Notă …
Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
MIELOFIBROZA PRIMARĂ +
IntroducerePrecedată uneori de o fază evolutivă proliferativă, mielofibroza primară (MP) se caracterizează pe termen lung prin fibroză medulară progresivă, cu scăderea producției medulare și având ca și consecință mai degrabă citopenii decât hipercitoze. +
EtiologieExpunerea la solvenți și radiații au fost incriminate ca și cauze, însă fără date epidemiologice consistente care să susțină această asociere. Există date despre agregări familiale ale bolii, sugerând o anumită predispoziție genetică. +
EpidemiologieMP este o boală rară, având cea mai mică incidență dintre neoplasmele mieloproliferative clasice, estimată într-un studiu epidemiologic recent (Moulard EJH 2014) la 0.1-1 cazuri la 100.000 locuitori/an. Este, de asemenea, și cea mai letală dintre acestea, cu o mediană a supraviețuirii situată în jur de 5 ani. Vârsta mediană la diagnostic este peste 60 de ani și variază în diferite țari: 69 de ani în Marea Britanie, 76 în Suedia. Barbații sunt mai frecvent diagnosticați cu MP decât femeile. +
Prezentarea clinicăMielofibroza are ca rezultat scăderea funcției medulare tradusă prin citopenii. Stadiul prefibrotic al MP este însă asociat cu un aspect proliferativ, putându-se întâlni trombocitoză și leucocitoză. La circa 20% dintre pacienți diagnosticul este unul fortuit, prin descoperirea de anomalii hematologice sau hepatosplenomegalie în cursul unor investigații făcute pentru alte patologii sau la cerere. Prevalența diferitelor semne și simptome prezentate mai jos este preluată dintr-un studiu retrospectiv recent publicat care aplică criteriile de diagnostic OMS 2016 la 661 pacienți din 5 centre italiene mari de hematologie (Guglielmelli Blood 2017). 42% dintre pacieți au fost încadrați ca MP în stadiu prefibrotic, și 58% ca MP patent în stadiul fibrotic. Splenomegalia și anemia sunt cel mai frecvent cele care generează simptomele care duc la diagnosticul bolii, insă pot fi prezente și semnele generale (scădere în greutate, febra, transpirații, dar și prurit, astenie etc.).– splenomegalia este cea mai frecventă manifestare de debut, prezentă la peste 80% dintre pacienții cu MP patent și la peste 60% dintre pacienții în stadiul prefibrotic … – semnele generale sunt observate la circa o treime dintre pacienții în stadiu fibrotic, față de o cincime la cei în stadiu prefibrotic … – anemia la diagnostic este mai rară (13,3% sub 10 g/dl) în stadiul prefibrotic decât în stadiul fibrotic (35,5% sub 10 g/dl) și cauzează mai rar simptomele de prezentare … – leucocitoza peste 25.000/mmc este prezentă la sub 10% dintre pacienți … – leucopenia sub 4000/mmc a fost prezentă la 3,6% dintre pacienții în stadiu prefibrotic față de 14,9% dintre cei în stadiul fibrotic … – trombocitopenia sub 100.000/mmc, prezentă la sub 20% dintre pacienți la diagnostic, nu este în general simptomatică … Examinări paraclinice– hemograma poate regăsi anemie, precum și modificări ale numărului de leucocite (leucocitoză/ leucopenie) sau trombocite (trombocitoză/trombocitopenie) … – tabloul sanguin este sugestiv. Se remarcă un tablou leucoeritroblastic. Poikilocitoza este de obicei marcată, dominată de prezența dacriocitelor care sunt interpretate ca o consecință a mielofibrozei. … – LDH sunt foarte frecvent crescute (95,5% în stadiul fibrotic, 81,7% în cel prefibrotic) … – hiperuricemia poate fi prezentă, și sunt raportate cazuri acute de gută în acest context … – medulograma este frecvent tentată cu ocazia prelevării biopsiei osteomedulare, însă datorită fibrozei medulare grunjii de țesut medular sunt de cele mai multe ori imposibil de obținut. Când recoltarea este tehnic posibilă, ea nu aduce informații esențiale, frotiul medular nefiind inclus între criteriile diagnostice. Poate însă ajuta la excluderea altor hemopatii ca sindromul mielodisplazic și poate aduce informații despre o eventuală cauză supraadăugată de anemie (deficitul de fier). … – BOM este o investigație esențială pentru diagnostic (vezi criteriile OMS în tabelele 1 și 2). BOM permite aprecierea gradului de fibroză reticulinică și colagenă (dacă este cazul). În stadiul fibrotic se descrie fibroză de grad 2 sau 3 și hipocelularitate mergând până la neoosificare. În stadiul prefibrotic măduva poate fi hipercelulară, cu proliferare și atipii megakariocitare, iar fibroza reticulinică nu depășește gradul 1. Poate fi prezentă o proliferare pe linia granulocitară și o linie roșie mai slab reprezentată. … Examinările de biologie molecularăBiologia moleculară este o componentă esențială a diagnosticului MP. Peste jumătate dintre pacienți au mutația JAK2 pozitivă. Dintre cazurile JAK2 negative, până la circa 60% prezintă mutația CALR, și până la 20% mutația MPL. Prezența unor mutații de acompaniament mai rare ca ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2 poate ajuta la demonstrarea clonalității în cazurile în care nu se regăsește niciuna dintre cele trei mutații majore, pentru care se folosește sintagma de triplu negative.Examinările citogeneticeExaminarile citogenetice nu reprezintă un criteriu diagnostic în MP. Ele pot avea însă un rol prognostic. La circa 50% din cazurile la care se poate practica prelevare de măduvă pentru cariotip se regăsesc anomalii cromozomiale ca 13q-, 20q-, 5q-, trisomii, etc. Cromozomul Philadelphia trebuie să fie absent.Examinările imagistice– ecografia abdominală permite cuantificarea și urmărirea spleno- și hepatomegaliei … – examenul RMN și/sau PET-CT pot descrie prezența fibrozei sau celularității medulare, nu sunt o practică de rutină în țara noastră … – radiografiile osoase pot și ele decela osteoscleroza în stadiul fibrotic … Examinările imunologiceImunofenotiparea din sângele periferic poate aprecia numărul de celule circulante CD34 pozitive. Acest marker este specific progenitorilor hematopoietici și este descrisă prezența în număr crescut (peste 10/mmc) a celulelor CD34+ la pacienții cu MP. Acestor progenitori circulanți li se atribuie un rol esențial în apariția hematopoezei extramedulare (metaplazia mieloidă). Nu este practicată de rutină.Diagnosticul pozitivRevizuirea OMS din 2016 clarifică noțiunea de mielofibroză și introduce criterii clare de diagnostic atât pentru stadiul prefibrotic (tabelul 1) cît și pentru cel de boală patentă (tabelul 2). Diagnosticul MP se bazează pe hemogramă, examenul citologic din sângele periferic, biochimie și, esențial, histologie medulară pe BOM și investigații de biologie moleculară.Tabel 1. Criterii de diagnostic pentru stadiul prefibrotic al PM revizuite de OMS în 2016 (Arber Blood 2016). Diagnosticul pozitiv se bazează pe prezența tuturor celor 3 criterii majore și a minim unuia dintre cele minore.Criterii majore:1.Proliferare și atipii megakariocitare, fără ca fibroza reticulinică să depașească gradul 1, însoțite de celularitate crescută medulară, proliferare granulocitară și, frecvent, de o eritropoieză scazută. … 2.Neîndeplinirea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL-pozitivă, PV, TE, SMD sau alt neoplasm mieloid. … 3.Prezența mutației JAK2, CALR sau MPL sau, în absența lor, prezența altui marker de clonalitate, sau* absența unei fibroze reticulinice medulare minore reactive***în absența tuturor celor trei mutații clonale majore, poate fi contributivă pentru demonstrarea clonalității căutarea mutațiilor de acompaniament mai rare ca: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2**fibroză reticulinică minoră (de grad I) secundară unor infecții, boli autoimune, sau altor inflamații cronice, leucemie cu celule păroase, sau altă neoplazie limfoidă, cancer metastatic, sau mielopatii toxice (cronice). … Criterii minore:prezența a cel puțin unuia dintre elementele următoare, confirmată prin două determinări consecutive:a.anemie neatribuibilă altei cauze … b.leucocitoză la peste 11.000/mmc … c.splenomegalie palpabilă … d.LDH crescute … Tabel 2. Criterii de diagnostic pentru MP constituită, patentă, revizuite de OMS în 2016 (Arber Blood 2016). Diagnosticul pozitiv se bazează pe prezența tuturor celor 3 criterii majore, și a minim unuia dintre cele minore.Criterii majore:1.Proliferare și atipii megakariocitare, acompaniate de fibroză reticulinică de grad 2 sau 3 … 2.Neîndeplinirea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL-pozitivă, PV, TE, SMD sau alt neoplasm mieloid … 3.Prezența mutației JAK2, CALR sau MPL sau, în absența lor, prezența altui marker de clonalitate, sau* absența unei fibroze medulare reactive***în absența tuturor celor trei mutații clonale majore, poate fi contributivă pentru demonstrarea clonalității căutarea mutațiilor de acompaniament mai rare ca: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2**fibroză medulară secundară unor infecții, boli autoimune, sau altor inflamații cronice, leucemie cu celule păroase, sau altă neoplazie limfoidă, cancer metastatic, sau mielopatii toxice (cronice). … Criterii minore: prezența a cel puțin unuia dintre elementele următoare, confirmată prin două determinări consecutive:a.anemie neatribuibilă altei cauze b, leucocitoză la peste 11.000/mmc c, splenomegalie palpabilă … d.LDH crescute … e.tablou leucoeritroblastic … Opțiuni terapeutice în MP– tratamentul citoreductor se bazează pe aceeași agenți utilizați în alte mieloproliferări Ph negative, cel mai folosit fiind hidroxiureea (hidroxicarbamida, HXU). Permite un control al hiperleucocitozei și/sau trombocitozei dacă e cazul, dar are un efect și asupra splenomegaliei. 6- mercaptopurina este și ea un agent citoreductor folosit mai mult pentru controlul trombocitozei. Cladribina, off label, este de asemenea o opțiune citoreductoare cu care au fost raportate efecte asupra splenomegaliei. Mai rar sunt utilizați melfalanul, busulfanul, sau citarabina. … – transfuziile de masă eritrocitară sunt utilizate pentru a corecta anemia până la un nivel de confort pentru pacient. Necesarul transfuzional și nivelul de Hb de confort sunt diferite de la pacient la pacient. Supraîncărcarea cu fier este unul dintre efectele secundare ale transfuziilor. Se pot utiliza chelatori de fier, deferasiroxul, preparat oral, comod de administrat, fiind o opțiune disponibilă și în țara noastră … – agenții stimulanți ai eritropoiezei pot fi și ei utili în gestionarea sindromului anemic. Eritropoetinele sunt utilizate off label pentru acest scop, și sunt benefice la pacienții cu anemie moderată, de obicei peste 8g/dl. Danazolul este un steroid androgenic oral care poate stimula hematopoeza. Are ca efect secundar masculinizarea. Nu este utilizat curent în țara noastră. … – interferonii alfa sunt activi în majoritatea neoplasmelor mieloproliferative, și pot aduce un control al sindromului proliferativ, iar pe termen mai îndelungat, al anemiei. … – medicamentele imunomodulatoare (immunomodulatory drugs, IMiDs)* ca talidomida ** și succesorii săi cu eficiență terapeutică și profil de siguranță clinică mai bune, lenalidomida** și pomalidomida**, pot reduce necesarul transfuzional și splenomegalia. Talidomida are ca efect secundar limitant neuropatia periferica, frecvent ireversibilă. … – inhibitorii de JAK2. Eficacitatea ruxolitinibului, primul agent din această clasă aprobat în MP este observată în controlul simptemelor și asupra splenomegaliei. De asemenea, se pare că ameliorează speranța de viață pentru pacienții cu risc înalt. Sunt în curs trialuri cu noi agenți din acestă clasă. Ruxolitinibul este aprobat și rambursat în țara noastră pentru tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienți adulți cu mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică), și mielofibroza post-policitemia vera sau post-trombocitemie esențială. … – radioterapia pe splină a fost utilizată pentru controlul splenomegaliei. Nu este un tratament utilizat curent în țara noastră. … – splenectomia este rar utilizată, fiind indicată în cazul splenomegaliilor masive, simptomatice, care nu răspund la alt tratament. Este asociată cu o morbiditate și mortalitate ridicate legate de procedură, explicate prin fragilitatea acestor pacienți. … – transplantul allogenic este singura modalitate potențial curativă în prezent. Ca și în cazul altor mieloproliferări cronice, utilizarea transplantului este limitată de vârsta înaintată, fragilitatea și comorbiditățile pacienților cu MP. Este asociat cu o mortalitate foarte mare legată de procedură, de ordinul câtorva zeci de procente în cazul opțiunii mieloablative, iar rezultatele nu sunt spectaculoase. Este rezervat pentru rarii pacienți tineri și cu status de performanță bun. … Conduita terapeutică în MPÎn absența unor modalități terapeutice care să modifice semnificativ speranța de viață a pacienților diagnosticați cu MP, tratamentul țintește mai degrabă simptomele bolii, urmărind ameliorarea calității vieții. Progresele în tratamentului suportiv, prin transfuzii, antibiotice, agenți de stimulare a eritropoezei, tratamentul chelator de fier etc. sunt creditate cu îmbunătățirea supraviețuirii globale din cursul ultimelor decade (vezi mai jos prognosticul MP).Recomandările ELN de stratificare de risc susțin folosirea scorului IPSS la diagnostic, și a D-IPSS si D-IPSS plus la evaluarile ulterioare (vezi mai jos).La pacienții tineri cu stare generală bună se poate tenta singura opțiune curativă, transplantul allogenic. La ceilalți pacienți tratamentul este simptomatic și se adaptează la starea pacientului și disponibilitatea diferitelor tipuri de intervenții terapeutice.ELN recomanda urmărire la pacienții cu risc scăzut sau intermendiar-1 asimptomatici, iar la cei simptomatici, gestionarea simptomelor cu tratament paleativ/suportiv. Pragurile recomandate pentru intervenție sunt Hb 25.000/mmc, trombocitoza > 1.000.000/mmc, splenomegalie peste 10 cm sub rebord la examenul clinic.– dacă este necesar tratament citoreductor pentru leucocitoză/trombocitoză, HXU este tratamentul de prima linie recomandat de ELN. … – pentru ameliorarea anemiei moderate se pot folosi agenții stimulanți ai eritropoiezei- eritropoetinele. Medicamentele imunomodulatoare pot fi eficace in anemia din MP, ca și androgenii și corticoizii. Transfuziile de masă eritrocitară sunt frecvent necesare. ELN recomandă alegerea abordărilor după profilul de toxicitate și, bineînteles, după cel al pacientului. … – pentru controlul splenomegaliei se poate opta pentru tratament citoreductor cu HXU sau pentru inhibitori de JAK2. ELN recomandă ruxolitinib pentru splenomegalia din MP ca prima linie la pacienții cu risc înalt sau intermediar-2, dar și la cei cu risc intermediar-1 și splenomegalie foarte simptomatică (simptome locale, interferență cu tranzitul digestiv). La restul pacienților cu risc intermediar-1 sau scăzut, recomandarea de primă linie e HXU. Radioterapia pe splină are efect de scurtă durată și, alături de splenectomie, este rezervată cazurilor cu splenomegalie simptomatică, după epuizarea celorlalte opțiuni terapeutice. pentru un control simultan al mieloproliferării și anemiei se pot încerca agenții imunomodulatori (IMiDs), folosiți off label. Nu sunt rambursați în țara noastră pe această indicație. … – interferonul alfa este și el o opțiune. Forma pegylată, mai bine tolerată, nu este rambursată în țara noastră. … – transplantul allogenic trebuie luat în discuție la pacienții eligibili. … +
Prognosticul MPPrognosticul este unul rezervat, MP fiind la ora aceasta neoplasmul mieloproliferativ cu cea mai mică mediană de supraviețuire. Un studiu retrospectiv pe 802 pacienți diagnosticați între 1980 și 2007 a arătat o mediană de supraviețuire pentru cei diagnosticați între 1996 și 2007 de 6.5 ani, ameliorată față de 4,6 ani la pacienții diagnosticați între 1980 și 1995 (Cervantes JCO 2012). Acestă ameliorare, în epoca dinaintea apariției inhibitorilor de JAK2, este atribuită mai degrabă îmbunătățirii tratamentului suportiv al pacienților cu MP, în lipsa apariției unor măsuri terapeutice semnificativ mai eficiente în acea perioadă. Sunt utilizate mai multe scoruri prognostice:Scorul IPSS (international prognostic scoring system) a fost publicat in 2009 ca rod al colaborării multinaționale sub tutela International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Este bazat pe datele a 1131 de pacienți diagnosticați cu MP între 1980 și 2007 de către 7 instituții participante. Supraviețuirea mediană globală a fost de 69 de luni, mult ameliorată față de pacienții grupului din Lille. Scorul se bazează pe 5 parametri simpli: vârsta, nivelul Hb, leucocitoza, blaștii circulanți și prezența semnelor generale și împarte pacienții în 4 grupuri prognostice (tabelul 3).Tabel 3. Scorul prognostic IPSS (Internațional Porgnostic Scoring System) pentru MP (Cervantes Blood 2009) utilizează următoarele 5 criterii:1.Vârsta peste 65 de ani … 2.Simptome constituționale (semne generale) … 3.Hb sub 10 g/dl (datorată bolii, nu altor cauze) … 4.Leucocitoză peste 25.000/mmc … 5.Procent de blaști în sângele periferic peste 1% … IPSS propune următoarele categorii de risc:
| Numărul factorilor prezenți |
Grup de risc |
Mediana speranței de viață |
| 0 |
scăzut |
11,3 ani |
| 1 |
intermediar 1 |
7.9 ani |
| 2 |
intermediar 2 |
4 ani |
| 3 sau peste |
înalt |
2,3 ani |
Scorul Dynamic IPSS (D-IPSS) a fost publicat în 2010 și ameliorat sub forma D-IPSS plus un an mai târziu, adăugând criteriilor IPSS trombocitopenia, necesarul transfuzional și, pentru cel din urmă, anomaliile citogenetice. Spre deosebire de scorurile precedente, scorurile dinamice au fost dezvoltate pentru a putea fi aplicate nu doar la momentul diagnosticului, ci oricând în cursul bolii (tabelul 4,5).Tabel 4. Scorul D-IPSS (Passamonti Blood 2010)
| Variabila prognostică |
Valoare |
| 0 |
1 |
2 |
| Vârsta |
≤ 65 |
> 65 |
|
| Leucocite, x 10^9/L |
≤ 25 |
> 25 |
|
| Hemoglobină, g/dL |
≥ 10 |
|
<10 |
| Blaști în periferie, % |
<1 |
≥ 1 |
|
| Simptome generale (constituționale), D/N |
N |
D |
|
Categoria de risc rezultă din suma valorilor pentru fiecare dintre variabilele prognostice. Categoriile de risc sunt: scăzut: 0; intermediar-1: 1 sau 2; intermediar-2: 3 sau 4; și înalt: 5 sau 6.Tabel 5. Scorul prognostic D-IPSS plus (Dynamic IPSS plus) pentru MP dezvoltat pentru evaluarea atât pre-cât și intraterapeutică (Gangat JCO 2011) utilizează trei criterii suplimentare față de IPSS, notate cu 0 (prezent) sau 1 (absent).
| Puncte |
0 |
1 |
| Vârsta (ani) |
până la 65 inclusiv |
peste 65 |
| Leucocite |
până la 25.000/mmc inclusiv |
peste 25.000/mmc |
| Hemoglobina |
10 g/dl sau peste |
sub 10 g/dl |
| Blaști (% în sânge) |
sub 1% |
1% sau peste |
| Semne generale |
fără |
prezente |
| Necesar transfuzional (MER) |
fără |
cu |
| Trombociți |
100.000/mmc sau peste |
sub 100.000/mmc |
| Cariotip nefavorabil |
fără |
prezent |
Cariotipul nefavorabil: cariotip complex sau cel puțin una dintre anomaliile: +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- sau rearanjament 11q23
| Scor |
Grup de risc |
Mediana speranței de viață |
| 0 |
scăzut |
15,4 ani |
| 1 |
intermediar 1 |
6,5 ani |
| 2 sau 3 |
intermediar 2 |
2,9 ani |
| 4 sau peste |
înalt |
1,3 ani |
Scorul Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis (MIPSS-70, tabel 6) este un scor prognostic pentru pacienții cu MP cu vârsta sub 70 ani care ajută la selecția pacienților pentru transplant allogen (Guglielmelli JCO 2018). Este completat de o versiune care include cariotipul si mutațiile de risc înalt high-risk (ASXL1, SRSF2, EZH2, și IDH1/IDH2), Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis (MIPSS70+)Tabel 6. Scor prognostic MIPSS-70
| Variabile |
Puncte |
| Hemoglobina <10 g dl |
1 |
| Leucocite > 25 000 mmc |
2 |
| Trombocite <100 000 mmc |
2 |
| Blaști circulanți ≥ 2% |
1 |
| Fibroză medulară gr. ≥ 2 |
1 |
| Simptome constituționale |
1 |
| CALR nemutat |
1 |
| Mutații cu risc crescut |
1 |
| ≥ 2 mutații cu risc crescut |
2 |
| Grupa de risc |
Puncte |
| Scăzut |
0-1 |
| Intermediar |
2-4 |
| Crescut |
≥ 5 |
Pentru stratificarea riscului la pacienții cu MP secundară PV sau TE a fost dezvoltat scorul MYSEC-PM. Parametrii evaluați sunt vârsta, valoare hemoglobinei, numărul de trombocite, de blaști circulanți, absența/prezența mutației CALR și simptomele constituționale (tabelul 7, Passamonti Leukemia 2017).Tabel 7. Scorul MYSEC-PM
| Variabile |
Puncte |
| Vârsta la diagnostic |
0.15 x vârsta pacientului |
| Hemoglobina ≤ 11 g/dl |
2 |
| Blaști circulanți ≥ 3% |
2 |
| Absența mutație CALR |
2 |
| Trombocite <150 000 mmc |
1 |
| Simptome constituționale |
1 |
| Grupa de risc |
Puncte |
| Scăzut |
<11 |
| Intermediar – 1 |
≥ 11 |
| Intermediar – 2 |
≥ 14 dar <16 |
| Crescut |
≥ 16 |
Datorită lipsei unui tratament care să influențeze semnificativ speranța de viață pentru majoritatea pacienților, contribuția scorurilor prognostice la decizia terapeutică este mică în prezent. Ele pot fi utile pentru a permite pacientului și medicului o alegere informată în cazurile la limită unde riscurile redutabile ale unui transplant allogenic sunt contrabalansate de un potențial avantaj de supraviețuire.
+
Bibliografie:1.Williams Hematology. 9th ed: McGraw Mill; 2016. … 2.Arber DA. Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20):2391-2405. … 3.Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5): 1057-69. … 4.Bose P, Verstovsek S. Myelofibrosis: an update on drug therapy in 2016. Expert Opin Pharmacother. 2016; 17(18):2375-2389. … 5.Cervantes F, Dupriez B, Passamonti F, et al. Improving survival trends in primary myelofibrosis: an internațional study. J Clin Oncol. 2012;30(24):2981-2987. … 6.Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic și Tratament în Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cărții de Știință; 2014. … 7.Dupriez B, Morel P, Demory JL, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system. Blood. 1996:88(3): 1013-1018. … 8.Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic Internațional Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(4):392-397. … 9.Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced Internațional Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310-318. … 10.Guglielmelli P, Pacilli A, Rotunno G, et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primary myelofibrosis. Blood. 2017;28:2017-2001. … 11.Moulard O, Mehta J, Fryzck J, Olivares R, Iqbal U, Mesa RA. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythcmia, and polycythemia vera in the European Union. European Journal of Haematology. 2014;92(4):289-297. … 12.NCCN. Național Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site. 2020; www.nccn.orsz. … 13.Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dynamic Internațional Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood. 2010; 116(15):2857-2858. … 14.Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia. 2017;31 (12):2726-2731. … 15.Shantzer L, Berger K, Pu JJ. Primary myelofibrosis and its targeted therapy. Ann Hematol. 2017;96(4):531-535. … 16.Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: A decade of discoveries and treatment advances. American Journal of Hematology. 2016;91(1):50-58. … 17.Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced Internațional Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17): 1769-1770. … 18.Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărții de Știință; 2017. …
