pozitiv daca sunt prezente cel putin 4 dintre urmatoarele criterii
      
      Rash malar Rash discoid Fotosensibilitate Ulceratii orale Artita
      
      Serozita Afectare renala
      
      Afectare neurologica Tulburari hematologice Tulburari imunologice Anticorpi antinucleari
3. Atitudine terapeutica
1. 3.1. Principii generale
  - – evitarea expunerii la ultraviolete artificiale si la soare
  - – utilizarea de fotoprotectoare cu spectru larg anti UVA si UVB, cu factor de protectie peste 15 – 30
  - – evitarea factorilor de agravare (medicamente)
  - – repaus
2. 3.2. Tratament medicamentos SISTEMIC
  - – corticoizi sistemici – doza de atac de 1 mg/kgc/zi
    
    – se scade doza progresiv, in functie de raspunsul clinic si paraclinic
  - – imunosupresoare – in forme grave, rezistente la tratamentul cu corticoizi sistemici
    - – in forme cu complicatii renale
    - – daca apar efecte secundare ale corticoterapiei
    - – se utilizeaza: ciclofosfamida 1-2 mg/kgc/zi
      
      methotrexat 25 mg/saptamana ciclosporina A 3 mg/kgc/zi
  - – antimalarice de sinteza
    - – utile in perioada de scadere a dozei de corticoizi sistemici
    - – Hidroxiclorochin (Plaquenil) 200 mg/zi in 2 prize
    - – efecte secundare: afectarea retinei – se recomanda control oftalmologic initial si la fiecare 6 luni
      
      TOPIC
  - – fotoprotectoare
  - – corticoizi topici (clasa I, clasa III)
3. 3.3. Criterii de internare
  - – internarea este obligatorie:
    - – la debut pentru stabilirea diagnosticului
    - – in cazurile cu complicatii viscerale
    - – in cazul aparitiei efectelor secundare ale terapiei
    - – pentru monitorizarea tratamentului (evaluarea clinica si paraclinica)
4. 3.4. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

 depistarea cazurilor noi si dirijarea pentru internare
 supravegherea terapeutică

Anexa 20

LUPUSUL ERITEMATOS CRONIC (LEC)

Ghid de diagnostic si tratament

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Afectiune cutanata cronica de etiologie necunoscuta, localizata pe zone fotoexpuse si declansata sau agravata de expunerea la soare.
2. 1.2. Importanta medico-sociala
  -  frecventa maxima de aparitie 20-40 de ani
  -  raportul barbati : femei este de 3 : 2 pana la 3 : 1
  -  5 % dintre pacientii cu LEC vor dezvolta lupus eritematos sistemic
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome si semne clinice esentiale
  -  Placi eritemato-papulo-scuamoase localizate pe zone fotoexpuse, care se vindeca cu cicatrici atrofice
  -  Placi eritemato-papulo-scuamoase si alopecice pe pielea paroasa a capului
2. 2.2. Explorari pentru diagnostic
  1. 2.2.1. Minimale
    -  exa men histopatologic
    -  ex. hematologice
    -  probe inflamatorii
    -  ex. sumar de urina
    -  teste imunologice : AAN, AA-ADN, anticorpi anti Ro, anti La, C3, C4
  2. 2.2.2. Optionale
    -  imunof luorescenta directa
3. Atitudine terapeutica
1. 3.1. Principii generale
  - – evitarea expunerii la ultraviolete artificiale si la soare
  - – utilizarea de fotoprotectoare cu spectru larg anti UVA si UVB, cu factor de protectie peste 15 – 30
2. 3.2. Tratament medicamentos TO PIC
  - – corticosteroizi topici – de prima intentie in toate formele de lupus eritematos; clasa 1-111 in functie de raspunsul terapeutic
  - – corticosteroizi administrati intralezional – pentru leziunile rezistente la corticosteroizii topici (sol. Triamcinolone acetonide)
    
    SISTEMIC
  - – antimalarice – prima optiune
    - – Hidroxiclorochin (Plaquenil) 200 mg/zi in 2 prize timp de 12 saptamani cu reevaluare clinica si biologica
    - – se pastreaza doza pana la remisiunea leziunilor, apoi se scade treptat
    - – efecte secundare – afectarea retinei – se recomanda control oftalmologic initial si la fiecare 6 luni
  - – cortizonice sistemice
    - – dapsona – tratament alternativ, dupa corticosteroizii topici si antimalarice
      
      – doza initiala 100 mg/zi – se ajusteaza in functie de raspunsul terapeutic si efectele secundare
    - – alte tratamente (pentru cazurile severe, rezistente la tratamentele anterioare)
      - – azathioprina
      - – thalidomida
      - – acitretin
      - – izotretinoin
3. 3.3. Criterii de internare
  - – internarea este necesara :
    - – la debutul bolii pentru stabilirea diagnosticului
    - – in cazurile rezistente la tratamentele obisnuite
4. 3.4. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

 depistarea cazurilor noi si dirijarea catre medicul specialist
 monitorizarea tratamentului indicat de medicul specialist si a efectelor adverse

Anexa 21

Ghid de diagnostic şi tratament pentru melanom

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Melanomul (M) este o tumora care se dezvoltă din celulele pigmentare ale epidermului, cu malignitate ridicată şi rată crescută de mortalitate. Factorul genetic şi expunerea la radiaţia solară / ultravioletă reprezintă principalii factori de risc.
2. 1.2. Importantă medico-socială
  
  ] Incidenţa în continuă creştere; incidenţa melanomului în Europa este de 12/100 000 iar prevalenţa de 1%.
  -  Afectează adulţii de vârstă medie
  -  Femeile sunt afectate mai fecvent dar cu un prognostic mai bun.
  -  Apare mai frecvent:
    - – la persoane care au au istoric de expunere îndelungată la soare şi de arsuri solare, mai ales în copilărie.
    - – în familii cu istoric de melanom malign (5% din MM)
    - – la persoane cu nevi atipici, cu fototip I, II
    - – deşi apare pe leziuni nevice preexistente, în 60% din cazuri apare pe tegument indemn.

2. Criterii de diagnostic

2.1. Simptome şi semne clinice esentiale
-  criteriile clinice ABCDE: Asimetrie
  
  Bordură indentată
  
  Culoare neuniformă / mozaic coloristic Dimensiuni > 6mm
  
  Evoluţie
-  nodul sau tumoră de culoare maro- sau neagră cu creştere rapidă
-  pată pigmentară cu contur neregulat, extindere lentă, devine după un timp proeminentă, apare la persoane vârstnice, cel mai frecvent pe faţă
-  pată pigmentară neregulată, cu creştere lentă, localizată pe degete, palmar, plantar tumoră nepigmentată, proeminentă sau ulcerată
  
  Orice leziune pigmentară care se modifică în scurt timp este suspectă de malignitate.

2.2. Explorări diagnostice 2.2.1.Minimale

 examen clinic
 dermoscopie

 examen histopatologic al leziunii (biopsie excizională). Se indică biopsie incizională numai în cazurile în care nu se poate realiza excizia terapeutică.

– determinarea parametrilor de microstadializare histopatologică: nivel Clark, indice Breslow

Melanom confirmat histopatologic:
-  teste de sânge: hemoleucogramă, LDH, TGO, TGP,
-  palparea ariei ganglionare regionale:
  - – ganglioni palpabili: biopsie ganglionară şi examen histopatologic
  - – ganglioni nepalpabili: biopsia ganglionului santinelă pentru melanoame cu grosime Breslow peste 1 mm (în centre dotate pentru aceasta).
-  ecografia grupului sau grupurilor de ganglioni regionali pentru melanom > in situ
-  ecografia abdominală pentru melanom > in situ
-  examen radiologic toracic: pentru tumori cu grosime Breslow > 1 mm
-  analiză imunohistologică – Proteină S100, HMB-45 pentru situaţiile în care examenul histopatologic este neconcludent.

2.2.2. Optionale
-  tomografie computerizată, tomografie computerizată cu emisie de pozitroni
-  Rezonanţă electromagnetică
-  PET scan
-  microscopie confocală
-  ecografie cutanată
2.2.3. Forme clinice şi complicatii
-  Forme clinice:
  - – M extensiv în suprafaţă
  - – M nodular
  - – M acral
  - – M lentigo malign
  - – M acrom
  - – M lentiginos acral
    -  Complicaţii:
  - – Metastaze: cutanate şi profunde (cerebrale, pulmonare, hepatice ş.a.)
2.2.4. Stadializare TNM:

	Stadiu clinic			Stadiu histopatologic
0	Tis	No	Mo	Tis	No	Mo
IA	T1a	“	“	T1a /<1 mm	“	“
IB	T1b	“	“	T1b	“	“
	T2a	“	“	T2a / 1-2 mm	“	“
IIA	T2b	“	“	T2b	“	“
	T3a	“	“	T3a /2- 4 mm	“	“
IIB	T3b	“	“	T3b	“	“
	T4a	“	“	T4a /> 4 mm	“	“
IIC	T4b	“	“	T4b	“	“
III	Orice T	N1,N2,N3	“
IIIA				T1-4a	N1a,2a
IIIb				T1-4b	N1a,2a
				T1-.4a	N1b,2b,2c
IIIc				T1-4b	N1b-2b
IV	Orice T	Orice N	Orice M	Orice T	Orice N	Orice M

3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Tratament profilactic
  -  se supraveghează clinic periodic tegumentul în totalitate şi dermoscopic nevii atipici, mai ales la persoane care au istoric personal sau familial de melanom.
  -  se excizează orice leziune suspectă de a fi melanom
  -  se examinează histopatologic obligatoriu orice leziune excizată pentru suspiciune de melanom
  -  educarea pacienţilor pentru autoexaminare lunară a tegumentului
  -  leziunile suspecte de a fi melanom nu se temporizează: se trimit pentru examen dermatoscopic sau biopsie excizională
2. 3.2. Criterii de internare
  -  leziune pigmentară tumorală sau netumorală apărută de scurt timp, cu evoluţie rapidă
  -  nev melanocitar care s-a modificat în ultimul timp, a crescut
3. 3.3. Tratamentul în servicii dermatologice specializate
  -  tratament chirurgical; marginile de excizie recomandate sunt în funcţie de grosimea tumorii:
    
    Dimensiuni tumoră margini libere excizie
    - – Melanom in situ: 0,5 cm
      
      – 1 mm: 1 cm
    - – > 1 până la 2 mm 2 cm
    - – > 2 mm 3 cm
      
      În cazul în care s-a practicat tehnica ganglionului santinelă se procedează la:
      -  supraveghere: ganglionul santinelă negativ
      -  limfadenectomie regională: ganglion santinelă pozitiv
      -  imunoterapie adjuvantă:
    - – interferon 2b conform protocoalelor internaţionale
    - – interleukina-2 Melanom metastatic:
    - – chimioterapie: dacarbazina, vindesin, fotemustin
    - – interleukina-2
      -  Supraveghere: melanom cunoscut, tratat chirurgical, pentru control clinic şi paraclinic:
      Rx toracic
      
      Ecografie abdominală Ecografie ganglionară
      
      Tomografie computerizată, rezonanţă electromagnetică
    - – o dată pe an pentru melanom <1 mm
    - – 2 ori / an pentru melanom <1 mm şi nevi numeroşi
    - – 2 ori / an pentru melanom > 1 mm
    - – Factori de prognostic:
      - o Gradul de afectare limfonodală / GgS
      - o pentru M > 1 mm
      - o Corelat cu grosimea verticală a tumorii
      - o HP: grosime Breslow, nivel Clark, indice mitotic, infiltrat limfo-histiocitar intratumoral
      - o Ulceraţia
      - o Localizare
      - o Vârsta
      - o Tip clinic
4. 3.4. Dispensarizare

 în serviciul dermatologic: la 3-6 luni timp de 5 ani; anual după 5 ani
 sarcinile medicului de familie
- – supraveghere clinică între controalele anuale sau bianuale efectuate în spital
- – îndrumă către dermatolog pacientul cu leziuni suspecte de melanom

Anexa 22

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PEDICULOZĂ

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Pediculoza este o dermatită, produsă de ectoparaziţi strict umani.
  - • Parazitul îşi exercită acţiunea nocivă asupra pielii, în cursul nutriţiei sale prin înţepare şi sucţiune;
  - • În etiologie sunt menţionaţi:
    - – Pediculus humanus cu două subspecii
      - – P. h. capitis (păduchele capului) – localizare la tija firelor de
        
        păr
      - – P. h. corporis (păduchele corpului şi hainelor) – fixare pe haine şi lenjerie
    - – Phtirius pubis (păduchele lat)
      - – afectează preferenţial zona genitală
      - – poate coloniza şi alte zone: axile, sprâncene, gene, bărbie,
  părul de pe trunchi şi membre
2. 1.2. Importanta medico-socială
  - • Se întâlneşte la orice vârstă;
  - • E mai frecvent la copii, femei, persoane cu igienă precară;
  - • Prevalenţa pediculozei capului la populaţia şcolară, maximă susceptibilitate o au copii sănătoşi între 3-10 ani;
  - • Parazitarea se face de obicei prin:
    - – contact direct cu părul parazitat şi mai rar indirect prin piepteni sau perii (P. h. capitis);
    - – contact corporal direct sau haine infestate (P. h. corporis);
    - – contact fizic strâns (de obicei contact sexual) (P. pubis).
2. Criterii diagnostice
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale
  
  I. Pe ariile parazitate:
  - • Prurit intens;
  - • Papule, escoriaţii, leziuni impetiginizate;
  - • Paraziţi şi ouă ataşate firelor de păr.
2. 2.2. Explorări diagnostice
  1. 2.2.1. Minimale:
    - • Evidenţierea paraziţilor adulţi şi/sau ouălelor prin examen direct;
  2. 2.2.2. Forme clinice
    1. I – Pediculoza capului:
      - – prurit, predominant la ceafă
      - – ouă (lindini) aderentă pe firele de păr
      - – rar: paraziţi adulţi pe firele de păr
        
        Complicatii!
        
        În formele extinse, în special la adolescente poate apărea pe pomeţi o erupţie tip vespertillo foarte asemănătoare LES
    2. II – Pediculoza corpului:
      
      Localizare pe gât, ceafă, regiune interscapulară: escoriaţii post- grataj, pete eritemato-purpurice, papulo-vezicule, leucomelanodermii, cruste, prurit chinuitor
    3. III – Pediculoza pubiană:
      
      În regiunea genitală: prurit intens, puncte purpurice sau eritematoase, escoriaţiuni post-grataj, foliculite, ± macule cerulee (pete albăstrui secundare alterării hemoglobinei de către enzimele din saliva parazitului)
      
      Complicaţii:
      - – Consecutiv gratajului se produc suprainfecţii ce pot determina: piodermite, lichenificări, adenite latero-cervicale
3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Principii generale
  
  În formele cu:
  - – P. h. corporis circuitul rufăriei (se ţin în sac închis timp de 5 zile cu aplicaţii de DDT) , sau incinerarea vestimentaţiei;
  - – P. pubis fierberea lenjeriei intime
  Obiective terapeutice:
  - • maximale: remisiune completă
  - • minimale: prevenirea reinfestărilor, tratamentul contacţiilor/partenerilor sexuali, circuitul rufăriei
2. 3.2. Tratament prespitalicesc – ambulator
  1. 3.2.1. Măsuri generale: educaţia pacientului, igiena corporală, circuitul rufăriei, igiena şi tratamentul contacţiilor
  2. 3.2.2. Tratament medicamentos
    1. A) Local:
      1. a) Pediculoza capului:
        
        – cremă lavabilă cu Permethrină 1%, aplicaţie unică
        
        – Lindan 1% (şampon, pudră sau loţiune)
        
        – mixtură de Pyrethrine naturale sinergizate cu
        
        piperonyl
        
        butoxid
        
        Observatie În localizăriile pe gene, tratament mai delicat:
        
        – îndepărtarea mecanică a ouălor
        
        – epliarea genelor sau aplicare de Lindan sau Malation în
        
        soluţie apoasă
      2. b) Pediculoza corpului:
        
        Baie caldă cu şampon Lindan 1%.
      3. c) Pediculoza pubiană:
        
        – Unguent Lindan 1%
        
        – Cremă lavabilă de Permetrină 5% urmată de spălare cu apă şi săpun
    2. B) General:
    – se recomandă în caz de piodermite eczematizate
3. 3.3. Criterii de internare şi dirijare
  - • Se vor interna cazurile cronice sau suprainfectate pentru diagnostic şi tratament
  - • Se administrează medicaţia corespunzătoare formei clinice; prezenţei/absenţei complicaţiilor, etiologiei.
4. 3.4. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

• Urmărirea eficienţei tratamentului recomandat în timpul internării sau de medicul specialist
• Monitorizarea evoluţiei tratamentului sau a reacţiilor adverse terapeutice

 Urmărirea contacţilor

Anexa 23

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PEMFIGOIDUL BULOS

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  -  Grup de boli autoimune caracterizat:
  clinic prin erupţie veziculo-buloasă pruriginoasă
  
  histologic prin bulă subepidermică şi infiltrat inflamator dermic bogat în eozinofile
  
  depozit liniar de IgG şi C3 la nivelul membranei bazale.
2. 1.2. Importanţă medico-socială
  
  apare mai frecvent la vârstnici, complicând patologia existentă. incidenţă de 6-7 cazuri la 1 milion de locuitori pe an.
  
  – asociere posibilă cu boli neoplazice
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale ale pemfigoidului bulos :
  
  leziunile iniţiale sunt frecvent urticariene şi intens pruriginoase. Ulterior pot apare
  
  vezicule şi bule pe aceste plăci sau pe pielea normală rar sunt interesate mucoasele
  
  2.1.2. Variante clinice din grupul pemfigoid bulos ( PB )
  1. 2.1.1. Pemfigoidul cicatricial
    
    afectează mucoasele cu sau fără interesare cutanată are tendinţă de formare a cicatricilor şi a aderenţelor
    
    la imunfluorescenţa indirectă se evidenţiază prezenţa autoanticorpilor IgG atât pe
    
    versantul epidermic cât şi pe cel dermic
    
    imunoblot şi imunoprecipitare: caracterizarea antigenelor ţintă – laminina 5,
    
    BP180, �4
    
    integrina.
  2. 2.1.2. Herpes gestationis (pemfigoid gestationis)
    
    erupţie asemănătoare cu cea din PB, ce debutează în al doilea sau al treilea trimestru
    
    de sarcină
    
    antigenul ţintă evidenţiat în această boală este BP180
  3. 2.1.3. Lichen plan pemfigoid
    
    asociază leziuni de lichen plan cu leziuni de PB
  4. 2.1.4. Pemfigoid bulos paraneoplazic
  5. 2.1.5. Pemfigoid bulos postmedicamentos
2. 2.2. Explorări diagnostice
  imunfluorescenţă directă: depozit liniar de IgG şi C3 de-a lungul membranei bazale
  
  imunfluorescenţă indirectă pe esofag de maimuţă cu monotorizarea titrului de anticorpi
  
  – imunfluorescenţă directă pe piele clivată : depozitele de IgG şi C3 apar pe versantul epidermic
  
  Exceptie: În cazul pemfigoidului cicatricial anti-laminină 5, IgG apare pe partea dermică a clivajului.
  
  imunoblot şi imunoprecipitare: identificarea antigenelor ţintă ale autoanticorpilor din
  
  pemfigoidul bulos – BP 180 (180kD) şi BP 230 ( 230kD )
  
  ELISA: evidenţierea reactivităţii anticorpilor din serul pacienţilor cu PB faţă de BP180. Această reactivitate se corelează cu severitatea bolii.
  
  2.4. Prognostic
  
  – determinat de bolile asociate şi complicaţiile terapiei cortizonice sistemice
3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Principii generale
  
  Este necesară internarea iniţială în spital pentru confirmarea diagnosticului, investigaţii şi iniţierea tratamentului
  
  Ulterior, monitorizarea tratamentului poate fi realizată şi ambulator.
  
  Obiective terapeutice:
  
  – supresia activităţii bolii cu doza minimă de medicaţie necesară
2. 3.2. Terapia generală :
  
  Corticoterapia:
  
  pentru formele uşoare şi medii se preferă administrarea topică a unui corticosteroid potent.
  
  pentru formele severe: corticosteroizi sistemici – 0,5 – 2 mg/kg corp/zi (echivalent prednison) per os.
  
  în cazul formelor rezistente: terapie puls cu glucocorticoizi administraţi intravenos (1 g/zi i.v., 3 zile / lună)
  
  Monitorizare: TA şi glicemie, lunar
  
  Azatioprina 100-200 mg/zi
  
  Monitorizare: hemoleucogramă, funcţia hepatică şi renală, lunar.
  
  Ciclofosfamidă – 2-2,5 mg / kg corp / zi
  
  Monitorizare: : hemoleucogramă, funcţia hepatică şi renală, lunar.
  
  Ciclosporina – 2,5 – 5 mg / kg corp / zi
  
  Monitorizare: TA, hemoleucograma, funcţia hepatică şi renală, lunar Plasmafereza: pentru formele rezistente la tratamentele de mai sus, cu contraindicaţii pentru acestea sau cu efecte adverse la acestea
  
  Contraindicaţiile plasmaferezei : insuficienţa renală, insuficienţa hepatică şi sindroamele hemoragipare
  
  Sulfone :Disulone sau Dapsona 50-150 mg, singure sau eventual în combinaţie cu corticosteroizii.
  
  Contraindicaţie pentru sulfone: deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază Monitorizare: dozare iniţială de G-6-PDH ( daca este posibil ) şi hemoleucograma Tetraciclina 2 g/zi şi niacinamida 1,5-2,5 g/zi
4. Prognostic

– determinat de bolile asociate şi complicaţiile terapiei sistemice
5. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

dirijarea spre medicul dermatolog a cazurilor cu suspiciune clinică de PB monitorizarea terapiei

monitorizarea celorlalte afecţiuni specifice vârstei, care s-ar putea agrava din cauza

terapiei PB.

Anexa 24

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PEMFIGUS

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Grup de boli autoimune caracterizate:
  
  clinic prin vezicule şi bule ce apar pe piele şi mucoase
  
  histologic prin acantoliză care determină apariţia de bule intraepidermice imunologic prin autoanticorpi orientaţi împotriva unor structuri desmozomale,
  
  prezenţi atât în epiderm cât şi în circulaţie.
2. 1.2. Importantă medico-socială
  
  incidenţa bolii 0,5-1,6 la 100 000 de locuitori
  
  debut la vârsta productivităţii maxime (40-60 de ani) mortalitate semnificativă (10% din pacienţi în 10 ani)
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale eroziuni dureroase la nivelul mucoaselor bule pe tegument
2. 2.2. Forme clinice
  
  #Pemfigus vulgar – cea mai frecventă formă,varianta clinică clasică
  - – histologic: bula situată profund,suprabazal, în epiderm
  - – ELISA : anticorpi împotriva desmogleinei 1 şi 3
    
    #Pemfigus vegetant: clinic – eroziuni în pliuri cu exces de ţesut de granulaţie histologic – acantoză, papilomatoză, abcese
    
    intraepidermice cu eozinofile
    
    #Pemfigus foliaceu: clinic: bule flasce şi eroziuni acoperite de scuame şi cruste histologic: bule situate superficial, sub stratul cornos al epidermului
    
    ELISA: anticorpi împotriva desmogleinei 1
    
    #Pemfigus eritematos: asociază şi criterii de diagnostic pentru lupusul eritematos #Pemfigus cu IgA – 2 subtipuri:
  - – dermatoza pustuloasă subcornoasă
  - – dermatoza intraepidermică neutrofilică cu IgA Imunfluorescenţă directă : depuneri intercelulare de IgA
    
    Pemfigus paraneoplazic Pemfigus postmedicamentos
3. Explorări diagnostice
1. 3.1. Minimale
  
  Citodiagnostic Tzanck: celule acantolitice
  
  Examen histopatologic: bulă situată intraepidermic
2. 3.2. Optionale
  
  Imunfluorescenţă directă: depunerea de imunglobuline (IgG) şi componenta C3 a complementului în spaţiul intercelular epidermic (aspect “de reţea”).
  
  Imunfluorescenţa indirectă: titrul se corelează cu activitatea clinică a bolii şi permite
  
  monitorizarea terapiei
  
  ELISA : permite detectarea anticorpilor împotriva desmogleinei 1 şi 3, asigurând
  
  diferenţierea dintre pemfigusul vulgar şi foliaceu
4. Atitudine terapeutică
1. 4.1. Principii generale
  
  Este necesară internarea iniţială în spital pentru confirmarea diagnosticului, investigaţii şi iniţierea terapiei.Ulterior, monitorizarea terapiei poate fi realizată şi ambulator.
  
  Obiective terapeutice remisiune sau ameliorare prevenirea recidivelor
  - – prevenirea şi tratamentul complicaţiilor ( suprainfecţia eroziunilor, tulburările hidro-electrolitice )
    
    monitorizarea efectelor secundare ale terapiei Terapie generală :
    
    corticosteroizii – reprezintă terapia de elecţie ( 0,5 – 3 mg/kg corp/zi ), continuă per os, cu doza de iniţiere de 1 – 3 mg / kg corp /zi, cu menţinere până la stoparea apariţiei de noi leziuni buloase şi sevraj lent cu tataonarea dozei individualizate de întreţinere ( doza de întreţinere poate fi administrată oral sau i.m. sub forma de cortizon depot ).Este indicată administrarea lunară a unui derivat de ACTH pentru prevenirea atrofiei de glandă corticosuprarenală.
    
    Monitorizare: TA, glicemie – lunar
    
    azatioprina 100-200 mg/zi
    
    Monitorizare: hemoleucogramă, funcţia hepatică şi renală, lunar
    
    ciclofosfamidă oral – 2-2,5 mg/kg/zi
    
    Monitorizare: : hemoleucogramă, funcţia hepatică şi renală, lunar
    
    ciclosporina 2,5 – 5 mg/kg corp/zi
    
    Monitorizare: TA, hemoleucograma, funcţia hepatică şi renală, lunar Pentru forme rezistente la tratament:
    
    corticosteroizi – puls terapie : 1g/zi iv metilprednisolon , 5 zile.
    
    plasmafereza : pentru formele rezistente la tratamentele uzuale, cu contraindicaţii sau cu efecte adverse
    
    Contraindicaţiile plasmaferezei : insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, sindroamele hemoragipare
    
    imunglobuline intravenos
5. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

dirijarea spre internare a cazurilor de pemfigus

monitorizarea efectului cât şi a reacţiilor adverse ale tratamentului

măsuri pentru (re)încadrarea bolnavului în profesie, familie şi societate

Anexa 25

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PSORIAZIS

1. Introducere
1. 1.1. Definiţie
  
  Psoriazisul este o dermatoză inflamatorie cronică, care apare pe un
  
  teren predispozant determinat genetic, cu perturbări imunologice, frecvent sub acţiunea unor factori declanşatori de mediu cât şi interni, caracterizată
  
  prin :
  - – plăci eritemato-scuamoase bine delimitate, cu localizarea topografică cea mai tipică pe coate, genunchi şi scalp;
  - – erupţia odată apărută evoluează cronic recurent toată viaţa; plăcile eruptive se pot remite spontan sau sub tratament; odată cu înaintarea în vârstă perioadele de remisiune completă se scurtează până la dispariţie
  - – se asociază frecvent cu reumatisme cronice ( artropatia psoriazică )
2. 1.2. Importanţă medico-socială
  - – prevalenţă între 1 – 2% în populaţia României ( estimativ )
  - – debut în majoritatea cazurilor la vârsta de maximă activitate, între 20 – 40 ani, cu importanta consecinţe economice, sociale şi psihologice pentru persoanele afectate
  - – boala are un impact major asupra calităţii vieţii, comparabil cu cel produs de diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, artrită, cancer, depresie
2. Criterii de diagnostic
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esenţiale
  - – plăci eritematoase de dimensiuni şi forme variate, bine delimitate, acoperite de scuame abundente, albe, lamelare, multistratificate, care se detaşează cu uşurinţă spontan sau prin grataj
  - – topografia : primele erupţii apar tipic pe zone de extensie ( coate, genunchi, scalp ) dar alte erupţii pot continua să apară în orice altă zonă corporală, inclusiv marile pliuri, palmo-plantar, rar pe faţă şi excepţional pe mucoasa genitală sau bucală
  - – subiectiv , erupţia poate fi asimptomatică sau însoţită de prurit de la moderat la insuportabil, de la caz la caz
  - – factori declanşatori / agravanţi : stres psihic major, abuz de alcool sau/şi fumat, boli infecţioase intercurente ( la copii în special angina acută streptococică ), traumatisme cutanate ( plăgi, arsuri,etc ), factori iatrogeni ( beta-blocantele, preparatele cu Litiu, indometacina, etc ), infecţia HIV / SIDA, agravarea unor boli interne ( diabet zaharat, ciroză hepatică, insuficienţă cardiacă, etc ) şi pentru 10% din cazuri expunerea solară ( psoriazisul fotoagravabil )
  Observaţie : diagnosticul pozitiv este pus în principal pe baza aspectului clinic
2. 2.2. Explorari diagnostice
  1. 2.2.1. Minimale
    - – VSH, hemoleucograma, glicemie, uree, creatinina, TGO, TGP, acid uric, colesterol, lipide, trigliceride, ASLO
    - – exudat faringian
    - – examen sumar de urină
    - – examen micologic pentru unghiile distrofice
    - – 2.2.2. Opţionale
    - – biopsie cutanată pentru cazurile atipice sau iniţiere tratament cu agenţi biologici
    - – in vederea iniţierii terapiilor biologice de rezervă : teste HIV ( SIDA ), teste serologice pentru sifilis (VDRL si TPHA), markeri pentru hepatitele cronice cu virus hepatitic B ( AgHBs ) şi virus hepatitic C (Ac anti – HCV), pentru excluderea unei eventuale tuberculoze asociate i.d.r. la PPD şi Rx-grafie pulmonara
    - – pentru psoriazisul artropatic : factorul reumatoid (reacţiile Waaler-Rose si Latex) şi Rx-grafii ale articulaţiilor afectate
3. 2.3. Forme clinice şi complicaţii
  1. 1) Psoriazis vulgar : prezintă erupţii cutanate tipice
  2. 2) Psoriazis ungheal : prezintă modificări distrofice ale unghiilor
  3. 3) Psoriazis artropatic : prezintă aspect cutanat de psoriazis vulgar sau psoriazis pustulos sau psoriazis ungheal la care se asociază una sau mai multe din următoarele forme de artrită :
    - – a micilor articulaţii, de tip poliartrită reumatoidă, în mod constant seronegativă pentru factorul reumatoid;
    - – a marilor articulaţii ( umăr, coate, genunchi sau articulaţiile sacro-iliace şi intervertebrale, ultimele două situaţii imitând o spondilită anchilopoietică, caracteristică fiind afectarea articulară asimetrică şi meteorosensibilitatea)
      
      Observaţie : psoriazisul artropatic necesită colaborarea terapeutică cu specialistul reumatolog.
  4. 4) Psoriazis eritrodermic : reprezintă orice formă clinică de psoriazis extins peste 90% din aria corporală, cu posibila alterare a stării generale.
  5. 5) Psoriazis pustulos : se manifestă prin pete, mai rar plăci eritematoase difuz delimitate cu numeroase pustule sterile pe suprafaţa lor, pustule cu tendinţa de agregare.În funcţie de extensia cutanată se descriu mai multe variante :
    - – acrodermatita continuă Hallopeau – numai la degetele mâinilor
    - – palmo-plantar Barber – pe mâini şi picioare
    - – inelar Bloch-Lapiere – pe trunchi sau membre, cu dispoziţie aproximativ inelara
    - – generalizat Zumbush – echivalent cu o eritrodermie cu pustule generalizată pe tot corpul, asociată cu alterarea grava a starii generale
3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Principii generale
  
  Obiective terapeutice : remisiunea sau ameliorarea erupţiei cutanate pe o perioadă cât mai lungă de timp
  
  Observaţie : este necesara colaborarea interdisciplinară (reumatologie, interne, psihiatrie, consiliere psihologică, etc) în funcţie de particularităţile cazului, de complicaţiile psoriazisului şi de bolile asociate
2. 3.2. Tratament prespitalicesc / ambulator
  
  – numai la recomandarea medicului specialist dermatolog
  1. 3.2.1. Măsuri generale : educaţia bolnavului, evitarea factorilor declanşatori / agravanţi, asistenţă psihologică dacă este necesar
  2. 3.2.2. Tratament medicamentos topic (local) : este tratamentul de primă intenţie în formele simple de psoriazis vulgar, aplicat în ambulatoriu conform indicaţiilor medicului specialist dermatolog :
    - – keratolitice : produse salicilate 5 – 10%, cu uree, cu gudroane, etc
    - – dermatocorticoizi de clasă III; NB: Clobetasolul propionat (DCT clasa IV) poate fi folosit numai ca tratament de atac pe o perioadă limitată de maximum 3 săptămâni şi numai la adult; se continuă cu un dermatocorticoid de clasă inferioară, preferabil din grupul celor potenţi şi cu efecte secundare minime.
    - – analogi de vitamina D3 simpli sau în combinaţie cu dermatocorticoizi
    - – reductoare : gudroane naturale şi sintetice
    - – inhibitori de calcineurină topici (protopic)
    - – combinaţii terapeutice topice ( asocieri tipizate ale unora din clasele terapeutice de mai sus )
  3. 3.2.3. Fototerapia : PUVA, RE-PUVA, UVB, laser-terapia sau IPL
  4. 3.2.4. Terapii asociate în funcţie de particularităţile cazului : antibioterapie, antihistaminice, psihotrope
3. 3.3. Criterii de internare şi dirijare
  - – urgenţele medicale reprezentate de psoriazisul eritrodermic şi de psoriazisul pustulos generalizat
  - – cazurile cu psoriazis artropatic şi cazurile cu psoriazis pustulos
  - – cazurile noi ( prima erupţie de psoriazis ) complicate
  - – formele de psoriazis vulgar rezistente la tratamentul topic corect administrat în ambulator
  - – administrarea de tratament general pentru monitorizarea efectelor adverse potenţial grave, inclusiv iniţierea terapiilor biologice
4. 3.4. Tratamentul în spital terapie etiologică : nu există terapia fiziopatogenică :
  - – terapia topică : vezi paragrafele 3.2.2., 3.2.3., si 3.2.4.
  - – terapia generală (se începe în spital şi se continuă sub supravegherea medicului de familie sau a specialistului dermatolog din ambulatoriu ) : terapia generală este de primă intenţie pentru psoriazisul artropatic, eritrodermic şi pustulos şi de secundă intenţie în cazul psoriazisului vulgar rezistent la tratamentul topic corect efectuat cel puţin o lună.
  Medicatia generală :
  1. a) Methotrexat : între 10 mg – 25 mg / săptămână, cel puţin timp de 4-6 săptămâni, cu monitorizarea funcţiei hematopoietice şi a celei hepatice.Interzis la gravide şi în perioada de alăptare.
  2. b) Retinoizi – Acitretin : 0,5 – 2 mg / kg corp / zi, 2 – 4 luni.
    
    Necesită măsuri anticoncepţionale la femei în perioada fertilă cu o lună înainte de începerea tratamentului, pe durata tratamentului şi un an ulterior, fiind intens teratogen.
  3. c) Ciclosporina A în doză de 2,5 – 5 mg / kg corp / zi până la remisiunea erupţiei sau maxim 12 săptămâni.Necesită monitorizarea TA ( efect hipertensiv ) şi a funcţiei renale ( efect nefrotoxic ).
    
    Observaţie : se va evita corticoterapia generală în psoriazis deoarece favorizează recidivele şi eritrodermizarea )
  4. d) Fototerapii : PUVA-terapia ( psoraleni plus UVA ). Asocierea de acitretin per os zilnic cu PUVA-terapia constituie RE-PUVA.Alte fototerapii : UVB ( preferabil cu bandă îngustă ), laser-terapia, terapia cu IPL ( lumină intens pulsată ).
  5. e) terapii asociate : antibioterapie, antihistaminice, psihotrope
  6. f) terapii biologice : Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Ustekinumab – vezi Ghid de tratament cu agenţi biologici în psoriazisul vulgar sever
  Observaţie : în cazul pacienţilor cu psoriazis artropatic, medicul specialist dermato-venerolog este abilitat să indice şi să iniţieze terapia biologică corespunzătoare.
5. 3.5. Dispensarizare ( sarcinile medicului de familie )
  - – depistarea cazurilor noi şi îndrumarea lor către medicul specialist dermato- venerolog
  - – depistarea recidivelor şi îndrumarea lor către medicul specialist dermato- venerolog
  - – monitorizarea tratamentelor generale după externarea bolnavului, urmărirea aplicării corecte a tratamentelor locale conform schemei indicate de medicul specialist dermato-venerolog
  - – consilierea pacienţilor asupra măsurilor generale cu efect preventiv pentru evoluţia bolii.
  Anexa 26
  
  GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ROZACEE
  1. 1. Introducere
    1. 1.1. Definitie
      
      Rozacea este o dermatoză inflamatorie cronică a feţei, caracterizată prin:
      - • asocierea clinică: eritem difuz al feţei (iniţial episodic, apoi permanent); telangiectazii; erupţie papulo-pustuloasă;
      - • localizare la nivelul nasului, obrajilor, partea centrală a frunţii şi bărbie;
      - • etiopatogeneză insuficient elucidată cu incriminarea următoarelor: 1. predispoziţie genetică, 2. Demodex folliculorum, 3. infecţii cu Helicobacter pylori,
4. deficit de riboflavină.

1.2. Importanta medico-socială
- • Reprezintă aprox. 1-3% din consultaţiile efectuate în clinicile dermatologice
- • Afectează persoanele adulte între 40-50 ani
- • Este mai frecventă la persoanele cu pielea mai deschisă la culoare decât la cei cu tegumentul mai închisă la culoare;
- • Afectează mai frecvent sexul feminin decât cel masculin, dar complicaţiile de tip rinofima sunt mai frecvent întâlnite la sexul masculin;
- • Fără tratament boala se agravează, în evoluţie putând descrie perioade de remisiune ce alternează cu perioade de exacerbare a simptomatologiei.

2. Criterii diagnostice
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale
  
  Rozacee gradul I:
  - • Eritroza facială-flushing:
    
    – Episoade temporare de congestie facială: prerozacee, favorizate de alcool, bauturi calde, tahifagie sau emoţii;
  - • Cuperoza (eritem persistent)
  - • Teleangiectazii
  - • Manifestări oculare
    
    Notă! Obiceiuri alimentare favorizante
    
    Rozacee gradul II:
  - • Rozaceea papulo-pustuloasă: apare după ani de zile de evoluţie şi prezintă elemente papuloase şi pustuloase mai puţine decît acneea juvenilă; prezintă elemente pustuloase; nu apar comedoanele; sunt atinse conjunctivele: bulbară şi palpebrală, care devin congestionate şi prezintă teleangiectazii.
    
    Rrozacee gradul III:
  - • Stadiul de noduli şi plăci hipertrofice (fime – rinofima, gnatofima,
  etc.)
2. 2.2. Explorări diagnostice
  
  feţei
  - • depistarea artropodului Dermodex folliculorum in pustulele de la nivelul
  - • explorări gastrointestinale:
    - – gastroscopie cu biopsie de mucoasă gastrică, pentru identificarea
      
      infecţiei cu Helicobacter pilori;
      - • biopsie cutanată pentru excluderea lupusului eritematos, sarcoidozei şi demodecidozei.
  2.2.3. Forme clinice
  
  Gradul : 1 – eritem permanent si telangiectazii
  
  2 – Rozaceea papulo-pustuloasă
  
  3 – Rinofima
  
  4 – Alte forme clinice:
  1. a) Rozaceea granulomatoasă cu edem persistent al rozaceei
  2. b) Rozaceea steroidă (iatrogenă)
  3. c) Rozaceea oculară: keratită, conjunctivită (58% din cazuri)
  4. d) Rozaceea fulminans
  Complicaţii:
  
  – oculare: blefarită, irită, cecitate;
3. Atitudine terapeutică

– Regim igieno-dietetic: evitarea consumului de alimente calde şi a băuturilor ce determină congestia feţei;
1. 3.1. Obiective terapeutice:
  - • maximale: remisiune completă (rară)
  - • minimale: remisiune parţială (dezirabilă, posibilă, frecvent obţinută)
2. 3.2. Tratament prespitalicesc – ambulator
  1. 3.2.1. Măsuri generale
    1. 1. Protecţie alimentară, dietă (evitarea alcoolului, condimentelor, tahifagiei, băuturilor calde)
    2. 2. Protecţie solară prin evitarea expunerilor la soare sau prin folosirea de creme foto-protectoare
    3. 3. Se caută suprainfecţia microbiană cu gram negativi sau cu Dermodex Foliculorum
  2. 3.2.2. Tratament medicamentos
    1. A) Tratament sistemic:
      1. 1. cicline – tetraciclina, doxiciclină, minociclină;
      2. 2. macrolide: eritromicină, roxitromicină, claritromicină;
      3. 3. metronidazol în formele cu Dermodex Foliculorum;
      4. 4. izotretinoin în doze mici;
      5. 5. glucocorticoizi în varianta fulminans.
    2. B) Local:
      1. 1. creme fotoprotectoare în perioada caldă
      2. 2. loţiuni, creme, geluri – metronidazol local
      3. 3. alicaţii cu antibiotice: tetraciclină, eritromicină, clindamicină
      4. 4. aplicaţii topice de acid azelaic
      5. 5. pentru teleangiectazii: electrocoagulare fină, laser terapie
      6. 6. pentru rinofimă: electrocoagulare, dermabraziune, laser-CO2
3. 3.3. Criterii de internare şi dirijare
  - • Cazurile nou depistate se internează pentru explorări iniţiale şi instituirea programului terapeutic. (cele cu tablou atipic şi diagnostic incert)
  - • Se administrează medicaţia corespunzătoare formei clinice.
4. 3.4. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

• Urmărirea tratamentului recomandat în timpul internării sau de medicul specialist
• Urmărirea remisiunilor şi schimbărilor de tratament în funcţie de fazele evolutive
• Monitorizarea efectului sau a reacţiilor adverse terapeutice

Anexa 27

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU SCABIE

1. Introducere
1. 1.1. Definitie
  
  Scabia este o dermatoză contagioasă, produsă de Sarcopetes scabie varietas hominis.
2. 1.2. Importanta medico-socială
  - • Sursa de infecţie este omul bolnav.
  - • Apare la orice vârstă şi are o incidenţă egală pe sexe.
  - • Contaminarea se face prin contact direct (frecvent sexual), sau indirect (prin folosirea unei lenjerii de pat sau de corp infectată).
  - • Factori ce contribuie la extinderea epidemiilor: libertinajul sexual, turismul, igiena personală corporală şi vestimentară insuficientă, promiscuitatea.
2. Criterii diagnostice
1. 2.1. Simptome şi semne clinice esentiale
  1. I. Eruptia cutanată:
    - • Distribuţie simetrică;
    - • Zone predilecte: spaţii interdigitale, faţa flexorie a articulaţiilor radio-carpiene, faţa anterioară a axilelor, aria perimamelonară, periombilicală, zona centurii, scrot, teaca penisului, şanţul fesier, genunchi, marginile externe ale picioarelor, zone de regula respectate la adult: spatele, faţa, scalpul, palmele, plantele.
    - • Caracter polimorf:
      - – leziune elementară patognomonică pentru scabie = şantul acarian şi vezicula perlată
      - – leziuni cutanate nespecifice
        
        ■ papulo vezicule de tip prurigo
        
        ■ leziuni de grataj
      Observaţie! La copii, leziunile pot avea dispoziţii particulare: palme, plante, faţă, scalp; apar în plus veziculo-bule palmo-plantare
  2. II. Simptomatologia subiectivă:
    - • Prurit – cu exacerbare nocturnă;
  3. III. Context epidemiologic:
    - • Anamneza atentă relevă:
      - – existenţa şi a altor cazuri în familie sau în colectivitate;
      - – debutul erupţiei după un contact sexual ocazional;
2. 2.2. Explorări diagnostice
  1. 2.2.1. Minimale:
    - • descoperirea şanţurilor acariene;
  2. 2.2.2. Opţionale
    - • Examen parazitologic, care decelează prezenţa paraziţilor, fragmentelor lor, ouălelor, sau a excrementelor paraziţilor.
  3. 2.2.3. Forme clinice
    
    I – Normoergice:
    1. A) Clasică: şanţ acarian, vezicule perlate, papulo-vezicule de tip prurigo, leziuni de grataj, plăci urticariene;
    2. B) Incognita (la cei trataţi cu dermato-corticoizi): aspecte clinice atipice, distribuţie modificată;
    3. C) Forma atenuată (la persoanele cu igienă foarte bună): prurit sever, leziuni cutanate minime
    II – Hiperergice:
    
    Scabia nodulară:
    - – în cazurile cu evoluţie îndelungată sau după aplicarea de
      
      corticoizi fluorinaţi
    - – noduli roşii bruni infiltraţi pruriginoşi, acoperiţi de cruste
      
      hematice apărute post grataj
    - – localizare pe fese, flancuri, organe genitale externe,
    coapse
    
    III – Hipoanergice:
    
    Scabia norvegiană: la persoane tarate, pe un teren imuno- compromis, la deficienţi mintali, la persoanele tratate greşit cu dermato- corticoizi, leziuni eritematoscuamoase extinse crustoase.
    
    Complicaţii:
    - – cele mai frecvente:
      - o suprainfecţia locală strepto-stafilococică (consecutivă gratajului)
      - o glomerulonefrită poststreptococică
      - o eczematizarea primară sau secundară posterapeutică
3. Atitudine terapeutică
1. 3.1. Principii generale
  
  Obiective terapeutice:
  - • maximale: remisiune completă (distrugerea acarienilor adulţi şi a nimfelor de pe tegumentele bolnavilor, contacţiilor acestora, de pe lenjeria de pat şi corp a acestora)
  - • minimale: prevenirea recidivelor
2. 3.2. Tratament prespitalicesc – ambulator
  1. 3.2.1. Măsuri generale
    1. 1. Educaţia pacientului: protecţia în vederea reinfectării; tratarea obligatorie şi a contacţiilor familiali şi sexuali; precedarea obligatorie a tratamentului de baie, spălare cu săpun urmată de ştergere cu un prosop aspru
    2. 2. Igiena, circuitul rufăriei: deparazitarea lenjeriei prin spălare şi fierbere; articolele ce nu pot fi fierte se închid în saci cu DDT timp de 7 zile.
  2. 3.2.2. Tratament medicamentos
    1. A) Local:
      
      – în funcţie de: extinderea leziunilor; prezenţa sau absenţa complicaţiilor; vârsta pacienţilor
      1. I) Permetrină 5%; O aplicaţie: se îndepărtează după 8-12 ore cu posibila repetare după 7 zile
      2. II) Lindan 1%; Contraindicat: copii mici, gravide, suprafeţe erodate mari = toxic neurologic
      3. III) Benzoat de benzil 25%; Indicat la copii în concentraţie de 10-
        
        15%
      4. IV) Crotamiton 10%; Poate fi folosit la copiii
      5. V) Malathion max 0-5%; Contraindicat copii, gravide
        
        Observatii:
        
        1) Pentru cuparea pruritului şi a eczematizării se pot folosi creme simple anti-pruriginoase sau dermatocorticoizi
        
        2) În scabia nodulară rezistentă la tratamentul anti-scabios, după terminarea curei scabicide se practică aplicaţii de dermatocorticoizi, infiltrări intra- lezionale cu cortico-steroizi în suspensie micro-cristalină; în caz de rezistenţă folosim crio-terapie cu zăpadă carbonică; azot lichid
    2. B) General:
    - – antibiotice în formele suprainfectate timp de 7-10 zile
    - – antihistamice pentru cuparea pruritului
3. 3.3. Criterii de internare şi dirijare
  - • Se vor interna formele rezistente la tratament, scabia norvegiană, formele cu complicaţii
  - • Se administrează medicaţia corespunzătoare formei clinice; prezenţei/absenţei complicaţiilor.
4. 3.4. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

• Urmărirea tratamentului recomandat în timpul internării sau de medicul specialist
• Urmărirea remisiunilor şi tratamentului asociat
• Monitorizarea efectului tratamentului sau a reacţiilor adverse terapeutice
• Măsuri pentru reîncadrarea bolnavului în profesie, familie şi societate
• Supravegherea contacţilor

Anexa 28

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU CONDILOAME ACUMINATE (VEGETAŢII VENERIENE)

1. Introducere:
1. 1.1. Definitie: Verucile genitale sunt manifestarea clinică a unei infecţii active cutaneo-mucoase a regiunii genitale, perigenitale şi perianale masculine şi feminine cu anumite tipuri de papiloma virusuri umane(HPV).
  
  Transmiterea este sexuală dar şi nesexuală (mâini infectate, iatrogen, transmitere prenatală sau perinatală la copii).
2. 1.2. Importantă medico-socială:
  - · Contagiozitate mare
  - · Este considerată cea mai frecventă boală sexual transmisă în unele ţări
  - · Se asociază frecvent cu alte boli sexual transmise
2. Criterii de diagnostic:
1. 2.1. Diagnostic clinic:
  - · Condiloame acuminate: leziuni tumorale de mici dimensiuni cu aspect conopidiform, albicioase, moi, multifocale, cu tendinţă de grupare în placarde
  - · Condiloame plane: la femei la nivelul cervixului sau a mucoasei intravaginale ( mai rar la bărbaţi la nivelul tecii peniene).Evidenţiabile colposcopic sub formă de leziuni exofitice plate (puncte albicioase) sau endofitice erozive.
  - · Condiloame acuminate gigante: forme extinse, exofitice localizate la bărbat la nivelul glandului sau perianal (mai rar la femei). Produse de tipurile 6,11 de HPV.
2. 2.2. Explorări diagnostice:
  1. 2.2.1. Obligatorii:
    
    – Teste pentru depistarea prezentei concomitente a altor boli sexual transmise (sifilis, infecţie HIV)
  2. 2.2.2. Optionale:
    - – Testul de badijonaj cu sol.acid acetic 5% care în cazul reacţiilor pozitive evidenţiază o reţea albicioasă (se practică pentru depistarea formelor subclinice, a formelor necaracteristice eritematoase şi pentru evidenţierea zonei de extindere a infecţiei în jurul unei leziuni clinic evidente)
    - – Examenul histopatologic: evidenţierea celulelor cu aspect koilocitar.Nu se indică decât în cazurile ce nu răspund sau se agravează sub terapie (posibilă displazie), în caz de leziuni pigmentate, infiltrate,sau în caz de diagnostic incert.
    - – Identificare virală şi tipizări virale cu tehnica PCR
3. 2.3. Forme clinice şi complicatii:
  1. 2.3.1. Forme clinice necaracteristice:
    - – Balanite cronice maculo-eritematoase sau eritemato-papuloase
    - – Forme subclinice (aprox.14% din cazuri)
  2. 2.3.2. Complicatii:
    - – Suprainfecţii microbiene, micotice
    - – Degenerare malignă: în infecţia cu tipurile 11,16,18 HPV ( condiloamele plane ale colului uterin neoplazia cervical intraepidermică CIN, condiloamele gigante ale penisului carcinom spinocelular)
3. Atitudine terapeutică:

Obiective – minimale: vindecarea leziunilor clinice

– maximale: eradicarea infecţiei cu HPV (poate avea loc spontan în 1-2

ani)
1. 3.1. Principii generale: alegerea metodei optime de tratament depinde de numeroşi factori: localizarea condiloamelor, vechimea lor, infecţia concomitentă a partenerului, statusul imun, subtipul HPV, alte infecţii genitale concomitente, etc.
2. 3.2. Tratament ambulator:
  - · Acidul tricloracetic(TCA): badijonale cu sol.80-90% o dată la 1-2 săptămâni
  - · Podofilina: badijonaje locale cu sol. alcoolice/creme 20-33% (se spală la 3-4 ore de la aplicare) 1-2 ori/săptămână, maximum 5 săptămâni). Indicate în condiloamele acuminate genitale la bărbaţi, condiloamele perianale. La femei, în condiloamele mucoasei genitale riscul de absorbţie sistemică e mai mare, contraindicaţia în sarcină e absolută, iar aspectul histopatologic al leziunilor se schimbă pe perioade de luni de zile făcând dificilă depistarea
    
    evoluţiei spre displazie.
  - · Podofilotoxina: badijonaje locale cu sol.0,5% sau cremă 0,15%, cu efecte locale iritative mai reduse decât ale Podofilinei. Aplicabile la domiciliu de către pacient. Se practică 2 aplicaţii pe zi (dimineaţa şi seara), timp de 3 zile, urmate de 4 zile de pauză, se continuă aplicaţiile 2 săptămâni după vindecarea clinică. Indicaţii identice cu ale Podofilinei.
  - · Crioterapia: cu azot lichid o dată la 1-2 săptămâni
  - – se poate aplica şi la gravide şi pe leziunile de CIN cu grad redus.
    
    Electrocauterizarea
    - · Excizia chirurgicală
    - · Excizia cu laser CO2
    - · 5 Fluorouracilul: aplicaţii locale periodice(1-2 ori/săptămână).Indicat în leziunile vaginale şi vulvare extinse.
    - · Imiquimod: imunomodulator topic, cremă 5%, aplicaţii de 3 ori/săptămână, maximum 16 săptămâni. Aplicabilă la domiciliu de către pacient.
    - · Cidofovir: antiviral cu aplicaţie topică sau în injecţii intralezionale
    - · Terapii locale de utilitate redusă: sol.acid salicilic 4-5%, glutaraldehidă 10- 20%, injecţii intralezionale cu Bleomicină, Interferon a_.
    - · Terapii generale:
  - – pentru leziuni extinse, recidivante,pe teren de imunodepresie severă, pentru tratamentului infecţiei latente cu HP
  - – Isoprinosine, retinoizi, Interferon a, imunostimulare nespecifică cu Levamisol, BCG.
3. 3.3. Măsuri profilactice: – prezervativele: indiferent de metoda de tratament se va recomanda pacienţilor utilizarea lor la contactul sexual 3-6 luni de la vindecarea clinică. Prezervativele nu asigură o protecţie totală, infecţia putându-se produce prin contactul cutanat cu zona perigenitală. Ele asigură totuşi protecţia împotriva infecţiei cervixului uterin cu tipurile HPV oncogene.
  
  – în curs de dezvoltare vaccinoterapia cu scop profilactic şi terapeutic (în special cu HPV tipul 16, cel mai frecvent asociat cu cancerul de col uterin)
4. 3.4. Criterii de internare şi dirijare:

· Formele clinice gigante, forme rezistente la terapiile aplicate,forme apărute pe teren de imunodepresie.

Anexa 29

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU VERUCILE VULGARE

1. Introducere:
1. 1.1. Definitie: Verucile vulgare sunt manifestarea clinică a unei infecţii active cutanate cu anumite tipuri de papiloma virusuri umane (HPV).
2. 1.2. Importanta medico-socială:
  - · Contagiozitate mare
  - · Frecvenţă de 7-10% în populaţia generală, frecvenţa cea mai mare la şcolari şi adolescenţi
  - · Transmitere favorizată de microtraumatisme, de frecventarea piscinelor (verucile plantare).
  - · Pot regresa spontan
2. Criterii de diagnostic:
1. 2.1. Diagnostic clinic:
  1. 1. Verucile plantare: 2 aspecte clinice:
    - – Veruci endofitice profunde – leziuni discoide circumscrise de un inel keratozic cu suprafaţa albicioasă pe care apar uneori leziuni punctiforme negricioase dureroase.
    - – Veruci mozaicate – veruci superficiale, de obicei multiple, confluate într-un placard keratozic albicios.
  2. 2. Verucile vulgare: – localizate pe suprafaţa dorsală a mâinilor, palmar
    
    -aspect exofitic sesil cu suprafaţa parcursă de vilozităţi keratozice şi scuame
    
    -localizările periunghiale pot determina distrofii unghiale
  3. 3. Verucile filiforme: localizate de obicei pe extremitatea cefalică
  4. 4. Verucile plane: – localizate de obicei pe faţă, dorsopalmar
  –papule mici gălbui, suprafaţa netedă, dispuse adesea liniar
2. 2.2. Explorări diagnostice:
  1. 2.2.1 Optionale:
    - · Examenul histopatologic: evidenţierea celulelor cu aspect koilocitar.Nu se indică decât în cazurile ce nu răspund sau se agravează sub terapie sau în caz de diagnostic incert.
    - · Identificare virală şi tipizări virale cu tehnica PCR
3. 2.3. Forme clinice şi complicatii:
  – Suprainfecţii microbiene, micotice
3. Atitudine terapeutică:

Obiective – vindecarea leziunilor clinice
1. 3.1. Principii generale: alegerea metodei optime de tratament depinde de numeroşi factori: localizarea verucilor, forma clinică, vechimea lor, statusul imun, etc.
2. 3.2. Tratament ambulator:
  
  · Crioterapia: cu azot lichid 1-2ori/ săptămână – considerată metodă de
  
  elecţie
  - · Electrocauterizarea
  - · Acidul salicilic,acid lactic 15-40% în diverşi excipienţi, aplicaţii zilnice timp de maximum 3 luni, eficient în verucile mâinilor şi cele plantare.Penetranţa creşte prin aplicare ocluzivă cu plasturi adezivi.
  - · Agenti caustici: acid tricloracetic, acid azotic fumans, nitrat de argint –
    
    eficienţă discutabilă, reacţii iritative frecvente.
  - · Podofilina: sol. alcoolice/creme 15-33% se pot utiliza în badijonaje locale pentru verucile plane şi cele plantare.
  - · Terapii locale de utilitate redusă: 5 Fluorouracilul,acidul retinoic aplicatii topice (eficiente uneori în verucile plane), glutaraldehidă 10-20%, injecţii intralezionale cu Bleomicină, Interferon a.
  - · Terapii generale:
  - – pentru leziuni extinse, recidivante, rezistente la tratament, pe teren de imunodepresie.
  - – Isoprinosine, retinoizi, Interferon a, imunostimulare nespecifică cu
  Levamisol, BCG.
3. 3.3. Criterii de internare şi dirijare:

· Formele clinice foarte extise, forme rezistente la terapiile aplicate, forme apărute pe teren de imunodepresie.

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

ORDIN

privind aprobarea ghidului de practică medicală pentru specialitatea chirurgie cardiacă*)

Văzând Referatul de aprobare al Direcției asistență medicală nr. 9.123 din 27 august 2010,

în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă ghidul de practică medicală pentru specialitatea chirurgie cardiacă „Ghid de diagnostic și tratament în stenoza mitrală”, prevăzut în anexă.

Art. 2. — Anexa va putea fi accesată pe site-ul Ministerului Sănătății, la adresa www.ms.ro, rubrica „Ghiduri clinice”.

Art. 3. — Anexa face parte integrantă din prezentul ordin. Art. 4. — Direcțiile de specialitate ale Ministerului Sănătății,

direcțiile de sănătate publică județene și a municipiului

București, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătății, unitățile sanitare publice și private, precum și personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialitățile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 5. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Cseke Attila

București, 16 septembrie 2010.

Nr. 1.219.

*) Ordinul nr. 1.219/2010 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010 și este reprodus și în acest număr bis.

Anexa

Comisia de chirurgie cardiovasculară a Minsterului Sănătăţii

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATATMENT ÎN STENOZA MITRALĂ

Valva mitrală (VM)

In ciuda unei aparenţe de simplă supapă cu rol hidrodinamic de dirijare a fluxului sanguin din inima stîngă prin închiderea şi deschiderea orificiului dintre AS şi VS, VM (Fig. 1) este o structură complexă la care contribuie mai multe elemente anatomice (AS, VS, inelul mitral atrio-ventricular, valvulele mitrale anterioară şi posterioară, cordajele tendinoase, muşchii pilieri ai VS). Acestea acţionează „ în concert „ pentru îndeplinirea funcţiei valvei mitrale. In structura sa se întîlnesc elemente nervoase, fibre de colagen, fibroblaşti, fibre muscular netede şi endoteliu diferit pe faţa atrială şi pe faţa ventriculară. Nici structura şi nici funcţia VM nu au fost încă complet elucidate.

Fig 1 Anatomia valvei mitrale

Inchiderea valvei mitrale depinde în principal de integritatea anatomică a celor 2 valvule (anterioară şi posterioară, aceasta din urmă cu 3 porţiuni, P1, P2, P3 după cum au fost descrise de Carpentier). Prin apoziţia lor, prin coaptare realizează închiderea, competenţa orificiului mitral. Aria orificiului mitral a fost apreciată la 5 – 7 cm2 (mai mic la femei, mai mare la bărbaţi). Suprafaţa sumată a celor 2 valvule este de 14 cm2., deci dublul orificiului mitral normal. La sfîrşitul diastolei, după umplerea ventriculară, cele 2 valvule sunt mobilizate una către cealaltă pînă la apropiere, pentru ca apoi sistola ventriculară să le pună în tensiune pentru închiderea etanşă a orificiului mitral. Contracţia muşchilor pilieri (anterior şi posterior), care se scurtează cu pînă la 20 %, contribuie de asemenea la competenţa valvei mitrale. Deschiderea valvei mitrale are loc prin mobilitatea valvulelor mitrale legată de pliabilitatea intrinsecă şi contribuţia fluxului sanguin din inima stîngă, realizată de contracţia atrială stîngă, relaxarea diastolică a VS (“ aspiraţia” VS) şi mobilizarea valvulelor mitrale în direcţii opuse. Incizurile dintre P1, P2 şi P3 ale valvulei posterioare precum şi comisurile dintre cele 2 valvule (antero-laterală şi postero-medială) favorizează deschiderea largă şi rapidă a valvei mitrale la începutul diastolei.

Contracţia sistolică a peretelui VS posterior condiţionat de o circulaţie coronara adecvată prin artera circmflexă stîngă contribuie la micşorarea orificiului mitral în sistolă cu pînă la 36%, astfel ca celelate elemente anatomice descrise să poată asigura închiderea etanşă a orificiului mitral. Leziuni stenotice ale arterei circomflexe stîngi cu ischemie şi diminuarea contractilităţii peretelui posterior al VS modifică echilibrul complex al funcţiei valvei mitrale şi conduce la apariţia insuficienţei mitrale ischemice.

Cauze care interferează cu structura şi funcţia valvei mitrale generează apariţia unor boli valvulare: stenoza şi insuficienţa mitra-lă, ca leziuni izolate sau asociate, mixte. Malformaţii congenitale (cum sunt cele din canalul atrioventricular comun, ”parachute mitral valve”), leziuni produse de reumatismul poliarticular acut (stenoza mitrală, insuficienţa mitrală, leziuni mixte), tumori – mixoame atriale stîngi, edocardita acută bacteriană sunt cauze de reducere a orificiului mitral şi în consecinţă produc semne de SM.

Deşi bolile valvulare de origine reumatică au scăzut ca inciden-ţă în ţările dezvoltate, ele continuă să fie cauza unor morbidităţi şi mortalităţi semnificative în întrega lume (2). In ţările în curs de dez-voltare se întîlnesc stenoze mitrale la adolescenţi şi adulţi cu toată profilaxia reumatismului poliarticular acut practicată de mai multe decenii în aceste ţări.

Stenoza valvei mitrale constă în reducerea suprafeşei orificiului la valori sub 2,5 cm2 (faţă de 4 – 6 cm2 valoare normală) prin îngro-şarea valvulelor, sudarea comisurilor, scurtarea, fuzionarea şi îngro-şarea cordajelor tendinoase

;i a pilierilor, ascensionarea pilierilor spre marginea liberă a valvulelor. SM împiedică umplerea VS. Leziunile subvalvulare realizează un al 2-lea nivel de stenoză, pe lîngă cel de la nivelul orificiului mitral. Fibroza şi calcificarea valvulelor interferea-ză cu funcţia valvulară. Modificările de mai sus reduc pliabilitatea şi mobilitatea valvulelor concomitent cu scăderea ariei orificiului mitral şi apariţia unei diferenţe de presiune între AS şi VS – gradient.

Frecvenţa SM este mai mare la femei decît la bărbaţi – raport F/B 2:1. SM izolată se întîlneşte la 40% din pacienţii post cardită reumatică, iar 60% dintre bolnavii cu SM au în evoluţie reumatism poliarticular acut (3).

Limitarea orificiului valvei mitrale şi prezenţa gradientului transmitral conduc la creştera presiunii în AS şi a presiunii venoase pulmonare (congestie) care se răsfrînge asupra circulaţiei pulmonare. Cînd presiunea venoasă pulmonară depăşeşte presiunea oncotică plasmatică apare edemul pulmonar (3). Apare o vasoconstricţie compensatorie şi o hipertrofie a intimei arteriolelor pulmonare, ceea ce conduce la apartiţia hipertensiunii pulmonare. Pe măsură ce stenoza progresează, debitul cardiac se reduce. Travaliul ventri-colului drept creşte cu încărcarea VD secundară vasoconstricţiei pulmonare. VD trebuie să genereze suficientă forţă să depăşească rezistenţa generată de valva mitrală stenotică şi să propage fluxul sanguin prin circulaţia arterială pulmonară în vasoconstricţie. (1). Presiunea arterială pulmonară creşte de 3 – 5 ori peste normal, în cele din urmă conducînd la insuficienţa VD. In repaus leziunile de SM pot trece neobservate, deşi incapacitatea funcţională este prezentă cu o scădere progresivă a activităţii (2). Creşterea fluxului sanguin transmitral la efort şi reducerea perioadei de umplere ventriculară în tahicardie cresc gradientul de presiune transmitral şi conduc la apariţia dispneei (3).

Simptome

Primele simptome de dispnee apar obişnuit precipitate de efort, emoţii, stress, activitate sexuală, infecţie, sarcină sau fibrilaţie atrială rapidă datorită creşterii gradientului transmitral (3). Infecţiile respira-torii repetate sunt caracteristice. Hemoptizia a fost atribuită infecţiilor pulmonare, infarctelor pulmonare, edemului pulmonar acut şi rupturii unor vase pulmonare mici. Embolismul sistemic este frecvent în special în prezenţa fibrilaţiei atriale (3). In tabloul clinic al stenozei mitrale apar:

– Insuficienţa ventriculară stîngă – dispneea de efort, orto-pneea, dispneea paroxistică nocturnă, care se datoresc scă-derii debitului VS şi creşterii presiunii AS. Simptomele de insuficienţă ventriculară stîngă în mod obişnuit nu se dato-resc disfuncţiei ventriculare stîngi, ci mai degrabă SM propriu zise cu consecinţele sale (1). In plus, în timp,VS scade în dimensiuni datorită fluxului sanguin diminuat prin valva mitrală.
– Insuficienţa ventriculară dreaptă apare în cadrul hiperten-siunii pulmonare când VD devine insuficient producînd he-patomegalie, turgescenţă jugulară, edeme periferice, ascită, oboseală (1).

Semnele stenozei mitrale au fost descrise ca:

– scăderea amplitudinii pulsului, fibrilaţia atrială,şoc apexian vizibil,
– zgomotul I (S1) accentuat – stenoza limitează închiderea spontană a valvei mitrale, valva rămîne deschisă pînă la închiderea forţată a acesteia de către sistola ventriculară ; tardiv progresiunea stenozei impiedecă funcţionarea valvei şi intensitatea S1 scade- (1),
– clacment de deschidere accentuat la marginea inferioară stîngă a sternului, după S2 (zgomotul 2), cînd valva mitrală se deschide forţat în diastolă prin presiunea crescută din AS. Intervalul S2 – clacment de deschidere poate indica nivelul presiunii în AS şi gradul stenozei mitrale (1)
– suflu presistolic, uruitură diastolică audibilă după efort, în decubit lateral stîng, la focarul mitral, după clacmentul de deschidere

componenta pulmonară a S2 este crescută în intensitate în prezenţa hipertensiuniii pulmonare
– raluri pulmonare bilateral sunt secundare creşterii presiunii AS şi a presiunii venoase pulmonare
– embolism sistemic cu origine în AS dilatat,în prezenţa fibrilaţiei a- triale cu semne de ischemie acută periferică.
– mărirea VD produce o mişcare sistolică a sternului

Evaluare, diagnostic

Istoricul bolii, examenul obiectiv, radiografia toracică şi electrocar- diograma sunt completate de ecocardiografie şi eventual explorare hemodinamică prin cateterism cardiac în stabilirea diagnosticului şi a severităţii stenozei mitrale.

Electrocardiografia indică semne de dilatare a AS, semne de HVD.
– Radiografia toracică indică rectilinizarea marginii stîngi a cordului prin bombarea arterei pulmonare, proeminenţa urechiuşii stăngi, scă-derea în dimensiuni a VS ; contur dublu al marginii drepte a cor-dului la nivel atrial – dilatarea AS ; circulaţie pulmonară accentuată de tip arterial şi venos – creşterea presiunii arteriale pulmonare conturează artere pulmonare principale accentuate dinspre hili precum şi semne de hipertensiune pulmonară venoasă – accentua- rea imaginii vasculare pulmonare cu convergenţă spre hili ; linii limfatice Kerley pot fi prezente; scăderea transparenţei retrosternale în cazul HVD

Ecocardiografia este metoda de elecţie în evaluarea bolnavilor cu stenoză mitrală. Vizualizează excelent valva mitrală şi extinderea leziunilor anatomice (reducerea mobilităţii, îngroşări, fibroză, focare de calcificare), dimensiunile cavităţilor stîngi în sistolă şi diastolă, contractilitatea şi performanţa VS, aria orificiului mitral (metode: 2D planimetric sau „pressure half time”) precum şi gradientul transmitral (calculat Doppler). Sunt de asemenea evaluate presiunea pulmonară şi leziunile valvulare asociate (mai ales insuficienţă aortică, insuficienţă tricuspidă).

Ecografia transesofagiană (TEE) poate pune în evidenţă trombi AS şi detaliază caracteristici morfologice ale valvei mitrale utile în deciziile terapeutice. Ecografia de efort aduce informaţii despre evoluţia gradientului mitral şi a presiunii pulmonare (2). Leziunile anatomice ale aparatului valvular mitral au fost

gradate în vederea indicaţiilor terapeutice – în special pentru valvotomia percutană. Astfel cele mai importante sunt:
– Scorul Wilkins al morfologiei valvei mitrale (4) descrie 4 grade privind mobilitatea, îngroşarea subvalvulară, îngroşarea valvulelor şi calcificarea
– Scorul Cormier al anatomiei valvei mitrale (5) descrie 3 grupe ecocardiografice privind pliabilitatea valulelor, aparatului subvalvular şi prezenţa calcificării

Cateterismul cardiac – importanţa acestuia a diminuat avînd în vedere datele oferite de ecocardiografie neinvaziv, dar îşi menţine importanţa în evaluarea leziunilor concomitente ale vaselor coronare, a hipertensiuniii pulmonare, şi a leziunilor asociate.

Evoluţie

Intre episodul de reumatism poliarticular acut şi apariţia simp-tomelor de stenoză mitrală poate exista un interval variabil, care se poate extinde pe 20 – 40 de ani, iar de la apariţia simptomelor la inca-pacitate, intervalul poate fi de pînă la 10 ani. La bolnavii asimptoma-tici durata de viaţă a fost apreciată ca bună pînă la 10 ani. La bolna-vii minim simptomatici, 80% au o durată de viaţă de 10 ani. Când simptomele devin limitante, procentul scade la 10 -15 %. In prezenţa hipertensiunii pulmonare severe supravieţuirea medie scade la sub 3 ani. Cauzele de mortalitate la stenoza mitrală netratată sunt insufi-cienţă cardiacă 60-70 %, embolism sistemic 20-30 %, embolism pul-monar 10 % şi infecţie 1- 5

%. Evoluţia poate fi foarte variabilă cu deteriorare bruscă precipitată de complicaţiile de mai sus. Bolnavii simptomatici netrataţi au un prognostic nefavorabil (2).

Tratament

Terapia medicală este indicată pentru pacienţi cu simptome uşoare – moderate de insuficienţă ventriculară stîngă.
– Diureticele şi nitraţii cu acţiune îndelungată (controlul congestiei pulmonare) limitează dispneea şi ortopneea.
– Beta blocanţii şi blocanţii de canale de calciu reduc frecvenţa car-diacă şi pot ameliora considerabil toleranţa de efort prin prelun-girea diastolei şi prin aceasta timpul disponibil de umplere a VS prin valva stenotică (2).
– Digitala este indicată la bolnavii cu fibrilaţie atrială pentru controlul frecvenţei cardiace. La bolnavii în ritm sinusal, pe un VS cu perfor-manţă normală nu a dovedit eficienţă.
– Anticoagulantele (trombostop, sintrom) cu un INR 2 – 3, sunt indicate la bolnavii în fibrilaţie atrială cronică sau paroxistică, cu risc de embolism (AS >50 mm, tromb AS) (1,2).
– Profilaxia endocarditei bacteriene cu antibiotice este recomandată înainte, în timpul şi după procedee invazive cu potenţial bacteriemic.
– Profliaxia puseelor reumatice este indicată la bolnavii tineri cu antecedente reumatice şi la cei cu evolutivitatea reumatică.

Convertirea fibrilaţiei atriale (cardioversie) recente – sub 12 luni, tolerată hemodinamic, la un AS moderat mărit, poate fi efec-tuată electric sau medicamentos şi este indicată postoperator la un interval de cîteva saptămîni. Perioperator, fibrilaţia atrială cu alură ventriculară rapidă şi toleranţă

hemodinamică scăzută poate fi con-vertită de urgenţă sub anticoagulare. In cazul fibrilaţiei atriale cronice, dacă SM are indicaţie chirugicală se poate asocia procedeului mitral, intraoperator un procedeu de tratament al FA (ablaţie intraatrială cu radiofrecvenţă, crioablaţie) sau procedeul Maze (interceptare chirur-gicală intratrială)

Indicaţii de tratament

Alegerea tipului de tratament şi a momentului de aplicare se bazează pe:

– caracteristicile clinice,
– anatomia valvei mitrale
– evaluarea riscului de intervenţie
– disponibilitatea tipului de tratament (2).

La bolnavii cu SM simptomatici, care au o arie valvulară mitrală sub 1,5 cm2 şi se află în clasa funcţională NYHA II-IV se stabileşte indicaţia chirurgicală. De asemenea, bolnavii simptomatici în clasa NYHA I – II, cu o arie mitrală sub 1 cm2 şi hipertensiune pulmonară severă (presiune arterială pulmonară >60/80 mmHg) beneficiază de tratamentul chirurgical (3)

Indicaţiile de tratament chirurgical constau în:
– Contraindicaţii ale valvotomiei mitrale percutane şi eşecul acesteia
– SM semnificativă (avm 60 mmHg)
– Bolnavi simptomatici NYHA II – IV
– SM cu risc de tromb-embolism (FA, trombAS, embolii antece-dente)
– Leziuni valvulare şi coronariene asociate
– Hipertensiune pulmonară severă, Insuficienţă cardiacă în antecedente
– Contraindicaţii ale valvotomiei mitrale percutane şi eşecul acesteia Tratamentul chirurgical este eficient în:
– eliminarea simptomelor şi
– prelungirea duratei de viaţă la bolnavii simptomatici.

Acesta constă în – valvuloplastie mitrală pe cord-deschis sau
– înlocuire valvulară mitrală.

Valvotomia mitrală pe cord închis cu dilatator transventricular poate fi indicată la bolnavi tineri cu valve suple, fără fibroză sau calcificări. In era valvotomiei mitrale percutane, valvotomia chirurgicală pe cord închis, dar mai ale comisuroliza digitală nu-şi mai are justificare, deşi în trecut a produs ameliorarea simptomelor la mulţi bolnavi.

In prezenţa unor detalii ecocardiografice privind morfologia valvei mitrale, singurul procedeu acceptabil care poate restabili morfologia şi funcţia valvei mitrale „la vedere” este valvuloplastia mitrală pe cord-deschis. Nici un alt procedeu nu se poate adresa concomitent tuturor leziunilor aparatului valvular mitral (îngroşări uniforme sau localizate, comisuri sudate, aparat subvalvular îngroşat, scurtat, ascensionat la nivelul valvelor, calcificări localizate).

Procedeul chirurgical realizează:

1. Deschiderea la vedere a comisurilor păstrînd integritatea valvu-lelor şi cordaje tendinoase pe ambele versante ale valvulelor,
2. Separarea cordajelor fuzionate, incizarea pilierilor aglutinaţi şi as-censionaţi, rezecţia în suprafaţă a zonelor îngroşate,
3. Aplicarea unor fire comisurale izolate – procedeul Wooler – sau aplicarea unui inel mitral de anuloplastie,
4. Testarea competenţei valvei intraoperator.

Valvuloplastia mitrală pe cord-deschis în prezenţa unor modifi-cări morfologice corectabile poare oferi o durată de funcţionare înde-lungată a valvei mitrale.

Cu acest procedeu chirurgical, în serii selecţionate din centre cu experienţă incluzînd şi bolnavi tineri, durata de viaţă a fost de 15 ani în 96%, fără complicaţii valvulare în 92% din cazuri (3). Leziunile reumatice, mai ales cele evolutive, pot avea rezultate mai puţin du-rabile.

In cazul neconcordanţei datelor ecografice cu leziunile cons-tatate intraoperator şi simptomatologia bolnavului, procedeul proiec-tat preoperator poate fi convertit în înlocuire valvulară mitrală (Fig. 2,3).

Fig.2 a. Proteză valvulară cu bilă (Starr Edwards) în poziţie mitrală b. Bioproteză porcină în poziţie mitrală (desene reproduse)

Fig.3 Înlocuirea valvei mitrale: a. raporturi anatomice ale valvei mitrale, b.excizia valvei mitrale, c. menţinerea unor porţiuni de valvă pentru păstrarea continuităţii la pilieri, d. înlocuirea valvei mitrale cu proteză cu 2 valvule, e. bioproteză porcină pentru înlocuirea valvei mitrale.

Acest procedeu asigură eliminarea stenozei şi dispariţia simptomelor. Un studiu relativ recent (Euro Heart Survey, 2003) afirmă că în practica curentă în Europa, chirurgia valvei mitrale constă mai ales în înlocuire valvulară, iar comisurotomia pe cord-deschis este rareori efectuată (6 cit. de 2).

Principiile chirurgiei mitrale pe cord-deschis

Calea de acces este aleasă de operator (sternotomie mediană, toracotomie dreaptă sau stîngă). In bypass cardiopulmonar total – circulaţie extracorporeală – cu hipotermie 33 grade Celsius, cu drenaj pe ambele vene cave şi reinjectarea arterială aortică se opreşte circu-laţia coronară prin clamparea aortei ascendente. Se administrează sub presiune soluţia de cardioplegie (cristaloidă sau cu sînge) pentru oprirea cordului şi protecţia miocardului în timpul stopului cardioplegic (decuplare electro-mecanică cu potasiu, răcire moderată, stabilizare de membrană). Administrarea se face intraaortic sau direct în artere-le coronare. Drenajul cavitaţilor stîngi este asigurat de un cateter sub aspiraţie plasat în VS. Pe cord oprit se deschide AS orizontal la ni-velul şanţului interatrial drept. Un acces mai facil este obţinut în unele cazuri de accesul transeptal biatrial sau cel superior. In prezenţa aderenţelor pericardice mai ales posterioare, eliberarea acestora „la vedere” facilitează mobilizarea valvei mitrale intraatrial stîng, spre operator.

Explorarea valvei mitrale este un moment crucial pentru deci-zia intraoperatorie de reconstrucţie sau înlocuire a avalvei. Se exa-minează şi apreciază dimensiunile inelului mitral, aria valvulară, di-mensiunile şi pliabilitatea valvulelor anterioară şi posterioară, starea comisurilor valvulare, cordajele tendinoase, pilierii mitrali – lungime, grosime, integritate anatomică. Decizia pentru reconstrucţie conduce la aplicare manevrelor descrise mai sus la vavuloplastia mitrală pe cord -deschis pentru SM, la care se pot adăuga manevrele de valvu-loplastie utilizate la reconstrucţia mitrală pentru insuficienţă mitrală (Fig. 8, 9,10,11, şi 12).

Procedeul operator se încheie cu verificarea dimensiunilor orifi-ciului mitral şi a deschiderii valvei (permeabilitate pentru 2 degete ale operatorului, >3,5 – 4 cm2), precum şi testarea competenţei val-vei mitrale cu lichid sub presiune în VS, urmînd a fi verificată eco-cardiografic TEE după suprimarea circulaţiei extracorporeale în stabilitate hemodinamică.

Dacă decizia este în favoarea înlocuirii valvulare (Fig. 10,11, 12), atunci se excizează cele 2 valvule mitrale la 5 mm de inserţie, se secţionează cordajele tendinoase imediat deasupra muşchilor pilieri şi se inseră o valvă artificială – proteză mecanică sau valvă biologică – prin sutură cu fir continuu întrerupt în 4 puncte cardinale cu fire izolate armate. Dimensionarea valvei precum şi poziţionarea acesteia sunt de asemenea momente operatorii importante ale procedeului. Manevre suplimentare pot fi necesare pentru asigurarea implantării valvei artificale în condiţii de funcţionare adecvată în funcţie de par-ticularităţile anatomice ale cazului. Verificarea funcţionalităţii valvei este de asemena crucială pentru terminarea procedeului operator. Se închide AS prin sutură, se evacuează aerul din cavităţile cardiace, se suprimă clampajul aortic, se

restabileşte circulaţia coronară, se desăvîrşeşte evacuare aerului din cavităţile caridace şi după asigura-rea reperfuziei adecvate a cordului (50% din perioada de stop car-diac sub drenajul cavităţilor stîngi – ventul VS) se suprimă CEC şi se reintroduce cordul în sarcină progresiv cu sau fără suport inotropic pentru stimularea contractilităţii.

Mortalitatea operatorie variază înre 3 şi 10% şi se corelează cu vîrsta, clasa funcţională NYHA, hipertensiunea pulmonară şi pre-zenţa de leziuni coronariene. Durata de viaţă îndelungată este lega-tă de vîrstă, clasa funcţională, fibrilaţia atrială, hipertensiunea pulmo-nară, funcţia VS preoperator şi complicaţiile legate de valvele artifi-ciale utilizate – complicaţii trombo-embolice sau hemoragie, deterio-rare structurală (2).

Grupul de lucru pentru tratamentul bolilor valvulare al Societăţii Europene de Cardiologie (2007) consideră valvotomia mitrală per-cutană – procedeu de cardiologie intervenţională în care orificiul mi-tral stenozat este deschis cu balon de dilatare introdus percutanat, neoperator – ca procedeul de elecţie la bolnavii simptomatici, cu SM semnificativă (arie valvulară >1,5 cm2) la care intervenţia chi-rurgicală este contraindicată sau cu risc mare. Caracteristici anatomi-ce favorabile ale valvei mitrale sunt necesare pentru reuşita proce-deului (2). Vîrsta înaintată se adaugă factorilor de risc, iar calificarea cardiologului intervenţionist şi a instituţiei din care face parte trebuie luate în considerare. Contraindicaţiile acestui procedeu constau în anatomie mitrală nefavorabilă, bolnavi asimptomatici, risc de tromb-embolism (tromb AS, FA), calcificare valvulară, insuficienţă mitrală asociată, leziuni valvulare şi coronariene asociate.

Bolnavii asimptomatici cu semne de SM necesită evalure perio-dică clinic

şi ecocardiografic pentru observarea evoluţiei bolii şi pre-venirea complicaţiilor.

Bibliografie

1. Myers J.: Valvular Heart Disease în cartea „Medicine”.The National Medical Series for Independent Study. John Wiley Sons, New York, Harval Publ. Co., Media, Pennsylvania,USA, 1986,p.28 – 31.
2. The Task Force on the Management of Valvular Heart Diseases of the European Society of Crdiology: Guidelines on the management of valvular heart diseases. Europ. Heart J. 2007, 28,230-268.
3. Chikwe Joanna, Beddow Emma, Glenville B., “Cardiothoracic Surgery. Oxford Specialist Handbooks in Surgery. Oxford University Press, 2006, 416-425.
4. Wilkins GT.,Weyman AE., Abascal VM.,Palacios IF.,: Percutaneous baloon dilatation of the mitral valve: an analysis of echocardiographic variables realted to outcome and the mechanism of dilatation Br. Heart J., 1988;60: 299-308.
5. Iung B., Cormier B.,Ducimetier P.,Porte JM., Nallet O., Michel PL>, Acar J.,Vahanian A.,: Immediate results of percutaneous mitral commissurotomy. A prediction model on a series of 1514 patients. Circulation 1996; 94: 2124-2130.
6. Iung B., Baron G., Butchard EG., Delahaye F., Gohlke-Barwolf C., Levang OW., Tornos P., Vanoverschelde JL.,Vermeer F., Boersma E., Ravaud P., Vahanian A. A prospective survey of patients with valvular diseases in Europe: the Euro Heart Survey on valvular heart diseases. Eur Heart J. 2003, 24, 1231-1242.

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

ORDIN

privind aprobarea ghidului de practică medicală pentru specialitatea medicina muncii*)

Văzând Referatul de aprobare al Direcției asistență medicală nr. 9.131 din 27 august 2010,

în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă ghidul de practică medicală pentru specialitatea medicina muncii „Silicoza — ghid de practică medicală”, prevăzut în anexă.

Art. 2. — Anexa va putea fi accesată pe site-ul Ministerului Sănătății, la adresa www.ms.ro, rubrica „Ghiduri clinice”.

Art. 3. — Anexa face parte integrantă din prezentul ordin. Art. 4. — Direcțiile de specialitate ale Ministerului Sănătății,

direcțiile de sănătate publică județene și a municipiului

Art. 5. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

București, 16 septembrie 2010.

Nr. 1.220.

Ministrul sănătății,

Cseke Attila

*) Ordinul nr. 1.220/2010 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010 și este reprodus și în acest număr bis.

Anexa

“SILICOZA-GHID DE PRACTICA MEDICALA”

-elaborat de Comisia de Medicina Muncii a Ministerului Sanatatii si Societatea Romana de Medicina Muncii

-grup de lucru: Agripina Rascu, Eugenia Naghi, Claudia Handra, Adriana Todea, Carmen Artenie, Letitia Bucur, Stelian Ioan Morariu, Ion Toma, Marius Bunescu, Elena Ana Pauncu, Damian Fotache.

SILICOZA – GHID DE PRACTICA MEDICALA

1. DATE GENERALE

Silicoza este una dintre cele mai vechi boli profesionale, cunoscuta inca din vremea lui Hipocrate, fiind o boala de o gravitate deosebită, provocată de inhalarea pulberilor cu conţinut de dioxid de siliciu liber cristalin (SiO2 l.c.). Este ireversibilă şi progresează chiar şi după încetarea expunerii.

Datele statistice privind incidenta silicozei in România o situează pe locul 2 după afecţiunile prin suprasolicitarea aparatului locomotor, ceea ce reprezinta aproximativ un sfert din totalul bolilor profesionale declarate în ultimii ani.

Cazuri noi de îmbolnăviri profesionale declarate în ultimii unsprezece ani

(Sursa: Institutul National de Sanatate Publica Registrul Operativ National Informatizat al Bolilor Profesionale)

ANUL

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

TOTAL CAZURI BOLI

PROFESIONALE

1802

1576

2238

2508

1376

990

1002

910

1353

1286

1366

SILICOZĂ

649

530

501

411

428

269

209

268

308

282

2. DEFINIŢIE

Silicoza este o pneumoconioza colagena cauzata de inhalarea timp indelungat de pulberi anorganice care au in compozitie concentratii crescute de SiOl.c., fiind incadrata in categoria fibrozelor pulmonare nodulare.

Acumularea pulberilor cu conţinut de dioxid de siliciu liber cristalin in plaman determina reactia fibrogena de tip colagen a interstitiului pulmonar.
3. ETIOLOGIE

Dioxidul de siliciu este un mineral cu larga raspandire care intra in constitutia scoartei terestre. Se formeaza din siliciu si oxigen in conditii de presiune si temperatura crescute si se prezinta sub doua forme:
- – formele cristaline de dioxid de siliciu reprezentate de: cuart, tridimit, cristobalit. Cristobalitul si tridimitul se gasesc in mod natural in lava vulcanica sau se formeaza prin incalzirea la temperaturi inalte a cuartului sau a dioxidului de siliciu amorf. Aceste forme alomorfe sunt mai nocive pentru structura pulmonara comparativ cu cuartul.
- – formele amorfe sunt relativ netoxice pentru tesutul pulmonar. Din aceasta categorie fac parte: diatomita si silicea amorfa (vitroasa). Prin calcinarea (tratarea cu alcali la temperaturi inalte) a pamantului de diatomita care are un continut foarte redus (0,3%) de cristobalit, se obtin pulberi cu continut de cristobalit de aproximativ 35%, conditie in care creste considerabil riscul de imbolnavire. Exista varietati artificiale de silice amorfa (silicea coloidala) care au potential fibrogen la nivel pulmonar, dar mult mai redus decat al cuartului.
  
  4. PRINCIPALELE LOCURI DE MUNCA, PROCESE INDUSTRIALE, PROFESII EXPUSE LA SiO2
  
  l.c.

– minerit;
– carierele de materiale silicioase (cuart, gresie, granit, cvartit);
– taierea, fasonarea granitului;
– constructii de drumuri si imobile;
– fabricarea si utilizarea materialelor abrazive;
– fabricarea sticlei (preparare, sablare);
– sablare cu nisip;
– hobby-uri (sculptor, suflator in sticla);
– mineri, artificieri, vagonetari din minele de feroase si neferoase, de carbuni, de silicati, ardezie, spatfluor;
– lucratorii de la prelucrarea minereurilor, prospectiuni geologice, statii de flotatie, cariere de materiale silicoase (cuart, gresie, granit);
– constructii de tuneluri, cai ferate, hidrocentrale, drumuri;
– metalurgie si constructii de masini (sablatori, curatitori, dezbatatori, polizatori, macaragii, sudori);
– constructia, repararea, demolarea cuptoarelor captusite cu caramizi refractare acide, semiacide (zidari samotori);
– fabricarea caramizilor refractare acide si semiacide, materiale abrazive (lucratori la masini de polizat, rectificat, slefuitori metale, frezori, strungari);
– industria sticlei, portelanului si faiantei (preparare, sablare, fasonarea sticlei topite prin suflare, turnarea manuala a sticlei incalzite, indoire, turnare si presare a sticlei optice pentru fabricarea lentilelor, polizarea marginilor sticlei si a lentilelor);
– industria care prelucreaza mecanic rocile cuartoase (spargatori, cioplitori in piatra si marmura, restauratori);
– industria vopselelor si a materialelor plastice, industria cosmetica (fabricarea fainii de siliciu ca aditiv);
– lucratorii din oricare alt loc de munca unde exista expunere la pulberi cu continut de SiO2 l.c.

5. FORME CLINICE

Silicoza clasica („cronica”, „obisnuita”, „nodulara”) apare in mod obisnuit dupa expuneri prelungite (10-20 ani) la concentratii mari de pulberi silicogene. Poate fi: silicoza simpla cu opacitati mici (cu diametrul <10 mm), rotunde sau fibroza masiva progresiva care rezulta din coalescenta opacitatilor mici cu formare de opacitati mari (cu diametrul > 20 mm).

Formele particulare ale silicozei sunt: silicoza accelerata si silicoza acuta.

Silicoza accelerata este forma care apare dupa cativa ani de la initierea expunerii la SiO2 l.c; slicoza simpla duce la fibroza masiva progresiva in mai putin de 10 ani.

Silicoza acuta este o silicoproteinoza care apare dupa inhalarea unor concentratii mari de SiO2

l.c. intr-o perioada scurta de timp: de la cateva saptamani pana la 2-4 ani.

5. DIAGNOSTICUL POZITIV

Diagnosticul de “silicoza” se stabileste numai de catre comisiile de pneumoconioze organizate la nivelul clinicilor de boli profesionale

Diagnosticul pozitiv de silicoza coroboreaza:

1) expunerea profesionala la SiO2 l.c.
2) tabloul clinic
3) examenele de laborator si paraclinice cu
4) excluderea altor cauze de fibroza pulmonara prin diagnostic diferential

1) Expunerea profesionala la SiO2 l.c.
2) Tabloul clinic

Simptomatologia in silicoza nu este specifica. Pacientul poate fi asimptomatic sau poate prezenta:
1. 1) dispnee progresiva de efort,
2. 2) tuse seaca sau productiva daca apar afectiuni concomitente respiratorii,
3. 3) durere toracica,
4. 4) hemoptizie.
  
  Examenul obiectiv poate fi normal in situatia de debut sau in cazul afectarii usoare a functiei pulmonare.
3) Examenele de laborator si paraclinice

Radiografia pulmonara standard: modificarile radiologice ale parenchimului sunt de tipul:
1. 1) opacitatilor mici, rotunde, localizate bilateral, cu posibila extindere la nivelul intregului plaman;
2. 2) opacitatilor mari.
  
  Clasificarea opacitatilor se face conform Clasificarii internationale a radiografiilor de silicoza a International Labour Office (ILO). Radiografia pulmonara standard poate sa nu arate modificari in stadiile incipiente de fibroza. In aceasta situatie, tomografia computerizata (CT) se dovedeste utila.
  
  Tomografia computerizata de inalta rezolutie (HRCT) este o metoda mai sensibila comparativ cu tomografia computerizata conventionala (CT), in diagnosticarea silicozei, a complicatilor si a bolilor asociate cu aceasta.
  
  Tabloul functional respirator in formele initiale ale bolii poate fi normal. Anomalia caracteristica a functiei respiratorii la pacientii cu silicoza este de tip restrictiv. In formele avansate de boala disfunctia ventilatorie poate sa fie de tip mixt. Alte anomalii decelabile chiar in stadii precoce inainte de instalarea disfunctiei restrictive sunt:
  1. 1) scaderea transfererului alveolocapilar (TLCO, KCO);
  2. 2) reducerea presiunii partiale a O2 initial la efort, apoi si in repaus in stadiile avansate ale bolii (gazometrie; determinarea saturatiei hemoglobinei in oxigen-SaO2, testul de mers );
  3. 3) modificari de elasticitate si de complianta pulmonara (pletismografie: modificari de recul, de complianta statica si dinamica).
  Modificarile functionale respiratorii singulare nu pot pune diagnosticul de boala, dar ele reprezinta un criteriu obiectiv de urmarire a evolutiei bolii.
  
  Lavajul bronhoalveolar (BAL) poate fi utilizat ca procedura de diagnostic etiologic si ca element de apreciere a evolutiei silicozei la pacienti cu modificari radiologice de tip interstitial.
  
  Biopsia pulmonara. Examenul histopatologic al fragmentelor de tesut recoltate prin biopsie (transbronsica, transtoracica, chirurgicala) se poate practica in stadiile incipiente ale bolii, cand datele imagistice si functionale nu reusesc sa stabileasca diagnosticul. Caracteristica din punct de vedere histopatologic este prezenta nodulilor silicotici localizati in vecinatatea bronhiolelor respiratorii.
  
  Alte investigatii: bronhoscopia, mediastinoscopia, bronhografia sunt investigaţii necesare de obicei pentru diagnosticul complicaţiilor sau al unor asociaţii morbide.
4) Diagnosticul diferential al silicozei se face cu: alte pneumoconioze, sarcoidoza, cancer bronhopulmonar, carcinomatoza pulmonara, colagenoze, tuberculoza pulmonara, hemosideroza (posttraumatica, idiopatica sau din stenoza mitrala), histiocitoza cu celule Langerhans s.a.

Silicoza acuta

Tabloul clinic al silicozei acute se caracterizeaza prin dispnee care se agraveaza rapid, casexie, semne de cord pulmonar cronic, iar histopatologic prin prezenta proteinozei alveolare. In formele acute de silicoza nu e obligatorie prezenta fibrozei pulmonare.

Radiologic se constata o umplere a spatiului aerian in grade diferite, realizand imagini de “ condensare” sau de “ sticla mata” care se preteaza la diagnostic diferential radiologic cu proteinoza alveolara idiopatica, alveolita hemoragica, pneumonia, edemul pulmonar acut.

Functia pulmonara: disfunctie restrictiva, alterarea transferului alveolocapilar.

Diagnosticul diferential al silicozei acute se face cu: proteinoza alveolara idiopatica, alveolita hemoragica, pneumonia, edemul pulmonar acut.

6. PROCEDURA DE DIAGNOSTIC IN SILICOZA, SILICOZA ASOCIATA CU TUBERCULOZA, BRONHOPNEUMPATIA CRONICA OBSTRUCTIVA, BRONSITA ACUTA SI CRONICA

CRITERII OBLIGATORII = Criterii strict necesare şi suficiente care trebuie îndeplinite concomitent pentru confirmarea diagnosticului pozitiv şi declararea cazului de boală profesională.

CRITERII COMPLEMENTARE = Criterii care pot fi utilizate opţional în sprijinul diagnosticului pozitiv, pentru diagnostice diferenţiale, precizarea unor forme clinice, stadializare, evoluţie, complicaţii.

Silicoză

Criterii obligatorii

1.-Expunere profesională la dioxid de siliciu liber cristalin: anamneză profesională sugestivă, document de obiectivizare a rutei profesonale şi expunerii

2.-Radiografie pulmonară standard

3.-Diagnostic de boală confirmat de Comisia de pneumoconioze

4.-Examene de laborator: hemograma, VSH, TGO/ASAT, TGP/ALAT, glicemie, uree, creatinină, colesterol, examen sumar de urină şi sediment urinar

Criterii complementare

1.-CT pulmonar

2.-Probe funcţionale ventilatorii cu teste bronhomotorii 3.-Gazometrie

4.-Bronhoscopie + lavaj bronhoalveolar 5.-Transfer alveolocapilar

6.-Examen pneumologie 7.-Electrocardiograma

Silicoză asociată cu tuberculoza: Silico- tuberculoză

Criterii obligatorii

1.-Expunere profesională la dioxid de siliciu liber cristalin şi/sau bacilul Koch: anamneză profesională sugestivă, document de obiectivizare a rutei profesonale şi expunerii

2.-Diagnostic de silicoză confirmat de Comisia de pneumoconioze 3.-Diagnostic de tuberculoză

4.-Radiografie pulmonară standard

5.-Examene de laborator: hemograma, VSH, TGO/ASAT, TGP/ALAT, glicemie, uree, creatinină, colesterol, examen sumar de urină şi sediment urinar

Criterii complementare

1.-CT pulmonar

2.-Probe funcţionale ventilatorii cu teste bronhomotorii 3.-Gazometrie

4.-Bronhoscopie + lavaj bronhoalveolar 5.-Transfer alveolocapilar

6.-BK în spută – examen direct 7.-BK în spută – culturi

8.-BK în lichidul de lavaj bronhoalveolar

9.-Examen pneumologie 10.-Electrocardiograma

BPOC

Criterii obligatorii

1.-Expunere profesională la pulberi organice şi anorganice, gaze, fumuri şi vapori: anamneză profesională sugestivă, document de obiectivizare a rutei profesonale şi expunerii

2.-Diagnostic de boală

3.-Examene de laborator: hemograma, VSH, TGO/ASAT, TGP/ALAT, glicemie, uree, creatinină, colesterol, examen sumar de urină şi sediment urinar

Criterii complementare

1.-Radiografie pulmonară standard

2.-Probe funcţionale ventilatorii cu teste bronhomotorii

3.-CT pulmonar

4.-Puncţie biopsie pulmonară 5.-Gazometrie

6.-Examen citologic al sputei

7.-Bronhoscopie + lavaj bronhoalveolar 8.-Transfer alveolocapilar

9.-Examen pneumologie 10.-Electrocardiograma

Bronşita acută şi cronică

Criterii obligatorii

1.-Expunere profesională la noxa profesională incriminată:

* azbest
* dioxid de siliciu liber cristalin
* pulberi organice
* substanţe chimice (gaze, fumuri, vapori):

anamneză profesională sugestivă, document de obiectivizare a rutei profesonale şi expunerii

2.-Diagnostic de boală

3.-Examene de laborator: hemograma, VSH, TGO/ASAT, TGP/ALAT, glicemie, uree, creatinină, colesterol, examen sumar de urină şi sediment urinar

Criterii complementar e

1.-Examen de spută

2.-Radiografie pulmonară standard

3.-Probe funcţionale ventilatorii

4.-Teste biotoxicologice specifice

5.-Examen pneumologie 6.-Electrocardiograma

7. BOLI ASOCIATE

–Tuberculoza pulmonara. Asocierea silicoza-tuberculoza (silicotuberculoza) presupune existenta unui proces tuberculos activ.

–Bronhopneumopatia cronica obstructiva.

–Bolile autoimune. Asocierea cea mai frecventa este cea dintre silicoza si poliartrita reumatoida, asociere ce defineste sindromul Caplan. Sindromul Erasmus este reprezentat de asocierea silicoza-sclerodermie. S-au descris de asemenea incidente crescute ale sindromului Sjögren, sindromului Raynaud (în afara celui secundar expunerii la vibratii), bolii Wegener, anemiilor hemolitice autoimune, precum si a lupusului eritematos sistemic.

-Afectarea renala – cresterea albuminuriei, a retinol-binding proteinei si a b-N-acetil- glucozaminidazei urinare.

–Neoplasmul pulmonar. Agentia Internationala pentru Cercetari în Domeniul Cancerului a inclus dioxidul de siliciu l.c. in grupa I a substantelor oncogene.
8. COMPLICATII

Complicatiile silicozei sunt: complicatiile infectioase respiratorii, bronsita cronica, emfizemul, pneumotoraxul, insuficienta respiratorie, cordul pulmonar cronic.
9. PRINCIPII DE PREVENIRE SI DE TRATAMENT PRINCIPII DE PREVENIRE

Masurile medicale de prevenire a aparitiei silicozei sunt deosebit de importante in contextul in care silicoza este o afectiune ireversibilă care progresează chiar şi după încetarea expunerii. Supravegherea expusului profesional la SiO2 l.c. se realizeaza de catre medicul specialist de medicina muncii prin: examenele medicale la angajare, periodice, la reluarea muncii, spontane, in cadrul carora se efectueaza: monitorizarea clinica, spirometria si radiografia pulmonara standard. Interpretarea radiografiilor pulmonare standard se face obligatoriu de comisiile de pneumoconioze organizate la nivelul clinicilor de boli profesionale.

PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul etiologic: intreruperea expunerii profesionale la pulberi silicogene.

Tratamentul patogenic de modulare a fibrozei: sunt in desfasurare cercetari privind tratamentul de modulare a procesului de fibroza.

Tratamentul simptomatic: manifestarile clinice sunt absente in stadiile initiale, astfel incat tratamentul simptomatic se utilizeaza in formele tardive, complicate si cuprinde tratamentul cu: antibiotice, bronhodilatatoare, corticosteroizi, fluidifiante si mucolitice de sputa, expectorante, antituberculoase, diuretice, anticoagulante, agenti inotropi si digitalice, blocanti de canale de calciu, vasodilatatoare. Pacientii cu silicoza si insuficienta respiratorie necesita oxigenoterapie pe termen lung, in timpul spitalizarii si la domiciliu cel putin 15 ore/zi.

Prevenirea complicatiilor infectioase: tratamentul prompt al infectiilor respiratorii acute; chimioprofilaxia antituberculoasa este utila pentru prevenirea tuberculozei si prevenirea recidivelor tuberculozei la pacientii silicotici; imunizare antigripala si antipneumococica.

Reabilitare respiratorie.

Supravegherea bolnavilor cu silicoza se face anual, prin spitalizare in clinicile de boli profesionale/medicina muncii.

Alte masuri utile sunt: cure balneare, contraindicatia pentru fumat, reducerea aportului de sare, regim hiperproteic.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

1) Banks E.D. (sub redactia Rosenstock L., Cullen R.M., Brodkin A.C., Redlinch A.C.) – “Silicosis”, in “Textbook of Clinical Occupational and Environmental Medicine”, Elsevier Saunders, Second Ed., 2005, 380-392.
2) Clasificarea Ocupatiilor din Romania – Culegere de Acte Normative dupa documente oficiale, Ed. METEOR PRESS, 2003, 187-189, 194, 198, 204, 205, 222.
3) Cocarla A. (sub redactia Cocarla A.) – “Silicoza”, in “Medicina ocupationala”, vol I, Ed. Medicala Universitara “Iuliu Hatieganu”, Cluj- Napoca, 2009, 590- 630.
4) European Commision, Directorate General for Employment, Social Affairs and Equal Opportunities, F4 Unit– “Information notices on occupational diseases: a guide to diagnosis”- “Silicosis and Silicosis combined with pulmonary tuberculosis”, Annex I 301.11 301.12,Manuscript completed in January 2009, 167- 169.
5) Hotararea de Guvern nr. 355/11/04/2007 privind Supravegherea Sanatatii Lucratorilor, publicata in Monitorul Oficial, partea I, nr. 332 din 17/05/2007
6) Hotararea de Guvern nr. 1093 din 16/08/2006 privind Stabilirea cerintelor minime de securitate si sanatate pentru protectia lucratorilor impotriva riscurilor legate de expunerea la agenti cancerigeni sau mutageni la locul de munca, publicata in Monitorul Oficial, partea I, nr. 757 din 06/09/2006.
7) International Agency for Cancer Research (IARC) – Summaries Evaluations – “Silica” – “Crystalline silica – inhaled in the form of quartz or cristobalite from occupational sources (Group 1) – Amorphous silica (Group 3)”, Vol. 68, 1997, p. 41.
8) Ministerul Sanatatii, Programul National de Sanatate – “Repere ale morbiditatii profesionale la nivel national in anul 2009 – incidenta, tendinte, aprecieri” (sinteză nationala).
9) Morariu S.I. – “Silicoza” in “Notiuni de medicina muncii – curs”, Ed. Vasile Goldis University Press, Arad – 2008, pag 63-71
10) Naghi E. – “Locuri de munca, procese tehnologice, profesiuni expuse”, in “Silicoza”, Ed. Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2004, 21-27.
11) Naghi E. – “Silicoza”, in “Pneumoconiozele”, Ed. Punct, Bucuresti, 2002, 13.
12) Naghi E., Rascu A. (sub redactia Bogdan M.A.) – “Pneumoconioze”, in “Pneumologie”, Ed. Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2009, 294-297.
13) Niculescu T., Ghise O. (sub redactia Niculescu T.) – “Silicoza”, in “Manual de patologie profesionala”, vol I, Ed. Medicala, Bucuresti, 1995, 83.
14) Oarga Marilena (sub redactia Oarga M.) – “Silicoza”, in “Medicina muncii”, Ed. Medicala Universitara “Iuliu Hatieganu”, Cluj-Napoca, 2006, 191-208.
15) Rascu A. – “Silicoza: diagnostic”, in “Silicoza”, Ed. Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2004, 27-47.
16) Rascu A. – “Silicoza: principii terapeutice” in “Silicoza”, Ed. Universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2004, 57-65.
17) Parker E.J., Wagner R.G. – “Silicosis”, in “Chapter 10.-Respiratory System” din “Encyclopaedia of Occupational Health and Safety”, from the International Labour Office”, 4th edition, 2007.
18) Pilat L. (sub redactia Pilat L., Gavrilescu N.) – “Silicoza”, in “Bolile profesionale”, Ed. Medicala, Bucuresti, 1966, 312-346.
19) Seaton A. (sub redactia Morgan W.K., Seaton A.) – “Silicosis”, in “Occupational Lung Diseases”, 3rd Edn, London WB Saunders, 1995, 222-267.
20) Silion I., Cordoneanu C. – “Silicoza”, in “Bazele Medicinii muncii – Teorie si practica”, Ed. Moldogrup, Iasi, 2000, 226-234
21) Stanescu-Dumitru R., Artenie R.C., Tat M. – “Evaluarea expuneri.i profesionale la pulberi – Ghid Practic”, Ed. Viata Medicala Romaneasca, 2002.
22) ,erbescu A. – “Lavajul bronhoalveolar (LBA) – ATLAS”, Ed. Curtea Veche, Bucuresti, 2000.
23) Todea A. – “Boli profesionale in actualitate”, in Ed. Viaţa Medicala Romaneasca, 2000, 11-18.
24) Todea A. – “Ghidul medicului de medicina muncii privind stabilirea aptitudinii in munca”, Ed. Fundatiei Romania de Maine, 2007, 247-250.
25) Toma I. –“Silicoza” in “Medicina Muncii”, Ed. Sitech, Craiova, 2008, 53-65.
26) Toma I., Enescu-Bieru T., Patrascu A., Mustafa E., Toma F., Toma I.R. – “Dificultati in supravegherea personalului expus riscului silicogen in conditiile actuale”, in Revista Română de Medicina Muncii, vol. 49, nr. 3-4, 1999, 1197-1198.
27) Toma I. Mustafa E., Ecobici C., Zamfir G., Popa B., Bendescu N., Toma I.R., Bieru- Enescu D. – “Aspecte privind evoluţia silicozei dupa incetarea expunerii profesionale”, in Revista Română de Medicina Muncii, vol. 53, nr. 5-6, 2002, 1651-1656.

***

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

ORDIN

privind aprobarea ghidului de practică medicală pentru specialitatea oncologie medicală*)

Văzând Referatul de aprobare al Direcției asistență medicală nr. 9.130 din 27 august 2010,

în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă ghidul de practică medicală pentru specialitatea oncologie medicală „Recomandările Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul și urmărirea postterapeutică în afecțiunile oncologice”, prevăzut în anexă.

Art. 2. — Anexa va putea fi accesată pe site-ul Ministerului Sănătății, la adresa www.ms.ro, rubrica „Ghiduri clinice”.

Art. 3. — Anexa face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 5. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

București, 16 septembrie 2010.

Nr. 1.221.

Ministrul sănătății,

Cseke Attila

*) Ordinul nr. 1.221/2010 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010 și este reprodus și în acest număr bis.

Anexa

Recomandările Societăţii Europene de Oncologie Medicală (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul şi urmărirea post terapeutică, în afecţiunile oncologice.

Actualizare după ediţia Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4.

Revista oficială a Societaţii Europene de Oncologie Medicală şi a societăţii Japoneze de Oncologie Medicală

Revista Publicată de Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK

Comitetul de Traducere Ciprian Aldea

Rodica Anghel Tudor Ciuleanu Adina Croitoru Stefan Curascu Mircea Dediu

Alexandru Grigorescu Anca Lupu

Laurentia Minea Viorica Nagy Gabriela Rahnea

Membri ai Comisiei Nationale de Oncologie a Ministerului Sănătăţii

Traducere efectuată cu permisiunea

Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK

European Society of Medical Oncology, Education Department, Via L. Taddei 4, CH-6962 Lugano, Switzerland

Recomandări clinice

Cancerul mamar

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10–iv14, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp114

V. Kataja1 M. Castiglione2

Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland;

2Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

Epidemiologie

În 2006, incidenţa anuală ajustată în funcţie de vârstă a cancerului mamar în Uniunea Europeană (date din 25 de ţări) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anuală prin cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Incidenţa creşte din cauza introducerii screening-ului prin mamografie şi creşterii speranţei de viaţă a populaţiei. Rata mortalităţii a scăzut, mai ales în subgrupul pacientelor tinere, datorită depistării precoce şi îmbunătăţirii opţiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este încă principala cauză de mortalitate prin cancer.

Diagnosticare

Stabilirea diagnosticului se bazează pe trei componente majore: examinarea clinică, imagistică şi anatomopatologică. Examinarea clinică include palparea bimanuală a sânilor şi a limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistică implică efectuarea mamografiei bilaterale şi a ecografiei ambilor sâni şi a limfoganglionilor locoregionali. Rezonanţa magnetică nucleară nu este o procedură de rutină, dar poate fi luată în considerare în cazul în care există incertitudini privind diagnosticul, ca de exemplu în cazul investigării unui ţesut mamar cu densitate mare, sau atunci când există ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primară de la nivelul sânului. Diagnosticul anatomopatologic trebuie să se bazeze pe biopsia obţinută sub ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic sau stereotactic. Înainte de orice intervenţie chirurgicală trebuie efectuată biopsia sau, dacă acesta nu este posibilă, măcar aspiraţia citologică cu ac subţire, pentru confirmarea diagnosticului de carcinom.

Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit în conformitate cu clasificarea WHO şi TNM, după examinarea completă a tuturor specimenelor tisulare prelevate.

Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea clinică a bolii include obţinerea unei anamneze complete, a antecedentelor familiale de cancer mamar, ovarian sau cu altă localizare, examenul fizic complet, evaluarea statusului de performanţă, hemoleucograma completă, teste funcţionale hepatice şi renale, fosfataza alcalină, calcemia. Determinarea prezenţei/absenţei menopauzei este deosebit de importantă; dacă există incertitudini, se recomandă efectuarea dozărilor hormonale.

Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinică TNM, examinarea anatomopatologică a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de diferenţiere, şi trebuie să cuprindă suficient ţesut cât să permită determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) şi statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B].

Când se preconizează iniţierea unui tratament sistemic preoperatoriu (neoadjuvant) trebuie să se excludă prezenţa bolii metastatice, prin investigaţii suplimentare cum ar fi radiografia toracică, ecografia abdominală, scintigrafia osoasă. Aceste investigaţii sunt recomandate de asemenea la pacienţii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau ganglioni limfatici decelabili la palpare) sau atunci când valorile analizelor sau simptomatologia indică prezenţa metastazelor chiar şi atunci când nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [III, B].

După intervenţia chirurgicală, raportul anatomopatologic trebuie să includă: numărul de tumori decelate în ţesutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (adică T), tipul şi gradul histologic al tumorii evaluarea marginilor de rezecţie, inclusiv marginea minimă exprimată în milimetri şi direcţia anatomică a acesteia; numărul total de limfoganglioni extirpaţi, numărul limfoganglionilor pozitivi, extinderea invaziei ganglionare (ITC, micrometastaze, metastaze) (adică N). Efectuarea biopsiei ganglionului santinelă este indicată pentru stadializarea ganglionilor axilari la paciente cu tumori stadiu clinic I sau II. Raportul anatomopatologic trebuie să includă şi evaluarea imunohistochimică a ER şi PgR folosind metodologia standard (de exemplu Allred sau scorul H) şi determinarea prin IHC a expresiei HER2. Determinarea gradului de amplificare al genei care codifică HER2 se poate face direct din orice tumoră folosind tehnica hibridizării in situ (FISH sau CISH) sau atunci când rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportată de asemenea şi invazia limfovasculară sau vasculară.

Există trei grupe de risc – scăzut, intermediar şi crescut – bazate pe calcularea riscului de recurenţă; acesta ţine cont de vârstă, dimensiunea tumorii, gradul histologic, invazia vasculară, invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PgR şi HER2 (Tabelul 1).

Rolul profilului genetic/molecular pare promiţător, dar necesită validări prospective înainte de a fi implementat în utilizarea de rutină.

Planificarea tratamentului

Discuţiile în comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat în chirurgia sânului, radioterapeut şi anatomopatolog trebuie să ducă la o strategie terapeutică care să integreze tratamentul local şi terapia sistemică şi să stabilească secvenţa optimă a acestora [III, B].

Trebuie luată în considerare şi componenta ereditară a cancerului mamar, iar unde este cazul trebuie discutate măsurile profilactice ce decurg în urma sfatului genetic şi testării genetice a pacientei [IV, B].

Tratamentul local Carcinomul non-invaziv

Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie limitată (intervenţie chirurgicală conservatoare) dacă se pot obţine margini de siguranţă cu ţesut sănătos. Nu există consens în ceea ce priveşte noţiunea de margini negative sigure. Cu toate acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate inadecvate. radioterapia adjuvantă după intervenţia chirurgicală conservatoare scade rata recurenţelor locale, dar nu are impact pe supravieţuire [i, a]. această reducere a riscului de recurenţă locală este evidentă la toate subtipurile dcis. unele paciente cu dcis, încadrate în grupa risc scăzut (tumoră < 10 mm, grad nuclear sau intermediar, margini rezecţie adecvate) au riscul excizie atât încât aceste omiterea radioterapiei poate fi o obţine terapeutică. mai ales cazul pacientelor dcis er+ se lua considerare tratamentul tamoxifen (cu fără radioterapie) [ii, mastectomia radicală siguranţă curativă pentru pacientele iar situaţie recomandă radioterapie. administra profilactic scopul reduce cancer sânul controlateral b]. carcinomul lobular in situ (LCIS) este un factor de risc pentru apariţia carcinomului invaziv în ambii sâni (RR 5,4-12).

Carcinomul invaziv

Intervenţia chirurgicală în cazul carcinomului invaziv constă în excizie limitată (chirurgie conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului santinelă (BGS) ca unică modalitate de intervenţie sau urmată de disecţia ganglionilor axilari sau doar de disecţia ganglionilor axilari fără BGS, în funcţie de stadiul clinic al boli. BGS nu este indicată – decât în cadrul studiilor clinice – atunci când clinic se decelează adenopatii axilare, în caz de tumori mari T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu antecedente de intervenţii chirurgicale în axilă sau biopsii axilare extinse, după reconstrucţie mamară sau implanturi protetice, în timpul sarcinii sau alăptării, sau după tratament neoadjuvant. Contraindicaţii ale intervenţiei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sâni mici, mai ales când pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvantă), când există margini pozitive după rezecţie, în cazul cancerului mamar cu fenomene inflamatorii, sau dacă pacienta doreşte mastectomie radicală.

Radioterapia postoperatorie este clar indicată la pacientele care au suferit intervenţii limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu două treimi riscul recurenţelor locale şi creşte supravieţuirea. La pacientele cu vârsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini de siguranţă libere radioterapia poate fi substituită de tratamentul cu tamoxifen [II, B].

Tabelul 1. Definiţia categoriilor de risc pentru pacienţii cu cancer mamar operat

Risc scăzut

Fără invazie limfoganglionară şi îndeplinirea tuturor criteriilor de mai jos:

Riscul de recurenţă estimat la 10 ani (%)

<10
-  pT :s 2 cm
-  Grad 1
-  Absenţa invaziei vaselor peritumorale
-  ER şi PgR pozitivi
-  HER2 negativ
-  Vârstă � 35 ani
  
  Risc Fără invazie limfoganglionară şi îndeplinirea a cel intermediar puţin unul din criteriile de mai jos:
  
  10-50%
  
  SAU
  -  pT> 2 cm
  -  Grad 2 sau 3
  -  Prezenţa invaziei vaselor peritumorale
  -  ER şi PgR absent
  -  HER2 supraexprimat sau amplificat
  -  Vârstă <35 ani
  Invazia a 1-3 limfoganglioni ,I HER2 negativ ,I ER şi/sau PgR prezenţi
  
  Risc crescut Invazie a 1-3 limfoganglioni şi HER2 pozitiv ,I

 ER şi PgR absenţi SAU
 HER2 supraexprimat sau amplificat SAU

> 50

Invazie a � 4 limfoganglioni

Radioterapia post-mastectomie este recomandată întotdeauna pacienţilor cu patru sau mai mulţi ganglioni axilari invadaţi [II, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar [III, B].

Radioterapia post-mastectomie poate fi luată în considerare şi în caz de tumoră T1 şi 1-3 limfoganglioni invadaţi la pacienţi tineri, tumoră T2 sau mai mare, tumori situate central, care prezintă semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu activitate de proliferare crescută, ex. Ki-67 crescut).

Tratamentul sistemic neoadjuvant (primar)

Tratamentul sistemic neoadjuvant este indicat în cazul tumorilor mamare local avansate (stadiile IIIA-B), inclusiv boala inflamatorie [III, B], sau la pacientele cu tumori de dimensiuni mari, operabile per primam, în scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a permite rezecţia limitată [I,A]. Înainte de iniţierea tratamentului sistemic neoadjuvant se recomandă efectuarea unei biopsii pentru a determina tipul histologic şi a putea evalua factorii predictivi. Mai mult, la această categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este necesară efectuarea stadializării clinice complete pentru a exclude prezenţa leziunilor metastatice. Poate consta în chimioterapie sau tratament hormonal, alegerea bazându-se pe factorii predictivi precum în cazul tratamentului adjuvant. Trastuzumabul trebuie să fie luat în considerare pentru pacientele cu tumori HER2 pozitive. Dacă este posibil, acest tratament ar trebui urmat de operaţie, radioterapie şi tratament sistemic adjuvant.

Tratamentul sistemic adjuvant

Tratamentul este iniţiat cu scopul de a obţine o reducere a riscului de recurenţă calculat, care poate fi obţinută cu toxicităţi legate de tratament acceptabile. Expresia receptorilor hormonali şi a HER2 reprezintă cei mai relevanţi factori predictivi în ceea ce priveşte diferitele strategii terapeutice. Tumorile cu grad înalt sau intermediar de expresie a ER şi/sau PgR sunt considerate responsive la tratamentul hormonal. Pacienţii la care nu se poate detecta expresia ER sau PgR sunt consideraţi rezistenţi la acest tratament. Responsivitatea la tratamentul hormonal este considerată incertă atunci când nivelul de expresie al ER şi PgR este redus, PgR nu sunt exprimaţi, tumora este G3, markerii de proliferare (ex. Ki 67) sunt crescuţi, există supraexpresie HER2, sau există expresie de uPA şi PAI-1.

La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poate administra numai acest tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu chimioterapia. Tumorile cu responsivitate incertă se tratează de obicei prin ambele metode. Pacientele ale căror tumori sunt neresponsive obţin beneficii mai mari de la chimioterapie şi nu ar trebui să primească tratament hormonal. Pe lângă aceste două tipuri de tratament, la pacientele cu tumori care exprimă HER2 (supraexpresie sau amplificare genică) ar trebui luat în considerare tratamentul adjuvant cu trastuzumab (vezi mai jos).

Tabelul 2. Alegerea modalităţilor terapeutice în conformitate cu Consensul de la St Gallen 2007 (Goldhirsch A et al., 2007)

Statusul HER2	Receptori pozitivi	Rezultat incert	Receptori negativi
Negativ	HTa(se poate lua în considerare asocierea CT în funcţie de categoria de risc)b	HT (se poate lua în considerare asocierea CT în funcţie de categoria de risc)	CT
Pozitiv	HT + Trastuzumab + CT	HT + Trastuzumab + CT	Trastuzumab+ CT

aHormonoterapia este eficace pentru prevenţia carcinomului ductal in situ şi de aceea poate fi luat în considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte scăzut

bLa pacientele hormonoresponsive sau cu răspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei se face în funcţie de expresia receptorilor steroidieni, şi de categoria de risc în care este încadrată pacienta

HT, tratament hormonal; CT, chimioterapie.

În fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie ţinut cont de beneficiile potenţiale, efectele secundare posibile şi preferinţele pacientei. Pentru facilitarea comunicării între medic şi pacient, în vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai multe instrumente specializate.

Tratamentul hormonal

De acest tratament ar trebui să beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau cu sensibilitate incertă (Tabelul 2). .

La femeile în premenopauză este indicată asocierea dintre ablaţia funcţiei ovariene şi tamoxifen, sau numai tratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau iradierea ovarelor reprezintă metode de ablaţie ireversibilă a funcţiei ovariene. Analogii hormonului eliberator de gonadodropină (analogi GnRH) produc de obicei supresie ovariană reversibilă. Aceştia ar trebui administraţi cel puţin 2 ani, însă durata optimă pentru acest tip de tratament nu a fost stabilită [III, D]. În prezent nu se recomandă folosirea ca tratament adjuvant a asocierii între analogi GnRH şi inhibitori de aromatază (AI) sau a inhibitorilor de aromatază ca monoterapie. La femeile în premenopauză analogii de GnRH pot fi iniţiaţi concomitent cu chimioterapia, ceea ce conduce la o instalare rapidă a amenoreei.

În postmenopauză, tratamentul timp de 5 ani cu tamoxifen încă reprezintă o alternativă viabilă la anumite categorii de pacienţi. În ceea ce priveşte inhibitorii de aromatază, cele mai utilizate strategii sunt introducerea acestora după 2-3 ani de tamoxifen sau chiar de la început [I, A]. Iniţierea tratamentului cu AI este opţiunea preferabilă la pacientele cu risc crescut de recidivă (tumori de dimensiuni mari, ganglioni pozitivi, tumori HER2 pozitive). Pentru pacientele care au încheiat 5 ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua în considerare administrarea AI încă 2-3 ani, în special la cele cu limfoganglioni invadaţi [I, A]. Durata totală optimă a tratamentului hormonal este de 5 până la 10 ani, 5 ani de tratament cu tamoxifen fiind considerat tratamentul standard. Hormonoterapia trebuie administrată mai curând secvenţial decât concomitent cu chimioterapia [II, A]. Nu este clar dacă AI trebuie iniţiaţi concomitent sau secvenţial chimioterapiei.

Trebuie luate în considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale inhibitorilor de aromatază. Femeile tratate cu inhibitori de aromatază ar trebui să primească suplimente cu vitamina D şi calciu. Nu există dovezi clare care să susţină utilizarea bisfosfonaţilor ca tratament adjuvant, concomitent cu inhibitorii de aromatază. În acest sens, există în derulare câteva studii randomizate care urmează să comunice rezultatele. Înaintea iniţierii tratamentului cu AI ar trebui determinată densitatea minerală osoasă (BMD) prin DEXA şi să primească tratament cu bisfosfonaţi dacă scorul T este mai mic de -2,5 SD, ceea ce semnifică osteoporoză.

Chimioterapia

Chimioterapia adjuvantă este în general indicată pacientelor cu risc intermediar sau crescut. Există o multitudine de regimuri terapeutice acceptate pentru tratamentul chimioterapic adjuvant (tabelul 3). Se recomandă administrarea antraciclinelor tuturor pacienţilor dar mai ales pacienţilor cu HER2 amplificat. Cu toate acestea, la unii pacienţi (vârstnici, cu contraindicaţii cardiace) se pot administra regimuri care nu conţin antracicline (CMF). Durata optimă a tratamentului nu este cunoscută. Cu toate acestea trebuie administrare cel puţin patru cicluri (16 săptămâni), ţintindu-se spre administrarea a 6-8 cicluri (18-24 săptămâni). Folosirea taxanilor poate fi limitată numai la pacientele cu risc crescut. Folosirea chimioterapiei cu densificare de doză şi administrare profilactică de G-CSF este controversată, în timp ce folosirea terapiei în doze mari ce necesită administrarea de celule stem periferice nu este recomandată. Chimioterapia cu

durată mai scurtă (12-16 săptămâni) poate fi administrată pacienţilor vârstnici, la care rolul chimioterapiei nu este clar stabilit. Pacientele în premenopauză pot beneficia în timpul primului an de tratament de administrarea la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonaţi, pentru combate scăderea densităţii osoase asociată cu modificările hormonale definitive sau temporare din timpul tratamentului adjuvant [II, B].

Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvantă

Tipul regimului	Număr de cicluri	Durata unui ciclu (săptămâni)
CMF	6	4
A ➔ CMF	4 ➔ 4 (-8)	3 ➔ 4
CEF	6	4
CAF	6	4
AC ➔ T	4 ➔ 4	3 ➔ 3
AC ➔ T (G-CSF)	4 ➔ 4	2 ➔ 2
DAC	6	3
FEC ➔ D	3 ➔ 3	3 ➔ 3
FEC100	6	3
A ➔ D ➔ CMF	3 ➔ 3 ➔ 3	3 ➔ 3 ➔ 4
DC	4	3

A, doxorubicină; C, ciclofosfamidă; D, docetaxel; E, epirubicină; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim;

M, metotrexat; T, paclitaxel.

Trastuzumabul

Pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2 (3+) sau prezintă amplificare a genei HER2 pot obţine beneficii în urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu există dovezi referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fără invazie limfoganglionară şi cu tumori mici (cp <1 cm) her2 pozitive, mai ales în cazul tumorilor responsive la tratamentul hormonal. pe baza analizelor de farmacocinetică, administrarea o dată 3 săptămâni (6 mg kg) este considerată echivalentă cu săptămânală (2 kg). durata standard a tratamentului trastuzumab nu fost încă stabilită, prezent fiind acceptat intervalul 1 an.

Administrarea de trastuzumab poate fi începută concomitent cu cea de taxani, dar nu se recomandă asocierea cu antracicline. Chiar şi atunci când se administrează după regimuri care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel încât funcţia cardiacă ar trebui monitorizată de rutină. Administrarea trastuzumabului în asociere cu hormonoterapia, fără chimioterapie nu este susţinută de dovezi din studiile clinice. Este important să se evite administrarea trastuzumabului la pacienţi cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng scăzută (<50%)

Monitorizare

Nu există dovezi din studii randomizate care să stabilească secvenţa optimă şi protocolul monitorizării pacienţilor. Scopurile monitorizării sunt diagnosticarea precoce a recurenţelor locale sau la sânul controlateral, evaluarea posibilelor complicaţii legate de tratament (cum ar fi simptomele produse de menopauză sau osteoporoză) şi tratarea lor, precum şi oferirea suportului psihologic şi a informaţiilor necesare reîntoarcerii la o viaţă normală după cancerul mamar. Indiferent de conţinutul protocolului de monitorizare sau de frecvenţa vizitelor, la fiecare control periodic trebuie medicul trebuie să efectueze anamneză completă, interogarea simptomelor cele mai frecvente şi examen fizic. De asemenea, se recomandă efectuarea mamografiei ipsilaterale (după practicarea exciziei limitate) şi controlaterale la intervale de 1 an în cazul femeilor în premenopauză şi la 1-2 ani la femeile în postmenopauză [D].

Nu există date care să susţină că efectuarea de rutină a următoarelor investigaţii, în cazul pacienţilor asimptomatici: hemogramă, biochimie, radiografie toracică, scintigrafie osoasă, ecografie hepatică, tomografie toracică şi abdominală, dozarea markerilor tumorali (ex. CA15-3, CEA) produce un avantaj în supravieţuire [I, A].

Trebuie efectuată DEXA la femeile la care menopauza se instalează prematur (înaintea vârstei de 45 ani) şi la cele care urmează tratament cu AI având scorul T <-1 sd; evaluarea bmd trebuie repetată la 2 ani.

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare

[A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie

1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592.
2. Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546–553.
3. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer

2007. Ann Oncol 2007; 18: 1133–1144.
4. Hughes L, Wong M, Page D et al. Five year results of Intergroup study E5194: local excision alone (without radiation treatment) for selected patients with ductal carcinoma in situ (DCIS). San Antonio Breast Cancer Symposium; 2006 Abstr 29
5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–1717.
6. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–62.
7. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 2747–2757.
8. Jakesz R, Kaufmann M, Gnant M et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and the ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455–462.
9. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary

breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081–1092 [erratum, N Engl J Med 2004; 351: 2641].
10. Goss PE, Ingle JN, Margino S et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG Ma.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1262–1271.
11. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status

report 2004. J Clin Oncol 2005; 23: 619–629.
12. https//www.adjuvantonline.com/breast.jsp.
13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer. http:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf.
14. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659–1672.
15. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:

1673–1684.
16. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Bono P et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354: 809–820.
17. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management of breast cancer treatment-induced bone loss: A consensus position statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev 2008; 34 (Suppl 1): S3–S18.
18. Hershman DL, McMahon DJ, Crew KD et al. Zoledronic acid prevents bone loss in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 4739–4745.

Cancerul mamar recurent local sau metastatic Recomandări clinice pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv15–iv18, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp115

F. Cardoso1 M. Castiglione2

Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Medical Oncology, Jules Bordet Institute, Brussels, Belgium; 2Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

Incidenţă

În multe ţări, neoplasmul mamar este cea mai frecventă neoplazie la femei. Incidenţa anuală a cancerului mamar în Uniunea Europeană este 109,9/100.000 femei, iar mortalitatea anuală prin cancer mamar este 38,4/100.000 femei. Din 1990, incidenţa neoplasmului mamar a crescut anual cu 1,5% . Datorită progreselor înregistrate atât în depistarea precoce cât şi în tratamentul adjuvant, rata mortalităţii prin neoplasm mamar a scăzut constant în cele mai multe ţări vest europene, încă de la începutul anilor 1990. Cu toate acestea, reprezintă încă principala cauză de mortalitate prin cancer în rândul femeilor. Aproximativ 6% dintre femeiile cu neoplasm mamar se prezintă la medic în stadiul metastatic, iar rata de supravieţuirea la 5 ani în rândul acestora este de 21%. După cel mai sumbru scenariu, în funcţie de factorii de pronostic, 30% din pacienţii fără invazie ganglionară şi 70% din pacientele cu invazie ganglionară vor avea recăderi. Prevalenţa bolii metastatice este mare, deoarece multe femei supravieţuiesc timp îndelungat după diagnosticarea bolii.

Diagnostic

 În caz de suspiciune clinică a prezenţei unei metastaze ar trebui obţinută confirmarea prin evaluări imagistice, scintigrafie şi analize sanguine.
 Când este posibil este bine a se obţine confirmare histopatologică, mai ales în situaţia în care nu există decât o singură leziune metastatică. Markerii biologici importanţi în luarea deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie evaluaţi de fiecare dată când este posibil.

Stadializare şi evaluarea riscului
 Trebuie realizată o anamneză detaliată, cu determinarea prezenţei/absenţei menopauzei şi a comorbidităţilor; trebuie obţinut istoricul tumorii primare, caracteristicile biologice ale acesteia, tratamentul utilizat şi date despre ultima monitorizare înainte de progresie. (Tabelul 1).
 Trebuie realizată o examinare fizică completă şi determinat statusul de performanţă.
 Analizele recomandate sunt hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, FAL, calcemie, markeri tumorali (CA 15-3).
 Pentru identificarea leziunilor secundare de la nivel visceral se utilizează radiografia sau tomografia computerizată toracică şi ecografia sau tomografia computerizată abdominală.
 Leziunile identificate prin scintigrafie osoasă ar trebui confirmate prin TC sau RMN.
 Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicată numai în caz de simptomatologie specifică.
 PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidivelor, mai ales atunci când metodele imagistice convenţionale sunt echivoce sau discordante. Poate fi de asemenea utilă în cazul pacienţilor cu leziuni metastatice izolate, aceşti pacienţi beneficiind de un tratament mai agresiv, multidisciplinar.

 Atunci când este posibil este indicată determinarea expresiei ER, PgR şi HER2, precum şi a markerilor de proliferare la nivelul leziunilor secundare, în special dacă această determinare nu s-a realizat pentru tumora primară.

Tabelul 1. Factori care trebuie luaţi în considerare pentru stabilirea riscului şi stabilirea deciziilor terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic

Factori care ţin de boala	Factori care ţin de pacientă
Interval liber de boală lung	Preferinţele pacientei
Tipul şi răspunsul la tratamentul utilizat anterior	Vârsta biologică
Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali şi	Statusul menopauzal
HER2)	Comorbidităţile asociate şi statusul	de
Încărcarea tumorală (numărul şi localizarea	performanţă
metastazelor)	Factori socio-economici şi sociali
Necesitatea iniţierii rapide a unui tratament adresat
bolii sau simptomatologiei
Terapiile disponibile în ţara pacientului

Tratament

 Recurenţele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca şi tumorile primare, cu intenţie curativă, utilizându-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci când este cazul) [II, B].
 Tratamentul cancerului mamar metastatic (CMM) trebuie să fie decis de o echipă multidisciplinară (medic specialist de medicină internă, radioterapeut, chirurg, imagist, oncolog, specialist în îngrijiri paliative, psiholog), iar pacientul trebui să primească sprijin psihosocial adecvat şi tratament adecvat în funcţie de simptomatologie.
 Există puţine standarde de tratament în managementul CMM, ceea ce face ca studiile bine concepute, independente, prospective, randomizate, să fie o prioritate.
 Marea majoritate a CMM sunt incurabile, ceea ce face ca scopul principal al tratamentului să fie paliaţia pentru păstrarea/ameliorarea calităţii vieţii, şi posibil pentru prelungirea supravieţuirii.
 Scopurile realiste ale tratamentului trebuie discutate de la început cu pacienta şi cu familia acesteia, iar pacienta trebuie încurajată să participe activ la luarea tuturor deciziilor. Trebuie ţinut cont mereu de preferinţa pacientei.
 Opţiunile terapeutice sistemice pentru CMM sunt tratamentul hormonal, chimioterapia şi tratamentul cu agenţi biologici cum ar fi trastuzumabul sau lapatinibul [I, A].
 Radioterapia reprezintă o componentă integrală a tratamentului paliativ.
 În caz de leziuni secundare în număr mic, bine localizate, se poate lua în considerare tratamentul chirurgical.
 Bifosfonaţii sunt eficace pentru tratamentul hipercalcemiei şi pentru ameliorarea simptomatologiei, reducând totodată riscul de apariţie al evenimentelor produse de metastazele osoase clinic manifeste [I, A]. Momentul şi durata optime ale administrării de bifosfonaţi nu sunt clar stabilite.

Pacientele cu neoplasm mamar tip luminal (cancerul mamar cu receptori pozitivi)
 Tratamentul hormonal este opţiunea terapeutică preferabilă, cu excepţia situaţiilor în care evoluţia agresivă a bolii impune obţinerea rapidă a unui răspuns terapeutic sau există dubii

privind eficacitatea tratamentului hormonal. Clasele de medicamente disponibile sunt prezentate în Tabelul 2.
 Alegerea agentului terapeutic utilizat trebuie să fie individualizată, în funcţie de profilul de siguranţă, comorbidiţăţile asociate şi caracteristicile biologice ale tumorii.
 Tratamentul hormonal de întreţinere după chimioterapie nu este standardizat, dar reprezintă o abordare rezonabilă.

 Nu este recomandată administrarea concomitentă a chimioterapiei şi hormonoterapie

Tabelul 2. Tratamente hormonale utilizate la pacientele cu cancer mamar metastatic

Clasele de medicamente
Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici					Tamoxifen, toremifen
Agenţi care scad expresia receptorilor estrogenici (down-regulator)					Fulvestrant
Analogi al luteinizant	hormonului	eliberator	de	hormon	Goserelin, leuprorelin,
Inhibitori de aromatază de generaţia a treia
Progestine					Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
Androgeni
Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat)

– Nesteroidieni
– Steroidieni

– Anastrozol, letrozol
– Exemestane

Pacientele în premenopauză. Dacă nu au primit anterior tamoxifen, sau administrarea acestuia a fost întreruptă în urmă cu > 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta în asociere cu ablaţie ovariană (realizată prin administrarea de analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant sau intervenţie chirurgicală) reprezintă cea mai bună opţiune [I, B] . În caz contrar pot fi luaţi în considerare inhibitori de aromatază de generaţia a treia, după sau concomitent cu ablaţia ovariană.

Pacientele în postmenopauză. Dacă nu s-au administrat inhibitori de aromatază de generaţia a treia (anastrozol, letrozol, exemestan), aceştia reprezintă opţiunea terapeutică preferată atunci când sunt utilizaţi în prima linie de tratament, deoarece sunt superiori faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte rata de răspuns, timpul până la progresia bolii şi în cazul letrozolului supravieţuirea globale la 2 ani [II, A]. În cazuri selectate tamoxifenul rămâne o alternativă acceptabilă ca tratament de primă linie.

Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, fulvestrant, megestrol acetat şi androgeni. Nu pot fi oferite recomandări clare referitoare la ordinea optimă de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale şi mai ales nu se cunoaşte care este cea mai bună opţiune terapeutică în cazul progresiei după inhibitori de aromatază.

La pacientele la care tumora pare a fi rezistentă la tratamentul hormonal ar trebui iniţiată chimioterapia sau aceste ar trebui înrolate în studii clinice.

Pacientele cu neoplasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi)

 Pacientele ale căror tumori nu exprimă receptori hormonali sunt candidate pentru chimioterapie citotoxică. Agenţii şi regimurile disponibile sunt prezentate în Tabelul 3.
 Singurul standard terapeutic cu nivel de evidenţă I este folosirea regimurilor terapeutice care includ taxani, ca tratament de primă linie la pacientele care progresează după tratamentul adjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimului şi a agentului chimioterapic trebuie individualizată şi trebuie ţinut cont de factorii listaţi în Tabelul 1.
 Pentru marea majoritate a pacienţilor, supravieţuirea după utilizarea secvenţială a unui singur agent chimioterapic este echivalentă cu cea după utilizarea unei combinaţii, dar este asociată cu toxicitate mai redusă şi calitate mai bună a vieţii pacientei. Aşadar, în absenţa necesităţii obţinerii rapide a unui răspuns semnificativ aşa cum se impune pentru controlul simptomatologiei sau în situaţii ameninţătoare de viaţă, se preferă administrarea secvenţială a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puţine studii clinice au tratat corect această problemă, ceea ce face să fie necesară apariţia unor studii clinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentul monochimioterapic secvenţial, cu combinaţiile de chimioterapice în prima linie de tratament la pacientele cu CMM.
 Nu există o abordare standard pentru pacientele care necesită linia a doua de tratament din moment ce nu există date care să ateste superioritatea vreunui regim.
 Durata fiecărui regim şi numărul de regimuri care pot fi utilizate trebuie individualizate în cazul fiecărui pacient. Continuarea după linia a treia de tratament poate fi justificată la pacienţi cu status bun de performanţă şi care au beneficiat de chimioterapia anterioară.
 Nu se recomandă administrarea de regimuri în doză mare (high-dose chemotherapy).

Tabelul 3. Câteva din regimurile/agenţii chimioterapici utilizaţi la pacientele cu cancer mamar metastatic

Regimuri care nu conţin antracicline
- – Ciclofosfamidă/metotrexat/fluorouracil (CMF)
- – Combinaţii pe bază de săruri de platină (ex Cisplatin + 5Fluorouracil)
- – Capecitabină
- – Vinorelbină
- – Capecitabină+vinorelbină
- – Vinorelbină±Gemcitabină
- – Ciclofosfamidă orală cu sau fără metotrexat (chimioterapie metronomică)
  
  Regimuri care conţin antracicline
- – Epirubicină monochimioterapie (săptămânal sau la 3 săptămâni)
- – Doxorubicină/ciclofosfamidă sau epirubicină/ciclofosfamidă
- – Doxorubicină lipozomală cu sau fără ciclofosfamidă
- – Fluorouracil/doxorubicină/ciclofosfamidă
- – Fluorouracil/epirubicină/ciclofosfamidă
  
  Regimuri care conţin taxani
- – Paclitaxel săptămânal (monochimioterapie)
- – Docetaxel la 3 săptămâni sau săptămânal (monochimioterapie)
- – Doxorubicină/taxan (paclitaxel sau docetaxel)
- – Epirubicină/taxan (paclitaxel sau docetaxel)
- – Docetaxel/capecitabină
- – Paclitaxel/gemcitabină
- – Paclitaxel/vinorelbină
- – Paclitaxel/carboplatib
Noi agenţi citotoxici
- – Ixabepilone
- – Abraxane (nab-paclitaxel)

Pacientele ale căror tumori supraexprimă HER2/neu

 Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprimă HER2 ar trebui să primească trastuzumab ca monoterapie sau în asociere cu un regim de chimioterapie.
 Trastuzumabul trebuie oferit cât mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care supraexprimă HER2.
 Pacienţii trebuie să-şi monitorizeze funcţia cardiacă înainte şi în timpul tratamentului cu trastuzumab.
 Administrarea trastuzumabului în asociere cu hormonoterapia este în curs de evaluare, iar studiul EGF 30008 care investighează asocierea lapatinib±letrozol tocmai a terminat înrolările.
 Datele retrospective şi rezultatele obţinute din studiul de fază III, randomizat Trial Beyond Progression au arătat că continuarea administrării trastuzumabului în asociere cu un alt agent chimioterapic, după progresia iniţială a bolii, este superioară faţă de discontinuarea acestuia. Odată cu aprobarea lapatinibului în tratamentul bolii metastatice, rămâne deschisă problema continuării trastuzumabului sau a schimbării terapiei, folosind lapatinib.
 Lapatinibul în combinaţie cu xeloda a dovedit o creştere semnificativă a timpului până la progresia bolii, la pacienţii care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu trastuzumab.
 Alţi agenţi îndreptaţi împotriva HER2 sau a tuturor receptorilor familiei HER cum ar fi pertuzumab şi HKI-272 sunt în curs de investigare, ca şi combinaţiile dintre trastuzumab şi alţi agenţi biologici cu sau fără chimioterapie, în încercarea de a rezolva problema rezistenţei la trastuzumab.

Utilizarea altor agenţi biologici
 Câţiva agenţi biologici sau molecule ţintite sunt în acest moment în curs de investigare în monoterapie sau în combinaţii.
 Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, a fost aprobat de FDA şi de EMEA pentru a fi utilizat în asociere cu paclitaxel ca primă linie de tratament pentru CMM. Cu toate acestea, un al doilea studiu randomizat de fază III nu a confirmat valoarea bevacizumabului la populaţii neselectate cu cancer mamar şi trebuie efectuate eforturi pentru a identifica clar cine poate beneficia după aceste terapii costisitoare. Sunitinibul, un inhibitor potent al mai multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic şi antiproliferativ este în curs de investigare în studii de fază III, la paciente HER2 negative şi pozitive.

Evaluarea răspunsului
 Se recomandă ca după 3 luni de tratament hormonal sau după două/trei cicluri de chimioterapie răspunsul la tratament să fie evaluat clinic, subiectiv (de către pacient, prin descrierea simptomelor), prin analize şi prin repetarea investigaţiilor imagistice care iniţial au pus în evidenţă leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluări trebuie să fie individualizat în funcţie de necesităţile clinice ale pacienţilor şi de agresivitatea bolii.
 La monitorizarea răspunsului, în cazul leziunilor secundare dificil de măsurat, poate contribui dozarea markerilor tumorali (CA 15-3), dar această analiză nu ar trebui utilizată ca justificare unică pentru deciziile terapeutice.
 Rolul PET/PET-CT în evaluarea răspunsului nu este încă clar stabilit.

Urmărire

Urmărirea după finalizarea tratamentului recurenţelor loco-regionale se face la fel ca pentru tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un tratament paliativ optim şi o calitate a vieţii cât mai bună, ceea ce înseamnă la 2-3 luni, în medie, în cazul hormonoterapiei, şi după 1-2 cicluri în cazul chimioterapiei.

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare

Bibliografie

1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16: 9–10.
2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii11–ii13.
3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 2. In Edition 2008.
4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemic therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007; 12: 253–270.
5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2341–2354.
6. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 2812–2823.
7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 3950–3957.
8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722–2730.
9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2666–2676.
10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 3912–3918.
11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.

Cancerul ovarian epitelial

Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

S. Aebi1 M. Castiglione2

Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

Breast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern, Switzerland; Bern, Switzerland

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21–iv23, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp117

Incidenţă

Incidenţa cancerului ovarian în Uniunea Europeană este de 18/100.000, iar mortalitatea este de 12/100.000 femei/an. Vârsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani. Incidenţa creşte cu vârsta, fiind maximă în decada a opta.

Diagnostic

Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabileşte pe baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie să fie în concordanţă cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziţionale, mixt şi nediferenţiat.

Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea chirurgicală impune o laparotomie exploratorie, efectuată pe linia mediană a abdomenului, cu examinarea minuţioasă a întregii cavităţi abdominale, realizată în conformitate cu ghidul de clasificare al Federaţiei Internaţionale de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO). Dacă boala apare limitată la nivelul ovarului, în afară de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolică, şi efectuarea de biopsii sau disecţia ganglionilor paraaortici şi pelvini.

Intervenţia chirurgicală trebuie efectuată de un ginecolog oncolog cu instruire adecvată şi experienţă în tratamentul cancerului ovarian [III, B].

Stadializarea corectă utilizează clasificarea FIGO şi AJCC aşa cum se arată în Tabelul 1.

Tabelul 1. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaţie Internaţionale de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO) şi American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Stadiu I	Boală limitată la nivelul ovarului
Ia	Boală limitată la un ovar
Ib	Boală limitată la ambele ovare
Ic	Capsulă ruptă,invadată de tumoră sau lavaj peritoneal pozitiva
Stadiu II	Extensie pelvină
IIa	Invadează uterul sau trompele
IIb	Invadează alte ţesuturi pelvine,
IIc	Lavaj peritoneal pozitiv, ascită
Stadiu III	Extensie abdominală şi/sau limfoganglioni locoregionali
IIIa	Metastaze peritoneale microscopice
IIIb	Metastaze peritoneale macroscopice :s2cm
IIIc	Metastaze peritoneale macroscopice
Stadiul IV	Metastaze la distanţă, în afara cavităţii peritoneale

aPentru estimarea prognosticului, incluzând inclusiv ruptura iatrogenă a capsulei

În afară de stadiu obţint în urma intervenţiei chirurgicale, alţi factori de prognostic favorabil stabiliţi sunt: volumul tumoral mic (înainte şi după operaţie), vârsta tânără, statusul de performanţă bun, tip celular altul decât cel mucinos sau cu celule clare, tumoră bine diferenţiată şi absenţa ascitei. Pentru pacientele în stadiu I de boală, gradul de diferenţiere scăzut, absenţa aderenţelor, ascita în cantitate minimă, subgrupele a/b versus c şi tipul celular altul decât cu celule clare sunt considerate factori de prognostic bun.

Înainte de intervenţia chirurgicală şi/sau chimioterapie, pacientelor li se recomandă efectuarea unei tomografii computerizată (CT) abdomino-pelvină, radiografie toracică, CA125 seric, o hemoleucogramă completă şi teste biochimice pentru evaluarea funcţiei hepatice şi renală. Nu se recomandă utilizarea de rutină a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniţială a bolii.

Plan de tratament

Alegerea tipului de intervenţie chirurgicală şi stabilirea necesităţii chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu şi de alţi factori de prognostic clinico-patologici.

Stadiul incipient de boală; FIGO I şi IIa

Intervenţia chirurgicală constă în practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingo- ooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluzând recesurile paracolice şi cel puţin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc păstrarea fertilităţii, în cazul localizării unilaterale a tumorii (stadiu I) cu histologie favorabilă, salpingo- ooforectomia unilaterală poate să nu se asocieze cu un risc mare de recurenţă. Dacă ovarul controlateral nu apare normal la inspecţie trebuie efectuată biopsia în pană a acestuia. Tumorile în stadiul I FIGO, cu aderenţe dense la alte structuri pelvine, trebuie “suprastadializate” şi tratate ca tumori în stadiul II FIGO întrucât rata recurenţelor este similară.

Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine diferenţiate, cu altă histologie decât cu celule clare, este acceptată intervenţia chirugicală ca unică modalitate terapeutică [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab diferenţiat, cu aderenţe dense, histologia cu celule clare şi pentru stadiile FIGO, Ic şi IIa toate gradele se indică intervenţia chirurgicală şi după stadializarea chirurgicală optimă se recomandă chimioterapie adjuvantă [I, A].

Dacă se optează pentru polichimioterapie, se recomandă trei cicluri de carboplatin [aria de sub curbă (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. În toate celelalte situaţii se recomandă utilizarea a şase cicluri de carboplatin±paclitaxel.

Boala avansată; stadiile IIb-IIIc FIGO

Intervenţia chirurgicală trebui să includă histerectomia abdominală totală şi salpingo- ooforectomia bilaterală cu omentectomie, cu biopsii de stadializare după tehnica descrisă. Efortul chirurgical iniţial maximal va fi îndreptat pentru realizarea unei citoreducţii optimale cu scopul de a nu lăsa pe loc boală reziduală.

Chimioterapia standard recomandată pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentată de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min ± paclitaxel 175 mg/m2 la interval de 3 săptămâni. Pacienţii trebuie să primească dozele optime de chimioterapie, în funcţie de rata filtrării glomerulare (RFG) şi greutatea corporală; este descurajată reducerea dozelor la persoanele cu obezitate [III].

Dacă citoreducţia maximală iniţială nu a fost făcută, va fi luată în considerare chirurgia de citoreducţie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care răspund la chimioterapie sau prezintă boală staţionară [II, B]. Această intervenţie va fi în mod ideal realizată după trei cicluri de chimioterapie şi va fi urmată de alte trei cicluri de chimioterapie.

Nu există dovada unui beneficiu de supravieţuire pentru chirurgia “second look” la încheierea chimioterapiei la pacienţii la care s-a obţinut remisiunea completă. Această procedură trebuie luată în considerare doar ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreducţiei secundare în cazul unei laparotomii “second look” nu este dovedită.

Chimioterapia intraperitoneală trebuie considerată o opţiune pentru paciente selectate, în centrele care au experienţă în acest domeniu.

Chimioterapia neoadjuvantă este o alternativă terapeutică viabilă pentru paciente considerate iniţial ca având boală nerezecabilă optimal din cauza unor factori legaţi fie de tumoră fie de pacientă; totuşi, datele existente sugerează că beneficiul de supravieţuire pare a fi inferior celui obţinut după o intervenţie chirurgicală iniţială optimală urmată de chimioterapie adjuvantă.

Boala avansată; stadiul IV FIGO

Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu IV pot obţine un beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea, în urma citoreducţiei chirurgicale maximale realizată în timpul laparotomiei iniţiale [III, B], deşi nu există studii randomizate care să clarifice acest lucru.

Pacientele tinere cu status de performanţă bun, având ca unică localizare a bolii extra- abdominale prezenţa revărsatului pleural, metastaze de volum mic şi nici o disfuncţie majoră de organ, ar trebui luate în discuţie pentru intervenţia chirurgicală la fel ca pacientele cu stadiu IIb-III FIGO.

Dacă nu este planificată realizarea unei intervenţii chirurgicale, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrată conform recomandărilor de mai sus pentru stadiile FIGO IIb-IIIc.

Evaluarea răspunsului

Nivelurile CA125 în timpul chimioterapiei se corelează cu răspunsul tumoral şi supravieţuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate în timpul chimioterapiei (de ex. înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie).

Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta examinarea după al şaselea ciclu, în afara cazurilor în care există dovezi că boala este refractară; în acest caz examenul CT va fi indicat mai devreme.

Pacientele cu CT normal iniţial, nu au nevoie de examinări CT suplimentare dacă nu există semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediară după trei cicluri de chimioterapie trebuie considerată la pacientele cu serologia CA125 negativă sau pentru cele la care se are în vedere chirurgia citoreductivă de interval.

Datele curente nu susţin recomandarea de rutină a Tratamentului de întreţinere după 6 cicluri; totuşi, datele pentru 12 luni de întreţinere cu paclitaxel trebuie discutate cu pacientele, având în vedere ameliorarea semnificativă a supravieţuirii fără progresia bolii [II, C], în special la pacientele cu concentraţii scăzute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu răspuns parţial (sau CA125 crescut) după şase cicluri, dar la care scăderea CA125 mai continuă, va fi considerată administrarea suplimentară a trei cicluri din aceeaşi chimioterapie [V, D].

Monitorizare

Urmărirea pacienţilor cu cancer ovarian presupune realizarea de către medic a unei anamneze detaliată, examen clinic obiectiv incluzând examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, în primii 2 ani, la fiecare 4 luni în al treilea an şi la 6 luni în al patrulea şi al cincilea an sau până când este documentată progresia bolii.

CA125 poate prezice cu acurateţe recurenţa tumorii [I, A] şi trebuie efectuat la fiecare din examinările ulterioare. Nu este clar dacă, diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creşterilor valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuată în cazul în care există dovezi clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii.

Boala recurentă

Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul chirurgical iniţial vor fi evaluate pentru rezecţia chirurgicală a recidivei [III, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la chimioterapia iniţială li se va propune o chimioterapie pe bază de platină (carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabină) [I, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima

administrare de chimioterapie şi cu a doua recădere sau recăderi ulterioare, va fi considerată chimioterapia paliativă cu doxorubicină lipozomală peghilată, gemcitabină sau topotecan [II,B].

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie

1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34–43.
2. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432–439.
3. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvantchemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol 2007; 104: 480–490.
4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 1248–1259.
5. du Bois A, Luck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.JNCI Cancer Spectrum 2003; 95: 1320–1329.
6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:2873–2883.
7. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813–821.
8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 1–8.
9. ICON Collaborators. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505–515.
10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds): Staging Classifications and Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition. International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95–121; http://www.figo.org/docs/

staging_booklet.pdf.
11. Markman M, Liu PY, Rothenberg ML et al. Pretreatment CA-125 and risk of relapse in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1454–1458.
12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460–2465.
13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 1–6.
14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:3194–3200.
15. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 4699–4707.
16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatin–paclitaxel versus cisplatin–cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92:699–708.
17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 2489–2497.
18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:3919–3926.
19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 1545–1551.
20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105–112.
21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629–634.
22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176–182.

Cancerul ovarian non-epitelial

Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

N. Colombo1, M. Peiretti1 M. Castiglione2

Din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice

1Departamentul de ginecologie oncologică, Institutul European de Oncologie, Milano, Italia; 2Institutul de Medicină Socială şi Preventivă (ISPM), Universitatea Geneva, Elveţia

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Incidenţă

Tumorile non-epiteliale reprezintă aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate în principal la subiecte tinere în timp ce tumorile stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezintă 5% din totalitatea neoplaziilor ovariene şi 80% din tumorile maligne ovariene în preadolescenţă. Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezintă aproximativ 3-5% din tumorile maligne ovariene şi majoritatea sunt tumori funcţionale cu manifestări clinice. Incidenţa anuală ajustată este 3.7/1000000 şi 2.1/1000000 femei pentru TCG şi, respectiv, TSCS.

Diagnostic

Simptomele şi semnele iniţiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate de durere pelvină subacută, senzaţia de presiune pelvină datorată prezenţei unei mase pelvine sau neregularităţi ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia pelvină, tomografia computerizată abdomino-pelvină (CT scan), RX toracic şi PET-scan pentru cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionică umană serică (hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) şi lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogramă completă, funcţiile hepatice şi renale. Inhibina este secretată de tumorile cu celule de granuloasă şi este un marker util pentru această afecţiune. În cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obţine un cariotip preoperator la toate fetele înainte de menarhă datorită predilecţiei acestor tumori de a apare în gonade cu disgenezii.

Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesită un specimen chirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi făcut de un anatomopatolog cu pregătire în cancerul ovarian, în acord cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO).

Subtipurile histologice sunt listate în tabelele 1 şi 2.

Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale Disgerminom

Teratom

Imatur Matur

Monodermal şi înalt specializat Tumoră de sinus endodermal Carcinom embrionar

Poliembriom Coriocarcinom Forme mixte

Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale Tumora cu celule stromale-de granuloasă

Tumori cu celule de granuloasă Tip adult

Tip juvenil

Tumori din grupul tecom-fibrom Tecom

Fibrom-fibrosarcom

Tumora stromală sclerozantă

Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame) Tumori cu celule Sertoli

Tumori cu celule Leydig Tumori cu celule Sertoli-Leydig

Ginandroblastom

Tumoră de cordoane sexuale cu tubuli inelari Neclasificate

Stadializare şi evaluarea riscului

Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este în general adoptat după cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aşa cum a fost iniţial definit de Federaţia Internaţională de Obstetrică şi Ginecologie (FIGO). Chirurgia poate fi făcută prin laparatomie sau, în cazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesară o examinare atentă a cavităţii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolică, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin, şi lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematică nu este cerută; nu există un consens asupra acesteia. Disecţia ganglionilor limfatici este cerută doar în cazul că se constată ganglioni patologici. O stadializare chirurgicală minuţioasă pentru tumorile de sinus endodermal nu este indicată întrucât toţi pacienţii necesită chimioterapie. Pentru tumorile stromale evaluarea retroperitoneală nu este obligatorie datorită incidenţei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale în stadii precoce [III, A]. La pacientele cu celule de granuloasă trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cu celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate, deşi ocazional o

variantă puţin diferenţiată poate să se comporte mai agresiv. În mod tipic tumorile produc androgeni, şi virilizarea clinică este notată la 70-85% dintre paciente.

Salpingo-ooforectomia unilaterală cu păstrarea ovarului contralateral şi a uterului este acum considerată drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar în cazurile cu boala avansată, datorită sensibilităţii acestor tumori la chimioterapie, şi nu este necesară biopsia sistematică ovariană unde ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvată la pacientele tinere cu tumori stromale în stadiul I. La pacientele în postmenopauză şi la pacientele cu boala în stadiu avansat sau interesare ovariană bilaterală, vor fi efectuate histerectomia abdominală şi salpingo-ooforectomia bilaterală cu o stadializare chirurgicală atentă.

Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit până în prezent pentru TSCS şi diferite articole au raportat că pacientele cu boala avansată au o rată de supravieţuire semnificativ mai redusă.

Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, deşi datorită chimiosensibilităţii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun.

Plan de tratament

Stadiul precoce de boală; FIGO I-IIa

Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate într-un stadiu precoce. Pacientele în stadiul I au un prognostic excelent (supravieţuire pe termen lung fără semne de boală la aproximativ 90%) şi, după stadializare chirurgicală adecvată, foarte adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singură. Toate pacientele cu tumoră de sinus endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvantă. Datele din literatura de limbă engleză arată că cea mai utilizată combinaţie de chimioterapie este bleomicină, etoposid şi cisplatin (BEP) [III, A].

Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt în stadiul I în momentul diagnosticului. Pacientele în stadiul I au un prognostic excelent (supravieţuire pe termen lung fără semne de boală la aproximativ 90%). Selecţia pacientelor cu TSCS în stadiu precoce pentru orice tratament postoperator este controversată. În prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante trebuie încă demonstrat. Unii autori sugerează terapia adjuvantă pentru pacientele cu TSCS stadiul Ic cu index mitotic înalt. În această situaţie, chimioterapia bazată pe platină este tratamentul de elecţie [II-III].

Boala avansată; stadiile IIb-IV FIGO

Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boală avansată vor fi supuse unei chirurgii de citoreducţie (debulking) care să îndepărteze cît mai mult posibil din tumora macroscopică, dar fără proceduri extensive având în vedere gradul înalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile bazate pe platină au fost tratamentul de elecţie în ultima decadă pentru TCG, şi regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optimă a terapiei este încă dezbătută, însă în general mulţi investigatori recomandă trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecată şi patru cicluri la pacientele cu boală reziduală macroscopică [III, A]. Deşi disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, nu există dovezi care să susţină utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG în stadii avansate.

Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducţie (debulking), ori de câte ori poate fi făcută, rămâne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloasă metastatice sau recurente. Chimioterapia pe bază de platină este în mod curent utilizată pentru pacienţii cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rată globală de răspuns de 63-80%. Există date limitate privind utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate răspunsuri la paciente cu boala măsurabilă. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru chimioterapia adjuvantă postoperatorie şi la pacienţii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesantă în TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaţiile între taxani şi

platină constituie un candidat raţional pentru trialurile viitoare. Există puţine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei şi a radioterapiei şi aceste modalităţi vor fi restrânse la cazuri selectate.

Evaluarea răspunsului

Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 şi inhibina) pot fi corelaţi cu acurateţe cu răspunsul tumoral în cursul chimioterapiei. Cele mai comune şi utile modalităţi de evaluare a răspunsului la chimioterapie la pacientele cu boală măsurabilă sunt tomografia computerizată pentru abdomen, pelvis şi torace (în cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) şi ultrasonografia pelvină.

Urmărire

Aproximativ 75% din recurenţele TCG apar în primul an după tratamentul iniţial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneală şi mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali.

În contrast, natura indolentă a TSCS cu o tendinţă de recurenţă tardivă (timp median până la reşută se aproximativ 4-6 ani), nercesită urmărire îndelungată. Unele raportări au descris recăderi la >20 ani (până la 37 ani) după diagnostic. Sedii comune de recurenţă sunt abdomenul superior (55-70%) şi pelvisul (30-45%).

Vizitele de urmărire trebuie să includă anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului şi markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, şi la fiecare 6 luni în anii 3-5 sau până când este documentată progresia. Ultrasonografia pelvină va fi făcută la fiecare 6 luni la pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de păstrare a fertilităţii, în timp ce examenul CT al abdomenului şi pelvisului este de obicei făcut anual.

Notă

Nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt date în paranteze pătrate. Enunţurile fără notă sunt considerate ca practica clinică standard de experţii ESMO.

Bibliografie

1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y practica de oncologia. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat 1988; 1008–1018.
2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl): 537–544.
3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992 characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US case–control studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology

1992; 3: 490–495.
4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231–238.
5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981; 11: 261–274.
6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 1581–1590.
7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary—an analysis of 376 women. Gynecol

Oncol 2007; 104: 396–400.
8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979; 9: 462–466.
9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58:

124–128.
10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 1387–1395.
11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary: prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 50–55.
12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62–S72.
13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598–606.
14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72: 131–137.
15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9: 1950–1955.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Cancerul de col uterin

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

C. Haie-Meder1, P. Morice2 M. Castiglione3

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *

1Department of Radiology,

2Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

3Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27–iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119

Incidenţă

Incidenţa anuală a cancerului de col uterin (cancer cervical) în Uniunea Europeană este 13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000.

Diagnostic

Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale şi raportat în conformitate cu clasificarea WHO.

Stadializare

Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologică, hemogramă şi analize biochimice (inclusiv teste funcţionale renale şi hepatice). IRM este superioară faţă de TC în ceea ce priveşte evaluarea extensiei tumorale, dar cele două metode sunt echivalente în ceea ce priveşte evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, IRM abdominală şi pelviană este preferabilă tomografiei computerizate [III, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se poate face şi TC toracică. Dozarea SCC poate fi utilă pentru monitorizarea pacientelor cu carcinom epidermoid, atunci când valoarea este crescută înainte de iniţierea tratamentului. Evaluarea invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelviană şi paraaortică este opţională, iar utilitatea PET este în curs de investigare.

Cel mai frecvent se foloseşte clasificarea FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstrétique), bazată pe examinarea clinică.

Tratament

Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de către o echipă multidisciplinară, în funcţie de volumul şi extensia tumorii.

Stadiul FIGO IA1

Tratamentul standard constă în conizaţie cu margini libere sau histerectomie simplă (metoda se alege în funcţie de vârsta pacientei) [III, B]. În caz de invazie limfovasculară se recomandă practicarea limfadenectomiei pelviene [III, B]. La pacientele cu afectare nodală tratamentul standard include şi chimioradioterapie concomitentă [I, B].

Stadiul FIGO IA2

Tratamentul chirurgical este standard. Opţiunile sunt conizaţie sau trahelectomie (la pacientele tinere) şi histerectomie simplă/radicală în restul cazurilor [III, B]. Este obligatorie limfadenectomia pelviană [III, B]. În caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul standard include şi chimioradioterapie concomitentă [I, B].

Stadiul FIGO IB1

Pentru aceste paciente nu există tratament standard. Opţiunile sunt intervenţia chirurgicală, iradierea externă asociată cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaţie şi iradiere) [III, B].

Intervenţia chirurgicală standard presupune efectuarea histerectomiei radicale, ooforectomiei bilaterale (opţional) şi limfadenectomiei pelviene. În caz de tumoră cu prognostic excelent se poate lua în considerare intervenţia conservatoare. Tratamentul combinat constă de obicei din brahiterapie preoperatorie urmată după 6-8 săptămâni de intervenţie chirurgicală. La pacientele cu invazie limfoganglionară tratate chirurgical sau cu tratament combinat, tratamentul standard presupune adăugarea chimioradioterapiei concomitente [I, B].

Stadiul FIGO IB2-IVA

Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitentă [I, A]. Această modalitate terapeutică este superioară radioterapiei singure în ceea ce priveşte controlul local al bolii, rata de recurenţe metastatice, intervalul liber de boală şi supravieţuirea, având însă toxicitate (gastrointestinală şi hematologică) mai mare [I, A]. Beneficiile par a fi mai mici la pacientele cu

boală avansată, stadiul III şi IVA, comparativ cu pacientele cu boală stadiul IB2-IIA/B. În cadrul regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe bază de săruri de platină rămâne standard. Iradierea externă se combină cu brahiterapia, iar durata totală a tratamentului nu ar trebui să depăşească 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opţională.

Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rămâne controversată, fiind în curs de investigare în cadrul unui studiu condus de EORTC (55994).

Stadiul FIGO IVB

Este posibilă obţinerea unor beneficii în urma folosirii unor regimuri de chimioterapie pe bază de săruri de platină [III, B].

Tratamentul bolii recurente (local sau la distanţă)

Pentru majoritatea pacientelor opţiunea standard este chimioterapia paliativă. În cazuri selectate se poate face excizie chirurgicală largă (de obicei exentraţie) şi radioterapie.

Monitorizare

Se recomandă examinare clinică, examinare ginecologică şi efectuarea de frotiuri Papanicolau (atenţie la modificările specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni în primii 2 ani, 6 luni în următorii 3 ani şi ulterior anual [III, C].

Notă

Bibliografie

1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007; 18: 1708–1715.
2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91: 59–66.
3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169–173.
4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol Res 1998; 24: 433–436.
5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 1052–1059.
6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2 squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 513–516.
7. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib–IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535–540.
8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370–374.
9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta- analysis. Lancet 2001; 358: 781–786.
10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 1600–1608.
11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer—a meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203–212.
12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 1051–1056.
13. Keys HM, Bundy TM, Stehman FB et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 343–353.
14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 2419–2421.
15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2007; 33: 24–38.
16. Kew FM, Roberts AP, Cruickshank DJ. The role of routine follow-up after gynaecological malignancy. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 413–419.
17. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecological cancer: a survey of practice. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 380–384.

Carcinomul endometrial

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

M. M. Baekelandt1 M. Castiglione2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *

1Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway;

2Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19–ii20.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29–iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120

Incidenţă

Incidenţa anuală a carcinomului endometrial în Uniunea Europeană este 16/100.000 femei (interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un moment dat în cursul vieţii este 1,7-2%, iar în majoritatea ţărilor dezvoltate incidenţele ajustate în funcţie de vârstă continuă să crească.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesită confirmare histopatologică. Raportarea trebuie realizată în conformitate cu clasificarea patologică WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziţionale şi nediferenţiat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial.

Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgicală. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corectă sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj în vederea evaluării citologice, explorarea atentă a întregii cavităţi abdominale şi a limfoganglionilor pelvieni şi paraaortici, precum şi efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilaterală. În cazurile cu risc crescut se recomandă adeseori limfadenectomie retroperitoneală şi omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate că influenţa acestor manevre asupra supravieţuirii este controversată [III, B].

Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO), prezentat în Tabelul 1.

Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO.

Stadiul I	Tumoră nu depăşeşte uterul
Ia	Tumora nu depăşeşte endometrul
Ib	Tumora invadează mai puţin de jumătate din grosimea miometrului
Ic	Tumora invadează mai mult de jumătate din grosimea miometrului

Stadiul II	Tumora invadează colul uterin
IIa	Este invadată numai porţiunea glandulară a endocolului
IIb	Este invadată stroma colului uterin
Stadiul III	Tumora depăşeşte uterul
IIIa	Tumora invadează seroasa şi/sau anexele şi/sau citologia peritoneală este pozitivă
IIIb	Tumora invadează vaginul
IIIc	Tumora diseminează la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici
Stadiul IV	Tumora invadează organele din vecinătate sau metastazează
IVa	Tumora invadează vezica urinară şi/sau mucoasa intestinală
IVb	Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau inghinali)

Gradul de diferen'iere

În caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de diferenţiere histologică, după cum urmează:

– G1, :s 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă
– G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă
– G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solidă non-epidermoidă, fără organizare sub formă de morulă

 Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creşterea gradului cu 1 (G1➔G2 sau G2➔G3).
 Înainte de intervenţia chirurgicală pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologică

(inclusiv ecografie transvaginală), hemoleucogramă şi teste funcţionale hepatice şi renale. Pentru identificarea diseminării extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului şi limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bună modalitate de diagnosticare a extensiei locale şi locoregionale a bolii este IRM cu substanţă de contrast [I, A]. Nu există însă o metodă optimă, preoperatorie sau intraoperatorie (secţiune la gheaţă), de determinare a riscului individual. În până la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu prin biopsie endometrială (subtipul şi gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit în urma evaluării histologice finale.
 Factori independenţi de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei în miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovasculară, invazia stromei endocervicale şi vârsta pacientei.
 Aproximativ 75% din paciente au boală stadiul I în momentul diagnosticului şi pot fi încadrate în trei categorii de risc (în funcţie de probabilitatea de recurenţă şi de supravieţuire):
- o Risc scăzut – stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid
- o Risc intermediar:
  - ■ stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid
  - ■ stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid
- o Risc crescut:
  - ■ stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid
  - ■ stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nediferenţiat.
    
    Strategie terapeutică
    
    Tipul intervenţiei chirurgicale şi al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii şi de alţi factori de risc clinico-patologici.
    
    Stadiul I
    1. (i) Risc scăzut: nu este necesar tratament adjuvant.
    2. (ii) Risc intermediar: radioterapia pelviană adjuvantă reduce semnificativ riscul de recurenţă pelviană/vaginală, însă nu influenţează supravieţuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu vârsta � 60 ani, tumoră G1/G2 cu invazie profundă, sau tumoră G3 cu invazie superficială, rata de recurenţă locoregională este > 15%, astfel încât se recomandă efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B].
    3. (iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomandă radioterapie pelviană. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvantă pe bază de săruri de platină creşte semnificativ supravieţuirea (OS) şi intervalul fără progresia bolii (PFS) [I, A].
    Stadiul II
 Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I.
 Stadiul IIb: histerectomie radicală extinsă, salpingo-ooforectomie bilaterală şi limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascială, sau la cele cu risc crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomandă radioterapie pelviană adjuvantă (cu sau fără radioterapie intravaginală).
 Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient nu creşte supravieţuirea, astfel încât nu este recomandat [I, A].

Stadiile III şi IV
 La pacientele cu status de performanţă bun se poate face tratament chirurgical de citoreducţie maximală.
 Tratamentul pacientelor cu boală stadiul III diagnosticată numai prin citologie peritoneală pozitivă este similar cu cel al pacientelor cu boală stadiul I sau II, fiind individualizat în funcţie de datele clinico-patologice.
 Radioterapia pelviană creşte controlul local al bolii.
 Agenţi cu eficacitate dovedită în monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline

şi paclitaxel.
 Combinaţia cisplatin/doxorubicină/paclitaxel (administrată cu suport hematologic) creşte semnificativ PFS şi OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicină, dar totodată are toxicitate mai mare, astfel încât este mai greu acceptată de paciente [I, A].
 Combinaţia cisplatin/doxorubicină creşte semnificativ PFS şi OS la pacientele cu boală reziduală stadiul III/IV comparativ cu iradierea întregului abdomen asociată cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A].
 Când toxicitatea tratamentului reprezintă o problemă, se poate lua în considerare combinaţia carboplatin/paclitaxel [III, B].
 Dozele, numărul de cicluri de chimioterapie şi evaluarea răspunsului sunt similare cu cele recomandate în cazul cancerului ovarian avansat.
 Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active împotriva tumorilor care exprimă receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B].

Monitorizare

Majoritatea recurenţelor se produc în primii 3 ani după finalizarea tratamentului, astfel încât de obicei se recomandă evaluări la intervale de 3-4 luni prin anamneză, examinare fizică şi examinare ginecologică. În cursul anilor 4 şi 5 se recomandă monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influenţa supravieţuirea. Însă dat fiind faptul că un număr

semnificativ de recurenţe sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al monitorizării ar trebui să fie depistarea precoce şi când este posibil tratamentul curativ al acestora. Nu s-a dovedit că folosirea de rutină a investigaţiilor imagistice sau efectuarea periodică a frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu.

Notă

Bibliografie

1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta- analysis. Radiology 1999; 212: 711–718.
2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282–288.
3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463–468.
4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109: 2454–2460.
5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1506–1519.
6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834–838.
7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361–368.
8. Høgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC- 9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503.
9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040.
10. Lambrou NC, Go´ mez-Mari´n O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653–658.
11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441–448.
12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 2159–2166.
13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicin–cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 36–44.

Cancerul esofagian

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

M. Stahl1 J. Oliveira2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *

1Department of Medical Oncology and Centre of Palliative Care, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany;

2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Septembrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii21–ii22.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv32–iv33, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp121

Incidenţă

Incidenţa anuală a cancerului esofagian în Uniunea Europeană este de =4,5 cazuri/100.000 (în total =43.700 cazuri), iar mortalitatea este =3,5/100.000 (în total =39.500 cazuri).

Diagnostic

Diagnosticul ar trebui stabilit după efectuarea unei biopsii endoscopice, iar rezultatele evaluării histologice ar trebui raportate în conformitate cu criteriile WHO. Carcinoamele cu celule mici ar trebui diferenţiate de carcinoamele epidermoide/adenocarcinoame şi tratate corespunzător.

Stadializare

Procedurile de stadializare ar trebui să includă examinare clinică, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, endoscopie (inclusiv evaluarea porţiunii superioare a tractului digestiv şi a tractului respirator, în caz de carcinom epidermoid) şi TC toracică şi abdominală. La candidaţii pentru tratament chirurgical ar trebui efectuată esofagograma şi ecografia endoscopică, cu ajutorul cărora se evaluează stadiul T (şi N) al tumorii şi se obţin informaţiile necesare pentru planificarea intervenţiei chirurgicale [II, B]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), atunci când este disponibilă, poate fi utilă pentru identificarea metastazelor oculte şi pentru clarificarea diagnosticului în cazul suspiciunilor de recurenţă [II, B].

În cazul adenocarcinoamelor local-avansate (T3/T4) ale joncţiunii eso-gastrice, care infiltrează cardia, efectuarea unei laparotomii ajută la excluderea prezenţei metastazelor peritoneale [II, B].

Pentru a putea alege tratamentul local este important localizarea tumorii să fie clar specificată: esofag cervical, esofag intratoracic, joncţiune eso-gastrică (EGJ) [IV, C].

Stadiul se stabileşte în conformitate cu sistemul TNM-AJCC.

Tratament

Este obligatorie planificarea de la început a tratamentului în cadrul unei echipe interdisciplinare.

Intervenţia chirurgicală este considerată tratament standard numai la pacienţi operabili atent selecţionaţi, cu tumori localizate. Pentru carcinomul epidermoid localizat la nivel intratoracic se recomandă esofagectomia transtoracică cu două câmpuri de rezecţie [III, C]. Pentru tumorile localizate la nivelul esofagului cervical nu există tratament standard. În cazul adenocarcinoamelor, extensia intervenţiei chirurgicale reprezintă încă subiect de dezbatere.

Comparativ cu tratamentul chirurgical singur, adăugarea radioterapiei preoperatorii (cu sau fără radioterapie postoperatorie) nu conduce la creşterea supravieţuirii [I, A]. Ca urmare, această strategie terapeutică nu este recomandată.

Deşi o metaanaliză şi un studiu clinic recent de fază III au indicat faptul că administrarea chimioradioterapiei înainte de operaţie conferă un beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea, nu este clar care pacienţi (în funcţie de stadiul bolii, localizarea tumorii, tipul histologic al tumorii) beneficiază de această strategie terapeutică [I, B], iar metoda pare a creşte mortalitatea postoperatorie.

Pentru toate tipurile de cancer esofagian există dovezi care indică obţinerea unui beneficiu clinic atunci când pacienţilor li se administrează chimioterapie neoadjuvantă, cele mai bune rezultate obţinându-se în caz de adenocarcinom. Pacienţii cu adenocarcinom al esofagului inferior/EGJ pot fi trataţi cu chimioterapie neoadjuvantă şi adjuvantă [I, B].

Despre eficacitatea chimioradioterapiei adjuvante există date limitate, cu excepţia adenocarcinoamelor esofagului inferior/EGJ tratate prin excizie limitată.

Tratamentul bolii limitate (Tis-T2 N0-1 M0)

În stadiile incipiente de cancer (Tis-T1a N0) tratamentul de elecţie este intervenţia chirurgicală. Rezecţia endoscopică a mucoasei esofagiene este în curs de evaluare.

Tratamentul chirurgical este considerat standard pentru cancerele esofagiene epidermoide localizate (T1-2 N0-1), cu toate că în caz de invazie a limfoganglionilor regionali supravieţuirea pe termen lung nu depăşeşte 25%.

În cazul pacienţilor inoperabili sau care nu doresc operaţia, chimioradioterapia este superioară radioterapiei singure [I, A].

Pentru adenocarcinoamele localizate tratamentul standard este chimioterapia neoadjuvantă.

Tratamentul bolii extinse (T3-T4 N0-1 M0 sau T1-4 N0-1 M1)

În aceste stadii intervenţia chirurgicală singură nu reprezintă tratamentul standard deoarece chiar şi în cazurile M0 rezecţia tumorală completă nu este posibilă în =30% din tumorile pT3 şi

=50% din tumorile pT4. Mai mult, chiar şi după rezecţie tumorală completă supravieţuirea depăşeşte rareori 20%.

Carcinomul epidermoid

Pacienţii cu boală local-avansată beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă şi mai ales de chimioradioterapie neoadjuvantă, studii clinice de fază III arătând că ambele modalităţi terapeutice cresc ratele de rezecţie tumorală completă, ameliorează controlul local al bolii şi astfel cresc supravieţuirea [II, B]. Chimioradioterapia preoperatorie pare însă a creşte mortalitatea postoperatorie. Dată fiind rata înaltă de remisiune completă, chimioradioterapia definitivă cu

monitorizare atentă şi intervenţie chirurgicală de salvare în caz de recurenţă poate fi luată în considerare ca tratament definitiv pentru tumorile esofagiene local-avansate (în special pentru cele situate în treimea superioară a esofagului), această abordare fiind susţinută de rezultatele recente ale unui studiu clinic franţuzesc (FFCD 9102) şi ale unui studiu german (Stahl 2005) [I, B].

Adenocarcinomul

În prezent nu este clar dacă asocierea radioterapiei conduce la creşterea supravieţuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvantă singură şi nici cum pot fi identificaţi pacienţii care nu obţin beneficii în urma intervenţiei chirurgicale.

Cu toate acestea, la pacienţii cu astfel de tumori o strategie terapeutică ce poate fi luată în considerare constă în chimioradioterapie (cisplatin/5-FU şi RT 50 Gy) urmată de tratament chirurgical [II, B].

În funcţie de starea clinică, la pacienţii cu cancer esofagian metastatic pot fi luate în considerare diferite opţiuni de tratament paliativ. O variantă preferabilă este brahiterapia în doză unică, deoarece aceasta ameliorează pe termen lung disfagia mai bine şi cu mai puţine complicaţii decât montarea unui stent metalic la nivelul zonei de stenoză [I, B].

Chimioterapia este indicată ca şi tratament paliativ numai la pacienţi selectaţi [III, B].

Evaluarea răspunsului la tratament

Răspunsul se evaluează de obicei prin monitorizarea simptomatologiei, esofagogramă, endoscopie (cu prelevare de biopsii) şi tomografie computerizată.

În centrele cu experienţă obţinerea răspunsului la tratament poate fi prezisă devreme prin utilizarea PET.

Monitorizare

Cu excepţia pacienţilor care ar putea fi candidaţi pentru intervenţie chirurgicală de salvare după efectuarea chimioradioterapiei definitive, nu există dovezi că monitorizarea periodică influenţează prognosticul. În timpul vizitelor de monitorizare ar trebui discutate problemele legate de simptomatologie, nutriţie, sau diferite aspecte psihosociale [IV, D].

Notă

Bibliografie

1. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005; 16: 481– 488.
2. Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med 2006; 354: 496–507.
3. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard- dose radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 1167–1174.
4. Fiorca F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2004; 53: 925–930.
5. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11–20.
6. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 2310– 2317.
7. Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005; 92: 1976–1983.
8. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 226–234.
9. Bedenne L, Michel P, Bouche O et al. Randomized phase III trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone (FFCD 9102). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 130a (Abstr 519).

Cancerul gastric

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

C. Jackson1, D. Cunningham1 J. Oliveira2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Gastrointestinal Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK;

2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Noiembrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii23–ii24.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv34–iv36, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp122

Incidenţă

Deşi incidenţa cancerului gastric este în scădere, în anul 2006 în Europa s-au înregistrat totuşi 159.900 cazuri noi şi =118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocupă astfel locul 5 ca incidenţă şi locul patru ca şi cauză de mortalitate prin cancer. Incidenţa maximă este în a şaptea decadă de viaţă, iar raportul bărbaţi: femei depăşeşte 1,5. Distribuţia cazurilor prezintă o puternică variaţie geografică. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecţia cu Helicobacter pylori şi factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoasă familială, cancerul gastric ereditar difuz şi sindromul Peutz-Jeghers.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului se trebui să se realizeze prin prelevarea endoscopică sau chirurgicală de biopsii, care să fie examinate de un medic patolog cu experienţă, iar rezultatele examinării ar trebui raportate în conformitate cu criteriile WHO [IV, C].

Stadializare

Pentru stadializare este necesar a se efectua examinare fizică, hemoleucogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, endoscopie digestivă superioară, TC abdominală şi pelviană şi radiografie/TC toracică. Ecografia endoscopică este utilă pentru determinarea extensiei proximale şi distale a tumorii, precum şi pentru stadializarea T exactă, dar utilitatea acestei metode este relativ redusă în cazul tumorilor antrale [III, B]. La toţi pacienţii la care tumora primară este rezecabilă ar trebui efectuată o evaluare laparoscopică a cavităţii abdominale (cu sau fără lavaj peritoneal), pentru a exclude boala metastatică [III, B]. Evaluarea PET/TC, dacă este disponibilă, conduce uneori la creşterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativă (în special la pacienţii cu tumori mucinoase) [III, B].

Stadiul trebuie raportat în conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [IV, C].

Strategie terapeutică

Este obligatorie planificarea tratamentului în cadrul unei echipe multidisciplinare alcătuite din specialişti în chirurgie, oncologie medicală, radioterapie, gastroenterologie, imagistică medicală şi patologie [IV, C].

Singura modalitate terapeutică cu potenţial curativ este rezecţia chirurgicală, aceasta fiind recomandată pentru stadiile I-IV M0. Există controverse referitoare la extensia optimă a limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au arătat că limfadenectomia extinsă (D2-3) nu este superioară limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbidităţii crescute asociate cu efectuarea splenectomiei şi pancreatectomiei distale. Se recomandă practicarea unei limfadenectomii D2, fără splenectomie şi pancreatectomie distală [II, B]. Chiar dacă nu se practică limfadenectomie D2, ar trebui extirpaţi minim 14 şi optim � 25 limfoganglioni [III, B].

Tratamentul bolii localizate

Un studiu clinic randomizat (UK MRC) că administrarea preoperatorie şi postoperatorie a câte trei cicluri tip epirubicină 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 şi 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie continuă 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creşterea semnificativă a supravieţuirii la 5 ani de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacţii toxice non-hematologice au fost alopecia, senzaţia de greaţă şi voma. Aceste rezultate sunt susţinute şi de rezultatele unui studiu FFCD, publicat ca abstract [Ib, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptată ca tratament standard în cea mai mare parte din UK şi în multe ţări din Europa. Deoarece în formele avansate de boală capecitabina nu este inferioară faţă de 5-FU şi această substituţie elimină necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizează schema epirubicină-cisplatin- capecitabină (ECX) [IV, C].

Un studiul clinic randomizat condus de North American Intergroup a demonstrat că administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvantă tip 5-FU/leucovorin (LV) înainte, în timpul şi după radioterapie (45 Gy în 25 fracţii, timp de 5 săptămâni) a condus la o creştere cu =15% a supravieţuirii la 5 ani. Deşi acest tratament este considerat standard în S.U.A., nu a fost larg acceptat în Europa din cauza problemelor legate de toxicitatea asociată cu chimioradioterapia abdominală şi cu tipul intervenţiei chirurgicale utilizate. În 54% din cazuri limfadenectomia a fost mai limitată decât D1, dar nu a fost identificată nici o asociere semnificativă între extensia limfadenectomiei şi supravieţuire [Ib, A].

Metaanalizele au arătat că administrarea chimioterapiei adjuvante conduce la o creştere uşoară a supravieţuirii [Ia, A]. În cadrul unui studiu clinic japonez în care au fost înrolaţi 1059 pacienţi cu cancer gastric stadiul II/III (clasificarea japoneză) complet rezecat şi la care s-a practicat limfadenectomie D2 sau mai extinsă, participanţii au fost randomizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie sau a primi timp de 12 luni tratament oral cu S-1 (o fluoropirimidină). Din cauza reacţiilor adverse, 27% din pacienţi nu au finalizat cele 12 luni de tratament. Supravieţuirea la trei ani a fost 70,1% la pacienţii trataţi numai chirurgical şi 81,1% la cei care au primit tratament adjuvant. Se pare că tratamentul adjuvant previne în principal recurenţele la nivelul limfoganglionilor şi peritoneului [Ib, A]. Pentru a putea fi generalizate, aceste rezultate trebuie confirmate şi la populaţia caucaziană.

La pacienţii cu tumoră incomplet rezecată caracterul tratamentului rămâne paliativ.

Tratamentul bolii metastatice

Pacienţii cu boală stadiul IV ar trebui luaţi în considerare pentru chimioterapie paliativă. În general se utilizează asocieri medicamentoase care includ un derivat de platină şi o fluoropirimidină [Ia, A]. Există controverse în legătură cu necesitatea utilizării unui regim cu trei medicamente. O metaanaliză a arătat însă o creştere semnificativă a beneficiului terapeutic în urma adăugării unei antracicline la dubletul derivat de platină – fluoropirimidină [Ia, A], iar ECF este unul din cele mai active şi mai bine tolerate regimuri terapeutice. Docetaxelul creşte activitatea dubletului 5-FU/cisplatin, dar totodată creşte şi toxicitatea. Irinotecanul în asociere cu combinaţia 5-FU/LV are eficacitate similară cu regimul 5-FU/cisplatin, astfel încât poate fi luat în considerare la anumiţi pacienţi [Ib, A].

Substituirea 5-FU (F) cu capecitabină (X) şi a cisplatinului (C) cu oxaliplatin (O) în cadrul regimului ECF a fost evaluată într-un studiu clinic recent condus de UK NCRI. Acest studiu de tip

2×2 a evaluat non-inferioritatea regimurilor ECX, EOF şi EOX faţă de ECF. Eficacitatea şi toxicitatea au fost comparabile pentru cele patru braţe, iar obiectivul primar de non-inferioritate a fost atins. Regimul EOX a condus la supravieţuire mai mare comparativ cu regimul de referinţă ECF (11,2 vs 9,9 luni, HR 0,80, interval de încredere 95% 0,66-0,97, p = 0,02), iar înlocuirea cisplatinului cu oxaliplatin a scăzut semnificativ incidenţa episoadelor tromboembolice de la 15,1% pentru ECX/ECF la 7,6% pentru EOX/EOF (p = 0,0003). Rezultatele acestui studiu au condus la adoptarea EOX ca regim terapeutic preferat în multe din centrele care utilizau regimul ECF, datorită faptului că această asociere are eficacitate superioară, reduce riscul de trombembolism şi se administrează relativ uşor, fără a necesita perfuzie continuă [IIb]. O altă alternativă terapeutică este regimul ECX. Alte studii au arătat că inclusiv în cadrul dubletelor oxaliplatinul poate înlocui cisplatinul [Ia] şi capecitabina poate substitui 5-FU [Ia] cu păstrarea eficacităţii şi reducerea uşoară a toxicităţii. Mai mult, o metaanaliză recentă a arătat că folosirea capecitabinei în loc de perfuzia continuă cu 5-FU în cadrul dubletelor sau tripletelor terapeutice conduce la o supravieţuire globală mai mare [Ia, A].

Utilizarea cetuximabului, panitumumabului, bevacizumabului şi trastuzumabului în asociere cu chimioterapia este evaluată în cadrul mai multor studii clinice, în prezent având numai caracter experimental.

Pentru linia a doua de chimioterapie nu există un regim standard, astfel încât ar trebui luată în considerare includerea pacienţilor într-un studiu clinic. Studii de fază II au arătat că se poate obţine răspuns dacă se utilizează regimuri care includ taxani şi irinotecan, rezultatele fiind încurajatoare, dar deocamdată nu există date obţinute din studii clinice de fază III [IIb, B].

La pacienţii cu recidivă tumorală apărută la > 3 luni de la finalizarea chimioterapiei de primă linie ar trebui luată în considerare posibilitatea de readministrare a regimului utilizat iniţial [IV, C].

Monitorizare

Nu există dovezi care să arate că monitorizarea intensivă conduce la ameliorarea prognosticului. În majoritatea cazurilor se recomandă ca evaluarea să se realizeze în caz de simptomatologie sugestivă [III, B].

În aceste situaţii ar trebui să se efectueze anamneză, examinare fizică şi analize sanguine. Evaluările imagistice sunt indicate în cazul pacienţilor candidaţi pentru chimioterapie/radioterapie paliativă [IV, C].

Notă

Bibliografie

1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592.
2. Meluch AA, Greco FA, Gray JR et al. Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Cancer J 2003; 9: 251–260.
3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11–20.
4. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and

lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 4510.
5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725–730.
6. MacDonald J, Smalley S, Benedetti J et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: Update of the results of Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008). In ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Edition 2004; Abstr 6.
7. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 1208–1216.
8. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S- 1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357: 1810–1820.
9. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903–2909.
10. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 4991–4997.
11. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008; 19: 1450–1457.
12. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 36–46.
13. Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006; 24: LBA4018.
14. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008; 26: 1435–1442.
15. Okines AFC NA, McCloud P, Kang Y-K, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials comparing capecitabine with 5-fluorouracil (5-FU) in advanced oesophago-gastric cancer. Annals of Oncology 2008; 19 (Suppl 8): viii169 (Abstr 513PD).
16. Lee JL, Ryu MH, Chang HM et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 631–637.
17. Assersohn L, Brown G, Cunningham D et al. Phase II study of irinotecan and 5- fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol 2004; 15: 64–69.

Cancerul pancreatic

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

S. Cascinu1 S. Jelic2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Medical Oncology, Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy;

2Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare August 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii25–ii26.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv37–iv40, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp123

Incidenţă

În Europa, cancerul pancreatic este pe locul 10 ca frecvenţă, reprezentând =2,6% din toate cazurile de cancer şi pe locul 8 ca şi cauză de mortalitate prin cancer, cu =65.000 decese anual. La bărbaţi, incidenţa anuală variază între 8,7 (est) şi 7,3 (nord şi vest) la 100.000 locuitori, iar la femei între 5,7 (nord) şi 4,5 (est). Incidenţa ajustată în funcţie de vârstă este cu =50% mai mare la bărbaţi decât la femei. Incidenţa creşte brusc odată cu vârsta, de la 1,5/100.000 pentru intervalul 15-44 ani la 55/100.000 pentru populaţia > 65 ani. Cancerul pancreatic este unul din cancerele cu mortalitatea cea mai mare, decesul prin această boală înregistrându-se la >95% din persoanele afectate.

Diagnostic

Există trei subtipuri histologice de cancer pancreatic. Adenocarcinomul ductal infiltrativ reprezintă 90%, iar restul de 10% este reprezentat de carcinomul cu celule acinare (în cazul acestui subtip producţia excesivă de lipază poate conduce la apariţia sindromului de liponecroză metastatică, care include zone de necroză la nivelul ţesutului adipos periferic, eozinofilie şi poliartralgii) şi pancreatoblastomul (întâlnit predominant la copii). În > 90% din cancerele pancreatice există mutaţii ale oncogenei K-ras, fapt care împiedică utilizarea terapeutică a agenţilor care blochează EGFR.

Cancerul pancreatic este rareori depistat precoce. Ca urmare, nu există programe adecvate de screening.

Prezentarea clinică este cu icter în cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului şi cu durere în cazul celor localizate la nivelul corpului sau cozii pancreasului. În până la 10% din cazuri prima manifestare clinică este debutul recent al diabetului zaharat. Un alt prim semn de neoplasm pancreatic poate fi apariţia pancreatitei, în special la pacienţii vârstnici la care nu există o cauză evidentă a acestei boli (ex. litiază biliară, abuz de alcool). O altă manifestare importantă a cancerului pancreatic este scăderea ponderală.

În prezent, modalitatea imagistică standard pentru diagnosticarea şi stadializarea cancerului pancreatic este TC spirală. Pe lângă evaluarea tumorii primare, metoda se utilizează pentru a identifica invazia tumorală sau tromboza în segmentele peripancreatice ale vaselor mari, precum şi pentru depistarea metastazelor hepatice sau la distanţă, a hipertrofiei limfoganglionilor peripancreatici sau regionali, a invaziei structurilor retroperitoneale şi a diseminării

intraperitoneale. În anumite situaţii pot fi obţinute informaţii suplimentare prin IRM sau laparoscopie.

În cazul în care se suspectează prezenţa cancerului pancreatic, diagnosticul poate fi stabilit şi prin colangio-pancreatografie endoscopică retrogradă (ERCP). De exemplu, dacă un pacient prezintă icter obstructiv şi la evaluarea TC nu se evidenţiază o formaţiune tumorală, utilizarea ERCP are atât rol diagnostic cât şi terapeutic. Colangio-pancreatografia prin rezonanţă magnetică (MRCP) oferă în plus detalii anatomice tridimensionale ale zonei şi informaţii despre prezenţa/absenţa invaziei vasculare.

În prezent, rolul PET/TC în evaluarea pacienţilor cu cancer pancreatic este în curs de evaluare. În cazul tumorilor de mici dimensiuni, ecografia endoscopică (EUS) s-a dovedit superioară faţă de TC, motiv pentru care această metodă poate fi utilizată în cazul programelor de screening familial. De asemenea, EUS se poate folosi pentru a realiza aspiraţia cu ac subţire de la nivelul regiunilor suspecte, urmată de evaluarea citologică a materialului recoltat. Utilitatea diagnostică a markerilor tumorali precum CA19-9 este limitată (acest marker nu este specific pentru cancerul pancreatic, iar persoanele care nu exprimă antigenul Lewis nu pot sintetiza CA19- 9), însă aceştia se dozează adeseori la început pentru a putea fi utilizaţi în cursul tratamentului şi monitorizării ulterioare. În caz de tumoră nerezecabilă sau când este planificat un tratament preoperatoriu este obligatorie confirmarea patologică a diagnosticului de cancer. La pacienţii care pot fi operaţi nu este necesară efectuarea de biopsii, recomandarea fiind a se evita inclusiv biopsia transcutanată preoperatorie. Sub ghidaj ecografic sau TC se pot preleva biopsii de la nivelul leziunilor metastatice.

Stadializare şi evaluarea riscului

Riscul de apariţie a cancerului pancreatic este crescut semnificativ (de 18 ori) la persoanele care au o rudă de gradul I cu această boală. Cancerul pancreatic este asociat cu mai multe sindroame genetice, cu sunt sindromul de pancreatită ereditară, cancerul colorectal ereditar non- polipozic, melanomul ereditar atipic cu mole multiple, mutaţiile BRCA2 (responsabile în principal pentru cancer ovarian/mamar) şi sindromul Peutz-Jeghers.

Cel mai frecvent se utilizează sistemul TNM dezvoltat de AJCC-UICC (Tabelul 1). Stadiile cancerului pancreatice sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 1. Sistemul TNM elaborat de AJCC (American Joint Committee on Cancer) pentru stadializarea cancerului pancreatic.

Categoriile T
Tx	Tumora primară nu poate fi evaluată
T0	Tumora primară nu a fost identificată
Tis	Carcinom in situ (foarte puţine tumori sunt depistate în acest stadiu)
T1	Tumora are diametrul :s 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul
T2	Tumora are diametrul > 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul
T3	Tumora a invadat ţesuturile peripancreatice, fără a invada vasele mari
T4	Tumora invadează vasele mari
Categoriile N
Nx	Limfoganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
N0	Nu există invazie a limfoganglionilor regionali (limfoganglionii din vecinătatea pancreasului)
N1	Există invazie a limfoganglionilor regionali
Categoriile M
Mx	Prezenţa metastazelor nu poate fi evaluată
M0	Tumora nu a diseminat la nivelul limfoganglionilor aflaţi la distanţă sau la alte organe
M1	Există metastaze

Tabelul 2. Stadiile cancerului pancreatic.

Stadiul 0 (Tis, N0, M0)	Tumora este limitată la straturile superficiale de celule ductale pancreatice şi nu a invadat ţesuturile mai profunde. Nu există diseminare extrapancreatică.
Stadiul IA (T1, N0, M0)	Tumora are diametrul :s 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul. Nu există invazie a limfoganglionilor regionali sau aflaţi la distanţă.
Stadiul IB (T2, N0, M0)	Tumora are diametrul > 2 cm şi nu depăşeşte pancreasul. Nu există invazie a limfoganglionilor regionali sau aflaţi la distanţă.
Stadiul IIA (T3, N0, M0)	Tumora depăşeşte pancreasul, fără a invada vasele mari. Nu există invazie a limfoganglionilor regionali sau aflaţi la distanţă.
Stadiul IIB (1-3, N0, M1)	Tumora este în totalitate intrapancreatică sau depăşeşte pancreasul, fără a invada vasele mari. Există invazie a limfoganglionilor regionali.
Stadiul III (T4, orice N, M0)	Tumora depăşeşte pancreasul şi invadează vasele mari. Poate exista sau nu invazie a limfoganglionilor regionali.
Stadiul IV (orice T, orice N, M1)	Există metastaze.

Tabelul 3. Clasificarea cancerului pancreatic în funcţie de rezecabilitate.

Rezecabil	Tumora este localizată la nivelul pancreasului (sau a invadat numai imediata vecinătate a acestuia) şi poate fi extirpată în totalitate.
Local-avansat nerezecabil	Tumora a invadat extensiv vasele mari sau ţesuturile peripancreatice, astfel încât rezecţia chirurgicală completă a acesteia nu este posibilă, deşi nu există metastaze. Ar trebui intervenit chirurgical numai pentru ameliorarea simptomelor sau a complicaţiilor precum obstrucţia ductului biliar sau ocluzia intestinală.
Metastatic	Tumora a diseminat la alte organe, astfel încât intervenţia chirurgicală este indicată numai pentru ameliorarea simptomelor sau a complicaţiilor precum obstrucţia ductului biliar sau ocluzia intestinală.

Modalitatea imagistică preferată pentru stadializare este tomografia computerizată. IRM nu este superioară TC, iar PET este în curs de evaluare şi în prezent nu ar trebui recomandată ca metodă de stadializare. De obicei se recomandă şi efectuarea unei radiografii toracice, însă scintigrafia osoasă nu este necesară deoarece incidenţa metastazelor osoase în momentul diagnosticului este foarte redusă.

În =25% din cazuri efectuarea laparoscopiei poate conduce la depistarea unor metastaze peritoneale şi hepatice de mici dimensiuni, fapt care modifică strategia terapeutică. Această abordare poate fi recomandată în cazul tumorilor voluminoase localizate în hemiabdomenul stâng, sau atunci când se doreşte administrarea unui tratament neoadjuvant.

Însă din punct de vedere practic extensia cancerului pancreatic se poate determina cu precizie numai în timpul operaţiei. Ca urmare, se preferă de obicei utilizarea unui sistem mai simplu de stadializare, care să precizeze dacă tumora pare a fi sau nu rezecabilă.

La pacienţii operaţi radical prognosticul depinde de extensia intervenţiei şi de statusul marginilor de rezecţie. Stadializarea patologică are rol prognostic major. Alţi factori de prognostic, cu rol mai puţin definit, sunt caracteristicile biologice ale tumorii (ex. gradul de ploidie). De mare importanţă este experienţa centrului medical în cadrul căruia se administrează tratamentul.

Strategie terapeutică

Există două abordări terapeutice ale cancerului pancreatic. Prima este cu caracter curativ şi constă în intervenţie chirurgicală radicală la pacienţii cu boală precoce, în principal stadiul I şi uneori stadiul II. A doua are caracter paliativ, de ameliorare a numeroaselor manifestări neplăcute cauzate de acest tip de cancer. Este posibil a se defini strategii terapeutice în funcţie de stadiul bolii.

Stadiul I

Tratamentul standard pentru aceşti pacienţi este rezecţia pancreatică radicală. Procedura de elecţie în caz de tumoră a capului pancreatic este reprezentată de pancreato-duodenectomie cu conservarea pilorului; o alternativă este procedura Whipple modificată, care conservă atât pilorul cât şi porţiunea distală a stomacului. Metoda chirurgicală folosită cel mai frecvent în cazul tumorilor localizate la corpul/coada pancreasului este pancreatectomia distală, asociată de obicei cu splenectomie. Pe baza rezultatelor a două studii clinice randomizate se pot recomanda 6 cicluri de monochimioterapie adjuvantă cu 5-fluorouracil (5-FU) sau gemcitabină. Date oferite de o metaanaliză recentă (care a inclus studii clinice randomizate ce au evaluat diferite tipuri de tratament adjuvant) arată radioterapia în combinaţie cu 5-FU poate fi recomandată în caz de rezecţie R1.

Stadiul IIA

Majoritatea tumorilor în stadiul IIA sunt nerezecabile; totuşi, pancreatectomia poate fi considerată tratament standard atunci când este fezabilă, iar în caz contrar pacienţii pot beneficia de bypass paliativ al obstrucţiei tractului biliar (pentru tumorile capului de pancreas) şi/sau bypass paliativ al ocluziei intestinale (pentru tumorile corpului/cozii pancreasului). Aceşti pacienţi ar trebui încurajaţi să participe la studii clinice care evaluează diferite tipuri de tratament neoadjuvant.

Indicaţiile de chimioterapie sigură sau în combinaţie cu radioterapie sunt similare cu cele pentru stadiul I.

Stadiul IIB şi III

Majoritatea tumorilor în stadiul IIB sau III sunt nerezecabile din cauza invaziei vaselor mari. În aceste situaţii s-a utilizat de obicei chimioradioterapia. O alternativă terapeutică a fost sugerată de analiza retrospectivă a 181 pacienţi incluşi în studii GERCOR. De fapt, la pacienţii cu status de performanţă bun trataţi cu gemcitabină la care boala nu a progresat după 3 luni de tratament s-a obţinut o creştere a supravieţuirii dacă s-a folosit chimioradioterapia.

Stadiul IV

O alegere bună este reprezentată de tratamentul cu gemcitabină. Asocierea gemcitabinei cu alţi agenţi citotoxici, cum ar fi 5-FU, irinotecan, cisplatin şi oxaliplatin, nu conduce la o creştere a supravieţuirii; un studiu clinic a arătat o ameliorare a supravieţuirii când s-a administrat gemcitabină în asociere cu capecitabină, dar rezultatul nu a fost confirmat ulterior. La pacienţii tineri cu status de performanţă bun se poate opta pentru tratamentul cu gemcitabină şi derivaţi de platină, pe baza unei metaanalize ce a inclus studii randomizate în care au fost utilizate aceste medicamente. O altă posibilitate terapeutică este asocierea dintre gemcitabină şi erlotinib, medicament aprobat recent de FDA şi EMEA pe baza unui studiu clinic randomizat condus de NCI Canada. Însă rolul acestei combinaţii în tratamentul cancerului pancreatic metastatic este discutabil, având în vedere creşterea foarte redusă a supravieţuirii (cu aproximativ 2 săptămâni) şi

costurile ridicate ale medicaţiei. În prezent nu există dovezi care să susţină utilizarea cetuximabului sau bevacizumabului la pacienţii cu cancer pancreatic.

Pentru pacienţii care progresează după linia întâi de tratament nu există un regim standard de chimioterapie. În cazul celor cu status de performanţă bun ar trebui luată în considerare includerea într-un studiu clinic.

Tratamentul paliativ

Icterul este o manifestare clinică frecventă (70-80%) când cancerul este localizat la capul pancreasului. În cazul tumorilor nerezecabile procedura recomandată este plasarea endoscopică a unui stent, aceasta având o rată mai redusă a complicaţiilor comparativ cu montarea transcutanată şi o rată de succes similară, însă cu durată mai mică a spitalizării. La pacienţii cu speranţă de viaţă > 3 luni sunt preferabile stenturile metalice, care produc mai rar complicaţii (obstrucţia stentului) decât stenturile din material plastic. Obstrucţia duodenală este întâlnită la <5% din pacienţii cu cancer pancreatic, în timp ce obstrucţia porţiunii distale a stomacului este ceva mai frecventă în evoluţia bolii. În acest context chimioterapia şi radioterapia nu sunt eficace. Uneori, obstrucţia proximală poate fi tratată prin folosirea unui stent metalic expandabil. Rolul gastroenterostomiei profilactice rămâne controversat. De fapt, numai 13-15% din pacienţi ajung să necesite gastroenterostomie; aceasta nu este o procedură standard, dar reprezintă o opţiune rezonabilă în cazuri selectate. Durerea severă trebuie tratată cu opioide. În general se administrează morfină. De obicei se preferă calea orală. Căile parenterale de administrare trebuie luate în considerare la cei care prezintă tulburări de deglutiţie sau obstrucţie gastrointestinală. Uneori este indicată blocada plexului celiac, în special la pacienţii care nu tolerează analgezicele opioide. Rata de răspuns la tratamentul antalgic este 50-90% şi durata răspunsului este cuprinsă între 1 lună şi 1 an.

Evaluarea răspunsului la tratament şi monitorizarea

La fiecare ciclu de chimioterapie trebuie urmărită toxicitatea tratamentului, iar răspunsul la tratament ar trebui evaluat la intervale de 2 luni. În caz de boală metastatică, obiectivarea beneficiului clinic şi dozarea CA19-9 sunt metode utile de monitorizare a evoluţiei bolii. Investigaţiile imagistice (ex. TC) sunt indicate în principal în caz de boală local-avansată, pentru a exclude prezenţa metastazelor şi a permite includerea radioterapiei în planul terapeutic.

Vindecarea nu este posibilă nici chiar dacă recurenţele sunt diagnosticate precoce, astfel încât trebuie discutat cu pacienţii şi pus la punct un program de monitorizare care să evite stresul emoţional şi costurile inutile. Când înainte de operaţie nivelul CA19-9 este crescut, acest marker poate fi dozat la fiecare 3 luni în primii 2 ani, iar la fiecare 6 luni se poate face o tomografie computerizată. Este însă important de reţinut că depistarea precoce a recurenţelor nu oferă nici un avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea.

Notă

Bibliografie

1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592.
2. Gold EB, Goldin SB. Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N Am 1998; 7: 67–91.
3. IchiKawa T, Haradome H. Hachiya et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: preoperative assessment with helical CT versus dynamic MR imaging. Radiology 1997; 202: 655–662.
4. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1200–1210.
5. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267–277.
6. Stocken DD, Buchler MW, Dervenis C et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 92: 1372–1381.
7. Huguet F, Andre T, Hammel P et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 2007; 25: 326–331.
8. Burris HA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403–2413.
9. Cunningham D, Chau I, Stocken C et al. Phase III randomised comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer 2005; 3 (4 Suppl): 312.
10. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T et al. Gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. A randomized phase III study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007; 25: 2212–2217.
11. Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008; 28: 8–82.
12. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1960–1966.
13. Rykowski JJ, Hilgier M. Efficacy of neurolytic celiac plexus block in varying locations of pancreatic cancer: influence on pain relief. Anesthesiology 2000; 92: 347–354.

Carcinomul hepatocelular

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament si urmărire

S. Jelic1

Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv41–iv45, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp124

Incidenţa

Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezintă a cincia neoplazie ca frecvenţă la sexul masculin şi a opt neoplazie ca frecvenţă în rândul femeilor. Incidenţa în UE este de 8,29/100.000 locuitori. Zonele geografice ca Asia sau Africa Sub-Sahariană în care se înregistrează o rată crescută a infecţiei cu virusuri hepatitice înregistrează incidenţe ale carcinomului hepatocelular de până la 120/100.000 locuitori. Carcinomul hepatocelular este de 4-8 ori mai frecvent în rândul bărbaţilor, mai ales în rândul celor cu afectare hepatică (hepatită B, hepatită C, ciroză alcoolică). Infecţia cronică cu virus hepatitic B la un pacient cu ciroză, creşte de 1000 de ori riscul de carcinom hepatocelular. 5-30% din pacienţii purtători de infecţie cu HCV dezvoltă hepatopatie cronică, aproximativ 30% progresează spre ciroză, iar din aceştia 1-2% pe an dezvoltă carcinom hepatocelular. Coinfecţia cu HBV creşte în plus riscul. Consumul de alcool dublează riscul de CHC la pacienţii cu infecţie HCV. Vârsta media la diagnostic este între 50-60 de ani. În Asia şi Africa vârsta la diagnostic este substanţial mai mică, boala apărând în a patra şi a cincia decadă de viaţă.

Supraveghere

Pacienţii cu risc crescut de apariţie a carcinomului hepatocelular trebuie să fie referiţi pentru a intra în programe de supraveghere. Pacienţii cu risc crescut sunt toţi pacienţii care suferă de ciroză hepatică şi infecţie cu HBV, pacienţii cu HBV care nu au ciroză hepatică, dar prezintă concentraţii crescute de ADN viral, pacienţii cu hepatită cu virus C şi ciroză alcoolică, precum şi alţi pacienţi cu afecţiuni mai rare. Supravegherea constă în efectuarea ecografiei hepatice la interval de 6-12 luni, asociată sau nu cu dozarea AFP, cu scopul de a depista precoce CHC, atunci când sancţiunea terapeutică este reprezentă de intervenţia chirurgicală cu intenţie curativă [II, B]. În ciuda urmăririi corecte a acestor pacienţi, nu sunt date care să ateste că acest diagnostic precoce al leziunilor se traduce într-o ameliorare a supravieţuirii, iar pacienţii cu ciroză hepatică au opţiuni terapeutice limitate.

Diagnostic

În 75% din cazuri tumorile sunt multifocale în momentul diagnosticului. Diagnosticul este de obicei stabilit în urma anamnezei, examenului fizic, metodelor imagistice (ultrasonografie , RMN, CT care evidenţiază masa tumorală cu aspect sugestiv pentru hepatocarcinom) şi eventual valorilor crescute ale AFP (AFP �400ng/ml); aceasta este crescută în numai 50-75% din cazuri. Dacă ecografic este descoperită o formaţiune care ridică suspiciunea de CHC, se recomandă efectuarea altor investigaţii imagistice pentru a stadializa leziunea, dar sensibilitatea de detecţie a leziunilor mici este încă scăzută. Adăugarea la TC standard a încă unei faze arteriale creşte numărul de noduli diagnosticaţi, dar la pacienţii cu noduli de ciroză hepatică sensibilitatea de depistare a HCH este scăzută. Sensibilitatea generală a IRM este similară cu cea a TC trifazic, dar la pacienţii cu noduli de ciroză hepatică, specificitatea şi sensibilitatea IRM este mai bună. Confirmarea diagnosticului se face prin examen bioptic sau examen citologic după aspiraţie cu ac subţire. Valoarea crescută a AFP > 400ng/ml poate fi utilizată în locul examenului citologic pentru diagnosticul hepatocarcinomului în cazul pacienţilor cu ciroza hepatica si leziune hepatică focala hipervasculară (>2 cm) obiectivată prin cel puţin o metoda imagistica. În cazul pacienţilor cu

formaţiuni tumorale hepatice potenţial rezecabile şi AFP >400ng/ml se va indica intervenţia chirurgicala şi fără confirmare histopatologică preoperatorie. Orice deteriorare a funcţiei hepatice la pacienţii suferinzi de ciroză hepatică de orice etiologie, trebuie să ridice suspiciunea de CHC.

Dimensiunea leziunilor şi prezenţa sau nu a cirozei hepatice pot influenţa secvenţialitatea testelor utilizate pentru diagnosticul CHC. Leziunile suspecte mai mici de 1 cm, trebui monitorizate ecografic la 3-6 luni. Nodulii cu dimensiuni între 1-2 cm apăruţi la pacienţi cu ciroză hepatică, trebuie investigaţi prin cel puţin 2 metode imagistice (CT trifazic, ecografie sau MRI cu substanţă de contrast). Dacă două metode imagistice arată imagini tipice de CHC, nodulul trebuie interpretat ca leziune neoplazică; dacă nu leziunea trebuie fie biopsiată, fie extirpată, alegerea fiind la latitudinea medicului. Nodulii mai mari de 2 cm, cu caracteristici clare de CHC, ca şi orice leziune asociată cu valori crescute > 400ng/ml ale AFP, sau creşterea în dinamică a AFP nu necesită biopsiere ci ar trebui considerate ca şi CHC confirmat.

Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea necesită efectuarea unei radiografii pulmonare (eventual TC torace) şi a unui examen TC abdominal (eventual RMN). Necesitatea altor investigaţii imagistice, în scopul localizării altor tumori trebuie efectuate în funcţie de contextul clinic. Tumora trebuie stadializată conform criteriilor sistemului AJCC / TNM, deşi aceasta pare a avea o valoare prognostică mai scăzută decât clasificarea CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) şi clasificarea BCLC. Varianta fibrolamelară nu este asociata cu ciroza şi are un prognostic mai bun.

La pacienţii care sunt candidaţi pentru transplant hepatic, este utilă determinarea scorului MELD.

Pacienţii cu ciroza hepatică Child-Pugh C sunt candidaţi doar pentru tratament simptomatic. Pacienţii cu ciroză hepatică stadiul Child-Pugh A şi stadiu B cu caracteristici favorabile, trebuie evaluaţi pentru a beneficia de modalităţile specifice de tratament ale CHC. Pentru varianta de CHC fibrolameral se recomandă tratamentul local deoarece nu este documentat nici un regim chimioterapic sau nici un agent biologic care să se dovedească activ.

Planul de tratament

Planul de tratament trebuie conceput în funcţie de extensia bolii, pattern-ul de creştere tumoral, rezerva funcţională hepatică şi statusul de performanţă al pacientului.

Tumorile localizate, rezecabile ( T1, T2,T3 chiar şi unele din tumorile T4; N0; M0)

Tratamentul standard este reprezentat de rezecţia chirurgicală (hepatectomie parţială) în cazul pacienţilor fără ciroza hepatica [II, A]. Ulterior nu este indicată efectuarea chimioterapiei adjuvante. Cu toate acestea, rezecţia este posibilă doar la 5% dintre pacienţii diagnosticaţi cu CHC şi în absenţa unor criterii dimensionale clare se recomandă ca dimensiunea tumorii până la care se poate practica rezecţia să fie de 5 cm.

În cazul pacienţilor care suferă de ciroză hepatică, rezecţia chirurgicală sau transplantul pot fi indicate în funcţie de rezerva funcţională hepatică şi de existenţa unui donator de la care se poate preleva un volum hepatic adecvat. Numai 5% dintre pacienţii cu CHC sunt candidaţi pentru transplant hepatic. La aceşti pacienţi supravieţuirea la 5 ani este de 75%. Transplantul hepatic trebuie să se efectueze în conformitate cu Criteriile Standard de la Milano, iar actualmente nu există recomandări definitive în ceea ce priveşte extinderea criteriilor originale, dar acest subiect este în continuă dezbatere.

Tumorile localizate,dar nerezecabile (unele din tumorile T2, T3 şi T4; N0; M0)

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare hepatectomia totală urmată de transplant hepatic [II, A] Ablaţia locală poate fi folosită ca unică modalitate de tratament sau ca punte până la realizarea transplantului hepatic.

Opţiunile în ceea ce priveşte ablaţia locală includ:

 chemoembolizare transarterială (TACE) pentru pacienţii cu rezervă funcţională adecvată şi CHC multifocal ce nu prezintă invazie intravasculară, sau răspândire extrahepatică. Principiul metodei TACE presupune injectarea intraarterială a unor agenţi citotoxici ca Doxorubicina şi/sau Cisplatin şi/sau Mitomicin în artera hepatică, urmată de introducerea locală de Lipiodol, spumă hemostatică şi microsfere degradabile [II, A].
 alcoolizarea percutană (PEI) pentru pacienţii cu mai puţin de 3-4 noduli tumorali cu dimensiuni de maxim 5cm [III, B].
 ablaţia prin radiofrecvenţă percutană, de asemenea pentru tumori <5cm şi sau mai puţin de 4 noduli. eficienţa acesteia este superioară alcoolizării percutane.

Alte opţiuni sunt reprezentate de:

 Studii de fază II au dovedit că sorafenibul induce răspuns la 8% şi determină boală stabilă la 41% dintre pacienţi. Următorul studiu de faza III, care a inclus pacienţi cu ciroză hepatică Child-Pugh A a arătat o creşterea a supravieţuirii cu 2,8 pentru tratamentul cu sorafenib comparativ cu placebo [II, A] ceea ce face ca sorafenibul să reprezinte prima opţiune în ceea ce priveşte tratamentul sistemic
 includerea intr-un trial clinic
 BSC
 Chimioterapia sistemică nu trebuie inclusă în standardul de tratament dar poate fi luată în discuţie, în colaborare cu pacientul, dacă local nu sunt disponibile alte opţiuni terapeutice. Regimurile chimioterapice conţinând antracicline au o rată de răspuns de 10% şi nu aduc beneficii în ceea ce priveşte supravieţuirea. Se pot administra dacă valoare bilirubinei este normală şi există rezervă funcţională adecvată. Combinaţiile cu Cisplatin, îmbunătăţesc rata de răspuns dar nu aduc beneficii în ceea ce priveşte supravieţuirea în comparaţie cu tratamentul suportiv [III, C]. Regimul PIAF (Cisplatin, Interferon alfa, Doxorubicină şi 5 fluorouracil) este grefat de toxicitate substanţială. Combinaţia cisplatin/doxorubicin va dispărea fiind înlocuită de administrarea de sorafenib.
 Inhibitori de tirozinkinază ca Sunitinib sau Erlotinib (ultimul în momoterapie sau în asociere cu bevacizumab) s-au dovedit activi, dar pentru moment utilitatea lor este rezervată studiilor clinice prospective. Nu este recomandat a se utiliza alţi agenţi împotriva CHC în afara studiilor clinice.

Tumorile avansate (orice T; N+; M1)

Pentru tumorile avansate nu există un standard terapeutic, iar posibilităţile terapeutice trebuie individualizate la fiecare pacient în parte. Sorafenibul, includerea în studii clinice, chimioterapia sistemică, sau BSC sunt opţiuni terapeutice de luat în considerare. Singura opţiune terapeutică pentru pacienţii cu ciroză hepatică Child B/C este tratamentul suportiv.

Evaluarea răspunsului

La unii pacienţi poate fi dificilă evaluarea răspunsului după tratamentul sistemic din cauza faptului că frecvent CHC este o boală multifocală din momentul diagnosticării. Răspunsuri clare, în conformitate cu criteriile RECIST sunt rare. Studiile publicate privind răspunsul la diferite regimuri chimioterapice trebuie interpretate cu atenţie. Endpoint-uri ca DFS şi OS pot fi obţinute numai prin studii randomizate. Evaluarea răspunsului după terapiile locale este încă în stadiul de discuţii. Controlul tumorii trebuie evaluat atât imagistic cât şi prin estimarea beneficiului clinic.

Prevenţie

Studii recente au arătat că tratamentul antiviral împotriva HCV poate reduce semnificativ riscul de apariţie a CHC. Este anticipat că prin implementarea pe scară largă a vaccinării împotriva hepatitei B, incidenţa CHC va scădea.

Urmărire

Pacienţii la care s-a practicat rezecţia cu scop curativ trebuie monitorizaţi la fiecare 3-6 luni prin determinarea AFP şi metode imagistice timp de 2 ani, deoarece o minoritate din pacienţi mai poate beneficia de tratament curativ în momentul recidivei. Indicaţia administrării tratamentului antiviral/tratament cu IFN pentru pacienţii cu hepatita cronica C sau B, se realizează în funcţie de gradul afectării hepatice(hepatită/ciroză), precum şi de statusul replicativ viral. Pentru restul pacienţilor, se urmăreşte prevenirea şi/sau tratamentul decompensării hepatice.

Pacienţii la care s-a practicat transplant renal, trebuie monitorizaţi în centre specializate. Tratamentul post-transplant include administrarea de corticosteroizi, ciclosporină şi tacrolimus. Pacienţii trebuie urmăriţi lunar în primele 6 luni, apoi o dată la 3 luni până la 1 an, apoi la 6 luni în următorul an, iar ulterior anual. Investigaţiile imagistice trebuie repetate atunci când este necesar. Monitorizările au scopul de a ajusta dozele de medicamente, de a diagnostica precoce eventualele infecţii produse de imunosupresiei, de a diagnostica precoce rejecţia de organ sau disfuncţionalitatea transplantului, precum şi a unei eventuale a doua neoplazii legate de administrarea medicaţiei imunosupresoare. Dacă a fost iniţiată, terapia antivirala ar trebui continuată.

Tabelul 1. Stadializarea TNM

T1	Tumora solitară fără invazie vasculară
T2	Tumora solitară cu invazie vasculară sau multiple tumori <5cm
T3	Multiple tumori mai mari de 5cm sau tumoră care invadează un ram principal al VP sau Vene hepatice
T4	Tumoră cu invazie directă în structurile adiacente, altele decât vezica biliară sau cu perforaţia peritoneului visceral
N0	Fără invazie ganglionară
N1	Invazia limfoganglionilor regionali
M0	Fără metastaze la distanţă
M1	Metastaze extrahepatice
Grupare pe stadii
Std I	T1 N0 M0
Std II	T2 N0 M0
Std IIIA	T3 N0 M0
Std IIIB	T4 N0 M0
Std IIIC	Tx N1 M0
Std IVB	Tx Nx M1

Sistemele de clasificare ca CLIP şi BCLC care includ stadializarea cirozei hepatice pot avea valoare predictivă şi prognostică la pacienţii cu CHC. Sistemul BCLC (Barcelona clinic liver cancer) care include şi stadializarea Okuda poate fi mai util decât clasificarea TNM în ceea ce priveşte mamagementul pacienţilor, deoarece ţine cont de stadiul tumorii, de funcţia hepatică şi de starea general a bolnavului.

Tabelul 2 Clasificarea CLIP

Parametrul Child – Pugh	Scor
A	0
B	1
C	2
Morfologia tumorala
Nodul solitar şi extensie tumorală <50% din parenchim	0
Multinodular şi extensie tumorală <50% din parenchim	1
Masivă si extensie tumorala >50% din parenchim	2
AFP
	0
>400ng/ml	1
Macroinvazie vasculara
absentă	0
prezentă	1

Scorul CLIP este între 0 şi 6 (Clip 0-0puncte, Clip 1-1 punct. )

Tabelul 3 Clasificarea Child-Pugh a severităţii bolii hepatice

Parametru	Puncte acordate
	1	2	3
Ascita	absentă	usoară	moderată
Bilirubina, mg/ dl	:s2	2-3	>3
Albumină, g/ dl	>3,5	2,8 – 3,5	<2,8
Timpul de protrombina (sec)	1-3	4-6	>6
INR	<1,8	1,8-2,3	>2,3
Encefalopatie	absentă	Gradul 1-2	Gradul 3-4

Un scor de 5-6 este considerat grad A (boala compensată); un scor de 7-9 puncte indică un grad B (funcţie hepatică semnificativ alterata); un scor de 10-15 puncte indică un grad C (boală decompensată)

Tabelul 4. Sistemul de Stadializare BCLC (Barcelona clinic liver cancer) pentru carcinomul hepatocelular.

Stadiul BCLC	PST	Statusul tumoral			Statusul funcţional hepatic
Stadiul BCLC	PST	Stadializarea Tumorii		Stadializare a Okuda	Statusul funcţional hepatic
Stadiu incipient	A	CHC	0
A1	0	Tumoare cm	unică<5	I	Nu există hipertensiune portală, valori normale ale bilirubinei
A2	0	Tumoră cm	unică<5	I	Hipertensiune portală, valorile normale ale bilirubinei
A3	0	Tumoră cm	unică<5	I	Hipertensiune portală anormale ale bilirubinei	şi	valori
A4	0	3 tumori <3 cm		I-II	Child-Pugh A-B
Stadiu B	0	Boală		I-II	Child-Pugh A-B

CHC Intermediar		multinodulară de dimensiuni mari
Stadiul C CHC Avansat	1-2*	Invazie vasculară sau răspândire extrahepatică	I-II	Child-Pugh A-B
Stadiu D CHC terminal	3-4†	Oricare	III†	Child-Pugh C†

Stadiul A şi B: Trebuie îndeplinite toate criteriile

Stadiul C: Cel puţin unul dintre criterii, *PST 1-2, sau invazie vasculară sau răspândire extrahepatică

	Puncte acordate
	0	1
Dimensiunea tumorii	<50% din parenchimul hepatic	>50% din parenchimul hepatic
Ascită	Nu	Da
Albumină (g/dl)	�3	<3
Bilirubină	<3	�3

Stadiul D: Cel puţin unul dintre criterii, PST 3-4 sau stadiul III Okuda /child-Pugh C Tabelul 5. Stadializarea sistemică Okuda a carcinomului hepatocelular

Stadiu I Okuda 0 puncte, Stadiu II 1-2 puncte, Stadiu III 3-4 puncte

Notă

Bibliografie

1. Tanaka H, Tsukuma H, Kasahara A et al. Effect of interferon therapy on the incidence of hepatocellular carcinoma and mortality of patients with chronic hepatitis C: a retrospective cohort study of 738 patients. Int J Cancer 2000; 87: 741–749.
2. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of interferonalpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 1051–1055.
3. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693–699.
4. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus transplantation for early hepatocellular carcinoma: clues for the best strategy. Hepatology 2000; 31: 1019–1021.
5. Leung TWT, Patt YZ, Lau W-Y et al. Complete pathological remission is possible with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular

carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 1676–1681.
6. Bergsland EK, Venook AP. Hepatocellular carcinoma. Curr Opin Oncol 2000; 12: 357–361.
7. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340: 745–750.
8. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F et al. Hepatocellular carcinoma: a worldwide problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991; 36: 962–972.
9. Sitzmann JV, Abrams R. Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and multimodality treatment. Ann Surg 1993; 217:149–154.
10. Mathurin P, Rixe O, Carbonell N et al. Review article: overview of medical treatments in unresectable hepatocellular carcinoma – an impossible metaanalysis? Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 11–126.
11. Tanaka K, Nakamura S, Numata K et al. The long term efficacy of combined transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer 1998; 82: 8–85.
12. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg 1999; 229: 790–799.
13. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2001; 233: 652–659.
14. Pichlmayr R, Weimann A, Oldhafer KJ et al. Appraisal of transplantation for malignant tumors of the liver with special reference to early stage hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol 1998; 24: 60–67.
15. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998; 14: 171–174.
16. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. for the SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. New Engl J Med 2008; 359(4): 378–390.
17. Yeo W, Mok TS, Zee B et al. A randomized phase III study of doxorubicin vs cisplatin/interferonalpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97(20): 1532–1538.
18. Lo CM, Ngan H, Tso WK et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;

35: 1164–1171.
19. Vogl T, Zangos S, Balzer J et al. Transarterial chemoembolization (TACE) in hepatocellular carcinoma: technique, indication and results. Rofo 2007; 179(11): 1113–1126.
20. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992; 69: 925–929.
21. Curley SA, Izzo F, Ellis LM et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 2000; 232:

381–391.

Cancerul de colon

Recomandări ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi monitorizare

E. J. D. Van Cutsem1 J. Oliveira2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

1Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium;

2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv49–iv50, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp126

Incidenţa

Diagnostic

Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesită confirmare histopatologică obţinută cu ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei. Trebuie specificaţi factorii de risc, inclusiv predispoziţia familială sau ereditară, localizarea şi evaluarea histologică a tumorii.

Stadiul bolii si evaluarea riscului

Stadializarea furnizează informaţii importante, cu valoare prognostică, relevante pentru alegerea terapiei adecvate şi identificarea pacienţilor cu metastaze rezecabile.

Stadializarea preoperatorie necesită examen clinic complet, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonară sau preferabil TC torace, TC abdominal şi colonoscopia întregului intestin gros (este necesară repetarea postoperatorie a colonoscopiei în cazul în care părţile proximale ale colonului nu au fost accesibile vizualizării preoperatorie).

Stadializarea patologică trebuie efectuată în conformitate cu cerinţele sistemului TNM 2002, cu adăugarea opţionala a stadializării Dukes modificată.

Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentaţi de antecedentele familiale, polipoza adenomatoasă familiala (FAP), FAP atenuată (AFAP), cancerul colorectal ereditar non- polipozic (HNPCC), antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita ulcerativă cronică şi boala Crohn.

Pronostic

Ratele de supravieţuirea au fost publicate folosind date din Registrul Naţional de Cancer SEER US; au fost urmăriţi 199.363 pacienţi diagnosticaţi în perioada 1 ianuarie 1991-31 decembrie 2000, stadializaţi conform AJCC ediţia 6. Supravieţuirea la 5 ani (luând în considerare numai mortalitatea prin cancer colorectal) a fost de 65,2%, iar datele pentru fiecare stadiu în parte sunt următoarele: stadiu I 93,2%, stadiu IIa 84,7%, stadiu IIb 72,2%, stadiu IIIa 83,6%, stadiu IIIb 64,1%, stadiu IIIc 44,3%, stadiu IV 8,1%. O altă analiză, bazată pe datele din US Cancer Center, incluzând 50.042 pacienţi diagnosticaţi între 1987 şi 1993 arată o supravieţuire de 59,8% pentru stadiul IIIa, 42% pentru stadiul IIIb şi 27,3% pentru stadiul IIIc.

Tratament

Intervenţia chirurgicală reprezintă principala modalitate de tratament la pacienţii cu cancer de colon. Scopul principal al acesteia este rezecţia largă a tumorii primare şi a tuturor limfoganglionilor locoregionali. Este obligatorie realizarea unei intervenţii chirurgicale optime, de

către un chirurg experimentat, specializat în operaţii la nivelul colonic. Trebuie să se realizeze disecţia unui număr adecvat de limfoganglioni (cel puţin 12), iar marginile de rezecţie trebuie să fie libere. Rezecţiile laparoscopice oferă aceleaşi rezultate comparativ cu laparotomia şi sunt grefate de mai puţine morbidităţi postoperatorii, dar trebuie efectuate de chirurgi experimentaţi în acest tip de intervenţii.

Chimioterapia adjuvantă este recomandată pentru stadiile T1-4, N1-2, M0 (adică stadiul III, C1-3 Dukes modificat). Tratamentul chimioterapic adjuvant la pacienţii cu stadiul III, prelungeşte semnificativ intervalul liber de boală (DFS) şi supravieţuirea (OS) [I, A]; beneficiul absolut în ceea ce priveşte supravieţuirea este de 15%. Chimioterapia adjuvanta trebuie luată în considerare în cazuri selectate la pacienţi cu N0, şi anume la cei cu risc crescut de recidivă. Studiul Quasar efectuat în Marea Britanie, a randomizat postoperatoriu pacienţi neselecţionaţi (mai ales stadiul II) care fie au primit chimioterapie pe bază de 5 fluorouracil (5-FU) -cel mai frecvent în asociere cu leucovorin – sau nu au primit nici un tratament; s-a obţinut un beneficiu mic, dar semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea la cei care au urmat tratament adjuvant.

Analiza pe subgrupe, în studii randomizate, pentru pacienţi stadiul II, care au primit 5- FU/leucovorin sau 5-FU/leucovorin/oxaliplatin (FOLFOX) a arătat de asemenea un beneficiu în ceea ce priveşte DFS la pacienţii cu risc crescut. Printre cei mai cunoscuţi factori de risc pentru pacienţii cu cancer de colon stadiul II se numără: T4, adenocarcinomul slab diferenţiat/carcinom nediferenţiat, invazia vasculară, invazia vasculară limfatică, invazia perineurală, obstrucţia sau perforaţia tumorală la prezentare, mai puţin de 12 ganglioni regionali examinaţi şi valoarea crescută a antigenului carcino-embrionar la prezentare [II, B].

Date recente arată posibilul efect detrimental al chimioterapiei cu 5-FU la pacienţii cu neoplasm de colon stadiu II cu instabilitate a microsateliţilor (MSI). De aceea este important să se determine statusul MSI la pacienţii cu stadiu II. Pacienţii cu stadiul II, fără factori de risc supraadăugaţi nu trebuie să primească tratament adjuvant chimioterapic.

Chimioterapia adjuvantă standard constând în administrarea de fluoropirimidine, a demonstrat beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea [I, A].

Opţiuni de tratament adjuvant sunt regimurile infuzionale cu 5FU/LV, cu sau fără oxaliplatin şi capecitabina cu sau fără oxaliplatin. Capecitabina s-a dovedit cel puţin la fel de eficientă şi mai puţin toxică decât 5FU/LV administrat în bolus [I, A].

Combinaţia 5-FU/LV cu oxaliplatin ameliorează semnificativ DFS-ul la pacienţii cu stadiul II si III şi risc crescut, şi de asemenea, îmbunătăţeşte supravieţuirea globală în stadiul III comparativ cu 5FU/LV [I].

Combinaţia dintre fluoropiridine şi oxaliplatin a devenit standardul terapeutic pentru pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, apţi să tolereze această schemă terapeutică [A]. Durata recomandată a tratamentului adjuvant este de 6 luni, iar tratamentul trebuie început de îndată ce pacientul s-a refăcut după intervenţia chirurgicală (optim, în primele 6 săptămâni de la intervenţia chirurgicală).

Tratamentul adjuvant după rezecţia completă a neoplasmului de colon stadiu metastatic este o situaţie aparte, tratată în recomandările ESMO pentru neoplasmul de colon avansat.

S-a arătat că există o bună corelaţie între DFS la 3 ani şi supravieţuirea globală la 5 ani. De aceea DFS la 3 ani este un endpoint adecvat în studiile privind tratamentul adjuvant al cancerului de colon [III].

Monitorizare

Nu există dovezi clare care să arate că o urmărire periodică după tratamentul cu succes a cancerului colonic ameliorează evoluţia acestor pacienţi. Cu toate acestea poate fi benefică depistarea recidivele cancerului colonic la momentul în care diagnosticul are implicaţii terapeutice: de exemplu intervenţia chirurgicală pentru boala metastatică sau pentru recurenţa locală.

În absenţa unui standard bazat pe evidenţe clinice, recomandările provizorii pentru identificarea pacienţilor care necesită intervenţie chirurgicală de salvare, sau pentru a diagnostica precoce al doilea neoplasm colonic sunt următoarele:

 Anamneză, examen clinic complet şi determinarea CEA (dacă acesta a fost iniţial crescut) la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, şi la fiecare 6-12 luni după 4-5 ani de la intervenţia chirurgicală. Se recomandă colonoscopie după 1 an de la intervenţia chirurgicală şi apoi la 3 ani, pentru a diagnostica adenoamele şi adenocarcinoamele metacrone.
 Poate fi luată în considerare efectuare CT torace şi abdomen la fiecare 6 luni primii 3 ani de la intervenţia chirurgicală la pacienţii care au risc crescut de recidivă.
 Alte investigaţii de laborator sau imagistice nu au dovedit nici un beneficiu, şi indicaţia lor ar trebui limitată la pacienţii care prezintă simptome sugestive.

Tabelul 1. Clasificarea TNM 2002

TNM	Stadiul	Extensie	Supravieţuire la 5 ani
Tis N0 M0	0	Carcinom in situ	Apropiata de normal
T1 N0 M0	I	Mucoasa sau submucoasă	>90%
T2 N0 M0	I	Muscularis propria	>85%
T3 N0 M0	IIa	Subseroasă/ţesut pericolic	>80%
T4 N0 M0	IIb	Perforaţia peritoneului visceral sau invazia în alte organe	72%
T1-2 N1 M0	IIIa	:s3 ggl invadaţi	60-83%
T3-4 N1 M0	IIIb	:s3 ggl invadaţi	42-64%
T1-4 N2 M0	IIIc	�4 ggl invadaţi	27-44%
Orice T orice N M1	IV	Metastaze la distanţă	<10%

Notă Bibliografie

1. Ferlay J, Autier P, Moniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592.
2. O’Connell J, Maggard M, Ko C. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer Sixth Edition Staging. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1420–1425.
3. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50042 patients. Ann Surg 2003; 236: 416–421.
4. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Intern Med 1995; 122: 321–326.
5. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343–2351.
6. Benson A, Schrag D, Somerfield M et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 1–12.
7. Twelves C, Wong A, Nowacki M et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2696–2704.
8. Van Cutsem E, Tejpar S, Verslype C, Laurent S. Challenges in the adjuvant

treatment for patients with stages II and III colon cancer. ASCO Educational Book 2006: 179–186.
9. Quasar Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007; 370: 2020–2029.
10. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G et al. End points for colon cancer adjuvant trials: observations and recommendations based on individual patient data from

20 898 patients enrolled onto 18 randomized trials from the ACCENT Group. J Clin Oncol 2007; 25: 4569–4574.
11. Pfister D, Benson A, Somerfield M. Surveillance strategies after curative treatment of colorectal cancer. New Engl J Med 2004; 350: 2375–2382.
12. Desch C, Benson A, Somerfield M et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology Practise Guideline. J Clin Oncol. 23. 2005; 8512–8519

Cancerul rectal

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şi monitorizare

B. Glimelius1 J. Oliveira2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

1.Department of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, University Hospital, Uppsala and Department of Oncology and Pathology, Karolinska institute, Stockholm,Sweden;

2.Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv54–iv56, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp128

Incidenţa

Incidenţa cancerului rectal în UE reprezintă aproximativ 35% din cea a cancerul colorectal, şi anume 15-25/100.000 locuitori/an. Mortalitatea este de 4-10/100000locuitori/an, o rată mai mică a mortalităţii înregistrându-se la femei.

Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe examenul clinic rectal, inclusiv proctoscopia rigidă cu biopsie pentru examenul histopatologic. Tumorile cu extensie distală la mai puţin de 15cm de orificiul anal sunt clasificate ca tumori rectale.

Stadializarea si evaluarea riscului

Pentru stadializarea şi evaluarea riscului sunt necesare efectuarea unei anamneze complete, examen fizic, hemograma, testele funcţionale hepatice şi renale, determinarea antigenul carcinoembrionar (CEA), efectuarea unei radiografii pulmonare sau a unei TC torace şi efectuarea unei tomografii computerizate sau RMN sau ecografie hepatice.

Eco-endoscopia pentru tumorile cT1-T2 sau examenul RMN pentru toate celelalte tumori sunt recomandate pentru a selecta pacienţii pentru tratamentul preoperatoriu optim. Colonoscopia completă este necesară pre sau postoperatoriu.

Examenul histopatologic trebuie sa vizeze specimenul chirurgical cu marginile proximală, distală şi circumferenţială, precum şi ganglionii regionali (trebuie examinaţi minim 12 ganglioni), să determine gradul de diferenţiere şi prezenţa sau absenţa invaziei venoase extramurale. Se recomandă utilizarea sistemul de clasificare TNM publicat în 2002 (Tabelul 1).

Tratament Boala localizată

Strategia globală. Unul din scopurile principale este acela de a trata pacientul astfel încât riscul de boală reziduală pelvină, cauza frecventă a recurentei locale invalidante, sa fie cât mai mic (de preferat mai mic de 5% în cazul populaţiei la care se intenţionează tratament curativ), cu o morbiditate imediată si tardivă cât mai mică. Aceasta ar trebui sa fie posibil în cazul tuturor tumorilor, dar 10% dintre pacienţi se prezintă cu tumori fixate care fac ca organul să nu poată fi rezecat. Alt scop important este prezervarea funcţiei sfincteriene la cât mai mulţi pacienţi.

Necesitatea asigurării calită'ii şi controlului tratamentului. Tratamentul în cazul cancerului renal este solicitantă şi necesită experienţa vastă a tuturor membrilor comisiei multidisciplinare. Pentru controlul calităţii este necesar un raport patologic bun precum şi monitorizarea pe termen lung a pacientului, în special în ceea ce priveşte aspecte funcţionale ale vieţii pacientului.

Tratamentul adaptat în func'ie de risc

Pentru tumorile incipiente (T1-T2 , unele T3, N0( T3a pe RMN pelvis ) situate deasupra muşchilor levatori, unicul tratament poate fi intervenţia chirurgicală sau o procedură locală – de exemplu microdisecţia endoscopica transanala (TEM) în cazuri selectate (T1, N0)[III, A] sau disecţia radicala utilizând tehnica exciziei totale a mezorectului (TME) [II, A].

Pentru tumorile mai avansate local: majoritatea T3 (T3b pe examenul RMN pelvis), unele T4 (de ex. invazie vaginala sau peritoneala) sau ganglioni invadaţi (N+), se recomandă radioterapia preoperatorie, urmată de excizie totală a mezorectului deoarece aceasta strategie terapeutică duce la scăderea ratelor de recurenţă locală [I, A]. Administrarea timp de o săptămână a 25Gy, cu 5Gy/fracţie, urmată imediat de intervenţie chirurgicală, reprezintă o modalitate de tratament simpla, convenabilă şi cu toxicitate scăzuta [I, A]. Alternative mai complexe, dar nu şi mai eficiente, sunt reprezentate de administrarea a 46-50Gy cu 1,8-2Gy pe fracţie cu sau fără administrarea concomitentă de 5 fluorouracil (bolus, perfuzie continua sau oral) [III, A]. Oricând este posibil, tratamentul preoperatoriu este de preferat, fiind mai eficient şi mai puţin toxic decât tratamentul postoperator.

În cazul tumorilor local avansate, frecvent cazuri non-rezecabile (T3 cu margine circumferenţială pozitivă sau T4 cu invazie în organele din jur, nerezecabile) este recomandata radiochimioterapia preoperatorie (RT in DT de 50Gy cu 1,8Gy pe fracţie concomitent cu CHT pe baza de 5-Fluorouracil) [II, A] urmată la 6-8 săptămâni de intervenţia chirurgicala radicala. La pacienţii foarte vârstnici (peste 80-85 ani) sau la pacienţii care au statusul de performanţă modificat se recomandă efectuarea radiochimioterapiei 5*5 Gy urmată de o pauză înaintea intervenţiei chirurgicale[IV, A].

Tratamentul postoperatoriu

Chimioradioterapia postoperatorie, de ex. RT în DT de 50Gy, cu 1,8-2Gy/ fracţie concomitent cu chimioterapia pe bază de 5-Fluorouracil nu mai este recomandata, dar poate fi utilizata în cazul pacienţilor cu margini circumferentiale pozitive, perforaţie în aria tumorii sau în alte cazuri cu risc crescut de recurenţă locală, dacă radioterapia preoperatorie nu a fost efectuată.

Similar neoplasmului de colon in stadiu III sau II cu factori de risc prezenţi, chimioterapia adjuvanta este recomandata, deşi suportul ştiinţific eficacitatea CHT adjuvante este mai puţin convingător [II, A]. Se pare că eficienţa tratamentuli adjuvant este mai mică dacă tumora nu a răspuns la (chimio)radioterapie [IV, A].

Recurentele locale

Pacienţii care se prezintă cu boală recurentă trebuie să primească radioterapie preoperatorie asociată cu chimioterapie dacă radioterapia nu a fost indicată pentru tumora primară)[II, A].

În cazul pacienţilor preradiotratati se va încerca suplimentarea dozei de radioterapie, utilizând fie RT externa, fie brahiterapia, fie RT intraoperatorie în funcţie de dozele tolerate de ţesuturile normale. Intervenţia chirurgicală se va tenta la 6-8 săptămâni după radioterapie.

În cazul pacienţilor preradiotratati la care chirurgia de salvare nu este posibila, CHT sistemica trebuie considerata o opţiune [I, A].

Boala diseminata

Modalitatea optimă de tratament pentru pacienţii cu boala diseminată de la început (metastaze sincrone) – iniţial tratament loco-regional şi apoi tratament sistemic sau invers – nu este încă deplin stabilită [IV, D]. Vârsta, co-morbidităţile, preferinţa pacientului, extensia tumorii primare şi a bolii metastatice sunt factori care trebuie avuţi în vedere la alegerea modalităţii iniţiale terapeutice.

Pentru cazuri selectate tratamentul presupune rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare [III, A]. Alte proceduri chirurgicale, stentare sau radioterapie trebuie considerate ca proceduri paliative [II, A].

Chimioterapia linia I trebuie iniţiată precoce şi consta in 5FU/ leucovorin sau variate regimuri cu oxaliplatin si irinotecan, cu sau fără bevacizumab [I, A] sau cetuximab la pacienţii fără mutaţii K-ras [I, A], dar are rol paliativ.

Linia a II a, respectiv a III a de CHT trebuie indicate pacienţilor care-şi menţin un status de performanţă bun [II, A].

Urmărire

Urmărirea vizează identificarea pacienţilor care necesita chirurgie de salvare, îngrijiri paliative sau prevenirea celui de al II-lea cancer colorectal. Nu exista dovezi puternice pentru a demonstra ca monitorizarea riguroasă după tratamentul primar curativ ameliorează prognosticul pacienţilor cu cancer rectal.

Recomandările provizorii sunt reprezentate de :

– Anamneza şi rectosigmoidoscopia (dacă este posibilă) la fiecare 6 luni în primii 2 ani [V,D]; colonoscopia completa daca nu a fost efectuata la momentul diagnosticului iniţial ar trebui de asemeni efectuata în primul an.
– Anamneza şi colonoscopia cu rezecţia polipilor colonici la fiecare 5 ani [I, B].
– Examenul clinic, de laborator şi examinările radiologice sunt cu eficacitate nedovedita, motiv pentru care ar trebui restrânse doar la pacienţii cu simptome sugestive.

Tabelul 1. Clasificarea TNM

TNM	Stadiu	Extensia
Tis N0 M0	0	Carcinom in situ
T1 N0 M0	I	Submucoasă
T2 N0 M0	I	Muscularis propria
T3 N0 M0	II A	Subseroasă/ tesut perirectal
T3a		Mai puţin de 1 mm
T3b		1-5 mm
T3c		5-15 mm
T3d		15+ mm
T4 N0 M0	IIB	Perforaţie în ţesutul perirectal sau invazia altor organe
T1-2 N1 M0	IIIA	1-3 limfoganglioni invadaţi
T3-4 N1 M0	IIIB	1-3 limfoganglioni invadaţi
T1-4 N2 M0	IIIC	4 sau mai mulţi limfoganglioni invadaţi
T1-4N1-2 M1	IV	Metastaze la distanţă

Bibliografie

1. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993; 341: 457–460.
2. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy in combination with total mesorectal excision improves local control in resectable rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. For the Dutch Colo Rectal Cancer Group and other cooperative investigators. New Engl J Med 2001; 345: 638–646.
3. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001; 358: 1291–1304.
4. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane Database Systematic Review 2002; 1:

CD002200.
5. Smith N, Brown G. Preoperative staging in rectal cancer. Acta Oncol 2008; 47:

20–31.
6. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. German Rectal Cancer Study Group Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl

J Med 2004; 351: 1731–1740.
7. Folkesson J, Birgisson H, Pa° hlman L et al. Swedish Rectal Cancer Trial: Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005; 23: 5644–5650.
8. Bipat S, Glas AS, Slors FJ et al. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging–a metaanalysis. Radiology 2004; 232: 773–783.
9. Sebag-Montefiore-D for the NCRI colorectal cancer study group and CR0, Steele R, Quirke P et al. Routine short course pre-op radiotherapy or selective post-op chemotherapy for resectable rectal cancer? Preliminary results of the MRC CR07 randomised trial. ASCO Ann Meeting Proc Part 1 2006; vol. 24: No 18S, abstr 3511.
10. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al. Long-term results of a randomised trial comparing preoperative short-course radiotherapy vs preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006; 93: 1215–1223.
11. Collette L, Bosset JF, den Dulk M et al. Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does

anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? J Clin Oncol 2007; 25: 4379–4386.
12. Radu C, Berglund A°

Pa° hlman L, Glimelius B. Short course preoperative

radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer – a retrospective study. Radiother Oncol 2008; 87: 343–349.

Cancerul colorectal avansat:

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şi monitorizare

E. J. D. Van Cutsem1 J. Oliveira2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

1Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium;

2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61–iv63, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp130

Incidenţa

În anul 2006, în Europa s-au înregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezintă 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400 decese, reprezentând 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacienţi se prezintă de la debut cu metastaze şi aproximativ 50% din pacienţii cu neoplasm de colon vor dezvolta ulterior metastaze.

Diagnostic

Suspiciunea clinică de boală metastatică trebuie întotdeauna confirmată prin examene radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatică şi radiografie toracică.

În general, prima apariţie a unei metastaze trebuie confirmată citologic sau histopatologic. Acest examen poate fi omis doar în cazul în care originea leziunilor este clară (imaginea este compatibilă cu metastaze hepatice sau pulmonare, a apărut după 2-3 ani de la diagnosticarea tumorii primare, la pacienţi cu risc crescut). Evaluarea stării generale, a funcţiei diferitelor organe şi a patologiei asociate sunt factori determinanţi ai strategiei terapeutice la pacienţii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic.

Stadializare si strategia terapeutica

Pentru identificarea pacienţilor care pot beneficia de intervenţia chirurgicală cu viza potenţial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografică a toracelui şi abdomenului. Starea generală a pacientului (inclusiv statusul de performanţă) este un important factor pronostic şi predictiv. Se recomandă efectuarea suplimentară a altor evaluări necesare a fi făcute înaintea unor intervenţii chirurgicale ample toracice sau abdominale cu intenţie curativă. Examinarea FDG-PET poate furniza informaţii suplimentare valoroase în cazul leziunilor cu aspect incert şi poate identifica noi leziuni în cazul în care se planifică rezecţia metastazelor.

Alegerea opţiunii terapeutice optime trebui dezbătută în cadrul unei comisii multidisciplinare, mai ales dacă sunt diagnosticate metastaze potenţial rezecabile.

Tratament

Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacienţii cu metastaze unice hepatice sau pulmonare.

După rezecţia completă a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieţuirea la 5 ani este în jur de 25-35% [II,A]. Rezecţia parţială paliativă a leziunilor nu pare a aduce beneficii. Este în curs de evaluare utilitatea ablaţia cu radiofrecvenţă în asociere cu tratamentul sistemic, ca o terapie alternativă sau complementară rezecţiei chirurgicale a metastazelor hepatice, în cazul în care aceasta nu este posibilă sau completă.

În cazul pacienţilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5- Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungeşte supravieţuirea fără progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrată 3 luni (şase cicluri) înainte şi 3 luni după rezecţia chirurgicală a metastazelor.

Metastazele hepatice iniţial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate după chimioterapie, iar în această situaţie trebuie luată în discuţie intervenţia chirurgicală de către o echipă multidisciplinară (diminuarea doar a numărului de metastaze nu poate fi luată în considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic în remisiune completă conţin încă celule tumorale viabile). Combinaţiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienţii cu metastaze potenţial rezecabile. Există puţine date referitoare la combinaţia de trei medicamente citotoxice, dar acestea susţin o creştere a ratei de rezecabilitate după utilizarea combinaţiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, deşi preocuparea privind toxicităţile limitează utilizarea acestui regim la cazuri atent selecţionate. Combinaţia dintre doua medicamente citotoxice asociate cu cetuximab la pacienţii fără mutaţii KRAS (wild-type) sau cu bevacizumab pare să crească rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniţial nerezecabile.

Chimioterapia paliativă de linia I trebuie aplicată precoce şi constă din fluoropirimidine (5- Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) în variate combinaţii si regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabină şi uracil-tegafur (UFT)/LV în monochimioterapie reprezintă o alternativă la administrarea intravenoasă de 5-FU/leucovorin, dar nu se cunoaşte încă profilul lor de siguranţă şi eficienţa faţă de 5-FU.

Combinaţia chimioterapică dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau 5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determină rate de supravieţuire superioară faţă de 5FU/LV(I, B). FOLFOX si FOLFIRI au eficienţă similara, dar diferă în ceea ce priveşte profilul de toxicitate: alopecia şi neutropenia apar mai frecvent la pacienţii trataţi cu irinotecan, în schimb neuropatia apare mai frecvent după oxaliplatin (I, B). Doua studii (FOCUS şi CAIRO) au arătat că combinaţia de chimioterapice nu a fost superioară tratamentului secvenţial, astfel încât iniţierea cu fluoropirimidine monoterapie rămâne un tratament viabil la pacienţi selecţionaţi, cu status de performanţă modificat (I, B). Cu toate acestea, atunci când se doreşte obţinerea unui răspuns obiectiv (ca de exemplu atunci când se are în vedere rezecţia chirurgicală a metastazelor) combinaţia de agenţi chimioterapici rămâne opţiunea terapeutică cea mai bună (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente (fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) în diferite secvenţe, conduce la cea mai lungă supravieţuire.

Combinaţia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativă cu eficienţă echivalentă la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaţia capecitabina/irinotecan (2000mg/m2/zi şi 250 mg/m2 administrată la 3 săptămâni) este mai toxică decât 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat în forma sa originală. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puţin toxic, menţinându-şi totuşi eficienţa.

Durata optimă a chimioterapiei în cancerul colorectal metastatic rămâne controversată. Există două opţiuni: chimioterapia se administrează o durată fixă de timp, fie se administrează până la progresie sau până la toxicităţi intolerabile. Dacă apar toxicităţii cumulative sau dacă s-a obţinut controlul bolii, combinaţiile de chimioterapice se pot întrerupe, sau se pot ajusta dozele utilizate. Tratamentul de întreţinere cu fluoropirimidină în monochimioterapie după administrarea unei combinaţii chimioterapice prelungeşte DFS [I, B]. Reintroducerea regimurilor combinate se indică de obicei la momentul progresiei.

Chimioterapia de linia a II-a este indicată pacienţilor cu status de performanţă bun. La pacienţii care progresează după monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament constă din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia după tratament cu FOLFOX impune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar după progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomandă FOLFOX ca a doua linie de tratament.

La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luată în considerare administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta creşte supravieţuirea şi DFS în prima linie de tratament, în asociere cu 5-FU/LV şi irinotecan şi în combinaţie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea şi DFS în combinaţie cu

FOLFOX în a doua linie de tratament[I, B]. Bevacizumabul creşte supravieţuirea fără semne de progresie în combinaţie cu o fluoropirimidină plus oxaliplatin în prima linie de tratament a cancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de câteva efecte adverse de clasă şi anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sângerări ale mucoasei, perforaţii ale mucoasei şi scăderea capacităţii de vindecare a rănilor. Pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc şi mai mare de a face tromboze arteriale în timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu există markeri moleculari validaţi, predictivi pentru răspunsul la tratamentul cu bevacizumab.

Cetuximabul şi panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficienţi ca monoterapie în cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a arătat că cetuximabul creşte supravieţuirea pacienţilor chemorezistenţi, în comparaţie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B]. Studiul care a utilizat panitumumab nu a arătat o diferenţă în ceea ce priveşte supravieţuirea, deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un braţ pe altul. Combinaţia cetuximab irinotecan este mai activă decât monoterapia cu cetuximab la pacienţii chimiorezistenţi. Nu există studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea cetuximabului şi panitumumabului este confirmată la pacienţii fără mutaţii KRAS [II, A]. Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii KRAS. Combinaţia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referinţă la pacienţii cu tumori chimiorezistente, fără mutaţii KRAS, care pot tolera acest tratament.

Eficacitatea combinaţiei FOLFIRI este crescută în prima linie de tratament atunci când cetuximabul se asociază cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienţii fără mutaţii KRAS.

Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienţilor trataţi un rash acneiform. Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp chimeric care produce mai frecvent reacţii alergice decât anticorpul monoclonal umanizat panitumumab.

Evaluarea răspunsului

Se recomandă anamneză, examen fizic, determinarea valorii antigenului carcinoembionar dacă iniţial valoarea acestuia a fost crescută şi examen CT al regiunii afectate după 2-3 luni de chimioterapie paliativă [IV].

Bibliografie

1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355:

1041–1047.
2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000; 18: 2938–2947.
3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.J Clin Oncol 2004; 22: 229–237.
4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: 1190–1197.
5. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407–1412.

8. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212–2221.
9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
10. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
11. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin stop-and-go in advanced colorectal cancer. Optimox1, a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394–400.
12. Cassidy Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabina plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–2012.
13. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabina or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. Clin Oncol 2008; 26: 5910–5917.
14. Saltz LB, Clarke S, Di´az-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013–2019.
15. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
16. Jonker D, O’Callaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2040–2048.
17. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive carealone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J

Clin Oncol 2007; 25: 1658–1664.
18. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26: 1626– 1634.

Tumorile stromale gastrointestinale

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

P. G. Casali1, L. Jost2, P. Reichardt3, M. Schlemmer4 J.-Y. Blay5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *

1Department of Cancer Medicine, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy;

2Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland;

3Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Helios Klinikum, Bad Saarow, Germany;

4III Medical Clinic and Polyclinic, Munich, Germany;

5INSERM U590, Claude Bernard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Februarie 2009. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii35–ii38.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv64–iv67, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp131

Incidenţă

Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt tumori rare, incidenţa anuală fiind estimată la 1,5/100.000.

Diagnostic

Când prezentarea GIST este sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul :s 2 cm biopsierea poate fi dificilă, iar singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este excizia prin laparoscopie/laparotomie. În multe din aceste cazuri este vorba de forme GIST cu risc scăzut sau de tipuri histologice a căror semnificaţie clinică rămâne incertă.

Ca urmare, la aceşti pacienţi abordarea standard constă în evaluare iniţială prin ecografie endoscopică şi ulterior monitorizare periodică, excizia fiind rezervată pentru cazurile în care dimensiunile tumorale cresc. Ca alternativă, se poate discuta cu pacientul despre obţinerea unei evaluări histologice. Pe de altă parte, abordarea standard în caz de noduli > 2 cm este biopsia/excizia, deoarece în aceste situaţii diagnosticul de GIST implică un risc mai mare. Abordarea standard în cazul nodulilor rectali (sau localizaţi în spaţiul recto-vaginal) este biopsia/excizia după evaluare ecografică, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul este mai mare şi localizarea pune probleme mai mari de tratament chirurgical. Însă în cazul leziunilor de mici dimensiuni se poate discuta cu pacientul şi se poate alege ca alternativă monitorizarea periodică. Când există un nodul intraabdominal care nu poate fi evaluat endoscopic, abordarea standard este excizia prin laparoscopie/laparotomie. Dacă formaţiunea tumorală este mai mare, în special dacă excizia chirurgicală preconizată constă în rezecţie multiviscerală, ar trebui practicate multiple biopsii excizionale. Această abordare îi permite chirurgului să determine cea mai bună abordare a cazului în conformitate cu diagnosticul histologic, iar uneori permite evitarea operaţiei (ex. limfom, fibromatoză mezenterică, tumori cu celule germinative). Dacă procedura este realizată cu atenţie, riscul de contaminare peritoneală este neglijabil. Leziunile cu risc crescut în această privinţă (ex. formaţiunile chistice) ar trebui biopsiate în centre specializate. În cazuri individuale se poate practica excizie imediată prin laparoscopie/laparotomie, în special dacă rezecţia este limitată. Dacă pacientul se prezintă cu boală metastatică, biopsierea unei leziuni secundare este suficientă pentru confirmarea diagnosticului, fără a fi necesară laparotomia. Mostra tumorală ar trebui fixată în formalină (metoda Bouin de fixare ar trebui evitată, deoarece aceasta afectează negativ fezabilitatea analizelor moleculare). Este încurajată realizarea de arhive tisulare la gheaţă, deoarece în viitor pot deveni disponibile teste moleculare noi de care pacientul

ar putea beneficia. Ar trebui obţinut în avans consimţământul informat pentru efectuarea analizelor ulterioare, atât timp cât această abordare este permisă de contextul legislativ local şi naţional.

Diagnosticul patologic de GIST are la bază teste morfologice şi imunohistochimice. În general tumorile sunt pozitive pentru CD117, dar o parte din tumorile GIST (=5%) sunt CD117 negative. Folosirea metodelor de restaurare a antigenicităţii poate conduce la rezultate fals- pozitive pentru CD117. Numărul de mitoze are valoare prognostică şi ar trebui exprimat ca număr de mitoze per 50 câmpuri microscopice la amplificare înaltă. În caz de incertitudine, diagnosticul de GIST poate fi confirmat prin depistarea unor mutaţii cunoscute ale genelor care codifică KIT şi PDGFRA (în special în cazurile CD117 negative). Mai mult, analiza mutaţională are atât valoare predictivă pentru sensibilitatea tumorii la tratamentul cu imatinib cât şi valoare prognostică, astfel încât este recomandată pentru toate formele de GIST. Efectuarea centralizată a acestor teste în cadrul unui program de asigurare externă a calităţii, care foloseşte un laborator cu expertiză în diagnosticarea GIST, reprezintă o modalitate de creştere a disponibilităţii analizei mutaţionale.

Stadializare şi evaluarea riscului

Riscul de recădere poate fi estimat pe baza unor factori de prognostic, a căror analiză ar trebui să facă parte din abordarea standard: numărul de mitoze, volumul tumorii, localizarea tumorii, marginile de rezecţie (precizându-se inclusiv dacă în cursul operaţiei tumora a fost perforată). Volumul tumoral şi numărul de mitoze sunt luate în considerare în cadrul determinării riscului pe baza Consensului din 2002. Corelaţia dintre aceşti factori şi prognostic a fost dovedită de un studiu epidemiologic ce a arătat că pacienţii incluşi în categoria „risc înalt” au prognostic mult mai rezervat decât ceilalţi pacienţi. Prognosticul este foarte favorabil în cazul categoriilor

„Risc foarte scăzut” şi „Risc scăzut”. În majoritatea studiilor categoria „Risc intermediar” nu şi-a dovedit utilitatea în ceea ce priveşte identificarea pacienţilor cu prognostic nefavorabil.

O metodă de evaluare a riscului propusă mai recent include şi localizarea tumorii alături de numărul mitozelor şi volumul tumoral. În particular, această metodă arată că GIST cu localizare gastrică au prognostic mai bun decât GIST cu localizare la nivelul intestinului subţire sau rectului. Noul sistem diferenţiază mai bine diferitele niveluri de risc. Perforaţia tumorală, spontană sau produsă în momentul rezecţiei chirurgicale, ar trebui înregistrată deoarece are înaltă valoare prognostică negativă din cauza contaminării peritoneale. Nu este însă clar dacă aceşti pacienţi trebuie consideraţi a avea boală metastatică. În caz de perforaţie tumorală intraoperatorie se poate lua în considerare lavajul abdominal. De mare importanţă este explorarea chirurgicală în vederea depistării nodulilor tumorali de mici dimensiuni.

Investigaţiile efectuate pentru stadializare sunt alese ţinând cont de faptul că majoritatea recurenţelor tumorale afectează peritoneul şi ficatul. TC abdominală şi pelviană cu substanţă de contrast este modalitatea imagistică de elecţie pentru stadializare şi monitorizare ulterioară. Ca alternativă se poate folosi IRM. În cazul GIST rectale IRM oferă informaţii mai bune pentru stadializarea preoperatorie. Investigaţiile de stadializare utilizate la pacienţii asimptomatici mai includ TC/radiografie toracică şi analize sanguine de rutină. Evaluarea captării FDG folosind PET sau PET-TC/IRM este indicată în principal atunci când se doreşte identificarea precoce a răspunsului la tratamentul cu imatinib.

Tratament

Este necesară planificarea interdisciplinară a strategiei terapeutice (cu participarea specialiştilor în patologie, imagistică, chirurgie şi oncologie medicală), aşa cum se întâmplă în cazul centrelor de referinţă pentru tratamentul sarcoamelor şi GIST şi în reţelele de expertiză multidisciplinară în acest domeniu.

Tratamentul bolii limitate

Tratamentul standard pentru GIST localizate constă în rezecţia chirurgicală completă, cu sau fără extirparea limfoganglionilor clinic negativi [IV, A]. Când se utilizează abordarea laparoscopică trebuie respectate principiile chirurgiei oncologice. În cazul pacienţilor cu tumori voluminoase metoda laparoscopică nu este recomandată. Scopul intervenţiei este excizia R0. În caz de excizie R1 se poate reinterveni, cu condiţia ca patul tumoral iniţial să poată fi identificat şi să nu existe riscul de apariţie a unor sechele funcţionale majore. Când realizarea rezecţiei R0 implică sechele funcţionale majore, iar tratamentul neoadjuvant nu este disponibil sau este ineficace, se poate discuta cu pacientul despre posibilitatea unei excizii R1, în special în cazul tumorilor cu risc scăzut, dată fiind absenţa confirmării formale a faptului că rezecţia R1 conduce la supravieţuire mai mică. Ar trebui luată în considerare îndrumarea pacientului către un centru specializat, iar rezecţia R0 ar trebui considerată standardul de referinţă. Când aceasta nu este fezabilă, sau poate fi realizată printr-o intervenţie mai puţin mutilantă în caz de citoreducţie, se recomandă tratamentul neoadjuvant cu imatinib [IV, A]. Această abordare este indicată când medicul chirurg consideră că tratamentul chirurgical este mai sigur după citoreducţie (ex. scade riscul de sângerare sau de perforaţie tumorală). Se aşteaptă obţinerea răspunsului maximal, în general după 6-12 luni de tratament, după care se intervine chirurgical. Analiza mutaţională este utilă pentru a evita administrarea de imatinib pacienţilor cu mutaţii care conferă rezistenţă. Evaluarea prin PET sau PET-TC/IRM se foloseşte pentru identificarea rapidă a răspunsului la tratament (în primele câteva săptămâni), astfel încât la pacienţii care nu răspund operaţia să nu fie amânată prea mult.

Riscul de recădere poate fi substanţial, în funcţie de numărul de mitoze, volumul tumoral şi localizarea bolii. Dată fiind eficacitatea imatinibului împotriva acestui tip de tumori, au fost conduse studii de evaluare a tratamentului adjuvant. Datele despre supravieţuire nu sunt încă disponibile, dar un studiu clinic randomizat în cadrul căruia pacienţii din braţul de control au primit placebo a arătat că administrarea de imatinib timp de 1 an prelungeşte supravieţuirea fără recurenţă a bolii în cazul GIST localizate cu diametrul > 3 cm şi complet rezecate. Este necesară o monitorizare cu durată mai lungă pentru a putea trage concluzii definitive referitoare la rata absolută de recurenţă după un interval de timp suficient de lung, timpul până la apariţia recurenţelor şi timpul până la instalarea rezistenţei secundare la tratamentul cu imatinib administrat pacienţilor cu recurenţă. În prezent nu este deschis nici un studiu clinic care să evalueze tratamentul adjuvant cu imatinib. Pe plan global nu există consens în ceea ce priveşte adoptarea ca standard terapeutic a tratamentului adjuvant cu imatinib la pacienţii cu forme localizate de GIST. Fiind aprobat de EMEA şi FDA, tratament adjuvant cu imatinib poate fi propus ca opţiune terapeutică la pacienţii cu risc crescut de recurenţă, însă dată fiind absenţa datelor clare referitoare la eficacitate decizia trebuie luată împreună cu pacientul [II, C]. Pe lângă evaluarea riscului, analiza mutaţională ajută la selectarea pacienţilor cu şansele cele mai mari de a răspunde la tratament. Dacă se decide iniţierea tratamentului adjuvant cu imatinib, datele disponibile în prezent susţin administrarea timp de maxim un an. Se aşteaptă rezultatele unui studiu clinic care compară un an cu trei ani de tratament adjuvant.

Tratamentul bolii extensive

Imatinibul este tratamentul standard pentru pacienţii cu GIST local-avansate inoperabile şi cu boală metastatică [IV, A]. Această abordare este valabilă şi la pacienţii cu boală metastatică descoperită după extirparea completă a tumorii primare. Doza standard de imatinib este 400 mg/zi [I, A]. Există date care arată că evoluţia pacienţilor care au tumori cu mutaţii la nivelul exonului 9 al genei KIT au supravieţuire fără progresia bolii mai bună dacă se administrează o doză mai mare, adică 800 mg/zi, acesta fiind tratamentul standard la acest subgrup [III, A]. Tratamentul ar trebui continuat indefinit, deoarece întreruperea conduce în general de progresia relativ rapidă a tumorii, chiar şi în cazurile tratate chirurgical [II, B]. Efectele secundare trebuie tratate cât mai bine, astfel încât intensitatea dozei să poată fi menţinută, iar pentru cazurile de toxicitate excesivă trebuie să existe un plan adecvat de reducere a dozelor sau de întrerupere a tratamentului. Pe tot parcursul

tratamentului ar trebui continuată monitorizarea atentă a răspunsului, deoarece există întotdeauna riscul de progresie secundară a bolii.

S-a dovedit că excizia completă a leziunilor metastatice reziduale se asociază cu prognostic favorabil, cu condiţia ca pacientul să răspundă la tratamentul cu imatinib, dar nu este clar dacă acest aspect se datorează intervenţiei chirurgicale sau unei erori sistematice legate de selecţia pacienţilor evaluaţi. Ca urmare, tratamentul chirurgical al leziunilor metastatice la pacienţii care răspund la tratament este considerat în prezent în curs de evaluare.

Abordarea standard în caz de progresie tumorală constă în creşterea dozei de imatinib la 800 mg/zi [III, B]. Aceasta poate fi utilă în următoarele situaţii: GIST cu mutaţii la nivelul exonului 9 al genei KIT, dacă pacientul a primit iniţial 400 mg/zi; modificări de farmacocinetică produse în cursul tratamentului (care pot fi evaluate şi constituie obiectivul unor studii în curs); sau posibil în cazul unor modificări moleculare secundare. De asemenea, ar trebui exclusă contribuţia pacientului la ineficacitatea tratamentului, precum şi diferitele interacţiuni medicamentoase. În caz de progresie a bolii sau intoleranţă la imatinib, tratamentul standard de linia a doua constă în administrarea de sunitinib [II, B]. Administrat conform unui regim tip „4 săptămâni tratament, 2 săptămâni pauză”, acest medicament s-a dovedit eficace în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresia bolii. Există date care arată că tratamentul oral continuu prin administrarea zilnică a unor doze mai mici este eficace şi bine tolerat, însă nu au fost realizate evaluări comparative în cadrul unor studii clinice. Ca urmare, acest regim poate fi ales numai în cazuri selectate.

După eşecul terapiei cu sunitinib ar trebui luată în considerare includerea pacienţilor cu GIST metastatice într-un studiu clinic care evaluează agenţi sau combinaţii terapeutice noi. Datele publicate arată că extirparea chirurgicală a leziunilor care progresează nu conduce la rezultate mai bune, dar tratamentul chirurgical în caz de progresie limitată (ex. apariţia unui nodul în cadrul unei mase tumorale) pare a creşte intervalul fără progresia bolii la fel ca şi tratamentul de linia a doua cu sunitinib. Ca urmare, în cazurile de progresie limitată această abordare poate fi o opţiune adecvată de tratament paliativ. Se pot folosi şi metode non-chirurgicale (ex. tratamente locale, cum sunt ablaţiile). Ocazional este posibil ca la pacienţii care au progresat sub tratament cu imatinib să se obţină un beneficiu dacă se reia administrarea acestui medicament. În mod similar, dacă nu există alte opţiuni, continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic chiar dacă s- a produs progresia bolii poate conduce la o evoluţie mai lentă comparativ cu oprirea tratamentului. Ca urmare, reluarea sau continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic pe care pacientul l-a mai primit poate fi uneori luată în considerare. Pe de altă parte, utilizarea în combinaţie a medicamentelor cu acest mecanism de acţiune nu este recomandată în afara studiilor clinice, din cauza riscului de apariţie a reacţiilor toxice severe.

Evaluarea răspunsului la tratament

La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se manifestă prin reducerea dimensiunilor tumorii, dar unii pacienţi prezintă numai modificări ale densităţii tumorale obiectivate tomografic, sau apariţia acestor modificări precede reducerea dimensiunilor tumorale. Aceste schimbări ale aspectului imagistic tumoral trebuie considerate răspuns la tratament. În particular, chiar şi în prezenţa creşterii tumorii se poate considera că există răspuns la tratament, cu condiţia ca densitatea tumorală să scadă. Uneori, apariţia de leziuni „noi” este condiţionată de faptul că acestea devin mai vizibile atunci când densitatea lor scade. Ca urmare, criterii de răspuns tumoral ar trebui considerate atât dimensiunile cât şi densitatea tumorală la evaluarea TC, precum şi modificările persistente identificate prin IRM. Evaluarea prin FDG-PET s-a dovedit a avea sensibilitate înaltă pentru evaluarea precoce a răspunsului şi poate fi utilizată în cazurile incerte sau când este utilă decelarea rapidă a răspunsului (ex. în caz de tratament preoperatoriu cu scop citoreductiv). De asemenea, se consideră că tumora răspunde la tratament dacă nu progresează timp de câteva luni. Pe de altă parte, este posibil ca progresia tumorală să nu fie însoţită de creşterea volumului tumoral. De fapt, creşterea densităţii tumorale pare a fi un indicator de progresie. Un aspect tipic pentru evoluţie este cel de „nodul apărut în cadrul altui nodul”, care corespunde creşterii densităţii tumorale într-o porţiune a tumorii iniţial responsive.

Monitorizare

Pentru pacienţii cu boală localizată trataţi chirurgical nu există un program standard de monitorizare. Recurenţele tumorale afectează de obicei peritoneul sau ficatul. Intervalul până la apariţia recurenţelor depinde în mare măsură de intensitatea diviziunilor mitotice. Pentru stabilirea unui program adecvat de monitorizare este utilă evaluarea riscului pe baza numărului de mitoze, volumului tumoral şi localizării tumorii primare. În general, la pacienţii cu risc crescut recurenţele apar după 2-3 ani, iar la cei cu risc scăzut apar mai tardiv şi sunt mai puţin probabile. Ca urmare, programele de monitorizare diferă de la o instituţie la alta. De exemplu, unele instituţii recomandă ca pacienţii cu risc intermediar sau crescut să fie evaluaţi prin TC la fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la 6 luni până la 5 ani, iar ulterior anual; în cazul tumorilor cu risc scăzut se efectuează evaluări TC la intervale de 6 luni timp de 5 ani. Probabil că pentru formele de GIST cu risc foarte scăzut monitorizarea nu este necesară, deşi trebuie avut în vedere că riscul nu este nul.

Note

Aceste recomandări clinice reprezintă actualizări ale celor formulate în 2008 în urma unui consens stabilit la Lugano în octombrie 2007, în cadrul unei întâlniri organizată de ESMO. Aceste actualizări efectuate la începutul anului 2009 au fost realizate de aceiaşi specialişti membri ai grupurilor europene de cercetare a sarcoamelor sau afiliaţi unor centre de referinţă pentru tratamentul sarcomului localizate în afara Europei. Numele acestora sunt trecute la finalul acestei note. Acest document reflectă consensul general între aceşti specialişti, dar pot exista discrepanţe faţă de atitudinile terapeutice individuale. Acest proces a fost susţinut de reţeaua de excelenţă CONTICANET (Reţeaua pentru Cancerele Ţesutului Conjunctiv), finanţată de UE.

Membrii comitetului care a stabilit acest consens

Paolo G. Casali, Milano, Italy (Coordinating author) Jean-Yves Blay, Lyon, France (Coordinating author) Massimo Aglietta, Torino, Italy

Thor Alvegard, Lund, Sweden Larry Baker, Ann Arbor, USA Robert Benjamin, Houston, USA Martin Blackstein, Toronto, Canada Sylvie Bonvalot, Paris, France

Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece Binh Bui, Bordeaux, France

Angela Buonadonna, Aviano, Italy Paola Collini, Milano, Italy Alessandro Comandone, Torino, Italy Enrique de Alava, Salamanca, Spain

Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy George D. Demetri, Boston, USA Palma Dileo, Milano, Italy

Mikael Eriksson, Lund, Sweden Andrea Ferrari, Milano, Italy

Stefano Ferrari, Bologna, Italy Sergio Frustaci, Aviano, Italy

Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain Robert Grimer, Birmingham, UK Alessandro Gronchi, Milano, Italy Federica Grosso, Milano, Italy

Pancras Hogendoorn, Leiden, Netherlands Peter Hohenberger, Mannheim, Germany Rolf Issels, Munich, Germany

Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland Heikki Joensuu, Helsinki, Finland Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland Ian Judson, London, UK

Michael Leahy, London, UK

Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland Axel Le Cesne, Paris, France

Robert Maki, New York, USA Javier Martin, Mallorca, Spain Joan Maurel, Barcelona, Spain Pierre Meeus, Lyon, France

Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland Patrizia Olmi, Milano, Italy

Shreyas Patel, Houston, USA Piero Picci, Bologna, Italy Andres Poveda, Valencia, Spain Peter Reichardt, Berlin, Germany

Martin H. Robinson, Sheffield, UK Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland

Marcus Schlemmer, Mu¨nchen, Germany Patrick Schoffski, Leuven, Belgium Stefan Sleijfer, Rotterdam, Netherlands Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway

Elena Tamborini, Milano, Italy Jonathan Trent, Houston, USA

Frits Van Coevorden, Amsterdam, Netherlands Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium

Jaap Verweij, Rotterdam, Netherlands Eva Wardelmann, Bonn, Germany John Zalcberg, Melbourne, Australia

Bibliografie

1. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol 2007; 25: 1760–1764.
2. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours expressing KIT. J Clin Oncol 2008; 26: 620–625.
3. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal

stromal tumours expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626– 632.
4. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I et al. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1107–1113.
5. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 1093–1103.
6. DeMatteo RP, Gold JS, Saran L et al. Tumour mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumour (GIST). Cancer 2008; 112: 608–615.
7. DeMatteo RK, Owzar KR, Maki R et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal tumour (GIST): North American intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. ASCO Annual Meetings Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 10079.
8. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329–1338.
9. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumours. N Engl J Med 2002; 347: 472–480.
10. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumour (GIST): Early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol 2008 Oct 21 [Epub ahead of print].
11. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: a consensus approach. Human Pathol 2002; 33: 459–465.
12. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 1466–1478.
13. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF, Heniford BT. Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumours. Ann Surg 2006; 243: 738–745.
14. Raut CP, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumours after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24: 2325–2331.
15. Van Glabbeke M, Verveij J, Casali PG et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumours are predicted by different prognostic factors: a European Organization for Research and Treatment of Cancer – Italian Sarcoma Group – Australasian Gastrointestinal Trials Group study. J Clin Oncol 2005; 23: 5795–5804.
16. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004; 364: 1127–1134.
17. Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005; 41: 1751–1757.

Cancerul pulmonar non-microcelular

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

G. D’Addario1 E. Felip2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Onkologie Schaffhausen, Schaffausen, Switzerland;

2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii39–ii40.

Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68–iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132

Incidenţă

În Uniunea Europeană incidenţa anuală a cancerului pulmonar este 52,5/100.000, iar mortalitatea anuală este 48,7/100.000. Valorile pentru bărbaţi sunt 82,5 şi respectiv 77/100.000, iar pentru femei 23,9 şi respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezintă 80% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuită fumatului în 90% din cazurile care afectează sexul masculin şi în 80% din cazurile care afectează sexul feminin.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizată în conformitate cu clasificarea WHO. Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul epidermoid (cu celule scuamoase) şi carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene histologice sau citologice pot fi obţinute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor regionali, leziunilor metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomandă alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mică.

Stadializare şi evaluarea riscului

 Anamneză şi examinare fizică complete; TC torace şi abdomen superior.
 În caz de manifestări neurologice sugestive se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM nu este disponibilă se poate face TC cerebrală).
 În caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creşterea fosfatazei alcaline se recomandă scintigrafie osoasă.

Recomandări în caz de tumoră poten'ial curabilă
 PET/TC, dacă este disponibilă. În caz de hiperfixare la nivelul limfoganglionilor mediastinali se recomandă biopsierea unui limfoganglion anormal (manevra este obligatorie în cazul în care confirmarea invaziei tumorale ar exclude tratamentul curativ, ex. limfoganglion N3).
 Dacă PET/TC nu este disponibilă, sau rezultatul este neconcludent, se recomandă biopsierea limfoganglionilor mediastinali al căror diametru minim este � 1 cm.
 Biopsierea limfoganglionilor mediastinali se poate realiza prin mediastinoscopie, aspiraţie transbronşică, aspiraţie cu ac subţire prin bronhoscopie efectuată sub ghidaj ecografic şi/sau endoscopie şi aspiraţie cu ac subţire ghidată prin ecografie esofagiană.
 La pacienţii cu boală stadiul III, la care se doreşte efectuarea unui tratament local definitiv, se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM nu este disponibilă, în locul acesteia se poate face TC cerebrală).
 La pacienţii cu boală stadiul III, la care se doreşte efectuarea unui tratament local definitiv, se recomandă efectuarea unei scintigrafii osoase (numai dacă PET/TC nu este disponibilă).
 Dacă tumora primară este potenţial curabilă, dar studiile imagistice pun în evidenţă o leziune secundară unică, este indicată biopsierea acesteia pentru a confirma caracterul metastatic.

 La pacienţii cu efuziuni pleurale/pericardice şi tumoră primară potenţial curabilă se recomandă examinarea citologică a lichidului.

Stadializarea NSCLC se realizează în conformitate cu sistemul UICC 6, pacienţii fiind incluşi în categoriile de risc prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1.

Carcinom ocult	TxN0M0
Stadiul 0	Tis N0 M0
Stadiul IA	T1 N0 M0
Stadiul IB	T2 N0 M0
Stadiul IIA	T1 N1 M0
Stadiul IIB	T2 N1 M0 T3 N0 M0
Stadiul IIIA	T1/T2 N2 M0 T3 N1/N2 M0
Stadiul IIIB	Orice T, N3, M0 T4, Orice N, M0
Stadiul IV	Orice T, orice N, M1

Tratamentul bolii locoregionale

 Tratament chirurgical la pacienţii cu status de performanţă bun (lobectomie / pneumectomie

+ biopsiere sistematică a limfoganglionilor mediastinali / limfadenectomie mediastinală).
 Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatin este indicată la pacienţii cu boală stadiul II sau IIIA [I, A] şi poate fi luată în considerare la anumiţi pacienţi cu boală stadiul IB (T > 4 cm).
 La pacienţii cu boală stadiul IIIA (N2) poate fi luată în considerare chimioterapia neoadjuvantă pe bază de cisplatin [II, B].
 Când nu se realizează rezecţie radicală poate fi luată în considerare radioterapia postoperatorie.
 Nu se recomandă radioterapie postoperatorie la pacienţii cu boală stadiul I sau II şi rezecţie radicală [I, A], dar aceasta poate fi luată în considerare la pacienţii cu boală stadiul IIIA operată.
 Radioterapia conformaţională cu intenţie curativă poate fi luată în considerare ca modalitate terapeutică locală unică la pacienţii care nu pot fi operaţi standard.
 Tratamentul standard pentru anumiţi pacienţi cu boală local-avansată nerezecabilă (stadiul III) şi funcţie pulmonară normală este reprezentat de chimioterapia pe bază de săruri de platină, preferabil administrată concomitent cu radioterapia toracică.

Tratamentul bolii metastatice
 Tratamentul standard de primă linie pentru pacienţii cu status de performanţă bun este chimioterapia de asociere care include săruri de platină şi un alt agent citostatic ci eficacitate dovedită (vinorelbină, gemcitabină, taxani, sau pemetrexed la pacienţii cu tumori al căror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A]. Ca tratamente alternative pot fi luate în considerare combinaţii de medicamente cu eficacitate dovedită, dar care nu includ săruri de platină.
 Un studiul clinic randomizat în care au fost incluşi pacienţi selectaţi cu NSCLC non- epidermoid avansat a arătat că asocierea bevacizumabului la combinaţia paclitaxel- carboplatin conduce la creşterea supravieţuirii fără progresia bolii (PFS) şi a supravieţuirii globale (OS) comparativ cu chimioterapia singură. Un alt studiu clinic randomizat a arăt că asocierea gemcitabină-cisplatin-bevacizumab conduce la creşterea PFS, dar fără creşterea supravieţuirii mediane (MS), comparativ cu asocierea gemcitabină-cisplatin.
 Un studiu clinic randomizat în care au fost incluşi pacienţi cu tumori EGFR pozitive (IHC) a arătat că adăugarea cetuximabului la combinaţia cisplatin-vinorelbină ca tratament de primă linie conduce la creşterea uşoară a OS, însă nu şi a PFS.
 La pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii ale genei EGFR poate fi luat în considerare tratamentul cu inhibitori ai domeniului tirozin-kinazic al EGFR (utilitatea acestei abordări va fi clarificată în momentul finalizării studiilor clinice care evaluează acest aspect).
 În cazul pacienţilor cu stare generală alterată şi la cei cu status de performanţă 2 poate fi luată în considerare monochimioterapia [II, B].

Momentul iniţierii şi durata tratamentului paliativ de primă linie: chimioterapia ar trebui iniţiată când pacientul are încă status de performanţă bun.

Durata tratamentului cu un dublet al platinei va fi limitata la 4-6 cicluri.

Studii de faza a III-a au demonstrat un beneficiu de supravietuire pentru monoterapia de intretinere cu pemetrexed (la pacientii cu histologie non-scuamoasa cu raspuns sau boala stationara dupa 4 cicluri de chimioterapie de linia intai) sau erlotinib (la pacientii cu boala stationara dupa 4 cicluri de chimioterapie de linia intai).
 În cazuri selectate poate fi luată în considerare posibilitatea de rezecţie a leziunilor metastatice unice [III, B].
 Ca tratament paliativ al metastazelor cerebrale multiple se recomandă iradierea întregului creier (en. whole brain radiotherapy).

Tratamentul de linia a doua

La pacienţi bine selecţionaţi ar trebui luat în considerare tratamentul sistemic de linia a doua (docetaxel, erlotinib, sau pemetrexed la pacienţii cu tumori al căror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A].

Evaluarea răspunsului la tratament

Se recomandă ca evaluarea răspunsului să se realizeze după administrarea de două sau trei cicluri de chimioterapie, prin repetarea investigaţiilor imagistice care au evidenţiat iniţial leziunile tumorale.

Monitorizare

Abordarea optimă în ceea ce priveşte urmărirea pacienţilor cu NSCLC după finalizarea tratamentului, inclusiv rolul evaluărilor imagistice, rămâne controversată. La pacienţii trataţi cu intenţie curativă ar trebui să se efectueze anamneză, examinare fizică şi evaluare imagistică la intervale de 3-6 luni în primii 2 ani şi de 6-12 luni ulterior.

Notă

Bibliografie

1. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK et al. World Health OrganizationClassification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,Thymus and Heart, 4th edition. Geneva: WHO, 2004, p1.
2. Mountain CF. Revisions in the International System for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1486–1487.
3. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML et al. American College of Chest Physicians. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003 Jan; 123: 147S– 156S.
4. Stewart LA, Pignon JP. Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899– 909.
5. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D et al. French Thoracic Cooperative Group. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 247–253.
6. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351–360.
7. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; National Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial Investigators. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.

352. 2005; 2589–2597.
8. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7: 719–27. Erratum in: Lancet Oncol. 2006 7:797.
9. Burdett S. Stewart L on behalf of the PORT Meta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer 2005; 47: 81–83.
10. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum- based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095–2103.
11. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597.
12. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132.
13. Auperin A, Le Pechoux C, Pignon JP et al. Meta-analysis of Cisplatin/carboplatin based Concomitant Chemotherapy in non-small cell Lung Cancer (MAC3-LC) Group. Concomitant radio- chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006; 17: 473– 483.
14. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2692–2699.
15. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non- small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–2550.
16. Reck M, von Paul J, Zatloukal P et al. Phase III study of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol 2009; 27: 1227–1234.
17. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with non- small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525– 1531.

Cancerul pulmonar microcelular

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

M. Sørensen1 E. Felip2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Oncology, Unit for Experimental Cancer Treatment, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark;

2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv71–iv72, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp133

Incidenţă

În anul 2002, incidenţa globală a cancerului pulmonar în Uniunea Europeană a fost 55,5/100.000, iar mortalitatea 50,6/100.000. Valorile pentru bărbaţi sunt 87,7 şi respectiv 80,1/100.000, iar pentru femei 24,8 şi respectiv 22,4/100.000 (GLOBOCAN 2002, http://www-dep.iarc.fr). SCLC reprezintă 15-18% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. În ultimii ani incidenţa SCLC a scăzut. Există o puternică asociere între SCLC şi fumat.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizată în conformitate cu clasificarea WHO. În funcţie de localizarea tumorii, pot fi obţinute biopsii prin bronhoscopie, mediastinoscopie, puncţie sub ghidaj ecografic, aspiraţie transtoracică, sau toracoscopie. În locul biopsierii tumorii primare se poate utiliza biopsierea unei leziuni metastatice. Se recomandă alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mică.

Stadializare şi evaluarea riscului

Procedurile de stadializare ar trebui să includă anamneză, examinare fizică, radiografie toracică, hemogramă completă (inclusiv formulă leucocitară), teste funcţionale hepatice, pulmonare şi renale, dozarea LDH şi a natremiei, precum şi TC toracică şi de abdomen superior (care să includă ficatul şi glandele suprarenale).

La pacienţii cu manifestări sugestive pentru existenţa leziunilor secundare se pot recomanda investigaţii suplimentare, precum scintigrafie osoasă, TC/IRM cerebrală cu substanţă de contrast, sau aspirat/biopsiere a măduvei hematogene. Când prin una din aceste metode se pune în evidenţă prezenţa bolii extinse, se poate renunţa la efectuarea celorlalte investigaţii [V, D]. Când se ia în considerare administrarea chimioradioterapiei cu intenţie curativă se recomandă efectuarea unei TC/IRM cerebrale cu substanţă de contrast. Rolul PET/TC în acest

context nu este clar definit.

Stadializarea se efectuează în conformitate cu sistemul bistadial (stadiu limitat/extins) dezvoltat de Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group (US), sau în conformitate cu sistemul TNM.

Stadiul limitat

Tumorile SCLC sunt considerate în stadiu limitat dacă pot fi incluse complet într-un câmp de iradiere. Din această categorie fac parte tumorile limitate la un singur hemitorace, chiar dacă acestea au diseminat la nivelul limfoganglionilor regionali (hilari ipsilaterali/controlaterali, mediastinali, supraclaviculari ipsilaterali).

Stadiul extins

Tumorile SCLC sunt considerate în stadiu extins dacă nu pot fi incluse complet într-un singur câmp de iradiere. Din această categorie fac parte pacienţii cu metastaze pulmonare ipsilaterale, efuziuni maligne la nivel pleural/pericardic, sau metastaze la distanţă.

Tratamentul bolii limitate

Pacienţii cu boală limitată ar trebui trataţi prin administrarea a patru-şase cicluri tip etoposid/derivat de platină (preferabil etoposid/cisplatin), în combinaţie cu radioterapie toracică [I, A].

La această categorie de pacienţi radioterapia toracică ameliorează controlul local al bolii şi creşte supravieţuirea [I, A]. O metaanaliză sugerează că cele mai bune rezultate se obţin atunci când radioterapia toracică se administrează devreme în cursul tratamentului, concomitent cu chimioterapia. Nu au fost stabilite încă dozele optime şi modalităţile optime de fracţionare a radioterapiei, nici rolul iradierii elective a limfoganglionilor mediastinali. Ca urmare, tratamentul standard pentru pacienţii cu boală limitată care pot tolera această abordare este reprezentat de combinaţia etoposid/cisplatin administrată concomitent cu radioterapia precoce [II, B].

Pacienţilor cu boală limitată la care se obţine răspuns clinic major ar trebui să li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare reduce riscul de apariţie a metastazelor cerebrale şi creşte supravieţuirea [I, A].

La pacienţii cu boală foarte limitată (T1-2, N0) poate fi luat în considerare tratamentul chirurgical urmat de chimioterapie adjuvantă şi iradiere craniană profilactică [III, D].

Tratamentul bolii extinse

La pacienţii cu boală extinsă se recomandă administrarea a patru-şase cicluri de chimioterapie tip cisplatin/carboplatin în asociere cu etoposid [II, A].

Pacienţilor la care se obţine răspuns după chimioterapie ar trebui să li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare reduce riscul de apariţie a metastazelor cerebrale şi creşte supravieţuirea [II, B].

Chimioterapia de linia a doua

Pacienţii cu status de performanţă bun care prezintă recidivă după obţinerea răspunsului la chimioterapia de primă linie ar trebui consideraţi candidaţi pentru chimioterapia de linia a doua, deoarece acest tratament conduce la creşterea supravieţuirii [II, B]. Pentru linia a doua nici un regim de chimioterapie nu s-a dovedit superior celorlalte.

Evaluarea răspunsului la tratament

Se recomandă ca răspunsul la tratament să fie evaluat în timpul şi după finalizarea tratamentului. Ar trebui utilizate metodele imagistice prin care a fost diagnosticată tumora iniţial.

Monitorizare

Deşi modalitatea optimă de urmărire este controversată, această abordare ar trebui luată în considerare deoarece astfel pot fi identificaţi pacienţii cărora li se poate oferi linia a doua de chimioterapie. În cazul pacienţilor care supravieţuiesc timp îndelungat poate fi avută în vedere monitorizarea pentru depistarea unei a doua tumori primare. Se recomandă renunţarea la fumat.

Notă

Bibliografie

1. Shepherd FA, Crowley J, van Houtte P et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the Tumor, Node, Metastasis Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2007; 3: 1067–1077.
2. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasas S et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphanide, epirubicin, and vincristine regimen in small cell lung cancer: results form a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up.J Clin Oncol 2002; 20: 4665–4672.
3. Pujol JL, Carestia L, Daures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83: 8–15.
4. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta- analysis. European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Lung Cancer 2000; 30: 23–26.
5. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1618–1624.
6. Spiro SG, James LE, Rudd RM et al. Early compared with late radiotherapy in combined modality treatment for limited disease small-cell lung cancer: A London Lung Cancer Group Multicenter Randomized Clinical Trials and Metaanalysis. J Clin Oncol 2006; 24: 3823–3830.
7. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057–1063.
8. Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P et al. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004700.
9. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4837–4845.
10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small- cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341: 476–484.
11. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small- cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664–672.
12. Thatcher N, Faivre-Finn C, Lorigan P. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16 (suppl 2): 235–239.
13. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase III study. Semin Oncol 1994; 21 (suppl 6): 23–30.
14. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5441–5447.

Mezoteliomul pleural malign

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

R. Stahel1, W. Wedre2 E. Felip3

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *

1Clinic and Policlinic of Oncology;

2Department of Thoracic Surgery, University Hospital of Zürich, Zürich, Switzerland;

3Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv73–iv75, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp134

Incidenţă

Mezoteliomul malign pleural (MMP) este o tumoră rară. Incidenţa acestuia în Marea Britanie este 1,25/100.000, iar în Germania 1,1/100.000. Se estimează că în următorii 20 de ani incidenţa MMP se va dubla în multe ţări. Expunerea la azbest este un factor etiologic bine cunoscut, expunerea ocupaţională fiind documentată în 70-80% din cazuri.

Diagnostic

Pacienţii se prezintă de obicei cu dispnee cauzată de revărsatul pleural sau, în cazurile mai avansate, cu durere toracică. Diagnosticul este sugerat de investigaţiile imagistice (îngroşarea unilaterală a pleurei, prezenţa revărsatului pleural). Trebuie efectuată o anamneză amănunţită pentru aflarea condiţiilor de viaţă şi muncă.

Citologia lichidului pleural poate fi diagnostică, dar de multe ori rezultatele sunt echivoce. Din acest motiv standardul de aur este reprezentat de examenul histopatologic (inclusiv IHC). Toracoscopia video-asistată sau biopsia deschisă pleurală sunt necesare pentru a obţine material celular suficient pentru realizarea unui diagnostic histopatologic exact. Există trei tipuri histopatologice principale (epitelial, sarcomatos şi mixt). În 60% din cazuri tipul histologic este epitelial.

Studii recente indică rolul unor proteine serice înrudite cu mezotelina şi al osteopontinei ca markeri tumorali cu rol în susţinerea diagnosticului de mezoteliom, însă rolul acestor markeri nu este clar definit.

Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea clinică se bazează pe tomografia computerizată toracică. Cu toate acestea, stadializarea TNM pe baza TC este adeseori dificil de realizat. Mediastinoscopia şi toracoscopia video-asistată pot fi utile în stadializarea corectă a acestor pacienţi. Stadializarea iniţială exactă

este esenţială pentru obţinerea informaţiilor prognostice adecvate şi pentru alegerea strategiei terapeutice optime. Există mai multe sisteme de stadializare; printre acestea este inclus şi sistemul internaţional de stadializare pentru MMP (TNM), care pune accentul pe extensia bolii după intervenţia chirurgicală şi stratifică pacienţii în categorii prognostice (Tabelul 1).

Se poate utiliza şi scorul prognostic propus de CALGB-EORTC. Acesta include statusul de performanţă, vârsta, tipul histologic, scăderea ponderală şi numărul leucocitelor.

MMP metastazează rar la distanţă, dar majoritatea pacienţilor se prezintă cu boală local avansată. Folosirea PET pentru a exclude metastazele extra-toracice este în curs de evaluare, iar rezultatele sunt promiţătoare.

Tratament

Interven'ia chirurgicală

Diferite proceduri chirurgicale au fost utilizate cu diferite grade de succes.

Pneumectomia extra-pleurală (PEP) cu rezecţia hemidiafragmului şi a pericardului are potenţialul de a fi tratament radical; intervenţia chirurgicală se asociază cu chimioterapia şi/sau radioterapia adjuvantă. Utilitatea intervenţiei chirurgicale este încă în stadiul de investigare şi trebuie recomandată numai unor pacienţi atent selecţionaţi, fiind important a fi efectuată de către chirurgi toracici experimentaţi, care fac parte dintr-o echipă multidisciplinară (preferabil în cadrul unui studiu clinic) [IIIA]. Criteriile de selecţie pentru PEP includ status de performanţă bun, boală în stadiu incipient (cel mult invadarea localizată a peretelui toracic) şi funcţie cardio-pulmonară adecvată. Includerea pacienţilor cu N2 sau formă sarcomatoasă este controversată. Pleurectomia/decolarea pleurei poate fi indicată la pacienţii vârstnici, în cazurile incipiente, sau atunci când PEP ar lăsa pe loc boală vizibilă macroscopic.

Procedurile terapeutice paliative prin care se poate încerca ameliorarea dispneei şi durerii includ pleurectomia parietală şi pleurodeza cu talc, aceste metode prevenind apariţia revărsatului pleural.

Radioterapia

Utilitatea radioterapiei la nivelul hemitoracelui afectat este limitată din cauza efectelor secundare severe asupra parenchimului pulmonar adiacent. Ca măsură paliativă de control a sindromului algic, se pot administra local doze convenţionale de radiaţii. Tehnicile moderne de radioterapie oferă posibilitatea administrării unor doze mari de radioterapie în încercarea de a ameliora controlul local al bolii după PEP. Trebuie evitată pe cât posibil expunerea plămânului controlateral la doze mici de radiaţii. Mezoteliomul invadează traiectele instrumentarului utilizat în cursul operaţiei. Utilizarea radioterapiei profilactice pentru a reduce incidenţa focarelor metastatice la acest nivel este controversată şi nu se recomandă de rutină.

Chimioterapia

Analogii de platină, doxorubicina şi unii antimetaboliţi (metotrexat, raltitrexed, pemetrexed) produc rate scăzute de răspuns atunci când se utilizează ca monoterapie [III,B].

Studii randomizate au arătat că asocierile pemetrexed/cisplatin şi raltitrexed/cisplatin cresc supravieţuirea, ameliorează funcţia respiratorie şi controlează simptomele, în comparaţie cu monochimioterapia cu cisplatin (IIA). Asocierea pemetrexed/carboplatin este un regim terapeutic alternativ eficace [III, A].

Un studiu de fază III care a comparat pemetrexed în linia II (administrat la pacienţi care nu au mai primit acest medicament) cu tratamentul suportiv optim (best suportive care) a arătat un timp până la progresia bolii mai lung pentru pemetrexed.

În cazul în care se preconizează utilizarea PEP, chimioterapia neoadjuvantă/adjuvantă pe bază de săruri de platină ar trebui luată în considerare.

Evaluarea răspunsului la tratament

Se recomandă ca după 2-3 cicluri de chimioterapia să fie evaluat răspunsului la tratament utilizând tomografia computerizată în concordanţă cu criteriile modificate RECIST.

Monitorizare

Monitorizarea constă în evaluarea clinică a pacienţilor, o importanţă aparte oferindu-se simptomelor şi recurenţelor la nivelul peretelui toracic, iar la nevoie se recomandă tomografie computerizată.

Notă

Tabelul 1. Sistemul internaţional de stadializare pentru mezoteliomul pleural malign.

Stadiul	TNM	Comentarii
Ia	T1aN0M0	Tumora primară este limitată la pleura parietală ipsilaterală
Ib	T1bN0M0	La fel ca la Ia plus afectarea focală a pleurei viscerale
II	T2N0M0	La fel ca stadiul Ia şi Ib plus afectarea confluentă a diafragmului sau pleurei viscerale sau afectarea parenchimului pulmonar
III	Orice T3N0 Orice N1M0 Orice N2M0	Tumoră avansată local, potenţial rezecabilă Invazia limfoganglionilorbronhopulmonari sau hilari ipsilaterali Invazia limfoganglionilor subcarinali sau mediastinali ipsilaterali
IV	Orice T4 Orice N3 Orice M1	Tumoră local avansată, inoperabilă Invazia limfoganglionilor mediastinali controlaterali, mamari interni şi supraclaviculari ipsi sau controlaterali Metastaze la distanţă

Bibliografie

1. Peto J, Decarli A, La Vecchia C et al. The European mesothelioma epidemic. Br J Cancer 1999; 86: 1970–1971.
2. Pelucchi C, Malvezzi M, La Vecchia C et al. The mesothelioma epidemic in Western Europe: an update. Br J Cancer 2004; 90: 1022–1024.
3. Robinson BW, Creaney J, Lake R et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003; 362: 1612–1616.
4. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients.

J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 17: 54–63.
5. Waller DA. The role of surgery in diagnosis and treatment of malignant pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 2003; 15: 139–143.
6. Weder W, Stahel RA, Bernhard J et al. Multicenter trial of neoadjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196– 1202.
7. Rice DC, Smythe WR, Liao Z et al. Dose-dependent pulmonary toxicity after postoperative intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 350–357.
8. O’Rourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomized controlled trial of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007; 84: 18–22.
9. Ellis P, Davies AM, Evans WK et al. The use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural mesothelioma: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006; 1: 591–601.
10. Steele JP, Klabatsa A. Chemotherapy options and new advances in malignant mesothelioma. Ann Oncol 2005; 16: 345–351.
11. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636–2644.
12. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research

and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005; 23: 6881–6889.
13. Bottomley A, Gaafar R, Manegold C et al. Short-term treatment-related symptoms and quality of life: results from an international randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural

mesothelioma: an EORTC Lung-Cancer Group and Natioanl Cancer Institute, Canada. Intergroup Study. J Clin Oncol 2006; 24: 1435–1442.
14. Jassem J, Ramlau R, Santoro A et al. A randomised phase III trial comparing pemetrexed plus best supportive care vs best supportive care in previously treated patients with advanced malignant mesothelioma. Ann Oncol 2006; 17

(Suppl 9): Abstr 7150.
15. Byrne MJ, Nowak AK. Modified RECIST criteria for assessment of response in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2004; 15: 257–260.

Cancerul de prostată

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

A. Horwich1, C. Parker1 V. Kataja2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Clinical Oncology, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK;

2Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii45–ii46.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv77–iv78, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp135

Incidenţă şi mortalitate

Incidenţa anuală a cancerului de prostată în Uniunea Europeană (UE) este 78.9/100.000 bărbaţi. Este cel mai frecvent cancer la bărbaţi. În UE mortalitatea anuală este 30.6/100.000 bărbaţi. Deşi incidenţa şi supravieţuirea variază larg între diferitele state ale UE, ratele de mortalitate sunt similare.

Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la bărbaţii > 50 ani. Screeningul bărbaţilor sănătoşi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la supradiagnosticare şi la creşterea incidenţei. Conform rezultatelor a două studii randomizate publicate recent, efectul screeningului şi al tratamentului precoce asupra mortalităţii rămâne controversat, astfel încât la momentul actual implementarea screeningului populaţional nu poate fi susţinută.

Diagnostic

La pacienţii în cazul cărora există suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSA-ul seric şi efectuat un tuşeu rectal (TR).

Decizia de biopsiere prostatică trebuie luată în funcţie de nivelul PSA, rezultatele TR, dimensiunile prostatei, etnie, vârstă, comorbidităţi, dorinţele pacientului şi eventual rezultatele obţinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatică ar trebui efectuată sub ghidaj ecografic transrectal şi ar trebui prelevate cel puţin opt mostre tisulare. În buletinul histopatologic trebuie precizată extensia afectării şi scorul Gleason pentru fiecare mostră analizată.

Stadializare şi evaluarea riscului

Ar trebui evaluate starea generală de sănătate şi comorbidităţile pacientului. Stadiul T se determină prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de risc, unde risc redus înseamnă prezenţa concomitentă a T1/2a, scorului Gleason <7 şi valorii psa 7, valoare PSA > 20.

Tratament

Tratamentul bolii localizate (T1-2 N0/X M0/X)

Nu există un consens general în ceea ce priveşte cel mai bun tratament. Pacienţii trebuie informaţii de beneficiile şi reacţiile adverse potenţiale asociate cu fiecare variantă terapeutică.

Pentru cazurile cu risc redus opţiunile terapeutice includ prostatectomie radicală, iradiere externă, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente şi supraveghere activă urmată de intervenţie ulterioară la momentul adecvat. Opţiunile de tratament paliativ includ monitorizarea activă şi tratamentul antihormonal.

Supravieţuirea specifică pentru cancerul prostatic în cazul formelor de boală cu risc redus tratate numai prin monitorizare activă este 99% la 8 ani [III, B].

Până în prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care a arătat că prostatectomia creşte supravieţuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea activă (73% vs 68%, p = 0,04) [II], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile de cancer prostatic identificate prin screening.

La pacienţii înrolaţi în acest studiu prostatectomia radicală a crescut rata disfuncţiei erectile cu 35% (80% vs 45%) şi a incontinenţei urinare cu 28% (49% vs 21%) [II], dar aceste rezultate nu pot fi generalizate şi pentru centrele chirurgicale specializate.

Iradierea externă ar trebui administrată folosind tehnici conformaţionale, preferabil sub ghidaj imagistic, doza ţintă minimă fiind 74 Gy în fracţii a câte 2 Gy, sau o doză echivalentă [II, B].

Studii prospective nerandomizate au arătat că brahiterapia prin montarea de implanturi permanente conduce la supravieţuire pe termen lung similară cea oferită de prostatectomia radicală, însă cu incidenţă mai mică a incontinenţei urinare şi a disfuncţiei erectile [III, B].

După prostatectomie radicală pacienţii ar trebui monitorizaţi folosind un test cu sensibilitate înaltă pentru dozarea PSA, iar în caz de creştere a acestui marker se recomandă iradierea de salvare a regiunii prostatice [III, B].

Comparativ cu radioterapia de salvare administrată în cazul creşterii PSA, nu s-a dovedit că radioterapia adjuvantă administrată imediat după prostatectomia radicală conduce la creşterea supravieţuirii sau a intervalului liber de boală.

Tratamentul bolii local-avansate (T3-4 N0/X M0/X)

Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenică sau monoterapie cu bicalutamidă).

La pacienţii care trataţi prin iradiere externă ar trebui realizată supresia androgenică cu un agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) atât înainte şi în timpul radioterapiei, cât şi după radioterapie timp de cel puţin 6 luni [II, A]. Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului antihormonal.

Pacienţilor trataţi pe termen lung cu bicalutamidă monoterapie ar trebui să li se ofere posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doză de 8-10 Gy într-o singură fracţie), pentru a preveni ginecomastia dureroasă [II, A].

Tratamentul bolii metastatice

Prima linie terapeutică ar trebui să fie supresia androgenică prin orhiectomie bilaterală sau administrarea unui agonist LHRH [I, A]. Pentru a preveni acutizarea bolii la începutul administrării agonistului de LHRH ar trebui efectuat o tratament de scurtă durată cu antiandrogeni.

La pacienţii cu boală refractară la castrare supresia androgenică ar trebui continuată. De asemenea, în aceste situaţii ar trebui administrat tratament de linia a doua (ex. antiandrogeni), a treia (ex. corticosteroizi) şi pentru linia a patra ar trebui luat în considerare tratamentul hormonal

(ex. estrogen). În formele simptomatice de boală rezistentă la castrare poate fi avută în vedere chimioterapia cu docetaxel administrat la intervale de 3 săptămâni [II, A].

Metastazele osoase dureroase prezente la pacienţii cu boală rezistentă la castrare pot fi tratate prin iradiere externă (o doză unică de 8 Gy este la fel de eficace ca şi regimurile multifracţionate) [II, A].

La pacienţii cu metastaze osoase dureroase în caz de boală rezistentă la castrare ar trebui luat în considerare tratamentul cu stronţiu 89 [II, A]. Durerea osoasă rezistentă la radioterapie paliativă şi la analgezice convenţionale se tratează prin administrarea intravenoasă de bifosfonaţi [III, B]. La bărbaţii cu cancer prostatic rezistent la castrare, cu metastaze vertebrale şi dureri de spate, se recomandă efectuarea IRM de coloană vertebrală pentru a detecta comprimarea subclinică a măduvei spinării [III].

Pacienţii cu boală refractară trebuie trataţi în colaborare cu centre specializate în îngrijiri paliative.

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie
1. 1. Schro¨ der FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 13: 360.
2. 2. Andriole GL, Grupp RL III, Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 13: 360.
3. 3. Thompson IM et al. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 529–534.
4. 4. Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1996; 47: 708–712.
5. 5. O’Sullivan J et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int 2003; 92: 685–689.
6. 6. Partin AW et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001; 58: 843–848.
7. 7. Lu Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906–910.
8. 8. Bill-Axelson A et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 1977–1984.
9. 9. Steineck G. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002; 347: 790–796.
10. 10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48–S51.
11. 11. Dearnaley DP et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488–498.
12. 12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475– 487.
13. 13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572–578.
14. 14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 85–31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937–946.
15. 15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86–10 of androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1243–1252.
16. 16. D’Amico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821–827.
17. 17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 841–850.
18. 18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced gynecomastia? Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3. Urology 2003; 61: 145–151.
19. 19. Tannock IF, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512.
20. 20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513–1520.
21. 21. Porter AT et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805–813.
22. 22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 33–40.
23. 23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879– 882.
24. 24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8: 1050–1052.
Cancerul invaziv de vezică urinară:

Recomandările clinice ESMO de diagnostic, tratament şi urmărire

posterapeutică

J. Bellmunt1,2, S. Albiol2, V. Kataja3 and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Medical Oncology, University Hospital del Mar

2Department of Medical Oncology, Instituto Oncológico Teknon, Barcelona, Spain

3Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland

Annals of Oncology 2009; 20 (Supplement 4): iv79- iv80 ( doi:10, 1093/annonc/mdp136)

Incidenţa

Incidenţa brută a cancerului invaziv de vezică urinară în Uniunea Europeană este de 19,5/100.000/an, mortalitatea este de 7,9/100 000 an; 70% din pacienţii cu cancer de vezică urinară sunt cu vârste >65 ani.

Diagnostic

Diagnosticul histopatologic se va efectua conform clasificării OMS (Tabel 1) după o biopsie obţinută în urma rezecţiei transuretrale (TUR) a tumorii primare. 90% din carcinoamele vezicii urinare sunt carcinoame tranziţionale.

Tabel 1. Consensul WHO/ISUP 1998, Consensul WHO, 2004 Papilloma

Neoplasm urotelial papilar cu potenţial redus de malignitate Carcinom urotelial de grad redus

Carcinom urotelial de grad crescut

WHO, World Health Organisation,; ISUP, International Society of Urologic Pathology.

Stadializare şi evaluarea riscului

Pentru stadializare sunt necesare anamneza completă, examenul fizic, hemoleucograma, creatinina, radiografia toracică (sau examenul CT), examenul CT a abdomenului şi pelvisului şi citologia urinară. Examenele diagnostice suplimentare precum scintigrafia osoasă se recomandă dacă există simptomatologie clinică sugestivă.

Trebuie efectuate examinarea cistoscopică şi TUR cu examinarea bimanuală sub anestezie (EUR), cu biopsie şi determinarea mărimii tumorii şi prezenţa extensiei extravezicale sau invazia la organe adiacente.

Tratamentul cancerului de vezică urinară este bazat pe datele examenului patologic după biopsie, cu atenţie la histologie, gradul de diferenţiere tumorală şi profunzimea invaziei. Pacienţii cu neoplasm invaziv de vezică urinară trebuie stadializaţi conform sistemului de stadializare TNM şi grupat în categoriile menţionate în tabelul 2.

Tabel 2. Stadiile cancerelor invazive de vezică urinară

Stadiul I

T1

No

Mo

Stadiul II

T2a- T2b

No

Mo

Stadiul III

T3-4a, T4a

No

Mo

Stadiul IV

T4b

No

Mo

orice T

N1-3

Mo

orice T

orice N

M1

Tratamentul stadiului I de boală

TUR este tratamentul de elecţie urmat de terapia intravezicală sau de supravegherea atentă la pacienţii cu boală de risc scăzut ( low risk). O instilaţie imediată de chimioterapie după TUR scade riscul relativ de recidivă cu 40% [I, A].

Pacienţii cu boală cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, profund-invazive, slab diferenţiate sau carcinom in situ) trebuie tratate cu bacil Calmette-Gueriin (BCG) intravezical după UR iniţial [I, A] sau cistectomie radicală. Dacă nu există nici un răspuns la BCG, cistectomia trebuie considerată datorită riscului crescut de progresie a bolii. Dacă nu există nici un răspuns la BCG se va recurge la cistectomie datorită riscului de progresie.

Tratamentul stadiilor II şi III de boală

Cistectomia radicală este tratamentul standard al pacienţilor cu cancere invazive de vezică urinară. Procedurile de conservare a vezicii urinare cu TUR şi radioterapie singură sau concomitet cu chimioterapia sunt alternative rezonabile la cistectomie pentru pacienţii care nu sunt capabili să suporte intervenţia chirurgicală şi pentru pacienţii cu comorbidităţi [II, A].

Două studii mari randomizate şi o meta-analiză susţin utilizarea chimioterapiei neoadjuvante înaintea cistectomiei în tumorile T2-T3 (cu invazie musculară). Beneficiul de supravieţuire demonstrat ( 5% la 5 ani) încurajează utilizarea chimioterapiei pe bază de săruri de platină la pacienţii cu cancere vezicale invazive înainte cistectomiei radicale sau radioterapia definitivă [I, A].

Tratamentul stadiilor IV de boală

Chimioterapia cu asociaţii de platină cu metotrexat-vinblastină-doxorubicin-cisplatin sau gemcitabină-cisplatin ( GC) prelungeşte supravieţuirea [I, A].

Ambele combinaţii sunt egal-eficace, deşi GC este mai puţin toxică. Pacienţii la care starea generală nu permite chimioterapia pot fi trataţi paliativ cu regimuri cu carboplatin sau monochimioterapie cu taxani sau gemcitabină.

Pacienţi selecţionaţi cu boală local avansată (T4bN1) pot fi candidaţi pentru cistectomie şi limfadenectomie pelvină sau radioterapie definitivă după tratamentul sistemic.

Rolul terapiei antiangiogenetice este în curs de studiu în linia I-a şi II-a de tratament. Vinflumina pare să reprezinte o opţiune în linia II-a de tratament la pacienţii în progresie după chimioterapia de linia I-a cu săruri de platină [I, B]. Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru reduce simptomele.

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului prin cistoscopie şi citologie este obligatorie la pacienţii trataţi cu BCG şi la pacienţii cu intervenţii chirurgicale cu păstrarea vezicii urinare. În stadiul I, este necesară efectuarea unei biopsii pentru certificarea recidivei şi evaluarea răspunsului complet (CR) în carcinoamele in situ ( CIS).

Este necesară evaluarea răspunsului în cursul chimioterapiei prin teste radiografice. Criteriile RECIST trebuie utilizate pentru evaluarea răspunsului la chimioterapia sistemică.

Urmărire

Nu există un protocol general-acceptat de urmărire periodică a pacienţilor cu cancere vezicale, motiv pentru care alternative posibile pot fi: (i) pacienţii trataţi prin chirurgie conservativă cu păstrarea vezicii urinare se vor supraveghea prin cistoscopie şi citologia urinară la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare 6 luni, ulterior; (ii) după cistectomie, controlul clinic la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi, la fiecare 6 luni timp de 5 ani.

Notă

Nivelele de evidenţă [I- V] şi gradele de recomandare [A-D] conform utilizării de către Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt menţionate între paranteze.

Recomandările fără cotaţie sunt considerate ca justificate în practica clinică de către experţii şi corpul profesoral ESMO.

Bibliografie
1. 1. Epstein JI, Amen MD, Reuter UR, et al. The World Health Organization International Society of Urologic Pathology (ISUP) consensus classification of urothelial (transitional cell) lesions, neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998; 22:1435–1448.
2. 2. Smith JA, Labasky RF, Cockett K, et al. Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and TIS). J Urol 1999;162:1697–1701.
3. 3. Sylvester R, Oosterlinck W, van der Meijden A. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004; 171:2186–2190.
4. 4. Skinner DG, Stein JP, Lieskovsky G, et al. Twenty-five-year experience in the management of invasive bladder cancer by radical cystectomy. Eur Urol 1998; 33(Suppl):25–26.
5. 5. Stien JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001; 19:666–675.
6. 6. Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol 2001; 19:89–93.
7. 7. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002; 20:3061–3071.
8. 8. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr EM, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 2002; 60:62–67.
9. 9. Hussain SA, Stocken DD, Peake DR, et al. Long-term results of a phase II study of synchronous chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer. Br J Cancer 2004; 90:2106–2111.
10. 10. Sternberg CN. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer. Is there a role? Ann Oncol 2002; 13(Suppl 4):273–279.
11. 11. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349:859–866.
12. 12. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004; 45:297–303.
13. 13. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol (2004) 171:561–569.
14. 14. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Neoadjuvant cisplatin for advanced bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006); issue 2.
15. 15. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; issue 2.
16. 16. Sternberg CN, Calabro F. Adjuvant chemotherapy for bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2005; 5:987–992.
17. 17. Bellmunt J, de Wit R, Albiol S. New drugs and new approaches in metastatic bladder cancer.
  
  Crit Rev Oncol Hematol (2003) 47:195–206.
18. 18. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, cisplatin vinblastine, doxorubicin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large randomized, multinational, phase III study. J Clin Oncol 2000; 17:3068–3077.
19. 19. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23:4602–4608.
20. 20. Sternberg CN, Donat SM, Bellmunt J, et al. Chemotherapy for bladder cancer: treatment guidelines for neoadjuvant chemotherapy, bladder preservation, adjuvant chemotherapy, and metastatic cancer. Urology 2007; 69 (1 Suppl):62–79.
21. 21. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy. EORTC30987/Intergroup Study. In: J Clin Oncol. 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings part I, vol. 25, no. 18S.
22. 22. Bellmunt J, Maroto P, Mellado B, et al. Phase II study of sunitinib as first line treatment in patients with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy. Proc 2008; ASCO Genitourinary Cancers Symposium (Abstr 291).
23. 23. Bellmunt J, von der Maase H, Theodore C, et al. Randomized phase III trial of vinflunine (VFL) plus best supportive care (BSC) versus BSC alone as 2nd line therapy after a platinum-containing regimen, in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU). In: J Clin Oncol. 2008; ASCO Annual Meeting Proceedings part I, vol. 26.
Carcinomul renal:

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare
B. Escudier1 V. Kataja2

Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Institut Gustave Roussy, Villejuif, France;

2Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv81–iv82, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp137

Incidenţă

Carcinomul renal (RCC) este responsabil pentru 2-3% din totalul neoplaziilor la adulţi, reprezentând a şaptea cauză de cancer la bărbaţi şi a noua cauză de cancer la femei. Anual în lume sunt diagnosticate aproximativ 209.000 de cazuri noi de carcinom renal şi se înregistrează

102.000 de decese.

Diagnostic şi stadializare

RCC este o boală care afectează predominant sexul masculin (2:1), care debutează cel mai frecvent în a şasea sau a şaptea decadă de viaţă (vârsta mediană la debut fiind de aproximativ 60 ani).

Pacienţii cu RCC se pot prezenta la debut cu simptome locale sau sistemice, deşi de cele mai multe ori, boala este descoperită întâmplător datorită răspândirii pe scară largă a investigaţiilor imagistice abdominale. Semnele şi simptomele locale sunt reprezentate de hematurie, durere în flancul respectiv, sau decelarea unei mase abdominale palpabile, toate aceste simptome fiind grefate de pronostic negativ. Simptomele sistemice ca hipercalcemia, febră de etiologie neprecizată, eritrocitoză, sindromul consumptiv pot fi determinate de metastaze sau de fenomene paraneoplazice. Utilizarea ultrasonografiei şi a altor mijloace imagistice ce vizualizează secţiuni transversale, a condus la descoperirea întâmplătoare a multor tumori renale asimptomatice, ceea ce a făcut să crească incidenţa tumorilor depistate în stadii incipiente în defavoarea bolii metastatice.

Diagnosticul este sugerat de obicei de ultrasonografie şi confirmat de tomografia computerizată care permite evaluarea invaziei locale, invazia limfoganglionilor locoregionali sau prezenţa metastazelor. Examenul histopatologic al leziunii primare renale sau a unei metastaze confirmă diagnosticul şi permite clasificarea patologică a bolii. Cele mai frecvente subtipuri histopatologic sunt carcinomul renal cu celule clare, urmat de cancerul papilar (tipul 1 sau 2) şi apoi tumori rare ca cele cromofobe, tumori ale ductelor colectoare, ale medulare sau tumori neclasificabile.

Fuhrman a propus un sistem de clasificare cu patru grade, pe baza morfologiei nucleare, care are o importantă valoare prognostică în cazul RCC cu celule clare. Diferenţierea sarcomatoidă nu reprezintă un subtip histologic aparte, dar caracterizează un tipar de creştere care poate apărea la toate subtipurile , sugerând boală agresivă. Au fost create mai multe modele de evaluare a riscului cu scopul determinării eligibilităţii, stratificării pacienţilor înrolaţi în studii de fază III şi aprecierii evoluţiei pacienţilor.

Date centralizate la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, NY) au condus la crearea unui sistem care a fost ulterior validat de cercetătorii de la Cleveland Clinic Foundation (Cleveland,OH) şi este acum utilizat pe scară largă. Acest sistem include cinci variabile care sunt considerate factori de prognostic negativ: status de performanţă Karnofsky scăzut (<70%), valori crescute ale lactatdehidrogenazei, valori scăzute ale hemoglobinei, valori

crescute ale calciului seric corectat şi intervalul scurt (<1 an) de la diagnostic până necesitatea introducerii tratamentului.

În funcţie de aceste caracteristici, înainte de tratament pacienţii sunt împărţiţi în trei categorii de risc: scăzut (nu există nici unul dintre factorii de risc, supravieţuirea mediană aproximativ 30 de luni), intermediar (unul sau doi factori de risc, supravieţuirea mediană 14 luni), crescut (trei sau mai mulţi factori de risc, supravieţuirea mediană 6 luni).

Se recomandă utilizarea sistemului TNM 2002 (Tabelul 1)

Tratament

Boala localizată

Tratamentul actual al bolii localizate este intervenţia chirurgicală. Standardul terapeutic este nefrectomia parţială sau completă în funcţie de dimensiunea tumorii. Tehnicile invazive minimale cum ar fi RFA şi crioterapia, precum şi tratamentul adjuvant sunt încă în stadiul investigaţional.

Boala metastatică

Interven'ia chirurgicală. Nefrectomia în scop citoreductiv pare a fi benefică în cazul pacienţilor cu RCC stadiu metastatic şi trebuie considerată standard terapeutic ; cu toate acestea nu trebuie efectuată fără discriminare. Rezecţia metastazelor poate fi o opţiune mai ales în cazul pacienţilor care se prezintă cu o singură leziune.

Radioterapia poate fi utilizată în scop paliativ, mai ales pentru ameliorarea simptomelor produse de metastazele osoase.

Terapia sistemică .Până în momentul de faţă au fost aprobate şase medicamente pentru tratamentul RCC avansat: Interleukina 2 (IL-2), Interferon (IFN) a, sorafenib, sunitinib, temsirolimus şi bevacizumab în combinaţie cu IFN (IFN şi bevacizumab este un regim aprobat doar în Europa) (Tabelul 2).

Carcinomul cu celule clare: majoritatea studiilor au inclus pacienţi cu această histologie.

Prima linie de tratament la pacienţii cu pronostic bun şi intermediar trebuie să fie sunitinib sau bevacizumab cu IFN, iar la cei cu prognostic rezervat (risc crescut) se recomandă administrarea de temsirolimus. Nu este pe deplin clarificat rolul IL-2, iar aceasta rămâne o opţiune la pacienţi cu risc scăzut.

Tratamentul de linia a doua pentru pacienţii care au eşuat după tratamentul cu citokine trebuie să fie reprezentat de sorafenib, sunitinibul putând fi o obţine dacă luăm în considerare eficacitatea promiţătoare a acestuia arătată în studiile de fază II.

De curând everolimus s-a dovedit a fi activ la pacienţii care au eşuat după tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinază. Acest medicament nu este încă aprobat.

Carcinomul cu celule non-clare. Există puţine date în ceea ce priveşte eficacitatea terapiei în cazul acestui tip de cancer. Sunitinib şi sorafenib sunt considerate opţiuni posibile, în ciuda eficienţei limitate, dar pe baza unor date provenite dintr-un studiu de fază III, temsirolimus poate fi o alternativă. Studii prospective sunt în desfăşurare pentru a stabili dacă aceste terapii sunt eficiente în cancerul cu celule non-clare.

Monitorizare

Nu există nici un protocol de monitorizare care să influenţeze evoluţia pacienţilor cu RCC în stadiul incipient. Nu se pot oferi recomandări nici în cazul urmăriri pacienţilor cu RCC stadiul avansat. Investigaţiile radiologice şi de altă natură trebuie să fie dictate de simptomatologia pacientului şi depind de situaţia clinică a acestuia.

Tabelul 1. Stadializarea Carcinomului renal

T: Tumora primară	T1a	Tumoră :s 4 cm, limitată la nivelul rinichiului
	T1b	Tumoră>4 cm şi :s7 cm limitată la nivelul rinichiului
	T2	Tumoră >7cm limitată la nivelul rinichiului
	T3a	Tumora invadează glanda suprarenală sau grăsimea perirenală, dar nu depăşeşte fascia Gerota
	T3b	Tumora invadează vena renală (sau ramurile ei segmentare) sau vena cavă, porţiunea subdiafragmatică
	T3c	Tumora invadează vena cavă, porţiunea supradiafragmatică sau invadează peretele venei cave
	T4	Tumora depăşeşte fascia Gerota
N: limfoganglionii locoregionali	N1	Metastază într-un singur limfoganglion
	N2	Metastaze în mai mulţi limfoganglioni
M: metastaze la distanţă	M1	Prezenţa metastazelor la distanţă

Tabelul 2. Algoritm al tratamentului sistemic pentru carcinomul renal

Histologie tratament	şi linie de	Grup de risc	Standard terapeutic	Opţiuni
Carcinom cu celule clare Prima linie de tratament		Scăzut intermediar	sau	Sunitinib sau BEV+IFN	Citokine(inclusiv IL-2 în doze mari
Carcinom cu celule clare Prima linie de tratament		Crescut	Temsirolimus	Sunitinib
Carcinom clare A doua tratament	cu celule linie de	După citokine	Sorafenib	Sunitinib
Carcinom clare A doua tratament	cu celule linie de	După TKI	Everolimus
Carcinom clare	celule non-			Temsirolimus Sunitinib Sorafenib

IFN, Interferon; IL, interleukină

Note Bibliografie

1. Gupta K, Miller JD, Li JZ, Russell MW, Charbonneau C. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treatment Rev 2008; 34: 193–205.
2. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: 655–663.
3. Rini BI, Campbell SC. The evolving role of surgery for advanced renal cell carcinoma in the era of molecular targeted therapy. J Urol 2007; 177: 1978–1984.
4. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–124.
5. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind

phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111.
6. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–2281.
7. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol

2004; 22: 454–463.
8. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-

2 therapy. J Clin Oncol 1995; 13: 688–696.
9. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–134.
10. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516–2524.
11. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Everolimus for advanced renal cell carcinoma. Lancet 2008; 372: 449–456.
12. Choueri T, Plantade A, Elson P et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 127–131.
13. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Physician 2005; 72: 1723–1732.

Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Recomandările clinice ESMO privind diagnosticul, tratamentul şi urmărirea

H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany

2Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK

3Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands

4Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France

5Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland

Annals of Oncology 2009; 29 (Supplement 4):iv83-iv88;doi:10.1093/annoc/mdp138

Incidenţa

Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 63/100 000/an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redusă (3,8 cazuri/100 000/an). Aproximativ 40% dintre aceste cancere testiculare sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/ neoplasmul testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit în ţesuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au identificat că 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Aceasta este în concordanţă cu rata de 2-3% de incidenţă a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron.

Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe histologia masei testiculare înlăturată prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgie conservatoare[IV, B].

Biopsia sau valori crescute ale gonadotrofinei umane corionice beta (�-HCG) fără biopsie la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal (pacienţii cu HCG>200 trebuie consideraţi ca non-seminoame) [IV, B].

În cazul tumorile avansate şi cu boală rapid progresivă ce necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat pe tabloul clinic tipic şi prin evaluarea markerilor.

Tumorile germinale se pot prezenta ca boală extragonadală în retroperitoneu şi mediastin într-un număr limitat de cazuri. La o treime dintre aceşti pacienţi există CIS în testicul şi o treime prezintă ţesut cicatriceal (tumoră „burned out”), rămânând o treime dintre pacienţi care prezintă boală germinală primară extragonadală, fără afectare testiculară. Aceşti pacienţi se prezintă cu (adeno-

)carcinom nediferenţiat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu markeri crescuţi tipic şi/sau cu număr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific în celulele tumorilor germinale.

Stadializarea şi evaluarea riscului

Trebuie obţinute: hemoleucogramă completă, creatinină, electroliţi şi enzime hepatice. Markerii tumorali [a-fetoproteina (AFP), �HCG şi lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru confirmare seminomului pur şi pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Markerii sunt recoltaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minim 7 zile după orhiectomie.

Seminomul pur, clasic, nu secretă AFP; totuşi, în unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale HCG. Pacienţii cu valori crescute ale AFP trebuie trataţi ca non-seminoame, chiar dacă histologia este de seminom pur.

Ecografia testiculară (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuată, notând dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic (nu este necesar pentru seminom în stadiul I), abdominal şi pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai în stadiile avansate sau în cazurile cu simptome. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi de afectare osoasă (ex. simptome).

Examenul PET-ul nu are o contribuţie în stadiile iniţiale ale seminomului [I, B], dar este o opţiune în stadiile II/III, în particular pentru a defini strategia terapeutică în cazul tumorilor reziduale.

Dacă fertilitatea reprezintă o problemă, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) şi a hormonului stimulator foliculinic (FSH) (determinări preoperatorii), analiza spermei şi prelevarea spermei pentru conservare (înainte de operaţie şi chimioterapie).

În cazurile ganglioni retroperitoneali cu dimensiuni imagistic la limităcu (normal <1cm), examenul CT-ul trebuie repetat la 6 săptămâni mai târziu, înainte de definitivarea strategiei terapeutice.

Dacă imagistica este normală, scăderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizată până la normalizare pentru a difernţia stadiul I şi boala diseminată.

Definirea stadiului şi stabilirea riscului trebuie efectuate conform UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi clasificării IGCCCG (Tabel 1).

Tabel 1. Stadializarea seminomului conform UICC/AJCC şi clasificării IGCCCG

Stadiul clinic	categorie TNM (UICC/AJC)					Markeri tumorali serici (S)			Grup prognos tic IGCCC Gc
Stadiul clinic	T		N	M	S	LD Ha	�-HCG (mUI/ ml)b	AFP (ng- ml)	Grup prognos tic IGCCC Gc
0	pTis	Tumoră germinală intraepitelială	N0	M0	–	–	–	–	NA
IA	pT1	Limitat la testicul şi epididim, fără invazie vasculară/limf atică; tumora poate invada tunica albuginee dar nu şi tunica vaginală	N0	M0	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	NA
IB	pT2	Limitat la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limf atică sau tumoră extinsă prin tunica albuginee cu implicarea tunicii vaginale	N0	M0	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	NA
	pT3	Invazia cordonului spermatic

	pT4	invazia scrotului
IIA	Toricare		N1 (:s2 cm)	M0	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	NA
IIB	Toricare		N2 (>2- 5 cm)	M0	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	NA
IIC	Toricare		N3 (>5 cm)	M0	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	Bun
IIIA/B/ C	Toricare		Noric are	M1a (ganglioni limfatici non- regionali şi/sau metastaze pulmonare)	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	Bun
IIIC	Toricare		Noric are	M1b (metastaze hepatice, osoase, SNC sau alte metastaze viscerale, ex. Intestinale sau cutanate;±meta staze pulmonare)	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	Interme diar
IIIC	Tumoră primară mediasti nală		Noric are	Moricare	Soric are	Ori ce niv el	Orice nivel	Nor mal	Interme diar

aN indică limita superioară a normalului pentru dozarea LDH

bCave: nivelul �-HCG este redat în mUI/ml; pentru a converti în ng/ml, divizaţi prin 5

cPrognosticul negativ nu se aplică în seminom

LDH, lactat dehidrogeanază; HCG, gonadotropină corionică umană; SNC, sistem nervos central; NA, nu poate fi aplicat.

Pentru încadrarea histologică se va utiliza clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) şi buletinul histologic trebuie să specifice localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. în rete testis sau alte ţesuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (OMS) şi prezenţa sinciţiotrofoblastului. În tumorile pluriforme, trebuie descrise fiecare componentă individuală, cu prezenţa procentuală sau absenţa invaţiei vasculare (venoasă sau limfatică) şi prezenţa TIN.

Tratamentul tumorii primare

Orhiectomia reprezintă standardul de îngrijire şi orhiectomia parţială poate fi efectuată în situaţii specifice [II, B].

Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuată înaintea oricărui tratament ulterior, cu excepţia bolii metastatice ce ameninţă viaţa pacientului şi a diagnosticului clinic evident de tumoră germinală prin creşterea markerilor ce necesită chimioterapie imediată.

Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuată înainte de chirurgie şi, dacă valorile sunt crescute, la 7 zile după chirurgie pentru a determina timpul de înjumătăţire. Markerii tumorali ar trebui monitorizaţi până la normalizare. Markerii ar trebui dozaţi după chirurgie, chiar dacă sunt normali.

Orhiectomia radicală

Orhiectomia radicală este efectuată printr-o incizie inghinală [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschisă trebuie cu hotărâre evitată. Testiculul afectat este rezecat alături de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal.

Un examen extemporaneu la gheaţă este recomandată în cazurile cu dubiu (tumori mici) înainte de chirurgia definitivă [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului.

Chirurgia conservatorie/orhiectomia parţială

Orhiectomia radicală poate fi evitată şi înlocuită de chirurgia de prezervare a organului; totuşi, numai în centrele cu experienţă mare şi, în particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metancrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic şi funcţie endocrină suficientă şi testicul controlateral atrofic.

După rezecţia locală, ţesutul testicular restant conţine, întotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvantă. Radioterapia poati fi şi ar trebui amânată la pacienţii care doresc copii, dar pe o perioadă cât se poate de scurtă.

Biopsia controlaterală pentru diagnosticul TINI

Aproximativ 3-5% dintre pacienţii cu cancerele testiculare prezintă TIN în testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidivă (�34%) cu atrofie testiculară (volum <12 ml), vârstă <40 ani şi tumoră germinală extragonadică înainte de chimioterapie (�33%), dar numai la 10% post- chimioterapie. dacă nu este tratat, se dezvoltă tumorile invazive testiculare 70% dintre cei cu tin- pozitiv în decurs 7 diagnostic.

Sensibilitatea şi specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescută. Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi de riscul potenţial al TIN şi se ar trebui propusă o biopsie în testicolul controlateral. Totuşi, pacienţilor trebuie să li se ofere oportunitatea de a decide dacă trebuie efectuată o biopsie sau numai efectuată supravegherea periodică,- presupunând aceeaşi rată de supravieţuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleasă.

Dacă pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuată mai devreme de 2 ani de la tratament.

Tratamentul TIN

Dacă pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opţiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleasă de către pacient în funcţie de necesităţile individuale, în special dacă fertilitatea reprezintă o problemă. Totuşi, potenţialul de fertilitate este, adesea, foarte scăzut la acest grup de pacienţi. Dacă fertilitatea trebuie menţinută, tratamentul definitiv ar trebui termporizat şi substituit cu supraveghere activă până la concepţie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodică ulterioară. Dacă fertilitatea nu este relevantă, se va efectua iradierea cu 16-20Gy (2 Gy pe fracţie, 5x/săptămână) [III] (ce mai puternică dovadă este pentru 20 Gy).

La pacienţii cu TIN şi fără tumoră gonadală (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferată iradierii, datorită afectării potenţiale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaţie.

Pentru TIN la pacienţii care primesc chimioterapie, chimioterapia determină eradicarea TIN la două treimi dintre pacienţi. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dacă se ia în considerae re-biopsierea după chimioterapie; totuşi, nu mai devreme de 2 ani după chimioterapie. În loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandată urmărirea pacientului doar prin monitorizare, incluzând posibilitatea unei (re)biopsii.

Tratamentul stadiului I

Aproximativ 75% dintre pacienţi cu seminom prezintă boala în stadiul I, cu o supravieţuire >99%, independent de strategia aleasă. Cel mai important, este minimalizarea efectelor secundare ale tratamentului, în măsura posibilităţilor. Tratamentul activ (adjuvant) ar trebui evitat şi substituit cu supravegherea activă independent de riscul de recidivă (Tabel 2).

Rata recidivei la 5 ani este de 12%, 16% şi 32% la pacienţii fără factori de risc, cu un factor de risc şi cu doi factori de risc (tumori �4 cm; invazia rete testis), respectiv [II, B]. La 97%, recidiva apare la nivel retroperitoneal sau la nivelul ganglionilor limfatici iliaci proximali. Recidiva tardivă este posibilă chiar şi după 10 ani, în cazuri foarte rare.

O strategie adaptată riscului, cu selecatarea tratamentului adjuvant în funcţie de riscul individual este, actual în curs de studiu şi, încă, experimentală.

Cu strategia de supraveghere singură ca abordare standard, până la 88% dintre pacienţii din populaţia standard, nu necesită tratament după ablaţia tumorii locale. Numai dacă supravegherea nu este posibilă, alternativele precum: adjuvanţa cu carboplatin (un ciclu, AUC 7) [I, A] sau radioterapia adjuvantă (20 Gy cu 2 Gy pe fracţie; câmpuri para-aortice) (pentru descrierea câmpurilor vezi Tabelul 3) sunt echivalente ca eficacitate.

Ambele opţiuni oferă toxicitatea secundară a unui tratament activ local sau sistemic la 100% dintre pacienţi şi, asociază şi toxicitatea chimioterapiei complete cu BEP la cei 3-5% dintre pacienţii cu recidivă după tratamentul adjuvant. Prin urmare, supravegherea oferă cea mai redusă toxicitate dintre toate tratamentele.

Tratamentul stadiilor IIA (ganglioni limfatici 1-2 cm)/ borderline IIB (ganglioni limfatici 2-2,5 cm)

Stadiul clinic IIA ar trebui verificat, nu numai prin imagistica standard, ex.: biopsie cu ac, înainte de începerea chimioterapiei sistemice.

Tratamentul standard este radioterapia pe ganglionii para-aortici şi iliaci ipsilaterali până la 30 Gy cu 2 Gy pe fracţie (Tabel 3).

Chimioterapia (3 cicluri BEP sau EP 4 cicluri, dacă există argumente împotriva bleomicinei) este o opţiune echivalentă cu toxicitatea diferită şi mai acută, dar, probabil, cu risc mai redus de apariţie a neoplaziilor secundare.

Tratamentul stadiului IIB (ganglioni limfatici 2,5-5 cm)

Trei cicluri de BEP reprezintă standardul (schemă de 3 sau 5 zile). Dacă există argumente împotriva bleomicinei [reducerea capacităţii pulmonare, emfizem, mari (ex)fumători, etc.], atunci se recomandă patru cicluri de EP (Tabel 2).

Pentru pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi la chimioterapie, radioterapia pe câmpurile para-aortic şi iliac ipsilateral până la 36 Gy cu 2 Gy pe fracţie este standard (Tabel 3).

Tratamentul seminomului avansat, stadiile IIC/III

Chimioterapia cu BEP este tratamentul standard (Tabel 2): trei cicluri pentru pacienţii din categoria cu prognostic favorabil (schemă de 3 sau 5 zile) şi patru cicluri pentru cei din categoria cu prognostic intermediar (schemă de 5 zile) (vezi mai jos).

Tabel 2. Algoritm de tratament pentru seminoame

Stadiu clinic	Tratament standard	Doar dacă tratamentul standard nu poate fi aplicat	Status după tratament	Management ulterior	Managementul recidivei/progresi ei
I	Supravegher e	Tratament adjuvant Carboplatin AUC 7, un ciclu Radioterapiea	Fără tumoră	Urmărire	Chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III
IIA (1-2 cm) IIB ‘borderlin e’ (2- 2,5cm)	Radioterapie	Chimioterapie BEP x 3 cicluri Argumente împotriva bleomicinei EP x 4 cicluri	RC Tumoră reziduală	Urmărire Urmărire	Dacă a efectuat radioterapie: chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III
IIB (2,5 – 5 cm)	Chimioterapi e BEP x 3 cicluri Argumente împotriva bleomicinei BE x 4 cicluri	Radioterapie	RC	Urmărire	Dacă a efectuat chimioterapie: chimioterapie de salvare; consideraţi radioterapia pentru recidiva locală
IIC/III	Chimioterapi e Prognostic bun (IGCCCG): BEP x 3 cicluri (3 sau 5 zile)	Chimioterapie EP x 4 cicluri	RC Tumoră reziduală: <3cm: pet opţional	Urmărire Fără PET: urmărire PET negative: urmărire PET pozitiv: Rezecţie sau alernativă Urmărire	Recădere după RC/NED Chimioterapie standard de salvare Recidivă mică localizată: consider radioterapie Progresie sub urmărire, boală reziduală,

Prognostic intermediar (IGCCCG): BEP x 4

cicluri

>3 cm: PET

recomandat

Fără PET:

urmărire sau rezecţie

PET negative: urmărire

PET pozitiv: consider rezecţia

nerezecabilă Chimioterapie de salvare Excepţional: (re)iradiere locală

aVezi Tabel 3 radioterapie AUC, area under the curve

În cazul unui risc crescut de toxicitate pulmonară indusă de bleomicină, trei cicluri de BEP, la pacienţii cu prognostic bun, pot fi substituite cu patru cicluri EP. La pacienţii cu prognostic intermediar, substituirea bleomicinei cu ifosfamida, fără a creşte numărul de cicluri, pare a fi o opţiune adecvată [I, B].

Chimioterapia constă în BEP administrat ca o schemă de 5 sau 3 zile pentru pacienţii cu prognostic bun şi ca o schemă de 5 zile pentru pacienţii cu prognostic intermediar [I,B]. Shema de 5 zile este: cisplatin 20 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5; etoposid 100 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5;

bleomicină 30 mg (absolut) bolus, zilele 1,8 şi 15. Protocolul de 3 zile este: cisplatin 50 mg/m2 (30-

60 min), zilele 1-2; etoposid 165 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-3; bleomicină 30 mg (absolut) bolus,

zilele 1, 8 şi 15.

Tabel 3. Dozele de iradiere şi cîmpurile pentru seminomul în stadiu iniţial Stadiu clinic Câmpul de iradiere Doză/fracţie/timp

20Gy/10 fracţii/2

I Câmp para-aortic Limita superioară a T11 Limita inferioară L5

Extensie laterală: hilul renal ipsilateral Contolateral: procesul transvers al vertebrelor lombare

IIA/'B

borderline' Para-aortic + câmp iliac ipsilateral

Limita superioară a T11

Limita inferioară a acetabulumului ipsilateral

Extensie laterală ca la stadiul I

IIB Para-aortic + câmp iliac ipsilateral Limita superioară a T11

Limita inferioară a acetabulumului ipsilateral

Extensie laterală: modificat individual conform extensiei ganglionilor limfatici + margină adiţională de siguranţă de 1- 1,5 cm

Tabel 4. Urmărirea în seminom

săptămâni

30 Gy/15 fracţii/3 săptămâni

30 Gy/18 fracţii/3,5 săptămâni

Stadiu clinic

Strategie Investigaţii (anul)

1 2a 3 4 5a6-

I Supraveghere Examen 4x 4x 3x 2x 2x 1x

Carboplatin

Radioterapie

IIA/B Radioterapie

fizic/merkerib

Radiografie torace 2x 2x 1x 1x 1x – CT abdominal 2x 2x 1x 1x 1x –

Examen 4x 3x 2x 2x 2x (1x)? fizic/merkeri

Radiografie torace 2x 2x 2x 1x 1x (1x)? CT abdominal 2x 2x 1x – 1x (1x)?

Examen 4x 3x 2x 2x 2x – fizic/merkeri

Radiografie torace 2x 2x 2x 1x 1x – CT abdominal/pelvis 2x 2x 1x – 1x –

Examen 4x 3x 2x 2x 2x – fizic/merkeri

Radiografie torace 3x 1x 1x 1x 1x –

Chimioterapie CT abdominal/pelvis 2x 1x – – 1x – Examen

IIC/III bun Chimioterapie

IIC/III

fizic/merkerib6x 3x 2x 2x 2x –

Radiografie torace 3x 3x 1x 1x 1x –

CT 1-4x până la RC cu sau

intermediar CT abdominal/pelvis

fără chirurgie, ulterior în funcţie

de radigrafiile toracice

În cazul răspunsului complet, numai supravegherea periodică este necesară. În cazul tumorilor reziduale >3 cm, PET-ul (la minim 6 săptămâni după chimioterapie) este recomandat şi este opţional în leziunile reziduale <3 cm (în leziunile <3 cm, valoarea predictivă este mai puţin demonstrată).

Dacă PET-ul este pozitiv, aceasta reprezintă o dovadă importantă pentru tumoră activă reziduală şi rezecţia trebuie luată în considerare. Dacă PET-ul este negativ, doar urmărirea, fără tratament activ este necesară. Dacă nu se efectuează PET, leziunile >3 cm pot fi rezecate sau urmărite până la rezoluţie sau progresie.

Tratamentul de salvare

Recăderea după radioterapia stadiilor iniţiale de seminom

Chimioterapia este tratamentul ales (chimioterapie standard ca în stadiile IIC/III).

În cazurile cu recidivă locală cu volum redus, (re-) iradierea poate fi considerată în loc de chimioterapie, în particular dacă intervalul a fost lung şi recidiva nu este diseminată.

Recidiva după chimioterapia primară

Chimioterapia de salvare. Recăderea după o perioadă mai lungă de timp (>3 luni) după un răspuns iniţial favorabil nu reprezintă întotdeauna o situaţie de chimiorezistenţă la sărurile de platină. Cisplatinul reprezintă o componentă a protoalelor de salvare, preferabil împreună cu alţi agenţi care nu au fost utilizaţi în prima linie de tratament. După a doua linie de tratament şi, în anumite situaţii, chiar şi după a treia linie de tratament, chimiosensibilitatea poate fi încă prezentă.

Chimioterapia standard de salvare de primă linie este reprezentată de doze standard de VIP, TIP sau VeIP. Nu există nici un beneficiu demonstrat al chimioterapiei „high dose” în prima sau a doua linie de tratament de salvare.

La pacienţii refractari, ex. acei care nu ajung niciodată la un răspuns complet al markerilor după prima linie de tratament sau nu au răspuns favorabil după terapia de salvare, nu poate fi recomandat niciun tratament standard. Gemcitabină/paclitaxel poate fi considerată o opţiune. Chimioterapia high dose în această situaţie este experimentală şi trebuie efectuată în cadrul studiilor clinice. Chirurgia trebuie să fie o componentă a strategiei, în special la pacienţii cu boală localizată sau recidivă tardivă cu răspuns nesatisfăcător la chimioterapie. Pacienţii ar trebui incluşi în trialuri clinice şi direcţionaţi către centre specializate, oricând este posibil.

Evaluarea răspunsului în boala metastatică

Efectul tratamentului trebuie monitorizat prin măsurători (radiografie torace, CT şi markeri) la o lună după terminarea tratamentului [IV, B]. În cazul existenţei unei mase de ţesut rezidual, examenul PET este recomandat [II].

Urmărire

Programele de urmărire recomandate sunt foarte pragmatice şi nu au fost niciodată validate. Tabelul 4 reprezintă un exemplu pentru un astfel de program

Notă

Nivelul de evidenţă [I-IV] şi gradele de recomandare [A-D] aşa cum sunt folosite de American Society of Cinical Oncology sunt indicate în paranteze pătrate. Afirmaţiile fără cotaţie au fost considerate ca aplicabile unui standard de practica clinică oncologică de către experţi şi conferinţele de consens.

Bibliografie

1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5597–5602.
2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702–706.
3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594–603.
4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:1377–1399.
5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478–496.
6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497–513.
7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894– 1902.
8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182–197.
9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992; 10:1762–1768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high- risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:1106–1113.
11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol (2001) 19:1629–1640.
12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:1287–1293.
13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197—The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol (2007) 25:1310–1315.
14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol (2006) 24:5482–5492.
15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2008) 19(Suppl 2):ii52–ii54.
16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol (2005) 16:1152–1159.

Tumorile germinale testiculare non-seminomatoase: Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany

2Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK

3Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands

4Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France

5Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland

Annals of Oncology 2009; 20(Supplement 4): iv89- iv96 ( doi:10.1093/annonc/mdp139)

Incidenţa

Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 63/100 000/an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redusă (3,8 cazuri/100 000/an). Dintre tumorile testiculare, 40% sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/ neoplazia testiculară intraepitelială (TIN), adesea descoperită în ţesuturile testiculare non-maligne reziduale. Prin biopsiere randomizată, 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Această rată este în concordanţă cu rata de 2-3% de incidenţă a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron.

Diagnostic

Diagnosticul este bazat pe histologia masei testiculare prelevată prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgia conservatoare [IV, B].

Biopsia sau în locul acesteia, valorile crescute de a-fetoproteină (AFP) şi/sau gonadotropina corionică umană (HCG) fără biopsie la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal [IV,B].

În cazul tumorilor avansate cu progresie rapidă care necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi realizat numai pe baza tabloului clinic tipic şi creşterea markerilor singură.

Tumorile germinale se pot prezenta ca boală extragonadală retroperitoneală sau mediastinală într- un număr limitat de cazuri.

Stadializare şi stabilirea prognosticului

Trebuie obţinute: hemoleucogramă completă, creatinină, electroliţi şi enzime hepatice. Markerii tumorali (aFP, �HCG şi LDH) sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Markerii sunt determinaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minim 7 zile după orhiectomie (pentru diferenţierea stadiilor şi a grupului prognostic IGCCCG). HCG trebui monitorizat până la normalizare.

Ecografia testiculară (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuată, de asemenea consemnând şi dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic, abdominal şi pelvin trebuie efectuat [III,B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar doar în stadiile avansate sau în cazurile cu simptome. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi ai afectării osoase (ex. simptome).

Examenul PET nu este necesar şi utilizarea sa de rutină nu este recomandată [I, B].

Dacă fertilitate este o problemă, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) şi a hormonului stimulator folicular (FSH) preoperator, spermograma şi prelevarea de spermă pentru conservare (înainte de chimioterapie).

În cazurile cu dimensiuni borderline în imagistică ale ganglionilor limfatici (normal <1cm), examenul CT trebuie repetat la 6 săptămâni înainte de definitivarea strategiei terapeutice.

Dacă imagistica este normală, scăderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizată până la normalizare pentru a diferenţia stadiul I şi boala diseminată.

Consultarea precoce a unui oncolog este obligatorie.

Definirea stadiului de boală şi a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializării UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi clasificării IGCCCG (Tabel 1).

Pentru histologie, se va utiliza clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) utilizată şi raportul histologic trebuie să specifice: localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. invazia în rete testis sau alte ţesuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (WHO) şi prezenţa sinciţiotrofoblastului. În tumorile pluriforme, fiecare componentă individuală ar trebui descrisă, cu raportarea procentului sau absenţa invaziei vasculare (venoasă sau limfatică) şi prezenţa TIN.

Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificării UICC/AJCC şi IGCCCG

St adi u cli nic	TNM (UICC/AJCC)				Markeri tumorali serici (S) determinaţi după orhiectomie						Clasificarea clinică a prognosticu lui
St adi u cli nic	T		N	M	S	LDHa		�- HCGb		AFP (ng/ml)	Clasificarea clinică a prognosticu lui
0	pTis	Neoplazie germinal intratubulară	N0	M0	S0c /SX d	Norm al		Normal		Normal	NA
IA	T1	Limitat la testicul şi epididim, fără Invazie vasculară/limfati că; tumora poate invada tunica albuginee dar nu şi vaginala	N0	M0	S0	Norm al		Normal		Normal	Risc redus (:s20%)
IB	T2	Limitat la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfati că sau tumoră extinsă prin albuginee cu implicarea tunicii vaginale	N0	M0	S0	Norm al		Normal		Normal	Risc crescut (�50%)
	T3	Invazia cordonului spermatic
	T4	Invazia scrotului
IS	Toricar e		N0	M0	S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000	Bun
					S2	1,5-10 x N	sa u	5000- 50 000	s a u	1000- 10 000	Intermediar
					S3	>10 x N	sa u	>50 000	s a u	>10 000	Negativ
IIA	Toricar e		N1	M0	S0	Norm al		Normal		Normal	NA
			(:s2cm)		S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000

IIB	Toricar e	N2	M0	S0	Norm al		Normal		Normal	Bun
		(>2- 5cm)		S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000
IIC	Toricar e	N3	M0	S0	Norm al		Normal		Normal	Bun
		(>5cm)		S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000
III A	Toricar e	Noricare	M1a (ganglioni non-regionali şi/sau metastaze pulmonare)	S0	Norm al		Normal		Normal	Bun
				S1	<1,5 x N	şi	<5000	şi	<1000
III B	Toricar e	N1-3	M0	S2	1,5-10 x N	sa u	5000- 50 000	s a u	1000- 10 000	Intermediar
		NOricare	M1a
III C	Toricar e	N1-3	M0	S3	>10 x N	sa u	>50 000	a s u	>10 000	Negativ
		Noricare	M1a	S3	>10 x N	sa u	>50 000	s a u	>10 000	Negativ
	Toricar e		M1b (ficat, os, CNS sau alte metastaze viscerale, ex. intestin, piele ± pulmonare)		Orice nivel		Orice nivel		Orice nivel	Negativ
III C	Tumoră primară mediastinală	Noricare	MOricare	Sori care	Orice nivel		Orice nivel		Orice nivel	Negativ

Tratamentul tumorii primare

Orhiectomia reprezintă standardul de îngrijire şi orhiectomia parţială poate fi efectuată în situaţii specifice [II, B].

Orhiectomia radicală

Un examen extemporaneu la gheaţă este recomandată în cazurile cu dubiu (tumori mici) înainte de chirurgia definitivă [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului.

Chirurgia conservatorie/orhiectomia parţială

Orhiectomia radicală poate fi evitată şi înlocuită de chirurgia de prezervare a organului; totuşi, numai în centrele cu experienţă mare şi, în particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metacrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic şi funcţie endocrină suficientă şi testicul controlateral atrofic.

După rezecţia locală, ţesutul testicular restant conţine, întotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvantă. Radioterapia poate fi şi ar trebui amânată la pacienţii care doresc copii, dar pe o perioadă cât se poate de scurtă.

Biopsia controlaterală pentru diagnosticul TINI

Sensibilitatea şi specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescută. Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi de riscul potenţial al TIN şi se ar trebui propusă o biopsie în testiculul controlateral. Totuşi, pacienţilor trebuie să li se ofere oportunitatea de a decide dacă trebuie efectuată o biopsie sau numai efectuată supravegherea periodică, presupunând aceeaşi rată de supravieţuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleasă.

Dacă pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuată mai devreme de 2 ani de la tratament.

Tratamentul TIN

Dacă pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opţiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleasă de către pacient în funcţie de necesităţile individuale, în special dacă fertilitatea reprezintă o problemă. Totuşi, potenţialul de fertilitate este, adesea, foarte scăzut la acest grup de pacienţi. Dacă fertilitatea trebuie menţinută, tratamentul definitiv ar trebui temporizat şi substituit cu supraveghere activă până la concepţie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodică ulterioară. Dacă fertilitatea nu este relevantă, se va efectua iradierea cu 16-20 Gy (2 Gy pe fracţie, 5x/săptămână) [III] (cea mai puternică dovadă este pentru 20 Gy).

Pentru TIN la pacienţii care primesc chimioterapie, chimioterapia determină eradicarea TIN la două treimi dintre pacienţi. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dacă se ia în considerare re-biopsierea după chimioterapie; totuşi, nu mai devreme de 2 ani după chimioterapie. În loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandată urmărirea pacientului doar prin monitorizare, incluzând posibilitatea unei (re)biopsii.

Tratamentul postoperator

Pacienţii trebuie trataţi de către un oncolog cu experienţă în managementul cancerului testicular. În stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos sunt mai multe opţiuni terapeutice cu diferite inconveniente şi toxicităţi. Pacientul trebuie să fie ine informat despre modalităţile terapeutice diferite, toxicităţile acute şi tardive şi rezultatele generale.

Dacă tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienţilor cu tumori non- seminomatoase în stadiul I este de~99%, stadiul IIA/B 98% şi în stadiile avansate u prognostic favorabil de 90%, intermediar de 80% şi nefavorabil de 60%.

Tratamentul tumorilor non-seminomatoase în stadiul I

Pacienţii în stadiul I sunt împărţiţi în categoria de risc scăzut (rată de recidivă de 20%) sau de risc crescut (cu rată de recidivă de 40-50%) în funcţie de prezenţa sau absenţa invaziei vasculare (limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), cu oricare din opţiunile de tratament alese. Alegerea trebuie efectuată în funcţie de toxicităţile acute şi tardive, inconvenientul general al tratamentului şi preferinţele personale, incluzând preocupările pentru

fertilitate asociate cu planurile familiale. Conservarea spermei ar putea fi oferită dacă este ales tratamentul activ. Totuşi, două sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu fertilitate reziduală după refacerea leziunilor asociate chimioterapiei.

Numărul ciclurilor de chimioterapie adjuvantă este un subiect actual de cercetare. Opţiunea administrării unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparată prospectiv cu standardul actual de două cicluri BEP, datele preliminare indicând că un singur ciclu ar fi suficient [II A].

Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiul I cu risc scăzut

Opţiunea standard pentru categoria de risc scăzut fără invazie vasculară este supravegherea periodică (tabel 2). Dacă supravegherea nu este aplicabilă (ex. fără posibilitate de urmărire a markerilor tumorali şi imagistică) chimioterapia adjuvantă cu două cicluri BEP este recomandată.

Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiu I cu risc crescut

Există două opţiuni terapeutice: supravegherea şi chimioterapia adjuvantă (două cicluri BEP). Riscuri şi beneficii. Ambele opţiuni trebuie discutate, incluzând informaţii detaliate despre riscuri şi beneficii. Supravieţuirea este aceeaşi (99%) indiferent de opţiunea aleasă.

– supraveghere: Rată de recidivă ~40-50%; astfel, chimioterapia (trei cicluri de BEP) este eventual necesară pentru numai 50% dintre pacienţi.
– chimioterapia adjuvantă. Rata de recidivă ~3-4%, dar chimioterapia (două cicluri BEP) este folosită la 100% dintre pacienţi.

Rolul limfadenectomiei retroperitoneale în stadiul I la pacienţii cu risc redus-/înalt

Doar pentru anumite cazuri, numai când supravegherea sau chimioterapia adjuvantă sunt refuzate de către pacient datorită unor motive foarte specifice, limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) utilizând o tehnică de prezervare a nervilor (nerve-sparing RPLND) poate fi luată în considerare. Acest tratament determină cel mai mare inconvenient cu cea mai redusă eficacitate şi trebuie efectuat numai de către chirurgi specializaţi, pentru a minimaliza complicaţiile, incluzând pierderea funcţiei ejaculatorii. Riscul de recidivă este scăzut dar nu eliminat (ex. metastaze pulmonare).

Tratamentul non-seminoamelor în stadiile IIA/B

Aceste stadii aparţin categoriei de prognostic favorabil în clasificarea IGCCCG.

Stadiul IIA, markeri negativi

Există două strategii echivalente.
– strategia 1. Doar urmărire la fiecare 6 săptămâni până la regresia/normalizarea sau progresia bolii şi tratament în consecinţă (Tabel 3)
– strategia 2. Tratament activ cu, fie biopsie, fie limfadenectomie retroperitoneală (RPLND) cu procedură de conservare a nervilor.

Ambele opţiuni determină aceleaşi rezultate generale. Managementul ulterior depinde de rezultatele supravegherii periodice sau a limfadenectomiei retroperitoneale (Tabel 4).

Tabel 2. Algoritm de tratament în non-seminom stadiul I

Stadi	Clasificarea	Tratament
u clinic	clinică a prognosticul	Tratament
u clinic	clinică a prognosticul	Prima opţiune	A doua opţiune		A treia opţiune
	ui
IA	Risc redus	Supraveghere	Chimioterapie		Doar în anumite situaţii
	(fără invazie		adjuvantă (BEP x 2		(ex. Dacă
	vasculară)		cicluri)		chimioterapia sau
IB	Risc crescut	Două opţiuni comparabile	Supraveghere	sau	supravegherea au fost
IB	(invazie	cu aceleaşi rezultate	chimioterapie		refuzate de pacient):

vasculară)	(>98%supravieţuire) cu	adjuvantă (BEP x 2	RPLND	cu	cruţarea
	toxicitate diferită:	cicluri)	nervilor
	chimioterapia adjuvantă
	(BEP x 2 cicluri) sau
	supraveghere

Tabel 3. Algoritm de tratament în non-seminom stadiile IIA/B

Stadiu clinic

Tratament

Rezultate

Management ulterior

IIA

markeri

Chimioterapie

standard BEP x 3 cicluri

opţional: EP x 4 cicluri

Tumoră reziduală (>1cm)

BP şi markeri + BP şi markeri – RP

Regresie

Stadiu patologic I Stadiu patologic IIA/B

Urmărire

Rezecţie şi urmărire BEP x 3 cicluri (EP x 4 cicluri, în caz de tumoră reziduală (>1 cm): rezecţie

BEP x 3 cicluri (sau EP x 4 cicluri) saua

RPLND cu cruţarea nervilor RPLND cu cruţarea nervilor Urmărire

Supraveghere (independent de invazia vasculară)

Urmărire saua

BEP x 2 cicluri saua EP x 2 cicluri

IIB

markeri

IIA

markeri

–

Strategia 1a urmărire doar la 6 săptămâni

Strategia 2a tratament activ: biopsie sau RPLND cu cruţarea nervilor

aOpţiuni echivalente

RC-răspuns complet, RP-răspuns parţial, BP-boală progresivă

Tabel 4. Algoritm de tratament pentru non-seminomul avansat, stadiile CS IIC-III

Grupul prognostic IGCCG

Su pra vieţ uir e

Tratament

Rezultate

Rezultatele următorului pas

Managem ent ulterior

Bun

-Testicul /primar retroperitoneal şi

– Fără metastaze heppatice/osoase

/SNC şi

-Markeri buni:

-LDH <1,5 Na şi

-�-HCG <5000

mUI/mlb şi

-AFP <1000

ng/ml

BEP x 3 ciluri (schemă de 3

sau 5 zile) Dacă există argumente împotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 3 cicluri

Dacă markerii s-au normalizat şi nu există tumoră reziduală

Dacă markerii s-au normalizat şi există tumoră reziduală dar rezecabilă

Urmărire fără recădere Rezecţie

R½ –

R0, fără tumoră viabilă –

R0, tumoră viabilă prezentă<10

% –

R0, teratom

–

Urmărire

Chimiotera pie de

salvare Urmărire

Urmărire Urmărire

Intermediar

-Testicul/primară

BEP x 4 cicluri Argumente împotriva

R0, tumoră viabilă prezentă

Chimiotera pie de

consolidar

retroperitoneală şi

Metastaze ganglionare non- regionale şi/sau pulmonare

-Markeri intermediari:

-LDH >1,5-10 x N

şi/sau

-�-HCG >5000-

50 000 mUI/mlb

şi/sau

-AFP >1000-10

000 ng/ml

bleomicinei: PEI/~VIP x 4 cicluri

>10%, sau

–

R? margini

de rezecţie neclare

e (ex. VIP x 2 cicluri)

Negativ

-Primar mediastinal şi/sau

-Metastaze hepatice/osoase/ SNC sau alte metastaze viscerale ± pulmonare şi/sau

-Markeri crescuţi – oricare dintre:

-LDH >10 x N

şi/sau

-�-HCG >50 000

mUI/mlb şi/sau

-AFP >10 000

ng/ml

Dacă markerii nu s-au normalizat şi există tumoră reziduală, potenţial rezecabilă

Dacă markerii s-au normalizat

dar tumora este nerezecabilă şi/sau multiple tumori rezidualec

Urmărire la 4-12

săptămâni markeri normalizaţi sau platou markeri crescuţi

Urmărire în

caz de

progresie:

la 8

săptămâni

>12

săptămâni

<12

săptămâni

Rezecţie

Chimiotera pie de

salvared

Chimiotera pie de

salvaree

Experimen tal (chimiotera pie high- dose)

aN indică limita superioară a valorii LDH

bCave: nivelul �-HCG este dat în mUI/ml, pentru a converti în ng/ml divide prin 5 cConsideră PET pentru pacienţi în vederea planificării prognosticului şi a managementului dConsideră chimioterapia experimentală pentru pacienţii refractari (ex. noi medicamente) eConsidera, deasemenea, radioterapia locală, dacă este adecvată/aplicabilă

Stadiile IIA, markeri pozitivi sau IIB, markeri pozitivi sau negativi

Tratamentul standard este chimioterapia cu BEP trei cicluri (Tabel 3). EP patru cicluri poate fi folosit dacă există argumente împotriva bleomicinei.

În cazurile cu răspuns complet niciun alt tratament ulterior nu mai este necesar. În cazul prezenţei unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm în diametru) rezecţia acestei leziuni reziduale ar trebui efectuată, urmată de monitorizarea de rutină (independent de rezultatele rezecţiei).

Tratamentul formelor non-seminomatoase în stadiul IS/IIC/ III

Opţiunile terapeutice în formele avansate non-seminomatoase din grupa de risc favorabil, intermediar şi nefavorabil este prezentat în tabelul 4. Acest tabel indică, de asemenea, etapele

individuale pentru managementul ulterior în funcţie de rezultatele chimioterapiei primare incluzând chirurgia secundară după chimioterapie şi tratamentul de salvare.

La pacienţii din grupa de prognostic favorabil, se recomandă 3 cicluri de chimioterapie BEP. BEP poate fi administrat în protocolul clasic, în 5- sau -3 zile [I, B]. Dacă sunt argumente contra utilizării bleomicinei, ex. factori care predispun la toxicitatea acută sau cumulativă indusă de bleomicină (pneumonită/fibroză), BEP poate fi substituit prin PEI (~VIP), 4 cicluri.

Ciclurile de chimioterapie trebuie repetate la fiecare 3 săptămâni, independent de valorile leucocitelor dar când valorile trombocitelor să fie mai mari de 100 000/mm3 (în ziua 22); numai în caz de trombocitopenie şi infecţie în ziua 22, ciclul următor va fi administrat în momentul refacerii hematologice.

Se recomandă tratament suportiv cu utilizarea G-CSF sau antibiotice şi terapia antiemetică (antagonist 5HT3 + corticosteroid + antagonist NK-1).

Managementul după chimioterapia primară

Dacă la momentul bilanţului, la 4 săptămâni după ultimul ciclu de chimioterapie persistă valori crescute ale markerilor şi/sau tumoră reziduală, pasul următor depinde de situaţia individuală a pacientului.

În principiu, orice tumoră reziduală trebuie rezecată dacă nu există nici o creştere a valorii unui marker în cursul primelor săptămână după terminarea chimioterapiei.

În cazul aspectului de platou a valorilor unui marker, rezecţia trebuie amânată câtă vreme există o şansă ca aceasta să reprezinte „un pseudomarker în platou” rezultat prin necroza tumorală încă în resorbţie şi eliberarea markerilor în sânge după chimioterapie.

Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi, perioade scurte de timp până ce valorile markerilor se normalizează sau decizia finală vai în favoarea rezecţiei retroperitoneale.

Managementul ulterior depinde de rezultatul tratamentului iniţial şi a chirurgiei secundare. În cazul răspunsului complet sau rezecţiei – R0 numai cu ţesut cicatricial sau teratom diferenţiat sau în

>10% celule viabile în specimenul de rezecţie se va administra chimioterapia de consolidare cu, de exemplu, 2 cicluri de chimioterapie cu regimul VIP [III].

În cazul rezecţiei incomplete a tumorii viabile şi/sau a tumorii reziduale, se va administra chimioterapia de salvare ca şi în cazul recidivei după remisiunea completă (RC) sau a progresiei după normalizarea markerilor în cazul leziunilor reziduale nerezecabile.

Monitorizarea în timpul şi după tratament

Markerii tumorali trebuie determinaţi înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie. La patru săptămâni după ultimul ciclu se vor determina markerii tumorali ca şi imagistica (radiografia toracică, examenul CT sau IRM pe sediul iniţial de boală)

Examenul PET scan este considerat ca experimental (nu se intreprinde în afara studiilor clinice). Chimioterapia de salvare

Recidiva după o perioadă mai lungă (> 3 luni) după răspunsul iniţial favorabil nu semnifică întotdeauna o situaţie de chimiorezistenţă la cisplatin. Cisplatin face parte din protocoalele de salvare, de preferat împreună cu alţi agenţi care nu au fost utilizaţi în prima linie de tratament. După tratamentul de linia II-a şi, în unele cazuri, chiar după linia III-a, chimiosensibilitatea poate fi încă prezentă.

Chimioterapia de salvare standard de primă linie este regimul VIP, TIP sau VeIP în doze standard. Nu există nici un beneficiu demonstrat după tratamentul de salvare cu doze foarte mari (high dose) de chimioterapie fie în linia I-a, fie în linia II-a, la nici un subgrup de pacienţi.

La pacienţii refractari, ex. pacienţi la care nu s-a obţinut niciodată un răspuns complet prin negativarea completă a markerilor după prima linie de tratament sau la cei fără răspuns favorabil după tratamentul de salvare nu se poate recomanda un tratament standard.

Gemcitabina/paclitaxel poate fi considerată o opţiune. Chimioterapia high dose la acest subgrup este experimentală şi trebuie utilizată în studiile clinice. Chirurgia trebuie să facă parte din strategia de tratament, particular la acei pacienţi cu recidiva localizată sau tardivă şi la cei cu răspuns redus la chimioterapie. Pacienţii trebuie incluşi în studiile clinice şi trataţi în centre cu experienţă ori de câte ori este posibil.

Recidiva tardivă

Dacă este tehnic fezabilă, se va întreprinde rezecţia chirurgicală a tuturor leziunilor tumorale indiferent de valorile markerilor tumorali, particular la acei pacienţi care sunt puţin responsivi la chimioterapie. Dacă leziunile nu sunt complet rezecate, se va efectua cel puţin o biopsie pentru evaluarea histologică. Chimioterapia de salvare ar trebui începută.

Recidivele tardive (când chimioterapia a fost utilizată în management) vor răspunde mai puţin satisfăcător la o nouă chimioterapie (adesea tumorile yolk sac, AFP pozitive, teratoamele cu creştere lentă). Dacă pacientul răspunde la chimioterapia de salvare, se va preconiza chirurgia secundară ori de câte ori este posibil.

Toxicitatea tardivă

Există un risc de 3% de apariţie a tumorii în testiculul controlateral în cursul primilor 15 ani (dacă TIN nu a fost diagnosticat sau diagnosticat şi tratat prin radioterapie profilactică). Există un risc de cancere secundare incluzând leucemii, carcinomul gastro-intestinal, cancerul genitourinar, cancerul bronho-pulmonar şi sarcoamele particular la nivelul zonelor prealabil iradiate.

Toxicitatea tardivă asociată chimioterapiei inclde boala cardiovasculară şi sindromul metabolic (hipercolesteronemie, hipertensiunea şi diabetul), hipogonadismul, neurotoxicitatea persistentă, sindromul Raynaud şi ototoxicitatea.

Tabel 5. Urmărirea non-seminomului

Stadiu clinic	Strategie	Rata recăderilor		An
				1	2a	3	4	5a	6- 10a
I	Supravegh ere	Risc redus: :s20%	Examen/mark erib	12x	4x	3x	2x	2x	?
			Radiografie torace	7x	4x	3x	2x	2x	?
		Risc crescut: �50%	CT abdominal	2x	1x	–	–	–	?
	Chimiotera pie		Examen/mark erib	5x	3x	2x	2x	2x	?
		:s3%	Radiografie torace	3x	1x	1x	1x	1x	?
			CT abdominal	1x	–	–	–	–	?
IIA/B, IIC + III		Bun: 10%	Examen/mark erib	6x	3x	2x	2x	2x	–
	Chimiotera pie	Intermediar: 20%	Radiografie torace	3x	3x	1x	1x	1x	–
		Negativ: 40%	CT abdominal/pel vin	CT 1-4x până la RC cu sau fără chirurgie, ulterior conform planului de radiografii toracice

aEfecte tardive> uree şi electroliţi, colesterol a-jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie a-jeun, FSH, LH, testosteron.

bAFP, �-HCG, LDH.

Urmărirea

Recidivele sunt cel mai frecvent diagnosticate prin creşterea valorilor markerilor tumorali.

Un număr redus de examinări CT în cursul urmăririi periodice este la fel de eficace ca cele cu frecvenţă mai mare [I, B] ( nivel de evidenţă numai pentru stadiul I).

Toate alte recomandări nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca o bază pentru practica clinică (tabel 5). Urmărirea periodică o perioadă mai lungă de 5 ani este probabil relevantă pentru a detecta toxicitatea tardivă sau cancerul secundar cât mai precoce.

Notă

Nivelele de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D] conform utilizării de către Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt menţionate între parantezele pătrate. Recomandările fără cotaţie sunt considerate ca aplicabile unui standard al practicii clinice de către experţi şi conferinţele de consens.

Bibliografie

1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5597–5602.
2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702–706.
3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594–603.
4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:1377–1399.
5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478–496.
6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497–513.
7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894– 1902.
8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182–197
9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol (1992) 10:1762–1768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high- risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:1106–1113.
11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer

Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol

2001; 19:1629–1640.
12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:1287–1293.
13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197—The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25:1310–1315.
14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5482–5492.
15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 2) :ii52–ii54.
16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16:1152–1159.

MIELOMUL MULTIPLU

RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE

J.-L. Harousseau1 M. Dreyling2

1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes, France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv97–iv99, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp140

Incidenţa

Incidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu o varsta medie de diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de 4.1/100.000/an

Diagnostic:

Diagnosticul trebuie bazat pe următoarele teste:

Detecîia şi evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza proteinelor serice şi urinare ( urina pe 24 ore); cuantificarea imunoglobulinelor IgG, IgA si IgM; caracteristicile lanţurilor grele si usoare prin imunofixare; determinarea lanţurilor libere serice pentru monitorizarea MM nonsecretor.

Evaluarea funcţiei medulare şi infiltratului plasmocitar. Medulograma şi biopsie osoasă sunt optiunile standard în detectarea cantitativă şi/sau calitativă a celulelor plasmocitare medulare.

Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea întregului sistem osos este recomandată. Imaginile de rezonanţă magnetică (MRI) aduc detalii importante şi sunt recomandate dacă se suspicionează compresie medulară.

Evaluarea biologică indicată în diferenţierea MM simptomatice şi asimptomatice : hemoglobina (hemograma completă), creatinina serică, calcemia ( clasificarea CRAB)

Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM smoldering (sau indolent) şi gamapatia monoclonală de semnificaţie nedeterminată.

Stadializare si factori de risc

Cel mai comun sistem de stadializare utilizat a fost clasificarea Durie-Salmon (Tabelul 1) .

Un numar de parametri biologici au importanta in prognosticul bolii (beta 2 microglobulinemia, proteina C reactivă, lactat dehidrogenaza şi albumina serică)

Tabelul 1.Clasificarea Durie-Salmon

Parametru	Stadiul I : toate criteriile de mai jos	Stadiul II: unul sau mai multe din criteriile de mai jos	Stadiul III unul sau mai multe si criteriile de mai jos
Hemoglobina	► 10 g/dl	8,5-10.0 g/dl	<8,5 g/l
Calciu	<3.0 mmol/l	<3.0 mmol/l	► 3.0 mmol/l
M-protein IgA IgG Lanturi usoare urinare	<30 g l <4 g 24h	30-50 g/l 50-70g/l 4-12 g/24 h	>50 g/l >70g/l >12 g/24 ore
Radiografie osoasa	normala	–	Trei leziuni litice
Subclasificare:	Stadiul A	Creatinina serica <177 micromol l
	Stadiul B	Creatinina serica >/= 177 micromoli/l

Nivelul de beta 2 microglobulina este utilizata cel mai frecvent. Asocierea ei cu albumina serica a condus la aparitia Sistemului de Stadializare International ( International Staging System – ISS) care este o clasificare mai usor de utilizat. ( Tabel 2).

Tabelul 2. Sistemul international de stadializare

IPI Grup I	Beta 2 M 3.5 g/dl
IPI Grup II	Beta 2 M 3.5 g/dl sau beta 2M 3.5-5.5 mg/l
IPI grup III	Beta 2 M > 5.5 mg/l

Beta 2 M = beta 2 microglobulina

Citogenetica reprezinta factorul de prognostic major si ar trebui efectuată fie prin cariotiparea conventională sau analiza FISH. Cele mai relevante anormalitati sunt del (13q), t(4;14) şi del (17p) care sunt asociate cu un prognostic rezervat..

Tratament

Stadiul I sau mielomul asimptomatic

Tratamentul imediat nu este recomandat pentru pacienţii cu mielom indolent Stadiu avansat sau mielom simptomatic (CRAB) (II sau III)

Pacienţi vârstnici. Combinatie orală de melfalan ( 9 mg/mp/zi timp de 4 zile) şi prednison (30 mg/mp/zi timp de 4 zile) a fost terapia standard anterioară pentru pacienţii ce nu au indicaţie de chimioterapie în doza mare urmată de transplant de celule stem.(I,A) Ciclurile terapeutice se repetă la fiecare 4-6 săptămâni pâna când se obţine un răspuns stabil.

Polichimioterapia nu s-a dovedit a fi superioară şi uneori a fost chiar inferioară în tratamentul pacienţilor vârstnici.(I,A)

Recent , doua studii randomizate au arătat că asocierea de melfalan-prednison cu talidomida (100 mg/zi) este superioara tratamentului cu melfalan-prednison.(I,A)

Bortezomib in combinatie cu melfalan-prednison de asemenea a adus creşterea semnificativă a supravieţuirii.(I,A) Un alt agent nou ( lenalidomida) este în prezent testat în asociere cu doze mici de dexametazona la pacienţii de peste 65 de ani.

Pacienţi tineri. (<65 ani) . Pentru pacienţii cu stare generală bună, chimioterapia în doză mare cu transplant autolog de celule stem este tratamentul standard.(II,B)

Incercările de a creşte rata remisiuniilor complete înainte de transplant sunt în desfăşurare. În prezent terapia de inducţie ar trebui să fie bazată pe dexametazona pentru a evita distrugerea

celulei stem produsă de agenţii alkilanţi. In studii randomizate, combinaţiile de agenţi noi (talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului clasic VAD ( vincristin, adriamicina si doza mare de dexametazona).

Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator înainte de transplantul autolog. Celulele progenitoare din sângele periferic ar trebui folosite ca sursă de celule stem mai curând decât maduva osoasa.(III,B)

Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au arătat superioritatea dublu transplantului faţă de efectuarea unui singur transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile efectuate în Franţa (IFM 94) şi Italia sugerează că dublu transplantul autolog de celule stem nu aduce avantaje pacienţilor aflati în remisie completă dupa o singura procedură de transplant autolog.

Asocierea pe termen lung de bisfosfonaţi (oral sau iv) reduce incidenţa fracturilor şi ar trebui administrată pacienţilor cu stadii III sau recăzuţi după chimioterapia standard. (II,A).

Consolidare

Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon post-transplant este utila, dar bazându-ne pe 3 studii randomizate, intreţinerea cu Talidomida creşte rata remisiunii complete şi prelungeşte perioada de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca sunt date încurajatoare legate de dublu transplant/ condiţionarea de intensitate redusa a allotransplantului au fost publicate , această strategie nu ar trebui propusă pentru pacienţii cu risc standard ca primă linie de tretament datorită mortalităţii legate de transplant de 10-15% şi riscului de sindrom grefă contra gazdă cronic.

In pacientii cu risc crescut, inainte de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice.

Tratamentul mielomului recăzut/refractar

Regimuri similare celor folosite initial pot induce o a doua remisiune. VAD nu mai este considerat optiunea standard pentru pacientii recazuti.

Talidomida este folosită mai mult in combinatie cu dexametazona şi/sau chimioterapie ( initial doza de 100-200 mg/zi) si poate duce la cresterea riscului de tromboză venoasă profundă, cu toate acestea, cel putin la pacientii cu risc inalt ( sindrom de liză tumorală, istoric de tromboză), ar trebui administrat tratament anticoagulant profilactic.

Bortezomib este folosit fie ca agent unic fie in combinatie cu dexametazona sau chimioterapia, in special fiind activ la pacientii cu citogenetica nefavorabilă. Un trial randomizat recent finalizat arată că regimul terapeutic bortezomib in combinatie cu doxorubicina pegylat lipozomala este superior administrării de bortezomib în monoterapie.

Lenalidomida (in combinatie cu dexametazona) este superioară regimului cu dexametazona în monoterapie si pare a fi utilă în cazurile cu citogenetica nefavorabila.

Evaluarea raspunsului

Evaluarea răspunsului se bazează pe electroforeza proteinelor serice şi urinare.

La pacienţii fără componenta M în ser sau urină, evaluarea remisiunii complete necesită efectuarea medulogramei ( <5% plasmocite) şi imunofixare. Evaluarea lanţurilor libere şi/sau cuantificarea lor poate fi utilă.

Remisiunea parţială foarte bună este acum acceptată ca raspuns relevant şi este definită de dispariţia componentei M ( sau > 90% reducerea componentei M serice) dar cu imunofixare pozitivă.

Remisiunea parţială este definită de > 50% reducerea componentei M in ser si > 90% reducere în urina pe 24 ore.

Monitorizarea.

Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea lanturilor libere in ser sau urina, creatinina, calciu si beta 2 microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. In cazul durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a evidentia noile leziuni osoase.

Nota

Nivelurile de evidenta (I-V) si gradele de recomandare (A-D) aşa cum sunt utilizate de către Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt notate in paranteze. Afirmaţiile fără adnotare sunt considerate standarde în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO.

Bibliografie

The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J Haematol 2002; 121: 749–757.

2. Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 335: 91–97.
3. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495–2502.
4. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 3289–3294.
5. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004; 103: 20–32.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 1875–1883.
7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 2123–2132.
8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467–1473.
9. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99–06):

a randomized trial. Lancet 2007; 370: 1209–1218.
10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412–3420.
11. Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am 2007; 21: 1157–1174.
12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for monitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348–354.
13. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 825–831.
14. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 112: 3107–3114.
15. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasome inhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352: 2487–2498.
16. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359:

906–917.
17. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 1565–1571.
18. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133–2142.

LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA LA PACIENTII ADULTI RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE

M. Fey1 M. Dreyling2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department ofMedical Oncology, Inselspital and University of Bern, Bern, Switzerland; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv100–iv101, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp141

Incidenţa

Incidenta leucemiei acute mieloblastice (LAM) la adultii din Europa este de 5-6 cazuri/100.000/an. Mortalitatea este de 4-6 cazuri/100/000/an.

Diagnostic

Diagnosticul in LAM presupune examinarea sangelui periferic si medulogramei. Investigatiile ulterioare trebuie sa contina examinarea morfologica, citochimica, imunofenotipare si genetic molecular.

Evaluarea riscului

Evaluarea riscului in LAM include varsta pacientului, numarul initial de leucocite, subtipul LAM, datele cariotipice si markerii molecular. LAM cu translocatia t (15;17) ( leucemie acuta promielocitara) t(8;21) si t(16;16) ( incluzand leucemia acuta mieloblastica cu preponderenta granulocitelor eozinofile) sunt considerate la fel de favorabile, ca si LAM cu mutatiile in C/EBP alfa, si gena nucleoplasminei. In sindroamele mielodisplazice antecedente sau concomitente sau un cariotip aberant, modificari ale genei FLT3 sunt factori de prognostic negativ.

Comorbiditati ca diabet, boala coronariana, ar putea afecta fezabilitatea chimioterapiei intensive. Pacientii peste 60 de ani sunt mai susceptibili la complicatiile tratamentului si de asemenea au un prognostic nefavorabil datorita elementelor citogenetice.

Daca se suspicioneaza o infectie o tomografie computerizata si o ecografie abdominal sau CT ar putea fi luate in vedere pentru investigarea plamanilor, ficatului, splinei , ganglionilor limfatici si rinichilor .Examinarea cardiaca incluzand ecocardiografia este recomandata pentru pacientii cu factori de risc cardiac, istoric de afectiune coronariana.

In completarea testelor hematologice si biochimice , testele de coagulare trebuiesc efectuate inainte de insertia unui cateter venos central si de detectia coagulopatiilor legate de tipul leucemiei ( in particular daca morfologia sugereaza diagnosticul de LAP). Tiparea HLA a pacientului si a

familiei se efectueaza in cazurile pacientilor candidate la transplantul allogenic de maduva osoasa sau transplantului de cellule stem.

Planul de tratament

Tratamentul este impartit in chimioterapie deinductie si de consolidare. De cate ori este posibil trebuie avuta in vedere intentia curative. Candidatii la transplant allogenic de cellule stem ar trebui identificati cat mai devreme in timpul curelor de inductie. Pacientii cu status de performanta scazut si comorbiditati considerabile, cat si pacientii varstnici neeligibili pentru tratament curative, pot beneficia de tratament suportiv. De cate ori este posibil tratamentul LAM ar trebui efectuat in centre cu posibilitatea consulturilor interdisciplinare. Centre ce pot asigura o infrastructura adecvata, incluzand un serviciu complet hemato-oncologic, legaturi stranse cu serviciul de transplant medular, cat si un expert in boli infectioase, efectuarea tranfuziilor si servicii de consiliere psiho-oncologica.

Chimioterapia de inductie

Chimioterapia poate fi amanaa pana cand toate informatiile necesare diagnosticarii cat mai complete au fost obtinute. Pacientii cu hiperleucocitoza la prezentare pot necesita leucafereza inaintea terapiei de inductie.

Terapia de inductie trebuie sa include o antraciclina si cytosin arabinosida. Pacientii care nu raspund dupa unul sau doua cicluri de inductie sunt considerati refractari. Chimioterapia de inductie in leucemia acuta promielocitara trebuie completata cu acid all-trans retinoic (ATRA) Factorii de crestere leucocitari sunt optionali in chimioterapia intensiva rolul lor in timpul chimioterapiei ramanand a fi confirmat.

Terapia de consolidare

Pacientii ce au obtinut remisiunea clinica si hematologica trebuie sa primeasca unul sau mai multe cicluri de terapie post-remisiune. Nu exista un consens in ceea ce priveste “ cea mai buna” stategie terapeutica post remisie.

Pacientii cu factori de risc inalti ar trebui sa primeasca doar chimioterapie, de preferat cu doze mari de cytarabina.

Toti ceilalti pacienti cu donator HLA compatibil sunt candidati pentru transplant de celule stem allogenic in prima remisiune. Recent, regimuri terapeutice de consolidare cu doze reduse sunt din ce in ce mai mult aplicate, in special la pacientii >40-50 ani. Pacientii cu un numar dedus de factori de risc si fara donator membru al familiei, pot fi luati in calcul pentru un transplant allogenic de la donator neinrudit. In situatia unei necompatibilitati KIR, transplantul haploidentic poate fi luat in calcul. Pacientii care nu obtin remisiunea complete dupa terapia de inductie au risc crescut de recadere si pot fi considerate candidate la transplantul allogenic.

Rolul chimiterapiei in doze mari in consolidare cu transplant autolog de celule stem periferice in LAM este controversat. Terapia de intretinere si ATRA aduc beneficii doar in tratamentul leucemiei acute promielocitare .

Terapia pacientilor refractari sau recazuti

Pacientii aflati in a doua sau la mai mult de a doua remisie pot fi luati in calcul pentru transplant allogenic cu donator neinrudit HLA compatibil. In leucemia acuta promielocitara recazuta trioxidul de arsenic poate induce remisiunea chiar daca pacientul a devenit refractar la ATRA.

Evaluarea raspunsului

Raspunsul la terapia de inductie este monitorizat prin examinarea clinica, hemograme si medulograme repetate. In timpul aplaziei post chimioterapie de inductie efectarea unui aspirat medular este utila pentru a monitoriza raspunsul medular timpuriu sau persistenta celulelor blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizati sunt celularitatea

medulară normală cu un procent de blaşti <5% ,din punct de vedere morfologic hematopoieza normală.

Urmărirea

Pacientii sunt urmariti clinic si hematologic pentru depistarea recaderilor precoce. Medulogramele repetate au o valoare incerta in monitorizarea pacientilor aflati in remisie completa fara nici un semn clinic sau hematologic evident de recadere.

Notă

Bibliografie

1. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR et al. Report on the National Cancer Institutesponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid

leukemia. J Clin Oncol 1990; 8: 813–819.
2. Jabbour EJ, Estey E, Kantarjian HM. Adult acute myeloid leukaemia. Mayo Clin Proc 2006; 81: 247–260.
3. Estey E, Do¨ hner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet 2006; 368: 1894–1907.
4. Appelbaum FR, Pearce SF. Hematopoietic cell transplantation in first complete remission versus early relapse. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 333–339.
5. Stone RM, O’Donnell MR, Sekeres MA. Acute myeloid leukemia. Hematology 2004: 98–117.
6. Smith M, Barnett M, Bassan R et al. Acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 50: 197–222.

LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ: ESMO –MINIME RECOMANDĂRI CLINICE PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT ,I MONITORIZARE

B. Eichhorst1, M. Hallek1 M. Dreylin2

In concordanta cu Grupul de lucru ESMO PENTRU GHIDURI TERAPEUTICE

1.Deparatmenul de medicina interna I, Universitatea din Koln;

2.Departamentul de Medicina III, Spitalul Universitar Grosshadem, LMU Munich, Germania Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv102–iv104, 2009

doi:10.1093/annonc/mdp142

Incidenţa

Leucemia limfatică cronică are o incidenţă de 4/100.000/an în emisfera vestică. Incidenţa creşte pina la 50/100000/an dupa vârsta de 70 de ani, dar numai 11% din pacientii cu leucemie limfatică cronică sunt mai tineri de 55 de ani. Leucemia limfatică cronică reprezintă cea mai frecvetă formă de leucemie la adult.

Diagnostic

Dignosticul in Leucemia limfatică cronică este stabilit de o crestere sistematică a limfocitelor B periferice CD5+ ( >/5×10 9celule/l) neexplicată de alte afecţiuni clinice şi cu predominanţa limfocitelor mici, mature morphologic pe frotiul de sânge periferic.

Imunofenotiparea: CD5+, CD19+, CD20+ (scăzut), CD23+, sIg scăzut, CD79b scăzut, FMC7- permite în cele mai multe cazuri diagnosticul diferential al leucemiei limfatice cornice cu alte forme de limfoame cu celula B CD5+. Din motive de prognostic si tratament, trebuie depuse toate eforturile pentru un diagnostic diferential adecvat, pentru a exclude Limfomul de manta, Limfomul marginal splenic etc, cu ajuotul morfologieie, imunofenotipării si FISH si/sau tehnici de biologie molecular pentru detecţia translocaţiei t( 11;14).

In cazurile cu creştere tumorală rapidă trebuie efectuată biopsie pentru excluderea unui sindrom Richter.

Urmatoarele examinari sunt recomandate înainte de începerea tratamentului [III,B]: istoricul si examenul fizic include o examinare atentă a tuturor ariilor ganglionare; hemoleucograma completă şi formula leucocitară; biochimie, inclusiv lacticdehidrogenaza ( LDH), bilirubina, imunoglobuline serice, test COOMBS; radiografie toracică; statusul afecţiunilor infecţioase, mai ales hepatita virală, CMV.

Este de dorit şi efectuarea următoarelor examinări înaintea iniţierii tratamentului [III,C]: biopsia osteomedulară nu este necesară pentru diagnostic, dar e recomandată înaintea începerii tratamentului în cazurile cu citopenie.

Deoarece detectarea anomaliior citogenetice cu FISH are valoare prognostică şi predictivă , această examinare ar trebui efectuată înaintea începerii tratamentului.

Factori noi de prognostic, cum ar fi CD 38, ZAP 70 şi mutaţia IgVH, pot prezice timpul trecerii de la un stadiu precoce la boala avansată, dar nu ar trebui utilizaţi ca indicaţie de tratament in leukemia limfatică cronică. Tomografia computerizată e recomandată doar în trialurile clinice pentru a urmări răspunsul la tratament[III,c].

STADIALIZAREA ,I GRUPELE DE RISC

Rata medie de supravieţuire la diagnostic variza intre 1 si > 10 ani in functie de stadiul de boală. Sunt folosite doua sisteme de clasificare. In Europa este acceptata clasificarea Binet SistemulBinet separă trei grupe de prognostic diferit. (Tabelul 1 )

TRATAMENTUL BOLII PRECOCE

Acesta include stadiile A si B din clasificarea Binet fara semne de boală, şi stadiile 0,I si II din clasificarea Rai tot fără semne de boală.

Tratamentul standard al pacienţilor cu boală precoce constă în tactica “ watch and wait”- “ aşteaptă şi priveşte”, cu control periodic la 3-6 luni al hemogramei şi examenclinic [I,A]. Pacienţii cu boală activă, cu progresie rapidă a bolii ( de exemplu:dublarea numărului de limfocite în mai puţin de 6 luni) ar trebui trataţi ca cei cu boală avansată.

TRATAMENTUL BOLII AVANSATE

Acesta include stadiile Binet A si B cu semne de boală, stadiul C Binet, atadiile Rai 0, I,II cu semne de boală, stadiile III-IV. Doar pacienţii cu semne B de boală importante, pancitopenie necauzată de fenomene autoimune, simptome sau complicaţii date de adenopatii, splenomegalie sau hepatomegalie, ca şi anemia autoimună şi trombocitopenia cu răspuns slab la corticoterapie au nevoie de chimioterapie.

Tabel 1: Stadiile de prognostic în LLC

Clasificarea Binet	Frecventa(%)	Media de supravietuire
A	63	>10 ani
B	30	5 ani
C	7	1,53 ani

Clasificarea RAI		Frecventa(%)	Media de supravietuire
0	scazut	30	>10 ani
I	Intermediary	60	7ani
II
III	inalt	10	1,5 ani
IV

Tabel 1: Stadiile de prognostic in LLC

Optiunile terapeutice includ analogi purinici ( fludarabina, cladribin, pentostatin), combinatii ca fludarabina, ciclofosfamida plus Rituximab (FCR) la pacientii cu stare generala buna sau clorambucil la pacientii cu comorbiditati. Trialurile randomizate nu au demonstrat un beneficu din punct de vedere al supravietuirii pentru nici una din optiunile terapeutice.

La pacientii cu stare general buna ( activi fizic, fara probleme de sanatate majore) combinatia FCR este recomandata ca si tratament initial, pentru ca are o rata mai crescuta de inducere a remisiunii complete decit clorambucilul, monoterapia cu analogi purinici sau fludarabina plus ciclofosfamida ( FC).

In trialurile randomizate ( Fc versus FCR) , FCR a realizat o supravietuire fara progresie a bolii semnificativ prelungita fata de folosirea doar a curei tip FC.

La pacientii cu co-morbiditati relevante ( mai ales insuficienta renala) nu este stability un protocol;l standard. Chlorambucilul, o doza redusa de fludara – in monoterapie sau combinatii ca in cura FC pot fi folosite ca prima linie de tratament [III,B.

Pacientii cu deletia del (17p), frecvent, nu raspund la chimioterapia conventional cu fludara sau cure tip FC. Acesti pacienti trebuie sa fie tratati initial cu alemtuzumab in monoterapie sau in terapii combinate. Transplantul alogenic poate fi considerat ca prima linie de tratament la acesti pacienti doar in cadrul trialurilor[III,B]

In special pentru regimurile terapeutice cu alemtuzumab, cresterea frecventei infectiilor oportuniste ( Pneumocistis carinii, herpes, infectii fungice, reactivari ale CMV) trebuie atent monitorizata si trebuie luate masuri de profilaxie.

A DOUA LINIE DE TRATAMENT

Prima linie de tratament poate fi repetata, daca boala recade ori progreseaza > 12 luni dupa terapia initiala [III,B].

Daca recaderea apare mai repede de 12 luni sau boala nu raspunde la prima linie de tratament, urmatoarele optiuni terapeutice sunt recomandate, depinzind de administrarea primei linii teraputice [III,B]: fludara,sau FC sau FCR dupa clorambucil; fludara in combinatii terapeutice ( cu ciclofosfamida FCsi/sau mitoxantrona ( FCM) si/sau anticorp monoclonal ( FR, FCR, Fa)] la pacientii refractari la fludarabina sau la cei care recad dupa fludara in monoterapie; anticorp monoclonal ( alemtuzumab), fie singur sau in combinatii cu analogi purinici la pacientii refractari la chimioterpie si la pacientii cu del ( 17p); bendamustine ca monoterapie sau in terapie combinata ( cu mitoxantron ( BM) si/sau rituximab (BR, BMR0] dupa clorambucil sau analogi purinici.

Doze crescute d tratament la pacienti dupa alo sau auto transplant ramine de investigat.

Totusi transplantul alogenic este singura terapie curative pina in present si este indicata la pacientii cu risc inalt [del917p0, del911q)} si/sau boala refractara. Desi transplantul autolog nu pare a aduce rezulate mai bune decit imunochimioterapia moderna, alogenic transplant are potential de eradicare al bolii dar este impiedicata de morbiditati substantiale si de restrictii de virsta.

EVOLUTIA RASPUNSULUI

Raspunsul la tratament include o examinare fizica atenta si a hemoleucogramei. O biopsie de maduva osoasa este necesara doar la pacientii cu remisiune hematologica complete. Radiografia de toraco-pulmonara si ecografia abdominal sau tomografia computerizata pot fi utilizate pentru evaluarea raspunsului, daca apar modificari inainte de tratament.[V,D].

URMĂRIREA

Urmarirea pacientilor asimptomatici trebuie sa includa hemoleucograma complete la fiecare 3-6 luni, la fel ca si examinarea ariilor ganglionare, a splinei si a ficatului. O atentie deosebita trebuie acordata aparitiei pancitopeniilor de cauza autoimuna( anemie hemolitica autoimuna, trombocitopenie autoimuna) ce poate apare la 10-15% din cazurile pacientilor cu leucemie limfatica conica si boala transformata ( Sindrom Richter) ce este sugerata de cresterea rapida a ganglionilor si/sau nivele crescute de LDH.[V,D].

NOTĂ

Stadiile [I-V] si gradele recomandate [A-D] a fi utilizate de catre Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt date in parantezele drepte. Gradele afirmate sunt considerate a fi utile in practica clinica conform comisiei de experti ESMO.

BIBLIOGRAFIE

1. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO. subtype in the United States, 1992–2001. Blood 2006; 107: 265–276.
2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report for the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) updating the National Cancer Institute Working Group (NCI-WG) 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446–5456.
3. Do¨ hner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1910–1916.
4. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1750–1757.
5. CLL Trialists’ Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 861–868.
6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 1506–1514.
7. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885–891.
8. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. JCO 2007; 25: 793–798.
9. Byrd JC, Rai K, Peterson BL et al. Addition of rituximab to fludarabine may

prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective

comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 901. Blood 2005; 105:

49–53.
10. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 859–861.
11. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. and the Polish Leukemia Group (PALG CLL2). Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial of

the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood 2006; 108: 473–479.
12. Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. on behalf of the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21:

12–17.
13. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 230–239.

LIMFOMUL HODGKIN

RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE

A. Engert1, D. A. Eichenauer1 M. Dreyling2

In numele ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Internal Medicine I, University Hospital Ko¨ln and German Hodgkin Study Group (GHSG), Ko¨ln; 2Department of Medicine III, University Hospital

Grosshadern, LMU Munich, Germany

Incidenţa:

-în Uniunea Europeană este de 2,2 cazuri/100000locuitori/an Mortalitatea: 0,7cazuri/100000locuitori/an

Diagnostic:

Diagnosticul patologic trebuie făcut în concordanţă cu clasificarea WHO prin examinarea biopsiei de ganglion sau alt tesut afectat dupa inghetarea si includere la parafina.

Limfomul Hodgkin clasic (LHc) reprezintă 95 % din cazurile de limfoame Hodgkin şi include subtipurile:

scleroza nodulară celularitate mixtă bogat limfocitar depleţie limfocitară

Limfomul Hodgkin predominant limfocitar nodular (LHPLN) este o categorie distincta care reprezinta 5% din cazuri.

Stadializare şi factori de risc:

Investigaţii obligatorii:

– investigaţii imagistice (radiografie, computer tomografie) de cap, gât, torace, abdomen

-biopsie osteo-medulară cu examen histopatologic şi imunohistochimic

– hemoleucograma completă, VSH, PCR, fosfataza alcalină, LDH, transaminazele, albumina Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) trebuie avută în vedere conform criteriilor de răspuns. Stadializarea prin laparotomie exploratorie nu este recomandată.

Stadializarea se face conform sistemului Ann Arbor tinand cont de simptomele B si factorii de risc din Tabelul 1(II-III, A):

FACTORI DE RISC	STADIU CLINIC(SC) IA, IB, IIA	SC IIB	SC IIIA	SC IIIB, IVA, IVB
FARA	SCĂZUT	SCAZUT
CEL PUTIN TREI ARII GANGLIONARE AFECTATE	INTERMEDIAR	INTERMEDIAR	CRESCUT	CRESCUT
VSH CRESCUT	INTERMEDIAR	INTERMEDIAR	CRESCUT	CRESCUT
MASA TUMORALA MEDIASTINALA	INTERMEDIAR	CRESCUT	CRESCUT	CRESCUT
DETERMINARE EXTRANODALA	INTERMEDIAR	CRESCUT	CRESCUT	CRESCUT

Definiţii:

VSH crescut = >50mm/h în absenţa simptomelor B

= >30mm/h în prezenţa simptomelor B

Masa tumorală mediastinala= mai mult de o treime din diametrul orizontal toracic

Simptome B : febră, transpiraţii, scădere ponderală

Tratamentul se alege în funcţie de încadrarea în grupele de prognostic.

Plan de tratament:

 LHc, stadiu limitat:

două cicluri ABVD in combinaţie cu radioterapie ţintită ( 30Gy)(I,A) La adulţii tineri folosirea doar a chimioterapiei se insoţeşte de o rată mai mare de recăderi, dar de o toxicitate mai scăzută pe termen lung.
 LHc, stadiu intermediar:

4 cicluri ABVD in combinţie cu radioterapie ţintită (30Gy)(I, A)
 LHc,stadiu avansat

Pacienti cu vârsta <60ani: 8 cicluri ABVD sau 8 cicluri BEACOPP escaladat urmat de iradiere 30 Gy pe boală reziduală >1,5cm (I-II, A)

Pacienţii cu vârsta > 60 ani trebuie să urmeze cure ABVD datorită toxicităţii crescute legate de tratament care apare la acest grup de vârstă.
 In LHc recăzut

La prima recădere, regimuri de salvare : DHAP, IGEV urmate de regimuri cu doze mari de chimioterapie şi transplant autolog de celule stem (I, A)

Transplantul alogenic de celule stem cu regim de condiţionare cu doze scăzute trebuie avut în vedere la pacienţii tineri, cu boală chimiosensibilă, intr-o condiţie clinică bună, recăzuţi după chimioterapie agresivă şi transplant autolog (II-III, B).

Tratamentul paliativ constă în chimioterapie cu gemcitabină cu rata acceptabilă de remisiune, o calitate a vieţii satisfăcătoare şi o supravieţuire prelungită. Se pot lua în considerare noi agenţi terapeutici şi radioterapie regională.
 LHPLN, stadiul IA, fara factori de risc

Radioterapie ţintită (30Gy) este tratamentul standard pentru pacieţii din această categorie.(III, A)
 LHPLN, alte stadii

Tratamentul este identic cu cel din cazurile de LHc în toate stadiile, cu excepţia stadiului IA fără factori de risc
 LHPLN – recădere

– în caz de recădere localizată: Rituximab monoterapie(III,B)
– recădere în stadii avansate : chimioterapie agresivă de salvare în combinaţie cu Rituximab

Evaluarea răspunsului:

Evaluarea răspunsului trebuie făcuta după 4 cicluri de terapie şi la sfârsiul tratamentului chimioterapic sau chimio/radioterapic.Examinarea fizică, investigaţiile imagistice şi testele de laborator sunt esentiale.In studille cu pacieţi în stadii avansate PET scan-ul efectuat după 3 sau 4 cicluri de de tratament identifica pacientii cu risc nefavorabil. Viitoarea abordare terapeutică după efectuarea whole body PET scan trebuie adaptată la profilul de risc al pacientului. După terminarea terapiei un PET scan pozitiv poate identifica boala reziduală dar trebuie excluse cazurile cu PET scan fals pozitiv.

Monitorizare:

Anamneza, examinarea fizică şi testele de laborator inclusiv hemograma completă cu formula leucocitară, VSH şi biochimia trebuie efectuate la fiecare 3 luni în primul an, apoi la 6 luni până la 4 ani , ulterior o data pe an.(V, D)

Evaluarea funcţiei tioidiene (TSH, T3, T4) după iradiere în zona cevicală trebuie făcută la 1, 2 şi 5ani.

Investigaţiile imagistice trebuie efectuate pentru confirmarea remisiunii.După aceasta sunt recomandate doar dacă există suspiciunea clinică de recădere a bolii.

note

Levels of evidence [I–V] and grades of recommendation [A–D] as used by the American Society of Clinical Oncology are given in square brackets. Statements without grading were

considered justified standard clinical practice by the experts and the ESMO faculty.

Bibliografie:

1. Canellos GP, Niedzwiecki D. Long-term follow-up of Hodgkin’s disease trial. N Engl J Med 2002; 346: 1417–1418.
2. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP–ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2003; 348: 2386–2395.
3. Horning SJ, Risk, cure and complications in advanced Hodgkin disease . Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 197–203.
4. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2007; 92: 35–41.
5. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–2071.
6. Sureda A, Robinson S, Canals C et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 455–462.
7. Sureda A. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 943–960.
8. David KA, Mauro L, Evens AM. Relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: transplantation strategies and novel therapeutic options. Curr Treat Options Oncol 2007; 8: 352–374.
9. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by

the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109–111.
10. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al. Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905–909.
11. Kasamon YL, Wahl RL. FDG PET and risk-adapted therapy in Hodgkin’s and nonHodgkin’s lymphoma. Curr Opin Oncol 2008; 20: 206–219.

Recomandari clinice ESMO

Leucemia graulocitara cronica: recomandari clinice ESMOpentru diagnostic, tratament si urmarire

M. Baccarani1, M. Dreyling2 and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Hematology and Oncology ‘L. and A. Seràgnoli’, University of Bologna, S. Orsola–Malpighi Hospital, Bologna, Italy

2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany

*Correspondence to: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello- Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv105–iv107, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp143

Incidenţa:

Incidenta LGC este raportată undeva intre 1-2 cazuri/100000/an fara diferente geografice majore. Virsta mediana de diagnostic se apropie de 60 ani.

Diagnosticul:

Diagnosticul se bazeaza pe numaratoarea din sângele periferic (leucocitoză, frecvent şi trombocitoză) cu formula leucocitară deviată la stânga ( granulocite imature, de la metamielocit până la mieloblast, precum şi bazofilie). Splenomegalia este prezentă în >50% din cazurile de LGC în faza cronică iniţială, dar aproximativ 50% dintre pacienţi sunt asimptomatici.

Dovada diagnosticului este obţinută prin demonstrarea prezentei crs Philadelphia (22q-) rezultând din translocaţia echilibrată t(9; 22) (q34;q11), si/sau în urma rearanjamentelor BCR-ABL în periferie sau la nivelul celulelor medulare. In unele cazuri (5%) cromozomul Ph nu poate fidetectat si confirmarea diagnosticului se face prin metodele genetice moleculare,ex FISH sau RT – PCR. Screening-ul pentru mutaţia BCR-ABL KD este în special recomandat pentru accelerarea şi/sau criza blastică.

Stadializarea si stabilirea riscului:

Mai mult de 90% din pacienti sunt diagnosticati in faza cronică. Cursul clinic tipic este trifazic: faza cronică, faza de acceleraţie şi criza blastică. Cea mai acceptată definiţie pentru faza accelerată este între 15-29%blaşti in sânge sau măduva osoasă, >20% bazofile în sânge, trombocitoza sau trombociopenie nelegată de terapie, sau evoluţie clonală citogenetică. Similar, faza blastică/criza blastică a bolii este caracterizata de 30%blaşti in sânge sau măduva osoasă sau infiltrare blastică extramedulară.

Scorul prognostic bazat pe vârstă, dimensiunea splinei, numărătoarea celulelor din sânge şi deviaţia la stânga a formulei leucocitare a fost stabilit în era pre-imatinib şi permite diferenţierea grupelor de risc cu rata de răspuns diferit, evoluţia bolii fără progresie si supravieţuirea globală.

Gradul si timpul raspunsului hematologic, citogenetic şi molecular aduc informaţii prognostice foarte importante ca variabile dependente de timp.

Tratament:

Imatinibul reprezintă tratamentul standard. In baza trialulior randomizate cu imatinib, un inhibitor selectiv de tirozinkinaza, versus IFN- si doze reduse de Cytozar (IRIS study), Imatinib 400mg/zi a fost stabilit ca tratament de primă linie pentru toţi pacientii in faza cronică de LGC. Reactualizarea studiului IRIS a raportat o supravieţuire fără progresia bolii de 84% şi o supravieţuire globală de 88% după 6 ani. Alte comparaţii ale imatinibului cu IFN-aduc evidenţe clare ale superiorităţii imatinibului în ceea ce priveşte supravieţuirea.

Rezultatele după transplantul de cellule stem alogenice ca terapie de primă linie este inferior datorită mortalităţii ridicate legate de transplant, de aceea transplantul medular ca prima linie de tratament nu poate fi recomandat.

IFN-este în prezent testat in combinaţie cu imatinibul în faza a 3a a studiilor prospective. Hydroxiureea este recomandată doar pentru citoreducţia iniţială sau ca terapie paleativă, în timp ce imatinibul este superior la virstnici.

Evaluarea raspunsului:

Răspunsul la imatinib (doza standard 400mg/zi) poate fi impărţit in 3 categorii: optimal, suboptimal si inefficient.

In cazul raspunsului optimal, imatinibul trebuie continuat pe durată nedefinită. Pacienîii care au un răspuns molecular complet (BCR-ABL nedetectabil prin RT-Q-PCR) pot fi eligibili pentru trialuri prospective de întrerupere a tratamentului sau imunoterapie cu IFN-sau vaccinuri, pt a elimina boala minima reziduală.

In caz de răspuns suboptimal la imatinib, opţiunea terapeutică cea mai bună este încă o problemă de investigat. Pacientul poate continua tratamentul cu imatinib în doză mare, dar este de asemenea eligibil pentru tratamentul cu inhibitori de TK de a doua generaţie.

In cazul lipsei de răspuns, a doua linie de tratament este bazată pe a doua generaţie de TKI numite: Dasatinib si Nilotinib. Aproape 50% din pacientii rezistenti sau cu intoleranţă la imatinib aflaţi in faza cronică prezintă un răspuns citogenetic complet cu fiecare din ei, dar ambii agenţi sunt ineficienţi în cazul prezenţei mutaţiei T315I BCR–ABL. Răspunsul la fiecare dintre agenţi este de obicei rapid şi în 6 luni poate fi posibilă luarea deciziei de a continua cu a doua generaţie de TKI sau de a fi indrumaţi spre transplant allogenic de cellule stem dacă pacientii sunt eligibili. In prezent, criteriile de eligibilitate pentru transplant au fost lărgite de utilizarea extinsă a dozelor reduse de condiţionare pretransplant sau a procedurilor non-mieloablative şi de disponibilitatea surselor alternative de cellule stem, incluzând sânge din cordonul ombilical.

Odată ce pacientul a progresat spre faza accelerată sau blastică, tratamentul depinde de tratamentul anterior şi poate include alţi TKI, alti agenti experimentali (de ex homoharringtonine) sau chimioterapie citotoxică. Consolidarea prin transplant medular allogeneic ar trebui făcută de fiecare dată când e posibil.

Monitorizarea:

Monitorizarea este esenţială pentru optimizarea tratamentului si a costului. In primele 3 luni monitorizarea clinică, biochimică şi hematologică este recomandată la 2 săptămâni. Din luna a 3a, examenul citogenetic (analiza prin bandare cromozomială a metafazelor din celulele medulare) este recomandată la cel puţin 6 luni pâna remisiunea citogenetica completă este obtinută şi confirmată.

RT-Q-PCR (procentul de BCR–ABL:ABL in celulele sanguine) este recomandat la fiecare 3 luni până când un raspuns molecular major este obţinut şi confirmat.

Odată ce răspunsul citogenetic complet şi molecular major a fost obţinut si confirmat , examenele citogenetice se pot efectua la fiecare 12 luni iar RT-Q-PCR la fiecare 6 luni. Dacă pacienţii au risc Sokal crescut sau au avut răspuns suboptimal, monitorizarea mai frecventă este recomandabilă.

Screening-ul pentru mutatia BCR–ABL KD este recomandat doar în cazul lipsei de răspuns sau a răspunsului suboptimal.

Determinarea concentraţiei sanguine a imatinibului poate fi importantp la toti pacienţii şi este recomandată în cazul răspunsului suboptimal, al lipsei de răspuns, atingerii dozei toxice limite sau a apariţiei efectelor adverse. In Europa se incearcă standardizarea monitorizării moleculare a concentraţiei imatinibului în sânge în baza unui proiect al European Leukemia Network (The European Treatment and Outcome Study of CML).

Bibliografie

1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood (2006) 108:1809–1820.
2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in ‘good-risk’ chronic granulocytic leukemia. Blood (1984) 63:789–799.
3. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst (1998) 90:850–858.
4. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med (2006) 355:2408–2417.
5. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood (2007) 109:4686–4692.
6. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: historical comparison between two phase 3 trials. Blood (2006) 108:1478–1484.
7. Hochhaus A, Druker B, Sawyers C, et al. Favorable long-term follow-up results over 6 years for response, survival, and safety with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha treatment. Blood (2008) 111:1039–1043.
8. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood (2007) 109:58–60
9. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med (2006) 354:2531–2541.
10. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood (2007) 109:2303–2309.
11. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med (2006) 354:2542–2551.
12. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR–ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood (2007) 110:3540–3546.
13. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica (2006) 91:513–521.
14. Heaney NB, Copland M, Stewart K, et al. Complete molecular responses are achieved after reduced intensity stem cell transplantation and donor lymphocyte infusion in chronic myeloid leukemia. Blood (2008) 111:5252–5255.
15. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR–ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood (2006) 108:28–37. 16. Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica (2008) 93:161–169.

LIMFOMUL NONHODGKIN DIFUZ CU CELULA MARE B

Recomandări pentru diagnostic, tratament şi monitorizare

Recomandari clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si monitorizare

H. Tilly1 M. Dreyling2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Hematology, Centre Henry Bcquerel, Rouen, France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv110–iv112, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp145

Limfomul difuz cu celula mare B nou diagnosticat

INCIDENŢA

Limfomul difuz cu celula mare B ( DLBCL ) constituie 30 – 58 % din totalul limfoamelor. Incidenţa reala in Uniunea europeana este de 5-6 cazuri/100 000 / an. Incidenta creste cu varsta de la 0,3/100 000/an pentru grupa de varsta 35-39 ani, pâna la 26,6/100 000/an pentru grupa de narsta 80-84 ani.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul ar trebui sustinut pe examenul histopatologic al piesei de biopsie post excizie ganglionară sau de tesut extranodal care să furnizeze material suficient pentru mostre formolizate. Biopsiile ar putea fi potrivite la pacienţii care necesită tratament de urgenţă. O minimă imunohistochimie ( CD45, CD20 si CD3 ) este absolut necesară. Colectarea materialului ingheţat pentru analiza moleculară este recomandată, deşi profilul expresiei genelor este in curs de investigatie. Pentru a asigura calitatea adecvata, ar trebui sa fie garantată procesarea făcuta de un institut experimentat de patologie,. Examenul histopatologic ar trebui sa furnizeze diagnosticul conform clasificarii OMS.

STADIALIZARE SI FACTORI DE RISC

Hemoleucograma completa, biochimia de rutina, cu LDH si acid uric, ca si teste screening pentru HIV si hepatita B si C, sunt necesare. Electroforeza proteinelor este recomandată. Pacienţii cu terapie cu intenţie curativă ar trebui sa aiba macar o tomografie computerizată toraco- abdominală precum si o puncţie aspirat medular, dar şi o biopsie osteo-medulară. O puncţie lombară diagnostică, impreună cu administrare intratecală profilactică de Methotrexat si / sau Cytarabina, ar trebui considerată la pacienţii cu risc crescut. Tomografia PET scan este recomandata pentru a contura extinderea bolii si pentru a evalua raspunsul la tratament conform criteriilor revizuite. Statusul de performanţă si funcţia cardiacă ( fracţia de ejecţie ventricul stang ) ar trebui evaluate inainte de tratament.

Stadializarea este stabilită potrivit clasificării Ann Arbor. Pentru factorii de prognostic, IPI si IPI adaptat la vârstă ar trebui calculate.

TRATAMENT

Strategiile de tratament ar trebui organizate dupa vârstă, IPI adaptat dupa vârstă, si posibilitatea abordarii dose-intensified. De câte ori este posibil, se va avea in vedere includerea intr-un trial clinic.

In cazurile cu masă tumorală mare, sunt necesare precauţii speciale pentru a evita sindromul de liză tumorală. Reducerea dozelor, datorită toxicităţii hematologice, ar trebui evitată.

Neutropenia febrilă justifică folosirea profilactică a factorilor de creătere granulocitară la pacienţii la care se urmareşte vindecarea (remisiunea).

 Pacientii tineri cu factori de risc scăzut

,ase cicluri de chimioterapie cu Ciclofosmamida, Doxorubicina, Vincristin si Prednison(CHOP) , combinate cu 8 administrări de Rituximab la fiecare 14 zile este tratamentul standard pentru limfomul difuz cu celulă mare B CD 20 + , toate stadiile. Alternativ, pacientii in stadiile incipiente ( I , II ) ar putea fi trataţi cu trei cicluri R-CHOP şi cu radioterapie ţintită. Regimurile dose-dense/dose-intensive rămân experimentale. Tratamentul de consolidare prin radioterapie nu s-a dovedit a fi de un real beneficiu.
 Pacientii tineri cu factor de risc crescut

Nu exista inca un standard de tratament suficient de eficace. De aceea, acesti pacienti, ar trebui tratati , de preferat, in cadrul unui trial clinic. In orice caz , Rituximab si cu 6-8 cicluri de chimioterapie combinată dose-dense (R-CHOP-14) , împreuna cu 8 administrari de Rytuximab la fiecare 14 zile, sau regimuri cu doze intensive (R-ACVBP) sunt cel mai frecvent aplicate. Chimioterapia in doze mari impreună cu trasplantul de celule stem rămân experimentale ca terapie de prima linie. Profilaxia determinarilor SNC ar putea fi recomandată la aceşti pacienţi pe baza datelor de dinainte de “ era Rituximab’’. Consolidarea prin radioterapie în zonele cu “ bulky disease” nu s-a dovedit eficace.
 Pacientii cu varsta peste 60 ani

Opt cicluri de chimioterapie combinată cu Ciclofosfamida , Doxorubicina, Vincristin si Prednison (CHOP) , împreună cu 8 administrări de Rituximab la fiecare 21 de zile, este tratamentul standard. Daca Rituximab-CHOP este administrat la fiecare 14 zile, 6 cicluri sunt suficiente.

EVALUAREA RĂSPUNSULUI

Testele radiologice efectuate la inceput ar trebui repetate dupa 3 sau 4 cicluri de tratament si după ultimul ciclu. Puncţia aspirat medular şi biopsia osteo-medulară ar trebui repetate la finalul tratamentului doar dacă s-au efectuat iniţial.

PET este recomandată cu precădere pentru evaluarea post-tratament , pentru a evidenţia remisiunea completă, potrivit criteriilor revizuite de răspuns. In caz de consecinţe terapeutice, o confirmare histologică a pozitivării PET este absolut necesară.

PET realizat incipient, dupa unul sau patru cicluri de tratament, poate sa prezică răspunsul final la tratament , dar ar trebui restricţionat la trialurile clinice.

MONITORIZARE

Anamneza si examen obiectiv la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni pentru următorii 2 ani, si apoi o data pe an, cu precauţie în ceea ce priveste aparitia de neoplazii secundare sau alte efecte secundare pe termen lung ale chimioterapiei.

Hemoleucograma completa si LDH la 3, 6, 12 si 24 de luni, iar apoi doar in caz de simptome suspecte sau noutaţi clinice, la pacienţii potriviti, pentru terapie ulterioară.

Este indicată o minima examinare radiologică cu CT la 6, 12 si 24 de luni de la terminarea tratamentului. Supravegherea de rutina cu PET scan nu este recomandată.

Pacientii cu risc crescut, la care s-ar putea obtine remisiunea, ar trebui sa faca controale mai frecvente.

LIMFOMUL DIFUZ CU CELULA MARE B, RECAZUT SI REFRACTAR INCIDENŢA

Până la urmă, peste 30 % din limfoamele cu celula mare B vor recădea. In Uniunea Europeana , incidenţa este estimată la 1 / 100 000 / an.

DIAGNOSTIC

Verificarea histologica a diagnosticului ar trebui realizată de câte ori este posibil, si este absolut necesară în recăderile survenite la mai mult de 12 luni, dupa diagnosticul initial, în special pentru a reconfirma prezenţa CD20. Biopsia ghidată imagistic ar putea fi potrivită în acest context.

STADIALIZARE SI FACTOR DE RISC

La pacienţii la care se urmăreşte incă obtinerea remisiunii ar trebui sa se efectueze aceeaşi examinare ca la diagnosticul initial.

TRATAMENT

Urmatoarele recomandari se aplica pacientilor care au primit terapie de prima linie , respectiv Rituximab si chimioterapie cu antraciclină.

La pacientii eligibili, cu un status de performanţă adecvat ( fără nicio disfuncţie organică majoră, cu vârsta mai mică de 65-70 de ani ), terapie de salvare (Rituximab si chimioterapie) urmată, la pacientii responsivi, de tratament in doze mari impreună cu transplant cu celule stem, este recomandat. Oricare dintre terapiile de salvare ca R-DHAP, R-ESHAP, R-ICE ar putea fi potrivita până ce rezultatele studiilor vor fi disponibile. Alegerea curelor de salvare depinde de experienta fiecarui clinician cu BEAM (carmustin, etoposide, cytozin-arabinozida si alkeran) , care este cea mai des utilizata schema.

Radioterapia ţintită poate fi folosită, în special în cazurile cu boală limitantă dar acest tratament nu a fost niciodată evaluat în studiile clinice. Pacienţii care nu sunt eligibili pentru terapiile agresive, ar putea fi trataţi cu scheme similare, sau cu alte cure de salvare ( R-GEMOX ), care ar putea fi combinate cu radioterapie ţintită.

EVALUAREA RĂSPUNSULUI

Criteriile de răspuns sunt identice cu cele folosite la evaluarea răspunsului la tratamentul de prima linie. O evaluare ar trebui sa fie efectuată dupa 3-4 cicluri de terapie de salvare ( inainte de tratamentul high-dose) si după finalizarea tratamentului. Rezultatele PET scan, înainte de tratamentul high-dose, sunt corelate cu evoluţia pacienţilor.

MONITORIZARE

Monitorizarea pacientilor cu răspuns la a doua linie de tratament ar putea fi aceeaşi cu monitorizarea răspunsului la tratamentul de prima linie.

Bibliografie

1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC 2001.
2. Shipp M, Harrington D, Anderson J et al. A predictive model for aggressive non- Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987–994.
3. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 1–8.
4. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy in localized aggresive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 1197–1205.
5. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235–242.
6. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study of the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 2007; 25: 1–6.
7. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M et al. German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive

lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: 634–641.
8. Pfreundschuh MG, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with goodprognosis

diffuse large B-cell lymphoma—a randomized controlled trial by the Mab Thera International Trial (MinT) Group. Early stopping after the first interim

analysis. Lancet Oncol 2006; 7: 379–391.
9. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ Bcell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;

9: 105–116.
10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333: 1540–1545.
11. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B cell lymphoma. Blood 2004; 103: 3684–3688.
12. Khouri IF, Saliba RM, Hosing C et al. Concurrent administration of high-dose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23: 2240–2247.
13. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777–783.

Limfomul gastric de zona marginala tip MALT Recomandari clinice si monitorizarea ESMO de diagnostic,tratament şi

follow-up

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv113–iv114, 2009

E. Zucca1 M. Dreyling2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Lymphoma Unit, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich,

Germany

Incidenta

Limfoamele MALT reprezinta aproximativ 7% din toate limfoamele non – Hodgkin si pot apare cu orice localizare extranodala.; cu toate acestea, cel putin o treime din limfoamele MALT se prezinta ca si limfoame gastrice primare.

Diagnostic

Cele mai uzuale simptome ale limfomului gastric tip MALT sunt reprezentate de acuze nespecifice ale tractului gastrointestinal superior care determina frecvent efectuarea unei endoscopii ce ilustreaza gastrita nespecifica sau ulcer peptic cu leziuni de masa neobisnuite.

Diagnosticul se bazeaza pe examenul histopatologic al biopsiei gastrice [III, A]. Prezenta infectiei active cu Helicobacter pylori trebuie sa fie determinata prin biochimie sau, alternativ, prin determinarea ureei la nivel respirator. In completarea examenului histopatologic de rutina si a imunohistochimiei, analiza FISH sau PCR pentru decelarea t(11;18) poate fi utila pentru identificarea pacientilor la care raspunsul la antibioterapie este putin probabil [III, B].

Stadializare si evaluarea riscului

Procedurile utilizate in stadializarea initiala includ endoscopia gastroduodenala cu biopsii multiple efectuate din fiecare regiune a stomacului, duoden, jonctiunea gastro esofagiana si de la oricare nivel care pare anormal. Examinarea endoscopică, cu ultrasunete este recomandată pentru a evalua nodulii limfatici regionali si infiltratia peretelui gastric [III, A]. Examinarea trebuie sa includa hemoleucograma completă, examinarea biochimică de bază care include determinarea lactat- dehidrogenazei si beta 2-microglobulinei, computer tomografie (CT) la nivel toracic, abdominal si pelvin, precum si examinarea aspiratului de măduvă osoasă şi biopsia osteo-medulara[IV, C]. Valoarea tomografiei cu emisie positronică (PET) este controversată si are utilitate clinică minoră [IV, D].

Planul de tratament

Eradicarea medicamentoasa a H. pylori trebuie considerată singurul tratament initial al limfomului MALT localizat (i.e.localizat la nivelul stomacului) cu H. Pylori pozitiv [II, A]. Oricare dintre antibioticele anti helicobacter foarte eficiente si cunoscute pot fi utilizate. In cazul insuccesului in eradicarea H. Pylori, o terapie secundară poate fi iniţiată cu asocieri triple sau cvadruple ale inhibitorilor de pompă de protoni plus antibiotice.

Eradicarea Helicobacter pylori poate induce regresia limfomului si controlul pe termen lung al bolii la majoritatea pacientilor. Durata de timp necesara pentru a obtine remisiunea poate varia de la cateva luni la cel putin 12 luni inaintea inceperii unui alt tratament la pacientii care ating remisie clinica si endoscopica o data cu eradicarea H. Pylori, desi se mentine imaginea histologica de limfom persistent [III, B]. Examinarile follow-up ului post antibiotic molecular au aratat presistenta celulelor B monoclonale dupa regresia histologica a limfomului. In aceste cazuri, este recomadata expectativa cu atentie sporita.

In cazurile H. pylori negative sau la pacientii la care nu se obtin rezultate in urma terapiei cu antibiotice, iradierea si terapiile sistemice trebuie demarate in functie de stadiul bolii; in diferite studii, nu s-a demonstrat obtinerea de rezultate superioare prin interventii chirurgicale in comparatie cu abordarile mai conservatoare. Diferite institutii au raportat controlul excelent al bolii utilizand numai terapia prin iradiere, demonstrand utilizarea dozelor modeste in cursul radioterapiei (30–40 Gy administrat prin iradiere in timp de 4 saptamani la nivelul nodulilor stomacului si perigastric) pentru pacientii aflati in stadiile I-II al limfomului MALT al stomacului fara prezenta infectiei cu H. Pylori sau limfomul persistent dupa eradicarea cu antibiotice [III, B].

Pacientii cu afectare sistemica trebuie luati in considerare pentru chimioterapie sistemica [III] si/sau imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti CD-20 numai daca apar concomitent simptome[III]. Numai o parte dintre componente si loturi au fost testate specific in limfoamele MALT. Agentii alchilanti cu administrare orala (fie ciclofosfamida sau clorambucilul sau analogi ai nucleozidelor purinice (fludarabina, cladribina) pot determina o rata mare de control a bolii. Activitatea anticorpilor monoclonali anti-CD20 rituximab a fst demonstrata in studiile de faza II. Limfomul cu inflitratie difuza a celulelor mari trebuie tratat in concordanta cu recomandarile pentru limfomul cu celule difuze mari.

Evaluarea raspunsului terapeutic si follow-up

Evaluarea histologica a biopsiilor repetate ramane o procedura esentiala de follow-up. Din pacate, interpretarea infiltratului limfoid rezidual la nivelul biposiilor gastrice efectuate post tratament poate fi foarte dificila si nu exista criterii comune pentru definirea remisiei histologice. Se recomanda efectuarea follow-up endoscopic cu multiple biopsii la 2-3 luni dupa tratamentul pentru eradicarea

H. pylori si, consecutiv, cel putin de doua ori pe an pentru o perioada de 2 ani consecutiv in scopul monitorizarii regresiei histologice a limfomului.

Limfoamele gastrice MALT au o tendinta limitata la raspandire la distanta si la transformare histologica. Recaderile locale histologic tranzitorii sunt posibile, dar au tendinta de autolimitare in special in absenta reinfectiei cu H. Pylori. In caz de boala reziduala persistenta dar stabila sau a recaderilor histologice (fara diseminare la distanta si/sau tumora mare endoscopica) se pare ca este sigura aplicarea unei politici de urmarire si asteptare [IV, C], dar se recomanda follow-up atent endoscopic si sistemic (hemoleucograma si examinarile radiologice sau cu ultrasunete) o data pe an.

Nota

Nivelurile [I–V] si gradele de recomandare [A–D] sunt utilizate de Societatea Americana de Oncologie Clinica si sunt formulate in paranteze patrate. Afirmatiile fara stadializare sunt considerate practici clinice standard justificate de catre experti si de facultatea ESMO.

LITERATURA

1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007; 136: 521–538.
2. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63:245–256.
3. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 6415–6420.
4. Levy M, Copie-Bergman C, Traulle C et al. Conservative treatment of primary gastric low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue:predictive factors of response and outcome. Am J Gastroenterol 2002; 97:

292–297.
5. Koch P, Probst A, Berdel WE et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005; 23: 7050–7059.
6. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non- Hodgkin’s lymphoma resistant to or not eligible for anti-

Helicobacter pylori Therapy. J Clin Oncol 2005; 23: 1979–1983. 7. Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A et al. Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication of elicobacter pylori can be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series. Gut 2007; 56: 1685–1687.

LIMFOMUL PRIMITIV CUTANAT: Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si perioada de dupa tratament

R. Willemze1 M. Dreyling2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Dermatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern,

LMU Munich, Germany

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv115–iv118, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp147

Epidemiologie

Limfomul primitiv cutanat (PCL) este definită ca un limfom non-Hodgkin care nu prezintă o dovadă de boală extracutanata la momentul diagnosticului. După limfomul gastro-intestinal, PCL este al doilea mare grup comun de limfom non-Hodgkin extranodal cu o incidenţă anuală exprimată de 1/100 000. PCL trebuie să fie distinsă de limfomul malign care implică pielea in plan secund, care deobicei arată alte comportamente clinice, are o altă prognoză şi necesită o altă abordare terapeutică. În recentele clasificări ale limfomelor, PCL sunt incluse ca entităţi separate. În grupul PCL tipuri distincte de T-cell lymphoma cutanat (CTCL) şi B-cell lymphoma cutanat (CBCL) pot fi distinse. În Europa, CTCL are un procent de 75-80% din totalul PCL, CBCL 20-25%, dar diferite alte împărţiri au fost observate în alte părţi ale lumii.

Diagnosticul

Diagnosticul şi clasificarea PCL trebuie întotdeauna să fie bazate pe o combinaţie de date clinice, histologice şi imunofenotipice. Demonstraţia clonei TCR sau rearanjamentele genelor Ig în pielea lezată sau sângele periferic pot fi un ajutor valoros în cazurile selectate. Oricum, caracteristicile clinice sunt cei mai importanţi factori de decizie pentru planificarea terapeutică. PCL trebuie

clasificată în acord cu criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii – Organizaţia Europeană pentru Cercetare şi Tratamentul Cancerului (WHO-EORTC) de clasificare.

Stadiile

În toate cazurile, cu excepţia pacienţilor cu mycosis fungoides (MF) în stadiu incipient sau variantele sale şi pacienţi cu papuloza limfomatoasa, stadii adecvate ar trebui utilizate pntru a exclude prezenţa bolii extracutanate. Stadiile adecvate includ examinări fizice complete, hemoleucograma si date biochimice, tehnici de imagistica şi opţional biopsie osteo-medulara şi punctie medulara. Prognoza este extrem de variată depinzând de tipul de PCL şi de stadiul bolii. Pentru stadializarea clinica a MF şi sindromului Sézary (SS) şi a revizuitei TNM, un sistem de stadializare ar trebui folosit. Pentru alte PCL înafară de MF/SS un sistem separat TNM de clasificare a fost recent publicat. Acest sistem de stadializare este în primul rând menit să aducă o documentaţie extinsă asupra bolii şi nu poate fi utilizat ca un ghid de prognostic.

Terapia

Alegerea tratamentului depinde de tipul de PCL şi de stadiul bolii. Datorită heterogenităţii şi rarităţii, experienţe clinice controlate în PCL sunt aproape inexistente, cu câteva excepţii care privesc în primul rând medicamentele de pe piaţă.

Recomandările sunt astfel bazate cel mai mult pe studiile anterioare (retrospective) şi pe opiniile experţilor discutate în timpul întâlnirilor consensuale ale EORTC Cutaneous Lymphoma Grup şi ale Societăţii Internaţionale pentru Limfoame Cutanate (ISCL).

Mycosis fungoides şi variante

De vreme ce chimioterapia agresivă este asociată cu efecte secundare considerabile, dar nu îmbunătăţeşte gradul de supravieţuire, o abordare terapeutică conservatoare adaptată pe stadii, este recomandată pentru MF şi variantele sale. În pacienţii cu leziuni limitate steroizi sau chiar o politică de priveşte şi aşteaptă poate fi dată ca sfat. La pacienţii cu mai multe leziuni extensive şi plaques (stagiul IB) terapii aplicate direct pe piele incluzând steroizi, PUVA (psoralens + UVA), banda îngustă de UVB (doar pentru leziuni) şi agenţi citostatici , ca mechlorethamina sau carmustina (BCNU), pot fi folosite. La pacienţii care dezvoltă una sau câteva tumori (stagiul 2) radioterapia locală adiţională este suficientă. Radioterapia locală poate fi curativă la pacienţii cu boala localizată şi la pacienţii cu reticuloza pagetoida. La pacienţii cu mai multe placi extensive sau tumori sau pacienţii refractari la terapiile aplicate direct pe piele, o combinaţie de PUVA şi interferon sau PUVA şi retinoizi, incluzând bexarotene, sau iradiere totala a pielii cu electron beam poate fi considerată.

Tabelul 1 ClasificareaWHO-EORTC

Cutaneous T-cell lymphoma	Cutaneous B-cell lymphoma
Mycosis fungoides (MF)	Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma
Variants of MF	Primary cutaneous follicle centre lymphoma
Folliculotropic MF	Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
Pagetoid reticulosis
Granulomatous slack skin
Se´zary syndrome
Primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders
Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma
Lymphomatoid papulosis
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type
Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, NOS
Aggressive epidermotropic CD8+ CTCLa

Cutaneous c/d T-cell lymphomaa
CD4+ small/medium-sized pleomorphic CTCLa

aProvisional entities.

NOS, not otherwise specified; CTCL, cutaneous T-cell lymphoma.

În bolile care revin, abordări alternative (denileukin diftitox, varinostat) pot fi aplicate. Chimioterapia multiagent este indicată doar la pacientii cu determinare nodala sau viscerala (stadiul 4), sau la pacienţii cu o tumora răspândită care nu poate fi controlată cu terapii pentru piele si terapii imunomodulatoare.

Sindromul Sezary

Fiind o boală sistematică (leucemia) prin definiţie, un tratament sistematic este necesar. Terapiile aplicate direct pe piele ca PUVA sau potenţiali steroizi tropicali pot fi uilizaţi ca terapie ajutătoare. Fotoforeza extracorporeala (ECP), singura sau în combinaţie cu alte tratamente, au fost sugerate ca tratamentul indicat în SS şi MF eritrodermic, cu o rata de răspuns în mare de 30-80% şi o rată completă de răspuns de 14-25%. Oricum, superioritatea sugerată a ECP asupra tradiţionalului regim cu doze mici de chimioterapie, nu a fost încă dovedită complet prin procese aleatorii. Tratamentul prelungit cu o combinaţie de doze mici de chlorambucil şi prednison este deseori eficient în controlarea bolii, dar este puţin probabil să dea raspunsuri complete. Doze mici de methotrexate, bexarotene, polichimioterapie şi alemtuzumab au fost recomandate ca a doua linie de tratament pentru SS. Abordările alternative includ varinostat şi histon deacetylase inhibitors (în special în stadiile eritrodermice). Ar trebui accentuat că, comparaţia rezultatelor tratamentelor în diferite studii este aprope imposibiă, datorită diferenţelor dintre criteriile de diagnostic folosite pentru SS.

Grupul limfoproliferarilor cutanate primitive CD30-pozitive (LPD) include limfomul primitiv cutanat anaplastic (C-ALCL) şi papuloza limfomatoasa (LyP0.

Pacienţii cu C-ALCL se prezintă în general cu tumori (ulcerate) sau noduli solitari sau localizaţi şi ar trebui trataţi cu radioterapie si excizie chirurgicala.Pacienţii care prezintă leziuni multifocale ale pielii pot fi cel mai bine trataţi cu radioterapie, în cazul a câtorva leziuni, sau cu doze mici de methotrexat ca pentru LyP. Polichimioterapia este indicata doar pentru pacienţii care prezintă sau care dezvoltă boli extracutanate şi rar pacienţii cu un progres rapid al bolii de piele.

Subcutaneous panniculitis/like T-cell lymphoma (SPTL)

Termenul SPTL este astăzi folosit doar pentru cazurile cu fenotip a/� T, care are o prognoză excelentă, în special dacă nu este asociată cu un sindrom hemofagocitic, care este frecvent un sindrom clinic extrem de agresiv şi care cere o intervenţie imediată. Un studiu recent raportează pentru 5 ani o rată de supravieţuire de 91% şi de 46% pentru pacienţii cu SPL fără/cu HPS. Pentru SPTL fără asocierea unui HPS steroizi sistemici sau alţi agenţi imunosupresivi sunt recomandati, acolo unde pentru leziuni singulare pe piele se recomanda radioterapia. Doar pentru boala progresivă care nu răspunde la terapia cu imunosupresive sau cu HPS, polichimioterapia ar trebui considerată.

Extranodal NK/T-cell lymphoma, tip nazal

Limfomul extranodal cu celulaNK/T, tip nazal este aproape întotdeauna cu virus Epstein-Barr pozitiv ,care în mod caracteristic se prezintă cu o tumora midfacial ulceronecrotica şi rar la alte părţi ale pielii. Aceste limfoame au un parcurs clinic agresiv şi ar trebui tratate cu chimioterapie combinată. Pentru pacienţii care prezintă leziuni izolate ale pielii şi nu sunt eligibili pentru chimioterapia sistemică, radioterapia ar trebui folosită.

Table 2. Recomandarile pentru managementul initial al limfoamelor cutanate cu celula B

	Extent	Prima linie de terapie	Terapii alternative
PCMZL	Solitar/localizat	Radioterapie locala Excizie	IFN alpha i.l. Rituximab i.l. (Antibiotics)a steroizi intralezional
	Multifocal	Wait-and-see Radioterapie locala Chlorambucilb Rituximab i.v	IFN alpha i.l. Rituximab i.l. Steroizi local sau intralezional
PCFCL	Solitar/localizat	Radioterapie locala Excizie	(Antibiotics)a IFN alpha i.l. Rituximab i.l.
	Multifocal	Wait-and-see Radioterapie locala Rituximab i.v.	R-CVP/CHOPc
PCLBCL,LT	Solitar/localizat Multifocal	R-CHOP 6 IFRT R-CHOP	Radioterapie locala Rituximab i.v. Rituximab i.v.

Limfom primitiv cutanat cu celula T periferica, fără alte specificaţii (PTL, NOS)

În grupul PTL, NOS trei subgrupuri au fost incluse ca entităţi provizorii (vezi tabelul 1). Oricum, toate cazurile au ca punct comun un curs clinic în general agresiv şi o rată scăzută de supravieţuire şi trebuie deci tratată cu polichimioterapie. Cum rezultatele sunt deseori dezamăgitoare, transplant allogenic cu celule stem precoce trebuie luat în considerare. Singura excepţie este grupul CD4-pozitiv mic-mediu pleomorfic CTCL. Aceşti pacienţi prezintă deobicei o singură tumoră, de regulă pe cap, trebuie tratată cu radioterapie locală sau excizie şi are un prognostic excelent.

Limfoame cutanate cu celula B

În clasificarea WHO-EORTC sunt distinse trei mari tipuri de CBCL: limfom primitiv cutanat de zona marginala (PCMZL), limfom cutanat primitiv de centru folicular (PCFCL) şi limfom cutanat primitiv difuz cu celula mare (PCLBCL-LT). PCMZL şi PCFCL sunt tipuri indolente ale CBCL care pentru o boală de 10 ani rata de supravieţuire excede 90%, în timp ce PCLBCL-LT are un prognostic mai puţin favorabil (pe o perioadă de 5 ani de boală rata de supravieţuire e de aproximativ 50%).Recent, recomandări consensuale ale EORT/ISCL pentru gestionarea acestor trei tipuri de CBCL au fost formulate, şi sunt cuprinse în tabelul 2. Opţiunile de tratament variază semnificativ în intensitate şi ar trebui aplicate în funcţie de statusul de performanţă şi de comorbiditati.

Literatura

1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768–3785.
2. Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Se´ zary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 1713–1722.
3. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Se´ zary syndrome. A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 479–484.
4. Kaye FJ, Bunn PA, Steinberg SM et al. A randomized trial comparing combination electron beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989; 321: 784–790.
5. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for themanagement of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149: 1095–1107.
6. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Se´ zary syndrome. Eur J Cancer 2006;

42: 1014–1030.
7. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma. Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol 2000; 142: 16–21.
8. Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC et al. Primary and secondary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: long term

follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. A report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood 2000; 95: 3653–3661.
9. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC Cutaneous Lymphoma Group study of 83 cases. Blood 2008; 111: 838–845.
10. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al. EORTC/ISCL consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112:

1600–1609.
11. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 1713–1722.

clinical recommendations Annals of Oncology iv118

Limfoame foliculare nou diagnosticate si recazute: Recomandari clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si monitorizare

M. Dreyling and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany

*Correspondence to: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello- Lugano, Switzerland;

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv119–iv120, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp148

Incidenta:

Limfoamele foliculare reprezinta al doilea cel mja frecvent subtip de malignitate limfoida nodala in Europa de Vest.

Incidenta anuala a cestei boli a crescut accelerat in timpul ultimelor decade de la 2-3 cazuri/100000 in anii ’50 pina la 5-7 cazuri/100000 in prezent.

Diagnosticul:

Diagnosticul ar trebui intotdeauna sa se bazeze pe biopsia ganglionara sau pe biopsia de tesut extranodal. Biopsiile de tesuturi extraganglionare ar trebui efectuate doar la pacientii care nu au abord ganglionar facil. Punctia aspirativa ganglionara nu va fi luata in considerare ca metoda diagnostica.

Rezultatul histo-patologic ar trebui sa furnizeze un diagnostic potrivit clasificarii WHO. Stadializarea se face potrivit numarului de celule maligne/ cimp studiat ( grd 1-2: 15 celule maligne ; grd 3 : >15 celule maligne). Gradul 3-4 de limfoame foliculare ( cu cuiburi de celule maligne) este considerat a fi un limfom agresiv si tratat ca atare (vezi recom clinice DLCL).

Atunci când este posibila, biopsia de material ar trebui sa fie depozitată sub formă congelată pentru a permite analize moleculare adiţionale.

Stadializarea si stabilirea riscului:

De când tratamentul depinde substantial de stadiul bolii, stadializarea iniţială ar trebui sa fie corect făcută, în particular în stadiile incipiente de boală I si II (15-20%). Stadializarea iniţială ar trebui să includă o tomografie computerizată a gâtului, toracelui, abdomenului şi pelvisului şi o puncţie aspirat medular plus biopsie osteo-medulară. Un PET scan nu e in concordanţă cu noile reglementări.

O hemoleucogramă completă, biochimia de rutină cu LDH şi acid uric si, de asemenea, testele screening pt HIV si hepatita B si C sunt necesare. Stadializarea se face conform clasificării Ann Arbor cu menţionarea de “bulky disease”. In scopuri prognostice, un index Internaţional Prognostic specific pentru limfoame foliculare ar trebui determinat. Acesta este FLIPI: >4 situri ganglionare implicate, creşterea LDH, vârsta>60 ani, stadiile avansate 3-4, Hb<12g%.

Tratament:

Prima linie de tratament, stadiile I-II

La o mică proportie de pacienti cu stadii iniţiale I-II, radioterapia cu 30-40Gy pe câmp ţintit sau extensiv este tratamentul de elecţie, cu un potential curativ înalt. La pacientii cu importantă proliferare tumorală terapia sistemică, aşa cum este ea indicată în stadiile avansate de boală, se recomandă a fi aplicată înaintea radioterapiei.

Stadiile III-IV, inducţie

La majoritatea pacientilor cu stadii avansate de boală III-IV nici o terpie curativă nu s-a stabilit incă. In timp ce evolutia naturala a bolii este caracterizata de regresie spontana până la 25% din cazuri si variază important de la caz la caz, chimioterapia ar trebui sa fie iniţiată numai la apariţia simptomelor de boală, degradării hematopoietice, bolii mediastinale sau progresiei rapide limfomatoase. Dacă se urmăreşte obţinerea remisiunii complete sau a supravieţuirii fără progresie pe termen lung a bolii atunci ar trebui folosit Rituximabul in combinaţie cu chimioterapia (CHOP, CVP, scheme bazate pe analogi purinici: FC(M) sau bendamustin). Monoterapia cu anticorpi (anticorpi monoclonali rituximab, radioimunoterapie) sau terapia unică cu agenţi alkilanţi rămân o alternativă la pacienţii profil de risc scăzut sau cu contraindicaţii pentru imuno-chimioterapie intensivă.

Stadiile III-IV, consolidare

Meta-analizele sugereaza ca terapia de întretinere cu interferon are un beneficiu limitat care ar trebui pus in balanţă cu toxicitatea acestuia. Terapia de întreţinere cu Rituximab este în mod curent testată ca terapie de primă linie. Consolidarea folosind radioimunoterapie după chimioterapie prelungeşte supravieţuirea fără progresie, dar beneficiile folosirii acesteia după combinarea Rituximabului cu chimioterapia nu au fost încă stabilite. Radiochimioterapia mieloablativă urmată de transplant autolog de celule stem prelungeşte supravieţuirea fără progresie, dar este in curs de investigaţie ca terapie de primă linie.

Boala refractara

Biopsia repetată este recomandată pentru a exclude o transformare intr-un limfom agresiv.

Modul in care se alege tratamentul de salvare depinde de cât de eficace au fost schemele anterioare de tratament .In recăderile incipiente (12 luni. Terapia de întretinere cu Rituximab este net favorabila din punctul de vedere al efectelor secundare si prelungeste supravietuirea fără progresie cu o tendinţă importanta în a imbunatati supravietuirea globală in boală refractară chiar după inducţia cu anticorpi monoclonali. Consolidarea mieloablativă urmată de transplant autolog de celule stem prelungesşe supravieţuirea fara progresie, dar rolul său ar trebui redefinit în era Rituximabului. Radio imunoterapia ( preferabil ca si consolidare) si transplantul autolog de celule stem potential curativ ( optional cu conditionare cu doze scazute) ar trebui să se pună in discutie în bolile refractare.

Evaluarea raspunsului: Teste radiologice potrivite ar trebui să fie efectuate la jumătatea şi după terminarea chimioterapiei. Pacienţii cu răspuns insuficient sau fără răspuns ar trebui să fie evaluati pentru regimuri de salvare incipiente.

Monitorizare:

 Anamneza si examenul obiectiv la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 4-6 luni suplimentare pentru 3 ani şi, ulterior, o dată pe an, cu o atenţie deosebită la transformare şi la neoplazii secundare, inclusiv leucemie.
 Hemoleucograma si biochimia de rutină, la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi doar ca necesitate pentru evaluarea simptomelor suspecte.
 Evaluarea funcţiei tiroidiene la pacienţii cu iradiere in zona gâtului, de la 1, 2 şi 5 ani.
 Minime examene radiologice sau ecografice sau la fiecare 6 luni timp de 2 ani şi, ulterior, anual.
 MRD screening pot fi efectuate în cadrul studiilor clinice, dar nu ar trebui să ghideze strategiile terapeutice.

Bibliografie

1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood (2004) 104:1258–1265.[Abstract/Free Full Text]
2. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J, et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood (2006) 108:1504–1508.[Abstract/Free Full Text]
3. Dave SS, Wright G, Tan B, et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med (2004) 351:2159– 2169.[Abstract/Free Full Text]
4. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol (2007) 25:579–586.[Abstract/Free Full Text]
5. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol (1996) 14:1282–1290.[Abstract/Free Full Text]
6. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood (2005) 105:1417– 1423.[Abstract/Free Full Text]
7. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Front-line therapy with Rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone—results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood (2005) 106:3725–3732.[Abstract/Free Full Text]
8. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x4 schedule. Blood (2004) 103:4416–4423.[Abstract/Free Full Text]
9. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol (2003) 21:3918–3927.[Abstract/Free Full Text]
10. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III randomized study of consolidation therapy with 90Y-Ibritumomab Tiuxetan after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol (2008) 26:5156–5164.[Abstract/Free Full Text]
11. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C, et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann Hematol (2007) 86:81–87.[CrossRef][ISI][Medline]
12. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood (2006) 108:3295–3301.[Abstract/Free Full Text]
13. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood (2006) 108:4003– 4008.[Abstract/Free Full Text]

Carcinomul epidermoid al capului şi gâtului Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

L. Licitra1 E. Felip2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Medical Oncology, Isituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy;

2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Iunie 2002, ultima actualizare Septembrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii79–ii80.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv121–iv122, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp149

Incidenţă

Pentru anul 2002, incidenţa carcinomului epidermoid al capului şi gâtului (SCCHN) în Europa a fost 36/100.000 la populaţia masculină şi 7/100.000 la populaţia feminină, iar mortalitatea a fost 18 şi respectiv 3/100.000.

Peste 90% din neoplasmele capului şi gâtului sunt carcinoame epidermoide.

Diagnostic

Diagnosticul patologic ar trebui stabilit prin biopsie şi raportat conform clasificării WHO.

Stadializare şi evaluarea riscului

Investigaţiile de rutină folosire pentru stadializare includ examinare fizică, radiografie toracică, endoscopie ORL şi evaluare TC/IRM a capului şi gâtului. Pentru excluderea metastazelor ar trebui efectuată o tomografie computerizată toracică. Rolul FDG-PET ca metodă de stadializare este în curs de investigare.

Carcinomul epidermoid al capului şi gâtului ar trebui stadializat conform sistemului TNM, folosind categoriile prezentate în Tabelul 1.

Tumorile T4 sunt subîmpărţite în T4a (rezecabile) şi T4b (nerezecabile). Ca urmare, stadiul IV este subîmpărţit în stadiile IVa şi IVb, iar stadiul IVc semnifică prezenţa bolii metastatice.

Tabelul 1. Categoriile TNM pentru carcinomul epidermoid al capului şi gâtului.

Stadiul I	T1, N0, M0
Stadiul II	T2, N0, M0
Stadiul III	T3, N0, M0 T1-3, N1, M0
Stadiul IV	T4, N0-1, M0 Orice T, N2-3, M0 Orice T, orice N, M1

Strategie terapeutică

În toate situaţiile strategia terapeutică ar trebui stabilită în cadrul unei echipe multidisciplinare. Starea de nutriţie a pacientului trebuie corectată şi menţinută la un nivel adecvat. Se recomandă corectarea problemelor stomatologice înainte de iniţierea radioterapiei.

Alegerea tratamentului depinde de localizarea şi extensia tumorii primare. Cazurile rare de carcinom epidermoid cu originea la nivelul sinusurilor paranazale şi nazofaringelui sunt de obicei excluse din studiile clinice, astfel încât pentru aceste situaţii recomandările prezentate aici nu se aplică.

În stadiile precoce (I-II) se poate face intervenţie chirurgicală conservatoare sau radioterapie (iradiere externă sau brahiterapie), cele două metode având eficacitate similară în ceea ce priveşte controlul locoregional al bolii. Comparaţia este însă bazată numai pe studii retrospective, deoarece nu au fost conduse studii clinice randomizate care să evalueze acest aspect. Când este posibil, ar trebui folosită radioterapia conformaţională 3D şi/sau radioterapia cu modularea intensităţii (IMRT).

Opţiunile terapeutice standard pentru tumorile stadiul III şi IV sunt: intervenţie chirurgicală (cu reconstrucţie) şi radioterapie postoperatorie, iar la pacienţii cu risc crescut (extensie extracapsulară a tumorii şi/sau rezecţie R1) se recomandă chimioradioterapie adjuvantă folosind numai monochimioterapie cu cisplatin [I, A]. Totuşi, la pacienţii cu tumori operabile la care se anticipează un rezultat funcţional postoperatoriu inadecvat, este preferabil tratamentul prin chimioradioterapie combinată. La pacienţii cu tumori nerezecabile tratamentul standard est chimioradioterapia concomitentă [I, A]. Comparativ cu radioterapia singură, s-a demonstrat că efectuarea radioterapiei concomitent cu administrarea de cetuximab conduce la creşterea ratei de răspuns, a intervalului fără progresia bolii şi a supravieţuirii [I, A].

Introducerea combinaţiilor de tip taxan/derivat de platină, care s-au dovedit superioare combinaţiilor fluorouracil/derivat de platină (PF) la pacienţii cu boală locoregional avansată, a condus la reconsiderarea rolului chimioterapiei neoadjuvante [I, A]. În prezent însă acest tratament nu este considerat standard la pacienţii cu boală avansată.

La pacienţii cu tumori avansate ale laringelui şi hipofaringelui, care iniţial necesită laringectomie totală, folosirea chimioterapiei neoadjuvante urmată de radioterapie în caz de răspuns permite uneori evitarea intervenţiei radicale [I, A]. Această strategie terapeutică nu afectează negativ intervalul liber de boală sau supravieţuirea, dar pacienţii trataţi astfel par a avea o tendinţă nesemnificativă de creştere a ratei de recurenţă locoregională şi de scădere a ratei de recidivă la distanţă (metastaze) [I, A]. Un studiu clinic randomizat a arătat că folosirea chimioradioterapiei concomitente creşte rata de conservare a laringelui. Acest rezultat nu s-a asociat însă cu creşterea supravieţuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvantă urmată de iradiere la pacienţii care au răspuns, sau cu radioterapia singură [I, A].

Tratamentul recuren'elor locale, regionale, sau metastatice

În cazuri selectate de recurenţă localizată, se poate lua în considerare reintervenţia chirurgicală (dacă rezecţia este posibilă) sau repetarea radioterapiei. Pentru majoritatea pacienţilor opţiunea standard este chimioterapia paliativă. Tratamentul acceptat constă în administrarea săptămânală de metotrexat [I, B]. Deşi asocierile chimioterapice (cisplatin, 5- fluorouracil, sau taxani) produc rate de răspuns mai mari şi cresc timpul până la progresia bolii comparativ cu metotrexatul în monochimioterapie, nu a fost demonstrată o creştere a supravieţuirii [II, B]. Un studiu recent care a inclus pacienţi cărora nu li s-a putut administra tratament local a arătat că asocierea cetuximabului la combinaţia cisplatin/carboplatin + 5-fluorouracil conduce la creşterea supravieţuirii [I, A].

Monitorizare

În funcţie de metoda imagistică folosită pentru evaluarea iniţială, răspunsul la tratament ar trebui documentat prin efectuarea unei TC/IRM a capului şi gâtului. Scopul monitorizării este detectarea precoce a recurenţelor loco-regionale şi a tumorilor secundare potenţial curabile. Alături de evaluarea imagistică, în cursul monitorizării trebuie efectuată şi examinarea fizică a pacientului. Când rezultatele investigaţiilor imagistice sunt incerte poate fi utilă folosirea FDG-PET, în special la pacienţii trataţi cu chimioradioterapie combinată. În aceste situaţii valoarea predictivă negativă a metodei este mai mare decât valoarea predictivă pozitivă. În cursul monitorizării trebuie acordată atenţie deosebită tratamentului complicaţiilor terapeutice, cum ar fi tulburările de deglutiţie şi cele respiratorii. Se pot face şi radiografii toracice. La pacienţii iradiaţi la nivelul gâtului se recomandă evaluarea funcţiei tiroidiene (dozarea TSH) după 1, 2 şi 5 ani de la finalizarea tratamentului.

Notă

Bibliografie

1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press 2004.
2. Pignon JP, Le Maitre A, Bourhis J et al. Metanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update. Int J Radiat Oncol Biol Physics 69; 2 (Suppl): S112–S114.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350: 1937–1944.
4. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1945–1952.
5. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 2091–2098.
6. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1992; 10: 1245–1251.
7. Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567–578.
8. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J et al. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 8636–8645.
9. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 1705–1715.
10. Vermorken JB, Remener E, van Herpen C et al. Cisplatin, fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 1695–1704.
11. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1116–1127.

Cancerul nazofaringian

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

A. T. C. Chan1 E. Felip2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, Chinese University, Hong Kong;

2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Septembrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii81–ii82.

Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv123–iv125, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp150

Incidenţă

În Europa, incidenţa standardizată în funcţie de vârstă (exprimată la 100.000) a cancerului nazofaringian (NPC) este cuprinsă între 0,1 şi 2,2. În zonele endemice, precum regiunea sudică a Chinei, incidenţa este mult mai mare, ajungând la 26,9. La populaţiile din bazinul mediteranean incidenţa este intermediară.

Diagnostic

Diagnosticul definitiv se stabileşte după biopsierea endoscopică a tumorii nazofaringiene primare. Subtipul histologic ar trebui raportat conform clasificării WHO.

Stadializare şi evaluarea riscului

NPC se stadializează în conformitate cu sistemul creat de Uniunea Internaţională Împotriva Cancerului (UICC) şi Comitetul Central American pentru Cancer (AJCC), prezentat în Tabelul 1.

Tabelul 1. Ediţia a şasea (2002) a sistemului UICC/AJCC pentru stadializarea NPC.

Tumora nazofaringiană primară (T)
T1	Tumora nu depăşeşte nazofaringele
T2	Tumora invadează ţesuturile moi
T2a	Tumora invadează orofaringele extensie parafaringiană	şi/sau	cavitatea nazală, fără
T2b	Tumora prezintă extensie parafaringiană
T3	Tumora invadează structurile sinusurile paranazale	osoase	din vecinătate şi/sau
T4	Tumora prezintă extensie intracraniană şi/sau invadează nervii cranieni, fosa infratemporală, hipofaringele, orbita, sau spaţiul masticator
Limfoganglionii regionali (N)
N1	Diseminare unilaterală în cel puţin un limfoganglion situat superior

	de fosa supraclaviculară, având diametrul maxim :s 6 cm
N2	Diseminare bilaterală în limfoganglioni situaţi superior de fosa supraclaviculară, având diametrul maxim :s 6 cm
N3	Diseminare în cel puţin un limfoganglion, având diametrul maxim > 6 cm (N3a) sau fiind situat în fosa supraclaviculară (N3b)
Metastazele (M)
M0	Nu există metastaze
M1	Există metastaze
Grupare pe stadii
Stadiul 0	T in situ	N0	M0
Stadiul I	T1	N0	M0
Stadiul IIA	T2a	N0	M0
Stadiul IIB	T2b	N0	M0
	T1, T2a, T2b	N1	M0
Stadiul III	T3	N0, N1	M0
	T1, T2, T3	N2	M0
Stadiul IVA	T4	N0, N1, N2	M0
Stadiul IVB	Orice T	N3	M0
Stadiul IVC	Orice T	Orice N	M1

Procedurile folosite pentru stadializare includ anamneză, examinare fizică (inclusiv evaluarea nervilor cranieni), hemoleucogramă, analize biochimice (inclusiv teste funcţionale hepatice), radiografie toracică, nazofaringoscopie, TC/IRM de nazofaringe, bază de craniu şi gât. Când este posibil, este preferabilă utilizarea IRM [III, B].

Investigaţiile imagistice pentru depistarea metastazelor sunt scintigrafia osoasă şi TC toracică şi abdominală superioară; acestea trebuie luate în considerare la pacienţii cu risc crescut (cu invazie limfoganglionară, în special N3) şi când se depistează modificări clinice sau biochimice sugestive [III, B]. Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni este în curs de investigare, iar rezultatele par promiţătoare.

S-a dovedit că măsurarea nivelului de ADN al virusului Epstein-Barr în plasmă sau ser (atât înainte cât şi după efectuarea tratamentului) are valoare prognostică [III, B].

Tratament

Tratamentul are la bază radioterapia (RT), care este o componentă esenţială a terapiei cu intenţie curativă pentru NPC localizat. Stadiile I şi IIA se tratează numai cu RT, iar pentru stadiile

III şi IVA/B se foloseşte RT combinată cu chimioterapie concomitentă [I, A]. De asemenea, chimioradioterapia concomitentă poate fi luată în considerare şi pentru stadiul IIB [III, B].

Se iradiază atât tumora primară cât şi regiunile peritumorale bilaterale considerate la risc pentru diseminare tumorală microscopică. La pacienţii cu boală N0 se recomandă iradierea selectivă a limfoganglionilor. Conform consensului actual, pentru eradicarea tumorii primare este necesară aplicarea unei doze totale de 70 Gy, iar pentru tratamentul electiv al zonelor la risc doza este de 50 Gy. Pentru a reduce la minimum riscul toxicităţii tardive (în special afectarea structurilor nervoase din vecinătate), se recomandă evitarea dozelor > 2 Gy per fracţie zilnică şi accelerarea excesivă a iradierii folosind fracţii multiple cu > 1,9 Gy per fracţie [III, A]. În stadiile incipiente, radioterapia cu modularea intensităţii pare a ameliora controlul local al bolii [III, B], reducând totodată incidenţa xerostomiei de iradiere [II, B].

Pentru chimioradioterapia concomitentă se foloseşte de obicei cisplatinul [I, A].

Chiar dacă nu există dovezi conform cărora tratamentul adjuvant singur conduce la creşterea supravieţuirii, se pare că pot fi obţinute beneficii când chimioradioterapia concomitentă (pe bază de cisplatin) se asociază cu chimioterapie adjuvantă de tip cisplatin/fluorouracil.

Deşi nu este considerată tratament standard, chimioterapia neoadjuvantă s-a dovedit a creşte intervalul liber de boală şi poate fi luată în considerare la pacienţii cu boală local avansată.

Monitorizare

Monitorizarea pacienţilor constă în examinarea periodică a nazofaringelui şi gâtului, evaluarea funcţională a nervilor cranieni şi efectuarea de investigaţii în funcţie de simptomatologie pentru a identifica eventualele metastaze. La pacienţii iradiaţi la nivelul gâtului se recomandă şi evaluarea funcţiei tiroidiene.

Tratamentul recurenţelor locale sau metastatice

Recurenţele locale de mici dimensiuni sunt potenţial curabile, principala problemă fiind alegerea tratamentului optim (nazofaringectomie, brahiterapie, radiochirurgie, radioterapie stereotactică, radioterapie cu modularea intensităţii, sau asocierea dintre tratamentul chirurgical şi radioterapie, cu sau fără chimioterapie concomitentă). Deciziile terapeutice sunt individualizate, luându-se în considerare volumul, localizarea şi extensia tumorii recurente [III, B].

Recurenţele regionale rezecabile se tratează prin excizie radicală [III, B].

În caz de NPC metastatic, la pacienţii cu status de performanţă bun ar trebui luată în considerare chimioterapia paliativă. Ca tratament de primă linie se folosesc de obicei regimuri pe bază de săruri de platină/5-fluorouracil. Alţi agenţi eficace sunt paclitaxel, docetaxel, gemcitabină, capecitabină, irinotecan, vinorelbină, ifosfamidă, doxorubicină şi oxaliplatin; aceştia pot fi utilizaţi ca monochimioterapie sau în combinaţii [III, C].

Notă

Autorii coordonatori ai Grupului de Lucru la Recomandările ESMO: A. T. C. Chan, E. P. Hui,

S. F. Leung, Department of Clinical Oncology, State Key Laboratory in Oncology in South China, Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer Institute, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, People’s Republic of China.

Bibliografie

1. Curado MP, Edwards B, Shin HR et al. (eds). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. IX. IARC Scientific Publications No. 160. Lyon: IARC 2007.
2. Shanmugaratnam K, Sobin LH. The World Health Organization histological classification of tumours of the upper respiratory tract and ear. A commentary on the second edition. Cancer 1993; 71: 2689–2697.
3. Lo YM, Chan LY, Lo KW et al. Quantitative analysis of cell-free Epstein–Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 1188–1191.
4. Chan AT, Lo YM, Zee B et al. Plasma Epstein–Barr virus DNA and residual disease after radiotherapy for undifferentiated nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614– 1619.
5. Leung SF, Zee B, Ma BB et al. Plasma Epstein–Barr viral deoxyribonucleic acid quantitation complements TNM staging in nasopharyngeal carcinoma prognostication. J Clin Oncol 2006; 34: 5414–5418.
6. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998; 16: 1310–1317.
7. Chan AT, Leung SF, Ngan RK et al. Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 536–539.
8. Lin JC, Jan JS, Hsu CY et al. Phase III study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effect on overall and progression-free survival. J Clin Oncol 2003; 21: 631–637.
9. Kwong DL, Sham JS, Au GK et al. Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a factorial study. J Clin Oncol 2004; 22: 2643–2653.
10. Wee J, Tan EH, Tai BC et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol 2005; 23: 6730–6738.
11. Lee AWM, Lau WH, Tung SY et al. Preliminary results of a randomized study on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma: NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 6966–6975.
12. Baujat B, Audry H, Bourhis J et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 47–56.
13. Chua DT, Ma J, Sham JS et al. Long-term survival after cisplatin-based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phase III trials. J Clin Oncol 2005; 23: 1118–1124.
14. Kam MK, Leung SF, Zee B et al. Prospective randomized study of intensitymodulated radiotherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin Oncol 2007; 25: 4873–4879.
15. Ma BB, Chan AT. Recent perspectives in the role of chemotherapy in the management of advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer 2005; 103: 22–31.

Gliomul malign

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

R. Stupp1 F. Roila2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Multidisciplinary Oncology Center, University of Lausanne Hospital, Lausanne, Switzerland;

2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare octombrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii83–ii85.

Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv126–iv128, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp151

Incidenţă

Incidenţa gliomului malign este =5/100.000. Acest tip de tumoră poate apărea la orice vârstă, incidenţa maximă fiind în decadele a cincia şi a şasea de viaţă.

Diagnostic

Categoria gliom malign include glioblastomul (WHO grad IV), astrocitomul anaplazic (WHO grad III), oligoastrocitomul mixt anaplazic (WHO grad III) şi oligodendrogliomul anaplazic (WHO grad III). Diagnosticul se stabileşte după biopsie sau rezecţie tumorală, conform clasificării revizuite elaborată de WHO. Prognosticul depinde de subtipul histologic şi de gradul de diferenţiere. Glioblastomul are cel mai rezervat prognostic, în timp ce oligodendrogliomul pur are prognostic mai bun şi răspunde mai bine la tratament. Oligoastrocitomul mixt anaplazic şi astrocitomul anaplazic au prognostic intermediar.

Markeri moleculari

Se pare că pierderea de material genetic de la nivelul cromozomului 1p/19q [pierderea stării de heterozigot (LOH = loss of heterozygosity) 1p/19q], descoperită recent a fi cauzată de o translocaţie cromozomială, este un factor predictiv pentru obţinerea răspunsului la chimioterapie. Această mutaţie corespunde însă unui tip tumoral cu evoluţie naturală prelungită indiferent de tratamentului administrat, iar responsivitatea la tratamentul citostatic se poate datora cu corelaţiei strânse cu metilarea promotorului genei care codifică metil-guanin metil transferaza (MGMT). Identificarea LOH 1p/19q contribuie la susţinerea diagnosticului de oligodendrogliom.

Inactivarea epigenetică prin metilare a promotorului genei MGMT indică incapacitatea parţială a celulelor tumorale de a repara leziunile ADN produse de chimioterapie. Studii retrospective au indicat o corelaţie strânsă a acestei modificări cu răspunsul la tratamentul cu agenţi alchilanţi [II, B]. Ca alternativă a fost propusă evaluarea expresiei MGMT prin imunohistochimie, dar această metodă nu este standardizată şi reproductibilă, iar rezultatul determinării nu se corelează cu răspunsul la tratament [III, C]. În absenţa unor tratamente alternative şi a repercusiunilor clinice, determinarea de rutină a MGMT nu face parte din strategia terapeutică [V, D].

Stadializare şi evaluarea riscului

Stadializarea se realizează prin evaluare imagistică a creierului, în mod ideal folosind imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM). Extensia rezecţiei şi identificarea bolii reziduale ar trebui realizate în primele 24-48 ore după tratamentul chirurgical. În general nu este necesară efectuarea unei puncţii lombare şi nici evaluarea altor organe.

Factorii asociaţi cu prognosticul cel mai favorabil sunt gradul de diferenţiere înalt (G1), rezecţia tumorii, vârsta tânără (<50 ani), statusul de performanţă bun şi absenţa afectării funcţiilor neurologice.

Strategie terapeutică

Pacienţii ar trebui evaluaţi de către o echipă multidisciplinară. O atenţie deosebită se acordă statusului de performanţă şi funcţiilor neurologice. Administrarea de corticosteroizi în doză mare (de obicei dexametazonă 8-16 mg/zi) conduce la ameliorarea rapidă a edemului peritumoral şi a simptomelor. Glicemia trebuie monitorizată. Tratamentul cu corticosteroizi nu trebuie prelungit după rezecţia chirurgicală şi nu se administrează profilactic în cursul radioterapiei. La pacienţii care au prezentat crize convulsive este indicată administrarea de antiepileptice, dar la pacienţii asimptomatici acest tratament nu este necesar în scop profilactic nici înainte şi nici după operaţie [III, C]. După rezecţia tumorii indicaţia pentru tratament anticonvulsivant ar trebui reevaluată. Antiepilepticele de primă generaţie (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi derivate ale acestora) sunt inductoare puternice ale metabolismului hepatic şi pot interacţiona cu multe alte medicamente administrate concomitent, inclusiv cu numeroase citostatice (însă nu cu temozolomid).

Tratamentul bolii primare

De obicei manevra terapeutică iniţială este intervenţia chirurgicală, în acest fel realizându- se citoreducţie tumorală şi fiind obţinut material în vederea stabilirii diagnosticului histologic. Extensia rezecţiei tumorale are valoare prognostică; este indicat a se încerca o rezecţie cât mai bună, cu condiţia ca amploarea intervenţiei să nu afecteze funcţiile neurologice [II, C]. S-a dovedit că implantarea unor polimeri impregnaţi cu chimioterapice (ex. carmustină) la nivelul patului tumoral înainte de administrarea radioterapiei conduce la creşterea uşoară a supravieţuirii mediane comparativ cu radioterapia singură [II, B], însă nu există date de comparaţie între această abordare şi tratamentul standard cu temozolomid/radioterapie (TMZ/RT, vezi mai jos).

Tratamentul standard după rezecţie sau biopsie este radioterapia focală fracţionată (60 Gy, 30-33 fracţii a 1,8-2 Gy, sau alt regim echivalent) [I, A]. Creşterea dozei dincolo de 60 Gy nu şi-a dovedit utilitatea. La pacienţii vârstnici şi la cei cu status de performanţă modificat se foloseşte de obicei un regim hipofracţionat cu durată mai scurtă (ex. 40 Gy în 15 fracţii) [II, B]. Un studiu clinic randomizat de fază III în care au fost incluşi pacienţi în vârstă > 70 ani a arătat că radioterapia (28 x 1,8 Gy, 50 Gy) este superioară celui mai bun tratament suportiv [II, B]. Pentru pacienţii foarte bătrâni a fost propusă numai chimioterapia (de obicei cu temozolomid), dar în prezent nu există date obţinute din studii randomizate [IV, B].

Glioblastomul (grad IV WHO). Un studiu clinic randomizat în care au fost incluşi mulţi pacienţi a arătat că administrarea de temozolomid (TMZ) concomitent cu radioterapia şi ca tratament adjuvant conduce la creşterea supravieţuirii mediane şi a supravieţuirii la 2 şi 5 ani, astfel încât această abordare reprezintă tratamentul standard actual pentru glioblastom la pacienţii

70 ani cu status de performanţă bun nu există date provenite din studii clinice randomizate. Temozolomidul se administrează zilnic în cursul radioterapiei şi timp de 5 zile consecutiv o dată la patru săptămâni, pentru 6 cicluri, ca tratament adjuvant după finalizarea radioterapiei. A fost propusă determinarea metilării promotorului genei MGMT pentru a selecta pacienţii cu probabilitatea cea mai mare de a răspunde la tratament [II, B], fiind deja finalizată înrolarea în studiile prospective care evaluează acest aspect.

Studii prospective randomizate au arătat că administrarea de chimioterapie adjuvantă cu procarbazină, lomustină şi vincristină (regimul PCV) nu creşte supravieţuirea în cazul tumorilor gradul III sau IV [I, A]. Cu toate acestea, o metaanaliză amplă [I, A] a arătat că tratamentul chimioterapic pe bază de nitrozouree creşte marginal supravieţuirea la anumiţi pacienţi.

Astrocitomul anaplazic, oligoastrocitomul şi oligodendrogliomul (grad III WHO). Evoluţia naturală a astrocitomului anaplazic şi a oligoastrocitomului este mai lentă. Tratamentul standard constă în intervenţie chirurgicală urmată de radioterapie adjuvantă în doză totală până la 60 Gy. Eficacitatea chimioterapiei concomitente şi/sau de întreţinere cu temozolomid nu a fost încă evaluată prospectiv [V, D]. Studii clinice randomizate nu au arătat o creştere a supravieţuirii în cazurile nou-diagnosticate de oligoastrocitom anaplazic şi oligodendrogliom tratate neoadjuvant/adjuvant cu regimul PCV [procarbazină, lomustină (CCNU)] [I, B], cu toate că supravieţuirea fără progresia bolii a fost mai mare. Evoluţia naturală a oligodendroglioamelor care prezintă LOH 1p/19q este mult mai favorabilă. Iniţierea precoce a chimioterapiei adjuvante înainte sau după radioterapie nu influenţează supravieţuirea, în ciuda responsivităţii înalte la chimioterapie a acestor tumori [II, B]. Un studiu clinic randomizat a arătat că timpul până la eşecul chimioterapiei şi radioterapiei este similar indiferent dacă pacienţii primesc iniţial chimioterapie (şi RT la progresia bolii), sau sunt trataţi iniţial cu RT (şi chimioterapie la progresia bolii) [II, B]. Nu au existat diferenţe de eficacitate între tratamentul cu PCV şi cel cu temozolomid [III, B].

Tratamentul bolii recurente

S-a dovedit că la pacienţii cu status de performanţă adecvat cărora nu li s-a administrat anterior tratament citotoxic adjuvant pot fi obţinute beneficii limitate în urma tratamentului chimioterapic. Astrocitomul anaplazic răspunde mai bine decât glioblastomul la administrarea de temozolomid [III, B]. Pentru pacienţii cu progresia bolii după tratament adjuvant nu există un regim standard de chimioterapie, fiind recomandată înrolarea acestora în studii clinice care evaluează protocoale terapeutice noi. La unii pacienţi controlul bolii poate fi ameliorat prin monochimioterapie cu nitrozouree; studii clinice randomizate desfăşurate la populaţii neselectate de pacienţi au arătat că blocarea EGFR cu erlotinib sau a PDGFR cu imatinib nu are efect antitumoral măsurabil [II, C]. După tratament cu bevacizumab (± irinotecan) s-a observat o rată înaltă de răspuns şi diminuarea necesarului de corticosteroizi, însă acest efect este de scurtă durată, poate fi datorat numai modificărilor de permeabilitate vasculară şi nu conduce cu certitudine la creşterea supravieţuirii [III, C].

În cazuri selectate supravieţuirea poate fi prelungită prin repetarea intervenţiei chirurgicale

şi implantarea de polimeri impregnaţi cu agenţi citotoxici [II, B].

Evaluarea răspunsului la tratament

Monitorizarea constă în evaluare clinică, o atenţie deosebită fiind acordată funcţiilor neurologice, crizelor convulsive sau manifestărilor echivalente, precum şi folosirii corticosteroizilor. Începerea reducerii dozelor de corticosteroizi trebuie realizată cât mai devreme posibil. La pacienţii cu tumori nerezecate sau recurente sunt frecvente episoadele de tromboză venoasă.

Analizele de laborator sunt indicate numai la pacienţii care primesc chimioterapie (hemogramă), corticosteroizi (glicemie), sau antiepileptice (hemogramă şi teste funcţionale hepatice).

Ca metodă de evaluare imagistică se recomandă IRM. Practica standard în afara studiilor clinice constă în examinări repetate la intervale de 3-4 luni, cu excepţia situaţiilor în care este indicată monitorizarea mai frecventă.

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO).

Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie

1. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008; 359: 492–507.
2. Louis D, Ohgaki H, Wiestler O, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon: IARC 2007.
3. Stupp R, Hegi ME, Gilbert MR, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J Clin Oncol 2007; 25: 4127–4136.
4. Stupp R, Hottiner AF, vand den Bent MJ et al. Frequently asked questions in the medical management of high-grade glioma: a short guide with practical answers ESMO Educational Book 2008. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 7): vii209–vii216.
5. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al. Fluorescence-guided surgery with 5aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2006; 7: 392–401.
6. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95: 190– 198.
7. Westphal M, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro- Oncol 2003; 5: 79–88.
8. Westphal M, Ram Z, Riddle V et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long- term follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 2006; 148: 269–275.
9. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 1011–1018.
10. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytomaa Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509–518.
11. Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1583– 1588.
12. Stupp R, Mason WP. van den Bent MJ et al. Concomitant and adjuvant temozolomide and radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. N Engl J Med 2005; 352: 987–996.
13. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997–1003.
14. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: 1527–1535.
15. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2008; 26: 2192–2197.
16. Brandsma D, Stalpers L, Taal W et al. Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008; 9: 453–461.
17. van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2715–2722.
18. Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 2707–2714.
19. Wick W, Weller M. for the Neurooncology Working Group of the German Cancer Society. Randomized phase III study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHO- grade III with PCV or temozolomide: NOA-04. Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol. 26. 2008 LBA 2007.
20. Jaeckle KA, Ballman KV, Rao RD et al. Current strategies in treatment of oligodendroglioma: evolution of molecular signatures of response. J Clin Oncol 2006; 24: 1246–1252.
21. van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003; 21: 2525–2528.
22. Yung WK, Albright RE, Olson J et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588–593.
23. Brandes AA, Tosoni A, Basso U et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). J Clin Oncol 2004; 22: 4727–4734.
24. Cloughesy T, Prados M, Wen P et al. A phase II, randomized, non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (GBM). Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 2008: 26 abstr 2010b.
25. Dresemann G, Mark Rosenthal M, Klaus Ho¨ ffken K et al. Imatinib plus hydroyurea versus hydroxyurea monotherapy in progressive glioblastoma—an international open label randomised phase III study (AMBROSIA-study). Neuro-Oncology 2007; 9: 519 abstr MA-17.
26. van den Bent M, Brandes A, Rampling R et al. Randomized phase II trial of erlotinib (E) versus temozolomide (TMZ) or BCNU in recurrent glioblastoma multiforme: EORTC 26034. ASCO Ann Meet Proc Part I. J Clin Oncol. 25. 2007; 76S–Abstr 2004.
27. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 1277–1280.
28. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572.

Melanomul malign cutanat

Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

R. Dummer1, A. Hauschild1 G. Pentheroudakis2

1Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania; 2Departamentul de oncologie medicală, Universitatea Ioannina, Grecia

Annals of Oncology clinical recommendations

Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131

Incidenţa

Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/100000/an în ţările Mediteraneene la 12- 20/100000 în ţările Nordice. Rata mortalităţii este de 2/100000/an pentru femei şi 3/100000/an pentru bărbaţi cu o mică variaţie geografică. Mortalitatea prin melanom la bărbaţi s-a dublat în ultimii 25 de ani, timp în care a apărut o tendinţă de declin al incidenţei şi mortalităţii în ţările nordice cu risc crescut combinată cu o creştere continuă în Europa de Sud [1]. Expunerea crescută la radiaţii ultraviolete-B a unei populaţii cu predispoziţie genetică pare responsabilă de creşterea continuă a incidenţei în ultimele decade [2].

Diagnostic

Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogenă, dinamică (dinamică a coloritului, elevaţiei sau mărimii) (regula “ABCD”, Assymetry, Border, Color, Dynamics) [3]. Astăzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [b].

Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizională pe toată grosimea, cu o mică margine în jurul leziunii. Dermoscopia efectuată de un examinator cu experienţă poate îmbunătăţi acurateţea diagnostică.

E obligatoriu ca procesarea şă fie făcută într-un serviciu anatomopatologic cu experienţă.

Raportul histologic trebuie să urmeze clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) şi include grosimea maximă în milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V), prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extinderea regresiei şi aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră).

Stadializare

Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenţie specială asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor în-tranzit şi semnelor şi simptomelor sugestive pentru metastazele în ganglionii limfatici regionali şi sistemice.

În melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii

Sistemul de clasificare de elecţie este versiunea revăzută a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare şi clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5].

Tratamentul bolii localizate

Este recomandată excizia largă a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi 2 cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele degetelor şi călcâielor, sau ale urechii.

Limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandată [II, B].

Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm oferă o informaţie de stadializare de mai mare acurateţe, în special pentru leziunile de grosime intermediară (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutică întrucât nu a adus şi un beneficiu de supravieţuire globală. Poate fi urmată de

îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici regionali, dacă ganglionul santinelă a fost găsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totuşi, această procedură nu are un efect dovedit asupra supravieţuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinelă va fi efectuată doar de echipe antrenate în centre cu experienţă, luând în considerare morbiditatea potenţială versus beneficiu.

Nu există în prezent o terapie adjuvantă general acceptată pentru pacienţii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorită absenţei unui beneficiu consistent, semnificativ de supravieţuire globală al oricărei forme de terapie, înrolarea pacienţilor în studii clinice va fi încurajată. Imunoterapia adjuvantă cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală în unele, dar nu în toate studiile randomizate. Câteva studii independente pe scară largă utilizând doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieţuirii fără semne de boală şi fără metastaze la distanţă la pacienţi cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu ganglioni excizaţi cu interesare macroscopică (N1b) este de preferinţă aplicat în contextul studiilor clinice randomizate în centre specializate.

Chimioterapia adjuvantă, extractele de vâsc, viscum album, şi terapiile hormonale nu sunt benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvantă cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea tumorală şi imunochimioterapia sunt experimentale şi nu sunt recomandate în afara unor studii clinice controlate.

Radioterapia pentru control tumoral local va fi luată în considerare în caz de margini de rezecţie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecţii R1 ale metastazelor de melanom când re-excizia nu este fezabilă [B].

Tratamentul bolii metastatice locoregionale

În cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicată îndepărtarea chirurgicală, care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare; excizia limitată la ganglionii invadaţi nu este suficientă [14]. Intervenţia chirurgicală este de asemenea recomandată în cazul unei metastaze izolate într-un organ parenchimatos, inclusiv în sistemul nervos central. Totuşi, înainte de iniţierea unor tratamente adiţionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare investigaţii detaliate de stadializare, incluzând tehnici ca tomografia computerizată (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezenţa altor metastaze [3] [B].

Metastazele “în transit” nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fără alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolată a membrului, folosind de exemplu melfalan şi factorul de necroză tumorală [II-III, C]. Totuşi, un asemenea tratament implică chirurgie majoră şi trebuie restricţionat la câteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizată în loc [V,D], deşi nu există date care să arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinică.

AJCC	TNM	Supravieţuirea la 10 ani (%)	Criteriile pentru stadializare
IA	T1a N0 M0	87.9	T1a = Breslow :s1 mm, fără ulceraţie
			(U-)şi nivel Clark :sIII
IB	T1b N0 M0	83.1	T1b = Breslow :s1 mm cu ulceraţie
			(U+) sau nivel Clark �IV
	T2a N0 M0	79.2	T2a = Breslow 1.01-2.0 mm U-
IIA	T2b/T3a N0 M0	64.4/63.8	T2b = Breslow 1.01-2.0 mm, U+/
			T3a = 2.01-4.0mm U-
IIB	T3b/T4a N0 M0	53.9/50.8	T3b = Breslow 2.01-4.0 mm, U+/
			T4a >4.0mm U-
IIC	T4b N0 M0	32.3	T4b = Breslow >4.0 mm U+
IIIA	Orice Ta N1a/N2a	63.0/56.9	U-, N1a = 1 ganglion limfatic
	M0		microscopic +/

Terapia adjuvantă sistemică după rezecţia completă aşa cum a fost menţionată mai sus. Tabel 1.

			N2 = 2-3 ganglioni
IIIB	Orice Tb N1a/N2a	47.7/35.9	U+, N1a = 1 ganglion limfatic
	M0		microscopic +/
			N2 = 2-3 ganglioni
IIIC	Orice Tb N1b/N2b	24.4/15.0	U+, N1b = 1 ganglion limfatic
	M0		macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni
		18.4	U- or U+, N3 �4 ganglioni, sateliţi
	Orice T N3 M0		sau metastaze în tranzit
IV	Orice T orice N	15.7	M1a = metastaze ganglionare cu
	M1a		LDH normal, cutanate la distanţă,
		2.5	metastaze subcutanate cu LDH
	Orice T orice N	6.0	normal
	M1b		M1b = metastaze pulmonare cu LDH
	Orice T orice N		normal
	M1c		M1c = LDH crescut şi/sau orice
			metastaze viscerale nonpulmonare

Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC)

Terapia paliativă pentru boala avansată cu câteva metastaze în diferite regiuni anatomice va utiliza iniţial citostatice bine tolerate în monoterapie, ca dacarbazină, temozolomidă, întrucât nici o terapie sistemică nu a dus la prelungirea supravieţuirii ci doar la palierea simptomelor [15, 16] [C]. Pacienţii cu status de performanţă bun cu boală metastatică viscerală cu volum mare care necesită o paliere rapidă a simptomelor pot fi trataţi cu regimuri de polichimioterapie sau combinaţii ale chimioterapiei cu citokine având în vedere rata de răspuns superioară raportată în unele trialuri. Totuşi, această activitate vine cu preţul unei toxicităţi crescute şi nu este asociată cu prelungirea supravieţuirii [17]. Întrucât nu există un impact global al terapiei sistemice asupra supravieţuirii pacienţilor cu melanom avansat, aceştia vor fi trataţi preferenţial în studii clinice controlate care să evalueze terapii novatoare combinaţii de chimioterapie cu agenţi noi, citokine, terapie ţintită, imunoterapie). Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivită pentru cazuri selecţionate cu status de performanţă bun şi manifestări tumorale izolate. La toţi pacienţii trataţi prin chirurgie, scopul trebuie să fie rezecţiile R0.

Radioterapia paliativă trebuie considerată în special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate.

Informarea pacientului şi urmărire

Pacientul va fi instruit să evite arsurile solare, expunerile extinse neprotejate la soare sau expunerea la radiaţii ultraviolete artificiale şi va fi sfătuit pentru autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii. Pacientul trebuie să fie făcut conştient că membrii familiei au un risc crescut de melanom [B].

În cursul perioadei de urmărire pentru melanom, pacienţii sunt monitorizaţi clinic pentru a detecta cât mai precoce posibil o recidivă şi a recunoaşte tumori cutanate adiţionale, în special un al doilea melanom [3] [B]. Un al doilea melanom se dezvoltă la 8% din pacienţii cu melanom, în 2 ani de la diagnosticul iniţial [18]. Pacienţii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte tumori cutanate. La pacienţii cu melanom de tip lentigo malign, 35% din pacienţi au dezvoltat un alt cancer cutanat în decurs de 5 ani [14].

Totuşi, în acest moment nu există un consens în ceea ce priveşte frecvenţa vizitelor de urmărire şi utilizarea tehnicilor de imagistică. Tipic pacienţii vor fi văzuţi la fiecare 3-6 luni în timpul primilor 3 ani şi la fiecare 6-12 luni ulterior. Această recomandare se bazează pe profilul riscului de reşută în funcţie de timp, cu vizite mai puţin frecvente la pacienţii cu melanoame localizate mai subţiri.

Urmărirea va fi orientată de prognostic şi va include îngrijirea psihologică a pacienţilor. Întrucât pacienţii cu un melanom primar subţire au doar un risc redus de recădere, tehnicile de imagistică nu sunt necesare la această populaţie de pacienţi. Ultrasonografia ganglionilor limfatici, CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmărirea pacienţilor cu tumori primare groase sau după

tratamentul metastazelor. Totuşi, întrucât în prezent nu este disponibilă o terapie de salvare eficientă, aceste investigaţii doar arareori duc la diagnosticul precoce şi chirurgia de salvare a pacienţilor ocazionali cu metastaze solitare, cu excepţia participării la studii clinice cu terapii experimentale.

Notă

Nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea

Americană de Oncologie Clinică sunt date în paranteze pătrate. Enunţurile fără gradare au fost considerate practică clinică standard de către autori şi experţii ESMO.

Bibliografie

1. MacKie RM, Bray C, Vestey J et al. Melanoma incidence and mortality in Scotland 1979–2003. Br J Cancer 2007; 96: 1772–1777.
2. de Vries E, Bray FI, Coebergh JW, Parkin DM. Changing epidemiology of malignant cutaneous melanoma in Europe 1953–1997: rising trends in incidence and mortality but recent stabilizations in western Europe and decreases in Scandinavia. Int J Cancer 2003; 107: 119–126.
3. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. Evidence-based and interdisciplinary consensus-based German guidelines: systemic medical treatment of melanoma

in the adjuvant and palliative setting. Melanoma Res 2008; 18: 152–160.
4. Bono A, Tolomio E, Trincone S et al. Micro-melanoma detection: a clinical study on 206 consecutive cases of pigmented skin lesions with a diameter £3 mm. Br

J Dermatol 2006; 155: 570–573.
5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635–3648.
6. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. Brief guidelines: malignant melanoma of the skin. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 344–349.
7. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365: 687–701.
8. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 1307–1317.
9. Rosenberg SA. Why perform sentinel-lymph-node biopsy in patients with melanoma? Nat Clin Pract Oncol 2008; 5: 1.
10. Eggermont AM, M. SS, Santinami M, Kruit W et al. EORTC Melanoma Group. Adjuvant therapy with pegylated interferon a-2b versus observation in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase 3 trial. Lancet 2008; 372: 117–126.
11. Kleeberg UR, Suciu S, Broecker EB et al. Final results of the EORTC 18871/DKG 80–1 randomised phase III trial: rIFN-alpha 2b versus rIFN-gamma versus

ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur

J Cancer 2004; 40: 390–402.
12. Eigentler TK, Radny P, Hauschild A et al. German Dermatologic Cooperative Oncology Group. Adjuvant treatment with vindesine in comparison to observation alone in patients with metastasized melanoma after complete metastasectomy:

a randomized multicenter trial of the German Dermatologic Cooperative Oncology Group. Melanoma Res 2008; 18: 353–358.
13. Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of

radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol 2002; 146: 1042–1046.
14. AustralianCancerNetwork. Guidelines for the management of cutaneous melanoma. Sydney: Stone Press 1997.
15. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a metaanalysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 2001; 11:

75–81.
16. Kaufmann R, Spieth K, Leiter U et al. Temozolomide in combination with interferon-alfa versus temozolomide alone in patients with advanced metastatic melanoma: a randomized, phase III, multicenter study from the Dermatologic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23: 9001–9007.
17. Verma S, Petrella T, Hamm C et al. the members of the Melanoma Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care. Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: a clinical practice guideline. Curr Oncol 2008; 15: 85–89.
18. Titus-Ernstoff L, Perry AE, Spencer SK et al. Multiple primary melanoma: twoyear results from a population-based study. Arch Dermatol 2006; 142:

433–438.

Annals of Oncology clinical recommendations

Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131

Sarcoamele de ţesuturi moi: Recomandări ESMO pentru diagnostic, tratament si urmărire

P.G. Casali – Department of Cancer Medicine, Instituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy

L. Jost – Department on Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland

J. Verweij – Department of Clinical Oncology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands

J,-Y. Blay – INSERM U590, Claude Benard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv132–iv136, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp153

INTRODUCERE

Urmatoarele recomandări sunt valabile pentru sarcoamele de tip “adult” ale ţesuturilor moi dezvoltate la nivelul membrelor si a trunchiului superficial. Recomandările pentru sarcoamele retroperitoneale, fibromatoza de tip desmoid si sarcoamele uterine sunt tratate separat la sfârşitul capitolului, menţionându-se aspectele specifice prin care acestea diferă de sarcoamele de ţesuturi moi mai frecvente. Principiile fundamentale de diagnostic si tratament sunt aplicabile tuturor sarcoamelor de ţesturi moi, inclusiv celor mai rare forme de prezentare (tumori stromale gastrointestinale, sarcoame ale capului si gâtului), care, din acest motiv, nu vor mai fi tratate separat. Anumite tipuri histologice merita insa o abordare separata, care nu poate fi realizata aici, având in vedere obiectivul acestor recomandari. Tumorile Ewing extrascheletale, rabdomiosarcomul embrionar si cel alveolar vor fi acoperite în alte recomandări clinice ESMO, ele necesitănd abordari complet diferite. Aceleaşi considerente se aplică si in cazul GIST-urilor.

INCIDENŢA

Sarcoamele de tip adult ale ţesuturilor moi sunt tumori rare, cu o incidenţă de aproximativ 4/100.000/an în Europa.

DIAGNOSTIC

Abordarea standard pentru diagnostic constă în multiple puncţii biopsii histologice(de tip “core- needle”). Totusi, o biopsie excizională poate reprezenta cea mai practică opţiune pentru tumorile superficiale mai mici de 5cm. O biopsie deschisă poate in fi ,in cazuri selectionate, optiunea corecta. Biopsia trebuie efectuata de un chirurg cu experientă in domeniu, dupa discutia prealabila cu radiologul. Ea ar trebui planificată astfel incât traiectul de biopsie si cicatricea să poată fi excizata la interventia chirurgicala definitivă si trbuie precedată de examene imagistice (RMN cu substanţă de contrast fiind metoda de elecţie pentru tumorile de membre si superficiale ale trunchiului).

Diagnosticul histologic trebuie făcut conform clasificării Organizaţei Mondiale a Sănătăţii. Gradul de malignitate (G) trebuie stabilit în toate cazurile în care este posibil. În Europa este folosit de obicei sistemul de grading al Federaţiei Naţionale a Centrelor de Luptă Împotriva Cancerului, care distinge trei grade de malignitate. O puncţie biopsie poate subestima gradul de malignitate; atunci când tratamentul preoperator reprezintă o opţiune, examenele imagistice pot oferi clinicianului informatii utile in estimarea gradului de malignitate. Diagnosticul anatomo-patologic se bazează pe histologie si imunohistochimie. Acesta ar trebui completat cu histologie moleculara (FISH, RT-PCR), efectuate într-un laborator cu program extern de verificare a calităţii (mai ales atunci când forma histologica este rar intalnita sau diagnosticul histologic este in dubiu). Piesa trebuie fixată cu formol (fixarea cu soluţie Bouin ar trebui evitată, aceasta putând diminua fezabilitatea analizei moleculare). Colectarea mostrelor de ţesut congelate sau a amprentelor tumorale este încurajată, deoarece pot apărea noi metode de analiză histopatologică, ce ar putea fi utilizate în folosul pacientului. Trebuie obtinut consimţământul informat al pacientului pentru stocarea probelor in vederea analizei ulterioare şi al cercetării, acolo unde legislaţia şi ghidurile naţionale o permit.

Localizarea, dimensiunile şi adâncimea tumorii (în raport cu fascia musculară) ar trebui notate, ele avand, alături de gradul de malignitate, valoare prognostică,.

STADIALIZARE ,I EVALUAREA RISCULUI

Examenul histopatologic trebuie să includă o descriere adecvată a limitelor de rezecţie (statusul marginilor marcate cu cerneal si distanţa dintre tumoră si cea mai apropiată margine marcata cu cerneala). Aceasta permite evaluarea statusului marginilor (daca marginea este intralezionala, minima sau larga si distanta de tesuturile din jur). Evaluarea histopatologică trebuie realizată in colaborare cu chirurgul.

Protocolul operator trebuie să furnizeze detalii legate de inteventia chirurgicala, cu privire la o posibilă inseminare tumoral (ex. Trebuie sa mentioneze dacă tumora a fost deschisa, etc.).

Dacă pacientul a urmat tratament preoperator, raportul histopatologic trebuie să includă o evaluare a răspunsului tumoral. Totusi, spre deosebire de osteosarcom şi tumorile Ewing, in prezent nu dispunem de un sistem de evaluare validat. Nu afost stabilit un procent de celule reziduale viabile care sa aiba o valoare prognostica specifica. Aceasta depinde de mai mulţi factori, incluzând prezenţa necrozei si sângerării nelegate de tratament si de heterogenitatea modificărilor post-terapeutice..O evaluare multidisciplinara (anatomopatolog si radiolog) este recomandata.

O tomografie computerizată de torace este obligatorie în vederea stadializării. In funcţie de tipul histologic si de alte aspecte clinice, stadializarea poate necesita si alte evaluari (ex. evaluarea adenopatiilor regionale pentru sarcomul sinovial sau sarcomul epitelioid, CT-ul abdominal pentru

liposarcomul mixoid, etc.). Sistemul de clasificare al American Joint Committee on Cancer (AJCC)/International Union against Cancer (UICC) subliniază importanţa gradului de malignitate pntru sarcom. Utilizarea sa in practica clinica este totusi limitata. Pe langa grading alti factori prognostici sunt dimensiunea si profunzimea tumorii. Rezecabilitatea/nerezecabilitatea tumorii este desemenea importanta.

TRATAMENT

Sarcoamele de ţesuturi moi sunt omniprezente ubicuitare şi saant adesea tratate multimodal. Planning-ul multidisciplinar (implicând anatomopatologul, radiologul, radioterapeutul, oncologul medical si oncologul pediatru acolo unde este cazul) al tratamentului este obligatoriu. Aceasta trebuie să aibă loc în centre specializate pentru sarcoame si/sau în cadrul unei reţele dispunand de expertiză multidisciplinară. Aceste centre sunt implicate în studii clinice în care înrolarea pacienţilor cu sarcoame este puternic incurajata.. Indrumarea catre aceste centre de refernta ar trebui facuta chiar din momentul aparitiei suspiciunii diagnostice de sarcom. Practic aceasta presupune trimiterea tuturor pacienţilor cu tumori profunde de ţesuturi moi sau cu leziuni superficiale avand diametrul mai mare de 5cm.

Boala limitată

Rezecţia chirurgicală este tratamentul standard pentru pacientii avand boală localizată. Intervenţia trebuie efectuată de un chirurg specializat in tratamentul acestei afecţiuni. Procedeul standard este excizia largă, urmată de radioterapie ca tratament standard pentru tumorile profunde de grad mediu-înalt, cu diametrul mai mic de 5cm [II,A]. Aceasta implică excizia tumorii cu o zonă de ţesut normal in jur. In unele studii a fost stabilită o limită de siguranţă de 1cm; este important insa de realizat ca aceasta poate fi minimă in cazul existentei unor bariere anatomice anatomice precum fascii musculare, periost sau perinerv. O excizie marginală poate fi acceptabilă in cazuri selectate, in special pentru tumorile lipomatoase atipice extracompartimentale.

Deşi radioterapia ca tratament adjuvant inaintea intervenţiei chirurgicale reprezină un standard pentru tumorile profunde de grad mediu-înalt, cu diametrul mai mare de 5cm, ea este o opţune si in cazuri selectionate cu leziuni profunde mai mici sau egale de 5cm sau cu tumori avand grad scazut de diferenţiere. Rezecţia compartimentală în cazul tumorilor intracompartimentale, atunci când este realizată, nu necesită radioterapie adjuvantă. Radioterapia trebuie administrată postoperator , cu cele mai bune echipamente disponibile, doza fiind de 50-60Gy, cu fracţiuni de 1,8-2 Gy, eventual cu boost de până la 66 Gy, în funcţie de prezentare si calitatea chirurgiei. Ca alternativă, radioterapia se poate efectua preoperator, de obicei cu o doză de 50 Gy. Radioterapia intraoperatorie (IORT) si brachyterapia pot reprezenta opţiuni terpeutice in cazuri selecţionate.

Au fost prezentate date conform cărora chimioterapia adjuvantă poate reduce (sau cel puţin intarzia aparitia…) riscul recidivei locale si la distanţă la pacienţii cu risc crescut. O meta-analiză recentă a evidenţiat un beneficiu limitat atât in termeni de suprevieţuire si de supravietuire liberă de recidiva. Studiile sunt totusi contradictorii; o demonstratie irefutabila a eficientei chimioterapiei nu este inca disponibila. Deasemenea nu se cunosc beneficii specifice unor subgrupuri terapeutice.

Ca urmare, chimioterapia adjuvantă nu reprezintă un standard terapeuticin sarcoamelor de ţesuturi moi de tip adult; poate fi propusa ca opţiune pacienţilor cu risc înalt (tumoră G2-3, profunda, cu diametrul mai mare de 5cm), pentru decizie comuna (medic-pacient) în condiţii de incertitudine [IIC]. Tipul histologic poate fi luat în consideraţie în luarea deciziei, unele tipuri fiind mai chimiosensibile decât altele. Daca se decide pentru chimioterapie, aceasta ar trebui efectuată, măcar în parte, preoperator. Ar putea fi obtinut un beneficiu local, care sa usureze intervenţia chirurgicală. Îintr-un amplu studiu randomizat de faza a III-a (pentru pacienţi cu sarcoame G2-3,

profunde cu diametrul mai mare de 5 cm), hipertermia locală în asociere cu chimioterapia sistemică a fost asociată cu o îmbunătăţire a supravieţuirii totale.

Reintervenţia chirurgicală ar trebui luată în consedarare, dacă limitele de siguranţă pot fi realizate fără morbiditati majore, luând în consideraţie extensia tumorală si bilogia tumorală (de exemplu, poate fi omisa in tumorile lipomatoase atipice intracompartimentale). În cazul interventiilor R2, reintervenţia este obligatorie, eventual cu tratament preoperator dacă limitele de siguranţă nu pot fi obţinute sau dacă intervenţia chirurgicală ar fi prea mutilantă. În acest ultimul caz, utilizarea tratamentului multimodal, urmat de intervenţie chirurgicală mai puţin radicală necesită luarea unei decizii commune(medic-pacient) in conditii de incertitudine. Cand sunt necesare chirurgia plastică si grefele vasculare trebuie utilizate, pacientul trebuie îndrumat catre specialişti de domeniu dacă este nevoie. Radioterapia va urma exciziilor marginale R1-R2, dacă acestea nu pot fi corectate prin reintervenţie.

În cazul tumorilor nerezecabile sau acelora excizabile doar prin intervenţii mutilante (caz în care decizia trebuie luată împreună cu pacientul), opţiunile sunt reprezentate de chimioterapie +/- radioterapie sau perfuzii hipertermice izolate ale membrelor (daca boala este limitată la un membru) cu factor de necroză tumorală alfa (TNFa) + melphalan, sau chimioterapie combinată cu hipertermie regionala.

Metastazele limfoganglionare regionale trebuie diferenţiate de metastazele de ţesuturi moi implicând limfoganglionii. Sunt rare şi reprezintă un factor de prognostic negativ pentru sarcoamele adult-type de ţesuturi moi. Exista perceptia ca la acesti pacienti ar trebui planificat un tratament mai agresiv, deşi nu există dovezi care să arate ca aceasta ar ameliora rezultatele. Pentru histologiile sensibile, intervenţia chirurgicală cu excizie largă (intervenţiile mutilante sunt foarte rar indicate ţinând cont de prognosticul acestor pacienţi) trebuie asociată cu radioterapia adjuvantă şi chimioterapia adjuvantă (standard de tratament). Chimioterapia poate fi administrată preoperator cel puţin în parte. Aceste metode de tratament nu ar trebui privite ca “adjuvante”, contextul fiind în realitate cel al unei boli sistemice. Într-un amplu studiu radomizat de faza a III-a (incluzând pacienţi tumorile profunde de grad mediu-înalt, cu diametrul mai mare de 5 cm), hipertermia regională adăugată chimoterapiei a fost asociată cu ameliorarea controlui local si a supravieţuirii libere de boală. Perfuzia izolata a membrelor pote fi o opţiune pentru această populaţie în asociere cu chimioterapia şi radioterapia.

Abordarea standard pentru redcidiva locală este asemănătoare cu abordarea bolii inţiale, exceptând o mai mare utilizare a radioterapiei pre- sau postoperatorie (dacă aceasta nu a fost deja efectuată).

Boala extinsă

În cazul metastazelor pulmonare sincrone fara afectare extrapulmonară, tratamentul standard este reprezentat de chimioterapie [IV,B]. Excizia metastazelor pulmonare complet rezecabile trebuie propusa pacientilor, mai ales la cei chimioresponsivi. Cazurile cu metastazele pulmonare metacrone rezecabile si cu extensie rezonabilă sunt tratate prin excizia tuturor leziunilor vizibile (standard de tratament) [IV,B]. Chimioterapia poate fi adăugată ca opţiune, ţinând seama de factorii de prognostic (un interval scurt până la recădere si un numar mare de leziuni sunt factori de prognostic negativi, incurajând introducerea chimioterapiei), desi nu exista inca o demonstratie concludenta a beneficiului acestei abordari. Chimioterapia se administreaza de prefeinta preoperator, pentru a evalua raspunsul terapeutic si asfel să permita modularea duratei tratamentului.

Afectarea extrapulmonară este tratată cu chimioterapie ca tratament standard [I,A]. In cazuri inalt selectionate, rezectia metastazelor responsive, pulmonare sau extrapulmonare, poate fi propusa, luind in considerare localizarea lor si evolutia naturalaa bolii in cazul respectiv.

Chimioterapia standard este bazată pe antracicline în prima linie de tratament [I,A]. Nu există date clare care să ateste superioritatea asocierilor medicamentoase fara de monochimioerapia cu doxorubicin. Totusi, conform mai multor studii, deşi nu toate randomizate, pentru anumite tipuri histologice rata de raspuns este mai mare.

Astfel, polichimioterapia cu doxorubicin si ifosfamidă ar putea fi tratamentul de elecţie, mai ales atunci când un răspuns tumoral poate oferi un avantaj si statusul de performanţă este bun. Dacarbazina poate fi adăugată la această schemă de tratament. În cazul angiosarcoamelor taxanii pot reprezenta o opţiune alternativă, ţinând cont de activitatea antitumorală mai mare în acest tip histologic [IV,B]. Evident, taxanii pot reprezenta o opţiune pentru a doua linie de tratament in acest subtip. Imatinib –ul reprezintă terapia standard pentru acele rare cazuri de dermatomiofibrosarcom protuberans care nu sunt rezecabile sau cu metastaze ce necesită tratament [IV,B].

Pacienţii care au primit deja chimioterapie pot fi trataţi cu ifosfamidă, dacă nu a fost inclusă în tratamentul anterior. Doze mari de ifosfamidă reprezintă o alternativă pentru pacienţii care au primit anterior doze standard [IV,C]. Trabectedin-ul este o opţiune pentru linia a 2-a de tratament. S-a dovedit eficient în tratamentul leiomiosarcomului si liposarcomului. În liposarcomul mixoid a fost raportat un pattern specific de raspuns, cu o fază iniţială de modificări tisulare ce precede scăderea masei tumorale. S-au obţinut răspunsuri şi în alte tipuri histologice, inclusiv in sarcomul sinovial. Studii randomizate au arătat că asocierea gemcitabină + docetaxel este mai eficientă decât monoterapia cu gemcitabină în a doua linie de chimioterapie [II,D]. Gemcitabina a dovedit actiune antitumorală în monoterapie şi în tratamentul leiomiosarcomului. Dacarbazinul prezintă oarecare acţiunr antitumorală ca tratament de linia a doua în special in leiomiosarcoame). Tratamentul paleativ reprezintă o opţiune pentru pacienţii pretrataţi cu boală avansată, in special candanterior au fost încercate mai multe linii de tratament.

URMĂRIREA PACINTULUI

Nu există date publicate care să sprijine anumite strategii pentru urmărirea pacinţilor cu boala localizată trataţi chirurgical. Cele mai frecvente recidive apar la nivel pulmonar. Gradul de malignitate influenţează viteza cu care apare recidiva. Evaluarea riscului de recidivă, bazată pe gradul de diferenţiere, dimensiunile si localizarea tumorii poate ghida alegerea strategiei de urmarire. Pacienţii cu risc înalt recidivează în genaral în primii 2-3 ani, în timp ce pacienţii cu risc scăzut pot recidiva mult mai târziu, deşi este puţin probabil. Descoperirea precoce a recidivei pulmonare poate avea implicaţii prognostice, metastazele pulmonare fiind asimptomatice în stadiile in care sunt rezecabile. Astfel, investigaţiile de control se pot concentra pe aceste situsuri de recidiva. Nu a fost stabilită cea mai bună metodă de urmărire. Desi utilizarea RMN-ului (pentru detectarea recidivei locale) şi a CT-ului (pentru metastazelor pulmonare) pot depista recidivele mai devreme, ramane inca de demonstrat beneficiul clinic si in termeni de raport cost/eficienta comparativ cu evaluarea clinică a situsului primar si radiografiile pulmonare periodice.

Pacienţii cu grad mediu/înalt trataţi chirurgical pot fi urmariţi prin controale periodice la 3-4 luni în primii 2-3 ani, apoi de două ori pe an până la 5 ani şi o dată pe an după aceea. Pacienţii cu sarcom cu grad scăzut pot fi verificaţi pentru recidivă locală la 4-6 luni, cu radiografii pulmonare sau CT toracic la intervale mai lungi timp de 3-5 ani, apoi anual.

PREZENTARI ,I ENTITĂŢI SPECIALE

Sarcoame retroperitoneale

Procedura standard de diagnostic este reprezentată de biopsia de tip „core-needle”. O biopsie deschisă poate reprezenta o opţiune in anumite cazuri. În ambele cazuri traiectul biopsiei trebuie atent planificat pentru a evita contaminarea si complicaţiile. Totuşi, investigaţiile imagistice pot fi suficiente pentru diagnosticarea tumorilor lipomatoase, daca se ia ăn discuţie tratament preoperator. Tratamentul standard pentru boala localizată este reprezentat de intervenţia chirurgicală, care este cel mai bine realizata printr-o rezecţie compartimetală retroperitoneală (excizia completă a tumorii, împreună cu rezectie viscerala in bloc) [IV.D]. Tratamentul preoperator poate reprezenta o opţiune, incuzând radioterapia, chimioterapia, radiochimioterapia, hipertermia regională in asociere cu chimioterapia. Chimioterapia adjuvantă reprezintă o opţiune de tratament pentru pacienţii cu formă localizată cu risc înalt de sarcoame de tesuturi moi ale membrelor şi tumorilor superficiale ale trunchiului.

Sarcoamele uterine

Acest grup include leiomiosarcoamele, sarcoamele stromale endometriale, sarcoamele endometriale nediferenţiate si sarcoamele heterologe pure. Carcinosarcoamele (tumorile maligne Mulleriene mixte) sunt neoplasme mixte epiteliale şi mezenchimale, al caror tratament trebuie sa tina seama de natura lor in principal epiteliala.

Tratamentul standard pentru toate aceste tumori, atunci când sunt localizate, este reprezintat de histerectomia totală, deşi, pentru sarcoamele stromale endometriale se practică salpingooforectomia bilaterală (dat fiind hormomosensibilitatea acestor tumori), iar limfadenectomia poate reprezenta o opţiune, datorită probabilităţii crescute de afectare ganglionară [IV,D]. În ceea ce priveşte leiomiosarcomul şi sarcoamele nediferenţiate anexectomia bilaterală, mai ales la femeile în premenopauză, precum şi limfadenectomia nu si-au demonstrat eficienţă în lipsa invaziei macroscopice. Radioterapia nu a influenţat supravieţuirea totala sau supravietuirea liberă de boală in studiile randomizate, deşi unele studii retrospective au sugerat o posibilă diminuare a recidivelor locale. Astfel, radioterapia adjuvantă poate reprezenta o opţiune numai in cazuri selcţionate, ca decizie luată împreună cu pacientul [III,C]. Tratamentul sistemic al bolii metastatice se bazeză pe sensibilitatea hormonală a acestora [V,D]. De aceea în general sunt utilizate progestativele, împreună cu un analog Gn-RH si inhibitori de aromatază. Sunt contraindicate tamoxifenul si tratamentul hormonal de substituţie cu estrogeni. Tratamentul chirurgical al metastazelor pulmonare reprezintă o opţiune, ţinând cont de evoluţia naturală a bolii. Tratamentul sistemic al leiomiosarcomului, sarcomului endometrial nediferenţiat şi al sarcomului heterolog pur este asemănător celui al sarcomelor de ţesuturi moi.de tip adult.

Fibromatoza agresivă de tip desmoid

Tratamentul standard pentru boala primară este excizia largă, atunci câns aceasta poate fi efectuată fără pierderi funcţionale semnificative. În acele cazuri în care se poate realiza numai o excizie marginală, radioterapia postoperatorie este o opţiune, după o consultare cu pacientul, ţinând cont de posibila aparitie a sarcoamelor cu grad inalt radioinduse, în conditii de boala nemetastatică. Simpla supraveghere poate reprezenta o opţiune in anumite cazuri, ţinând cont de evoluţia natural a bolii.

În cazul în care intervenţia chirurgicală at putea provoca lezări funcţionale semnificative opţiunile terapeutice sunt reprezentate de excizie largă, alături de radioterapie, observaţie, perfuzia izolată a unui membru -ILP (în cazul în care boala este limitată la un membru) sau tratamentsistemic [V,D].

Aceleaşi considerente se aplică şi în cazul recidivelor. În cazul bolii irezecabile radioterapia, ILP si terapia sistemică pot fi luate în consideraţie, alături de supraveghere [V,D]. Terapia sistemică include: tratament hormonal (Tamoxifen, Toremifene, analogi de Gn-RH); antiinflamatorii nesteroidiene; chimioterapia cu doze mici, precum methotrexat + vinblastin sau methotrexat + vinorelbine; interferon în doze mici; imatinib; chmioterapia cu doze complete (scheme active în sarcoame). Este recomandabilă utilizarea tratamentelor mai puţin toxice înaintea celor cu toxicitate mai ridicată, într-un tratament în trepte.

NOTE

Nivelurile de evidenta [I-V] si Gradul de recomandare [A-D] aşa cum sunt utilizate de American Society of Clinical Oncology sunt trecute în paranteze pătrate. Afirmaţiile fara gradări sunt considerate standarde de practică clinică de către experti şi de Facultatea ESMO.

Aceste recomandări clinice le completează pe cele din 2008 în urma unui eveniment comun organizat de ESMO în Lugano în octombrie 2007. Update-ul din 2009 si evenimentul precedent au implicat aceeaşi experţi din Comunitatea Europeană a grupurilor de cercetare a sarcomului şi din unele centre de cercetare din afara Europei. Acest text reflectă un consens intre aceştia, deşi fiecare poate sa nu îl considere in deplin acord cu propriile opinii.

Lista de consens

Paolo G. Casali, Milano, Italy (coordinating author); Jean-Yves Blay, Lyon, France (autor coordinator).

Massimo Aglietta, Torino, Italy; Thor Alvegard, Lund, Sweden; Larry Baker, Ann Arbor, USA; Robert Benjamin, Houston, USA; Martin Blackstein, Toronto, Canada; Sylvie Bonvalot, Paris, France; Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece; Binh Bui, Bordeaux, France; Angela Buonadonna, Aviano, Italy; Paola Collini, Milano, Italy; Alessandro Comandone, Torino, Italy; Enrique de Alava, Salamanca, Spain; Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium; Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy; George D. Demetri, Boston, USA; Palma Dileo, Milano, Italy; Mikael Eriksson, Lund, Sweden; Andrea Ferrari, Milano, Italy; Stefano Ferrari, Bologna, Italy; Sergio Frustaci, Aviano, Italy; Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain; Robert Grimer, Birmingham, UK; Alessandro Gronchi, Milano, Italy; Federica Grosso, Milano, Italy; Pancras Hogendoorn, Leiden, the Netherlands; Peter Hohenberger, Mannheim, Germany; Rolf Issels, Munich, Germany; Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland; Heikki Joensuu, Helsinki, Finland; Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland; Ian Judson, London, UK; Michael Leahy, London, UK; Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland; Axel Le Cesne, Paris, France; Robert Maki, New York, USA; Javier Martin, Mallorca, Spain; Joan Maurel, Barcelona, Spain; Pierre Meeus, Lyon, France; Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland; Patrizia Olmi, Milano, Italy; Shreyas Patel, Houston, USA; Piero Picci, Bologna, Italy; Andres Poveda, Valencia, Spain; Peter Reichardt, Berlin, Germany; Martin H. Robinson, Sheffield, UK; Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland; Marcus Schlemmer, München, Germany; Patrick Schoffski, Leuven, Belgium; Stefan Sleijfer, Rotterdam, the Netherlands; Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway; Elena Tamborini, Milano, Italy; Jonathan Trent, Houston, USA; Frits Van Coevorden, Amsterdam, the Netherlands; Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium; Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium; Jaap Verweij, Rotterdam, the Netherlands; Eva Wardelmann, Bonn, Germany; John Zalcberg, Melbourne, Australia.

BIBLIOGRAFIE

1. Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol (1993) 11:1276–1285.[Abstract/Free Full Text]
2. Bonvalot S, Rivoire M, Castaing M, et al. Primary retroperitoneal sarcomas: a multivariate analysis of surgical factors associated with local control. J Clin Oncol (2009) 27:31– 37.[Abstract/Free Full Text]
3. Eggermont AMM. Isolated limb perfusion in the management of locally advanced extremity soft tissue sarcoma. Surg Oncol Clin N Am (2003) 12:469–483.[CrossRef][Medline]
4. Fata F, O’Reilly E, Ilson D, et al. Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcoma of the scalp or face. Cancer (1999) 86:2034–2037.[CrossRef][ISI][Medline]
5. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, et al. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol (2004) 22:1480–1490.[Abstract/Free Full Text]
6. Gronchi A, Lo Vullo S, Fiore M, et al. Aggressive surgical policies in a retrospectively reviewed single-institution case series of retroperitoneal soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol (2009) 27:24–30.[Abstract/Free Full Text]
7. Grosso F, Jones RL, Demetri GD, et al. Efficacy of trabectedin (ecteinascidin-743) in advanced pretreated myxoid liposarcomas: a retrospective study. Lancet Oncol (2007) 8:595– 602.[CrossRef][ISI][Medline]
8. Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J Clin Oncol (2002) 20:2824– 2831.[Abstract/Free Full Text]
9. Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, Rose PG. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol (2008) 109:329–334.[CrossRef][ISI][Medline]
10. Issels RD, Lindner LH, Wust P, et al. Regional hyperthermia (RHT) improves response and survival when combined with systemic chemotherapy in the management of locally advanced, high grade soft tissue sarcomas (STS) of the extremities, the body wall and the abdomen: A phase III randomised prospective trial (EORTC-ESHO Intergroup trial) ASCO Ann Meet Proc Part I. J Clin Oncol (2007) 25(Suppl 18). 10009.
11. Janinis J, Patriki M, Vini L, et al. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a systematic review. Ann Oncol (2003) 14:181–190.[Abstract/Free Full Text]
12. Kanjeekal S, Chambers A, Fung MF, Verma S. Systemic therapy for advanced uterine sarcoma: a systematic review of the literature. Gynecol Oncol (2005) 97:624– 637.[CrossRef][ISI][Medline]
13. Le Cesne A, Antoine E, Spielmann M, et al. High-dose ifosfamide: circumvention of resistance to standard-dose ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol (1995) 13:1600– 1608.[Abstract/Free Full Text]
14. Maki RG, Wathen JK, Patel SR, et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance for research through collaboration study 002. J Clin Oncol (2007) 25:2755–2763.[Abstract/Free Full Text]
15. Pastorino U, McCormack PM, Ginsberg RJ. A new staging proposal for pulmonary metastases. The results of analysis of 5206 cases of resected pulmonary metastases. Chest Surg Clin N Am (1998) 8:197–202.[Medline]
16. Penel N, Bui BN, Bay JO, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. J Clin Oncol (2008) 26:5269–5274.[Abstract/Free Full Text]
17. Pervaiz N, Colterjohn N, Farrokhyar F, et al. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer (2008) 113:573–581.[CrossRef][ISI][Medline] 18. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: metaanalysis of individual data. Lancet (1997) 350:1647–1654.[CrossRef][ISI][Medline]

OSTEOSARCOMUL

Recomandări clinice ESMO pentru diagnostic tratament şi urmărire

S. Bielack1, D. Carrle2 L. Jost3

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1,2Cooperative Osteosarcoma Study Group, Klinikum Stuttgart, Olgahospital, Pediatrics 5 (Oncology, Hematology, Immunology), Stuttgart, Germany;

3Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland

Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii94–ii96, 2008 doi:10.1093/annonc/mdn102

Incidenţa

Osteosarcomul este cel mai frecvent cancer osos (incidenta 2-3/ 1000 000/ an) . Incidenţa este mai ridicata la adolescenti (8-11 / 1000 000 / an intre 15-19 ani) , unde reprezinta > 10% din toate cancerele solide. Raportul femei / barbati este aproximativ 1.4 . De obicei ia nastere din metafiza oaselor lungi , cel mai frecvent în jurul genunchiului. Implicarea scheletului axial sau a oaselor cranio-faciale este observată in primul rand la adulti. In jur de 30% apare dupa 40 ani, iradierea sau boala Paget in antecedente sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta această boală.

Diagnostic

Semnele si simptomele tipice sunt : pusee dureroase mai ales in repaus si in timpul noptii, urmate de inflamatie (umflătura) locală , limitarea mişcărilor articulaţiei şi imagini tipice pe radiografie. Diagnosticul definitiv necesită examenul histologic al tumorii , care poate fi obtinut cu ajutorul trocartului Jamshidi sau prin biopsie deschisa. Pacientii la care se suspicioneaza acest diagnostic ar trebui indrumati catre centre specializate in tratamentul sarcoamelor osoase inainte de biopsie, din cauza ca o tehnica necorespunzatoare de efectuare a biopsiei poate compromite irevocabil sansele de a salva membrul respectiv sau chiar curabilitatea.

Prin definitie , populatia de celule maligne trebuie sa produca osteoid pentru a putea fi clasificata ca osteosarcom.

Osteosarcoamele conventionale (tipice) , cu grad inalt de malignitate , reprezinta 80-90% din toate osteosarcoamele. Cele mai frecvente subtipuri sunt: osteoblastic, condroblastic si fibroblastic. Subtipuri mai rare sunt intalnite in sindroame neoplazice genetice. Se recomanda confirmarea diagnosticului de catre un patolog cu experienta in tumori osoase.

Stadializare şi evaluarea riscului

Tumora primară trebuie evaluata prin radiografii in doua planuri , care sunt necesare in special pentru a putea descrie modificarile osoase. Stadializarii locale i se adauga imagistica sectionala , de electie fiind rezonanta magnetica , ambele investigatii necesitand sa fie efectuate inainte de efectuarea biopsiei. Rezonanta magnetica este considerata cea mai utila investigatie pentru evaluarea extensiei intramedulare si de tesuturi moi, precum si raportul cu vasele si nervii. Aceasta trebuie sa includa osul implicat in intregime , articulatiile vecine, astfel incat sa nu se piarda din vedere posibile alte leziuni ( tumora intramedulara fara contact direct cu leziunea primara).

Stadializarea sistemica trebuie sa se focalizeze, in primul rand pe plamani si schelet , unde apar majoritatea metastazelor si trebuie sa includa radiografii de torace, un CT de torace (preferabil de rezolutie inalta / spirala) si o scintigrama osoasa, completat de o radiografie si o rezonanta magnetica a zonei afectate. Investigatiile imagistice trebuie repetate inainte de chirurgia tumorii primare sau a metastazelor cunoscute.

Timp de multi ani, sistemul de stadializare al Societatii Tumorilor Musculoscheletice, care facea distinctia intre doua grade de malignitate (scazut si inalt) si extensie intra /extra compartimentala, a fost unul dintre cele mai folosite sisteme de stadializare. Acesta este motivul pentru care majoritatea ostosarcoamelor sunt stadializate ca fiind IIB. Cea de a VI editie a UICC-TNM reprezinta un progres al acestui sistem

Nu exista teste specifice de laborator pentru osteosarcom. Nivele ridicate ale fosfatazei alcaline (ALKP) si lactat dehidrogenazei (LDH) sunt corelate cu prognostic mai prost.

O mare varietate de teste de laborator sunt necesare inainte de inceperea tratamentului interdisciplinar. Acestea au ca scop evaluarea functiilor organelor si a starii generale a pacientului. Testele recomandate include hemoleucograma completa, grupul sanguin, probe de coagulare, electroliti inclusiv magneziu si fosfati, teste renale si hepatice , inclusiv teste de hepatite virale sau HIV . Deoarece tratamentul chimioterapic pentru osteosarcom poate duce la disfunctii cardiace si auditive, bilantul initial trebuie sa cuprinda o ecocardiograma sau o ventriculografie cu radionuclizi si o audiograma. Prelevarea de spermă este recomandata pentru pacientii de vârstă reproductivă .

Factori de prognostic negativ sunt: localizara tumorii la nivelul extremităţii proximale sau axială , volum tumoral mare, , valori ridicate ale fosfatazei alcaline sau a LDH-ului, metastaze la distanţă din momentul diagnosicului tumorii, răspuns slab la chimioterapia preoperatorie .

Planul de tratament

Tumori localizate

Pacientii cu osteosarcoame ar trebui tratati in centre specializate capabile sa ofere acces la intregul spectru de ingrijiri. In aceste centre tratamentul este efectuat intr-un cadru prospectiv, de multe ori in trialuri multi-institutionale.

Tratamentul curativ pentru osteosarcomul de grad inalt consta in chirurgie si chimioterapie. In comparatie cu chirurgia ca unic tratament, tratamentul multimodal al osteosarcomului de grad inalt creste probabilitatea supravieţuirii fără boală (disease –free survival) de la 10-20% la > 60% .

Scopul chirurgiei este de a extirpa tumora si de a pastra, in acelasi timp, cât mai mult posibil din functionalitatea osului. Majoritatea pacienţilor ar trebui considerati candidati pentru păstrarea membrului interesat de tumora. Marginile de rezecţie, cel putin largi,după definiţia lui Enneking, implică rezectia completă a tumorii cât şi o zonă de ţesut normal in jurul tumorii, deoarece limitele reduse sunt asociate cu un risc crescut de recidivă locală. Radioterapia are un rol limitat in osteosarcoamele extremităţilor şi ar trebui să fie folosită doar în cazul tumorilor inoperabile sau a localizărilor axiale, unde chirurgia radicală s-ar putea să nu fie fezabilă uneori.

In prezent, doxorubicin-ul, cisplatin-ul, doze mari de metotrexat cu leucovorin şi ifosfamida sunt consideraţi cei mai activi agenţi , dar combinatţa ideală rămâne a fi definită. Regimurile efective de

chimioterapie implică chimioterapicele mai sus mentionate , de obicei pe o perioadă de 6-12 luni. Folosirea factorilor de creştere pentru a putea administra doze maximale de chimioterapice nu pare sa creasca supravietuirea. Toxicitatea potentiala a dozelor mari de metotrexat necesita aderenta la recomandari specifice a respectivelor protocoale. Majoritatea protocoalelor includ o perioada de chimioterapie preopratorie, desi nu s-a dovedit ca ar creste supreavietuirea mai mult decat in cazul chimioterapiei postoperatorii exclusive. Cu toate acestea, raspunsul histologic la chimioterapia preoperatorie ofera informatii prognostice importante. Trialurile prospective curente evalueaza daca schimbarea chimioterapiei postoperatorii la pacientii care nu raspund bine la chimioterapie modifica supravietuirea . Pana in prezent beneficiul unei asemenea abordari ramane sa fie demonstrat.

Principiile tratamentului multimodal au fost generate de copii , adolescenti si adulti tineri cu osteosarcom de grad inalt, dar si de adulti cu vârste pana la 60 ani sau de variante rare de osteosarcom de grad înalt ca osteosarcoamele extraosoase. Osteosarcoamele de grad scăzut centrale sau periostale sunt variante cu potential malign mai scazut ce pot fi tratate doar chirurgical. Rolul exact al chimioterapiei nu a fost definit pentru sarcoamele periostale sau cranio- faciale, dar în funţtie de experienta clinică , se efectuează în cazul osteosarcoamelor craniofaciale agresive.

Boala metastatică şi recurenţele

Tratamentul curativ in cazul osteosarcmului metastatic este similar sau chiar identic cu cel pentru boala localizata, la care se adauga obligatoriu rezectia tuturor metastazelor, de obicei prin toracotomie exploratorie incluzand palaprea ulmonului. Aproximativ 30% din pacientii cu boala metastatica in momentul diagnosticului si >40% din cei ce au obtinut o remisie chirurgicala completa devin suprevietuitori de lunga durata.

Tratamentul pentru boala recurentă este în primul rând chirurgical. Prognosticul este slab, cu o supravietuire de lungă durată post recurenţă 5 ani. Chiar si pacientii cu recidive multiple pot fi vindecaţi atata timp cât recidivele sunt operabile, toracotomiile repetate fiind justificate.

In general, CT-ul tinde să subestimeze numarul metastazelor pulmonare si chiar sa nu detecteze invazia controlaterala in cazul pacienţilor cu aparente metastaze pulmonare unilaterale. Explorarea bilaterală prin toracotomie deschisă, incluzând palparea ambilor plămâni, este de elecţie.

Rolul chimioterapie de linia a doua pentru osteosarcom recurent este mult mai putin bine definita decat chirurgia si deci, nu exista un regim standard acceptat. In cele mai mari două serii raportate, chimioterapia de linia a doua pare a fi corelată cu o prelungire a supravieţuirii limitată în cazul pacientţlor cu boală metastatică recurentă inoperabilă, in timp ce o corelatie pozitivă pare a fi în cazul bolii recurente operabile, insă doar în unul din cele două serii.

Radioterapia, in cazul localizărilor inoperabile, poate fi indicată cu scop paliativ si poate fi asociată cu o prelungire limitată a supravietuirii.

Evaluarea răspunsului

Cea mai bună metoda radiologică folosita pentru stadializarea locală ar trebui repetata dupa chimioterapia paliativă sau neoadjuvantă si dupa terapia locală definitiva. Rezonanţa magnetică poate oferi cea mai exacta evaluare a răspunsului la tratament. In cazul chimioterapiei adjuvante răspunsul histologic ar trebui evaluat în piesa de rezectţe. Gradul de necroză oferă informaţii prognostice.

Urmarirea (follow-up)

Nu exista studii randomizate in ceea ce priveste frecventa si complexitatea investigatiilor in cazul pacientilor ce nu au fost inclusi intr-un protocol. Intervalele de urmarire recomandate in trialurile multinationale curente sunt intre 6 saptamani si 3 luni in primii 1-2 ani de la diagnostic , la 2-4 luni in urmatorii 3-4 ani , la 6 luni in anii 5-10 si la 6-12 luni dupa 10 ani. Fiecare vizita trebuie sa includa o examinare fizica si o radiografie de torace. Radiografia tumorii primare trebuie efectuata la fiecare 4 luni in primii 4 ani . Metastaze pot apare si la mai mult de 10 ani de la diagnostic , motiv pentru care nu exista un termen limita al supreavegherii bolii.

Tratamentul multimodal al osteosarcomului poate fi asociat cu alterari permanente ale functiilor cardiace, renale , auditive si reproductive, probleme ortopedice si alte efecte terdive inclusiv neoplasme secundare , astfel incat investigatii adecvate trebuie incluse in protocolul de urmarire al acestor bolnavi.

Bibliografie

1. Stiller CA, Craft AW, Corazziari I. Survival of children with bone sarcoma in Europe since 1978: results from the EUROCARE study. Eur J Cancer 2001; 37: 760–766.
2. Arndt CA, Crist WM. Common musculoskeletal tumors of childhood and adolescence. N Engl J Med 1999; 341: 342–352.
3. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). WHO classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press 2002.
4. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop 1980; 153: 106–120.
5. Sobin LH, Wittekind C. UICC TNM Classification of malignant tumors, 6th Edition. New York: Wiley 2002.
6. Bielack SS, Machatschek JN, Flege S, Ju¨ rgens H. Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 1243–1256.
7. Picci P, Sangiorgi L, Rougraff BT et al. Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma. J Clin Oncol 1994; 12: 2699–2705.
8. Ferrari S, Smeland S, Mercuri M et al. Neoadjuvant chemotherapy with highdose ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients

with localized osteosarcoma of the extremity: a joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups. J Clin Oncol 2005; 23: 8845–8852.
9. Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy:

a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 112–128.
10. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 2003; 21: 1574–1580.
11. Bielack SS, Kempf-Bielack B et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002; 20: 776–790.
12. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM et al. Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancer 2003; 39: 157–163.
13. Carrle D, Bielack SS. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma. Int Orthop 2006; 30: 445–451.
14. Kager L, Zoubek A, Potschger U et al. Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant

Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols. J Clin Oncol 2003; 21: 2011–2018.
15. Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M et al. Postrelapse survival in osteosarcoma of the extremities: prognostic factors for long-term survival. J Clin Oncol 2003; 21: 710–715.
16. Kempf-Bielack B, Bielack SS, Ju¨ rgens H et al. Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS). J Clin Oncol 2005; 23: 559–568.
17. Picci P, Vanel D, Briccoli A et al. Computed tomography of pulmonary metastases from osteosarcoma: the less poor technique. A study of 51 patients with histological correlation. Ann Oncol 2001; 12: 1601–1604.
18. Meyers PA, Heller G, Healey J et al. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol 1992; 10:

5–15.

Sarcomul Ewing :

Recomandarile Clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si urmarire

M. Paulussen1, S. Bielack2, H. Jurgens3 L. Jost4 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Pediatric Oncology/Hematology, University Children’s Hospital Basel (UKBB), Basel, Switzerland; 2Department of Pediatric Oncology and Hemaology,

Olgahospital, Stuttgart, Germany; 3Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Children’s Hospital Munster, Munster, Germany; 4Department of

Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Germany Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii97–ii98, 2008 doi:10.1093/annonc/mdn103

Incidenţa

Tumorile Ewing sunt, ca frecventa, pe locul al doilea in randul cancerelor osoase la copii si adolescenti, dar poate aparea si la adulti. Varsta medie la diagnostic este de 15 ani cu o predilectie masculina de 1.5/1. Sarcomul Ewing (ES) / tumorile periferice neuroectodermale (PNET) sunt diagnosticate la caucazienii cu o incidenta de 3 la un milion dar sunt foarte rare in populatia africana sau asiatica.

Diagnostic

Primul simptom este de obicei durerea – de multe ori atribuita eronat unei traume. Radiografiile in doua planuri, completate de computer tomograf (CT) si/sau rezonanta magnetica (MRI) indica o tumora maligna. Pacientii cu suspiciune de tumora osoasa ar trebui trimisi in centre cu experienta in sarcoame osoase inainte de efectuarea biopsiei. Diagnosticul de certitudine este dat de biopsie, care furnizeaza material suficient atat pentru histologia conventionala cat si pentru biologia moleculara (material proaspat, nefixat). Sarcomul Ewing / PNET este reprezentat de celule albastre, rotunjite, PAS- si CD99(MIC2) pozitive.Se recomanda confirmarea diagnosticului de catre un medic anatomopatolog cu experienta in tumorile osoase. Toate tumorile Ewing/PNET sunt tumori de grad inalt. In timp ce gradul de diferentiere neurologica era folosit pentru a diferentia tumorile Ewing clasice de PNET, noile studii de biologie moleculara au aratat ca toate ES (Ewing Sarcoma) /PNET au suferit rearanjarea aceeasi gene ce implica gena EWS pe

cromozomul 22. In majoritatea cazurilor , o translocatie reciproca t(11;22)(q24;q12) a fost gasita, dar t(21;22)(q22;12) precum si altele pot fi ,de asemeni, gasite.

Stadializarea şi evaluarea riscului

Inainte de biopsie, descrierea extensiei locale a tumorii necesita rediografia si CT/IRM a intregului os implicat, inclusiv articulatiile adiacente si tesuturile moi. Pentru planificarea terapiei locale

,trebuie specificate : invazia exacta a osului, maduvei osoase si a tesuturilor moi inclusiv raporturile cu structurile critice cum ar fi nervii sau vasele. Un computer tomograf (CT) de torace este necesar pentru a putea exclude metastazele pulmonare sau pleurale. Evaluarea metastazelor osoase si a maduvei osoase trebuie sa includa o scintigrama osoasa cu Tc99 si o examinare microscopica a aspiratelor de maduva osoasa si a biopsiilor osoase prelevate la distanta de tumora primara. Tomograful cu emisie de pozitroni (PET-CT) pentru metastazele osoase si tehnicile PCR pentru investigarea metastazelor maduvei osoase sunt metode sensibile

,in prezent, in curs de evaluare. Datorita faptului ca stadializarea initiala exacta are impact asupra tratamentului si a supravietuirii, se recomanda prelevarea de biopsii din toate zonele ce ridica suspiciuni .

Aproximativ 20% din pacienti au ES/PNET la nivelul oaselor pelvine, 50% la nivelul extremitatilor. ES/PNET pot aparea la nivelul oricarui os si (foarte rar) la nivelul tesuturilor moi. 20-25% din pacienti sunt diagnosticati cu boala metastatica (10% plaman, 10% os, 5% combinatii sau altele) Rata de supravietuire doar cu tratament chirurgical sau radioterapie este <10%. In trialurile multimodale prezente, ce includ si chimioterapie, supravietuirea este de 60-70% in cazul tumorilor localizate si de 20-30% pentru boala metastatica. Metastazele osoase confera un prognostic mai prost decat cele pulmonare/pleurale (15 ani. Sub tratament, un raspuns histologic slab la chimioterapia preoperatorie si chirurgia incompleta sau lipsa acesteia sunt factori de prognostic negativ.

Planul de tratament

Tumorile Ewing/PNET sunt tumori rare astfel incat standardul acceptat este tratarea acestora in centre specializate in cadrul unor trilaluri clinice.

Boala localizată

Abordarea multimodala in cadrul unor trialuri clinice , ce consta in combinarea chimioterapiei cu chirurgia si/sau radioterapia , a crescut rata de supravietuire la 5 ani de la 60%. In toate trialurile prezente dupa biopsie urmeaza chimioterapie (3-6 cicluri) , urmata de terapie locala si alte 6-10 cicluri de chimioterapie, de obicei la intervale de 3 saptamani. Durata tratamentului este deci intre 8 si 12 luni. Agentii considerati cei mai activi sunt: doxorubicin, ciclofosfamida, ifosfamida, vincristin , dactinomycin si etoposide. Virtual, toate protocoalele active se bazeaza pe o combinatie de 4-6 chimioterapice din aceste substante. Protocoalele ce s-au dovedit a fi cele mai eficace includ cel putin un agent alchilant (ifosfamida sau ciclofosfamida) si doxorubicin. Introducerea Ifosfamidei si a Etoposidului in schemele de tratament a crescut semnificativ supravietuirea pacientilor in trialurile randomizate.

In ciuda controverselor, chirurgia radicala, atunci cand este fezabila, reprezinta cea mai buna modalitate de control local. Radioterapia ar trebui efectuat daca chirurgia radicala nu este posibila si ar trebui discutata in cazul pacientilor cu raspuns histologic mai slab (>10% celule viabile).Intr- un studiu de dimensiuni mari s-a observat ca chirurgia incompleta urmata de radioterapie nu a fost superioara radioterapiei simple.

Radioterapia consta in doze de 40-45 Gy pentru reziduu microscopic si 50-60% in cazul bolii macroscopice.

Boala metastatică si recurenta

In afara trialurilor clinice specifice, pacientii cu boala metastatica ar trebui sa efectueze acelasi tip de terapie ca cei cu boala localizata, la care se adauga tratamentul local adecvat al metastazelor, de obicei radioterapia. Mai multe studii nerandomizate au estimat valoarea unui tratamen mai intesiv, cu doze mai mari de chimioterapie, urmate de transplant de celule stem autologe, dar trialuri randomizate nu au demonstrat pana acum nici un beneficiu. Folosirea lor poate fi justificata in cazul unor pacienti selectati cu metastaze pulmonare isolate sau pe baze individuale. In cazul pacientilor cu metastaze pulmonare, rezectia metastazelor reziduale dupa chimioterapie si iradirea pulmonara totala pot conferi o crestere a supravietuirii. Pacientii cu metastaze osoase sau metastaze ale maduvei osoase, precum si cei cu boala recurenta au un prognostic slab, cu o rata de supravietuire la 5 ani <20%.

Singurul factor de prognostic identificat in recurente pare a fi timpul pana la recadere : pacientii a caror boala recidiveaza dupa mai mult de 2 ani din momentul diagnosticului initial au un prognostic mai bun. Regimurile chimioterapice in cazul recidivelor nu sunt standardizate si se bazeaza de obicei pe agenti alchilanti (ciclofosfamida, ifosfamida) in combinatie cu inhibitori de topoizomeraza (etoposide, topotecan). Doxorubicinul nu mai este fezabil datorita dozelor cumulative anterioare.

Evaluarea raspunsului

Cea mai buna metoda radiologica folosita in stadializarea locala ar trebui sa fie repetata dupa chimioterapia adjuvanta sau paliativa si dupa terapia locala definitiva. IRM confera cea mai buna evaluare a raspunsului. In cazul chimioterapiei adjuvante, raspunsul histologic trebuie evaluat in piesa de rezectie. Proportia de celule viabile confera informatii prognostice si poate ghida planul terapeutic inclusiv radioterapia in cazul bolii localizate.

Urmarirea (follow-up)

Majoritatea recidivelor apar in primii trei ani de urmarire; recidivele tardive au fost observate foarte rar chiar si dupa 15 ani sau mai mult.. In afara de detectarea recidivelor, sechele de termen lung ale tratamentului sunt principala problema in urmarirea pacientilor. Functia renala alterata poate fi observata in urmarirea timpurie, in timp ce disfunctiile cardiace sau pulmonare pot deveni aparente mai tarziu. Neoplasme secundare pot apare in zonele iradiate. Leucemie secundara , in particular leucemie mieloida acuta, poate fi observata foarte rar la 2-5 ani dupa tratament , independent de iradire anterioara. Intervalele de urmarire sunt la 2-3 luni in primii trei ani, la 6 luni pana la 5 ani si cel putin o data pe an dupa aceea.

Corespondenta cu : ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland

Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: August 2002, last update January 2008. Aceasta publicatie urmeaza versiunii anterioare publicate—Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 2): ii79–ii80.

Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese.

ª 2008 European Society for Medical Oncology

Bibliografie

1. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al. Prognostic factors in nonmetastatic Ewing’s sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: Analysis of 359 patients at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J Clin Oncol 2000; 18: 4–11.
2. Bernstein ML, Devidas M, Lafreniere D et al. Intensive therapy with growth factor support for patients with Ewing tumor metastatic at diagnosis: Pediatric Oncology

Group/Children’s Cancer Group Phase II Study 9457—a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 152–159.
3. Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S et al. Treatment strategies for metastatic Ewing’s sarcoma. Eur J Cancer 2001; 37: 1338–1344.
4. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M et al. Prognostic factors in Ewing’s tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 3108–3114.
5. Nesbit ME Jr, Gehan EA, Burgert EO et al. Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing’s sarcoma of bone: a longterm follow-up of the first intergroup study. J Clin Oncol 1990; 8: 1664–1674.
6. Burgert EO Jr, Nesbit ME, Garnsey LA et al. Multimodal therapy for the management of nonpelvic, localized Ewing’s sarcoma of bone: intergroup study IESS-II. J Clin Oncol 1990; 8: 1514–1524.
7. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348: 694–701.
8. Schuck A, Ahrens S, Paulussen M et al. Local therapy in localized Ewing tumors: results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 168–177.
9. Bacci G, Forni C, Longhi A et al. Long-term outcome for patients with nonmetastatic Ewing’s sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvant

chemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between 1972 and 1992. Eur J Cancer 2004; 40: 73–83.
10. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW. Ewing’s tumors with primary lung metastases. Survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing’s Sarcoma

Study patients. J Clin Oncol 1998; 16: 3044–3052.
11. Cangir A, Vietti TJ, Gehan EA et al. Ewing’s sarcoma metastatic at diagnosis. Results and comparisons of two intergroup Ewing’s sarcoma studies. Cancer 1990; 66: 887–893.
12. EURO-E.W.I.N.G. 99 treatment manual. http://euro-ewing.klinikum.uni-muenster. de/ (last accessed 2007-03-14).

GREAŢA ,I VĂRSĂTURILE INDUSE DE CHIMIOTERAPIE: RECOMANDĂRILE CLINICE ESMO PENTRU PROFILAXIE

J. Herrstedt1 F. Roila2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv156–iv158, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp160

Alte cauze ale greţurilor şi vărsăturilor vor fi luate în considerare

Radioterapia, radiosensitivi, infecţii, tulburări metabolice, tulburări electrolitice, constapatia, obstrucţia gastrointestinală, caşexia, metastazele (creier, ficat, oase), paraneoplaziile, alte medicaţii emetogene (ex. opioizi, antibiotice, antifungice, amifostina) şi psihologice.

Antiemetice

Antagoniştii de serotonină, corticosteroizii şi aprepitanţii se administrează odată pe zi. Pentru emeza întîrziată, corticosteroizii se administrează de 2 ori pe zi. Antagoniştii dopaminei se administrează de 3 – 4 ori pe zi. De rutină, serecomandă dozele orale (I, A). Palonosetronul este disponibil numai sub formă intravenoasă. Substanţele din aceeaşi clasă sunt comparabile ca eficacitate.

Administrarea antiemeticelor

Antiemeticele se administrează profilactic cu 30 – 60 minute înainte de începutul chimioterapiei. Dacă un pacient are greaţă şi vărsături, tratamentul se administrează intravenos. Recomandările se adresează pacienţilor chimio–naivi. Agenţii orali sunt cei cu cel mai scăzut risc emetic. Un singur antiemetic este adesea suficient pentru profilaxie. Agenţii orali induc rar greaţă şi vărsături întîrziate. Nu se recomandă profilaxie de rutină după ziua 1.

Definiţii

Greaţa şi vărsăturile acute: în primele 24 de ore după chimioterapie Greaţa şi vărsăturile întîrziate: la mai mult de 24 de ore după chimioterapie Greaţa şi vărsăturile anticipatorii: zile pînă la ore înainte de chimioterapie

Potenţialul emetogenic al chimioterapiei (dacă nu se folosesc antiemetice profilactic)

Înalt (risc emetogen de 90% sau mai mult) Agenţi intravenoşi

Cispaltin Mecloretamina Streptozotocina Carmustin

Ciclofosfamida > 1500 mg/mp Dacarbazina

Agenţi orali Hexametilmelamină Procarbazina

Moderat (risc emetogen între 30 – 90%) Agenţi intravenoşi

Oxaliplatin Cytarabină > 1 g/mp Carboplatin Ifosfamida

Ciclofosfamida <1500 mg mp doxorubicina

Epirubicina Daunorubicina Idarubicina Irinotecan

Agenţi orali Ciclofosfamida Etoposid Temozolomid Vinorelbina Imatinib

Scăzut (risc emetogen între 10 – 30%) Agenţi intravenoşi

Topotecan Gemcitabina

Doxorubicina lipozomală Mitoxantrona

Docetaxel Paclitaxel Etoposid Teniposid Pemetrexed Metotrexat Nitomicina Fluorooracil

Cytarabina <100 mg mp bortezomib

Cetuximab Trastuzumab

Agenţi orali Capecitabina Fludarabina

Minimal (risc emetogen <10%)

Agenţi intravenoşi Bleomicina

Busulfan (nu pentru terapia high-dose) 2-clorodeoxiadenozina

Fludarabina Vincristina Vinblastina Vinorelbina Bevacizumab

Agenţi orali Clorambucil Hidroxiureea

L-fenilalanin mustard 6-tioguanina Metotrexat

Gefitinib Erlotinib

Medicamente antiemetice Doza orală (mg)

Antagonişti serotonină (o dată pe zi)

Ondansetron a16 – 24

Granisetron b2

Tropisetron c5

Dolasetron d100

Palonosetron 0,25 mg i.v. (nu există formulă orală disponibilă) Antagonişti dopamină

(3 – 4 ori pe zi)

Metoclopramid 20 – 30

Proclorperazin 10 – 20

Domperidon e20

Metopimazin f15 – 30

Corticosteroizi

(o dată pe zi)

Dexametazona g20

Prednisolon 100 – 150

Metilprednisolon h100

Antagonişti neurochinine 125 mg în ziua 1, urmat de 80 mg în zilele (aprepitant – o dată pe zi) i 2 şi 3 după chimioterapie

Altele

(1 – 4 ori pe zi)

Lorazepam 1 – 2

adoza i.v.de ondansetron este de 8 mg

bdoza i.v.de granisetron este de 1 mg

cdoza i.v.de tropisetron este de 5 mg

ddoza i.v.de dolasetron este de 100 mg

enu se foloseşte i.v.

fadministrare i.v. doar ca infuzie continuă

gdoza este doar pentru dexametazona i.v. pentru emeza indusă de cisplatin se foloseşte o doză unică de 20 mg i.v., iar pentru chimioterapia pe bază de ciclofosfamidă/ antracicline o doză unică de 8 mg i.v. este recomandată în ziua 1 înainte de chimioterapie. Corticosteroizii de 2 ori pe zi pentru emeza întîrziată.

hdoar pentru uz i.v.

iaprepitantul este metabolizat via CYP3A4 şi poate influenţa diverse medicamente. Cînd corticosteroizii sunt combinaţi cu aprepitant, doza de corticosteroizi oral/i.v. trebuie redusă cu 50% – 75%.

Notă

Nivelurile de evidenţă (I – V) şi gradele de recomandare (A – D), aşa cum sunt folosite de ASCO sunt date în paranteze. Cele care sunt fără paranteze sunt considerate ca practică clinică standard de către autorii experţi şi de către ESMO.

Greaţă şi vărsături acute

Potenţial emetogen Antiemetice

Înalt Antagonist serotonină + corticosteroid

+ aprepitant (I, A)

Antracicline + ciclofosfamida Antagonist serotonină + corticosteroid

+ aprepitant (II, A)

Moderat a altele decît antracicline Antagonist serotonină + corticosteroid (I, A)

şi ciclofosfamide

Scăzut Un singur agent, de ex. corticosteroid (III, IV, D)

Minimal Fără profilaxie de rutină (V, D)

Greaţă şi vărsături întîrziate

Potenţial emetogen Antiemetice

Înalt Corticosteroid + aprepitant (II, A) Antracicline + ciclofosfamida Corticosteroid sau aprepitant (II, A)

Moderat altele decît antracicline Corticosteroid (I, A) sau antagonist serotonină (II, B)

şi ciclofosfamide

Scăzut Fără profilaxie de rutină

Minimal Fără profilaxie de rutină

Recomandări pentru probleme specifice

Chimioterapie de mai multe ori pe zi Ca la greaţa şi vărsăturile acute în zilele

de chimioterapie

Ca la greaţa şi vărsăturile acute întîrziate la 1 – 2 zile după chimioterapie Aprepitant şi palonosetron nu au fost investigate (II, A)

Greaţă şi vărsături refractare Se adaugă antagonist dopamină la antagonist serotonină şi corticosteroizi (V, D)

Greaţă şi vărsături anticipatorii Lorazepam sau medicamente similare

Terapii comportamentale (V, D)

Chimioterapia high-dose Corticosteroizi, antagonişti de serotonină şi dopamină în doze mari i.v. (III, C)

UTILIZAREA ERITROPOETINELOR LA PACIENŢII CU CANCER

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv159–iv161, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp161

D. Scrijvers1 F. Roila2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Medical Oncology, Ziekenhuis Antwerpen Middelheim, Antwerp, Belgium; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Definiţia anemiei

Anemia în cancer este definită ca o scădere a hemoglobinei (Hb) sub limita inferioară acceptată, datorită bolii sau a terapiei aplicate.

Anemia uşoară se defineste la valori ale Hb �10g/dL şi :s11,9g/dL , anemia moderată se defineşte la valori ale Hb �8g/dL şi :s9,9g/dL, iar anemia severă este definită la valori ale Hb sub 8 g/dL.

Anemia la pacienţii cu tumori nonmieloide

Anemia canceroasă este prezentă la 40% pacienţi cu cancer. Anemia este uşoară în 30% cazuri medie în 9% şi severă lşa 1% din pacienţi.Rata globală de apariţie a anemiei la pacienţii cu cancer este de 54%.(39%uşoară, moderată 14% şi uşoară 1%).Cea mai mare incidenţă se întâlneşte în cancerul bronhopulmonar (71%) şi cancerele ginecologice (65%). Încidenţa creşte cu numărul de cicluri de chimioterapie efectuate.

Cauzele anemiei în cancer pot fi legate de pacient (hemoglobinopatii, talasemia, diminuarea statusului nutricional); datorită bolii (infiltrarea măduvei osoase,sângerări, hipersplenism, anemia din bolile cronice) sau anemia poate fi datorită tratamentului bolii (radioterapia extensivă, toxicitate a măduvei osoase, toxicitate renală secundară chimioterapiei; hemoliză indusă de medicamente).

Tratamentul anemiei este în acord cu criteriile de toxicitate ale National Cancer Institute (“Common Toxicity Criteria of Adverse Events -CTCAE v3) (Hb grad 0: în limite normale, gradul 1: sub limita normală până la 10g/dl: grad2: de la 8 la

<6,5 g/dl.

La pacienţii cu anemia este necesară o anamneză AM cu accentul pus pe expunerea la medicamente: se vor revedla lamele de sânge periferic, num. Eritrocitelor şi dacă este necesar un examen al măduvei osoase; se va evalua fierul, folaţii şi vitamina B12; se va verifica existenţa sângerărilor oculte şi insuficienţei renale. Testul Coombs se va face la pacienţii cu leucemia limfatică cronică, limfoamele nonHodgkin şi la pacienţii cu istoric de boală autoimună; concentraţia eritropoetinei endogene (EPO) poate fi factor de predicţie în anemia pacienţilor cu mielodisplazie. Toate cauzele de anemia trebuie luate în consideraţie şi dacă este posibil trebuie să fie corectate înainte de a utiliza agenţii de stimulare ai eritropoiezei (ASE) [A].

Anemia are un impact negativ asupra calităţii vieţii. (QoL) şi este un factor important al fatigabilităţii din cancer.

Anemia reprezintă de asemenea un factor prognostic important pentru supravieţuirea globală în multe tipuri de cancer[I].

Indicaţiile pentru utilizarea ASE

Pacienţii anemici cu malignităţi nonmieloide. Indicaţiile ASE sunt reprezentate de anemia simptomatică indusă de chimioterapie la adulţi cu malignităţi nonmieloide. Scopul este de a preveni transfuziile şi complicaţiile lor posibile (creşterea concentraţiei fierului, transmiterea de infecţii, supresia imună) şi posibila îmbunătăţire a calităţii vieţii (Health related quality of life : HRQoL) prin cresterea Hb.

 La pacienţii în curs de chimioterapie şi Hb :s10g/dl, tratamentul cu ASE pot fi luaţi în consideraţie pentru a creşte Hb la 12 g/dl sau pentru a preveni continuarea declinului Hb [I, A].
 La pacienţii în curs de chimioterapie şi Hb 10-12 g/dl tratamentul cu ASE poate fi luat în consideraţie dacă apar simptome sau pentru a preveni continuarea declinului. Totuşi aceasta este o indicaţie nestandardizată.
 Pacienţii care un sunt în curs de chimioterapie, nu au indicaţie de tratament cu ASE deoarece ei pot avea un risc crescut de deces când ASE este administrată pentru a ajunge la o valoare a Hb de 12 g/dl [I, A].
 La pacienţii trataţi cu intenţie curativă ASE poate fi utilizat cu precauţie[D].

Tabel 1. Recomandările terapeutice în acord cu indicaţia [European Medicine Agency (EMEA)]

	Epoetin a	Epoetin �	Darbepoetin
Tratament iniţial	150 UI/kg sc. DTS 450 UI/kc OS	30000 sc. OS	2.25 lg/kg s.c. OS 500 lg (6.75 lg/kg) s.c. LTS
Creşterea dozei	300 UI/kc sc. DTS	60000UI OS	Nu este recomandată
Reducerea dozei	Dacărezultatul este realizat: 25 – 50% Dacă Hb >12g/dl: 25-50% Dacă creşterea>2g/dl/4 săpt.: 25-50%	Dacărezultatul este realizat: 25 – 50% Dacă Hb >12g/dl: 25-50% Dacă creşterea>2g/dl/4 săpt.: 25-50%	Dacărezultatul este realizat: 25 – 50% Dacă Hb >12g/dl: 25-50% Dacă creşterea>2g/dl/4 săpt.: 25-50%
Oprirea dozei	Dacă Hb>13g/dl	Dacă Hb>13g/dl	Dacă Hb>13g/dl

Sc.= subcutanat, DTS= de trei ori pe saptamana, OS= o data pe saptamana, LTS= la trei săptămâni.

 Dacă Hb creste cu cel puţin 1 g/dl faţă de începutul tratamentului, în a patra săptămână doza poate rămâne aceeaşi sau poate fi scăzută cu 25- 50%.
 În caz de răspuns, tratamentul cu ASE trebuie întrerupt la 4 săptămâni de la întreruperea chimioterapiei.
 Dacă creşterea Hb este
 Dacă Hb creşte cu 2g>/dL la 4 săptămâni sau dacă Hb creşte peste 12g/dl, doza trebuie redusă cu 25-50%.
 Dacă Hb are valori peste 12g/dl, terapia trebuie discontinuată până ce Hb coboară sub 12g/dl şi apoi se reia cu o doză redusă cu 25% faţă de doza anterioară.

Tratamentul cu ASE la pacienţii la care anemia a fost indusă de chimioterapie creşte nivelul Hb cu o medie cu o valoare de 1,63g/dl [95% interval de confidenţă (IC): 1.46–1.80g/dl] (I).

HRQoL măsurată cu diferite instrumente de evaluare este îmbunătăţită de ASE în unele studii[II], totuşi nu este clar cum acest rezultat se transferă într-un cîştig util.

Tratamentulcu ASE continuat peste 6-8 săptămâni în absenţa răspunsului definit ca o creştere a concentraţiei Hb la <1.2 g/dl sau nediminuarea numărului de transfuzii necesare nu aduce beneficiu [I,A].

Concentraţia Hb nu trebuie şă treacă de 12g/dl.

Sindroamele mielodisplazice

La pacienţii cu risc scăzut de sindrom mielodisplazic bazat pe procentul de blaşti al măduvei osoase, numărul de citopenii şi analiza citogenetică, ASE induce un răspun bun al Hb [+/_factorul de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF)] pote fi utilizat pentru a îmbunătăţi anemia (indicaţie în afara standardului). În studii randomizate ASE a indus rezultate mai bune în creşterea Hb (27,3%) decât în grupul de control (6,7) (odds

ratio: 5.2; 95% CI: 2.5–10.8) [II]. Pacienţii cu un nivel crescut al mediei concentraţiei de eritropoietină (�500 u/l) au o schimbare redusă a Hb [II] şi o rată scăzută a răspunsului Hb (27,3%) faţă de grupul cu nivel scăzut al eritropoetinei serice la debutul tratamentului (34,9%)

Comparaţia între ASE

Nu există diferenţe între diferiţii ASE în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa administrării. [I]

Recomandările referitoare la fier

Fierul se determină înainte de începerea tratamentul şi se monitorizează periodic, capacitatea totală de legare a fierului, saturaţia transferinei sau nivelul feritinei sunt necesare[B]. La pacienţii anemici cu deficit de fier substituţia intravenoasă de fier duce la o creştere mai mare a nivelului Hb comparativ cu administrarea orală a fierului sau dacă nu se administrează fier.[II,A].

Suplimentarea de fier pare de asemenea să reducă numărul pacienţilor care necesită ransfuzii de masă eritrocitară. [I]

Rezultatul terapiei cancerului

Influenţa ASE asupra răspunsului tumoral şi supravieţuirea globală la pacienţii anemici cu cancer rămâne neclară. Mai multe studii clinice au demonstrat o scădere a supravieţuirii şi un control locoregional slab sau o scădere a intervalului liber de boală dar design-ul acestor studii aveau ca scop creşterea Hb >12g/dl şi includerea pacienţilor cu o Hb de bază >10 g/dl [II].

Siguranţă şi tolerabilitate

ASE nu trebuie utilizaţi la pacienţii care au hipersensibilitate la aceşti agenţi sau la excipienţi şi de asemenea la cei cu hipertensiune arterială rău controlată. [B] Efectul lor asupra pacienţilor cu deficienţe ale funcţiei hepatice este necunoscut şi trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu boli hepatice. [D]

Riscul relativ pentru evenimente trombotice este crecut cu 67% la cei trataţi cu ASE comparativ cu placebo. (RR 1.67; 95%CI: 1.35–2.06) [I]. Utilizarea ASE trebuie reconsiderată la pacienţii cu risc tromboembolic crescut cum sunt cei cu antecedente de tromboză, postchirurgical sau cei îndelung imobilizaţi, sau la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu talidomidă în cobinaţie cu doxorubicină şi corticosteroizi. Nu sunt date care să susţină tratamentul preventiv cu anticoagulante sau aspirină. Aplazia pură a globulelor roşii cauzată de anticorpii anti eritropoietină neutralizanţi a fost observată împreună cu ASE la pacienţii cu insuficienţă renalăcronică [V]. Totuşi nu a fost raportată nici o aplazie pură a globulelor roşii în cancer [II, B].

Alte efecte secundare sunt rare reacţii alergice incluzând dispnee , rash -ul cutanat, urticaria: artralgia: edemul periferic: durerea moderată şi tranzitorie la locul injecţiei.

Consideraţii farmaco-economice

Utilizarea ASE creşte mult costurile îngrijirilor medicale [I] costul pe “qualitz –asjusted life –year (QALY) care este estimată la 208000 Euro în timp ce se pare că nu există nici un beneficiu în supravieţuire.[II]

Notă

Nivelele de evidenţă I-V şi gradele de recomandare A-Dutilizate de Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt date în paranteze drepte. Exprimările fără gradele amintite au fost cosiderate ca justificate pentru tratamentul standard de autori şi de experţii ESMO.

Bibliografie:

1. Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of a WHO Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 1–40.
2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616–1634.
3. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer Anaemia Survey

(ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293–2306.
4. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–311.
5. Wilson J, Yao GL, Raftery J et al. A systematic review and economic evaluation of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in anaemia associated with cancer, especially that attributable to cancer treatment. Health Technol Assess 2007; 11: 1–202.
6. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc_archive.html(16 March 2008, date last accessed).
7. Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact on patient fatigue and longterm outcome. Oncology 2005; 69 (Suppl 2): 2–7.
8. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanisms of cancer-related fatigue. Oncologist 2007; 12 (Suppl 1): 22–34.
9. Caro JJ, Salas M, Ward A et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systematic, quantitative review. Cancer 2002; 94: 2793–2796.
10. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR(17 March 2008, date last accessed.
11. Smith RE, Aapro M, Ludwig H et al. Darbepoetin alfa for the treatment of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy:

results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 2008; 26: 1040–1050.
12. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003407.
13. Ross SD, Allen IE, Probst CA et al. Efficacy and safety of erythropoiesisstimulating proteins in myelodysplastic syndrome: a systematic review and metaanalysis. Oncologist 2007; 12: 1264–1273.
14. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301–1307.
15. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3

weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced

anemia. J Clin Oncol 2008; 26: 1611–1618.
16. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 1403–1408.

Factori de crestere hematopoetici: recomandarile ESMO

J. Crawford1, C. Caserta2 F. Roila2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, USA; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv162–iv165, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp162

definiţia neutropeniei febrile

Neutropenia febrilă (FN) este definită ca o creştere a temperaturii axilare >38,5°C pentru o durată

>1 oră, în timp ce există un număr absolut de neutrofile (ANC) <0,5 * 109 /l.

Incidenţa neutropeniei febrile, complicaţii şi mortalitate:

In ciuda raatei crescute relative al numarului scazut de neutrofile, in regimurile de chimioterapie cu doze standard pentru afectiuni maligne, altele decat leucemiile acute, ratele de FN, alte complicatii sdi ratele de mortalitate sunt relativ scazute pentru cele mai multe scheme de chimioterapie standard (tabel 1).

Aceste rate nu justifica folosirea sistematica a factorilor de crestere hematopoetici (hGFs) ca factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) sau forma sa peghilata (pegfilgrastim) in profilaxxia neutropeniei indusa de chimioterapie, mai putin daca riscul de FN depaseste 20 % sau daca sunt circumstante speciale ca cele descrise mai jos. Factorii de crestere ai coloniilor granulocitare trebuie evitati la pacientii care nu au crisc crescut de FN sau de complicatii neutropenice. Folosirea hGFs pentru tratamentul FN, de asemenea nu este recomandata, exceptand situatiile cu cresterea morbiditatii si a mortalitatii, incluzand septicemia, infectiile tisulare si neutropenia prelungita.aacesti agenti trebuie evitati la pacientii cu infectii fara legatura cu neutropenia, ca de exemplu pneumonia comunitară sau cea dobândită in spital ( IA)

Indicatiile pentru prifilaxia primara a FN prin hGFs

Tabelul 2 descrie indicatiile pentru profilaxia primară a NF cu hGFs, iar tabelul 3 exemplifica regimurile chimioterapice cu risc de NF de ~ 20%.

Situaţii speciale pentru utilizarea hGFs în terapia standard

Tabelul 4 prezintă situaţiile speciale pentru utilizarea hGFs în terapia standard.

Doze, căi de administrare a G-CSF si pegfilgrastim

Utilizarea a 5 µg/kg/zi de G-CSF sc la 24-72 de ore dupa ultima zi de chimioterapie până când se obţine o refacere stabilă/suficientă a ANC (obtinerea ANC > 10×109/l nu este necesară).

Pegfilgrastim injectat sc in doză unică, atât de 100 µg/kg (individualizat) sau în doza totală de 6 mg (abordarea generală) sunt considerate având aceeaşi eficacitate (IA).

Nota

Profilaxia primară cu G-CSF nu este indicată in timpul chimioradioterapiei toracice datorita cresterii ratei de supresie medulara asociata cu cresterea riscului de complicatii si deces (IA).

Exista de asemenea un risc de trombocitopenie severa amenintatoare cand hGFs sunt administrati imediat inainte sau simultan cu chimioterapia.

Exista un posibil risc de leucemie acuta mieloida (AML) sau sindrom mielodisplazic (MDS) la femeile ce primesc chimioterapie adjuvanta pentru cancerul mamar si hGFs.

Oricum, aceasta este gasita mai frecvent la doze mari de chimioterapie primite de pacientele ce primesc hGFs comparativ cu dozele standard. Urmarirea pe termen lung a chimioterapiei adjuvante “dose dense” in timp ce doza totala este aceeasi nu ademonstrat nicio diferenta in riscul leucemic. Daca se confirma un risc crescut in anumite situatii, riscul absolut este scazut (1,8% comparativ cu 0,7% la 48 de luni dupa diagnosticul de cancer) si, de aceea, beneficiile hGFs sunt mai mari decat riscurile.

Folosirea G-CSF si a pegfilgrastim in situatii cu risc crescut

terapia leucemiei acute, a transplantului cu celule stem autolog si allogenic conduc la un risc crescut de FN si la complicaţii potential letale.

Tabelul 1. Incidenţa neutropeniei febrile

Leucopenia gradul IV OMS 2-28% Neutropenia febrilă pana la 10-57%

Infecţii gradul III sau IV OMS pana la 16% Deces prin FN 0-7%

Tabelul 2. Indicaţii pentru profilaxia primară a FN prin factori de creştere hematopoetici Rezonabil doar dacă Parametrii

probabilitatea de FN de ~20% Afectate; refacerea ANC (I), febra (I), datorata chimioterapiei si/sau rata infecţiilor (I), folosirea antibioticelor iv (II), situetiilor speciale (Tabel 4) sau spitalizare (I)

Reducerea dozelor poate fi în Controverse: mortalitatea prin infecţii (I), detrimentul rezultatelor (A) mortalitatea precoce

Nu este afectată: supravieţuirea (I)

Tabelul 3. Exemple de regimuri cu risc de FN de aproximativ 20%

Cancer vezică urinară MVAC (metotrexat, vinblastina, doxorubicin,cisplatin)

TC (paclitaxel, cisplatin)

Cancer mamar TAC (docetaxel, doxorubicina, ciclofosfamida)

“Dose dense” AC– T (doxorubicin, ciclofosfamida, paclitaxel)

Cancer col uterin TC (paclitaxel, cisplatin)

Cancer gastric DCF (docetaxel, cisplatin, fluorouracil) Cancer cap si gât Paclitaxel, ifosfamida, mesna, cisplatin Limfom non Hodgkin CHOP-14

ICE RICE

DHAP (dexametazona, cisplatin, cytarabina) Cancer pulmonar non-small cell DP (docetaxel, carboplatin)

Cancer ovarian Topotecan

Sarcom MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamida, etoposid) Doxorubicin, Ifosfamida

Cancer pulmonar small cell CAE (ciclofosfamida, doxorubicina, etoposid)

Topotecan

Cancer testicular VIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatin)

Incidenţa FN în situaţii cu risc crescut: de regula in timpul transplantului cu celule stem din sângele periferic autolog sau alogen şi al transplantului medular, în timpul rejetului de grefă, în 35-48% din cazurile AML la diagnostic şi în 13-30% din leucemiile acute limfoblastice (ALL) în timpul chimioterapiei de inductie.

Tabelul 4. Situatii speciale pentru folosirea factorilor de creştere hematopoetici în terapia standard Indicatii Situaţii speciale Folosirea hGF

Profilaxia primară Reducerea rezervelor medulare Da (III,C)

(ex, ANC<1,5×109

/l) datorita radioterapiei pe > 20% din maduva

HIV Da (II,B)

Pacientii cu :s 65 ani tratati cu Da regimuri curative (CHOP sua regimuri

mai intensive pentru pacientii cu limfom nonHodgkin agresiv)

Profilaxia secundară Infecţii ulterioare in ciclurile de tratament Da

urmatoare considerate amenintatoare de viata

Reducerea dozei sub minim Da Intarzierea chimioterapiei Da

Lipsa aderenţei la protocol dacă Da este compromisă rata de vindecare

si timpul de supravietuire sau intervalul liber de boală.

Terapia neutropeniei	–	Nu (II,D)
afebrila
Terapia FN	General	Nu (C)
Terapia FN cu risc	FN prelungită (>7zile),	Da
inalt	hipotensiune, septicemia, pneumonia
	sau infecţile fungice

Mortalitatea: 0-10% în transplantul autolog, foarte variabil în transplantul allogenic, 80% în timpul rejetului de grefă, 20-26% în timpul primelor 2 luni in AML si 2-10% în timpul inducţiei din ALL. Indicaţiile factorilor de creştere ai coloniilor granulocitare in situaţiile cu risc înalt:

Sunt descrise in tabelul 5:

Tabelul 5.
Indicaţii	Folosirea hGFs	Parametrii
Transplant medular	Da	ANC (I), febra (I,C), infectii (I,C)
autolog		antibiotice iv (I,C)
		Neafectate: mortalitatea prin infectii
		(I,A), supravietuirea generala (I,A)
Transplant autolog cu celule	Controverse	ANC (I)
stem din sângele periferic hGF

		Nu sunt afectate consistent: febra,
		utilizarea antibioticelor iv
		Nu sunt afectate: mortalitatea prin
		infectii (I,A), supravietuirea generala
		(I,A)
Transplant medular allogenic	Da	ANC (I,A)
		Alti parametrii inconstanti
Rejet de grefă	Da	Mortalitate (III-IV, B)
AML	Nu (trialuri)	ANC (I,A)
		Nu sunt afectate: mortalitatea prin
infectii (I,C), supravietuirea generală (I, C)
MDS	Nu	Mortalitatea poate fi crescuta (II,B),
		in ciuda absentei unei transformări
		cu risc inalt in AML
ALL	Controverse	ANC (I,A),
		Nu sunt afectate consistent: infectii
		severe, mortalitatea prin infecţii,
		spitalizarea, supravieţuirea.
		Cresterea ratelor de leucemie
		secundara a fost raportată la copii cu
		ALL tratati cu G-CSF +/-
		radioterapie (III, C)

G-CSF dupa transplantul autolog cu celule stem

Transplantul medular: inceperea hGF. Administrarea poate fi facuta in conditii sigure intre zilele 5- 7 (I). Doza recomandata de G-CSF este de 5 µg/Kg/zilnic.

Transplant cu celule stem din sangele periferic: accelerarea scurta a refacerii ANC (I). Nu se traduce consistent intr-un beneficiu clinic relevant. La pacientii cu risc standard, in afara trialurilor, nu este recomandat.

G-CSF dupa transplantul allogenic

Rezonabil dupa transplantul medular. Beneficiu clinic restrictionat la refacerea ANC. Inceperea dupa 5-7 zile dupa transplant este suficienta (I,A).

Date insuficiente pentru transplantul allogenic cu celule stem din sangele periferic. Tabelul 6. Doze letale ale radioterapiei corporeale totale (accidental sau intentionat)

Indicatii Rezultate clinice Folosirea CSFs

Doze de 3-10 Gy Moarte probabila sau sigura Da prin insuficienta medulara

Doze <3 gy supravietuire prin “nursing care” nu excelenta

Doze > 10 Gy Moartea datorata afectarii altor Nu ca tractul gastrointestinal.

Mobilizarea celulelor stem din sângele periferic

Celulele stem din sângele periferic autologhGFs ± chimoterapia sunt eficace. Doza recomandata de G-CSF este de 10 µg/kg zilnic timp de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara chimioterapie. Celulele stem din sangele periferic mobilizate de hGF sunt superioare in terenii refacerii ANC fata de celulele stem medulare plus hGFs post-infuzie (I,A).

Celulele stem din sangele periferic allogenic

compatibilitatea donatorului, refacerea ANC nu creste rata de rejet acut grefa contra gazda. Refacerea rapida a ANC dupa celulele stem din sangele periferic este comparabila cu celulele stem medulare. Doza recomandata de G-CSF este de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara chimioterapie.

Comentarii speciale a CSFs ca tratament pentru leziunile post iradiere Sunt aratate in tabelul 6

Notă

BIBLIOGRAFIE

1. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer:

a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 1178–1184.
2. Timmer-Bonte JN, de Boo TM, Smith HJ et al. Prevention of chemotherapyinduced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte

colony-stimulating factor in small cell lung cancer: a Dutch randomized phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 7974–7984.
3. ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 2471–2508.
4. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24: 3187–3205.
5. Cheng AC, Stephens DP, Currie BJ. Granulocyte colony stimulating factor (GCSF) as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in adults.

Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD004400.
6. Sung L, Nathan PC, Alibhai SMH et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of infections. Ann Intern Med 2007; 147: 400–411.
7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 3158–3167.
8. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS et al. Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 196–205.
9. Schmitz N, Ljungman P, Cordonnier C et al. Lenograstim after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: results of a double-blind, randomized trial. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 955–962.
10. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. International Pegfilgrastim 749

Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixeddose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients

receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14: 29–35.
11. Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per

cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:

727–731.
12. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG et al. Granulocyte colony-stimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood 2003; 101: 3862–3867.
13. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235–242.
14. Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF et al. Medical management of the acute radiation syndrome: recommendations of the Strategic National Stockpile

Radiation Working Group. Ann Intern Med 2004; 140: 1037–1051.
15. Kouroukis CT, Chia S, Verma S et al. Canadian supportive care recommendations for the management of neutropenia in patients with cancer. Curr Oncol 2008;

15: 9–23.
16. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA et al. The impact of new European Organisation for Research and Treatment of Cancer guidelines on the use of granulocyte colony-stimulating factor on the management of breast cancer patients. Eur J Cancer 2008; 44: 353–365.
17. Liu MC, Demetri GD, Berry DA et al. Dose-escalation of filgrastim does not improve efficacy: clinical tolerability and long-term follow-up on CALGB study 9141 adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients using dose-intensified doxorubicin plus cyclophosphamide followed by paclitaxel. Cancer Treat Rev 2008; 34: 223–230.

Ghid de tratament al durerii în oncologia medicală

L. Jost1 F. Roila2

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv170–iv173, 2009, doi:10.1093/annonc/mdp164

Incidenţă

Aproximativ 80% din pacienţii cu cancer metastatic suferă de durere cauzată de infiltraţia tumorală.Durerea influenţează calitatea vieţii pacienţilor oncologici şi poate fi şi un important indicator al progresiei bolii. Durerea poate fi acută sau cronică şi trebuie abordată ca atare.

20% din durerea care apare în cancer poate fi atribuită tratamentului chirurgical, radioterapiei sau chimioterapiei.

Evaluare şi management

Toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru durere la fiecare vizită. Intensitatea durerii este apreciată din datele anamnestice obţinute de la pacienţi şi prin utilizare unei scale vizuale analoge (VAS), scală numerică de evaluare (NRS). Investigaţiile care s-ar ptea efectua trebuie să ţină cont de statusul de performanţă al pacientului şi de scopul tratamentului. Durerea trebuie tratată din momentul când se face evaluarea diagnostică.

Mulţi pacienţi prezintă o ameliorare a durerii o dată cu începerea tratamentului antitumoral, tratamentul antalgic sistemic sau unele intervenţii noninvazive cum ar fi intervenţiile psihologice sau de reabilitare.

Terapia analgezică este condusă după „treptele” descrise de OMS.

Tratamentul durerii uşoare (treapta I OMS)

Durerea uşoară nu necesită analgetice de tip morfinic. Se folosesc analgetice cum ar fi acetaminofenul-paracetamol sau antiinflamatorii nesteroidiene.

Inhibitorii selectivi de COX -2 se pot folosi pentru cei cu o patologie gastică preexistentă deşi nu sunt foarte bine ficxate efectele secundare şi nici eficienţa acestor medicamente.

Tratamentul durerii moderate (treapta II OMS)

Pentru durerea moderată se pot utiliza opioizii slabi dacă tratamentul cu analgetice nonopioide condus corect nu dă rezultate.

Dozele mici de morfină sau echivalente sunt o alternativă rezonabilă mai ales dacă se aşteaptă ca durerea să fie progresivă.

Opioizii uşori pot fi cobinaţi cu analgeticele nonopioide dar nu şi cu opioidele majore.

Tratamentul durerii severe (treapta III OMS)

Pentru această treaptă a intensităţii durerii se preferă morfina. Se preferă preparatele de morfină orală. Dacă se administrează parenteral doza utilizată este o treime din doza orală. Hidromorfona şi oxicodona în formr cu eliberare normală sau prelungită sunt alternative viabile la morfină. Metadona este şi ea o alternativă la morfină dar datorită particularităţilor individuale de metabolism, timp de înjumătăţire, este greu de manipulat.

Fentanilul administrat transdermal este rezervat pacienţilor care au un necesar de morfină stabil egal sau mai mare de 60 mg-zi.

Schema de administrare şi titrarea

Doza de opioid trebui titrată rapid pentru obţinerea analgeziei. Toţi pacienţii trebuie să ia morfina după o schemă orară fixă cu furnizarea unei doze pentru o eventuală durere ‘breakthrough” (exacerbare tranzitorie a durerii). Această doză este de obinei cel puţin 10% din doza necesară pentru o zi. Dacă sunt necesare mai mult de 4 doze de ‘breakthrough’ atunci este necesară administrarea de morfinice cu eliberare prelungită.

Managementul efectelor secundare produse de opioizi

Mulţi pacienţitrataţi cu morfinice dezvoltă: constipaţie, greaţă şi vărsături şi toxicitate la nivelul SNC manifestată prin somnolenţă, tulburări cognitive, halucinaţii, contracţii mioclonice. În unele cazuri reducerea dozeise însoţeşte de ameliorarea acestor efecte secundare. Această scădere de doză poate fi realizată dacă se face o analgezie concomitentă prin blocaj nerural sau radioterapie. O altă altermativă de tratament al acestor efecte secundare este folosirea continuă de laxative, antiemetice, tranchilizante majre pentru combaterea confuziei şi psihostimulante pentru combaterea somnolenţei.

O alternativă la acest tratament este rotarea către un alt opioid agonist sau utilizarea altei căi de administrare care va permite titrarea dozei analgetice fără să mai determine efectele secundare amintite.

Naloxanul este un opioid antagonist cu acţiune scurtă cu utilizare intravenoasă care poate să reducă simptomele induse de administrarea unei supradoze de morfină.

Radioterapia

Radioterapia are rol primordial în tratamentul durerii din metastazele osoase, compresiunile neurale tumorale, metastazele cerebrale. Radioterapia este esenţială în tratametul durerii radiculare.

Chirurgia

Chirurgia este importantă în tratamentul fracturilor sau iminenţelor de fractură. Chirurgia este de asemenea cel mai important tratament în cazul durerii cauzate de obstrucţia organelor cavitare.

Tratamentul durerii rezistente şi al durerii neuropate

Unii pacienţi care nu au o ameliorare a durerii prin tratament analgezic conservativ pot beneficia de intervenţii neurochirurgicale sau anestezie invazivă. Ocazional pentru pacienţii cu durere refractară sau stare terminală este de luat în considerare sedarea. Doze subanestezice de ketamină şi antagonişti de NMDA pot fi încercate în durerea refractară.

Durerea neuropată cauzată fie de infiltrarea tumorală, sindoroame paraneoplazice sau diverse tratamente anticanceroase care duc la polineuropatii răspunde prost la opioizi. Combinaţia cu unele co-analgetice poate fi utilă. Durerea persistentă şi durerea neuropată pot produce perturbări psihologice care trebuie tratate corespunzător.

Co-analgeticele

Analgeticele opioide sau nonopioide pot fi combinate cu antidepresive, neuroleptice, antiepileptice în cazul durerii neuropete. Steroizii trebuie avuţi în vedere în cazul unei dureri cauzate de o compresiune nervoasă. Nu sunt dovezi certe pentru utilizare bisfosfonaţilor în tratamentuil durerii din metastazele osoase.

Literature

1. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods in clinical research in palliative care: recommendations of an expert working group of the European Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 239–255.
2. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al. Episodic (breakthrough) pain. Consensus Conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832–839.
3. Fallon M, Hanks G, Cherny N. Principles of control of cancer pain. BMJ 2006; 332: 1022–1024.
4. Cherny NI. How to deal with difficult pain problems. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl 2): ii79–87.
5. Wool MS, Mor V. A multidimentional model for understanding cancer pain. Cancer Invest 2005; 23: 727–734.
6. Quigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ 2005; 331: 825–829.
7. Cherny NI. The pharmacologic management of cancer pain. Oncology 2004; 18: 1499–1515discussion 1516, 1520–1, 1522, 1524.
8. Luger NM, Mach DB, Sevcik MA, Mantyh PW. Bone cancer pain: from model to mechanism to therapy. J Pain Symptom Manage 2005; 29 (5 Suppl): S32–S46.
9. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine. An evidence-based report. J Clin Oncol 2001; 19:

2542–2554.
10. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: clinical recommendations. Expert Working group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Br J Cancer 2001; 84: 587–593.
11. Portenoy RK, Conn M. Cancer pain syndromes. In Bruera E, Portenoy RK (eds): Cancer pain: Assessment and Management. Cambridge: Cambridge University Press 2003; 89–110.
12. Mercadante S, Ferrera P, Villari P. Is there a ceiling effect of transdermal buprenorphine? Preliminary data in cancer patients. Support Care Cancer 2007; 15: 441–444.
13. Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia: a qualitative systematic review. Anesthesiology 2006; 104: 570–587.
14. Cherny NI. Sedation for the care of patients with advanced cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 492–500.

Managementul mucozitei orale si gastrointestinale: recomandari clinice ESMO

D. E. Peterson1, R.-J. Bensadoun2 F. Roila3

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Department of Oral Health and Diagnostic Sciences, School of Dental Medicine, Head and Neck/Oral Oncology Program, Neag Comprehensive Cancer Center,

Farmington, USA; 2Department of Radiation Oncology, Centre Antoine-Lacassagne, France; 3Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv174–iv177, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp165

Definiţia mucozitei

Mucozita este definită ca o leziune inflamatorie a tractului oral sau/si gastrointestinal, cauzată de terapiile anticanceroase (high – dose). Mucozita tractului alimentar se referă la expresia agresiunii mucoasei de-a lungul mucoasei orale si gastrointestinale, de la gură pînă la anus.

Incidenţa mucozitei si complicaţiile asociate

Incidenta mucozitei orale la pacientii ce primesc radioterapie high – dose pentru cap si gât. Această incident de gradul 3 sau 4, conform OMS, atinge 100%. Mucozita este unul dintre primii factori limitativi ai chimioradioterapiei pentru carcinomul avansat de cap si gât, conducând frecvent la support nutritional enteral si la folosirea morfinomimeticelor cu obiectivul de a mentine intensitatea dozei de-a lungul întregului regim de radioterapie.

Incidenţa mucozitei orale şi gastrointestinale la pacienţii cu transplant de celule stem hematopoetice (HSCT)

Această incidenţă de gradul 3 sau 4 (conform OMS) depinde de intensitatea regimului folosit şi de folosirea profilactică a metotrexatului pentru prevenirea respingerii grefă – gazdă.

Managementul mucozitei orale şi gastrointestinale este unul din principalele provocări în perioada aplaziei, cu riscul septicemiei datorat ruperii barierei mucoasei şi supresiei medulare.

Incidenţa mucozitei asociată cu seriile de chimioterapie (cu sau fără radioterapie) pentru limfoamele non – Hodgkin si cancerele mamar, pulmonary si colorectal

Riscul de a dezvolta mocozită orală si diaree de gradul 3 sau 4 este prezentat în tabelul 1

Tabel 1. Riscul de mucozită orală şi diaree gradul 3–4 oral prin regimuri de chimioterapie Regim Nr. Studii Nr. Pacienti Risc de mucozită

Risc de

orală gradul 3-4 (%) diaree

gradul 3-4 (%)

NHL ALL 19 1444 6.55

1.23

NHL-15: non-Hodgkin limfom regim 15 1 100

3.00 0.50

CHOP-14: cyclophosphamide +adriamycin

+ vincristine + prednison 9 623

4.82 1.04

CHOP-DI-14: cyclophosphamide

+ adriamycin + vincristine + prednison,

doze intensificate 4 231

7.85 2.36

CHOEP-14: cyclophosphamide + adriamycin + vincristine + etoposide +

prednisone 2 346

10.40 0.29

CEOP/IMVP-Dexa: cyclophosphamide + etoposide + vincristine + prednison/

ifosfamide + methotrexate- dexamethasone 3 144

4.17 2.78

Sân ALL 21 2766

4.08 3.41

A/T/C adriamycin, taxane, cyclophosphamide

administrate secvential 4 594

2.29 2.53

AC/T adriamycin + cyclophosphamide,

taxane administrate secvential 2.80	1.07	2	515
A/CT adriamycin, cyclophosphamide +
taxane administrate secvential		1	19
5.26 5.26
A/T adriamycin, taxane
administrate secvential		2	60
4.17 9.17
AT adriamycin + taxane		1	36
8.33 1.39
FAC (săpămânal): 5-FU + adriamycin + cyclophosphamide		1	30
3.33	1.67
AC (săpămânal): adriamycin +
cyclophosphamide		1	22
13.64	2.27
Taxol (paclitaxel) (săpămânal)		2	87
2.87	1.15

TAC: docetaxel +adriamycin + cyclophosphamide	7	1403
4.92 4.38 Plămân ALL (fără XRT)	49	4750
0.79 1.38 Platinum + paclitaxel	16	2009
0.49 1.59 Platinum + paclitaxel (low dose)	1	49
1.02 1.02 Platinum + docetaxel	1	38
1.32 1.32 Platinum + paclitaxel + altele	7	451
1.47 2.80 Platinum + docetaxel + altele	1	83
0.60 0.60 Plămân ALL (fără XRT)	49	4750
0.79 1.38 Gemcitabine + platinum	18	1476
1.08 1.08 Gemcitabine + paclitaxel	2	109
1.84 3.69 Gemcitabine + vinorelbine	1	67
0.75 2.99 Vinorelbine + paclitaxel	1	175
0.29 0.29 Vinorelbine + platinum	1	203
0.25 0.25 Colon ALL	10	898
1.67 15.42 FOLFOX: 5-FU + leucovorin + oxaliplatin	5	482
1.35 10.06 FOLFIRI: 5-FU + leucovorin + irinotecan	2	79
4.43 IROX: irinotecan + oxaliplatin 1.48	10.13 24.33	3 337

Taxane este paclitaxel sau docetaxel. 5-FU, 5-fluorouracil.

Pentru toate localizările tumorale, chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU), capecitabină sau tegafur conduc la o rată inaltă (20-50 %) de mucozită a tractului alimentar. Modele de faza I a dozei de medicamente si a secventei, recent raportate, pot fi benefice în viitor. Chimioterapia cu metotrexat si alti antimetaboliti duce la o mucozită a tractului alimentar de 20-60 % în concordanta cu doza de medicament administrată pe ciclu.

Progresele înregistrate în managementul pacientilor cu cancer, incluzând terapiile cu molecule tintite vor redefine ratele de vindecare si reactiile adverse în anii viitori. De aceea, impactul acestor agenti asupra riscului de mucozită si diaree trebuie încă să fie descris.

Ghiduri de management al mucozitei Ghidurile mucozitei orale

Îngrijirea orală de bază si practica clinică bună

– dezvoltarea multidisciplinară si evaluarea protocoalelor de îngrijire orală, precum si educarea pacientilor si a staff-ului în folosirea acestor protocoale sunt recomandate pentru reducerea severitătii mucozitei orale datorată chimioterapiei sau/si radioterapiei (III,B).
– dezvoltarea interdisciplinară a protocoalelor de îngrijire orală sistematică este sugerată. Ca parte a protocoalelor, folosirea unei periute de dinti moi este sugerată.
– analgesia cu morfină controlată de pacient este recomandată ca tratament de ales pentru durerea determinate de mucozita orală la pacientii sub HSCT (I, A). Evaluarea regulată a durerii orale folosind instrumente validate pentru autoraportare este esentială
– ca adăugare la recomandările bazate pe evidente si la sugestiile publicate de către ASOCIATIA MULTINATIONALĂ PENTRU SUPORTIVE CARE ÎN CANCER si de SOCIETATEA

INTERNATIONALĂ DE ONCOLOGIE ORALĂ (MASCC/ISOO), este relevant să notăm că anestezicele topice pot oferi o ameliorare de scurtă durată a durerii determinate de mucozita orală pe o bază empirică.

Radioterapia: preventia
– folosirea blocurilor de radioterapie de linie medie si a radioterapiei tridimensionale este recomandata pentru a reduce agresiunea mucoasei (II,B)
– benzidamina este recomandată pentru prevenirea mucozitei induse de radioterapie la pacientii cu cancer al capului si gâtului ce primesc radioterapie în doze moderate (I,A)
– clorhexidina nu este recomandată pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii cu tumori solide ale capului si gâtului care fac radioterapie (II, B)
– sucralfat nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei orale induse de radioterapie (II,A)
– pastilele antimicrobiene nu sunt recomandate pentru prevenirea mucozitei orale induse de radioterapie (II, B)

Chimioterapia cu doze standard: preventie
– 30 minute de crioterapie orală sunt recomandate pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii ce primesc chimioterapie în bolus cu 5-FU (II, A)
– 20-30 minute de crioterapie orală scad mucozita la pacientii tratati în bolus cu doze de edatrexat (IV, B)
– acyclovir si analogii săi nu sunt recomandati pentru a preveni mucozita determinată de chimioterapia cu doze standard (II, B)
– pe lângă ghidurile publicate de către MASCC/ISOO în martie 2007, un studiu recent sugerează că factorul 1 de crestere al cheratinocitelor poate fi folositor în doză de 40 µg/Kg pe zit imp de 3 zile pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii ce primesc în bolus 5-FU + leucovorin (II, B) Chimioterapia cu doze standard: tratament
– clorhexidina nu este recomandată pentru a trata mucozita orală (II, A)

Chimioterapia high – dose cu sau fără iradiere corporeală totală + HSCT: preventia
– palifermin este recomandat în doză de 60 µg/Kg pe zi timp de 3 zile înainte de începerea tratamentului sit imp de 3 zile după transplant pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii cu boli hematologice maligne ce primesc chimioterapie high – dose si iradiere corporeală totală cu transplant de celule stem autologe (I, A)
– crioterapia previne mucozita orală la pacientii ce primesc doze mari de melfalan (II, A)
– pentoxifilin nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei la pacientii sub HSCT (II, B)
– apa de gură cu factorul stimulator al coloniilor de granulocite – macrofage (GM – CSF) nu previne mucozita orală la pacientii sub HSCT (II, C)
– terapia cu laser cu nivel scăzut (LLLT) reduce incidenta mucozitei orale si durerea asociată la pacientii ce primesc chimioterapie high – dose sau chimioterapie înainte de HSCT dacă centrul de tratament are tehnologia si pregătirea necesară (II, B). LLLT poate fi folositor în managementul mucozitei determinate de radioterapia high – dose pentru cap si gât

Ghidurile mucozitei gastrointestinale

Îngrijirea de bază a colonului si practica clinică bună
– îngrijirea de bază a colonului include mentinerea unei hidratări adecvate. Se ia în considerare si intoleranta tranzitorie la lactoză si prezenta bacteriilor patogene

Radioterapia: preventie
– folosirea a 500 mg de sulfasalazină oral, de 2 ori pe zi, reduce incidenta si severitatea enteropatiei induse de radioterapia externă la nivelul pelvisului (II, B)
– amifosfina în doză de cel putin 340 mg/mp previne proctita radică la cei ce primesc doze standard de radioterapie pentru cancerul rectal (III, B)
– sucralfatul oral nu este recomandat pentru a reduce efectele adverse datorate radioterapiei. Nu previne diareea acută la pacientii cu tumori maligne pelvine ce fac radioterapie externă, si, comparative cu placebo, se asociază cu mai multe efecte adverse gastrointestinale, incluzând sângerarea rectală (I, A)
– acidul 5-aminosalicilic si compusii săi mesalazina si olsalazina nu sunt recomandati pentru a preveni mucozita gastrointestinală (I, A)

Radioterapia: tratament
– supozitoarele cu sucralfat sunt de ajutor în proctita indusă de radioterapie la pacientii cu sângerări rectale (III, B)

Chimioterapia cu dose standard si high – dose: preventie
– atât ranitidine, cât si omeprazolul sunt recomandate pentru prevenirea durerii epigastrice datorate tratamentului cu ciclofosfamidă, metotrexat si 5-FU sau chimioterapiei cu 5-FU cu sau fără acid folinic (II, A)
– glutamina sistemică nu este recomandată pentru prevenirea mucozitei gastrointestinale (II, C)

Chimioterapia cu dose standard si high – dose: tratament
– octreotid este recomandat în doză de cel putin 100 µg s.c. de 2 ori pe zi, în timp ce loperamid nu are efect în diareea indusă de chimioterapia cu doze standard sau high-dose associate cu HSCT (II, A)

Chimioterapia si radioterapia combinate: preventie
– amifostina reduce esofagita indusă de chimioterapia si radioterapia concomitente la pacientii cu cancer pulmonar non-small-cell (III, C)

Sursa materialului

Acest rezumat este bazat pe studiul Grupului de Studiu al Mucozitei al MASCC/ISOO

Notă

Bibliografie

1. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 2026–2046.
2. Peterson DE, Keefe DM, Hutchins RD et al. Alimentary tract mucositis in cancer patients: impact of terminology and assessment on research and clinical

practice. Support Care Cancer 2006; 14: 499–504.
3. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: Novel insights and opportunities. J Support Oncol 2007; 5 (9 Suppl 4): 3–11.
4. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007; 109: 820–831.
5. Sonis ST, Elting LS, Keefe D et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 1995–2025.
6. Thyss A, Milano G, Rene´ e N et al. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in continuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1986; 16: 64–66.
7. Schneider M, Etienne MC, Milano G et al. Phase II trial of cisplatin, fluorouracil, and pure folinic acid for locally advanced head and neck cancer:

a pharmacokinetic and clinical survey. J Clin Oncol 1995; 13: 1656–1662.
8. Passardi A, Maltoni R, Milandri C et al. Phase I study of paclitaxel and uracil plus tegafur combination in patients with pretreated metastatic breast cancer: DRUG sequencing based on clinical modelling studies. Oncol 2007; 72: 118–124.
9. Rask C, Albertioni F, Bentzen SM et al. Clinical and pharmacokinetic risk factors for high-dose methotrexate-induced toxicity in children with acute lymphoblastic

leukemia-a logistic regression analysis. Acta Oncol 1998; 37: 277–284.
10. Ruiz-Argu¨ elles GJ, Coconi-Linares LN, Garce´ s-Eisele J et al. Methotrexateinduced mucositis in acute leukemia patients is not associated with the MTHFR

677T allele in Mexico. Hematology 2007; 12: 387–391.
11. Clark JW. Molecular targeted drugs and growth factor receptor inhibitors. In Chabner BA, Longo DL (eds): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice, 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkin 2006; 641–665.
12. Keefe DM, Gibson RJ. Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. Support Care Cancer 2007; 15: 483–490.
13. Jones JA, Avritscher EB, Cooksley CD et al. Epidemiology of treatmentassociated mucosal injury after treatment with newer regimens for lymphoma,

breast, lung, or colorectal cancer. Support Care Cancer 2006; 14: 505–515.
14. Rosen LS, Abdi E, Davis ID et al. Palifermin reduces the incidence of oral mucositis in patients with metastatic colorectal cancer treated with fluorouracilbased chemotherapy. J Clin Oncol 2006; 24: 5194–5200.

Managementul tromboemboliei la pacienţii cu cancer

M. Mandala` 1, A. Falanga2 F. Roila3

On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1Division of Medical Oncology, Ospedali Riuniti; 2Haemostasis and thrombosis Center, Division Immunohaematology and Transfusion Medicine, Ospedali Riuniti,

Bergamo; 3Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv182–iv184, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp165

Tromboembolismul venos (TEV) este una din cele mai importante cauze ale morbidităţii şi mortalităţii în cancer. În concordanţă cu studiile populaţionale caz-control incidenţa cumulativă la 2 ani a TEV este de 0,8-8%. Pacienţii cu cea mai mare incidenţă anuală a TEV sunt aceea cu boală avansată a creerului, plămânului, uterului, vezicii urinare, pancreasului, stomacului sau rinichiului. Pentru aceste tipuri histologice, rata de TEV este de 4-13 ori mai mare printer pacienţii cu boală metastatică comparativ cu cei care au boală localizată.

Factori de risc

Riscul absolute depinde de tipul de tumoră, stadiul bolii, administrarea chimioterapiei şi sau a hormonoterapiei, intervenţiilor chirurgicale, prezenţa unui cateter venos central, vârstă, imobilizare şi prezenţa anterioară a unui TEV. Numărul de trombocite prechimioterapie mai mare de 350 x 109/l, utilizarea de factori de stimulare a eritropoiezei, numărul de leucocite peste valoarea de 11×109 şi indexul de masă corporală mai mare sau egal cu 35kg/m2 sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta TEV la pacienţii cu cancer ambulatori. Rolul trombofiliei ereditare rămâne neclar. De aceea screenig-ul pentru cel mai comun polimorfism nu este indicat.

Diagnosticul TEV în cancerul occult

Există un consens general asupra faptului că pacienţii cu troboză idiopatică au un mare risc de cancer occult. O parte din tumorile maligne de însoţire se pot identifica prin examene de rutină la momentul producerii evenimentului trobotic. Actualmente în afara datelor care să demonstreze un avantaj în termini de supravieţuire globală utilizând mijloace invasive de diagnostic şi o supraveghere intensivă, pacienţii trebuie să fie supuşi doar examinare fizică, test de sângerare ocultă în fecale, radiografie toracică, examinare urologică pentru bărbaţi, şi examinare ginecologică pentru femei. Examinări mai costisitoare cum ar fi tomografia computerizată, endoscopia digestivă sau markerii tumorali trebuie efectuate când există o suspiciune foarte mare asupra existenţei unui cancer occult.

Prevenţia TEV

Chirurgia: Prevenţia pentru pacienţii chirurgicali. La pacienţii cu cancer care vor suferi intervenţii chirurgicale majore, se va recomanda profilaxia cu heparină cu greutate moleculară mică , heparină nefracţionată, sau fondaparinux. Metodele mecanice cum ar fi compresia pneumatică pot fi aplicate darn u trebuie utilizate singure fără protecţie în afara cazului când profilaxia farmacologică este contraindicată datorită sângerărilor active. [I, A].

Doza in perioperator. În pacienţii cu cancer chirurgicali heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) (enoxaparina 4000 u cu activitate anti X o dată pe zi, heparină nefracţionată (H) 5000 u de trei ori pe zi , fondaparinux 2,5mg o dată pe zi sunt recomandate [I, A].

Durata profilaxiei . Pentru pacienţii care au suferit o laparoscopie, toracoscopie, sau toracotomie care a durat peste 30 minute se consideră administrarea de heparine cu greutate moleculară mică 10 zile.

Pacienţii cu cancer care suferă o intervenţie chirurgicală majoră abdominală sau pelvică trebuie să primescă din spital şi la externare pentru o lună un astfel de tratament..

Tratamentul medical

Profilaxia pentru pacienţii spitalizaţi Profilaxia cu HGMM sau H sau fondaparinux pentru pacienţii cu cancer spitalizaţi care stau la pat datorită unor complicaţii acute, este recomandată.

Profilaxia pacienţilor ambulatory care fac chimioterapie pentru boală avansată. Profilaxia extinsă pentru aceşti pacienţi nu este recomandată. Se poate lua în consideraţie profilaxia la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu talidomidă plus chimioterapie la care se administrează HGMM sau warfarină menţinându-se un INR de 1,5.

Profilaxia la pacienţii cu cancer care primesc chimioterapie adjuvantă sau hormonoterapie nu este recomandată[I, A]..

Profilaxia în cazul utilizării cateterelor venoase centrale nu este recomandată. [I, A].

Tratamentul TEV

Tratamentul acut cu HGMM şi H

Tratamentul standard iniţial al unui episode acut de TEV in cancer şi noncancer consistă în administrarea de HGMM subcutanaz în doză ajustată după greutatea corporală 200 U/kg o dată pe zi. (200 unităţi de anti –Xa pe kg/c o dată pe zi) (dalteparin) sau 100 U/Kg (100 unităţi anti- Xa/Kgc) de două ori pe zi (enoxaparin) sau H intravenous în perfuzie continuă. H se administrează mai întâi în bolus 5000 UI urmat de perfuzie continuă de 30000 UI în 24 ore încât să se ajungă la o activitate a tromboplastinei parţiale (PTT) de 1,5 -2,5 ori mai mare decât valoare de bază.La pacienţii cu insuficienţă renală severă (creatinine clereance mai mic de 25-30 ml) H iv sau HGMM cu activitae anti Xa monitorizată este de recomandat. [IA].

Tratamentul trombolitic acut

Tratamentu trombolitic trebuie luat în consideraţie pentru subgrupe specifice de pacienţi cu sunt cei cu embolie pulmonară care se prezintă cu disfuncţii ventriculare drepte şi pentru pacienţi cu tromboză masivă iliofemurală cu risc de gangrenă a piciorului la care decompresia rapidă şi reluarea fluxului sunt de aşteptat. Urokinaza, streptokinaza şi activatorul de plasminogenul tisular sunt capabili să determine o liză rapidă a emboliilor pulmonare recente.IIA.

Tratamentul de lungă durată. În concordanţă cu tratamentul standard tratamentul iniţial expus mai sus se continuă cu anticoagulante orale cu antagonişti de vitamina K care se administrează 3-6 luni la o rată terapeutică a INR de 2-3. antagoniştii de vitamina K se administrează în 24 ore de la iniţierea tratamentului cu heparine. O doză întragă de heparină se continuă 5 zile şi se suspendă când se obţine efectul anticoagulant optim prin antagoniştii de vitamina K. (INR mai mare ca 2 pentru cel puţin 2 zile).

Totuşi anticoagularea produsă de anticoagulantele orale poate fi problematică în cancer. Interacţiunile medicamentoase, malnutriţia şi disfuncţia hepatică, pot duce la fluctuaţii mari ale INR. Pacienţii cu cancer au o rată mare a recurenţei tromboemboliilor în timpul tratamentului anticoagulant oral şi un mare risc hemoragic faţă de pacienţii care nu au cancer.

Rezultatele trialurilor recente randomizate demonstrează că aceţti pacienţi cu tratament îndelungat de 6 luni cu 75-80% (150U/kg o.d.) din doza iniţială a heparinei cu greutate moleculară mică este sigură şi mai eficientă decât tratamentul cu antagonişti de vitamina K.Schema de tratament recomandată este cea de anticoagulante pentru termen lung în cancer. [I, A].

Durata terapiei. Este recomandat să se continue terapia anticoagulantă atăta timp cât există evidenţe clinic a bolii maligne active (boală cronică metastatică) [III, C].

Terapia anticoagulantă la pacienţii cu recurenţe ale TEV. Pacienţii cu tratament anticoagulant adecvat care prezintă o recurenţă a TEV când INR este sub valoarea terapeutică pot fi retrataţi cu hGMM sau H până când antagoniştii de vitamina K ajung să realizeze un INR stabil între 2 şi 3. Dacă recurenţa TEV apare când INR este în cadrul valorilor terapeutice există două opţiuni: fie se schimbă tratamentul anticoagulant cum ar fi H subcutanat menţinându-se o valoare terapeutică a PTT (1,5- 2,5) sau HGMM ajustată după greutatea pacientului sau se creşte INR la 3,5. Doza întreagă de HGMM (200U/kg o dată pe zi) poate fi aplicată la pacienţii cu TEV recurentă în timp ce primesc o doză scăzută de HGMM pe o perioadă îndelungată.Alternativ pacienţii pot fi trecuţi pe antagonişti de vitamina K. IIB

Utilizarea filtrului venei cave. Utilizarea unui filtru al venei cave inferioare poate fi luată în vedere la pacienţii cu tromboembolism pulmonary recurrent în ciuda tratamentului anticoagulant correct sau datorită contraindicaţiei tratamentului anticoagulant (sângerare acută, trombocitopenie prelungită). O dată contraindicaţia depăşită, pacienţii trebuie să primească tratament anticoagulant. [I, A].

Anticoagulantele şi prognosticul pacienţilor cu cancer

Informaţiile curente sunt prea limitate pentru pentru a recomanda sau nu utilizarea anticoagulantelor pentru a influenţa prognosticul în cancer. [I, B].

Bibliografie

1. Chew HK, Wun T, Harvey D et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458–464.
2. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scale of the problem and approaches to management. Ann Oncol 2005; 16: 696–701.
3. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008; 15:

4902–4907.

Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp167 | iv183
4. Mandala M, Falanga A, Piccioli A et al. Venous thromboembolism and cancer: guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM). Crit Rev Oncol Hematol 2006; 59: 194–204.
5. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5490–5505.
6. Lee A, Levine M, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146–153.
7. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002; 162: 1729–1735.

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

ORDIN

privind aprobarea ghidului de practică medicală pentru specialitatea recuperare, medicină fizică și balneologie*)

Văzând Referatul de aprobare al Direcției asistență medicală nr. 9.121 din 27 august 2010,

în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă ghidul de practică medicală pentru specialitatea recuperare, medicină fizică și balneologie „Ghidul de practică în specialitatea recuperare (reabilitare), medicină fizică și balneologie” prevăzut în anexă.

Art. 2. — Anexa va putea fi accesată pe site-ul Ministerului Sănătății, la adresa www.ms.ro, rubrica „Ghiduri clinice”.

Art. 3. — Anexa face parte integrantă din prezentul ordin. Art. 4. — Direcțiile de specialitate ale Ministerului Sănătății,

direcțiile de sănătate publică județene și a municipiului

Art. 5. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății,

Cseke Attila

București, 16 septembrie 2010.

Nr. 1.222.

*) Ordinul nr. 1.222/2010 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010 și este reprodus și în acest număr bis.

Anexa

Ministerul Sănătăţii

Comisia de Recuperare, Medicină Fizică şi Balneologie

Spitalul Universitar de Urgenţă Elias, Bdul Mărăşti nr.17, sector 1, Bucureşti, Tel:021/316.16.29, Fax:021/311.81.41

GHIDUL de PRACTICĂ în SPECIALITATEA

Recuperare (Reabilitare), Medicină Fizică şi Balneologie

MARTIE 2010

1. DEFINIŢII
1. 1.1. Reabilitarea
  
  Reabilitarea a fost definită de OMS ca ”Utilizarea tuturor mijloacelor de reducere a impactului condiţiilor dizabilitante şi handicapante şi oferirea posibilităţii integrării sociale optime a persoane- lor cu dizabilităţi”2
  
  Această definiţie include reabilitarea clinică dar de asemenea, important, susţine conceptul de participare socială care necesită adaptarea mediului social la nevoile persoanelor cu dizabilităţi, pentru a elimina barierele sociale sau profesionale pentru participare.
  
  În contextul sănătăţii, reabilitarea a fost definită în mod specific ca fiind “un proces de schimbare activă prin care o persoană cu dizabilităţi dobândeşte cunoştinţele şi abilităţile necesare pentru o funcţionare optimă din punct de vedere fizic, psihologic şi social”3. Această definiţie furnizează o indicaţie explicită a procesului prin care trec persoanele cu dizabilităţi pentru dezvoltarea propriilor capacităţi, domeniu promovat eficient de reabilitarea medicală.
2. 1.2. Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie
  
  Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie în Europa este o specialitate medicală individuală şi a fost definită de UEMS secţiunea RMFB după cum urmează:
  
  RMFB este o specialitate medicală independentă preocupată de promovarea funcţionării fizice şi cognitive, a activităţilor (inclusiv comportamentul), a participării (inclusiv calitatea vieţii) şi modifi- carea factorilor personali şi de mediu. Astfel este responsabilă de prevenirea, diagnosticarea, tra- tarea şi managementul reabilitării persoanelor cu afecţiuni dizabilitante şi co-morbidităţi la toate vârstele.
  
  Specialiştii RMFB abordează holistic persoanele cu stări acute sau cronice, spre exemplu afecţi- uni musculo-scheletice şi neurologice, amputaţii, disfuncţii de organe pelvine, insuficienţă cardio respiratorie şi dizabilitate datorată durerii cronice şi cancerului.

Specialiştii de RMFB lucrează în diferite unităţii de la servicii de urgenţă la locaţii comunitare. Ei folosesc instrumente specifice de evaluare a diagnosticului şi efectuează tratamente inclusiv far- macologice, fizicale, tehnice, şi intervenţii educaţionale şi profesionale. Datorită pregătirii comple- xe ei sunt cei mai în măsură să răspundă de activităţile echipelor multi-profesionale pentru a obţi- ne rezultate optime 4.

Explicaţia celor două părţi ale denumirii specialităţii de Recuperare (Reabilitare), Mediciai Fizica si Balneologie Medicală se găseşte în Anexa 1.

2. RELEVANŢA REABILITĂRII PENTRU PERSOANELE CU DIZABILITĂŢI ,I PENTRU SOCI- ETATE
1. 2.1. Modelul de funcţionare al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii , Dizabilităţile şi sănătateaîn Reabilitare
  
  OMS a publicat Clasificarea Internaţională a Funcţionării, Dizabilităţii şi Sănătăţii în 200120. Aceas- ta a avut o importanţă fundamentală pentru o mai bună analiză a consecinţelor bolilor şi pentru practica Recuperarii (Reabilitari), Medicinii Fizice si Balneologiei.
  
  Evaluarea impactului bolii asupra unui individ diferă când este privit din perspectivă medicală sau de reabilitare. Din punctual de vedere medical sau al bolii, capacitatea de funcţionare, dizabilitatea şi sănătatea pacientului sunt privite în primul rând ca şi consecinţe sau ca impact al unei boli sau a unei stări de sănătate. Intervenţiile medicale sunt orientate spre procesul bolii, iar scopul final al acestor intervenţii este de a evita consecinţele asupra individului. Pentru a evalua rezultatele in- tervenţiei relevante pentru pacientul respectiv 21, atât gradul de funcţionare cât şi sănătatea trebu- ie măsurate.
  
  Condiţia de Sănătate (Tulburare sau Boală)
  
  Factori
  
  Personali

Factori de Mediu

Funcţii şi structuri ale organismului

Activităţi Participare

Figura 1: Cadrul actual al funcţionării şi dizabilităţii – Clasificarea Internaţională a Funcţionării, Dizabilităţii şi Sănătăţii OMS – CIF (WHO – ICF)20

Din perspectiva RMFB, funcţionarea şi sănătatea pacientului este privită ca fiind asociată cu, şi nu doar o consecinţă a stării de sănătate sau a bolii. În plus, funcţionarea nu reprezintă doar un re- zultat, ci şi punctul de pornire al evaluării clinice şi al intervenţiei, ceea ce este de asemenea im- portant pentru managementul calităţii. Mai mult, funcţionarea trebuie privită ca interacţionând

strâns atât cu caracteristicile persoanei cât şi cu mediul22. Astfel, procesul de reabilitare ţinteşte funcţionarea, mediul şi factori personali care se pot schimba11. În consecinţă, reabilitarea începe cu o înţelegere profundă a factorilor care determină funcţionarea şi interacţiunea acesteia cu fac- torii personali şi de mediu indiferent de afecţiune. Componentele modelului bio-psiho-social al funcţionătii şi dizabilităţii13,14 precum şi înţelegerea interacţiunilor dintre acestea pot fi observate în Figura 1.

Ar tr oza , Ar tr ita Re umat oid a sa u afe ctiu ne musc ulo -sc he letic a

Par ticipar e:

a ctivitati p rofe sionale r elatii d e fam ilie

r ecre ere si petr ecer ea timpu lui lib er

via ta soci ala

p articip are la activit ati politice si r eligioas e

F actor i per sona li:

co mpo rtam entu l fata de p roble mele de sa nata te str ateg ii de a face fata m ultimo rbidit ate

vâ rsta si sexul

F actor i de med iu:

locu l de mun ca

fa cilti atile d e locuit si de trans por t fa milie si p riete ni

se rvicii de sana tate si asigu rare at itudini sociale

O bază utilă pentru această înţelegere este modelul bio-psiho-social al funcţionării, dizabilităţii şi sănătăţii furnizat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii – OMS (WHO)20. Pe baza acestui model, funcţionarea cu componentele sale, Funcţiile şi Structurile Organismului şi Activităţile şi Participa- rea, este privită în raport cu starea de sănătate analizată, precum şi cu factorii personali şi de me- diu (Figura 1)25,26. “Funcţionarea” este un termen mai pozitiv decât “dizabilitatea” în descrierea interacţiunii dintre un individ cu o anumită stare de sănătate şi factorii contextuali (factorii de me- diu şi personali) ai individului respectiv. Dizabilitatea este adesea utilizat ca termen umbrelă pen- tru deteriorare (engl.: impairment), limitarea activităţii şi restricţia participării. Recunoaşterea acestor termeni poate ajuta la parcurgerea literaturii de specialitate. Din perspectiva bio-psiho- socială prezentată aici, se face implicit referire la funcţionare când se studiază dizabilitatea şi vice versa. (Un exemplu pentru pacienţi cu afecţiuni musculare şi osoase este furnizat în Figura 2

Fu nctiile o rgan ismulu i:		Activit ati:
du rere		mob ilita te: o rto statism , me rs,
inter val d e misca re		utilizare a m ijlo acelor de
slabiciu ne m uscular a		tran spor t; pr inder ea si
def ic ti de co ord onar e		man evra rea de ob iecte
tulb urar i de somn		activitati ale viet i cotidien e:
mo tivatie, ener gie		spalat , îmb raca t, cum par atu ri, prep ara rea mes elor

Figura 2: Exemplu de aplicare a modelului CIF (ICF) pentru afecţiuni musculo-scheletice.

 Condiţia de sănătate este termenul umbrelă pentru o boală, tulburare, accident sau traumă şi poate include de asemenea alte circumstanţe, cum ar fi îmbătrânirea, stresul, anomalii conge- nitale, sau predispoziţie genetică. Aceasta poate include de asemenea informaţii privind pato-

geneza şi/sau etiologia. Există posibile interacţiuni cu toate componentele funcţionării, funcţii- lor şi structurilor organismului, activitatea şi participarea.
 Funcţiile organismului sunt definite ca funcţii fiziologice ale sistemelor organismului, inclusiv funcţiile mentale, cognitive şi psihologice. Structurile organismului sunt părţile anatomice ale organismului, cum ar fi organele, membrele şi componentele lor. Anomaliile funcţiei, precum şi cele ale structurii sunt denumite deteriorări, care sunt definite ca abateri semnificative sau pierderi (ex. deformare) a structurilor (e.x. articulaţii) sau/şi funcţii (e.x. interval de mişcare limi- tat, slăbiciune musculară, durere şi fatigabilitate).
 Activitatea înseamnă executarea unei sarcini sau a unei acţiuni de către un individ şi reprezin- tă perspectiva individuală a funcţionării.
 Participarea se referă la implicarea unei persoane într-o situaţie de viaţă şi reprezintă perspec- tiva funcţionării din punct de vedere al societăţii. Dificultăţile la nivelul activităţii sunt denumite limitări ale activităţii (e.x. limitări de mobilitate cum ar fi mersul, urcarea treptelor, prinderea sau ridicarea). Problemele pe care o persoană le poate resimţi în implicarea sa în situaţii de viaţă, sunt denumite restricţii ale participare (e.x. restricţii ale vieţii în comunitate, recreere şi hobby- uri, dar se poate referi şi la mers, dacă acesta este un aspect de participare din punct de vede- re al situaţiei de viaţă).
 Factorii de mediu reprezintă fundalul vieţii unei persoane şi a situaţiei de viaţă a acesteia. În cadrul factorilor contextuali, factorii de mediu formează mediul fizic, social şi de atitudine, în care persoanele trăiesc şi îşi desfăşoară viaţa. Aceşti factori sunt exteriori individului şi pot avea o influenţă pozitivă sau negativă, adică, pot reprezenta un mijloc de facilitare sau o barie- ră pentru persoana respectivă.
 Factorii personali reprezintă fundalul particular al vieţii unei persoane şi a situaţiei de viaţă a acesteia şi cuprinde trăsături care nu fac parte din starea de sănătate, adică. sex, vârstă, rasă, condiţie fizică, stil de viaţă, obiceiuri, şi fundal social. Astfel, factorii de risc pot fi descrişi atât ca factori personali (e.x. stil de viaţă, bagaj genetic) cât şi ca factori de mediu (e.x. bariere de construcţie, condiţii de viaţă şi muncă). Factorii de risc nu sunt asociaţi numai cu debutul pro- cesului generator de dizabilitate, ci interacţionează cu acesta în fiecare stadiu.

Recuperarea (Reabilitarea), Medicina Fizica si Balneologia se ocupă de promovarea multi- profesională a funcţionării persoanei27,28 şi depinde de evaluarea integrală şi înţelegerea funcţio- nării persoanei.

2.2. Dreptul la Reabilitare

Consiliul Europei a propus o legislaţie privind drepturile pentru dizabilitate, care cuprinde următoa- rele37, 38:
-  Prevenirea dizabilităţilor şi a educaţiei în domeniul sănătăţii;
-  Identificare şi diagnosticare;
-  Tratament şi ajutoare terapeutice;
-  Învăţământ;
-  Îndrumare profesională şi instruire;
-  Angajare;
-  Integrare socială şi în mediu;
-  Protecţie socială, economică şi juridică;
-  Instruirea persoanelor implicate în reabilitare şi în integrarea socială a persoanelor cu dizabilităţi;
-  Informare;
-  Statistică şi cercetare.
Regula 3 a Standardului Naţiunilor Unite39 afirmă că “guvernele trebuie să îşi dezvolte propriile programe de reabilitare pentru toate grupurile de persoane cu dizabilităţi. Astfel de programe tre- buie să se bazeze pe necesităţile persoanelor cu dizabilităţi şi pe principiile de participare deplină şi egalitate. Toţi cei care au nevoie de reabilitare trebuie să aibă acces la acestea. Acest lucru este valabil pentru persoanele cu dizabilităţi majore sau multiple. Guvernele trebuie să utilizeze experienţa organizaţiilor pentru persoanele cu dizabilităţi când dezvoltă sau evaluează astfel de programe de reabilitare”. Din păcate, s-a aderat numai parţial la acest standard în majoritatea ţări- lor Europene, fapt ce reprezintă o provocare atât pentru medici RMFB cât şi pentru societate în general. Practica RMFB nu se bazează pe modelul medical monolitic, ci ţine cont de aspectele sociale şi are o viziune holistică. Se bazează pe un model bio-psiho-social în cadrul unei îngrijiri continue, având în vedere atât factorii personali cât şi cei de mediu. Acest model asigură împuter- nicirea personală a utilizatorilor, contribuind la participarea integrală la toate aspectele vieţii.

În ciuda confirmării drepturilor omului atât de către Anul Internaţional pentru Persoane Dizabilitate (1981) cât şi de către Anul European pentru Persoane cu Dizabilităţi (2003), accesul la serviciilr de Reabilitare după accidente sau boli rămâne o problemă. Acest aspect se datorează în parte lipsei de resurse, de informare a persoanelor cu dizabilităţi şi unei proaste organizări a serviciilor, ceea ce duce la neconcordanţă intre ofertă şi nevoi. Participarea multor persoane cu dizabilităţi este îngreunată de atitudinile tradiţionale în Societate, dar îmbunătăţirea sănătăţii şi a educaţiei

persoanelor cu dizabilităţi în vederea creşterii nevoilor lor de participare necesită atenţie suplimen- tară, iar RMFB joacă aici un rol esenţial.
2.3. Scopurile şi rezultatele recuperării

Potenţialul de reabilitare al unei persoane (i.e. capacitatea de a beneficia de reabilitare) nu poate fi formulat fără a cunoaşte istoricul afecţiunii pacientului. Unii îşi revin spontan, astfel încât o inter- venţie timpurie poate da impresia că tratamentul a fost eficace40,41. Pe de altă parte, pentru cei mai mulţi, lipsa reabilitării le va reduce gradul de independenţă şi calitatea vieţii42. Studiile contro- late, în care aceşti factori au fost luaţi în considerare, arată că intervenţia precoce tinde să fie asociată cu un rezultat final îmbunătăţit, fie că reabilitarea totală apare sau nu; chiar şi intervenţia mai târzie poate conferi beneficii utile43,44.

Scopul principal al reabilitării constă în a permite persoanelor cu dizabilităţi să ducă viaţa pe care şi-o doresc, cu toate restricţiile inevitabile impuse asupra activităţilor lor de deteriorările ce rezultă din boală sau leziune. În fapt, acest lucru se realizează cel mai bine printr-o combinaţie de măsuri pentru a:
-  depăşi sau ameliora aceste deteriorări,
-  elimina sau reduce barierele în calea participării în mediul ales de persoană şi
-  susţine reintegrarea lor în societate.
Întrucât este un proces centrat pe pacient, este corect să optimizăm atât activitatea cât şi partici- parea.

Astfel, un plan de reabilitare trebuie să ţină cont de dorinţele şi resursele individului, de prognosti- cul afecţiunii generatoare de dizabilitate, de natura deteriorărilor fizice şi cognitive şi de capacita- tea acestuia de a dobândi noi cunoştinţe şi abilităţi care i-ar permite să-şi îmbunătăţească gradul de activitate şi participare. În plus, este necesară evaluarea gradului în care barierele din mediu în calea participării ar putea fi coborâte (fie că rezultă din mediul fizic sau din comportamentul altor persoane). În final, trebuie stabilit dacă resursele pentru implementarea proiectului sunt disponibi- le. Demonstrarea stării de bine şi a participării sociale a unei persoane este o caracteristică impor- tantă a rezultatului reabilitării centrate pe pacient44.

Starea de bine este probabil un indicator mai sigur al succesului decât calitatea vieţii, deoarece obiectivele recuperării trebuie să reflecte dorinţele persoanei în mod individual, fiindcă diferiţi oa- meni ce se găsesc în faţa unor situaţii similare pot avea obiective diferite. Multe scale de evaluare pentru calitatea vieţii iau în considerare relevanţa unor factori obiectivi specifici cum este abilitatea de a urca scările, care poate să nu fie percepută ca fiind la fel de importantă pentru toate persoa- nele cu dizabilităţi.

Reabilitarea are capacitatea de a reduce povara ca urmare a dizabilităţii atât pentru indivizi cât şi pentru societate. Este eficientă în ameliorarea funcţionării individuale şi a vieţii independente prin realizarea unei sănătăţi mai bune, creşterea activităţii şi prin reducerea complicaţiilor şi efectelor co-morbidităţiilor. O autonomie personală mai mare, oportunităţi sporite pentru angajare şi alte activităţi ocupaţionale aduc beneficii atât individului cât şi societăţii. Întrucât mulţi factori sociali sunt implicaţi în reîntoarcerea individului la viaţa independentă şi la activitatea profesională, RMFB poate pregăti individul şi familia (sau persoana care se ocupă de ingrijire) să profite la ma- ximum de oportunităţile disponibile.

Reabilitarea s-a dovedit a fi eficientă nu numai în ameliorarea funcţionării individuale şi a vieţii in- dependente ci şi în reducerea costurilor create de dependenţă45. S-a arătat că banii economisiţi cu reabilitarea sunt recuperaţi prin economii de până la şaptesprezece ori46,47.

La nivel individual este esenţial să se măsoare rezultatele pentru a evalua eficienţa anumitor in- tervenţii şi servicii de reabilitare. Rezultatele acestor măsurători trebuie să se coreleze direct cu obiectivele abordate în planul de reabilitare. Evaluarea recuperării este fundamental diferită faţă de evaluarea tratamentelor medicale orientate pe boală şi care îşi propun să limiteze patologia sau să vindece boala. Reabilitarea se poate realiza cu succes în condiţii în care nu există reface- re biologică şi chiar în condiţii de deteriorare intermitentă sau constantă. În cazul ultimei situaţii, reabilitarea trebuie făcută printr-un program continuu ce permite persoanei să menţină un nivel de participare şi o stare de bine care altfel nu ar fi fost obţinute. Auditarea serviciilor de reabilitare ar trebui să fie o practica obligatorie.

3. PRINCIPIILE RECUPERARII (REABILITARI), MEDICINII FIZICE SI BALNEOLOGIEI

3.1. Procesele de învăţare ca principiu de bază al Recuperarii (Reabilitari), Medicinii Fizicesi Balneologiei

Învăţarea este o parte modernă a procesului de Reabilitare. Specialistul RMFB este un profesor, în special când noile concepte de adaptare (ex. plasticitate) şi învăţare motorie trebuie să susţină programele de reabilitare. Specialiştii RMFB trebuie să cunoască principiile adaptării şi plasticităţii şi să înţeleagă bazele teoretice ale principiilor de predare şi învăţare48.

Cunoaşterea acestor principii poate ajuta la elaborarea strategiilor pentru a ameliora rezultatele şi a evita proasta adaptare. Conceptele moderne eficiente ale învăţării motorii şi refacerii sunt dez- voltate cu scopul de a induce dobândirea de abilităţi relevante pentru viaţa cotidiană a pacientului. O astfel de abordare este benefică în prevenirea fenomenului de ne-utililizare şi pentru restabilirea funcţiei. Totuşi, un program prea intens poate fi vătămător49. Învăţarea obişnuită cuprinde instruc-

ţiuni privitoare la “cum să facem” sau “cum să îndeplinim o sarcină”. Totuşi, chiar fără o instrucţi- une explicită, o persoană are capacitatea de a înţelege cum să facă ceva prin utilizarea învăţării implicite.

Învăţarea explicită şi implicită este considerată a utiliza diferite căi neurale. Procesul de învăţare implicită este mai rezistent la leziunile neurologice, în special când memoria a fost sever deterio- rată. Deşi prima abordare este mult mai utilizată, procedurile de învăţare explicită şi implicită au potenţial în toate aspectele Recuperarii (Reabilitari), Medicinii Fizice si Balneologiei50.
3.2. Scopurile Recuperarii (Reabilitari), Medicinii Fizice si Balneologiei

Scopurile principale ale Recuperarii (Reabilitari), Medicinii Fizice si Balneologiei sunt optimizarea participării sociale şi a calităţii vieţii. Aceasta implică a ajuta la împuternicirea individului în a deci- de şi a atinge gradul de autonomie şi independenţă pe care doreşte să le aibă, inclusiv participa- rea în activităţi profesionale, sociale şi recreaţionale potrivit drepturilor omului50.

Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie este eficientă în cinci moduri.
-  tratarea afecţiunii de bază;
-  reducerea deteriorării şi/sau dizabilităţii;
-  prevenirea şi tratarea complicaţiilor;
-  ameliorarea funcţionării şi activităţii;
-  permite participarea.
Toate aceste activităţi iau in considerare contextul personal, cultural şi ambiental al individului ur- mând principiile CIF (OMS).

Reabilitarea este un proces continuu şi coordonat care începe odată cu declanşarea unei boli sau leyiuni şi continuă până când individul obţine un rol în societate potrivit cu aspiraţiile şi dorinţele sale.
3.3. Echipa de Reabilitare
1. 3.3.1. Munca în echipa în Reabilitare
  
  Reabilitarea este o activitate multi-profesională4, care depinde de buna comunicare dintre perso- nal şi abilităţile individuale ale profesioniştilor implicaţi. Pentru a putea lucra, echipa trebuie să aibă nişte obiective de reabilitare clare pentru pacient, la care acesta împreună cu ceilalţi membri ai familiei sale trebuie să participe deplin. Valoarea muncii în echipă în această situaţie este ace- ea că rezultatul echipei este mai bun decât suma rezultatelor individuale ale specialiştilor implicaţi. Munca în echipă este mai eficientă prin împărtăşirea experienţei şi împărţirea sarcinilor. Nu se disting graniţele între rolul membrilor echipei, iar echipele de succes reuşesc prin contribuţia fiecă-
  
  ruia în ciuda graniţelor profesionale. Cele mai multe echipe de reabilitare pentru dizabilităţi fizice cuprind un nucleu de profesionişti şi alte persoane responsabile pentru nevoi speciale.
2. 3.3.2. Echipa Multi-profesională de Reabilitare
  
  Echipele specializate de reabilitare medicală sunt conduse de un specialist în RMFB. Ele sunt mai mult decât un ansamblu de diferiţi specialişti în sănătate, iar indivizii lucrează ca parte a unei echipe multi-profesionale ce înţelege rolurile şi valorile colegilor lor. Echipa lucrează împreună cu persoana cu dizabilităţi şi cu familia acesteia în stabilirea unor scopuri corecte, realiste şi oportune ale tratamentului în cadrul unui program coordonat de reabilitare. Scopurile sunt planificate în timp şi conforme cu evoluţia. Ele sunt centrate pe pacient şi nu pe diferitele discipline. Echipa nu tre- buie să întrebe: „Care sunt scopurile terapeutului ocupaţional în această săptămână?” ci ar trebui să întrebe „Care sunt scopurile pacientului în această săptămână şi cum îl poate ajuta terapeutu- lui ocupaţional să le realizeze?”. În acest mod, reabilitarea reuşeşte să amelioreze funcţionarea şi participarea pacientului prin asigurarea unei surse coordonate de informaţii, sfaturi şi tratament pentru persoana cu dizabilităţi şi familia acesteia, echipa funcţionând ca un furnizor şi catalizator. Cooperarea în interiorul echipei de reabilitare este asigurată prin comunicarea organizată şi întâl- niri regulate ale acesteia. Diagnosticul, impactul funcţional asupra funcţionării şi activităţilor ca şi abilitatea pacientului de a participa în societate sunt discutate sistematic, odată cu comunicarea posibilelor riscuri şi a prognosticului bolii. Se stabilesc obiectivele pe termen scurt şi lung ale pro- cesului de reabilitare, împreună cu planificarea intervenţiilor adecvate. Evaluările membrilor echi- pei sunt cuprinse în planul scris de reabilitare. Planul de reabilitare va fi revizuit regulat.
3. 3.3.3. Cooperarea Multi-disciplinară în Reabilitare
  
  Cooperarea strânsă între specialităţile medicale poate fi necesară în Reabilitarea specializată acolo unde trebuie abordate multiple deteriorări cu consecinţele lor funcţionale. Specialiştii trebuie să cadă de acord asupra unei strategii comune care să încorporeze toate intervenţiile la momentul potrivit, în loc să aplice nişte tratamente izolate în mod ad-hoc. Contactul direct permanent între medicii specialişti este necesar pentru stabilirea unei abordări comune pentru strategia generală de tratament.
  
  Specialiştii RMFB trebuie implicaţi cât mai repede în reabilitarea de urgenţă, chiar din secţia de terapie intensivă51. În mod similar, poate fi necesară contribuţia permanentă a altor specialişti în saloanele de reabilitare acută care vor contribui la procesul de reabilitare prin propriile lor inter- venţii (ex. închiderea traheotomiei la pacienţii ce-şi revin din ventilaţia asistată). În reabilitarea ul-
  
  terioară şi în reabilitarea persoanelor cu dizabilităţi de lungă durată, este necesară cooperarea cu medicul de familie şi cu alţi specialişti.
  
  Trebuie luată o decizie rapidă referitor la persoana care conduce procesul de asistenţă medicală al pacientului. Aceasta se va schimba pe parcurs ce pacientul progresează de la o fază la alta, dar acolo unde accentul se pune mai mult pe reabilitare decât pe resuscitare sau tratament medi- cal/chirurgical acut, specialistul RMFB este cel ce trebuie să conducă procesul de luare a decizii- lor.
3.4. Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie în diferitele faze ale procesuluide Reabilitare
1. 3.4.1. Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie în faza acută şi post-acută
  
  Reabilitarea în fazele de început ale refacerii după o boală sau leziune severă este mult sprijinită de un mediu adecvat, în care sunt abordate temerile şi anxietăţile pacientului. În primele săptă- mâni abilitatea de a acorda atenţie unui program de antrenament sau de a efectua exerciţii tera- peutice poate fi relativ limitată. Totuşi, s-a observat că simplul transfer al unui pacient cu trauma- tism cranio-cerebral dintr-o secţie aglomerată de chirurgie sau neurochirurgie într-un salon de re- abilitare mai liniştit şi cu o atmosferă mai relaxantă are deseori un efect terapeutic ce constă în îmbunătăţirea atenţiei, percepţiei şi reducerea agitaţiei. Acestea sunt beneficii importante în sine, precum şi premise esenţiale pentru un răspuns optim la reabilitare52. Presiunile serviciilor de ur- genţă pot face dificilă tratarea pacienţilor cu nevoi complexe de către echipele de reabilitare multi- profesionale, iar în absenţa unui astfel de tratament, încercările de a diminua cu medicamente simptome precum anxietatea şi neliniştea pot produce o ameliorare pe termen scurt a simptome- lor şi o întârziere în refacerea funcţiilor cognitive necesare recuperării.
2. 3.4.2. Reabilitarea de întreţinere în stările stabile, cronice de dizabilitate şi de deteriorareprogresivă
  
  Alte preocupări majore ale specialiştilor RMFB sunt menţinerea şi îmbunătăţirea funcţiei şi evita- rea complicaţiilor previzibile şi care pot fi prevenite în stările stabile, cronice, de dizabilitate şi de deteriorare progresivă. În unele ţări europene (Austria, Germania, Italia, Polonia), reabilitarea prin internare sau „de zi” joacă un rol important în managementul stărilor cronice, ex. afecţiuni cronice musculo-scheletice sau neuromusculare, boli cronice vasculare, respiratorii şi metabolice, ca şi boli de piele şi afecţiuni urologice sau ginecologice. Se pot folosi reprize intermitente de reabilitare intensivă pentru combaterea degradării funcţiei chiar şi la mai mulţi ani de la evenimentul acut17.
  
  Scopurile principale ale măsurilor de reabilitare pentru întreţinere în stările cronice constau în îm- bunătăţirea funcţiilor organismului şi creşterea activităţilor. Asemenea măsuri implică şi chestiuni de participare cum ar fi întoarcerea la locul de muncă sau evitarea unei pensionări timpurii datora- tă problemelor de sănătate. Metodele utilizate includ terapiile fizicale, antrenamentul, dieta, inter- venţiile psihologice şi educaţia pentru sănătate. Eficacitatea clinică şi efectele pozitive socio- economice sunt prezentate în studii de urmărire (follow-up) ca şi în studii controlate52. Programe- le de educaţie sanitară multi-profesională s-au dovedit de asemenea a fi eficiente.
3.5. Efectele lipsei Reabilitării

Potenţialul de reabilitare al unei persoane nu poate fi considerat separat de rezultatul care ar fi fost fără reabilitare. Întrebarea pe care specialistul în reabilitare încearcă să o adreseze este „Va beneficia pacientul de programul de reabilitare într-un mod diferit de cel în care refacerea ar fi fost lăsată la voia întâmplării?” Evoluţia naturală a deteriorărilor şi dizabilităţilor şi a dezavantajelor ce rezultă din acestea, joacă un rol major în rezultatul final al reabilitării. În unele situaţii revenirea este spontană, astfel încât o intervenţie timpurie poate da impresia falsă că terapia a fost efica- ce40,41. Pe de altă parte, intervenţia timpurie poate fi asociată cu un rezultat mai bun chiar şi aco- lo unde refacerea totală nu are loc54.

Vieţile oamenilor cu dizabilităţi persistente şi a familiilor lor pot fi ameliorate prin reabilitare, dar ceea ce este şi mai important, lipsa reabilitării poate duce la reducerea funcţionării independente şi a calităţii vieţii55. În spitalul de urgenţă multe probleme ce pot fi corectate, cum ar fi nutriţia, de- glutiţia, mobilitatea şi cele legate de echipamente e posibil să nu fie abordate, întrucât accentul se pune pe tratarea de urgenţă a deteriorării. Acesta este locul în care specialiştii RMFB pot asista la prevenirea complicaţiilor şi la asigurarea unui nivel optim de funcţionare56. În absenţa recupe- rării pot apărea complicaţii şi pierderi ale funcţiei, iar externarea poate fi întârziată. Totuşi serviciile de sănătate au o obligaţie statutară de a oferi servicii de reabilitare care să satisfacă nevoile tutu- ror pacienţilor57,58.

Următoarele probleme pot apărea în cazul absenţei reabilitării:
-  imobilitate inclusiv slăbiciune, deteriorare cardio-respiratorie, atrofie musculară, escare, spasticitate contracturi şi osteoporoză
-  durere
-  probleme de nutriţie
-  probleme de deglutiţie
-  probleme ale vezicii urinare şi intestinelor (constipaţie şi incontinenţă)
-  probleme de comunicare
-  probleme cognitive şi incapacitatea de a beneficia de învăţare
-  probleme de dispoziţie şi comportament
-  boli sistemice de cauze variate, ex. probleme de tract urinar, probleme cardio-respiratorii, dia- bet zaharat
-  complicaţii ale stărilor de bază.
  
  Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie trebuie să continue urmărirea pacienţilor când aceştia revin la viaţa în comunitate, pentru a preveni:
-  problemele secundare de sănătate şi izolarea socială
-  însoţitorii să devină epuizaţi de activitatea de îngrijire şi astfel să întrerupă îngrijirea la domici- liu
-  ca medicii de familie sau asistenţii sociali să fie chemaţi inutil
-  reinternarea de urgenţă în spital; şi;
-  plasarea inutilă în unităţi de îngrijire cronică8
-  recomandarea incorectă şi inoportună a echipamentului pentru dizabilitate
-  incapacitatea de a actualiza echipamentul pentru dizabilitate în contextul progresului tehnolo- gic, ex. neuroproteze.
Consecinţa generală lipsei reabilitării poate fi că persoana rămâne cu o capacitate funcţională şi o calitate a vieţii mai redusă. În comunitate acesta va însemna o risipă de resurse.

3.6. Prevenţia

3.6.1. Promovarea sănătăţii

Promovarea sănătăţii este principiul de bază al tuturor sistemelor de ingrijire a sănătăţii, şi astfel prevenirea bolilor şi al impactului şi complicaţiilor acestora reprezintă un element esenţial al profe- siei de medic. În contextul reabilitării, prevenirea bolilor nu se opreşte doar la a împiedica apariţia şi impactul stării, ci se încearcă reducerea impactul bolii asupra tuturor aspectelor vieţii individului. Prevenţia bolilor este clasificată astfel: primară, secundară sau terţiară iar principiile sunt următoa- rele.

Tabelul 1: Principiile prevenţiei

Prevenţia	Caracteristici	Cadrul în care se iau măsuri preventive	Exemple
Primară	Evitarea bolii sau leziunii	Arene politice şi sociale Asistenţă primară	Reducerea vitezei pentru preveni- rea accidentelor rutiere Reducerea factorilor de risc pen- tru bolile cardiace şi cerebrovasculare
Secundară	Evitarea efectelor şi complicaţiilor bolilor sau leziunilor	Spital de urgenţă şi sec- ţia de reabilitare acută	Prevenirea hipertensiunii intra- craniene în cazul traumatismelor cranio-cerebrale Prevenirea accidentului vascular cerebral după infarctul de miocard Prevenirea imobilităţii şi a pro- blemelor de viabilitate a ţesuturilor Prevenirea contracturilor
Terţiară	Evitarea efectelor bolilor sau leziunilor asupra vieţii indivi- dului, ex. limitarea activităţilor şi/sau restricţia participării	Secţia de Reabilitare post-acută şi de întreţi- nere	Tratamentul problemelor de com- portament ca urmare a trauma- tismelor cranio-cerebrale Prevenirea dificultăţilor financiare şi a şomajului după boală sau leziune

Specialiştii RMFB pot fi implicaţi la toate nivelurile în prevenţia bolilor sau leziunilor. Principiile ge- nerale ale antrenamentului fizic, inclusiv performanţele cardio-vasculare, musculo-scheletie şi de coordonare trebuie luate în considerare. Aceasta poate contribui la de ex. la prevenirea hiperten- siunii, a infarctului de miocard, a durerilor lombosacrate şi a căderilor.

3.6.2. Prevenirea complicaţiilor secundare

Există complicaţii secundare generale ce apar în urma bolilor sau traumelor. Acestea includ pne- umonie, tromboză, escare, decondiţionare circulatorie şi musculară, osteoporoză şi o status nutri- ţional precar. Există complicaţii specifice diferitelor stărilor, cum sunt disfagia după accidentul vascular cerebral şi disfuncţia urinară după traumatismele vertebro-medulare. Toate aceste pro- bleme vor fi abordate cu succes în serviciul RMFB.
3.6.3. Efecte ale prevenţiei terţiare

Există acum dovezi importante că reabilitarea aduce beneficii reale59-62, performanţă funcţională şi participare îmbunătăţite şi că, chiar dacă este aplicată mai târziu, ea tot aduce beneficii63. Este mai puţin probabil ca cei care au beneficiat de reabilitare să moară sau să trăiască instituţionali- zaţi ca urmare a bolii sau leziunii. Acest efect se regăseşte în multe grupe de afecţiuni şi la toate vârstele, cu toate că tinerii au tendinţa de se reface mai bine. Majoritatea studiilor confirmă valoa-

rea a două aspecte diferite ale reabilitării. Mai întâi, majoritatea ameliorărilor documentate sunt rezultatele funcţionale şi în al doilea rând, oamenii cu dizabilităţi care au trecut prin servicii de re- abilitare au mai puţine complicaţii evitabile. Există mai puţine probleme fizice (cum ar fi cele aso- ciate cu imobilizarea: contracturile şi escarele) şi mai puţine probleme psihologice cum ar fi de- presia netratată. Deşi există dovezi clare că o perioadă intensă de reabilitare după un eveniment acut cum ar fi traumtismul cranio-cerebral sau cel vertebro-medular produce câştiguri funcţionale clare pe termen scurt44, există de asemenea dovezi că aceste câştiguri pe termen scurt sunt pier- dute dacă nu se oferă un sprijin pe termen mai lung51,64. Chiar şi acolo unde eficienţa modalităţilor terapeutice individuale lipseşte, dovezile susţin eficienţa reabilitării multi-profesionale65,66. Astfel, este important contactul pe termen lung cu persoana cu dizabilităţi pentru a asigura reabilitarea, până când refacerea naturală este completă, şi pentru a preveni apariţia ulterioară a complicaţiilor evitabile.

4. SPECIALITATEA DE RECUPERARE (REABILITARE), MEDICIAI FIZICA SI BALNEO- LOGIE

4.1. Contribuţia specialistului de Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie laprocesul de Reabilitare

RMFB oferă cadrul unei reabilitări organizate. Aceasta s-a dovedit a fi mai eficientă şi nu mai cos- tisitoare decât cea oferită într-o manieră ad-hoc19. Specialiştii RMFB recunosc de asemenea im- portanţa urmăririi pe termen lung. Ameliorările în funcţionarea fizică şi cognitivă, de ex. după un traumatism cranio-cerebral, pot apare după mulţi ani, iar specialiştii RMFB se asigură nu numai că pacienţii sunt optim plasaţi pentru a beneficia de ameliorarea funcţională, dar ei lucrează pe peri- oade prelungite, dacă este necesar, pentru a întări funcţionarea personală şi participarea în socie- tate.

Specialistul RMFB are un rol important în reabilitare atunci când:
-  există o combinaţie complexă de deteriorări, ex. cognitive, comportamentale şi fizice, în care medicii sunt pregătiţi să facă o analiză generală a situaţiei şi să pună la un loc evaluările oferi- te de colegii care nu sunt medici;
-  există o deteriorare semnificativă ce duce la pierderea activităţii şi/sau participării în urma unui eveniment brusc, de ex. un accident vascular cereral, traumatism vertebro-medular sau alte traume;
-  este posibilă o repetare sau recidivă a afecţiunii de bază, ex. scleroză multiplă, artrită reumato- idă;
-  sunt disponibile măsurile medicale ce ameliorează direct deteriorările sau cresc starea-de-bine
  
  şi activitatea, ex. medicaţia pentru spasticitate, incontinenţă sau durere;
-  tratamentul medical al afecţiunii de bază şi complicaţiile sale prezintă riscuri de dizabilitate ce necesită monitorizarea;
-  riscurile medicale ale stărilor dizabilitante s-au intensificat prin schimbări în stilul de viaţă al persoanei, de exemplu în tranziţia de la adolescenţă la maturitate, în tranziţia de la procesul de învăţământ la statutul de angajat şi în procesele de îmbătrânire.
Specialiştii în RMFB se preocupă exclusiv de acest domeniu astfel încât munca lor nu este afecta- tă de cerinţele asistenţei medicale de urgenţă. Existenţa RMFB ca specialitate separată este în beneficiul pacienţilor18. Pacienţii merită specialişti competenţi care sunt pregătiţi în acest scop şi dedicaţi în totalitate acestei sarcini. Pacienţii cu dizabilităţi fizice majore, şi în particular cei cu ne- voi complexe, necesită atenţia unei echipe multi-profesionale condusă de un specialist în RMFB. Capitolul 4 defineşte natura activităţii, care necesită o abordare medicală a reabilitării şi nu doar un input terapeutic.
4.2. Specialitatea de Recuperare (Reabilitare), Mediciai Fizica si Balneologie în EuropaSpecialiştii RMFB sunt doctori pregătiţi în domeniul lor timp de 5 sau mai mulţi ani67 conform re- glementărilor naţionale referitor la pregătirea medicală postuniversitară. Ei nu sunt specializaţi în managementul unui organ sau a unei stări medicale particulare, ci se concentrează mai degrabă pe problemele funcţionale ce apar în urma multor bolilor. Ei oferă asistenţă medicală persoanelor cu dizabilităţi ce rezultă din boli cronice şi traume sau alte stări grave ale sănătăţii. Scopul princi- pal al intervenţiilor RMFB este ameliorarea funcţionării fizice şi mentale pentru a da şansa pacien- ţilor să fie activi şi să aibă o calitate a vieţii mai bună pentru a se putea angaja în viaţa socială. Ei tratează şi boala de bază atunci când este necesar, conform ghidurilor terapeutice pentru boala de bază. Dacă apar simptome persistente şi probleme, funcţionarea, activitatea şi participarea pot fi încă promovate prin metodele şi tehnicile de reabilitare specializată. Ei sunt astfel capabili să amelioreze stările medicale ce au condus la deficite funcţionale, ex. afecţiuni neurologice, muscu- lo-scheletice, amputaţii, afecţiuni ale cordului şi plămânilor etc.
4.3. Afecţiuni şi stări în Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie

Specialiştii RMFB se ocupă de managementul pacienţilor cu o multitudine de diferite afecţiuni (Anexa 2). Ei sunt preocupaţi de impactul acestora asupra funcţionării şi participării personale. Doctorii de RMFB caută să aducă beneficii indiferent de diagnosticul de bază. Totuşi, diagnosticul serveşte în prognosticarea rezultatelor şi a potenţialului de ameliorare.

Există un număr de probleme generale în contextul multor stări de sănătate cu care doctorii RMFB se întâlnesc zilnic. Acestea includ:
-  repausul prelungit la pat şi imobilizarea, duce la decondiţionarea pacienţilor şi la reducerea funcţionării fizice şi psihologice;
-  deficitele motorii produc slăbiciune şi pierderea funcţionării personale;
-  spasticitatea conduce la deformarea membrelor şi probleme de imagine personală;
-  disfuncţii ale vezicii şi intestinelor, des întâlnite la pacienţii cu dizabilităţi;
-  escarele, complicaţie în cazul traumatismelor vertebro-medulare, a pacienţilor diabetici sau bătrâni;
-  disfagia – persoane cu probleme de deglutiţie, pierd bucuria de a mânca şi prezintă riscul pne- umoniei de aspiraţie sau malnutriţiei;
-  sindroame algice;
-  dificultăţi de comunicare;
-  disfuncţiile sexuale şi de sexualitate modifică imaginea de sine şi funcţionarea organelor;
-  schimbări de dispoziţie, comportament şi personalitate; şi
-  schimbări în dinamica familiei, relaţiile personale, oportunităţile de carieră şi siguranţa financia- ră.
În plus, specialiştii RMFB pot fi implicaţi în reabilitarea pacienţilor cu stări psihosomatice, gineco- logice şi dermatologice.
4.4. Diagnostic şi evaluare

Doctorii RMFB recunosc nevoia unui diagnostic definitiv înaintea tratamentului şi recuperării orien- tate pe problemă. În plus, ei se preocupă de aspectele funcţionării şi participării care contribuie la evaluarea completă a pacientului în determinarea scopurilor tratamentului68. Acestea se fac îm- preună cu persoana cu dizabilităţi, familia acesteia şi membrii echipei de reabilitare.

Diagnosticul şi evaluarea în RMFB cuprinde toate dimensiunile funcţiilor şi structurilor corpului, activităţile şi aspectele de participare relevante pentru procesul de reabilitare. În plus, sunt evalu- aţi şi factorii contextuali relevanţi. Anamneza în RMFB trebuie să includă analizarea problemelor în toate dimensiunile CIF.

Pentru a obţine un diagnostic al deficitelor structurale relevante pentru boală şi pentru procesul de reabilitare, pe lângă examinarea clinică se folosesc investigaţii şi tehnici standard. Acestea includ analize de laborator ale sângelui, imagistică, etc.

Evaluarea clinică şi măsurarea restricţiilor funcţionale şi a potenţialului funcţional cu privire la pro- cesul de reabilitare constituie o parte majoră a diagnosticului în RMFB. Acestea includ evaluarea clinică a forţei musculare, intervalul de mişcare, funcţiile cardiace şi respiratorii. Măsurătorile teh-

nice pot include testarea musculară (forţă, activitate electrică şi altele), testarea funcţiilor circulato- rii (tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, EKG în repaos şi efort), funcţia respiratorie şi altele. Specialiştii RMFB pot utiliza măsurători standardizate ale performanţei ca analiza mersului, testa- rea musculară izokinetică, etc. În reabilitarea pacienţilor cu anumite stări sunt necesare măsuri de diagnostic specializate, ex. evaluarea disfagiei la pacienţii cu atac cerebral, măsurători urodinamice la pacienţii cu traumatism vertebro-medular, sau analiza funcţiilor de execuţie la pa- cienţii cu traumatisme cranio-cerebrale69-70.

Activităţile pacienţilor sunt apreciate în multiple moduri. Exemple de două metode importante sunt:
-  Activităţile standardizate ale funcţiilor singulare efectuate de pacient (e.g. testul mersului, teste de apucare sau mânuire a instrumentelor, performanţe în situaţii ocupaţionale standardizate). Aceste teste pot fi evaluate calitativ (evaluate de doctorii RMFB sau terapeuţi) sau cantitativ (timpul de execuţie, capacitatea de a ridica greutăţi şi altele).
-  Aprecierile unor activităţi mai complexe, cum ar fi cele ale vieţii cotidiene (spălarea, îmbrăca- rea, utilizarea toaletei şi altele) şi performanţe în viaţa obişnuită (mersul, aşezatul, etc.). Aceste evaluări pot fi efectuare de specialiştii în Reabilitare sau se pot face autoevaluări de către per- soana în cauză prin chestionare standardizate.
Participarea este analizată în principial prin interviuri cu pacienţii utilizând chestionare standardi- zate. Parametrii socio-economici (ex. zilele de concediu medical) sunt folosiţi pentru a evalua pro- blemele de participare socială şi ocupaţională.

Multe instrumente de apreciere în RMFB combină parametrii funcţiilor organismului, activităţilor şi participării. Acestea pot fi folosite pentru a decide asupra recomandării măsurilor de reabilitare (desemnare) sau a aprecia rezultatul intervenţiei (evaluare). Instrumentele adecvate trebuie alese în concordanţă cu problema funcţională a individului şi a fazei din procesul de reabilitare71.

Factorii contextuali relevanţi privitori la mediul social şi fizic sunt evaluaţi prin interviuri sau liste de verificare CIF standardizate. Pentru diagnosticul factorilor personali, (ex. strategii pentru pacient de „a face faţă”), se utilizează chestionare standardizate.

Multe instrumente sunt folosite pentru a evalua atât capacitatea funcţională globală şi specifică cât şi procesul de reabilitare72; unele se intersectează cu componentele CIF individuale. De exemplu, Măsura Independenţei Funcţionale (MIF)73 şi Indexul Barthel74 încorporează aspecte ale funcţiilor organismului şi a activităţilor ca şi co-morbidităţi relevante şi dimensiunea sprijinului extern nece- sar. Alegerea măsurătorilor depinde de faza şi scopurile procesului de reabilitare şi de capacitatea funcţională a individului.

O listă cu metodele de diagnostic se găseşte în Anexa 3.

4.5. Planul de Reabilitare

RMFB concepe şi utilizează un plan de reabilitare pentru fiecare individ pentru a dirija reabilitarea acestuia orientată pe problemă. (Tabelul 2). Pacienţii participă activ la elaborarea acestuia împre- ună cu ceilalţi membri ai echipei de reabilitare care este centrată pe pacient. Punctul de interes al planului variază în funcţie de problemele particulare întâlnite, dar elementele esenţiale au un for- mat de bază similar. Planul trebuie să fie revizuit şi actualizat regulat de către echipa de reabilitare şi formează baza de comunicare a membrilor echipei asupra progresului pacientului pe parcursul reabilitării.

Specialiştii RMFB sunt responsabili cu elaborarea planului de reabilitare şi stabilirea duratei în care acesta trebuie aplicat. Planul trebuie să includă următoarele informaţii:

 diagnostic;
 problemele cu care se prezintă şi funcţiile păstrate (conform cadrului CIF, vezi capitolul 3.2.);
 scopurile individului;
 scopurile insoţitorului/familiei;
 scopurile specialiştilor;

Tabelul 2: Exemplificarea câtorva probleme cuprinse în planul de Reabilitare

Problema	Scopuri	Intervenţii posibile
FUNCŢIILE ,I ACTIVITĂŢILE ORGANISMULUI
Activitate fizică	Realizarea unor transferuri sigure Creşterea mobilităţii în casă şi în afara ei (realiza- rea/ameliorarea mersului, urcarea scărilor, utilizarea transportului public şi privat)	Antrenarea posturii şi a mişcării folosind echipamentul necesar Antrenarea posturii şi a mişcării Explorarea şi instruirea pentru utilizarea dispozitivelor de asistare pentru mobilita- te
Comunicare	Ameliorarea comunicării, a vorbirii şi înţelegerii	Antrenamentul este centrat pe terapia de limbaj şi vorbire pentru ameliorarea lim- bajului şi a articulării Explorarea şi instruirea pentru utilizare a tehnologiei de asistare, după caz
Comportament şi dispoziţie	Îmbunătăţirea comporta- mentului Normalizarea dispoziţiei	Medicaţie, psihoterapie, terapie compor- tamentală şi cognitivă Reducerea depresiei şi anxietăţii prin consiliere şi medicaţie

Durere	Reducerea durerilor	Medicaţie analgezică, terapii fizicale, ma- nagementul stresului, confruntare, alte strategii
Incontinenţă	Promovarea continenţei vezicii şi a intestinului	Reantrenarea vezicii, exerciţii de planşeu pelvian, medicaţie, utilizarea cateterelor şi stomelor
Incapacitatea de auto-îngrijire	Realizarea capacităţii de a se spăla, pieptăna, îmbrăca şi a-şi face toaleta	Analiza părţilor componente ale activităţii, refacerea abilităţii folosind metode alter- native şi/sau echipamente şi/sau reantre- nare
PARTICIPARE
Incapacitatea de a se descurca inde- pendent acasă	Instruire asupra pregătirii meselor şi efectuării activi- tăţilor casnice	Analiza părţilor componente ale activităţii, refacerea abilităţii folosind metode alter- native sau surse de ajutor şi/sau echipa- ment şi/sau reantrenare
Pierderea locului de muncă	Întoarcerea la locul de mun- că	Analiza părţilor componente ale activităţii şi întoarcerii la locul de muncă, refacerea abilităţilor, adaptarea la meserie, recalifi- care, adaptări la locul de muncă şi echi- pamente, ameliorarea accesului şi spriji- nului la locul de muncă

4.6. Intervenţii în Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie

RMFB utilizează diverse intervenţii. Specialiştii RMFB elaborează un plan de intervenţii bazat pe diagnostic şi limitarea funcţională a pacientului. Pe urmă, specialistul fie face intervenţia cu scopul de a rezolva problemele, fie un alt membru al echipei face acest lucru. În alte unităţi specialistul RMFB va prescrie terapia. Intervenţiile includ:
-  Intervenţii medicale
  -  Medicaţia ce are ca scop refacerea sau ameliorarea structurii corpului şi/sau funcţiei, ex. terapia durerii, terapia inflamaţiei, reglarea tonusului muscular, ameliorarea percepţiei, ameliorarea performanţei fizice, tratamentul depresiei.
  -  Proceduri practice, inclusiv injecţii şi alte tehnici de administrare a medica- mentelor;
  -  Evaluarea şi revizuirea intervenţiilor;
  -  Prognosticarea.
-  Agenţi fizici (Tratamente fizicale)
  - o Electrostimulare; electrostimulare funcţională
  - o Electroterapie;
  - o Altele inclusiv ultrasunete, aplicaţii termo- şi crioterapie, fototerapie (ex. terapie La- ser), hidroterapie şi balneoterapie, diatermie, masoterapie şi limfterapia (drenaj lim- fatic manual),
  - o Unde de şoc extracorporeale
  - o Utilizarea de factori naturali terapeutic (balneoterapie)
-  Alte intervenţii
- o Tehnici de terapie manuală pentru articulaţii cu limitare reversibilă de mobilitate şi pentru disfuncţii ale ţesutului moale;
- o Kinetoterapie şi exerciţii terapeutice
- o Terapia ocupaţională pentru: a) analiza activităţilor, vieţii cotidiene şi de ocupaţie, sprijinirea structurilor deteriorate ale organismului (ex. atele), b) a învăţa pacientul cu anumite deprinderi prin care să depăşească barierele în activitatea cotidiană, c) ameliorarea deteriorării funcţiei şi a percepţieii şi d) întărea motivaţiei
- o Terapia limbajului şi vorbirii în cadrul unor programe complexe de reabilitare specia- lizate;
- o Biofeedback
- o Managementul disfagiei;
- o Intervenţii neuropsihologice;
- o Evaluarea şi intervenţii psihologice, inclusiv consiliere;
- o Terapiea nutriţională;
- o Echipamente pentru dizabilitate, tehnologie de asistare, proteze, orteze, supot teh- nic;
- o Educarea pacientului;
- o Nursing de reabilitare
4.7. Practica Recuperarii (Reabilitari), Medicinii Fizice si Balneologiei – Activităţi clinice şicadrul de desfăşurare

Specialiştii RMFB sunt implicaţi în toate fazele procesului de reabilitare şi de refacere ca şi în în- grijirea pacienţilor cu stări cronice. Ei acţionează într-o varietate de unităţi clinice de la secţii de asistenţă de urgenţă, centre de reabilitare de sine stătătoare, departamente în spitale, până la clinici comunitare şi cabinete de practică individuală. Activităţile lor variază în funcţie de tipul de unitate clinică, dar ei adoptă în toate aceleaşi principii generale ale RMFB.

Unităţile de reabilitare specializate sunt esenţiale în spitalele de acuţi. Acolo trebuie să existe pa- turi speciale sub supravegherea unui specialist RMFB împreună cu o echipă mobilă de reabilitare

ce oferă sfaturi şi tratamente pacienţilor din terapie intensivă şi din alte secţii de acuţi. RMFB fur- nizează diagnostice, evaluări şi intervenţii atât pentru pacienţii din propria secţie cât şi pentru cei din alte secţii. Rolul consultativ al specialistului RMFB constă în asigurarea că reabilitarea, reface- rea funcţională şi prevenirea pierderilor secundare ale funcţiilor, ex. după imobilizare (contractură, pneumonie sau tromboză) începe cât mai curând posibil. Reabilitarea specializată precoce previ- ne şi/sau reduce restricţiile de funcţionare pe termen lung61-63.

În perioada imediat următoare leziunii, se ştie că simplul transfer al unui pacient cu traumatism cranio-cerebral dintr-o secţie aglomerată de chirurgie sau neurochirurgie într-un salon de reabilita- re mai liniştit şi cu o atmosferă mai relaxantă are deseori un efect terapeutic în sine, ce constă în îmbunătăţirea atenţiei, percepţiei şi reducerea iritabilităţii şi agitaţiei55. Secţiile de acuţi nu permit practica recuperării multi-profesionale pentru pacienţii cu nevoi complexe.

În centrele de reabilitare (inclusiv în asistenţa “de zi”) şi secţiile de Reabilitare din spitalele de ur- genţă toţi pacienţii sunt văzuţi de un specialist RMFB. El investighează pacientul, face evaluări funcţionale şi explorează influenţa factorilor contextuali asupra funcţionării. Sunt alese intervenţiile necesare, ex. terapiile fizicale, psihoterapia, terapia ocupaţională, logopedia, pregătire neuropsi- hologică, medicamente sau intervenţii sociale. De asemenea, terapeuţii evaluează pacientul înain- tea aplicării intervenţiilor. Rezultatele investigaţiilor specialistului RMFB şi evaluările terapeuţilor formează baza pentru planul de reabilitare şi deciziile luate de echipa de reabilitare.

Deciziila de externare a pacienţilor aparţine specialistului RMFB pe baza unei reuniuni a echipei la care persoana cu dizabilităţi şi membrii familiei participă activ. Specialiştii RMFB pun la dispoziţie un raport cuprinzător de externare, alcătuit pe baza investigaţiilor şi informaţiilor oferite de membrii echipei. Acest raport oferă informaţii asupra situaţiei la prezentare, stării funcţionale a pacientului, a activitatăţii şi participării la momentul externării ca şi date despre prognostic şi recomandările pentru îngrijirea, tratamentul şi reabilitarea ulterioare.

În serviciile ambulatorii şi practici private, se pune un accent diferit pe practica RMFB, şi anume pe evaluarea diagnosticului şi iniţierea tratamentului. După investigaţie şi evaluare funcţională, pacienţilor li se recomandă fie o singură serie de terapii (FT, TO sau altele) fie, dacă reabilitarea multiprofesională este necesară, se adoptă o abordare în echipă. După tratament, specialistul RMFB reevaluează pacientul şi decide asupra investigaţiilor suplimentare sau trimiterea la medi- cul de familie, după caz.

Specialiştii RMFB cooperează strâns cu pacientul şi familia acestuia şi intenţionează să comunice bine cu medicul de familie al pacientului şi cu alţi specialişti, în special atunci când trebuie solicita-

te de la alte specialităţi pentru diagnostic sau tratament, ex. neurologie, cardiologie, chirurgie or- topedică etc.

Specialiştii RMFB pot să lucreze şi cu echipe de reabilitare din comunitate (cum ar fi cele pentru traumatismele cranio-cerebrale, bolile neurologice cronice, afecţiunile musculo-scheletice) şi de asemenea să consilieze echipe diverse din comunitate.

5. BIBLIOGRAFIE:

1. White Book on Phhysical and Rehabilitation Medicine in Europe,Christoph Gutenbrunner, An- thony Ward, M.Anne Chamberlain. vol II, Dec 2006
2. European Academy of Rehabilitation Medicine, European Federation of Physical and Rehabilitation Medicine, European Union of Medical Specialists (Physical and Rehabilitation Medicine Section): White Book on Physical and Rehabilitation Medicine. Universidad Complutense de Madrid; 1989
3. Martin J, Meltzer H, Eliot D. Report 1; The Prevalence of Disability among Adults. Office of Population, Census and Surveys, Social Survey Division. OPCS Surveys of Disability in Great Britain, 1988-89. London: HMSO; 1988.
4. Bax MCO, Smythe DPL, Thomas AP. Health care for physically handicapped young adults. British Medical Journal 1988; 296: 1153-1155.
5. UEMS-RMFB-Section: Definition of Physical and Rehabilitation Medicine. www.euro-prm.org. 2005.
6. Ward AB, Chamberlain MA. Disabled Young Adults. In Rehabilitation of the Physically Disabled Adult, 2nd Ed. Evans CD, Goodwill J, Chamberlain MA Eds. London: Chapman Hall; 1996.
7. Dennis M. Langhorne P. So stroke units save lives: where do we go from here? British Medical Journal 1994; 309: 1273-7.
8. Beyer HM, Beyer L, Ewert Th, Gadomski M, Gutenbrunner Chr, Kröling P, Pages HI, Sidel E, Smolenski U, Stucki G: Weißbuch Physikalische Medizin und Rehabilitation. Physikalische Medizin: Rehabilitationsmedizin Kurortmedizin; 2002; 12: M 1-M 30.
9. Deutscher Bundestag (2004): Unterrichtung durch die Bundesregierung: Bericht der Bundesregierung über die Lage behinderter Menschen und die Entwicklung ihrer Teilhabe. Drucksache 15/4575: Bundesdruckerei, Berlin; 2005; p 146.
10. Rice-Oxley M, Turner-Stokes L: Effectiveness of brain injury rehabilitation. Clinical Rehabilitation. 1999; 13 (Suppl 1): 7-24.
11. Redmond AD. Johnstone S. Maryosh J. Templeton J. A trauma centre in the UK. Annals of the Royal College of Surgeons of England.1993; 75(5): 3173-20.
12. Templeton, J. Organising the management of life-threatening injuries. Journal of Bone Joint Surgery – British Volume. 1994; 76 (1): 3-5.
13. Kaste M. Skyhoj Olsen T. Orgogozo J. Bogousslavsky J. Hacke W. Organization of stroke ca- re: education, stroke units and rehabilitation. European Stroke Initiative (EUSI). Cerebrovascular Diseases. 2000; 10 (Suppl 3): 1-11.
14. Anonymous. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Stroke Unit Trialists’ Collaboration. [update in Cochrane Database of Systematic Reviews]. 2002; Cochrane Database of Systematic Reviews.
15. National Clinical Guidelines for Stroke, 2nd Edition. Clinical Effectiveness and Evaluation Unit, Royal College of Physicians. London. 2004. Royal College of Physicians of London.
16. Turner-Stokes L, Nyein K, Halliwell D. The Northwick Park care needs assessment (NPCNA): a directly costable outcome meaure in rehabilitation. Clinical Rehabilitation. 1999; 13: 253-267.
17. Livingston MG. Journal of Neurology, Neurosurgery Psychiatry 1985; 48: 876-881.
18. British Society of Rehabilitation Medicine Working Party Report on Traumatic Brain Injury. Bri- tish Society of Rehabilitation Medicine: London; 1998.
19. McLellan DL. Rehabilitation. British Medical Journal 1991; 303: 355-357.
20. Bent N, Tennant A, Swift T, Posnett J, Chamberlain MA. Team approach versus ad hoc health services for young people with physical disabilities: a retrospective cohort study Lancet 2002; 360 (9342): 1280-1286.
21. World Health Organisation. International Classification of Functioning, Disability and Health: ICF: Geneva: WHO; 2001. (Tradus în limba română în anul 2004).
22. Stucki G, Ewert T, Cieza A. Value and application of the ICF in rehabilitation medicine. Disability Rehabilitation. 2002; 24 (17): 932-8.
23. Brandt, E. Pope, A. (Eds.) Enabling America: Assessing the Role of Rehabilitation Science and Engineering. Washington, DC: National Academy Press 1977.
24. Stucki G. Rehabilitation medicine in rheumatic diseases. Current Opinion in Rheumatology 2003; 15:132-133.
25. Stucki G, Kroeling P. Principles of rehabilitation. In: Rheumatology 3rd Edition, Vol. 1. Hochberg, Silman, Smolen, Weinblatt, Weisman (Eds.). Mosby of Elsevier Ltd, 2003: 517-530.
26. Stucki G, Ewert T, Cieza A. Value and application of the ICF in rehabilitation medicine. Disability Rehabilitation. 2002; 24 (17): 932-8.
27. Stucki G, Sigl T. Assessment of the impact of disease on the individual. Best Practice Research in Clinical Rheumatology. 2003; 17 (3): 451-73.
28. Stucki G, Sangha O. Principles of rehabilitation. In: Rheumatology. 2nd Edn, Chapter 3: Klippel JH, Dieppe PA, Eds. London: Mosby; 1997. pp 11.1-11.14.
29. Medical Rehabilitation for people with physical and complex disabilities. Report of a working party. Journal of Royal College of Physicians of London 2000.
30. Steiner WA, Ryser L, Huber E, Uebelhart D, Aeschlimann A, Stucki G. Use of the ICF model as a clinical problem-solving tool in physical therapy and rehabilitation medicine. Physical Therapy 2002 Nov; 82 (11): 1098-107.
31. Cieza A, Ewert T, Ustun TB, Chatterji S, Kostanjsek N, Stucki G. Development of ICF Core Sets for patients with chronic conditions. Journal of Rehabilitation Medicine 2004 July (44 Suppl): 9-11.
32. Stucki G, Grimby G. Applying the ICF in medicine. Journal Rehabilitation Medicine. 2004 Jul (44 Suppl): 5-6.
33. Ustun B, Chatterji S, Kostanjsek N. Comments from WHO for the Journal of Rehabilitation Medicine Special Supplement on ICF Core Sets. Journal of Rehabilitation Medicine. 2004 Jul (44 Suppl): 7-8.
34. Stucki G, Cieza A. Understanding functioning, disability and health in rheumatoid arthritis – the basis for rehabilitation care. Current Opinion in Rheumatology. 2005;17(2):183-9
35. UN Standard Rules to provide persons with disability full participation and equality. New York: United Nations; 1994.
36. EU Council of Ministers Meeting, Malaga: European Union: 2003.
37. Rehabilitation and integration of people with disabilities: policy and integration. Strasbourg: Council of Europe Publishing, 7th edition: 2003; p 369.
38. A coherent policy for people with disabilities. 1992. Recommendation R (92) 6. Council of Eu- rope. Strasbourg.
39. The Standard Rules on the Equalization of Opportunities for Persons with Disabilities (approved by UNO, 20 December 1993). New York: United Nations; 1994.
40. Legh Smith, JA, Denis R, Enderby PM. Selection of aphasic stroke patients for intensive spe- ech therapy. Journal of Neurology, Neurosurgery Psychiatry 1987; 50: 1488-1492.
41. Warner R. Stroke rehabilitation: benefits of educational initiatives. British Journal of Nursing 2000; 9 (20): 2155 – 62.
42. Grahn BE. Borgquist LA. Ekdahl CS. Rehabilitation benefits highly motivated patients: a six- year prospective cost-effectiveness study. International Journal of Technology Assessment in Health Care 2004; 20 (2): 214 – 21.
43. Turner-Stokes L. Disler PB. Nair A. Wade DT. Multi-disciplinary rehabilitation for acquired brain injury in adults of working age. Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD004170: 2005.
44. Wade DT. Community rehabilitation, or rehabilitation in the community? Disability Rehabilitation. 2003; 25 (15): 875-81.
45. Turner-Stokes L. The evidence for the cost-effectiveness of rehabilitation following acquired brain injury. Clinical Medicine 2004; 4 (1): 10-2
46. Melin R. Fugl-Meyer AR. On prediction of vocational rehabilitation outcome at a Swedish employability institute. Journal of Rehabilitation Medicine 2003; 35 (6): 284-9.
47. Didier JP: La plasticité de la fonction motrice. Collection de l’Académie européenne de Médecine de Réadaptation. Springer Verlag; 2004. p476. Paris: p 476.
48. Krauth C, Hessel F, Klingelhöfer HE, Schwelkert B, Hansmeier T, Wasem J: Gesundheitsökonomische Evaluation von Rehabilitationsprogrammen im Förderschwerpunkt Rehabilitationswissenschaften (Health Economic Evaluation of Rehabilitation Programmes in the „Rehabilitation Science” Research Funding Programme in Germania). Rehabilitation 2005; 44: pp e46-e56.
49. Boyd LA, Winstein CJ. Impact of explicit information on implicit motor-sequence learning following cerebral artery stroke. Physical Therapy 2003; 83 (11): 976-89.
50. Friberg F, Scherman MH: Can a teaching and learning perspective deepen understanding of the concept of compliance? A theoretical discussion. Scandinavian Journal Caring Sciences 2005; 19 (3): 274-9.
51. André JMF. Fondements,stratégies et méthodes en médecine physique et de réadaptation. In: Traité de médicine physique et de réadaptation. Held JP, Dizien O (Eds.). Paris: Flammarion; 1999, pp 3-13.
52. SGB IX (9th Social law): Rehabilitation und Teilhabe behinderter Menschen. Beck-Texte. Dt. München: Taschenbuch-Verlag; 2001.
53. Garraway G.M., Akhtar AJ, Prescott R.J, Hockey L. Management of acute stroke in the elderly: follow-up of a controlled trial. British Medical Journal; 1980; 1, 281: 827-9.
54. Mazaux JM. De Seze M. Joseph PA. Barat M. Early rehabilitation after severe brain injury: a French perspective. Journal of Rehabilitation Medicine 2001; 33 (3): 99-109.
55. Wade D. Investigating the effectiveness of rehabilitation professions–a misguided enterprise? Clinical Rehabilitation 2005; 19(1): 1-3.
56. Quintard B. Croze P. Mazaux JM. Rouxel L. Joseph PA. Richer E. Debelleix X. Barat M. Life satisfaction and psychosocial outcome in severe traumatic brain injuries in Aquitaine. Annales de Readaptation et de Medecine Physique 2002; 45 (8): 456-65.
57. McLellan DL. Targets for Rehabilitation. British Medical Journal 1985; 290: 1514.
58. Nybo T, Sainio M, Muller K. Stability of vocational outcome in adulthood after moderate to se- vere pre-school brain injury. Journal of International Psychological Society. 2004; 10 (5): 719-

723.
59. Association of British Neurologists, NeuroConcern Group of Medical Charities, British Society of Rehabilitation Medicine. Neurological Rehabilitation in the Regatul Unit. Report of a Working Party. London. British Society of Rehabilitation Medicine; 1992.
60. NHS and Community Care Act 1990. London: HMSO; 1990.
61. Hall, K.M. and Cope, N. The benefits of rehabilitation in traumatic brain injury: a literature review. Journal of Head Trauma 1995; 10: 1-13.
62. Verplancke D, Snape S, Salisbury CF, Jones PW, Ward AB. A randomised controlled trial of the management of early lower limb spasticity following acute acquired severe brain injury. Clinical Rehabilitation 2005; 19: 117-125.
63. Stucki G, Stier-Jarmer M, Gadomski M, Berleth B, Smolenski U: Indikationsübergreifende Frührehabilitation (General early rehabilitation). Physikalische Medizin, Rehabilitationsmedizin, Kurortmedizin 2002; 12: 146—156.

Anexa 1: Descrierea specialităţii Recuperare (Reabiltiare), Medicină Fizică şi BalneologieMFB

Medicina de Reabilitare (Recuperare) se concentrează nu numai pe funcţionarea fizică, dar şi pe capacitatea de a permite persoanelor să participe activ în cadrul societăţii. Acesta reprezintă mai mult decât definiţia stabilită pentru Reabilitare, care este “un proces activ, prin intermediul căruia cei care au dizabilităţi ca urmare a leziunilor sau a bolilor îşi revin complet sau, dacă nu este posibil să-şi revină complet, ajung la potenţialul fizic, mental sau social optim şi sunt integraţi în mediul care le este cel mai potrivit”2. Ambele se referă la persoanele cu boli cronice, după tra- ume şi dizabilităţi congenitale. Pentru a se ajunge la cele menţionate, în centrele de reabilitare vor fi antrenate activităţi precum auto-îngrijirea, mersul, condusul autovehiculelor, cumpărăturile, învăţatul şi multe altele. În Clasificarea Internaţionala a Funcţionării, Dizabilităţii şi Sănătăţii (CIF)9 sunt enumerate toate activităţile posibile (vezi Capitolul 3)

Medicina Fizică este disciplina medicală care, pe baze ştiinţifice, se ocupă cu intervenţiile al că- ror scop este acela de a îmbunătăţi funcţionarea fiziologică şi mentală, prin folosirea unor meca- nisme fiziologice (precum reflexele, adaptabilitatea funcţională şi neuroplasticitatea), ca şi prin folosirea pregătirii fizice şi mentale. Toate acestea sunt posibile după ce s-a pus un diagnostic funcţional corect prin testare funcţională, ceea ce reprezintă competenţa specializată a RMFB. Medicina Fizică se face frecvent prin munca în echipa multi-profesională, inclusiv fizioterapeuţi, terapeuţi ocupaţionali şi alţi profesionişti din domeniul sănătăţii, asistenţi sociali, personal educativ şi ingineri. (Vezi Capitolul 5).

Balneologia este ştiinţa care se ocupă cu descoperirea, studiul complex şi aplicarea în practica medicală a factorilor naturali terapeutici (FNT).

FNT – ansamblul elementelor fizice/chimice terapeutice, sanogene naturale. Sunt consideraţi factori naturali terapeutici: apele minerale terapeutice, lacurile şi nămolurile terapeutice, gazele terapeutice, ansamblul elementelor fizico/chimice ale climatului, inclusiv microclimatul de saline şi peşteri, avizate de Ministerul Sănătăţii conform Legislaţiei în vigoare

Anexa 2: Exemple de condiţii de dizabilitate întâlnite în mod obişnuit de specialiştii RMFB Traumatisme

Traumatisme cranio-cerebrale; Traumatisme vertebro-medulare; Politraumatisme;

Leziuni ale plexului brahial şi ale nervilor periferici; Leziuni cauzate de activitatile sportive;

Leziuni asociate cu boli cronice ce creează dizabilitate; Leziuni ocupaţionale.

Afecţiuni neurologice

Accidente vasculare cerebrale– inclusiv hemoragii subarahnoide;

Afecţiuni neurologice cronice care creează dizabilitate, de exemplu scleroza multiplă, boala Parkinson;

Infecţii şi abcese ale sistemului nervos central; Tumori ale sistemului nervos central;

Paralizie spinală;

Afecţiuni neuromusculare şi miopatii;

Neuropatii periferice, inclusiv sindromul Guillain Barré şi sindroame de încarcerare a nervilor; Boala Alzheimer;

Afecţiuni congenitale – paralizie cerebrală (IMC), spina bifida, etc; Afecţiuni congenitale rare.

Durerea acute şi cronice

Amputatii (post-traumatice şi vasculare şi în cazul bolilor maligne);

Afecţiuni post-operatorii (inclusiv transplant de organe), post interventii de terapie intensiva (inclu- siv polineuropatii grave şi sindroame de imobilizare (decondiţionare) şi insuficienţă multi- organe.

Afecţiuni musculo-scheletice

Afecţiuni vertebrale: Lombosacralgia acută şi cronică; Sindroame vertebrale cervicale; Afecţiuni ale coloanei dorsale;

Afecţiuni articulare degenerative şi inflamatorii: Mono şi poliartrite;

Reumatismul ţesutului moale (inclusiv fibromialgia); Afecţiuni complexe ale membrelor;

Osteoporoză;

Sindroame dureroase cronice (musculo-scheletice): Sindroame dureroase profesionale;

Sindroame de oboseală cronică şi fibromialgia.

Tulburări cardio-vasculare Boli coronariene; Insuficienţă cardiacă; Boli valvulare; Cardiomiopatii;

Boli vasculare periferice, inclusiv amputatii; Hipertensiunea arterială;

Afecţiuni respiratorii

Astm bronsic;

Boli pulmonare cronice obstructive; Fibroză pulmonară;

Pneumoconioza, inclusiv azbestoza şi alte boli profesionale.

Obezitatea şi alte afecţiuni metabolice

Diabet zaharat;

Sindroame metabolice, hiperlipidemie şi hiperuricemie.

Afecţiuni ale tractului urinar Insuficienţă renală cronică; Tumori ale tractului urinar;

Prostatism (hipertrofie prostatică benigna sau maligna);

Incontinenţă – de exemplu incontinenţă de stres şi incontinenţă post-operatorie.

Afecţiuni ale tractului gastrointestinal

Boala Crohn, rectocolită ulcero-hemoragica; Tulburări gastrointestinale funcţionale.

Disfuncţii sexuale (altele decât cele neurologice)

Probleme de sexualitate; Disfuncţii erectile.

Boli infecţioase şi imunologice Transplant de măduvă osoasă; Consecinţele infecţiei cu HIV.

Cancerul şi consecinţele lui, inclusiv tratamentul sechelelor şi paliaţia Afecţiuni legate de vârstă

Afecţiuni pediatrice, inclusiv malformaţii congenitale, scolioză idiopatică, boala Perthes, spina bifida, etc;

Probleme legate de vârsta înaintată.

Anexa 3: Instrumente de diagnostic şi evaluare în Recuperare (Reabilitare), Medicina Fizica si Balneologie (RMFB)

Diagnosticul şi evaluarea în RMFB include cele menţionate în următoarea listă.

Diagnosticul bolii

Istoric;

examinare clinică;

instrumente de diagnostic clinic, diagnostic paraclinic- imagistic, etc.

Evaluări funcţionale

examinări funcţionale clinice (de exemplu testarea musculară, bilantul articular, al coordo- nării, echilibrului, mersului si abilitatii);

teste standardizate / teste clinice (ex. – testul „Up go”; mersul pe distanţa de 10 metrii, şi altele)

teste tehnice (dinamometrie: forţa şi rezistenţa musculară, testare electro-fiziologică, etc); scale de evaluare şi chestionare, măsurători ale rezultatelor (outcome measures);

teste somato-senzitive (sensibilitate tactila, termica si dureroasa, etc);

evaluarea posturii şi mobilitatii: posibilitatea de a atinge, de a prinde şi de a manipula; testarea senzaţiilor şi a simţurilor speciale;

deglutiţia şi nutriţia; sexualitatea; continenţa;

viabilitatea ţesutului (probleme ale pielii şi escarele); funcţionarea vezicii/ intestinului;

comunicarea (vorbirea, limbajul, comunicarea non-verbală); dispoziţia, comportamentul, personalitatea;

parametri generali de sănătate, etc;

teste neuro-psihologice (percepţie, memorie, funcţii de executie, atenţie şi altele).

Evaluări ale activităţii şi participării

istoric / anamneză, liste de verificare şi chestionare; factori de mediu relevanţi;

situaţia socială, familia şi prietenii, comunitatea;

ocupaţia şi angajatorul, bunuri financiare şi de altă natură; nevoi de îngrijire;

nevoi de echipament (de exemplu fotolii rulante); adaptări ale mediului (ex. domiciliu).

Evaluări funcţionale speciale

Laboratoare de analiză a mersului, care conţin instrumente pentru

măsurări kinematice – modele de mişcare incluzând parametri temporali şi spaţiali (gonio- metrie / electrogoniometrie, accelerometrie, sisteme optoelectronice, camere video digitale cu softurile dedicate, etc);

măsurări kinetice – forţe de reacţie (platforme dinamometrice, platforme pentru podo- barografie, sisteme cu senzori plantari, sisteme portabile pentru mers, etc);

activitate EMG de suprafaţă pentru muşchii ţintă

evaluare energetică

Cuantificarea altor tulburari de echilibru şi mobilitate (posturografie statică şi dinamică, monitoriza- rea pe termen lung a activităţii, etc).

Performanţa ocupaţională: activităţile vieţii cotidiene şi management la domiciliu, activităţi produc- tive şi profesionale (inclusiv evaluarea funcţională a capacităţii şi analiza făcută la locul de mun- că), evaluare terapeutică a şofatului, activităţi în timpul liber.

Evaluare RMF

Reevaluare

Instituţionalizare

Ameliorare

Outcome

Alte intervenţii

Agenţi fizici

Medicaţie

Ameliorare Medicală Maximală

Condiţia de sănătate

+/- dizabilitate

Anexa 4: Planul de Recuperare (Reabilitare), Medicină Fizică şi Balneologie

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește

	Redacția Lex24
	Publicat in Repertoriu legislativ, 27/11/2024

Circumferinţa toracelui	32 cm
Distanţa interumerală	12,5 cm
Distanţa bicreastă (între crestele iliace)	8 cm

Informatii Document

HEMORAGIILE DIGESTIVE SUPERIOARE (HDS)

LITIAZA BILIARĂ

CIROZA HEPATICĂ COMPLICAŢIILE CIROZEI HEPATICE

PANCREATITA CRONICĂ (PC)

PATOLOGIA STOMACULUI OPERAT

COLECŢII INTRA-ABDOMINALE

GHID DE MANAGEMENT ÎN HEMORAGIILE DIGESTIVE INFERIOARE ACUTE

GHID PRIVIND

RECOMANDAREA SI MONITORIZAREA TERAPIEI BIOLOGICE IN BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE NESPECIFICE (RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGICA SI BOALA CROHN)

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI MANAGEMENT AL PANCREATITEI ACUTE

Tumorile gastrice benigne

ULCER GASTRIC ŞI DUODENAL – ALGORITM DIAGNOSTIC ŞI TERAPEUTIC

PROGRAM TERAPEUTIC

PRIVIND ACCESUL PACIENŢILOR CU PSORIAZIS LA TRATAMENTUL ACTUAL TOPIC ŞI SISTEMIC

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ACNEE

Ghid de diagnostic şi tratament pentru alopecii

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN CANDIDOZELE CUTANEO-MUCOASE

Ghid de diagnostic şi tratamnent pentru carcinomul bazocelular

Ghid de diagnostic şi tratament pentru dermatita atopică

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU DERMATITA

HERPETIFORMĂ (DH)

1. Introducere

1.1. Definitie

– Asocieri cu alte afecţiuni autoimune:

1.2. Importantă medico-socială

2. Criterii de diagnostic

2.1. Simptome şi semne clinice esentiale

2.2. Explorări diagnostice

2.2.1 Minimale

2.2.2. Optionale

( Ac- antiendomisium ),

2.3. Prognostic

3. Atitudine terapeutică

3.1. Principii generale

Regim fără gluten

Sulfone : Disulone sau Dapsona – 200 mg/zi – 50 mg/zi

3.2. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)

Ghid privind administrarea dermatocorticoizilor

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU DERMATOFIŢII

DERMATOMIOZITA

GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT PENTRU ERITEMUL NODOS

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ERITEMUL POLIMORF

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ERIZIPEL ŞI CELULITĂ

Insuficienta venoasă cronică a membrelor inferioare Ghid de tratament

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU LICHEN PLAN

LUPUSUL ERITEMATOS ACUT / SISTEMIC

LUPUSUL ERITEMATOS CRONIC (LEC)

Ghid de diagnostic şi tratament pentru melanom

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PEDICULOZĂ

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PEMFIGOIDUL BULOS

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PEMFIGUS

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PSORIAZIS

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU ROZACEE

GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU SCABIE

Recomandările Societăţii Europene de Oncologie Medicală (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul şi urmărirea post terapeutică, în afecţiunile oncologice.

Recomandări clinice

Cancerul mamar recurent local sau metastatic Recomandări clinice pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Pacientele cu neoplasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi)

Cancerul ovarian epitelial

Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Cancerul ovarian non-epitelial

Recomandările clinice ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Cancerul de col uterin

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

Carcinomul endometrial

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Cancerul esofagian

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Cancerul gastric

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

Cancerul pancreatic

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

Carcinomul hepatocelular

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament si urmărire

Cancerul de colon

Recomandări ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi monitorizare

Cancerul rectal

Recomandări ESMO pentru diagnostic,tratament şi monitorizare

Cancerul colorectal avansat: