GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ/LIMFOMUL CU CELULĂ MICĂ + 
DEFINIȚIE:Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfomul cu celula mică / limfocitic (small lymphocyte lymphoma – SLL) este cea mai frecventă limfoproliferare cronică. Este datorată unui defect în apoptoză (moarte celulară programată), care determină acumularea de celule B incompetente imunologic, cu origine în zona marginală a foliculului limfoid secundar, cu coexpresia CD5, care pot produce la un moment dat boala, prin acumulare progresivă inițial în măduva osoasă și sânge periferic, ulterior în ganglioni, splină, eventual alte țesuturi. + 
INCIDENȚA ȘI EPIDEMIOLOGIE:– boală diagnosticată frecvent la indivizi între 50-70 ani, vârsta medie la diagnostic 72 ani, extrem de rară sub vârsta de 30 ani, 10% dintre cazuri până în vârsta de 55 ani, creștere progresivă după vârsta de 70 ani, exponențială dupa vârsta de 80 ani. Incidența bolii este în Europa de 4.2:100 000/an și crește la > 30:100 000/an la vârsta de > 80 ani. … – este de multe ori cu evoluție indolentă, de regulă 1/3 dintre pacienți nu necesită terapie, 1/3 au nevoie de inițierea terapiei la un moment dat în timpul monitorizării, iar 1/3 necesită tratament de la diagnostic … – riscul apariției LLC crește progresiv cu vârsta, este de 2 ori mai mare la bărbați decât la femei, iar agregarea familială este întâlnită în special la rudele de gradul întâi ale pacienților cu LLC, riscul fiind de 6-9 ori mai mare. … – Incidența este diferită în funcție de regiune, LLC având cea mai mare variație, de exemplu, este rar întalnită în Asia. …  + 
DIAGNOSTIC:Se utilizeaza criteriile ESMO 2016, care au la baza recomandările IWCLL (Blood, 2008). Pentru leucemia limfocitară cronică:• Limfocitoză monoclonală cu celule B > 5×10^9 /L (5.000/mmc) confirmata prin citometrie în flux cu celulele LLC circulante cu imunofenotipul specific CD5+, CD19+, CD20+ slab, CD23+, sIg slab, CD43+, CD79b slab, CD200+. Expresia slaba a lanturilor usoare limiteaza detectia restrictiei lanturilor usoare cu clonalitate kappa sau lambda. Expresia CD200 este utilă pentru diferențierea de limfomul de mantă, care are expresia negativa.• frotiul de sânge periferic cu limfocite mici, mature, cu citoplasmă puțină, bazofilă, omogenă și nucleu dens, regulat, tahicromatic, cu cromatină condensată, fără nucleoli vizibili și cromatină parțial agregată. Prezența „umbrelor nucleare” (Gumprecht) este caracteristică (limfocite maligne fragile). Se descriu uneori prolimfocite – limfocite de talie mare, cu nucleu cu cromatina condensată și nucleoli centrali proeminenți. LLC clasic prezinta până în 10% prolimfocite, LLC atipic 11-54% prolimfocite. Leucemia prolimfocitară (LPL) se caracterizeaza prin cel puțin 55% prolimfocite – variantă mai agresivă de boală.Limfomul cu celulă mică / limfocitic (small lymphocytic lymphoma, SLL) este, conform ultimei clasificari OMS, un termen care descrie boala atunci când afectarea ganglionară sau/și splenică reprezintă elementul dominant, iar numărul de celule B clonale circulante este sub 5×10^9 /L. Diagnosticul necesită dacă este posibil confirmarea histopatologică din biopsia de ganglion.Limfocitoza Monoclonală cu celule B (Monoclonal B cell Lymphocytosis – MBL) e definită prin limfocitoză monoclonală cu celule B sub pragul de 5×10^9 /L și absența adenopatiilor, organomegaliei, citopeniei sau semnelor clinice.Diagnosticul diferențial se face cu limfomul de manta (cyclin D1/SOX11 pozitiv) cu CD200 negativ, limfomul de zona marginala, folicular sau limfoplasmocitic, care au frecvent CD5 negativ, expresia slabă CD43 si expresie variabila a CD200.Investigații necesare inainte de orice tratament [III, B]:– Anamneza și examenul clinic al adenopatiilor superficiale, ficat, splină … – Analize de laborator ce includ hemoleucograma, LDH, bilirubină, imunoglobuline serice, test Coombs direct … – Evaluarea infecțiilor relevante hepatita B si C, citomegalovirus (CMV), HIV, în special înainte de începerea terapiei sau allo-transplantului cu celule stem (SCT), pentru evitarea reactivarii virale … – Analiza FISH pentru detectarea deleției cromozomului 17 [del (17p)] care afectează expresia a proteinei tumorale p53, și în absența del (17p), analiza moleculară pentru detectarea mutației genei TP53 (cel puțin exonii 4-10, eventual exonii 2- 11) [III, A]. … Înainte de tratament sunt recomandate și următoarele examinări [III, B]:– Biopsia/aspiratul de măduvă osoasă nu este necesară la diagnostic, însă poate fi utilă înainte de începerea terapiei, in cazul în care limfocitoza din sângele periferic nu permite imunofenotiparea sau în caz de citopenie fără cauză … – Analiza extinsa a aberațiilor cromozomiale prin FISH, pentru evidențierea del(11q) … – Analiza statusului mutațional al lanțului greu al imunoglobulinei (IGHV) prin biologie moleculară pentru aprecierea duratei răspunsului terapeutic … – Analiza imagistică prin computer-tomografie (CT) poate fi utilă aprecierii încărcăturii tumorale dar este mandatorie doar în trialurile clinice, iar în practica curentă poate fi utilizată în funcție de relevanța clinică, în special în cazurile de limfom cu celula mică sau în caz de simptomatologie neexplicată de statusul clinic. [III, C] Nu se utilizează analiza CT pentru stadializarea clinică. La pacienții vârstnici, ar putea fi luată în considerare ecografia abdominală. … Procedurile recomandate permit evaluarea stadializării clinice (Rai, Binet), care are relevanța prognostică. Sunt disponibili indicatori suplimentari pentru a prezice prognosticul pacienților cu LLC, în special în primele etape. Astfel, pacienții cu del (17p) sau cu o mutație a TP53 (~ 5% la diagnostic și până la 10% la inițierea tratamentului) au cel mai slab prognostic, cu o durata medie de supraviețuire de 2-5 ani. Prognosticul anterior al pacienților cu del (11q) (~ 20%) a fost îmbunătățit prin chemoimmunoterapia cu FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab). Mai multe mutații genetice descrise recent, cum ar fi NOTCH1, SF3B1, MYD88 sau BIRC3, pot prevedea, de asemenea, un prognostic nefavorabil în absența deleției/mutației TP53, dar impactul lor clinic necesită investigații suplimentare [III, C]. Deoarece clonele leucemice pot evolua, analizele de aberații cromozomiale prin FISH și biologie moleculară pentru TP53 ar trebui repetate înainte de administrarea recăderii [III, B].Stadializare și încadrare pe grupe de risc (tabelul 1 si 2).Se folosesc două sisteme de stadializare clinică:

Tabelul 1. Stadializarea prognostică Rai introdusă din 1975 în diagnosticul și stadializarea LLC, adaptată.

Tabelul 2. Stadializarea prognostică Binet a LLC introdusă în 1981.Aproximativ 50% din pacienții cu LLC prezintă un status IGHV nonmutat. Celulele LLC cu status IGVH nonmutat au o instabilitate genetică mai ridicată, cu un risc mai mare de a obține mutații genetice nefavorabile. Supravietuirea globală (overall survival – OS) și intervalul de timp până la intervenția prin tratament sunt semnificativ mai scurte la acest grup de pacienți. Expresiile crescute ale CD38 și ZAP70 se corelează într-o oarecare măsură cu starea mutației IGHV, dar nu au un impact terapeutic și, prin urmare, nu sunt absolut necesare, conform ESMO [III, C], însă ghidurile NCCN le recomandă a fi efectuate înainte de tratament, împreună cu expresia CD49f, dacă statusul mutațonal IgHV nu este disponibil. + 
EVALUAREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTICRăspunsul complet este confirmat atunci când pacientul îndeplinește următoarele condiții: nu prezintă semne clinice de boală cel puțin 2 luni; hemoleucograma indică peste 1.500 neutrofile, peste 100.000 trombocite, mai puțin de 2.000 limfocite per mililitru sânge periferic iar nivelul Hb trebuie să fie mai mare de 11g/dl. În plus, pacientul este asimptomatic, nu prezintă adenopatii și/sau hepatosplenomegalie. Examenul medular identifică sub 30% limfocite și absența nodulilor limfoizi. La acești pacienți, deși se obține remisiunea completă, pot fi prezente criteriile pentru boală minimă reziduală pozitivă, adică peste 10^-4 celule LLC (1 celula LLC la 1000 celule hematopoietice normale) în măduva osoasă sau sângele periferic, care poate conduce la recădere într-un timp mai scurt.Răspunsul parțial este definit atunci când se produce o reducere cu mai mult de 50% a numărului de limfocite și/sau a hepatosplenomegaliei sau adenopatiilor. Hematologic, dacă nu sunt îndeplinite criteriile de la răspunsul complet, sunt acceptate: o ameliorare cu 50% a numărului trombocitelor și a nivelului hemoglobinei, excluzându-se transfuziile. Răspunsul parțial este definit și de persistența infiltratului limfoid medular cu caracter nodular.Boala progresivă este definită de unul dintre următoarele criterii: creștere cu mai mult de 50% a numărului limfocitelor sau o transformare mai agresivă a tipului de infiltrat limfoid, creșterea cu mai mult de 50% a dimensiunilor ficatului și/sau splinei sau o nouă apariție a hepatosplenomegaliei, apariția de noi adenopatii sau creșterea dimensiunilor adenopatiilor.Pacienții care nu ating criteriile de răspuns complet sau parțial și care nu au semne de boală agresivă sunt definiți a avea o boală stabilă^3.Evaluarea răspunsului este unul dintre cei mai importanți predictori pentru supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS), care sunt considerați indicatori ai eficienței terapiilor. Acest lucru este valabil indiferent de tipul de regim terapeutic sau linia de tratament. În 2016, analiza bolii minime reziduale (BMR) a fost validată de către EMA (EMA 2015 Guidance on MRD (:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500201945.p df) ca surogat pentru PFS si OS. Se recomandă analiza BMR la pacienții cu răspuns complet, prin citometrie în flux sau biologie moleculară conform standardelor ERIC cu sensibilitate de minim 10^-4. Pacienții cu BMR negativă sunt considerați a avea cel mai bun prognostic cu riscul minim de recădere. + 
TRATAMENTAtentie:– medicamentele marcate cu * sunt aprobate în Romania, dar nu sunt rambursate de catre CNAS pentru aceasta indicație. … – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru indicația LLC. … Tratamentul LLC stadiul 0 RaiTratamentul nu este indicat, datorită evoluției indolente a bolii.Tratamentul LLC stadiile I-IV Rai, A-C BinetStadiul scăzut/intermediar. (stadiul I, II Rai sau A-B Binet)Atitudinea terapeutică în cazul bolnavilor asimptomatici sau cu afectare minimă constă în monitorizarea bolnavului, cu analize de laborator si examen clinic la interval de 3-12 luni (watch and wait), pentru aprecierea progresiei indolente sau rapide. [I, A]Inițierea tratamentului se face în momentul în care există indicații clare de boala activa [I, A]:– Apariția simptomelor B (febră, scădere ponderală, transpirații nocturne, fatigabilitate extremă) … – Complicații datorate creșterii adenopatiilor sau hepato/splenomegaliei … – Scăderea nivelului hemoglobinei (Hb) sau trombocitelor in sangele periferic prin infiltrare medulară … – Timpul de dublare a numărului de limfocite 30 000 limfocite/μl) … – Citopenii nonimune sau anemie autoimună și/sau trombocitopenie cu răspuns slab la terapiile convenționale … Creșterea numărului de limfocite în afara altor criterii de progresie nu reprezintă criteriu de inițiere a tratamentului.Prezența del 17p/mutației TP53 fără alte condiții de progresie nu reprezintă criteriu de inițiere a tratamentului.Stadiul intermediar (II Rai sau B Binet)/avansat (III-IV Rai sau C Binet)Pacienții cu boală avansată sau intermediară activă sunt propuși pentru inițierea terapiei după efectuarea analizelor recomandate înainte de tratament.Strategia de tratament este adaptată în funcție de tipul de pacient și factorii genetici de risc.Terapia de prima linie1.La pacienți cu deleție 17p sau mutație a p53 se recunoaște rezistența la tratamentul bazat pe chimioterapie, astfel că opțiunea de tratament este de a depăși chimiorezistența. În prezent, se utilizează terapiile cu inhibitori de căi de semnalizare, ibrutinib sau idelalisib*+Rituximab sau venetoclax, atât în prima linie cât și în recădere, [V, A] iar la pacienții „fit” se poate consolida răspunsul prin allo-transplant de celule stem, dacă sunt eligibili [III, B].• inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) – monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] pana la progresie sau intoleranță, este prima recomandare sau Acalabrutinib* 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranță ± obinutuzumab* din ciclul 2 pentru 6 cicluri• Idelalisib* + Rituximab la pacienții care nu sunt adecvați pentru inhibitorii BCR, dacă se administreaza profilaxia antiinfecțioasă și se iau măsuri pentru prevenirea infecției [V, A]• Venetoclax monoterapie la pacienții care nu sunt adecvați pentru terapia cu inhibitor BTK [V, A]• Venetoclax + Obinutuzumab 12 luniAlte regimuri terapeutice recomandate:• Alemtuzumab** +/- rituximab* [2, A]• High dose Metilprednisolon (HDMP) + Rituximab* (R) [2, A]• Obinutuzumab* [2, A] … 2.La pacienții fără deleție 17p sau mutație a p53, terapia este orientată în funcție de statusul de fitness al pacientului (fit = fizic activ, fără probleme majore de sănătate, funcție renală normală). Majoritatea pacientilor întâlniți în practică se încadrează în categoria less-fit.1.La pacienți tarați, cu comorbidități sau vârstnici (>65 ani) și considerați less-fit, trebuie să avem ca și scop creșterea toleranței și eficacității tratamentului.Cele mai eficiente regimuri terapeutice sunt:• anticorpi monoclonali anti CD20 (preferabil Obinutuzumab/Rituximab/Ofatumumab) + chlorambucil – 6 cicluri [I, A] – standard• inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) – monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] până la progresie sau intoleranță, aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q +/- status nonmutat IGHV, sau Acalabrutinib* 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranță ± obinutuzumab* din ciclul 2 pentru 6 cicluri• BR (Bendamustina* – rituximab) – cu bendamustina 70 mg/mp primul ciclu, escaladat la 90 mg/mp daca este tolerat [2, A]• Venetoclax 12 luni + Obinutuzumab 6 cicluriAlte regimuri terapeutice recomandate:• High dose Metilprednisolon (HDMP) + R* [2, B]• Rituximab* [3]• Obinutuzumab* [2, B]• Chlorambucil/ciclofosfamidă – atunci când ținta de răspuns urmărește o stabilizare ușoară a progresiei bolii ca monoterapie alchilantă, și administrarea anticorpului monoclonal este contraindicată [3] … 2.La pacienții fit fără comorbidități și <65 aniRegimuri terapeutice recomandate:• FCR (Fludarabina-ciclofosfamida-rituximab) considerata terapia standard, cu cea mai mare OS [I, A] comparativ cu alte combinații cu chimioterapie• BR (Bendamustina* – rituximab) la pacientii cu istoric de infectii [I, B]• Ibrutinib – poate aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q +/- status nonmutat IGHV• Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni [2, B]Alte regimuri terapeutice recomandate:• Ibrutinib* + Rituximab* [2, B]• CCR (Cladribrine-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]• PCR (Pentostatin*-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]• FR – nu e indicata la del 11q [2, A]• HDMP + R* [2, B] …  … Terapie de menținere – Lenalidomida* – la pacienții cu status nonmutat IgHV sau del 17p/mutație TP53 și BMR între 10^-4 – 10^-2 sau BMR peste 10^-2 după imunochimioterapie [III].Terapia LLC refractar sau recăzutTratamentul se reinițiază doar la pacienții cu boală simptomatică.Cei mai mulți pacienți primesc tratament intermitent urmat de perioade de remisiune sau boala stabilă, care însă, sunt de regulă, de fiecare dată mai scurte după fiecare regim terapeutic, astfel că mulți pacienți dobândesc rezistență la tratament.Pentru pacienții cu boală refractară sau recădere precoce (sub 12-24 luni la monoterapie sau sub 24-36 luni sub imunochimioterapie) se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau schimbarea regimului terapeutic cu alegerea unei terapii disponibile care includ Ibrutinib /Idelalisib+Rituximab, sau Venetoclax+/-R, și consolidarea prin allo-transplant de celule stem dacă pacienții sunt fit și eligibili:• Trial clinic• inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) [I, A] – monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi sau Acalabrutinib 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranța• Venetoclax + Rituximab [I, A] timp de 2 ani• Idelalisib* + Rituximab* [II, B] la pacienții care nu sunt adecvați pentru inhibitorii BCR, dacă se administrează profilaxia antiinfecțioasă și se iau măsuri pentru prevenirea infecției [III, B]• Venetoclax monoterapie pana la progresie sau intoleranță la pacienții care nu sunt adecvați pentru terapia cu inhibitor BTK [III, B]• Altă imunochimioterapie de tip FCR-lite sau B*R 6 cicluri poate fi aleasă dacă nu este prezentă del 17p/mutația TP53Tratamentul secvențial recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) după recădere la inhibitor BCR (ibrutinib). Se poate face consolidarea răspunsului cu allo-transplant de celule stem la pacienți fit și eligibili mai ales la pacienții cu del17p/mutație p53 [V, B].Pentru pacienții cu boală recăzută tardiv (peste 12-24 luni la monoterapie sau peste 24-36 luni sub imunochimioterapie), se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau alegerea unei terapii disponibile care include terapii inovatoare cu Ibrutinib/Idelalisib+Rituximab, sau Venetoclax+/-R sau imunochimioterapie BR sau FCR la pacienții fit, inclusiv repetarea primului regim terapeutic.• Trial clinic• inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) [I, A] – monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi sau Acalabrutinib 100 mg x 2/zi până la progresie sau intoleranță• Venetoclax + Rituximab [I, A] timp de 2 ani• Idelalisib* + Rituximab* [II, B] la pacienții care nu sunt adecvați pentru inhibitorii BCR, dacă se administreaza profilaxia antiinfecțioasă și se iau măsuri pentru prevenirea infecției [III, B]• Venetoclax monoterapie până la progresie sau intoleranța la pacienții care nu sunt adecvați pentru terapia cu inhibitor BTK [III, B]• Repetă primul regim terapeutic, inclusiv FCR sau BR 6 cicluri, la pacientii fit și fără del 17p/mutație TP53 [II, B]Tratamentul secvențial recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) dupa recădere la inhibitor BCR (ibrutinib).Alte regimuri terapeutice recomandate:• Alemtuzumab** + rituximab [2, A]• Chlorambucil + anti-CD20* – rambursat doar rituximab [2, A] – doar la pacienți less-fit fara del 17p/mutație TP53• FC + Ofatumumab [2, A] – la pacienți fit, fara del 17p/mutatie TP53, răspuns superior vs FCR• HDMP + rituximab* [2, A]• Idelalisib* [2, A]• Lenalidomide* + rituximab* [2, A]• Obinutuzumab* [2, A] fara del 17p/mutatie TP53• Ofatumumab* [2, A]• PCR* [2, A] fără del 17p/mutație TP53• Venetoclax* [2, A]• B*R + ibrutinib* [2, B] fără del 17p/mutație TP53• B*R + idelalisib* [2, B] fara del 17p/mutație TP53Terapie de menținere dupa a două linie terapeutică – Lenalidomidă* sau Ofatumumab* [2, B]Rolul transplantului de celule stem hematopoietice in LLC.Transplantul autolog de celule stem nu este util în LLC [I, A].Transplantul allogeneic de celule stem trebuie luat în considerare la pacienții care obțin remisiune cu inhibitori BCR sau BCL2 după recidivă precoce de la chemoimmunoterapie și/sau cu del (17p) sau mutația TP53. În această situație, tratamentul pe termen lung cu inhibitori este o opțiune alternativă. Decizia ar trebui să se bazeze pe riscul de transplant și de boală (de exemplu, disponibilitatea donatorului potrivit, vârsta și comorbiditățile pacienților și răspunsul la tratament) și preferințele pacientului, în urma unei discuții atente asupra riscurilor și beneficiilor unui transplant alogenetic.La pacienții care au avut eșec la mai multe linii de tratament, trebuie luat în considerare transplantul allogeneic de celule stem [III, B].Situatii speciale: la pacienți cu tablou clinic de limfom, sau/și fără alte opțiuni de tratament după recădere, se poate avea în vedere și imunochimioterapia de tip limfom, cure RCVP sau RCHOP, maxim 6 cicluri.Scheme de tratament:CLORAMBUCIL• Clorambucil: 10 mg/mp pe zi zilele 1-7sau• Clorambucil: 0,3 mg/kg/zi zilele 1–7Repetarea ciclului se efectuează la 6 săptămâni, pentru cca 6 cicluriSe poate asocia cu Rituximab, Ofatumumab sau Obinutuzumab, conform schemelor specifice (detaliate mai jos)RITUXIMAB• Rituximab 375 mg/mp/zi ziua 1 ciclul 1 si 500 mg/mp/zi ziua1 ciclurile 2-6 Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluriAsocierea se poate face cu Fludarabina si Ciclofosfamida (FCR) sau Chlorambucil (R-Chl) sau Bendamustina (BR)OBINUTUZUMAB• 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 și ziua 15 ciclul 1, 1000 mg ziua 1 ciclurile 2-6, la interval de 4 saptamani, in asociere cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 și Ziua 15 a ciclurilor.OFATUMUMAB• 300 mg în ziua 1 si 1000 mg în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni– se asociaza cu fludarabine și ciclofosfamida, similar FCR timp de până la maximum 6 cicluri, în LLC recidivata … – se asociaza cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 și Ziua 15 a ciclurilor, pana la 12 cicluri, in LLC de prima linie … • 300 mg pentru prima perfuzie și 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni), in LLC refractara la alemtuzumab si fludarabina.FLUDARABINA• Fludarabina 25-30 mg/mp/zi IV sau 40 mg/mp/zi oral zilele 1-5 Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pentru 6 cicluri Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/sapt)BENDAMUSTINA• Bendamustina 100 mg/mp/zi IV ziua 1 si 2, la interval de 4 săptămâni pt 6 cicluri Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/săpt)FCR• Ciclofosfamida: 250 mg/mp IV ziua 1-3• Fludarabina: 25 mg/mp/zi IV sau 40 mg/mp/zi oral zilele 1–3• Rituximab 375 mg/mp/zi ziua 1 ciclul 1 si 500 mg/mp/zi ziua1 ciclurile 2-6 Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluriProfilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/sapt)BR• Bendamustina 90 mg/mp/zi IV ziua 1 si 2 (a se utiliza 70 mg/mp la peste 65 ani)• Rituximab 375 mg/mp/zi IV ziua 1 ciclul 1 și 500 mg/mp/zi IV ziua 1 ciclurile 2-6 Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pt 6 cicluriProfilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/sapt)IBRUTINIB• 420 mg/zi oral pana la progresie sau intoleranțăACALABRUTINIB• 100 mg / zi oral până la progresie sau intoleranțăACALABRUTINIB + OBINUTUZUMAB• Acalabrutinib 100 mg / zi oral până la progresie sau intoleranță• Obinutuzumab din ciclul 2 (interval ciclu 28 zile) 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 și ziua 15 ciclul 2, 1000 mg ziua 1 ciclurile 3-7, la interval de 4 săptămâniIDELALISIB• 150 mg x 2/zi oral până la progresie sau intoleranțăVENETOCLAX• 400 mg/zi până la progresie sau intoleranță; se inițiază cu 20 mg/zi și se creste progresiv în decurs de 5 saptamani pentru evitarea sindromului de liza tumoralaVENETOCLAX + RITUXIMAB• Venetoclax 400 mg/zi 24 luni; se inițiază cu 20 mg/zi și se crește progresiv în decurs de 5 saptămâni pentru evitarea sindromului de liza tumorală• Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei pentru venetoclax și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile, și se administreaza timp de 6 cicluri, la interval de 28 zile, 375 mg/mp pentru Ciclul 1 și 500 mg/mp pentru Ciclurile 2-6.VENETOCLAX + OBINUTUZUMAB• Venetoclax 400 mg/zi 12 luni; se inițiază cu 20 mg/zi si se creste progresiv în decurs de 5 saptămâni pentru evitarea sindromului de liza tumorală, începând din ziua 22 a ciclului 1 până în ziua 28 ciclul 2• Obinutuzumab trebuie administrat 100 mg în Ciclul 2 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. Se administreatză 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 2 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 cicluri.ALEMTUZUMAB• 3 mg ziua 1, 10 mg ziua 2 și 30 mg ziua 3, apoi 30 mg x 3/saptămână până la 12 săptămâni, injecție sc.Profilaxie: Biseptol + acyclovir/valacyclovir (3 zile/sapt)R-CHOP• Rituximab 375 mg/m ziua 0 sau 1• Ciclofosfamide 750 mg/mp i.v , ziua 1• Doxorubicin 50 mg/mp i.v, ziua 1• Vincristine 1.4 mg/mp (max. 2.0 mg/zi), ziua 1• Prednisone 100 mg/mp oral, Z 1–5 (sau dexametazona echivalent)Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.R-CVP• Rituximab 375 mg/ mp ziua 0 sau 1• Ciclofosfamide 750 mg/mp i.v , ziua 1• Vincristine 1.4 mg/mp (max. 2.0 mg/zi), ziua 1• Prednisone 100 mg/mp oral, Z 1–5 (sau dexametazona echivalent)Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea de vincristine se va opri.Nivelul dovezii și gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America- United States Public Health Service Grading System)Grade de recomandare ESMO:Nivelul doveziiI.Dovezi de la cel puțîn un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta- analize de trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate. … II.Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate. … III.Studii de cohort prospective … IV.Studii de cohort retrospective sau studii case–control … V.Studii fără grup de control, case reports, opinia experților … Grad de recomandare A.Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanțiale, recomandare – puternică. … B.Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în general recomandate. … C.Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depășesc riscurile sau dezavantajele (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare – opțională … D.Dovezi modeste împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare – în general nerecomandate. … E.Dovezi puternice împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare – niciodată recomandate. … Grade de recomandare NCCN. Categorii de dovezi și consensCategoria 1: Pe baza dovezilor la nivel înalt, există consens uniform. NCCN a consimțit că intervenția este adecvată.Categoria 2A: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există un consens uniform al NCCN că intervenția este adecvată.Categoria 2B: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există consensul NCCN că intervenția este adecvată.Categoria 3: Pe baza oricărui nivel de probă, există un dezacord major al NCCN că intervenția este adecvată. + 
Bibliografie^1. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 32, 2020 https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.09.019^2. NCCN Guidelines Version 2.2021Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma^3. UpToDate

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește