ANEXĂ din 9 iulie 2018

ANEXĂ

MODIFICĂRI ,I COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

1. 1. După poziţia 246 se introduc şaisprezece noi poziţii, poziţiile 247, 248,

   249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261 şi 262, cu următorul

   cuprins:

   NR. ANEXĂ COD PROTOCOL TIP DENUMIRE

   1.	247	L01XC13	DCI	Pertuzumabum
   1.	248	L01XC18	DCI	Pembrolizumabum
   1.	249	L01XC19	DCI	Blinatumomabum
   1.	250	L01XC21	DCI	Ramucirumabum
   1.	251	L01XC24	DCI	Daratumumabum
   1.	252	L01XC27	DCI	Olaratumab
   1.	253	L01XE33	DCI	Palbociclibum
   1.	254	L01XX42	DCI	Panobinostatum
   1.	255	L01XX52	DCI	Venetoclax
   1.	256	L01XC11	DCI	Ipilimumabum
   1.	257	M09AX07	DCI	Nusinersenum
   1.	258	H01AC03	DCI	Mecaserminum
   1.	259	A10BJ05	DCI	Dulaglutidum
   1.	260	A10BK03	DCI	Empagliflozinum
   1.	261	A16AX10	DCI	Eliglustat
   1.	262	L01AA09	DCI	Bendamustinum

2. 2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (L004C): DCI BEVACIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   „DCI: BEVACIZUMABUM

   

   1. A. Definiţia afecţiunii: Cancer colorectal

      1. I. Stadializarea afecţiunii: metastatic

      2. II. Criterii de includere

         

         1. 1. Cancer colorectal metastatic in asociere cu chimioterapie pe baza de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere).

         2. 2. La pacienti cu:

            1. a) vârsta > 18 ani

               

            2. b) funcţie hemato-formatoare, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF: neutrofile � 1,5×109/L, trombocite � 100×109/L şi Hemoglobină � 9 g/L, bilirubina serică � 1,5 x LSN, fosfataza alcalină � 2,5 x LSN sau � 5 x LSN în prezenţa metastazelor hepatice; ALT şi AST � 2,5 x LSN sau � 5 x LSN în prezenţa metastazelor hepatice; creatinină serică � 1,5 x LSN sau clearance al creatininei

               > 50 mL/min.

      3. III. Criterii de excludere din tratament:

         1. 1. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile

            

         2. 2. Tratamentul se opreşte în caz de progresie a bolii când bevacizumab se administrează în linia a doua.

            

            administrează în linia întâi.

         3. 3. Tratamentul se opreşte în caz de a doua progresie a bolii când Bevacizumab se

         4. 4. Instalare de efecte secundare severe:

            • – perforaţie gastro-intestinală

            • – fistulă TE (traheoesofagiană) sau orice fistulă de grad 4

            • – evenimente tromboembolice arteriale

              

            • – embolism pulmonar, care pune în pericol viaţa (gradul 4), iar pacienţii cu embolism pulmonar de grad

      4. IV. Tratament

         

         1. a) 5 mg/kgc, sau 10 mg/kgc administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kgc sau 15mg/kgc administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia specifică;

            

            inacceptabilă, chiar dacă citostaticele la care s-a asociat au fost oprite (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice citostaticelor)

         2. b) se recomandă ca tratamentul să se continue până la progresia bolii sau toxicitate

      5. V. Monitorizarea tratamentului (clinic şi paraclinic)

         • – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice

         • – Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului.

           

         • – Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic).

      6. VI. Reluare tratament (condiţii)

         • – dupa tratarea efectelor adverse.

      7. VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală.

   2. B. Definiţia afecţiunii: Cancer mamar

      Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic

      1. I. Indicaţii:

         

         1. a) în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastatic

            

            neoplasm mamar metastatic la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienţii la care s-au administrat scheme terapeutice conţinând taxani si antracicline, ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni, trebuie excluşi din tratamentul cu bevacizumab in asociere cu capecitabina

         2. b) în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu

      2. II. Criterii de includere:

         1. a) Vârstă peste 18 ani

         2. b) Prima linie de tratament

         3. c) ECOG 0-1

            

         4. d) Status HER2 negativ (IHC 0 / + 1 sau FISH/CISH/SISH negativ, determinat în laboratoarele acreditate)

         5. e) Stadiu metastatic

         6. f) Neu > 1.500/mm3, tr > 100.000/mm3

         7. g) Bilirubină � 1,5 mg/dl

         8. h) Creatinină � 2 mg/dl

         9. i) AST/ALT � 2 x vn ( 5 x vn în cazul metastazelor hepatice)

         10. j) PT/PTT � 1,5 x vn, INR � 1,5 x vn

         11. k) Proteinuria absentă (dipstick)

      3. III. Criterii de excludere/întrerupere:

         

         1. a) Afecţiuni cardiace semnificative (infarct miocardic, angină instabilă, ICC, tulburări de ritm, HTA necontrolată)

         2. b) Antecedente de AVC

         3. c) Antecedente de tromboză venoasă profundă

         4. d) Proteinurie

         5. e) Progresia bolii

         

      4. IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic.

      5. V. Forma de administrare:

         1. a) i.v. 10 mg/kgc, la 2 săptămâni

         2. b) i.v. 15 mg/kgc, la 3 săptămâni

      6. VI. Monitorizare:

         1. a) Determinarea proteinuriei la 3, 6, 9, 12 luni;

         2. b) Evaluarea imagistică.

      7. VII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală

   3. C. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar

      

      Bevacizumab în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de linia întâi (si de mentinere a beneficului terapeutic al chimioterapei de linia intai) al pacienţilor cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), avansat inoperabil, metastatic sau recurent, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase.

      1. I. Stadializarea afecţiunii

         • – NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent.

      2. II. Criterii de includere:

         

         • – NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent diferit de tipul histologic cu celule scuamoase ca:

           

           după care se administrează bevacizumab în monoterapie până la progresia bolii,

           – Tratament de linia I-a în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină până la 6 cicluri,

         • – vârsta > 18 ani,

         • – status de performanţă ECOG 0-1,

         • – tensiune arterială bine controlată (

           

         • – funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF neutrofile � 1500 /mm3, trombocite � 100000/mm3 şi hemoglobină � 9 mg/dL, bilirubina serică � 1,5 mg/dL, ALT şi AST � 5 x LSN; creatinină serică � 1,5 xLSN

      3. III. Tratament

         

         • – Doza recomandată de bevacizumab este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă, în asociere cu chimioterapia bazată pe săruri de platină.

           

           sau toxicitate inacceptabilă.

         • – Tratamentul cu bevacizumab se va continua până la primele semne de progresie a bolii

      4. IV. Monitorizarea tratamentului:

         • – Pacienţii vor fi urmăriţi imagistic. În caz de progresie tumorală tratamentul va fi întrerupt.

      5. V. Criterii de excludere din tratament:

         • – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

           

         • – Hipersensibilitate la medicamentele obţinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alţi anticorpi recombinanţi umani sau umanizaţi.

         • – Istoric de hemoptizie mare

         • – Istoric de boală cardiacă:

           1. a) Insuficienţă cardiacă >clasa II NYHA

           2. b) Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni)

           3. c) Hipertensiune necontrolată medicamentos

         • – Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile

         • – Metastaze cerebrale netratate

      6. VI. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală

   4. D. Definiţia afecţiunii – cancer renal

      1. I. Stadializarea afecţiunii

         • – stadiul metastatic/local avansat

      2. II. Criterii de includere

         • – Diagnostic de cancer renal confirmat histopatologic cu prognostic bun sau intermediar

           

         • – Pacienţi cu carcinom renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil ca tratament de linia I-a în asociere cu interferon alfa- 2b

         • – vârsta > 18 ani

           

         • – funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGFR

      3. III. Tratament

         • – 10 mg/kgc, q2w, în combinaţie cu interferon alfa;

         • – doza de bevacizumab nu se reduce;

           

         • – până la progresia bolii chiar dacă interferonul la care s-a asociat a fost oprit (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice interferon-alfa).

      4. IV. Monitorizarea tratamentului

         • – tensiunea arterială (înainte şi după fiecare administrare)

         • – funcţia hepatică, medulară (lunar)

           

         • – investigaţii imagistice: ecografie, CT la 3 luni sau în funcţie de semnele clinice de evoluţie.

      5. V. Criterii de excludere din tratament:

         Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă Status de performanţă ECOG � 3

         Perforaţie intestinală

         Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile

         Istoric de boală cardiacă:

         • – Insuficienţă cardiacă >clasa II NYHA

         • – Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni)

         • – Hipertensiune necontrolată medicamentos

         • – Tromboza venoasă/condiţii trombembolice fără tratament

         • – Tromboză arterială

      6. VI. Reluare tratament (condiţii)

         • – tratamentul cu bevacizumab trebuie întrerupt temporar în cazul

           1. a) apariţiei unei tromboze venoase

              

           2. b) după remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua.

      7. VII. Prescriptori

         • – medici specialişti oncologie medicală.

   5. E. Definiţia afecţiunii – carcinom ovarian avansat

   1. a. Bevacizumab, in  asociere  cu  carboplatin  şi  paclitaxeleste indicat ca tratament de primă linie al pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO – IIIB, IIIC şi IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar in stadii avansate

   2. b. Bevacizumab, in asociere cu carboplatin şi gemcitabinăsau in asociere cucarboplatin şi paclitaxel, este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte la care s-a diagnosticat prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alţi inhibitori ai

      factorului de creştere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie ţintă~ asupra receptorului FCEV.

   3. c. Bevacizumab, in  asociere  cu  paclitaxel,  topotecan  sau  doxorubicinălipozomalăeste indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, recurente,rezistente la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult dedouă scheme chimioterapiceşi care nu au fost tratate anterior cu bevacizumabsau cu alţi inhibitori ai FCEV sau cu terapie ţinta asupra receptorului FCEV .

      Aceste indicaţii se codifică la prescriere,indiferent de indicatie, prin codul 130 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală

      Criterii de includere:

   4. d. Pacienţi cu vârstă adulta (vârstă peste 18 ani)

   5. e. Status de performanta ECOG 0-2

   6. f. Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate, conform definiţiilor expuse mai sus

   7. g. Valori ale analizelor de laborator care, in opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic şi a bevacizumab.

      Criterii de excludere:

   8. h. Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderline

   9. i. Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile

   10. j. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior iniţierii tratamentului cu Bevacizumab

   11. k. Sarcină / alăptare

   12. l. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă

   13. m. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicaţie relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)

   14. n. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicaţie relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)

   15. o. Fistule, perforaţii, ulcere nevindecate preexistente (contraindicaţie relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)

   16. p. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicaţie relativa, exclusiv la aprecierea medicului curant)

   17. q. Alte afecţiuni concomitente, care ,în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab

       Mod de administrare:

   18. r. Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează in asociere cu carboplatin şi paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii / pentru o perioadă de maximum 15 luni / toxicitate inacceptabilă (oricare dintreacestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.

   19. s. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat in asociere cu carboplatina şi gemcitabină, pana la 6 – 10 cicluri, sau in asociere cu carboplatin şi paclitaxel, pana la 6

       – 8 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, pana la progresia bolii / toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea aparemai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.

   20. t. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat in asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni). In asociere cu paclitaxelsau doxorubicina lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10 mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat in asociere cu topotecan(administrat in zilele 1-5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este

       recomandată continuarea tratamentului pana la progresia bolii / toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).

       Durata tratamentului: până la progresia bolii, apariţia de toxicităţi inacceptabile sau încheierea duratei de tratament prevăzute de protocol pentru indicaţia de prima linie – vezi mai sus – punctul IV, subpunctul a).

       Monitorizare:

   21. u. progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creşterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare clinica (simptomatica).

   22. v. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a proteinuriei

   23. w. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabile

   Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală

3. 3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN,ILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**,

   GOLIMUMABUM** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN,ILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM**

   Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor cu AIJ dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.

   Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.

   1. I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:

      – este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5):

      1. 1. Vârsta şi greutate:

         1. 1.1. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab;

         2. 1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;

         3. 1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab.

      2. 2. Prezenta uneia dintre formele active de boală

         Se defineşte ca artrită activă:

         – tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare).

         Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:

         1. 2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale.

         2. 2.2. AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulaţii.

         3. 2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele:

            • – artrita la băiat cu vârsta peste 6 ani;

            • – sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM)

            • – antigenul HLA-B27 prezent

            • – uveita anterioară acută (simptomatică)

            • – antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi.

              La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.

         4. 2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis sau artrită şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii „înţepate”, onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.

         5. 2.5. AIJ sistemică definita prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:

            • – erupţie eritematoasă fugace;

            • – adenomegalii multiple;

            • – hepatomegalie şi/sau splenomegalie;

            • – serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită).

              În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.

      3. 3. Pacientul se afla intr-una dintre următoarele situatii:

         1. 3.1 Prezenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:

            • – metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni – sau

            • – sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi timp de minim 3 luni – sau

         1. 3.2. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.

         2. 3.3. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).

      4. 4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR � 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)

      5. 5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice:

         • – infecţii active concomitente;

         • – malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;

         • – primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară);

         • – confirmarea absentei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C.

           Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde:

           1. a. Tuberculoza

              Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) � 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).

              Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat,

              precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Româna de Reumatologie.

           2. b. Hepatitele virale

           Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B si C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.

           Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B si C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de 1 an.

           Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie si protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.

   2. II. Schema terapeutică cu agenţi biologici

      De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui

      remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab.

      Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de forma de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte.

      1. a) Tratamentul cu adalimumabîn asociere cu metotrexat este indicat:

         • – în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată pentru pacienţii cu vârsta între 2-12 ani este de 24 mg/m2 suprafaţă corporală astfel: pentru pacienţii cu vârsta între 2-4 ani până la maximum 20 mg adalimumab şi pentru pacienţii cu vârsta între 4-12 ani până la maximum 40 mg adalimumab administrate injectabil subcutanat la două săptămâni. La pacienţii cu vârsta de 13 ani şi peste se administrează o doză de 40 mg la două săptămâni fără să se ţină cont de suprafaţa corporală.

         • – în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este de 24 mg/mp suprafaţă corporală până la o doză de maximum 40 mg administrat o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.

           În formele de artrita asociata entezitei si cu prezenta sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.

      2. b) Tratamentul cu etanerceptîn asociere cu metotrexat se începe la:

         • – pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulara cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni;

         • – tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic

         • – tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic.

         Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

         Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

         Etanercept se poate administra în regim de monoterapie in formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM.

      3. c) Tratamentul cu abataceptîn asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii

         şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea.

      4. d) Tratamentul cu tocilizumabeste indicat în asociere cu metotrexat la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici, precum şi în asociere cu metotrexat, la pacienţii cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligo-articulară extinsă care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat.

         Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală.

         Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală.

      5. e) Tratamentul cu golimumabse indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg.

   3. III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici

      Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ.

      1. 1. Definirea ameliorării:

         1. a) � 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);

         2. b) � 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.

      2. 2. Definirea agravării (puseului):

         1. a) � 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);

         2. b) � 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau

         3. c) cel puţin 2 articulaţii rămase active.

         La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic in conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol.

         Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), sa se ia in considerare,

         de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptata a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat.

   4. IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor:

      Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea:

      1. 1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:

         1. 1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;

         2. 1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;

         3. 1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

         4. 1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică- ginecologie;

         5. 1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;

         6. 1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

         7. 1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;

         8. 1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;

         9. 1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;

         10. 1.10. pierderea calităţii de asigurat;

         11. 1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia si oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.

      2. 2. criterii particulare:

         1. 2.1. pentru agenţii anti-TNFa: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

         2. 2.2. pentru agenţii anti-TNFa: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus – like

   5. V. Precauţii

      1. 1. Vaccinări.

         1. 1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.

         2. 1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. In plus se vor

            efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatita A si anti-varicela. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice.

         3. 1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum si dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada ca pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boala activa la care medicul curant considera ca terapia biologica nu poate fi temporizata timp de 6 luni, pentru vaccinul anti- hepatita A se poate accepta 1 doza unica de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicela si hepatita A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (anticorpi anti-varicela de tip IgG , respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).

         4. 1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR, se consideră având doze mari următoarele medicamente cortizonice şi imunosupresoare următoarele:

            • – pulse-terapie cu metil-prednisolon

            • – corticoterapia in doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile

            • – MTX > 15 mg/mp/sapt (0,6 mg/kg/sapt)

            • – sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi)

            • – ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi

            • – azatioprina > 1-3 mg/kg/zi

            • – ciclofosfamida > 0,5 -2 mg/kg/zi

              În cazul în care, la momentul solicitării terapiei biologice, pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie scăderea dozelor de imunosupresoare sub cele menţionate anterior timp de minim 2-3 săptămâni şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval.

         5. 1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri.

      2. 2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.

   6. VI. Medici curanţi si medici prescriptori

      Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu HG nr. 720/2008, completează dosarul pacientului care conţine date despre:

      • – diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;

      • – istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului);

      • – starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale)

        Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal.

      • – nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ)

      • – rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA � interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT).

      • – rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B si C

      • – recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch);

      • – avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă.

      • – avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie in cazul in care este pozitiv cel puţin un marker a infecţiei cu virusuri hepatitice.

      Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientul pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse, documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale.

      Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată.

      Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea Mamei şi Copilului „Alessandrescu-Rusescu” Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii „Sfânta Maria” Iaşi; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii „Louis Ţurcanu” Timişoara. In termen de maxim 30 de zile de la intrarea in vigoare a prezentului protocol, medicii nominalizati vor fi adusi la cunostinta CNAS prin directia de specialitate a Ministerului Sanatatii.

      Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate. ”

      

      IBRUTINIBUM

4. 4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27): DCI: se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”DCI: IBRUTINIBUMDEFINITIA AFECTIUNII:

   • – Leucemie limfatica cronica (LLC) şi

   • – limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar.

   • – Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)

   CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

   1. (1) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronica (LLC)

      1. a. ca tratament de prima linie – in monoterapie,

      2. b. pacienti care au primit anterior cel putin o linie de tratament – in

         monoterapie

      3. c. boala activa: minim 1 criteriu IWCLL indeplinit

   2. (2) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta

      (LCM) care nu au raspuns sau au recazut dupa tratamentul administrat anterior

      – in monoterapie

   3. (3) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom

      1. a. care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie – ca terapie de linia intai – in monoterapie.

      2. b. carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara – in monoterapie

   4. (4) diagnostic confirmat de LLC/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie in flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeza si dozari)

   CRITERII DE EXCLUDERE

   • – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

   • – sarcina

   • – Insuficienta hepatica severa clasa Child Pugh C

   TRATAMENT

   Doze

   1. 1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg) odata pe

      zi, administrate oral

   2. 2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandata este de 560mg (4caps de 140mg) odata pe zi,

      administrate oral

   3. 3. Pentru MW doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg) odata pe

      zi, administrate oral

      Mod de administrare

      Ibrutinibul trebuie administrat oral odata pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Se pot lua inainte sau dupa masa.

      Contraindicatii

      • – Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.

      • – sarcina

      • – La pacientii tratati cu ibrutinib este contraindicata utilizarea preparatelor pe baza de plante ce contin sunatoare; ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.

        Ajustarea dozelor

      • – tratamentul cu ibrutinib trebuie intrerupt pentru oricare toxicitate non- hematologica grd �3, neutropenie grd �3 cu infectie sau febra sau toxicitate hematologica grd.4.

      • – dupa rezolvarea completa sau reducerea toxicitatii la grd1, tratamentul se reia cu aceeasi doza; daca toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1caps (140mg)/zi; daca este nevoie, doza zilnica se mai poate reduce cu o capsula/zi;

        dacă toxicitatea persista sau reapare dupa 2 reduceri de doza, se renunta la tratamentul cu ibrutinib.

        Aparitia toxicitatii	Modificarea dozei dupa recuperare
        	LCM	LLC / MW
        Prima	se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic	se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
        A doua	se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic	se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
        A treia	se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic	se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic
        A patra	se intrerupe tratamentul cu IBRUTINIB	se intrerupe tratamentul cu IBRUTINIB

      • – pentru pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozei.

      • – insuficienta renala – nu este necesara ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienta renala; la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei <30 ml min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depasesc riscurile, iar pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru semne de toxicitate.

      • – insuficienta hepatica – la pacientii cu functia hepatica afectata usor sau moderat (Child- Pugh cls A si B) doza recomandata este de 280 mg, respectiv

        140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandata administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfunctie hepatica severa.

      • – Interacţiuni medicamentoase

        1. 1. Medicamentele care au un mecanism de actiune care inhiba puternic sau moderat CYP3A potenteaza actiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate.

           Daca este absolut necesara folosirea unui asemenea medicament se recomanda:

           • o In cazul inhibitorilor puternici: intreruperea temporara a ibrutinibului (pana la 7 zile sau mai putin) sau reducerea dozei la 140 mg (1caps)/zi cu monitorizare atenta pentru aparitia fenomenelor de toxicitate.

           • o In cazul inhibitorilor moderati: reducerea dozei la 280 mg (2caps)/zi cu monitorizare atenta pentru aparitia fenomenelor de toxicitate.

        2. 2. Nu este necesara ajustarea dozei cand se asociaza cu medicamente care

           inhiba usor CYP3A.

        3. 3. Utilizarea concomitenta a inductorilor puternici sau moderati ai CYP3A4 trebuie evitata deoarece scad concentratia plasmatica a ibrutinibului. Daca este absolut necesara folosirea unui asemenea produs se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientului pentru lipsa eficacitatii.

        4. 4. Inductorii slabi pot fi utilizati concomitent cu ibrutinibul cu conditia monitorizarii pacientilor pentru o eventuală lipsă de eficacitate.

      Perioada de tratament.

      Tratamentul trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana cand nu mai este tolerat de catre pacient.

      MONITORIZAREA  TRATAMENTULUI  (  PARAMETRII  CLINICO-PARACLINICI  SIPERIODICITATE)

      Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica (febra şi infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non- hematologica.

      Se recomanda controlul lunar sau la nevoie mai frecvent, al hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor; efectuarea initial si apoi monitorizare periodica (la aprecierea medicului) a EKG (pentru estimarea intervalului QT)..

      Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz.

      Se va monitoriza lunar hemoleucograma completa – citopenie.

      La pacientii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arteriala, infectii acute si antecedente de fibrilatie atriala se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacientilor pentru fibrilatie atriala. Pacientii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalata trebuie evaluati clinic si ECG.

      Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor care prezinta volum tumoral crescut inainte de tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala.

      Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non- melanom.

      Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala.

      CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI LA TRATAMENT

      1. a. Eficienta tratamentului cu ibrutinib in LLC si LCM se apreciaza pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-Hodgkin’s lymphoma):

         • – criterii hematologice: disparitia/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei- şi

         • – clinic: reducerea/disparitia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.

      2. b. Eficienta tratamentului cu ibrutinib in MW se apreciaza conform ghidului IWWM (International Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia)

         CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI

         Tratamentul cu ibrutinib se intrerupe:

         • – cand apare progresia bolii sub tratament si se pierde beneficiul clinic;

         • – cand apare toxicitate inacceptabila sau toxicitatea persista dupa doua scaderi succesive de doza;

         • – cand pacientul necesita obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib;

         • – sarcina.

           PARTICULARITATI:

         • – Limfocitozaca efect farmacodinamic

           • o dupa initierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacientii cu LLC tratati cu ibrutinib, s-a observat o crestere reversibila a numărului de limfocite (de exemplu o crestere de � 50% fata de valoarea initiala si un numar absolut > 5000/mmc), deseori asociata cu reducerea limfadenopatiei.

           • o această limfocitoza observata reprezinta un efect farmacodinamic si NU

             trebuie considerata boala progresiva, in absenta altor constatari clinice.

           • o apare de obicei in primele cateva saptamani de tratament cu ibrutinib (durata mediana de timp 1,1 saptamani) si de obicei dispare intr-un interval median de timp de 18,7 saptamani la pacientii cu LLC.

             ATENTIONARI SI PRECAUTII SPECIALE:

         • – ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.

         • – Warfarina sau alti antagonisti ai vitaminei K – NU trebuie administrati concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peste si preparatele cu vitamina E.

         • – Tratamentul cu ibrutinib trebuie intrerupt pentru un interval minim de 3-7 zile pre- si post-operator in functie de tipul interventiei chirurgicale si riscul de sangerare.

         • – In caz de leucostaza trebuie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu ibrutinib.

         • – In prezenta semnelor de boala pulmonara interstitiala (BPI) se intrerupe tratamentul cu ibrutinib si se administreaza tratament specific; daca simptomatologia persista se vor lua in considerare riscurile si beneficiile tratamentului cu ibrutinib si in cazul continuarii tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.

         • – La pacientii cu fibrilatie atriala cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea in vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.

         • – La pacientii cu fibrilatie atriala preexistenta ce necesita terapie anticoagulanta se vor lua in considerare alternative terapeutice la ibrutinib.

         • – La pacientii cu risc de scurtare suplimentara a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom in antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie facuta cu multa precautie si monitorizare atenta

         • – In timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze mijloace de contraceptie

         • – alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu ibrutinib

         • – risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomanda:

           • o testare pentru infectie VHB inaintea inceperii tratamentului;

           • o la pacientii cu serologie pozitiva VHB decizia inceperii tratamentului se ia impreuna cu un medic specialist in boli hepatice

           • o monitorizare atenta a purtatorilor de VHB, impreuna cu un medic expert in boala hepatica, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.

             PRESCRIPTORI

         • – Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală).

         • – Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog”

5. 5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 222, DCI COMBINAŢII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM) se modifică şi va avea următorul cuprins:

   NR. ANEXĂ		COD PROTOCOL	TIP	DENUMIRE
   1.	222	C07FX05	DCI	COMBINAŢII (METOPROLOLUM IVABRADINUM)

6. 6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI: NIVOLUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   „DCI NIVOLUMABUM

   1. 1. Indicaţie: Melanomul malign

      

      

      Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulţi.

      Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      1. I. Indicaţii:

         

         A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici

         •  vârsta mai mare de 18 ani

         •  Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat

         

         

         

         mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos) Nivolumabum se administrează in monoterapie.

         histologic

         Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala

         Status de performanta ECOG 0-2*

         Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10

      2. II. Criterii de includere

         B Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici

         •  vârsta mai mare de 18 ani

         •  Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

         •  Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala

         •  Status de performanta ECOG 0-1

         •  Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)

           

           prevăzuta in protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.

           la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, in dozele si pe durata

           

           

           

           

           

           

           

           

           

           prednison)*

           * Observaţie:

           Pentru pacienţii cu status de performanta ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre- existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot.

           Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi Pacienta însărcinată sau care alăptează

           Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc)

           Prezenta unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto- imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*

           Boala interstiţială pulmonara simptomatica* Insuficienta hepatica severa*

           Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*

           Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de

      3. III. Criterii de excludere

         

         pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab in monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.

         Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonara simptomatica, Insuficienta hepatica severa, Hepatita virala C sau B in antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitenta(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute.

         Deoarece nu exista o alternativa terapeutică eficienta pentru indicaţia curenta (mai ales

         

         Evaluare pre-terapeutică:

         •  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC si IV

         • 

         • 

         decizia medicului curant

         Doze, tehnica administrare, valabilitate:

         Nivolumab in monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, in perfuzie intravenoasă.

         Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează in asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 saptamani pentru primele 4 administrări, urmata de faza a doua de administrare a Nivolumab in monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:

         – la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau

         Confirmarea histologica a diagnosticului

         Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serica, si alţi parametrii in funcţie de

         – la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-

         Tratamentul cu nivolumab atat in monoterapie cat si in asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicitati inacceptabile.

         ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

      4. IV. Tratament

         

         Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu – fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

         Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare

         Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (� 65 de ani).

         Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

         Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipienta. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

         Modificarea dozei:

         Grupe speciale de pacienţi:

         

         sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

         • • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi.

         • • Doza necesara de metilprednisolon administrat intravenos este de 1-4 mg/kgc, in funcţie de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.

         • • Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc

         • • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

         • • Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.

         • • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea

         

         •  Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

         •  Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

         •  Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

      5. V. Monitorizarea tratamentului:

         

         Cele mai frecvente reacţii adverse (� 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

         Reacţii adverse frecvente (intre 1% si 10% incidenta): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie

         Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenta): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită,

      6. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

         

         cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală

         Efecte secundare (toxicitate) specifice – mediate imun

         •  Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

           În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon.

           În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

         •  Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

           În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

           În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

           În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

         •  Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

           

           În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

           În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

         •  Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s- au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

           În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

           În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

         •  Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

           În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar.

           În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

           

           În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid.

           În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

           În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină.

         •  Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun.

           În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat,

           În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

         •  Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

           Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă.

           

           •  Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea

      7. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

         

         numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.

         •  Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

         •  Decizia medicului sau a pacientului

         tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si

         

         Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.

      8. VIII. Prescriptori

   2. 2. Indicaţie: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung cancer)

      1. I. Indicaţii

         Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.

         Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      2. II. Criterii de includere

         •  Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

         •  Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic

         •  Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie

      3. III. Criterii de excludere

         •  Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

         •  Pacienta însărcinată sau care alăptează

           Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analizaatenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:

         •  Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic

         •  Prezenta unei afecţiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*

         •  Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*

         •  Boala interstiţială pulmonara simptomatica*

         •  Insuficienta hepatica severa*

         •  Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*

           * Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecţiuni autoimune pre- existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.

      4. IV. Tratament

         Evaluare pre-terapeutică

         •  Evaluare clinică şi imagisticăpentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susţină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.

         •  Confirmarea histologicăa diagnosticului

         •  Evaluare  biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza si /saulipaza, funcţia tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant

           Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate

         •  Doza recomandatăde nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.

         •  Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

           Grupe speciale de pacienţi

           Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.

           Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (�65 de ani).

           Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele

           provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

           Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

           Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare

         •  Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

         •  În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.

         •  Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.

         •  Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

         •  Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.

         •  Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc

      5. V. Monitorizarea tratamentului

         •  Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc

         •  Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

         •  Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).

      6. VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun

         Cele mai frecvente reacţii adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

         Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

         Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

         Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului

         Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

         Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

      7. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

         •  Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.

         •  Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol

         •  Decizia medicului sau a pacientului

      8. VIII. Prescriptori

      Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.

   3. 3. Indicaţie: Carcinomul renal avansat

   1. I. Indicaţii

      Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulţi.

      Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

   2. II. Criterii de includere

      •  Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

      •  Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)

      •  Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal

   3. III. Criterii de excludere

      •  Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

      •  Pacienta însărcinată sau care alăptează

        Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analizaatenta a raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:

      •  Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic

      •  Prezenta unei afecţiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*

      •  Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*

      •  Boala interstiţială pulmonara simptomatica*

      •  Insuficienta hepatica severa*

      •  Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*

        * Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecţiuni autoimune pre- existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.

   4. IV. Tratament

      Evaluare pre-terapeutică

      •  Evaluare clinică şi imagisticăpentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susţină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.

      •  Confirmarea histologicăa diagnosticului

      •  Evaluare  biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza şi /saulipaza, funcţia tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant

        Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate

      •  Doza recomandatăde nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.

      •  Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

        Grupe speciale de pacienţi

        Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.

        Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (�65 de ani).

        Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

        Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

        Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare

      •  Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

      •  În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.

      •  Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.

      •  Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

      •  Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.

      •  Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc

   5. V. Monitorizarea tratamentului

      •  Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc

      •  Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

      •  Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).

   6. VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun

      Cele mai frecvente reacţii adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

      Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

      Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

      Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

      Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

      Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

      Reacţii adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului

      Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea

      nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

      Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

   7. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

      •  Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.

      •  Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol

      •  Decizia medicului sau a pacientului

   8. VIII. Prescriptori

   Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog”

7. 7. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 247 cod (L01XC13) DCI: PERTUZUMABUM cu următorul cuprins:

   ”DCI: PERTUZUMABUM

   1. I. Indicaţie – prima linie terapeutica pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil)

      Pertuzumabeste indicat în asociere cu trastuzumab şi taxani (docetaxel / paclitaxel)la pacienţii adulţi cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansata (prima linie de tratament pentru boala avansata).

   2. II. Criterii de includere:

      • – pacienţi cu vârstă adulta (vârstă peste 18 ani);

      • – status de performanţă ECOG 0-2;

      • – pacienţi cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)

      • – stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau ţintit anti-HER2

        – FEVS � 50%.

   3. III. Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant):

      • – sarcina/alăptare;

      • – hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienţi

      • – tratamentul cu pertuzumab şi trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puţin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situaţii:

        • o semne şi simptome sugestive de insuficienţă  cardiacă  congestivă(administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficienţă cardiacă simptomatică)

        • o scăderea fracţiei de ejecţie ventriculară stângă(FEVS) sub 40 %

        • o FEVS cuprinsă între 40% şi 45% asociată cu o scădere de � 10%sub valorile anterioare tratamentului.

        • o in cazul în care, după evaluări repetateîn aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătăţeşte sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab şi trastuzumab, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile si beneficiile continuării tratamentului)

      • – pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacţie adversă de grad 4NCI-CTC  la  administrare:  anafilaxie,  bronhospasm  sau  sindrom  de  detresărespiratorie acută.

      • – dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt şi tratamentul cu pertuzumab.

      • – dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel(datorita toxicităţii specifice a acestuia, de ex toxicitate hematologica sau neuropatie periferica), tratamentul  cuPertuzumab şi trastuzumab poate continuapână la apariţia progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

   4. IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic.

   5. V. Schema terapeutică la trei săptămâni:

      Doza iniţială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreţinere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.

      Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca:

      • – o perfuzie IV cu o doză iniţială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreţinere de 6 mg/kg greutate corporală

        fie ca

      • – o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecţie subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului.

   6. VI. Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală ”

8. 8. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 247, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18) DCI: PEMBROLIZUMAB cu următorul cuprins:

   ” DCI: PEMBROLIZUMAB

   1. A. Cancerul pulmonar

      1. I. Indicaţii

         – în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) � 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive. . Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.

      2. II. Criterii de includere:

         • • carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic confirmat histopatologic si PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) � 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată.

         • • Vârsta peste 18 ani

         • • Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2

      3. III. Criterii de excludere

         • • Insuficienţă hepatică moderată sau severă

           •  Insuficienţă renală severă

           •  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii

           •  sarcina si alaptare

           •  mutatii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK.

           •  metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacientii cărora li se administrează tratament imunosupresor, pacienţii cu infecţii active.

             *După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi daca medical curant considera ca beneficiile depasesc riscurile potentiale

      4. IV. Tratament

         Evaluare pre-terapeutică:

         •  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IV

         •  Confirmarea histologica a diagnosticului

         •  Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

           Doza:

           •  200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.

             Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

             Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun

             Modificarea dozei:

           •  Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

           •  În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

           •  Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

           •  Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun

         Grupe speciale de pacienţi:

         Insuficienţă renală

         Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

         Insuficienţă hepatică

         Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu cu funcţie hepatică

         normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau  severă.  Nu  se  recomandă  administrarea  la  pacienţii  cu  insuficienţă  hepaticămoderată sau severă/

      5. V. Monitorizarea tratamentului

         •  Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

         •  Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

         •  Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

      6. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunPembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab

         Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate administrării în perfuzie

         Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

         În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul

         � 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.

         Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

         Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală.

         Pneumonită mediată imun

         Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

         Colită mediată imun

         Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad

         � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.

         Hepatită mediată imun

         Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.

         Nefrită mediată imun

         Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.

         Endocrinopatii mediate imun

         La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism.

         În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung.

         Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie

         hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare.

         Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic .

         Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător.

         Reacţii asociate administrării în perfuzie :

         În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie.

         Alte reacţii adverse mediate imun:

         În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.

         În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

         Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

         Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun

      7. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:

         •  Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului

         •  Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

         •  Decizia medicului sau a pacientului

      8. VIII. Prescriptori

      Medicii din specialitatea oncologie medicală.

   2. B. Melanom malign

   1. I. Indicaţie

      Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacientii adulti

      Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.

   2. II. Criterii de includere:

      • – Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

      • – Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

      • – Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala

      • – Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos)

      • – Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos)

      • – Pacienti pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament

   3. III. Criterii de excludere

      • • Insuficienţă hepatică moderată sau severă

      •  Insuficienţă renală severă

      •  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii

      •  Sarcina si alaptare

      •  Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc).

      •  Metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG >2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienti cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observaţia de mai jos)

      •  Observatie: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a co-morbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de catre medical curant.

   4. IV. Tratament

      Evaluare pre-terapeutică:

      •  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala

      •  Confirmarea histologica a diagnosticului

      •  Evaluare biologica – in funcţie de decizia medicului curant

      Doza:

      Pembrolizumab in monoterapie doza recomandata: 2 mg/kg administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.

      Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.

      Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

      Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun

      Modificarea dozei:

      •  Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

      •  În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

      •  Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

      •  Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun

      Grupe speciale de pacienţi:

      Insuficienţă renală

      Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinicreferitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renala severă

      Insuficienţă hepatică

      Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

   5. V. Monitorizarea tratamentului

      •  Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

      •  Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

      •  Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

   6. VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunPembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab

      Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate administrării în perfuzie

      Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile

      adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

      În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul

      � 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.

      Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

      Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală.

      Pneumonită mediată imun

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

      Colită mediată imun

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad

      � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.

      Hepatită mediată imun

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.

      Nefrită mediată imun

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.

      Endocrinopatii mediate imun

      La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism.

      În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung.

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare.

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic .

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător.

      Reacţii asociate administrării în perfuzie :

      În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu

      pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie.

      Alte reacţii adverse mediate imun:

      În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.

      În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

      Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

      Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun

   7. VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:

      •  Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului

      •  Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

      •  Decizia medicului sau a pacientului

   8. VIII. Prescriptori

   Medicii din specialitatea oncologie medicală.”

9. 9. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19) DCI: BLINATUMOMABUM cu următorul cuprins:

   DCI: BLINATUMOMABUM

   INDICA,II: leucemie acută limfoblastică (LAL)

   CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:

   • – Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastica cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negativ

     CONTRAINDICA,II:

   • – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

   • – Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore dupa încheierea tratamentului)

     TRATAMENT

   • – tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice

   • – la iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului 1 şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea.

   • – la pacienţii cu antecedente/ prezenţa unei patologii clinice relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu

   • – pentru toate ciclurile subsecvente: la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă /spitalizare.

   • – Doze şi mod de administrare:

     • o pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament

     • o un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă

     • o ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)

     • o pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi, pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare

       • ■ RC(remisiune completă): � 5% blaşti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc)

       • ■ RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială):

         � 5% blaşti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc)

     • o Doza recomandată(pentru pacienţii de cel puţin 45 Kg):

       Ciclul 1		Interval liber 2 săptămâni (zilele 29 – 42)	Ciclul 2 şi ciclurile subsecvente (ziua 1 – 28)
       Doza iniţială Ziua 1- 7	Doza subsecventă Ziua 8 – 28
       9 mcg/zi – perfuzie continuă	28 mcg/zi – perfuzie continuă		28 mcg/zi – perfuzie continuă

     • o Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrarea timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului.

     • o Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:

       • ■ 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic

       • ■ tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 ore ale fiecărui ciclu terapeutic.

       • ■ profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central

     • o Tratamentul pre-fază pentru pacienţii cu masa tumorală mare(blaşti leucemici � 50% în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):

       • ■ Dexametazona (a nu se depăşi 24 mg/zi)

     • o Ajustarea dozelor

       • ■ Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic.

       • ■ Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeste 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului

       • ■ Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou.

         

       • ■ Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a se rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatumomab (excepţie cazurile descrise în tabel)

         Toxicitate	Grad*	Acţiune
         Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală	Grad 3	Se întrerupe blinatumomab până la rezolvare şi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
         	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul

         Toxicitate neurologică	Convulsii	Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie
         	Grad 3	Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (uşor) şi pentru cel puţin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.Pentru reiniţiere se administrează premedicaţie cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicităţii durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul.
         	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul
         Creşterea valorilor enzimelor hepatice	Grad 3	Dacă sunt relevante clinic se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (uşor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
         	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul
         Alte reacţii adverse clinic relevante (apreciate de medicul curant)	Grad 3	Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (uşor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
         	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul

         

         versiunea 4.0.

         Gradul 3 este sever; gradul 4 este ameninţător de viaţă.

         *Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE)

     • o Mod de administrare:

       • ■ Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.

       • ■ Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP

       • ■ Blinatumomabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scazută de proteine.

       • ■ Doza terapeutică de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 240 ml de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:

         •  10 ml/oră pentru o durată de 24 ore

         •  5 ml/oră pentru o durată de 48 ore

         •  3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore

         •  2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore

       • ■ Alegerea duratei perfuziei trebuie facută de către medicul curant în funcţie de frecvenţa schimbării sacilor de perfuzie. Doza terapeutică livrată nu se modifică.

       • ■ Din motive de sterilitate, sacul de perfuzie trebuie schimbat de către personal calificat la maximum fiecare 96 ore

         

         ATEN,IONĂRI şi PRECAU,II

         

   • – Evenimente neurologice

     

     • ■ au fost observate dupa inişierea administrării; pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc.

     • ■ timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici – 12 zile

     • ■ majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului

     • ■ rată mai mare de apariţie la vârstnici

     • ■ se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice

   • – Infecţii.

     • ■ la pacienţii cărora li s-a administrat blinatumomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter), unele letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG �2.

     • ■ monitorizare atentă şi tratament prompt

   • – Sindromul de eliberare de citokine

     • ■ evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă

     • ■ timpul mediu de debut a fost de 2 zile

     • ■ monitorizare atentă

   • – Reacţiile legate de perfuzie.

     • ■ în general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei

     • ■ unii – apariţie întârziată sau în cicluri ulterioare

     • ■ monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament

   • – Sindromul de liză tumorală

     • ■ poate fi ameninţător de viaţă

     • ■ măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima infuzie.

   • – Imunizări

   • ■ Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi

   

   tratament

   până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după ultimul ciclu de

   PRESCRIPTORI

   Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog. ”

10. 10. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250 cod (L01XC21) DCI: RAMUCIRUMABUM cu următorul cuprins:

    ”DCI: RAMUCIRUMABUM

    1. I. Indicaţii:

       1. 1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină şi fluoropirimidină.

       2. 2. Monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociaţie cu paclitaxel nu este adecvat

    2. II. Stadializarea afecţiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso- gastrică avansat sau metastatic

    3. III. Criterii de includere:

       • – Pacienti cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platina şi/sau fluoropirimidină

       • – vârsta > 18 ani

    4. IV. Tratament şi mod de administrare

       1. A. Tratament de linia a II a în combinaţie cu paclitaxel

          Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile.

          Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienţilor trebuie să li se efectueze hemograma completă şi biochimia sangvină în vederea evaluării funcţiei hepatice.

       2. B. Tratament de linia a II a în monoterapie

       Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

       Se recomandă premedicaţie cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicaţia trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicaţie cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histamine H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol şi dexametazonă.

    5. V. Criterii de excludere din tratament

       • – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

    6. VI. Monitorizarea tratamentului:

       Pentru administrarea în combinaţie cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel

       

       În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.

       Modificarea dozelor:

       • – Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50%

       • – Hipertensiune arteriala: Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB şi tratată în funcţie de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obţinerea controlului medicamentos al TA

       • – Proteinurie: Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării apariţiei sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este �2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este �2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la <2 g 24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg kg). recomandă o a doua reducere dozei cazul care survine din nou proteinuria �2 ore (vezi tabelul)

       Doza iniţială de RAMUCIRUMAB	Prima reducere a dozei	A doua reducere a dozei
       8 mg/kg	6 mg/kg	5 mg/kg

       Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situaţii:

       • – proteinurie > 3 g / 24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic

       • – în cazul în care nu se poate obţine controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic prin tratament antihipertensiv

       • – la pacienţii la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever

       • – la pacienţii la care survin perforaţii gastro-intestinale

       • – în cazul apariţiei sângerărilor de grad 3 sau 4

       • – dacă apar fistule spontane

       • – dacă apar reacţii associate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4

       • – progresia bolii

         Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul.

    7. VII. Prescriptori: medici în specialitatea în Oncologie Medicală”

11. 11. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (L01XC24) DCI: DARATUMUMABUM cu următorul cuprins:

    ”DCI: DARATUMUMABUM

    Indicaţii

    • – Mielomul Multiplu (MM)

      CRITERII DE INCLUDERE

      •  În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant şi refractar, care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.;

      •  În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s- a administrat cel puţin un tratament anterior.

        CRITERII DE EXCLUDERE

      •  Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi

      •  Sarcina şi alăptarea.

    TRATAMENT

    Tratamentul trebuie administrat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.

    Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului.

    • – Doze şi mod de administrare

      • o Doza recomandatăeste de 16 mg /kg greutate corporală,

      • o Schema de administrare:

        1. A. Daratumumab în monoterpie şi în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):

           Săptămâni	Schemă
           Săptămânile 1-8	săptămânal (8 doze în total)
           Săptămânile 9-24a	la interval de două săptămâni (8 doze în total)
           Din săptămâna 25 până la progresia boliib	la interval de patru săptămâni

           a Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9

           b Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25

        2. B. Daratumumab în asociere cu bortezomib(regim de tratament cu ciclu de 3

        săptămâni):

        Săptămâni	Schemă
        Săptămânile 1-9	săptămânal (9 doze în total)
        Săptămânile 10-24a	la interval de trei săptămâni (5 doze în total)
        Din săptămâna 25 până la progresia boliib	la interval de patru săptămâni

        a Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în

        săptămâna 10

        b Prima doză din din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25

      • o Rate de perfuzare

        După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.

        	Volum după diluare	Rata de perfuzare iniţială (prima oră)	Creşteri ale ratei de perfuzarea	Rata maximă de perfuzare
        Prima perfuzie	1000 ml	50 ml/oră	50 ml/oră la fiecare oră	200 ml/oră
        A doua perfuzieb	500 ml	50 ml/ oră	50 ml/oră la fiecare oră	200 ml/oră
        Perfuzii ulterioarec	500 ml	100 ml/ oră	50 ml/oră la fiecare oră	200 ml/oră

        a Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.

        b Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP

        � Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie.

        c Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP � Grad 1 la o rată de perfuzare finală � 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie.

    • – Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:

      1. a. Medicaţie administrată înaintea perfuziei.

         Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor

         pacienţilor cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie de daratumumab:

         • ► Corticosteroid (cu acţiune prelungită sau intermediară)

           • ■ Monoterapie:

             Metilprednisolon100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie, doza de corticosteroid poate fi redusă (metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos).

           • ■ Tratament asociat:

             •  Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie cu daratumumab. Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.

         • ► Antipiretice(paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg).

         • ► Antihistaminice(difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).

      2. b. Medicaţie administrată după perfuzie.

         Medicaţia administrată după perfuzie are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate

         legate de perfuzie şi se administrează astfel:

         • ■ Monoterapie:

           În prima şi a doua zi după toate perfuziile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).

         • ■ Tratament asociat:

           Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (� 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia cu daratummab Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate după perfuzie să nu mai fie necesare

         • ■ la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi corticosteroizi inhalatori.

         După primele patru perfuzii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.

      3. c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster

      Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării

      virusului herpes zoster.

    • – Modificarea dozelor.

      Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.

      Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.

    • – Omiterea unei (unor) doze.

    Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament.

    ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII .

    1. A. Reacţiile legate de perfuzie (RLP)

       • – raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi edem pulmonar.

       • – pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie.

       • – abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie:

         • – înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP.

         • – în cazul apariţiei RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata simptomele.

         • – managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:

           •  Grad 1-2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră.

           •  Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.

           •  Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.

    2. B. Neutropenia/Trombocitopenia:

       Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecţie.

    3. C. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect):

       Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.

       Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului.

       Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului.

       Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab.

       În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice.

       Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate.

    4. D. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet:

       Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1lappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa.

    5. E. Femeile cu potenţial fertil /Contracepţia

       Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.

    6. F. Sarcina.

       Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt.

       În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt.

    7. G. Alăptarea.

       Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă.

       REAC,II ADVERSE

       • – Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă

       • – Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie

       • – Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee

       • – Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială

       • – Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee

       • – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături

       • – Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare

       • – Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic

       • – Reacţii legate de perfuzie

    CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂ,II TERAPEUTICE

    Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

    Subcategorie de raspuns	Criterii de raspuns
    CR molecular	CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
    CR imunofenotipic	CR strict plus Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)

    CR strict (sCR)	CR conform definitiei de nai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
    CR	Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si � 5% PC in MO
    VGPR	Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara
    PR	Reducere � a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu �90% sau pana la <200 mg in 24 ore. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere �50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere �50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost �30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere �50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.

    PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere.

    PRESCRIPTORI:

    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală).”

12. 12. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252 cod (L01XC27) DCI: OLARATUMAB cu următorul cuprins:

    ”DCI: OLARATUMAB

    1. I. Indicaţia terapeutică: Sarcom al ţesuturilor moi

       OLARATUMABUM în combinaţie cu doxorubicina este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu sarcom al ţesuturilor moi în stadii avansate, care nu sunt eligibili pentru tratamentul curativ prin intervenţie chirurgicală sau radioterapie şi care nu au fost trataţi anterior cu doxorubicină.

    2. II. Criterii de includere:

       • – Pacienţi cu sarcom de ţesuturi moi în stadiu avansat, la care tratamentul curativ nu este posibil sau nu este indicat (orice tip de sarcom de ţesuturi moi, inclusiv sarcom sinovial, mai puţin sarcom Kaposi)

       • – Pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu doxorubicina (sau o alta antraciclina)

       • – Pacienţi cu vârstă adultă (vârsta � 18 ani)

       • – Status de performanţă (ECOG PS) � 2

    3. III. Criterii de excludere din tratament

       • – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       • – Tratament anterior cu doxorubicina sau orice alta antraciclina

       • – Un tratament anterior care a avut ca ţintă terapeutica PDGF sau PDGF-R

       • – Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior

       • – Fracţie de ejecţie � 50%, măsurată într-un interval de 21 de zile anterior administrării

       • – Angină pectoral instabilă, angioplastie, stent cardiac sau infarct miocardic la mai puţin de 6 luni de la administrare

       • – Sarcina şi alăptarea

    4. IV. Tratament şi mod de administrare

       Schema terapeutică recomandată: asociere olaratumab + doxorubicină x 8 cicluri, urmate de olaratumab in monoterapie pana la progresia bolii sau toxicitate semnificativa.

       Olaratumab: doza recomandata este de 15 mg/kg, administrată în perfuzie intravenoasă în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni, până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii intolerabile. Se asociază cu doxorubicină pentru maxim 8 cicluri de tratament, după care se continua administrarea olaratumab în monoterapie, la pacienţii care nu prezintă progresia bolii.

       Doxorubicina: se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament, după perfuzia cu olaratumab, in doza de 75 mg/mp; se administrează maxim 8 cicluri de doxorubicina (asociat la olaratumab).

       Premedicaţie

       Premedicaţie obligatorie cu 30-60 de minute înainte de administrarea olaratumab in zilele1 şi 8 ale ciclurilorde tratament:

       • – antagonist H1 (de exemplu difenhidramină)

       • – dexametazonă (sau echivalent).

         În cazul reacţiilor adverse legate de perfuzie  (RAP) de grad 1 sau 2:

       • – se va întrerupe perfuzia

       • – se va administra, după caz: paracetamol, antagonist H1 şi dexametazonă (sau medicamente echivalente).

       • – La toate ciclurile ulterioare, se va administra premedicaţie cu: clorhidrat de difenhidramină, paracetamol sau dexametazonă (sau echivalente).

         În cazul în care nu este posibilă administrarea intravenoasă a unui antagonist H1, se va administra premedicaţie alternativă echivalentă (exemplu clorhidrat de difenhidramină administrat oral, cu minim 90 de minute înainte de administrarea perfuziei).

    5. V. Monitorizarea tratamentului:

       Funcţia  cardiacă(consult cardiologic, EKG si eco-cardiografie) trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.

       Evaluarea imagisticaa răspunsului la tratament, va fi efectuata periodic, prin examen CT sau RMN

       Hemoleucogramaeste obligatorie înaintea administrării olaratumab în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu. La pacienţii neutropenici se va administra tratament suportiv, cum ar fi antibiotice sau G-CSF, conform ghidurilor locale.

       Parametrii  coagulăriitrebuie monitorizaţi la pacienţii cu predispoziţie la sângerare, precum cei care folosesc anticoagulante.

       Pentru ajustarea dozelordatorita efectelor secundare, se recomanda consultarea RCPolaratumab.

       La pacienţii cu dietă cu restricţie de sodiu trebuie avut în vedere faptul că fiecare flacon de olaratumab 19 ml conţine 22 mg sodiu.

    6. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului

       • – Progresia bolii documentata imagistic (ex CT sau RMN sau PET-CT) sau clinic 9deteriorare simptomatica sau evoluţie loco-regionala evidenţiată prin examen clinic)

       • – Apariţia toxicităţii intolerabile

       • – În cazul apariţiei reacţiilor adverse legate de perfuzie (RAP) grad 3-4

    7. VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală

13. 13. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 253 cod (L01XE33) DCI: PALBOCICLIBUM cu următorul cuprins:

    

    I.

    –

    Indicatii:

    metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici si sau progesteronici) şi expresie

    Palbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar avansat local,

    negativa pentru receptorul HER2-neu, in următoarea situatii:

    –în prima linie de tratament hormonal, în asociere cu un inhibitor de aromatază

    ”DCI: Palbociclibum

    

    un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).

    La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu

    

    receptori hormonali (estrogenici si sau progesteronici) şi expresie negativa pentru receptorul HER2-neu

    –

    Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu

    –

    –

    –

    Vârsta peste 18 ani

    Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2

    medicamentului în condiţii de siguranţă

    Probe biologice care, in opinia medicului curant, permit administrarea

    1. II. Criterii de includere:

       

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariana sau fără supresie ovariana cu un agonist de LHRH

    2. III. Criterii de excludere:

       

       cu preparate conţinând sunătoare.

       –

       Palbociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent

       –

       Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de

       palbociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.

       Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.

       Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib si inhibitor de aromataza trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.

       zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu

    3. IV. Tratament:

       

       Caracteristicilor Produsului (RCP)

       Modificările dozei de PALBOCICLIB – conform tabelelor din Rezumatul

       

       cu palbociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.

       –

       Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului

       –

       RMN) la intervale regulate.

       Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT,

       –

       începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de

       Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în

       Grad 3 sau 4

       –

       deoarece palbociclib are proprietăţi mielosupresive

       Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie

    4. V. Monitorizarea tratamentului:

       

       –

       Progresia bolii (obiectivat imagistic si/sau clinic)

    5. VI. Întreruperea tratamentului:

       

       – Dacă, datorita reactiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 75 mg/zi

       – Toxicităţi inacceptabile

       

       Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.”

    6. VII. Prescriptori:

14. 14. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 253, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 254 cod (L01XX42) DCI: PANOBINOSTATUM cu următorul cuprins:

    ”DCI: PANOBINOSTATUM INDICA,IE

    • – Mielomul Multiplu (MM)

      CRITERII DE INCLUDERE

      •  În asociere cu bortezomib şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant şi/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare.

        CRITERII DE EXCLUDERE

      •  Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      •  Sarcina si alăptarea.

      •  Înfecţii active netratate

    TRATAMENT

    Tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice.

    • – Doze şi mod de administrare

      • o Mod de administrare:

        • – pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeaşi oră a zilei.

        • – capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente şi nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate.

        • – dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.

        • – dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.

      • o Doze recomandate:

        • ■ Panobinostat

          • – doza iniţială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 şi 12 ale unui ciclu de 21 zile.

          • – pacienţii trebuie trataţi iniţial timp de opt cicluri.

          • – la pacienţii care obţin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare

          • – durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).

        • ■ Bortezomib

          • – doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m 2, administrată injectabil

        • ■ Dexametazona

          • – doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.

        Panobinostat este administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, conform Tabelelor 1 şi 2.

        Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.

        

      • o Modificarea dozelor.

        • – Modificarea dozei şi/sau schemei de tratament se face în funcţie de tolerabilitatea individuală.

        • – Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (şi anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg şi trebuie menţinută aceeaşi schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).

    • ■ Trombocitopenie

      • – Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale

        ciclurilor 1- 8 (vezi Tabelul 1), şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9-16 (vezi

        Tabelul 2).

      • – Dacă pacienţii prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului şi scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).

      • – La pacienţii cu un număr al trombocitelor de <50 x 109/l (complicată cu hemoragie) sau <25 x 109/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt şi reluat la o doză scăzută atunci când numărul trombocitelor revine la � 50 x 109/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori � 50 x 109/l.

      • – Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.

      • – Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului şi/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.

      • – Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib

        

    • ■ Toxicitate gastro-intestinală

      • – Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienţii trataţi cu panobinostat.

      • – Pacienţii care prezintă diaree şi greaţă sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.

      • – La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).

      • – În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar şi reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.

      • – Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului şi în conformitate cu practica medicală locală

        

    • ■ Neutropenie

      • – Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).

      • – În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creştere (de exemplu G- CSF).

      • – Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei şi/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor

        granulocitare şi/sau în cazul infecţiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.

        

    • ■ Insuficienţa hepatică

      • – Insuficienţa hepatică uşoară – administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

      • – Insuficienţa hepatică moderată – tratamentul cu panobinostat trebuie iniţiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 mg la

        15 mg în funcţie de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvenţa monitorizării acestor pacienţi trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creşterea dozei.

      • – Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza lipsei experienţei şi a datelor de siguranţă la această populaţie.

        

    • ■ Prelungirea intervalului QTc

      • – În cazul apariţiei unui interval QT lung anterior iniţierii tratamentului cu panobinostat (QTcF �480 msec la momentul iniţial), iniţierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la <480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea iniţierii terapiei cu panobinostat.

      • – În cazul apariţiei prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:

        •  Doza trebuie omisă dacă QTcF este � 480 msec sau peste 60 msec faţă de valoarea iniţială.

        •  Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza iniţială la prima apariţie sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.

        •  Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.

        •  Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.

    • ■ Alte reacţii adverse la medicament.

      • – Pentru pacienţii care prezintă reacţii adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea:

        •  recurenţa toxicităţii de gradul 2 CTC sau gradele 3 şi 4 CTC – se omite doza până la revenirea la gradul �1 CTC şi se reia tratamentul la o doză scăzută.

        •  recurenţa toxicităţii de gradul 3 sau 4 CTC – o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacţia adversă s-a remediat şi a revenit la gradul <1 ctc.

    • ■ Vârstnici

      • – La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor iniţiale ale componentelor schemei combinate, în funcţie de starea generală a pacientului şi de bolile concomitente:

        •  Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg şi, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu.

        •  Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/ m2 o dată pe săptămână, în zilele 1 şi 8, şi

        •  Tratamentul cu dexametazona la doza de 20 mg în zilele 1 şi 8.

    • ■ Inhibitori potenţi ai CYP3A4

      • – La pacienţii care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A şi/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg .

      • – Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

      • – La pacienţii cu insuficienţă hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienţei şi datelor de siguranţă la această grupă de pacienţi.

      • – Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienţii cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacţiilor adverse.

      • – Dacă nu se poate evita administrarea, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic

    • – Monitorizarea tratamentului

      • ■ Hemoleucogramă

        • – Hemoleucogramă completă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat; numărul iniţial de trombocite trebuie să fie � 100 x 109/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile (NAN) � 100 x 109/l.

        • – Hemoleucograma trebuie efectuata frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecţie cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 – 8 şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9 – 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.

        • – Anterior iniţierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puţin � 100 x 109/l.

        • – Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul „perioadei de pauză” – de exemplu în zilele 15 şi/sau 18, mai ales la pacienţii � 65 ani şi la pacienţii cu număr iniţial de trombocite situat sub � 100 x 109/l.

      • ■ EKG

        • – Deoarece panobinostat poate creşte intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului şi repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.

        • – Valoarea QTcF trebuie să fie <480 msec înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat .

      • ■ Electroliţi

        • – Valorile electroliţilor, mai ales potasiu, magneziu şi fosfor, trebuie măsurate la momentul iniţial şi monitorizate periodic conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu diaree.

        • – Valorile anormale trebuie corectate conform indicaţiilor clinice.

      • ■ Teste ale funcţiei hepatice

        • – Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata tratamentului, conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

      • ■ Teste ale funcţiei tiroidei

        • – Deoarece s-a raportat apariţia unui hipotiroidism uşor la pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcţiile glandei tiroide şi glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber şi TSH), conform indicaţiilor clinice.

      • ■ Vârstnici

        • – Deoarece pacienţii cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvenţă mai ridicată a anumitor evenimente adverse şi întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie şi toxicitate gastrointestinală.

    ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII .

    • ■ Hemoragia

      • – Hemoragia a fost raportată la pacienţi în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală şi pulmonară.

      • – Atenţie la riscul crescut de apariţie a trombocitopeniei şi la posibilitatea apariţiei hemoragiei, mai ales la pacienţii cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.

    • ■ Infecţie

      • – La pacienţii cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecţii localizate şi sistemice:

        •  infecţii bacteriene: pneumonie,

        •  infecţii fungice invazive: aspergiloza sau candidoza,

        •  infecţii virale: hepatită B; herpes simplex,

          unele severe ce au dus la apariţia sepsisului sau la insuficienţă organică sau multiorganică cu rezultate letale.

      • – Tratamentul cu panobinostat nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active.

      • – Infecţiile existente trebuie tratate anterior iniţierii terapiei.

      • – În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecţios şi trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.

      • – Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratament antifungic adecvat.

    • ■ Femei aflate la vârstă fertilă

      • – Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.

      • – Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

    • ■ Sarcina

      • – Datorită modului de acţiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potenţial la făt este ridicat.

      • – Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri pentru făt.

      • – Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.

    REAC,II ADVERSE

    • – Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; infectii virale; candidoza; sepsis

    • – Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie

    • – Tulburări ale sistemului nervos: ameteli; cefalee

    • – Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilaţie atrială, hipo/hipertensiune arteriala

    • – Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee

    • – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături; durere abdominale; dispepsie

    • – Tulburări metabolice şi de nutriţie: inapetenţă, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie

    • – Tulburari psihice: insomnie

    • – Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem periferic

    PRESCRIPTORI:

    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. ”

15. 15. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 254, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 255 cod (L01XX52) DCI: VENETOCLAX cu următorul cuprins:

    ”DCI: VENETOCLAXINDICA,IE:

    • – Leucemia limfocitara cronică (LLC)

      CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

    • – Pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronică (LLC) – în monoterapie

      1. a. în prezenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 – pacienţi adulţi care nu sunt eligibili pentru sau au avut eşec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B.

      2. b. în absenţa deleţiei 17p sau a mutaţiei TP53 – pacienţi care au avut eşec atât la chimioterapie şi imunoterapie cât şi la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B.

         CRITERII DE EXCLUDERE

    • – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    • – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la iniţierea tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei

    • – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conţin sunătoare

    • – Sarcina şi alăptarea.

    • – Insuficienţa hepatică severă

      TRATAMENT

      Tratamentul cu venetoclax trebuie iniţiat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hemato-oncologice.

      •  Doza recomandată:

        Doza iniţială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.

        Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicaţiilor din Tabelul 1. Schema de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni este concepută pentru scăderea treptată a încărcăturii tumorale şi a riscului de apariţie a sindromului de liză tumorală (SLT).

        Tabelul 1: Calendarul creşterii dozei

        Săptămâna	Doza zilnică de venetoclax
        1	20 mg
        2	50 mg
        3	100 mg
        4	200 mg
        5 şi ulterior	400 mg

      •  Mod de administrare

    • – Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi.

    • – Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariţiei ineficacităţii.

    • – Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghiţite.

    • – În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineaţa pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.

    • – În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla şi de fruct stea (carambola).

    •  Prevenirea apariţiei sindromului de liză tumorală:

      • o Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii asociindu-se cu riscul de SLT în faza iniţială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni.

      • o Modificări ale valorilor electroliţilor sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax şi la fiecare creştere a dozei.

      • o Riscul de apariţie a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulţi factori:

        • – încărcătura tumorală semnificativă [exemplu: orice ganglion cu diametrul �5 cm sau număr absolut de limfocite (NAL) �25 x 109 /l] creşte riscul apariţiei SLT în momentul iniţierii tratamentului cu venetoclax.

        • – funcţia renală diminuată (clearance al creatininei [ClCr]

      • o Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax.

      • o Măsuri:

        • – Evaluarea  încărcăturii  tumorale înaintea începerii tratamentului cu venetoclax, inclusiv radiologic (ex: computer tomograf)

        • – Teste biochimice sanguine: potasiu, acid uric, fosfor, calciu, creatinina; corectarea valorilor anormale biochimice preexistente.

        • – Hidratare. Pacienţii trebuie să consume 1,5 – 2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile înainte, în zilele iniţierii tratamentului ca şi la fiecare creştere ulterioară a dozei. În funcţie de starea clinică şi de riscul general de SLT ca şi în cazul pacienţilor ce nu se pot hidrata oral se vor administra lichide intravenos.

        • – Medicamente care scad acidul uric. La pacienţii cu concentraţii crescute ale acidului uric sau la cei care au risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu venetoclax şi pot fi continuate în perioada de ajustare a dozei.

        • – Analize de laborator.

          1. a. Înainte de administrarea dozei:

             • ■ efectuarea testelor biochimice sanguine tuturor pacienţilor înainte de administrarea dozei iniţiale, în vederea evaluării

               funcţiei renale şi a corectării valorilor anormale preexistente.

             • ■ testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creştere ulterioară a dozei pe durata perioadei de ajustare a dozei.

          2. b. După administrarea dozei:

             • ■ pentru pacienţii cu risc de apariţie a SLT, testele biochimice sanguine trebuie monitorizate la 6 până la 8 ore şi la 24 de ore după prima doză de venetoclax administrată.

             • ■ dezechilibrele electrolitice trebuie corectate imediat.

             • ■ nu se va administra următoarea doză de venetoclax decât după evaluarea testelor biochimice sanguine efectuate la 24 de ore.

             • ■ acelaşi program de monitorizare se va efectua la iniţierea dozei de 50 mg şi după aceea la pacienţii care continuă să fie cu risc la creşterea ulterioară a dozei.

        • – Spitalizare. În funcţie de evaluarea medicului, unii pacienţi, mai ales cei cu risc crescut de apariţie a SLT, pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de venetoclax pentru a se asigura profilaxie şi monitorizare mai susţinute pe durata primelor 24 de ore. În urma reevaluării riscului trebuie să se ia în considerare spitalizarea şi în cazul următoarelor creşteri ale dozei.

    •  Ajustarea dozelor:

    1. a. Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală.

       • – Când un pacient prezintă modificări ale testelor biochimice sanguine sugestive pentru SLT, doza de venetoclax din ziua următoare trebuie oprită.

         –Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima

         doză, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză.

         –În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic sau al modificărilor testelor

         biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, tratamentul trebuie să se reia cu o doză mai mică (vezi

         tabel).

         –În cazul reluării tratamentului cu venetoclax după întrerupere din cauza SLT,

         trebuie să se respecte instrucţiunile pentru prevenirea sindromului de liză

         tumorală

    2. b. Ajustarea dozelor în cazul altor tipuri de toxicitate.

       • – Tratamentul cu venetoclax trebuie oprit în cazul apariţiei:

         • ■ oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic,

         • ■ neutropeniei de grad 3 sau 4 însoţită de infecţie sau febră, sau

         • ■ a toxicităţii hematologice de grad 4, cu excepţia limfopeniei.

       • – După remiterea evenimentului de toxicitate la gradul 1 sau până la nivelul iniţial (recuperare), tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeaşi doză.

       • – În cazul în care evenimentul de toxicitate apare din nou şi în cazul oricărui episod ulterior, după remiterea evenimentului, atunci când se reia tratamentul cu venetoclax trebuie să se respecte recomandările privind reducerea dozei din tabel. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.

       • – Pentru pacienţii care necesită o scădere a dozei la mai puţin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax.

       • – La pacienţii al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni la o doză zilnică de 400 mg, trebuie reevaluat riscul de apariţie a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică.

         Tabel: Ajustarea dozei în cazul SLT şi al altor tipuri de toxicitate

         Doza la momentul întreruperii (mg)	Doza la reluarea tratamentului (mga)
         400	300
         300	200
         200	100
         100	50
         50	20
         20	10
         aDoza modificată trebuie continuată timp de 1 săptămână înainte de creşterea acesteia.

    3. c. Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A

       • – Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A creşte expunerea la venetoclax şi poate creşte riscul de apariţie a SLT şi a altor fenomene toxice

    • ■ Perioada de iniţiere şi de ajustare a dozei

      • – Este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A

      • – Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A; trebuie luata in considerare utilizarea de alternative terapeutice.

      • – În cazul în care trebuie utilizat un inhibitor moderat al CYP3A, doza iniţială de venetoclax şi dozele din perioada de ajustare a dozei trebuie reduse cu cel puţin 50%.

      • – Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate.

    • ■ După terminarea perioadei de ajustare a dozei.

      • – Pentru pacienţii care primesc o doză zilnică constantă de venetoclax, aceasta trebuie redusă cu 50% atunci când se utilizează concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A şi cu 75% dacă se utilizează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A.

      • – Pacienţii trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate şi poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată.

      • – Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.

    •  Omiterea unei doze.

      • – În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax şi au trecut mai puţin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeaşi zi.

      • – În cazul în care pacientul a omis o doză şi au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă şi trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare.

      • – Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.

    •  Durata tratamentului:

    Tratamentul trebuie continuat pâna la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

    REACŢII ADVERSE:

    • – Hematologice: neutropenie, anemie

    • – Infecţii: infecţii ale căilor respiratorii superioare, pneumonie, infecţii ale căilor urinare

    • – Tulburări metabolice: sindromul de liză tumorală, hiperfosfatemie, hiperpotasemie, hiperuricemie, hipocalcemie, creşterea creatininei

    • – Tulburări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, diaree, constipaţie

    • – Tulburări generale: fatigabilitate

      ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII

    • – Insuficienţa renală

      • – Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (ClCr �30 ml/min şi <90 ml min).

      • – La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr <80 ml min) pot fi necesare profilaxie şi monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariţie a slt perioada iniţiere tratamentului timpul perioadei ajustare dozei.

      • – Venetoclax poate fi administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă numai dacă beneficiul depăşeşte riscul şi aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariţie a SLT.

    • – Insuficienţa hepatică

      • – Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dar deoarece s-a observat o tendinţă de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de iniţiere a tratamentului şi în timpul perioadei de ajustare a dozei.

      • – Nu se recomandă utilizarea venetoclax la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

    • – Neutropenie .

      • – La pacienţii trataţi cu venetoclax s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4.

      • – Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului.

      • – Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienţii cu neutropenie severă.

      • – În cazul oricăror semne de infecţie, se va avea în vedere utilizarea măsurilor suportive, inclusiv terapiile antimicrobiene.

    • – Imunizare.

      • – Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul şi după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.

    • – Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la femei.

      • – Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu venetoclax şi timp de cel puţin 30 de zile după oprirea tratamentului; de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax şi timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.

      • – În prezent nu se cunoaşte dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale şi de aceea femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră.

    • – Sarcina şi alăptarea.

      • – Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii

      • – Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.

    • – Fertilitate.

      • – Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienţi de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.

        PRESCRIPTORI:

    • – Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală).”

16. 16. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 255, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 256 cod (L01XC11) DCI: IPILIMUMABUM cu următorul cuprins:

    DCI IPILIMUMAB

    Indicaţie: Melanomul malign avansat (metastatic sau nerezecabil)

    1. I. Indicaţii:

       Ipilimumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat).

    2. II. Criterii de includere

       •  pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani sau peste

       •  Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

       •  Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala, cu leziuni prezente, documentate clinic (fotografie) sau imagistic

       •  Este permis tratamentul imunoterapic anterior cu alte medicamente decât modulatori ai CTLA4 (de ex inhibitori PD1 sau PDL1)

       •  Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos)

       •  Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos)

    3. III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab

       •  Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

       •  Pacienta însărcinată sau care alăptează

       •  Tratament anterior cu un alt medicament cu mecanism similar (modulator al CTLA4). Este permisa administrarea anterioara a altor modulatori ai imunităţii, de exemplu inhibitori PD1 sau PDL1.

       •  Prezenta unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto- imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru ipilimumab* (*vezi observaţia de mai jos)

       •  Boala interstiţială pulmonara simptomatica* (*vezi observaţia de mai jos)

       •  Insuficienta hepatica severa* (*vezi observaţia de mai jos)

       •  Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)* (*vezi observaţia de mai jos)

       •  Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)* (*vezi observaţia de mai jos)

         * Observaţie: pentru pacienţii cu status de performanta ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre- existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa.

         Ipilimumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.

    4. IV. Tratament

       Evaluare pre-terapeutică:

       •  Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala

       •  Confirmarea histologica a diagnosticului

       •  Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serica, si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant

         Doze, monitorizarea tratamentului, intreruperea tratamentului:

       •  doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, 4 cicluri.

         Regimul de inducţie recomandat pentru ipilimumab este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie.

         Testele funcţiei hepatice (TFH) şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de ipilimumab. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu ipilimumab.

         Conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun poate necesita reţinerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu ipilimumab şi iniţierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare.

         Nu se recomandă reducerea dozelor.

         Recomandările pentru întreruperea definitivă sau reţinerea dozelor sunt prezentate in R.C.P-ul produsului.

         Doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, in funcţie de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.

         Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc

         Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

    5. V. Monitorizarea tratamentului:

       •  Examen imagistic – examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcţie de decizia medic ului curant. Prima evaluare a răspunsului la ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuata la intervale de 8-16 săptămâni, in funcţie de decizia medicului curant.

       •  Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

       •  Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

    6. VI. Criterii de întrerupere a tratamentului

       •  Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament nu trebuie sa conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatica (apariţia simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament si care sunt, foarte probabil, cauzate de leziunile de boala existente)

       •  Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

       •  Decizia medicului sau a pacientului

    7. VII. Prescriptori

    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog

17. 17. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 256, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257 cod (M09AX07) DCI: NUSINERSENUM cu următorul cuprins:

    ” DCI: Nusinersenum

    1. I. DEFINITIA AFEC,IUNII

       Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutaţii la nivelul cromozomului 5q din gena SMN1. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.

    2. II. INDICATII TERAPEUTICE

       Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q.

    3. III. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL SPECIFIC

       Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experienţă în tratearea pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu riscurile potenţiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii

       1. A. Pacienţi cu AMS Tip I

          1. a. Obiectivele tratamentului

             Îmbunătăţirea funcţiei motorii şi/sau menţinerea funcţiei motorii precum şi ameliorarea funcţiei respiratorii care implică o îmbunătăţire funcţională relevantă (evitarea necesităţii ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente) şi creşterea duratei de supravieţuire şi calităţii vieţii copilului.

          2. b. Criterii de iniţiere a tratamentului

             Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii:

             • – testarea genetică a demonstrat o mutatie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1;

             • – existenţa a cel puţin 2 copii ale genei SMN2;

             • – pacienţi cu AMS tip I b sau Ic.

       2. B. Pacienţi cu AMS Tip II şi Tip III

          1. a. Obiectivele tratamentului

             Ameliorarea relevantă a funcţiei motorii şi respiratorii care implică îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

          2. b. Criterii de iniţiere a tratamentului

             Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii:

             • – testarea genetică a demonstrat o deleţie homozigotă sau heterozigota compusa a genei 5q SMN1

             • – existenţa a cel puţin 2 copii a genei SMN2;

             • – pacienţi simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III;

             • – Scor � 54 puncte la măsurarea funcţiei motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional

               Motor Scale – Expanded (HFMSE).

               Notă: Se consideră că pacienţii cu un scor HFMSE al funcţiei motorii peste 54 puncte nu necesită tratament şi vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situaţia în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE.

               1. V. CRITERII DE EXCLUDERE

                  1. A. Pacienţi cu AMS Tip I

                     Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situaţii:

             • – pacienţi fara confirmare genetica a bolii AMS

             • – pacienţi cu mai puţin de 2 copii SMN2

             • – pacienţi cu AMS tip 0

             • – pacienti care necesită ventilaţie asistate invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimile >21 zile, în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomiei) care nu este urmarea unui episod acut;

             • – situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală impiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot aparea complicaţii importante);

             • – istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenta unui shunt ventriculo- peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerata criteriu de excludere.

               1. B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III

                  Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situaţii:

             • – pacienţi care necesită ventilaţie asistate invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimile >21 zile, în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomiei) care nu este urmarea unui episod acut;

             • – situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală impiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot aparea complicaţii importante;

             • – istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenta unui shunt ventriculo- peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerata criteriu de excludere.

             • – boala în stadii foarte avansate cu scor � 47 pe scala funcţională Evenimente Klassification versiunea 2(EK2) care nu au beneficiu clinic şi nu ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului (pacienţi cu activitate funcţională minimă care necesită asistenţă pentru toate activităţile vieţii cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obţinerii unui beneficiu clinic relevant şi nu se consideră că ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului.

               1. VI. TRATAMENT

                  1. a. Doze şi algoritm de administrare

                     Tratamentul cu nusinersen trebuie iniţiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare – câte o doză (1 flacon 5 ml soluţie injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 şi 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreţinere la fiecare 120 de zile.

                  2. b. Mod de administrare

                  Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncţie lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare.

                  Nusinersen se administrează , conform RCP, sub formă de injecţie intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecţia nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecţie sau inflamaţie. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluţie injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare.

                  Măsuri speciale:

             • – poate fi necesară sedarea, în funcţie de starea clinică a pacientului;

             • – ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea

               intratecală de nusinersen, în special la pacienţii cu vârsta mai mică şi la pacienţii cu scolioză;

               -analiza LCR la orice administrare: analiza biochimica, celule +- culturi.

             • – trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea şi administrarea nusinersen conform instrucţiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului,

    Notă: Pacienţii trataţi cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declaraţiei de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie)7.

    1. VII. CRITERII DE EVALUARE ,I MONITORIZARE

       1. A. Pacienţi cu AMS Tip I

          Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fisa Iniţială şi Fisa de follow-up.

          1. 1. Date generale:

             • – pacient simptomatic/asimptomatic

             • – data apariţiei simptomelor

             • – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC)

          2. 2. Date despre îngrijirile de suport:

             • – modul de alimentaţie: oral / sondă nasogastrică /gastrostomie

             • – fizioterapie respiratorie: da / nu

             • – ventilaţie asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv / non – invaziv

             • – ventilaţie mecanică: Da / Nu

          3. 3. Teste de laborator:

             Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului:

             • – hemoleucogramă completă

             • – teste de coagulare: INR, TTPa

             • – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina

             • – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie.

             • – ASTRUP, VSH, proteina C reactiva

          4. 4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului

             1. a. Evaluarea funcţiei musculare:

                

                Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu);

                • – criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale

                • – numarul de puncte – Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) – Secţiunea 29 – Anexa 2

                • – numarul de puncta – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) – Anexa 3

             2. b. Evaluarea funcţiei respiratorii

                • – numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;

             3. c. Alte criterii:

             • – numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă;

             • – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii – Nu/Da (de câte ori)

             • – necesitatea internărilor pentru alte motive – Nu/Da (de câte ori)

       2. B. Pacienţi cu AMS tip II sau III

          Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienţii vor fi monitorizaţi pe Fisa Iniţială şi Fisa de follow-up.

          1. 1. Date generale:

             • – data diagnosticului

             • – data apariţiei simptomelor

             • – date antropometrice (greutate, înălţime, IMC)

          2. 2. Date despre îngrijirile de suport:

             • – modul de alimentaţie: oral / sondă nasogastrică /gastrostomie

             • – fizioterapie respiratorie: DA / NU

             • – terapie fizică: DA/NU

             • – ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter invaziv / non – invaziv

             • – ventilaţie mecanică: DA / NU

          3. 3. Teste de laborator:

             Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului:

             • – hemoleucogramă completă

             • – teste de coagulare: INR, TTPa

             • – teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina

             • – teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie

             • – ASTRUP , proteina C reactiva

          4. 4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului

             1. a. Evaluarea funcţiei musculare:

                

                – numărul de ore petrecute în scaunul rulant

                • – deplasarea DA/NU cu orteză DA/NU

                • – numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2

                • – numarul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND)

                • – numărul de puncte obţinute la testul de mers – 6 Minutes Walking Test (6MWT)

                • – numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superir – Upper Limb Module

                  Test (RULM), versiunea revizuită.

             2. b. Evaluarea funcţiei respiratorii

                • – numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;

                • – spirometría (> 4 ani): FVC şi FEV1

             3. c. Alte criterii:

             • – numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă;

             • – necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii – NU/DA (de câte ori)

             • – necesitatea internărilor pentru alte motive – NU/DA (de câte ori)

    2. VIII. CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI.

       1. A. Pacienţi cu AMS Tip I

          Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:

          1. 1. Înainte de administrarea celei celei de a VIa doze (doza de la 10 luni de la iniţierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situaţiile următoare:

             1. a. apare o scădere a funcţiei motorii (măsurată cu Scala Hammersmith – HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).

                • – Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE – secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.

                • – Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (>16 h/zi ventilaţie continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute.

                Nota: Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către profesionişti în sănătate cu experienţă în utilizarea lor( medici, kinetoterapeuţi).

             2. b. nu s-a înregistrat nici o modificare a funcţiei motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns prin aplicarea Scalei HINE – Secţiunea 2). La aceşti se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătăţire a scorului pe Scala HINE secţiunea 2 (pacient este stabil comparativ cu administrarea celei de a VIa doze) se va decide oprirea tratamentului;

             Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutăţire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE – secţiunea 2 – controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului.

             În cazul ameliorării, se continuă tratamentul şi se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcţiei motorii faţă de evaluarea anterioară.

          2. 2. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;

          3. 3. Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului;

          4. 4. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrarii intratecale produc o deterioare a calităţii vieţii pacientului.

       2. B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III

          Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:

          1. 1. Nu se produce o îmbunătăţire de cel puţin �3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în

             considerare suplimentar dacă nu apare o creştere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienţii care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creştere cu >2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu HFMSE.

          2. 2. După 8 luni de tratament (2 administrări ) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea trratamentului în funcţie de rezultatele obţinute după încă o nouă adminstrare şi o nouă evaluare la 4 luni.

          3. 3. După 8 luni de tratament (2 administrări ) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare parţială faţă de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări.

          4. 4. După 2 ani de la iniţierea tratamentului nu se obţine niciun progres funcţional. În cazul în care apare o înrăutăţire semnificativă a situaţiei motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportnitatea reintroducerii tratamentului;

          5. 5. În cazul deteriorării importante a functíei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (>16 h/zi ventilaţie continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute.

          6. 6. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;

          7. 7. Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului;

          8. 8. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrarii intratecale produc o deterioare a calităţii vieţii pacientului.

    3. IX. PRESCRIPTORI

    Tratamentul trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialităţile neurologie pediatrică sau neurologie.

    Admnistrarea tratamentului se va realiza în unităţi sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot fi asigurate condiţiile de asepsie/antisepsie şi unde există echipele multidisciplinare necesare şi specializate în îngrijirea pacienţilor cu AMS.

    Injectarea intratecală se va face de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare. ”

18. 18. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 258 cod (H01AC03) DCI: MECASERMINUM cu următorul cuprins:

    ” DCI MECASERMIN

    INTRODUCERE

    Creşterea liniară postnatală la copii este influenţată de o serie de factori de mediu şi genetici printre care un rol major îl are axul GH (hormonul de creştere hipofizar)/IGF-1 (factorul de creştere asemănător insulinei tip 1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi, sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară proinsulinei, avînd rol şi de factor de creştere. La copiii normali, GH este principalul reglator al secreţiei IGF-1 care circulă în sânge sub forma unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acid-labilă (ALS) şi proteina de legare a IGF-1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS şi IGFBP-3) este de asemenea dependent de un nivel normal de GH.

    Deficitul primar sever de IGF-1 (DPSIGF) se caracterizează printr-o producţie inadecvată de IGF-1, în ciuda unei secreţii suficiente de GH, cu repercusiuni importante asupra creşterii staturale. Forma clasică severă se datorează unui defect genetic care afectează receptorul hormonului de creştere (GHR) şi poarta denumirea de nanism Laron. Acesta asociază valori extrem de reduse, chiar nedozabile, ale nivelului plasmatic al IGF-1.

    Din punct de vedere genetic şi molecular sunt descrise şi alte defecte sau anomalii postreceptor ce afecteaza căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutaţii ale genei IGF-1.

    Indicatie

    tratamentul de lunga durata al deficitului de creştere la copiii si adolescenţii cu vârste cuprinse intre 2-18 ani cu diagnosticul de DPSIGF.

    SCOPUL TRATAMENTULUI CU MECASERMIN LA COPII

    • • Promovarea pe termen lung a unei creşteri liniare compensatorii la cei cu hipostatură datorat deficitului de IGF-1 în condiţii de siguranţă terapeutică.

    • • Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ; atingerea înălţimii finale a populaţiei normale, dacă este posibil.

    CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU MECASERMIN

    1. 1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau egală -3 DS faţă de talia medie normală pentru vârstă şi sex, cu varsta osoasă intarziată faţă de varsta cronologica, la care s-au exclus in mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1 precum: malnutriţia, afecţiunile inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice de corticosteroizi, hipotiroidismul precum şi orice alte cauze de faliment al creşterii si care se încadrează în una din următoarele situaţii*:

       • • Pacienţii  cu  tabloul  clinic  şi  genetic  clasic  de  nanism  Laron  (identificareamutaţiilor în gena GHR, istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasicefenotipice – hipotrofia etajului mijlociu facial, bose frontale, privire în „apus desoare”, nas „în şa”) sau cei cu alte mutaţii documentate ale genelor implicate întransmiterea semnalului GH. La aceştia valori bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse de IGF-1 şi /sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5, respectiv sub -2DS pentru

         vârstă şi sex) permit începerea tratamentului. Aceste dozări hormonale trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator acreditat, care utilizează calibratorul recomandat de OMS – IS 02/254 WHO reference standard şi cu precizarea intervalului de confidenţă.

       • • In absenţa trăsăturilor clasice de nanism Laron şi/sau a mutaţiilor identificatepentru  DPSIGFinvestigarea axului GH/IGF-1 se va face respectand obligatoriu următoarele etape:

         • • Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul trebuie să aibă cel puţin un test pentru aprecierea secreţiei GH (insulina, arginina hidroclorid/arginină hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon, L-DOPA). O valoare a GH de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH in testul de stimulare) concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru varsta si sex este inalt sugestivă pentru rezistenta la GH, care va fi confirmată prin testul de generare IGF1 (punctul urmator); o valoare a GH bazal � 10 ng/ml (metode imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secretiei de GH;

         • • Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează capacitatea hepatică de producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kgcorp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/- IGFBP3 în prima zi şi în ziua 5. O creştere a IGF 1 faţa de valoarea bazală cu mai puţin de 15 ng/ml si/sau a IGFBP3 cu mai puţin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF.

           * este preferabila confirmarea genetică (analiza mutaţiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă IGF1); în cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea şi păstrarea probelor de ADN înainte de iniţierea terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice.

    2. 2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu Mecasermin (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):

    1. a. criterii antropometrice* (greutate, înălţime, talie în poziţie şezândă, BMI) + evaluare clinică (stadiu pubertar după criteriile Tanner, TA etc)*

       • • standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România – anexate (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)

    2. b. radiografie mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;

       • • aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959

    3. c. dozare IGF I*(prin metode imunometrice, cu precizarea intervalului de confidenta)

    4. d. dozare GH în cursul unuia dintre testele de stimulare (testele descrise la punctul 1)**.

    5. e. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină, profil lipidic, calcemie totala, ionica, fosfatemie, explorarea funcţiei tiroidiene*

    6. f. fund de ochi*

    7. g. examen cardiologic cu ecografie cardiacă**

    8. h. opţional DXA – întregul corp **

    9. i. opţional – examen ORL – status auditiv, status tonsilar **

    10. j. opţional, în cazuri selecţionate, şi în cadrul unor laboratoare acreditate – IGFBP3 (proteina de legare 3 a IGF1), subunitatea acid-labila (ALS), GHBP (proteina de legare GH).

    11. k. se mai recomandă pentru excluderea altor cauze de hipostatură: teste genetice, cariotip, talie parinti, screning pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice**

        SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU MECASERMIN ÎN DPSIGF (INI,IERE ,I MONITORIZARE)

        • • Terapia cu Mecasermin trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia de promovare a creşterii la copii.

        • • Contraindicaţiile iniţierii tratamentului sunt: sensibilitatea la substanţa activă şi prezenţa sau suspiciunea de neoplazii active.

        • • Iniţierea tratamentului poate necesita internarea în clinicile de specialitate pentru câteva zile, în special în cazul copiilor de vârstă mică datorită riscului potenţial de hipoglicemie.

        • • Doza de iniţiere este de 40 ug/kg corp de două ori pe zi, administrată la 20-30 de minute după o masă sau gustare – doza se menţine cel puţin o săptămână şi se va creşte treptat, doar în lipsa reacţiilor adverse, cu 40 ug/kgcorp de două ori pe zi la fiecare 1-2 săptămâni pentru a se ajunge la doza eficientă, de menţinere, de

          120 ug/kgcorp de două ori pe zi. După fiecare creştere se recomandă monitorizarea glicemiei preprandial (dimineaţa şi seara) pentru 2 zile. În primele luni de tratment se va evita efortul fizic susţinut şi intens la 2-3 ore de la administrarea preparatului. Intervalul recomandat pentru atingerea dozei eficiente este de aproximativ 3 luni.

        • • Vizitele clinice se vor efectua la interval de 3-4 luni şi vor include

          • • evaluare auxologică, clinică (inclusiv examinarea locului de injectare), oftalmologică, evaluarea hipertrofiei amigaliene,

          • • consiliere dietetică.

          • • evaluarea aderenţei la tratament (prezentarea flacoanelor goale)

          • • monitorizarea apariţiei celor mai frecvente reacţii adverse: hipoglicemia, hiperplazia limfoidă (vegetaţii adenoide, hipertrofia amigdaliană), hipertensiunea intracraniană, epifizioliza capului femoral, scolioza, reacţii alergice, lipohipertrofia, hipoacuzia, tahicardia, excesul ponderal, hiperandrogenism, hipertrofie cardiacă.

        • • Evaluarea biochimică se va efectua la 6 luni sau ori de cîte ori este nevoie.

        • • Anual se recomandă dozarea IGF-1 (acesta este recomandat a se efectua ori de cîte ori există susupiciune de non-complianţă), examen cardiologic cu ecografie cardiacă şi radiografie de mână pentru vârstă osoasă.

        • • Opţional, anual se poate efectua DXA (întregul corp) şi audiologie. În caz de simptomatologie clinică se recomandă şi polisomnografie şi pulsoximetrie.

          CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU MECASERMIN

        • • Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic PRIMAR ENDOCRINOLOG dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experienţă în terapia de promovare a creşterii la copil (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj) numit evaluator.

        • • Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: în cursul primului an de tratament creşterea velocităţii de creştere cu cel puţin 30% faţă de velocitatea de dinaintea începerii tratamentului sau recuperarea a 0,3 DS din intarzierea de crestere

        • • În cursul următorilor ani de tratament reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepţia cazurilor în care înălţimea a ajuns deja pe canalul genetic de creştere

        • • Rezultatul reevaluării poate fi:

          • • ajustarea dozei zilnice,

          • • oprirea temporară (min 6 luni) sau definitivă a tratamentului.

        • • Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:

          • • Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau

          • • Viteza de creştere sub 2,5 cm pe an sau

          • • Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau

          • • Complianţă inadecvată sau

          • • Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului – pe parcursul terapiei

    Prescriptori: medici endocrinologi si pediatri. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. ”

19. 19. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 258, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259 cod (A10BJ05) DCI: DULAGLUTIDUM cu următorul cuprins:

    ” DCI: DULAGLUTIDUM

    I.Indicatie:

    Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de:

    În combinaţie cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat

    1. II. Criterii de includere în tratamentul specific:

       1. 1. Dublă terapie:

          1. a. Dulaglutid în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară (valoarea HbA1c > 7%)

       2. 2. Tripla terapie:

          1. a. Dulaglutida in asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară (valoarea HbA1c > 7%)

          2. b. Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară (valoarea HbA1c > 7%)

    2. III. Doze şi mod de administrare

       Terapie combinată – Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.

       În cazul în care sunt pacienţi vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta � 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.

       Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin.

       Când dulaglutid este adăugată la terapia cu metformin, poate fi continuată administrareadozei utilizate de metformin.

       Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vederea scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

       Pacienţi vârstnici

       Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta � 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.

       Insuficienţă renală

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata

       de filtrare glomerulară estimată <90 şi �15 ml minut 1,73 m2). experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (< 15ml m2 ) este extrem limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei această categorie pacienţi.

       Insuficienţă hepatică

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

    3. IV. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

       1. 1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

       2. 2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

       3. 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele

          propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.

    4. V. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    5. VI. Atenţionări şi precauţii speciale

       Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

       Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală deoarece aceste evenimente (greaţă, vărsături, şi/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcţiei renale.

       Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi.

       Pancreatită acută

       Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia .

       Hipoglicemie

       Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

    6. VII. Întreruperea tratamentului:

       Decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în functie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

    7. VIII. Prescriptori:

    Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

20. 20. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260 cod (A10BK03) DCI: EMPAGLIFLOZINUM cu următorul cuprins:

    ”DCI: EMPAGLIFLOZINUM

    I.Indicatii:

    Este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca adjuvant la dieta şi exerciţiul fizic.

    1. II. Criterii de includere în tratamentul specific:

       Dublă terapie:

       EMPAGLIFLOZINUM administrat în dublă terapie cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară doar cu metformin (valoarea HbA1c > 7%).

    2. III. Doze şi mod de administrare

       Doza iniţială recomandată de EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă RFGe �60 ml/min/1,73 m 2 şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg

       Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi

       1. 1. Insuficienţă renală

          Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu RFGe �60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr �60 ml/min. Administrarea empagliflozinului nu trebuie iniţiată la pacienţi cu RFGe <60 ml min 1,73 m2 sau ClCr <60 ml min. la pacienţii care tolerează empagliflozin, valorile rfge scad în mod persistent sub 60 min 1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menţinută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienţii cu valori ale RFGe aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 m2 sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal

          (BRST) sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia.

       2. 2. Insuficienţă hepatică

          Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi

       3. 3. Vârstnici

          Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.

    3. IV. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

       1. 1. a. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrarii glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 sau12 luni.

          b. Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Se recomandă evaluarea funcţiei renale după cum urmează:

          b1.Înainte de începerea tratamentului cu empagliflozin şi periodic în timpul tratamentului, respectiv, cel puţin anual.

          b2.Înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcţiei renale.

       2. 2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

       3. 3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.

    4. V. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    5. VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale

       EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

       Cetoacidoză diabetică

       Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital şi cazuri letale la pacienţi trataţi cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin.

       Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăţi de respiraţie, confuzie, fatigabilitate neobişnuită sau somnolenţă. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei.

       La pacienţii unde se suspectează sau este diagnosticată prezenţa CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care sunt spitalizaţi în vederea efectuării unor intervenţii chirurgicale majore sau care au afecţiuni acute severe. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează. Înainte de a iniţia tratamentul cu empagliflozin, trebuie luaţi în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienţii care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienţii cu rezervă funcţională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienţi cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluţie lentă la adulţi (LADA) sau pacienţi cu antecedente de pancreatită), pacienţii cu afecţiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienţii la care se reduc dozele de insulină şi pacienţii cu o creştere a cererii de insulină din cauza afecţiunilor acute, a intervenţiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizaţi cu precauţie la aceşti pacienţi.

       Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienţii care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat şi rezolvat un alt factor precipitant evident.

    6. VII. Întreruperea tratamentului:

       Decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în functie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

    7. VIII. Prescriptori:

    Iniţierea, monitorizarea si continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum si alţi medici specialişti cu competenţa în diabet , conform prevederilor legale in vigoare.”

21. 21. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261 cod (A16AX10) DCI: ELIGLUSTAT cu următorul cuprins:

    ”DCI: ELIGLUSTAT

    

    

    de tip 1 (BG1), care sunt metabolizatori lenţi (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.

    Indicaţii : tratamentul de lungă durată la pacienţii adulţi (�18 ani) cu boala Gaucher

    

    enzime (�-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.

    Diagnosticul specific de boală Gaucher se stabileşte pe baza următoarelor criterii:

    • – valoare scăzută a � glucocerebrozidazei <15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)

    • – prezenţa unor mutaţii specifice bolii, in stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei � glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.

    Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei

    1. A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT

       

       

       cu diagnostic documetat (specific) de boală Gaucher tip 1 care sunt metabolizatori lenţi (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.

       Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu eliglustat pacienţii adulţi (�18 ani)

       

       1. A.1. Pentru pacienţii care nu au mai primit tratament specific pentru boală prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:

          1. 1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte

          2. 2. Citopenie severă:

             1. a. Hb <10 g dl (datorată bolii gaucher şi nu unor alte cauze)

             2. b. Trombocite <60.000/mmc sau

       Gaucher

       c. Neutropenie

       3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice,dureri, crize osoase, necroză avasculară.

       A.2. Pentru pacienţii care au primit anterior tratament specific de substituţie enzimatică (Imiglucerasum sau Velaglucersum) prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:

       1. 1. Creştere viscerală: spleno-hepatomegalie: absentă sau prezentă

       2. 2. Citopenie :

          1. a. Hb: normal sau scazuta

          2. b. Trombocite: numar normal sau redus(trombocitopenie)

       Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:

       

       cu infecţie(absentă sau prezentă)

       3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară.

       c. Neutropenie (

       

       Înainte de iniţierea tratamentului cu eliglustat, pacienţii trebuie să efectueze un test de genotipare a CYP2D6, pentru determinarea tipului de metabolizator prin intermediul CYP2D6.

       Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.

       Iniţierea terapiei: genotipare a CYP2D6

       

       Doze

       •  La metabolizatorii intermediari (MI) şi la metabolizatorii rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi.

       •  La metabolizatorii lenţi (ML) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de

       Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare nu trebuie dublată.

       Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut.

       84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi.

    2. B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER

       

       

       

       semnificativ crescute de eliglustat.

       Atenţionări speciale :

       1. 1. Metabolizatori ultra-rapizi (MUR) şi metabolizatori de tip nedeterminat prin intermediul CYP2D6.Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienţii care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.

       2. 2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică.Eliglustat nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.

       3. 3. Pacienţi cu insuficienţă renală.Eliglustat nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.

       4. 4. Pacienţi vârstnici (� 65 ani).În studiile clinice au fost înrolaţi un număr limitat de pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu s-au observat diferenţe semnificative între profilurile de eficacitate şi siguranţă ale pacienţilor vârstnici şi ale pacienţilor tineri.

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii.

       Pacienţi care sunt metabolizatori intermediari (MI) sau rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A şi pacienţi care sunt metabolizatori lenţi (ML) prin intermediul CYP2D6 şi utilizează un inhibitor puternic al CYP3A. Utilizarea Cerdelga în aceste situaţii determină concentraţii plasmatice

       Contraindicaţii:

       

       1. 5. Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente.Utilizarea Eliglustat la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustatul poate provoca prelungirea uşoară a intervalelor pe ECG la concentraţii plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienţii cu afecţiuni cardiace (insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent, bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit şi în asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) şi clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).

       2. 6. Sarcina si alaptarea. Intrucit datele existente in acest sens sunt limitate, este preferabil sa se evite tratamentul cu Eliglustat in cursul sarcinii si al alaptarii.

       

       

       TIP 1 SUB TRATAMENT CU ELIGLUSTAT

       Anumiţi pacienţi netrataţi anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puţin de 20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament. La aceşti pacienţi, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament.

       La pacienţii cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituţie enzimatică la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcţie de toţi parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii.

       Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei de substituţie enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.

       Reacţii adverse ~

       Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare şi tranzitorii. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă la eliglustat este diareea. Reacţia adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost sincopa.

    3. C. MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI CLINIC LA PACIENŢII CU BOALĂ GAUCHER

       

       1. 1. Lipsă de complianţă la tratament;

       2. 2. Eventuale efecte adverse ale terapiei, hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, necesitatea utilizării unor medicaţii concomitente contraindicate

    4. D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT:

    

    medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.

    Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se va face de către

    

    curant al pacientului şi cel putin o data pe an în Centrul Regional de Genetica Medicala din Cluj pentru copii si in Spitalul Clinic Judetean de Urgenta –

    Clinica Medicala II – din Cluj, pentru adulti.”

    NOTĂ: Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul

22. 22. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 262 cod (L01AA09) DCI: BENDAMUSTINUM cu următorul cuprins:

”DCI: BENDAMUSTINUMDEFINIŢIA AFECŢIUNII:

• – Leucemie limfatică cronică (LLC)

  CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

• – Tratamentul de primă linie la pacienţii cu leucemie limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la care nu este indicată chimioterapia care conţine fludarabină.

  CRITERII DE EXCLUDERE

• – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

• – Alăptarea

• – Insuficienţă hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)

• – Supresie severă a măduvei osoase şi modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor şi/sau trombocitelor la

• – Intervenţii chirurgicale majore cu mai puţin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului

• – Infecţii, în special cele care implică leucopenie

• – Vaccinare împotriva febrei galbene

  TRATAMENT

  Tratamentul cu bendamustin trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

  Doze

• – Administrare în monoterapie – 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, la intervale de 4 săptămâni

  Mod de administrare

• – perfuzie intravenoasă cu durata de 30 – 60 minute

• – reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare se face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)

  Ajustarea dozelor

• – Toxicitate hematologică

  • o Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la

    4000/µl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori > 100000/µl.

  • o Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu regenerare după 3-5 săptămâni.

  • o În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei.

• – Toxicitate non-hematologică

  • o Reducerea dozei trebuie făcută în funcţie de cel mai accentuat grad CTC (common terminology criteria for adverse events) din ciclul precedent.

  • o În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%.

  • o În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.

  • o insuficienţa hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl); la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubinemie 1,2 – 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.

  • o insuficienţa renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/minut

  • o Pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.

  • o În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.

    ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE:

• – Mielosupresie.

  • o În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor, cel puţin săptămânal.

  • o Înainte începerii următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: leucocite > 4000/µl şi/sau trombocite >100000/µl.

• – Infecţii.

  • o Pacienţii cu neutropenie şi/sau limfopenie apărute în urma tratamentului cu bendamustin sunt mai predispuşi la infecţii, unele grave şi chiar letale [Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) şi citomegalovirusul (CMV)]

  • o Pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a tratamentului pentru semne şi simptome respiratorii si sfătuiţi să raporteze cu promptitudine apariţia semnelor de infecţie (febră sau simptome respiratorii,etc.).

• – Reactivarea hepatitei B.

  • o Reactivarea hepatitei B la pacienţii purtători cronici ai acestui virus au condus uneori la insuficienţă hepatică acută sau au avut un efect letal.

  • o Pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia cu VHB înainte de iniţierea tratamentului;

  • o Pacienţii cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) şi pacienţii care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecţiei cu VHB în timpul tratamentului trebuie consultaţi de specialişti în boli hepatice şi în tratamentul hepatitei B.

  • o Monitorizarea atentă pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB, pe toată durata tratamentului şi timp de mai multe luni după terminarea acestuia.

• – Reacţii cutanate.

  • o Pot aparea erupţii cutanate tranzitorii, reacţii toxice cutanate şi exantem bulos [sindrom Stevens – Johnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE)], unele dintre acestea fiind letale.

  • o Unele cazuri au apărut în cazul asocierii bendamustinei cu alte medicamente antineoplazice.

  • o Reacţiile cutanate pot fi progresive şi pot creşte ca severitate pe măsură ce tratamentul este continuat.

  • o Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustină trebuie oprit sau întrerupt.

  • o În cazul reacţiilor cutanate severe, unde se suspectează o legatură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.

• – Pacienţi cu tulburări cardiace.

  • o În timpul tratamentului trebuie atent monitorizată concentraţia potasiului seric; când valoarea K+ <3,5 mEq/l trebuie administrat supliment de potasiu şi trebuie efectuata ECG.

• – Sindromul de liză tumorală (SLT).

  • o Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces.

  • o Măsurile preventive (înaintea administrarii terapiei): hidratare, monitorizare atentă a valorilor sanguine (în special a concentraţiilor de potasiu şi acid uric), utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol şi rasburicaza).

  • o Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate în contextul administrării concomitente de bendamustină şi alopurinol.

• – Anafilaxie.

  • o În general, simptomele sunt uşoare (febră, frisoane, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii) ; rareori pot aparea reacţii anafilactice şi anafilactoide severe.

  • o Pacienţii trebuie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament.

  • o La pacienţii care au prezentat anterior reacţii adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a

    preveni reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi.

  • o Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave se recomandă a nu fi retrataţi.

• – Contracepţie.

  • o Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen.

  • o Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului.

  • o Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de apariţie a infertilităţii ireversibile.

• – Interacţiuni medicamentoase

  • o Administrarea în asociere cu medicamente mielosupresoare poate potenţa efectul asupra măduvei osoase al bendamustinei şi/sau al medicamentelor administrate concomitent.

  • o Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanţă al pacientului sau care diminuează funcţia medulară.

  • o Asocierea bendamustinei cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.

  • o Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, şi creşte riscul de infecţie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.

  • o Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) existând un potenţial de interacţiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir şi cimetidină.

• – Sarcina.

  • o Bendamustina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar; in această situaţie sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut şi trebuie monitorizate cu atenţie.

  • o Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.

• – Fertilitatea.

  • o Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât şi în timpul tratamentului cu bendamustină.

  • o Bărbaţii care urmează tratament cu bendamustină trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea acestuia; din cauza posibilităţii apariţiei infertilităţii ireversibile, înainte de iniţierea tratamentului trebuie oferite sfaturi privind conservarea spermei.

• – Alăptarea.

  • o Tratamentul cu bendamustină este contraindicat în timpul alăptării.

  • o Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.

    REACŢII ADVERSE

• – Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt:

  • o reacţii adverse hematologice (leucopenie, trombopenie),

  • o reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice),

  • o simptome constituţionale (febră),

  • o simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).

    MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

    Înaintea începerii tratamentului:

• – examen clinic

• – hemoleucograma cu formula leucocitară

• – probe hepatice (transaminaze, bilirubină)

• – antigene hepatice

• – probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)

• – potasiu seric

• – ex. imagistice

• – ECG

  Pe parcursul tratamentului:

• – examen clinic:

  • o semne şi simptome de toxicitate hematologică sau nonhematologică:

    • ■ febră

    • ■ sindrom hemoragic

    • ■ semne şi simptome respiratorii

    • ■ erupţii cutanate,

    • ■ greţuri, vărsături

    • ■ icter, etc

• – hemoleucograma cu formula leucocitară

• – probe hepatice (transaminaze, bilirubină)

• – antigene hepatice – periodic la indicaţia medicului

• – probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)

• – potasiu seric

• – ex. imagistice – la indicaţia medicului

• – ECG – la indicaţia medicului

  CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

• – Eficienţa tratamentului cu bendamustină se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL):

  • o criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduva/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei- şi

  • o clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.

PRESCRIPTORI

– Tratamentul se iniţiaza de către medici din specialitatea hematologie şi se continuă de către medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicala (după caz). ”

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește