GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
LEUCEMIA ACUTĂ MIELOBLASTICĂ1.Evaluare pre-tratament– Antecedentele patologice: istoric de alte boli hematologice sau alte cancere chimio/radiotratate, comorbiditățile cardiace (ce vor influența hidratarea, utilizarea chimioterapiei de tip antraciclină), istoric de alergii (în principiu toți pacienții vor avea nevoie pe perioada de aplazie de antibiotice) … – Examen fizic (stabilirea scorului ECOG)[1]Scor ECOG[1]

Analiza comorbidităților pacientului (scorul HCT-CI)[2]

 … – Hemograma + formula leucocitară; frotiu de sânge periferic; Examen medular +/-biopsie osteomedulară atunci când nu se poate efectua aspirat medular. Diagnosticul de LAM se stabilește atunci când sunt peste 20% blaști în SP sau MO, cu excepția LAM cu t(15;17), t(8;21), t(16;16) sau inv(16)(8) … – Biochimie – funcția renală, hepatică, ionograma (sodiu, potasiu, fosfor, calciu), albumina, proteine totale, acid uric, LDH, glucoza; … – Coagulare: PT, APTT, fibrinogen, d-dimeri, PDF, TMF, AT III, proteina C și proteina S; … – Serologie virală: hepatita B, hepatita C, HIV, CMV, HSV, HTLV; … – Imunofenotipare aspirat medular/sânge periferic. Expresia unor marker celulari de suprafață sau citoplasmatici [1]

 … – Colorații citochimice: MPOX, PAS, ANAE, negru sudan, etc … – Examen citogenetic cariotip +/- FISH … – Examen biologic moleculară: ar trebui să includă următoarele categorii[1]:

 … – Acces venos central : cateter venos central, cameră implantabilă de chimioterapie, cateter venos Hickmann, pick-line; … – Consult stomatologic – cu scopul de a evalua posibilele surse de infecție; … – Radiografie pulmonară; … – Evaluare cardiacă: ECG, ecografie cardiacă, eventual consult cardiologic, NT-proBNP; … – Test de sarcină; … – În cazul pacientului cu simptome neurologice: evaluare neurologică, investigații imagistice pentru determinare meningeală, cloroame, hemoragii intracerebrale, puncția lombara pentru identificare celulelor anormale in LCR. De obicei PL nu se poate efectua din cauza riscului de hemoragie crescut, dar și din cauza riscului theoretic de a introduce blaști circulanți într-un sanctuar. … – În cazul pacientului tânăr și posibil candidat pentru allotransplant se recomandă tipizarea HLA a acestuia și a fraților/părinți/copii încă de la diagnostic. … NB! Se recomandă lucrarea probelor pentru examenele de biologie moleculară, citometrie în flux, examen citogenetic într-un centru de referință calificat pentru efectuarea acestor investigații

Clasificarea Leucemiilor Acute Mieloide: Clasificarea morfologică FAB:– M0 = fara maturatie, neidentificabilă morfologic … – M1 = mieloblastică fără diferențiere … – M2 = mieloblastică cu diferențiere … – M3 = promielocitară; … – M3v = promielocitară, varianta hipogranulară … – M4 = mielomonoblastică: componentă monocitară (monoblaști – monocite) > 20% în măduvă; … – M4Eo = varianta cu eozinofilie … – M5 = monoblastică: componenta monocitară > 80% … – M5a = monoblastică: monoblaști >80% din componenta monocitară … – M5b = monoblastică cu diferențiere: monoblaști <80% din componenta monocitară … – M6 = eritroleucemia acută (Di Gugliemo): eritroblaștii reprezintă > 50% din celulele medulare; mieloblaști > 30% din celulele medulare non-eritroide. … – M7 = LA megacarioblastică (sau mielofibroza acută) … Clasificarea OMS (WHO) a LAM:• LAM cu anomalii citogenetice recurente– LAM cu t(8;21) … – LAM cu eozinofilie si inv16 sau t(16;16) … – Leucemia acuta promielocitara cu PML-RAR alfa … – LAM cu t(9;11) … – LAM cu t(6;9) … – LAM cu inv(3) sau t(3;3) … – LAM (megakarioblastic) cu t(1;22) … • Entitate provizorie: LAM cu BCR-ABL1• Entitati provizorii definite molecular :– LAM cu NPM1 mutant … – LAM cu CEPBA mutant … – LAM cu FLT3 mutant … • LAM cu modificari de mielodisplazie (SMD)– Dupa sindrom mielodisplazic (SMD) … – Fara SMD anterior … • LAM legat de chimio/radioterapie anterioara– Dupa agenti alkilanti/radioterapie … – Dupa inhibitori de topoisomeraza-2 … • LAM neclasificate– LAM cu diferentiere minima (corespunzand tipului FAB M0) … – LAM fara maturatie (corespunzand M1) … – LAM cu maturatie (corespunzand M2) … – LAM mielo-monocitica (corespunzand M4, M5) … – Eritroleucemia pura (M6) … – Leucemia acuta megacarioblastica (M7) … – Leucemia acuta basofilica … – Panmieloza cu mielofibroza … • Sarcomul granulocitico Proliferari mieloide legate de Sindromul Down– Mielopoeza anormala tranzitorie (TAM) … – LAM asociata cu sindrom Down …  … 2.

Clasificarea genetică / moleculară prognostică

Cariotip monosomal = prezența unei singure monosomii (cu excepția pierderii cromozomilor X sau Y) în asociere cu cel puțin încă o monosomie sau o altă anomalie cromozomială (cu excepția core-binding factor); Cariotip complex = prezența a trei sau mai multe anomalii cromozomiale, în absența următoarelor anomalii t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11), t(v;11), t(6;9), inv(3), t(3;3), LAM cu BCR-ABL1;*) dacă se asociază cu mutații din categoria celor cu prognostic favorabil, nu mai sunt factori de prognostic nefavorabil;#) se asociază frecvent cu cariotipul complex sau monosomal … 3.Tratament pre-inducție – opțiuni– Hydrea; … – Leucafereza; … – Profilaxia Sindromului de Liză Tumorală:• Hidratare 2-3 litri/mp/24 ore cu menținerea diurezei > 2 litri/24 ore• Allopurinol 100 mg/mp/la 8 ore (maxim 800 mg/zi); se va iniția cu 24-48 ore înainte de începerea chimioterapiei de inducție și se va continua 3-7 zile după normalizare acid uric/LDH.• Rasburicasa: o alternativă eficientă la allopurinol în caz de hiperuricemie importantă și insuficiență renală. Doza administrată variază de la 0.15-0.2 mg/kg/zi, maxim 7 zile (de obicei 1-2 zile sunt suficiente), în funcție de dinamica nivelului de acid uric. … – Alcalinizarea urinii nu este neaparat necesară – s-a demonstrat ca efecte similare se obțin doar cu hidratare cu ser fiziologic.*1) De asemenea, alcalinizarea poate favoriza depunerea complexelor de fosfat de calciu în organe vitale (ex. rinichi/inimă) pe fondul hiperfosfatemiei. … – Hidratare cu menținerea diurezei; … – Allopurinol/rasburicasa; … – Hiperleucocitoza este prezenta la diagnostic în special în LAM mielomonocitica (FAB-M4), monocitica (FAB-M5) sau forma microgranulară a leucemiei acute promielocitare (FAB-M3).a.Citoreductia se poate face prin 2 metode: chimioterapia (Hydrea/chimioterapia de inducție a remisiunii complete) sau leucafereza. Dintre cele 2, chimioterapia este asociata cu imbunatatirea supravietuirii. … b.Recomandări citoreducție:

 … c.Hidratare intensiv (fără diuretice de preferat) … 

d.Reducerea tratamentului substitutiv. Dacă e necesar, se poate administra CER-1U pe durata a câtorva ore. RISC DE ACCENTUARE A HIPERVÂSCOZITĂȚII.Riscul de hemoragie intracerebrala este crescut, atunci cand are loc o reducere dramatica a numarului de leucocite. Prin restabilirea fluxului circulator se formeaza leuziuni de reperfuzie in zonele in care anterior exista o tendinta spre ischemie/hipoxemie. De aceea este nevoie de o corectie agresiva a trombocitopeniei (mentinere Tr > 20.000/30.000/mmc) si a CID. …  …  … 4.Inducția remisiunii complete la pacienții <60 ani– Scopul tratamentul de inducție este de a obține remisiunea completă, prin reducerea masei tumorale și restabilirea hematopoiezei normale; … – Înainte de a începe tratamentul e necesar a se stabili dacă un pacient este candidat pentru chimioterapie intensivă, dar și a se evalua riscului de mortalitate legată de tratament (TRM) în special la pacienții vârstnici ( >65 ani); … – Gold standard-ul: citarabina + antraciclina din 1982. Nu s-a demonstrat eficacitatea adăugării thioguaninei sau a etoposidului la protocolul standard “3+7”; … – Inducția tip « 7+3 » cu obținerea remisiunii complete la 60-80% dintre pacienții tineri și 40-60% din categoria adulților > 60 ani; … – pacienții cu mutația FLT3 ITD/ TKD pozitivă beneficiază de asocierea dintre chimioterapie intensivă și midostaurin (studiul RATIFY) [3]; … – Tratamentul cu Gemtuzumab ozogamicin**) (GO-Mylotarg) anticorp conjugat împotriva LAM CD33+ este aprobat la pacienții cu LAM CD33 pozitiv nou diagnosticați în regim combinat (EMA, FDA) și la bolnavi cu LAM CD33 pozitiv la recădere/ refractari în monoterapie (FDA); … – CPX-351**) (Vyxeos) – complex lipozomal Cytarabină și Daunorubicină este aprobat (FDA, EMA) pentru tratamentul pacienților cu LAM high risk: therapy-related EML (t-AML) și AML with mylodysplasia-related changes (AML-MRC); … – agenți hipometilanti (azacitidina/decitabina) … – De la 3+7 cura standard se pot face ajustari de doza ale medicamentelor in functie de statusul clinic al pacientului (ECOG, comorbiditati), de vârstă (doze reduse de cytostatic la pacienții peste > 60 ani, unfit), de markerii biologici ai pacientului (insuficienta hepatica, renala, cardiaca/FEVS); Sau se pot face completări ale protocolului de tratament în funcție de +/- genelor de fuziune, mutații (inhibitori de FLT3, GO) … – Conform recomandarilor European Leukemia-Net (ELN) si National Comprehensive Cancer Network-Guidelines (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) tratamentul leucemiilor acute mieloide se face:A.Pacientii <60 ani încadrați în grupa de risc favorabil:• ‘3+7’ Citarabina 100- 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12 mg/mp pev 20 min Z1-3 sau Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3• Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + 1 singura doza de GO 3 mg/mp administrate în Z1 / Z2/ Z3 /Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+) … B.Pacientii <60 ani cu lam flt3-itd sau flt3-tkd pentru toate grupele de risc:• Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 + Midostaurin 50mg la 12 ore in Z8-Z21 … C.Pacientii • Citarabina 100- 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12 mg/mp sau Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3• Complex lipozomal Citarabină 100 mg/mp și Daunorubicină 44 mg/mp în Z1, Z3, Z5 (1 ciclu) … D.Pacientii <60 ani încadrati în grupa de risc nefavorabil:• Citarabina 100- 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12 mg/mp sau Daunorubicin 60- 90 mg/mp Z1-3• Citarabina 100- 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3 si Cladribina 5 mg/mp x 5zile• Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + 1 singura doza de GO 3 mg/mp administrate în Z1 / Z2/ Z3 /Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+)• HD Citarabina 2 g/mp la 12 ore Z1-6 sau HD Citarabina 3 g/mp la 12 ore Z1-Z4 + Idarubicin 12 mg/mp sau Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3• Fludarabina 30 mg/mp iv Z2-6 + Citarabina 2 g/mp pev > 4 ore administrarea se începe la 4 ore după fludarabina Z2-6 + Idarubicin 8mg/mp iv Z4-6 cu administrare de G-CSF sc. Z1-7 …  … – Trial clinic …  … 5.Evaluare post-inducție și stabilirea indicației de transplant medular:Z+14: examen MO cu scop prognostic

Z21-Z28-Z35: examen MO + MRD1 (imunofenotipare MO +/- biologie moleculară)Criterii de răspuns la tratament– Remisiune completă cu MRD negativă = RC cu RQ-PCR negativa pentru anumiti markeri moleculari sau IFT negativă; … – Remisiune Completă = blaști măduva osoasă 1000/mmc, Tr > 100 000/mmc, absenta determinarilor extramedulare, absența blaștilor circulanți sau a blaștilor cu corpi Auer … – Remisiune Completă morfologică fără recuperare hematologică = criteriile pentru Remisiunea Completă, cu excepția PNN  … – Remisiune Parțială = scăderea procentului de blaști din măduva osoasă cu > 50% fata de evaluarea pre-tratament și blaști (5-25%) în măduva osoasă cu recuperarea hemogramei … – Raspuns morphologic fără leucemie = blaști medulari <5%; absența blaștilor cu corpi Auer; absența bolii extramedulare; nu e nevoie de recuperare hematologică … – Boală chimiorefractara primară = fara RC sau RCi după 2 inducții (se exclud pacienții decedați în perioada de aplazie sau de o cauza nedeterminata) *) în cazul pacientului care nu a răspuns la prima cură de inducție, se recomandă cure ce conține doze mari de Citarabină … – Recădere hematologică (după RC cu MRD negativ/RC/RCi) = blaști medulari > 5% sau apariția unor blaști în SP sau boală extramedulară … – Recădere moleculară (după RC cu MRD negativ) = MRD pozitiv evaluat fie prin PCR sau IFT …  … 6.Tratament post-inducție pentru pacienții <60 ani cu rcA.Prognostic favorabil (examen citogenetic sau molecular)– HiDAC 3g/mp/12 ore pev 3 ore în zilele1,2,3 (3-4 cicluri) +/- GO 3 mg/mp in zilele 1 si 2 (LAM- CD33+) … – Citarabina 1g/mp/12 ore pev de 3 ore in zilele 1,2,3,4 + Daunorubicin 60 mg/mp în ziua 1 (primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3mg/mp in zilele 1 si 2(LAM CD 33+) … – IDAC/ HiDAC 1,5-3g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8- 21 x …  … B.Prognostic intermediar (in functie de examenul cytogenetic si/sau molecular)– IDAC/ HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) … – IDAC / HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x 3-4 cicluri … – Citarabina 1g/mp/12 ore pev de 3 ore in zilele 1,2,3,4 + Daunorubicin 60 mg/mp in ziua 1 (primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3mg/mp in ziua 1 x 2 cicluri (LAM CD 33+) … – +/- Allo-TMO de la donator înrudit/neînrudit/haplo …  … C.Prognostic nefavorabil (t-AML, examen citogenetic și/sau molecular)– Allo-TMO de la donator inrudit/neinrudit … – IDAC/ HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,3,5 sau 1,2,3 (cel puțin 1 ciclu – în asteptarea găsirii donatorului de CSH) sau se pot administra până la 3-4 cicluri … – IDAC/ HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50 mg la 12 ore în zilele 8-21 x 3-4 cicluri … – CPX-351 – ziua 1 și 3 pentru 1/ 2 cicluri (indicata pacienților cu therapy-related AML sau la pacienții cu LAM cu antecedente de SMD/CMML, secundar altor terapii) …  … a)În caz de remisiune complete la finalul consolidărilor se începe monitorizarea bolii:– ulterior in primii 2 ani – analize la fiecare 1-3 luni; … – în urmatorii 3 ani – analize la fiecare 3-6 luni; … – examen medular în caz de FSP anormal sau pancitopenie … – Midostaurin este indicat ca monoterapie în faza de menținere la pacienții FLT3 pozitivi nou diagnosticați, vârsta peste 18 ani, după inducție și consolidare pentru maxim 12 luni (dacă pacienții refuză sau nu sunt eligibili pentru transplantul allogeneic de măduvă osoasă). …  … b)În caz de recădere: tipizare HLA pacient– Recădere precoce (<12 luni): chimioterapie de salvare și allo-tmo … – Recădere tardivă (> 12 luni): Chimioterapie conform protocolului initial și allo-TMO …  …  … 7.Inducția remisiunii complete la pacienții > 60 aniA.Pacienții > 60 ani considerați clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG: 0-1) incadrati în grupa de risc favorabil:• ‘3+7’ Citarabina 100-200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12 mg/mp pev 20min Z1-3 sau Daunorubicin 60-90 mg/mp Z1-3 sau Mitoxantrone 12mg/mp Z1-3• Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + 1 singura doza de GO 3 mg/mp administrate în Z1 / Z2/ Z3 /Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+) … B.Pacienții > 60 ani considerați clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) cu LAM cu FLT3-ITD sau FLT3-TKD pentru toate grupele de risc• Citarabina 200 mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60 mg/mp Z1-3 + Midostaurin 50 mg la 12 ore în Z8-Z21 … C.Pacienții > 60 ani consideraț clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) încadrați în grupa de risc nefavorabil ar putea beneficia de următoarele tratamente• Venetoclax + agenți hipometilanți (Decitabină/ Azacitidină)• Agenți hipometilanți (Decitabină/Azacitidină) … D.Pacienții > 60 ani considerati clinic unfit pentru chimioterapie intensiva (ECOG 2-4):• Venetoclax + agenți hipometilanți (Decitabină/Azacitidină) sau + Citarabină minidoze• Agenți hipometilanți (Decitabină/Azacitidină)• Citarabină minidoze• GO 6 mg/mp administrate în Z1 si 3 mg/mp în Z8 pentru LAM cu CD33+• Tratament supportive: transfuzii cu MER, Mtr, PPC, crioprecipitat, Hydreea, electroliti• Ivosidenib (LAM cu mutație IDH1)• Enasidenib (LAM cu mutație IDH2)• Decitabina/ Azacitidină + inhibitori de FLT3 (Sorafenib) (LAM cu Flt3)• Venetoclax (Venclexta) aprobat FDA în combinație cu AHM/ ld Citarabină pentru pacienți ≥ 75 ani sau pacienți cu comorbidități care contraindică chimioterapia intensivă• Glasdegib (Daurismo) + low-dose Citarabină (LDAC) aprobat EMA, FDA … Pacienții > 60 ani considerați fit, cu status clinic bun, fără comorbidități pot urma tratament cu doze ușor adaptate conform recomandărilor pentru pacienții cu LAM <60 ani.Pacienții > 60 ani considerati unfit, cu numeroase comorbiditati pot primi tratament conform recomandarilor de mai sus, medicamentul avand indicatie pana la progresia bolii. … 8.Tratamentul pacienților cu LAM care nu au răspuns la prima inducție/recădere de boală candidați pentru tratament intensivA.Trial clinic … B.Pacient fără expunere anterioară la doze mari de Citarabina:– Citarabina 3 g/mp la 12 ore Z1-6 +/- Mitoxantrone 10 mg/mp/zi Z7-9 *8) … – asocierea cu Mitoxantrone a determinat rate mai mari de RC, dar OS si EFS sunt aceleasi … – IDAC +/- antraciclina … – Citarabina 1000-1500 mg/mp pev 3 ore la 12 ore Z1-3 (pacienții cu vârsta > 60 ani : 500 – 1000 mg/mp) +/- antraciclină (Daunorubicin 45-60 mg/mp/zi Z1-3 ; idarubicin 8-10 mg/mp/zi Z 3- 5; mitoxantrone 8-10 mg/mp/zi Z1-3) sau … – Citarabina 1000-1500 mg/mp/zi pev 3 ore Z1-5 sau Z1-6 (vârsta > 60 ani : 500 – 1000 mg/mp) +/- antraciclină (Daunorubicin 45-60 mg/mp/zi Z1-3; idarubicin 8-10 mg/mp/zi Z 3-5 ; mitoxantrone 8-10mg/mp/zi Z1-3) … – la pacienții cu recădere la mai puțin de 6 săptămâni după consolidare cu doza mare de Citarabina, indicația ar fi de IDAC + antraciclina …  … C.FLAG-IDA:– Fludarabine 30 mg/mp/zi IV pev 30min Z 2-6 … – Citarabina 1500 -2000 mg/mp/zi IV pev 3h; 4h după fludarabina Z 2-6 … – Idarubicin 10 mg/mp/zi IV în Z 2-4 (ar putea fi înlocuită de mitoxatrone 10 mg/mp/zi Z2-4 sau amsacrină 100 mg/mp/zi Z2-4) … – Filgrastim (Neupogen) 5 μg/kg/zi sc Z1-5 , dar se poate administra și începând cu Z+1 post-chimioterapie până recuperarea neutrofilelor …  … D.MEC:– Mitoxantrone 8mg/mp/zi Z1-5 … – Etoposide 100 mg/mp/zi Z1-5 … – Citarabina 1 g/mp/zi Z1-5 …  … E.CLAG-M (cladribine, cytarabine, mitoxantrone, and filgrastim)– Cladribine 5 mg/mp IV pev 2h Z1-5 … – Citarabina 2 mg/m2 IV pev 4h Z1-5 (se va începe la 2 ore după terminarea pev cladibrina) … – Mitoxantrone 10 mg/mp IV Z1-3 … – filgrastim 300 μg pentru 6 zile, va începe cu 24 ore înainte de începerea chimioterapiei …  … F.Regim de chimioterapie pe bază de Clofarabina: protocol CLARA; CIA [7]– G-CSF (Z0-Z5) … – Citarabina 1 g/mp x 5 zile … – Clofarabina 30 mg/mp x 5 zile … Regim de chimioterapie pe bază de Clofarabina: Clofarabina +/- Citarabina + G-CSF +/- Idarubicin– Clofarabina*) 22.5 mg/mp/zi Z1-5 … – Idarubicin 6 mg/mp/zi Z1-3 … – Citarabina 750mg/mp Z1-5 …  … G.Regim pe baza de ‘dose-escalated Mitoxantron’– G-CSF (Z0-Z5) … – Cladribina iv 5 mg/mp (Z1-Z5) … – Citarabina 2 g/mp/zi (Z1-Z5) … – Mitoxantron : 12/14/16/18 mg/mp/zi (Z1-Z3) …  … H.Transplant allogeneic de CSP– pentru pacienții cu boală chimiorefractară primar … – pacienții în a doua remisiune completă … – pacienții cu citoreducție importantă, dar totuși cu boală activă după terapie de salvare … – în anumite condiții se poate lua în considerare și al doilea transplant …  … Alte tipuri de tratamenteA.Agenți hipometilanți– 5-Azacitidina 75 mg/mp/zi Z1-7 la fiecare 28 zile … – Decitabina 20 mg/mp/zi Z1-5 la fiecare 28 zile …  … B.Terapii tintite molecular :– pentru LAM cu FLT3- ITD/ TKD: – Gilteritinib … – agenti hipometilanti cu Sorafenib … – pentru LAM cu IDH2 : Enasidenib … – pentru LAM cu IDH1: Ivosidenib … – pentru LAM cu CD33: Gentuzumab ozogamicin …  … C.Venetoclax + HMA/ LDAC …  … 9.AFECTAREA SNC– afectarea SNC este mai puțin frecventă decât în LAL. Incidența la diagnostic sau la recădere este redusă <5%. … – Factorii de risc asociați cu afectarea SNC: hiperleucocitoza, procentaj crescut de blaști în SP, eozinofilia sanguină, LDH crescut, subtipurile M4/M5 (clasificarea FAB), alte afectări extramedulare, sexul masculin și vârsta <50 ani … – afectarea SNC la diagnostic este asociată cu un prognostic prost. … – analiza LCR: presiune crescută, > 5 elemente/mmc, hiperproteinorahie și hipoglicorahie. IFT din LCR … – dacă există afectare SNC: PL-IT x2/săptămâna și ulterior săptămânal timp de 4-6 săptămâni … – HIDAC poate fi folosită ca parte a inducției, atunci când există simptome neurologice/afectare neurologică și poate astfel substitui chimioterapia IT. Se va face o PL de control post-cura HiDAC pentru verificarea sterilizarii SNC. … – Dacă există formațiuni intracerebrale (examen CT/RMN) ar fi recomandate biopsia acestora• opțiune I:radioterapia (nu concomitent cu HIDAC sau IT)• opțiune II: HiDAC +Dexametazona (pentru a reduce PIC) …  … 10.Terapia Suportivă pe parcursul chimioterapiei pentru LAM + 
Reguli generale de îngrijire medicală și terapie suportivă pentru pacienții cu Leucemie AcutăDiagnosticul și tratamentul pacienților cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu experiență, de către echipe multidisciplinare ( hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică, specialist citometrie în flux, biologie moleculară, hemostaza, infectionist, epidemiolog, farmacologie, terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienților cu leucemie acută să se facă în departamente specializate în diagnosticul și tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat cu experiență în îngrijirea acestor pacienți fragili. Aceste departamente trebuie să fie lângă sau în legătură directă cu un centru de Transplant Medular cu experiență.– tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat (sau în cadrul unui trial clinic) … – în timpul tratamentului de inducție/high doses +/- SCT:• Acces venos central• Facilitati de izolare (camera cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA• Profilaxia mucozitei (GelX, Caphosol, hidratare)• Igiena orala stricta cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluții (apa sterile, soluție salină, soluții cu clorhexidină….), dacă este posibil, se recomandă duș bucal.• Standard în alimentație, suplimente nutriționale, aport lichide: alimente moi, preparate termic/pasteurizate, de evitat fructe/legume crude;• Tulburările de gust, greață, vărsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate (nutriție parenterală la scăderea în G > 10%)• Aport de lichide cel puțin 30 ml/kgc/zi• Reguli de igienă foarte stricte pentru pacient/vizitatori/personal medical … – suport psihologic pentru pacient/familie• Medicul și echipa care îngrijește pacientul trebuie să aibă timp și răbdare pentru a explica cât mai complet diagnosticul și diferitele situații ce pot apare pe parcursul tratamentului• Sunt esențiale empatia și modul în care comunicam un diagnostic sever• Consiliere psihologică pacient/familie … – suport fizic• Imobilizare prelungită/tratament cotizonic-atrofie musculara• Menținerea unui status fizic bun• Consiliere fiziokinetoterapeutică• Exerciții fizice ușoare ( tr> 20.000/mcL și fără manifestări hemoragice)- bicicletă/steper 10-15 minute/zi• În timpul perioadelor de aplazie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor … ÎNTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net.org– despre boala: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moștenită? Este contagioasă? Cum își poate proteja familia. Cum trebuie să-și schimbe stilul de viață pentru a face față? … – despre tratament: cum va fi administrat? Ce conține? Cât timp? Care sunt efectele adverse? Cum este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului? … – despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opțiunile de tratament în caz de recădere? Își va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-și caute altă slujbă? Va mai fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei? … – despre familie și viata sexuală: cum își poate proteja familia? Este permisă viața sexuală în timpul tratamentului? Ce impact va avea asupra vieții sexuale și fertilitătii? … TERAPIA SUPORTIVĂ– monitorizare în timpul tratamentului de inducție/consolidare … – examen fizic și monitorizare semne vitale (G, TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureza) zilnic … – hemograma zilnic în aplazie/ + FL la 2 zile până la GRN > 1,0 x 10^9/ L … – biochimie ( ALT/ AST/ BT/ Glicemie/ creatinina/ ac.uric/ionograma) de cel puțin două ori/săptămână … – teste de coagulare/ o data /săptămână … – evaluare microbiologică (bilanț bacteriologic/săptămânal) … – EKG, eco cord la debut și apoi în funcție de evoluție … – Rx.pulmonara la debut și apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită confirmare) +/- ex. CT … – tratament antiemetic: endpoint CEC – complete emetic control – se începe anterior chimioterapiei și se continuă cît timp se menține activitatea emetizantă a chimioterapiei

 … – antagoniști receptor serotonina (5HT3 antagonist)• Ondansetron 16-24 mg per os/8-12mg iv.• Palonosetron 0,5 mg per os/0,25 mg iv.• Granisetron 0.04 mg/kgc iv sau p o maxim 3 mg, maxim 3 doze in 24 de ore … – Dexametazon 12mg per os/iv ziua 1/8 mg per os/iv zilele 2,3 … – terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5- 1mg/ Lorazepam o,5-2 mg per os începând în seara dinaintea tratamentului și continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior … – profilaxia antiinfecțioasă- se iau în considerare urmatoarele tratamente:• Ciprinol 500 mg x/zi; Levofloxacin 500 mg/zi• Aciclovir 200 mg x 3/zi -> 800 mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi)• Fluconazol 50- 400 mg/zi; Posaconazol 200 mg x 3/zi• Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi ( 2x saptm) … – neutropenie /neutropenia febrilă–antibiotic iv – bactericid, spectru ultralarg (ex. cefalosporine, carbapeneme, antistafilococic, antiPseudomonas, antianaerobi, etc), antifungic (Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, echinocandine, etc), antiviral, etc – în funcție de situația clinică – Ghid Neutropenie Febrila … – transfuzii:• MER pentru a menține Hb > 8g/dl (dacă există comorbidități cardiace/ pulmonare se poate și la Hb > 8g/dl)• Mtr/ de preferat trombocite afereză la Tr. <10.000/mcL sau 20.000• De preferat produse deleucocitate +/- iradiate … – factor de creștere – scade durata neutropeniei; se va administra conform indicațiilor din protocol … – prevenirea sindromului de liză tumorală (K↑ ac.uric ↑ph ↑ caբ ) … – tratamentul durerii … – profilaxia sângerărilor menstruale (contraceptive orale/ag.progestationali/DMPA- depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic. …  + 
Chimioterapia și funcția renală– Afectarea renală poate duce la tulburări în eliminarea și metabolismul anumitor chimioterapice rezultând în creșterea toxicității sistemice … – Estimarea GFR pentru ajustarea dozelor (table – dosage adjustment for cytotoxics in renal impairment. The North London Cancer Network, January 2009) … The BNF (Edition 59) states (from Chronic kidney disease în adults: UK guidelines for identification, management and referral (March 2006):

Factori de risc pentru nefrotoxicitate– Depleția intravasculară – pierdere externă sau sechestrare (ascita, edeme). Cel mai frecvent factor în potențarea nefrotoxicitii chimioterapiei. … – Utilizarea concomitenta a altor medicamente nefrotoxice (aminoglicozide, AINS) sau substanța de contrast … – Obstrucție de tract urinar secundară unor mase (adenopatii ) … – Boală renală intrinsecăA.Trioxid de arsenic:– Afectarea funcției renale – creșterea toxicității … – Nu sunt date FDA pentru reducerea dozei în funcție de cl creatininei … – Arsenicul este depozitat în ficat, inima, rinichi, plămâni, păr, unghii … – Se reduc dozele când Cl creatinina <30 ml min …  … B.ATRA– 60% excretat în urină, 30% în materii fecale … – Informații limitate … – În caz de afectare renală – reducerea dozei la 25 mg/mp …  … C.Antraciclinele:– Sunt eliminate 90% biliar și 10% urinar … – Totuși daunorubicina – scădere cu 50% a dozei în caz de creatinina > 3 mg/dl (BC Cancer Agency) … – Epirubicina – ajustarea dozei la cei cu creatinina > 5 mg/dl (BC Cancer Agency) … – Doxorubicina: metabolizată în special în ficat. Nu necesită reducerea dozei, în general. În schimb în afectarea renală severă – decizie clinică … – Idarubicina:

 … – Mitoxantrone: nu necesită reducerea dozei …  … D.Hydroxiurea– Excretată în principal urinar … – Ușor dializabilă … Ajustare doza în funcție de Cl creatinina*11)

 … E.Citarabina– citarabine 100-200 mg/mp: Nu necesită ajustări 11 … – Kintzel, 1995 (high-dose cytarabine 1-3 g/mp):

 … – Monitorizare atentă a funcției renale în timpul tratamentului cu HiDAC, deoarece apariția unei disfuncții renale crește riscul de toxicitate cerebeloasă …  … F.Etoposide– FDA recomandă următoarele ajustări de doze

 …  …  … 

 … 11.LOCUL TRANSPLANTULUI LA PACIENTUL CU LAM– Decizia de efectuare a transplantului depinde de riscuri vs beneficii (NRM – nonrelapse mortality vs reduction of relapse risk) … – LAM cu prognostic favorabil nu au indicație de transplant allogeneic în prima remisiune completă … – Transplantul alogeneic este indicat atunci cand riscul de recădere fără aceasta procedură este > 35% – 40% … – Transplantul alogeneic este singura opțiune curativă pentru pacienții cu boala primar refractară … – Monitorizarea periodica a MRD ne ghideaza managementul ulterior al bolii. Astfel cei care au MRD pozitiv persistent sau MRD pozitiv precoce pot începe chimioterapie de salvare și apoi transplant înainte de recăderea morfologică sau pot merge direct la transplant. Pacientii cu risc mare de NRM pot primi doar chimioterapie sau autotranplant în prima remisiune completă …  + 
INDICAȚIA DE ALLOTRANSPLANT ÎN LEUCEMIA ACUTĂ MIELOIDĂ [9]

 … 12.Urmărirea răspunsului la tratament– poate fi realizată la orice moment : dupa inducție/consolidări pentru a evalua răspunsul și a determina cinetica bolii și după terminarea consolidărilor pentru a detecta o recădere precoce o eventuală recădere morfologică. Nu pot fi stabilite anumite momente exacte deoarece cinetica răspunsului MRD diferă în funcție de tratament, de markerii utilizați și de metodele folosite. … – monitorizarea periodică după consolidări ce evidențiază un nivel ridicat de transcript molecular pozitiv prin PCR sau o creștere a trasncriptului după un răspuns molecular, sunt predictive pentru o recădere morfologică. Astfel pe viitor o intervenție precoce înainte de recăderea morfologică ar fi de luat în discuție. In acest caz putându-se discuta despre o abordare preemptivă prin TMO, MRD influențând tipul de condiționare sau atitudinea terapeutică post-TMO … – este nevoie de studii ulterioare pentru a defini markeri moleculari îndicatori ai clonei leucemice și predictvi pentru recădere … – prin 2 metode sensibilie• tehnici de biologie moleculară :RT-PCR / RQ-PCR, digital PCR, tehnologii de secvențiere next-generation. Prin metoda RQ-PCR (PCR cantitativ) următoarele mutații genetice : NPM1, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, alte gene (dacă sunt disponibile)• IFT: oferă o evaluare superioară față de morfologie privind remisiunea, cu un impact prognostic mai mare. De menționat că în analiza MRD sunt utili și alți markeri care se exprimă aberant pe celula stem leucemică, CD2, CD56, CD7, CD123, CD9, CD25, cTdT, etc, și de aceea se recomandă analiza lor în diagnostic și urmarirea răspunsului. … Studiile au arătat ca post-inducție (cu scopul de a face o reinducție precoce/de a verifica chimiosensibilitatea clonei) markerii moleculari pentru care MRD are impact semnificativ asupra supravietuiriii sunt: WT1 (supraexpresia), NMP1, CBFβ-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, dar nu si PML-RARα .În leucemii acute ce implică RUNX1 sau CBFβ (core binding factor) – răspunsul este mult mai lent, cu dispariția progresivă a transcriptului in 12-24 luni in medie.Nivelul MRD pre-allogrefa: este predictiv pentru supraviețuirea fără recădere (Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does not preclude cure for children with very-high-risk leukemia Wing Leung,1,2 Ching-Hon Pui,2-4 Elaine Coustan-Smith,3 Jie Yang,5 Deqing Pei,5 Kwan Gan,1 Ashok Srinivasan,1,2 Christine Hartford,1 Brandon M. Triplett,1,2 Mari Dallas,1,2 Asha Pillai,1,2 David Shook,1,2 Jeffrey E. Rubnitz,2,3 John T. Sandlund,2,3 Sima Jeha,2,3 Hiroto Inaba,2,3 Raul C. Ribeiro,2,3 Rupert Handgretinger,2,3 Joseph H. Laver,1,2 and). Permite identificarea unui grup de pacienți cu risc mare de recădere post-alloTMO.În viitor: scopul ar fi identificarea celulei inițiatoare/detecția clonei leucemice dar și a subclonelor cu ajutorul unor tehnici de secventiere de înaltă performanță.Pentru pacienții cu transcript/mutație prezentă monitorizarea se va face utilizand metoda RT- PCR/ RQ- PCR :CBF AML (core binding factor; t8;21/inv 16)– După chimioterapia de inducție (Ciclul 1), reducerea > 3 log a transcriptului RUNX1-RUNX1T1 în măduvă în t(8;21) și > 10 copii CBFB-MYH11 în sângele periferic în inv16 sunt cele mai folositoare variabile prognostice pentru riscul de recădere; … – La monitorizare pentru t8;21 în MO > 500 de copii; SP > 100 copii/inv16 în MO > 50 copii; SP > 100 copii, sunt asociate cu creșterea riscului de recădere; … – monitorizarea în perioada de urmărire de cel putin 2 ani se face la fiecare 3 luni din SP. … NPM1– un indicator prognostic important, monitorizarea lui se va face după C I (MRD1), un MRD negativ anunță o evoluție favorabilă a bolii, MRD + înseamnă șanse de 80% de recădere … FLT3-ITD– MRD (1) imediat dupa cura de C I din MO … – Nu se recomanda monitorizarea moleculara a mutatiei FLT3-ITD deoarece acaesta nu este o mutație stabilă, având un grad crescut de dezvoltare a unor subclone ca umare a gradului crescut de a câștiga rezistență la medicamente … – în ajutorul monitorizarii grupului de pacienti FLT3 poz vine metoda NGS … – MRD negativ în cazul acestei mutatii nu aduce informații semnificative prognostice având în vedere ca 25% din cazurile pozitive la diagnostic recad … c-KitASXL1, DNMT3A, TET2, NRAS, KRAS– pot persista mai mult inclusiv după cură de C I sau în caz de RC morfologică, însă prezența lor nu este încă metoda standardizată de monitorizare a bolii … – nu au monitorizare standardizată … AML1-ETO/ RUNX1-Runx1T1– MRD (1) imediat după cura de C I din MO … – MRD (2) la încheierea consolidarilor/anterior inițierii monitorizarii de cel putin 2 ani, perioada în care se va recolta la fiecare 3 luni din sânge periferic … WT1– nu ar trebui deocamdata folosit ca marker de monitorizare MRD avand în vedere specificitatea și sensibilitatea redusă, poate fi utilizat ca marker de prognostic când nu există altă mutație/metoda flow cytometrie … – indicația de monitorizare este după imediat inducție MRD (1) … IDH1, IDH2– MRD (1) imediat dupa inducție …  … 13.Moleculele noi:– Gentuzumab ozogamicin**): aprobat de FDA și EMA pentru tratamentul LAM cu CD 33+ la diagnostic sau la recădere. Medicamentul nu are aprobare în România, la acest moment. … – Venetoclax*): medicamentul este aprobat de EMA, FDA și în România pentru tratamentul LLC; Nu are aprobare în LAM la acest moment deși există numeroase studii care îi susțin eficiența. … – Midostaurin: aprobat de FDA, EMA și în România pentru tratamentul LAM cu FLT3 de la diagnostic. NB. Utilizarea midostaurinum se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculei amintite. … – Gilteritinib**): aprobat de FDA, EMA pentru tratamentul LAM-FLT3 la recădere. Medicamentul nu are la acest moment aprobare în România. … – Sorafenib*): aprobat în alte tipuri de neoplazii de EMA și în România. Există numeroase studii care îi susțin eficacitatea în LAM-FLT3 de la diagnostic, la recădere, ca menținere post allogrefa. … – Clofarabina*): medicamentul are aprobare în România în LAL-B, la acest moment. Medicament aprobat de FDA și EMA. … – Daunorubicina liposomală**): medicamentul nu are la acest moment aprobare în România; este aprobat de FDA și EMA pentru LAM ce asociază modificări mielodisplazice sau pentru cele care vin după un SMD sau sunt secundare tratamentului cytostatic pentru un alt tip de cancer. … – Ivosidenib**): pentru LAM-IDH1 refractare/recăzute, medicament aprobat de FDA, fără aprobarea EMA la acest moment … – Enasidenib**): pentru LAM-IDH2 refractare/recăzute, medicament aprobat de FDA, fără aprobarea EMA la acest moment … Atenție:– medicamentele marcate cu *) sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicație. … – medicamentele marcate cu **) nu sunt aprobate în România. …  + 
Bibliografie1.Hartmut Dohner,Elihu Estey,David Grimwade,Sergio Amadori, Frederick R. Appelbaum,Thomas Buchner,Herve Dombret,Benjamin L. Ebert, Pierre Fenaux, Richard A. Larson, Ross L. Levine, Francesco Lo-Coco et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel, Blood. 2017; 129(4):424- 447 … 2.Sorror et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 2005;106:2912-2919 … 3.Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Döhner K, Marcucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Döhner H. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-464. Epub 2017 Jun 23. … 4.NCCN Guidelines – versiunea 2018 … 5.Castaigne S, Pautas C, Terré C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN, Legrand O, Thomas X, Turlure P, Reman O, de Revel T, Gastaud L, de Gunzburg N, Contentin N, Henry E, Marolleau JP, Aljijakli A, Rousselot P, Fenaux P, Preudhomme C, Chevret S, Dombret H; Acute Leukemia French Association. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1508-16. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60485-1. Epub 2012 Apr 5. … 6.Jeffrey E. Lancet, Geoffrey L. Uy, Jorge E. Cortes, Laura F. Newell, Tara L. Lin, Ellen K. Ritchie, Final results of a phase III randomized trial of CPX-351 versus 7+3 in older patients with newly diagnosed high risk (secondary) AML. Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 20 2016) … 7.Stefan Faderl,Alessandra Ferrajoli,William Wierda, MD, Xuelin Huang, Srdan Verstovsek, Farhad Ravandi, Zeev Estrov, Gautam Borthakur, Monica Kwari, RN,1 and Hagop M. Kantarjian, Clofarabine Combinations as Acute Myeloid Leukemia Salvage Therapy, Cancer. 2008 Oct 15; 113(8): 2090–2096. … 8.Ohanian M. et al. Sorafenib Combined with 5-azacytidine (AZA) in Older Patients with Untreated FLT3-ITD Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML). Am J Hematol. 2018 Jul 20 … 9.A Sureda , P Bader , S Cesaro, P Dreger , RF Duarte , C Dufour , JHF Falkenburg , D Farge-Bancel , A Gennery , N Kröger , F Lanza, JC Marsh, A Nagler, C Peters, A Velardi, M Mohty and A Madrigal for the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplantation (2015) 50, 1037–1056 … 10.Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P, DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv. 2017 Jan 24;1(5):331-340 … 11.Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P, DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv. 2017 Jan 24;1(5):331-340 … 12.Farhad Ravandi, Mona Lisa Alattar, Michael R. Grunwald, Michelle A. Rudek, Trivikram Rajkhowa, Mary Ann Richie, Sherry Pierce, Naval Daver, Guillermo Garcia-Manero, Stefan Faderl, Aziz Nazha, Marina Konopleva, Gautam Borthakur, Jan Burger, Tapan Kadia, Sara Dellasala, Michael Andreeff, Jorge Cortes, Hagop Kantarjian, and Mark Levis. Phase 2 study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood. 2013 Jun 6; 121(23): 4655–4662 … 13.Elihu H. Estey, Division of Hematology, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research CenterAcute myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management … 14.GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THE TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) IN YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) “Etude GRALL … 15.BLOOD March 22 2018 Volume 131, Issue 12 … 16.Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party … 17.Hematology Advisor March 14, 2019 … 18.Updated Acute Promyelocytic Leukemia Treatment Guidelines From the European LeukemiaNet … 19.Blood. 2019 Apr 11; 133(15): 1630–1643. … 20.Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet … 21.BLOOD OCTOBER 4, 2012 … 22.Minimal residual disease monitoring by quantitative RT-PCR in core binding factor AML allows risk stratification and predicts relapse: results of the United Kingdom MRC AML-15 trial … 23.https://www.youtube.com/watch?v=dWbLMHt-t7Q … 

 … –-

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește