GHID DE PRACTICĂ MEDICALĂ din 23 februarie 2021

Notă …

Aprobat prin ORDINUL nr. 219 din 23 februarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 189 din 25 februarie 2021.
LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ1.Protocolul reprezintă recomandarea DEPARTAMENTULUI DE LEUCEMII ACUTE din cadrul CENTRULUI DE HEMATOLOGIE ȘI TRANSPLANT MEDULAR DIN INSTITUTUL CLINIC FUNDENI-BUCUREȘTI. … 2.Principiile de tratament au la bază următoarele studii:– GRALL- 2003^1 (Group for Research în Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) … – GRAAPH 2003^2 … – GRAAPH 2005^3/ GRAALL 02/2005^4 … – PETHEMA (Programa Espanol de Tratamiento en Hematologia) … – ALLOLDO 7, ALLOPHO 07^5 … – Elderly ALLtrial of the European Working Group for ALL (EWALL); … – GRALL 2014^6/ GRAAPH 2005^7 …  … A.EVALUARE LA DEBUT*)*) lista reprezintă recomandări minime (alte teste pot fi cerute de clinician în funcție de simptomatologia clinică).– Antecedente patologice: istoric familial sau personal de alte boli hematologice; alte boli tratate prin chimio/radioterapie; boli infecțioase (infecție recentă TBC); comorbidități cardiace (ce ar necesita tratament anticoagulant permanent, restricție în hidratare sau privind chimioterapia bazată pe antracicline); DZ insulino necesitant ce ar necesita monitorizarea riguroasă a glicemiilor. … – Examen obiectiv HLG+FL+ frotiu sânge periferic … – Biologic: funcția renală, hepatică, ionogramă (K, NA, Ca, Mg), LDH, glucoză … – Coagulare: APTT, INR, PT, FBG, DDIMERI, PDF, TMF, AT III, PC%, PS%, TLCE, APCR … – Screening viral: pentru hepatita B, C; HIV, HTLV1, CMV, HSV … – Bilanț bacteriologic (în special la pacienții febrili) … – Medulogramă+/- PBO + IHC + ex.citogenetic+/- FISH biologie moleculară (RT- PCR) …  + 
IMUNFENOTIPARE: ASPIRAT MEDULAR/ SÂNGE PERIFERIC– Bilanț imagistic: radiografie pulmonară, eco abdomen/testiculară (LAL-T) / CT torace (LAL-T) … – Evaluare cardiacă: EKG, ECO cord, NT-proBNP, consult cardiologic … – Consult urologic (determinare testiculară LAL-T) … – Test de sarcină / informarea pacientului despre riscul de infertilitate după tratament și posibilele opțiuni de crioprezervare în condițiile în care starea pacientului sau parametrii biologici permit. … – Recoltare HLA pacient la diagnostic. Tipizare HLA a fraților/ părinților/ copiilor în cazul pacienților cu indicație de alloTMO încă de la diagnostic. Indicat este să se înceapă căutările unui donator neînrudit pentru Ph + ALL cât mai repede și pentru ALL ph negativ imediat după constatarea chimioscesibilității după medulograma din ziua 8. … – La pacienții cu suspiciune de determinare SNC: evaluare neurologică, examen CT/ RMN/ PL pentru identificarea eventualelor celule anormale din LCR; cu mențiunea că de obicei PL este restricționată de valoarea scăzută a trombocitelor dar și de riscul teoretic de contaminare a LCR. Dacă se efectuează PL la diagnostic, se administrează concomitent și terapia intratecală profilactică (conform protocolului folosit). … – Acces venos central: cateter venos central, cameră implantabilă de chimioterapie (porta cath), cateter venos Hickman, pick-line. …  + 
Investigații de laborator la pacienții cu leucemie acută limfoblastică^1Abordarea diagnosticCitomorfologie:● Conform criteriilor WHO > 20 % infiltrat blastic medular● Prin definiție LAL este negativă pentru MPO; nu există un marker de citochimie specific LAL.Imunfenotipare screening:● panel de screening: CyMPO, CP117, cTdT, cyCD3, CD7, cvCD79a, CD19, CD13, CD33, HLA-PR● screening tub A LOT Euroflow: CyMPO, cvCD3, cvCD79a, CD34, CD3, CP7, CD19Panel extins:● LAL-B: CD10, CD20, CD22, CD58, NG2,CD66c, cTdT, CD123, CD81, CD24, cyIgM, sIgM, kappa, lambda, CD13, CD33, CD15+65, CD38● LAL-T: CD1a, CD2, CD3, CD5, CD4, CD7, CD8, CD99, cTdT, TCRgd, TCRab, CD33, CD56, CD45RO, CD45RA, CD123, CD117, CD44Ex.citogenetic/ biologie moleculară:● t (9;22)/BCR-ABL și t(4;11)/ KMT2A-AFF1(= MLL-AF4)/ TCF-PBX1(=E2A-PBX1)● detecția rearanjamentelor Ig/ TCR (T-cell receptor gene) prin PCR● detectarea altor mutații sau prezența unor fuziuni genice ce indică încadrarea în clasele de risc … B.Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GMALL 07/2003

Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negative conform studiului GRALL 2014

 + 
Enumerarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GRALL2005La diagnostic:– L >30.000/mmc pentru LAL-B … – Determinarea SNC … – CD10 + pentru LAL-B ph negativ … – t(4; 11) / MLL-AF4; t(1;19) / TCF3-PBX1 … – hipodiploidie … – cariotip complex (≥ 5 anomalii cromozomiale) … Răspuns 'early'– corticosensibilitate prezentă … – chimiosensibilitate prezentă (medulograma din ziua 8) … 

 + 
CITOGENETICĂ- BIOLOGIE MOLECULARĂ- CORELAȚII PROGNOSTICE^1

Factori de prognostic în LAL Ph negativ dpdv citogenetic^1

Indicațiile ESMO pentru diagnostic, tratament și follow-up in

 … C.TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph NEGATIV LA PACIENȚI ≤ 59 ANIAtenție:– medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS pentru această indicație … – medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România. … Prefază– începând cu Z-7 până în Z-1, se poate merge până la Z-10 până în Z-1 … – se consideră corticosensibilitate – răspunsul hematologic instalat în primele 48-72 ore de la inițierea tratamentului cu prednison … 

 + 
INDUCȚIAInducția începe după verificarea corticosensibilității din Z1.● Această fază trebuie imediat inițiată după prefază, independent de rezultatele obținute în prefază.● (Z1 urmează după Z-1; nu există Z0).● Medulograma trebuie efectuată în Z8 pentru observarea chimiosensibilității și stabilirea indicației de TMO, mulți pacienți vor fi în final încadrați ca VHR (very high risk).● Căutarea unui donator înrudit/neînrudit trebuie inițiate pentru toți pacienții cu infiltrare medulară prezentă în acest stadiu.

* Z8, Z10, Z12 doar în cazul pacienților cu SNC + administrarea de L-Asparaginază nu se face; permițând astfel administrarea de triplă terapie-IT cu intenție curativă;* Z26, Z28 trebuie administrate pacienților > 45 ani cu scopul de a obține un număr de 5 administrări de L-Asparaginază.EVALUAREA HEMATOLOGICĂ DUPĂ INDUCȚIE● Post-inducție medulograma trebuie efectuată la PMN > 1.000/mmc și PLT = 100.000/mmc. În caz că, până în Z35 aceste valori hematologice nu au fost atinse pe hemogramă, medulogramă și biopsia osteomedulară devin OBLIGATORII.● MRD1SALVAREÎn caz de eșec după chimioterapia de inducție, pacientul are indicație pentru o cură de salvare, indiferent de vârstă.Pacienții cu eșec după cura de inducție devin HR (high risk) și devin candidați pentru trialuri clinice sau continuarea tratamentului cu o cură de salvare urmată de allo-SCT în remisiune completă.

MRD1 Bis- se va efectua după cură de salvare, înainte de consolidări. + 
CONSOLIDAREA● Se aplică în cazul pacienților încadrați SR și HR.● Tratamentul se începe la recuperare hematologică.● Cele 3 blocuri se vor repeta: S1, S2, S3->S4, S5, S6->S7, S8, S9.● Curele de chimioterapie se vor administra la interval de ~ 2 săptămâni;● Criterii biologice trebuie îndeplinite anterior fiecărui bloc de chimioterapie:– ALT (TGP) <5 x uln, … – Clereance.ul creatininei > 60 mL/mn. … ● În caz că aceste criterii biologice nu sunt îndeplinite, ordinea acestor blocuri de chimioterapie nu este modificată și se amână chimioterapia până la întrunirea criteriilor. + 
CONSOLIDAREA 1S1 Blocul cu AraC

S2 Blocul cu MTX

S3 Blocul cu CFA

 + 
CONSOLIDAREA 2● MRD 2● Evaluarea post consolidare nr. 1 MRD (MRD2) prin medulograma anterior inițierii tratamentului de consolidare S4.● Consolidarea 2 include REPETAREA acelorași blocuri/cure de chimioterapie administrate în consolidarea 1.ÎNTRE CONSOLIDAREA 2 ȘI CONSOLIDAREA 3 SE VA ADMINISTRA CONFORM PROTOCOLULUI CURA DE INTENSIFICARE "LATE INTENSIFICATION" ADAPTATĂ RĂSPUNSULUI SAU NU LA CURA DE INDUCȚIE/ CURA DE SALVARE. + 
CONSOLIDAREA 3Intensificarea este obligatoriu urmată de consolidarea 3, alcătuită din aceleași blocuri de chimioterapie cu AraC, MTX, CFA. Aceste blocuri nu sunt urmate de iradierea SNC profilactică. + 
IntensificareaPentru pacienții care nu au necesitat cură de salvareSe aplică tuturor pacienților fără indicație de allo-SCT în RC1 care nu au necesitat cură de salvare pentru a obține RC1. Administrarea intensificării se va începe la o săptămână după obținerea recuperării hematologice ca urmare a blocului 6 de chimioterapie din consolidarea II.Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională.* În caz de imunizare la L-Asparaginază, acesta se va înlocui cu Erwiniachrysanthemi (ERWINASE(R)) se vor administra 25.000 UI/mp (IV 1h).

Pacienți tratați cu administrarea curei de salvare

Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională.

 + 
MENȚINEREATratamentul de menținere se întinde pe o perioadă de 24 luni. Terapia de menținere este inițiată între săptămâna 3 și 4 după încheierea curei de consolidare 3, blocul S3, la valori ale PMN >1.000/mmc și PLT >100.000/mmc.MRD4 este efectuat anterior curei de menținere. Nu are valoare decizională.NU se administrează G-CSF în timpul acestei faze de tratament.ANUL 1 de menținere (primele 12 luni de reinducție)

Administrările de VCR pot fi reprogramate/ reduse conform criteriilor /toxicității.Administrări lunare de Biseptol sau Pentacarinat sunt recomandate în timpul menținerii.ANUL 2 de menținere (12 luni de reinducție)

În cazul pacienților cu LAL ph negativ există ca opțiune de tratament protocolul HyperCVAD urmat de întreținerea conform protocolului POMP.Toate grupurile de lucru pentru LAL recomandă asocierea tratamentului cu Rituximab* (ex.GRALL- 2005/R) în cazul pacienților CD 20 +.HyperCVAD + Rituximab 375mg/mp în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu.GRALL + Rituximab 375mg/mp în zilele 1 și 8 din inducție; zilele l și 29 din consolidări (x3 consolidări); zilele 1 și 7 din "late intensification"; zilele 1 din reinducție din 1,3,5,7,9,11 din menținere.Pacienții încadrați în grupul cu risc crescut <55 ani, fără comorbidități care să contraindice allotmo, cu donator familial sau neînrudit compatibil au indicație de allo tmo în prima rc (ideal după consolidarea 3 6).La bolnavii cu LAL Ph negativ, transplantul de celule stem este indicat în prima RC la pacienții cu risc crescut (după consolidarea 3/6 în funcție de disponibilitatea donatorului +/- 2 cicluri MTX 1500mg/mp ziua 1; L-Asparaginază 10.000UI/mp ziua 2 la interval de 2 săptămâni).

 … D.TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICEPh NEGATIV LA PACIENȚI > 60 ANI

La fiecare 2 luni în primul an și ulterior la 3 luni în anul 2. … E.TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICEPh POZITIV LA PACIENȚI 18-59 ANI – GRAAPH

NB! DACĂ EXISTĂ BLAȘTI ÎN SÂNGELE PERIFERIC, ÎN CAZ DE PUNCȚIE LOMBARĂ TRAUMATICĂ EXISTĂ RISCUL DE CONTAMINARE A LCR CU BLAȘTI.

MRD 1 – IFT ȘI qRT PCR BCR ABL – după CICLUL (SP și MO)

MRD 2 -qRT PCR BCR ABL – după CICLUL 2 (SP și MO)

MRD 3 – qRT PCR BCR ABL- după CICLUL 3 (SP)

MRD 4 qRT PCR BCR ABL – ÎN TIMPUL CICLULUI 1 PE INTERFAZĂ (SP și MO)* Pacienții cu BCR-ABL (<0.1%) pot fi eligibili pentru autotransplant sau allotransplant (donator înrudit sau neînrudit 10/10 sau 9/10) în funcție de experiența Centrului de Transplant Medular.Recolat de CSP se va face între cele 2 cicluri de interfază, după mobilizare cu G-CSF 10 microg/kg/zi/sc.În caz de eșec se va preleva MO (tratamentul cu Imatinib se întrerupe)Ciclul al doilea se va administra la toți pacienții.* Pacienții cu BCR-ABL (≥ 0.1%) sunt eligibili pentru allotransplant: donator înrudit sau neînrudit 10/10 sau 9/10, haploidentic sau terapie experimentală.– Transplant medular după 4 cicluri și interfază. Evaluare MRD 5 (SP + MO) în bilanțul pretransplant. … – Autotransplant:● condiționare mieloablativă: TB1 + Ciclofosfamidă în funcție de vârstă și status ECOG (TBI 8-10-12 Gy în 5-6 fracții și CICLOFOSFAMIDĂ 120 mg/kgc) … Menținere post-transplant:● Evaluare MRD 6: qRT PCR BCR-ABL din SP și MO în Z 100.● Terapia de menținere se va începe cât mai repede din momentul în care PMN ≥ 1000/mmc și trombocite ≥ 80.000/mmc, cel târziu în Z 100, în absența contraindicațiilor.● IMATINIB 300 mg/12h pentru cel puțin 2 ani.● Dacă MRD este nedetectabilă (sensibilitate cel puțin 0.01%) timp de 2 ani, tratamentul cu IMATINIB poate fi întrerupt.ITK switch:În cazul în care pacientul prezintă intoleranța la Imatinib grad ≥ 3, în orice moment în timpul primelor 4 cicluri se poate opta pentru tratament cu Dasatinib 100 mg/zi sau Nilotinib 400 mg/12h.– >55 ani cu MRD 2 ≥ 10^-4, sub 55 ani cu MRD 2 > 10^-4 dar fără donator compatibil sunt neeligibili pentru grefă în prima RC- continuă tratamentul cu imatinib și se poate opta pentru chimioterapie tip HyperCVAD (curele 3-8) sau trial clinic. …  … F.TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICEPh POZITIV LA PACIENȚI > 60 ANI- PETHEMA- ALLOPH07

La fiecare 3 luni în primul an.TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph POZITIV LA PACIENȚI 60-70 ANI- PROTOCOL EWALL-PH01

!! Dasatinibul nu este aprobat în România în prima linie în cazul pacienților cu LAL, el având indicație în cazul pacienților cu intoleranță sau rezistență la Imatinib.TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE Ph POZITIV LA PACIENȚI >70 ANI- PROTOCOL EWALL-PH-01

 … 

G.LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE DE LINIE TClasificarea imunologică pentru LAL T

● Se vor trata conform unuia din următoarelor protocoale:– GRAAL 2014 /HyperCVAD … ● Se va monitoriza PET-CT tumoră mediastinală● Se va monitoriza determinarea SNC● Necesită radioterapie pe tumora mediastinală anterior allogrefei

 … H.Chimioterapia conform protocolului Hyper-CVAD

ÎNTREȚINERE și INTENSIFICAREA se vor face conform protocolului POMP● Ciclurile de tratament se vor repeta la fiecare 28 zile timp de 2 ani.– ÎNTREȚINEREA se va face în lunile 1-6, 8-10, 12-24:

 … – INTENSIFICAREA se va face doar în lunile 7 și 11:

 …  … I.CRITERII DE RĂSPUNS LA TRATAMENT + 
REMISIUNE COMPLETĂ:– absența blaștilor în sângele periferic / absența bolii extramedulare (fără adenopatii, splenomegalie, infiltrate tegumentare, tumori testiculare, afectare SNC) … – MO <5% blaști + hematopoieză trilineală … – Neutrofile >1.000/mmc; Trombocite > 100.000/mmc … – Criteriile de mai sus menționate, cel puțin 4 săptămâni …  + 
REMISIUNE FĂRĂ RECUPERARE HEMATOLOGICĂ:– MO <5% blaști … – Neutrofile <1.000/mmc și/ sau trombocite <100.000/mmc … BOALĂ REFRACTARĂ: fără remisiune complete la sfârșitul inducțieiBOALĂ PROGRESIVĂ: creștere cu ≥25% a numărului absolut de blaști în sângele periferic/aspiratul medular sau apariția unei determinări extramedulare.BOALA RECĂZUTĂ: reapariția de blaști în sânge periferic sau în aspiratul medular (> 5%) sau apariția unei determinări extramedulare după obținerea remisiunii complete;RECĂDERE MOLECULARĂ: repozitivarea/reapariția unui transcript oricând pe durata monitorizării bolii + 
LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE MEDIASTINALĂREMISIUNE COMPLETĂ: dispariția completă a masei mediastinale la examenul CTREMISIUNE COMPLETĂ NECONFIRMATĂ: masa mediastinală reziduală ce a regresat cu > 75% (suma diametrelor maxime perpendiculare).REMISIUNE PARȚIALĂ: scăderea cu > 25% a masei mediastinaleBOALA RECĂZUTĂ: reapariția masei mediastinale după obținerea remisiunii complete + 
LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE SNCToți pacienții cu LAL ar trebui să primească profilaxie SNC cu triplă terapie: Metotrexat, Citarabină, dexametazonă.Clasificarea determinării SNC în caz de puncție IT netraumatică– SNC1: leucocite <5 fără limfoblaști … – SNC2: leucocite <5 cu prezența limfoblaștilor … – SNC3: leucocite ≥ 5/mmc în SNC cu prezența limfoblaștilor /și/sau afectare de nervi cranieni, afectare oculară/afectare SNC … Clasificarea determinării SNC în caz de punție IT traumatică– PLT – ≥ 10 eritrocite/microL, fără limfoblaști … – PLT + ≥ 10 eritrocite/microL cu prezența limfoblaștilor … Pentru pacienții cu SNC 2 sau PLT + se va repeta o nouă puncție lombară 4 zile mai târziu.Pacienții cu SNC3 sau cu afectare de nervi cranieni de la diagnostic sau după încheiere inducției au indicație de radioterapie craniană cu ≥ 18 Gy (1,8->2 Gy/ședință). În cazul pacienților cu afectare testiculară la diagnostic se poate lua în calcul iradierea testiculară, în mod normal efectuată cu primul ciclu al chimioterapiei de menținere/ Doza totală de iradiere testiculară ar trebui să fie 24Gy cu 2Gy/ședință.SNC recădere: orice nou moment în care pacientul este încadrat ca SNC 3 sau cu afectare clinică SNC cum ar fi afectare de n.facial, afectare cerebrală/oculară/sindrom hipotalamic cu sau fără explicație. … J.TERAPIA SISTEMULUI NERVOS CENTRALAdministrările intratecaleProfilaxia SNC include 13 intratecale + IT simplă (prima).Pacienții fără indicație pentru TMO vor primi cu 6 intratecale în plus între consolidarea 2, 'late intensification' și consolidarea 3, urmate de iradierea SNC (24Gy).Pacienții cu indicație pentru TMO vor primi iradiere SNC (15Gy) la sfârșitul consolidării 1.Indicația pentru pacienții cu SNC 3 la diagnostic este de a primi: 2 intratecale pe săptămână între prefază și Z21 (8 IT) și apoi 1 intratecală pe săptămână până la un total de 12 IT.Administrările de Asparaginază din Z8, Z10, Z12 nu se vor administra acestor pacienți. Pentru pacienții >45 ani, pentru a compensa absența celor 3 administrări de Asparaginază, dozele vor putea fi administrate în Z26 și Z28 până la un total de 5 administrări de Asparaginază.

Radioterapia se face concomitent cu administrarea de 6-mercaptopurină 60mg/mp cu monitorizarea parametrilor biologici. + 
TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU DETERMINARE SNC LA DIAGNOSTIC– Există 3 modalități de tratament: chimioterapie intratecală/ chimioterapie sistemică cu doze mari- MTX, Ara-C/ radioterapie craniană sau în cadrul iradierii corporeale totale. … – Dacă bolnavul nu poate fi introdus într-un trial clinic este rezonabil să se aleagă un regim care să includă toate cele 3 variante de tratament. … – Nu este posibilă o recomandare clară în ceea ce privește rolul precis de alloTMO în tratamentul pacienților cu afectare SNC. … – AlloTMO ar putea fi o opțiune pentru acești pacienți pentru că față de chimioterapie oferă oportunitatea de iradiere a SNC (în cadrul TBI) fără să oprească terapia sistemică pentru iradiere craniană. … – Dacă pacientul are indicație fermă de AlloTMO regimul de condiționare trebuie să includă iradiere corporeală totală. … – În cazul LAL-Ph+ se va urma tratament cu Dasatinib- eficient în tratamentul afectării SNC la pacienții care recad în timpul tratamentului cu Imatinib.A.LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ RECĂDERE– În funcție de momentul recăderii față de diagnostic:● Recădere 'early'<18 luni de la diagnostic● Recădere 'late' ≥ 18 luni de la diagnostic … – Recăderea tardivă se poate trata cu același protocol cu care pacientul a obținut inițial RC. … – Recăderea precoce impune schimbarea protocolului de chimioterapie și are ca primă indicație optarea pentru un trial clinic iar în lipsa acestei variante se va opta pentru chimioterapie agresivă sistemică sau imunoterapie urmată de TMO. Indicația se menține și în cazul pacienților cu recădere moleculară. … – Recăderea în leucemia acută limfoblastică poate fi:● Recădere medulară● Recădere extramedulară (SNC/ testicul/ adenopatii/tumoră mediastinală)Recăderea extramedulară izolată necesită terapie sistemică pentru a preveni recăderea medulară. … – Pentru pacienții LAL Ph + care au urmat tratament cu Imatinib trebuie evaluat statusul mutațional (mutații în domeniul ABL- kinase- rezistente la Imatinib: prezenta mutației T 315 I: pozitivă – aceasta induce rezistența la toți TKI de linie 1 și 2: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib). … – Pentru pacienții LAL Ph negativ care recad tardiv (la >36 luni de la diagnostic) se poate lua în considerare folosirea aceluiași regim de chimioterapie ca la prima inducție. … – Prima recomandare pentru pacienții LAL recădere/refractară este înrolarea într-un trial clinic. … – Toți pacienții eligibili, cu donator compatibil disponibil, au indicație de allo HSTC (ideal tratamentele de salvare sunt doar un "bridge" spre allo HSCT). … – Toate regimurile de chimioterapie includ profilaxia SNC. … – Pacienții adulți tineri, cu vârsta până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractar/ recădere ≥ 2 (inclusiv recăderea post-transplant), pot fi tratați cu tisagenlecleucel (CTL019/ Kymriah) – aprobare FDA, EMA (necesar Tocilizumab pentru CRS) …  … B.TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICEPh NEGATIVE LA RECĂDERE/ REFRACTARE1.BLINATUMOMAB: (Ac. Mo bispecific anti CD3/CD19)● Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B recădere/refractară● Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B MRD pozitiv (>0.1%) – 28mcg/ zi pev continuă ziua 1-28

– Este recomandat să se administreze dexametazonă 20 mg pe cale intravenoasă cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu, înainte de escaladarea dozei, dar și înainte de reluarea tratamentului dacă acesta a fost oprit mai mult de 4 ore. … – Se recomandă evitarea utilizării cortizonului pe parcursul tratamentului, excepție făcând tratamentul celor două complicații importante: sindromul de eliberare de citokine (CRS) și neurotoxicitatea. … – Se recomandă utilizarea profilactică a chimioterapiei intrarahidiene înainte și în timpul tratamentului cu BLINCYTO pentru a se preveni recidiva LAL la nivelul sistemului nervos central. …  … 2.INOTUZUMAB OZOGAMICIN (Ac anti CD 22 conjugat cu Calicheamicină)

Abrevieri: RC= remisiune complete; RCi = remisiune completă cu recuperare hematologică incomplete– Premedicație înainte de fiecare administrare de Inotuzumab: Corticosteroid, antipiretic, antihistaminic … – Ciclul 1 are o durată de 21 zile, cu excepția cazurilor în care s-a obținut RC/RCi ciclul se poate extinde la o durata de 28 de zile pentru a permite recuperarea, în cazul unor toxicități (7 zile fără tratament începând cu Z21). Ciclurile 2 – 6 au o durată de 28 zile … – Pacienții eligibili pentru HSCT: durata de tratament recomandată este de 2 cicluri. Poate fi luat în considerare un al treilea ciclu pentru pacienții ce nu au obținut RC sau RCi sau MRD negativ după 2 cicluri. … – Pacienții neeligibili pentru HSCT: se recomandă maxim 6 cicluri. … 

 … 3.REGIM DE CHIMIOTERAPIE CE UTILIZEAZĂ CLOFARABINĂ– pentru pacienții cu LAL recădere/ refractară <21 ani la cel puțin 2 regimuri de chimioterapie efectuate anterior … – Clofarabina este aprobată în România pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute la adolescenții cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului inițial care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament, după primirea a cel puțin două regimuri anterioare și pentru care nu există o altă opțiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil. … Clofarabina – CICLOFOSFAMIDĂ- Etoposide

Clofarabină – Dexametazonă – Mitoxantronă- Etoposide -Asparaginază(Grall Report – Blood 2011; Abstract 2586)

 … 4.CITARABINĂ high doses + IDARUBICINĂ single high dose:

 … 5.FLAG-IDA

 … 

6.Ag. Alkilanți

 … 7.NELARABINĂ:– pentru pacienții cu LAL-T cu boală refractară sau recădere după cel puțin 2 săptămâni de chimioterapie efectuate anterior

 … – Nelarabina se poate administra și în Z8-12. … – Acest tratament se poate administra și în secvență inversă: CFA și Etoposid în Z7-11 sau Z8-12 și Nelarabina Z1-5. Trebuie să existe o distanță de 1-2 zile între cele două secvențe de tratament. … – În caz de indicație de administrare intratecală aceasta trebuie efectuată cu 6 zile înainte de administrarea de Nelarabină sau la 2 zile după administrarea de Nelarabina, din cauza riscului crescut de neurotoxicitate.Recomandarea de administrare este la 21 de zile, 1-2 cicluri, în caz de răspuns parțial se va administra și al doilea ciclu.

 …  … 8.HyperCVAD augmentat:

 … 9.VINCRISTINĂ SULFAT LIPOZOMALA**: 2,25mg/mp/iv (1 h), la fiecare 7 zile– pacienții adulți cu LAL Ph negativ cu boală progresivă după ≥ 2 regimuri terapeutice sau recădere ≥ 2 … – toxicitate neurologică …  …  … C.TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICEPh POZITIVE LA RECĂDERE/ REFRACTAREPot fi folosite regimurile de chimioterapie listate pentru LAL Ph negativ.Tratamentul cu ITK în funcție de profilul mutațional BCR-ABL1:

 … D.MINIMAL RESIDUAL DISEASE (MRD)- BOALA MINIMĂ REZIDUALĂ– Detectarea prezenței celulelor leucemice sub pragul de detecție al metodei morfologice convenționale … – Metodele folosite pentru monitorizarea bolii minime reziduale sunt: imunofenotiparea, PCR (Real Time quantitative PCR și Reverse Transcription PCR), Next-Generation Sequencing (NGS) … – Proba optimă pentru MRD este produsul obținut din prima aspirare medulară; + 
Metodele de evaluare MRD și definirea răspunsului bazat pe nivelul IMRD.Metode de evaluare a MRD

Definiția răspunsului bazat pe MRD

 … – Studiile la adulții cu LAL au arătat o corelație puternică între MRD și riscul de recădere cât și semnificația prognostică a nivelului MRD în timpul și după tratamentul de inducție. … – Nivelul MRD postinducție este un factor prognostic important – după unii autori cel mai important și independent pentru recădere, chiar la bolnavi considerați risc standard. … – Nivelul MRD postconsolidare are semnificație prognostică și caracter decizional, oferind posibilitatea de a decide opțiunea terapeutică ulterioară. … – Atât imunfenotiparea cât și tehnica PCR pot detecta celule leucemice cu o sensibilitate ≤ 1 x 10^-4 (<0,01%) din celulele mononucleare din măduvă. … – MRD negativă înseamnă MRD <10^-4 (0,01%) … – recomandările tehnice minime necesare pentru evaluare MRD (atât prin PCR cât și prin IF) și definirea răspunsului bazat pe rezultate au fost publicate în încercarea de a avea un consens între grupurile de studii din Europa.*)*) Bruggemann M., Schrander A. et al Standardized. MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second Internațional. Symposium on MRD assessment in Kiel, Germanysept 2008. Leukemia 2010: 24: 521-535 … – evaluarea MRD trebuie efectuată în laboratoare de referință cu experiență în tehnicile MRD. … – de asemenea, laboratorul trebuie să fie informat atunci când pacientul a primit imunoterapie – de ex. rituximab, blinatumomab; …  …  … MONITORIZAREA MRD (IMUNFENOTIPARE CONFORM PROTOCOLULUI GRAALL) pentru pacienții cu LAL Ph negativ va fi efectuată din aspiratul medular în următoarele momente ale tratamentului– MRD1: după inducție sau în prima a zi a consolidării 1 … – MRD2: prima zi a consolidării 2 … – MRD3: ZI a intensificării (sau evaluarea pre-transplant) … – MRD4: ZI a menținerii (sau la 100 de zile după allotransplant) … Important de precizat:– momentul recoltării MRD poate fi schimbat în funcție de protocolul de chimioterapie folosit; … – poate fi mai frecvent la pacienții cu recădere moleculară sau la cei cu masă tumorală persistentă …  … O.REGULI DE PRESCRIPȚIE L-ASPARAGINAZĂ și toxicități– Scăderea dozelor de asparaginază în timpul inducției la pacienții > 45 de ani: de la 8 la 6 doze prin omiterea administrării din Z 26 și 28 (cu excepția pacienților cu SNC pozitiv) … – 50% din pacienți dezvoltă anticorpi anti-asparaginază, ce ramân silențioși în > 50% din cazuri sau sunt asociați cu reacții alergice tardive și la inactivarea activității asparaginazei în 75% din cazuri. … – În cazul pozitivității anticorpilor sau apariției reacțiilor alergice în timpul inducției se recomandă administrarea unei forme mai puțin alergenice de asparaginază:• ERWINASE 25.000UI/mp Z8, 10, 12, 22, 24, 26, 28 (doza totală 200.000 UI/mp, cu omiterea Z26 și 28 la pacienții > 45 de ani). … Modalități practice de prevenție a trombozei și hemoragiei– Oprirea estroprogestativelor și înlocuirea lor cu progestative … – Monitorizarea biologică:• Zilnică sau la 2 zile, a nivelului de AT III din Z8 până la 48h după sfârșitul inducției, fără întreruperea administrării între Z 12 și 20, în vederea menținerii nivelului de AT III > 60%.• Glicemie, AST, ALT, FAL, Bilirubină T, lipazemie – de 2-3 ori pe săptămâna, în funcție de evoluția clinică.• Administrarea de heparină nefracționată 100U/kg/zi perfuzie continuă sau LMWH în doză profilactică din Z1 până la sfârșitul inducției, cu menținerea trombocitelor > 30.000/mmc.• Administrarea de concentrate de ATIII dacă nivelul <60%: 25 U/kg (500 U în solvent 5 ml în 5 min). Dacă nivelul ATIII nu crește peste 60% se poate crește doza la 50U/kg.ATENȚIE! Riscul de tromboză cerebrală în timpul terapiei cu asparaginază necesită monitorizare strictă: în cazul sindromului cefalalgic persistent cu infirmarea unui sdr. cefalalgic post administrare intratecală necesită efectuarea unui examen imagistic.• Nu se vor efectua administrări IT în timpul terapiei cu Asparaginază.• Riscul hemoragic legat de hipofibrinogenemia indusă de ATIII este foarte scăzut.• În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg <50 mg l) fără hemoragie, administrarea de asparaginază necesită amânare.• În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg <50 mg l) cu tendință de sângerare sau alte anomalii majore ale coagularii și civd, nu se va administra asparaginază. ppc 20 ml kg pev 1-2h pentru fiecare ppc. … !!!În timpul analizei intermediare a protocolului GRAALL 2005 s-a observat un risc crescut de tromboză la pacienții ce au primit concentrat de fibrinogen, fiind astfel indicată în cazul pacienților cu sindrom hemoragic. + 
Toxicitate hepaticăInducția și intensificarea tardivă poate determina toxicitate hepatică severă prin efectul combinat al chimioterapiei și agenții antiinfecțioși utilizați: colestază icterică, liză tumorală și hipoalbuminemie.Se recomandă:– Monitorizarea funcției hepatice bisăptămânal în timpul terapiei și postterapeutic, în special post administrare de asparaginază, … – Adaptarea administrarii de asparaginază în funcție de gradul de toxicitate (vezi tabel) … – Amânarea administrării de asparaginază ținând cont de: ultima administrare de asparaginază nu ar trebui sa fie după Z 28, ultima administrare de asparaginază inainte de Z15 ar trebui sa fie cel târziu în Z 13. …  + 
Toxicitate pancreaticăMonitorizarea lipazemiei bisăptămânal. Indicațiile clinice (dureri abdominale, tranzit intestinal lent, vărsături) și examinarea morfologică (ecografie abdominală, CT) sunt indicate în cazul toxicității pancreatice confirmate și administrarea de asparaginază oprită.Apariția de pseudochiste pancreatice poate justifica oprirea definitivă a administrării de asparaginază. + 
Reacții alergiceSe recomandă premedicarea pacienților doar cu un protocol de corticoterapie, pentru a nu masca primele semne clinice de alergii.Imediat după aparitia de reacții alergice de gradul 1 (eritem sau erupție cutanată tranzitorie, febră > 38C) se recomandă substituirea administrării de L-Asparaginază (Kidrolase – derivată din E.Coli) cu ERWINASE (L- asparaginază derivată din Erwinia chrysanthemi).Administrarea de ERWINASE 25.000 UI/mp pentru fiecare administrare, fără compensarea administrărilor omise. Diluție în 100 ml solutie salină, pev 60 minute.Se va ține cont de faptul că:– Ultima administrare de L-Asparaginază nu trebuie administrată după Z 30 la inducție și Z28 pentru intensificarea tardivă … – Este necesar sa fie 48h libere între ultima administrare de L-Asparaginază și chimioterapia din Z15 (chiar dacă acest lucru conduce la omiterea administrarilor unei doze sau mai multor doze de asparaginază).• Se va proteja de lumina solară• Se va dilua cu 4ml apă• Soluția reconstituită/ obținută trebuie ținută la temperatura camerei și administrată în decursul primele 6 ore• IM dacă doza a fost diluată în 4 ml, administrarea intramusculară se va desfășura în 2 site.uri diferite în fiecare 2 ml.• Efecte adverse: șoc anafilactic; pancreatită severă; disfuncție hepatică; hipercalcemie; hipercoagulabilitate; trombofilie indusă• Testare cu 1000 UI intradermic trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului … Afectarea SNC

 … P.REGIMUL DE ADMINISTRARE A DOZELOR MARI DE METOTREXAT– Se vor monitoriza la 2-3 zile parametrii: creatinina (GFR), bilirubina, transaminaze, K, Na … – Pacienții nu trebuie să fi primit tratament cu Biseptol în săptamâna anterioară administrării metotrexatului. … – Clearance creatinină înainte de prima administrare este de dorit să fie > 100 ml/min; … – Reducerea dozelor proporțional cu reducerea clearance-ului de creatinină: 85 ml/min -> 85% din doză; 60 ml/min -> 60% din doză, etc. … – Cl .creatinină înainte de a treia administrare de metotrexat trebuie să fie > 50 ml; în caz contrar se intârzie administrarea metotrexatului cu o săptămână … – Pre-hidratare: cu cel puțin 6 ore înainte de începerea administrării de MTX … – Hidratare:~ 3000ml/mp ser glucozat + 50ml bicarbonat/L + 20ml KCl/L … – ph urinar: >7.5 … – monitorizare G, diureză ( în caz de câștig ponderal/ diureză scăzută- furosemid 20/40mg la 6-12 ore) … – administrarea MTX high doses (10% în prima oră în 200ml.; 90% în următoarele 23 ore în 1000ml SF0,9% ) … – Infuzia de MTX se va opri după 24 ore chiar dacă administrarea nu este completă!!!!!! … – După terminarea infuziei cu MTX se continuă hidratarea pentru cel puțin încă 48 ore cu 1000ml SG 5% + NaHCO3 50ml + 20ml Eq K … – Tratamentul de salvare cu ac. folinic trebuie început la 36 ore de la începerea infuziei cu MTX (ideal se ajustează dozele în funcție de nivelul metotrexatului seric) … – Dacă pacientul nu are sdr. emetic se poate administra acidul folinic per os doar după primele 2 administrări intravenoase … – Toxicitate sistemică prin administrarea concomitentă cu MTX a cisplatinului și aminoglicozidelor datorită scăderii clereancului la creatinină. (~ doze mari de penicilină, biseptol, AINS) … – Toxicitate: neurotoxicitate, disfuncție hepatică, mucozită, depresie medulară … – În caz de insuficiență hepatică:• BT 100%• BT între 3-5 sau AST 3x ULN -> 75%• BT > 5mg/dl STOP tratament … 

 … R.AJUSTAREA DOZELOR DE CITOSTATIC ȘI A DOZELOR DE ITK + 
VCR– Se poate înlocui cu VINDEZINĂ (4mg doză totală) sau cu ETOPOS1D (50 mg/mp) în caz de neuropatie periferică ≥ gradul 3. … – Se va reduce doza de VCR/vindezină la jumătate în caz de valori crescute ale bilirubinei totale > 3,5 mg/dl … – STOP VCR/ vindezină la bilirubină totală > 5 mg/dl și ALT/AST > 180 U/L … – Se va dilua în 20 ml … – iv. bolus (atenție administrarea să fie venoasă!!!) … – este letal în administrarea intratecală; în caz de extravazare determină necroza locală; durere articulară, pareză, constipație, alopecie, neurotoxicitate sistemică …  + 
CITARABINĂ– Se vor reduce dozele la 1g/mp la clearance creatinină  … – Se vor reduce în egală măsură doza de Citarabină la 1g/mp (Z2 – H12 și Z3 H 0 și 12) dacă MTXemie > 20 microM sau ALT/AST > X 3N … – Monitorizarea funcției renale în timpul tratamentului cu HDAraC pentru ca disfuncția renală crește riscul de toxicitate cerebeloasă … – Clearance creatinină● 46-60 ml/min -> 60% din doză● 31-45 ml/min -> 50%● STOP … – Neurotoxicitate disfuncție cerebeloasă/cerebrală- tulb. de echilibru; tremor, psihoză, confuzii, convulsii … – Toxicitate ocular – keratită/ conjunctivită hemoragică (Tobradex 2 pic. la 4 ore, înainte de prima doză și 48 ore după ultima doză) … – Flu-like syndrome: febră, mialgii, rush (cortizon + antihistaminic) …  + 
DAUNORUBICIN– Se va reduce doza cu 50% în caz de bilirubină totală 3,5 – 5,0 … – Se reduce doza cu 75% în caz de bilirubină totală între 5 și 8,5 … – La valori ale bilirubinei totale > 8,5 nu se va administra daunorubicină … – 20 mg pudră se va dilua cu 4ml apă … – Se va depozita în locuri întunecate, reci; sau timp de 48 ore la întuneric (după diluare) … – Se va dizolva în 10-10 ml clorură de sodiu … – 25mg/mp -> 60mg/mp în perfuzie iv. lentă … – În caz de extravazare -> necroză locală; … – cardiotoxicitate …  + 
MERCAPTOPURINĂ– Mare variabilitate individuală de absorbție și metabolizare … – Toxicitate: disfuncție hepatică; depresie medulară … – Atenție la administrarea concomitentă cu allopurinol care potențează efectul mercaptopurinei (se reduce doza la 1/3) … – Adm. per os cu 1 oră înainte de masă/ 3 h după masă … – BT> 3mg/dl STOP până la normalizarea bilirubinei și se reia tratamentul cu jumătate din doza cu creștere progresivă. … – STOP în caz de hepatocitoliză severă: ALT/ AST > 10 x ULN …  + 
ETOPOSID (VP16)– Se va dilua în 0,4mg/ml de cl de sodium 0,9% … – Stabilitate după diluare la temperatura camerei timp de 6 ore (0.25 mg/ml) … – Se vor administra doze reduse de etoposid de 100mg/mp intravenos în 500 ml cl de sodium mai mult de 1 oră … – Doze mari administrare pe CVC ; durată > 4 ore, nediluat; trebuie să ne asigurăm că medicamentul nu a stat mai mult de 24 ore în seringă … – Ajustarea dozelor în funcție de clearance-ul creatininei:● 50 ml/min – 100%● 15 – 50 ml/min – 75%● <15 ml min- stop …  + 
ITKîn timpul INDUCȚIEI:– NU se vor modifica dozele și NU se va întrerupe tratamentul cu ITK în timpul inducției indiferent de toxicitatea hematologică. … – Se recomandă menținerea trombocitelor > 20.000/mmc. … CONSOLIDARE:– Sunt necesare PMN >1000/mmc și trombocite > 100.000/mmc pentru începerea tratamentului …  + 
IMATINIB– Doza inițială este de 800 mg/zi; … – Se va reduce doza la 600mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3, 4 … – În timpul curei de întreținere pre-grefa doza de Imatinib va fi de 600 mg/zi … – Doza de 600 se va administra și în cazul pacienților neeligibili pentru grefă … – Dozele vor fi reduse la 400 mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3,4 … Precauții în utilizarea ITKQT prelungit și/sau torsada vârfurilor (wave burst arrhythmia)Medicamente ce pot crește QT (medicamentele exemplificate sunt informative și lista nu este exhaustivă)– Anti-aritmice: QUINIDINE (QUINAMAX, SERECOR), PROCAINAMIDE, DISOPYRAMIDE (ISORYTHM, RYTHMODAN) AMIODARONE (CORDARONE), SOTALOL (SOTALEX). … – Glicozide cardiotonice: DIGOXINE. … – Macrolide: ERYTHROMYCINE, CLARITHROMYCINE (ZECLAR, MONONAXY), TELITHROMYCINE (KETEK), AZITHROMYCINE (AZADOSE, AZYTER, ORDIPHA, ZITHROMAX). … – Anti-histamine: TERFENADINE, ASTEMIZOLE. … – Anti-psihotice: tricyclicantidepressants HALOPERIDOL (HALDOL) OR OTHER BUTYROPHENONES (DIPIPERON, HALDOL, DROLEPTAN), PHENOTHIAZINES (LARGACTIL, NEULEPTIL, NOZINAN, PIPORTIL, TERCTAN, MODITEN, PHENERGAN, RHINATIOL, TOPLEXIL), THIORIDAZINE. … – Anti-neoplazice: ROMIDEPSIN, SORAFENIB (NEXAVAR), SUNITINIB (SUTENT), VORINOSTAT … – Inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină (Fluoxetine) RISPERIDONE, METHADONE. … – Diuretice (via hipokaliemie). … 5 HT3 ANTAGONISTS- SETRONS.– Motilice digestive: DOMPERIDONE, CISAPRIDE, METOCLOPRAMIDE, DROPERIDOL. … – Inhibitori de protează HIV: RITONAVIR. … ARSENIC TRIOXYDE.– Azoli: VORICONAZOLE, POSACONAZOLE, FLUCONAZOLE, KETOCONAZOLE. … – Fluoroquinolone: LEVOFLOXACINE, CIPROFLOXACINE, NORFLOXACINE, MOXIFLOXACINE. … – Antimalarice: CHLOROQUINE, MEFLOQUINE, HALOFANTRINE, QUININE. …  + 
MODIFICĂRI ADMISE ÎN CAZ DE TOXICITATE– Dozele de prednisolone, vincristină, L-asparaginază, ciclofosfamidă, MP, daunorubicină, citarabină, etoposid și MTX intratecal nu se modifică în caz de leucopenie sau trombocitopenie … – În caz de parestezii, artralgii, constipație doza de VCR se va reduce la 1 mg. În caz de ileus nu se va mai administra VCR. … – Doza de prednisolon se va reduce cu 30% în caz de hipertensiune, hiperglicemii necontrolate, status mental modificat!! dacă se menține o nouă reducere a dozelor până la oprirea tratamentului sunt indicate. … – MTX administrare intratecală la pacienții cu mielosupresie sau mucozită nu se reduce doza administrată intratecal dar la următoarea administrare MTX intratecal se va administra Ca folinat 15mg per os sau iv timp de 24-36 ore după MTX … – Nu se vor administra în aceiași zi MTX iv și intratecal ( ~ cytosar) …  + 
Relația Biseptol- neutropenie– În caz de neutropenie și tratament cu Biseptol, Mtx, Purinethol la pacienții care rămân mai mult de 2 săptămâni în neutropenie se va reduce administrarea de Biseptol la 1 x 3 /săptămână. … – În caz de diaree și vărsături cele 2 medicamente se vor opri și se vor relua la 50% doze cu atingerea dozelor corecte / când se va permite. … – În caz de mucozită severă se va opri tratamentul cu MTX și ulterior reluat la doze întregi … – În caz de insuficiență hepatică – STOP. Și va fi reluat cu doze de 50% …  + 
Reguli generale de îngrijire medicală și terapie suportivă pentru pacienții cu Leucemie AcutăNCCN ALL Panel- Clinical Practice Guidelines ALL-version 02.2014 / recomandări European Working Group for Adult ALL- EWALLDiagnosticul și tratamentul pacienților cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu experiență, de către echipe multidisciplinare (hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică, specialist citometrie în flux, biologie moleculară, hemostază, infecționist, epidemiolog, farmacologic, terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienților cu leucemie acută să se facă în departamente specializate în diagnosticul și tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat cu experiență în îngrijirea acestor pacienți fragili. Aceste departamente trebuie să fie lângă sau în legătură directă cu un centru de Transplant Medular cu experiență.– tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat (sau în cadrul unui trial clinic) … – în timpul tratamentului de inducție/ high doses +/- SCT:● Acces venos central● Facilitare izolare (cameră cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA● Profilaxia mucozitei (GelX, Caphosol, hidratare)● Igienă orală strictă cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluții (apă sterilă, soluție salină, soluții cu clorhexidină ), dacă este posibil, se recomandă duș bucal.● Standard în alimentație, suplimente nutriționale, aport lichide: alimente moi, preparate termic/pasteurizate, de evitat fructe/legume crude;● Tulburările de gust, greață, vărsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate (nutriție parenterală la scăderea în G> 10%)● Aport de lichide cel puțin 30ml/kgc/zi● Reguli de igienă foarte stricte pentru pacienți/vizitatori/personal medical … – suport psihologic pentru pacient/familie● Medicul și echipa care îngrijește pacientul trebuie să aibă timp și răbdare pentru a explica cât mai complet diagnosticul și diferitele situații ce pot apărea pe parcursul tratamentului.● Sunt esențiale empatia și modul în care comunicăm un diagnostic sever● Consiliere psihologică pacient/ familie … – suport fizic● Imobilizare prelungită/ tratament cotizonic-atrofie musculară● Menținerea unui status fizic bun● Consiliere fiziokinetoterapeutică● Exerciții fizice ușoare (tr> 20.000/mcL și fără manifestări hemoragice)- bicicletă/ steper 10-15 minute/zi● În timpul perioadelor de apalzie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor …  + 
ÎNTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net.oru– despre boală: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moștenită? Este contagioasă? Cum își poate proteja familia. Cum trebuie să-și schimbe stilul de viață pentru a face față? … – despre tratament: cum va fi administrat? Ce conține? Cât timp? Care sunt efectele adverse? Cum este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului? … – despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opțiunile de tratament în caz de recădere? Își va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-și caute altă slujbă? Va mai fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei? … – despre familie și viața sexuală: cum își poate proteja familia? Este permisă viața sexuală în timpul tratamentului? Ce impact va avea asupra vieții sexuale și fertilității? …  … S.TERAPIA SUPORTIVĂ– monitorizare în timpul tratamentului de inducție/consolidare … – examen fizic și monitorizare semne vitale ( O. TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureză) zilnic … – hemograma zilnic în aplazie/ + FL la 2 zile până la CRN > 1,0 x 10^9/L … – biochimie (ALT/ AST/ BT/ Glicemie/ creatinina/ ac.uric/ionograma) cel puțin de două ori/săptămână … – teste de coagulare/ o dată /săptămână (în timpul tratamentului cu Asparaginza de 3 ori pe săptămână cu – ATIII, Pc, Ps, FBG) … – examen urină/ săptămână … – evaluare microbiologică (bilanț bacteriologic/săptămânal) … – EKG, eco cord la debut și apoi în funcție de evoluție … – Rx.pulmonară la debut și apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită confirmare) +/- ex. CT … – tratament antiemetic: endpoint CEC – complete emetic control- se începe anterior chimioterapiei și se continuă cât timp se menține activitatea emetizantă a chimioterapiei … – antagoniști receptor serotonină (5HT3 antagonist)Ondansetron 16-24mg per os/ 8-12mgiv.Palonosetron 0,5mg per os/ 0,25 mgiv. … – Dexametazonă 12mg per os/iv ziua 1/ 8mg per os/ iv zilele 2, 3 … – terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5-1mg/ Lorazepam o,5- 2mg per os începând din seara dinaintea tratamentului și continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior … – profilaxia antiinfecțioasă- se iau în considerare următoarele tratamente:● Ciprinol 500mg x/zi; Levofloxacin 500mg/zi● Aciclovir 200mg x 3/zi -> 800mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi)● Fluconazol 50-400mg/zi; Posaconazol 200mg x 3/zi (NU în asociere cu VCR)● Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi (2 x saptm) (NU în asociere cu MTX) … – neutropenie febrilă -antibiotice iv cu spectru larg … – transfuzii:● MER pentru a menține Hb> 8g/dl (dacă există comorbidități cardiace/ pulmonare se poate și la Hb> 8g/dl)● Mtr/ de preferat trombocite afereză la Tr. <10.000/ mcL sau 20.000● De preferat produse deleucocitate +/- iradiate … – factor de creștere – scade durata neutropeniei; se va administra conform indicațiilor din protocol … – prevenirea sindromului de liză tumorală: (K↑ac.uric↑ph↑ca>)● Hidratare ~ 2-3 l/zi/ 24 ore● De preferat fără diuretice● Allopurinol 100mg/mp la 8 ore cu 24-48 ore înainte de începerea chimioterapiei● Monitorizarea electroliților și corecție promptă● Rasburicaze 3-6mg (IRA; când nu se poate face hidratare adecvată, urgență de tratament la bolnav cu încărcătura tumorală mare) … – tratamentul paleativ al durerii … – profilaxia sângerărilor menstruale (contraceptive orale/ ag. progestaționali/DMPA-depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic. …  …  + 
Bibliografie:*1) Pediatric Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome- Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: The GRALL- 2003. Study- J.ClinOncol27:911-918@2009 by American Society of Clinical Oncology.*2) Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome- positive Acute Lymphoblastic Leukemia: results of the GRAAPH- 2003 study Blood, 15 february 2007- volume 109, number 4, 1408- 1415.*3) Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008; 112:12*4) A randomized multicenter phase III study to compare the efficacy of HyperC to Standard Induction and Late intensificantion in Younger Adults with the novo Phipadelphia Chromosome negative Acute Lymphoblastic Leukemia; www.leukemia-net.org./ALL. GRAALL-02-2005 ShortProt.pdf.*5) Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with Acute Lymphoblastic Leukemia in the thyrosine kinase inhibitors: comparison of two prospective parallel protocols- British Journal of Haematology 2012, 159,480-495.*6) GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THF: TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) IN YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) "Etude GRALL 2014*7) Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008; 112:12– Nicola Gokbuget: Recommendations of the Eurepean Working Group for Adult ALL- 1st Edition-Bremen: UNI-MED, 2011. … – LazarusHM et. Al Central nercous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the internațional ALL trial MRC UKALLXII/ ECOG E2993. Blood 2006;108:465-472. … – ReumanO. Et al.Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and/or.first relapse: results from the GET-LALA group.Leuk.Res2008; 32: 1741-1750. … – PUICH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. American Society of Hematology Education Program 2006: 142-146. … – Porkkak, et.al Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for Central nervous system. … – Bruggemann M et.al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patient with standard risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 107: 1116-1123. … – Raff T et. al Molecular relapse in adult standard risk ALL patients detected by prospective MRD monitoring during and after maintenance treatment: data from GMALL 06/99 and 07/03 trials Blood 2007; 109: 910-915. … – Jones D. et al. Kinase domain point mutations in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia emerge after therapy with BCR-ABL kinase inhibitors. Cancer 2008; 113: 985-994. … – NCCN Guidelines Version 2.2018 – principles of chemotherapy- regimens for relapsed / Refractory ALL; ALL-D 3of 4. … – Lilly MB et. al. Dasatinib 140 mg once daily versus 70mg twicedaily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 studyAmerican Journal of Haematology 2010;85: 164-170. … – Kantarjian H. et al.Nilotinib in Imatinib- resistant CML and Ph-positive ALL. New England Journal Medicine 2006; 354: 2542- 2551. … – Kantarjian H. ct al. Bosutinib safety and management of toxicity in leukemia patients with resistance or intolerance to Imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Blood 2013; … – Cortes JE etal.A phase 2 trial of Ponatinib in Philadelphia chromosome -positive leukemias. NewEnglandJournal Medicine 2013; 369: 1783-1796. … – NobukoH.et al Phase 2trail of Clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 1 dec.2011 vol.118 nr.23: 6043-6049. … – Maurizio M. et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leukemia Lymphoma.092012 vol.53 No.9: 1693-1698. … – WeissMA. et al. A single high dose of idarubicin combined with cytarabine as induction therapy for adult patients with recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer.2002; 95: 581-587. … – Schiller G. et al. Pahse II study of etoposide, ifosfamide and mitoxantrone for the treatment of resistant adult acute lymphoblastic leukemia. American Journal of Hematology 1993; 43: 195-199. … – DeAngeloDJ. ct. al Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 2007 109: 5136- 5142. … – Leah A.Commander et. al. salvage therapy with nelarabine, etoposide and cyclophosphamide in relapsed/ refractory paediatric T-ccll lymphoblastic leukaemia and lymphoma. British Journal of Haematology 2010; vol. 150: 345- 351. … – Faderl S. et al. Augmented hyper-CVAD based on dose- intensified vincristine, dexamethasone and asparaginase in adult acute lymphoblastic leukemia salvage therapy Clincal Lymphoma Myeloma. Leukemia 2011; 11: 54-59. … – O'Brien S. et. al. High-dose vincristine sulfate liposome injection for advanced, relapsed and refractory adult Philadelphia chromosome- negative acute lymphoblastic leukemia. Journal Clinical 0ncology.2012; 31: 676- 683. … – Topp MS et. al. Confirmatory open- label single- ami, multicenter phase 2 study of the BITE antibody blinatumomab in patients with relapsed/ refractory B- precursor acute lymphoblastic leukemia. ( abstract) Journal Clinical Oncology/ 2014: 32. Abstract 7005 … – Rousselot P, Coude MM, Huguet F, et al. Dasatinib (Sprycel(R)) and low intensity chemotherapy for first-line treatment in patients with de novo Philadelphia positive ALL aged 55 and over: final results of the EWALL-Ph-01 Study [abstract]. Blood 2012; 120. Abstract 666. … – JM.Ribera, O.Garcia, PF-Abellan. Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with acute lymphoblastic leukaemia in the thyrosine kinase inhibitor era: comparison of two prospective parallel protocols … –-

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește