GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
LEUCEMIA ACUTĂ PROMIELOCITARĂ1.Introducere– Leucemia acută promielocitară este o patologie rară, caracterizată prin prezența translocației t(15;17)(q22;q12), ce determină fuziunea genei PML de pe cromozomul 15 la receptorul alfa al acidului retinoic (RARA) de pe cromozomul 17. Conform clasificării FAB este denumită LAM3, iar în clasificarea WHO este inclusă în categoria leucemiilor acute cu anomalii genetice recurente – “LAM cu t(15;17)(q22;q12)(PML-RARA) și variantele”. … – Incidența LAP depinde de vârstă: este foarte rară la copii <10 ani, atinge un platou la adulți, iar după vârsta de 60 ani descrește ca frecventa [1]. … – Tratamentul unui pacient cu LAP depinde atât de asocierea de agenți de diferențiere și chimioterapie standard, dar mai ales de tratamentul suportiv ce implică cunoașterea fiziopatologiei acestei boli, cât și cunoașterea complicațiilor agenților de diferențiere [1]. … – LAP reprezintă o urgență medicală, suspiciunea unui astfel de diagnostic impune începerea cât mai rapidă a tratamentului cu ATRA cu monitorizarea atentă a sindromului de diferențiere și a coagulopatiei de consum. Tulburările de coagulare sunt cauza majoră de mortalitate inițială. Ulterior, dacă suspiciune de LAP este infirmată (examen FISH/biologie moleculară), se oprește ATRA, se continuă tratamentul de inducție pentru leucemia acută mieloidă. …  … 2.Metode de diagnostic– Hemograma + formula leucocitara+ frotiu de sânge periferic (majoritatea pacienților se prezintă cu pancitopenie); coagulare cu profil de CID (frecvent există tulburări de coagulare de tipul coagulării diseminate intravasculare, hiperfibrinoliză); biochimie cu evaluarea funcției hepatice/renale/LDH, ionograma; markeri de inflamație (CRP/ procalcitonia) si markeri virali; … – Examen medular (colorații May – Grumwald – Giemsa, mieloperoxidaza); … – Biopsie osteomedulară – în cazul în care aspiratul medular este alb, iar în sângele periferic nu sunt suficiente celule pentru a susține un diagnostic morfologic si molecular; … – Imunofenotipare: CD33/CD117/CD13 intens pozitivi; expresia de HLA-DR/CD11a/CD14 absentă; … – Confirmarea genetică este obligatorie – de preferat din aspiratul medular – prin următoarele metode: examen FISH [t(15;17)(q22;q11-12)], cariotip medular, RT-PCR calitativ (gold standard in confirmarea diagnosticului de LAP; oferă informații despre izoforma de PML/RARA – utila in monitorizarea BMR) [1]. … – Evaluarea funcției cardiace (ecografie cardiaca/ECG) înainte de începerea tratamentului; … – Evaluări imagistice: radiografie pulmonara, ecografie abdominala, CT cerebral/RMN cerebral (suspiciune clinică de hemoragie/tromboză). …  … 3.Clasificarea prognostica în funcție de numărul de leucocite– Pentru că studiile au demonstrat că prognosticul pacientului cu risc intermediar si risc scăzut este același, cele două subcategorii sunt reunite într-una singură (scorul Sanz)[2]:• Risc scăzut (LAP non-high risk) – Leucocite <10.000/mmc;• Risc înalt – Leucocite > 10.000/mmc. …  … 4.Atitudine terapeutică– Se recomandă ca tratamentul pacientului cu leucemie acută să fie realizat într-un centru care tratează cel puțin 5 pacienți/an cu chimioterapie intensivă . Tratamentul optim al unui pacient cu leucemie acută promielocitară depinde de accesul rapid la metodele de diagnostic, dar și de existența și accesul imediat la tratament cu Acid All – Trans- Retinoic (ATRA), cât și de accesul la substituție cu produși de sânge [1]. … – Tratamentul trebuie să fie realizat în centre specializate, cu personal calificat, proceduri standardizate. Următoarele medicamente sunt utilizate în inducție și se folosesc de obicei în combinație: ATRA, antraciclină, ATO. … – Tratamentul LAP a fost revoluționat de introducerea a 2 medicamente esențiale: ATRA și recent ATO, care au transformat managementul acestei patologii într-un succes terapeutic [3]. … – Cel mai utilizat regim de inducție este asocierea ATRA+Idarubicin, care deși are o rata ridicată de vindecare, este asociat frecvent cu toxicitate hematologică severă și apariția la proximativ 2% din pacienți a neoplaziilor mieloide secundare[1],[2],[4],[6]. ATRA determină diferențierea promielocitelor anormale către neutrofile mature. În unele cazuri accelerarea diferențierii determină o creștere bruscă a leucocitelor și astfel poate să apară „sindromul de ATRA” asociat cu o mortalitate ridicată [3]. … – Trioxidul de Arsenic (ATO) este aprobat în Europa (recent și în România) pentru LAP refractară/recădere, dar și în tratamentul de primă linie pentru LAP non-high risk[9], cu rata de remisiune și supraviețuire similare ATRA+chimioterapie, dar cu reducerea semnificativă a toxicității hematologice [4]. Două studii importante APL0406 și UK AML17 au demonstrat că tratamentul ATO+ATRA este cel puțin la fel de eficient ca ATRA+chimioterapie la pacienții LAP non-high risk, iar mortalitatea inițială a fost aproape absentă în brațul ATO+ATRA [4],[5]. … Atenție:– medicamentele marcate cu *) sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicație. … – medicamentele marcate cu **) nu sunt aprobate în România. … 4a.LAP risc scăzut/intermediar

 + 
ATRA + Trioxid de Arsenic + 
InducțiaConsolidarea (recuperare hematologică completă)– Trioxid de Arsenic 0.15 mg/kg- 5 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, ulterior pauză 4 săptămâni (în total 4 cicluri) … – ATRA 45mg/mp/zi timp de 2 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni – în total 7 cicluri … Inducția:– ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) până la remisiune morfologică completă (maxim 60 zile); … – Idarubicina 12mg/mp/zi Z 2, 4, 6, 8. … Consolidarea (recuperare hematologică completă):– ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Idarubicina 5 mg/mp/zi Z1-4 (1 ciclu); … – ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Mitoxantrone l0mg/mp/zi Z1-5 (1 ciclu); … – ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Idarubicina 12 mg/mp/zi Z1 (1 ciclu). …  … 4b.RISC ÎNALT (leucocite > 10 000/mmc):– Pentru pacienții care prezintă/ dezvoltă hiperleucocitoză (> 10 000/mmc) se recomandă profilaxia sindromului de diferențiere cu Dexametazona 2.5 mg/mp la 12 ore, 15 zile. … Inducția [2],[6[,[7]:– ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) până la remisiunea morfologică completă; … – Idarubicina 12mg/mp/zi Z 1, 3, 5, 7; … – Dexametazona 2.5 mg/mp/la 12 ore, 15 zile. … Consolidarea (recuperare hematologică completă și controlul LCR):– ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 + Idarubicin 5mg/mp/zi Z1-4 + Citarabină pev 6 ore 1 g/mp/zi Z1-4 (1 ciclu); … – ATRA 45mg/mp/zi Z1 – 15 + Mitoxantrone 10mg/mp/zi Z1 – 5 (1 ciclu); … – ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 + Idarubicin 12 mg/mp/zi Z1 + Citarabină 150mg/mp/8 ore se Z1-4 (1 ciclu). … 

 …  … 5.Evaluarea răspunsului

5a.Evaluare Post – inducție:– Teoretic toți pacienții cu PML-RARA intră în remisiune completă morfologică la sfârșitul inducției [1]; … – Prima evaluare morfologică nu trebuie să fie făcuta mai devreme de 4-6 săptămâni, în general la 40- 50 zile; … – Examenul citogenetic devine de obicei negativ post-inducție; … – Biologia moleculară nu are nici o valoare imediat după inducție, însă rezultatul acestei investigații, după consolidare, poate fi factor predictiv pentru recădere [1]. …  … 

5b.Evaluare Post-consolidare – Monitorizarea moleculară a BMR– Prima verificare a remisiunii moleculare ar trebui efectuată la sfârșitul consolidărilor (qRT-PCR aspirat medular). Dacă qRT-PCR din măduvă este pozitiv, se va repeta peste 2 săptămâni. Este acceptat ca un pacient pozitiv la 2 determinări succesive va recădea morfologic dacă nu face tratament [1]; … – Verificările ulterioare pot fi făcute prin qRT -PCR din SP, deși e mai sensibil pentru recădere qRT – PCR din aspirat medular; … – qRT-PCR (Real Time PCR) Mo/SP la fiecare 3 luni timp de 2 ani. …  …  … 6.MENȚINERE (2 ani)– se începe la o lună de la recuperarea hematologică post-consolidare … – ATRA 45 mg/mp/zi Z1-15 la fiecare 3 luni. Pe parcursul tratamentului cu ATRA se vor întrerupe Metotrexatul și 6-Mercaptopurina. … – Methotrexat 15 mg/mp/zi (o data pe săptămână, se va administra într-o singură priză dimineața, înainte de micul dejun) … – 6-Mercaptopurina 50 mg/mp/zi (într-o singură administrare în timpul sau după masă) … – ajustare în funcție de toxicitatea hematologică/hepatică

 … – Dacă bilirubina > 2.9 mg/dl – se va opri administrarea de metotrexat și purinethol până la scăderea bilirubinei la 1.16 mg/dl, cand se va relua tratamentul cu jumatate din doza anterioară, care se poate crește treptat la doza terapeutică (în interval de 10 zile) … – Dacă AST/ALT > 2 x LSN – se va opri tratamentul cu metotrexat. Se va relua cu 50% din doza anterioara, care se poate crește treptat la 100% …  … 7.LAP recădere [8]– Majoritatea recăderilor apar în primii 3 ani dupa terminarea consolidărilor. Recăderea moleculară trebuie să fie confirmată de o a doua proba recoltată la distanță de 2-4 săptămâni … – ATO cea mai bună opțiune în caz de recădere , rata de RC este de aproape 80% după 2 cicluri de ATO [1], [6]. In general se asociază ATRA, ATO și/sau chimioterapie. Nu există recomandări clare privind ulterior consolidarea remisiunii complete, prin autotransplant sau transplant allogeneic de CSP [1]A.Fără expunere anterioară la trioxid de arsenic sau recădere > 6 luni de la expunerea anterioară … B.Recădere precoce (<6 luni) după atra și trioxid de arsenic (fără expunere la antraciclină) – se recomandă un regim tratament care să includă antraciclinăajustarea dozelor de Idarubicina în funcție de vârstă[4]

 … C.Recădere precoce (– Trioxid de Arsenic 0.15mg/kg +/- ATRA 45mg/mp +/- gemtuzumab ozogamicin**) până la remisiune morfologică completă și recuperare hematologică … – Pentru pacientii neeligibili pentru procedura de transplant, și care au recăzut doar molecular, există dovezi ca tratamentul cu gemtuzumab ozogamicin**) (anticorp monoclonal anti-CD33) induce o rată mare de remisiune moleculară, chiar și în monoterapie [1]. … – În ceea ce privește recăderea extramedulară, SNC este cel mai frecvent loc de recădere de boală, pe de altă parte cel puțin 10% din recăderile hematologice sunt însoțite de determinare în SNC … – Nu există un standard în tratamentul recăderii în SNC, dar aplicații săptămânale IT triple până la normalizarea LCR, ulterior aplicații intratecale ca tratament de consolidare +/- radioterapie craniospinală. Trebuie să fie însoțit de tratament sistemic. … Post-Obținere Remisiune Completă II:– profilaxia SNC (metotrexat sau citarabină)

 … 

 …  … 

 … 8.INTERACȚIUNI ATRA-ALTE MEDICAMENTE [3]

 … 9.COMPLICAȚII ÎN PERIOADA DE INDUCȚIE ȘI TRATAMENTUL SUPORTIV [1],[3]– Neutropenia și managementul neutropeniei febrile … – Disfuncție renală … – Toxicitate acută la trioxidul de arsenic: convulsii, slăbiciune musculară, confuzie, modificări ECG (prelungirea intervalului QT – risc de aritmii ventriculare/torsada vârfurilor). 15% dintre pacienți care sunt tratați cu ATO pot dezvolta hipopotasemii și hiperglicemie [1] … – Leucocitoză:• De la diagnostic – nu are indicație de leucafereză, deoarece poate exacerba coagulopatia și este asociată cu o mortalitate ridicată la inducție. Abordarea potrivită constă în asocierea de ATRA, chimioterapie și corticoterapie.• Dacă apare pe parcursul inducției – prevenția/tratamentul SD și dacă e cazul tratament citoreductor cu Hydrea … – Sindromul de hipervitaminoza A: xeroderma, uscăciunea gurii, cheilită, rash, edeme, greață … – Tromboze arteriale sau venoase: în prima lună de tratament … – Sindromul de diferențiere (simptomatologia este precedată de creșterea leucocitelor)• Etiologia si fiziopatologia sunt incomplet explicate – eliberarea de cytokine vasoactive ce determină “capillary leak”• Apare de obicei în primele 21 zile• Febra (53-74%) neexplicată• Dispnee, însoțită de semne de supraîncărcare lichidiană (edeme periferice, pleurezie, lichid pericardic) – 59-95%• Cardiovascular: Hipotensiune – 12-39%, Insuficiență cardiacă• Respirator: Hemoragie pulmonară, Infiltrate pulmonare• Renal: Insuficiență renală• Creșterea în greutate > 5 kg• Dacă există >= 4 simptome – SD formă severă2-3 simptome – SD formă moderată• Atunci când WBC > 5.000/mmc – există studii care recomandă profilaxia• SD cu Dexametazonă 2.5 mg/mp/12 ore , 15 zile … Simptome SD

Monitorizare și Profilaxia– monitorizare atentă a bilanțului lichidian, a statusului pulmonar … – Se inițiază Dexanietazona l0 mg la 12 ore pentru 3-5 zile cu scăderea progresivă timp de 2 săptămâni, la primul semn de afectare respiratorie … – Întrerupere ATRA în caz de hipoxemie … Coagularea intravasculară diseminată:– Hemoragia intracerebrală și pulmonară sunt cele mai întâlnite complicații [1] … – Tratament substitutiv cu Mtr/PPC/Crioprecipitat pentru a menține numărul de trombocite > 30 000/mmc până la corecția coagulopatiei, INR 100 mg/dl … – Monitorizare Hemogramă și coagulare cel puțin o data pe zi [1] … – Tratamentul cu ATRA se pare că îmbunătățeste semnele biologice de coagulopatie, diminuând astfel riscul de hemoragie severă … – PPC conține atât factori pro-coagulanți cât și anticoagulanți, 10-15 ml/kg/zi … – Crioprecipitatul are o concentrație mai mare de factor VIII și fibrinogen. Se administrează de obicei la 6 ore doza 10 ml/kg … 

 …  + 
Bibliografie1.Miguel A. Sanz,1 David Grimwade,2 Martin S. Tallman,3 Bob Lowenberg,4 Pierre Fenaux,5 Elihu H. Estey,6 Tomoki Naoe,7 Eva Lengfelder,8 Thomas Bu¨chner,9 Hartmut Do¨hner,10 Alan K. Burnett,11 and Francesco Lo-Coco, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet, (Blood. 2009;113:1875-1891 … 2.Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Breccia M, Gallo E, Rambaldi A, Paoloni F, Fioritoni G, Ferrara F, Specchia G, Cimino G, Diverio D, Borlenghi E, Martinelli G, Di Raimondo F, Di Bona E, Fazi P, Peta A, Bosi A, Carella AM, Fabbiano F, Pogliani EM, Petti MC, Amadori S, Mandelli F; Italian GIMEMA Cooperative Group. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood. 2010 Oct 8;116(17):3171-9. Epub 2010 Jul 19 … 3.GERMAN INTERGROUP RECOMMENDATIONS ON THE DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC MANAGEMENT OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA (APL) – 2015 … 4.Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Bowen D, Kell J, Knapper S, Morgan YG, Lok J, Grech A, Jones G, Khwaja A, Friis L, McMullin MF, Hunter A, Clark RE, Grimwade D; UK National Cancer Research Institute Acute Myeloid Leukaemia Working Group. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1295-305. Epub 2015 Sep 14 … 5.Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, Thiede C, Paoloni F, Vignetti M, Ferrara F, Divona M, Albano F, Efficace F, Fazi P, Sborgia M, Di Bona E, Breccia M, Borlenghi E, Cairoli R, Rambaldi A, Melillo L, La Nasa G, Fiedler W, Brossart P, Hertenstein B, Salih HR, Wattad M, Lübbert M, Brandts CH, Hänel M, Röllig C, Schmitz N, Link H, Frairia C, Pogliani EM, Fozza C, D'Arco AM, Di Renzo N, Cortelezzi A, Fabbiano F, Döhner K, Ganser A, Döhner H, Amadori S, Mandelli F, Ehninger G, Schlenk RF, Lo-Coco F. Improved outcomes with retinoic acid and arsenic trioxide compared with retinoic acid and chemotherapy in non-high-risk acute promyelocytic leukemia: final results of the randomized Italian-German APL0406 trial. J Clin Oncol. 2017 Feb 20;35(6):605-612. Epub 2016 Oct 31 … 6.Fey MF1, Buske C; ESMO Guidelines Working Group: Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi138-43. … 7.Sanz MA, Montesinos P, Rayón C, Holowiecka A, de la Serna J, Milone G, de Lisa E, Brunet S, Rubio V, Ribera JM, Rivas C, Krsnik I, Bergua J, González J, Díaz-Mediavilla J, Rojas R, Manso F, Ossenkoppele G, González JD, Lowenberg B; PETHEMA and HOVON Groups. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood. 2010 Jun 24;115(25):5137-46. Epub 2010 Apr 14 … 8.NCCN Guidelines versiunea 2018 … 9.Miguel A. Sanz1, Pierre Fenaux, Martin S. Tallman, Elihu H. Estey, Bob Löwenberg, Tomoki Naoe, Eva Lengfelder, Hartmut Döhner, Alan K. Burnett, Sai-Juan Chen, Vikram Mathews, Harry Iland, Eduardo Rego, Hagop Kantarjian, Lionel Adès, Giuseppe Avvisati, Pau Montesinos, Uwe Platzbecker, Farhad Ravandi, Nigel H. Russell, and Francesco Lo-Coco. Management of Acute Promyelocytic Leukemia: Updated Recommendations from an Expert Panel of the European LeukemiaNet, Blood, february 25, 2019 … –-

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește