privind consideratiile generale despre studiile clinice*)



___________Notă …
*) Aprobat prin Ordinul nr. 1632 din 13 decembrie 2004, publicat în Monitorul Oficial al României Partea I, nr. 79 din 24 ianuarie 2005

ANEXĂ*)

G H I D

privind colectarea, verificarea și prezentarea rapoartelor de reacții adverse provenite de la studiile clinice cu medicamente de uz uman

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

CAPITOLUL V

Responsabilităţile investigatorului

Art. 5. – . Responsabilităţile investigatorului cu privire la notificările reacţiilor adverse (RA) sunt stabilite în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

Art. 6. – (1) Investigatorul trebuie să raporteze sponsorului toate evenimentele adverse grave (EAG) imediat, cu excepţia celor despre care protocolul sau broşura investigatorului precizează că nu necesită raportare imediată.

(2) Raportul iniţial trebuie urmat de rapoarte detaliate, scrise; raportul iniţial, ca şi următoarele, trebuie să identifice subiecţii conform numerelor unice de cod care le-au fost alocate.

Art. 7. – Evenimentele adverse şi/sau modificările rezultatelor analizelor de laborator identificate în protocol ca fiind foarte importante pentru evaluarea siguranţei trebuie raportate sponsorului conform cerinţelor de raportare în limita de timp specificată în protocol.

A1i. 8.- Investigatorul trebuie să răspundă la orice întrebare adiţională a

• • sponsorului sau a Comisiei de etică, în special in cazul decesului unui subiect.

CAPITOLUL VI

Responsabilităţile sponsorului

1. VI.1 Generalită.ti

   Art. 9. – Sponsorul este responsabil pentru evaluarea siguranţei

   medicamentului în timpul studiului.

   Art. 1O. – Sponsorul este responsabil pentru notificarea promptă a tuturor investigatorilor implicaţi, a Comisiei de etică şi a autorităţilor competente din fiecare ţară implicată despre orice date care ar putea afecta sănătatea subiecţilor, care ar avea impact asupra conducerii studiului sau ar putea modifica decizia autorităţilor competente de a autoriza continuarea studiului în conformitate cu legislaţia naţională în vigoare.

   Art. 11. – Sponsorul este responsabil pentru organizarea structurilor şi elaborarea procedurilor standard de operare scrise pentru a se asigura că standardele de calitate necesare sunt respectate în fiecare etapă a documentării asupra cazului, în colectarea datelor, validare, evaluare, arhivare şi raportare.

2. VI.2 Înregistrarea şi evaluarea evenimentelor adverse (EA)

   Art. 12. – Sponsorul trebuie să păstreze înregistrări detaliate ale tuturor EA raportate de către investigatori şi să efectueze o evaluare în funcţie de gravitate, cauzalitate şi previziune.

   Art. 13. – La cererea unei autorităţi competente pe teritoriul căreia se desfăşoară studiul clinic, sponsorul trebuie să prezinte înregistrări detaliate ale tuturor EA care îi sunt raportate de către investigatorii implicaţi.

   Art. 14. – Procesarea rapoartelor de caz presupune evaluarea datelor privind cazurile individuale, identificarea cazurilor individuale care necesită prelucrarea specială a datelor, recunoaşterea şi procesarea alertelor şi orice altă procesare de date privind cazuri combinate.

   Art. 15. – (1) Fiecare EA trebuie evaluat de investigator şi de sponsor; aceasta include evaluarea gravităţii şi relaţia de cauzalitate între medicamentul investigat şi/sau altă terapie concomitentă şi EA.

   (2) Sponsorul trebuie să evalueze dacă EA este sau nu este neaşteptat.

   1. VI.2.1 Stabilirea gravităţii

      Art. 16. – Gravitatea trebuie determinată conform definitiei din art. 21 al Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pen'tru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, luând în considerare şi comentariile prezentate în Anexa l.

   2. VI.2.2 Stabilirea cauzalitătii

      Art. 17. – Cauzalitatea tre'buie determinată conform definiţiei unui EA

      aşa cum este prezentat în art. 21 al Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05 .2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman luând, în considerare şi comentariile prezentate în Anexa 1.

      Art. 18. – (1) Toate EA evaluate de investigator sau de sponsor ca având o relaţie cauzală rezonabilă cu un medicament investigat se califică drept RA.

      1. (2) Evaluarea cauzalităţii făcută de investigator nu trebuie schimbată de către sponsor.

      2. (3) Dacă sponsorul nu este de acord cu evaluarea cauzalităţii făcute de investigator, trebuie să includă în raport ambele opinii.

   3. VI.2.3 Stabilirea evaluării de către sponsor a previziunilor

      Art. 19. – (1) Definiţia termenului de ăneaşteptat" este dată în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05 .2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

      1. (2) Raportările trebuie considerate ca fiind neaşteptate dacă aduc informaţii semnificative privind specificitatea sau severitatea unei RA care este aşteptata.

      2. (3) Previziunea asupra unui EA/unei RA trebuie precizată de sponsor în conformitate cu documentele de referinţă aşa cum sunt definite în protocolul studiului (de exemplu, broşura investigatorului pentru un medicament investigat care nu are autorizaţie de punere pe piaţă sau Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru un medicament autorizat în România care este folosit în conformitate în termenii şi condiţiile din autorizaţia de punere pe piaţă.

   4. VI.2.4 Protectia datelor subiectilor studiului

      Art. 20. Conf'idenţialitatea dat'elor trebuie respectată în conformitate cu legislaţia naţională relevantă asupra protejării datelor.

3. VI.3 Raportarea reacţiilor adverse grave (RAG)

   1. VI.3.1 Standarde pentru rapoartele de urgenţă

      1. VI.3.1.1 Ce trebuie raportat

         1. VI.3.1.1.1 Reacţiile adverse, grave şi neaşteptate suspectate (RAGNS)

            Art. 21. – (1) Toate RA suspectate având o legătură cu un medicament investigat (MI) care sunt şi neaşteptate şi grave sunt subiecte pentru raportul de urgenţă; acestea includ RAGNS cunoscute de către sponsor:

            1. a) asociate cu MI şi care apar în studiul respectiv;

            2. b) asociate cu MI şi care apar în alte studii clinice desfăşurate de către acelaşi sponsor în alt stat, care fac obiectul raportărilor spontane sau se publică în literatură sau care sunt transmise sponsorului de către o altă autoritate competentă.

               (2) Reacţiile adverse grave şi neaşteptate suspectate menţionate la litera a) se transmit detaliat, iar cele de la litera b) se transmit doar listate; daca este necesar vor fi transmise si in forma detaliata, la solicitarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

         2. VI.3.1.1.2 Alte elemente de siguranţă care devin subiect al rapoartelor de urgenţă

            Art. 22. – Alte elemente de siguranţă devin subiect al rapoartelor de urgenţă dacă pot efectiv schimba evaluarea beneficiu/risc pentru un MI sau dacă sunt suficiente pentru a impune schimbări în administrarea MI sau în conducerea unui studiu, de exemplu:

            1. a) raport de caz unic pentru o RA gravă aşteptată cu un rezultat neaşteptat (de exemplu, finalizată cu deces);

            2. b) creşterea frecvenţei de apariţie a unei reacţii adverse grave aşteptate, dar care in situaţia data este evaluată ca fiind importantă clinic;

            3. c) RAGNS post studiu care apar după ce pacientul a ieşit din studiul clinic finalizat şi sunt raportate sponsorului de investigator;

            4. d) evenimente noi legate de conducerea studiului sau de dezvoltarea unor MI care par a afecta siguranţa subiecţilor, de exemplu:

               • – un EA grav care poate fi asociat cu procedurile studiului şi care poate modifica conducerea studiului;

               • – un risc semnificativ pentru populaţia de subiecţi cum ar fi lipsa de eficacitate a unui MI utilizat pentru tratamentul unei boli ce ameninţă viaţa pacientului;

               • – o descoperire majoră privind siguranţa provenind dintr-un un studiu nou finalizat la animale (cum ar fi carcinogenitatea).

      2. VI.3.1.2 Ce nu trebuie raportat

         Art. 23. – Rapoartele de urgenţă nu sunt necesare:

         1. a) pentru RA grave aşteptate;

         2. b) pentru RA care nu sunt grave, indiferent dacă sunt aşteptate sau neaşteptate.

         Art. 24. – In general nu este cazul să se raporteze evenimente aşteptate sau neaşteptate care sunt considerate fără legătură cu MI.

      3. VI.3.1.3 Cine trebuie să raporteze şi cui

         Art. 25. – Sponsorul trebuie să raporteze toate informaţiile relevante legate de siguranţă descrise anterior autorităţilor competente şi Comisiei de etică implicate (a se vedea pct. VI.3.1.6.5.).

         Art. 26. – Sponsorul trebuie să informeze toţi investigatorii implicaţi despre RAGNS care pot afecta siguranţa subiecţilor (a se vedea pct. VI.4).

         placebo

      4. VI.3.1.4 Managementul RAGNS asociate unui comparator activ sau

         Art. 27. – Sponsorul trebuie să raporteze autorităţilor competente şi

         Comisiei de etică din ţările implicate toate RAGNS asociate cu produsul comparator în cadrul respectivului studiu clinic; în plus este recomandat ca sponsorul să raporteze aceste reacţii şi deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

         Art. 28. – De obicei evenimentele asociate cu placebo nu satisfac criteriile pentru un EA grav, deci nici pentru un raport de urgenţă; totuşi când RAGNS sunt asociate cu placebo (de exemplu, datorită excipienţilor) este responsabilitatea sponsorului să raporteze asemenea cazuri.

      5. VI.3.1.5 Când se raportează

         1. VI.3.1.5.1 RAGNS care se soldează cu deces sau care ameninţă viaţa Art. 29. – Autorităţile competente şi Comisia de etică din ţările implicate

            trebuie să fie anunţate cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 7 zile calendaristice după ce sponsorul a luat la cunoştinţă de criteriile minime pentru un raport de urgenţă.

            Art. 30. – În fiecare caz trebuie colectate informatii relevante ulterioare de urmărire şi trebuie completat un raport cât mai curând' ; acest raport trebuie comunicat autorităţilor competente şi Comisiei de etică din ţările implicate în cursul următoarelor 8 zile calendaristice (considerate ca adiţionale).

         2. VI.3.1.5.2 RAGNS care nu sunt letale sau care nu amenintă viata

            ' '

            Art. 31. – Toate celelalte RAGNS şi elementele de siguranţă discutate la pct. VI.3.1.1.2 trebuie raportate autorităţilor competente şi Comisiei de etică din ţările implicate cât mai curând posibil dar nu mai târziu de 15 zile calendaristice după ce sponsorul a luat cunoştinţă de informaţiile minime necesare pentru un raport de urgenţă; informaţiile ulterioare relevante trebuie raportate cât mai curând.

      6. VI.3.1.6 Cum se raportează

         1. VI.3.1.6.1 Criteriile minime pentru un raport iniţial de urgenţă privind RAGNS

            Art. 32. – (1) Este posibil ca informaţiile finale privind descrierea şi evaluarea unei RA să nu fie disponibile în intervalul de timp impus pentru raportul iniţial.

            1. (2) Raportul de urgenţă iniţial trebuie trimis în intervalul de timp specificat, de îndată ce sunt întrunite următoarele criterii minime:

               1. a) un MI suspectat;

               2. b) un subiect identificabil;

               3. c) un EA evaluat ca fiind grav şi neaşteptat şi pentru care există o relaţie cauzală rezonabilă cu MI;

               4. d) o sursă identificabilă a raportării şi când există şi este aplicabilă una din următoarele situatii:

            • – o identific'are unică a studiului (număr EudraCT sau în cazul unor studii care nu se desfăşoară în UE, numărul de cod al protocolului studiului aparţinând sponsorului);

            • – un număr unic de identificare a cazului (numărul de identificare a cazului, în baza de date a sponsorului privind siguranţa pentru RA ale medicamentelor).

         2. VI.3.1.6.2 Rapoartele ăde urmărire” a RAGNS

            Art. 33. – Dacă la data raportării iniţiale informaţiile sunt incomplete trebuie căutate toate informaţiile relevante de la raportor sau alte surse disponibile pentru o analiză adecvată a cauzalităţii; sponsorul trebuie să raporteze in completare informaţii relevante după ce primeşte raportările ăde urmărire".

            Art. 34. – Sunt cazuri în care poate fi necesară efectuarea unei urmăriri pe termen lung a datelor privind rezultatele unei anumite RA.

            VI.3. l .6.3 Prezentarea rapoartelor RAGNS

            Art. 35. – Raportarea electronică trebuie să fie metoda uzuală pentru raportarea de urgenţă privind RAGNS adresată autorităţilor competente.

            Art. 36. – Formularul Comitetului Internaţional al Organizaţiilor pentru Ştiinţe Medicale (Council for International Organizations Of Medical Sciences

            = CIOMS-I) este un standard larg acceptat pentru rapoartele de urgenţă privind RA; totuşi, indiferent de formularul sau prezentarea folosită este important ca informaţiile de bază/datele elementare descrise în Anexa 2 să fie incluse, când sunt disponibile, în orice raport de urgenţă (anumite elemente pot să nu fie relevante, în funcţie de circumstanţe; pentru raportul iniţial de urgenţă a se vedea şi pct. VI.3.1.6.1).

            1. VI.3.1.6.4 Fonnularul şi formatul rapoartelor privind alte elemente de siguranţă importante ce se califică pentru rapoarte de urgenţă

               Art. 37. – Alte elemente de siguranţă importante ce se califică pentru raportarea de urgenţă (a se vedea pct. VI.3.1.1.2) trebuie notificate printr-o scrisoare cu titlul raportului de siguranţă; prima pagină a raportului trebuie să se refere la numărul EudraCT, dacă este cazul şi la titlul studiului în discuţie şi la punctele de discuţie concentrate într-o secţiune scurtă.

            2. VI.3.1.6.5 Cum se informează Comisia de etică

            Art. 38. – Comisiile de etică trebuie să primească rapoarte individuale privind RAGNS care apar la subiecţii care au fost recrutaţi numai din România, având în vedere că:

            1. a) toate RAGNS din ţările implicate sunt raportate cel puţin trimestrial ca o listă însoţită de un scurt raport al sponsorului evidenţiind punctele

               principale de interes; în acest caz o copie trebuie trimisă autorităţii competente implicate;

            2. b) orice schimbare ce creşte riscul subiecţilor şi orice alt element ce poate afecta siguranţa subiecţilor sau conducerea studiului trebuie anunţat cât mai curând, dar nu mai târziu de 15 zile.

      7. VI.3.1.7 Identificarea RAGNS ş1 managementul rapoartelor ăde urmărire” şi a rapoartelor duplicate

         Art. 39. – Fiecare din rapoartele iniţiale sau ăde urmărire" privind RAGNS trebuie să conţină suficiente informaţii pentru a permite identificarea duplicării rapoartelor; în special codul de identificare al pacientului care a suferit RAGNS trebuie să fie unic în acelaşi studiu clinic oricâte RAGNS ar fi şi oricând ar apărea.

         Art. 40. – Dacă sponsorul identifică duplicate trebuie informată autoritatea competentă şi Comisia de etică implicată.

      8. VI.3.1.8 Managementul RA în studii de tip ăorb”

         Art. 41. – Ca regulă generală, codurile de tratament trebuie deschise de sponsor înainte de a raporta o RAGNS autorităţii competente şi Comisiei de etică.

         Art. 42. – Deşi este preferabilă nedeschiderea codurilor pentru toţi pacienţii până la sfârşitul studiului, când un EA grav poate fi o RA gravă considerată a fi subiect al unui raport de urgenţă este recomandabil ca pentr.u acel pacient sponsorul să deschidă codul, chiar dacă investigatorul nu a făcut aceasta; este, de asemenea, recomandat ca, pe cât posibil, sistemul de tip ăorb” să fie menţinut pentru către anumite persoane, cum ar fi personalul pentru măsurători, responsabili pentru analiza datelor şi interpretarea rezultatelor în concluziile studiului.

         Art. 43. – Deschiderea codului de către investigator a unui singur caz în timpul unui studiu clinic se va face dacă aceasta operaţiune este importantă pentru siguranţa subiectului.

      9. VI.3.1.9 Managementul EA/RA în studiile pentru afecţiuni cu mortalitate şi morbiditate mare

         Art. 44.- Când un studiu clinic are drept obiectiv final un rezultat letal sau alt eveniment grav, integritatea acestuia poate fi compromisă dacă se renunţă la sistemul de tip ăorb"; în aceste circumstanţe şi în altele asemănătoare poate fi indicat să se ajungă din timp la o înţelegere cu autoritatea competentă privind EA grave care să fie considerate ca efecte ale bolii şi nu subiect de raport de urgenţă.

         Art. 45. – Modalitatea de a raporta aceste RA trebuie să fie definită clar în protocol. .

         Art. 46. – (1) În studiile cu morbiditate şi/sau mortalitate mare sponsorii

         sunt încurajaţi să delege un Comitet pentru monitorizarea datelor (CMD) independent, pentru a evalua datele în mod obişnuit şi, atunci când este necesar, pe baza datelor de siguranţă din studiul în desfăşurare, să recomande sponsorului să continue, să modifice sau să întrerupă studiul; această procedură trebuie descrisă în protocol.

         (2) Opiniile CMD şi recomandările pe care le face trebuie prezentate de către sponsor autorităţii competente şi Comisiei de etică din cadrul ţărilor implicate cât mai curând dacă se încadrează pentru raportare de urgenţă (a se vedea pct. VI.3.1.).

   2. VI.3.2 Rapoarte de siguranţă anuale

      Art. 47. – În plus faţă de rapoartele de urgenţă, sponsorii vor prezenta autorităţii competente şi Comisiei de etică din cadrul ţărilor implicate, în fiecare an în cursul studiului clinic sau la cerere, un raport de siguranţă menţionând toate informaţiile noi privind siguranţa care au apărut în cursul perioadei de raportare.

      Art. 48. – În cazul în care sponsorul conduce mai multe studii clinice cu acelaşi MI, raportul anual trebuie să conţină o analiză globală concisă a profilului de siguranţă actual al MI pe baza experienţei din toate studiile clinice desfăşurate de sponsor şi toate datele disponibile; această analiză globală trebuie să fie la fel atât pentru autoritatea competentă cat şi pentru Comisia de etică implicată.

      1. VI.3.2.1 Conţinutul raportului de siguranţă anual privind un studiu clinic Art. 49. – Raportul de siguranţă anual trebuie să conţină trei părţi:

         1. a) un raport asupra siguranţei subiecţilor incluşi în studiul clinic;

         2. b) o listă a tuturor RA grave suspectate RAGS (inclusiv toate RAGNS) apărute în respectivul studiu;

         3. c) un tabel global rezumativ al cazurilor de RA grave suspectate apărute în studiul respectiv.

         clinic

         1. VI.3.2.1.1 Raportul privind siguranţa subiecţilor implicaţi într-un studiu

            Art. 50. – Sponsorul trebuie să fumizeze, pe lângă opinia proprie, o

            analiză concisă a siguranţei şi evaluării beneficiu/risc pentru studiul clinic în cauză, descriind concis toate noutăţile cunoscute privind siguranţa tratamentului cu MI în acel studiu şi să fumizeze o analiză critică a lor ţinând cont de influenţa

            asupra subiecţilor studiului; conceptul de noutate se referă la informaţii care nu sunt incluse deja în broşura investigatorului.

            Art. 51. – Trebuie completat •cu o analiză a implicaţiilor asupra populaţiei incluse în studiul clinic şi trebuie, de asemenea, să analizeze profilul de siguranţa privind MI testat şi implicarea acestuia în expunerea subiecţilor, luând în considerare datele de siguranţă disponibile; când sunt relevante, trebuie luate în considerare următoarele aspecte:

            1. a) relaţia cu doza, durata, perioada de tratament;

            2. b) reversibilitatea;

            3. c) dovezi de toxicitate neidentificată anterior la subiecţii studiului;

            4. d) creşterea frecvenţei toxicităţii;

            5. e) supradozajul şi tratamentul acestuia;

            6. f) interacţiuni sau alţi factori de risc asociaţi;

            7. g) orice element de risc specific legat de un anumit grup de populaţie, cum ar fi bătrâni, copii sau oricare alt grup de risc;

            8. h) experienţe pozitive sau negative în timpul sarcinii sau al alăptării;

            9. i) abuz;

            10. j) riscuri care pot fi asociate cu procedurile de investigare sau diagnostic din studiul clinic.

                Art. 52. – Trebuie luate în considerare rezultatele studiilor non-clinice sau alte experienţe cu MI care pot afecta siguranţa subiecţilor.

                Art. 53. – (1) Dacă este necesar, se vor detalia măsurile corespunzătoare anterioare sau actuale propuse pentru micşorarea riscurilor constatate.

                (2) În final trebuie expus un raţionament detaliat dacă este sau nu este necesar un amendament la protocol, care să schimbe sau să actualizeze formularul de consimţământ exprimat în cunoştinţă de cauză, prospectul MI sau broşura investigatorului; acest raport nu va înlocui cererea pentru completarea protocolului care va urma procedurile specifice.

         2. VI.3.2.1.2 Listări

            Art. 54. – Raportul anual trebuie să conţină listări specifice studiului cu toate rapoartele care cuprind RA grave care au fost raportate în cursul studiului.

            Art. 55. – (1) Listările fumizează informaţii cheie dar nu neapărat toate detaliile care se adună de obicei pentru cazurile individuale.

            (2) Listările trebuie să includă un subiect doar o singură dată, indiferent de câţi termeni pentru RA sunt raportaţi pentru acest caz; dacă sunt mai multe RA, trebuie menţionate toate, dar cazul trebuie listat la cea mai gravă RA (semne, simptome, diagnostice) aşa cum au fost evaluate de sponsor.

            Art. 56. – Este posibil ca acelaşi subiect să aibă diverse RA în diferite momente – asemenea manifestări trebuie tratate ca rapoarte separate; în asemenea situaţie acelaşi subiect poate fi inclus în listare de mai multe ori şi listarea trebuie sa fie cu referinţe încrucişate, dacă este posibil.

            Art. 57. – Cazurile trebuie distribuite în tabele pe sistemele organismului (schema de clasificare standard a sistemelor şi organelor).

            Art. 58. – Listarea identificabilă după numărul de referinţă din listarea sponsorului sau după data şi ora înregistrării trebuie să includă informaţiile pentru fiecare caz descris conform Anexei 3.

            Art. 59. – In general, trebuie să existe o listă pentru fiecare studiu, dar trebuie fumizate liste separate pentru un comparator activ şi placebo ori de câte ori este necesar şi relevant din alte motive (de exemplu în acelaşi studiu pentru formule diferite sunt studiate indicaţii sau căi de administrare diferite).

         3. VI.3.2.1.3 Tabele rezumative globale (de ansamblu)

         Art. 60. – În plus faţă de listări trebuie prezentate de obicei tabele rezumative ale termenilor RAG pentru semne, simptome şi/sau diagnostic pentru toţi pacienţii cu scopul de a oferi o imagine de ansamblu a studiului; de obicei aceste tabele cont,in mai mult,i termeni decât subiect,i.

         Art. 61. – Când numărul cazurilor este foarte mic este mai potrivită o descriere narativă.

         Art. 62. Tabelele rezumative globale trebuie să specifice numărul raportărilor:

         1. a) pentru fiecare sistem al organismului;

         2. b) pentru fiecare termen pentru RA la medicament;

         3. c) pentru fiecare braţ de tratament, dacă este cazul (MI, comparator sau placebo, tratament de tip ăorb”).

         Art. 63. – Termenii pentru RA medicamentoase neaşteptate trebuie identificaţi clar în tabel; ca exemplu poate fi folosit tabelul din Anexa 4.

      2. VI.3.2.2 Termenele pentru trimiterea raportului anual de siguranţă

         Art. 64. – Termenul pentru trimiterea raportului anual de siguranţă se calculează pornind de la data primei autorizări a studiului de către o autoritate competentă din oricare ţară implicată; această dată este desemnată ca reper pentru includerea datelor în raportul anual de siguranţă; sponsorul trebuie să trimită raportul anual în 60 de zile de la această dată.

         Art. 65 – Totuşi, dacă un sponsor conduce mai multe studii clinice cu acelaşi MI în diferite ţări, trebuie să prezinte un singur raport care să acopere informaţiile din toate studiile, termenul de raportare este calculat în funcţie de data primei autorizări pentru unul din aceste studii de către autoritatea competentă în oricare ţară implicată şi se termină după închiderea ultimului studiu în oricare ţaEă implicată.

         Art. 66. – In cazul studiilor pe termen scurt raportul anual de siguranţă poate fi trimis în 90 de zile de la data închiderii studiului împreună cu notificarea de închidere a studiului conform Ordinului ministrului sănătăţii nr.

         615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea stuµiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman art. 45 litera c); acest raport trebuie să conţină cel puţin listările, dacă este necesar tabelele rezumative globale şi o declaraţie privind siguranţa pacienţilor.

4. VI.4 Cum trebuie informat investigatorul

Art. 67. – (1) Sponsorul trebuie să informeze toţi investigatorii implicaţi cu privire la constatările unor situaţii ce pot afecta siguranţa subiecţilor din studiu.

(2) Dacă este cazul, informaţia poate fi strânsă într-o listare a RAGNS în perioade determinate de modul de dezvoltare a proiectului clinic şi de volumul de RAGNS apărute; această listare trebuie însoţită de un rezumat al evoluţiei profilului de siguranţă a MI.

Art. 68. – În cazul studiilor de tip ăorb", listarea trebuie să prezinte date privind toate RAGNS, indiferent de medicaţia administrată (activă/placebo); de câte ori este cazul şi este posibil, trebuie să se menţină sistemul de tip ăorb" al studiului şi trebuie evitată informarea eronată a investigatorilor în ce priveşte identitatea medicatiei.

Art. 69. – ('1) Dacă este identificat un element semnificativ de siguranţă, atât într-un raport individual, cât şi la revizuirea globală a datelor, sponsorul trebuie să informeze toţi investigatorii cât mai curând.

(2) Trebuie, de asemenea, raportat investigatorilor oricare element de siguranţă care influenţează cursul studiului clinic sau dezvoltarea proiectului, inclusiv suspendarea programului studiului sau amendamente legate de siguranţă la protocoalele studiului.

ANEXA Nr. 1

la ghid

ANEXA Nr. 2

la ghid

ANEXA Nr. 3

la ghid

ANEXA Nr. 4

la ghid

MINISTERUL SĂNĂTĂfiII

O R D I N*)

pentru aprobarea Ghidului privind procedurile de inspecție pentru verificarea respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic

Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.200/2004,

în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Ghidul privind procedurile de inspecție pentru verificarea respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.

Art. 3. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 4. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

p. Ministrul sănătății,

Ion Bazac,

secretar de stat

București, 13 decembrie 2004.

Nr. 1.629.

*) Ordinul nr. 1.629/2004 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.

ANEXĂ*)

G H I D

privind procedurile de inspecție pentru verificarea respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

Art. 8. – Toate fazele investigaţiei clinice, incluzând studii de biodisponibilitate şi bioechivalenţă, vor fi proiectate, implementate şi raportate în conformitate cu RBPSC.

CAPITOLUL IV

Domeniu,de aplicare

Art. 9. – (1) Prezentul Ghid conţine un minimum de cerinţe referitoare la procedurile de inspecţie de verificare a respectării RBPSC în acord cu Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea Regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate ·cu medicamente de uz,uman.

(2) Prezentul Ghid nu se–referă la inspecţiile de verificare a respectării RBPF a medicamentelor investigate.

CAPITOLUL V

Definiţii

Art. 1O. – În cadrul prezentului Ghid sunt aplicabile definiţiile prevăzute .în Ordinul ministrului ,sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind in,1plementarea Regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman şi Ghidurile de aplicare a Ordinului inistrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004.

Art. 11. –.:.Jn plus faţă de d finiţiile menţionate la art. 10 .w.ai sunt aplicabile următ. .

Deviaţia de la buna practică în studiul clinic sau non-complianţă cu buna practică în studiul clinic = incapacitatea de a satisface cerinţele prevăzute.

Deficienţă = incapacitatea de a satisface cerinţele prevăzute, înregistrată în timpul inspecţiei şi susţinută de dovezi obiective.

CAPITOLUL VI

Componente ale sistemului

1. VI.1. Structura administrativă şi documentatia

   Art. 12. – În conformitate cu pr vederile Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind

   . implementarea Regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice

   efectuate cu medicamente de uz uman, Agenţia.Naţională a Medicamentului are următoarele obligaţii:

   să publice documente naţionale referitoare la adoptarea principiilor bunei practici în studiu clinic la care se face referire în art. 19 din Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004;

   să stabilească un program de inspecţie de bună practică în studiul clinic şi să definească domeniul de aplicare şi extinderea inspecţiilor, inclusiv tipul studiilor clinice, produselor, activităţilor şi organizaţiilor pe care le cuprinde; acesta trebuie să includă cel puţin studiile clinice definite în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004;

   să se asigure că există inspectori cu calificările prezentate în

   , Ghidul privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea RBPSC;

   să îşi asume răspunderea pentru stabilirea conformităţii cu buna practică în studiul clinic (BPSC) şi pentru stabilirea măsurilor care pot fi necesare, în funcţie de rezultatul inspecţiilor;

   să stabilească un set de proceduri pentru verificarea respectării RBPSC; acest set tre99ie să includă procedurile care vor fi folosite pentru a

   examina atât procesele organizaţionale cât şi condiţiil.e clinice sunt proiectate, realizate, monitorizate şi î:µregistrate;'

   în care studiile

   , să îşi armonizeze procedurile de inspecţie cu acelea ale

   autorităţilor competenJe din Statele Membre ale Uniunii Europene (UE), în onformitate cu setul generic de proceduri standard de operare dezvoltat de UE şi prezentat în Capitolul VII al prezentului ,Ghid;

   să stabilească o procedură de cooperare pentru realizarea inspecţiilor în centre de investigaţie dintr:-un Stât Membru al UE şi/sau din ţările nemembre ale UE;

   să stabilească o procedură de desemnare a unor experţi pentru a însoţi inspectorii BPSC, atunci când este nevoie;

   să stabilească o procedură pentru efectuarea inspecţiilor în terţe

   ţări;

   să păstreze înregistrările inspecţiilor naţionale şi internaţionale

   (şi statutul complianţei la BPSC, dacă este aplicabil) precum şi ale inspecţiilor de urmărire.

2. VI.2. Respectarea confidenţialităţii

   Art. 13. – Deoarece inspectorii Agenţiei Naţionale a Medicamentului pot avea acces la datele medicale personale şi la informaţii valoroase din punct de vedere comercial, şi ocazional, pot chiar lua/copia documente importante din locurile studiilor clinice sau pot face·referinţe la ele în·detaliu

   în rapoartele lor, Agenţia Naţională a Medicamentului are responsabilităţi în asigurarea respectării confidenţialităţii.

   Art. 14. – Pentru respectarea confidenţialităţii, Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie:

   să elaboreze prevederi pentru menţinerea confidenţialităţii de către inspectori·şi de către experţi;

   să se asigure că rapoartele inspecţiilor sunt disponibile numai beneficiarilor la care se face referire în art. 56. (2) al Ordinului ministrului sănătătii nr. 615/21.05.2004.

   'Art. 15. – Comisiile de Etică trebuie să elaboreze prevederi pentru menţinerea confidenţialităţii de către membri, personal, experţi, monitori.

3. VI.3. Personal şi instruire

   Art. 16. – Calificarea inspectorilor ·este detaliată în Ghidul privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic.

4. VI.4. Urmărireainspecţiilor

Art. 17. – După terminarea unei inspecţii,:, inspectorul trebuie să pregătească un raport de inspecţie, care va fi trimis destinatarilor prezentaţi în art. 56. (2) al Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004.

, Art. 18. – (1) Când Agenţia Naţională a Medicamentului are motive obiective pentru a considera că sponsorul sau investigatorul sau orice altă p rsoană implicată în desfăşurarea unui studiu:· nu mai îndeplineşte oJ:>oligaţiile stabilite, îl va informa imediat în s'cris/ihdicând·ce acţiune trebuie întreprinsă pentru a remedia această situaţie.

(2) Agenţia Naţională a Medicamentului va informa imediat în scris Comisia de Etică, alte autorităţi competente şi, dacă este cazul, EMEA şi Comisia Europeană despre această acţiune.

Art. 19. – (1) Când Agenţia Naţională a Medicamentului are motive obiective pentru a considera despre condiţiile din cererea pentru autorizare la care se face referire în Ordinul ministrului sănătătii nr. 615/21.05.2004 că nu mai sunt îndeplinite sau are informaţii care creeaz' ă îndoieli despre siguranţa sau valabilitatea ştiinţifică a studiului clinic, poate suspenda sau interzice studiul clinic şi va anunţa sponsorul.

1. (2) Astfel de .decizii se pot baza sau pot fi cauzate de constatările inspecţiilor.

2. (3) Înainte ca Agenţia Naţională a Medicamentului să ia o decizie, va cere • ca părerea sponsorului şi/sau investigatorului ·să fie trimisă într-o săptămână, cu excepţia cazurilor în care există un risc iminent.

3. (4) În cazul unor riscuri eminente, Agenţia Naţională a Medicamentului va informa imediat alte autorităţi competente, Comisia de etică implicată şi, dacă este cazul, EMEA şi Comisia Europeană despre decizia sa de a suspenda sau interzice studiul şi motivele acestei decizii.

Art. 20. – Unde este cazul, dacă se găsesc deviaţii serioase care pot afecta autorizarea unui anumit centru de investigaţie al unui stqdju clinic, Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie să informeze Ministerul Sănătăţii care este responsabil de autorizarea centrului. ..·

Art. 21. – (1) În cazul unei inspecţii conduse ca parte a programului de inspecţie EMEA, care este relevantă şi pentru România, în cadrul căreia au fost găsite deficienţe critice sau majore de la.principiile BPSC, EMEA şi Comisia Europeană stabilesc acţiunile legale şi administrative în legătură cu deviatiile constatate.

'(2) Agenţia Naţională a Medicamentului va întreprinde acţiunile legale şi administrative corespunzătoare în concordanţă cu reglementările naţionale în vigoare.

CAPITOLUL VII

Proceduri de inspecţie

Art. 22. :… (1) Lista prezentată în tabelul următor, la care s referă art.

12 al prezentul i Ghid, reprezintă setul de bază al procedurilor pentru verificarea respectării RBPSC.

1. (2) Ace,astă listă reprezintă setul esenţi l.de proceduri ş·ţacestea pot fi

   suplimentate: acă este necesar, pentru a răspunde nevoil()r piggţamelor de inspecţie, et◊H1ţiei în practica inspecţiilor sau evoluţi i în'.de'sfăşurarea studiilor clinice şi medicamentelor investigate.

2. (3) Procedurile de inspecţie sunt adoptate de Agenţia Naţională a Medicamentului pentru programele naţionale de inspecţie.

   Art. 23. – Procedurile de inspecţie trebuie să cuprindă minimum următoarele subiecte:

   • – pregătirea, adoptarea şi menţinerea programului de inspecţii;

   • – selectarea studiilor/locurilor relevante pentru a fi inspectate conform programului de conformitate cu BPSC;

   • – pregătirea inspecţiilor: evaluarea solicitărilor de autorizare de punere

     pe piaţă, supravegherea studiilor clinice/ programului naţional;

   • – desfăşurarea inspecţiilor: aspectele generale, inspecţia BPSC a centrului de investigaţie clinică, inspecţia BPSC a laboratorului/locului tehnic, inspecţia BPSC a sponsorului/ Organizaţiei de Cercetare prin Contract;

MINISTERUL SĂNĂTĂfiII

O R D I N*)

pentru aprobarea Ghidului privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic

Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.201/2004,

în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Ghidul privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.

Art. 3. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 4. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

p. Ministrul sănătății,

Ion Bazac,

secretar de stat

București, 13 decembrie 2004.

Nr. 1.630.

*) Ordinul nr. 1.630/2004 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.

ANEXĂ*)

G H I D

privind calificarea inspectorilor care verifică respectarea Regulilor de bună practică în studiul clinic

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

Art. 6. – Inspectorii vor fi desemnaţi de Agenţia Naţională .. a Medicamentului în conformitate cu legislaţia naţională în vigoare.

Art. 7. – Toţi inspectorii trebuie să fie competenţi pentru a-şi îndeplini îndatoririle atribuite şi trebuie să fie instruiţi corespunzător.

Art. 8. – Inspectorilor trebuie să li se aducă la cunoştinţă necesitatea respectării caracterului confidenţial al informaţiilor la care au acces ca rezultat al inspecţiilor de verificare a Regulilor de bună practică în studiul clinic.

Art.. 9. – Nevoile de instruire ale inspectorilor trebuie să fie evaluate regulat şi Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie să întreprindă acţiuni adecvate de pentru a menţine şi îmbunătăţi calităţile inşpectorilor.

Art. 1O. – It;1formaţiile despre calificările relevante, pr gătirea şi experienţa

fiecărui inspector trebuie să fie do_cumeritate; acest,e actualizate.

nregistrări trebuie

Art. 11. – (.1) Procedurile Standard de Operare (PSO) care detaliază îndatoririle, responsabilităţile şi menţinerea competenţei inspectorilor trebuie să fie disponibile în formă scrisă pentru fieqare inspector.

(2) Aceste PSO trebuie să fie redactat'e clar şi trebuie actualizate.

IV. 2. Calităţi personale

Art. 12. .:( 1) Calîtăţile personale ale urnii irispector sunt importante pentru atingerea obiectivelor inspecţiilor. • ' .

1. (2) În timpul unei inspecţii, inspectorul trebuie să promoveze o atmosferă care să faciliteze schimbul de informatii. . • . .

2. (3) Inspeptorii trebuie să rămâ ă obiecirt1 în timpul inspecţiei şi în acest context trebJieiă răspundă întrebărilor sau să facă clarificări, dar trebuie să evite intrarea în rolul unui consultant.

IV. 3. Atribuţii

Art. 13. – Inspectorii trebuie să dispună de mijloace de identificare adecvate (legitimaţii).

Art. 14. – (I) Inspectorul trebuie să semneze o declaraţie de interese pentru a face publică existenţa oricăror legături financiare sau de altă natură cu părţile inspectate.

(2) Atunci când este necesar, informaţiile cuprinse în declaraţie trebuie luate în considerare în momentul desemnării inspectorilor pentru o anumită inspecţie.

CAPITOLUL V

Educaţie şi instruire

V.1. Educaţie

Arţ. 15. – (1) Inspectorul trebuie să aibă studii .universitare, de preferinţă

• • de medicină, farmacie, farmacologie, toxicologie sau experienţă echivalentă în alte domenii aferente.

(2) Nivelul educaţiei trebuie să permită o bună comunicare cu toate persoanele implicate în studii clinice.

Art. 16. – (1) Inspectorul trebuie să-şi fi demonstrat capacitatea de a-şi exprima clar şi fluent concepţiile şi ideile oral şi în scris în limba română.

(2) De asemenea, este recomandabil ca inspectorul să poată citi în limba engleză.

Art. 17'. – (1) Inspectorul trebuie să cunoască principiile şi procedeele de dezvoltare a medicamentului şi de cercetare clinică.

(2) În plus, inspectorul trebuie să cunoască legislaţia naţională şi cea aplicabilă în Uniunea Europeană, precum şi ghidurile referitoare la desfăşurarea studiilor clinice şi obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă în România.

Art. 18. – Inspectorul trebuie să fie .familiarizat cu terminologia medicală de bază.

Art. 19. – Inspectorul trebuie să·fie familiarizat cu procedurile şi sistemele pentru înregistrarea datelor, clinice, precum şi cu organizarea şi legislaţia sistemului sanitar din România.

Art. 20. – În anumite circumstanţe, inspectorul poate avea nevoie să fie familiarizat cu sistemul sanitar şi legislativ din alte ţări.

Art. 21. – Pentru a fi capabil să acţioneze ca inspector şef într-o inspecţie cerută de Comitetul pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products – CPMP) şi coordonată de Agenţia Europeană a Medicamentului (European Medicines Agency – EMEA) şi să participe la cooperarea şi armonizarea procedurilor în cadrul Uniunii Europene, inspectorul trebuie să citească şi să scrie în limba engleză.

V.2. Instruire

Art. 22. – Instruirea inspectorilor trebuie să asigure competenţa acestora în planificarea, conducerea şi raportarea inspecţiilor.

Art 23. – Pregătirea şi experienţa trebuie să fie documentate individual şi evaluate în cadrul cerinţelor definite ale sistemului de management al calităţii al Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Art. 24. – În funcţie de sarcinile încredinţate inspectorului, instruirea în următoarele domenii poate fi considerată relevantă:

• – instruirea în tehnica inspecţiei, obţinută prin participarea la cursuri relevante şi prin însoţirea şi formarea de către inspectori calificaţi, precum şi participarea ca observator în cazuri relevante în timpul inspecţiilor de verificarea a respectării Regulilor. de bună practică de fabricaţie şi de bună practică de laborator;

• – instruirea în pi;oceduri administrative necesar , pentru conducerea

  unei inspecţii, cum ar fi planificarea, organizarea, comunicarea şi fumizarea de informaţii unităţii inspectate;

• – cunoaşterea şi înţelegerea tehnologiei actuale, sistemelor de operare

  pe calculator, tehnologiei informaţionale, a manevrării datelor şi arhivării;

• – cunoaşterea cerinţelor pentru facilităţile de l borator, instrumentelor analitice, manevrarea probelor şi analizelor, farmacocinetică;

• – instruirea în evaluarea deficienţelor şi a modului de raportare a

  acestora;

• – principiile generale ale Sistemelor de Management al Calităţii (ISO

  9001:2000, etc);

• – cunoaşterea sistemului de management al calităţii al Agenţiei Naţionale a Medicamentului;

• – cunocţştereai şi pregătirea în conformitate cu ghidurile de inspecţii naţionale, ale Uniunii Europene şi EMEA;

• – cunoaşterea şi înţelegerea principiilor de bună practică în studiul

  clinic;

• – evaluarea şi proiectarea studiilor clinice şi proceselor, inclusiv

  proiectarea protocolului şi formularelor de raportare a cazului;

• – cerinţele de bază ale producţiei de .medicamente: de exemplu etichetarea, depozitarea şi controlul calităţii precum şi distribuţia medicamentelor investigate;

• – terminologia medicală;

• – metode de detectare a fraudei.

Art. 25. – (1) Înainte de asumarea responsabilităţii pentru efectuarea inspecţiilor de verificare a respectării Regulilor de bună practică în studiul clinic, noul inspector trebuie să fi câştigat experienţă prin participarea ca membru al echipei la inspecţii conduse de inspectori cu experienţă.

MINISTERUL SĂNĂTĂfiII

O R D I N*)

pentru aprobarea Ghidului privind dosarul de bază al studiului clinic și arhivarea acestuia

Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.202/2004,

în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Ghidul privind dosarul de bază al studiului clinic și arhivarea acestuia, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.

Art. 3. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 4. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

p. Ministrul sănătății,

Ion Bazac,

secretar de stat

București, 13 decembrie 2004.

Nr. 1.631.

*) Ordinul nr. 1.631 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.

ANEXĂ*)

G H I D

privind dosarul de bază al studiului clinic și arhivarea acestuia

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

Art. 8. – Documentele esenţiale trebuie păstrate (arhivate) pe perioade suficiente de timp pentru a permite auditul, inspecţia de către autorităţile competente şi trebuie să fie disponibile la cerere.

Art. 9. – Acest ghid oferă detalii despre:

1. a) setul minim de documente care trebuie păstrate;

2. b) calitatea documentelor ce trebuie arhivate;

3. c) standardele minime privind condiţiile de depozitare; suportul de transfer şi copiile certificate;

4. d) perioadele de păstrare a documentelor.

CAPITOLUL IV

Documentele care trebuie arhivate

Art. 1O. – Capitolul IX al Regulilor de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 defineşte setul minim de documente care trebuie arhivate.

Art. 11. – In completare Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004, se referă la:

1. a) Lista cu persoanele calificate cărora investigatorul le-a delegat atribuţii semnificative’.privind studiul (art. 41);

2. b) Înregistrările controlului calităţii (art. 98);

3. c) Declaraţiile din care să rezulte că, Comisiile independente de etică sunt organizate şi functionează conform Regulilor de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr..1236/04.10.2004 (aii. 128 pct. b).

Art':12. – Responsabilităţile pentru asigurarea f.aptuluU:m,aceste documente

·sunt arhivihrse găs.esc în Ordinul ministrului sănătăţii nr: 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic, capitolele/articolele: IV. 4. Înregistrările Comisiilor de etică, art. 82 – 85 Investigator/ Instituţie, art. 112, 113,

114, 117, 118, 121, 126 şi pct. VI.15.

CAPITOLUL V

Calitatea documentelor esent,iale

Art. 13. – Documentele esenţiale trebuie să fie complete, lizibile, precise, fără ambiguităţi, autentice şi, după caz, certificate după verificare.

Art. 14. – Regulile de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004, art. 96 şi 98 precizează responsabilităţile sponsorului pentru punerea în aplicare a sistemului de asigurare a calităţii şi de control al calităţii pentru a garanta calitatea documentelor esenţiale.

CAPITOLUL VI

Suportul (de depozitare) ce trebuie folosit

Art. 15. – Suportul folosit pentru depozitarea documentelor esenţiale trebuie să asigure că aceste documente vor fi disponibile imediat şi că vor fi complete şi lizibile pe întreaga perioadă de păstrare.

Art. 16. – Orice deteriorare a înregistrărilor trebuie să fie detectabilă, o atenţie specială fiind necesară în cazul înregistrărilor tăcute pe suport electronic, magnetic, optic sau orice alt suport de neşters, caz în care trebuie aplicat un control corespunzător pentru a se asigura că aceste înregistrări nu pot fi modificate fără autorizaţia corespunzătoare şi organizarea unui audit pentru verificarea acestui aspect.

Art. 17. – Când înregistrările originale sunt copiate şi transferate pe un alt suport pentru arhivare, sistemul de copiere sau transfer trebuie să fie validat pentru a se •asigura ca informaţia nu va fi pierdută sau modificată; asemenea copii sau transferuri trebuie să fie certificate în ceea ce priveşte acurateţea şi integralitatea lor de către persoane autorizate, în cadrul procedurii de control de-calitate.

Art. 18. – Pentru suporturi care necesită procesare pentru transformarea înregistrării într-un suport lizibil, trebuie asigurat un echipament corespunzător pentru realizarea procesării respective.

CAPITOLUL VII

Condiţii de depozitare

'Art 19. • (1) Localurile de depozitare şi întreţinereaJor trebuie să r specte standardele riationale şil:ăle· Uniunii Europene (UE); ele trebuie s,ăasigure că înregistrările esenţiale sunt menţinute într-un format lizibil şi trebuie să fie permanent disponibil.

(2) Orice modificare a proprietăţii sau a locaţiei documentaţiei trebuie să fie înregistrată pentru a permite urmărirea înregistrărilor depozitate.

Art. 20. – (1) Trebuie să se asigure spaţii adecvate pentru o depozitare sigură a tuturor înregistrărilor esenţiale obţinute din studiile finalizate.

(2) Locaţiile de depozitare trebuie să fie securizate, cu un mediu controlat corespunzător şi protejat adecvat împotriva incendiilor, a inundaţiilor şi a accesului neautorizat.

Art. 21. – Depozitarea documentaţiei sponsorului poate fi transferată unui subcontractor (de exemplu, o arhivă comercială), dar sponsorului îi revine responsabilitatea finală pentru calitatea, integritatea, confidenţialitatea, posibilitatea de accesare a documentelor (art. 100 din Regulile de bună practică în studiul clinic, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004)..

• • Art. 22. – (1) Funcţionarea depozitului şi arhivarea trebuie să fie specificate şi acest rol trebuie atribuit unui arhivar desemnat.

(2) Accesul la arhive trebuie restricţionat fiind permis numai personalului autorizat.

Art. 23. – Arhivarul trebuie să păstreze un index de arhivare/jurnal al

arhivei pentru a înregistra toate documentele esenţiale care au intrat în arhivă şi pentru a urmări circulaţia documentelor împrumutate din arhivă.

Art. 24. – (1) Investigatorul trebuie să înştiinţeze sponsorul asupra aranjamentelor de depozitare a documentelor.

1. (2) Dacă investigatorul nu mai poate depozita documentele sale esenţiale, sponsorul trebuie înştiinţat în scris pentru a se putea conveni asupra unor aranjamente alternative de depozitare.

2. (3) Dacă investigatorul nu mai are posibilitatea să menţină custodia documentelor sale esenţiale, sponsorul trebuie înştiinţat în scris şi investigatorul/instituţia trebuie să stabilească cu sponsorul modul în care pot fi făcute aranjamentele corespunzătoare.

Art. 25. – Documentele care trebuie reţinute de către investigator pot fi depozitate într-o arhivă comercială; aceasta poate- fi o opţiune pentru documentele sursă atunci când spitalul/instituţia nu poate păstra înregistrările pacienţilor din studiile clinice, în relaţie cu studiile clinice, pentru o perioadă de timp suficient de ltirigă.

Art. 26. – Depozitarea datelor personale se efectuaeză în conformitate cu

legislaţia în vigoare.

CAPITOLUL VIII

Durata de păstrare a documentelor esenţiale

1. VIII.1 Studii caref’.vor fi incluse în solicitările adresate autorităt.ilor competente

   VIII. I. I Responsabilităţile sponsorului

   Art. 27. – Trebuie să fie respectate cerinţele din secţiunea C din Reglementările privind autorizarea de punere pe piaţă şi supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 263/2003.

   Art. 28. – Sponsorul trebuie să reţină toate documentele sale specifice esenţiale în conformitate cu cerinţele reglementărilor în ţara (ţările) unde produsul este aprobat şi/sau unde sponsorul intenţionează să facă cerere pentru aprobare.

   Art. 29. – Dacă sponsorul întrerupe investigaţiille clinice pentru un medicament investigat (de exemplu, oricare alte indicaţii, căi de administrare, formulări), el trebuie să-şi păstreze toate documentele esenţiale, pe o perioadă de cel putin 2 •ani de la întreruperea oficială sau în conformitate cu cerinţele reglementărilor în vigoare.

   Art. 30. – Sponsorul trebuie să păstreze documentele esenţiale specifice timp de cel puţin 2 ani de la ultima aprobare a autorizaţiei de punere pe piaţă în UE şi până când nu mai există cereri de autorizare nerezolvate sau în aşteptare în UE/AEE sau până la trecerea a cel puţin. 2 ani de la întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului investigat; aceste documente trebuie păstrate pe o

   . perioadă mai lungă dacă se prevede astfel în cerinţele reglementărilor aplicabile sau dacă îi sunt necesare sponsorului.

   Art. 31. – Perioadele de menţinere de către sponsor a înregistrărilor sunt aplicabile şi pentru înregistrările menţinute prin Organizaţiile de Cercetare prin Contract sau prin alţi agenţi ai sponsorului, cu excepţia cazului în care s-au făcut aranjamente pentru transferul documentelor la sponsor; orice transfer al proprietăţii documentelor trebuie înregistrat.

   VIII.1.2 Responsabilităţile investigatorului/instituţiei

   Art. 32.– (1) Documentele esenţiale trebuie păstrate cel putin 7 ani după obţinerea primei autorizaţii de punere pe piaţă a produsului, dar nu mai mult de 15 ani de la închiderea oficială a studiului . pentru produsul inv.estigat; aceste documente trebuie păstrate pe o perioadă mai lungă, dacă este prevăzut în cerinţele reglementărilor aplicabile sau conform înţelegerii cu sponsorul.

   (2) Sponsorul are responsabilitatea de a informa investigatorul/instiţutia atunci când aceste documente nu mai trebuie să fie păstrate.

   Art. 33.·– Trebuie să fie respectate, de asemenea, cerinţele din secţiunea Ca Reglementărilor privind autorizarea de punere pe piaţă şi supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman aprobate prin Ordinul ministrului.sănătăţii nr. 263/2003.

2. VIII.2 Studii clinice care nu vor fi utilizate în cererile depuse la autorităţile competente

   Art. 34. – Sponsorul are responsabilitatea de a aprecia dacă rezultatele unui studiu vor fi sau pot fi incluse în cererea de autorizare de punere pe piaţă şi de a lua măsurile necesare pentru a asigura păstrarea adecvată a documentelor esenţiale. Documentele esenţiale ale sponsorului şi investigatorului obţinute din studiile care nu vor fi utilizate în cererile depuse la autorităţile competente trebuie păstrate cel puţin 5 ani după finalizarea studiilor respective; aceste documente se vor păstra pe o perioada mai lungă dacă aşa prevăd cerinţele reglementărilor în vigoare sau dacă există o înţelegere cu sponsorul.

3. VIII.3 Responsabilităţile comisiilor de etică

Art. 35. – Comisia de etică trebuie să păstreze toate înregistrările relevante peritru o perioadă de cel puţin 3 ani după finalizarea studiilor şi are obligaţia de a le

MINISTERUL SĂNĂTĂfiII

O R D I N*)

pentru aprobarea Ghidului cu privire la considerații generale despre studiile clinice

Având în vedere prevederile Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări și completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările și completările ulterioare,

văzând Referatul de aprobare al Direcției generale farmaceutice, inspecția de farmacie și aparatură medicală nr. O.B. 14.203/2004,

în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății emite următorul ordin:

Art. 1. — Se aprobă Ghidul cu privire la considerații generale despre studiile clinice, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziție contrară.

Art. 3. — Agenția Națională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 4. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

p. Ministrul sănătății,

Ion Bazac,

secretar de stat

București, 13 decembrie 2004.

Nr. 1.632.

*) Ordinul nr. 1.632/2004 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 79/2005 și este reprodus și în acest număr bis.

ANEXĂ*)

G H I D

cu privire la considerații generale despre studiile clinice

*) Anexa este reprodusă în facsimil.

susţine că medicamentul investigat este acceptabil din punct de vedere al siguranţei pentru investigaţia propusă la om.

(2) Scopul şi intervalele de timp pentru studiile de farmacologie şi

toxicologie la animal, care trebuie să susţină studiile clinice de o anumită durată, sunt prezentate în Ordinul ministrului sănătăţii nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.

Art. 7. – (1) Pe parcursul dezvoltării medicamentului, datele care continuă

să apară din studiile de toxicologie la animal şi din studiile clinice, trebuie să fie revizuite şi evaluate de către experţi calificaţi, pentru a se stabili implicaţiile asupra siguranţei subiecţilor studiului clinic; ca urmare a apariţiei acestor noi date, studiile în perspectivă şi, când este necesar, studiile în desfăşurare, trebuie modificate adecvat, în timp util, pentru a se menţine siguranţa subiecţilor studiului clinic.

(2) Investigatorul şi sponsorul împart responsabilitatea pentru protejarea subiecţilor studiului clinic, alături de Comisiile de etică; responsabilităţile acestor părţi sunt descrise în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic.

III.2. Abordări ştiinţifice ale proiectului şi analizei studiului clinic

Art. 8. – Pentru a-şi atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate, conduse şi analizata în acord cu principii ştiinţifice clare şi trebuie raportate adecvat.

Art. 9. -: Obiectivul principal al oricărui studiu trebuie să fie clar şi bine

stabilit.

Art. 1O. – .{1) Studiile clinice pot fi clasificate în funcţie de momentul

efectuării studiulu.i,în cadrul dezvoltării clinice a,un.ui medicament sau·în functie de obiective, (a se vedea Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu trebuie't onsidera'te exhaustive).

1. (2) Principiul care stă la baza studiilor clinice desfăşurate cu un medicament este că rezultatele studiilor anterioare trebuie să influenţeze planul studiilor următoare.

2. (3) Datele care rezultă dintr-un studiu vor determina frecvent o modificare a strategiei de dezvoltare clinică a medicamentului; de exemplu, rezultatele unui studiu de confirmare terapeutică pot sugera necesitatea unor studii adiţionale de farmacologie la om.

Tabelul 1 – Clasificarea studiilor clinice în funcţie de obiectivul acestora

1 farmacocinetică

2farmacodinamie

CAPITOLUL IV

Metodologia de dezvoltare

Art. 11. – Acest capitol se referă la aspecte şi consideraţii cu privire la planul de dezvoltare şi la studiile individuale componente ale planului de dezvoltare.

IV.l. Consideraţii cu privire la planul de dezvoltare

1. IV.1.1. Studii non-clinice

   Art. 12. – Cele mai importante consideraţii pentru determinarea naturii studiilor non-clinice şi a intervalelor de timp, în legătură cu studiile clinice includ:

   1. a) durata şi expunerea totală a pacienţilor (individuali);

   2. b) caracteristicile medicamentului (de exemplu, timp de înjumătăţire lung, produse obţinute prin biotehnologie);

   .c) boala sau condiţia patologică pentru care se aplică tratamentul;

   1. d) utilizarea la populaţii speciale (de exemplu, femei de vârstă fertilă);

   2. e) calea de administrare.

   Art. 13. – Necesitatea datelor din studii non-clinice, inclusiv de toxicologie, farmacologie şi farmacocinetică pentru susţinerea studiilor clinice este subliniată în Ordinul ministrului sănătăţii nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.

   Art. 14. – Pentru studiile de siguranţă se vor avea în vedere următoarele:

   1. a) pentru primele studii la om, doza care este administrată trebuie determinată prin examinarea cu atenţie a evaluărilor non-clinice de farmacocinetică, farmacologie şi u;xicologie (a se vedea Ordinul ministrului sănătăţii nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non­ clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).

   2. b) studiile non-clinice iniţiale trebuie să ofere suficiente informaţii pentru a susţine selecţia dozelor iniţiale la om, durata expunerii în siguranţă şi să ofere informaţii despre efectele fiziologice şi toxicologice ale noului medicament.

   Art. 15. – Pentru studiile de farmacologie şi de farmacocinetică se va avea în vedere faptul că originea şi sensul explorării şi dezvoltării clinice se bazează pe profilul non-clinic farmacocinetic şi farmacologic, care includ informaţii cum sunt:

   1. a) bazele farmacologice ale principalelor efecte (mecanism de acţiune);

   2. b) relaţia doză/răspuns şi concentraţie/răspuns şi durata de acţiune;

   3. c) studii ale căilor potenţiale de administrare clinică;

   4. d) farmacologie sistemică generală, incluzând efecte farmacologice asupra sistemelor majore de organ şi răspunsurile fiziologice;

   5. e) studii ale absorbţiei, distribuţiei, metabolizării şi excreţiei.

2. IV.1.2. Calitatea medicamentelor investigate

   Art. 16. – (1) Formulările utilizate în studiile clinice trebuie să fie bine caracterizate, incluzând informaţii despre biodisponibilitate, de câte ori este posibil.

   (2). Formulările trebuie să fie adecvate stadiului de dezvoltare a medicamentului; ideal, numărul lor trebuie să fie suficient pentru a permite testarea într-o serie de studii care examinează o serie de doze.

   1. (3) În timpul dezvoltării medicamentului se pot testa diferite formulări ale acestuia.

   2. (4) Legăturile dintre formulări, stabilite prin studii de bioechivalenţă sau

   alte. mijloace, sunt importante în interpretarea rezultatelor studiilor clinice pe parcursul programului de dezvoltare.

3. IV.1.3. Fazele dezvoltării clinice

   Art. 17. – Dezvoltarea clinică a medicamentului este adesea descrisă ca fiind constituită din patru faze temporale (Fazele I-IV).

   Art. 18. – Este important de recunoscut că faza de dezvoltare oferă o bază inadecvată pentru clasificwea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate apărea în mai multe faze.

   Art. 19. – Este de preferat un sistem de clasificare folosind obiectivele studiului aşa cum au fost discutate la art. 9 al prezentului Ghid.

   Art. 20. – (1) Este important să se aprecieze. că un concept de fază este o descriere, nu un set de cerinţe.

   (2) Fazele temporale nu implică o ordine fixă a studiilor, atâta timp cât, pentru unele medicamente, într-un plan de dezvoltlare, secvenţa tipică nu este âdecvată sau necesară; de exemplu, deşi studiile' de farmacologie la om se desfăşoară în timpul fazei I, multe studii de acest fel se desfăşoară în fiecare dintre celelalte trei faze, dar totuşi clasificate ca studii de fază I.

   Art. 21. – (1) În mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedură

   logică, progresivă, în care informaţia din studii restrânse, iniţiale, este utilizată pentru a susţine şi a planifica mai târziu studii extinse, mai exacte.

   (2) Pentru a dezvolta noi medicamente în mod eficient, este esenţială identificarea caracteristicilor medicamentului investigat în stadii precoce de dezvoltare şi planificarea dezvoltării pe baza acestui profil.

   Art. 22. – (1) Studiile iniţiale oferă o evaluare precoce a siguranţei şi tolerabilităţii pe termen scurt şi pot oferi informaţii privind farmacodinamia şi farmacocinetica necesare pentru alegerea unui interval de doze şi unei scheme de administrare adecvate pentru studii iniţiale de explorare terapeutică.

   (2) Studiile de confirmare care urmează sunt în general mai largi ş1 cu durată mai lungă şi includ o varietate de populaţii de pacienţi.

   Art. 23. – În toate stadiile de dezvoltare trebuie obţinute informaţii despre răspunsul la doză, începând din studiile precoce de stabilire a·tolerabilităţii, studii pe termen scurt pentru stabilirea efectului farmacodinamic, până la studiile extinse pentru evaluarea eficacităţii.

   Art. 24. – (1) Pe parcursul dezvoltării, apariţia de noi date poate sugera necesitatea studiilor adiţionale, care fac parte de obicei dintr-o fază anterioară; de exemplu, datele despre concentraţiile sanguine într-un studiu avansat ca etapă de dezvoltare, pot sugera necesitatea unui studiu pentru evaluarea interacţiunilor, iar reacţiile adverse pot sugera necesitatea de obţinere de mai multe date privind dozele şi/sau studii non-clinice adiţionale.

   (2) În plus, pentru a susţine cererea pentru autorizarea de punere pe piaţă pentru. acelaşi medicament, de exemplu pentru o nouă indicaţie, studiile de farmacocinetică sau de explorare terapeutică sunt considerate a fi în fazele I sau II de dezvoltare.

   1. IV.1.3.1. Studii de fază I (cele mai tipice studii: studii de farmacologie la

      om):

      Art. 25. Faza I , începe cu administrarea iniţială la om a unui nou medicament investigat.

      Art. 26. – Deşi studiile de farmacologie la om se identifică în mod:tipic cu faza I;;:ele pot fi necesare şi în alte momente ale dezvoltării.

      , Art. 27. – Studiile din această fază de dezvoltare au, de obicei, obiective non…terapeutice şi pot fi realizate la.voluntari sănătoşi sau la anumite tipuri de pacienţi, de exemplu, pacienţi cu hipertensiune arterială moderată.

      Art. 28. – Medicamentele cu potenţială toxicitate semnificativă, de exemplu, medicamentele citotoxice, ,sunt studiate, de·,@bicei, la pacienţi.

      Art. 29. – Studiile din această fază pot fi deschise; controlate faţă de nivelul de bază sau pot include randomizare şi sistem de tip ăorb", pentru a îmbunătăţi corectitudinea observaţiilor.

      Art. 30. – Studiile desfăşurate în faza I implică, de obicei, un aspect sau o combinaţie intre următoarele aspecte:

      1. a) estimarea siguranţei şi tolerabilităţii iniţiale:

         – administrarea iniţială şi ulterioară la om a unui nou medicament investigat este destinată să determine tolerabilitatea pentru intervalul de doză despre care se presupune că va fi utilizat în studiile clinice ulterioare şi să determine natura reacţiilor adverse care sunt de aşteptat; aceste studii includ, în mod tipic, administrare atât în doză unică, cât şi în doze multiple.

      2. b) farmacocinetica:

         – caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbţiei,

         . distribuţiei, metabolizării şi excreţiei este continuă pe tot parcursul planului de dezvoltare; caracterizarea preliminără este un scop important al fazei I;

         • – farmacocinetica poate fi evaluată în cadrul mai multor studii sau ca parte a studiilor de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate;

         • – studiile de farmacocinetică sunt importante în special pentru evaluarea clearance-ului medicamentului şi pentru anticiparea posibilei acumulări a medicamentului sau a metaboliţilor săi şi a potenţialelor interacţiuni; anumite studii farmacocinetice se desfăşoară în faze avansate pentru a răspunde unor întrebări mai specifice;

         • – pentru multe medicamente administrate pe cale orală, în special produse cu eliberare modificată, este importantă studierea efectului alimentelor asupra biodisponibilităţii;

           ,- trebuie luată în considerare obţinerea de informaţii privind farmacocinetica la subpopulaţii, aşa cum sunt pacienţii cu eliminare afectată (insuficienţă hepatică sau renală), vârstnici, copii, femei şi subgrupuri etnice;

         • – studiile privind interacţiunile medicamentoase sunt importante pentru multe medicamente; în general, acestea se desfăşoară după faza I, dar studiile la animal . şi studiile in vitro privind metabolizarea şi potenţialele interacţiuni, pot duce la desfăşurarea acestor studii mai devreme.

      3. c) evaluarea farmacodinamiei:

         • – în funcţie de medicament şi de obiectivul final al studiului, studiile de farmacodinamie şi studiile privind concentraţiile sanguine ale medicamentului în relaţie cu răspunsul (studii Fk/Fd) pot fi realizate la subiecţi voluntari sănătoşi sau la pacienţi cu bpala ţintită;

         • – la . pacienţi, dacă există o măsură adecvată,··. datele de farmacodinamie pot oferi estimări precoce ale activităţii şi ale eficacităţii potenţiale şi pot ghida dozele şi schemele de dozaj în studiile ulterioare.

      4. d) cuantificarea precoce a activităţii medicamentului:

         • – er:P,a• obiectiv secundar, se poCrealiz;a în faza I stadii .preliminare privind activitatecl.:,sau potenţialul beneficiu terapeutic; astfel de studii sunt, în general, realizate în faze mai avansate, dar pot fi adecvate când activitatea medicamentului poate fi cuantificată după o expunere de scurtă durată la pacienţi, în acest stadiu precoce.

   2. IV.1.3.2. Studii de faza II (cele mai tipice studii: explorare terapeutică)

      Art. 31. – Se consideră, de obicei, că faza II începe cu iniţierea studiilor al căror obiectiv primar este explorarea eficacităţii terapeutice la pacienţi.

      Art. 32. – (1) Studiile iniţiale de explorare terapeutică pot utiliza o gamă largă de proiecte de studiu, inclusiv cele de control simultan şi comparaţie cu status-ul de bază; studiile ulterioare sunt, de obicei, randomizate şi controlate simultan pentru a evalua eficacitatea medicamentului şi siguranţa sa pentru o anumită indicaţie terapeutică.

      (2) Studiile de fază II se desfăşoară, în mod tipic, la un grup de pacienţi selectaţi pe baza unor criterii relativ restrânse, pentru a asigura omogenitatea populaţiei, iar pacienţii sunt monitorizaţi îndeapro pe.

      Art. 33. – Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de

      doză/doze pentru studiile de fază III.

      Art. 34. – Studiile precoce din această fază utilizează, de obicei, proiecte care implică escaladarea dozei pentru a oferi o estimare precoce a răspunsului la doză, iar studiile ulterioare pot confirma relaţia dintre doză şi răspuns pentru indicaţia respectivă prin utilizarea de proiecte doză/răspuns paralete' (pot, de asemenea, să fie amânate pentru faza III).

      Art. 35. – Studiile de confirmare a relaţiei doză/răspuns pot fi realizate în

      faza II sau amânate pentru faza III.

      Art. 36. – Dozele utilizate în faza II sunt, de obicei, dar nu întotdeauna, mai mici decât cele mai mari doze utilizate în faza'I.

      Art. 37. – Obiectivele adiţionale ale studiilor clinice realizate în faza II pot include evaluarea potenţialelor obiective finale, schemelor terapeutice (inclusiv medicaţii concomitente) şi populaţiilor ţintă (de exemplu, boală uşoară faţă de boală moderată) pentru studiile ulterioare de fază II sau III; aceste obiective pot fi atinse prin analiză exploratorie, prin examinarea subseturilor de date şi prin includerea în studii a obiectivelor finale multi le.

   3. IV.1.3.3. Stuqii de fază III (cele mai tipice studii: confirmare terapeutică)

      Art. 38. – Se consideră că faza III începe, de obicei, cu iniţierea studiilor în care obiectivul final este de a demonstra sau de a confirma beneficiul terapeutic.

      Art. 39. – ,(0 Studiile de fază III sunt desemnate să con rme indiciile p,rţliminare obţi1111te in faza II despre siguranţa'' medicamentuhîi' şi despre eficacitatea sa pentru indicaţia şi populaţia ţintită.

      (2) Aceste studii sunt desemnate să ofere o bază adecvată pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă.

      .(3) Studiile de fază III pot, de asemenea, să exploreze în profunzime relaţia doză/răspuns sau să exploreze utilizarea medicamentului la populaţii mai largi, în stadii diferite de boală sau în asociere cu alt medicament.

      Art. 40. – (1) Pentru medicamentele destinate utilizării de lungă durată, în faza III se desfăşoară studii care implică expunere extinsă la medicament, deşi acestea pot fi începute în faza II.

      (2) Aceste studii realizate în faza III completează informaţiile necesare pentru susţinerea instrucţiunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului (informaţia oficială despre medicament).

   4. IV.1.3.4. Studii de fază IV (varietate de studii: utilizare terapeutică) Art. 41. – Faza IV începe după autorizarea medicamentului.

      Art. 42. – Studiile de utilizare terapeutică merg mai departe de demonstrarea anterioară a siguranţei şi eficacităţii medicamentului şi de definirea dozelor. .

      Art. 43. – (1) Toate studiile de fază IV (altele decât supravegherea de rutină) se desfăşoară după autorizarea medicamentului şi se referă la indicaţia aprobată; acestea sunt studii care nu au fost considerate necesare pentru obţinerea autorizaţiei, dar sunt, deseori, necesare pentru optimizarea utilizării medicamentului.

      (2) Aceste .studii pot fi de orice tip, dar trebuie să aibă obiective valide din

      punct de vedere ştiinţific; de obicei ele includ interacţiuni medicamentoase adiţionale, .studii privind relaţia doză/răspuns sau privind eficacitatea şi studii proiectate pentru a susţine utilizarea pentru indicaţia aprobată, de exemplu studii mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice.

   5. IV.1.3.5. Dezvoltarea unei aplicaţii fără legătură cu indicaţia aprobată iniţial

Art. 44. – După aprobarea iniţială, dezvoltarea· medicamentului poate continua cu studii privind indicaţii noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi căi de administrare sau populaţii adiţionale de pacienţi.

Art. 45. – Dacă sunt studiate o nouă doză, formulare sau asociere, pot fi necesare studii adiţionale de farmacologie la om, fiind nevoie de un nou plan de dezvoltare.

Art. 46. – Necesitatea pentru anumite studii poate fi· exclusă prin disponibilitatea. datelor din planul original de dezvoltare sau' din utilizarea terapeutică.

IV. I.4..Consideraţii speciale

Art. 47. – Anumite circumstanţe şi populaţii necesită consideraţii proprii atunci când fac parte din planul de dezvoltare.

1. IV.1.4.1. Studiile privind metaboliţii medicamentului

   Art. 48. – Metabolitul/metaboliţii major/majori activ/activi trebuie identificat/identificaţi şi studiat/studiaţi din punct de vedere al farmacocineticii.

   Art. 49. – Momentul realizării studiilor de evaluare a metabolizării în cadrul planului de dezvoltare depinde de caracteristicile fiecărui medicament.

2. IV.1.4.2. Interact,iuni medicamentoase

   . Art: 50. – Dacă profilul de metabolizare sugerează o potenţială interacţiune medicamentoasă prin rezultatele studiilor non-clinice sau prin informaţia despre

   medicamente similare, se recomandă ca în cadrul dezvoltării medicamentului, să fie efectuate studii privind interacţiunile.

   .

   Art. 51. – Pentru medicamentele care se _asociază în mod frecvent, este important ca studiile privind interacţiunile medicamentoase să fie realizate în cadrul studiilor non-clinice şi, dacă este adecvat, la om; aceasta se aplică în special medicamentelor cunoscute a influent'a absorbtia sau metabolizarea altor

   medicamente sau a căror metabolizare şi excreţie pot fi influenţate de efectele

   altor medicamente.

3. IV.1.4.3. Populaţii speciale

   • • Art. 52. – Anumite grupe din populaţia generală pot necesita studii speciale • deoarece • prezintă consideraţii unice cu privire la raportul risc/beneficiu, care trebuie luate în considerare pe parcursul dezvoltării medicamentului sau pentru că se poate anticipa că vor necesita modificarea utilizării dozelor sau schemei de utilizare a medicamentului în comparaţie cu utilizarea generală la adult.

   Art. 53. – Studiile de farmacocinetică la pacienţii cu disfuncţie renală sau hepatică sunt importante pentru evaluarea impactului metabolizării medicamentului şi excreţiei acestuia potenţial afectate.

   Art.. .54. – Necesitatea studiilor non-clinice de siguranţă care să susţină studiile clinice la om la populaţii speciale este subliniată în Ordinul ministrului sănătăţii nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non­ clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.

   Art. 55.' – O atenţie specială trebuie acordată consideraţiilor etice cu privire la consimţământul exprimat î,n cunoştinţă de cauză al populaţiilor vulnerabile, iar procedurile trebuie respectate cu stricteţe (a se vedea Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic).

   1. IV.1.4.3.1. Investigaţii la gravide

      Art. 56. – În general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice în care medicamentul nu este destinat utilizării în timpul sarcinii.

      Art. 57. – (1) Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării medicamentului, tratamentul trebuie, în general, întrerupt, dacă acest lucru se poate realiza în siguranţă; este foarte importantă evaluarea ulterioară a sarcinii, fătului şi copilului.

      (2) În mod similar, este foarte importantă evaluarea ulterioară a sarcinii, fătului şi copilului şi în cazurile în care sunt incluse în studiu gravide deoarece medicamentul este destinat utilizării în timpul sarcinii.

   2. IV.1.4.3.2. Investigaţii la femeile care alăptează:

      Art. 58. – Când este cazul, trebuie luată în considerare excreţia medicamentului şi a metaboliţilor săi în laptele matern.

      Art. 59. – Când sunt incluse în studiu femei care alăptează, copii lor trebuie monitorizaţi cu privire la efectele medicamentului•.

   3. IV.1.4.3.3. Investigaţii la copii

Art. 60. – Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunoştinţele curente despre medicament şi de posibilitatea de a extrapola datele de la adulţi şi copii de alte vârste.

Art. frl. – Unele medicamente pot fi utilizate la copii încă din stadiile precoce de dezvoltare a medicamentului (a se vedea Ordinul ministrului sănătăţii nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).

Art. 62. – (1) Pentru un medicament destinat utilizării la copii, evaluarea trebuie făcută la grupa de vârstă adecvată.

(2) Când dezvoltarea clinică trebuie neapărat să includă studii la copii, de obicei este adecvat să se înceapă cu copii mari înainte de extinderea studiului la copii mici şi apoi la sugari.

1. IV.2. Consideraţii pentru studii clinice individuale

   Art. 63. – În planificarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei şi raportării studiului, trebuie respectate mai multe principii importante; fiecare parte va:fi .descrisă într-un protocol scris înainte, de începerea studiului (a se vedea Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004,pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic).

   1. IV.2.1. Obiectivele studiului

      Art. 64. – Obiectivul/obiectivele studiului trebuie clar definit/definite şi poate/pot include caracterizări de explorare sau confirmare a siguranţei şi/sau eficacităţii şi/sau evaluări ale parametrilor farmacocinetici şi ale efectelor farmacologice, fiziologice şi biochimice.

   2. IV.2.2. Proiectul studiului

      Art. 65. – Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informaţia dorită; exemplele de proiect de studiu includ grupuri paralele, încrucişare, factorial,·cu escaladarea dozei şi doză fixă – răspuns la doză (a se vedea OrdinuJ ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru apr(?barea Regulilor de bună practică în studiul clinic).

      Art. 66. – (1) În studiu trebuie utilizate produse de referinţă adecvate şi trebuie incluşi subiecţi în număr adecvat pentru a se putea atinge obiectivele studiului.

      1. (2) Trebuie bine definite obiectivele finale primare şi secundare şi planul

         pentru analizarea lor.

      2. (3) Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin modificări ale semnelor şi simptomelor clinice şi prin studii de laborator.

      3. (4) Protocolul trebuie să specifice procedeele de monitorizare ulterioară a subiecţilor care întrerup prematur tratamentul.

      1. IV.2.2.1. Selectia subiectilor

         ' '

         Art. 67. – În selectarea populaţiei studiului trebuie luate în considerare stadiul de dezvoltare şi indicaţia studiată (de exemplu, subiecţi sănătoşi, .pacienţi neoplazici sau alte populaţii speciale pentru faze timpurii de dezvoltare); ca şi informaţiile oferite de studiile non-clinice şi clinice anterioare.

         Art. 68. – Variabilitatea grupurilor de pacienţi sau voluntari sănătoşi incluşi în studii precoce, poate fi limitată la un interval restrâns prin criterii de selecţie stricte, dar, pe măsură ce dezvoltarea medicamentului avansează, populaţiile testate trebuie extinse pentru a reflecta populaţia ţintă.

         Art. 69. – În funcţie de stadiul de dezvoltare şi de nivelul de siguranţă, poate fi necesar să se desfăşoare studii într-un mediu monitorizat cu atenţie (de exemplu, spitalicesc).

         Art. 70. – Ca principiu general, subiecţii studiului nu trebuie să participe, simultan·la mai multe studii, dar pot exista excepţii justificate.

         Art. 71. – Subiecţii nu trebuie incluşi în mod repetat în studii, fără a se respecta un interval fără tratament adecvat pentru asigurarea siguranţei şi excluderea efectelor anterioare.

         Art. 72. – În general, femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie foarte eficiente pentru a participa la studii clinice ( se vedea Ordinul ministrului sănătăţii nr.1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranţă non-clinică pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).

         Art. 73. – Pentru subiecţii de sex masculin, trebuie luate în considerare potenţialele efecte ale expunerii lor la medicament în timpul studiului, asupra partenerelor sexuale sau produşilor de concepţie.

         Art. 74. – Când este cazul (de exemplu, în studii cu medicamente cu potenţial mutagen sau toxice asupra aparatului reproducător), trebuie inclusă în studiu o prevedere de contracepţie adecvată.

      2. IV.2.2.2. Selecţia grupului de control

         Art. 75: – Studiile trebuie să aibă un grup de control adecvat.

         .

         Art. 76. – Comparaţiile se pot face cu placebo, lipsa tratamentului, medicament activ de referint'ă sau în doze diferite fată de medicamentul investigat.

         Art. 77. – Alegerea produsului de referinţă depinde, printre altele, de

         obiectivul studiului.

         Art. 78. – Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate în unele cazuri, dar este necesară atenţie sporită pentru a minimaliza posibilitatea concluziilor eronate.

      3. IV.2.2.3. Numărul de subiecţi

         Art. 79. – • Mărimea unui studiu este influen.tată de afect.iunea care se investighează, de obiectivul studiului şi de obiectivele finale.

         Art. 80. – (1) Evaluările statistice ale eşantioanelor trebuie să se bazeze pe

         • • magnitudinea aşteptată a efectului tratamentului, pe variabilitatea datelor, probabilitatea·specificată (mică) de eroare şi pe necesitatea informaţiei, subseturile de populatie sau obiectivele finale secundare.

         (2) În anumite circumstanţe, poate fi necesară o bază de date mai largă pentru a stabili eficacitatea unui medicament; este necesară o minimă experienţă pentru a evalua siguranţa în vederea constituirii unei baze de date pentru o nouă indicaţie; aceste numere nu trebuie considerate absolute şi pot fi insuficiente în anumite cazuri (de exemplu, atunci când este de aşteptat utilizare pe termen lung la indivizi sănătoşi).

      4. IV.2.2.4. Variabilele de răspuns

         Art. 8L· – Variabilele de răspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea

         ·metodelor d ;observaţie şi cuantificare; atunci:când este posibi.bşirn.decvat, trebuie utilizate metode obiective de observaţie.

         Art. 82. – Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de răspuns alese pentru evaluarea efectelor medicamentului legate de parametrii farmacocinetici, măsurările pentru farmacodinamie, eficacitate şi siguranţă.

         Art. 83. – (1) Un obiectiv final primar trebuie să reflecte efectele relevante clinic şi este în mod tipic selectat pe baza obiectivului principal al studiului.

         (2) Obiectivele finale secundare evaluează alte efecte ale medicamentului care pot sau nu să fie în legătură cu obiectivul final primar.

         Art. 84. – Obiectivele finale şi planul pentru analizarea lor trebuie specificate prospectiv în protocol.

         Art. 85. – (1) Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat să aibă legătură cu un rezultat clinic important, dar nu cuantifică per se un beneficiu clinic.

         (2) Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare în cazuri adecvate (când este probabil sau bine cunoscut că surogatul anticipează rezultatul clinic).

         Art. 86. – Metodele utilizate pentru a măsura obiectivele finale, atât obiective, cât şi subiective, trebuie să fie validate şi să fie conform standardelor adecvate de acurateţe, precizie, reproductibilitate, siguranţă şi responsivitate (sensibilitate la schimbări în timp).

      5. IV.2.2.5. Metodele pentru minimalizarea sau evaluarea erorilor sistematice Art. 87. – Protocolul trebuie să specifice metodele de repartizare în grupuri

         de tratament şi metodele de aplicare a sistemului ăorb".

         1. IV.2.2.5.1. Randomizarea

            Art. 88. – În desfăşurarea unui studiu controlat, repartizarea randomizată este metoda preferată pentru asigurarea comparabilităţii grupurilor testate şi pentru minimalizarea posibilităţii de eroare de selecţie;

         2. IV.2.2.5.2. Sistemul ăorb”

            Art. 89. – Sistemul ăorb" este o metodă importantă de reducere sau minimalizare a riscului de obtinere de rezultate eronate.

            Art. 90. – Un studiu în'care repartizarea tratamentului nu este cunoscută de

            către participantul lâ studiu datorită utilizării de placebo sau a altor metode de a ascunde intervenţia, este considerat ca studiu de tip simplu orb.

            Art. 91. – Când şi investigatorul şi personalul din partea sponsorului care este implicat ·în tratament sau în evaluarea clinică a subiecţilor şi în analizarea datelor, nu cunosc, de asemenea, repartizarea tratamentului, studiul este de tip

            ,;dublu orb".

         3. IV.2.2.5.3. Complianţa

            Art. 92. – Metodele utilizate pentru evaluarea folosirii de către pacient a medicamentului testat trebuie specificate în protocol şi trebuie documentată utilizarea curentă.

   3. IV.2.3. Desfăşurarea studiului

Art. 93. – Studiul trebuie să se desfăşoare în acord cu principiile descrise în prezentul Ghid şi în acord cu alte aspecte pertinente subliniate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de bună practică în studiul clinic şi alte ghiduri relevante.

Art. 94. – Aderenţa la protocolul studiului este esenţială; dacă devine necesară o modificare a protocolului, trebuie fumizată o descriere clară a motivului modificării într-un amendament la protocol (a se vedea Ordinul ministrului

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește