GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CU CELULE MARI GRANULARE (LGL) + 
DEFINIȚIELeucemia limfocitara cu celule mari granulare (LGL) este cauzata de o proliferare a celulelor T citotoxice, fiind caracterizata clinic prin neutropenie, anemie si/sau trombocitopenie si o limfocitoza moderata. Aceasta implica invazia tisulara a maduvei hematolgene, splinei si ficatului. + 
EPIDEMIOLOGIEPoate să apară în asociere cu multiple boli autoimune, cel mai frecvent poliartrita reumatoidă. În majoritatea cazurilor, are o evoluție indolentă. În America de Nord și Europa, LGL reprezintă 2-5%, pe când în Asia 5-6%. Într-un registru german, LGL este raportat ca fiind prezent la 0,72 cazuri la 1 milion de invidizi pe an^1, iar în registrul American s-au evidențiat ca existând 0,2 cazuri la 1 milion de persoane pe an^2. + 
PATOGENIEÎn LGL, subsetul limfocitar este distinct morfologic, fiind mai mare decât majoritatea limfocitelor circulante și având granulații azurofile cu conținut bogat în hidrolaze acide. Acestea cuprind 10-15% din celulele mononucleate din sângele periferic normal. Granulocite limfocitare mari derivă din două mari linii: 85% prezintă fenotip cu celule NK, doar 15% derivând din celule T. În leucemia cu celule mari granulare (LGL) raporturile sunt inverse:– celule de linie T CD3+: aproximativ 85% dintre limfocitele circulante sunt CD3+, CD57+, CD56-, reprezentând celule T citotoxice cu efect de antigen activat … – celule de linie NK CD3-: cele 15% din limfocitele granulare mari circulante sunt CD3-, CD56+. Celule NK poseda receptori specifici complexului major de histocompatibilitate 1 denumite "receptorul inhibitor de tip Ig cellular killer (KIR)" și "receptorul de activare al celulelor killer (KAR)". Interacțiunile dintre acești receptori și moleculele MCH cls 1 asupra celulelor țintă pot inhiba sau activa citotoxicitatea mediate de celula NK … LGL poate fi împărțită în 2 categorii:– Leucemia cronica T (85%) și limfocitoza cu celule NK (10%), care sunt similar din punct de vedere al evoluției bolii (indolente), caracterizate prin boli autoimune și citopenii.^3 … – leucemia cu limfocite mari granulare NK agresivă (5%) este o boală foarte rară, legată de infecția cu virus Ebstein Barr, observată mai ales la populația asiatică tânără.^4^5 … LGL este asociată cu o supraviețuire globală medie între 9-10 ani^6Expansionarea clonei LGL provine din stimularea cronică antigenic susținută de interleukina-15 și semnalului citokinic al factorului de creștere derivate din trombocite. Aceste celule leucemice sunt rezistente la apoptoza, datorită activării constitutive a căilor Jak/STAT, MapK, Pi3k-Akt, RasRaf-1, MEK1/ERK, sfingolipide și NFkB. Activarea constitutive Stat3 este marca acestei boli limfoproliferative, evidențiindu-se la 40-70% dintre pacienți. Câteva mutații somatice, incluzând Stat3, Stat5b și factorul de necroză tumarla alfa-indus al proteinei 3, au fost evidențiate în dezvoltarea LGL. 10% din pacienți decedează chiar dacă aceasta este o boală indolentă, din cauza infecțiilor severe recurente.^4 Cauzele care duc la apariția LGL nu sunt cunoscute, dar e important de înțeles faptul că nu este o boală ereditară.Factorii de risc:– vârsta: mai des întâlnită LGL la pacienții vârstnici, doar 1 din 5 pacienți sub 50 ani sunt diagnosticați cu LGL … – prezența unei gene denumite STAT-3 este anormală la pacienții cu LGL, nefiind încă cunoscut dacă este cauza declanșatoare de LGL. … – mediul: majoritatea LGL se dezvoltă la persoane care suferă de boli autoimune precum poliartrita reumatoidă (de asemenea, evidențiindu-se la LES, Sdr Sjogren, tiroidita autoimună, coagulopatii, vasculite, crioglobulinemii), astfel este sugerat faptul că suprastimularea sistemului imun poate fi o cauză de a dezvolta LGL. A mai fost raportat faptul că prezența hipertensiunii pulmonare în artera pulmonară este considerată o vasculopatie cu disfuncție endotelială care este asociata cu LGL.^7 …  + 
TABLOU CLINICSemne și simptome:– Infecții recurente cauzate de neutropenie severă, acestea putând fi amenințătoare de viață; cele mai frecvente infecții sunt întâlnite la nivelul tegumentelor, orofaringelui, și perirectal, afectând pacienții într-un procent de 15-39%; infecțiile severe amenințătoare de viață le întâlnim la 5-10% … – Anemia care duce la fatigabilitate și astenie fizică marcată, dispnee, dependent de transfuzie cu produse sangvine este evidențiată la 6-22% dintre pacienți, aplazia survenind în 8-19% dintre cazuri. … – Trombocitopenia este mai rar dezvoltata, fiind prezența la mai puțin de 20% dintre pacienți … – Aproape 25% dintre pacienți prezintă splenomegalie care poate cauza dureri abdominal la nivelul hipocondrului stâng, mai ales după ingestie de alimente … – Spre deosebire de alte boli maligne hematologice, în mod normal nu există hepatomegalie și adenomegalii. … – Ulcerații aftoase bucale sunt frecvent observate … Pe lângă bolile autoimune associate, anemia, infecțiile cauzate de neutropenia severe persistent, putem observa în 5-10% dintre cazuri hipogamaglobulinemie^8 + 
DIAGNOSTIC:– Examen morfologic … – Examen imunofenotipic … – Evidențierea clonalității … ● Morfologic:Limfocite de dimensiuni mari ( 15- 18 mcm), citoplasma abundentă cu granulații tipice azurofile, nucleu rotund sau reniform cu cromatină matură.Doar în 40-50% cazuri, limfocitoza poate să existe la momentul diagnosticului. Clinicienii și morfologii trebuie să fie atenți la frotiul de sânge periferic pentru a-l corela cu clinica pacienților. Între celulele LGL și cele normale nu se poate face o diferențiere optică.● Imunofenotipic:Subtipul LGL-T cel mai predominant, care prezintă CD3+, CD8+, CD57+, pe când LGL-NK exprimă CD3-, CD8+, CD16+, CD56+.^9 Celulele din LGL pot exprima marker de celule NK citotoxice care exprima CD16 (80%) și CD57 (100%), precum și receptori NK , imunoglobuline-like killer și CD94/NKG2. CD122 corespunde la lanțurile comune ale receptorilor de IL-2 și IL-15. CD3+/CD56+ LGL-T au o evoluție mai agresivă asociată cu mutația Stat5.^10^11 Un subset mai rar întâlnit este cel CD4+ cu sau fără asocierea CD8, pacienții care prezintă acest subset, rămânând de cele mai multe ori asimptomatici. Clona LGL poate prolifera din cauza citomegalovirus^12^13 precum și asocierea cu mutația Stat5b.^14Fenotipul pentru LGL-NK este caracterizat astfel: CD2+/sCD3-/CD3e+/TCRαβ-/CD4-/CD8+/CD16+/CD56+ ^15 Clonalitatea LGL-NK este greu de evaluat, deoarece aceste celule nu exprimă TCR. Expresia restricționată a izoformelor de activare ale receptorului imunoglobulinelor killer a fost folosită ca un marker surogat pentru expansiunea monoclonală.^16^17Atunci când, din cauza panctiopeniei, numărului scăzut de limfocite sau absența dovedită a clonalității, nu se poate efectua diagnosticul, se va utiliza obligatoriu biopsia osteomedulară cu examen imunohistochimic. Majoritatea pacienților prezintă infiltrare medulară formată din mici grupuri de limfocite granulare mari localizate în sinusoide. Sunt greu de identificat din cauza faptului că mimează precursorii granulocitari sau monocitari, astfel este nevoie de testele imunohistochimice. Grupuri de 8 celule CD81+/TiA-1 sau de 6 limfocite B1+ granzime sunt considerate a fi caracteristici histopatologice regăsite în LGL. + 
TRATAMENT– În 60% dintre cazuri este necesară inițierea tratamentului … – Este recomandat inițierea tratamentului la pacienții care prezintă infecții recurente frecvente, anemie asociate cu neutropenie severă <500 neutrofile mmc, sau neutropenie moderată între 500-1000 mmc și cu boli autoimune care necesită tratament.^18 … – Chiar dacă nu este considerată o boala hematologică vindecabilă, de cele mai multe ori, pacienții obțin un răspuns bun la tratament … – Cei mai mulți pacienți au parte de o supraviețuire îndelungată, cu o calitate bună a vieții() Imunosupresoarele – reduc activitate sistemului imun (methotrexat, ciclofosfamida, ciclosporina A)() Inhibitori de analogi purinici (fludarabina, cladribina, pentostatin) – reduc numărul de limfocite() Splenectomie – dacă tratamentul administrat nu are eficiență, menținându-se splenomegalia() Noi terapii specifice bazate pe inhibitori de Jak/Stat sau inhibitori de cytokine sunt în studii, așteptându-se rezultate promițătoare. … ● Terapia de prima linie se bazează pe agenți orali imunosupresori precum:– Methotrexatul (10 mg/mp/săpt) sau … – Ciclofosfamida (100 mg/zi) sau … – Ciclosporina A (3 mg/kg/zi) … Până la verificarea răspunsului , pacienții trebuie să fie tratați minim 4 luni. Eficiența tratamentului este relatată în câteva studii retrospective, dar sunt puține trialuri valabile. MTX și Ciclofosfamida sunt principalele imunosupresoare folosite în tratamentul LGL. Rata de răspuns global nu depășește 35%. Analiza de secvențiere profundă a clonelor LGL reziduale dezvăluie faptul că ciclofosfamida poate eradica clonele LGL, oferind un răspuns durabil, pe când MTX și Ciclosporina A sunt asociate cu persistența clonelor leucemice. Un trial clinic randomizat important este în desfășurare în Franța (NCT01976182) care investighează tratamentul de primă linie cu MTX vs cel cu ciclofosfamida, în urma căruia se va demonstra eficacitatea cea mai mare a uneia dintre ele în tratamentul LGL. Dacă este prezentă anemia, Ciclosporina A este preferată ca fiind de prima sau a doua linie^19, mai ales în cazul aplaziei pure de linie roșie. În urma tratamentului LGL cu aceste 3 imunosupresoare, răspunsul clinic este obținut, dar recăderea este frecventă din cauza persistenței clonei leucemice.

● Tratamentul de linia a doua:– Analogi purinici (Fludarabina, cladribina, deoxycoformicin** și bendamustina*) pot fi propuse în cazul recăderii sau în caz de boală refractară la prima linie de tratament. Aceste molecule au fost raportate ca având un răspuns promițător (răspuns global de aprox. 79%), în cazul câtorva pacienți.^20 … – Polichimioterapia bazată CHOP-like (ciclofosfamida, doxorubicin, vincristin, prednisone) sau terapiile conținând citarabină sunt ineficiente și toxice la pacienții cu LGL cronică. Aceste tratamente pot fi propuse în cazul cazurilor de LGL agresive. În cazul LGL refractare la terapiile anterioare, allotransplantul de celule stern poate fi luat în considerare. Într-o serie de 15 pacienți care au primit auto sau allotransplant de celule stem, la 6 pacienți a fost păstrat răspunsul complet după transplant.^21 … – Alemtuzumab* a fost propus la bolile refractare în serii limitate, cu o rată de răspuns globală de 60%, dar toxicitatea și disponibilitatea acestuia fiind limitată în utilizare.^22 … – Rituximabul*, anticorp monoclonal anti CD20, a fost utilizat paradoxal la pacienții care prezentau în același timp poliartrita reumatoidă și LGL cu un răspuns aparent. … ● Splenectomia poate fi propusă în cazul splenomegaliei simptomatice asociate sau nu cu citopenie, cu o rată de răspuns globală de 56%, dar răspunsul susținut este frecvent.^23● Terapii noi:Un trial de faza 2 care utilizează inhibitor de farnesiltransferază, tipifarnib (Zarnestra), a înrolat un total de 8 pacienți. Raționamentul pentru acest trail a fost bazat pe datele preclinice care au evidențiat faptul că Ras activate constituțional este o cale de supraviețuire în LGL.^24 Cu toate acestea, nu a fost observat un răspuns hematologic, dar au fost evidențiate de scăderea a limfocitelor granulare mari în sânge și în măduva hematogenă, îmbunătățirea hematopoiezei și creșterea coloniilor hematopoietice in vitro. A fost remarcată îmbunătățirea în hipertensiunea pulmonară a unui pacient.^25Bibliografie^1 Dinmohamed AG, Brink M, Visser O, et al. Population-based analyses among 184 patients diagnosed with large granular lymphocyte leukemia in the Netherlands between 2001 and 2013. Leukemia. 2016;30:1449-1451. Google Scholar^2 Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J. 2016;6:e455. Google Scholar^3 Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127:2375-2390. Medline, Google Scholar^4 Imamura N, Kuramoto A. Effect of splenectomy in aggressive large granular lymphocyte leukaemia. Br J Haematol. 1988;69:577-578. Google ScholarView Full Reference List^5 Suzuki R, Suzumiya J, Nakamura S, et al. Aggressive natural killer-cell leukemia revisited: large granular lymphocyte leukemia of cytotoxic NK cells. Leukemia. 2004;18:763-770. Google Scholar^6 Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J.2016;6:e455. Google Scholar^7 Zhang R, Shah MV, Loughran TP. The root of many evils: indolent large granular lymphocyte leukaemia and associated disorders. Hematol Oncol. 2010;28:105-117. Google Scholar^8 Viny AD, Lichtin A, Pohlman B, et al. Chronic B-cell dyscrasias are an important clinical feature of T-LGL leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49:932-938. Google Scholar^9 Lamy T, Moignet A, Loughran TP. LGL leukemia: from pathogenesis to treatment. Blood. 2017;129:1082-1094. Google Scholar^10 Rajala HLM, Eldfors S, Kuusanmäki H, et al. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocytic leukemia. Blood. 2013;121:4541-4550. Google Scholar^11 Gentile TC, Uner AH, Hutchison RE, et al. CD3+, CD56+ aggressive variant of large granular lymphocyte leukemia. Blood. 1994;84:2315-2321. Medline, Google Scholar^12 Garrido P, Ruiz-Cabello F, Bárcena P, et al. Monoclonal TCR-Vbeta13.1+/CD4+/NKa+/CD8-/+dim T-LGL lymphocytosis: evidence for an antigen-driven chronic T-cell stimulation origin. Blood. 2007;109:4890-4898. Google Scholar^13 Rodríguez-Caballero A, García-Montero AC, Bárcena P, et al. Expanded cells in monoclonal TCR- alphabeta+/CD4+/NKa+/CD8-/+dim T-LGL lymphocytosis recognize hCMV antigens. Blood. 2008;112:4609-4616. Google Scholar^14 Andersson E, Tanahashi T, Sekiguchi N, et al. High incidence of activating STAT5B mutations in CD4-positive T-cell large granular lymphocyte leukemia. Blood. 2016;28:2465-2468. Google Scholar^15 Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al. The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood. 1997;89:256-260. Google Scholar^16 Zambello R, Falco M, Della Chiesa M, et al. Expression and function of KIR and natural cytotoxicity receptors in NK-type lymphoproliferative diseases of granular lymphocytes. Blood. 2003;102:1797-1805. Google Scholar^17 Scquizzato E, Teramo A, Miorin M, et al. Genotypic evaluation of killer immunoglobulin-like receptors in NK-typelymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Leukemia. 2007;21:1060-1069. Google Scholar^18 Lamy T, Loughran TP. How I treat LGL leukemia. Blood. 2011;117:2764-2774. Google Scholar^19 Go RS, Tefferi A, Li CY, Lust JA, Phyliky RL. Lymphoproliferative disease of granular T lymphocytes presenting as aplastic anemia. Blood. 2000;96:3644-3646. Google Scholar^20 Zaja F, Baldini L, Ferreri AJ, et al. Bendamustine salvage therapy for T cell neoplasms. Ann Hematol. 2013;92:1249-1254. Google Scholar^21 Marchand T, Lamy T, Finel H, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for T-cell large granular lymphocyte leukemia: a retrospective study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Leukemia. 2016;30:1201-1204. Google Scholar^22 Dumitriu B, Ito S, Feng X, et al. Alemtuzumab in T-cell large granular lymphocytic leukaemia: interim results from a single- arm, open-label, phase 2 study. Lancet Haematol. 2016;3:e22-e29. Google Scholar^23 Subbiah V, Viny AD, Rosenblatt S, Pohlman B, Lichtin A, Maciejewski JP. Outcomes of splenectomy in T-cell large granular lymphocyte leukemia with splenomegaly and cytopenia. Exp Hematol. 2008;36:1078-1083. Google Scholar^24 Epling-Burnette PK, Bai F, Wei S, et al. ERK couples chronic survival of NK cells to constitutively activated Ras in lymphoproliferative disease of granular lymphocytes (LDGL). Oncogene 2004;23(57):9220-9229.^25 Epling-Burnette PK, Sokol L, Chen X, et al. Clinical improvement by farnesyltransferase inhibition in NK large granular lymphocyte leukemia associated with imbalanced NK receptor signaling. Blood 2008;112(12):4694-4698.––

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește