GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE + 
DEFINIȚIE:Leucemia cu celule paroase – LCP (Hairy Cell Leukemia – HCL) face parte din sindroamele limfoproliferative cronice cu celula B, fiind caracterizata prin splenomegalie, pancitopenie si fibrozarea maduvei osoase. Leucemia cu celule paroase este recunoascuta ca fiind o boala maligna clonala cu celule B identificata de rearanjamentul genic al imunoglobulinelor ce rezulta intr-o expresie fenotipica a celulelor B de la suprafata antigenelor. Celula anormala din LCP este un limfocit B cu origine in zona marginala a foliculului limfoid secundar, care infiltreaza sistemul reticuloendotelial, interferand cu functia maduvei hematogene care va functiona insuficient, cauzand pancitopenie. De asemenea, aceste celule anormale pot infiltra organe ca ficatul si splina, producand organomegalie. + 
INCIDENȚA ȘI EPIDEMIOLOGIE:Sunt descoperite aproximativ 1600 de cazuri noi în fiecare an în Europa*1) cu o mediană de vârsta de 52 ani la momentul diagnosticului. Se regăsește la 2% dintre pacienții adulți cu leucemie, fiind mai frecventă în rândul sexului masculine, raportul bărbați:femei fiind de 4:1*2). LCP este mai puțin frecvența la africo-americani și asiatici decât la americanii din rasă alba, dar mai frecventă la cei expuși la erbicide (Agentul Orange) folosit în timpul Războiului din Vietnam*3). + 
DIAGNOSTICMetodele de diagnosticare a LCP sunt:• Frotiu de sânge periferic• Imunofenotipare limfocitară• Biopsie osteomedulară (examen HP + IHC)• Analiză mutații genetice: Mutația BRAF de la nivelul exonului *15)Se descriu 2 tipuri de leucemie cu celule păroase:1.Forma clasică … 2.Forma variantă … Morfologia – celule păroase sunt de două ori mai mari ca un limfocit, având un nucleu rotund sau reniform cu cromatina laxa și citoplasma abundenta la care se observa proiectii/prelungiri citoplasmatice. Monocitopenia și macrocitoza sunt frecvente; pot exista și mai multe citopenii.Imunofenotipare prin flowcitometrie folosind anticorpi monoclonali anti celule B precum CD19, CD20, CD22 împreună cu un panel de anticorpi care cuprind CD11c, CD25, CD103 +/- CD123, care sunt mai specifici pentru LCP; impreuna, aceste combinații permit diagnosticul diferential intre LCP si alte leucemii sau limfoame de linie B care prezintă celule viloase circulante.*4)*5) Aditional, se poate utiliza CD200 care e mai specific pentru LCP si poate sugera diagnosticul in cazuri mai dificile.*6)Biopsie osteomedulară – examen histopatologic împreună cu teste de imunohistochimie, este necesară pentru diagnostic, în principal după efectuarea tratamentului pentre a evalua raspunsul la tratament.Determinarea mutației BRAF la nivelul exonului 15 în cazurile mai dificil de diagnosticat, în care celelalte teste nu sunt suficiente pentru a pune un diagnostic de certitudine. În 2011, Tiacci*7) a demonstrat prezenta mutației V600E a genei BRAF în exonul 15 in toate cele 47 de cazuri cu LCP investigate. Mutația apare rar la nivelul exonului *11). Mutația BRAF duce la activarea căii de semnalizare RAF/MEK-ERK, ducand la proliferarea și supraviețuirii celulelor. Aceste rezultate au fost validate și de alte grupuri și au fost dezvoltate și alte metode mai simple de detective precum PCR – cu detectie cantitativa in timp real (quatitative real-time polymerase chain reaction). În 1/3 din cazuri , chiar daca mutatia BRAF nu este prezenta la LCP validanta, se regăsește mutația TP53.*8)De cele mai multe ori, aspiratul medular nu se poate efectua în LCP clasica, astfel că trebuie efectuată biopsie osteomedulară. Infiltratul poate varia ca grad de la ușor interstitial pana la difuz, iar celulele limfoide sunt inconjurate de un halou clar datorită cantității abundente de citoplasmă, apărând astfel caracterizarea de “ou ochi/prajit”. Imunohistochimia cu anticorpi monoclonali CD20, CD72 (DBA44), CD11c, CD25, CD103, Annexin A1 si coloratia cu fosfataza acidă tartrat-rezistentă vor evidenția infiltratele limfoide și vor contribui la certitudinea diagnosticului de LCP clasic.*5) În LCP variant, infiltrarea este fie intrasinusoidală, fie interstițială. Adeseori, un pacient cu LCP poate prezenta numar crescut de limfocite, nucleate și lipsa monocitopeniei. La flowcitometrie se vor evidențial celulele ca fiind CD11c+ si CD103+, dar foarte rar CD25+ și CD123+. Anexina A1 nu este adecvată pentru detectarea bolii reziduale după tratament deoarece colorează și celulele mieloide.Cyclin D1 poate să fie slab pozitiv, dar diagnosticul diferential cu limfomul de manta se evidențiează foarte greu. În cazul detectarii bolii minime reziduale, anticorpii monoclonali care decelează mutația proteinei BRAF s-au dovedit a fi foarte folositori.*9) În ciuda faptului că necesită validarea, datele preliminare sugerează înalta specificitate și sensibilitate a acestor markeri pentru LCP. Majoritatea cazurilor de LCP au evidențiată mutația genelor lanțurilor grele ale imunoglobulinelor (IGHV), indicând prezența bolii la nivelul unei celule B cu memorie.Diferit față de limfoamele splenice de zona marginală, nu există o certitudine a IGHV, IGHD, IGHJ ca fiind stereotip in LCP. *10) *11) *12) + 
Stratificarea riscului:În afară de testele diagnostice din sânge și biopsia medulară cu trepan, pentru stadializare se va completa cu hemoleucograma completă cu formula leucocitară, reticulocite, biochimie renală și hepatică, imunoglobuline serice, Beta-2-microglobulina, teste Coombs, screening marker virali (VHC, VHB, HIV). Este de preferat a se avea în vedere examinarea imagistică prin tomografie computerizată (CT) la momentul diagnosticării (până la 10% dintre pacienți prezintă adenopatii abdominale), precum și la recădere.*13)Prognosticul negativ a fost sugerat prin gradul citopeniilor (Hgb Factorii care sunt asociați cu un prognostic nefavorabil sunt:• Prezența mutațiilor TP53• Lipsa mutațiilor somatic de la nivelul genelor IGVH (apar în proportie foarte mică)• Identificarea familiei VH4-34 (mai frecvent in LCP-varianta)Prezenta TP53 (dar nu VH4-34) – factor de prognostic negativ in LCP-V. + 
Criterii pentru inițierea tratamentului:Tratamentul nu e indicat la pacienții asimtomatici. Totuși, aceștia trebuie monitorizați prin anamneza completă, examen clinic și hemoleucogramă cu formula leucocitară la fiecare 3 – 6 luni. Spre deosebire de leucemia limfatică cronică, pacienții asimtomatici, ce pot fi diagnosticați întâmplător sunt rari, în practică majoritatea necesită tratament în scurt timp de la diagnosticare (din cauza simtomatologiei sau a citopeniilor).Inițierea tratamentului se face la cei care prezintă splenomegalie voluminoasă sau progresivă simptomatică, citopenii, infecții severe sau recurente și simptome sistemice.Există mai multe tipuri de tratamente folosite în LCP:1.Analogi purinici … 2.Interferon alfa … 3.Splenectomia … 4.Transplant allogenic de celule stern … 5.Tratament suportiv … Atenție:– medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicație. … – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în Europa pentru indicația LLC. … 1.Prima linie de tratament – Analogi purinici:● Cladribina și Pentostatin*– Recomandate pacienților simptomatici, tineri și fit. … – Cladribina induce răspuns durabil, dar nesusținut la 87 – 100% pacienți, inclusive RC (răspuns complet) la 85 – 91% după un singur ciclu de tratament.*16) Acesta este administrat în piv continuă 0,09 mg/kg timp de 5 – 7 zile sau sub forma de piv de 2 ore doza de 0,12 – 0,14 mg/kg 5 – 7 zile. Se mai poate administra în doză de 0,12 – 0,15 mg/kg în piv de 2 ore o dată pe săptămână timp de 6 cicluri. Aceste tipuri de administrări au aceeași rată de RC și RG (răspuns general) în ambele tipuri. … – Chiar dacă e administrat săptămânal, studiile randomizate nu au arăta o scădere a procentului de infecții recurente sau de toxicitate hematologică.*17), *18) … – Rezultate similare au fost evidențiate la administrarea subcutanată a medicamentului.*19) … – În cazul administrării subcutanate, doza este de 0,1 mg/kg/zi timp de 5 – 7 zile sau de 0,14 mg/kg/zi timp de 5 zile sub forma unei cure unice de tratament. … – Pentostatinul* induce o rată crescută a RC de lungă durată, similar cu Cladribinul. Dacă Cl creatinina este peste 60 ml/min (normal), doza este de 4 mg/mp iv o dată la două săptămâni până la obținerea RC, plus 1 – 2 injecții de consolidare. La 8 – 9 cure de tratament, de regulă se vor normaliza valorile hemoleucogramei și se va efectua biopsie osteomedulară pentru confirmarea RC. Dacă există RC confirmat, atunci se vor mai administra 1 – 2 injecții suplimentare. … – Cladribinul și Pentostatinul* par a avea rate similare de obținere a RC crescut, a duratei de răspuns, a ratelor de recidivă, precum și a reacțiilor adverse, dar trebuie precizat că nu a fost efectuată nici o comparație directă, randomizată între cele două medicamente. Cladribina însă este mai convenabilă dpdv al administrării și este mai des folosită. … * În practică, majoritatea pacienților necesită tratament la scurt timp după diagnostic devenind simptomatic sau pentru corectarea citopeniilor.● Interferon-alfa– Utilizarea IFN-α este limitată din cauza faptului că Pentostatinul și Cladribina au rata foarte mare de remisiune și durabilă. … – Poate fi utilizat în perioada sarcinii, la cei cu neutropenie severă (neu  … Consolidarea cu Rituximab* poate fi luată în considerare în caz de răspuns parțial. …  + 
Evaluarea răspunsuluiConform Consensus Resolution sunt definite criteriile în vederea evaluării răspunsului la tratament:● Se va efectua examen clinic complet, hemoleucograma complete cu formula leucocitară, biopsie osteomedulară, Rx thoracic, ecografie abdominal sau CT abdominal – toate acestea în vederea evaluării răspunsului.● Pentru a avea răspuns complet (RC) trebuie să se evidențieze morfologic dispariția celulelor păroase din sângele periferic și în aspiratul medular sau probele de biopsie, precum și normalizarea oricari oraganomegalii sau citopenii. IFT sânge periferic sau MO nu este necesară.● Răspunsul parțial (RP) este definit prin normalizarea HLG, plus reducerea cu minim 50% a organomegaliei și a celulelor păroase în MO și <5% celulele păroase circulante. Oricare altfel de rezultate semnifică lipsa răspunsului.● Pentru a evalua răspunsului trebuie să fie realizat la 4 – 6 luni de la tratamentul cu Cladribin și după 8 – 9 cure cu Pentostatin.● Orice modificare la nivelul HLG în legătură cu detecția celulelor păroase în sânge periferic sau MO semnifică Recidivă.Criteriile de răspuns pentru leukemia cu celule păroase

Boala refractară la analogi purinici sau boala recidivată:Boala recidivată:a)Reluare cu succes tratament cu Cladribina sau Pentostatin* dacă recidiva apare la 12 – 18 luni*20)Terapia alternativă cu analogi nucleozidici se folosește în recăderea timpurie din primii 2 ani de tratament de linia întâi. RC are o rată mai scăzută cu fiecare ciclu efectuat, dar durata acestuia poate să fie similară ca cea după prima, a doua sau a treia linie de tratament.*21) … b)Administrarea Rituximab* în 4 – 8 doze a câte 375 mg/mp săptămânal piv se utilizează la pacienții cu recădere timpurie.*22), *23), *24)Rituximab în monoterapie este inferior analogilor purinici, acesta nefiind de elecție în cazul pacienților recăzuți. … c)Se consideră că se pot obține rate mai bune în cazul asocierii Rituximab* – Cladribina sau Rituximab* – Pentostatin*, decât analog purinic în monoterapie.*25), *26)Chiar dacă rata de răspuns este mai ridicată la asocierea analogilor purinici cu rituximab, toxicitatea este crescută în comparație cu cea apărută în cazul administrării secvențiale.*27) … d)Orice studiu clinic nou apărut care utilizează agenți terapeutici de generație nouă, este șansa pacienților refractari la terapia cu analogi purinici, aceștia necesitând includerea lor în studii. … ● Fludarabina:– 40 mg/mp oral 5 zile consecutive + Rituximab* 375 mg/mp Z1 la 28 zile, timp de 4 cicluri se poate lua în considerare la pacienții recăzuți sau refractari la tratamentul cu Cladribina. La 14 din 15 pacienți urmăriți minim 35 luni s-a observat o supraviețuire fără progresie a bolii la 5 ani (SFP) la 89%, supraviețuire generală la 83% și recidiva la 7%.*28) … ● Bendamustina*:– Asociat cu Rituximab (70 – 90 mg/mp + R) este opțiune terapeutică pentru LCP multiplu recăzută/refractară sau la pacienții cu LCP după eșecul terapiilor standard. … ● Alte medicamente:– Moxetumomab pasudotox* (imunotoxina recombinată anti-CD22): Rata de SG de 86%, RC de 46%*29) – aprobat de FDA, în curs de aprobare EMA … – Vemurafenib* (inhibitor BRAF V600E): scăderea rapidă a splenomegaliei, creșterea nr. de trombocite, normalizarea Hgb și leucocitelor – nu se cunosc dozele – studiu multicentric de faza II în curs de desfășurare … – Ibrutinib* se ia în considerare utilizarea lui în contextul LCP recăzute, datorită activității dovedită in vitro asupra celulelor păroase*30). … ● Splenectomia:– Recomandată pacienților cu splenomegalie masivă rezistentă la tratament (> 10 cm sub RCS) și infiltrare MO redusă. Se observă SG 60 – 100%*31), iar ulterior pacienții răspund mai bine la chimioterapie … – Recomandată în sarcină când este prezentă splenomegalie progresivă, la cei refractari la agenți nucleozidici și IFN-a … – Se recomandă vaccinarea contra Haemophilus Influenza și Pneumoccocus înainte de splenectomizare. … ● Transplantul allogenic de celule stem– Reprezintă o posibilă indicație la pacienții cu LCP tineri, care au avut tratament anterior agresiv, care au avut recăderi multiple și sunt refractari la analogi purinici și rituximab* … Situații speciale:● În sarcină: tratamentul se va iniția numai în cazuri extreme,– tratamentul de elecție în acest caz fiind Interferon – alfa oferă risc mic de complicații, iar dezvoltarea copilului nu va fi afectată. … – Se mai poate efectua splenectomia, dacă administrarea de IFN-alfa nu are efect, mai ales când sarcina este în stadiu precoce. … – Nu se recomandă administrarea Rituximab* sau Cladribin datorită efectelor teratogene. … Tratamentul suportiv:– Profilaxie cu Cotrimoxazol 960 mg și Aciclovir 200 mg de 3 ori/săpt (prevenire infecții cu herpes și pneumocystis) … – Nu se va utiliza factor de creștere granulocitar de rutină consecutiv administrării de cladribin la cei cu neutropenie severă, dar se va lua în considerare utilizarea în cazuri de infecții cu risc vital. … – Se vor administra produse de sânge irradiate …  + 
Bibliografie*1)Ferlay J Steliarova-Foucher E Lortet-Tieulent Jet al. . Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374–1403*2) Morton LM Wang SS Devesa SSet al. . Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992–2001.Blood 2006; 107: 265–276.*3) Grever MR Blachly JS Andritsos LA. Hairy cell leukemia: update on molecular profiling and therapeutic advances. Blood Rev 2014; 28: 197–203.*4) Del Giudice I Matutes E Morilla Ret al. . The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Haematologica 2004; 89: 303–308.*5) Matutes E. Immunophenotyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2006; 20:1051–1063.*6) Pillai V Pozdnyakova O Charest Ket al. . CD200 flow cytometric assessment and semiquantitative immunohistochemical staining distinguishes hairy cell leukemia from hairy cell leukemia-variant and other B-cell lymphoproliferative disorders. Am J Clin Pathol 2013; 140: 536–543.*7) Tiacci E Trifonov V Schiavoni Get al. . BRAF mutations in hairy cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364: 2305–2315.*8) Hockley SL Else M Morilla Aet al. . The prognostic impact of clinical and molecular features in hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma . Br J Haematol 2012; 158: 347–354*9) Andrulis M Penzel R Weichert Wet al. . Application of a BRAF V600E mutation-specific antibody for the diagnosis of hairy cell leukemia. Am J Surg Pathol 2012; 36: 1796–1800.*10) Hockley SL Giannouli S Morilla Aet al. . Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukaemia, hairy cell leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation patterns. Br J Haematol 2010; 148: 666–669. Google ScholarCrossrefPubMed*11) Forconi F Sozzi E Cencini Eet al. . Hairy cell leukemias with unmutated IGHV genes define the minor subset refractory to single-agent cladribine and with more aggressive behaviour. Blood 2009; 114: 4696–4702.Google ScholarCrossrefPubMed*12) Arons E Suntum T Stetler-Stevenson M Kreitman RJ. VH4–34+ hairy cell leukemia, a new variant with poor prognosis despite standard therapy. Blood 2009; 114: 4687–4695.*13) Mercieca J Puga M Matutes Eet al. . Incidence and significance of abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia. Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl. 1): 79–83.*14) Mercieca J Matutes E Emmett Eet al. . 2-chlordeoxyadenosine in the treatment of hairy cell leukaemia: differences in response in patients with and without abdominal lymphadenopathy. Br J Haematol 1996; 93: 409–411.*15) Else M Dearden CE Matutes Eet al. . Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol 2009; 145: 733–740.*16) Saven A Burian C Koziol JA Piro LD. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment.Blood 1998; 92: 1918–1926.*17) Zenhäusern R Schmitz SF Solenthaler Met al. . Randomized trial of daily versus weekly administration of 2- chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma 2009; 50: 1501–1511.*18) von Rohr A Schmitz SF Tichelli Aet al. . Treatment of hairy cell leukemia with cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) by subcutaneous bolus injection: a phase II study. Ann Oncol 2002; 13: 1641–1649.*19) Lauria F Cencini E Forconi F. Alternative methods of cladribine administration. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 34–37.*20) Naik RR Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo Clin Proc 2012; 87: 67–76.*21) Zinzani PL Pellegrini C Stefoni Vet al. . Hairy cell leukemia: evaluation of the long-term outcome in 121 patients. Cancer 2010; 116: 4788–4792.*22) Hagberg H Lundholm L. Rituximab, a chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody in the treatment of hairy cell leukaemia. Br J Haematol 2001; 115: 609–611.*23) Nieva J Bethel K Saven A. Phase 2 study of rituximab in the treatment of cladribine-failed patients with hairy cell leukemia. Blood 2003; 102: 810–813.*24) Forconi F Toraldo F Sozzi Eet al. . Complete molecular remission induced by concomitant cladribine-rituximab treatment in a case of multi-resistant hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 2007; 48: 2441–2443.*25) Else M Dearden CE Matutes Eet al. . Rituximab with pentostatin or cladribine: an effective combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 75–78.*26) Ravandi F O'Brien S Jorgensen Jet al. . Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia.Blood 2011; 118: 3818–3823.*27) Else M Osuji N Forconi Fet al. . The role of rituximab in combination with pentostatin or cladribine for the treatment of recurrent/refractory hairy cell leukemia. Cancer 2007; 110: 2240–2247.*28) Gerrie AS Zypchen LN Connors JM. Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood 2012; 119: 1988–1991.*29) Kreitman RJ Tallman MS Robak Tet al. . Phase I trial of anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox(CAT-8015 or HA22) in patients with hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2012; 30: 1822–1828.*30) Sivina M Kreitman RJ Arons Eet al. . The bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) blocks hairy cell leukaemia survival, proliferation and B cell receptor signalling: a new therapeutic approach. Br J Haematol 2014; 166: 177–188.*31) Habermann TM Rai K. Historical treatments of in hairy cell leukemia, splenectomy and interferon: past and current uses. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 18–20.

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește