Notă …
Aprobat de ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
MASTOCITOZELEMastocitozele sunt un grup heterogen de boli caracterizate prin prezența de mastocite (MC) anormale în diferite organe sau țesuturi precum pielea, măduva osoasă, tubul digestiv, oasele și altele, mastocitele sunt celule immune de linie mieloidă care se dezvoltă în țesuturile conjunctive (mucoase, epitelii), în toate organele cu excepția sistemului nervos central și al retinei. Această afecțiune este încadrată în grupa bolilor rare și de aceea este dificil ca medicii și în general toate cadrele medicale, să aibă experiența necesară pentru a realiza un diagnostic și tratament adecvat. Din acest motiv, Uniunea Europeană recomandă în mod explicit formarea de Centre de Excelență, pentru a asigura cea mai bună calitate a vieții posibilă și cel mai bun prognostic posibil pacienților afectați de boli rare.Mastocitele sunt celule care, din punct de vedere funcțional, joacă un rol esențial în inflamație, fiind principalele celule efectoare în reacțiile alergice incluzând anafilaxia. În ceea ce privește patogeneza acestei boli s-au făcut două constatări, una fiind reprezentată de existența de mutații somatice, activatoare la nivelul moleculei c-kit, și cealaltă, de existența de aberații imunofenotipice specifice la nivelul mastocitelor din mastocitoza sistemică (SM).Atât eliberarea acută, cât și cea cronică de mediatori de către mastocit este capabilă de a induce simptome, fără a exista o relație directă între masa mastocitară totală și apariția și intensitatea simptomelor. Apariția acută de simptome este produsă de agenți fizici (frecarea leziunilor sau schimbări bruște de temperatură – cald sau rece), stres fizic și emoțional, medicamente, mirosuri naturale, chimice, parfumuri sau arome, venin de albine și viespi etc. +
TABLOU CLINICPielea este organul afectat cu cea mai mare frecvență, practic în 100% din formele pediatrice și în aproximativ 85% din mastocitoze la adult.Printre simptomele si semnele cel mai frecvent prezentate de adulții cu mastocitoză sistemică, se numără pruritul, eritemul cutanat (flushing) localizat sau generalizat, urticarie cu/fără angioedem, durere abdominală, simptome neuropsihiatrice, anafilaxie cu risc vital, simptome constituționale, simptome date de afectarea osoasă – artralgii, dureri osoase la nivelul oaselor lungi, mialgii. Infiltrarea cu mastocite a diferitelor organe și sisteme poate conduce la citopenii, alterări ale funcției hepatice, hipersplenism, osteoporoză, ascită si malabsorbție.În ceea ce privește mastocitozele pediatrice, în 80% din cazuri leziunile cutanate apar înainte de luna a șaptea de viață. Se caracterizează prin prezența unui număr crescut de mastocite la nivelul dermului și simptomele apar din cauza eliberării locale sau sistemice de mediatori de către mastocit. Există mai multe forme de afectare cutanată în mastocitozele pediatrice: maculopapulară (urticaria pigmentosa) cu subformele – nodulară, forma în plăci, mastocitoza cutanată difuză și mastocitomul solitar. +
PROTOCOL DE DIAGNOSTIC LA ADULTI• Anamneză detaliată• Examen obiectiv• Teste de laborator: hemoleucogramă; frotiu din sângele periferic; biochimie sangvină cu fosfatază alcalină, beta 2 microglobulină, feritină, vitamină B12 și folați, calciu seric, vitamina D, PTH, coagulograma cu fibrinogen, imunograma, electroforeza proteinelor serice, acid uric, opțional osteocalcină, beta crossLaps, dozare lanțuri ușoare serice• Dozare triptază totală serică• Citologie aspirat medular, frotiu de sânge periferic• Imunofenotipare sânge periferic sau aspirat medular (CD34, CD117, CD25, CD2, opțional CD30)• Biopsie osteomedulară cu imunohistochimie (CD2, CD117,CD25, triptaza, opțional CD30) sau biopsie din orice alt țesut sau organ afectat (ex Endoscopie digestivă superioară, biopsie hepatică)• Analiza mutației c-kit prin biologie moleculară din sângele periferic sau aspirat medular (în caz de rezultat negativ în sânge periferic)• Probe de imagistică medicală: ecografie abdominală și/sau CT/RMN, radiografii simple (bazin, coloană dorsală, lombară, oase lungi – femur, humerus)• osteodensitometrie osoasă, scintigrafie osoasă• optional teste moleculare pentru evaluarea prognosticului: panelul de mutații mieloide inclusiv SRSF2, ASXL1, RUNX1• Electrocardiogramă. +
PROTOCOL DE DIAGNOSTIC LA COPII• Anamneză detaliată• Examen obiectiv• Biopsie cutanată din leziune: o mostră pentru examen histopatologic cu imunohistochimie și o mostră pentru studiul mutațiilor c-kitÎn formele pediatrice – forma maculopapulară, nodulară și în plăci și în mastocitoza cutanată difuză:• Teste de laborator: hemoleucogramă; frotiu din sângele periferic; coagulogramă; biochimie sangvină care să includă colesterol, trigliceride, feritină, vitamină B12 și folați• Dozare triptază totală serică• Studiu de maduvă osoasă: în formele pediatrice (forma maculopapulară, nodulară și în plăci și în mastocitoza cutanată difuză) nu se va realiza, cu excepția situațiilor în care pacientul este supus unei anestezii generale pentru orice motiv, dacă boala nu regresează după pubertate, dacă există nivele ale triptazei serice crescute semnificativ, simptome sistemice severe, lipsa de răspuns la tratamentul simptomatic inițial, organomegalie, progresia bolii• Probe de imagistică medicală: ecografie abdominală.La copiii cu mastocitom solitar nu este necesară realizarea de probe complementare. +
CRITERII DE DIAGNOSTICMastocitoza cutanataLeziuni cutanate care demonstrează existența afectării maculopapulare (MPCM)/urticaria pigmentosa (UP), mastocitoza cutanată difuză sau mastocitom solitare și criteriul anatomopatologic – infiltrat mastocitar multifocal sau difuz obiectivat prin biopsie cutanata.În cazul în care exista suspiciune ridicată de mastocitoza cutanată, dar nu sunt îndeplinite criteriile de diagnostic trebuie exclus subtipul “Mastocytosis in the skin” de medicul dermatolog.Mastocitoza sistemicăDiagnosticul de mastocitoză sistemică de stabilește când este îndeplinit Criteriul Major + 1 Criteriu Minor sau minim 3 Criterii Minore.• Criteriul major:Infiltrat mastocitar multifocal, compact, dens de mastocite (> 15 mastocite per agregat) obiectivat în biopsia osteomedulară sau oricare alt organ extracutanat• Criterii minore:1.In biopsia osteomedulara sau oricare alt organ extracutanat mai mult de 25% dintre mastocite prezintă o morfologie atipică a mastocitului (cu formă de fus sau elongații) sau mai mult de 25% din celulele din aspiratul medular sunt imature sau atipice. … 2.Prezența unei mutații activatoare la nivelul codonului 816 al genei KIT în maduva osoasă, sânge periferic sau oricare alt organ extracutanat. În caz de rezultat fals negativ în sângele periferic se recomandă analiza mutației în aspirat medular. … 3.Mastocitele din maduva osoasă, sângele periferic sau oricare alt organ extracutanat exprimă CD25 și/sau CD2 suplimentar markerilor normal de celulă mastocitară*. … 4.Nivelul de triptază serică totală mai mare de 20 ng/mL (exceptând situația în care se asociază neoplazie mieloida, caz în care acest parametru nu este valabil) … +
CLASIFICAREA OMS 2017 A MASTOCITOZELOR:Clasificarea WHO 20171:– Mastocitoza cutanată (CM)() Mastocitoza cutanată maculopapulară/Urticaria pigmentosa (MPCM) – subtipurile: monomorfic, polimorfic, placard, nodulară() Mastocitoza cutanată difuză (DCM)() Mastocitom cutanat … – Mastocitoza sistemică (SM)() Mastocitoza sistemică indolentă (ISM), inclusiv Mastocitoza medulară (BMM)() Mastocitoza sistemică smoldering (SSM)() Mastocitoza sistemică avansată:() Mastocitoza sistemică asociată cu neoplasm hematologic (SM-AHN)** această categorie este echivalenta cu ce se numea în clasificarea anterioara Mastocitoza Sistemica asociata cu neoplazie hematologica de linie non-mastocitara (SM-AHNMD), AHNMD si AHN pot fi utilizate ca sinonime() Mastocitoza sistemic agresivă (ASM)() Leucemia cu mastocite (MCL) … – Tumori solide cu mastocite() Sarcomul mastocitar (MCS)() Mastocitom extracutanat … Deoarece în formele pediatrice nu se realizează sistematic studiu de măduvă osoasă în momentul diagnosticului, această clasificare nu se aplică la pacienții pediatrici.Criteriile de diagnostic pentru subtipurile de mastocitozăMastocitoza sistemică indolentă (ISM)– Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoză sistemică … – Făra semne C … – Fără neoplazie hematologică asociată … – Încărcătura mastocitară mică … – Afectare cutanată frecventă … Mastocitoza medulară (BMM)– Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoză sistemică … – Fără semne C … – Fără neoplazie hematologică asociată … – Încărcătură mastocitară mică … – Fără afectare cutanată, DAR afectare medulară obiectivată … Mastocitoza sistemică smoldering (SSM)– Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoză sistemică … – Mai mult de 2 semne B; fără semne C … – Fără neoplazie hematologica asociată … – Încărcătură mastocitară mare … – Nu sunt îndeplinite criteriile pentru leucemie cu mastocite … Mastocitoza sistemică asociată cu neoplasm hematologic (SM-AHN)– Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoză sistemică … – Sunt îndeplinite criteriile pentru neoplasm hematologic asociată (sindorm mielodisplazic, sindrom mieloproliferativ, leucemie acută mieloidă, limfom sau alt neoplasm hematologic clasificat ca entitate distinctă în clasificarea WHO) … Mastocitoza sistemica agresiva (ASM)– Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoză sistemică … – Mai mult de 1 semn C … – Nu sunt îndeplinite criteriile pentru leucemie cu mastocite … – Leziunile cutanate sunt de obicei absente … Leucemia cu mastocite (MCL)– Sunt îndeplinite criteriile generale pentru mastocitoză sistemică … – Biopsia osteomedulara evidențiază infiltrat difuz, deseori dens, cu mastocite atipice, imature … – Aspiratul medular evidențiază mai mult de 20% mastocite … – În cazurile clasice, în sângele periferic există mai mult de 10% mastocite din totalul de leucocite, dar în varianta aleucemică mastocitele sunt <10% … – Leziunile cutanate sunt de obicei absente … Semne B – indică o încarcătură mastocitară mare și expansiunea procesului neoplazic pe mai multe linii hematopoetice, fără afectare de organ– Încărcătura mastocitară mare pe biopsie osteomedulară > 30% infiltrat celular mastocitar (agregate focale, dense) SI triptază serică totală > 200ng/mL … – Semne de displazie sau mieloproliferate pe linia non mastocitară, dar fără criterii îndeplinite pentru asocierea cu neoplam hematologic, cu hemoleucograma cu valori normale sau ușor modificate … – Hepatomegalie fără afectarea funcției hepatice, splenomegalie fără hipersplenism, adenopatii decelabile palpator sau imagistic … Semne C – indică afectare de organ din cauza infiltrării mastocitare (trebuie confirmat bioptic, dacă este posibil)– Afectare medulară cauzată de infiltrarea mastocitară neoplazică, mnifestată cu minim 1 citopenie, neutrofile <1.0 x10^9/L , hemoglobina … – Hepatomegalie cu afectarea funcției hepatice, ascită, și hipertensiune portală … – Afectare osoasa cu leziuni osteolitice, cu/fara fracturi patologice … – Splenomegalie cu hipersplenism … – Malabsorbție cu scădere ponderală din cauza infiltratului mastocitar gastrointestinal … +
TRATAMENTPrincipii de tratament:I.Informare minuțioasă asupra bolii a pacientului sau a părinților în formele pediatrice … II.Evitarea tuturor factorilor care pot declanșa descărcare de mediatori de către mastocit (specifici fiecărui pacient):• stimuli fizici: căldura, frig, frecarea leziunilor cutanate, presiune, schimbări bruște de temperatură, mâncarea picantă• Mirosuri naturale, chimice, parfumuri sau arome• Proceduri chirurgicale sau anumite investigatii – endoscopie, biopsie• Ingestia de alcool• Infectii virale, bacteriene sau parazitare• Stressul emotional, fizic inclusiv durere sau mediul înconjurator (poluarea, schimbarile climatice, polenul, părul de animale)• Oboseala, lipsa somnului• Înțepăturile de himenoptere (albina, viespe) sau expunerea la substanțe toxice – mușcaturi de animale, venin de meduză, paianjen, șarpe, furnică, înțepături de insecte• Copiii pot dezvolta reacții secundat vaccinării și trebuie folosită premedicație antihistaminică și paracetamol.• medicamente: aspirină și alte AINS, alcool, morfină și alte derivate opioide, narcotice, miorolaxanti și inductori folosiți în anestezia generală, anestezice locale, substanțe de contrast iodate, beta-blocante, blocanți alfa-adrenergici, antagonisti de receptori colinergici• venin de șerpi și insecte (Hymenoptere – albină, viespe)• molecule cu greutate moleculară mare folosite în cazuri de hipotensiune sau hipovolemie ca dextranul• infecții sau sindroame febrile de orice etiologie• dentiția la copii• alți factori (care trebuiesc identificați la fiecare pacient). … III.Plan de acțiune pentru situațiile cu risc crescut de descărcare de mediatori mastocitari: anestezie generală, anestezie locală, realizarea de probe de imagistică medicală cu substanță de contrast, etc.• Premedicație – Antihistaminic anti-H1 cu debut rapid al acțiunii (levocetirizina, bilastina) per os cu 24 de ore, 12 ore și o ora înainte de procedură + antihistaminic anti-H2 (ranitidina 150 mg sau famotidina 40 mg) per os cu o oră înainte de procedură +/- montelukast 10 mg per os cu o oră inainte de procedură +/- prednison 25 – 50 mg per os cu 12 ore și 2 ore înainte de procedură … IV.Tratamentul simptomelor asociate cu descărcarea acută sau cronică de mediatori de către mastocite:• Terapia cu antimediatori mastocitaria.stabilizatori ai membranei mastocitelor (cromoglicat de sodiu, ketotifen) … b.antihistaminice anti-H1 GENERATIA 1 – ex: bromfeniramina, clorfeniramina, dimenhydrinat, difenhidramina, doxilamine, hidroxizina, meclizina; GENERATIA a 2-a – ex: cetirizina, levocetirizina, loratadina, fexofenadina, desloratadina … c.antihistaminice H2 – cimetidina, famotidina, ranitidina … d.antagoniști de leucotriene (montelukast) … e.antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ) – la pacienții care le-au tolerat anterior … f.terapie anti-IgE (omalizumab) … g.radiații ultraviolete … • Tratamentul bolii osoasea.cromoglicat de sodiu oral … b.calciu + vitamina D … c.bifosfonați … d.tratamente hormonale substitutive … e.tratament citoreductor … f.(PEG)- interferon-alfa … g.corticosteroizi … h.anticorpi monoclonali anti RANKL – denosumab … i.vertebroplastie sau cifoplastie … • Imunoterapia cu venin de Hymenoptere – albină, viespe la pacienții cu anafilaxie prin hipersensibilitate IgE mediată la venin de Hymenoptere – IMUNOTERAPIE PENTRU DESENSIBILIZARE, UTILA DOAR IN PROFILAXIE … V.Tratament citoreductor sau imunomodulator în cazurile cu infiltrare a organelor cu mastocite:a.(PEG)IFN α-2a si 2b … b.analogi de purine (cladribrine) … c.corticosteroizi … d.chimioterapie … e.inhibitori de kinaze (midostaurin) … f.transplant celule stem … • Terapie țintită off label/trialuri clinicea.dasatinib/nilotinib … b.masitinib … c.imatinib … d.everolimus … e.daclizumab … f.talidomidă. … … +
Tratamentul MASTOCITOZELOR LA ADULT în funcție de simptomatologieLa pacienții adulți asimptomatici poate fi inițiat tratamentul cu cromoglicat de sodiu oral de la diagnostic. La pacienții adulți simptomatici, tratamentul trebuie îndreptat către controlul simptomelor produse de descărcarea de mediatori de către mastocite:1.Simptome hipotensive/anafilactice:a.Epinefrină; … b.Corticosteroizi; … c.Antihistaminice H1, H2; … d.Cromoglicat de sodiu; … e.Omalizumab (anti-IgE) … … 2.Simptome cutanate (prurit, flushing…):a.Antihistaminice H1 ± H2; … b.Cromoglicat de sodiu oral și/sau unguent … c.Corticosteroizi; … d.Omalizumab (anti-IgE) … e.Boală recurenta – psoralen și radiații ultraviolete; … f.În caz de teleangiectazie maculară – terapie laser. … … 3.Boală gastrointestinală:a.Ulcer peptic / reflux gastroesofagian: antihistaminice H2, inhibitori de pompă de protoni; … b.Durere abdominală, colici și/sau diaree: cromoglicat de sodiu oral. În caz de control inadecvat se vor asocia: antileucotriene, anticolinergice, AINS (la cei care au tolerat anterior) … c.Malabsorbție subclinică: cromoglicat de sodiu oral; … d.Malabsorbție severă/agresivă: tratament citoreductor; cromoglicat de sodiu. Dacă răspunsul nu este adecvat, se asociază doze mici de corticosteroizi oral; … e.Ascită: corticosteroizi ± șunt portocav. … … 4.Afectare osoasă: Osteopenie/Osteoporozăa.Cromoglicat de sodiu oral; … b.Suplimentare Ca +Vit. D; … c.Bisfosfonați oral și intravenos, orice bisfofonati; … d.Estrogeni (la femei postmenopauză), testosteron (la bărbați cu nivel scăzut de testosteron); … e.Interferon α 2b sau tratament citoreductor la pacienți cu fracturi patologice; … f.Radioterapie paleativă … … +
Tratamentul MASTOCITOZELOR SISTEMICEIndiferent de subtipul de mastocitoză, se recomandă îndrumarea pacientului către centrele cu experiență în tratamentul mastocitozei; consilierea pacienților în vederea recunoașterii precoce a semnelor și simptomelor specifice bolii; identificarea și evitarea triggerilor activării mastocitare. Se recomandă disponibilitatea în permanență a 2 EpiPen-uri pentru crizele anafilactice.1.Tratamentul mastocitozei sistemice indolente și smoldering:Evaluarea calității vieții cu chestionarele MSAF și MQLQ care au fost validate numai în Mastocitoza sistemică indolentă.În cazurile asimptomatice se recomandă control periodic sau înrolarea într-un studiu clinic. Controlul periodic presupune analizele uzuale anual sau la nevoie, osteodensitometrie la 1-3 ani pentru pacienții cu osteopenie sau osteoporoză.Tratamentul cazurilor simptomatice: Managementul simptomelor de activare mastocitară cu terapie antimediator*, cladribine și (peg)-interferon-alfa sunt în general rezervate cazurilor de mastocitoza sistemică agresivă, dar uneori pot fi utile și în cazurile de ISM sau SSM; se recomandă control la 6-12 luni sau la nevoie, osteodensitometrie la 1-3 ani pentru pacienții cu osteopenie sau osteoporoză. … 2.Tratamentul mastocitozei sistemice agresive (ASM)Se recomandă:– înrolarea într-un trial clinic … – tratament cu midostaurin, cladribine sau imatinib (pentru cazurile cu mutația KIT D816V negativa sau necunoscută și pentru cazurile cu eozinofilie asociată prezentei genei de fuziune FIP1L1-PDGFRA) … – interferon (interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, sau peginterferon alfa-2b) monoterapie sau în asociere cu prednison. … – Transplant medular allogenic … … 3.Tratamentul mastocitozei sistemice asociată cu neoplasm hematologic (SM-AHN)Se stabilește tratamentul individual al fiecărei componente în funcție de necesitatea imediată. Daca neoplasmul hematologic necesită tratament, acesta se va iniția imediat, dacă componenta mastocitară este mai urgentă, atunci aceasta va fi prima tratată. Pentru mastocitoza sistemică asociată cu neoplasm hematologic există urmatoarele opțiuni terapeutice:– înrolarea într-un trial clinic … – tratament cu midostaurin … – tratament cu cladribine … – interferon (interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a, sau peginterferon alfa-2b) monoterapie sau în asociere cu corticoterapie (prednison). … – Transplant medular allogenic … … 4.Tratamentul leucemiei cu mastocite (MCL)– înrolarea într-un trial clinic … – tratament cu midostaurin … – tratament cu cladribine … – chimioterapie multidrog specifică pentru leucemia acută … – Transplant medular allogenic … … Majoritatea pacienților cu ASM lent progresivă beneficiază de control luni până la ani de zile cu tratament cu IFN-alfa, Cladribrine sau Midostaurin. IFN-alfa se administrează s.c. 3 milioane UI x 3 pe saptamână până la maximum 5 millioane UI pe zi cu sau fără prednison 1 mg/kg 5-7 zile la inițiere și potențial 5-10 mg/zi de menținere în caz de ascită sau simptome severe legate de mediatori. Se poate folosi la ASM, SM-AHN sau ISM/SSM nonresponsive la tratamentul standard. În caz de pierdere sau lipsă de răspuns se trece pe alt regim terapeutic, cladribrine sau midostaurin.Cladribrine: Administrare 0.13 mg/kg per day i.v. 5 zile în medie 3-6 cicluri. Sunt raportate rate de răspuns global de 50% – 56%. Se poate folosi la ASM, SM-AHN, MCL sau ISM/SSM nonresponsive la tratamentul standard.Midostaurin: Administrare orală, doza este de 100 mg la 12 ore, până la progresie sau intoleranță. Sunt raportate rate de răspuns global de 60% dintre care 45% cu răspuns major. Indicat pentru MS avanasată (ASM, SM-AHN și MCL).În caz de ASM cu evoluție rapid progresivă, se recomandă tratament intensiv, cladribrine sau midostaurin. Tratamentul cu midostaurin a obținut rezultate mai bune atunci când s-a utilizat în primele linii de tratament. În caz de răspuns terapeutic, se recomandă consolidarea prin transplant alogenic cu celule stem la pacienții eligibili, de regulă, cu citoreducție cu polichinioterapie (conținând citarabină high-dose și fludarabine) sau cilcuri repetate de cladribrine anterior procedurii. În caz de lipsă de răspuns la liniile de tratament, se recomandă tratament paliativ cu citoreducție cu hidroxiuee oral.În leucemia cu mastocite (MCL) se recomandă asociere cladribrine și polichimioterapie sau midostaurin, urmată de transplant alogenic la pacienții eligibili.În cazul transformarii in Leucemie acuta mieloida, se vor respecta protocoalele de chimioterapie specifice LAM.Pacienții cu SM-AHN trebuiesc evaluați pentru severitatea mastocitozei sistemice și a bolii hematologice asociate. Se va trata componenta mai agresivă sau ambele. În peste 90% din cazuri este o neoplazie mieloidă.Cel mai frecvent, boala hematologică asociată este reprezentată de leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) sau leucemie acută mieloidă (LAM), mai rar fiind descrise mieloproliferări cronice cu mutație JAK2 V617F (policitemia vera, mielofibroză) și extrem de rar LMC Ph1+.În caz de asociere cu sindrom hipereozinofilic (SM-CEL), cu mutație FIP1L1- PDGFRA prezentă, uneori chiar cu absența mutației KIT D816V, se va adminsitra Imatinib 100 mg/zi.Mult mai puțin frecvent (10% din cazuri) poate fi asociată o limfoproliferare B și extrem de rar o limfoproliferare de linie T.Criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:Pierderea răspunsului = pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni.Răspuns complet (RC) = toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni:• lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat• triptaza serică <20 ng ml• remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10^9/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10^9/l• hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsieRăspuns parțial (RP) = toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB):• Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă si/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie• Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml)• Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)• Îmbunătățirea răspunsului (ÎC) cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni:• Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB.*Optiuni terapeutice pentru terapia anti-mediator:Evitarea triggerilor presupune evitarea anumitor alimente, medicamente, substanțe alergene și măsuri fizice – evitarea modificărilor bruște de temperatură, evitarea temperaturilor extreme (baie, duș, piscina, aer condiționat), evitarea uscării pielii, evitarea frecării.Îngrijirea pielii – evitarea uscării tegumentelor, hidratarea corespunzătoare a pielii (crema cu cromoglicat de sodiu cu bază de apă de 2-4 ori pe zi, corticoizi topic, toaleta plăgilor cu sulfat de zinc și pansament steril cu sulfat de zincManagementul simptomelor de activare mastocitară:– Evitarea triggerilor … – Antihistaminice anti H1 si antihistaminice anti H2 … Dacă simptomele sunt de intensitate moderată, dar continue se recomandă administrarea regulată a antihistaminicelor nonsedative anti H1 și la nevoie se vor adăuga antihistaminice anti-H1 sedative; administrarea regulată sau la nevoie a antihistaminicelor anti H2 si cromoglicat de sodiu oral în cazul persistenței simptomelorÎn cazul simptomelor severe se vor administra regulat antihistaminice anti H1 nonsedative și sedative, anithistaminice antiH2, cromoglicat de sodiu oral și antileukotriene în cazurile refractare +
Tratamentul MASTOCITOZELOR PEDIATRICERecomandări comune tuturor formelor pediatrice:• Evitarea factorilor declanșatori de simptome (a se vedea punctul II de la Principii de tratament)• Baie sau duș cu apă rece în caz de prurit sau eritem la nivelul leziunilor• Cremă de cromoglicat disodic în bază apoasă• Corticosteroizi topici în cazul în care nu este disponibilă crema de cromoglicat disodic.Mastocitom cutanat solitarRecomandări comune.Forma maculopapulară, nodulară și în plăciRecomandări comune.Tratament în funcție de simptome:• Antihistaminice H1 ± H2• Cromoglicat de sodiu oral (a se vedea indicațiile mai jos)• Antileucotriene în cazurile cu simptome persistente• Psoraleni + radiații ultraviolete în cazuri excepționale cu formare repetată și severă de bule care nu cedează la tratament.Mastocitoza cutanată difuzăRecomandări comune.Este o urgență medicală. Este necesară internarea.• Antihistaminice H1 non-sedative + antihistaminice H1 sedative• Antihistaminice H2• Cromoglicat de sodiu oral• Antileucotriene în cazurile cu simptome persistente• În caz de persistență a episoadelor severe de eliberare și a formării de bule: fotochimioterapie cu psoraleni și radiații ultraviolete.Indicațiile tratamentului cu cromoglicat de sodiu în mastocitozele pediatrice:1.copii cu simptome severe de descărcare de mediatori mastocitari … 2.durere abdominală de tip colicativ și/sau diaree … 3.tulburări neuropsihiatrice ca iritabilitate, deficit de atenție și alte tulburări de comportament … 4.malabsorbție subclinică cu valori scăzute ale colesterolului total seric, feritină, vitamina B12, folați, care nu sunt produse de altă cauză … 5.nivele de triptază serică mai mari de 10 ng/ml la diagnostic, indiferent de simptomele prezentate de pacient. … +
Bibliografie1. De la Hoz B, Gonzalez de Olano D, Alvarez I, Sanchez L, Nunez R, Sanchez I, Escribano L.Guidelines for the diagnosis, treatment and management of mastocytosis. An Sist Sanit Navar. 2008 Jan-Apr;31(1):11-322. Valent P, Horny H-P, Li CY, Longley BJ, Metcalfe DD, Parwaresch MR et al. Mastocytosis (Mast cell disease). En: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Pathology Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2001; 291-3023. Sanchez-Munoz L, Alvarez-Twose I, Garcia-Montero AC, Teodosio C, Jara-Acevedo M, Pedreira CE et al. Evaluation of the WHO criteria for the classification of patients with mastocytosis. Mod Pathol. 2011 Sep;24(9):1157- 68.4. Escribano L, Gonzalez-Olano D, de la Hoz B, Esteban I, Sanchez-Fernandez C. Mastocitosis. En: Pelaez A, Davila I, editores. Tratado de Alergologia. Ergon Madrid, 2007: 1241-12595. Matito A, Escribano L. Utilidad del cromoglicato en el tratamiento de las mastocitosis pediatricas. An Pediatr Contin. 2010;8(4):196-2006. Castells, Mariana, Dean D. Metcalfe, and Luis Escribano. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Cutaneous Mastocytosis in Children. American journal of clinical dermatology; 12.4 (2011): 259–2707. Pardanani, A., How I treat patients with indolent and smoldering mastocytosis (rare conditions but difficult to manage), Blood, 18 April 2013 x vol 121, nr 16, 3085-948. Gotlib J et al, International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis, Blood, 28 March 2013, Vol 121, Nr 13, 2393-24019. Ryan RJ1, Akin C, Castells M, Wills M, Selig MK, Nielsen GP, Ferry JA, Hornick JL. Mast cell sarcoma: a rare and potentially under-recognized diagnostic entity with specific therapeutic implications. Mod Pathol. 2013 Apr;26(4):533- 43. doi: 10.1038/modpathol.2012.199.10. Peter Valent, Wolfgang R. Sperr, Cem Akin, How I treat patients with advanced systemic mastocytosis, Blood (2010) 116 (26): 5812–5817.11. Bose P, Castells MC, β A, et al. NCCN Guidelines Version 2.2019 Systemic Mastocytosis NCCN Evidence BlocksTM Continue.; 2020.12. Medline (R) Abstract for Reference 22 of “Indolent and smoldering systemic mastocytosis: Management and prognosis” – UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/indolent-and-smoldering-systemic-mastocytosis- management-and-prognosis/abstract/22. Accessed January 19, 2020.13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Version 2.2019––
