ANEXĂ din 4 mai 2021

redactia-lex24
Redacția Lex24 14/12/2024
0 comentarii
Redacția Lex24
Publicat in Repertoriu legislativ, 14/12/2024

Vă rugăm să vă conectați la marcaj Închide

Informatii Document

Emitent: MINISTERUL SANATATIICASA NATIONALA DE ASIGURARI DE SANATATE
Publicat în: MONITORUL OFICIAL nr. 474 bis din 6 mai 2021
Actiuni Suferite
Actiuni Induse
Refera pe
Referit de
Nu exista actiuni suferite de acest act
Nu exista actiuni induse de acest act
Acte referite de acest act:

SECTIUNE ACTREFERA PEACT NORMATIV
ActulARE LEGATURA CUANEXA 15/11/2024
ActulACTUALIZEAZA PEANEXA 04/05/2021
 Nu exista acte care fac referire la acest act





Notă
Conținută de ORDINUL nr. 564/499/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 474 din 6 mai 2021. + 
Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale NR. Cod Protocol DENUMIRE 1 A001E ORLISTATUM 2 A002C PALONOSETRONUM 3 A004C ONDASETRONUM, GRANISETRONUM 4 A005E PARICALCITOLUM 5 A006E CALCITRIOLUM 6 A008E IMIGLUCERASUM 7 A010N COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ 8 A014E AGALSIDASUM BETA 9 A015E INSULINUM LISPRO 10 A016E INSULINUM ASPART 11 A017E INSULINUM LISPRO 12 A018E INSULINUM ASPART 13 A019E INSULINUM GLULIZINA 14 A020E PIOGLITAZONUM 15 A021E ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) 16 A022E SITAGLIPTINUM 17 A023E INSULINUM DETEMIR 18 A024E INSULINUM GLARGINE 19 A025E COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) 20 A029E INSULINUM LISPRO 21 A030Q AGLUCOSIDASUM ALFA 22 A04AA55 COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) 23 A10AE06 INSULINUM DEGLUDEC 24 A10AE54 COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 25 A10BD07 COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) 26 A10BD08 COMBINAȚII (VILDAGLIPTINUM + METFORMINUM) 27 A10BD10 COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) – concentrația 2,5 mg/1000 mg 28 A10BD15 COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) 29 A10BD21 COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM) – concentrația 5 mg/10 mg 30 A10BH02 VILDAGLIPTINUM 31 A10BH03 SAXAGLIPTINUM 32 A10BJ01 EXENATIDUM 33 A10BJ02 LIRAGLUTIDUM 34 A10BJ05 DULAGLUTIDUM 35 A10BJ06 SEMAGLUTIDUM 36 A10BK03 EMPAGLIFLOZINUM 37 A10BX09 DAPAGLIFLOZINUM 38 A10BX10 LIXISENATIDUM 39 A16AB03 AGALSIDASUM ALFA 40 A16AB09 IDURSULF ASUM 41 A16AB10 VELAGLUCERASE ALFA 42 A16AB12 ELOSULFASE ALFA 43 A16AB15 VELMANAZA ALFA 44 A16AB17 CERLIPONASUM ALFA 45 A16AX03 NATRII PHENYLBUTYRATE 46 A16AX06 MIGLUSTATUM 47 A16AX07 PLERIXAFOR 48 A16AX07S SAPROPTERINUM 49 A16AX10 ELIGLUSTAT 50 A16AX14 MIGALASTATUM 51 B009I CLOPIDOGRELUM 52 B009N EPOETINUM BETA 53 B010N EPOETINUM ALFA 54 B011N DARBEPOETINUM ALFA 55 B014I SULODEXIDUM 56 B015D EPTACOG ALFA ACTIVATUM 57 B016I DIOSMINUM 58 B01AC24 TICAGRELOR 59 B01AE07 DABIGATRANUM ETEXILATUM 60 B01AF01 RIVAROXABANUM 61 B01AF02 APIXABANUM 62 B01AX07 CAPLACIZUMABUM 63 B02BX04 ROMIPLOSTINUM 64 B02BX05 ELTROMB OPAG 65 B03XA03 EPOETINUM ZETA 66 B03XA03M METOXI-POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA 67 B06AC01 INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ 68 B06AC02 ICATIBANTUM 69 C002I ALPROSTADILUM 70 C003I IVABRADINUM 71 C004I ACID OMEGA-3 -ESTERI ETILICI 72 C008N IRBESART ANUM 73 C02KX02 TAFAMIDIS 74 C07FX05 COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM) 75 C09DX04 SACUBITRILUM/VALSARTANUM 76 C10AX14 ALIROCUMABUM 77 C10BA05 COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) 78 C10BA06 COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM) 79 C10BX13 COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) 80 CI01I BOSENTANUM 81 D002L ACITRETINUM 82 D11AH05 DUPILUMABUM 83 G001C CABERGOLINUM 84 G002N ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST 85 G003N FOLLITROPINUM ALFA 86 G004N GANIRELIXUM 87 G005N LEVONORGESTRELUM 88 G006N LUTROPINA ALFA 89 G007N TIBOLONUM 90 G008N FOLLITROPINUM BETA 91 G009N SOLIFENACINUM SUCCINAT 92 G010N TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM 93 H003N CINACALCET HIDROCLORID 94 H004E CETRORELIXUM 95 H006E SOMATROPINUM LA COPII, IN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE 96 H011Q SOMATROPINUM 97 H01AC03 MECASERMINUM 98 H01CB05 PASIREOTIDUM 99 H05AA02 TERIPARATIDUM 100 J001G IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ 101 J002N RIBAVIRINUM 102 J003N PEGINTERFERONUM ALFA 2B 103 J004N PEGINTERFERONUM ALFA 2A 104 J005N LAMIVUDINUM 105 J006N INTERFERONUM ALFA 2B 106 J007N INTERFERONUM ALFA 2A 107 J008N ENTECAVIRUM 108 J009N ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM 109 J010D CASPOFUNGINUM 110 J012B VORICONAZOLUM 111 J01XB01 COLISTIMETAT DE SODIU 112 J02AC05 ISAVUCONAZOLUM 113 J05AP56 SOFOSBUVIRUM + VELPAT ASVIRUM + V OXILAPREVIRUM 114 J05AX12 DOLUTEGRAVIRUM 115 J05AX18 LETERMOVIRUM (forma orală) 116 J06BA01 IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ 117 L001C ACIDUM CLODRONICUM 118 L001G MITOXANTRONUM 119 L002C ACIDUM IBANDRONICUM 120 L003C FULVESTRANTUM 121 L004C BEVACIZUMABUM 122 L005C ACIDUM PAMIDRONICUM 123 L006C ACIDUM ZOLEDRONICUM 124 L008C IMATINIBUM 125 L012C BORTEZOMIBUM 126 L014C RITUXIMABUM (original si biosimilar) 127 L015D ANAGRELIDUM 128 L016C INTERFERON ALFA 2B 129 L01AA09 BENDAMUSTINUM 130 L01BB06 CLOFARABINUM 131 L01BB07 NELARABINUM 132 L01BC07 AZACITIDINUMUM 133 L01BC08 DECITABINUM 134 L01BC59 COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) 135 L01CD04 CABAZITAXELUM 136 L01CX01 TRABECTEDINUM 137 L01XC02 RITUXIMABUM 138 L01XC08 PANITUMUMABUM 139 L01XC10 OF ATUMUMAB 140 L01XC11 IPILIMUMABUM 141 L01XC11-17 DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM 142 L01XC12 BRENTUXIMAB VEDOTIN 143 L01XC13 PERTUZUMABUM 144 L01XC14 TRASTUZUMABUM EMTANSINE 145 L01XC15 OBINUTUZUMABUM 146 L01XC16 DINUTUXIMABUM BETA 147 L01XC17 NIVOLUMABUM 148 L01XC18 PEMBROLIZUMABUM 149 L01XC19 BLINATUMOMABUM 150 L01XC21 RAMUCIRUMABUM 151 L01XC24 DARATUMUMABUM 152 L01XC26 INOTUZUMAB OZOGAMICIN 153 L01XC28 DURVALUMABUM 154 L01XC31 AVELUMABUM 155 L01XC32 ATEZOLIZUMAB 156 L01XE02 GEFITINIBUM 157 L01XE06 DASATINIBUM 158 L01XE07 LAPATINIBUM 159 L01XE08 NILOTINIBUM 160 L01XE10 EVEROLIMUS (VOTUBIA) 161 L01XE10A EVEROLIMUS 162 L01XE11 PAZOPANIBUM 163 L01XE12 VANDETANIBUM 164 L01XE13 AFATINIBUM 165 L01XE14 BOSUTINIBUM 166 L01XE15 VEMURAFENIBUM 167 L01XE16 CRIZOTINIBUM 168 L01XE17 AXITINIBUM 169 L01XE18 RUXOLITINIBUM 170 L01XE21 REGORAFENIBUM 171 L01XE23 DABRAFENIBUM 172 L01XE23-25 DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM 173 L01XE24 PONATINIBUM 174 L01XE26 CAB OZ ANTINIBUM 175 L01XE27 IBRUTINIBUM 176 L01XE28 CERITINIBUM 177 L01XE33 PALBOCICLIBUM 178 L01XE35 OSIMERTINIB 179 L01XE36 ALECTINIB 180 L01XE39 MIDOSTAURINUM 181 L01XE42 RIBOCICLIBUM 182 L01XE50 ABEMACICLIBUM 183 L01XX19 IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) 184 L01XX24 PEGASPARGASUM 185 L01XX27 ARSENICUM TRIOXIDUM 186 L01XX42 PANOBINOSTATUM 187 L01XX44 AFLIBERCEPTUM 188 L01XX45 CARFILZOMIBUM 189 L01XX46 OLAPARIBUM 190 L01XX50 IXAZOMIB 191 L01XX52 VENETOCLAX 192 L01XX71 TISAGENLECLEUCEL 193 L020F BUPROPIONUM 194 L025C CYPROTERONUM 195 L026C TRASTUZUMABUM 196 L02BB04 ENZALUTAMIDUM 197 L02BX03 ABIRATERONUM 198 L031C ERLOTINIBUM 199 L032C PEGFILGRASTIMUM 200 L033C TRASTUZUMABUM 201 L037C CETUXIMABUM 202 L038C SORAFENIBUM 203 L039C LEUPRORELINUM 204 L040C GOSERELINUM 205 L042C SUNITINIBUM 206 L047C PEMETREXEDUM 207 L047E TRIPTORELINUM 208 L048C FLUDARABINUM 209 L04AA10 SIROLIMUS 210 L04AC11 SILTUXIMABUM 211 L04AX02 TALIDOMIDUM 212 L04AX04 LENALIDOMIDUM 213 L04AX06 POMALIDOMIDUM 214 L04AX08 DARVADSTROCEL 215 L050C INTERFERONUM ALFA 2A 216 M01AE52 COMBINAȚII (NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM) 217 M05BX04 DENOSUMAB (PROLIA) 218 M05BX05 BUROSUMABUM 219 M09AX03 ATALUREN 220 M09AX07 NUSINERS ENUM 221 N001F MEMANTINUM 222 N0020F ATOMOXETINUM 223 N0021F METHYLFENIDATUM 224 N0026G ROTIGOTINUM 225 N002F MILNACIPRANUM 226 N003F OLANZAPINUM 227 N004F RISPERIDONUM 228 N005F QUETIAPINUM 229 N006F AMISULPRIDUM 230 N007F ARIPIPRAZOLUM 231 N008F CITALOPRAMUM 232 N009F ESCITALOPRAMUM 233 N010F TRAZODONUM 234 N011F TIANEPTINUM 235 N012F LAMOTRIGINUM 236 N013F VENLAFAXINUM 237 N014F DULOXETINUM 238 N015F FLUPENTIXOLUM 239 N016F CLOZAPINUM 240 N017F SERTINDOLUM 241 N018F ZIPRASIDONUM 242 N019F ZUCLOPENTHIXOLUM 243 N020G DONEPEZILUM 244 N021G RIVASTIGMINUM 245 N022G GALANTAMINUM 246 N024G RILUZOLUM 247 N026F HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ 248 N028F PALIPERIDONUM 249 N032G PREGABALINUM 250 N03AX17 STIRIPENTOLUM 251 N03AX23 BRIVARACETAMUM 252 N06BX13 IDEBENONUM 253 N07XX12 PATISIRANUM 254 R001E ERDOSTEINUM 255 R03AC13 FORMOTEROLUM 256 R03AC18 INDACATEROLUM 257 R03AL04 COMBINAȚII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM) 258 R03AL05 COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) 259 R03AL06 COMBINAȚII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM) 260 R03BB06 GLICOPIRONIUM 261 R03DX05 OMALIZUMABUM 262 R03DX10 BENRALIZUMABUM 263 R07AX02 IVACAFTORUM 264 S01EE05 TAFLUPROSTUM 265 S01LA05 AFLIBERCEPTUM 266 V001D DEFEROXAMINUM 267 V002D DEFERASIROXUM 268 V003D SEVELAMER 269 V004N AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE 270 A09AA02 PANCREATINUM (concentrația 35.000 U FE) 271 B02BX06 EMICIZUMAB 272 A16AA04 MERCAPTAMINUM 273 N07XX07 FAMPRIDINE 274 B01AF03 EDOXABANUM 275 C10AX13 EVOLOCUMAB 276 L02BB05 APALUTAMIDUM 277 A11DA03 BENFOTIAMINUM 278 A11DBN1 COMBINAȚII 279 B02BD02 RURIOCTOCOG ALFA PEGOL 280 C09BB02 COMBINAȚII (ENALAPRILUM+ LERCANIDIPINUM) 281 C09DB05 COMBINAȚII (IRBESARTANUM+ AMLODIPINUM) 282 D11AH05-1 DUPILUMABUM 283 H05AA03 PARATHYROID HORMONE 284 J06BB16 PALIVIZUMABUM 285 L01XC33 CEMIPLIMABUM 286 M09AX01 ACIDUM HIALURONICUM 287 A16AX08 TEDUGLUTIDUM 288 B02AB02 INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANA 289 L01EK03 TIVOZANIBUM 290 L01XC37 POLATUZUMAB VEDOTIN 291 L01XE31 NINTEDANIBUM (OFEV) 292 L01XE54 GILTERITINIB 293 L04AA25-SHUa ECULIZUMABUM 294 L04AA25-HPN ECULIZUMABUM 295 M03BX04 TOLPERISONUM 296 N04BC07 APOMORFINUM 297 N07XX06 TETRABENAZINUM 298 R07AX30 LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM 299 A05AA04 ACID OBETICHOLICUM 300 A10AE56 COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM 301 A10AD06 COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPART 302 A10BD20 COMBINAȚII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM 303 A10BD24 COMBINAȚII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUM 304 A16AX09 GLYCEROLI PHENYLBUTYRAS 305 A16AX16 GIVOSIRAN 306 B02BX05-AAS ELTROMBOPAG 307 B03XA06 LUSPATERCEPT 308 B03XA06-SMD LUSPATERCEPT 309 L01XE44 LORLATINIBUM 310 L01XX63 GLASDEGIB 311 L01XY02 COMBINAȚII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM) 312 L03AB15 ROPEGINTERFERON ALFA-2B 313 M05BX04 DENOSUMAB (XGEVA) 314 N07XX11 PITOLISANTUM 315 R07AX32 IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM 316 S01LA06 BROLUCIZUMABUM 317 B01AC27 SELEXIPAGUM 318 B06AC05 LANADELUMABUM 319 C03XA01 TOLVAPTAN 320 J02AB02 KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG) 321 M09AX10 RISDIPLAMUM 322 R03AL09 BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM 323 R03AL11 FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIUM + BUDESONIDUM 324 B02BD14 SUSOCTOCOG ALFA 325 A16AX18 LUMASIRANUM 326 B01AC21- HTAPCT TREPROSTINILUM 327 B01AC21-HTAP TREPROSTINILUM 328 B06AC04 CONESTAT ALFA 329 C07AA05 PROPRANOLOLUM (soluție orală) 330 L01ED04 BRIGATINIBUM 331 L01EJ02 FEDRATINIBUM 332 L01EL02 ACALABRUTINIBUM 333 L01FX02 GEMTUZUMAB OZOGAMICIN 334 L01FX09 MOGAMULIZUMAB 335 N02CD02 GALCANEZUMABUM 336 L01CD01 PACLITAXELUM (concentrația 5 mg/ml) 337 L03AX03 VACCIN BCG 338 L04AC07 TOCILIZUMABUM (concentrația 162 mg) 339 L04AC08 CANAKINUMABUM 340 M09AX09 ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC 341 L01EE04 SELUMETINIB 342 B02BD02 TUROCTOCOG ALFA PEGOL 343 L01FD04 TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM 344 L01XX41 ERIBULINUM 345 N05AX15 CARIPRAZINUM 346 N06AX26 VORTIOXETINUM 347 N06AX27 ESKETAMINUM 348 J07BB02-03 VACCIN GRIPAL 349 J07AL0202 vaccin pmneumococic polizaharidic 350 J07AH08-09 vaccin meningococic 351 J07BK01 VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT 352 J07AJ52 VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULAR 353 J07BD52 VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR) 354 J07BC01 VACCIN HEPATITIC B 355 J07BM03 VACCIN PAPILOMAVIRUS 356 A16AA07 METRELEPTINUM 357 L01FX25 MOSUNETUZUMABUM 358 L03AA14 LIPEGFILGRASTIMUM 359 L04AA43-SHUa RAVULIZUMABUM 360 L04AA43-HPN RAVULIZUMABUM 361 S01LA04 RANIBIZUMABUM 362 S01XA18 CICLOSPORINUM 363 V03AE05 OXIHIDROXID SUCROFERIC 364 A10BK01 DAPAGLIFLOZINUM 365 A16AB25 OLIPUDASE ALFA 366 J05AX28 BULEVIRTIDUM 367 L01EA06 ASCIMINIBUM 368 L01EH03 TUCATINIBUM 369 L01FA01 RITUXIMABUM 370 L01FX17 SACITUZUMAB GOVITECAN 371 L04AB04-HS ADALIMUMABUM 372 L04AB04-UV ADALIMUMABUM 373 L04AC19 SATRALIZUMABUM 374 L04AA03 IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE 375 L01FF-L01EX DCI NIVOLUMABUM + DCI CABOZANTINIBUM

(la 22-11-2024,
Tabelul din Anexa nr. 1 a fost modificat și completat de Punctele 1 și 2 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 1, cod (A001E): DCI ORLISTATUMCriteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitateObezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriție ce afectează copiii, adolescenții și adulții, indiferent de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalență în continuă creștere, România ocupând locul 3 printre țările europene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalența sa la toate categoriile de vârstă, ci și prin implicațiile socio-economice și mai ales prin comorbiditățile asociate care cresc riscul relativ al mortalității la 1,5 – 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicațiile cardiovasculare, cancerul.Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie și consumul de energie ale organismului.În consecință, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creșterea activității fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.Orlistatul acționează prin inhibarea specifică și de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbția lipidelor cu cca 30%.Datorită mecanismului de acțiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, amețeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) și nici asupra sistemului cardiovascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT1.Categorii de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistatPacienții cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A.Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezența a cel puțin uneia din următoarele comorbidități: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicația se va administra acestor pacienți doar dacă nu au contraindicații de tratament cu orlistat.B.Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidități asociate, dacă nu au contraindicațiile tratamentului cu orlistat.C.S-a dovedit eșecul terapiei standard – nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% și/sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.D.Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.E.Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.F.Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).G.Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni):A.Caracteristici antropometrice și date clinice generale:a.Vârstăb.Dovada includerii într-un program de învățământ și dovada nerealizării de venituric.Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominală, circumferința șoldului și raportul talie/șoldB.Sinteza istoricului bolii cu precizarea:– etapelor și ritmului de creștere în greutate;– rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă);– antecedentelor fiziologice și patologice;– apariției și evoluției comorbidităților asociate.3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienții cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienții cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;– EKG, consult cardiologic;– Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliții lor la pacienții cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic și prolactină la bărbați;– Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.II.CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENȚILOR OBEZIPacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă, IMC, topografia țesutului adipos și prezența complicațiilor specifice obezității (metabolice, cardiovasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate:1.IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;2.IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;3.IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidități asociate;4.Topografia abdominală a țesutului adipos (raport talie/șold > 1 la bărbat și 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicații metabolice și cardiovasculare;5.Probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială (consult psihologic de specialitate).III.SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTATTerapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard – dietă, modificarea comportamentului alimentar și creșterea activității fizice.Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat poate fi omisă.În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile – îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.Pacientele cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.IV.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferință talie, circumferință șolduri, raport talie/șold), glicemia bazală, testul oral de toleranță la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienții diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale și ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea inițială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.2.Criterii de eficacitate terapeutică:Criterii de control terapeutic optim:● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.● Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3.Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)● Evoluția complicațiilorV.CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR CU OBEZITATE1.Pacienții care au contraindicație la tratamentul cu orlistat:– afectare renală;– afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);– afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbție);– afectare pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).– pacientele însărcinate sau care alăptează.2.Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.23.Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate4.Apariția sarcinii în cursul tratamentului5.Complianța scăzută la tratament și monitorizare6.Încheierea a 12 luni de tratament.Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitate tratați cu orlistatum, cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 aniOrlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient și sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 16 ani.Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I.CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT1.Categorii de pacienți - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistatCopiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A.Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unități peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unități peste percentila 95 dar cu comorbidități semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă și activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranță la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicații ortopedice.B.S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.C.Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D.Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.E.Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicație utilizată pentru controlul obezității.F.Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).G.Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.H.Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună):A.Caracteristici antropometrice și date clinice generale:a.Vârstăb.Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominalăc.Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) și înscrierea acestuia pe nomogramele de creștered.Măsurarea tensiunii arteriale și compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.B.Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicațiilor (susținute prin documente anexate), a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Explorarea unei eventuale disfuncții endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamiceII.CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTATPacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de:A.Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;B.Prezența comorbidităților sau a complicațiilor:1.diabet zaharat sau toleranță inadecvată la glucoză sau rezistență la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranță la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun – insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL);2.coexistența dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);3.steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecțioasă negativi);4.prezența hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);5.existența apneei de somn;6.probleme ortopedice;7.probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială.C.Dorința pacienților de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuși și de aparținători),D.Eșecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale – nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică (punctul II.1.B).III.SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI – COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTATTerapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutriționiști, pediatri, endocrinologi).Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă și activitate fizică.Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat trebuie omisă.În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.Pacientele adolescente cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.IV.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog – nutriționist sau pediatru, numiți mai jos medic evaluator.1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse2.Criterii de eficacitate terapeutică:Criterii de control terapeutic optim:● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.● Revenirea la normal a parametrilor metabolici● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3.Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)● Evoluția complicațiilor4.Procedura de avizare a terapiei:La inițierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficiența acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.V.CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR - COPII CU OBEZITATE– Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.2– Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate– Apariția sarcinii la adolescente– Complianța scăzută la tratament și monitorizare– În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2, cod (A002C): DCI PALONOSETRONUMI.Definiția afecțiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greață și vărsătură asociate chimioterapiei înalt și moderat emetogeneII.Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)● Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie)III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și moderat emetogeneIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– doza: administrare unică – o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau– Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei.– nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor– studiile clinice au demonstrat siguranța utilizării până la 9 cicluri de chimioterapieV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)● fără greață (conform Scala Likert)– parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG.– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituiteVI.Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe– Comorbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeza refractară la tratament și necesită medicație de urgență– Non-compliant - nu se aplicăVII.Reluare tratament (condiții) – NAVIII.Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 3, cod (A004C): DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUMGREAȚADefiniție: senzația neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoțită de simptome autonome, ex: paloare, transpirație rece, salivație, tahicardie, diaree.VOMADefiniție: expulzarea forțată a conținutului gastric prin gură.1.Evaluați greața/vărsăturile – care sunt cele mai probabile cauze?2.Tratați potențialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greața ex. constipație severă, durere severă, infecție, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.3.Prescrieți cel mai potrivit antiemetic – de primă linie pentru fiecare situație în parte.4.Prescrieți medicație regulat și "la nevoie".5.Dacă greața persistă/vărsăturile sunt frecvente – prescrieți SC (pe fluturaș/seringă automată) sau PR.6.Nu schimbați calea de administrare până când greața nu dispare.7.Evaluați regulat răspunsul la antiemetic.8.Optimizați doza de antiemetic. Dacă aveți un beneficiu mic/nu aveți beneficiu după 24 - 48 h, reevaluați posibilele cauze ale senzației de greață.Ați găsit cauza reală?↓Dacă NU – schimbați pe un antiemetic alternativ.↓Dacă DA – schimbați pe un antiemetic de linia a II-a.NOTĂ: 1/3 dintre pacienți au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorială).

CAUZA Medicament I alegere Medicament a II-a alegere
Medicamentos indusă (opioide, antibiotice, anticonvulsivante, digitalice, teofiline, estrogeni etc.) Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA Metoclopramid 10 – 20 mg tds.po/sc Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara
Chimioterapie Ondasetron 8 mg bd/tds./po Granisetron 1 – 2 mg.po.sc/zi Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd. Metoclopramid10 - 20 mg.tds.po/sc sau 30 - 60 mg/24 h SA.
Radioterapie Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd.
Hipertensiune intracraniană Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd Ciclizina 50 mg.tds.sc Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara
Dereglări metabolice (hipercalcemie, uremie) Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA Levomepromazina 6,25 – 25 mg po/sc seara
Staza gastricăIleus dinamic (ocluzie funcțională) Metoclopramid 10 - 20 mg.tds.po/sc Domperidone 10-20 mg qds po/sl (Motilium – tb 10 mg)
Ocluzie gastrointestinală Ciclizina 100 – 150 mg./zi sc. – utilă înocluzii înalteSAUHaloperidol 3 - 5 mg./zi sc. - util în ocluzii joase;+/- Dexametazona 8 mg./zi sc. Levomepromazin 6,25 - 25 mg/24 h SA +/- Dexametazona 8 mg./zi sc
Frică/Anxietate (Greață anticipatorie) Lorazepam 0,5 - 2 mg bd/tds po/sl Haloperidol 1,5 mg – 3 mg seara/bd Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara
Greață la mișcare Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc, po Emetostop = Meclozinum tb 30 mg – 1 tb înainte cu 1 h la nevoie se repetă după 24 h

 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 4, cod (A005E): DCI PARICALCITOLUM1.IndicațiiParicalcitolum este recomandat în:1.BCR stadiile 3 - 5 (eRFG 30 ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].2.BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500 pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivați activi neselectivi ai vitaminei D și optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).*) Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunși în stadiul 5, care erau deja tratați cu paricalcitolum din stadiile anterioare.3.Alegerea medicamentului pentru inițierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influențată de calcemie, fosfatemie și alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral și osos:– la majoritatea pacienților care au indicație de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivații neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opțiune, din cauza costului mai redus;– tratamentul poate fi inițiat cu derivați selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendință la hipercalcemie și hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.2.TratamentObiectivul tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei și fosfatemiei (vezi mai sus).DozeDoza de inițiere:1.BCR stadiile 3 - 5 (eRFG <60 ml min) fără tratament prin dializă:a.iPTH > 500 pg/mL: 2μg/zi sau 4 μg x 3/săptămână;b.iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 μg/zi sau 2 μg x 3/săptămână.2.BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la ședința de hemodializă):a.raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, saub.raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în μg) x 3 pe săptămână.Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariției hipercalcemiei și hiperfosfatemiei;3.BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:a.raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, saub.raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în μg) x 3/săptămână.Ajustarea dozei:1.BCR stadiile 3 - 5 (eRFG <60 ml min) fără tratament prin dializă, la 2 - 4 săptămâni interval în faza de inițiere a terapiei și, apoi, trimestrial funcție ipth seric:a.dacă scade cu 30 – 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei – se menține aceeași doză;b.dacă scade cu <30% - se crește doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână;c.dacă scade cu > 60% – se reduce doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;d.dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum și se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH crește din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval).2.BCR stadiul 5 dializă, în funcție de nivelul iPTH seric:a.dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;b.dacă scade cu <30% – se crește doza cu 0,04 μpg/kg la fiecare administrare până se obține reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16 μg x 3/săptămână;c.dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,04 μg/kg la fiecare administrare;d.dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200 pg ml) – se întrerupe administrarea paricalcitolum. dozarea ipth trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată doză redusă 50%. + 
Întreruperea administrăriiEste recomandată:1.în BCR stadiile 3 – 5 (eRFG <60 ml min) fără tratament prin dializă:a.iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;b.calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c.fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului;d.este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele de referință normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).2.în BCR stadiul 5 dializă când:a.iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200 pg ml);b.calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c.fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului (> 5,5 mg/dL);d.apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicație cu aluminiu;e.absența răspunsului terapeutic definită prin:– persistența iPTH peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;– apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariției hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni).Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează și iPTH crește din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%. + 
Monitorizare1.în BCR stadiile 3 – 5 (eRFG <60 ml min) fără tratament prin dializă:a.calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;b.fosfatemie – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c.iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;2.în BCR stadiul 5 dializă:a.calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;b.fosfatemie – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c.iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;d.aluminemie – în cazul apariției semnelor de boală osoasă adinamică și la pacienții tratați prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfați semestrial. + 
PrescriptoriMedici din specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 5, cod (A006E): DCI CALCITRIOLUM + 
IndicațiiCalcitriolum este indicat în:1.BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR5] după corectarea deficitului nutrițional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică <22 pg ml], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg dl) și calcemie normale 10,5 dl), spontan sau după intervenție terapeutică.2.BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică și nu au semne de intoxicație cu aluminiu (aluminemie <20 μg l sau între 20 - 60 l, dacă testul la desferioxamină este negativ). + 
Tratament + 
Ținta tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus). + 
DozeDoza de inițiere:1.în BCR stadiile 3 – 5 pre-dializă (eRFG <60 ml min): calcitriol 0,125 – 0,25 μg zi pe cale orală;2.în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la ședințele de hemodializă, în funcție de nivelul iPTH:a.1,5 – 4,5 μg/săptămână pentru iPTH 300 – 600 pg/mL;b.3 - 12 μg/săptămână pentru iPTH 600 - 1000 pg/mL;c.9 – 21 μg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.Ajustarea dozei:1.în BCR stadiile 3 – 5 pre-dializă este recomandată la 1 – 3 luni interval în funcție de iPTH seric: se face la 1 – 3 luni, în funcție de în funcție de iPTH seric:a.dacă iPTH scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;b.dacă iPTH scade cu <30% – se crește doza cu 25 – 30%;c.dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25 - 30%;d.dacă iPTH scade sub 40 – 70 pg/mL (sub 0,5 – 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) – se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.2.în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2 - 4 săptămâni interval în funcție de iPTH seric:a.dacă iPTH scade cu 30 – 60% – se menține aceeași doză;b.dacă iPTH scade cu <30% - se crește doza cu 0,5 - 1 μg/ședința de hemodializă, fără a depăși doza de 4 μg la o administrare;c.dacă iPTH scade cu > 60% – se reduce doza cu 0,5 – 1 μg/ședința de hemodializă;d.dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%. + 
Întreruperea administrăriiEste recomandată:1.în BCR stadiile 3 – 5 pre-dializă când:a.Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);b.Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);c.iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d.este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).2.în BCR stadiul 5 dializă când:a.calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);b.fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);c.iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d.aluminemia crește este peste 60 μg/L;e.nu este obținut răspunsul terapeutic, situație definită drept persistența iPTH peste 500 – 800 pg/mL (peste 8 – 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfați) sau apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice). + 
Monitorizare1.în BCR stadiile 3 – 5 pre-dializă:a.Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;b.Fosfatemie – bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;c.iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;2.în BCR stadiul 5 dializă:a.calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;b.fosfatemie – săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;c.iPTH - lunar în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor până la obținerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie și calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreținere, dacă doza de VDRAn și concentrația iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;d.aluminemie – semestrial. + 
PrescriptoriPrescrierea și monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 6, cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUMBoala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.Boala Gaucher are 3 forme:1.tip 1;2.tip 2 (formă acută neuronopată);3.tip 3 (formă cronică neuronopată).Pacienții cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calității vieții, abilitățile sociale și fizice putând fi grav afectate. La pacienții cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menționat se adaugă semne și simptome care indică suferința neurologică cu debut la sugar și evoluție infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3).Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei <15 – 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) – diagnostic molecular.Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituție enzimatică (TSE) și cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituție enzimatică.A.CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTSunt eligibili pentru includerea în tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienții cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:I.Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienții sub 18 ani - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1.Retard de creștere2.Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic3.Citopenie severă:a.Hb <10 g dl (datorată bolii gaucher)b.Trombocite <60.000/mmc sauc.Neutropenie 4.Boală osoasă: a) simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroză avasculară; c) scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză5.Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)6.Prezența formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existența în fratrie a unui pacient cu această formă de boalăII.Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulți - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1.Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte2.Citopenie severă:a.Hb <9 g dl (datorată bolii gaucher și nu unor alte cauze)b.Trombocite <60.000/mmc sauc.Neutropenie 3.Boală osoasă activă definită prin: a) episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară; c) scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză4.Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)III.Pacienții cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 UI/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.B.STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHERTratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30 - 60 U/kgcorp, în funcție de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher și 60 - 80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.Tratamentul de substituție enzimatică este necesar toată viața.C.MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHERÎn monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*):1.Anemia*):– hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la:● 11 g/dl (la femei și copii);● ≥ 12 g/dl (la bărbați)2.Trombocitopenia*):– fără sindrom hemoragipar spontan;– trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:● de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);● la valori normale (la pacienții splenectomizați)3.Hepatomegalia*)– obținerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N*1)– reducerea volumului hepatic cu:● 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)● 30 – 40% (după 3 – 5 ani de TSE)4.Splenomegalia*)– obținerea unui volum splenic <2 – 8 x n*2)– reducerea volumului splenic cu:● 30 – 50% (după primul an de TSE)● 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)5.Dureri osoase*)– absente după 1 - 2 ani de tratament6.Crize osoase*)– absente7.Ameliorare netă a calității vieții8.La copil/adolescent:– normalizarea ritmului de creștere– pubertate normalăRecomandări pentru evaluarea pacienților cu boala Gaucher tip 1:– la stabilirea diagnosticului ......... tabel I– în cursul monitorizării .............. tabel IIRecomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu boala Gaucher tip 3 tabel III*) Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014*1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100*2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100D.CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT:1.Lipsă de complianță la tratament;2.Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepționale): prurit și/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienți), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepțional); în acest caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului (TRS).Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu Boala Gaucher Tip ITabelul IEvaluare la stabilirea diagnosticului

Ex. Bioumorale Evaluareaorganomegaliei**) Evaluarea bolii osoase Ex. Cardio- Pulmonare Calitatea Vieții
– Hemoleucograma:Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite– Markeri Biochimici*)Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1)) ACEFosfataza acidă tartrat rezistentă– Analiza mutațiilor- Teste hepaticeAST/ALTbilirubina (directă și indirectă)gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina- Evaluări metabolice:Colesterol (T, HDL, LDL)Glicemie; HbAlC Calciu; Fosfor;Fosfataza alcalină;Sideremia; feritina– Evaluări imunologice:Imunoglobuline cantitativ– Teste opționale:capacitate totală de legare a Fe Vit B12 1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric)2. Volumul hepatic (IRM/CT volumetric) 1. IRM***)(secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)2. Rgr.– femur (AP-bilateral)- coloana vertebrală (LL)– pumn și mână pentru vârsta osoasă (pentru pacienți cu vârsta de sau sub 14 ani)3. DEXA (de coloana lombară și de col femural bilateral) 1. ECG2. Rgr. toracic3. Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani. SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional și stare de bine) Somatometrie- talia (cm)/STS– greutatea (kg)/IMC
*1) markeri sensibili ai activității bolii*) unul dintre cele trei teste**) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100***) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.Tabelul IIEvaluare în cursul monitorizării
Pacienți fără terapie de substituție enzimatică Pacienți cu terapie de substituție enzimatică
La fiecare 12 luni La fiecare 12 - 24 luni La fiecare 6 luni La fiecare 12 - 24 luni
Hemoleucograma
Hb X X X
Nr. trombocite X X X
Markeri biochimiciChitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1) ACEFosfataza acidă tartrat rezistentă X X (oricare din teste)
Evaluarea organomegaliei*)
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X X
Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric) X X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) X X
2. Rgr.: - femur (AP-bilateral)– coloana vertebrală (LL)- pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 18 ani) X XX XXX
3. DEXA (de coloană lombară și de col femural) X X
5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X
Teste bio-umorale***) X X
Calitatea vieții X X
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) X X
Somatometrie X X

*1) markeri sensibili ai activității bolii*) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100**) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.***) A se vedea în tabelul IRecomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu Boală Gaucher tip IIITabelul III

Toțipacienții Pacienți FARA terapie enzimatică Pacienți CU terapie enzimatică
La debut La fiecare 6 luni La fiecare 12 luni La fiecare 6 luni Lafiecare 12 luni
Antecedente personale neurologice
Semne și simptome neurologice:
Examenul Nervilor Cranieni
Mișcări oculare rapide (sacade orizontale)
Nistagmus X X X
Strabism convergent X X X
Urmărirea lentă a unui obiect X X X
Vorbirea
Disartrie X X X
Alimentație
Tulb. de masticație X X X
Tulb. de deglutiție X X X
Stridor X X X
Postura capului
Retroflexie X X X
Evaluare motorie
Mioclonii X X X
motricitate fină
Prehensiune Index-Mediu (vârsta sub 2 ani) X X X
Atingeri rapide fine X X X
Motricitate
Slăbiciune musculară X X X
Spasticitate X X X
Tremor în repaos și la întindere X X X
Manif. extrapiramidale X X X
Ataxie X X X
Reflexe X X X
Convulsii
Tip, Frecvență, Medicație X X X
Teste Neurologice
EEG X X X
Audiogramă X X X
Potențiale auditive evocate X X X

Prescriptori: inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică și pediatrieNOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7, cod (A010N): DCI COMPLEX DE HIDROXID FIER (III) SUCROZĂ + 
IndicațiiTratamentul deficitului absolut (feritină serică 100 ng/mL și saturarea transferinei <20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienți cu boală cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), tratați sau nu cu agenți stimulatori ai eritropoiezei (ase), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei. + 
TratamentȚinta tratamentuluiȚinta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.Doze, cale de administrare1.Bolnavi cu BCR stadiile 4 și 5 nedializați, dializați peritoneal sau transplantați, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcțional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se inițiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total).2.Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializați, cu deficit relativ sau absolut de fier:a.Doza inițială este de 100 – 200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5 – 10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale ședinței HD.b.Doza de întreținere este în funcție de valorile hemoglobinei și ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei:– Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;– Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;– Dacă hemoglobina se menține sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni și se începe administrarea de agenți stimulatori ai eritropoiezei.– Dacă feritina serică crește peste 500 micrograme/L și indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcțional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârșitul acestui interval, trebuie reevaluați parametrii metabolismului fierului.– Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L și indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza inițială.Monitorizare1.Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și apoi lunar, pe toată durata tratamentului.2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreținere și apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 8, cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETAI.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică1.Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.2.Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:– subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite.– subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry.3.Indicațiile terapiei de substituție enzimatică în boala Fabry (anexa 1):– bărbați (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;– băieți: în prezența de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10 – 13 ani;– subiecți de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezența de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.*) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convențional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.4.Obiectivele terapiei de substituție enzimatică: ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2).II.Stabilirea schemei de tratament prin substituție enzimatică la pacienții cu BOALĂ FABRYTratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depășească 15 mg agalsidasum beta/oră.Durata tratamentului de substituție enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.Pacienții care prezinta o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.Pacienții care prezinta o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala.III.Criterii de excludere din tratamentul de substituție enzimatică (anexa 1, anexa 2)1.Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică2.Reacții adverse severe la medicamentIV.EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ

Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Date demografice inițial
Activitatea enzimatică inițial
Genotip inițial
Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) inițial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Inițial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore său raport proteinurie/creatininurie din probă random Inițial, la fiecare 6 luni*)
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară T ensiunea arterială Inițial, la fiecare 6 luni*)
ECG, echocardiografie Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți 35 ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Neurologică Respirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frig Inițial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament Inițial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 24 – 36 luni*)
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Audiograma Inițial, la fiecare 24 – 36 luni*)
Gastro entero logică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator Profil lipidicProfil trombofilie (proteină C, proteina S, antitrombina III, etc.) inițial, anualinițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti-agalsidasum beta Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitateavieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă

Notă*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare.V.Evaluarea și monitorizarea pacienților cu BOALĂ FABRY ce nu beneficiază de tratament de substituție enzimatică se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.VI.Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY

Domeniu de patologie Manifestări Tratament adjuvant și profilactic
Renală ProteinurieUremie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină;Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială HiperlipidemieBloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine;Cardiostimulare permanentă;PTCA sau by-pass aortocoronarian;Transplant cardiac;
Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebraleDepresie, anxietate, abuz de medicamente Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL VertijHipoacuzieSurditate Trimetob enzamidă, proclorp erazină; Protezare auditivă;Implant cohlear;
Dermatologică Angiokerato ame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid
VII.PRESCRIPTORIMedicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie. + 
ANEXA nr. 1
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
- BOALA FABRY FO nr. Aflat în evidență din .....Număr dosar/PacientNume …….. Prenume ………….Data nașterii ....... CNP ........Adresa …………………..Telefon .....................Casa de Asigurări de Sănătate ……Medic curantNume ……… Prenume ……… CNP ….Parafa și semnătura ...................Specialitatea ……………..Unitatea sanitară ..........1.Solicitare:
Inițială: În continuare: Da Da Nu Nu
Doza de agalzidază beta recomandată2.Date cliniceTalia ..........(cm)Greutatea …….(Kg)Data debutului clinic .........Data confirmării diagnosticului ………Metoda de diagnostic utilizată:– determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ......./(valori de referință ale laboratorului ..........)Se anexează în copie buletinul de analiză)– Analiza ADN: mutația identificată …………Se anexează în copie buletinul de analiză)3.Evaluarea renalăData .............Creatinina serică …….Uree serică ..........Proteinurie ………Creatininurie .......Clearance creatininic ……
Dializă Transplant renal Da Da Nu Nu
4.Evaluarea cardiovascularăData ………Tensiunea arterială .....

Cardiomiopatie hipertrofică Aritmii Angor Infarct miocardic Insuficiență cardiacă congestivă Electrocardiogramă Ecocardiografie Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Da Da Da Da Da Da Da Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu

5.Evaluarea neurologicăData ...........Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) …………..Toleranța la căldură/frig .................Durere cronică/acută ………………..Tratament antialgic ....................

Depresie Accident vascular cerebral Atac ischemic cerebral tranzitor Examinare imagistică cerebrală Da Da Da Da Nu Nu Nu Nu

6.Evaluare ORLData ........

Hipoacuzie/Surditate Acufene Vertij Audiograma Da Da Da Da Nu Nu Nu Nu

7.Evaluare gastroenterologicăData ...........

Dureri abdominale Diaree Da Da NuNu

8.Evaluare dermatologicăData ..........Angiokeratoame (prezență, evoluție)9.Evaluare respiratorieData …………

Tuse Sindrom de obstrucție bronșică Spirometrie Da Da Da Nu Nu Nu

10.Evaluare oftalmologieiData .........

Acuitate vizuală Oftalmoscopie Ex. biomicroscopic Da Da Da Nu Nu Nu
11.Durere/calitatea vieții (chestionare)Data completării ……..Chestionar "Inventar sumar al durerii"Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)Chestionar PedsQL (copii)12.Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ......13.Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) ………..………………………………………14.Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv……………………………………..............................................15.Tratamentul recomandat în boala Fabry:Agalzidază betaDoza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâniPerioada de tratament recomandată: 26 săptămâniNr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg …….. pentru perioada recomandată.16.Alte observații referitoare la tratament……………………………………............................................Semnătura și parafa medicului curant + 
ANEXA nr. 2
CONSIMȚĂMÂNT INFORMATSubsemnatul .........., CNP ..............., domiciliat în ............., telefon ............. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta și măsurile adjuvante și profilactice.Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
Nume prenume pacient, Nume prenume medic curant, Semnătura, Semnătura,
Data ........ + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 9, cod (A015E): DCI INSULINUM LISPROI.DefinițieInsulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acțiune. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unități insulină lispro (echivalent) la 6,9 mg).II.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lisproAdulți, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.III.Doze și mod de administrare:1.Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.2.Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească același loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro își exercită efectul rapid și are o durată mai mică de acțiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acțiunii permite ca o injecție de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acțiunii în comparație cu insulina umană solubilă se menține indiferent de locul injectării. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acțiune a Insulinei lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică.3.Insulina lispro poate să fie administrată și intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- și postoperatorii.IV.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.Hipoglicemia.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.VII.Reacții adverseReacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.VIII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10, cod (A016E): DCI INSULINUM ASPARTI.DefinițieInsulina aspart este un analog de insulină cu acțiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart și insulina aspart cu acțiune rapidă- insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).II.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspartAdulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată și în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.III.Doze și mod de administrare:Doza de insulina aspart este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi. În mod obișnuit, necesarul individual de insulină pentru adulți și copii este de 0,5 – 1,0 U/kg și zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 – 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acțiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă.Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3 - 5 ore. Insulina aspart cu acțiune rapidă are un debut al acțiunii cu 5 minute mai devreme și durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparație cu insulina aspart.Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.IV.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienții care utilizează insulina aspart poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.Insulina aspart și aspart cu acțiune rapidă poate fi utilizată la adolescenți și copii de la vârsta de lan. Nu există experiență clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acțiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani.VII.Reacții adverseReacțiile adverse observate la pacienții care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VIII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați." + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 11, cod (A017E): DCI INSULINUM LISPROI.DefinițieInsulina lispro este un analog de insulină cu profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)II.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproInsulina lispro este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei.III.Doze și mod de administrare:1.Doza de Insulina lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.2.Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acțiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.3.Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât același loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.4.Insulina lispro are un profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulina lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.IV.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiHipoglicemiaVI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.VII.Reacții adverseReacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.VIII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12, cod (A018E): DCI INSULINUM ASPARTI.DefinițieInsulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conține insulină aspart solubilă și protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conține insulină aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unități. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinatII.Criterii de includereAdulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.III.Doze și mod de administrare:1.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări.2.La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului.3.Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.4.Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.5.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.6.Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.IV.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizarePosologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale.Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar.Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii.Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme.VII.Reacții adverseReacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială.Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VIII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 13, cod (A019E): DCI INSULINUM GLULIZINAInsulina glulizina este un analog de insulină umană cu acțiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conține insulină glulizină 100 Unități (echivalent cu 3,49 mg)I.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizinaAdulții și copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II.Doze și mod de administrare1.Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.2.Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acțiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală și poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.3.Insulina glulizin trebuie administrată cu puțin timp (0-15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă.4.Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau mușchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiași regiuni (abdomen, coapsă sau mușchi deltoid), locurile injectării și ale perfuzării trebuie alternate de la o injecție la alta. Viteza absorbției și, consecutiv, debutul și durata acțiunii, pot fi influențate de locul injectării, exercițiul fizic și alți factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbție puțin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medicalIII.Monitorizarea tratamentuluiÎn timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât și hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar și consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.IV.Contraindicații● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.● HipoglicemieV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare● Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.● Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.● Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.VI.Reacții adverse● Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.● Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet sau medici desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUMI.Criterii de includere în tratamentul specific:1.În monoterapie:– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, și la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deși măsurile de respectare a stilului de viață au fost aplicate și respectate de cel puțin 3 luni. Insulinorezistență importantă este sugerată de:● indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp● circumferința abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbați și > 80 cm la femei● alte elemente ale sindromului metabolic.2.În terapie orală dublă, în asociere cu:– metformin, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranță la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).3.În terapie orală triplă– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.4.Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinație cu insulină, la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat și la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viață și a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.II.DozePioglitazona: 15 – 30 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei după 3 luni (HbA1c <7%), doza se poate crește la 45 mg/zi.În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după inițierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.III.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.4.După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV.Contraindicații– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență cardiacă sau istoric de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)– insuficiență hepatică– cetoacidoză diabetică– neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară– hematurie macroscopică neinvestigată– boala cardiacă ischemică.V.Precauții– Retenția hidrică și insuficiență cardiacă.– Monitorizarea funcției hepatice.– Tulburări oculare.– Creșterea greutății corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.– Anemia.– Hipoglicemia.– Tulburări osoase.– Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienții dializați.– Comprimatele de pioglitazonă conțin lactoză și de aceea nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.VI.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 14 a fost modificat de Punctul 2. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)I.IndicațieTratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.II.Criterii de includere în tratamentul specific:Pacienți adulți cu diabet zaharat cu tulburări senzitive din polineuropatia diabetică.III.Doze și mod de administrareLa adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.Modul și durata de administrareMedicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.IV.ContraindicațiiAcidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.V.Atenționări și precauții specialeLa copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuniNu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic poate diminua efectul cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic.În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.VI.Reacții adversePână în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate.Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.VII.PrescriptoriMedici din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, medici cu competență/atestat în diabet, medici din specialitatea neurologie, cardiologie, medicină internă, medicină de familie.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 16 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUMI.Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– sub formă de monoterapie la pacienți controlați inadecvat doar prin dietă și exercițiu fizic și pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta și exercițiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta și exercițiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat și când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree și metformin, când dieta și exercițiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agoniști PPARγ când dieta și exercițiul fizic plus agoniștii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta și exercițiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat;II.Doze și mod de administrareDoza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menține doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.III.Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1.Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizați la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.2.Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie și în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvența apariției hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienții la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.3.Pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată ([ClCr] > 30 până la <50 ml min) doza de sitagliptină este 50 mg zi. la pacienții cu insuficiență renală severă ([clcr] < 30 sau boală în stadiul terminal necesitând hemodializă dializă peritoneală sitagliptina 25 zi, tratamentul poate fi administrat indiferent momentul dializei.4.Pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.5.Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuiesc informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susținere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul și alte medicamente potențial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.6.Copii și adolescenți: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandați la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea medicamentului.7.Sarcina și alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP-4 la femeile gravide și în cursul alăptării.VI.Efecte adverse:– cefalee;– susceptibilitate crescută pentru infecții la nivelul căilor aeriene superioare.VII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 16 a fost modificat de Punctul 3. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 17, cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIRI.DefinițieInsulina detemir este un analog de insulină cu acțiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluție conține insulină detemir 100 unități (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.II.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemirAdulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.III.Doze și mod de administrare:1.Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinație cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinație cu medicamente antidiabetice orale și/sau agoniști de receptor GLP-1. În situațiile în care insulina detemir este administrată în combinație cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agoniști de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.2.Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanță cu necesitățile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienții care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.3.Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braț, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acțiune variază în funcție de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură și nivelul activității fizice4.Înlocuirea altor insuline cu acțiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei și a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii și în timpul primelor săptămâni după aceasta.5.Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acțiune scurtă/rapidă asociate).6.Insulina detemir poate fi administrată la pacienții vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani.Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici și la pacienții cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și dozele de insulină detemir ajustate în funcție de necesitățile individualeIV.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipiențiVI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1.Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.2.Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acțiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acțiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acțiune cu un efect maxim mai scăzut și mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acțiune rapidă și a Insulinei detemir trebuie evitată.3.Sarcina și alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potențial beneficiu comparativ cu posibilitatea creșterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranță colectate după punerea pe piață a produsului nu au arătat reacții adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii și nici malformații sau toxicitate fetală/neonatală.AlăptareaNu se cunoaște dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuți/copii alăptați deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină și a dietei.VII.Reacții adverseReacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză și datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacție adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacțiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacții includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VIII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 18, cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINEI.DefinițieInsulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN- ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unități/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar și insulina glargin 300 unități/ml (echivalent cu 10,91 mg).II.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glarginInsulina glargin 100 unități/ml este indicată pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.Insulina glargin 300 unități/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani.III.Doze și mod de administrare1.Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi. Dozele și momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată și în asociere cu antidiabetice orale.2.Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezenței concomitente și a altor măsuri terapeutice.3.Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.4.Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecție la alta.5.Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acțiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.IV.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienți.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareLa pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă.Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii și alăptării.Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.VII.Reacții adverseHipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.VIII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)Substanța activă: fiecare comprimat conține pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) și clorhidrat de metformină 850 mg.I.Criterii de includere în tratamentul specific:Combinația este indicată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obține un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.II.Doze și mod de administrare1.Doza obișnuită de Combinație este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obține cu un comprimat de Combinație 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinația trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinație.2.Administrarea de Combinație în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.III.ContraindicațiiCombinația este contraindicată la pacienții cu:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, șoc– Insuficiență hepatică– Intoxicație acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficiență sau disfuncție renală (clearance-ul creatininei <60 ml min)– Afecțiuni acute cu potențial de deteriorare a funcției renale, cum ar fi:– Deshidratare– Infecție severă– Șoc– Administrare intravasculară de substanțe de contrast cu iod– AlăptareIV.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1.Acidoza lactică2.Funcția renală3.Intervenția chirurgicală4.Administrarea unei substanțe de contrast care conține iod5.Retenția de lichide și insuficiență cardiacă6.Monitorizarea funcției hepatice7.Creșterea în greutate8.Hipoglicemia9.Tulburările oculare10.Ovarele polichistice11.Altele12.Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.13.Combinația nu trebuie utilizată în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepție. Nu se cunoaște dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinația nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.VI.Reacții adverseNu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinația comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalența Combinației, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă și metformină. Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: tulburări hematologice și limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (creștere în greutate) tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie)VII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 19 a fost modificat de Punctul 4. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 20, cod (A029E): DCI INSULINUM LISPROI.DefinițieInsulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 25% și suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. – Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 50% și suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).II.Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixateInsulina lispro formele premixate 25 și 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.III.Doze și mod de administrare1.Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.2.Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid și atingerea precoce a activității maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.IV.Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiHipoglicemiaVI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.VII.Reacții adverseReacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.VIII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFAI.Indicația terapeuticăÎn terapia de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienții cu diagnostic confirmat de boală Pompe (deficiență de α-glucozidază acidă). Este indicat la adulți, adolescenți și copii indiferent de vârstă.Boala Pompe, cunoscută și ca deficiență de maltază acidă este o eroare înnăscută de metabolism, produsă de o variantă patogenă a genei alfa-glucozidază, genă cu transmitere autozomal recesivă. Boala se caracterizează printr-o tulburare a stocării glicogenului, datorată deficitului enzimatic lizozomal de alfa glucozidază acidă (GAA), deficit care determină acumularea de glicogen în țesuturi.Subtipurile bolii Pompe sunt: forma infantilă și forma cu debut tardiv. + 
Tabloul clinicForma infantilă a bolii este progresivă, prezintă o afectare multisistemică care cauzează hipotonie musculară și dificultăți de alimentație în primul an. Este afectată musculatura cardiacă și netedă, sistemul pulmonar și gastrointestinal. Decesul este cauzat în majoritatea cazurilor de insuficiența cardiorespiratorie în primul an de viață.Forma cu debut tardiv este și ea o boală cu afectare multisistemică, care se poate manifesta după vârsta de 12 luni. Semnele la debut sunt reprezentate de oboseală, dureri musculare, fatigabilitate și tulburări de mers. Tabloul clinic include: scăderea progresivă a forței musculare afectând mai ales musculatura trunchiului, centura pelvină și musculatura proximală a membrelor inferioare, hiperlordoză, simptome respiratorii (dispnee, ortopnee, hipoventilație nocturnă), progresie spre insuficiență respiratorie datorată afectării musculaturii diafragmatice și intercostale. Incidența manifestărilor cardiace nu este bine documentată la copiii mari și la adulții cu boală Pompe.O altă complicație severă o reprezintă anevrismul cerebral, care are o incidență de 2,7% la acești pacienți, mai mare decât în populația generală și care este a doua cauză de deces. + 
Diagnostic pozitivDiagnosticul bolii Pompe, în special în forma cu debut tardiv, este adesea dificil, deoarece se poate asemăna clinic cu o multe alte afecțiuni neuromusculare.Caracteristic bolii Pompe este scăderea forței musculare la nivel proximal a membrelor, centura pelvină este afectată în mai mare măsură decât centura scapulo-humerală. Ca și semn precoce poate să apară afectarea musculaturii abdominale și a diafragmei. Alte semne sunt: scapula alata, atrofia musculaturii paraspinale, slăbiciunea musculaturii scapuloperoneale, ptoză palpebrală (uni-sau bilaterală). Fatigabilitatea mușchilor masticatori poate duce la tulburări de masticație și deglutiție, rezultând în malnutriție.AANEM (American Association of Neuromuscular Electrodiagnostic Medicine) a propus mai multe criterii clinice și paraclinice de diagnostic pentru boala Pompe. + 
Criterii de diagnostic conform AANEM:1.Testarea forței musculare: hipotonie musculară predominant proximală.2.Electromiografie: descărcări miotonice tipice sau atipice la nivelul mușchilor paraspinali, potențiale de acțiune polifazice, de amplitudine mică și durata scurtă ale unității motorii, descărcări de potențiale de fibrilație și unde ascuțite pozitive.3.Teste funcționale respiratorii (spirometrie): scăderea capacității vitale forțate cu mai mult de 10% este sugestivă pentru afectarea diafragmului.4.Teste de laborator: - creatinkinaza și transaminazele serice - pot fi crescute de până la 15 ori peste valorile normale.5.Teste pentru confirmarea diagnosticului:a.Evaluarea cantitativă a enzimei GAA (alfa-glucozidaza acidă) în leucocite (sau fibroblaști, țesut muscular).– biopsie musculară sau cutanată- diagnosticul poate fi confirmat printr-o evaluare cantitativă a activității enzimei GAA la nivelul fibroblaștilor, această metodă se realizează prin proceduri invazive, iar rezultatele se obțin după câteva săptămâni, ceea ce întârzie diagnosticul. În unele cazuri diagnosticul poate fi susținut de prezența acumulării marcate de glicogen la biopsia musculară sau hepatică.– DBS pentru GAA - În ultimii ani s-a dezvoltat o nouă tehnică de diagnostic prin cercetarea activității enzimatice pe monstre de sânge uscat (DBS- dry blood sample/testul picăturii de sânge uscate) care este o metodă neinvazivă ce permite diagnosticul precoce al bolii Pompe.b.Genetică moleculară: Analiza ADN pentru decelarea variantei patogene a genei alfa-glucozidazei (GAA). Analiza moleculară este necesară pentru diagnostic.c.Imagistică prin rezonanță magnetică a corpului- (la pacienți cu formă cu debut tardiv). + 
Evoluție și pronosticForma cu debut infantil: caracterizată de progresie rapidă și speranța de viață foarte scurtă. Decesul survine în general datorită insuficienței cardiace și/sau respiratorii înainte de împlinirea primului an de viață.Forma cu debut tardiv: progresia bolii este mult mai lentă. Evoluția naturală a acestei forme este extrem de variabilă și imprevizibilă, unii pacienți suferind o deteriorare rapidă a funcției musculaturii scheletice și respiratorii care duce la pierderea capacității de deplasare și insuficiență respiratorie, alții progresând mai lent sau chiar prezentând o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice și a celei respiratorii. A fost descrisă o formă atipică, cu progresie mai lentă a bolii Pompe cu debut infantil, care este caracterizată printr-o cardiomiopatie mai puțin severă și, în consecință, o perioadă de supraviețuire mai lungă. + 
Terapia de substituție enzimaticăTratamentul de substituție enzimatică se realizează cu alglucozidază alfa.Terapia cu Alglucozidază alfa încetinește progresia bolii, eficacitatea depinde de gradul afectării musculaturii și vârsta pacientului, beneficiile cele mai des observate sunt ameliorarea funcției respiratorii și ale deficitului motor.II.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament1.Criterii nespecifice:a)Clinice:● pentru forma infantilă – debut din primele luni de viață– hipotonie musculară extremă "floppy infant– retard în achizițiile motorii– infecții respiratorii frecvente– insuficiență respiratorie progresivă– apnee nocturnă– cardiomegalie, cardiomiopatie progresivă– macroglosie– tulburări de deglutiție– hepatomegalie– malnutriție● pentru forma cu debut tardiv - debut după vârsta de 1 an– scăderea progresivă a forței musculare– deformări ale coloanei vertebrale (scolioză, hiperlordoză)– insuficiență respiratorie cronică progresivăb)Paraclinice:● enzime musculare: valori crescute (CPK, LDH)● electromiograma: traseu de tip miogen● biopsia musculară: conținut crescut de glicogen● probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibilă testarea):– scăderea capacității vitale forțate.2.Criterii specifice:a)enzimatic:– dozarea activității enzimei α-glucozidazei în leucocite, fibroblaști, țesut muscular, sau– dozarea activității enzimei din mostră de sânge uscat (DBS- dried blood spot)Valoarea acesteia la pacienții cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;b)molecular: analiza ADN pentru decelarea mutațiilor la nivelul genei α-glucozidazei (gena AGA)Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată vor beneficia de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni și în funcție de răspunsul terapeutic se decide dacă continuă sau nu tratamentul.Tratamentul de durată se aprobă numai pentru pacienții la care diagnosticul a fost confirmat specific.III.Stabilirea schemei terapeutice a pacienților cu Boală Pompe + 
Dozarea și inițierea tratamentului:Doza recomandată este 20 mg/kg corp o dată la 2 săptămâni intravenos.Viteza de administrare a perfuziei trebuie mărită progresiv. Se recomandă ca perfuzia să înceapă cu o viteză inițială de 1 mg/kg și oră și să fie crescută treptat cu 2 mg/kg și oră la fiecare 30 minute, dacă nu există semne de reacții asociate perfuziei (RAP), până se atinge o viteză maximă de 7 mg/kg și oră.IV.Monitorizarea pacienților cu Boală Pompe1.În monitorizarea bolii Pompe se vor avea în vedere următoarele obiective:a.ameliorarea deficitului motorb.ameliorarea cardiomiopatieic.reluarea ritmului de creștere normald.creșterea capacității de eforte.calitatea vieții: net amelioratăPacienții care beneficiază de tratament cu substituție enzimatică trebuie reevaluați prin următoarele teste (preferabil de același examinator și în același perioadă a zilei):

Test Frecvență
Evaluarea forței musculare segmentare (scala MRC 0-5) La 6 luni
Spirometrie (capacitate vitală forțată)
Interval de timp pe ventilație/zi
“six-minute walk” test
Evaluarea calității de viață (formularul SF36)
Teste de laborator Frecvență
Creatinkinaza La 3 luni în primul an după diagnostic, apoi la 6 luni
Transaminaze hepatice
Titru de anticorpi
Teste funcționale/imagistică Frecvență
EMG la debut
Electrocardiogramă la debut, apoi periodic și la indicație clinică
Ecografie cardiacă
Audiometrie
DEXA (screening pentru osteoporoză/ostepenie) Anual
Polisomnografie Anual
Radiografie toracică la debut, apoi la indicație clinică
Gazometrie la debut, apoi la indicație clinică

 + 
Grupe speciale de paciențiSarcinaExistă date limitate privind utilizarea alfa alglucozidazei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere. Alglucozidaza alfa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu alfa alglucosidază.AlăptareaDate limitate sugerează că alglucozidaza alfa se excretă prin laptele matern în concentrații foarte mici. Nu se preconizează nici un efect clinic la sugarul alăptat din cauza transferului redus în laptele matern și a biodisponibilității reduse. Prin urmare, alăptarea poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu alglucozidaza alfa. Ca măsură de precauție, poate fi luată în considerare întreruperea alăptării în primele 24 de ore după tratament.V.Criterii de excludere a pacienților din tratament1.Lipsă de complianță la tratament;2.Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit și/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri, precordiale, angioedem (excepțional).Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată care au beneficiat de tratament pe o perioadă de minimum 6 – 12 luni iar răspunsul terapeutic a decis sistarea tratamentului.VI.PrescriptoriInițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitățile: neurologie, medicină internă, reumatologie, neurologie pediatrică, pediatrie și genetică medicală.NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Pompe se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului (medici din specialitățile menționate mai sus).(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 21 a fost modificat de Punctul 2. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)I.Indicație terapeutică:– prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatinăII.Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL– Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)– Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)– Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapieIII.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt emetogeneIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetronV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)● fără greață (conform Scala Likert)– parametrii paraclinici: în timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituiteVI.Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe – nu este cazul– Comorbidități – nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgențăVII.Reluare tratament (condiții) - NAVIII.Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.(la 11-03-2022,
Actul a fost modificat de Punctul 3. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDECI.IndicațiiTratamentul diabetului zaharat la adulți , adolescenți și copii de la vârsta de 1 an.II.Criterii de includere în tratamentul specific:Pacienți, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină.III.Doze și mod de administrareDoze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferință în același moment al zilei. Potența analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unități (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internațională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.La pacienții cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.La pacienții cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar.Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.● Pentru Degludec 100 unități/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unități per injecție, în trepte de 1 unitate.Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.Pentru situațiile în care administrarea în același moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienții care omit o doză sunt sfătuiți să și-o administreze atunci când constată acest lucru și apoi să revină la orarul obișnuit al dozei zilnice. + 
Inițierea tratamentului.● La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități urmată de ajustări individuale ale dozei.● La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială și necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.● Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.a.Pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienții cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulina bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulina bazală anterioară, urmată de ajustări individuale de doză la:– schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba– schimbarea insulinei glargin (300 unități/ml) cu Tresibab.Pacienți cu diabet zaharat de tip 1.Pentru pacienții cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcție de răspunsul glicemic. + 
Combinații terapeuticeUtilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2.În cazul asocierii agoniștilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual. + 
Grupuri speciale de paciențiPacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale Insuficiență renală și hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale. + 
Mod de administrareDegludec se administrează subcutanat, prin injecție în coapsă, braț sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unități/ml eliberează 1 - 80 unități în trepte de câte o unitate.● Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.● Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbția.● Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).VI.Precauții, atenționări Precauții speciale pentru utilizare.a.Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Pacienții la care controlul glicemiei este net îmbunătățit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obișnuite de avertizare ale hipoglicemiei și trebuie sfătuiți cu privire la acest lucru. La pacienții cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obișnuite de avertizare pot să dispară.b.Creșterea/Scăderea necesarului de insulină.Afecțiunile concomitente, în special infecțiile și afecțiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.c.Hiperglicemie. În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei.d.Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă.e.Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.f.Evitarea erorilor de medicație. Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.g.Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie. + 
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune.Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei.Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulina:– Medicamente antidiabetice orale, agoniștii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilați, steroizi anabolizanți și sulfonamide.Următoarele medicamente pot crește necesarul de insulină:– Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creștere și danazol.Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei. + 
Fertilitatea, sarcina și alăptarea.a.Sarcina. Utilizarea Tresiba la gravide cu diabet zaharat a fost investigată într-un studiu. O cantitate moderată de date din studii clinice și de după punerea pe piață a medicamentului cu privire la femeile gravide (mai mult de 400 de sarcini finalizate), nu indică nicio toxicitate malformativă sau feto/neonatală. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferențe între insulina degludec și insulina umană în ceea ce privește efectul embriotoxic și teratogen. Tratamentul cu Tresiba poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, doar dacă este necesar din punct de vedere clinic. În general, controlul intensificat al glicemiei și monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii și în perioada de concepție. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină și crește în trimestrele al doilea și al treilea. După naștere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. Se recomandă monitorizarea atentă a controlului glicemiei și ajustarea dozei de insulină în funcție de persoană.b.Alăptarea. Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaște dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariția de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.c.Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității. + 
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.Acest medicament nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de concentrare și capacitatea de reacție a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități sunt de importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanțe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată. + 
Reacții adverseHipoglicemia este reacția adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței și/sau convulsii și poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcției cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpirații reci, tegumente palide și reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzație de oboseală sau slăbiciune neobișnuită, confuzie, dificultăți de concentrare, somnolență, senzație exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greață și palpitații.Tabel 1 – Reacții adverse la utilizarea insulinei Degludec

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Tip Frecvență
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate, Urticarie Rare
Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie Foarte frecvente
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Lipodistrofie Mai puțin frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Reacții la nivelul locului de administrare Edem periferic FrecventeMai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacții alergice. Reacțiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienți pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii și a buzelor, diaree, greață, fatigabilitate și prurit) și urticarie.Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotație a locurilor de injectare în cadrul aceleiași regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacții.Reacții la nivelul locului de administrare. La pacienții tratați cu Degludec au apărut reacții la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală și tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. + 
SupradozajUn supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuși, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primește o doză mai mare de insulină decât cea necesară:● Episoadele hipoglicemice ușoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conțin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienții cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conțin glucoză.● Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidrați.VII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați.(la 20-12-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)I.Indicație:COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2).II.Criterii de includere în tratamentul specific:COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.Doze și mod de administrare● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opțiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul)● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 – 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 – 60). Diferențierea între concentrațiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului)● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 și 40 unități insulină glargin, în combinație cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40)● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 și 60 unități insulină glargin, în combinație cu 10 – 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 – 60).Pentru a evita erorile de medicație, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menționate în prescripție concentrația corectă și numărul corect de trepte de dozare.Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin și depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.Doza inițialăTratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).Doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și, recomandarea de a nu depăși doza inițială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:

Tratament anterior
Tratament antidiabetic oral (pacienți netratați cu insulină) sau cu un agonist al receptorului GLP-1) Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 20 și ≤ 30 unități Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 30 și ≤ 60 unități
Doza inițială și stiloul injector (pen-ul) Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10- 40) 10 trepte de dozare(10 unități/5µg)*) 20 trepte de dozare(20 unități/10µg)*)
Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30- 60) 30 trepte de dozare(30 unități/10µg)*)

*) unități insulină glargin (100 unități/ml)/μg lixisenatidă**) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unități/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeași regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unități/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unități de insulină glargin și 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecția să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeași masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.Ajustarea dozeiDoza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabilește în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiții de repaus.Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei și în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).● Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 – 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).Ajustarea dozei și a orei de administrare a COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienți numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.Atenționări speciale:1.Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienții cu vârsta = 75 ani este limitată.2.Insuficiență renalăCOMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă și cu afecțiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, care utilizează COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei.3.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).4.Copii și adolescenți COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.III.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V.PrecauțiiCOMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.1.HipoglicemieHipoglicemia a fost reacția adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătățire a sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida și/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creșterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.2.Pancreatită acutăUtilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.3.Afecțiuni gastro-intestinale severeUtilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienți.4.Insuficiență renală severăLa pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experiență terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal5.Medicamente administrate concomitent~.Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)6.Deshidratare:Pacienții tratați cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.7.Formare de anticorpiAdministrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin și/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezența unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.Evitarea erorilor de medicațiePacienții trebuie instruiți să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecție, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentrații de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă și înlocuirea din greșeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare și un potențial supradozaj, nici pacienții și nici profesioniștii din domeniul sănătății nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartușul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.Grupe de pacienți neinvestigateCOMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide și pioglitazonă.Reacții adversea.Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia și reacțiile adverse gastro- intestinale.Reacțiile adverse gastro-intestinale (greață, vărsături și diaree) au fost reacțiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost predominant ușoare și tranzitorii.b.Tulburări ale sistemului imunitarReacții alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienți. În timpul utilizării după punerea pe piață a insulinei glargin și a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacții alergice generalizate, inclusiv reacție anafilactică și angioedem.c.Imunogenitate: Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin și/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidența formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% și 26,2%. La aproximativ 93% din pacienți, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucișată la insulina umană. Incidența formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranței sau eficacității.d.Reacții la nivelul locului de injectare.~ Anumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării.Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinații (insuline glargine + lixisenatidum)VII.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori:Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripția medicală trebuie să menționeze intervalul de doze și concentrația stiloului injector (pen-ului) preumplut combinații (insuline glargine + lixisenatidum), precum și numărul de trepte de dozare care trebuie administrate.(la 01-02-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE LIXISENATIDUM) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 25 cod (A10BD07): DCI COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)I.Criterii de includere în tratamentul specific:Combinația (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:– La pacienți controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja tratați cu asocierea dintre sitagliptin și metformin.– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și o sulfoniluree – terapie triplă– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și un agonist PPARy – terapie triplă– La pacienții la care doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat – terapie triplăII.Doze și mod de administrareDoza tratamentului antihiperglicemic cu Combinația (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcție de regimul actual al pacientului, eficacitate și tolerabilitate, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.III.Monitorizarea tratamentului:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV.ContraindicațiiCombinația (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficiență renală moderată și severă, condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație alcoolică acută, alcoolism, alăptare.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1.Generale. Combinația (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.2.Pancreatită. După punerea pe piață au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.3.Insuficiență renală. Metforminul și sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanțial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcției renale, de aceea, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală, cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale și la pacienții vârstnici.VI.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 25 a fost modificat de Punctul 5. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 26 cod (A10BD08): DCI COMBINAȚII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)I.Criterii de includere în tratamentul specific:Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) care:1.nu pot obține un control glicemic suficient la doza maximă tolerată de metformina administrată oral în monoterapie sau care sunt tratați deja cu o asociere de vildagliptin și metformina sub o formă de comprimate separate2.în combinație cu o sulfoniluree (și anume terapie în combinație triplă) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice la pacienții controlați necorespunzător cu metformina și o sulfoniluree.3.în terapie în combinație triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrată în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.II.Doze și mod de administrareAdulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea și tolerabilitatea, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi inițiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineața și celălalt seara.– Pentru pacienții controlați necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:● Doza inițială de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.– Pentru pacienții care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin și metformin sub formă de comprimate separate:● Administrarea combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie inițiată cu doza de vildagliptin și metformină deja administrată.– Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre metformină și o sulfoniluree:● Dozele de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinația (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.– Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre insulină și doza maximă tolerată de metformină:● Doza de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.Grupurile speciale de paciențiVârstnici (≥ 65 ani)Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienții în vârstă au tendința de a avea funcția renală diminuată, pacienților în vârstă care utilizează combinația (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcția renală.Insuficiență renalăRFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2 – 3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG <60 ml min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică.Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată din combinația (Vildagliptin+Metformin), în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

GFR ml/min Metformină Vildagliptină
60 - 89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg Fără ajustarea dozei.Doza maximă de 100 mg/zi
Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.
45 – 59 Doza maximă zilnică este de 2000 mgDoza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Doza zilnică maximă este de 50 mg.
30 – 44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
<30 Metformina este contraindicată
Insuficiență hepaticăCombinația (Vildagliptin+Metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)Copii și adolescențiCombinația (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți (<18 ani). siguranța și eficacitatea combinației (vildagliptin+metformin) la copii adolescenți (< 18 ani) nu au fost stabilite. sunt disponibile date.III.Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV.Contraindicații– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)– Precomă diabetică– Insuficiență renală severă (RFG <30 ml min)– Condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, cum sunt:● deshidratare,● infecție severă,● șoc,● administrare intravasculară de substanțe de contrast iodate– Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:● insuficiența cardiacă sau respiratorie,● infarctul miocardic recent,● șocul.– Insuficiență hepatică– Intoxicație alcoolică acută, alcoolism– Sarcină, Alăptare.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareGeneralitățiCombinația vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienții dependenți de insulină și nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.Acidoză lacticăAcidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.Pacienții și/sau aparținătorii sau rudele acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică.Administrarea de substanțe de contrast iodateAdministrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.Funcția renalăRFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG <30 ml min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.Insuficiență hepaticăPacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu trebuie tratați cu combinația vildagliptină+metformină.Monitorizarea enzimelor hepaticeTestele funcției hepatice (TFH) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare sau la pacienții care dezvoltă semne sugestive de disfuncție hepatică, se întrerupe tratamentul.Boli cutanateSe recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.Pancreatită acutăAdministrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.Intervenții chirurgicaleAdministrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.VI.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și conduc la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.VIII.Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 26 a fost modificat de Punctul 6. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (A10BD10): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) – concentrația 2,5 mg/1000 mgI.Criterii de includere în tratamentul specific:Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.II.Doze și mod de administrareDoza din combinația (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).III.Monitorizarea tratamentului:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance la creatinină <60 ml min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație alcool etilic, alcoolism, alăptare.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareGenerale: Combinația (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.Pancreatită: După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.Insuficiență renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții ce au concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici.Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.VI.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 a fost modificat de Punctul 7. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 28, cod (A10BD15): DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)I.Indicații terapeuticeCombinație Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice.II.Criterii de includere în tratamentul specific:● la pacienții insuficient controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienții insuficient controlați cu metformin și aceste medicamente● pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate.La pacienții la care se recomandă inițial tratament cu Dapagliflozin + Metformin 5 mg/1000 mg și la care este necesară reducerea dozei de metformin datorită toleranței reduse la metformin 2000 mg/zi, se poate recomanda Dapagliflozin + Metformin 5 mg/850 mg.III.Doze și mod de administrareAdministrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienții adulți, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2.Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min)Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin de 5 mg/850 mg sau 5 mg/1000 mg.3.1.Pentru pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie, metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat sau pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate.Pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie.3.2.Pentru pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin și metforminPacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) și metformin la Combinația Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleași doze zilnice de dapagliflozin și metformin pe care le utilizau deja, sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.3.3.Categorii speciale de paciențiA.Insuficiență renalăRFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 – 6 luni.Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR <60 ml minut.Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală
RFG ml/minut Metformin Dapagliflozin
60 – 89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg.
45 – 59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg.
30 – 44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă .
<30 Metformin este contraindicat. Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. Datorită experienței limitate, inițierea dapagliflozin la RFG <25 ml min nu este recomandată. eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei probabil absentă.

B.Insuficiență hepaticăAcest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică.C.Vârstnici (≥ 65 ani)Deoarece metformin este eliminat parțial prin excreție renală și deoarece este foarte probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți odată cu creșterea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienții vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleție volumică.IV.Monitorizarea tratamentului:– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.V.ContraindicațiiCombinația Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienții cu:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.;– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);– Pre-comă diabetică;– Insuficiență renală severă (RFG <30 ml min);– Condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale, precum:● Deshidratare.● Infecție severă.● Șoc;– Afecțiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:– Insuficiență cardiacă sau respiratorie.– Infarct miocardic recent.– Insuficiență hepatică;– Intoxicație acută cu alcool etilic, etilism.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare6.1.Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1.6.2.Acidoză lacticăÎn caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului.6.3.Funcția renalăEficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea este redusă la pacienții RFG <45 ml minut și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă.Monitorizarea funcției renaleFuncția renală trebuie evaluată:● Înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea.● Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG <30 ml min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.6.4.Utilizare la pacienți cu risc de depleție volemică, și/sau hipotensiune arterialăSe recomandă precauție în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici.În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și a electroliților. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia.6.5.Cetoacidoza diabeticăRiscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.6.6.Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).6.7.Infecții ale tractului urinarExcreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.6.8.Vârstnici (≥ 65 ani)Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.6.9.Amputații ale membrelor inferioareEste importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.6.10.Intervenție chirurgicalăAdministrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția că funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave.VII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 28 a fost modificat de Punctul 3. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 29 cod (A10BD21): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM) – concentrația 5 mg/10 mgI.Criterii de includere în tratamentul specificCombinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2:– pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și unul din monocomponentele combinației (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei,– atunci când sunt deja tratați cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin.II.Doze și mod de administrareDoza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.III.Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV.ContraindicațiiCombinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2)V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareGeneraleCombinația saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.Pancreatită acută:Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute.Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;Monitorizarea funcției renaleEficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală. Se recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează:● Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an● Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic.● În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel puțin de 2 - 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinație - saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie initiat la pacienti cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG <60 ml minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale rfg aflate persistent < 45 minut.● Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electroliticeDin cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, combinația – saxagliptin și dapagliflozin, crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree).Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepaticăCombinația – saxagliptin și dapagliflozin poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severăCetoacidoza diabeticăCazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață la pacienții aflați în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.VI.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația saxagliptin și dapagliflozin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 29 a fost modificat de Punctul 9. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 30 cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUMI.Criterii de includere în tratamentul specific:VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.1.Ca dublă terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie,2.Ca dublă terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, și pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicațiilor sau intoleranței,3.Ca triplă terapie în asociere cu o sulfoniluree și metformina - când exercițiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.II.Doze și mod de administrareÎn condițiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două ori pe zi: 50 mg dimineața și 50 mg seara.În condițiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineața.Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimenteInformații suplimentare privind populațiile specialeVârstnici (≥ 65 ani)Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstniciInsuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe ziInsuficiență hepaticăVildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)III.Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareInsuficiență hepaticăVildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN.Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin teste frecvente ale funcției hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptin.Pacienții care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncție hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptin.După renunțarea la tratamentul cu Vildagliptin și normalizarea valorilor testelor funcției hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reinițiat.Insuficiență cardiacăNu există experiență privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienți cu clasa funcțională NYHA IV și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acești pacienți.Pancreatită acutăAdministrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute.Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienților cu antecedente de pancreatită acută.HipoglicemieLa pacienții cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariției hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.Boli cutanateAu existat raportări după punerea pe piață privind apariția leziunilor cutanate buloase și exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menținerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.GeneraleVildagliptin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA.Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA.VI.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu vildagliptin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 30 a fost modificat de Punctul 10. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 31 cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 31, cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUMI.Criterii de includere în tratamentul specific:Saxagliptina este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.1.în terapia orală dublă în asociere cu:● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viață nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienții la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.2.în terapie orală tripla, în asociere cu metformin și o sulfoniluree atunci când doar acest tratament, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei.3.în terapie combinată, în asociere cu insulină și metformin, când acest tratament împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei.II.Doze și mod de administrareDoza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.III.Monitorizarea tratamentului:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareGeneraleSaxagliptina nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.Pancreatită.Insuficiență renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.Insuficiență hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.VI.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII.Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 31 a fost modificat de Punctul 11. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 32 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUMI.Criterii de includere în tratamentul specific:Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, cu vârsta de 18 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.1.în terapia dublă în asociere cu:– metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni.2.în terapia triplă:– la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate.3.Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții peste 18 ani, la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.II.Doze și mod de administrareTratamentul cu EXANATIDUM poate fi inițiat:– Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic.– sau, în funcție de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală.EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.Există și varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeași zi din săptămână de fiecare dată.Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului.III.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Monitorizarea tratamentului:– de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică sau reacții la locul administrării, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV.Contraindicații1.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.2.EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V.Precauții1.La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml min)2.Pacienți cu insuficiență hepatică – La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM3.Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.4.Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide5.Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.6.Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.7.EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta.8.Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.VI.Reacții adverseTulburări gastro-intestinale. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața.Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților.Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM.VII.Întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 32 a fost modificat de Punctul 12. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 33 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUMI.IndicațiiLiraglutid este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetuluiII.Criterii de includere în tratamentul specific:Terapie dublă asociată: la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.Terapie triplă asociată la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin și sulfoniluree sau metformin și tiazolidindionă sau metformin și insulină, când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.III.Doze și mod de administrare1.DozeA.Inițierea. Pentru îmbunătățirea tolerabilității gastro-intestinale, doza inițială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puțin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcție de răspunsul clinic, după cel puțin o săptămână de tratament, este de așteptat ca unii pacienți să necesite o creștere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.B.Asocierea. Liraglutid poate fiadăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinația metformină și tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină și tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat inițial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.Asocierea cu insulinaLiraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin și insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii.Pentru combinația metformină și insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienților insuficient controlați cu metformin și insulină, care prezintă intoleranță sau contraindicații pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eșecul terapiei cu: insulină+ metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze inițiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mgLa Grupe speciale de pacienți– Pacienți vârstnici (> 65 de ani)– Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Pacienți cu insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiența terapeutică la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și prin urmare liragluti nu este indicat la aceste grupe de pacienți.– Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.– Copii și adolescențiLa adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani2.Mod de administrareLiraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă și poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul și momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în același moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.IV.Criterii de evaluare a eficacității terapeuticePacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile)– Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.– Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți– Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți. Experiența privind utilizarea la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și pareză gastrică diabeticăeste limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la acești pacienți deoarece estea sociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături și diareePancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute.Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea liraglutid nu trebuie reluată– Boala tiroidiană: Reacțiile adverse tiroidiene, cum este gușa,au fost raportate în studiile clinice și în mod special la pacienții cu afecțiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți.– Hipoglicemia: Pacienții cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.– Deshidratarea: La pacienții tratați cu liraglutid au fost raportate semne și simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcției renale și insuficiență renală acută. Pacienții tratați cu liraglutidum trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și pentru a lua măsuri de precauție că să evite pierderea de lichide.Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneA.Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Studiile de interacțiune nu au evidențiat nicio întârziere a absorbției, relevantă clinic și, de aceea, nu este ncesară ajustarea dozei. Câțiva pacienți tratați cu liraglutid au raportat cel puțin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.B.Warfarina și alți derivați cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvență a INR după inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alți derivați cumarinici.C.Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepționale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.Fertilitatea, sarcina și alăptareaSarcinaLiraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.AlăptareaLiraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.FertilitateaLiraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilității.Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilajeLiraglutid nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.Reacții adverseTabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la Liraglutid.Categoriile de frecvență sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și Tabelul 1. Reacții adverse raportate la utilizarea Liraglutid

Aparate sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Foarte rare
Infecții și infestări RinofaringităBronșită
Tulburări ale sistemului imunitar Reacții anafilactice
Tulburări metabolice și de nutriție HipoglicemieAnorexieScăderea apetitului alimentar Deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos CefaleeAmețeli
Tulburări cardiace Creșterea frecvenței cardiace
Tulburări gastrointestinale GreațăDiaree VărsăturiDispepsieDurere în abdomenul superiorConstipațieGastrităFlatulențăDistensie abdominală Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominalDureri dentare Evacuare gastrică întârziată Obstrucție intestinală Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă)
Tulburări hepatobiliare Litiază biliară Colecistită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie UrticariePrurit
Tulburări renale și ale căilor urinare Afectarea funcției renale Insuficiență renală acută
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare ObosealăReacții la locul de injectare Febră
Investigații diagnostice Valori crescute ale lipazemiei*)Valori crescute ale amilazemiei*)
*) Din studii clinice controlate de fază 3b și 4 numai când sunt măsurate.HipoglicemiaHipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent și a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.Reacții adverse gastro-intestinaleCând liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puțin un episod de greață și cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză; frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.Pacienții cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance al creatininei 60 – 90 ml/min și respectiv 30 – 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.Reacții adverse la nivelul locului de injectarePrurit, edem ușor, erupție la locul de injectare; aceste reacții au fost ușoare.Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită.Reacții alergice: Reacții alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie și prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitațiile, dispneea și edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid.SupradozajLa doze mari (72 mg) au fost semnalate greață severă, vărsături și diaree dar nu și hipoglicemie severă.În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului.VII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 33 a fost modificat de Punctul 13. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUMI.Indicație:Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.II.Criterii de includere în tratamentul specific:1.Dublă terapie:Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară,2.Tripla terapie:a)Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăb)Dulaglutida în asociere cu Metforminum și pioglitazona la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăc)Dulaglutida în asociere cu Metforminum și ISGLT2 la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăd)Dulaglutid în asociere cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăIII.Doze și mod de administrareTerapie combinată – Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienți cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere că doză inițială. Pentru controlul suplimentar al profilului glicemic, doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la o doză de 3 mg administrată o dată pe săptămână. Dacă profilul glicemic nu este satisfăcător, doza poate fi crescută după minimum 4 săptămâni de la 3 mg la 4,5 mg o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată pentru tratamentul cu dulaglutid este de 4,5 mg săptămânal.Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau pioglitazona.Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie.Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu- glucoza (SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i).Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată 15 ml/minut/1,73 mp). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (<15 ml minut 1,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.IV.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1 c).3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI.Atenționări și precauții specialeDulaglutid nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale.Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienți cu afecțiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la acești pacienți.Pancreatită acutăUtilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia.HipoglicemieEste posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.VII.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face si de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 34 a fost modificat de Punctul 14. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUMI.Indicații și criterii de includere în tratamentul specific:DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilăDCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat, după cum urmează:● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + iSGLT2● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + sulfoniluree● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + iSGLT2● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + insulinum● semaglutidum (schema terapeutică 1 și 2) + metforminum + insulinum● semaglutidum (schema terapeutică 1) + pioglitazonum + insulinum● semaglutidum (schema terapeutică 1) + sulfonilureeSchema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulteriorSchema terapeutică 2 – 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1 mg/săptămânal semaglutidum ulteriorDCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimateDCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice:● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.Mențiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral și Semaglutidum injectabil subcutanat.Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c.Nu se pot administra concomitent forma orală și forma injectabilă.Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translatați pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceștia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de Semaglutidum oral.Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translatați pe Semaglutidum oral concentrație 7 mg sau 14 mg/zi; aceștia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.Doze și mod de administrareDCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilăDozeDoza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreținere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin și/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin și/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se inițiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.Doză omisăDacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână.Mod de administrareSemaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (> 72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimateDozeDoza inițială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin o lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreținere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg pentru a obține efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată și, prin urmare, nu este recomandată.Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulină.Doză omisăDacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare.Mod de administrareSemaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi.Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi.Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade.II.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, și anume medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte și în baza parametrilor clinici și paraclinici. Eficiența terapiei trebuie probată clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiența cât mai bun.III.ContraindicațiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareSemaglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1.Nu există experiență privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV NYHA și, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la acești pacienți.Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatricăEfecte gastrointestinaleUtilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcția renală. Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.Pancreatită acutăPancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.HipoglicemiePacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum.Retinopatie diabeticăLa pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.Conținutul de sodiuDCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilăAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conține sodiuDCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimateAcest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.Grupe speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată.Insuficiență renalăLa pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.Insuficiență hepaticăLa pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum.Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.V.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte.VI.Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă și/sau orală și de către medici desemnați sau medicii de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 35 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUMI.Indicație:Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la dieta și exercițiul fizic ca monoterapie atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau asociată altor medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.II.Criterii de includere în tratamentul specific:1.Monoterapie: atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau a contraindicației.2.Dublă terapie:a.Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.b.Empagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.c.Empagliflozinum în asociere cu agoniști ai receptorului GLP-1 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.d.Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.e.Empagliflozinum în asociere cu insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.3.Triplă terapie:Empagliflozinum cu Metformin și Sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum cu Metformin și inhibitori ai DPP4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum cu Metformin și agoniști ai receptorului de GLP1 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.Empagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.Criterii de excludere:– DZ tip I– Vârsta ≥ 85 de ani– Vârsta sub 18 ani– pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienți cărora li se efectuează dializă– Pacienți cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactozăIII.Doze și mod de administrareDoza inițială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie și terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi.Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.La pacienții cu diabet zaharat și insuficiență cardiacă doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi.IV.Monitorizarea tratamentului– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI.Atenționări speciale la grupe speciale de paciențiDCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1.1.Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) și, dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Empagliflozin se întrerupe imediat.2.Insuficiență renală*)* Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.Pentru indicația de diabet zaharat de tip 2 la pacienții cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 mp sau ClCr <60 ml minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. nu recomandat atunci când rfge se situează sub 30 minut 1,73 mp sau clcr minut.Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr ≥ 60 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceștia. Pentru tratamentul insuficienței cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de empagliflozin 10 mg poate fi inițiată sau continuată până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut.3.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienți.4.VârstniciNu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică. Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 85 ani și peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.5.Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea administrării empagliflozin la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.VII.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte.La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența cetoacidozei, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.VIII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUMI.Indicații:Dapagliflozina este indicată la pacienții adulți și la copii cu vârsta de 10 ani și peste, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, în asociere cu dietă și programul de exerciții fizice.II.Criterii de includere în tratamentul specific:1.Monoterapie, dacă utilizarea metformin nu este adecvată din cauza intoleranței2.În asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat tip 2 atunci când acestea nu sunt suficiente pentru controlul diabetului după cum urmează:a.Dublă terapie:– Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.– Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.– Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.b.Triplă terapie:– Dapagliflozinum cu Metformin și sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară– Dapagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară– Dapagliflozinum cu metformin și inhibitori ai DPP-4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăIII.Doze și mod de administrareDoza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menționate anterior iar la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și insuficiență cardiacă se recomandă aceeași doză, de 10 mg Dapagliflozinum.Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.IV.Monitorizarea tratamentului:– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.V.ContraindicațiiDapagliflozin este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:– Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1.– Insuficiența renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcție de rata de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi inițiată la pacienții cu RFG ≥ 25 ml/minut. Datorită experienței limitate, inițierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienții cu RFG <25 ml minut. la pacienții cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă valori ale ratei filtrării glomerulare (rfg) < 45 minut și probabil absentă insuficiență renală severă. astfel, dacă rfg scade sub minut, zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar necesară îmbunătățirea controlului glicemic continuare.– Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2 (SGLT2i) se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) și dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat.– Insuficiența hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă administrarea dozei inițiale de 5 mg și în funcție de toleranță, se poate ajusta la 10 mg.– Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum și se instituie tratamentul specific acesteia.VII.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 38 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUMI.Criterii de includere în tratamentul specific:A.Lixisenatida este indicată la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, și/sau cu insulină bazală, în vederea obținerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta și exercițiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei.1.în terapia dublă în asociere cu:– metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată;– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni.2.în terapia triplă– la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate.B.Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.II.Doze și mod de administrareDozeDoza inițială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 p,g Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile.Doza de întreținere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreținere a 20 p,g Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 p,g soluție injectabilă este disponibil pentru doza de întreținere.Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecția prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeași masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese.Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată.Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a brațului.Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.III.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:a)de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;b)clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;c)prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2.Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială și a HbAlc.3.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic - valorile glicemiei bazale, postprandiale și HbA1C% și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV.Contraindicații1.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.2.LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1.Pancreatită acutăUtilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.2.Afecțiuni gastro-intestinale severeUtilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienți.3.Insuficiență renalăNu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal.4.HipoglicemiePacienții tratați cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree- împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.5.Asocieri cu alte medicamenteÎntârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust.6.Grupe de pacienți care nu au fost incluse în studiiLixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4).7.DeshidratarePacienții tratați cu lixisenatidă trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.8.Fertilitatea, sarcina și alăptareaLa femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepție.SarcinaLixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă.AlăptareaNu se cunoaște dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.FertilitateaStudiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilității.9.Pacienți cu insuficiență hepatică – La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica lixisenatidei.10.Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.11.HipoglicemiaVI.Reacții adverse1.Hipoglicemie2.Tulburări gastro-intestinale3.Reacții la nivelul locului de injectare4.Reacții alergice. Cele mai multe dintre aceste reacții adverse raportate (cum sunt reacțiile anafilactice, angioedemul și urticaria) au fost ușoare în severitate.5.Frecvența cardiac. A fost observată o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace după administrarea a 20 p,g lixisenatidă. La pacienții tratați cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie și palpitații.SupradozajÎn caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament de susținere adecvat, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului (creștere a incidenței tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.VII.Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-06-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 38 a fost modificat de Punctul 18. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 39, cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFABoala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbați cât și la femei.La originea bolii Fabry se află mutațiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3și lyso-Gb3. Astfel, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe și țesuturi , și apariția manifestărilor clinice din boala Fabry.I.CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFAÎn boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbații hemizigoți). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficiența organelor afectate. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pun viața în pericol.1.Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.2.Stabilirea diagnosticului de boală Fabry:– Diagnosticul este stabilit pe baza testării activității enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala.– Diagnosticul molecular se stabilește prin analiza ADN care permite identificarea mutațiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. La femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutațiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.3.Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1):– Adulții și copii de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite.– Adulții și copii de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacienții diagnosticați începând cu varsta de 7 ani și eligibili pentru includerea în tratament pot iniția tratamentul cu agalsidasum alfa.4.Indicațiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficiență de alfa-galactosidază A).5.Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry:– ameliorarea simptomatologiei și– prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.II.SCHEMA DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA LA PACIENȚII ADULȚI ȘI COPII CU DIAGNOSTIC CONFIRMAT DE BOALĂ FABRYAgalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute.Soluția perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase.La copii și adolescenți (7-18 ani) agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii și adolescenți (7-18 ani) cărora li s-a administrat agalsidasum alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neașteptate privind siguranța.Nu s-au efectuat studii la pacienții cu vârsta peste 65 ani și în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la acești pacienți, deoarece nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea tratamentului.Durata tratamentului cu agalsidasum alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.ImunogenicitateaNu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociați cu efecte clinice semnificative asupra siguranței (de exemplu reacții la perfuzie) sau a eficacității.Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza beta pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.Pacienții care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.Pacienții care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferința medicului sau pacientului pentru terapie orală.III.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA (anexa 1, anexa 2)1.Reacții adverse severe la medicament2.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV.EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU AGALSIDASUM ALFA
Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Date demografice Activitatea enzimatică GenotipAnamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic inițialinițialinițialinițial, la fiecare 6 luni* inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Inițial, la fiecare 6 luni*
Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random Inițial, la fiecare 6 luni*
Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina) Inițial, la fiecare 6 luni*
Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*
Cardiovasculară Tensiunea arterială ECG, echocardiografie Inițial, la fiecare 6 luni*Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*
Monotorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*
Angor (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*
Infarct miocardic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*
Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*
Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*
Neurologică Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frigDurere cronică/acută (da/nu), tratamentDepresie (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 24-36 luni*
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Inițial, la fiecare 6 luni Inițial, la fiecare 24-36 luni*
Gastro enterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator Profil lipidic inițial, anual
Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) inițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum beta Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitateavieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni* Inițial, la fiecare 6 luni*
Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă
Notă:* Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculareV.EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ FABRY CARE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.VI.MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ȘI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY
Domeniu de patologie Manifestări Tratament adjuvant și profilactic
Renală ProteinurieUremie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială HiperlipidemieBloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficiență cardiacă severă Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului; Statine;Cardiostimulare permanentă;PTCA sau by-pass aortocoronarian;Transplant cardiac;
Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebraleDepresie, anxietate, abuz de medicamente Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat.Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL VertijHipoacuzieSurditate Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă;Implant cohlear;
Dermatologică Angiokerato ame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid
VII.PrescriptoriMedicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie. + 
ANEXA nr. 1
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
- BOALA FABRY FO nr. Aflat în evidență din....Număr dosar/PacientNume …….. Prenume ………..Data nașterii ............ CNP ..........Adresa ………………………Telefon ..........................Casa de Asigurări de Sănătate ………..Medic curantNume …….. Prenume ……… CNP ….Parafa și semnătura .........Specialitatea ………….Unitatea sanitară..........1.Solicitare:
Inițială: În continuare: DaDa Nu Nu
Doza de agalzidază alfa recomandată ...........2.Date cliniceTalia .......(cm)Greutatea …….(Kg)Data debutului clinic ............Data confirmării diagnosticului ……….Metoda de diagnostic utilizată:– determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ......./(valori de referință ale laboratorului .........)Se anexează în copie buletinul de analiză)– Analiza ADN: mutația identificată ……….Se anexează în copie buletinul de analiză)3.Evaluarea renalăData ...................Creatinina serică ………Uree serică ..............Proteinurie …………..Creatininurie ............Clearance creatininic ….
Dializă Transplant renal Da Da Nu Nu
4.Evaluarea cardiovascularăData ………………Tensiunea arterială .......Cardiomiopatie hipertrofică
Aritmii Angor Infarct miocardic Insuficiență cardiacă congestivă Electrocardiogramă Ecocardiografie Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Da Da Da Da Da Da Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu

5.Evaluarea neurologicăData ........Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) ……..Toleranța la căldură/frig .................Durere cronică/acută ………………Tratament antialgic .................

Depresie Accident vascular cerebral Atac ischemic cerebral tranzitor Examinare imagistică cerebrală Da Da Da Da Nu Nu Nu Nu

6.Evaluare ORLData ...........

Hipoacuzie/Surditate Acufene Vertij Audiograma Da Da Da Da Nu Nu Nu Nu

7.Evaluare gastroenterologicăData ..........

Dureri abdominale Diaree Da Da NuNu

8.Evaluare dermatologicăData .........Angiokeratoame (prezență, evoluție)9.Evaluare respiratorieData ……….

Tuse Sindrom de obstrucție bronșică Spirometrie Da Da Da Nu Nu Nu

10.Evaluare oftalmologieiData .......

Acuitate vizuală Oftalmoscopie Ex. biomicroscopic Da Da Da Nu Nu Nu
11.Durere/calitatea vieții (chestionare)Data completării ……….Chestionar "Inventar sumar al durerii"Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)Chestionar PedsQL (copii)12.Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) ..........13.Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) ……………..……………………………………………………..14.Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv……………………………………………………................................................................15.Tratamentul recomandat în boala Fabry:Agalzidază alfaDoza recomandată: 0,2 mg/kg corp, o dată la 2 săptămâniPerioada de tratament recomandată: 26 săptămâniNr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mg ……. pentru perioada recomandată.16.Alte observații referitoare la tratament……………………………………………………................................................................Semnătura și parafa medicului curant + 
ANEXA nr. 2
CONSIMȚĂMÂNT INFORMATSubsemnatul .........................., CNP ............., domiciliat în ................, telefon ............. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ......., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Agalzidază alfa privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu Agalzidază alfa tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Agalzidază alfa și măsurile adjuvante și profilactice.Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Agalzidază alfa.Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Agalzidază alfa, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.
Nume prenume pacient, Nume prenume medic curant, Data ................. Semnătura, Semnătura,
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 40, cod (A16AB09): DCI IDURSULFASUMI.Generalități DefinițieSindromul Hunter este determinat de deficiența de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan și dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei conduce la acumularea de glicozaminoglicani nedegradați în lizozomii diferitelor organe și țesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradați conduce la alterarea structurii și funcțiilor țesuturilor și celulelor, rezultând multiple disfuncții de organe și sisteme, producând un spectru larg de manifestări clinice cronice și progresive.Incidența estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuți, este aproape exclusiv la populația masculină, deși au fost raportate cazuri și în rândul populației feminine, manifestările clinice fiind la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X și până acum au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale acesteia.DiagnosticDiagnosticul precoce este esențial pentru creșterea șanselor de îmbunătățire a condiției pacienților cu sindrom Hunter și implică o combinație între diagnosticul clinic, biochimic și molecular.Diagnosticul clinicÎn general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în primii ani de viață. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcție de simptomatologia copilului, care poate varia de la manifestări blânde și discrete până la severe.De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuși diferitelor intervenții chirurgicale înainte de diagnostic și de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica suspiciunea de sindrom Hunter.În primele luni de viață simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie ombilicală și inghinală, statură mică, față aspră, macroglosie și hiperplazie gingivală.Manifestări clinice● disfuncții respiratorii superioare și creșterea frecvenței infecțiilor respiratorii superioare;● sindromul de apnee în somn este una din complicațiile destul de comune;● interesarea structurilor osteoarticulare este o manifestare timpurie a sindromului Hunter și este caracterizată prin disostoză multiplă, macrocefalie, structură anormală a vertebrelor L1 și L2 cu apariția cifozei, creșterea diametrului antero-posterior al toracelui și subțierea diafizelor oaselor lungi, artropatie progresivă, sindrom de canal carpian;● abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei;● scăderea acuității auditive;● cardiomiopatie și boală valvulară;● neurologic:– două treimi din pacienți au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie neurologică. În formele atenuate simptomatologia și semnele clinice apar mai târziu cu disfuncții neurologice minime. La această categorie de pacienți dezvoltarea psihică și cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să apară manifestări neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian și hidrocefaliei;– în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor ca urmare a depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii neurotoxice secundare.În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieții ca urmare a bolii respiratorii obstructive sau insuficienței cardiace.Prevalența semnelor și simptomatologia clinică a pacienților cu sindrom Hunter pot fi reprezentate în tabelul de mai jos:

Organ/Regiuneanatomică Semne/Simptomatologie Prevalența(%)
Regiunea capului Dismorfism facial, facies uscat, macrocefalie, hidrocefalie 95
ORL Macroglosie 70
Otită medie 72
Scăderea auzului 67
Obstrucție nazală 34
Creșterea tonsilelor/adenoide 68
Cardiovascular Murmur cardiac 62
Boală valvulară 57
Gastro-intestinal Hernie abdominală 78
Hepato splenomegalie 89
Osteoarticular Redoare articulară cu limitarea funcțională sau contractură 84
Cifoză/Scolioză 39
Neurologic Hidrocefalie 17
Convulsii 18
Dificultăți la înghițire 27
Sindrom de canal carpian 25
Dificultăți de efectuare a manevrelor de finețe 33
Hiperactivitate 31
Tulburări cognitive 37
Tulburări comportamentale 36
Diagnosticul biochimicÎn majoritatea cazurilor, glicozaminoglicanii urinari sunt crescuți, dar nu reprezintă un diagnostic de certitudine pentru sindromul Hunter, fiind necesare evaluări suplimentare. Testarea glicozaminoglicanilor urinari poate fi cantitativă, dar și calitativă (prin electroforeză și cromatografie) și are dezavantajul unei lipse de specificitate cu multe rezultate fals-negative. Documentarea creșterii glicozaminoglicanilor urinari, în special a dermatanului și heparanului, orientează medicul către testarea enzimatică sanguină care pune diagnosticul definitiv de sindrom Hunter prin obiectivarea deficienței iduronat-2-sulfatazei.Diagnosticul molecularDeși nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale genei.II.TratamentTratamentul pacienților cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază, obținută dintr-o linie de celule umane, și care este analog al enzimei produse pe cale naturală.III.Criterii de includere în tratament:Pacienți de sex masculin, dar și feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deși toate ghidurile terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente arată că se poate administra și la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranță și un raport beneficiu-risc similar cu al pacienților peste 5 ani.IV.Criterii de excludere din tratamentContraindicații absolute:● hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, dacă hipersensibilitatea nu este controlată;● istoric de reacții anafilactice/anafilactoide.Contraindicații relative - administrarea se face după stabilizare și control:● tulburări ale sistemului nervos - cefalee, amețeală, tremor;● tulburări cardiace – aritmie, tahicardie;● tulburări cardiace - hiper- sau hipotensiune arterială;● tulburări respiratorii – dispnee, bronhospasm, hipoxie, afecțiuni respiratorii ale căilor aeriene inferioare;● tulburări gastrointestinale - dureri abdominale severe, vărsături;● tulburări cutanate – erupții cutanate extinse, eritem cutanat extins.Atenționări specialeLa unii pacienți au fost observate reacții anafilactice care pot pune viața în pericol și după câțiva ani de la inițierea tratamentului. Reacții anafilactice tardive au fost observate și până la 24 de ore de la reacția inițială.V.DozeIdursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacții adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase în cazul pacienților care au fost tratați timp de mai multe luni în spital și care au o bună toleranță la perfuzie. Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical.VI.Monitorizarea tratamentuluiLa pacienții sub tratament cu idursulfază standardul de monitorizare îl reprezintă nivelul glicozaminoglicanilor urinari care arată răspunsul terapeutic.Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos:
Evaluare Recomandare
Istoric medical Evaluare clinică și evaluarea dezvoltării Bianual
Examinare fizică Evaluare clinică, măsurarea greutății, înălțimii, tensiunii arteriale, circumferința craniului Bianual
Neurologic Evaluare cognitivă Anual
Cardiovascular Ecocardiogramă, EKG Anual
Musculoscheletal Evaluarea osteoarticulară Anual
VII.Criterii de întrerupere temporară sau totală a tratamentului● formă severă sau avansată la care nu se observă nicio eficacitate terapeutică;● după 6 - 12 luni de administrare fără documentarea vreunui beneficiu terapeutic evident;● exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei;● declin neurologic progresiv;● reacții adverse grave legate de administrarea idursulfazei;● comorbidități amenințătoare de viață;● sarcină;● alăptare.VIII.Prescriptori:Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialitățile: pediatrie, gastroenterologie, hematologie.NOTĂ:Monitorizarea copiilor și adulților cu sindrom Hunter se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență – Clinica Medicală II – din Cluj, pentru adulți. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 41, cod (A16AB10): DCI VELAGLUCERASE ALFAI.IndicațiiVelaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung, pentru pacienții care prezintă boala Gaucher de tip 1.II.Criterii de includere (prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii):a.Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani:● Retard de creștere● Hepatosplenomegalia simptomatică● Hb <10 g dl● trombocitopenia <60.000/mmc● neutrofile ● boală osoasă simptomaticăb.Criteriile de includere în terapia pentru adulți● Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic● Pancitopenie acută● Hb <8,5 g/dl● Trombocite <60.000/mmc● număr de neutrofile ● Boala osoasă: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.III.Criterii de excludere din terapie– Lipsa de complianță la tratament;– Efecte secundare posibile ale terapiei: dureri osteoarticulare, abdominale, greață, cefalee, febră, tahicardie, urticarie, dispnee, dureri precordiale, angioedem, sinteză de anticorpi față de VPRIV.– Absența unui răspuns terapeutic după o perioadă de 12 luni de tratament (60 U / kg la fiecare două săptămâni) constând în lipsa unei îmbunătățiri sau înrăutățirea semnelor clinice și a parametrilor de laborator în baza cărora a fost indicat tratamentul:a.splenomegalia;b.hepatomegalia;c.boală osoasă (clinic, DEXA, MRI, radiologie);d.hemoglobina (g/dl);e.numărul de trombocite (mii/mmc).IV.TratamentDoza recomandată este de 30 - 60 unități/kg (în funcție de gradul de severitate a bolii), administrată la fiecare două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr-un filtru de 0.22 pm.Ajustările dozajului pot fi făcute individual, în baza obținerii și menținerii obiectivelor terapeutice de la 15 la 60 unități/kg la fiecare două săptămâni.Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala Gaucher de tip 1 pot fi mutați pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând același dozaj și aceeași frecvență), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.V.Monitorizarea pacienților afectați de boala GaucherObiective terapeutice1.Anemia*):– hemoglobina trebuie să crească după 1 – 2 ani de TSE la:≥ 11 g/dl (la femei și copii);≥ 12 g/dl (la bărbați)2.Trombocitopenia*):– fără sindrom hemoragipar spontan;– trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);la valori normale (la pacienții splenectomizați)3.Hepatomegalia*)– obținerea unui volum hepatic = 1 – 1,5 xN*1)– reducerea volumului hepatic cu:20 – 30% (după 1 – 2 ani de TSE)30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)4.Splenomegalia*)– obținerea unui volum splenic <2 - 8 x n*2)– reducerea volumului splenic cu:30 - 50% (după primul an de TSE)50 – 60% (după 2 – 5 ani de TSE)5.Dureri osoase*)– absente după 1 – 2 ani de tratament6.Crize osoase*) - absente7.Ameliorare netă a calității vieții8.La copil/adolescent:– normalizarea ritmului de creștere– pubertate normală*) Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014 + 
Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu boală Gaucher Pacienți fără terapie de substituție enzimatică Pacienți cu terapie de substituție enzimatică Care NU au atins ținta terapeutică Care au atins ținta terapeutică In momentul schimbării dozei sau în prezența unei complicații clinice Lafiecare 12 luni La fiecare 12 – 24 luni La fiecare 3 luni La fiecare 12 – 24 luni La fiecare 12 - 24 luni semnificative Hemoleucogramă Hb X X X X Nr. trombocite X X X X Markeri biochimiciChitotriozidaza, sau alți markeri disponibili X X X X Evaluarea organomegaliei*) Volumul Splenic(IRM/CT volumetric) X X X X Volumul Hepatic(IRM/CT volumetric) X X X X Evaluarea bolii osoase 1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral) X X X X 2. Rgr.: - femur (AP-bilateral)– coloana vertebrală (LL)- pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 14 ani) X XX XXX XXX XXX 3. DEXA (de coloană lombară și de col femural) X X X X 5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X X X Teste bio-umorale***) X X X X Calitatea vieții SF-36 Health Survey(sănătate la nivel funcțional și stare de bine) X X X X

*) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100.**) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de același medic specializat în această direcție, cu încadrare în grade de severitate Terk și stadii Dusseldorf.***) TGP, TGO, colinesterază, G-GT, glicemie, colesterol (total, HDL, LDL), calciu, fosfor, fosfataza alcalină.NOTĂ:Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial în centrele județene nominalizate și anual în Centrul Național de Expertiză pentru Boli Lizozomale de la Spitalul de Urgență pentru Copii Cluj-Napoca.VI.Prescriptori: medicul din specialitatea gastroenterologie, hematologie, și pediatrie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 42, cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFAI.IndicațiiElosulfase alfa este indicat pentru tratamentul mucopolizaharidozei tip IVA (sindromul Morquio A, MPS IVA) la pacienții de orice vârstă.Mucopolizaharidozele sunt un grup de patologii rare, de origine genetică și cauzate de defecte congenitale ale enzimelor lizozomale. Sunt heterogene din punct de vedere clinic și cu evoluție progresivă.Mucopolizaharidoza tip IVA (MPS IVA sau sindromul Morquio A) este una dintre aceste patologii, transmisibilă pe cale autozomal recesivă și este cauzată de deficiența enzimei lizozomale N-acetyl- glucozamina-6-sulfataza (GALNS), ceea ce determină o acumulare sistemică de glicozaminoglicani (GAG) parțial degradați de tipul keratan-sulfat (KS) și condroitina-6-sulfat (C6S). Gena codanta (galns) se află pe brațul lung al cromozomului 16 (16q24.3).II.TratamentAlfa elosulfaza o terapie de substituție enzimatică, este forma recombinantă a enzimei umane galns și este primul medicament aprobat pentru tratamentul MPS IVA, pentru care doar tratamentul suportiv este pentru moment disponibil. Tratamentul suportiv include medicație anti-inflamatorie non-steroidiană și tratament chirurgical.Acest medicament înlocuiește enzima naturală N-acetilgalactozamină-6-sulfatază care lipsește la pacienții cu MPS IVA. S-a demonstrat în urma studilor clinice că tratamentul îmbunătățește mersul și scade valorile de keratan sulfat din organism. Acest medicament poate ameliora simptomele de MPS IVA.Tratamentul cu elosufase alfa trebuie supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu MPS IVA sau alte boli metabolice ereditare. Administrarea trebuie să fie efectuată de către personal medical instruit corespunzător care are capacitatea de a face față urgențelor medicale.DozeDoza recomandată de alfa elosulfază este de 2 mg/kg de greutate corporală administrată o dată pe săptămână. Volumul total al perfuziei trebuie administrat pe o durată de aproximativ 4 ore (vezi Tabelul 1). Din cauza posibilelor reacții de hipersensibilitate la alfa elosulfază, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei.Populații speciale– Vârstnici (≥ 65 de ani)Siguranța și eficacitatea elosulfase alfa la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani nu au fost stabilite și nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de dozare la acești pacienți. Nu se cunoaște dacă pacienții vârstnici răspund diferit față de pacienții tineri.– Copii și adolescențiDozele la copii și adolescenți sunt la fel ca la adulți. Datele disponibile în prezent sunt prezentate în Tabel 1.Mod de administrare: doar pentru perfuzie intravenoasă.Pacienților care cântăresc mai puțin de 25 kg trebuie să li se administreze un volum total de 100 ml. Atunci când este diluat în 100 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 3 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută, în funcție de toleranță la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 6 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 6 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 36 ml/oră.Pacienților care cântăresc 25 kg sau mai mult trebuie să li se administreze un volum total de 250 ml. Atunci când este diluat în 250 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 6 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută în funcție de toleranță, la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 12 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 12 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 72 ml/oră.Tabelul 1: Volume și viteze de perfuzie recomandate

Greutateapacientului(kg) Volumul total de perfuzie (ml) Pasul 1Viteza de perfuzie inițială 0-15 de minute (ml/oră) Pasul 2 15-30 de minute (ml/oră) Pasul 3 30-45 de minute (ml/oră) Pasul 4 45-60 de minute (ml/oră) Pasul 5 60-75 de minute (ml/oră) Pasul 6 75-90 de minute (ml/oră) Pasul 7 90+ minute (ml/oră)
<25 100 3 6 12 18 24 30 36
≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 72

 + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizareAnafilaxie și reacții alergice graveS-au raportat anafilaxie și reacții alergice grave în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, trebuie să fie disponibil personal medical instruit corespunzător și echipament adecvat atunci când se administrează alfa elosulfază. În cazul în care apar aceste reacții, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament medical adecvat. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul de urgență. La pacienții care au manifestat reacții alergice în timpul perfuziei, este necesară precauție la readministrare.Reacții legate de perfuzieReacțiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent observate în cadrul studiilor clinice. IR pot include reacții alergice. Pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcție de gradul de severitate al reacției și să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei și/sau administrarea suplimentară de antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o reacție gravă trebuie efectuată cu precauție și monitorizare atentă de către medicul curant.Compresia măduvei spinării/cervicaleSCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la pacienții care au primit elosulfase alfa, cât și la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SCC (incluzând dureri de spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinență urinară și a materiilor fecale) și trebuie să li se asigure tratamentul medical adecvat.Dietă cu restricție de sodiuAcest medicament conține 8 mg sodiu per flacon și se administrează în soluție pentru perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu.SorbitolPacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. + 
Fertilitatea, sarcina și alăptareaPentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide.Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.Date disponibile privind reproducția la animale au evidențiat excreția de alfa elosulfază în lapte. Nu se cunoaște dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de așteptat expunerea sistemică prin intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni, elosulfase alfa trebuie administrat la femei care alăptează doar dacă se consideră că beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru copil.Nu s-a observat afectarea fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu alfa elosulfază. + 
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilajeelosulfase alfa are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat amețeli în timpul perfuziilor; dacă amețeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. + 
Reacții adverseMajoritatea reacțiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacții adverse apărute după inițierea perfuziei și până la sfârșitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în cadrul studiilor clinice și au inclus anafilaxie, hipersensibilitate și vărsături. Cele mai des întâlnite simptome de IR (care au apărut la ≥ 10% dintre pacienții tratați cu Vimizim și cu ≥ 5% mai mult în comparație cu placebo) au fost dureri de cap, greață, vărsături, pirexie, frisoane și dureri abdominale. IR au fost în general ușoare sau moderate, iar frecvența a fost mai mare în primele 12 săptămâni de tratament și au avut tendința de a avea loc mai puțin frecvent în timp.Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacțiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu elosulfase alfa.Reacțiile adverse sunt definite în funcție de frecvență astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu elosulfase alfa MedDRA

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA Termenul preferat Frecvența
Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie Mai puțin frecvent
Hipersensibilitate Frecvent
Tulburări ale sistemului nervos Dureri de cap Foarte frecvent
Amețeli Foarte frecvent
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee Foarte frecvent
Tulburări gastro-intestinale Diaree, vărsături, dureri orofaringiene, dureri în abdomenul superior, dureri abdominale, greață Foarte frecvent
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Mialgie Frecvent
Frisoane Foarte frecvent
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Pirexie Foarte frecvent
III.PrescriptoriMedici pediatri, Medicina Interna sau Reumatologie în cazul pacienților adulți, neurologi, genetica medicală din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. Evaluare anuala a pacienților în Centrul de expertiza în boli metabolice lizozomale Cluj Napoca. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFAI.Indicație Terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor nonneurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderatăAlfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afectează activitatea enzimei alfa-manozidază.Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe, ducând la apariția simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM.Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei.II.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfaÎn alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în special miopatică.Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă.Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii.1.Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt:– La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere– Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii– La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie;– Scăderea pragului de percepție a durerii.– La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii.– Respirator: deteriorarea funcției pulmonare– Imunodeficiență și infecții– Pierderea auzului– Afectarea vederiiCu timpul, unele dintre manifestările clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți social.În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung.2.Criterii de confirmare a diagnosticului AM:Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea prenatală.Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ:– Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser >4 ^mol/L au fost considerate ridicate.– Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblaști (biopsie de piele). La pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5-15% din activitatea normală. De menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM.– Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote în gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii.– Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha- mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an internațional working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019):– Pacienți ≤ 10 ani*MPS = mucopolizaharidoză– Pacienți > 10 ani3.Indicațiile terapiei cu velmanaza alfa în AM:Indicații terapeutice: terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată.4.Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM:– ameliorarea simptomatologiei și– prevenirea complicațiilor tardive ale AM.III.Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienții cu AMDoze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale.Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numărul de flacoane care se utilizează trebuie calculat în funcție de greutatea fiecărui pacient. Dacă numărul calculat de flacoane include o fracție, acesta trebuie rotunjit la următorul număr întreg.IV.ContraindicațiiReacție alergică severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.V.Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA1.În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.2.Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic.3.Complianța scăzută la tratament.4.Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.VI.Evaluarea și monitorizarea pacienților cu am la inițierea și pe parcursul terapiei cu VELMANAZĂ ALFASe recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va rămâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora.

* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare
Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Activitatea enzimaticăGenotipAnamnezaEx. clinic obiectiv (greutate, înălțime) InițialInițialInițialInițial, la fiecare 6/12 luni
Afectare musculo-scheletală: deformări articulare (coxo- femurale, toracice, vertebrale) și osoase, reducerea functionalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii. Ecografie musculo-scheletală Radiografii osoase/RMN osoasă (oase lungi, bazin, coloana vertebrală)Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul mai mare de 5 ani)RMN cerebral/ coloana vertebrală șiViteza de conducere nervoasă Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, si la fiecare 24 luni*Inițial, la fiecare 6/12 luniInițial, la fiecare 24 luni*Inițial, si la fiecare 6/12 luni
Funcție respiratorie redusă Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute și testul de mers cu durată de șase minuteDeterminarea saturației de O2Spirometrie Inițial, la fiecare 6/12 luniInițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 6/12 luni
Afectarea funcției cognitive Evaluare psihologică Inițial, la fiecare 6/12 luni
Neurologică Tulburări motorii, ataxie. Examen clinicRMN cerebral Inițial,la fiecare 6/12 luni Inițial, la fiecare 24 luni*
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma/ Potențiale auditive evocate Inițial, la fiecare 6/12 luniInițial, la fiecare 6/12 luni
Cardiologică Scăderea capacității de efortEKGEcocardiograma Inițial, la fiecare 6/12 luniInițial, la fiecare 6/12 luni*
Nefrologică Alterarea funcției renale.Examen de urina, Urocultură, Creatinină Inițial, la fiecare 6/12 luniInițial, la fiecare 6/12 luni
Digestivă Hepato-splenomegalie,Transaminaze (ALAT, ASAT)Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) Inițial, la fiecare 6/12 luniInițial, la fiecare 6/12 luni
Hematologică/Imunologică Infecții respiratorii recidivante/deficit imun Hemo-leucogramaImunograma Inițial, la fiecare 6/12 luniInițial, la fiecare 6/12 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic Inițial, la fiecare 6/12 luni
Teste specifice de laborator anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa Oligozaharide în ser/urină La pacienții la care simptomatologia nu se ameliorează sub tratament (nonresponderi)Măsurarea oligozaharidelor în ser este cea mai importantă metodă de evaluare a eficacității tratamentului
Durere/calitatea vieții Ameliorarea calității vieții-examen clinic obiectiv Inițial, la fiecare 6 luni
Efecte adverse ale terapiei Raportare la Agentia Națională a medicamentului Monitorizare continuă

VII.PRESCRIPTORIMedicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă, hematologie, hematologie pediatrica, psihiatrie, nefrologie din unitățile de specialitate prin care se derulează programul.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 44, cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFAI.IndicațiiTerapia de substituție enzimatică la pacienții cu lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), afecțiune denumită și deficit de tripeptidil peptidază-1 (TPP1).Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei enzime, ceea ce determină o acumulare de substanțe numite materiale de stocare lizozomală. La persoanele cu boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părți ale corpului, în principal în creier.Acest medicament înlocuiește enzima lipsă, TPP1, ceea ce micșorează acumularea materialelor de stocare lizozomală. Acest medicament acționează prin încetinirea evoluției bolii.Fiecare flacon de conține cerliponază alfa 150 mg în 5 ml de soluție (30 mg/ml)II.Criterii de includere în tratament● Pacienții care au un diagnostic de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), confirmat în urma evaluării activității enzimei TPP1● *În Europa sunt clinici unde se tratează și la scor 0 sau 1, decizia apartinand medicului● Există consimțământul scris al părintelui sau tutorelui legal și acordul acestuia, dacă este cazul.● Părintele sau aparținătorul legal au capacitatea de a respecta cerințele protocolului, în opinia medicului curant.III.Criterii de excludere:● Pacientul are o altă boală neurologică moștenită, de ex. alte forme de LCN sau convulsii fără legătură cu LCN2● Pacientul are o altă boală neurologică care poate fi cauza declinului cognitiv (de exemplu, traume, meningită, hemoragie)● Necesită suport de ventilație, cu excepția suportului neinvaziv noaptea● Are contraindicații pentru neurochirurgie (de exemplu boli cardiace congenitale, insuficiență respiratorie severă sau anomalii de coagulare)● Are contraindicații pentru RMN (de exemplu stimulator cardiac, fragment de metal sau cip în ochi, anevrism în creier)● Pacientul are infecții severe (de exemplu, pneumonie, pielonefrită sau meningită), administrarea tratamentului poate fi amânată● Pacientul este predispus la complicații după administrarea de medicamente intraventriculare, inclusiv la pacienții cu hidrocefalie sau șunturi ventriculare● Are hipersensibilitate la oricare dintre componentele Cerliponasum alfa● Are o afecțiune medicală sau o circumstanță care, în opinia medicului curant, ar putea compromite capacitatea subiectului de a respecta protocolul terapeutic.● Refuzul pacientului sau reprezentantului legal de a primi tratamentul cu Cerliponasum alfa.Precauții specialeVârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.IV.Tratament + 
Doze și mod de administrareCerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătății cu cunoștințe despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, și în cadrul unei unități medicale. + 
DozeDoza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie intracerebroventriculară.În cazul pacienților cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs)Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de inițierea perfuziei, pacienții să primească pre-tratament cu antihistaminice, însoțite sau nu de antipiretice.Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condițiile unei evaluări clinice periodice, chiar dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile posibile pentru anumiți pacienți. + 
Ajustări ale dozeiAr putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienților care nu pot tolera perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% și/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent. Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacții de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la aproximativ jumătate din ritmul inițial al perfuziei la care s-a produs reacția de hipersensibilitate.Perfuzia trebuie întreruptă și/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienților care, în opinia medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creștere a tensiunii intracraniene în timpul perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greață, vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste măsuri de precauție sunt foarte importante în cazul pacienților cu vârste sub 3 ani. + 
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcție de masa creierului.Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost inițiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 și 8 ani în cadrul studiilor clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienții cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.Dozele se stabilesc în funcție de vârsta pacienților la momentul tratamentului și trebuie ajustate în mod corespunzător (vezi Tabel 1).Tabel 1: Doza și volumul de Cerliponasum alfa

Grupe de vârstă Doza totală administrată o dată la interval de două săptămâni (mg) Volumul soluției de cerliponază alfa (ml)
între momentul nașterii și <6 luni 100 3,3
între 6 luni si <1 an 150 5
între 1 an și <2 ani 200 (primele 4 doze) 300 (dozele următoare) 6,7 (primele 4 doze) 10 (dozele următoare)
peste 2 ani 300 10

 + 
Mod de administrareUtilizare intracerebroventriculară. + 
Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentuluiO tehnică aseptică trebuie respectată cu strictețe în timpul pregătirii și administrării.Cerliponasum alfa și soluția de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară. Fiecare flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare este conceput ca un produs de unică folosință.Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul unui rezervor și unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular). Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice.După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluție de spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea administrării complete a soluției de Cerliponasum alfa și pentru menținerea permeabilității dispozitivului de acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa și soluția de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum alfa și soluția de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcție de doză și de volumul administrat. + 
Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Cerliponasum alfaAdministrați Cerliponasum alfa înainte de soluția de spălare.1.Marcați linia de perfuzie cu eticheta "Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară".2.Atașați seringa care conține Cerliponasum alfa la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în caz contrar, conectați seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de 0,2 μm. Vezi Figura 1.3.Amorsați componentele perfuziei cu Cerliponasum alfa.4.Inspectați scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular și pentru posibile infecții. Nu administrați Cerliponasum alfa în cazul în care există semne sau simptome de scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecții cauzate de acesta (vezi Contraindicații și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).5.Pregătiți scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu standardul terapeutic al instituției respective.6.Introduceți acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular.7.Conectați o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageți 0,5 ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular. ● Nu retrageți LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular. Probele de LCR trebuie trimise ca procedură de rutină pentru monitorizarea infecțiilor (vezi Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).8.Atașați setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1). ● Securizați componentele conform standardului terapeutic al instituției.9.Așezați seringa care conține Cerliponasum alfa în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ● Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.A nu se administra ca bolus sau manual.10.Inițiați perfuzia cu Cerliponasum alfa la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.11.Inspectați periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.12.Verificați ca seringa cu "Cerliponasum alfa" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de tubulatură. Eliminați seringa goală în conformitate cu cerințele locale.
Figura 1: Montarea sistemului de perfuzare + 
Perfuzie intracerebroventriculară cu soluția de spălareAdministrați soluția de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Cerliponasum alfa.1.Atașați la componentele perfuziei seringa care conține volumul calculat de soluție de spălare.2.Așezați seringa care conține soluția de spălare în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ● Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.A nu se administra ca bolus sau manual.3.Inițiați perfuzia cu soluția de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.4.Inspectați periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.5.Verificați ca seringa cu "soluție de spălare" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de linia de perfuzie.6.Îndepărtați acul portului de perfuzare. Aplicați o ușoară presiune și un bandaj la locul administrării perfuziei, conform standardului terapeutic al instituției.7.Eliminați componentele sistemului de perfuzie, acele, soluțiile nefolosite și alte materiale reziduale în conformitate cu cerințele locale. + 
ContraindicațiiReacție anafilactică, care poate pune viața în pericol, la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reușește (vezi + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).Pacienți cu LCN2 cu șunt ventriculo-peritoneal.Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecție asociată dispozitivului (vezi Doze și mod de administrare și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizareComplicații asociate cu dispozitivulLa pacienții tratați cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariție a unor infecții asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecții subclinice și meningită. Meningita poate să prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greață, vărsături și modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost continuat.Înainte de fiecare perfuzie, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis. Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului și ale funcționării incorecte a dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanță pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuși, aceste semne pot să apară și în contextul infecțiilor asociate cu dispozitivul.Locul administrării perfuziei trebuie examinat și permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular și/sau dacă acest dispozitiv funcționează incorect, înainte de inițierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze și mod de administrare și Contraindicații). Semnele și simptomele infecțiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrității dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care dispozitivul nu mai funcționează corect și poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de administrarea perfuziilor următoare.După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator și conform observațiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare.Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârșitul perioadei de 4 ani de administrare regulată a Cerliponasum alfa și, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical respectiv.În cazul în care apar complicații asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultați recomandările producătorului pentru mai multe instrucțiuni.Se impune prudență în cazul pacienților predispuși la complicații în urma administrării medicamentului intracerebroventricular, inclusiv pacienții cu hidrocefalie obstructivă.V.Monitorizarea tratamentului + 
Monitorizare clinică siparaclinicăSemnele vitale trebuie monitorizate înainte de inițierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei și după terminarea perfuziei, în cadrul unei unități de asistență medicală. După terminarea perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic și ar putea fi necesară menținerea sub observație pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienților cu vârsta sub 3 ani. Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul pacienților cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecțiune cardiacă structurală, deoarece unii pacienți cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La pacienții cardiaci obișnuiți, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivații o dată la 6 luni. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze și mod de administrare).Tabel 2: Scala de evaluare clinică a LCN2

Domeniul Scorul Evaluarea
Funcțiamotorie 3 In mare parte mers obișnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice.
2 Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 pași. Va manifesta instabilitate evidentă și poate avea căderi intermitente.
1 Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască.
0 Nu mai poate să meargă sau să se târască.
Funcția de limbaj 3 în aparență limbaj normal. Inteligibil și în mare parte corespunzător vârstei. Nu se observă încă niciun declin.
2 Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma propoziții scurte pentru a transmite înțelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică un declin față de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil).
1 Dificil de înțeles. Puține cuvinte inteligibile.
0 Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile

 + 
Copii și adolescențiÎn momentul inițierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienți cu o evoluție avansată a bolii și nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste <2 ani. pacienții cu o afecțiune lcn2 avansată și nou născuții ar putea prezenta integritate diminuată a barierei hematoencefalice. nu sunt cunoscute efectele unei expuneri potențial crescute la medicament asupra sistemului periferic. + 
Reacție anafilacticăNu au fost raportate cazuri de reacție anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice; cu toate acestea, riscul de reacție anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacții anafilactice: urticarie generalizată, prurit sau congestionare, inflamarea buzelor, a limbii și/sau a uvulei, dispnee, bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie, sincopă sau incontinență. Ca măsură de precauție, în timpul administrării trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacție anafilactică, este necesar să se acționeze cu prudență în momentul reluării administrării. + 
Conținutul de sodiuAcest medicament conține 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienților cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar. + 
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneNu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puțin probabil să se producă interacțiuni între cerliponaza alfa și medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450. + 
Fertilitatea, sarcina și alăptareaNu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă.Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilajeNu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.VI.Întreruperea tratamentului● În cazul în care apar reacții alergice care pot pune viața în pericol, la cerliponază alfa sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, iar reacțiile continuă să apară atunci când se administrează din nou cerliponază alfa.● Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona creierului.● Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecții asociate cu dispozitivul sau probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea infecției sau problemelor asociate cu dispozitivul. + 
Reacții adverse posibileReacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):– febră– vărsături– stare de iritabilitate– convulsii (crize)– reacții în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie, mâncărimi sau congestionare, umflarea buzelor, a limbii și/sau a gâtului, scurtarea respirației, răgușeală, învinețirea vârfurilor degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leșin sau incontinențăReacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):– infecții bacteriene asociate cu dispozitivul– încetinirea bătăilor inimii– dispozitivul nu funcționează în mod corect din cauza unui blocaj detectat în timpul pregătirii pentru infuzieFrecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată după datele disponibile)– dispozitivul este dislocat și nu funcționează în mod corect în timpul pregătirii pentru infuzie– inflamare a creierului din cauza unei infecții asociate cu dispozitivul + 
Acest medicament poate cauza și alte reacții adverse:Reacții adverse foarte frecvente:– durere de cap– nivel crescut sau scăzut al proteinelor în lichidul din jurul creierului– rezultate anormale ale activității electrice a inimii (ECG)– celule mărite în lichidul spinal, detectate prin monitorizarea de laborator– infecții ale nasului sau gâtului (răceală)– probleme cu acul (acul de perfuzie cade din dispozitivul implantat)Reacții adverse frecvente:– durere– erupție trecătoare pe piele– urticarie– "căderea în față" a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul)– durere de stomac– scurgeri ale dispozitivului– vezicule apărute în gură sau pe limbă– umflarea sau înroșirea pleoapelor și a albului ochilor– stare de nervozitate– tulburare la stomac sau în intestine + 
Raportarea reacțiilor adverseEste necesară raportarea oricărei reacții adverse, inclusive reacții adverse nemenționate în acest protocol. Reacțiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului național de raportare.VII.PrescriptoriMedici specialiști în neurologie pediatrică din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 45, cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYTBUTYRATEI.Indicații terapeuticeNatrii Phenylbutyrate este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor ciclului ureic, incluzând: deficiența de carbamil-fosfat-sintetază (CPS1), ornithin-transcarbamilază (OTC), argininosuccinat- sintetază (ASS), argininosuccinat-liaza (ASL), arginaza 1 (ARG1), N-acetilglutamat-sintaza (NAGS) asociată cu deficitul în N-acetil-glutamat (NAG), activator esențial al CPS1 și al transportorului mitocondrial de ornitină/citrulina (ORNT1). + 
Doze și mod de administrareDoza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de:● 450 - 600 mg/kg/zi la copii cu greutate sub 20 kg.● 9,9 – 13,0 g/mP/zi la copii cu greutate peste 20 kg, adolescenți și adulți.Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării.II.Criterii de tratamentDiagnosticul unei tulburări a ciclului ureic are drept criteriu esențial hiperamoniemia.Diagnosticul acestor deficiente este suspectat clinic la nou născut, după introducerea alimentației proteice și se manifestă prin refuzul alimentației, vărsături, tahipnee, letargie, convulsii, comă. La sugar și copilul mic, manifestările clinice obișnuite sunt: vărsăturile, confuzia mentală, ataxia, agitația, iritabilitatea, alternând cu perioade de lentoare, letargie, somnolență, comă. Diagnosticul clinic este susținut de testarea aminoacizilor plasmatici și urinari. Confirmarea diagnosticului se face prin testare genetică moleculară (punerea în evidenta a mutației specifice fiecărei deficiente).Tratamentul este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în primele 28 de zile de viață) și, de asemenea, la pacienții cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parțial, manifestat după prima lună de viață).Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat în echipă multidisciplinară (neonatolog, genetician, pediatru, neurolog, biochimist, farmacist, nutriționist).Utilizarea Natrii Phenylbutyrate sub formă de comprimate este indicată la adulții și la copiii capabili să înghită comprimate. Natrii Phenylbutyrate granule este indicat pentru sugarii, copiii care nu sunt capabili să înghită comprimate și pentru pacienții cu disfagie.III.Monitorizare terapeutică: concentrațiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esențiali (în special aminoacizi cu lanț ramificat), carnitină și proteine serice trebuie menținute în limite normale. Glutamina plasmatică trebuie menținută la niveluri mai mici de 1000 μmol/l.Abordarea terapeutică nutrițională: tratamentul cu Natrii Phenylbutyrate trebuie asociat cu o dietă cu conținut redus de proteine și în unele cazuri, cu suplimente de aminoacizi esențiali și de carnitină.La pacienții diagnosticați cu deficit neonatal de carbamil-fosfatază sau ornitin-transcarbamilază este necesară suplimentarea cu citrulină sau arginină în doze de 0,17 g/kg/zi sau 3,8 g/mP/zi.Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 – 0,7 g/kg/zi sau 8,8 – 15,4 g/mP/zi este necesară la pacienții diagnosticați cu deficit de ASS sau ASL.Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine.Doza totală zilnică trebuie divizată în cantități egale și administrată la fiecare masă principală (de exemplu de trei ori pe zi). Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate trebuie administrate cu cantități mari de apă.În timpul tratamentului se vor urmări atent posibile:– scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale și fosfatului.– creșteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului, fosfatului și sodiului.– creștere ponderală.IV.Contraindicații– Sarcina.– Alăptarea.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareComprimatele de Natrii Phenylbutyrate nu trebuie utilizate la pacienții cu disfagie datorită riscului potențial de ulcerație esofagiană în cazul în care comprimatele nu ajung destul de rapid în stomac.Fiecare comprimat de Natrii Phenylbutyrate conține 62 mg (2,7 mmol) de sodiu, echivalenți cu 2,5 g (108 mmol) de sodiu la 20 g de fenilbutirat de sodiu, care reprezintă doza zilnică maximă. În consecință Natrii Phenylbutyrate S trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență renală gravă, și în stările clinice în care apar retenție de sodiu și edeme.Deoarece metabolismul și excreția fenilbutiratului de sodiu se desfășoară la nivelul ficatului și rinichilor, Natrii Phenylbutyrate trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreția renală a fenilacetil-glutaminei poate provoca pierderi urinare de potasiu.Encefalopatia hiperamoniemică poate apare la unii pacienți, chiar și în timpul terapiei.Natrii Phenylbutyrate nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o urgență medicală.VI.Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneAdministrarea concomitentă a probenecidului poate afecta excreția renală a produsului de conjugare al fenilbutiratului de sodiu.Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol și valproat. Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentrațiile amoniacului plasmatic.Se recomandă controlul mai frecvent al concentrațiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor astfel de medicamente.VII.Reacții adverseTulburări hematologice și limfaticeFrecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, leucocitoză, trombocitemie Mai puțin frecvente: anemie aplastică, echimozăTulburări metabolice și de nutrițieFrecvente: acidoză metabolică, alcaloză, inapetențăTulburări psihiceFrecvente: depresie, irascibilitateTulburări ale sistemului nervos Frecvente: sincopă, cefaleeTulburări cardiaceFrecvente: edemMai puțin frecvente: aritmieTulburări gastro-intestinaleFrecvente: dureri abdominale, vărsături, greață, constipație, disgeuzieMai puțin frecvente: pancreatită, ulcer gastric, hemoragie rectală, gastrităAfecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatFrecvente: erupții cutanate, mirosul anormal al pieliiTulburări renale și ale căilor urinareFrecvente: acidoza tubulară renalăTulburări ale aparatului genital și sânuluiFoarte frecvente: amenoree, menstruație neregulatăVIII.Durata tratamentuluiTratamentul cronic cu fenilbutirat de sodiu trebuie administrat toată viața (sau până la realizarea transplantului de ficat).Întreruperea tratamentului se face numai în situația în care apar reacții adverse severe.IX.Prescriptori: medicii din specialitatea endocrinologie și pediatrie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 46, cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUMI.DefinițieBoala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (p- glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.Boala Gaucher are 3 forme:1.tip 1;2.tip 2 (forma acută neuronopată);3.tip 3 (forma cronică neuronopată).Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei <15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) și terapia de reducere a substratului (TRS) și este necesar toata viata. In țara noastră, sunt disponibile în prezent doua medicamente încadrate în prima categorie TSE (Imiglucerasum și Velaglucerase) care se administrează intravenos și alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat și Miglustatum), care se administrează per oral.Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienți cu varsta de peste 18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma ușoară sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie enzimatica (au contraindicații la TSE). In aceasta situație Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celălalt medicament din categoria TRS, disponibil în România), decizând în consecință. Înainte de inițierea tratamentului pacienții trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1.Tabelul 1

Ex. Bioumorale Evaluarea organomegaliei** Evaluarea bolii osoase Ex. Cardio-Pulmonare Calitatea Vieții
– Hemoleucogramă:Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite- Markeri Biochimici* Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1)ACEFosfataza acida tartrat rezistenta– Analiza mutațiilor- Teste hepatice AST/ALTbilirubina (directă si indirectă)gamma GT colinesterazatimp de protrombină proteine totalealbumina– Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu; Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritină- Teste opționale: imunoglobuline cantitativ capacitate totală de legare a Fe, Vit. B12 1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric)2. Volumul hepatic (IRM /CT volumetric) 1. IRM*** (secțiuni coronale; T1 si T2 ) a întregului femur (bilateral)2. Rgr.– femur (AP- bilateral)- coloană vertebrală (LL)3. DEXA (de coloana lombara si de col femural bilateral) 1. ECG2. Rx. toracic3 .Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida - PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani. SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului – nivel desănătate la nivel funcțional si stare de bine)

 + 
Evaluare la stabilirea diagnosticului*1) markeri sensibili ai activității bolii * unul dintre cele trei teste** organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100*** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.II.Criterii de includere în tratamentSunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienții adulți cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher tip I, ușoară sau moderată și nu pot fi supuși terapiei de substituție enzimatică (au contraindicații):1.Creștere viscerală:a)Splenomegalie: ≤ 5 MN* (forma ușoară); >5 → ≤ 15 MN* (forma medie)b)Hepatomegalie: ≤ 1,25 MN* (forma ușoară); >1,25 → ≤ cu 2,5 MN* (forma medie)*Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicația menționată sub tabele.2.Citopenie:a)Hb scăzută (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) - <12 g dl → ≥10 (forme ușoare); <10 ≥ 9 medii)b)Trombocite 3.Boală osoasă ușoară/moderată definită prin: dureri osoase (dacă se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare medulara.III.Criterii de excludere a pacienților1.Hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți2.Insuficiență renală severă (clearance-ul la creatininei 3.Insuficiență hepatică4.Sarcină și alăptareIV.Schema terapeuticăTratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru care pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I netratați anterior. Pacienții care au contraindicații la terapia de substituție enzimatică sau la care terapia de substituție enzimatică nu a demonstrat îmbunătățirea statusul clinic pot fi tratați cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi.La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut și 1,73 mp, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut și 1,73 mp administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe ziV.Monitorizarea paciențilorIntervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective:1.Anemia:● hemoglobina trebuie să crească:– ≥ 11 g/dl (la femei);– ≥ 12 g/dl (la bărbați)2.Trombocitopenia:● fără sindrom hemoragipar spontan;● trombocitele trebuie să crească:– de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);– la valori normale (la pacienții splenectomizați)3.Hepatomegalia● obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN*1)4.Splenomegalia● obținerea unui volum splenic <2-8xN*2)5.Dureri osoase● absente6.Crize osoase● absente7.Ameliorare netă a calității viețiiNotă:*1) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 2)*2) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100Tabelul IIEvaluare în cursul monitorizării

Parametru La fiecare 6 luni La fiecare 12-24 luni
Hemoleucograma
Hb X X
Nr. Trombocite X X
Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta X (oricare din teste)
Evaluarea organomegaliei*
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X
Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric) X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM **(sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral) X
2. Rgr.: X
– femur (AP- bilateral) X
- coloana vertebrala (LL) X
3. DEXA (de coloana lombara si de col femural) X
Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV X
Teste bio-umorale*** X
Calitatea vieții
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine) X
TABEL PAG. 146*1) markeri sensibili ai activității bolii* organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100** IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.*** A se vedea în tabelul nr. IVI.Criterii de întrerupere a tratamentului1.Eventualele efecte adverse ale terapiei care impiedica pacientul să continuie tratamentul:– diaree (raportată la 80% dintre pacienți), flatulență și dureri abdominale.– tremor (raportat la 37% dintre pacienți)– scădere în greutate (raportată la 8% dintre pacienți).2.Evoluție nefavorabilă a bolii sub tratament3.Lipsa de complianta la tratament.În situația întreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea în vedere tratamentul cu Eligustat.VII.PrescriptoriInițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.NOTĂ:Monitorizarea pacienților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 47, cod (A16AX07): DCI PLERIXAFOR + 
IndicațieÎn asociere cu G-CSF (factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) pentru creșterea mobilizării de celule stem hematopoietice în sângele periferic pentru recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior la pacienții cu limfom și mielom multiplu ai căror celule se mobilizează greu. + 
Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Doza recomandată de plerixafor este de 0,24 mg/kg și zi. Trebuie administrată prin injecție subcutanată cu 6 - 11 ore înainte de inițierea fiecărei afereze, după administrarea în prealabil, timp de 4 zile, a factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF). Având în vedere creșterea expunerii odată cu creșterea greutății corporale, doza de plerixafor nu trebuie să depășească 40 mg pe zi.Se administrează timp de 2 – 4 (și până la 7) zile consecutive. + 
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)● Efecte hematologice– HiperleucocitozăAdministrarea de plerixafor în asociere cu G-CSF crește numărul de leucocite circulante, precum și populațiile de celule stem hematopoietice. În timpul tratamentului trebuie monitorizat numărul leucocitelor din sânge. Administrarea la pacienții cu numărul de neutrofile din sângele periferic peste 50 x 109/l trebuie efectuată pe baza evaluării clinice.– TrombocitopenieTrombocitopenia este o complicație cunoscută a aferezei și a fost observată la pacienții tratați cu plerixafor. Numărul de plachete trebuie monitorizat la toți pacienții tratați și supuși aferezei.● Reacții alergicePlerixafor a fost mai puțin frecvent asociat cu potențiale reacții sistemice legate de injectarea subcutanată, cum sunt urticarie, tumefacție periorbitară, dispnee sau hipoxie. Simptomele au răspuns la tratament (de exemplu cu antihistaminice, corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) sau s-au remis spontan. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții.● Reacții vasovagaleDupă injectarea subcutanată, pot apărea reacții vasovagale, hipotensiune arterială ortostatică și/sau sincopă. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții.● SplenomegaliePosibilitatea ca plerixaforul în asociere cu G-CSF să provoace mărirea splinei nu poate fi exclusă. Din cauza apariției foarte rare a rupturilor de splină după administrarea de G-CSF, persoanele tratate cu plerixafor în asociere cu G-CSF, care raportează dureri abdominale superioare stângi și/sau dureri scapulare sau în umăr trebuie evaluate din punct de vedere al integrității splinei.● SodiuMozobil conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic "nu conține sodiu". + 
Criterii de excludere din tratamentHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.Prescriptori: medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 48, cod (A16AX07S): DCI SAPROPTERINUMCriterii de includere:– Pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 4 ani sau peste, cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament.– Pacienți adulți, adolescent și copii de toate vârstele cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4) care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament. + 
TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament)În timpul administrării sapropterinei, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional.Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea ca tratament de lungă durată. + 
FCUDoza de inițiere a tratamentului cu sapropterina la pacienții adulți, adolescenți și copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 și 20 mg/kg/zi, pentru a obține și menține concentrațiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic. + 
Deficitul de BH4Doza de inițiere a tratamentului la pacienții adulți, adolescenți și copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg și zi. + 
Ajustarea dozeiDoza zilnică calculată pe baza greutății corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg.Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic. + 
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Concentrațiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la o săptămână după începerea tratamentului cu doza de inițiere recomandată și săptămânal timp de peste o lună la fiecare ajustare a dozei.Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30% a concentrațiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentrațiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienții care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie considerați ca non-responsivi.Evaluări clinice regulate (monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și tirozină, a aportului nutrițional și a dezvoltării psihomotorii). + 
Criterii de excludere– non-responsivi– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiPrescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriție și boli metabolice, medici din specialitatea pediatrie din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea programului. Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 49, cod (A16AX10): DCI ELIGLUSTATIndicații: tratamentul de lungă durată la pacienții adulți (≥ 18 ani) cu boala Gaucher de tip 1 (BG1), care sunt metabolizatori lenți (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β- glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.Diagnosticul specific de boală Gaucher se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei <15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.A.CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTSunt eligibili pentru includerea în tratament cu eliglustat pacienții adulți (≥ 18 ani) cu diagnostic documentat (specific) de boală Gaucher tip 1 care sunt metabolizatori lenți (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:A.1.Pentru pacienții care nu au mai primit tratament specific pentru boală Gaucher prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1.Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte2.Citopenie severă:a)Hb <10 g dl (datorată bolii gaucher și nu unor alte cauze)b)Trombocite <60.000/mmc sauc)Neutropenie 3.Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară.A.2.Pentru pacienții care au primit anterior tratament specific de substituție enzimatică (Imiglucerasum sau Velaglucersum) prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1.Creștere viscerală: spleno-hepatomegalie: absentă sau prezentă2.Citopenie:a)Hb: normal sau scăzută <10 g dl (datorată bolii gaucher și nu unor alte cauze)b)Trombocite: număr normal sau redus (trombocitopenie)c)Neutropenie (3.Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară.Inițierea terapiei: genotipare a CYP2D6Înainte de inițierea tratamentului cu eliglustat, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare a CYP2D6, pentru determinarea tipului de metabolizator prin intermediul CYP2D6.Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.B.STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER + 
Doze● La metabolizatorii intermediari (MI) și la metabolizatorii rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi.● La metabolizatorii lenți (ML) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi.Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare nu trebuie dublată.Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut. + 
Contraindicații:● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.● Pacienți care sunt metabolizatori intermediari (MI) sau rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A și pacienți care sunt metabolizatori lenți (ML) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic al CYP3A. Utilizarea Cerdelga în aceste situații determină concentrații plasmatice semnificativ crescute de eliglustat. + 
Atenționări speciale:1.Metabolizatori ultra-rapizi (MUR) și metabolizatori de tip nedeterminat prin intermediul CYP2D6. Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.2.Pacienți cu insuficiență hepatică. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.3.Pacienți cu insuficiență renală. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.4.Pacienți vârstnici (≥ 65 ani). În studiile clinice au fost înrolați un număr limitat de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste. Nu s-au observat diferențe semnificative între profilurile de eficacitate și siguranță ale pacienților vârstnici și ale pacienților tineri.5.Pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente. Utilizarea Eliglustat la pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustatul poate provoca prelungirea ușoară a intervalelor pe ECG la concentrații plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienții cu afecțiuni cardiace (insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent, bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit și în asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) și clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).6.Sarcina și alăptarea. Întrucât datele existente în acest sens sunt limitate, este preferabil să se evite tratamentul cu Eliglustat în cursul sarcinii și al alăptării.C.MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI CLINIC LA PACIENȚII CU BOALĂ GAUCHER TIP 1 SUB TRATAMENT CU ELIGLUSTATAnumiți pacienți netratați anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puțin de 20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament. La acești pacienți, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament.La pacienții cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituție enzimatică la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcție de toți parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii.Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei de substituție enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.Reacții adverseMajoritatea reacțiilor adverse sunt ușoare și tranzitorii. Cea mai frecvent raportată reacție adversă la eliglustat este diareea. Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost sincopa.D.CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT:1.Lipsă de complianță la tratament;2.Eventuale efecte adverse ale terapiei, hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, necesitatea utilizării unor medicații concomitente contraindicatePrescriptori: Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se va face de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 50 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUMBoala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile.Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry.Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfaGal A, caracterizate printr-o pliere anormală.I.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu migalastatÎn boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbații hemizigoți) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eșecul organic. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pot pune viața în pericol.1.Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neuro senzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.2.Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutațiilor. O mențiune specială se impune referitor la femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului; la acestea este necesară analiza ADN pentru identificarea mutațiilor în vederea precizării stării de purtător.– subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității a-galactozidazei A în plasmă și leucocite.– subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității a-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A.Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu migalastat pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation").II.Indicațiile terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1):Migalastatul este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile.Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea migalastatului restabilește activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate.Migalastat este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulților și adolescenților în vârstă de cel puțin 12 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation").Mutațiile genei GLA sensibile și non-sensibile la tratamentul cu Migalastat sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com.Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament:● Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată;● Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale este sensibilă.III.Obiectivele terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):● ameliorarea simptomatologiei și● prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.● Rezultatele terapiei cu migalastat privind funcția renală:În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituție enzimatică), funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastat. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă: Funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu migalastat.● Rezultatele privind funcția cardiacă Indexul masei ventriculului stâng (IMVS):După 18 luni de tratament cu Migalastat, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS.● Rezultatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE și în studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile.● Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastat au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare.● Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastat de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.● Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastat a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial.● Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu Migalastat la pacienții trecuți de la tratament anterior cu TSE. La pacienții netratați anterior cu TSE (FACETS), Migalastat a produs îmbunătățiri semnificative în domeniile vitalității și sănătății generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.IV.Stabilirea schemei de tratament cu migalastat la pacienții cu boală FabryDoze migalastat: schema de dozare recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 12 ani este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră.Doză omisă de migalastat nu trebuie luată în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de migalastat numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea migalastat în următoarea zi și la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile.Mod de administrare migalastat: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea migalastat, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, migalastat trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră. Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.Durata tratamentului cu migalastat: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.V.Criterii de excludere din tratamentul cu migalastat (anexa 1, anexa 2)● Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuți la acest tratament.● În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu migalastat.● Reacții adverse severe la medicamentContraindicații:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.– pacienți cu mutații non-sensibile.– femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.– pacienții cu boală Fabry care prezintă o rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73 mp.– adolescenți cu vârsta ≥ 12ani - <18 ani și greutate < 45 kg** criteriu de temporizare a inițierii tratamentului, până la atingerea greutății de 45 kgVI.Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boala Fabry la inițierea și pe parcursul terapiei cu migalastat

Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Date demograficeActivitatea enzimatică GenotipAnamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime) Pedigree-ul clinic inițialinițialinițialinițial, la fiecare 6 luni*) inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Inițial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random Inițial, la fiecare 6 luni*)
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară Tensiunea arterială Inițial, la fiecare 6 luni*)
ECG, echocardiografie Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți 35 ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu)Angor (da/nu)Infarct miocardic (da/nu)Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Neurologică Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frigDurere cronică/acută (da/nu), tratamentDepresie (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luniInițial, la fiecare 6 luniInițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni*)Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Inițial, la fiecare 6 luniInițial, la fiecare 24 - 36 luni*)
Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezență, evoluție) Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 – 36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator Profil lipidic inițial, anual
Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) inițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum beta Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieții Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii) Inițial, la fiecare 6 luni*)Inițial, la fiecare 6 luni*)Inițial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă

Notă*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculareEvaluarea și monitorizarea pacienților cu boală Fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTAT se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul VI, dar cu periodicitate anuală.VII.Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale bolii Fabry

Domeniu de patologie Manifestări Tratament adjuvant și profilactic
Renală Proteinurie Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină;
Uremie Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;;
Hiperlipidemie Statine;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Cardiostimulare permanentă
Stenoze coronariene semnificative PTCA sau by-pass aortocoronarian
Insuficiență cardiacă severă Transplant cardiac
Neurologică Crize dureroase și acroparestezii Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;;
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani;Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor
Depresie, anxietate, abuz de medicamente Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei
ORL Vertij Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie Protezare auditivă;
Surditate Implant cohlear;
Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracționate; metoclopramid

VIII.PrescriptoriMedicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie. + 
Anexa nr. 1
REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
- BOALA FABRY FO nr. Aflat în evidență din ..........Număr dosar/PacientNume ………. Prenume ……….Data nașterii .......... CNP ..........Adresa ……….Telefon ..........Casa de Asigurări de Sănătate ……….Medic curantNume ………. Prenume ………. CNP ……….Parafa și semnătura ..........Specialitatea ……….Unitatea sanitară ..........1.Solicitare:

Inițială: Da Nu
În continuare: Da Nu
Doza de Migalastatul recomandată ..........................

2.Date cliniceTalia .......... (cm)Greutatea ………. (Kg)Data debutului clinic ..........Data confirmării diagnosticului ……….Metoda de diagnostic utilizată:– determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori .......... (valori de referință ale laboratorului ..........)Se anexează în copie buletinul de analiză)– Analiza ADN: mutația identificată ……….Se anexează în copie buletinul de analiză)3.Evaluarea renală

Data .......................
Creatinina serică ……….
Uree serică ................
Proteinurie …………….
Creatininurie ..............
Clearance creatininic ……
Dializă Da Nu
Transplant renal Da Nu
4.Evaluarea cardiovasculară

Data …………………..
Tensiunea arterială ........
Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Insuficiență cardiacă congestivă Da Nu
Electrocardiogramă Da Nu
Ecocardiografie Da Nu
Investigații/intervenții cardiace semnificative Da Nu

5.Evaluarea neurologică

Data .......................
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) ……….
Toleranța la căldură/frig .............
Durere cronică/acută ………………
Tratament antialgic ...................
Depresie Da Nu
Accident vascular cerebral Da Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
Examinare imagistică cerebrală Da Nu

6.Evaluare ORL

Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu

7.Evaluare gastroenterologică

Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu

8.Evaluare dermatologicăData .......Angiokeratoame (prezență, evoluție)9.Evaluare respiratorie

Data …………………..
Tuse Da Nu
Sindrom de obstrucție bronșică Da Nu
Spirometrie

10.Evaluare oftalmologiei

Data .......................
Acuitate vizuală Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic
11.Durere/calitatea vieții (chestionare)Data completării ………Chestionar "Inventar sumar al durerii"Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)Chestionar PedsQL (copii)12.Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) ............13.Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) ……………………………………………………………………………14.Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv……………………………………….................................................………………………………………..15.Tratamentul recomandat în boala Fabry:MigalastatulDoza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat o dată la 2 zile, la aceeași oră, conform Indicațiilor terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) și anexa 1.Perioada de tratament recomandată: în funcție de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toată viața.Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a 123 mg 7 pentru perioada recomandată.16.Alte observații referitoare la tratament...............................................……………………………………….................................................Semnătura și parafa medicului curant + 
Anexa nr. 2
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT ADULTSubsemnatul ..........., CNP ..........., domiciliat în ..........., telefon ........... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ..........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală tratamentului cu Migalastatul o dată la două zile, la aceeași oră, pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul și măsurile adjuvante și profilactice.Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.Nume prenume pacient,Semnătura,Nume prenume medic curant,Semnătura,Data ...........
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT ADOLESCENT (12-18 ani)SubsemnatulAdolescentul: ...........CNP adolescent: ………..Subsemnații ...........,CNP: ………..CNP: ...........(se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor)Cu domiciliul în ..........., telefon ........... în calitate de reprezentant legal al adolescentului ........... diagnosticat cu ........... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ........... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ..........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală tratamentului cu Migalastatul o dată la două zile, la aceeași oră, pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul și măsurile adjuvante și profilactice.Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.Nume prenume (părinți sau aparținători)Semnătura,Nume prenume adolescent(în vârsta de 12-18 ani)(facultativ)Nume prenume medic curant,Semnătura,Data ...........(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 50 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUMI.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):Pacienți cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiții patologice:– Pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;– Pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);– Pacienți cu SCA la care este necesară reducerea în intensitate a tratamentului cu inhibitori de P2Y12;– Pacienți cu arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedită– Pacienți care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;– Pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) – asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcție de subtipul de accident vascular cerebral); ^– Pacienți cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut și un sindrom coronarian acut în ultimul an;– Pacienți cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puțin și boala coronariană documentată clinic și/sau boala arterială periferică documentată clinic – situație în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenție, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;– Pacienți cu proceduri intervenționale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).– La pacienți cu fibrilație atriala fără proteze valvulare sau cu stenoza mitrală moderat-severa este de preferat administrarea DOAC față de VKA (din punct de vedere al siguranței referitoare la riscul de sângerare). Anticoagularea dublă (DAT) cu un DOAC și SAPT (de preferat clopidogrel) este recomandată ca strategie standard pentru o durată de până la 12 luni de tratament, după o scurtă durată (de până la 1 săptămână) de tratament antitrombotic triplu (TAT) (cu DOAC și DAPT). Ajustarea regimului therapeutic se va face ținând cont de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului.Mențiune: la pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:– în cazul endartcrectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SA1P/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidență B, clasa de recomandare 1);– în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină și clopidogrel (nivel de evidență C, clasa de recomandare 1)– Pacienții cu alergie/intoleranță la aspirinăII.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.La pacienții cu sindrom coronarian acut sau cronic: (Ghidurile ESC actuale)– Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat cu o doză de încărcare astfel:● în cazul tratamentului conservator 300 mg● în cazul tratamentului intervențional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) inițial o doza de 300 - 600 mg,● după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu SAPT ales în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;– Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:● în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.● în cazul opțiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienții cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS și trombolitice;● iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirină 75-100 mg/zi în terapie unică;– În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 – 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg pe zi) pentru o durata de timp ajustata în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără doză de încărcare.La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemicLa pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurențe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratați cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranță la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. în situația în care acești pacienți au comorbidități care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicație) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicație de revascularizare intervențională, se poate prescrie combinația între Clopidogrelum 75 mg și acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi.Pacienții cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic și clopidogrel 75 mg/zi și imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doză de 75 mg.La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 – 325 mg zilnic) și clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni.Pacienți adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:– La pacienții adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥ 4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS≤3), trebuie administrate o doza de încărcare de 300 mg clopidogrel urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrate o data pe zi și AAS (75 mg-100 mg o data pe zi).– Tratamentul cu clopidogrel și AAS trebuie inițiat în decurs de 24 ore de la eveniment și continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.La pacienții cu boala arteriala periferica dovedita doza zilnica de clopidogrel în prevenție secundara este 75 mg.III.Monitorizarea tratamentuluiTratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.IV.Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.– Insuficiență hepatică severă.– Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.– Alăptare.V.PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 51 a fost modificat de Punctul 4. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 52, cod (B009N): DCI EPOETINUM BETA + 
IndicațiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng indice de saturare transferinei 20%). + 
Tratament + 
Ținta tratamentuluiȚinta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL. + 
Doze, cale de administrare1.Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.2.Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a.dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b.dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c.dacă Hb crește cu 0,5 – 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3.După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 – 12 g/dL.Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a.media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b.este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 – 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 – 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. + 
Monitorizare1.Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. + 
PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 53, cod (B010N): DCI EPOETINUM ALFA + 
IndicațiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng indice de saturare transferinei 20%). + 
Tratament + 
Ținta tratamentuluiȚinta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL. + 
Doze, cale de administrare1.Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.2.Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a.dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b.dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c.dacă Hb crește cu 0,5 – 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3.După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 – 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a.media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b.este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 – 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 – 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. + 
Monitorizare1.Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. + 
PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 54, cod (B011N): DCI DARBEPOETINUM ALFA + 
IndicațiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG <30 ml min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng indice de saturare transferinei 20%). + 
Tratament + 
Ținta tratamentuluiȚinta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL. + 
Doze, cale de administrare1.Doza inițială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL și 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb <7 g dl (bolnavii cu transplant sau diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat intravenos, odată pe săptămână.2.Ajustarea doze i se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:a.dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b.dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c.dacă Hb crește cu 0,5 – 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3.După atingerea Hb țintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni.4.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 – 12 g/dL.Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă:a.media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b.este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 – 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 – 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. + 
Monitorizare1.Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa. + 
PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 55, cod (B014I): DCI SULODEXIDUMSulodexidul prezintă o acțiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât și venos. De asemenea, acțiunea antitrombotică este susținută de inhibarea aderării plachetare și de activarea sistemului fibrinolitic tisular și circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterați ai vâscozității sanguine, această acțiune se manifestă în special prin scăderea concentrațiilor plasmatice ale fibrinogenului.I.Criterii de includere în tratamentul specific:Sulodexide este indicat în:– prevenția și stoparea complicațiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică și piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic și se poate opri evoluția retinopatiei și nefropatiei diabetice,– TVP (tromboza venoasă profundă) și în prevenția recurenței TVP,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecțiunile vasculare și progresia bolii vasculare, recurența unor episoade ischemice fatale și nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), și în alte patologii care pot fi considerate ca o consecință a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicației intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât și în tratamentul unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienței cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice și simptomele și, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă..Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variația eficacității sulodexide în relație cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului și nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienți.II.Doze și mod de administrareCapsule moi: doza recomandată este de 250 – 500 ULS (1 – 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanță de mese.Soluție injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluție injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluția injectabilă Sulodexide și, după 15 – 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 – 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puțin de două ori pe an.Doza și frecvența administrării ot fi modificate la indicațiile medicului.Datorită toleranței deosebite și a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, față de dozele recomandate uzual.Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecțiuni cronice și de prevenție a complicațiilor diabetului.III.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Acțiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. Astfel că, în ciuda proprietăților antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral și are un risc hemoragic redus comparativ cu alți glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina și heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecință a unei interacțiuni mai reduse cu antitrombina III și a inhibiției simultane a cofactorului II al heparinei, obținându-se o inhibiție semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate și terapia combinată cu medicamente potențial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienții produsului.Diateză și boli hemoragice.V.Reacții adverseConform sumarului caracteristicilor produsului reacțiile adverse apar ocazional:Capsule moi: tulburări gastrointestinale cum sunt greață, vărsături și epigastralgii.Soluție injectabilă: durere, senzație de arsură și hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.VI.PRESCRIPTORIInițierea tratamentuluiDeoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză.Continuarea tratamentuluiContinuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUMI.Definiția afecțiunii:Hemofilia congenitală este o afecțiune hematologică, caracterizată prin absența unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin și este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii și se presupune că este datorată unei mutații genetice spontane.Incidența hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieți nou-născuți și se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.Apariția anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală.Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală și duc la creșterea mortalității și morbidității.Deficiența factorului VII sau proconvertină este considerată cea mai frecventă dintre tulburările rare de sângerare, incidența sa este estimată la 1 la 300.000-500.000. Este moștenită într-un mod autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinți trebuie să poarte gena pentru a o transmite copiilor lor; afectează în mod egal bărbații și femeile. Deficiența congenitală a factorului VII se caracterizează printr-un spectru larg de fenotipuri clinice, variind de la starea asimptomatică până la sângerări severe care pun viața în pericol, inclusiv sângerări ale sistemului nervos central și gastrointestinale.Trombastenia Glanzmann este o tulburare genetică a receptorilor de suprafață a trombocitelor, GPIIb/IIIa (ITG αIIbβ3), fie calitativă, fie cantitativă, care are ca rezultat o agregare defectuoasă a trombocitelor și o retracție redusă a cheagului. Sângerarea mucocutanată spontană este frecventă și poate duce la episoade de sângerare letală.II.Stadializarea afecțiunii:Incidența inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienții cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidența inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienților cu hemofilie și inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienților fără inhibitori. Fără acces la tratament, hemofilia este o afecțiune letală.III.Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.)NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenții chirurgicale la următoarele grupuri de pacienți:● pacienți cu hemofilie ereditară și valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB● pacienți cu hemofilie ereditară la care se așteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX● pacienți cu hemofilie dobândită, indiferent de vârstă sau sex● pacienți cu deficit congenital de factor VII● pacienți cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite, în prezent sau în antecedente, sau în cazul în care concentratul trombocitar nu este disponibil cu ușurințăIV.Tratament: (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a.Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescutEpisoade de sângerări ușoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)Inițierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare ușoare sau moderate, musculare și cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:– două până la trei injecții a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg;– o singură injecție cu 270 μg/kg.Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depășească 24 de ore.Episoade de sângerări severeDoza inițială recomandată este de 90 μg/kg și poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienților tratați în mod uzual. Dozele următoare variază în funcție de tipul și severitatea hemoragiei. Un episod hemoragie major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.Proceduri invazive/intervenții chirurgicaleImediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de 2-3 săptămâni până la obținerea vindecării.Dozajul la copii:Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulții, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se obține concentrații plasmatice similare celor de la adulți.b.Hemofilia dobândităDoze și intervalul dintre dozeNovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza inițială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul inițial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obținută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.c.Deficit de factor VIIDoze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Intervalul de dozaj recomandat pentru adulți și copii în tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 15-30 μg/kg corp la fiecare 4-6 ore, până la obținerea hemostazei. Doza și frecvența administrării trebuie adaptate individual.d.Trombastenia GlanzmannDoze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 μg (interval 80 - 120 μg)/kg corp la intervale de două ore (1,5-2,5 ore). Pentru a se asigura obținerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puțin trei doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus, deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate. Pentru pacienții care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima linie de tratament în trombastenia Glanzmann.V.Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării și răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelație între TP, aPTT și eficacitatea clinică a rFVIIa.VI.Criterii de excludere din tratament:Pacienții cu afecțiuni ereditare rare, cum sunt intoleranța la fructoză, sindromul de malabsorbție a glucozei sau insuficiența zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Hipersensibilitatea cunoscută la substanța activă, la excipienți, sau la proteine de șoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicație la utilizarea NovoSeven.– reacții adverse:Din experiența acumulată după punerea pe piață a medicamentului, reacțiile adverse sunt rare (– comorbiditățiÎn stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potențial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situații pot include pacienți cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.– NonresponderiNovoSeven este tratamentul de elecție pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacității sale crescute, debutului rapid de acțiune și siguranței virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg și de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg.Inițierea precoce a tratamentului crește eficacitatea NovoSeven.– noncompliant – nu este cazulDoza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg crește complianța la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecții duce și la îmbunătățirea calității vieții pacienților.VII.Reluare tratament: (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)– nu este cazulVIII.PRESCRIPTORI– medici hematologi– medici de specialitate cu competență în hematologie– medici de specialitate anestezie și terapie intensivă– medici pediatric(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 56 a fost modificat de Punctul 5. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 57, cod (B016I): DCI DIOSMINUMI.CRITERII DE ELIGIBILITATE– insuficiență venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6– boala hemoroidalăII.TRATAMENTA)Insuficiență Venoasă Cronică în funcție de stadiul bolii, după următorul protocol:1.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0sDescrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți fără semne palpabile sau vizibile de Insuficiență Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzație de picior greu, senzație de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritați cutanate și oricare alte simptome atribuabile Insuficiență Venoasă Cronică.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică în funcție de fiecare caz în parte.2.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu telangiectazii (venule intradermice confluate și dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 și 3 mm, tortuoase).Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;– scleroterapie.3.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2Descrierea pacienților conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu vene varicoase - dilatații venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică – în funcție de fiecare caz în parte;– scleroterapie;– tratament chirurgical*).*) Tehnica va fi selectată în funcție de fiecare caz în parte și în funcție de dotarea și experiența centrului medical.4.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienți cu edeme - definite ca și creșterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii și țesutului celular subcutanat, evidențiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior și ulterior la nivelul întregului membru inferior.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică – în funcție de fiecare caz în parte.5.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite:C4a – pacienți care prezintă:– pigmentația – colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă și ulterior coapsă.– Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecința Insuficienței Venoase Cronice, dar poate să fie și secundară tratamentelor locale aplicate.C4b - pacienți care prezintă:– Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii și țesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferențial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienței Venoase Cronice foarte avansate.– Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluție circumferențială, înconjurate de capilare dilatate și uneori de hiperpigmentare.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte.6.Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5,6Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită:– C5 - ulcer venos vindecat– C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanță care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) – 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică – în funcție de fiecare caz în parte;– tratament topic local*);– tratament antibiotic sistemic**).*) Tratamentul topic local va fi ales în concordanță cu fiecare caz în parte.**) Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezența unor dovezi bacteriologice de infecție tisulară cu streptococ beta-hemolitic.B)Boala Hemoroidală1.Atacul hemoroidal acut:Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită și sângerare, uneori însoțite de prurit anal.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată – 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi– antialgice eventual tratament topic local– tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă2.Boala Hemoroidală CronicăDescrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic3.Managementul gravidelor cu Episod Acut HemoroidalSarcina este un factor de risc pentru apariția sau evoluția Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată – 2 tablete zilnic cronic4.Managementul pacienților cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomiePacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări și dureri postoperatorii prelungite.Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronicIII.PRESCRIPTORIPrescrierea este efectuată de către medici specialiști cardiologi, interniști, dermatologi, chirurgi și medicii de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 58, cod (B01AC24): DCI TICAGRELORI.IndicațiiDCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu:– sindrom coronarian acut, tratați prin proceduri intervenționale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau– istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Brilique 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.II.Criterii de includerea)Vârstă peste 18 ani;b)Pacienți cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI)], tratați prin proceduri intervenționale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian);c)Pacienți cu istoric de IM, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puțin un an și risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului.III.Contraindicații și precauții de administrarea.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;b.Sângerare patologică activă;c.Antecedente de hemoragii intracraniene;d.Insuficiență hepatică severă;e.Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir și atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor.IV.Durata tratamentuluiTratamentul inițiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepția cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic.Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea terapiei, după 12 luni, la pacienții cu istoric de IM și proteză endovasculară (stent), care - în urma evaluării medicului specialist - prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienții cu boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65 ani). Durata recomandata a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani.V.TratamentDupă inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luniDoza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienții cu istoric de IM peste 12 luni, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului inițial de un an cu Brilique 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienții cu istoric de IM, cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi inițiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu excepția cazurilor în care există contraindicații specifice ale AAS.Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislației în vigoare (o cutie conține 56 comprimate, care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile).VI.MonitorizareTratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator.În vederea identificării riscului crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, pacienții cu istoric de IM vor fi reevaluați la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.VII.PrescriptoriInițierea tratamentului se face de către medicii în specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară și chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialitățile mai sus menționate. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 59 cod (B01AE07): DCI DABIGATRANUM ETEXILATUM(la 28-09-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 59 a fost abrogat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM(la 28-09-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 60 a fost abrogat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 61, cod (B01AF02): DCI APIXABANUM(la 28-09-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 61 a fost abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUMI.Indicație:Tratamentul adulților, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză și tratament imunosupresor.II.Criterii de includere:Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o boală autoimună hematologică rară sau microangiopatie trombotică caracterizata prin: trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și disfuncție multiplă de organ.Afectând de obicei adulții (în 91% din cazuri), cu vârste cuprinse între 30 și 50 de ani, în special sexul feminin (de 2,5- 3,5 ori mai frecvent decât în cazul sexului masculin) și are o incidență de 2- 4 cazuri/1 milion de locuitori.Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (pTTD) este o afecțiune fulminantă în care este prezentă următoarea pentadă clinică:– Trombocitopenie, epistaxis, vânătăi, petesii, gingivoragii, hemoptizii, sângerări gastrointestinale;– Anemie hemolitică microangiopatică;– Afectare neurologică: pareză, afazie, disartrie, tulburări vizuale însoțite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, comă;– Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creșterea ureei și creatininei;– Febră variabilă(> 37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii.– pTTD este cauzată de o deficiență severă a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezenței autoanticorpilor inhibitori. Scăderea activității ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leagă de trombocite și induce agregare plachetară.Apariția pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum:– boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic),– sarcina (în trimestrul III) și utilizarea de estrogeni,– neoplasme,– infecții (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli),– medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel),– transplant de celule stem,– operații pe cord,– forme familiale.Diagnosticul de pTTD poate fi confirmat în cazul în care activitatea ADAMTS 13<10% și sunt prezenți anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitative sau semi-cantitative). Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ și pTTD este considerată o urgență medicală, nu este recomandat să se aștepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomandă începerea tratamentului pe baza semnelor și simptomelor clinice.III.Tratament:Doze:Prima dozăInjecție intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză.Doze ulterioareAdministrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei ședințe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecție subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic.Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor și continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a nivelului activității ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand).Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab.Doză omisăÎn cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare.IV.Monitorizarea tratamentului:Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.VârstniciDeși experiența privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauții speciale la pacienții vârstnici.Mod de administrarePrima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecții intravenoase. Dozele ulterioare trebuie administrate prin injecție subcutanată în zona abdominală.Trebuie evitate injecțiile în zona peri-ombilicală, iar injecțiile consecutive nu trebuie administrate în același cadran abdominal.Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecției subcutanate.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:Hemoragie activă semnificativă clinicTratamentul cu caplcizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic.Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reinițiat numai la recomandarea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică.Risc crescut de hemoragieDin cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, inițierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.Deși în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenți antiplachetari și/sau a heparinei cuGreutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.La pacienții cu coagulopatiiDin cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienții cu Coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoțită de monitorizarea clinică atentă.La pacienții care vor fi supuși intervențiilor chirurgicaleÎn cazul în care un pacient va fi supus unei intervenții chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenția planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în ceea ce privește procedura planificată.Dacă este necesară efectuarea intervenției chirurgicale în regim de urgență, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza.Insuficiență hepatică severăLa pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab și nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienți.Utilizarea caplacizumab la această grupă de pacienți necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.VII.Criterii de intrerupere a tratamentului:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80).VIII.Prescriptori:Medicii din specialitatea hematologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM1.AdulțiI.Criterii de includereRomiplostinum este indicat pacienților adulți cu trombocitopenie imună primară (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).II.Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice.III.TratamentDoze:● romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată;● doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului;● calcularea dozei:Greutatea*) în kg x Doza exprimată în μg/kg = Doza individuală a pacientului exprimată în μgDoza în μg x 1 ml/500 μg = cantitatea în ml ce trebuie injectată (a se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml)Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 μg/kg de romiplostim.Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 μg/kg = 75 μgCantitatea corespunzătoare de Romiplostinum care trebuie injectată = 75 μg x 1 ml/500 μg = 0,15 mlReconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel:– Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 mcg

Flacon de Romiplostinum pentru o singură utilizare Conținutul total de romiplostim al flaconului Volumul de apă sterilă pentru preparate injectabile Cantitatea administrată și volumul Concentrați a finală
250 µg 375 µg + 0,72 ml = 250 µg în 0,5 ml 500 µg/ml

● ajustarea dozelor:– doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite > 50 x 10^9/l;– numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate;– doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită;

Numărul trombocitelor (x 10^9/l) Acțiune
<50 Se crește doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive Se reduce doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 250 Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor.După ce numărul trombocitelor a scăzut la <150 x 10^9 l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă 1 µg kg.
– Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic.– Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau autoadministrare.Pacienții adulți care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără să necesite ajustarea dozei pot să își autoadministreze soluția injectabilă de Romiplostinum la aprecierea medicului care îi îngrijește. Pacienții eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiți cu privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienții trebuie observați din nou în timpul procesului de reconstituire și administrare a Romiplostinum. Pacienților care demonstrează abilitatea de reconstituire și autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrării. În caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicală.IV.Criterii de întrerupere a tratamentului:– pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);– eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;– semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– necomplianța pacientului.V.Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.2.Copii cu vârsta de un an și pesteI.Criterii de includereRomiplostim este indicat pentru pacienții cu trombocitopenie imună primară (PTI) cu vârsta de un an și peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).II.Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice.III.DozeRomiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată.Doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului.

Doza individuală a pacientului (µg) Doza individuală a pacientului (µg) = greutatea corporală (kg) x doza exprimată în µg/kgLa inițierea tratamentului, pentru calcularea dozei inițiale trebuie utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală.• La copii și adolescenți, ajustările ulterioare ale dozei se realizează în funcție de numărul de trombocite și modificările greutății corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutății corporale să se efectueze la interval de 12 săptămâni.
Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 µg Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel:
Flacon de Romiplostinum pentru o singură utilizare Conținutul total de romiplostim al flaconului Volumul de apă sterilă pentru preparate injectabile Cantitatea administrată și volumul Concentrația finală
250 µg 375 µg + 0,72 ml = 250 µg în 0,5 ml 500 µg/ml
Concentrația rezultată este 500 µg/ml.Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (µg)/500 µg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.)Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 mcg/kg de romiplostim.Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 µg /kg = 75 µgCantitatea corespunzătoare de Nplate care trebuie injectată = 75 µg x 1 ml/500 µg = 0,15 ml
Dacă doza individuală a pacientului este <23 µg Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară diluarea. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel
Romiplostinum în flacon cu o singură utilizare Adăugați acest volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă, fără conservanți pentru preparate injectabile, la flaconul reconstituit Concentrația după diluare
250 µg 2,25 ml 125 µg/ml
Concentrația rezultată este 125 µg/ml.Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (µg)/125 µg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.)
Exemplu În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de inițiere este 1 µg/kg de romiplostim. Doza individuală a pacientului (µg) = 10 kg x 1 µg/kg = 10 µgÎntrucât doza este <23 µg, este necesară diluarea pentru a se asigura administrarea dozei exacte. reconstituirea medicamentului liofilizat realizează conform procedurii mai sus descrise. Concentrația rezultată este 125 µg/ml.Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 µg/125 µg/ml = 0,08 ml
Ajustarea dozelorDoza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită.Ajustați doza după cum urmează:

Numărul trombocitelor (x 10^9/l) Acțiune
<50 Se crește doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive Se reduce doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 250 Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor.După ce numărul trombocitelor a scăzut la <150 x 10^9 l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă 1 µg kg
Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic.Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau de către aparținătorii care au fost instruiți să administreze copiilor medicația; nu este permisă autoadministrarea la copii și adolescenți.IV.Criterii de întrerupere a tratamentului:1.pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);2.eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;3.semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;4.hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;5.necomplianța pacientului.V.Prescriptori:Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică.(la 04-07-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAGA.ADULȚII.Indicația terapeuticăRevolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară (TIP) și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).II.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu TIP care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticoizi, imunoglobuline).III.Criterii de excludereHipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.Eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu TIP și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă.IV.TratamentTratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.1.Mod de administrare:Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)2.Doze:– Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.– Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.– Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite > = 50000/microl.– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi.– Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după inițierea tratamentului cu eltrombopag și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. + 
Ajustarea dozelor:– După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.– Nu trebuie depășită o doză zilnică de 75 mg.– Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.– Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic.
Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns
Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi.
> = 50000/microl până la <= 150000/microl Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru TIP în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia.
> 150000/microl până la <= 250000/microl Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză.
> 250000/microl Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână.Atunci când numărul de trombocite este <= 100000/microl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.
* La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi.– La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.– Trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. + 
AsociereEltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.3.Monitorizarea tratamentului:– Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.– După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.– Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate și în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).– Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt și trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv colorația pentru fibroză.– Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei și lunar, după stabilirea unei doze fixe.– Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienților.V.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.– Eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau > = 3 x față de valorile inițiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt:● progresive sau● persistente timp de > = 4 săptămâni sau● însoțite de creșterea bilirubinei directe sau● însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică– Prezența de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI.Considerații speciale– Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.– În cazul pacienților originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei.– Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică, doza inițială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După inițierea tratamentului cu eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a crește doza– În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urinăVII.PrescriptoriTratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.B.COPIII.Indicația terapeuticăRevolade este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).II.Criterii de includere în tratamentRevolade este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline)III.Criterii de excludereHipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament Eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu TIP și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă.IV.TratamentTratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.1.Mod de administrare:Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)2.Doze:– Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.– Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.– Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite > = 50000/microl.– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani).– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani).– Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după inițierea tratamentului cu eltrombopag și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului. + 
Ajustarea dozelor:– După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.– Nu trebuie depășită o doză zilnică de 75 mg.– Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.– Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic.
Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns
Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi.
> = 50000/microl până la <= 150000/microl Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru TIP în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia.
> 150000/microl până la <= 250000/microl Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză.
> 250000/microl Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână.Atunci când numărul de trombocite este <= 100000/microl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.
* La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi.– La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.– Trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei. + 
AsociereEltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.3.Monitorizarea tratamentului:– Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.– După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.– Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate și în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).– Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt și trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv colorația pentru fibroză.– Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei și lunar, după stabilirea unei doze fixe.– Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienților.V.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.– Eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau > = 3 x față de valorile inițiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt:● progresive sau● persistente timp de > = 4 săptămâni sau● însoțite de creșterea bilirubinei directe sau● însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică– Prezența de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI.Considerații speciale– Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.– În cazul pacienților originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi– La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei.– Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică, doza inițială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După inițierea tratamentului cu eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a crește doza– În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urinăVII.PrescriptoriTratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de medicii pediatri, cu atestat/specializare oncologie pediatrica/hematologie și oncologie pediatrica, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG a fost modificat de Punctul 1 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 65, cod (B03XA03): DCI EPOETINUM ZETA + 
IndicațiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei, dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%). + 
Tratament + 
Obiectivul tratamentuluiObiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp, riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular). + 
Doze + 
Doza inițialăEste de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, subcutanat sau intravenos la bolnavii hemodializați și la cei predializați, și de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână la bolnavii dializați peritoneal.Ajustarea dozei inițialeSe face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă:1.dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 50%;2.dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 50%;3.dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.Doza maximă nu trebuie să depășească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână. + 
Doza de întreținereDupă atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb, administrată subcutanat sau intravenos.Doza săptămânală totală recomandată este între 75 și 300 UI/kg pentru bolnavii hemodializați.Pentru bolnavii dializați peritoneal, doza recomandată este între 25 și 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.Pentru bolnavii predializați, doza maximă nu trebuie să depășească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240 UI/kg (până la un maxim de 20000 UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40000 UI) o dată la 2 săptămâni.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum zeta este întrerupt dacă:1.media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum zeta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;2.este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti- eritropoietină. + 
Monitorizare1.Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. + 
PrescriptoriMedici din specialitatea nefrologie + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 66, cod (B03XA03M): DCI METOXI- POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA + 
IndicațiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%). + 
Tratament + 
Obiectivul tratamentuluiObiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).Doze1.Doza inițialăa.la pacienții în faza predializă doza recomandată este de 1,2 micrograme/kg, administrată o dată pe lună în injecție unică subcutanată sau 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni în injecție unică intravenoasă sau subcutanatb.la pacienții dializați 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), în injecție unică intravenoasă sau subcutanatAjustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă, dar nu mai frecvent de o dată pe lună:a.dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni sau valoarea Hb se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), se reduce doza cu 25%;b.dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;c.dacă Hb crește cu 0,5- 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE (agenți de stimulare a eritropoezei) nu se modifică.2.După atingerea Hb țintă, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se reduce cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb. Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni sau subcutanat o dată pe lună. La pacienții tratați o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/d (6,21 mmol/l), se poate administra MPGE o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza administrată anterior o dată la fiecare 2 săptămâni.Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 – 12 g/dL. Tratamentul cu MPGE este întrerupt dacă:a.media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu metoxipolietilenglicol epoietin beta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b.este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5- 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1- 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină. + 
Monitorizare1.Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.2.Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu metoxipolietilenglicol epoetinum beta. + 
PrescriptoriMedici din specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂI.Indicații terapeuticeInhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru:A.tratamentul și prevenția pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE).B.prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent la adolescenți și adulți.AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1 mioferlinei sau a heparansulfat3Osulfotransferazei. În multe cazuri de AEE cu valori normale ale C1-INH cauza rămâne necunoscută.Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare.Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul și durerea împiedică pacientul să-și poate continua viața în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienții lipsesc de la muncă și școală, unii până la 100 de zile pe an.Atacurile abdominale se manifestă cu durere colicativă severă, greață, vărsături, uneori diaree și deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenții chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgicalEdemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 – 4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.II.DiagnosticDiagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).Simptomele caracteristice bolii sunt:a)episoade recurente de angioedem fără urticarie și/saub)dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sauc)edem de căi respiratorii superioare.Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1 și 2. În cazuri speciale diagnosticul se stabilește prin testare genetică, cu identificarea mutației la nivelul genei SERPING1.În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (mutații la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).III.Criterii de includere în tratamentA.tratament de urgență (al atacurilor) și prevenție pre-procedurală- pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.B.prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent – pdC1-INC 2000 UI pacienți adolescenți și adulți cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.pdC1-INH 100 UI/ml – pacienți adolescenți, adulți și copii (6 – 11 ani) cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.Recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de ExpertizăÎn primul an tratamentul va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.Se va iniția cu precauție tratamentul cu pdC1-INH 2000 UI la pacienții cu tulburări de coagulare. (Tromboza a apărut în încercările de tratament cu doze mari de C1-INH cu administrare i.v. La dozele recomandate pentru administrare subcutanată, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între evenimentele tromboembolice și utilizarea concentratului de C1-INH.)În caz de sarcină/intenție de sarcină se va anunța medicul curant în vederea deciziei inițierii/continuării tratamentului.Există date limitate, dar care nu sugerează un risc crescut, ca urmare a utilizării medicamentelor cu inhibitor uman de esterază C1, la gravide. Inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane.Nu există informații cu privire la excreția pdC1-INH în laptele uman, efectul asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte.Fertilitatea: inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane. Nu s-au realizat studii cu pdC1-INH referitoare la toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la animale.IV.Criterii de excludere din tratamentNu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.V.Mod de administrarea)pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI– pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, sub 2 denumiri comerciale, respectiv Cinryze 500 UI (pdC1-INH 100 UI/ml) și Berinert (pdC1-INH 500 UI).– Un flacon de pdC1-INH soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.– Soluția preparată se administrează prin injectare intravenoasă fiind aprobat și pentru auto-administrare.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat, cu un debit de 1 ml/minut– Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 și 25°C.b)pdC1_INH 2000 UI– pdC1-INH 2000 UI se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă sub denumirea comercială Berinert (pdC1-INH 2000 UI).– Soluția preparată se administrează prin injectare subcutanată fiind aprobat și pentru auto-administrare.– Locul recomandat pentru injectarea subcutanată este zona abdominală, iar viteza de administrare este cea tolerată de către pacient.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat, de preferat, imediat sau în decurs de maxim 8 ore și trebuie păstrată doar în flacon! Nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenți în seringă.– pdC1-INH 2000 UI se va păstra la temperaturi de sub 30°C. Produsul nu va fi congelat și nu va fi utilizat după data de expirare înscrisă pe etichetă și cutie.– Flaconul se va ține în cutie, pentru a fi protejat de lumină!– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI respectiv 2000 UI– Se recomandă notarea datei, volumului administrat și numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.– Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienții cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare vaccinarea adecvată antihepatită A și B.– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI, 2000 UI poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.– Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că a fost oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului. + 
Doze:A.Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar: pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UIa.Adulți și adolescenți (12 - 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare.– pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac.b.Copii (2 – 11 ani):Greutate > 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasăGreutate 10 - 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasăB.Tratamentul pre-procedural: - pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UIIndicații: intervenții/proceduri medicale, chirurgicale și stomatologicea.Adulți:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriib.Adolescenți (12 – 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriic.Copii (2 - 11 ani):Greutate > 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriiGreutate 10 – 25 kg– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriiC.Tratamentul curativ de lungă durată (prevenția de rutina a atacurilor): pdC1-INH 100 UI/ml, 2000 UIIndicații: recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea boliia.Adulți și adolescenți (12 – 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la interval de 3-4 zile, cu posibilitatea ajustării dozei în funcție de răspunsul individual.– pdC1-INH 2000 UI – doza recomandată este de 60 UI/kg masă corporală de 2 ori pe săptămână (la interval de 3-4 zile), administrat prin injectare subcutanăb.Copii (6 - 11 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza inițială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare și doza să trebuiască să fie ajustate în funcție de răspunsul individual.În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie. + 
Observație!Pe tot parcursul tratamentului de prevenție de rutină a atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.VI.PRESCRIERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUIpdC1-INH (100 UI, 500 UI) și pdC1-INH 2000 UI poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.Pentru tratamentul atacului (de urgență): pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri, în funcție de vârsta pacientului.În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicație, în funcție de vârsta pacientului.Pentru tratamentul curativ de lungă durată, inițial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de tratament, în funcție de vârsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate.O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/întreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 67 a fost modificat de Punctul 4. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 68, cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUMI.DefinițieAngioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în majoritatea cazurilor, de deficiența de CI – inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 – 3 atacuri pe lună. Durata atacurilor este de 2 – 5 zile. Calitatea vieții acestor pacienți este profund alterată.II.DiagnosticDiagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri, 25% fiind mutații spontane), a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin examenul de laborator. Diagnosticul tipului 1 și 2 de AEE se stabilește prin valori scăzute sub 50% față de valoarea minimă a normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în tipul 2 este normală sau crescută. Nu există diferențe de manifestare clinică între cele două tipuri.III.Indicații terapeuticeIcatibant este un antagonist de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de angioedem ereditar (AAE) prin deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH) la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.IV.Criterii de includere în tratamentÎn programul național de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include pacienții cu vârsta > 2 ani cu diagnosticul confirmat de AEE cu deficiență de C1-INH de către Centrul de Expertiză/Pilot de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de acesta va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii.V.Criterii de excludere din tratamentNu beneficiază de tratament cu icatibant pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.Se recomandă precauție la pacienții cu boală cardiacă ischemică acută și accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la gravide și lăuze. În timpul sarcinii icatibant trebuie utilizat doar dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potențial letal), în absența disponibilității concentratului de C1-INH.Nu se cunoaște dacă icatibant se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează și doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.În rarele cazuri în care răspunsul la icatibant nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.VI.Mod de administrareIcatibant se administrează subcutanat, de preferință în zona abdominală.Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical.Se recomandă ca prima administrare și prima autoadministrare să fie efectuată sub supraveghere medicală. Pacientul va fi instruit cu privire la păstrarea corectă a medicamentului (între 2 și 25°C).VII.DozeAdulți: doza recomandată este de 30 mg icatibant administrat lent subcutanat (o seringă preumplută).În majoritatea cazurilor, o singură injecție cu icatibant este suficientă pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul în care nu se obține o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate administra o a doua injecție cu icatibant după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecție nu produce o ameliorare suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecție de icatibant, după un alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecții cu icatibant.Copii și adolescenți: doza recomandată este în funcție de greutatea corporală, după cum urmează:
12- 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26- 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41- 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51- 65 kg 25 mg (2,5 ml)
Peste 65 kg 30 mg (3,0 ml)
La copil nu se administrează doza/atac.VIII.Monitorizarea tratamentuluiO dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat de Centrul de Expertiză/Pilot de AEE, prin evaluarea jurnalului pacientului, eliberat de acesta.În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. Intubarea traheală, traheotomia și alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată) se iau în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant.În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după auto administrarea injecției, se recomandă ca pacientul să solicite sfatul medicului, iar dozele ulterioare să fie administrate într-o instituție medicală.IX.PrescriptoriIcatibant este prescris de medicii din specialitățile alergologie, dermatologie, pediatrie, medicină internă și medicii de familie, numai pe baza scrisorii medicale de la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE.Inițial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie 3 seringi de icatibant. Trebuie evitată prescrierea de 3 doze pacienților cu atacuri foarte rare, pentru a nu rămâne cu medicație neutilizată după termenul de expirare.Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat prin dovedirea utilizării primelor două doze corespunzătoare fiecărei prescripții și numai după verificarea de către prescriptor a notării de către pacient în jurnalul propriu a datei și orei administrării, localizării atacului și lipirea etichetei medicației înaintea fiecărei noi prescripții. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUMI.Definiția afecțiunii:Boala arterială periferică (BAP) a membrelor inferioare – evoluția progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic și clinic.BAP DE TIP DEGENERATIV:– aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferențială– senile - predomină scleroza și depunerile de calciu, fiind circumferențiale– diabetică - macroangiopatia asociată des cu mediocalcinoza– microangiopatia - afectează venule, capilare, arterioleBAP DE TIP INFLAMATOR:– Trombangeita Obliterantă (BOALA Buerger)– panvasculita de etiologie necunoscută– interesează arterele și venele la indivizi tineri 20 – 40 ani– apare la mari fumători, de sex masculin– evoluează inexorabil spre necroza extremitățilorII.Stadializarea afecțiunii:– Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective– Stadiul II: alterarea perfuziei însoțită de claudicație intermitentă;– Stadiul III: durere ischemică de repaus;– Stadiul IV: ulcerație ischemică, necroză, gangrene.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator:Pacienții diagnosticați cu BAP a membrelor inferioare, stadiile II - IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil și la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au șanse de succes reduse, au eșuat anterior sau, mai ales, când singura opțiune rămasă este amputația.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)NOTĂ:Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluția trebuie administrată imediat după reconstituire. În situația în care, după primele 2 - 3 zile de administrare, pacientul nu prezintă reacții adverse sau complicații, tratamentul cu administrare intravenoasă poate fi continuat în regim ambulatoriu, sub supraveghere medicală, dacă medicul curant apreciază că există în ambulatoriu personal specializat în monitorizarea funcției cardiovasculare și facilități de îngrijire adecvate.Administrare intravenoasă:Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole x 20 μg/ml), diluată în 50 - 250 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează o dată pe zi, iar în cazurile cu simptomatologie clinică severă până la de două ori pe zi.Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole x 20 μg/ml), diluată în 50 – 250 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioada de 3 ore.La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 - 20 μg alprostadil diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcție de evoluția clinică, doza poate fi crescută în 2 - 3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil).Administrare intraarterială: (de excepție)!Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (½ fiolă de 20 μg/ml), diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60 - 120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezența necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg alprostadil (o fiolă x 20 μg/ml), atât timp cât toleranța pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1 – 0,6 ng/kg și minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a ¼ – 1½ fiole de alprostadil 20 μg/ml), în funcție de toleranță și de gravitatea afecțiunii.Administrare intravenoasă și intraarterială:Volumul lichidian perfuzat pacienților cu insuficiență renală și celor care datorită unei afecțiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricționat la 50 - 100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare.După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu alprostadil. Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de alprostadil trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depășească 4 săptămâni.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Pacienții care primesc alprostadil, în special cei cu tendință la dureri intense, insuficiență cardiacă, edeme periferice sau insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizați pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcției cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace și a echilibrului hidric) și, dacă este necesar, monitorizarea greutății, măsurarea presiunii centrale venoase și monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariția simptomelor de hiperhidratare, volumul de alprostadil perfuzat nu trebuie să depășească 50 – 100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcția cardiovasculară.Alprostadil trebuie administrat de către medici cu experiență în tratarea BAP a membrelor inferioare, care sunt familiarizați cu monitorizarea funcției cardiovasculare și dispun de facilități de îngrijire adecvate, în unități specializate.În caz de apariție a reacțiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării.Unele din medicamentele cu substanță activă altprostadil conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze aceste medicamente.Prudență la pacienții care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante.VI.Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienți.– Disfuncții cardiace cum sunt insuficiență cardiacă clasa III și IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient/neadecvat controlată, stenoză și/sau insuficiență mitrală și/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele șase luni.– Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienții cu insuficiență cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.– Insuficiență hepatică acută sau insuficiență hepatică severă cunoscută (inclusive în antecedente)– Istoric de accident vascular cerebral în ultimele 6 luni.– Tendință la sângerare cum este cea existentă la pacienții cu ulcer gastric și/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme.– Disfuncție renală (oligoanurie)– Femei gravide sau care alăptează.VII.Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)După prima cură de 3 - 4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienți au conversie de la stadiile III - IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienților la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienți care avansează din nou spre stadiile III - IV se recomandă reluarea terapiei de 3 - 4 săptămâni. Există evidențe clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 - 4 săptămâni de până la 4 ori. Dacă pacientul este cunoscut de medicul curant, a tolerat bine tratamentul, cura poate fi repetată în ambulator.VIII.Prescriptori – Evaluarea clinică a pacienților, recomandarea terapeutică și inițierea tratamentului se face de către medici de specialitate cu experiență în tratarea BAP a membrelor inferioare.(la 04-07-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7D, cod (CDD3I): DCI IVABRADINUMI.INDICAȚII– Tratamentul bolii coronariene ischemice– Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulți cu boală coronariană ischemică și ritm sinusal. Ivabradina este indicată:● la adulți care au intoleranță sau contraindicație la beta-blocante● în asociere cu beta-blocante la pacienți insuficient controlați cu o doză optimă de beta- blocant și a căror frecvență cardiacă este > 60 bpm.II.TRATAMENTTratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi și în funcție de efectul clinic și cel asupra frecvenței cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se crește la 2 x 7,5 mg/zi.III.PRESCRIPTORITratamentul este inițiat de medici cardiologi/medici specialiști de medicină internă și medici de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 71, cod (C004I): DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICII.INDICAȚIE● Post-infarct miocardic cu fracție de ejecție <50% pentru scăderea riscului de moarte subită● în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinații cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient.II.Stadializarea afecțiuniiIII.Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– nivel al trigliceridelor > 500 mg/dLIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă)– În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4 g/zi.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Se recomandă ca agenții de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizați numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obține rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenți, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanța dietei.Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienții care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunității continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic și a profilului lipidic.VI.Criterii de excludere din tratament:– hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1)– hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat).VII.PrescriptoriTratamentul este inițiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet și boli de nutriție, nefrologie și este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doză și pe durata recomandată de medicul care inițiază tratamentul. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 72, cod (C008N): DCI IRBESARTANUM + 
Definiții1)Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca:a.Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină)+ retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);saub.Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG).2)Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30 – 300 mg/24 ore sau 20 – 200 micrograme/minut sau între 20 – 200 mg/g creatinină la bărbat și 30 – 300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absența infecțiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate și a insuficienței cardiace. + 
IndicațiiIrbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA și eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA și eRFG > 30 mL/min. + 
TratamentObiectivea.Dispariția/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;b.Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;c.Reducerea degradării funcției renale.Doze300 mg/zi, în priză unică. + 
Întreruperea tratamentuluiEste indicată numai în caz de efecte adverse: creșterea cu > 30% a creatininei serice față de valoarea bazală, în absența altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală și impune evaluare și tendința la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicații asociate. Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluția spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice). + 
MonitorizareLa bolnavii aflați sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni și apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) și potasiul seric. + 
PrescriptoriMedici nefrologi și diabetologi.Evaluarea riscului cardiovascular global și managementul riscului – AlgoritmNumele pacientului .................. Sex ............ Vârsta ........... + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 73 cod (C02KX02): DCI TAFAMIDISIndicații:Indicația 1: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.Indicația 2: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienți adulți cu cardiomiopatie (ATTR-CM)Posologie și monitorizare:Pentru indicația 1 – Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în managementul pacienților cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină.Doza: 20 mg o dată pe zi, administrată oral.Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienților cu polineuropatie familială amiloidotică cu transtiretină (TTR-FAP). În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienții și să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea acestui medicament post-transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienții supuși unui transplant hepatic.Pentru indicația 2 - Tratamentul se inițiază sub supravegherea unui medic cu experiență în managementul pacienților cu cardiomiopatie determinate de amiloidoza cu transtiretină (CM-ATTR).Doză: 61 mg o dată pe zi, administrată oralNu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Administrarea tafamidis la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudență.PRESCRIERE:Pentru indicația 1Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face numai după stabilirea cu certitudine a diagnosticului de polineuropatie simptomatică determinată de amiloidoza cu transtiretină la pacienții adulți, într-o clinică universitară de Neurologie sau/și de Hematologie, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog, prin examen clinic și de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competență oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu).Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.Continuarea prescrierii se va face pe bază de scrisoare medicală prin sistemul ambulatoriu, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog din zona teritorială în care locuiește bolnavul. Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (și, după caz și de laborator), în clinica universitară în care s-a inițiat acest tip de tratament.Pentru indicația 2Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face după stabilirea diagnosticului de certitudine a amiloidozei cu transtiretină cu afectare cardiacă la pacienții adulți (peste 18 ani) într-o clinică universitară de cardiologie, de către un medic primar cardiolog.În caz de suspiciune la pacienții cu antecedente medicale specifice, semne de insuficiență cardiacă sau cardiomiopatie, diagnosticul etiologic trebuie stabilit de către un medic cu experiență în diagnosticul amiloidozei și cardiomiopatiilor.Suspiciunea amiloidozei cardiace se bazează pe date ecocardiografice, electrocardiografice și de rezonanță magnetică cardiacă.Confirmarea diagnosticului de amiloidoză ATTR va include date pozitive la cel puțin una din investigațiile următoare:– scintigrafie cu bifosfonați (captare miocardică de gradul 2 sau 3),– evaluare histologică (biopsie) din țesuturi unde amiloidul poate fi identificat,– testare genetică cu secvențierea genei TTR, conducând la stabilirea tipului de amiloidoză ATTR (ereditară sau wild type). Este obligatorie excluderea amiloidozei AL prin efectuarea imunoelectroforezei proteinelor și a dozării lanțurilor ușoare kappa și lambda la nivel plasmatic și/sau urinar și consult hematologic.Dacă scintigrafia cu bifosfonați pozitivă grad 2 sau 3 este însoțită de MGUS, trebuie stabilit tipul de amiloid prin biopsie cardiacă sau extracardiacă cu tiparea amiloidului, în echipă multidisciplinară care să includă și medici hematologi.Afectarea cardiacă în cadrul amiloidozei ATTR se stabilește prin cel puțin două din următoarele:– modificări ecocardiografice (poate include grosime crescută pereți ventriculari stângi minim 12 mm, disfuncție sistolică longitudinală, aspect de cardiomiopatie restrictivă),– modificări la RM cardiac (poate include grosime parietală minim 12 mm, captare tadivă contrast difuză subendocardică sau cirumferențială, kinetică anormală contrast, volum extracelular estimat minim 40%),– captarea miocardică gradul 2 sau 3 la scintigrafie cu bifosfonați.Se recomandă ca inițierea tratamentului să se facă la pacienți cu insuficiență cardiacă în clasă funcțională I, II sau III NYHA. Nu există în acest moment date suficiente care să susțină administrarea Tafamidis în clasa IV NYHA.Tratamentul se va acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.Continuarea prescrierii se poate face prin scrisoare medicală în ambulatoriu de către un medic cardiolog din zona teritorială unde locuiește pacientul. La intervale de 6 luni, medicul teritorial va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică și paraclinică în clinica universitară de cardiologie în care s-a inițiat tratamentul.Grupe speciale de pacienți1.Copii și adolescenți: nu există date pentru utilizarea tafamidis la copii sau adolescenți2.Vârstnici: nu există o limită superioară a vârstei de administrarea a tafamidis; nu sunt necesare ajustări de doză în funcție de vârstă;3.Femei de vârstă fertilă: nu există date de siguranță în timpul sarcinii; în timpul tratamentului cu tafamidis, precum și o lună după oprirea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit.4.Insuficiență hepatică și renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis meglumină la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudență.(la 02-09-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 73 cod (C02KX02) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.667 din 25 august 2021, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 840 din 02 septembrie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 74, cod (C07FX05): DCI COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IV ABRADINUM)1.Definiție afecțiune – angină pectorală cronică stabilă2.Criterii de includere: terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este deja controlată cu metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare3.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate încrucișată între beta-blocante)– Bradicardie simptomatică– Șoc cardiogen– Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)– Bloc AV de gradul 2 și 3– Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) și/sau insuficiență cardiacă severă– Hipotensiune arterială severă (– Insuficiență cardiacă instabilă sau acută– Pacienți care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta– Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)– Angină pectorală instabilă– Boală vasculară periferică severă– Feocromocitrom netratat– Insuficiență hepatică severă– Acidoză metabolică– Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) și nefazodonă– Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace– Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate4.TratamentDoza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineața și o dată seara.Combinația trebuie utilizată doar la pacienții a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.Pacienți cu insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.Pacienți cu insuficiență hepatică: poate fi administrat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Se recomandă precauție atunci când se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică moderată. Este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.Vârstnici: poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstniciCopii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.5.Monitorizarea tratamentuluiAbsența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă; terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară).Măsurarea frecvenței cardiace: Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei.Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenția aritmiilor cardiace și, foarte probabil, își pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcția nodului sinusal. La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariție a fibrilației atriale este crescut. Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienților tratați cu ivabradină, pentru apariția fibrilației atriale (susținută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitațiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienții cu insuficiență cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) și desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizați.Tratamentul cu ivabradină nu trebuie inițiat la pacienții cu o frecvență cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă de repaus scade și se menține la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit.Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvența cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de siguranță privind asocierea ivabradinei cu nitrați și blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită.Insuficiența cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină; trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienți.Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situații.Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcției retiniene nu sunt cunoscute încă.Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcției vizuale. Precauții speciale trebuie luate în cazul pacienților cu retinită pigmentară.Precauții generale legate de tratamentul cu betablocante6.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 75 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUMI.IndicațiiTratamentul pacienților adulți cu insuficiență cardiacă simptomatică cronică cu fracție de ejecție redusă.II.Criterii de includerea)În caz de inițiere a terapiei în ambulator (îndeplinirea criteriilor de mai jos cumulativ):(1)pacienți simptomatici, cu simptome de insuficiență cardiacă, cu fracție de ejecție redusă, clasele NYhA II, III sau IV:(1.1)în ciuda tratamentului optim cu inhibitori ai enzimei de conversie (IECA) sau blocanți de receptor ai angiotensinei (BRA)sau(1.2)cărora nu li se administrează în prezent IECA sau BRA(2)Fracție de ejecție <40% (documentată prin ecocardiografie sau RMN cardiac);b)În caz de inițiere a terapiei la pacienții spitalizați:Pacienți spitalizați pentru insuficiență cardiacă acută sau insuficiență cardiacă cronică agravată, stabilizați hemodinamic, cu îndeplinirea criteriului: fracție de ejecție <40%.c)Pentru continuarea terapiei la pacienți aflați pe tratament cronic cu Sacubitrilum/Valsartanum, inițiați în afara sistemului de asigurări sociale de sănătate:Document medical care să ateste că pacientul este de cel puțin 1 lună pe tratament cu Sacubitrilum/Valsartanum, la inițiere fiind respectate criteriile prevăzute la pct a) sau b), după caz.III.Criterii de excludere/întrerupere sau oprire a tratamentului– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu valori ale TA sistolice sub 100 mm Hg.– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie administrat concomitent cu un IECA sau un BRA. Din cauza riscului posibil de apariție a angioedemului la administrarea concomitentă cu un IECA, tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat timp de cel puțin 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu IECA.– Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică ≤ 95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă reducerea dozei dacă nu s-a început cu doza minimă, ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării.– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază (Child-Pugh clasa C), la pacienții cu angiedem ereditar sau idiopatic– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu se inițiază la pacientele însărcinate (nu este recomandată administrarea în primul trimestru de sarcină și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină)IV.AdministrareInițiere: Doza inițială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe zi). Poate fi avută în vedere o doză inițială de 24/26 mg de două ori pe zi în funcție de decizia medicului prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului (RCP). Sacubitrilum/Valsartanum se poate iniția în următoarele condiții, îndeplinite cumulativ:– pacienți cu tensiune arterială sistolică ≥ 100 mmHg;– pacienți cărora nu li se administrează concomitent un IECA sau BRA.Continuare: Doza inițială se dublează la 2-4 săptămâni până la atingerea dozei țintă de menținere de 97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi).Durata tratamentului: tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialiști sau medicii de familie se poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracționate, în funcție de evoluția clinică a pacientului. Pentru menținerea beneficiilor clinice, tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum trebuie continuat pentru pacienții a căror fracție de ejecție se ameliorează în urma tratamentului (inclusiv dacă fracția de ejecție este peste 40%, sub tratament).Administrarea la pacienții cu insuficiență renală:– la pacienții cu insuficiență renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 mp) nu este necesară ajustarea dozei;– la pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR 30-60 ml/min/1,73 mp) trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg x 2/zi;– la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml min 1,73 mp) se recomandă precauții și o doză inițială de 24 mg 26 x 2 zi, conform rcp.V.Monitorizarea tratamentuluiLa inițierea tratamentului sau în timpul creșterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică sau tensiunea scade sub 95 mmHg, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării de Sacubitrilum/Valsartanum.Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale și a valorilor serice ale potasiului și creatininei.Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienții care prezintă factori de risc pentru aceasta, cum sunt insuficiență renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, cei care au un regim alimentar cu conținut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi. Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, sau valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent, scăderea temporară a dozelor sau întreruperea administrării.VI.Prescriptori: medici specialiști cardiologi; medici specialiști de medicină internă; tratamentul poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 75 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUMI.Indicații și criterii de includereAdulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) și dislipidemie mixtă primarăAlirocumab este indicat la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non- familială) sau cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.II.Doze și mod de administrareDoza inițială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienții care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar).Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcție de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul inițierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcție de riscul cardiovascular specific al pacientului și răspunsul acestuia la tratament.Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni.Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:
Clase de risc Ținta de LDL-colesterol
RCV foarte crescut Indivizi cu cel puțin una din următoarele:• BCV atcrosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotieă documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC și AIT și BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (> 50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide.• DZ cu afectare de organ țintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 și durata > 20 de ani• BRC severă (RFGe <30 ml min 1,73 mp)• Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major• SCORE ≥ 10%. <55 mg dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCVcrescut Indivizi cu:• Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului >310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg <70 mg dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
• Hipercolesterolemie familială fără alt FR major• Pacienții cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-țintă și cu FR adiționali• BRC moderată (RFGe = 30- 59 mL/min/1,73 mp)• SCORE ≥ 5% și <10%
RCVmoderat • Pacienți cu DZ tineri (<35 ani în dz tip 1, < 50 2), cu durata 10 și fără fr adiționali• SCORE≥ 1% și <5% <100 mg dl
RCV scăzut • SCORE <1% <115 mg dl

Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații.Alirocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului.Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecții a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare.Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției.Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.III.Monitorizarea tratamentuluiPână la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ținta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4 - 8 săptămâni.După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face inițial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl.Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V.Precauții de administrareDacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab și inițiat un tratament simptomatic adecvat.Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară <30 ml min 1,73 mp).Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.VI.Întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.VII.PrescriptoriInițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 76 a fost modificat de Punctul 7. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 77, cod (C10BA05): DCI COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)I.Indicație – Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituție pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială și nonfamilială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină și ezetimib administrate concomitent în aceleași doze.II.Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții:– controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.III.Criterii de excludere:Contraindicații:– Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți;– Pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);– În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;– Pacienții cu miopatie;– Pacienții tratați concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu acid fusidic pentru infecții bacteriene.IV.Tratament– Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului;– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de atorvastatină și ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. In stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale și după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinația cu doză fixă în concentrația corespunzătoare.– Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în același moment al zilei;– Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari;– Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi.V.Monitorizarea tratamentuluiPacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.VI.PrescriptoriMedicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 78, cod (C10BA06): DCI COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)I.Definiție – DislipidemieII.Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții:● care nu sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; sau● ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.III.Criterii de excludere:Contraindicații:– la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți;– la pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);– în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;– la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml min);– la pacienții cu miopatie;– la pacienții tratați concomitent cu ciclosporină.IV.Tratament– Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului;– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente;– Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari;– Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite;– Utilizarea la pacienții vârstnici: La pacienții cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Administrarea la pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance creatinină <60 ml min), doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. combinația în doză fixă nu indicată ca tratament primă intenție. tratamentul cu trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate sau a celor două monocomponente. la pacienții insuficiență renală severă contraindicată administrarea rosuvastatinei, orice doză.– Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 – 6). Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (scor Child Pugh 7 – 9) sau severă (scor Child-Pugh > 9). Este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.– Rasă: La subiecții asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienții de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze inițiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creștere a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică.– Administrarea la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie: La pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori de protează ce includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, și/sau tipranavir).V.Monitorizarea tratamentuluiPacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.VI.PrescriptoriMedicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 79, cod (C10BX13): COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)I.IndicațiiTratamentul hipertensiunii arteriale esențiale și care prezintă și una din următoarele afecțiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotăII.Criterii de includerePacienți cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecțiuni:1)Hipertensiune arterial esențială și2)Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic:– Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă),– Dislipidemie mixtă (tip IIb) sau– Hipercolesterolemie familială homozigotăși la care la care tensiunea arteriala esențială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril și indapamidă administrate individual și concomitent, la aceleași doze ca și în combinația în doză fixăIII.Contraindicații– Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din excipienți– Pacienții cu insuficiență renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min– Pacienții cu insuficiență hepatica severă sau cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);– În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;– Pacienții cu miopatie;– Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată.IV.Precauții și situații speciale– La pacienți cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponentele din combinație. La pacienții cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice și a potasemiei în timpul tratamentului– La pacienții cu insuficiență hepatica moderată nu este necesară ajustarea dozei.– La pacienții cu scoruri Child-Pugh 8 și 9 se recomandă monitorizarea funcției hepatice și renale în timpul tratamentului– La pacienții cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mica de rosuvastatină), deoarece prezența unor anumite tipuri de polimorfism poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale rosuvastatinei.– Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot crește concentrațiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ și, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente și rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent și ajustarea cu atenție a dozelor de rosuvastatină.V.AdministrareDoza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineața înainte de micul dejun înainte de a trece la combinatia in doza fixa, starea clinică a pacienților trebuie să fie controlată cu aceleași doze de substanțe active, administrate individual și concomitent. Doza aleasa trebuie să fie aceeași cu a componentelor individuale ale combinației administrate în momentul schimbării medicației.În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active a combinației, indiferent de motiv (de exemplu, o afecțiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariția unei interacțiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace.VI.MonitorizarePacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.VII.PrescriptoriMedicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 80, cod (CI01I): DCI BOSENTANUM + 
Introducere:Sclerodermia (SSc) este o afecțiune reumatică rară asociată cu morbiditate și mortalitate crescută. Ulcerațiile digitale sunt o complicație frecventă a bolii afectând 35 - 60% dintre pacienți. 32% dintre pacienții cu SSc au ulcerații recurente sau persistente, 30% au ulcerații severe (cu evoluție spre gangrenă sau necesită simpatectomie). Frecvent ulcerațiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputație sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncției endoteliale la pacienții cu sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanțe vasoconstrictoare cunoscute și care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia și remodelarea vasculară și este un factor proinflamator.Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât și pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.Studiile la pacienții tratați cu bosentan (studiul RAPIDS-1 și studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea numărului de ulcerații digitale noi, mai puține ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunțat la pacienții cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce privește vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea timpului până la vindecare).I.Criterii de includere1.Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.Criterii de diagnostic SSc:Scleroza tegumentelor proximal de articulațiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din următoarele:

CRITERIU SUBCRITERIU SCOR
Afectare cutanată Edem al degetelor 2
Sclerodactilie 4
Leziuni digitale prezente Ulcerații digitale 2
Cicatrici stelate 3
Telangiectazii Prezente 2
Anomalii ale capilarelor patului unghial La examenul capilaroscopic prezența megazapilarelor sau scăderea certă a densității anselor capilare, eventual cu dezorganizarea arhitecturii rețelei capilare 2
Afectare pulmonară Hipertensiune arterială pulmonară documentată cel puțin ecografic: PAPs > 45 mm Hg/pneumopatie interstițială difuză documentată prin tomografie pulmonară sau prin scăderea capacității vitale <60% din valoarea prezisă 2
Fenomen Raynaud prezent 3
Anticorpi specifici Ac anti-centromerAc anti-topoizomerază I (Scl-70)Ac anti-ARN-polimerază III 3
Scor Total Scor ≥ 9 = ScS

2.Prezența unui Ac antinuclear specific și capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru inițiere tratament.3.Prezența ulcerațiilor actuale sau cel puțin a unui ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3 luni) de cauză ischemică în condițiile unei bune complianțe la terapia standard.Ulcerațiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puțin a stratului epidermic.Cicatricile datorate ulcerațiilor, istoricul de gangrene/amputație, ulcerațiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicații.Se recomandă utilizarea următoarelor definiții:Ulcer digital – arie dureroasă de dezepitelizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu ulcerații active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.4.Eșecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul și prevenția ulcerațiilor digitale reprezentată de blocantele de calciu (de elecție Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.II.Contraindicații● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● Insuficiență hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh;● Concentrații plasmatice inițiale ale aminotransferazelor hepatice (AST și/sau ALT) de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului;● Utilizarea concomitentă a ciclosporinei;● Sarcină;● Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure.III.Schema terapeuticăTratamentul cu Bosentan trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia.Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni.IV.Monitorizarea eficacitățiiEndpoint primar:● reducerea numărului de ulcerații digitale noi (cu 50%) după 24 săptămâni de tratament;● tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulcerațiilor dar un criteriu al eficacității constă în menținerea unei ulcerații vindecate timp de 12 săptămâni.Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calității vieții:● ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud și ulcerații cu > 50%;● ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor: îmbrăcare, îngrijire, apucare etc.).V.Monitorizarea efectelor adverseValorile concentrațiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului și ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentrații plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creștere a dozei.Hemograma - se recomandă determinarea concentrațiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament și apoi la intervale de 4 luni. + 
SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII + 
Evaluarea ulcerațiilor Mână dreaptă Dimensiuni Durere Denudare Cicatrice/ Detritus necrotic Calcificări Data apariției Deget I Deget II Deget III Deget IV Deget V Mână stângă Deget I Deget II Deget III Deget IV Deget V

*) Vor fi evaluate cu predilecție ulcerațiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor. + 
Evaluarea calității viețiiHAQ_DI (health assesment questionnaire disability index)Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră obișnuite din ultima săptămână

Fără nici o dificultate(0) Cu dificultate(1) Cu mare dificultate(2) NU pot(3)
ÎMBRĂCARE ȘI ÎNGRIJIREAți putut să:– Vă îmbrăcați singură, inclusiv să vă încheiați la șireturi?- Vă spălați pe cap?
RIDICAREAți putut să:– Vă ridicați de pe un scaun obișnuit?- Vă așezați sau să vă ridicați din pat?
MÂNCATAți putut să:– tăiați carne?- Ridicați ceașca sau paharul plin la gură?– Deschideți o cutie nouă de lapte?
MERSAți putut să:- Vă plimbați în aer liber pe teren plat?– Urcați cinci trepte?
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus:
Baston Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cârlig de nasturi, Cursor pentru fermoar, încălțător cu mâner lung)
Cadru ajutător pentru mers Ustensile special adaptate
Cârje Scaun special adaptat
Scaun cu rotile Altul (specificați)
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:

Îmbrăcare Mâncat
Ridicare Mers

Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră din ultima săptămână

Fără nici o dificultate(0) Cu dificultate(1) Cu mare dificultate(2) NU pot(3)
IGIENĂ PERSONALĂAți putut să:– vă spălați și să vă ștergeți pe corp?- faceți o baie în cadă?– vă așezați și să ridicați capacul de pe WC?
ÎNTINDEREAți putut să:- vă întindeți și să coborâți un obiect de 2,5 kg (cum ar fi un pachet de zahăr) aflat deasupra capului?– vă aplecați să adunați haine de pe jos?
APUCAREA UNOR OBIECTEAți putut să:- deschideți portierele mașinii?– deschideți borcane deja desfăcute?- deschideți și să închideți robinetul?
ACTIVITĂȚIAți putut să:– Faceți drumuri scurte, ca de exemplu, să mergeți la cumpărături, la poștă sau să cumpărați ziarul?- Vă urcați și să coborâți din mașină?– Faceți diverse treburi în gospodărie cum ar fi folosirea aspiratorului sau grădinăritul?
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus:

Colac de WC încălțat Cadă de baie cu bară de sprijin
Dispozitiv/scaun special montat în cadă Dispozitive cu mâner lung pentru apucat
Desfăcător de borcane(pentru borcane deja desfăcute) Dispozitive cu mâner lung pentru a vă spăla pe corp
Altul
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane:

Igiena personală Apucarea și desfacerea unor obiecte
Întindere Cumpărături și treburi gospodărești

Scale analog vizuale1.În ultima săptămână cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activitățile dumneavoastră?Nu interferă ……………. limitare severă2.În ultima săptămână cât de mult interferă ulcerațiile cu activitățile dumneavoastră?Nu interferă ……………. limitare severă

Data ………………….. Semnătură pacient ......................
Evaluare Valoarea inițială Data evaluării inițiale Valoarea actuală
HAQ-DI
VAS Raynaud
VAS ulcerații

 + 
PrescriptoriMedici din specialitatea reumatologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 81, cod (D002L): DCI ACITRETINUMI.Definiția afecțiunii: afecțiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente).II.Stadializarea afecțiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):a.Diagnostic de afecțiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerologb.Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimțământului informat (vezi anexă)c.Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăpteazăIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a.Pentru adulți doză de inițiere este de 30 - 75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato- venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreținere de 10 - 50 mg/zi pentru 2 lunib.Pentru copii doza de inițiere este maxim 35 mg/zic.Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerologV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)a.Monitorizarea clinică și paraclinică a tratamentului se realizează: la inițierea tratamentului, la o lună de la inițiere, la 3 luni de la inițiere și apoi trimestrialb.Monitorizarea clinică urmărește suprafața leziunilor, îndurarea leziunilor și descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă; se monitorizează și semnele și simptomele hipervitaminozei Ac.Monitorizarea paraclinică urmărește: funcția hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă (radiografii osoase)VI.Criterii de excludere din tratament:– Apariția de reacții adverse– Pacient non-responder după 3 luni de la inițierea tratamentului– Pacient non-compliant – neprezentare la vizitele de monitorizareVII.Reluare tratament (condiții) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato- venerologVIII.Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUMAbrogat.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 82 cod (D11AH05) a fost abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUMI.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu cabergolinumA.Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică și valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex.B.Pacienți cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistența fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei și/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.C.Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.D.Pacienți cu prolactinoame operate, în condițiile persistenței unui rest tumoral funcțional.E.Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.F.Pacienți cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceștia.G.Pacienți cu sindrom de tija hipofizară și hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic.H.Pacienți cu Boala Cushing, cu persistenta bolii post chirurgical și/sau radioterapie, sau pacienți cu Boala Cushing forma severa, în vederea pregătirii intervenției chirurgicale.I.Pacienți cu adenoame hipofizare nefuncționale, persistente și evolutive post chirurgie și/sau radioterapie.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A.Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:a)Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcțională:– excluderea unei sarcini în evoluție: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG– medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicației timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL– insuficiența tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);– insuficiența hepatică sau renală severe;– excluderea prezenței macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);b)Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre.B.Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor pentru alte terapii (susținute prin documente anexate).3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum:– Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).– În cazul macroprolactinoamelor și:● GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazai 8-9 a.m., fT4, TSH● Ex. oftalmologie: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenție este cel chirurgical, cu excepția modificărilor minime de câmp vizual.– Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.4.Evaluări hormonale și imagistice (RMN) pentru pacienții cu Boala Cushing, respectiv adenom hipofizar nefuncțional– Istoricul tratamentelor anterioare– Dovada RMN a persistenței bolii și a caracterului sau evolutiv– Dozări hormonale (ciclu de cortizol, CLU, ACTH, test la Dexametazona 1 mg)II.CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUMPacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) și de:a.dimensiunile adenomului și eventuală extensie extraselară, cu excepția sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN și examen oftalmologie).b.existența insuficienței hipofizare asociate;c.dorința de concepție în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.III.SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUMTratamentul cu cabergolinum se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul 1.1).Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creșterea progresivă a dozelor până la obținerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariția reacțiilor de intoleranță.Doza inițială este de 0,25-0,5 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 3-4 mg/săptămână. Ocazional, la pacienți rezistenți dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa normalizării prolactinemiei) și dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% în termen de 1 an), se poate crește progresiv doza până la 11 mg/săptămână. (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011).Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat.În cazul prolactinomului, tratamentul cu cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistența unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% față de cele inițiale, dar constante la cel puțin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariția valorilor patologice reprezentând indicație de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se mențin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă și imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staționar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.IV.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUMReevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A.În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament.Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei și dozarea testosteronului la bărbați, pentru aprecierea funcției reproductive.Evaluarea imagistică se va face în funcție de dimensiuni și de prezența complicațiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.B.După stabilirea dozei de cabergolină care mențin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepția adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).2.Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacienții cu prolactinom:A.Criterii de control terapeutic optim:● Simptomatologie controlată● Valori normale ale prolactinei● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile inițialeB.Criterii de control terapeutic satisfăcător:● Simptomatologie controlată● Valori normale ale prolactinei● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile inițialeC.Criterii de control terapeutic minim:● Simptomatologie controlată● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menținerea lor ≤ 2 x normal)● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar3.Criterii de ineficientă terapeutică:● Menținerea insuficienței gonadice (clinic și hormonal)● Valori ale PRL > 2 x normal● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar● Neinfluențarea parametrilor hormonali în Boala Cushing (CLU, ACTH) cu minim 10% la 3 luni de la inițierea tratamentuluiV.CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM– Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepția pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opțional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)– Apariția reacțiilor adverse la tratament;– Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;– Complianța scăzută la tratament și monitorizare.– Progresia tumorala după un an de tratament cu minim 2 mg/săpt în cazul adenoamelor nefuncționale.– Absența diminuării parametrilor hormonali (CLU, ACTH) în cazul bolii Cushing.VI.PRESCRIPTORIInițierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face și de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, în dozele și pe durata recomandată în scrisoare.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 83 a fost modificat de Punctul 8. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 84, cod (G002N): DCI ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST + 
CombinațiiMenopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății ca fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activității foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convențional după un an de amenoree, iar o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă în funcție de factori multipli, deși simptomele ce reflectă declinul activității ovariene încep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei.Simptomatologia menopauzei constă în amenoree secundară definitivă, manifestări vaso-motorii, modificări involutive și de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sânului și aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu apariția osteoporozei, boli cardiovasculare, modificări psihice și alte fenomene asociate. Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului fiind direct proporțională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie și prevenția/tratarea osteoporozei și reducerea riscului de fractură. Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice și pe orice cale de administrare.În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbție sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel care corespunde administrării orale a unei doze similare.De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos și previne pierderea de masă osoasă, reducând riscul de osteoporoză și de fractură.I.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI – REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinateA.Paciente cu menopauză timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic;B.Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după instalare pentru:– tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri de terapie;– simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă tratamentul este țintit pentru simptome vulvo-vaginale;– prevenția osteoporozei de postmenopauză; dacă indicația este strict doar pentru osteoporoză se utilizează preparatele nonestrogenice.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici – regimuri terapeutice combinate (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A.anamneza și examen clinic;B.examen ginecologic;C.investigații paraclinice:– examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic;– examen Babeș-Papanicolau;– mamografie bilaterală;– evaluarea densității minerale osoase - examen DXA - în prezența factorilor de risc pentru osteoporoză sau la cele cu fracturi de fragilitate.– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală;– investigarea tulburărilor de coagulare.3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici – regimuri terapeutice combinate:– determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o valoare de peste 10 – 12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă ovariană diminuată.– consult cardiologic cu EKG.II.CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATEPacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse cauze) și de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative nonestrogenice.III.SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATETratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - terapia combinată se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul I.1). Medicația va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Când se folosește terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvențială sau continuă a progestativului; cea mai obișnuită schema terapeutică este cea secvențială de mimare a secreției și a raportului estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugați sau Estradiol micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alți produși) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14 zile/lună. Se mai pot administra în același regim de 14 zile/lună – Progesteron micronizat 200 mg/zi sau Norethindronul 0,7 mg/zi.Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinații estro-progestative fără pauză caracteristică regimurilor secvențiale. Dozele de estrogeni sunt aceleași cu cele menționate anterior, în timp ce administrarea continuă a progestativelor permite și utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Cyproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip de administrare este absența sângerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale indusă de efectul continuu al progesteronului.IV.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATEReevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu agenți terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):– clinică - în cazul tulburărilor vaso-motorii - prima vizită la 3 luni, apoi bianual;– examen ginecologic - bianual;– examene de laborator - examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic– inițial la 3 luni, apoi bianual;– DXA în cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament;– mamografie bilaterală - anual;– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală - bianual.– examen Babeș-Papanicolau - anual.2.Criterii de eficacitate terapeutică:– ameliorarea tulburărilor de tip vasomotor și de troficitate3.Criterii de ineficiență terapeutică:– menținerea simptomatologiei de tip vegetativ și atrofic– scăderea densității minerale osoase sau apariția de fracturi de fragilitateV.CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI – REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE● Pacienți cu contraindicații la tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici:– cancer de sân prezent, trecut, suspect;– alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;– sângerare genitală nediagnosticată;– hiperplazie endometrială netratată;– trombo-embolism venos – tromboză venoasă sau embolie pulmonară sau AHC de boli trombo-embolice;– boala trombo-embolică arterială recentă sau activă – angină, infarct miocardic;– HTA netratată;– Boala hepatică activă;– Dislipidemie severă;– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau excipienți;– Porfiria cutanea tarda.– Litiaza biliară – poate fi agravată de terapie;– Migrena cu aură.● Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.● Durata terapiei peste 5 ani.● Intervențiile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungită necesită întreruperea terapiei cu 4 săptămâni anterior intervenției.● Apariția reacțiilor adverse la tratament;● Complianța scăzută la tratament și monitorizare.Prescriptori: Medici endocrinologi și ginecologi, cu respectarea protocolului, inițiază tratamentul, ce poate fi continuat și de medicul de familie în baza scrisorii medicale. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFAI.Definiția afecțiunii:Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se așteaptă că 86-94% dintre cupluri să obțină o sarcină.INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.Nivel de prolactină normal.Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LHOMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat sau letrozol.II.Stadializarea afecțiunii:Afecțiune cronicăIndicațiile tratamentului:1.Disfuncții ovulatorii:– Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2.Infertilitate de cauză neexplicată3.Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin și masculinParametri clinico-paraclinici:– Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau – normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazai <10 ml ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobiliIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Femei care nu au ovulatie și au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație delocFollitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.Un protocol obișnuit începe cu 75-150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 – 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze inițiale mai mari decât în ciclul abandonat.Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecție cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.Dacă se obține un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul și nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.Femei care nu au ovulatie, nu au menstruație deloc și au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LHFollitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 – 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.În funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Follitropinum alfa cu 37,5-75 UI la un interval de 7-14 zile.Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent.Bărbați infertili cu deficite hormonaleHipogonadism hipogonadotrop – la minim 6 luni de la inițiere terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe spermatogenezăSCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN:Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni.SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:1.Administrare de FSH 75 – 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)În cazul unui răspuns prezent:1.Se menține doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului2.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)3.Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10 a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Se crește doza de FSH cu 37,5 – 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale cicluluiÎn cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua alia cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale cicluluiÎn cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)Administrare hCG 5000 – 10000 UI în ziua a 15 a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.În cazul obținerii unui răspuns excesiv:Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anteriorV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Parametrii clinici:Evaluarea cuplului:a.Anamneza ambilor parteneri:1.Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.2.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne3.Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.4.Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)b.Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentuluic.Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratamentParametrii paraclinici:1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului:INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA.Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazai: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitalăB.Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/ Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginalăINVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN Investigații generale– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare abdomen, examenul genital - volum testicular, pilozitate– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Spermocultură– Profil hormonal bazai: FSH, LH, testosteron– Ecografic testiculară prostată– PSA– Funcție heaptică, glicemie, sideremie transaminaze– Spermogramă - înainte de inițiereInvestigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Alte analize hormonale: funcție tiroidiană, prolactină,– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Investigații genetice– feritină, transferină, CTLF– investigații imunologiceMONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI PACIENTELOR DE SEX FEMININ:A.Ecografie transvaginalăPeriodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a cicluluiSe recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG*) Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuriSe urmărește ecografic:a.evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)b.evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni2.Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 – 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21 – 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 – 3300 pmol/1)Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/1 șansa de succes este redusă)– Temperatura bazalăEVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/1 (250 - 300 pg/ml)dacă > 3000 pmol/1 (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimularePrezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH– amânarea administrării de hCG (coasting)– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea Luteală)– se poate face reducție folicularăEVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Debut: imediat postovulatorForma ușoară:– disconfort abdominal– creștere în greutate– distensie abdominală ușoară– ovare de 5 - 8 cm diametruConduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice oraleForma medie:– greață, vomă, durere abdominală– dispnee– distensie abdominală, ascită moderată– ovare <12 cm diametruConduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice oraleFormă severă:– ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie– insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovarianăConduită terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică– reechilibrare hidroelectrolitică– administrare de albumină și heparină– prudență deosebită în administrarea de diuretice– paracenteză, toracocenteză3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară):Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mmEstradiol > 150 pg/ml/folicul4.Factori de risc PENTRU SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– vârsta tânără– masă corporală redusă– sindromul ovarelor polichistice– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 – 14 mm– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare OvarianăMONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:– Spermogramă– ± Spermocultură– TestosteronCriterii de eficiență a tratamentului– Valori ale testosteronului în limite normale– Spermogramă – obținere spermatozoizi viabiliVI.Criterii de excludere din tratament:1.Reacții adverse:Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipiențiSindrom de Hiperstimulare Ovariană2.Comorbidități:– carcinom ovarian, uterin sau mamar– tumori ale hipotalamusului și hipofizei– creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută– malformații incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina– insuficiența primară ovariană– pentru sexul masculin – tumori testiculare, creșteri PSA – suspiciune carcinom de prostată3.Sarcina și alăptarea4.MenopauzaVII.Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitatăÎn cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.VIII.Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică – ginecologie și endocrinologie.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 85 a fost modificat de Punctul 9. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 86, cod (G004N): DCI GANIRELIXUMI.Definiția afecțiuniiInfertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.II.Tip de tratamentInseminare Intrauterină cu Stimulare OvarianăIII.Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– Condiția esențială - integritate anatomică și funcțională a trompelor uterine.– Ganirelixum se folosește împreună cu FSH - hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea descărcărilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează stimulare ovariană.– Infertilitate neexplicată– Infertilitate datorată ostilității cervicale– Endometrioză ușoară– Infertilitate datorată anticorpilor antispermaticiIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la care se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a administrării de FSH.Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absența maturării foliculare, totuși experiența clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH. Ganirelixum și FSH trebuie administrate aproximativ în același timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate și folosite locuri diferite de injectare.Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului și mărimii de foliculi în curs de maturare, și nu bazat pe valorile estradiolului circulant.Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina corionică umană. Din cauza timpului de înjumătățire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecții precum și intervalul între ultima injecție și injecția de hCG nu trebuie să depășească 30 de ore, astfel poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum dimineața, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanșării ovulației. Când se injectează ganirelixum după masă, ultima injecție trebuie administrată în după amiaza anterioară zilei declanșării ovulației.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Recomandăm o doză de 5 fiole/lună, cu posibilitatea compensării a 3 cicluri lunareTratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină corionică umană.VI.Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă.– Tumori de ovar– Hemoragii vaginale nediagnosticate– Insuficiență ovariană primară– Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice– Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina– Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Hipersensibilitate de hormonul GnRH– Insuficiența moderată sau severă a funcției hepatice– Sarcină sau alăptare. + 
Comorbidități:Reacții adverse:Ganirelixum poate provoca o reacție cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără edem).În studii clinice, la o oră după injectare, incidența a cel puțin o reacție locală cutanată, moderată sau severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum și 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacțiile locale dispar în general în 4 ore după administrare. Starea de rău a fost raportată la 0,3% din pacienți.Profil Non-responder:– Vârsta > 40 ani– Istoric de răspuns ovarian slab anterior– Istoric de chirurgie ovariană– AFC redus, volum ovarian redus– Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol– Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)– Nivel scăzut de inhibina B (sub 45 PG/Ml)– Nivel scăzut de AMH – anticorpi antimulerieni (0,2 – 0,5 ng/ml)Non-compliant:Nu este cazul.VII.Reluare tratament (condiții) – doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată– 4 cicluri de tratamentVIII.Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică – ginecologie cu competență în tratamentul infertilității. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 87, cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUMI.Definiția afecțiuniiIndicații: menoragie idiopaticăII.Stadializarea afecțiuniiSistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserția sistemului intrauterin să se facă în condiții optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcționale care depășesc 80 de ml cantitativ și 7 zile ca durată.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h necesită o singură administrare la 5 ani. Acesta eliberează în mod constant din rezervorul de pe brațul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reține 5 ml sânge) și prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 – 4 luni.VI.Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse:Reacțiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare și se răresc cu timpul. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacții adverse raportate în ordinea frecvenței au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash și prurit), secreții vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziției, greață și edeme. Ocazional s-au raportat alte reacții adverse: creștere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacții adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h a fost folosit pentru terapia de substituție hormonală în combinație cu preparate estrogenice.Cele mai frecvente reacții adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate și dismenoree.Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puțin 3 luni.Când este folosit în combinație cu terapia de substituție hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an și 30 - 60% din paciente nu prezintă deloc sângerări.În cazul eșecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecțiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h, dar incidența acestora este mică. Dispozitivul sau părți din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriți (chisturi ovariene funcționale), care pot fi diagnosticați la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h.– Co-morbidități/ContraindicațiiHipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenții produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecțiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecții ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiții asociate cu creșterea sensibilității la infecții; afecțiuni hepatice acute sau tumori hepatice.– Non-responder– Nu este cazul– Non-compliant– Vedeți reacții adverseVII.Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta inserția imediat după extragerea celui anterior.VIII.Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică – ginecologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 88, cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFAI.Definiția afecțiunii:Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate:1.Disfuncții ovulatorii:– Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2.Infertilitate de cauză neexplicată3.Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție. + 
INDICAȚII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal.Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LHOMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.II.Stadializarea afecțiunii: + 
Afecțiune cronicăIndicațiile tratamentului:Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficiențe de LH și FSH.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: femininParametri clinico-paraclinici:– Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau – normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal <10 ml ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobiliIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)La femeile cu deficiență de LH și FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecții zilnice, concomitent cu FSH. Pentru această indicație, toată experiența clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obținută în administrare concomitentă cu folitropină alfa.Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin ecografie și a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa (un flacon) zilnic, împreună cu 75 – 150 UI FSH.Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7 - 14 zile, prin creșteri de 37,5 - 75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5 săptămâni.După obținerea răspunsului optim, după 24 – 48 ore de la ultima injecție cu lutropina alfa și FSH trebuie administrată o injecție unică cu 5000 – 10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la o insuficiență prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare și susținerea fazei luteale.Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior. + 
SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA1.Administrare de FSH 75 – 150 UI și 75 UI lutropina alfa în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm) + 
În cazul unui răspuns prezent:1.Se menține doza de 75 – 150 UI FSH și 75 UI lutropina alfa în zilele 8, 9 ale ciclului2.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)3.Administrare hCG 5000 – 10000 UI în ziua a 10-a ciclului + 
În cazul unui răspuns absent:Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale ciclului + 
În cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)Administrare hCG 5000 – 10000 UI în ziua a 11-a ciclului. + 
În cazul unui răspuns absent:Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 11, 12, 13 ale ciclului. + 
În cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)Administrare hCG 5000 – 10000 UI în ziua 15 a ciclului. + 
În cazul unui răspuns absent:Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 5 săptămâni.Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH. + 
În cazul obținerii unui răspuns excesiv:Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anteriorV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) + 
Parametrii clinici:Evaluarea cuplului:a.Anamneza ambilor parteneri:1.Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.2.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne.3.Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.4.Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare).b.Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;c.Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament; + 
Parametrii paraclinici:1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului: + 
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA.Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 – 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitalăB.Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală + 
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A.Ecografie transvaginalăPeriodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a cicluluiSe recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r- hCG, pentru declanșarea ovulației● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuriSe urmărește ecografic:a.evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)b.evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni2.Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 – 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21 – 23: nivelul ideal <1 ng ml (1650 – 3300 pmol l) + 
Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 – 9 (dacă LH > 10 Ul/l șansa de succes este redusă);– Temperatura bazală; + 
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimularePrezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru. + 
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH;– amânarea administrării de hCG (coasting);– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);– se poate face reducție foliculară. + 
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Debut: imediat postovulatorForma ușoară:– disconfort abdominal;– creștere în greutate;– distensie abdominală ușoară;– ovare de 5 – 8 cm diametru.Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale.Forma medie:– greață, vomă, durere abdominală;– dispnee;– distensie abdominală, ascita moderată;– ovare <12 cm diametru;Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;Forma severă:– ascita, hidrotorax, distensie abdominală marcată;– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie;– insuficientă renală, tromboembolism, ruptură ovariană;Conduita terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;– reechilibrare hidroelectrolitică;– administrare de albumină și heparină;– prudență deosebită în administrarea de diuretice;– paracenteza, toracocenteza;3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară):Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mmEstradiol > 150 pg/ml/folicul4.Factori de risc:– vârsta tânără;– masă corporală redusă;– sindromul ovarelor polichistice;– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 – 14 mm;– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană;VI.Criterii de excludere din tratament:1.Reacții adverse:Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți.Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.2.Comorbidități:– carcinom ovarian, uterin sau mamar;– tumori active, netratate ale hipotalamusului și hipofizei;– creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice;– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută;– malformații incompatibile cu sarcina, ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina;3.Sarcina și alăptarea4.MenopauzaVII.Reluare tratament (condiții) – doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitatăÎn cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu lutropin alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.VIII.Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică – ginecologie și endocrinologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 89, cod (G007N): DCI TIBOLONUMMenopauza reprezintă încetarea ciclurilor menstruale și simptomatologia ei este consecința deficitului estrogenic prin declinul funcției hormonale ovariene.Vârsta de apariție a menopauzei este de 47 – 55 ani (în medie 51 de ani).Simptomatologia menopauzei cuprinde:– simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de căldură, palpitații, tulburări de somn, cefalee;– simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare;– simptome urogenitale: uscăciune vaginală, dispareunie, scăderea libido, infecții recurente de tract urinar, incontinență urinară;– simptome cardiovasculare: creșterea incidenței bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu creșterea colesterolului total și a LDL colesterolului și scăderea HDL cholesterol;– osteoporoză și fracturi de fragilitate.Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul estrogenic duce la creșterea resorbției osoase; femeile pierd în cursul vieții cca 50% din osul trabecular și 30% din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre, șold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate.Indicații terapeutice:– tulburări vasomotorii de menopauză (climax simptomatic);– profilaxia tulburărilor trofice genito-urinare;– prevenirea osteoporozei.Se administrează femeilor cu menopauză recent instalată (1 – 4 ani), durata tratamentului este de 1 – 2 ani. Tibolonum se administrează oral, în doză de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).Evaluarea inițială include:– istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrială, tromboflebită;– examen clinic;– TA;– Glicemie, TGO, TGP;– examen ginecologic;– mamografie;– ecografie utero-ovariană (endometru);– EKG, examen cardiologic.Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru).Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (sân, endometru), icter, hipertensiune arterială, migrene-cefalee severă, tromboembolism, sângerări vaginale.Contraindicațiile terapiei cu tibolonum:– tumori estrogeno-dependente (sân, endometru);– HTA;– Diabet zaharat;– Astm bronșic;– Lupus eritematos systemic;– Epilepsie;– Migrenă/cefalee severă;– Otoscleroză;– Sechele AVC, BCI;– Boli hepatice;Prescriptori: medici endocrinologi și ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 90, cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETAI.Definiția afecțiuniiAnovulație cronică (inclusiv sindromul ovarelor polichistice).II.Stadializarea afecțiuniiNu e cazul.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Disfuncții hipotalamo-pituitare OMS-2:– Amenoree/oligomenoree.– FSH prezent/scăzut.– Prolactină normală.– Ovar polichistic.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Există mari variații inter și intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesită ecografie foliculară și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de estradiol.Trebuie avut în vedere că în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare comparativ cu o seringă convențională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.O schemă de tratament secvențial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 IU Puregon, cel puțin 7 zile, până la 14 zile.Recomandăm 14 fiole/lună, maxim 3 cicluri lunare. V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) + 
Anovulația cronică:Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creșterea foliculară și/sau concentrațiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este considerată optimă o creștere zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se menține doza zilnică până când se obțin condițiile preovulatorii.Condițiile preovulatorii se obțin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel puțin 18 mm diametru și/sau sunt atinse concentrațiile plasmatice de estradiol de 300 – 900 picograme/ml (1000 – 3000 pmol/l)De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe administrarea de follitropinum beta și ovulația poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică umană (HCG).Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau concentrațiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcină, prezența unor foliculi preovulatori multipli care depășesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o sarcină multiplă.VI.Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanță activă.– Tumori de ovar.– Hemoragii vaginale nediagnosticate.– Insuficiență ovariană primară.– Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice.– Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina.– Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Comorbidități:Reacții adverse:Reacții locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roșeață, edem local, mâncărime, majoritatea fiind ușoare și trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacții generalizate incluzând eritem, urticarie, erupție cutanată și prurit. In cazuri foarte rare, ca și la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.3% din femei pot dezvolta OHSS.– Profil Non-responder:Vârsta > 40 aniIstoric de răspuns ovarian slab anteriorIstoric de chirurgie ovarianăAFC redus, volum ovarian redusEstradiol scăzut E2 sub 50 pg/molNivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)Nivel scăzut de AMH – anticorpi antimulerieni (0,2 – 0,5 ng/Ml)– Non-compliant:Nu este cazul.VII.Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată– 4 cicluri de tratamentVIII.Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică – ginecologie și endocrinologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 91, cod (G009N): DCI SOLIFENACINUM SUCCINATI.Definiția afecțiuniiVezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecțiune complexă caracterizată prin imperiozitate micțională însoțită sau nu de incontinență urinară, asociată de obicei cu polachiurie și nocturie, în absența infecției sau a altei patologii dovedite (definiție ICS – Societatea Internațională de Continență).II.Stadializarea afecțiunii

TIP SIMPTOME PREZENTE
Vezica hiperactivă „uscată” Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie
Vezică hiperactivă „umedă” Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie plusIncontinență urinară
Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin urgență Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie plusIncontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară prin urgență
Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin stress Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plusIncontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară de stress
Incontinența urinară de stress Incontinență urinară la efort, sau după strănut sau tuse
Abrams Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1 - 2III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Tratamentul simptomatic al incontinenței de urgență și/sau frecvenței crescute și urgenței micțiunilor, așa cum pot apărea la pacienții de sex feminin și masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) + 
Doze și mod de administrare + 
DozeAdulți inclusiv vârstniciDoza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg solifenacinum succinat o dată pe zi.Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii. + 
Populații specialePacienți cu insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență (clearance creatinină <= 30 ml/min) și nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi.Pacienții cu insuficiență hepaticăLa pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi tratați cu precauție fără a depăși 5 mg o dată pe zi. Inhibitori potenți ai citocromilor P450 3A4Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate și tolerabilitate pentru Solifenacinum succinat atât în tratamentul pe termen scurt, cât și în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81 – 85)VI.Criterii de excludere din tratament:– ContraindicațiiSolifenacinum succinat este contraindicat la:– Pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastrointestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi îngust și la pacienți cu risc pentru afecțiunile de mai sus.– Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului;– Pacienți sub hemodializă;– Pacienți cu insuficiență hepatică severă.– Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol– Reacții adverseCa urmare a efectului farmacologic al solifenacinului succinat, acesta poate produce reacții adverse anticolinergice, în general ușoare până la moderate. Frecvența reacțiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză.Cea mai frecventă reacție adversă raportată este uscăciunea gurii. Aceasta a apărut la 11% din pacienții tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienților tratați cu placebo. Severitatea reacției a fost în general ușoară și nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.Tabelul de mai jos indică informațiile obținute cu solifenacinum succinat în studii clinice.
Clasificarea MeDRA pe sisteme și organe Comune > 1/100, Neobișnuite > 1/1000, Rare > 1/10000,
Gastrointestinale ConstipațieGreațăDispepsieDurere abdominală Reflux gastroesofagianUscăciunea gâtului Obstrucția colonuluiImpastarea fecalelor
Infecții și infestări Infecții de tract urinarCistite
Sistem nervos SomnolențăDisgeuzie
Tulburări oculare Vedere încețoșată Uscăciune oculară
Tulburări generale și la locul de administrare ObosealăEdemul membrului inferior
Tulburări toracice, respiratorii și mediastinale Uscăciune nazală
Tulburări dermatologice și subcutanate Piele uscată
Tulburări renale și urinare Dificultăți micționale Retenție urinară

Pe parcursul dezvoltării clinice nu au fost observate reacții alergice. Totuși, apariția reacțiilor alergice nu poate fi exclusă.– Comorbidități + 
Atenționări și precauții specialeÎnainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micțiunilor frecvente (insuficiența cardiacă sau afecțiune renală). În cazul infecției urinare, se va iniția un tratament antibacterian adecvat.Solifenacinum succinat se administrează cu precauție la pacienții cu:– risc crescut de retenție urinară prin obstrucție subvezicală semnificativă clinic;– tulburări obstructive gastrointestinale;– risc de motilitate gastrointestinală scăzută;– insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;– insuficiența hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;– administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol;– hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienți sub tratament cu medicamente care exacerbează esofagita (cum ar fi bifosfonați);– neuropatie autonomă.Siguranța și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenică a hiperactivității detrusorului.Pacienților cu probleme de intoleranță ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactaza sau tulburări în absorbția glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni. + 
Sarcina și alăptarea + 
SarcinaNu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum succinat. Studiile la animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilității, dezvoltării embrionare și fetale sau asupra nașterii. Riscul potențial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauție în administrarea la gravide. + 
AlăptareNu există date despre excreția Solifenacinului succinat în laptele matern. La șoareci, solifenacinum succinat și/sau metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând o incapacitate de a supraviețui dependentă de doză. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul alăptării.– Non-respondențiNu există date clinice.– Non-complianțiÎn general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.Referință: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg și 10 mgVII.PrescriptoriMedicii specialiști ginecologi, urologi și uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 92, cod (G010N): DCI TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINAT + 
IndicațiiTolterodina și Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinență urinară, frecvență crescută a micțiunilor și incontinență prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca și terapie complementară în tratamentul vezicii neurologice și enurezis nocturn. + 
TratamentDoze● TolterodinumPentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la 1 mg de două ori pe zi funcție de răspunsul individual și toleranță. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcției renale sau hepatice nu se administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă și nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită.● SolifenacinumDoza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depășească 5 mg/zi. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 93, cod (H003N): DCI CINACALCET HIDROCLORID + 
IndicațiiCinacalcet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecționate:1.iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive în interval de 3 luni;2.absența corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării terapiei cu aceștia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată > 10.2 mg/dL) și hiperfosfatemiei (> 5.5 mg/dL) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei și reducerea dozelor;3.calcemie totală corectată ≥ 8.4 mg/dL;4.aluminemie <20 µg l sau între 20 - 60 l, dacă testul la desferioxamină este negativ. + 
Tratament + 
Ținta tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus). + 
DozeDoza de inițiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă.Doza de întreținere: între 30 – 180 mg/zi și trebuie individualizată (uzual 60 – 90 mg/zi).Ajustarea dozei: se face la 2 - 4 săptămâni prin creșterea secvențială a dozei cu câte 30 mg până la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150 - 300 pg/mL), fără apariția hipocalcemiei:– 30 mg/zi → 30 mg x 2/zi → 90 mg/zi → 60 mg x 2/zi → 90 mg x 2/zi, în funcție de:1.în funcție de calcemie (clinic și paraclinic):a.calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este menținută sau crescută pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;b.calcemie totală corectată între 7,5 – 8,4 mg/dL și/sau apariția semnelor clinice de hipocalcemie – se reduce doza de cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se crește concentrația calciului în dializant la 3,5 mEq/L (1,75 mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaților vitaminei D (dacă fosfatemia este <5,5 mg/dL și produsul fosfo-calcic <55 mgp dlp). dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie și reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet;c.calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL - se întrerupe temporar administrarea cinacalcet. După creșterea calcemiei > 8,4 mg/dL și dispariția semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.2.în funcție de nivelul iPTH seric:a.între 150 - 300 pg/mL - se menține aceeași doză;b.peste 300 pg/mL – se crește doza cinacalcet treptat, cu câte 30 mg/zi la 2 – 4 săptămâni interval, până la atingerea obiectivului terapeutic, fără apariția hipocalcemiei;c.sub 150 pg/mL - se întrerupe administrarea cinacalcet. + 
Întreruperea administrăriiEste recomandată în caz de:1.Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5 mg/dL).2.Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL) cu semne clinice persistente de hipocalcemie.3.iPTH sub 150 pg/mL.4.Neresponsivitate la cinacalcet:a.persistența iPTH peste 500 – 800 pg/mL (peste 8 – 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;b.apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice). + 
Monitorizare1.Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) – săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;2.Fosfatemie și produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;3.iPTH – lunar în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi trimestrial;4.Aluminemie – anual. + 
PrescriptoriPrescrierea și monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 94, cod (H004E): DCI CETRORELIXUMI.Definiția afecțiunii:Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate:1.Disfuncții ovulatorii:– Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2.Infertilitate de cauză neexplicată3.Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție. + 
CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.Nivel de prolactină normal.Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LHOMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.II.Stadializarea afecțiunii: + 
Afecțiune cronicăIndicațiile tratamentului:Prevenirea ovulației premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: femininParametri clinico-paraclinici:– Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau – normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal <10 ml ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobiliIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic și în condiții ce permit instituirea de urgență a tratamentului în cazul apariției reacțiilor alergice/pseudoalergice.Următoarea injecție poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor și simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecințele acesteia și necesitatea unei intervenții medicale imediate. Conținutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineața, fie seara. După prima administrare se recomandă ținerea sub observație a pacientei timp de 30 minute pentru siguranța că nu apar reacții alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situații trebuie să fie disponibile urgent.Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulației.Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulației.Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcție de răspunsul individual la tratament al pacientei. + 
SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIȘTI GnRH (CETRORELIXUM):1.Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului;2.Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcție de ora administrării);3.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm);4.Administrare de FSH 225 UI și 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului;5.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm);6.Administrare hCG 10000 UI în ziua 10 a cicluluiV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) + 
Parametrii clinici:Evaluarea cuplului:a.Anamneza ambilor parteneri:1.Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.2.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne;3.Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.4.Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)b.Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;c.Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament. + 
Parametrii paraclinici:1.Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului: + 
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA.Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatită B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 – 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitalăB.Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală + 
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:A.Ecografie transvaginalăPeriodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a cicluluiSe recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r- hCG, pentru declanșarea ovulației● Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuriSe urmărește ecografic:a.evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației);b.evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni.2.Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;– Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal <1 ng ml (1650 - 3300 pmol l).Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 Ul/l șansa de succes este redusă);– Temperatura bazală. + 
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru. + 
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH;– amânarea administrării de hCG (coasting);– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);– se poate face reducție foliculară. + 
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Debut: imediat postovulatorForma ușoară:– disconfort abdominal;– creștere în greutate;– distensie abdominală ușoară;– ovare de 5 – 8 cm diametru;Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;Forma medie:– greață, vomă, durere abdominală;– dispnee;– distensie abdominală, ascită moderată;– ovare <12 cm diametru;Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;Forma severă:– ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată;– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie;– insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană;Conduita terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;– reechilibrare hidroelectrolitică;– administrare de albumină și heparină;– prudență deosebită în administrarea de diuretice;– paracenteză, toracocenteză;3.Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de măturare foliculară):– Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm– Estradiol > 150 pg/ml/folicul4.Factori de risc:– vârsta tânără;– masa corporală redusă;– sindromul ovarelor polichistice;– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 – 14 mm;– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.VI.Criterii de excludere din tratament:1.Reacții adverse:– Hipersensibilitate la substanța activă sau orice analog structural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienți– Sindrom de Hiperstimulare Ovariană2.Comorbidități: Paciente cu afecțiuni renale sau hepatice moderate sau severe3.Sarcina și alăptarea4.MenopauzaVII.Reluare tratament (condiții) – doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitatăÎn cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleași condiții de prescriere.Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.VIII.Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică – ginecologie și endocrinologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII, ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERETratamentul cu hormon de creștere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securității terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicațiilor din acest protocol.A.COPIISCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPIIPromovarea pe termen scurt și lung a unei creșteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creștere (GH), sindrom Turner, mutații SHOX, copii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ, atingerea înălțimii finale a populației de referință, dacă este posibil – pentru categoriile sus-menționate.Substituția GH după închiderea cartilajelor de creștere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziție.I.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTEREI.1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGHI.1.1.Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficiență demonstrabilă de hormon de creștere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigații biochimice, hormonale și auxologice.Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*):– Criteriul auxologic– Talie ≤ -2,5 DS față de media pentru vârstă sau sexsauTalie între -2 și -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 anisau cu 1 DS/interval nedefinitsauTalie între -2 și -2,5 DS și talie mai mică cu 1,6 DS sub talia țintă genetic– Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologică– Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreției GH (anexa 1) sau 1 test negativ și o valoare a IGF-1 în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH.– Primingul este obligatoriu la fete ≥ 13 ani și la băieți ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertarSe recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani și băieți ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puțin de 2 DS sub media populației de referință (în limite normale).*)EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE:Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.– la această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului și/sau neurochirurgului.Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator și/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.Nou-născuții**), sugarii și copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreției.**) La nou născut cu vârsta <7 zile este nevoie și de o valoare gh < 5 ng ml.Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 și are aceeași indicație de principiu dacă îndeplinește concomitent toate următoarele condiții:– au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex;– statură mai mică de 2 DS față de talia medie parentală exprimată în DS;– au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică;– au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;– fără istoric de boli cronice, cu status nutrițional normal (IMC ≥ -2 DS pentru vârstă și sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creșteriiAceastă indicație se codifică 251.I.1.2.Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner și copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă sau mutații).Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV:– Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;– Se recomandă inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS față de media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile și beneficiile acestei terapii;– Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară;– La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenței cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic.Această indicație se codifică 865.I.1.3.Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiția să îndeplinească toate condițiile de mai jos:– talie ≤ -2 DS;– criteriile de velocitate descrise la 1.1;– status nutrițional optim;– anomaliile metabolice minimizate;– terapia steroidă redusă la minim.În timpul terapiei este obligatoriu:– Asigurarea unui aport caloric adecvat și a unui aport proteic optim;– Corectarea anemiei;– Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);– Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori față de limita superioară pentru vârstă, PTH <800 pg ml pentru irc std 5 și pth < 400 2 – 4);– Administrare de derivați de vitamina D.Această indicație se codifică 251.I.1.4.Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA, MVG) este indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:– Au greutatea la naștere sub 2 DS sau/și lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale (anexa 2);– Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS;– Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;– Au IGF-1 mai mic sau normal pentru vârstă.Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA și are aceeași indicație de principiu.Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison – anexa 3 – după efectuarea diagnosticului diferențial).Considerații de terapie:– Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);– Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;– Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuți în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);– Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.Această indicație se codifică 261.Considerații tehniceStandardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Mărginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naștere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21^st – anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclusTestele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu.DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72 Primingul se va realiza:– la fete cu Oestrogel 1/2 regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi– la băieți cu testim/androgel 1/2 doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg – testare după 7 zile– atât la fete cât și la băieți fi-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.I.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH(* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):– criterii antropometrice*– radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;– dozare IGF-1*;– dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**.– biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*– dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcției suprarenale sau gonadice*.– imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienții de la punctul 1.1).– în funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatură – talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).II.CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENȚĂ STATURALĂDeficiența staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene.III.SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENȚĂ STATURALĂTerapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creșterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situații de oprire definitivă a tratamentului") sau apariția efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă și dozele se vor manipula în funcție de încadrarea diagnostică și de răspunsul la terapie.IV.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)IV.1.Inițierea și monitorizarea pacienților se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (București, Cluj, Tg. Mureș, Iași, Timișoara, Constanța, Craiova, Sibiu) numit evaluator.Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:– auxologici– de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcție tiroidiană și dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic)– clinic (efecte adverse)– aderența la tratamentVârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat.IV.2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:În cursul primului an de tratament:– în nanismul prin deficit GH un câștig DS talie de cel puțin 0,5– în nanismele GH suficiente un câștig în DS talie de cel puțin 0,3În cursul următorilor ani de tratament:– reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere.Rezultatul reevaluării poate fi:– Ajustarea dozei zilnice– Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului.IV.3.Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:– Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau– Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau– Atingerea taliei dorite sau– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani– Neîndeplinirea criteriului de eficiență terapeutică specific de la punctul IV.2.V.Prescriptori: medici endocrinologi și/sau medici nefrologi (pentru I.1.3 – boala cronică de rinichi). Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări.B.PACIENT CU DEFICIT DE GH AFLAT ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE (COPILĂRIE- ADULT):Perioada de tranziție la pacienții cu deficit de hormon de creștere (DGH) cu debut în copilărie- este definită ca o etapă de dezvoltare care începe la mijlocul adolescentei până la 6-7 ani după atingerea înălțimii adulte.Chiar dacă o viteză de creștere sub 2 cm pe an la un adolescent indică faptul că creșterea statură se încheie, o creștere somatică dependentă de hormonul de creștere (GH) va continua în următorii ani; hormonul de creștere are efecte asupra metabolismului osos și lipidic, compoziției corpului și calității vieții (QoL), și după atingerea înălțimii adulte;Diagnosticul de DGH persistent este important, deoarece pacienții necesită continuarea tratamentului cu hormon de creștere uman recombinant (rhGH) pentru a obține mineralizarea completă a scheletului și pentru a preveni potențialele modificări ale compoziției corporale și ale metabolismului lipidic găsite la adulții cu DGH.După oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creșterii (atingerea vârstei osoase/vitezei de creștere conform pct. IV.3 de la lit. A) pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii statusului de persistența a deficitului GH și oportunității inițierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă.Reevaluarea în acest scop se va face la interval de 1- 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creșterii cu Somatropinum - de către medicul care a inițiat și monitorizat terapia în scopul promovării creșterii.Retestarea nu este necesară la:● pacienții în tranziție cu deficite hormonale hipofizare multiple (≥ 3) indiferent de cauză și niveluri scăzute de IGF-1 seric (<-2,0 SDS);● la pacienții cu defecte genetice dovedite care afectează axele hipotalamo-hipofizare;● la pacienții cu defecte structurale ale regiunii hipotalamo-hipofizare cu excepția neurohipofizei ectopiceLa acești pacienți terapia cu rhGH poate fi continuată în scop substitutiv.Pacienți care se vor reevalua printr-un test de stimulare de GH în faza de tranziție:● pacienți cu DGH izolat idiopatic, care au niveluri de IGF-1 seric normal- scăzute (între 0 și -2 SDS) sau scăzute (<-2 sds);● pacienți cu DGH idiopatic care asociază încă un deficit adenohipofizar;● pacienți cu DGH izolat cu hipoplazie hipofizară sau neurohipofiza ectopică;● istoric de iradiere craniană (la acești pacienți – se are în vedere retestarea și mai târziu în timpul perioadei de tranziție sau la vârsta adultă- dacă dovedesc status de suficiență GH la prima testare fiind cunoscut că riscul de dezvoltare a DGH persistent după radioterapie este cu atât mai crescut cu cât dozele de radiații sunt mai mari și cu cât durata de timp de la terapie este mai mare.Atunci când sunt prezente și alte deficite hipofizare ele trebuie substituite adecvat înainte de retestare;La pacienții cu DGH izolat idiopatic - și IGF-1 seric ≥ 0 SDS, - retestarea și terapia cu rhGH nu sunt necesare; cu toate acestea, este rezonabil să se continue urmărirea pe termen lung în cazul în care dezvoltă DGH întârziat.Pot fi utilizate ca și teste de stimulare ale secreției GH:– Testul la insulină ITT (folosind cut-off: GH = 5,0 ng/ml dar dacă testul este contraindicat sau nu este fezabil să fie efectuat se poate efectua)– Testul la Arginina + GHRH* ( folosind cut-off în funcție de IMC): IMC <25 kg mp- gh 30 kg/mp, GH <4 ng ml) sau– Testul la glucagon (folosind un cut-off GH de 3 ng/ml) sau– Testul Macimorelină* (folosind un cut-off GH = 2,8 ng/ml).(* preparatele nu sunt înregistrate în România)În momentul întreruperii rhGH și reevaluării statusului axei GH-IGF1, pacientul trebuie să aibă și o evaluare completă care să includă: compoziția corporală, densitatea minerală osoasă, profilul lipidic și glucidic. Dacă DGH este confirmat și este reinstituită terapia rhGH în scop substitutiv – aceste examene trebuiesc efectuate periodic, așa cum este prezentat în secțiunea C.La reluarea terapiei cu rhGH la pacienții în tranziție, poate fi luată în considerare doza rhGH la 50% din doza utilizată în copilărie.Ulterior se poate trece la doza pentru persoanele de sub 30 ani respectiv 0,4- 0,5 mg/zi. Nivelurile serice de IGF-1 trebuie monitorizate pentru a evita depășirea limitei superioare a intervalului normal (IGF-1 > 2 SDS). Doza trebuie modificată în funcție de răspunsul clinic, nivelurile serice de IGF-1, efectele secundare și considerentele individuale ale pacientului. Pacienții vor fi monitorizați ca tineri adulți conform secțiunii C.C.ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTEREIntroducereDeficitul de hormon de creștere la adult (DGHA) este o entitate clinică bine conturată, important de diagnosticat datorită consecințelor sale. Astfel DGHA se poate asocia cu reducerea calității vieții, în special prin reducerea forței musculare și a capacității de efort, alterarea compoziției corporale (reducerea masei musculare și creșterea țesutului adipos), osteopenie/osteoporoza. Însă DGHA este de asemenea asociat cu insulinorezistența și alterarea factorilor de risc cardiovascular. Pe termen lung, este cunoscut faptul că pacienții cu hipopituitarism și deficit de GH au o prevalență crescută a bolilor cardiovasculare (Toogood A 2004) și a diabetului zaharat (Abs R 1999). În prezent, există studii care au arătat că tratamentul cu hormon de creștere ameliorează insulinorezistența, factorii de risc cardiovascular și calitatea vieții.Pacienții cu hipopituitarism și DGHA care primesc doar tratament convențional, fără tratament cu hormon de creștere, au o mortalitate crescută (Rosen T 1990, Tomlinson JW 2001, Bates AS 1996). Svensson a arătat într-un studiu prospectiv ca tratamentul cu GH timp de 3 ani s-a asociat cu o reducere a mortalității la rate similare cu populația generală (Svensson J 2004).La nivel internațional, există protocol de tratament al deficitului de GH la adulți, elaborat în aprilie 1997 de GH Research Society (GRS), care a convenit pentru organizarea unui workshop internațional, care a formulat Ghidurile de Consens pentru Diagnosticul și Tratamentul Adulților cu DGHA, ghiduri care au fost aprobate la nivel internațional de către autoritățile de sănătate și asociațiile profesionale.Recomandările GRS au fost modificate după organizarea celui de-al doilea workshop, în 13-15 martie 2007, la Sydney Australia, unde au fost înglobate în ghiduri noutățile care au apărut în ultimii 10 ani (1).Obiectivele terapiei stabilite în ghidul de consens(1)I.1.Tratamentul cu GH la adulții cunoscuți cu DGH din copilărie și care au atins înălțimea finală● Scopul tratamentului după oprirea creșterii liniare este acela de a dobândi dezvoltarea somatică completă incluzând acumularea de masă osoasă și masă musculară● Terapia de substituție cu GH este bine să fie continuată la toți adulții tineri cu DGHA persistent după atingerea înălțimii finale● Adolescenții cu DGH care refuză tratamentul trebuie să fie atent monitorizați. Evidența unor anomalii ale compoziției corporale trebuie să fie un indicator puternic pentru reînceperea tratamentului cu GH, după o nouă discuție cu pacientul.I.2.Tratamentul cu GH la pacienții cu DGHA dobândit în viața adultă:● îmbunătățire a compoziției corporale● prezervării masei scheletale● normalizarea factorilor de risc cardiovascular● menținerea statusului IGF-1● nivel optim de funcționare fizică și psihologicăI.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTERE LA ADULT (DGHA)I.1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH (care necesită testarea prealabila pentru DGHA)1.Adulții cu DGH cu debut în copilărie care nu au beneficiat de inițierea tratamentului substitutiv la începutul perioadei de tranziție;2.Pacienții cu semne și simptome de boală hipotalamo hipofizară3.Pacienții care au fost supuși radioterapiei craniene, terapiei chirurgicale sau antitumorale. La această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului.4.Pacienții care au suferit leziuni cerebrale traumatice (LCT) sau hemoragie subarahnoidiană la care testarea pentru DGHA trebuie luată în calcul nu mai devreme de 12 luni de la producerea traumatismului.N.B. DGHA izolat, idiopatic care poate apărea de novo la adulți, mai ales odată cu înaintarea în vârstă, nu este recunoscut ca entitate cu indicație de terapie substitutivă cu rhGH.I.2.Testele diagnostice pentru DGHA1.IGF-1 +/- IGF BP32.Testul de toleranță la insulină (TTI)3.Testul la glucagon4.Testul la GHRH și arginină hidroclorid5.Testul GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP)6.Testul la macimorelinI.2.1.Ierarhizarea centrelor în care se poate efectua testarea:Screening-ul DGHA prin măsurarea IFG1 bazal poate fi făcută de orice medic specialist endocrinolog.Evaluarea completă pe baza protocolului prezent și completarea recomandărilor de tratament se va face doar în centrele universitare agreate, și anume în clinicile de endocrinologie din București, Cluj Napoca, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Sibiu, Craiova și ConstanțaI.2.2.Efectuarea testelor dinamice (Vezi anexa 5)1.TTI - testul recomandat; evaluează integritatea axei hipotalamo-hipofizare și are avantajul stimulării ACTH.2.Glucagon – alternativa potrivită pentru cazurile când TTI este contraindicat sau când GHRH sau GHRP nu sunt disponibile3.GHRH + arginină hidroclorid - evaluează capacitatea secretorie maximală4.GHRH + growth hormone-releasing peptide (GHRP) – evaluează capacitatea secretorie maximală5.Macimorelin - agonist sintetic al receptorului GH-relinei, cu administrare orală, aprobat de EMA pentru testarea rezervei de GH la adulți,Nota:1. Pentru pacienții care au 3 sau mai mult de 3 deficiențe ale hormonilor hipofizari deja în tratament de substituție și o concentrație serică a IGF-1 sub limita inferioară a normalului pentru vârsta și sex au probabilitate > de 97% de a avea DGHA, nu se efectuează testele de stimulareNota:2. Pacienții adulți tineri cu DGH cu debut în copilărie tratați cu rhGH pentru promovarea creșterii și ulterior cu terapie rhGH de substituție introdusă în perioada de tranziție timpurie- conform secțiunii B- vor continua tratamentul fără retestareNota:3. La celelalte categorii de pacienți, este suficient un singur test de stimulare pentru diagnosticul de DGHA.I.2.3.Valorile prag la testele de stimulare (cutoff)Pragul pentru diagnosticul DGHA variază în funcție de tipul testului ales● Pentru TTI și testul cu glucagon, valoarea prag (cutoff) pentru GH este ● Pentru GHRH + arginina hidroclorid:– IMC <25 kg mp, gh < 11 μg l– IMC 25- 30 kg/mp, GH <8 μg l– IMC > 30 kg/ mp, GH <4 μg l● Pentru Macimorelin valoarea prag (cutoff) pentru GH este <2,8 μ/l (ng/dl)● Testele de stimulare trebuie efectuate doar în unitățile specializate de boli endocrine, unde astfel de teste sunt realizate frecvent.● Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)● Standardul internațional aprobat de OMS pentru IGF-1 este 02/254 (ref 10).I.2.4.Limitările testelor de stimulare:● Variabilitatea interindividuală în ceea ce privește răspunsul la teste● TTI este contraindicat la pacienții cu cardiopatie ischemică, comițialitate● Testele combinate explorează atât hipotalamusul cât și glanda pituitară, astfel încât DGHA determinată de o afecțiune hipotalamică să nu fie omisă● TTI a demonstrat cea mai mare sensibilitate și specificitate în primii 5 ani după iradiere, fapt demonstrat de studiile cu pacienți tratați prin iradiere craniană● TTI este necesar să fie efectuat și în cazul pacienților care au primit iradiere craniană, și la care nivelul GH după efectuarea testului GHRH + arginina este normal● La pacienții cu iradiere craniană și la cei cu leziuni inflamatorii și infiltrative, DGHA poate apărea la câțiva ani după prima iradiere● Arginina hidroclorid, Clonidina, L-DOPA nu sunt teste utilizate pentru adulțiI.3.Markerii biochimici pentru acțiunea GH● IGF-1 - valoare de screening bună pentru pacienții tineri <40 de ani și bmi < 25kg mp cu evidență hipopituitarism● Un IGF-1 normal nu exclude un DGHA la orice vârstăNivelurile de IGF-1 sunt dependente de mulți factori:– La pacienții obezi, secreția de GH este suprimată, dar nivelul de IGF-1 este normal– La pacienții subnutriți, IGF-1 este scăzut● Nu există nici o altă alternativă superioară IGF-1, pentru a aprecia acțiunea GHII.Tratamentul pacienților adulți cu DGHAScopul tratamentului de substituție cu GH este acela de a corecta anomaliile metabolice, funcționale sau psihologice asociate DGHA. Toți pacienții care au documentat DGHA sever sunt eligibili pentru terapia de substituție cu GH.II.1.Ghidurile pentru stabilirea dozei optime● Secreția de GH este mai mare la pacienții tineri față de cei în vârstă și la femei comparativ cu bărbații● Doza inițială recomandată este menționată în secțiunea IV la schema de tratament a adulților cu deficit de GH● Stabilirea dozei în funcție de greutatea corporală nu este recomandată din cauza existenței unei mari variații interindividuale în absorbție, în senzitivitatea la GH, și în lipsa unei dovezi clare că administrarea unei doze de substituție mai mari este necesară pentru pacienții cu greutate corporală mai mare. Este recomandat ca GH să fie administrat seara la culcare pentru a mima secreția de GH din timpul nopții.● Creșterea dozelor trebuie să fie graduală, individualizată și condusă în funcție de răspunsul clinic și biochimic apreciat prin dozarea IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămâni, după orice modificare de doză● Dozele recomandate pentru adolescenți în perioada de tranziție sunt intermediare între dozele necesare pentru perioada de creștere și cele necesare pentru adulțiII.2.Interacțiunile hormonaleTerapia cu hormoni sexuali● Terapia de substituție cu steroizi sexuali trebuie să fie optimizată înainte de testarea GH sau inițierea terapiei de substituție cu GH● Studierea interacțiunilor între terapia de substituție cu steroizi sexuali și acțiunea GH a demonstrat că estrogenii administrați pe cale orală diminuează acțiunea GH, conducând la necesitatea administrării unor doze mai mari de GH● Este preferabil ca terapia de substituție cu estrogeni la pacientele cu hipopituitarism să fie administrată pe cale transdermică datorită interacțiunilor cu GH și necesitatea creșterii dozelor de GH● Terapia de substituție cu hormoni sexuali după perioada normală de menopauză trebuie să fie bazată pe recomandările normale pentru populația generală● Orice modificare în regimul terapeutic estrogenic necesită o reevaluare a dozajului de GH● Spre deosebire de terapia estrogenică, aceste considerente nu se aplică terapiei de substituție androgeniceTerapia de substituție slucocorticoidă● GH și IGF-1 influențează metabolismul glucocorticoizilor prin reglarea activității 11 fi hidroxisteroid dehidrogenazei, tip 1 (11 fi-HSD1), enzimă care convertește cortizonul inactiv în cortizol. Inițierea terapiei de substitutie cu GH poate demasca o insuficiență adrenală secundară la unii pacienți prin reducerea activității 11 β-HSD1● La pacienții cu insuficiență adrenală centrală, inițierea terapiei cu GH poate necesita creșterea dozei de hidrocortizon● Este necesară monitorizarea atentă a pacienților, în ceea ce privește greutatea, apetitul, sau dispoziția pentru evaluarea necesarului de glucocorticoizi și eventuala modificare a dozelor de glucocorticoiziTerapia de substituție tiroidiană● Măsurarea TSH nu este de ajutor la pacienții cu hipopituitarism● GH crește conversia periferică a tiroxinei în triiodotironină● GH poate releva un hipotiroidism central preexistent, care este recunoscut printr-o scădere a nivelului seric fT4 sub limita normală● La pacienții cu terapie de substituție tiroxinică, terapia cu GH poate necesita ajustarea dozelor de hormoni tiroidieniII.3.Monitorizarea eficienței● Examinarea clinică atentă, precum monitorizarea greutății, înălțimii și indexului de masă corporală sunt necesare înainte de începerea terapiei● Pentru monitorizarea răspunsului la terapia GH poate fi folosit ca parametru obiectiv compoziția corporală. Compoziția corporală poate fi măsurată prin antropometrie simplă (ca de exemplu: circumferința taliei, pliuri cutanate) sau prin bioimpedanța sau DXA. Recomandările internaționale acceptate privind circumferința taliei sunt cele definite de Federația Internațională a Diabetului și când vor fi disponibile, ghidurile naționale. Compoziția corporală trebuie să fie evaluată cel puțin o dată pe an. Beneficiul așteptat este de reducere a masei grase și îmbunătățirea procentului de masă slabă.● DXA este folosită ca metodă sigură pentru evaluarea densității osoase (DMO), un parametru important al terapiei de substituție cu GH. În primul an de tratament, densitatea osoasă minerală poate scădea din cauza remodelării osoase. DXA este recomandată să fie efectuată la fiecare 2 ani. Dacă DMO măsurată prin DXA la inițierea tratamentului este redusă, la doi ani se va evalua necesitatea introducerii altor modalități terapeutice pentru afectarea osoasă.● IGF-1 seric este un indicator al acțiunii hepatice GH și este cel mai util marker seric pentru titrarea dozei de GH. În cazul ajustării dozei, evaluarea trebuie să fie efectuată nu mai devreme de 6 săptămâni după schimbarea dozei. Valorile IGF-1 trebuie să fie menținute sub limita superioară a normalului (pentru vârsta și sexul pacientului), inclusiv pentru acei pacienți care au DGHA dovedit și care prezintă valori ale IGF-1 normale. După stabilirea dozei optime de tratament cu rhGH, monitorizarea eficienței și complianței la tratament se face prin evaluarea IGF1 seric la 6 luni.● Pacienții cu hipopituitarism au un risc crescut de boala cardiovasculară. Nu există date care să ateste efectele terapiei GH asupra evenimentelor cardiace. O meta-analiză de studii clinice controlate placebo a indicat o îmbunătățire a unor markeri ca presiunea diastolică, masa totală de țesut adipos, LDL (low density lipoprotein), sau colesterol care a apărut odată cu terapia de substituție cu GH. Pe lângă măsurarea circumferinței taliei, acești markeri ai riscului cadiovascular trebuie monitorizați în fiecare an la toți pacienții. Obiectivele tratamentului cardiovascular pentru pacienții adulți cu DGHA trebuie să fie asemănător cu cel adresat populației generale. Glicemia a jeun trebuie să fie monitorizată anual din cauza creșterii prevalenței obezității la acești pacienți.● Calitatea vieții (QoL) la pacienții adulți cu DGHA este deteriorată: nivelele de energie, satisfacerea partenerului, zilele de boala. Chestionare specifice relaționate la afecțiune QoL trebuie să fie validate pentru fiecare țară.II.4.Siguranța terapiei cu rhGHRezistența la insulină● Tratamentul cu GH este recunoscut ca o terapie sigură dacă standardele de tratament sunt urmate corect● Terapia cu GH nu este asociată cu o creștere a incidenței diabetului zaharat de tip 1 sau 2. Poate crește rezistența la insulină și poate determina o înrăutățire a toleranței la glucoză. Indivizii predispuși către diabetul zaharat de tip 2, cum ar fi cei cu istoric familial pozitiv, obezi sau vârstnici necesită o monitorizare atentă. Dacă diabetul zaharat de tip 2 este diagnosticat, trebuie să fie tratat similar cu oricare alt pacient cu această afecțiune, iar terapia de substituție cu GH continuată.Recurența tumorilor pituitare/hipotalamice● Nu există nicio dovadă că recurența tumorilor hipotalamice sau pituitare este influențată de terapia de substituție cu GH● Înainte ca terapia de substituție cu GH să fie inițiată, trebuie să fie efectuată imagistica pituitară.● Pacienții cu tumori reziduale trebuie să fie monitorizați regulat● Terapia cu substituție cu GH nu impune intensificarea urmăririi pacienților cu tumori hipofizare față de monitorizarea lor uzuală.Riscul de malignizare● Nu există dovezi care să ateste că terapia de substituție cu GH la pacienții adulți crește riscul malignizării de novo sau recurenței● Terapia cu GH la copiii supraviețuitori ai tratamentului împotriva cancerului crește ușor riscul relativ de a face o neoplazie secundară, dar la adulți nu sunt date comparabile● Terapia cu GH trebuie oprită la oricare pacient cu neoplazie malignă activă până când aceasta este controlată● Recomandările curente pentru prevenirea cancerului și depistării precoce în populația generală trebuie să fie implementateIII.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGHEvaluarea inițială:– evaluarea clinică: circumferința taliei, înălțime, greutate, TA, IMC– dozarea IGF-1– GH bazal și prin teste dinamice– profilul hormonal hipofizar– glicemia a jeun, HbAlC– profilul lipidic– hemoleucograma– RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală– DXA– +/- analiza compoziției corporale prin bioimpedanță sau DXAEvaluări intermediare pentru stabilirea dozei optime de tratament:– dozare IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămâni, pentru orice ajustare a dozei de rhGH.Evaluări la intervale de 6 luni:– evaluarea clinică: circumferința taliei, înălțime, greutate, TA, IMC– evaluarea efectelor adverse– criterii antropometrice (în perioada de tranziție)– dozare IGF-1– glicemia a jeun, HbAlC– hemoleucogramaEvaluări anuale (suplimentar față de evaluarea la 6 luni)– profilul lipidic– RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală– Pacienții cu terapie de substituție tiroidiană, glucocorticoidă și gonadală necesită ajustări ale dozelor după începerea tratamentului de substituție cu GH– analiza de masă corporalăEvaluări la 2 ani (suplimentar față de evaluarea anuală):– DXAIV.SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A ADULȚILOR CU DGHTerapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la adulți.Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate.Tratamentul de inițiere:● Vârsta <30 ani: 0,4-0,5 mg zi (vezi și secțiunea b)● Vârsta 30- 60 ani: 0,2-0,3 mg/zi● Vârsta > 60 ani: 0,1-0,2 mg/ziSe recomanda doze mici de GH (0,1-0,2 mg/zi) la toți pacienții cu diabet sau care sunt susceptibili de intoleranță la glucoză.Intervalul de ajustare a dozelor:La 2 luni, se pot crește dozele cu 0,1-0,2 mg/zi bazate pe răspunsul clinic, valorile IGF-1, efecte adverse, precum și pe considerentele individuale ca intoleranță la glucoză. Intervale mai mari de timp precum și creșteri mici ale dozelor sunt necesare la pacienții în vârstă.Durata terapiei cu GH– Dacă beneficiile sunt atinse, tratamentul trebuie continuat, dar dacă nu apar beneficii obiective după cel puțin 2 ani de tratament, terapia cu GH trebuie întreruptă.– Dacă pacienții doresc întreruperea terapiei cu GH, după o perioada de 6 luni de pauză, reluarea terapiei trebuie luată în considerație.Terapia cu GH necesită o judecată clinică serioasă și o atentă sinteză a multor variabile care trebuie să fie integrate cu expertiza specialiștilor endocrinologi cu experiență.Înainte ca terapia cu GH să fie începută, clinicienii trebuie să ia în considerație monitorizarea semnelor clinice de DGHA, dozele optime pentru celelalte terapii de substituție cu alți hormoni care pot influența dozajul GH.Răspunsul la terapia GH este determinat de multe variabile ca vârsta, sex, adipozitate, sau medicația concomitentă. Există o variabilitate mare individuală în ceea ce privește răspunsul la GH.V.Prescriptori: medici endocrinologi, după inițiere în centrele de referință. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări. Evaluarea anuală sub tratament se va face în centrele de referință sus menționate. + 
Anexa nr. 1Teste de stimulare a secreției de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condițiile disponibilității preparatului și a absenței contraindicațiilor)

Test Doza Metoda Orar recoltare (min) Observații
Argininăhidrocloridă5% 11 ml/kgc (0,5 g/Kgc) Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 0-30-60-90 Atenție la administrare la copii cu probleme hepatice, renalePrelungirea infuziei poate duce la iritație locală, flushing, grețuri, vărsături
Arginină - GHRH*) Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 minGHRH Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus 0-30-60-90120-150 Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilorGreață, parestezii, afectarea gustului
Glucagon 0,03 mg/kgc, maxim 1 mg – intramuscular Administrare nediluat 0-60-120-150-180 Grețuri, vărsături, crampe abdominale
Clonidina 0,15 mg/mp, maximum 0,25 mg - per os se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic 0-60-90-120 Nu la pacienți cu afectare cardiacăPoate cauza slăbiciune, scădere TA sistolică cu 10 - 25 mmHG și diastolică cu 5 - 15 mmHgÎn caz de hipotensiune persistentă și simptomatică după aport hidric și sodat per os se recomandă menținerea clinostatismului, linie IV cu SF în ritm rapid, eventual inj i.v de hidrocortizon/dopamină
Insulina 0.05 – 0.2 U/kgc individualizată în funcție de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate - se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic– se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic- la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidrați 0-15-30-45-60-90 Risc de convulsii, comă hipoglicemiaValidarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% față de valoarea inițială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GHHipoglicemia persistentă și cu afectarea stării de conștiență se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v

*) este indicat pentru testare doar în perioada de tranziție + 
Anexa nr. 2Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestațională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)

GREUTATE LA NAȘTERE (kg) – BĂIEȚI
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 1.13 1.95
33 + 1 1.17 1.99
33 + 2 1.21 2.03
33 + 3 1.25 2.07
33 + 4 1.29 2.11
33 + 5 1.33 2.15
33 + 6 1.37 2.18
35 + 0 1.40 2.22
34 + 1 1.44 2.26
34 + 2 1.48 2.29
34 + 3 1.51 2.33
34 + 4 1.55 2.36
34 + 5 1.58 2.40
34 + 6 1.62 2.43
35 + 0 1.65 2.47
35 + 1 1.69 2.50
35 + 2 1.72 2.53
35 + 3 1.75 2.57
35 + 4 1.78 2.60
35 + 5 1.82 2.63
35 + 6 1.85 2.66
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 0 1.88 2.69
36 + 1 1.91 2.72
36 + 2 1.94 2.75
36 + 3 1.97 2.78
36 + 4 2.00 2.81
36 + 5 2.03 2.84
36 + 6 2.06 2.87
37 + 0 2.08 2.89
37 + 1 2.11 2.92
37 + 2 2.14 2.95
37 + 3 2.17 2.97
37 + 4 2.19 3.00
37 + 5 2.22 3.03
37 + 6 2.24 3.05
38 + 0 2.27 3.08
38 + 1 2.29 3.10
38 + 2 2.32 3.12
38 + 3 2.34 3.15
38 + 4 2.37 3.17
38 + 5 2.39 3.19
38 + 6 2.41 3.22
39 + 0 2.43 3.24
39 + 1 2.46 3.26
39 + 2 2.48 3.28
39 + 3 2.50 3.30
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
39 + 4 2.52 3.32
39 + 5 2.54 3.34
39 + 6 2.56 3.36
40 + 0 2.58 3.38
40 + 1 2.60 3.40
40 + 2 2.62 3.42
40 + 3 2.64 3.44
40 + 4 2.66 3.46
40 + 5 2.68 3.48
40 + 6 2.70 3.49
41 + 0 2.71 3.51
41 + 1 2.73 3.53
41 + 2 2.75 3.55
41 + 3 2.76 3.56
41 + 4 2.78 3.58
41 + 5 2.80 3.59
41 + 6 2.81 3.61
42 + 0 2.83 3.62
42 + 1 2.84 3.64
42 + 2 2.86 3.65
42 + 3 2.87 3.67
42 + 4 2.88 3.68
42 + 5 2.90 3.69
42 + 6 2.91 3.71
LUNGIME NAȘTERE (cm) – BĂIEȚI
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 39.4 43.8
33 + 1 39.6 44.0
33 + 2 39.8 44.2
33 + 3 40.0 44.3
33 + 4 40.2 44.5
33 + 5 40.4 44.7
33 + 6 40.6 44.8
35 + 0 40.8 45.0
34 + 1 41.0 45.1
34 + 2 41.1 45.3
34 + 3 41.3 45.4
34 + 4 41.5 45.6
34 + 5 41.7 45.7
34 + 6 41.8 45.9
35 + 0 42.0 46.0
35 + 1 42.2 46.2
35 + 2 42.3 46.3
35 + 3 42.5 46.4
35 + 4 42.6 46.6
35 + 5 42.8 46.7
35 + 6 43.0 46.8
36 + 0 43.1 47.0
36 + 1 43.2 47.1
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 2 43.4 47.2
36 + 3 43.5 47.4
36 + 4 43.7 47.5
36 + 5 43.8 47.6
36 + 6 44.0 47.7
37 + 0 44.1 47.8
37 + 1 44.2 47.9
37 + 2 44.4 48.1
37 + 3 44.5 48.2
37 + 4 44.6 48.3
37 + 5 44.7 48.4
37 + 6 44.9 48.5
38 + 0 45.0 48.6
38 + 1 45.1 48.7
38 + 2 45.2 48.8
38 + 3 45.3 48.9
38 + 4 45.5 49.0
38 + 5 45.6 49.1
38 + 6 45.7 49.2
39 + 0 45.8 49.3
39 + 1 45.9 49.4
39 + 2 46.0 49.5
39 + 3 46.1 49.6
39 + 4 46.2 49.7
39 + 5 46.3 49.8
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
39 + 6 46.4 49.8
40 + 0 46.5 49.9
40 + 1 46.6 50.0
40 + 2 46.7 50.1
40 + 3 46.8 50.2
40 + 4 46.9 50.3
40 + 5 47.0 50.3
40 + 6 47.1 50.4
41 + 0 47.2 50.5
41 + 1 47.3 50.6
41 + 2 47.4 50.7
41 + 3 47.5 50.7
41 + 4 47.5 50.8
41 + 5 47.6 50.9
41 + 6 47.7 51.0
42 + 0 47.8 51.0
42 + 1 47.9 51.1
42 + 2 48.0 51.2
42 + 3 48.0 51.2
42 + 4 48.1 51.3
42 + 5 48.2 51.4
42 + 6 48.3 51.4
GREUTATE LA NAȘTERE (kg) – FETE
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 1.15 1.85
33 + 1 1.19 1.89
33 + 2 1.23 1.93
33 + 3 1.27 1.97
33 + 4 1.31 2.01
33 + 5 1.35 2.05
33 + 6 1.38 2.09
35 + 0 1.42 2.13
34 + 1 1.46 2.16
34 + 2 1.49 2.20
34 + 3 1.53 2.24
34 + 4 1.56 2.27
34 + 5 1.59 2.31
34 + 6 1.63 2.34
35 + 0 1.66 2.38
35 + 1 1.69 2.41
35 + 2 1.72 2.44
35 + 3 1.75 2.48
35 + 4 1.78 2.51
35 + 5 1.81 2.54
35 + 6 1.84 2.57
36 + 0 1.87 2.60
36 + 1 1.90 2.63
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 2 1.93 2.66
36 + 3 1.96 2.69
36 + 4 1.99 2.72
36 + 5 2.01 2.74
36 + 6 2.04 2.77
37 + 0 2.06 2.80
37 + 1 2.09 2.83
37 + 2 2.11 2.85
37 + 3 2.14 2.88
37 + 4 2.16 2.90
37 + 5 2.19 2.93
37 + 6 2.21 2.95
38 + 0 2.23 2.97
38 + 1 2.25 3.00
38 + 2 2.27 3.02
38 + 3 2.30 3.04
38 + 4 2.32 3.06
38 + 5 2.34 3.09
38 + 6 2.36 3.11
39 + 0 2.38 3.11
39 + 1 2.40 3.15
39 + 2 2.41 3.17
39 + 3 2.43 3.19
39 + 4 2.45 3.21
39 + 5 2.47 3.22
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
39 + 6 2.48 3.24
40 + 0 2.50 3.26
40 + 1 2.52 3.28
40 + 2 2.53 3.29
40 + 3 2.55 3.31
40 + 4 2.56 3.33
40 + 5 2.58 3.34
40 + 6 2.59 3.36
41 + 0 2.61 3.37
41 + 1 2.62 3.39
41 + 2 2.63 3.40
41 + 3 2.64 3.41
41 + 4 2.66 3.43
41 + 5 2.67 3.44
41 + 6 2.68 3.45
42 + 0 2.69 3.46
42 + 1 2.70 3.48
42 + 2 2.71 3.49
42 + 3 2.72 3.50
42 + 4 2.73 3.51
42 + 5 2.74 3.52
42 + 6 2.75 3.53
LUNGIME NAȘTERE (cm) – FETE
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
33 + 0 39.5 43.4
33 + 1 39.7 43.6
33 + 2 39.9 43.7
33 + 3 40.1 43.9
33 + 4 40.3 44.1
33 + 5 40.5 44.2
33 + 6 40.6 44.4
35 + 0 40.8 44.6
34 + 1 41.0 44.7
34 + 2 41.1 44.9
34 + 3 41.3 45.0
34 + 4 41.4 45.2
34 + 5 41.6 45.3
34 + 6 41.8 45.4
35 + 0 41.9 45.6
35 + 1 42.1 45.7
35 + 2 42.2 45.8
35 + 3 42.3 46.0
35 + 4 42.5 46.1
35 + 5 42.6 46.2
35 + 6 42.8 46.4
36 + 0 42.9 46.5
36 + 1 43.0 46.6
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
36 + 2 43.2 46.7
36 + 3 43.3 46.8
36 + 4 43.4 47.0
36 + 5 43.5 47.1
36 + 6 43.7 47.2
37 + 0 43.8 47.3
37 + 1 43.9 47.4
37 + 2 44.0 47.5
37 + 3 44.1 47.6
37 + 4 44.2 47.7
37 + 5 44.4 47.8
37 + 6 44.5 47.9
38 + 0 44.6 48.0
38 + 1 44.7 48.1
38 + 2 44.8 48.2
38 + 3 44.9 48.3
38 + 4 45.0 48.4
38 + 5 45.1 48.5
38 + 6 45.2 48.6
39 + 0 45.3 48.7
39 + 1 45.4 48.7
39 + 2 45.5 48.8
39 + 3 45.6 48.9
39 + 4 45.6 49.0
39 + 5 45.7 49.1
Vârsta gestațională (săptămâni + zile) -2 0
39 + 6 45.8 49.2
40 + 0 45.9 49.2
40 + 1 46.0 49.3
40 + 2 46.1 49.4
40 + 3 46.2 49.5
40 + 4 46.2 49.5
40 + 5 46.3 49.6
40 + 6 46.4 49.7
41 + 0 46.5 49.8
41 + 1 46.6 49.8
41 + 2 46.6 49.9
41 + 3 46.7 50.0
41 + 4 46.8 50.0
41 + 5 46.8 50.1
41 + 6 46.9 50.2
42 + 0 47.0 50.2
42 + 1 47.1 50.3
42 + 2 47.1 50.3
42 + 3 47.2 50.4
42 + 4 47.3 50.5
42 + 5 47.3 50.5
42 + 6 47.4 50.6

 + 
Anexa nr. 3Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă și macrocefalia relativă)

Criteriu Clinic Definiție
Născut mic pentru vârsta gestațională (greutate și/sau lungime) ≤ -2 DS pentru vârsta gestațională
Falimentul creșterii postnatale Talie la 24 ± 1 luni ≤ -2 DS sau talie ≤ -2 DS în urma taliei țintă genetic
Macrocefalie relativă la naștere Circumferința craniană la naștere ≥ 1.5 DS deasupra greutății la naștere și/sau lungimii exprimate în DS
Frunte bombată Protruzia frunții anterior de planul facial pe imaginea din profil în perioada micii copilării (1 – 3 ani)
Asimetrie corporeală Diferența de lungime a membrelor ≥ 0,5 cm sau asimetria brațelor Diferența de lungime a membrelor <0,5 cm cu minim alte două părți ale corpului asimetric (una neinteresând fața)
Tulburări de hrănire și/sau IMC scăzut IMC ≤ -2 DS la 24 luni sau utilizarea actuală a unei sonde gastrice sau utilizarea ciproheptadinei pentru stimularea apetitului

 + 
Anexa nr. 4

Fete Vârsta Medie(cm) DS(cm) Fete Vârsta Medie(cm) DS(cm) Fete Vârsta Medie(cm) DS(cm) Fete Vârsta Medie(cm)
0 50.33 1.97 2ani 8luni 92.70 3.85 5ani 4luni 112.44 4.86 8ani 128.33
1lună 53.55 2.09 2ani 9luni 93.43 3.88 5ani 5luni 112.99 4.88 8ani 1lună 128.78
2luni 56.78 2.22 2ani 10luni 94.16 3.92 5ani 6luni 113.54 4.90 8ani 2luni 129.23
3luni 60.01 2.34 2ani 11luni 94.90 3.96 5ani 7luni 114.09 4.92 8ani 3luni 129.68
4luni 62.25 2.38 3ani 95.63 4.00 5ani 8luni 114.64 4.95 8ani 4luni 130.13
5luni 64.49 2.42 3ani 1lună 96.27 4.04 5ani 9luni 115.19 4.97 8ani 5luni 130.58
6luni 66.73 2.46 3ani 2luni 96.90 4.08 5ani 10luni 115.74 4.99 8ani 6luni 131.03
7luni 68.20 2.51 3ani 3luni 97.54 4.12 5ani 11luni 116.29 5.01 8ani 7luni 131.47
8luni 69.67 2.56 3ani 4luni 98.18 4.16 6ani 116.84 5.04 8ani 8luni 131.92
9luni 71.14 2.61 3ani 5luni 98.82 4.20 6ani 1lună 117.36 5.06 8ani 9luni 132.37
10luni 72.42 2.66 3ani 6luni 99.45 4.24 6ani 2luni 117.87 5.09 8ani 10luni 132.82
11luni 73.70 2.70 3ani 7luni 100.09 4.28 6ani 3luni 118.39 5.11 8ani 11luni 133.27
1 an 74.98 2.75 3ani 8luni 100.73 4.32 6ani 4luni 118.90 5.14 9ani 133.72
1 an 1lună 76.02 2.82 3ani 9luni 101.37 4.35 6ani 5luni 119.42 5.16 9ani 1lună 134.19
1 an 2luni 77.06 2.90 3ani 10luni 102.00 4.39 6ani 6luni 119.93 5.19 9ani 2luni 134.67
1 an 3luni 78.10 2.97 3ani 11luni 102.64 4.43 6ani 7luni 120.45 5.21 9ani 3luni 135.14
1 an 4luni 79.13 3.04 4ani 103.28 4.47 6ani 8luni 120.97 5.24 9ani 4luni 135.61
1 an 5luni 80.17 3.11 4ani 1lună 103.86 4.50 6ani 9luni 121.48 5.26 9ani 5luni 136.09
1 an 6luni 81.21 3.19 4ani 2luni 104.44 4.52 6ani 10luni 122.00 5.29 9ani 6luni 136.56
1 an 7luni 82.15 3.24 4ani 3luni 105.02 4.55 6ani 11luni 122.51 5.31 9ani 7luni 137.04
1 an 8luni 83.09 3.30 4ani 4luni 105.60 4.57 7ani 123.03 5.34 9ani 8luni 137.51
1 an 9luni 84.02 3.36 4ani 5luni 106.18 4.60 7ani 1lună 123.47 5.37 9ani 9luni 137.98
1 an 10luni 84.96 3.41 4ani 6luni 106.76 4.62 7ani 2luni 123.91 5.39 9ani 10luni 138.46
1 an 11luni 85.90 3.47 4ani 7luni 107.34 4.64 7ani 3luni 124.35 5.42 9ani 11luni 138.93
2ani 86.83 3.53 4ani 8luni 107.92 4.67 7ani 4luni 124.80 5.45 10ani 139.41
2ani 1lună 87.57 3.57 4ani 9luni 108.50 4.69 7ani 5luni 125.24 5.48 10ani 1lună 139.90
2ani 2luni 88.30 3.61 4ani 10luni 109.08 4.72 7ani 6luni 125.68 5.51 10ani 2luni 140.40
2ani 3luni 89.03 3.65 4ani 11luni 109.66 4.74 7ani 7luni 126.12 5.54 10ani 3luni 140.90
2ani 4luni 89.76 3.69 5ani 110.24 4.77 7ani 8luni 126.57 5.57 10ani 4luni 141.40
2ani 5luni 90.50 3.73 5ani 1lună 110.79 4.79 7ani 9luni 127.01 5.60 10ani 5luni 141.90
2ani 6luni 91.23 3.77 5ani 2luni 111.34 4.81 7ani 10luni 127.45 5.63 10ani 6luni 142.39
2ani 7luni 91.96 3.81 5ani 3luni 111.89 4.84 7ani 11luni 127.89 5.66 10ani 7luni 142.89
Fete Vârsta Medie(cm) DS(cm) Fete Vârsta Medie(cm) DS(cm) Fete Vârsta Medie(cm) DS(cm)
10ani 8luni 143.39 6.81 13ani 4luni 157.78 6.51 16ani 163.15 5.83
10ani 9luni 143.89 6.85 13ani 5luni 158.07 6.47 16ani 1lună 163.20 5.83
10ani 10luni 144.38 6.89 13ani 6luni 158.36 6.43 16ani 2luni 163.24 5.83
10ani 11luni 144.88 6.93 13ani 7luni 158.65 6.38 16ani 3luni 163.29 5.82
11ani 145.38 6.97 13ani 8luni 158.94 6.34 16ani 4luni 163.34 5.82
11ani 1lună 145.89 6.98 13ani 9luni 159.23 6.29 16ani 5luni 163.38 5.82
11ani 2luni 146.40 7.00 13ani 10luni 159.52 6.25 16ani 6luni 163.43 5.82
11ani 3luni 146.91 7.01 13ani 11luni 159.81 6.20 16ani 7luni 163.47 5.81
11ani 4luni 147.42 7.02 14ani 160.10 6.16 16ani 8luni 163.52 5.81
11ani 5luni 147.93 7.03 14ani 1lună 160.26 6.14 16ani 9luni 163.57 5.81
11ani 6luni 148.44 7.04 14ani 2luni 160.43 6.13 16ani 10luni 163.61 5.80
11ani 7luni 148.95 7.05 14ani 3luni 160.59 6.11 16ani 11luni 163.66 5.80
11ani 8luni 149.45 7.06 14ani 4luni 160.76 6.09 17ani 163.70 5.80
11ani 9luni 149.96 7.07 14ani 5luni 160.92 6.07 17ani 1lună 163.74 5.80
11ani 10luni 150.47 7.08 14ani 6luni 161.09 6.06 17ani 2luni 163.77 5.79
11ani 11luni 150.98 7.09 14ani 7luni 161.25 6.04 17ani 3luni 163.81 5.79
12ani 151.49 7.11 14ani 8luni 161.42 6.02 17ani 4luni 163.84 5.79
12ani 1lună 151.92 7.07 14ani 9luni 161.58 6.00 17ani 5luni 163.88 5.79
12ani 2luni 152.35 7.04 14ani 10luni 161.75 5.99 17ani 6luni 163.91 5.79
12ani 3luni 152.77 7.00 14ani 11luni 161.91 5.97 17ani 7luni 163.95 5.79
12ani 4luni 153.20 6.97 15ani 162.08 5.95 17ani 8luni 163.98 5.79
12ani 5luni 153.63 6.93 15ani 1lună 162.16 5.94 17ani 9luni 164.02 5.78
12ani 6luni 154.05 6.90 15ani 2luni 162.25 5.93 17ani 10luni 164.06 5.78
12ani 7luni 154.48 6.86 15ani 3luni 162.34 5.92 17ani 11luni 164.09 5.78
12ani 8luni 154.91 6.83 15ani 4luni 162.43 5.91 18ani 164.13 5.78
12ani 9luni 155.33 6.80 15ani 5luni 162.52 5.90
12ani 10luni 155.76 6.76 15ani 6luni 162.61 5.89
12ani 11luni 156.19 6.73 15ani 7luni 162.70 5.88
13ani 156.62 6.69 15ani 8luni 162.79 5.87
13ani 1lună 156.91 6.65 15ani 9luni 162.88 5.86
13ani 2luni 157.20 6.60 15ani 10luni 162.97 5.85
13ani 3luni 157.49 6.56 15ani 11luni 163.06 5.84
Băieți Vârsta Medie(cm) DS(cm) Băieți Vârsta Medie(cm) DS(cm) Băieți Vârsta Medie(cm) DS(cm) Băieți Vârsta Medie(cm) DS(cm)
0 50.63 2.03 2 ani 8 luni 94.13 3.94 5 ani 4 luni 113.30 4.86 8 ani 129.51 5.64
1 lună 54.18 2.17 2 ani 9 luni 94.87 3.98 5 ani 5 luni 113.84 4.89 8 ani 1 lună 129.97 5.66
2 luni 57.73 2.30 2 ani 10luni 95.62 4.02 5 ani 6 luni 114.39 4.92 8 ani 2 luni 130.43 5.68
3 luni 61.28 2.44 2 ani 11luni 96.36 4.06 5 ani 7 luni 114.93 4.95 8 ani 3 luni 130.89 5.70
4 luni 63.57 2.46 3 ani 97.10 4.11 5 ani 8 luni 115.48 4.98 8 ani 4 luni 131.35 5.72
5 luni 65.86 2.48 3 ani 1 lună 97.70 4.14 5 ani 9 luni 116.03 5.01 8 ani 5 luni 131.80 5.75
6 luni 68.15 2.50 3 ani 2 luni 98.31 4.17 5 ani 10luni 116.57 5.04 8 ani 6 luni 132.26 5.77
7 luni 69.65 2.54 3 ani 3 luni 98.91 4.20 5 ani 11luni 117.12 5.07 8 ani 7 luni 132.72 5.79
8 luni 71.15 2.57 3 ani 4 luni 99.51 4.24 6 ani 117.66 5.09 8 ani 8 luni 133.18 5.81
9 luni 72.65 2.61 3 ani 5 luni 100.12 4.27 6 ani 1 lună 118.17 5.12 8 ani 9 luni 133.64 5.83
10luni 73.93 2.68 3 ani 6 luni 100.72 4.30 6 ani 2 luni 118.68 5.14 8 ani 10 luni 134.10 5.85
11luni 75.22 2.75 3 ani 7 luni 101.32 4.33 6 ani 3 luni 119.18 5.16 8 ani 11 luni 134.56 5.88
1 an 76.50 2.83 3 ani 8 luni 101.92 4.37 6 ani 4 luni 119.69 5.18 9 ani 135.02 5.90
1 an 1 lună 77.54 2.89 3 ani 9 luni 102.53 4.40 6 ani 5 luni 120.20 5.20 9 ani 1 lună 135.45 5.92
1 an 2 luni 78.58 2.96 3 ani 10luni 103.13 4.43 6 ani 6 luni 120.70 5.23 9 ani 2 luni 135.88 5.94
1 an 3 luni 79.63 3.03 3 ani 11luni 103.73 4.47 6 ani 7 luni 121.21 5.25 9 ani 3 luni 136.32 5.97
1 an 4 luni 80.67 3.09 4 ani 104.34 4.50 6 ani 8 luni 121.72 5.27 9 ani 4 luni 136.75 5.99
1 an 5 luni 81.71 3.16 4 ani 1 lună 104.90 4.52 6 ani 9 luni 122.22 5.29 9 ani 5 luni 137.18 6.02
1 an 6 luni 82.76 3.23 4 ani 2 luni 105.47 4.54 6 ani 10luni 122.73 5.31 9 ani 6 luni 137.62 6.04
1 an 7 luni 83.66 3.29 4 ani 3 luni 106.03 4.56 6 ani 11luni 123.24 5.34 9 ani 7 luni 138.05 6.07
1 an 8 luni 84.57 3.35 4 ani 4 luni 106.59 4.58 7 ani 123.74 5.36 9 ani 8 luni 138.48 6.09
1 an 9 luni 85.47 3.41 4 ani 5 luni 107.16 4.60 7 ani 1 lună 124.23 5.38 9 ani 9 luni 138.92 6.11
1 an 10luni 86.38 3.48 4 ani 6 luni 107.72 4.62 7 ani 2 luni 124.71 5.41 9 ani 10 luni 139.35 6.14
1 an 11luni 87.28 3.54 4 ani 7 luni 108.29 4.64 7 ani 3 luni 125.19 5.43 9 ani 11 luni 139.78 6.16
2 ani 88.19 3.60 4 ani 8 luni 108.85 4.66 7 ani 4 luni 125.67 5.45 10 ani 140.22 6.19
2 ani 1 lună 88.93 3.64 4 ani 9 luni 109.42 4.68 7 ani 5 luni 126.15 5.48 10 ani 1 lună 140.64 6.22
2 ani 2 luni 89.68 3.68 4 ani 10luni 109.98 4.70 7 ani 6 luni 126.63 5.50 10 ani 2 luni 141.07 6.25
2 ani 3 luni 90.42 3.73 4 ani 11luni 110.55 4.72 7 ani 7 luni 127.11 5.52 10 ani 3 luni 141.50 6.28
2 ani 4 luni 91.16 3.77 5 ani 111.11 4.74 7 ani 8 luni 127.59 5.55 10 ani 4 luni 141.93 6.31
2 ani 5 luni 91.90 3.81 5 ani 1 lună 111.66 4.77 7 ani 9 luni 128.07 5.57 10 ani 5 luni 142.35 6.34
2 ani 6 luni 92.65 3.85 5 ani 2 luni 112.20 4.80 7 ani 10luni 128.55 5.59 10 ani 6 luni 142.78 6.37
2 ani 7 luni 93.39 3.89 5 ani 3 luni 112.75 4.83 7 ani 11luni 129.03 5.62 10 ani 7 luni 143.21 6.40
Băieți Vârsta Medie(cm) DS(cm) Băieți Vârsta Medie(cm) DS(cm) Băieți Vârsta Medie(cm) DS(cm)
10 ani 8 luni 143.64 6.43 13 ani 4 luni 160.58 8.12 16 ani 174.77 7.06
10 ani 9 luni 144.06 6.46 13 ani 5 luni 161.19 8.15 16 ani 1 lună 174.90 7.03
10 ani 10luni 144.49 6.49 13 ani 6 luni 161.80 8.17 16 ani 2 luni 175.03 6.99
10 ani 11luni 144.92 6.52 13 ani 7 luni 162.41 8.19 16 ani 3 luni 175.17 6.96
11 ani 145.35 6.55 13 ani 8 luni 163.02 8.22 16 ani 4 luni 175.30 6.92
11 ani 1 lună 145.84 6.60 13 ani 9 luni 163.63 8.24 16 ani 5 luni 175.43 6.89
11 ani 2 luni 146.33 6.65 13 ani 10luni 164.24 8.27 16 ani 6 luni 175.57 6.85
11 ani 3 luni 146.82 6.70 13 ani 11luni 164.85 8.29 16 ani 7 luni 175.70 6.81
11 ani 4 luni 147.31 6.76 14 ani 165.46 8.32 16 ani 8 luni 175.83 6.78
11 ani 5 luni 147.80 6.81 14 ani 1 lună 165.95 8.28 16 ani 9 luni 175.97 6.74
11 ani 6 luni 148.29 6.86 14 ani 2 luni 166.44 8.24 16 ani 10luni 176.10 6.71
11 ani 7 luni 148.79 6.91 14 ani 3 luni 166.93 8.20 16 ani 11luni 176.23 6.67
11 ani 8 luni 149.28 6.96 14 ani 4 luni 167.41 8.16 17 ani 176.37 6.64
11 ani 9 luni 149.77 7.01 14 ani 5 luni 167.90 8.12 17 ani 1 lună 176.43 6.63
11 ani 10luni 150.26 7.06 14 ani 6 luni 168.39 8.08 17 ani 2 luni 176.49 6.61
11 ani 11luni 150.75 7.11 14 ani 7 luni 168.88 8.05 17 ani 3 luni 176.55 6.60
12 ani 151.24 7.16 14 ani 8 luni 169.37 8.01 17 ani 4 luni 176.62 6.59
12 ani 1 lună 151.82 7.23 14 ani 9 luni 169.86 7.97 17 ani 5 luni 176.68 6.58
12 ani 2 luni 152.39 7.31 14 ani 10luni 170.35 7.93 17 ani 6 luni 176.74 6.57
12 ani 3 luni 152.97 7.38 14 ani 11luni 170.84 7.89 17 ani 7 luni 176.81 6.56
12 ani 4 luni 153.54 7.45 15 ani 171.33 7.85 17 ani 8 luni 176.87 6.54
12 ani 5 luni 154.12 7.52 15 ani 1 lună 171.61 7.79 17 ani 9 luni 176.93 6.53
12 ani 6 luni 154.69 7.59 15 ani 2 luni 171.90 7.72 17 ani 10luni 176.99 6.52
12 ani 7 luni 155.27 7.66 15 ani 3 luni 172.19 7.65 17 ani 11luni 177.06 6.51
12 ani 8 luni 155.84 7.74 15 ani 4 luni 172.47 7.59 18 ani 177.12 6.50
12 ani 9 luni 156.42 7.81 15 ani 5 luni 172.76 7.52
12 ani 10luni 156.99 7.88 15 ani 6 luni 173.05 7.46
12 ani 11luni 157.57 7.95 15 ani 7 luni 173.33 7.39
13 ani 158.14 8.02 15 ani 8 luni 173.62 7.33
13 ani 1 lună 158.75 8.05 15 ani 9 luni 173.91 7.26
13 ani 2 luni 159.36 8.07 15 ani 10luni 174.19 7.19
13 ani 3 luni 159.97 8.10 15 ani 11luni 174.48 7.13

 + 
Anexa nr. 5Teste de stimulare a secreției de GH

Test Doza Metoda Orar recoltare (min) Observații
Argininăhidroclorid-GHRH – Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min– GHRH Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus 0-30-60-90-120150 Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilorGreață, parestezii, afectarea gustului
Glucagon 0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular Administrare nediluat 0-60-120-150180 Grețuri, vărsături, crampe abdominale
Insulina 0.05 - 0.2 U/kgc individualizată în funcție de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate – se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic-se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic– la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidrați 0-15-30-45- 6090 Risc de convulsii, comă hipoglicemicăValidarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% față de valoarea inițială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GHHipoglicemia persistentă și cu afectarea stării de conștientă se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v
Macimorelin 0.5 mg/kgcorp Soluția orală se administrează în 30 de minute 30-45-60-90 Poate cauza disgeuzie. Se recomanda efectuarea EKG si întreruperea medicației ce poate determina prelungirea QT.

(la 11-03-2022,
Actul a fost modificat de Punctul 4. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUMI.Definiția afecțiuniiSindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament.În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q 11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1. Incidență - 1:25.000 nou-născuți vii.Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.II.DiagnosticDiagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial.Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.III.Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGHEvaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)

Specialitate Măsuri specifice
Endocrinologie Auxologie – înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertarVârstă osoasă - pentru pacienții pediatrici Funcție tiroidiană – TSH, FT4Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal - indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizoluluiAx GH-IGF1 – determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGHDacă vârsta ≥ 6 ani - evaluare metabolică - hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ± test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans)Evaluare risc cardio-vascular – colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterolEvaluare steatoza hepatică - GOT, GPT, ecografie abdominală ± Evaluare compoziție corporală – DXA sau bioimpedanță
Genetică medicală Testare genetică Sfat genetic
Evaluare nutrițională (pediatru/ endocrinolog/ diabetolog/ dietetician) Jurnal de dietă Evaluare compoziție dietă Evaluare consum de calorii Controlul alimentelor disponibile
Neurologie și psihiatriepediatrică Teste psihometrice adecvate vârsteiFizioterapie – la nevoie
O.R.L. Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide Recomandări posibile - amigdalectomie, adenoidectomie
Pneumologie Obligatoriu - monitorizare pulsoximetrică în somn Studiu polisomnografie
Ortopedie pediatrică Radiografie coloană vertebrală – evaluare risc scolioză
Vârsta de inițiere – minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.Contraindicații de inițiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcina.IV.Tratament - doze, mod de administrarePacienți de vârstă pediatrică - terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp.În perioada de tranziție – 0,1 – 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de 1GF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit.Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.Această indicație se codifica la prescriere 858V.MonitorizarePe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse.Reguli monitorizare– La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare 1GF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică și la vârsta medie pubertară.– La 6 - 12 luni evaluare compoziție corporală - circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță - pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale– La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase– Repetare polisomnografie:● în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei● în primele 4-6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată– Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie– Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei - la nevoie– Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, free T4)– Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazai ±ACTH, respectiv teste dinamice– Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbAlc, OGTT)– Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă– Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped.Criterii de întrerupere a terapiei:– Apneea de somn severă– Epifizioliza– Apariția crizelor comițiale– Dezvoltarea unei neoplazii– Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei.Criterii de scădere a dozelor:– Apneea moderată– Hipertensiunea intracraniană benignă– Edeme– Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei– Apariția rezistenței la insulinăVI.Considerații ale terapiei în perioada de tranziție - după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul și după 3-6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină.GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi.VII.PrescriptoriTratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj-Napoca, Constanța).(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 96 a fost modificat de Punctul 10. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 97, cod (H01AC03): DCI MECASERMIN + 
INTRODUCERECreșterea liniară postnatală la copii este influențată de o serie de factori de mediu și genetici printre care un rol major îl are axul GH (hormonul de creștere hipofizar)/IGF-1 (factorul de creștere asemănător insulinei tip 1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi, sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară proinsulinei, având rol și de factor de creștere. La copiii normali, GH este principalul reglator al secreției IGF-1 care circulă în sânge sub forma unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acid- labilă (ALS) și proteina de legare a IGF-1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS și IGFBP-3) este de asemenea dependent de un nivel normal de GH.Deficitul primar sever de IGF-1 (DPSIGF) se caracterizează printr-o producție inadecvată de IGF-1, în ciuda unei secreții suficiente de GH, cu repercusiuni importante asupra creșterii staturale. Forma clasică severă se datorează unui defect genetic care afectează receptorul hormonului de creștere (GHR) și poartă denumirea de nanism Laron. Acesta asociază valori extrem de reduse, chiar nedozabile, ale nivelului plasmatic al IGF-1.Din punct de vedere genetic și molecular sunt descrise și alte defecte sau anomalii postreceptor ce afectează căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutații ale genei IGF-1.Indicație– tratamentul de lungă durată al deficitului de creștere la copiii și adolescenții cu vârste cuprinse între 2 – 18 ani cu diagnosticul de DPSIGF. + 
SCOPUL TRATAMENTULUI CU MECASERMIN LA COPII● Promovarea pe termen lung a unei creșteri liniare compensatorii la cei cu hipostatură datorat deficitului de IGF-1 în condiții de siguranță terapeutică.● Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ; atingerea înălțimii finale a populației normale, dacă este posibil. + 
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU MECASERMIN1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex, cu vârsta osoasă întârziată față de vârsta cronologică, la care s-au exclus în mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1 precum: malnutriția,afecțiunile inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice de corticosteroizi, hipotiroidismul precum și orice alte cauze de faliment al creșterii și care se încadrează în una din următoarele situații*):*) este preferabilă confirmarea genetică (analiza mutațiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă IGF1); în cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea și păstrarea probelor de ADN înainte de inițierea terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice.● Pacienții cu tabloul clinic și genetic clasic de nanism Laron (identificarea mutațiilor în gena GHR, istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasice fenotipice – hipotrofia etajului mijlociu facial, bose frontale, privire în "apus de soare", nas "în șa") sau cei cu alte mutații documentate ale genelor implicate în transmiterea semnalului GH. La aceștia valori bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse de IGF-1 și/sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5, respectiv sub -2DS pentru vârstă și sex) permit începerea tratamentului. Aceste dozări hormonale trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator acreditat, care utilizează calibratorul recomandat de OMS – IS 02/254 WHO reference standard și cu precizarea intervalului de confidență.● În absența trăsăturilor clasice de nanism Laron și/sau a mutațiilor identificate pentru DPSIGF investigarea axului GH/IGF-1 se va face respectând obligatoriu următoarele etape:– Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul trebuie să aibă cel puțin un test pentru aprecierea secreției GH (insulina, arginina hidroclorid/arginină hidroclorid- GHRH, clonidina, glucagon, L-DOPA). O valoare a GH de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH în testul de stimulare) concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru vârstă și sex este înalt sugestivă pentru rezistență la GH, care va fi confirmată prin testul de generare IGF-1 (punctul următor); o valoare a GH bazal > 10 ng/ml (metode imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secreției de GH;– Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează capacitatea hepatică de producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kg corp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/- IGFBP3 în prima zi și în ziua 5. O creștere a IGF 1 fața de valoarea bazală cu mai puțin de 15 ng/ml și/sau a IGFBP3 cu mai puțin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu Mecasermin (*) evaluări nu mai vechi de 3 luni, **) evaluări nu mai vechi de 6 luni):a.criterii antropometrice*) (greutate, înălțime, talie în poziție șezândă, BMI) + evaluare clinică (stadiu pubertar după criteriile Tanner, TA etc.)*)● standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România – anexate (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)b.radiografie mână nondominantă pentru vârsta osoasă**);c.aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959d.dozare IGF I*) (prin metode imunometrice, cu precizarea intervalului de confidență)e.dozare GH în cursul unuia dintre testele de stimulare (testele descrise la punctul 1)**).f.biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină, profil lipidic, calcemie totală, ionică, fosfatemie, explorarea funcției tiroidiene*)g.fund de ochi*)h.examen cardiologic cu ecografie cardiacă**)i.opțional DXA - întregul corp**)j.opțional – examen ORL – status auditiv, status tonsilar**)k.opțional, în cazuri selecționate, și în cadrul unor laboratoare acreditate - IGFBP3 (proteina de legare 3 a IGF1), subunitatea acid-labila (ALS), GHBP (proteina de legare GH).l.se mai recomandă pentru excluderea altor cauze de hipostatură: teste genetice, cariotip, talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice**) + 
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU MECASERMIN ÎN DPSIGF (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)● Terapia cu Mecasermin trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia de promovare a creșterii la copii.● Contraindicațiile inițierii tratamentului sunt: sensibilitatea la substanța activă și prezența sau suspiciunea de neoplazii active.● Inițierea tratamentului poate necesita internarea în clinicile de specialitate pentru câteva zile, în special în cazul copiilor de vârstă mică datorită riscului potențial de hipoglicemie.● Doza de inițiere este de 40 ug/kg corp de două ori pe zi, administrată la 20 – 30 de minute după o masă sau gustare – doza se menține cel puțin o săptămână și se va crește treptat, doar în lipsa reacțiilor adverse, cu 40 ug/kg corp de două ori pe zi la fiecare 1 – 2 săptămâni pentru a se ajunge la doza eficientă, de menținere, de 120 ug/kg corp de două ori pe zi. După fiecare creștere se recomandă monitorizarea glicemiei preprandial (dimineața și seara) pentru 2 zile. În primele luni de tratament se va evita efortul fizic susținut și intens la 2-3 ore de la administrarea preparatului. Intervalul recomandat pentru atingerea dozei eficiente este de aproximativ 3 luni.● Vizitele clinice se vor efectua la interval de 3 - 4 luni și vor include– evaluare auxologică, clinică (inclusiv examinarea locului de injectare), oftalmologică, evaluarea hipertrofiei amigdaliene,– consiliere dietetică.– evaluarea aderenței la tratament (prezentarea flacoanelor goale)– monitorizarea apariției celor mai frecvente reacții adverse: hipoglicemia, hiperplazia limfoidă (vegetații adenoide, hipertrofia amigdaliană), hipertensiunea intracraniană, epifizioliza capului femoral, scolioza, reacții alergice, lipohipertrofia, hipoacuzia, tahicardia, excesul ponderal, hiperandrogenism, hipertrofie cardiacă.● Evaluarea biochimică se va efectua la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie.● Anual se recomandă dozarea IGF-1 (acesta este recomandat a se efectua ori de câte ori există suspiciune de non-complianță), examen cardiologic cu ecografie cardiacă și radiografie de mână pentru vârstă osoasă.● Opțional, anual se poate efectua DXA (întregul corp) și audiologie. În caz de simptomatologie clinică se recomandă și polisomnografie și pulsoximetrie. + 
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU MECASERMIN– Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic PRIMAR ENDOCRINOLOG dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experiență în terapia de promovare a creșterii la copil (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj) numit evaluator.– Criterii de apreciere a eficienței terapiei: în cursul primului an de tratament creșterea velocității de creștere cu cel puțin 30% față de velocitatea de dinaintea începerii tratamentului sau recuperarea a 0,3 DS din întârzierea de creștere– În cursul următorilor ani de tratament reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere– Rezultatul reevaluării poate fi:– ajustarea dozei zilnice,– oprirea temporară (min 6 luni) sau definitivă a tratamentului.– Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:– Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau– Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau– Complianță inadecvată sau– Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapieiPrescriptori: medici endocrinologi și pediatri. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUMI.Indicație:Tratamentul pacienților adulți cu boala Cushing pentru care o intervenție chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică, sau la care intervenția chirurgicală a eșuatBoala Cushing este o afecțiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere importantă a calității vieții pacienților, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară și hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistență la insulină, diabet zaharat, osteoporoză și risc crescut de fracturi osteoporotice etc.), precum și cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populația normală.Aceasta indicație se codifică la prescriere prin codul 252 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid:Pacienți adulți ≥ 18 ani) cu boala Cushing activă, în oricare din următoarele situații:– Persistența sau recidiva bolii după intervenția chirurgicală (hipofizectomie);– Intervenția chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică.a.Boala Cushing activă este documentată prin:– Pacient cu cel puțin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuție centripetă a țesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză și risc de fracturi de fragilitate– lipsa supresiei cortizolului seric <1,8 μg/dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1 mg overnight sau 2mg x2 zile– două valori crescute ale cortizolului liber urinar – urina/24h– pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00– Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8 – 9 a.m.-nesupresat– La pacienții care au fost supuși hipofizectomiei, examen histopatologic va fi atașat, eventual imunohistochimia pozitivă pentru ACTH, dacă este disponibilă.– În cazul în care este relevant, se pot efectua înainte de inițierea terapiei cu Pasireotidum și examene imagistice: RMN sau CT hipofizar.Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de către endocrinolog, într-un centru universitar de endocrinologie specializat.b.Înaintea inițierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigații suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluției pacientului în tratament cu Pasireotidum):– Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun și hemoglobina glicozilată (HbA1c);– Enzimele hepatice: TGO, TGP;– Ecografia de colecist;– Consultul cardiologic și EKG;– Evaluarea funcției adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.III.Contraindicații pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum:– Pacienți cu boala Cushing care au indicație de intervenție chirurgicală;– Pacienți cu insuficiență hepatică severă;– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV.Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum– Doza inițială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecție subcutanată, de două ori pe zi sau Pasireotid LAR, 10 mg administrat im/28 zile .– Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienții trebuie să primească instrucțiuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare subcutanată a Pasireotidum. Pasireotid LAR se adminstrează intramuscular profund la 28 zile.– Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă subcutanată la cea intramusculară. Dacă este necesară o astfel de trecere, se utilizează doza inițială recomandată, cu monitorizarea reacției de răspuns și a tolerabilității.– Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile;– Rezolvarea reacțiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, în administrarea sc, de două ori pe zi, iar în cazul administrării im, cu 10 mg/28 zileV.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum1.La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin:– Examen clinic;– Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienții care prezintă o reducere semnificativă a concentrațiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de Pasireotidum atâta timp cât se menține beneficiul terapeutic.– La pacienții tratați cu Pasireotid sc, poate fi avută în vedere o creștere a dozei până la 0,9 mg, sc de două ori pe zi, în funcție de răspunsul la tratament, atâta timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient.– La pacienții tratați cu Pasireotid LAR, doza poate fi crescută până la maxim 40 mg/28 zile im în funcție de răspuns și tolerabilitate.– Pacienții care nu au răspuns la administrarea Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuți în vedere pentru întreruperea tratamentului.2.Ulterior răspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3-6 luni de tratament, prin:– Examen clinic;– Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic;– Dozarea ACTH;– Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT).VI.Monitorizarea posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Pasireotidum:1.Monitorizarea metabolismului glucozei:– Monitorizarea glicemiei â jeun și a hemoglobinei A1c în timpul tratamentului trebuie să respecte reguli stricte. La pacienții cu diabet zaharat necontrolat, terapia antidiabetică trebuie inițiată înaintea începerii tratamentului cu Pasireotid.Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni de tratament cu Pasireotidum și ulterior, periodic, după cum se impune în funcție de evoluția individuală a pacienților. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei â jeun la 4 săptămâni și a HbA1c la 3 luni de la oprirea tratamentului cu Pasireotid.– Dacă apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomandă inițierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda terapiei antidiabetice adecvate, doza de Pasireotidum trebuie redusă sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie întrerupt.2.Monitorizarea funcției cardiace pentru riscul de bradicardie și a alungirii intervalului QT:– Pacienții cu afecțiuni cardiace și/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizați;– Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienții cu risc de a dezvolta alungirea intervalului QT (insuficiența cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie anti-aritmică, hipokaliemie, hipomagneziemie etc.).3.Evaluarea funcției hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină– Testele hepatice trebuiesc efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru 3 luni și apoi la 6 luni. Creșteri importante ale ALT (3 – 5 ori peste limita superioară a normalului) impun repetarea testelor săptămânal sau chiar la 48 de ore, și în cazul confirmării creșterii acestora se impune oprirea tratamentului cu Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării hepatice.4.Riscul de litiază biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6 - 12 luni în timpul tratamentului.5.Monitorizarea funcției adenohipofizare: se efectuează periodic în timpul tratamentului atunci când evoluția clinică o impune, în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia bolii sau pierderea răspunsului terapeutic conform criteriilor de monitorizare a eficacității;– Reacții adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolată în ciuda tuturor măsurilor terapeutice recomandate);– Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare a evoluției sub tratament;– Lipsa de răspuns după două luni de tratament.VIII.Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUMI.Criterii de includere în tratamentul cu TeriparatidumTratamentul cu Teriparatidum poate fi inițiat și menținut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situații:1.Pacienții cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică - (vezi și Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza). Aceștia prezintă cel puțin una din următoarele:– fractură de fragilitate în ultimele 12 luni– fracturi multiple osteoporotice– fracturi de fragilitate la cel puțin 12 luni de la inițierea unui tratament antiresorbtiv antiosteoporotic– fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung– scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distala a radiusului poate fi luata în calcul în cazuri selectate, cand evaluarea densitometrica a regiunilor menționate nu este posibila sau este alterata major)– probabilitate foarte mare de fractură în urma evaluării prin FRAX(R) (instrument de evaluare a riscului de fractură accesat pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart RO ost wom bmd.pdf).Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat în anexa 1.2.Pacienții cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condițiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv.2.1.Riscul crescut de fractură se definește conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică (vezi și Protocol terapeutic corespunzător – Osteoporoza) la pacienții care au oricare din următoarele:– fractură de fragilitate în antecedente– scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS– scor T între -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1)2.2.Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* ale densității minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC -least significant changes -modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective)*) examenul DXA trebuie efectuat la același aparat, la interval de un an.3.Pacienții cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi întrerupt datorită reacțiilor adverse. Pentru definiția riscului crescut de fractură vezi punctul 2. + 
Anexa nr. 1
Categoria de vârstă(ani) PROBABILITATE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX (riscul calculat pentru fractura majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă) PROBABILITATE FOARTE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX(riscul calculat pentru fiecare fractură majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă)
50-54 5,8 7
55-60 7.1 8,5
60-64 8,7 10,5
65-69 10 12
70-74 12 14,4
75-79 13 15,6
80-84 14 16,8
Peste 85 12 14,4

II.Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum1.Pacienți tratați cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viață.2.Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:– apariția unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la inițierea tratamentului;– pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la același aparat, în același loc) măsurat la minim 12 luni de la inițierea terapiei.3.Pacienți non-complianți la tratament cu Teriparatidum (discontinuități ale terapiei nejustificate medical)4.Pacienți cu contraindicații conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:– copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulți tineri cu cartilaje epifizare deschise;– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– sarcina și alăptarea;– hipercalcemie preexistentă;– hiperparatiroidismul;– insuficiență renală severă;– boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul și boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;– creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;– radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;– pacienții cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.III.Medici prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se efectuează de către medicii cu specialitatea endocrinologie.IV.Alte recomandări:– Pentru inițierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;– Programe de educare a populației privind boala, importanța terapiei, costurilor și necesității complianței etc.– Trebuie minimizați factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicație psihotropă, malnutriție, deshidratare, incontinență urinară cu micțiuni imperioase, covorașe și încălțări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinței, obstacole pe căile de deplasare în locuință, fumatul, consumul de alcool.V.MONITORIZAREa)Documente/investigații obligatorii la INIȚIEREA tratamentului:1.Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;2.DXA coloană și/sau DXA șold. In condițiile imposibilității măsurării BMD la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius);3.Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);4.Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;5.Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;6.Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă și excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcție de metoda laborator):– fosfatază alcalină;– calcemie;– PTH;– 25OH vitamina D;– TSH, fT4;– osteocalcina și cross-laps.b)Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:1.Raport complet, care să conțină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieții;2.Evaluare morfometrică (prin aceeași metodă ca și prima dată);3.DXA coloană și/sau DXA șold sau antebraț (33% radius);4.Evaluare biochimică:– fosfatază alcalină;– calcemie;– 25OH vitamina D;– osteocalcină, cross-laps.NOTA:● Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică și biochimică la 3, 6, 9 luni în funcție de caz, cu supravegherea toleranței terapiei și asigurarea complianței, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianței la tratament.● Medicul curant are obligația de a întrerupe tratamentul la pacienți dacă:– identifică criterii de excludere;– au dezvoltat reacție adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului;– în caz de necomplianța a tratamentului.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 99 a fost modificat de Punctul 11. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂA.Indicații: boli neurologice degenerative/inflamator-imune● Utilizare în condiții de spitalizare de scurtă durată într-o secție de neurologie1.Criterii de includere în tratament:– pacienți cu neuropatii imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice) - tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miopatii inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienții cu efecte adverse sau fără beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi - tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie– pacienți cu afecțiuni paraneoplazice ale sistemului nervos central și al encefalitei Rasmussen2.Tratament:– Doza: 1 – 2 g/kg corp/cură– Durata curei: 2 – 5 zile– Repetiția curelor la 4 – 6 săptămâniII.Utilizare în condiții de spitalizare în secția de neurologie sau terapie intensivă neurologică1.Criterii de includere în tratament:– pacienți cu poliradiculonevrita acuta Guillain Barre– pacienți cu decompensări acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune– tratamentul acut al crizei miastenice2.Tratament:– Doza: 2 g/kg corp/cură– Durata curei: 5 zileIII.Prescriptori: medicii din unitățile sanitare prin care se derulează PNS boli rare- boli neurologice degenerative/inflamator-imune.B.Indicații: Imunodeficiențele primareI.Criterii de includerePacient 0-18 ani și adulți, cu unul dintre următoarele diagnostice:1.Imunodeficiențe cu afectarea producerii de anticorpi; exemple:– Agamaglobulinemie– Imunodeficiență comună variabilă– Sindroame hiper IgM– Deficit de subclase de IgG*) care nu răspunde la antibioterapia profilactică*) Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, polizaharidic, a se vedea mai jos) și/sau proteic (tetanic, difteric)– Deficiențe simptomatice de anticorpi specifici**) care nu răspund la vaccinarea cu vaccin anti-pneumococic polizaharidic și nici la antibioterapia profilactică**) Necesită vârsta de peste 2 ani și documentarea prin dubla dozare a anticorpilor IgG antipneumococici - inițial înainte de vaccinare și la 2 luni după o doză de vaccin anti-pneumococic polizaharidic, la ambele fiind necesară evidențierea de titruri neprotective (titrul protectiv este definit printr-o valoare de ≥ 1.3 mcg/ml sau prin creșterea titrului global de anticorpi IgG anti-pneumococici de cel puțin doua ori postvaccinare; se interpretează în contextul istoricului vaccinal).– Hipogamaglobulinemie tranzitorie simptomatică a micii copilării***)***) Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spația (2 doze la 6 săptămâni, 2 doze la 8 săptămâni). Dacă situația o permite, tratamentul se va opri după aceasta perioadă.2.Imunodeficiențe combinate severe3.Imunodeficiențe combinate4.Imunodeficiențe sindromatice (de exemplu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul DiGeorge, sindrom Kabuki cu imunodeficienta)5.Alte imunodeficiențe primare (de exemplu sindrom Griscelli)II.Criterii de excludere a pacienților din tratament (dacă este cazul)Reacția anafilactică la Ig i.v. reprezintă contraindicație de administrare a aceluiași produs.Dacă tratamentul cu Ig este totuși necesar, se va înlocui cu unul s.c. sau, dacă nu este posibil, cu un alt produs i.v.III.Tratament:– la începutul tratamentului, doza este 0.4-0.8 g/kgc la interval de 3-4 săptămâni;– dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru fiecare bolnav astfel încât nivelele de IgG înainte de administrare să se mențină în valori normale pentru vârstă și să fie liber de infecții.;– doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi întotdeauna un număr întreg de flacoane !).Contraindicații:Hipersensibilitate la substanța activă (IgG) sau la oricare dintre excipienții enumerați. Hipersensibilitate la imunoglobulinele umane, în special în cazurile foarte rare de deficiență de IgA, când pacientul are anticorpi anti IgA.Hipersensibilitate sistemică cunoscută la hialuronidază sau la hialuronidază umană recombinantă.IV.Precauții. AtenționăriImunoglobulina de uz intravenos se va administra doar în spital.Pacientul trebuie să fie bine hidratat.Se va folosi premedicație (ibuprofen, paracetamol, anithistaminice sau corticosteroizi) doar în cazuri selecționate, pe baza istoricului personal (de exemplu, istoric de cefalee, prurit sau urticarie la administrări anterioare).Se vor respecta cu strictețe vitezele de infuzie precizate în prospect, în funcție și de toleranța pacientului.Pacienții care au în istoric o reacție anafilactică (nu reacție transfuzională simplă cu hemoliză!) la produse din sânge, pot fi testați pentru prezența anticorpilor anti IgA înaintea începerii tratamentului cu imunoglobulina i.v. Dacă testarea nu este posibilă, se va prefera un produs cu administrare subcutanată, iar – dacă nu există aceasta opțiune- se va alege un produs cât mai sărac în IgA, se va folosi premedicație și se va pregăti de fiecare dată trusa de urgență (adrenalină, corticosteroid, antihistaminic, soluție cristaloidă).Administrarea de vaccinuri vii atenuate (ROR, varicelo-zosterian) trebuie amânată până la 8-10 luni de la încheierea tratamentului cu Ig i.v.V.Schimbarea terapieiSe va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient și nu produce efecte adverse la acel pacient.La indicația medicului curant și dacă familia și pacientul sunt de acord, se poate trece la tratament de substituție cu imunoglobulină pe cale subcutanată.VI.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice și a evoluției sub tratament– nivelul IgG înainte de următoarea administrare (trough level) trebuie să fie de minim 500 mg/dl pentru deficitele pure de anticorpi și minim 800 mg/dl pentru deficitele combinate sau la pacienții cu bronșiectazie; uneori, poate fi necesar chiar și un nivel mai mare, de exemplu la copiii cu IDP și complicații ale acestora;– doza folosită trebuie să asigure protecție față de infecțiile severe (otite medii, pneumonii cu condensare, enterocolite invazive, meningite, septicemii, abcese) și nu față de orice infecție;Bronșiectaziile progresează lent, de multe ori în ciuda tratamentului cu Ig, din cauza faptului că IgG nu trece în secreții; în aceste cazuri se va asocia profilaxie antimicrobiană (de ex amoxicilină, cotrimoxazol) sau antineutrofilică (azitromicină)VII.Întreruperea tratamentuluiTratamentul se întrerupe doar dacă el devine inutil (reluarea producției normale de imunoglobuline, ca urmare a transplantului de maduvă sau celule stem sau ca urmare a tratamentului genetic).VIII.Prescriptori: medicii din unitățile sanitare prin care se derulează PNS boli rare – tratamentul sindromului de imunodeficienta primara.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM + 
IndicațiiPacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil. + 
DozeRibavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:

Stadiul BCR Ribavirinum
1 – 2 (eRFG > 60 mL/min) 800 – 1200 mg în două doze
3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min) 400 – 800 mg(Nu este recomandată când eRFG <50 ml min)
5 (eRFG Nu este recomandată
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC)Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM + 
IndicațiiPacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL]. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe. + 
DozePeginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
Stadiul BCR Peginterferonum alfa 2b
1 – 2 (eRFG > 60 mL/min) 1,5 mcg/kg – săpt., s.c.
3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min) 1 mcg/kg – săpt., s.c.
5 (eRFG <15 ml min) 1 mcg/kg – săpt., s.c.
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC).Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni.Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 103, cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A + 
IndicațiiPacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL]. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe. + 
DozePeginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcțional: renal:
Stadiul BCR Doza Peginterferonum alfa 2a
1 – 2 (eRFG > 60 mL/min) 180 mcg/kg – săpt., s.c.
3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min) 135 mcg/kg – săpt., s.c.
5 (eRFG <15 ml min) 135 mcg/kg – săpt., s.c.
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni.Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 104, cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM + 
IndicațiiPacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL]. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe. + 
DozeLamivudinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:
eRFG (mL/min)
≥ 50 30 – 50 10 - 29 <10 HD
Lamivudina 100 mg p.o. la 24 ore 100 mg inițial, apoi 50 mg, p.o. la 24 ore 100 mg inițial, apoi 25 mg, p.o. la 24 ore 35 mg inițial, apoi 15 mg, p.o. la 24 ore 35 mg inițial, apoi 10 mg, p.o. la 24 ore

După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 105, cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B + 
IndicațiiPacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL]. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe. + 
DozeInterferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unități/săptămână.În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 106, cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A + 
IndicațiiPacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL]. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe. + 
DozeInterferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unități x 3/săptămână.În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 107, cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM + 
IndicațiiPacienții cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL]. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe. + 
DozeEntecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:

eRFG (mL/min)
≥ 50 30 – 50 10 - 29 <10 HD
Entecavirum 0.5 mg p.o. la 24 ore 0.25 mg p.o. la 24 ore 0.15 mg p.o. la 24 ore 0.05 mg p.o., la 24 ore Administrare după HD
Entecavirum (la non- responsivi la lamivudina) 1 mg p.o. la 24 ore 0.5 mg p.o. la 24 ore 0.3 mg p.o. la 24 ore 0.1 mg p.o. la 24 ore Administrare după HD

După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 108, cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM + 
IndicațiiPacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL]. + 
Tratament + 
ȚintaReducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe. + 
DozeAdefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal:

eRFG (mL/min)
≥ 50 30 – 50 10 - 29 <10 HD
Adefovir 10 mg p.o. la 24 ore 10 mg p.o. la 48 ore 10 mg p.o. la 72 ore – 10 mg p.o. la 7 zile

După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală. + 
MonitorizareRăspunsul la terapia anti-virală inițial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum).Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 109, cod (J010D): DCI CASPOFUNGINUMIndicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilăEvaluarea riscului – Carmeli● A. Contactul cu sectorul sanitar:1)Fără contact [1]2)Contact fără proceduri invazive [2]3)Contacte repetate cu proceduri invazive [3]● B. Tratament AB :1)Fără AB [1]2)Cu AB în antecedente [2]● C. Caracteristicile pacientului:1)Tânăr – fără comorbidități [1]2)Vârstnic cu comorbidități [2]3)Pacient imunodeprimat: [3]– AIDS– BPOC– Cancer– BMT + 
TratamentSchema de tratament:Se inițiază tratamentul cu Caspofungin și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activDoze:– 70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/zi + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 110, cod (J012B): DCI VORICONAZOLUMIndicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilăEvaluarea riscului – Carmeli● A. Contactul cu sectorul sanitar:1)Fără contact [1]2)Contact fără proceduri invazive [2]3)Contacte repetate cu proceduri invazive [3]● B. Tratament AB:1)Fără AB [1]2)Cu AB în antecedente [2]● C. Caracteristicile pacientului:1)Tânăr – fără comorbidități [1]2)Vârstnic cu comorbidități [2]3)Pacient imunodeprimat: [3]– AIDS– BPOC– Cancer– BMT[sau 3] + 
TratamentSchema de tratament:Se inițiază tratamentul cu voriconazol și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activDoze:– iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză și infecții severe cu alte mucegaiuri. În infecțiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi.– oral (comprimate și suspensie):● Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi● Gr. <40 kg: 200 mg, po, x 2 zi în prima zi, apoi 100 zi + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIUI.INDICAȚIA TERAPEUTICĂ: abordarea terapeutică a infecțiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienții cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puțin 6 ani.II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:A.Criterii de includere:– infecție respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroză chistică.– vârsta peste 6 aniB.Criterii de excludere:– refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul– incapacitatea pacientului de a inhala corect– prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicamentIII.TRATAMENTDoze– Adulți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani: 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cât mai apropiat de 12 ore.Notă: Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producătorInițierea terapiei se face astfel:– în infecția acută/exacerbare sau primoinfecție cu Pseudomonas aeruginosa, în asociere cu antibioterapie orală, se administrează timp de 6 luni consecutive– în infecția cronică se administrează 6 luni consecutive, după care se face control bacteriologic obligatoriu, în funcție de care se ia decizia ulterioară.Mod de administrare:Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie.– Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care aparține medicamentului respectiv.– Capsulele nu trebuie să fie ingerate– Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului și familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală.– Dacă sunt urmate și alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine:● Mucolitice inhalatorii● Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie● Fizioterapie toracică● Alte medicamente cu administrare inhalatorie● Colistimetat de sodiuDurata tratamentului: în primoinfecție/infecție acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infecția cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei încă 3 luni dacă nu s-a obținut cultura negativă și starea clinică o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obține beneficii clinice de pe urma administrării acestuia.IV.PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:– se recomandă precauție în administrarea la pacienții cu patologie renală, cu tulburări de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase, sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson, porfirie– utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potențial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanțele curariforme, trebuie evitată.– administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină și– claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina și ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauție la pacienții diagnosticați cu miastenia gravisSarcinaDatele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.AlăptareaDatele fizico-chimice sugerează excreția colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.EFECTE SECUNDARE POSIBILEBronhospasm și tuseLa inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Dacă este cazul, se recomandă administrarea de beta-2-agoniști, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată.HemoptizieHemoptizia este o complicație posibilă în fibroza chistică și este mai frecventă la adulți. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienții cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obținute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii.Exacerbare respiratorie acutăDacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral.Suprainfecție micotică oralăDupă fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecții micotice orale pe durata tratamentului .Nefrotoxicitate/neurotoxicitateExistă o absorbție transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudență când se administrează colistimetat de sodiu la pacienți cunoscuți ca fiind predispuși la reacții adverse nefrotoxice sau neurotoxice.VI.CONTRAINDICAȚIIAlergie/hipersensibilizare la substanța activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienți.VII.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICEMonitorizarea eficienței terapeutice se face la sfârșitul celor 6 luni de la inițierea medicației, prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistență a infecției, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu altă medicație antibiotică inhalatorie. Tratamentul se administrează pe o perioada de 6 – 9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile, iar în prezența acestora, se va lua în considerare întreruperea tratamentului.VIII.CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUIÎntreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri:– Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, alergiilor, ineficienței sau a apariției reacțiilor adverse severe– Decizia de a întrerupe medicația în cazul sarcinii și alăptării, dacă acest lucru se impune– Decizia pacientului și a părinților de a întrerupe tratamentulIX.MEDICI PRESCRIPTORI:Tratamentul se inițiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, cu experiență în diagnosticarea, monitorizarea și tratamentul fibrozei chistice, și poate fi continuat de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist.(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 111 a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM + 
IntroducereIsavuconazolul este un triazol de a doua generație cu activitate împotriva unui spectru larg de ciuperci importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de isavuconazoniu, disponibil pentru administrare intravenoasă și orala, este aprobat în SUA și UE pentru tratamentul adulților cu aspergiloză invazivă și mucormicoză.I.Indicația terapeuticăPacienții adulți diagnosticați cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză în condiții particulareII.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu aspergiloza invaziva sau mucormicoza dovedită micologic și care îndeplinesc minim una din condițiile de mai jos:– la adulți pentru tratamentul mucormicozei la pacienții la care amfotericina B este inadecvată, cu adresabilitate pentru pacienții cu patologie în sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.– la adulți pentru tratamentul aspergilozei invazive, cu adresabilitate pentru pacienții cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză pentru care tratamentul cu amfotericina B sau Voriconazol este contraindicat.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau – mucormicoză care nu pot tolera opțiunile terapeutice actuale din cauza toxicității crescute, sau datorita interacțiunii cu alte medicamente pe care acești pacienți le iau.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau – mucormicoză la care terapia cu Amfotericina B sau Voriconazol a dus la eșec terapeutic bine documentat.Aspergiloza invaziva la:– pacienți imunocompromiși– pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice– pacienții cu hemopatie malignă2.Criterii de excluderePacienți la care datele clinice, și biologice, microbiologice, imagistice și histopatologice nu susțin forma invazivă de aspergilozaPacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții următori:– Manitol (E421)– Acid sulfuricPacienți cu sindrom de QT scurt congenitalAdministrare concomitentă cu ketoconazol.Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (> 200 mg la fiecare 12 ore).Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acțiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină și sunătoare sau cu inductori moderați ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină și etravirină.III.Tratament + 
Evaluarea preterapeuticăUna dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinările de mai jos la:– pacienți imunocompromiși– pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice– pacienții cu hemopatie malign– pacienții cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.● Radiografia toracică ce evidențiază opacități pneumonice cu tendință la abcedare, infiltrate alveolare, din ce în ce mai difuze.● CT torace ce descrie o cavitate ce conține în interior o masă cu "semnul lunei" sau semnul Monad și la examinarea CT în dinamica, deplasarea micetomului, care "cade" în interiorul cavității la schimbarea poziției pacientului din decubit dorsal în decubit anterior.● Lavajul bronhoalveolar, puncția – biopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile standard pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică directă și însămânțare de culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus.● Examenul ORL ce decelează infecție a canalului auditiv cu secreții verzi, zone hiperemice cu eventuale sângerări și la examenul micologic se evidențiază aspergilus.● Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros și frotiuri Gram și Giemsa pozitive. Este confirmat de apariția septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitros.● Test PCR pozitiv.● Test imunoenzimatic de depistare a antigenului galactomannan pozitiv. + 
Doza de administrareTratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasă (PEV) sau oral, dozele putând fi utilizate alternativ.Doza de încărcare recomandată este de un flacon după reconstituire și diluare (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări), administrat prin PEV într-un interval de timp de minimum 1 oră sau administrare orală 200 mg la 8 ore, în primele 48 de ore.Doza de întreținere recomandată este de 200 mg isavuconazol o dată pe zi, administrat fie sub forma de PEV fie oral, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic.În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenție raportul beneficiu/riscDatorită biodisponibilității orale ridicate (98%) trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală, respectiv de la administrarea orală la cea intravenoasă este adecvată în cazul în care aceasta are indicații clinice.Mod de administrare la grupe speciale de pacienți– Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, experiența clinică la pacienții vârstnici este limitată.– Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Isavuconazolla copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date.– Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal.– Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasele Child-Pugh A și B). Isavuconazolnu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la acești pacienți nu este recomandată, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul potențial depășește riscurile.IV.Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității:Diminuarea până la dispariția leziunilor descrise mai sus.Monitorizarea următoarelor tulburări:– Tulburări hematologice și limfatice: Neutropenie; Trombocitopenie; Pancitopenie; Leucopenie; Anemie– Tulburări ale sistemului imunitar- Hipersensibilitate– Tulburări metabolice și de nutriție- Hipokaliemie; Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriție– Tulburări psihice - Delir - Depresie; Insomnie– Tulburări ale sistemului nervos -Cefalee; Somnolență; Convulsii; Sincopă; Amețeală ; Parestezii; Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie; Tulburări acustice și vestibulare Vertij– Tulburări cardiovasculare - Fibrilație atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitații Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare Tulburări vasculare Tromboflebită; Colaps circulator; Hipotensiune arterială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale - Dispnee; Insuficiență respiratorie acută Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie;– Tulburări gastro-intestinale - Diaree; Greață; Durere abdominală Dispepsie; Constipație; Distensie abdominală– Tulburări hepatobiliare -Valori ridicate ale testelor hepatice Hepatomegalie; Hepatită– Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei– Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat - Erupție cutanată tranzitorie; Prurit; Peteșii; Alopecie;– Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv - Durere lombară– Tulburări renale și ale căilor urinare-Insuficiență renală.V.PrescriptoriTratamentul se inițiază de către medicii oncologi, hematologi, infecționiști, ORL-iști, medicii specialiști din centrele acreditate pentru activitatea de transplant și nominalizate prin ordin al ministrului sănătății, medici din specialități clinice conform competentelor și poate fi continuat, pentru administrarea orală în ambulatoriu de medici din specialitățile clinice, conform competentelor sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale, în dozele și pe durata indicate în aceasta.(la 04-06-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM1.IndicațiePacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienți adulți cu ciroză compensată – Child – Pugh A, tratați anterior cu agenți antivirali cu acțiune directă DAA și fără răspuns terapeutic2.Criterii de includerePacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect și complet confirmat de către medicul gastroenterolog/infecționist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de detecție) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică)Comentarii:1.Pacienții cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiția ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar investigațiile imagistice efectuate la cel puțin 24 săptămâni să arate lipsa recurenței bolii. Medicul curant va analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind inițierea tratamentului antiviral având în vedere rata mare de recidivă a bolii neoplazice și evoluția nefavorabilă.2.Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice tratați curativ, cu rata de recidivă redusă, necesită și consultul și acordul medicului curant (hematolog, oncolog).3.Pacienții cu coinfecție B – dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocolului LB01B CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB, utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv, dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.4.Pentru coinfecția VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV.5.Tratamentul și monitorizarea infecției VHC la pacienții posttransplant hepatic sau posttransplant de organe solide se vor efectua în centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/centrul de transplant care a luat în evidență pacientul (pentru pacienții care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu medicul specialist gastroenterolog/ infecționist din centru, deoarece sunt necesare asigurarea în permanență a imunosupresiei și ajustarea dozelor de imunosupresoare.Eficacitatea și siguranța nu au fost evaluate la pacienții posttransplant hepatic. În consecință utilizarea medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor și beneficiilor, iar medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.3.Evaluarea preterapeutică– Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC. Dacă viremia este mai veche de 6 luni față de momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC.– Transaminazele serice (ALT, AST)– Hemograma– Albumina serică– Bilirubina totală– TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6– Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depășește 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanță de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului– Creatinina serică și clearance la creatinină– Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanță de contrast)– Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă)– Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puțin unul din acești parametri este pozitiv, se efectuează viremia VHB.– Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienții cu transplant– Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punctul de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.– Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi rezumatul caracteristicilor produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).4.Criterii de excludere/Contraindicații– Pacienții adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral susținut (RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior și cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecție)– Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh > 6 puncte– Cancerele hepatice tratate prin rezecție, ablație, TACE la mai puțin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă postprocedură– Afecțiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potențial curativ– Pacienți cu insuficiență renală cronică severă (e GFR <30 ml min 1,73 m^2) sau pacienți cu insuficiență renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializăÎn RCP-ul produsului este specificat faptul că „nu există suficiente date legate de tratamentul pacienților cu insuficiență renală în stadiul terminal și nu a fost studiat la pacienții cu dializă cronică. Medicamentul poate fi utilizat la acești pacienți în absența altor opțiuni terapeutice“. Deci această contraindicație poate fi considerată o contraindicație relativă. Medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.– Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: toate interacțiunile medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul produsului și listarea graficului de interacțiuni posibile.5.Tratament – posologie:Combinații (SOFOSBUVIR 400 mg + VELPATASVIR 100 mg + VOXILAPREVIR 100 mg) – 1 cp/ziDurata tratamentului:– 12 săptămâniMonitorizarea tratamentului• La terminarea tratamentului:– transaminazele serice, hemograma, albumina, INR.• La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:– viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHCPacienții cu infecție ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs și ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel), se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.6.Criterii de evaluare a rezultatului terapieia)Răspuns virusologic susținut (RVS-12):– ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.b)Eșec terapeutic:– ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.7.PrescriptoriMedicii din specialitatea gastroenterologie și medici din specialitatea boli infecțioase aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bacău, București, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș și CASA OPSNAJ.(la 15-03-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.386 din 8 martie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 219 din 15 martie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 114, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUMIndicație: în asociere cu alte medicamente antiretrovirale destinate tratamentului infecției cu virusul imunodeficienței umane (Human Immunodeficiency Virus-HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kgI.Definiția afecțiuniiInfecția HIV/SIDA este o infecție cu virusul imunodeficienței umane, cronică, progresivă, care afectează și elimină celulele sistemului imun responsabil de apărarea nespecifică, dar mai ales specifică. În lipsa unui tratament antiviral, evoluția este spre deces prin boli infecțioase cu germeni oportuniști. Evoluția bolii grefată de infecțiile secundare reprezintă o presiune permanentă asupra sistemului de sănătate.II.Stadializarea afecțiuniiConform definiției CDC revizuite în 2003, infecția HIV/SIDA recunoaște:● stadiul I, când limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% și nu sunt manifestări clinice;● stadiul II, când limfocitele CD4 sunt între 200 și 499/ml sau procentual între 14 și 28%;● stadiul III, când limfocitele CD4 Manifestările clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru încadrarea într-unul din stadii. Terapia antivirală produce o supresie a replicării virusului, transformând infecția cronică progresivă într-o infecție cronică inactivă, eliminând numeroasele morbidități. În acest sens, în prezent se folosește o asociere de medicamente antivirale din mai multe clase, care să asigure efectul antiviral și să prevină apariția rezistenței – asociere și secvențiere conform ghidurilor naționale și internaționale. Dolutegravir aparține unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de integrază), fiind, cronologic, al doilea produs recomandat la noi în țară. Conform recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății, publicate în luna decembrie 2018, Dolutegravir este opțiunea de tratament preferată pentru toate categoriile de pacienți (1).III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):● pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani și greutatea de peste 15 kg, infectați cu HIV-1, fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază;● naivi la terapia ARV - fără scheme anterioare de tratament;● experimentați la terapia ARV – dar nu la clasa inhibitorilor de integrază și fără rezistență documentată la această clasă.● experimentați la terapia ARV cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază. + 
Grupe speciale de paciențiCopii și adolescenți 6 - 18 aniFarmacocinetica dolutegravirum la pacienți infectați cu HIV-1 cu vârsta între 12 și 18 ani, expuși tratamentului cu antiretrovirale a indicat că o doză orală de 50 mg dolutegravirum o dată pe zi a condus la o expunere la dolutegravirum comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu dolutegravirum 50 mg pe cale orală, o dată pe zi. În prezent, FDA și EMA au aprobat tablete filmate pentru utilizare pediatrică, cu doze adaptate în funcție de greutatea corporală, care pot fi administrate de la vârsta de 6 ani și greutatea de peste 15 kg (1).VârstniciAnaliza farmacocinetică populațională a dolutegravirum în care s-au folosit date obținute de la adulți infectați cu HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii la dolutegravirum.Insuficiență renalăClearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravirum. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienții care fac dializă.Insuficiență hepaticăDolutegravirum este metabolizat și eliminat în principal de ficat. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.SarcinaNu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum. Testele de laborator nu au arătat scăderea fertilității sau risc mutagen.SexAnalizele de farmacocinetică populațională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de fază IIb și de fază III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravirum.RasăAnalizele de farmacocinetică populațională nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravirum.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Formulare: tablete 10 mg, 25 mg, 50 mgDozeDoza recomandată de dolutegravirum pentru pacienți infectați cu HIV-1 este de (WHO, 2018):● 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi, pentru adulți și adolescenți > 40 kg fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitor de integrază● La această categorie de pacienți, dolutegravir trebuie administrat de 2 ori pe zi când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu: efavirenz, neviparine, tipranavit/ritonavir sau rifampicina pentru tratamentul tuberculozei)● 50 mg (un comprimat) de 2 ori pe zi, pentru pacienții cu rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrează● 35 mg pentru copii cu greutatea între 30 și 40 kg● 25 mg pentru copii cu greutatea între 20 și 30 kg● 20 mg pentru copii cu greutatea între 15 și 20 kg.Modificarea dozelorAdministrarea concomitentă cu etravirină plus inhibitorii de protează bustați (Darunavir/r; Atazanavir/r; Lopinavir/r) nu necesită ajustarea dozei de dolutegravirum. Administrarea concomitentă cu etravirină fără inhibitori de protează bustați nu se face în doza de 50 mg/zi. (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Administrarea concomitentă cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r și Nevirapine nu se poate face în doza de 50 mg/zi (la această categorie de pacienți este necesară dublarea dozei conform RCP). Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interacțiunilor conform datelor cunoscute. Acest lucru este de altfel valabil pentru toate medicamentele antiretrovirale și nu numai.DurataDurata tratamentului ARV este pe toată viața, în condițiile în care se menține supresia virală ca urmare a eficienței schemei și a complianței pacientului. In condițiile apariției eșecului virusologic, conduita va fi dată de rezultatele testelor de rezistență și conform ghidurilor în vigoare.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Clinic: se impune în primele 2 săptămâni, având în vedere posibilitatea apariției sindromului de reconstrucție imună sau a reacțiilor de hipersensibilizare necunoscute.Parametrii biochimici:● creatinina serică și enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP● de verificat după 2 săptămâni de la inițierea dolutegravirum, apoi la 6 luni conform ghidurilor în vigoare.Ambele situații nu necesită neapărat oprirea schemei în întregime a dolutegravirumului, medicul specialist fiind cel care va acționa conform practicii locale și RCP-ului produselor.Parametrii imunologici și virusologici:● HIV-RNA, CD4;● la 6 luni de la inițierea schemei de tratament care conține și dolutegravirum.Obținerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui răspuns virusologic după 9 - 12 luni de la inițierea terapiei impune reevaluarea schemei, conform ghidului național.Criterii de excludere din tratament:● pacienții cu hipersensibilizare cunoscută la substanța de bază sau la excipienți;● concomitența unei suferințe hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari decât valorile normale;● pacienții cu dializă, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de dolutegravirum.VI.Reluare tratament (condiții):Dolutegravirum se poate relua în schema terapeutică, dacă:● nu a fost anterior oprit pentru alergie și/sau hipersensibilizare;● testele de rezistență nu documentează mutații specifice care să crească FC (fold change).VII.Prescriptori:Medicii specialiști în boli infecțioase din centrele regionale HIV și din spitalele de boli infecțioase din țară care au dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, cu modificările și completările ulterioare. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 115 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală)I.Indicația terapeuticăLetermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (CMV) și al bolii induse de virusul citomegalic la adulți CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere în tratament– Adulți cu vârsta ≥ 18 ani CMV-seropozitivi [R+]– Pacienții care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice2.Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii– pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare– Administrare concomitentă cu pimozidă.– Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot.– administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină.– pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C).– pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severăIII.TratamentTratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în transplantul de celule stem hematopoietice.Tratamentul trebuie început după TCSH.– Tratamentul poate să fie inițiat în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 28 zile după transplant. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant.În plus față de tratamentul inițial profilactic cu letermovir pentru 100 zile, profilaxia poate fi extinsă până la 200 zile după transplant pentru pacienții cu risc mare de reactivare a infecției CMV.Mod de administrare:– Tratamentul cu letermovir se administrează oral o dată pe zi, în doză de 480 mg. Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat.Durata de administrare:– Profilaxia prelungită cu letermovir până la 200 zile după transplant este benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu CMV.– Conform studiului recent P040^4, administrarea profilactică de letermovir poate fi făcută până la 200 zile.Asociere cu alte medicamente:– Risc de reacții adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacțiunilor cu alte medicamente– Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacțiuni medicamentoase cunoscute sau potențial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:● posibile reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.● scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.Asocierea cu Ciclosporina:În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o dată pe zi.– Dacă administrarea ciclosporinei este inițiată după începerea tratamentului cu letermovir, următoarea doză de letermovir trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi.– Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi.– Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareGrupe speciale de pacienți– Insuficiență hepatică – Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficiență hepatică ușoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). letermovir nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C).– Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală- letermovir nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă.– Insuficiență renală – Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.– Copii și adolescenți – Siguranța și eficacitatea letermovir la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. + 
Interacțiuni medicamentoaseLetermovir trebuie utilizat cu prudență concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A și al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil și chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă și/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent.În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir, precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate. Ca urmare, pentru voriconazol și fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia. Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine. + 
ExcipiențiLetermovir conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.V.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiÎn cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (preemptive therapy (PET)).VI.Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internării pacientului și ulterior, pe perioada stării post transplant, de către medicul hematolog sau medicul de familie aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidență, în baza scrisorii medicale emisa de medicul specialist din aceste centre. În scrisoarea medicală se va menționa obligatoriu doza de administrare și numărul de zile de tratament cu letermovir rămase din durata recomandată de administrare de 200 zile după transplant.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 115 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) a fost modificat de Punctul 2 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂImunoglobulina umană normală de administrare subcutanată se poate injecta simplu subcutanat (IgSC) (Gammanorm*, Cutaquig*) sau facilitat (FSCIg) (HyQvia*).* Produse autorizate pe piață în România până în prezentDEFINIȚIA AFECȚIUNII:– sindroame de imunodeficiență primară:● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale● imunodeficiență comună variabilă (IDCV)● imunodeficiențe combinate● deficite de subclasă IgG● deficite anticorpice specificeCRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Terapie de substituție la adulți, adolescenți și copii (cu vârsta între 0 și 18 ani) cu sindroame de imunodeficiență primară cum sunt:● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale● imunodeficiență comună variabilă (IDCV)● imunodeficiențe combinate● deficite de subclasă IgG cu infecții recurente● deficite anticorpice specificeSELECȚIA PACIENȚILOROrice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficiență primară care necesită substituție cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată.Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:– au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă– au abord venos dificil– administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă– prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital– au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea intravasculară– solicită această cale de administrareAlegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în tratamentul imunodeficiențelor primare și pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului și numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.Eligibilitatea pacientuluiPacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg).Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:– Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului– Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg– Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi)– Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg– Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată– Să respecte regulile de asepsie– Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz– Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare)– Să înțeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită– Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor– Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament– Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a-și ridica prescripția medicală ce se va elibera prin farmacia unității sanitare prin care se derulează programulContraindicații ale administrării IgSC și FSCIg– Anafilaxie sau reacții sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază– Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)– Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice– Afectarea capacității de a înțelege– Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacității de prehensiune, vedere mult scăzutăÎncetarea administrării IgSC și FSCIg– la cererea pacientului / tutorelui legal– pacient necompliant– evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte– reacții severe la locul de administrare– reacție de hipersensibilitate severă la substanța activă, hialuronidază (Hyqvia) sau oricare dintre excipienți– oricare dintre situațiile care contraindică administrarea de IgSC și FSCIgTRATAMENT:Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul imunodeficienței.Administrarea subcutanată, atât pentru IgSC cât și pentru FSCIg se inițiază în spital după ce pacientul/părintele sau tutorele legal a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul inițiator este sigur că pacientul / părintele și-a însușit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijește pacientul.Scheme de administrareDoza recomandată de imunoglobulină este de 0,4-0,8 g/kg/lună și va fi individualizată și adaptată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecții.A.Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IglV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC sau FSCIg să se inițieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig.Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă.Doza săptămânală de IgSC sau FSCIg este identică cu 1/3 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 3 săptămâni și respectiv 1/4 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 4 săptămâni.Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecții a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente și a menținerii unor nivele plasmatice mai constante.a)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru și se va administra săptămânal.b)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane, conținând un flacon cu imunoglobulină umană normală (imunoglobulină 10% sau Ig 10%) și un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20).Hialuronidaza umană recombinantă este o formă recombinantă solubilă a hialuronidazei umane care crește permeabilitatea țesutului subcutanat prin depolimerizarea temporară a acidului hialuronic. Acidul hialuronic este un polizaharid care intră în alcătuirea matricei intercelulare a țesutului conjunctiv. Este depolimerizat prin enzima hialuronidază naturală. Spre deosebire de componentele structurale stabile ale matricei interstițiale, acidul hialuronic are un metabolism foarte rapid, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 0,5 zile. Hialuronidaza recombinantă umană din HyQvia acționează local. Efectele hialuronidazei sunt reversibile și permeabilitatea țesutului subcutanat este restabilită în decurs de 24 până la 48 de ore.La fiecare infuzie, inițial se va administra subcutanat și în același loc hialuronidaza și apoi imunoglobulină.Cantitatea de hialuronidază umană recombinantă care trebuie injectată depinde de doza de imunoglobulină care se administrează iar echivalențele dintre acestea sunt prezentate în Tabelul 1.Tabelul 1.

Echivalentele între hialuronidază și imunoglobulină
Hialuronidaza umană recombinantă Imunoglobulină normală umană 10%
Volum (ml) Proteină (grame) Volum (ml)
1,25 2,5 25
2,5 5 50
5 10 100
10 20 200
15 30 300

Imunoglobulina HyQvia se poate administra la un interval de 3 săptămâni sau 4 săptămâni. Inițierea administrării de Ig HyQvia depinde de intervalul de timp dintre administrări pentru care se optează și este prezentată în Tabelele 2 și 3.Tabelul 2. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 3 săptămâni

Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSC Procentul din doza finală
Săptămâna 1 25%
Săptămâna 2 50%
Săptămâna 3 Nu se administrează
Săptămâna 4 100%

Tabelul 3. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 4 săptămâni

Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSC Procentul din doza Finală
Săptămâna 1 25%
Săptămâna 2 50%
Săptămâna 3 Nu se administrează
Săptămâna 4 75%
Săptămâna 5 Nu se administrează
Săptămâna 6 Nu se administrează
Săptămâna 7 100%
După perioada de inițiere se continuă administrarea de HyQvia la un interval de 3 și respectiv 4 săptămâni în funcție de regimul ales.B.Dacă pacientul este nou-diagnosticat și optează pentru administrarea subcutanată a imunoglobulinei, aceasta se va face astfel:a)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4-5 zile consecutiv– după atingerea stării de echilibru a concentrațiilor de IgG, se administrează doze de întreținere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp)– ajustarea dozelor și a intervalului dintre administrări se face în funcție de nivelul concentrației minime plasmatice și de frecvența infecțiilor.b)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)C.Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare subcutanată și optează pentru alt tip de imunoglobulină de administrare subcutanată, administrarea acesteia se va face astfel:a)Trecerea de la o IgSC simplă la o altă IgSC simplă (Gammanorm, CutaQuig)Se administrează aceeași doză săptămânală dar se inițiază cu o viteză de administrare mai mică, cu creșterea progresivă a acesteia.b)Trecerea de la o IgSC simplă la imunoglobulină subcutanată facilitată (HyQvia)Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare și creșterii în greutate a gravidei.Mod de administrare● Calea subcutanatăa)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare– doza poate fi administrată în mai multe locuri concomitent, volumul maxim per site fiind de maxim 25 ml înainte de a 10-a infuzie. După a 10-a infuzie, volumul /site poate fi crescut gradual până la maxim 35ml/site în funcție de toleranța pacientului.– viteza inițială de perfuzare este de 10 ml (copil) -15 ml (adult)/oră/site– viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 -2 ml/oră/ site, la interval de trei până la patru săptămâni în funcție de toleranța pacientului. Viteza maximă de administrare, dacă este tolerată, este de 100 ml/ora pentru toate site-urile la un loc.– viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu strictețe.– când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri– dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă și de grosimea țesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 și o lungime de 4-6mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 și o lungime de 9-15mm în cazul adulților.b)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)Inițial se injectează hialuronidaza direct prin împingere cu ajutorul unei seringi sau cu pompa de perfuzie, pe același cateter pe care se va administra și imunoglobulină, la nivelul fiecărui site.Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina prin perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare.Viteza de administrare depinde de volumul de imunoglobulină care trebuie administrată, de numărul de locuri (site-uri) de administrare și de greutatea pacientului (Tabelele 4, 5, 6 și 7). Volumul maxim final care se poate administra într-un singur loc (site) este de 300 ml.Tabelul 4. Un singur loc (site) de administrare și greutate sub 40 kg
Primele 2 infuzii Următoarele infuzii
Interval in minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 5 10
10 10 20
10 20 40
10 40 80
Restul infuziei 80 160

Tabelul 5. Un singur loc (site) de administrare și greutate peste 40 kg

Primele 2 infuzii Următoarele infuzii
Interval în minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 10 10
10 30 30
10 60 120
10 120 240
Restul infuziei 240 300

Tabelul 6. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate sub 40 kg

Primele 2 infuzii Următoarele infuzii
Interval în minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 10 20
10 20 40
10 40 80
10 80 160
Restul infuziei 160 320

Tabelul 7. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate peste 40 kg

Primele 2 infuzii Următoarele infuzii
Interval în minute Viteza în ml/oră/site Viteza în ml/oră/site
10 20 20
10 60 60
10 120 240
10 240 480
Restul infuziei 300 600

● Calea intramusculară– Se utilizează în cazuri excepționale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată și numai pentru imunoglobulinele care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, CutaQuig);– Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig– Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat.Monitorizarea în cursul administrării (IgSC și FSCIg)Se vor măsura și nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială cel puțin:– înainte de administrare– la încheierea administrării– se va observa pacientul cel puțin pentru 20 de minute după terminare.Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent.Locul de administrarePentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1)Nu se recomandă rotarea locului de injectare – utilizarea aceluiași loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacție și de roșeață care pot să apară după administrarea de IgSC.În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele.
Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig)Pentru IgSC de administrare subcutanată facilitată (HyQvia), locurile de infuzie sunt reprezentate de părțile laterale superioare și mediane ale abdomenului și zona mijlocie anterioară a coapselor (Figura 2)
Figura 2. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată (HyQvia)Tabelul 8. Atenționări speciale

Produs Conținutul în sodiu
Gammanorm 60mg/24 ml
CutaQuig 33mg/48ml sau 13,8mg/20ml
HyQvia Hialuronidaza 4,03 mg/ml
Imunoglobulina 0
Tabelul 9. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată

Reacție la locul de injectare (paloare, roșeață, prurit, disconfort, tumefacție) – Evaluați alergia la leucoplast-utilizați leucoplast hipoalergenic- Evaluați diametrul acului-alegeți un ac corespunzător volumului de infuzat– Evaluați lumgimea acului-dacă este orea scurt infuzia se realizează intradermic- Evaluați locul de infuzie - poate fi prea apropiat de stratul muscular– Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site- Evitați injectarea Ig în stratul intradermic- verificați dacă vârful acului este uscat înainte de introducere– Schimbați locul de infuzie- Luați în considerare aplicarea locală a unei creme anestezice
Scurgere la locul de injectare - Evaluați acul- asigurați-vă că este inserat corect și bine fixat– Evaluați locul de inserție- dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul- Evaluați lungimea acului- dacă este prea scurt, schimbați lungimea acului– Evaluați volumul de infuzie- reduceți volumul per site- Evaluați viteza de infuzie- reducerea acesteia poate fi utilă
Disconfort extrem datorat acului - Evaluați lungimea acului- asigurați-vă că nu este prea lung și iritant al peretelui abdominal– Asigurați-vă că acul a fost inserat “uscat”, astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic- Considerați aplicarea locală a gheții sau a unei creme anestezice
Timp de infuzie prea lung - Asigurați-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei– Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri- Verificați echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcțională, bateria acestea să nu fie descărcată
Refluarea sângelui - Scoateți acul și inserați un ac nou într-un alt loc

CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Nu se administrează intravenos.– Nu se administrează intramuscular (pentru imunuglobulinele de administrare subcutanată simplă) în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei.ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:– Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariția șocului.– Imunoglobulina umană normală nu asigură protecție împotriva hepatitei A.– Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.● Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice și varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni și 3 luni.● După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.● În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacității vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienții cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.– Interferența cu testele serologice.● După administrarea de imunoglobulină umană normală, creșterea tranzitorie în sângele pacienților a diverșilor anticorpi transferați pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentrației de haptoglobină și testului Coombs).Copii și adolescențiNu există atenționări sau precauții specifice sau suplimentare pentru copii și adolescenți.Fertilitatea, sarcina și alăptareaSarcinaSiguranța utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii, fătului sau nou-născutului.AlăptareaImunoglobulinele sunt secretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.FertilitateaExperiența clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilității.REACȚII ADVERSE:Reacțiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare.Anumite reacții adverse pot apărea mai frecvent:– în cazul pacienților cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,– când medicamentul conținând imunoglobulina umană normală este schimbat sau– când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni.În cazul apariției de reacții adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament corespunzător.Prevenirea potențialelor complicații:– injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienții nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală– monitorizarea cu atenție a pacienților pentru orice simptom care apare în timpul administrării:● pacienții care nu au mai fost tratați cu imunoglobulină umană normală, pacienții cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizați în timpul primei administrări și în prima oră după prima administrare● toți ceilalți pacienți trebuie monitorizați timp de cel puțin 20 minute după administrare.Reacțiile de hipersensibilitate:– Reacțiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, Fiind necesar ca acești pacienți să fie tratați cu precauție.– În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacții de tip alergic sau anafilactic (erupții, prurit, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de șoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.– În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații poate preveni apariția acestui tip de reacții.Orice suspiciune de reacții alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei și, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard.Tromboembolism.– Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde și embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.– La pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat și antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauție.– Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică și dureri toracice și trebuie sfătuiți să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariției acestor simptome.– Pacienții trebuie hidratați suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 10.Tabelul 10. Managementul efectelor adverse la domiciliu

Reacție Acțiune 1 Acțiune 2
Ușoară (frecvent cutanată) Tumefacție largă și roșeață la locul de inserție Aplică gheață la locul afectat Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit Tumefacția trebuie să se rezolve în 24-48h
ModeratăCefalee, căldură, greață, frison, prurit, durere musculară, anxietate, amețeli, iritabilitate Oprește infuzia pentru 30 de minute Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit.Reîncepe administrarea după dispariția efectelor adverse.
SeverăDurere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agravează Oprește infuziaSună la 112 pentru a primi ajutor urgentÎntinde-te sau așează-te confortabil Sună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede

PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din unitățile sanitare care derulează PROGRAMUL NAȚIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE, pentru sindroamele de imunodeficiență primară.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 a fost modificat de Punctul 13. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 117, cod (L001C): DCI ACIDUM CLODRONICUMI.INDICAȚII TERAPEUTICE:Administrare orală:● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,● Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligneAdministrare în perfuzie i.v.:● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,II.DOZE și MOD DE ADMINISTRARE:Pentru administrare orală:Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic/zi în priză unică.Dacă este necesar doza se poate crește, ceea ce depășește 1600 mg fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doză).Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:

Gradul de insuficiență renală Clearance-ul creatininei ml/min Doze
Ușoară 50 – 80 ml/min 1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor)
Moderată 30 – 50 ml/min 1200 mg/zi
Severă <30 ml min 800 mg/zi

Pentru administrare în perfuzie i.v.:● 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluție perfuzabilă de glucoză 5%), perfuzie i.v. cel puțin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile).● la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează:

Gradul de insuficiență renală Clearance-ul creatininei (ml/min) Micșorarea dozei, cu (%)
Ușoară 50 – 80 25
Moderată 12 – 50 25 – 50
Severă <12 50

III.CONTRAINDICAȚII:● Hipersensibilitatea cunoscută la bifosfonați● Hipocalcemia● Pacienți tratați cu bifosfonați la care s-a raportat osteonecrozaIV.PRESCRIPTORI: inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 118, cod (L001G): DCI MITOXANTRONUMIndicațiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă:● forma secundar progresivă a SM● în cazul eșecului tratamentului imunomodulatorMITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat și înregistrat oficial de către FDA în S.U.A. (și de către alte autorități naționale, inclusiv de către ANM din România) ca modificator al evoluției SMEfectele dovedite ale produsului:● scade frecvența puseelor și/sau invaliditatea clinică● ameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă și SM progresiv-recurentă, dar cu riscul reacțiilor adverse importante– hematologice– cardiotoxicitate severă(În general însă, dacă indicația terapeutică și evaluarea clinică și biologică sunt riguros realizate, MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)Doza:● 12 mg/mp suprafață corporală i.v. o dată la 3 luni● o doză maximă cumulativă de 140 mg/mp suprafață corporală● în total 8 - 12 doze în 2 - 3 ani(sub monitorizarea atentă a funcției cardiace, HLG și funcției hepatice)Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluției SM. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant își asumă responsabilitatea indicației și a supravegherii siguranței și eficacității tratamentului. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 119, cod (L002C): DCI ACIDUM IBANDRONICUMAbrogat.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 119 cod (L002C) a fost abrogat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 120, cod (L003C): DCI FULVESTRANTUMAbrogat.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 120 cod (L003C) a fost abrogat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (L004C): DCI BEVACIZUMABUMA.Cancer colorectalI.Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)II.Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună - ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV.Posologiea)5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia;b)Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia.V.Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI.Criterii de întrerupere a tratamentuluia)definitivă– prima progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia a doua– a doua progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia întâi– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente (grad 3/4)– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).b)temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră– evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAENOTĂ: tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a bolii, sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă.VII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.B.Cancer mamarI.Indicații:– în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic)– în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.II.Criterii de includere:– în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic)– în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.– status HER2 negativ (IHC 0/+1 sau FISH/CISH/SISH negativ)– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere:– scheme terapeutice conținând taxani și/sau antracicline, administrate ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV.Posologie:– 10 mg/kg, la 2 săptămâni– 15 mg/kg, la 3 săptămâniV.Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 – 6 luniVI.Criterii de întrerupere a tratamentuluia)definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)b)temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majorăVII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicalăC.Cancer bronho-pulmonarI.Indicații– tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular nonscuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.– tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.II.Criterii de includere:– tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent– tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere:– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV.Posologie– 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâniV.Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 – 6 luni.VI.Criterii de întrerupere a tratamentuluia)definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)b)temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majorăVII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicalăD.Cancer renalI.Indicații– cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2bII.Criterii de includere– cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere:– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV.Posologie– 10 mg/kg, o dată la 2 săptămâniNOTĂ: Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de interferon a fost întreruptă.V.Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI.Criterii de întrerupere a tratamentuluia)definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)b)temporară– intervenție chirurgicală majorăVII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicalăE.Neoplasm ovarian epitelialI.Indicații– Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansateII.Criterii de includerea.Bevacizumab, în asociere cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie în neoplasmul ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansateb.Bevacizumab, în asociere cu carboplatin și gemcitabină sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, la prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori ai factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie țintă asupra receptorului FCEV.c.Bevacizumab, în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală în neoplasmul ovarian epitelial, neoplasmul trompelor uterine sau neoplasmul peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice și care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alți inhibitori ai FCEV sau cu terapie țintă asupra receptorului FCEV. + 
Aceste indicații se codifică la prescriere, indiferent de indicație, prin codul 130 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)a.Pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)b.Status de performanță ECOG 0-2c.Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate, conform definițiilor expuse mai susd.Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab.III.Criterii de excludere:a.Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderlineb.Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zilec.Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumabd.Sarcină/alăptaree.Hipersensibilitate cunoscută la substanța activăf.Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)g.Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)h.Fistule, perforații, ulcere nevindecate preexistente (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)i.Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)j.Alte afecțiuni concomitente, care în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu BevacizumabIV.Posologiea.Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii/pentru o perioadă de maximum 15 luni/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.b.Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu carbop latină și gemcitabină, până la 6 - 10 cicluri, sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.c.Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni).În asociere cu paclitaxel sau doxorubicina lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10 mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1 – 5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).V.Monitorizare:a.progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creșterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare clinică (simptomatică).b.se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinurieic.reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabileVI.Criterii de întrerupere a tratamentuluia)definitivă– progresia bolii sau încheierea duratei de tratament prevăzută de protocol pentru indicația de prima linie (vezi mai sus - punctul IV, subpunctul a)– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)b)temporară– intervenție chirurgicală majorăVII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicalăF.Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazatI.Indicații– Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazatII.Criterii de includerea.Bevacizumab administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat.b.Paciente cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)c.Status de performanță ECOG 0 - 2d.Diagnostic de neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazate.Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab.III.Criterii de excludere:a.Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zileb.Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumabc.Sarcină/alăptared.Hipersensibilitate cunoscută la substanța activăe.Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)f.Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)g.Fistule, perforații, ulcere nevindecate preexistente (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)h.Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)i.Alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu BevacizumabIV.Posologiea.Bevacizumab este administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină:b.Doza recomandată de bevacizumab este de 15 mg/kgc, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.c.Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).V.Monitorizarea.monitorizarea clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentuluib.se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinurieic.reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabileVI.Criterii de întrerupere a tratamentuluia)definitivă– perforație gastro-intestinală– fistulă traheoesofagiană sau orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).b)temporară– intervenție chirurgicală majorăVII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 122, cod (L005C): DCI ACIDUM PAMIDRONICUMAbrogat.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 122 cod (L005C) a fost abrogat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 123, cod (L006C): DCI ACIDUM ZOLEDRONICUMAbrogat.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 123 cod (L006C) a fost abrogat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUMA.PRESCRIEREA ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDEI.Indicații● Tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv.● Tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu risc mare de recidivă în urma rezecției GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv.● Tratamentul pacienților adulți cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice● Tratament de rechallenge la pacienții cu GIST-uri maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv pretratați cu imatinib și sunitinibII.Criterii de includere● Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive– Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică)– Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică) pretratată cu imatinib și sunitinib– Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare – oricare dintre următoarele caracteristici:() dimensiune peste 2 cm și index mitotic crescut > 5/50HPF() dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic() localizare extra-gastrică, cu excepția tumorilor <2cm și cu index mitotic < 5 50hpf() marginile chirurgicale microscopic pozitive() ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenției● Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice● Vârsta > 18 ani● Indice de performanță ECOG 0-2● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăIII.Criterii de excludere:● sarcină/alăptare● hipersensibilitate cunoscută la medicament● GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivăIV.Posologie:● GIST: 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg.● DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg).V.Criterii de întrerupere● Reacții adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia● Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi● Necomplianța pacientului● Decizia pacientului● Decizia medicului prescriptor● DecesVI.Monitorizarea răspunsului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii (criterii RECIST sau Choi), la 3 - 6 luniVII.Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.B.PRESCRIEREA ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICEIndicații:1.Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1 +2.Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1 +3.SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R)4.Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-RaCriterii de includere: A.La pacienții adulți:1.LMC Ph1+ – faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon2.LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon3.LMC Ph1+ – faza blastică4.LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)5.LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie)6.SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R)7.Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-RaB.La pacienții copii și adolescenți:1.LMC Ph1+ – faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon2.LMC Ph1+ - faza accelerată3.LMC Ph1+ – faza blastică4.LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)Modalități de prescriere:– Pentru pacienții nou diagnosticați tratamentul se inițiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicație, medicul prezentând pacientului cea mai bună opțiune atât din punct de vedere medical, cât și financiar;– În cazul inițierii tratamentului cu medicamente generice la pacienții nou diagnosticați se recomandă continuarea terapiei cu același tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul inițial;Tratament:A.Doze:1.Pacienți adulți:– LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi– LMC faza accelerată și criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 800 mg/zi– Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi– Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi– sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absența reacțiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.* modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant2.copii și adolescenți:– LMC faza cronică și faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp și poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 800 mg);– LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 600 mg);B.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolereazăC.Ajustări sau modificări ale dozei:● Toxicitate hematologică (mielosupresie):– în cazul apariției neutropeniei și trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.● Toxicitate nehematologică:– reacție adversă non-hematologică severă – tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse.– Toxicitate hepatică:() când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinib trebuie întrerupt până când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSSVN și concentrațiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSSVN. o tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusăMonitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.– în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (ușoară, moderată sau severă) sau cu insuficiență renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcție de toleranță; monitorizare hepatică și renală– înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecția cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB– monitorizarea atentă a pacienților cu afecțiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R) și al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1- FCDP-RaÎntreruperea tratamentului:– reacții adverse inacceptabile– intoleranța la tratament– eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 125, cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul Multiplu (MM)II.CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– indicat ca monoterapie sau în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN, la pacienții adulți cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puțin un tratament și cărora li s-a efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicație pentru un astfel de transplant.– indicat în combinație cu melfalan și prednison sau în alte combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN la pacienții adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.– indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN pentru inițierea tratamentului pacienților adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.III.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Tratamentul trebuie inițiat și administrat sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici  + 
MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienți tratați cu cel puțin o terapie anterioară):– Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 – 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.– Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.– Numărul total al administrărilor să nu depășească 40. + 
MIELOM MULTIPLU (pacienți netratați anterior)– pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice:● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.● Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.– pacienți eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice (terapie de inducție)● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11, ca parte a unui ciclu de tratament,● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.● Pot fi administrate până la 4 – 6 cicluri din acest tratament asociat.IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internațional Myeloma Working Group).Parametrii urmăriți sunt (adaptat fiecărei situații în parte):– nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare),– serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,– leziunile osoase prin imagistică,– determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),– plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară– cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare și/sau imunohistochimie.

Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic CR strict plusAbsența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plusRaport normal al FLC șiAbsența PC clonale, evaluate prin imunohistohmie sau citometrie de flux cu 2 – 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină șiDispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin eletroforeză sauReducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de proteina M plusProteina M urinară <100 mg 24 ore
PR Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la <200 mg în 24 ore.Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%.Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul:– Hipersensibilității la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienți și– în cazul insuficienței hepatice severe.VI.REACȚII ADVERSE– Infecții și infestări:● foarte frecvente: herpes zoster,● frecvente: pneumonie, bronșită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.– Tulburări hematologice și limfatice:● foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,● frecvente: leucopenie, limfopenie.– Tulburări ale sistemului nervos:● foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee,● frecvente: amețeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.– Tulburări qastro-intestinale:● foarte frecvente: vărsături, diaree, greață, constipație,● frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulență, distensie abdominală, sughiț, ulcerații bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.– Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:● foarte frecvente: erupții cutanate,● frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupții cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudorație, piele uscată, eczemă.VII.CO-MORBIDITĂȚI– Pacienții cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbiditățile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală– Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariția oricărui efect toxic non- hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reinițiat.VIII.PRESCRIPTORI:– inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 126, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original și biosimilar)I.Indicații:1.Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+2.Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV3.Leucemia limfatică cronică CD20+4.Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma) etc.]II.Criterii de includere:1.Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+a.netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.b.tratament de linia a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN2.Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:a.netratat anterior, în asociere cu chimioterapieb.chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapiec.care a recidivat ≥ 2 ori dupa chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie3.Leucemia limfatică cronică CD20+a.netratata anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapieb.pacienți adulți care au primit anterior cel puțin un tratament - în asociere cu venetoclax4.Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL etc.)a.tratament de linia 1, a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN5.Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):a.Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducțieb.Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inducție + 
Criterii de excludere:1.Infecții severe, active2.Hepatita cronică VHB + active3.Hipersensibilitate la substanța activă, la proteinele de șoarece sau la excipienții din compoziția produsului.4.Pacienți sever imunocompromiși. + 
Metode de diagnostic:– hemoleucograma+ formula leucocitară– examen medular– imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduva prin citometrie în flux– examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic și imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităților, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) și forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel și diagnosticul diferențial excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum și alte cauze de adenopatii.* De reținut, diagnosticul histopatologic și imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii.– probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcția renală, funcția hepatică– examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).– testele citogenetice și de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.– testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatită activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate și să primească acordul specialistului hepatolog.III.Tratament:A.LMNH/LH: asociat cu chimioterapie:a.375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile saub.375 mg/mp – administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecarui ciclu – total 8 cicluriB.LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână - administrare intravenoasă X 4 săptămâniC.LLC:a.asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de– 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)saub.asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)c.în asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) și a primit doza zilnică recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmată în ziua 1 a ciclurilor 2 – 6 de o doza de 500 mg/mp administrare intravenoasă rituximabul se oprește după ciclul 6.Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o dată/zi timp de maxim 24 luni începând din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.D.Tratament de mentinere:a.375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații)b.1400 mg (doza fixa) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații) + 
Monitorizarea tratamentului:– Monitorizare hematologică– Pacienții trebuiesc monitorizați la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariția unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecțiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor.– Monitorizare atentă cardiologică la pacienții cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică– Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+IV.Întreruperea tratamentului:a.progresia bolii sub tratament și pierderea beneficiului clinicb.toxicitate inacceptabilăc.reactivare hepatita Bd.apariția leucoencefalopatiei multifocale progresivee.infecții severe, active.V.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 127, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUMI.Indicația terapeutică: Trombocitemia esențialăII.Criterii de includere în tratamentDiagnostic pozitiv de trombocitemie esențială.Decizie individualizată în funcție de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică și anamneză, viteză de creștere a numărului de trombocite după diagnostic, afecțiuni concomitente și factori de risc pentru accidente tromboembolice.Criterii de risc pentru tromboză și embolism:a.Vârsta peste 60 de anib.Antecedente trombohemoragicec.Numărul plachetelor (peste 1000 X 10^9/L)d.Factorii adiționali de risc: trombofilia moștenită (deficiențe de proteine C și S, mutația Leiden a FV, deficiență antitrombină etc.). Nivelurile foarte crescute ale FII și FVIII, ca și nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alți factori de risc recunoscuți includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecții sistemice, afecțiuni maligne adiționale, intervenții chirurgicale majore.III.Criterii de excludere– hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienții medicamentului– insuficiență hepatică moderată sau severă– insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml min).– afecțiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest)În caz de rezistență terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament.În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână și doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărțită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore.Doza totală zilnică nu trebuie să depășească 5 mg.Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienții cu risc crescut cu indicație pentru agenți tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adițional. La pacienții cu risc scăzut fără factori adiționali trombofilici (indicația pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10/L pare satisfăcător.Tratamentul de menținere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menține toată viața.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico- paraclinici și periodicitate)– Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.– Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%).– După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului.– Precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QT.– Monitorizare hepato-renală.– Se recomandă precauție în utilizarea la copii și adolescenți.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide– Intoleranța/hipersensibilitate la administrarea ANG– Reacții adverse– Eșec terapeuticVIII.Prescriptori: medici hematologi și oncologi, după caz + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 128, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2BA.DEFINIȚIA AFECȚIUNII – Leucemie cu celule păroaseI.CRITERII DE INCLUDERE:– Tratamentul pacienților cu leucemie cu celule păroase.II.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienții care au fost, cât și pentru cei care nu au fost supuși splenectomiei.– La majoritatea pacienților cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b.– Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină) poate necesita șase luni sau mai mult.– Dacă boala nu prezintă o evoluție rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menținută această schemă de tratament.III.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:● Reacții adverse:() întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.V.PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, OncologiB.DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Leucemie mieloidă cronicăI.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienților adulți cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl pozitivă.II.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat.– S-a demonstrat că unii pacienți obțin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).– Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menține remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4 - 5 milioane UI/mp și zi).III.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:● Reacții adverse:() Întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.Non-responder:● Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt după 8 – 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puțin o remisie hematologică parțială sau o citoreducție relevantă din punct de vedere clinic.V.PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)C.DEFINIȚIA AFECȚIUNII – Limfom folicularI.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducție, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.– Încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puțin una dintre următoarele caracteristici:● masă tumorală mare (> 7 cm),● apariția unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm),● simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38°C, timp de peste opt zile sau transpirații nocturne),● splenomegalie depășind zona ombilicului,● obstrucție majoră a organelor sau sindrom de compresie,● afectare orbitală sau epidurală,● efuziune seroasă sau leucemie.II.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni.– Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP.III.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:● Reacții adverse:() Întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă Q prelungire a markerilor de coagulare.V.PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)D.DEFINIȚIA AFECȚIUNII – Mielom multipluI.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Ca terapie de întreținere, la pacienții la care s-a obținut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei inițiale de inducție, reinducție și/ sau postautotransplant de celule stem hematopoietice.II.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Mielom multiplu: Terapie de întreținere: La pacienții care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia inițială de inducție, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).III.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.IV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:● Reacții adverse:() întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.V.PRESCRIPTORI– Medicii Hematologi, OncologiE.DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primara (PMF))I.STADIALIZAREA AFECȚIUNII:– Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS– Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționaleII.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ).– Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.– Intoleranță/rezistență la hidroxiuree sau alte droguri– Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungatIII.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– PV: se începe cu 3 MU de 1 – 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– ET: se începe cu 3 MU de 1 – 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– PMF: 0,5 – 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creșterii la 15 MU X3/săptămânăIV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:● Reacții adverse:() Întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativa de suicid,– reacții de hipersensibilitate acută(urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).() În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.() Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.() O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.() Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.● Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodica neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.VI.PRESCRIPTORI:– Medici Hematologi, OncologiF.DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Melanom MalignI.STADIALIZAREA AFECȚIUNII– Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom MalignII.CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienții care după intervenția chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurență sistemică, de exemplu pacienții cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.III.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)– Granulocitele – ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale– Antecedente de afecțiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe– Disfuncție renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze– Epilepsie și/sau funcție compromisă a sistemului nervos central (SNC)– Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată– Hepatită cronică la pacienți care sunt sau au fost tratați recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.– Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente– Transplant cu tratament imunosupresor– Afecțiune tiroidiană preexistentă, cu excepția cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament convențional– Existența sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicide– AlăptareaIV.CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)– Granulocitele – ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului), sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)– Intoleranța persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b– Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia),– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare)– Prelungirea markerilor de coagulare la pacienții cu hepatită cronică– Afecțiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente– Depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid– AlăptareaV.TRATAMENT– Terapie de inducție: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane Ui/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni;– Tratament de întreținere, 10 milioane Ui/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni.– Alternativa de tratament – regimul cu doze medii/mici (pentru pacienții cu toleranță dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane Ui/mp, 3 zile pe săptămână.VI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Testele hematologice standard și analizele de biochimie a sângelui (numărul total și diferențiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliți, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică și creatinină serică) trebuie efectuate la toți pacienții înainte și apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon alfa 2bFuncția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducție a terapiei și lunar în timpul fazei de întreținere a terapieiElectrocardiograma trebuie efectuată înainte și în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienții cu tulburări cardiace preexistente și/sau care sunt în stadii avansate de cancerÎnainte de inițierea tratamentului, la toți pacienții trebuie efectuat un examen oftalmologiePe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.VII.RELUAREA TRATAMENT– După remiterea reacției adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară.IX.PRESCRIPTORI– Medici specialiști oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.G.DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Tumoră carcinoidăI.STADIALIZAREA AFECȚIUNIITumoră carcinoidăII.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice și cu sindrom carcinoidIII.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienții cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul și după intervenția chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:● Reacții adverse– Întrerupere tratament în caz de afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului● Co-morbidități– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare() Non-responder NA() Non-compliant NA Reluare tratament (condiții) – NAVI.PRESCRIPTORI– Medici specialiști oncologie medicală + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 129, cod (L01AA09): DCI BENDAMUSTINUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– Leucemie limfatică cronică (LLC)II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT– Tratamentul de primă linie la pacienții cu leucemie limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină.III.CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptarea– Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)– Supresie severă a măduvei osoase și modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor și/sau trombocitelor la – Intervenții chirurgicale majore cu mai puțin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului– Infecții, în special cele care implică leucopenie– Vaccinare împotriva febrei galbeneIV.TRATAMENTTratamentul cu bendamustin trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. + 
DozeAdministrare în monoterapie - 100 mg/mp suprafață corporală în zilele 1 și 2, la intervale de 4 săptămâni + 
Mod de administrare– perfuzie intravenoasă cu durata de 30 – 60 minute– reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare se face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului) + 
Ajustarea dozelor● Toxicitate hematologică– Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor și/sau trombocitelor au scăzut la 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori > 100000/μl.– Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite și trombocite este atinsă după 14 - 20 zile, cu regenerare după 3 - 5 săptămâni.– În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei.● Toxicitate non-hematologică– Reducerea dozei trebuie făcută în funcție de cel mai accentuat grad CTC (common terminology criteria for adverse events) din ciclul precedent.– În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%.– În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.– insuficiența hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl); la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie 1,2 – 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.– insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu un clearance al creatininei > 10 ml/minut– Pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.– În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 și 2 a ciclului respectiv de tratament.V.ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE:● Mielosupresie.– În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei și neutrofilelor, cel puțin săptămânal.– Înaintea începerii următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: leucocite > 4000/μl și/sau trombocite > 100000/μl● Infecții.– Pacienții cu neutropenie și/sau limfopenie apărute în urma tratamentului cu bendamustin sunt mai predispuși la infecții, unele grave și chiar letale [Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și citomegalovirusul (CMV)]– Pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a tratamentului pentru semne și simptome respiratorii și sfătuiți să raporteze cu promptitudine apariția semnelor de infecție (febră sau simptome respiratorii, etc.).● Reactivarea hepatitei B.– Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus au condus uneori la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal.– Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului;– Pacienții cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului trebuie consultați de specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B.– Monitorizarea atentă pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB, pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea acestuia.● Reacții cutanate.– Pot apărea erupții cutanate tranzitorii, reacții toxice cutanate și exantem bulos [sindrom Stevens - Johnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE)], unele dintre acestea fiind letale.– Unele cazuri au apărut în cazul asocierii bendamustinei cu alte medicamente antineoplazice.– Reacțiile cutanate pot fi progresive și pot crește ca severitate pe măsură ce tratamentul este continuat.– Dacă reacțiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustină trebuie oprit sau întrerupt.– În cazul reacțiilor cutanate severe, unde se suspectează o legătură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.● Pacienți cu tulburări cardiace.– În timpul tratamentului trebuie atent monitorizată concentrația potasiului seric; când valoarea K+ <3,5 mEq/l trebuie administrat supliment de potasiu și trebuie efectuată ECG.● Sindromul de liză tumorală (SLT).– Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de bendamustină și, fără intervenție terapeutică, poate duce la insuficiență renală acută și deces.– Măsurile preventive (înaintea administrării terapiei): hidratare, monitorizare atentă a valorilor sanguine (în special a concentrațiilor de potasiu și acid uric), utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza).– Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, raportate în contextul administrării concomitente de bendamustină și alopurinol.● Anafilaxie.– În general, simptomele sunt ușoare (febră, frisoane, prurit și erupții cutanate tranzitorii); rareori pot apărea reacții anafilactice și anafilactoide severe.– Pacienții trebuie întrebați despre simptome sugestive ale reacțiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament.– La pacienții care au prezentat anterior reacții adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacțiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi.– Pacienții care au prezentat reacții de tip alergic de gradul 3 sau mai grave se recomandă a nu fi retratați.● Contracepție.– Clorhidratul de bendamustină este teratogen și mutagen.– Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului.– Pacienții de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul și până la 6 luni după tratament. Aceștia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potențialului de apariție a infertilității ireversibile.● Interacțiuni medicamentoase– Administrarea în asociere cu medicamente mielosupresoare poate potența efectul asupra măduvei osoase al bendamustinei și/sau al medicamentelor administrate concomitent.– Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanță al pacientului sau care diminuează funcția medulară.– Asocierea bendamustinei cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.– Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, și crește riscul de infecție, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.– Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) existând un potențial de interacțiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir și cimetidină.● Sarcina.– Bendamustina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar; în această situație sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut și trebuie monitorizate cu atenție.– Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.● Fertilitatea.– Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât și în timpul tratamentului cu bendamustină.– Bărbații care urmează tratament cu bendamustină trebuie sfătuiți să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după încetarea acestuia; din cauza posibilității apariției infertilității ireversibile, înainte de inițierea tratamentului trebuie oferite sfaturi privind conservarea spermei.● Alăptarea.– Tratamentul cu bendamustină este contraindicat în timpul alăptării.– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.VI.REACȚII ADVERSECele mai frecvente reacții adverse la clorhidratul de bendamustină sunt:– reacții adverse hematologice (leucopenie, trombopenie),– reacții de toxicitate dermatologică (reacții alergice),– simptome constituționale (febră),– simptome gastro-intestinale (greață, vărsături).VII.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI + 
Înaintea începerii tratamentului:– examen clinic– hemoleucograma cu formula leucocitară– probe hepatice (transaminaze, bilirubină)– antigene hepatice– probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)– potasiu seric– ex. imagistice– ECG + 
Pe parcursul tratamentului:● examen clinic:● semne și simptome de toxicitate hematologică sau nonhematologică:– febră– sindrom hemoragic– semne și simptome respiratorii– erupții cutanate,– grețuri, vărsături– icter, etc● hemoleucograma cu formula leucocitară● probe hepatice (transaminaze, bilirubină)● antigene hepatice - periodic la indicația medicului● probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)● potasiu seric● ex. imagistice – la indicația medicului● ECG - la indicația mediculuiVIII.CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENTEficiența tratamentului cu bendamustină se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshops on CLL):– criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei - și– clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.IX.PRESCRIPTORITratamentul se inițiază de către medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală (după caz). + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 130, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– leucemia limfoblastică acută (LLA)II.INDICAȚIE– Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA)– la copii și adolescenții cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului inițial– care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament,– după primirea a cel puțin două regimuri anterioare și– pentru care nu există o altă opțiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.III.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Copii și adolescenți:– Doza recomandată este de 52 mg/mp de suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.– Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ 75 x 10^9/l) și revenirea la normal a funcției organelor.– Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienții care prezintă toxicitate semnificativă + 
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Următorii parametri trebuie să fie monitorizați îndeaproape la pacienții care urmează tratament cu clofarabină:– Hemoleucograma completă și numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienții care dezvoltă episoade de citopenie.– Funcția renală și hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ și după tratament.● Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creștere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei.– Statusul funcției respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor și greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum și imediat după încheierea ei. + 
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE:– la pacienții la care nu apare o ameliorare hematologică și/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile și riscurile potențiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curantIV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienți– Pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă.– Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul și după tratamentul cu clofarabină– La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viața în pericol)V.PRESCRIPTORI: medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 131, cod (L01BB07): DCI NELARABINUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T)– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) și– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T),– care nu au răspuns sau au suferit o recădere– în urma tratamentului cu cel puțin două linii de chimioterapie.III.TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) – Doze– Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă și trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice.– Doza recomandată de nelarabină pentru adulți este de 1500 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 și 5, repetându-se la intervale de 21 de zile.– Doza recomandată de nelarabină pentru copii și adolescenți (cu vârsta mai mică de 21 de ani) este de 650 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile.– Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienții cu vârsta sub 4 ani.Mod de administrare:– Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă și administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienții adulți și cu durata de o oră la copii și adolescenți.Ajustarea dozelor:– Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).– Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicități, inclusiv toxicitatea hematologică.– Numărul de pacienți cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit față de pacienții mai tineri.– Nelarabina nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală sau cu insuficiență hepatică.Perioada de tratament– Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. + 
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)– Se recomandă ca pacienții care primesc tratament cu nelarabină să fie observați atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologică.– Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.– Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienții cu insuficiență renală trebuie atent monitorizați pentru apariția reacțiilor toxice.– Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienților cu risc de sindrom de liză tumorală. + 
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICEEficiența terapiei se evaluează până la:– apariția unui răspuns complet (numărul de blaști la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau– până la apariția unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică. + 
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUITratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt:– la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV.PRESCRIPTORIMedicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUMA.Forma farmaceutica cu administrare subcutanaI.Indicație:– leucemie acută mieloidă (LAM)– leucemie mielomonocitară cronică (LMMC)– sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mareII.Criterii de includere:1.Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20 - 30% blaști și linii multiple de displazie, conform clasificării OMS.2.Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu > 30% blaști medulari conform clasificării OMS.3.Tratamentul pacienților adulți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10 - 29% blaști medulari, fără boală mieloproliferativă și neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice.4.Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mare, conform sistemului internațional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98)III.Criterii de excludere de la tratament:– sarcină, alăptare,– tumori maligne hepatice,– hipersensibilitate la produs.IV.Tratament:1.Dozare și mod de administrare:Azacitidina a fost demonstrat că obține răspunsuri terapeutice hematologice, prelungește timpul până la transformarea în LAM (unde este cazul) și crește calitatea vieții.Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/mp de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație împotriva grețurilor și a vărsăturilor.2.Durata tratamentului:Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eșecului mai devreme de trei luni nu e recomandată.Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii.3.Monitorizarea tratamentului:a.Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate:– hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri.– evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament și pe durata tratamentului este necesară la pacienții cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară.– funcția hepatică– funcția renală– semnele și simptomele de hemoragie (gastrointestinală și intracraniană) trebuie monitorizate la pacienți, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului.b.Investigații pe parcursul tratamentului– hematologie – sânge periferic– hemograma la 2 – 3 zile (sau la indicație)– tablou sanguin – la sfârșitul perioadei de aplazie (L > 1000), sau la indicație– hematologie – măduvă osoasă– aspirat medular – la sfârșitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaști) pentru evaluarea răspunsului– biochimie– uzuale, LDH, acid uric – o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– ionogramă – o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– procalcitonină în caz de febră cu culturi negative– hemostază – la indicație– imagistică – Rx, Eco, CT, RMN – la indicație– bacteriologie– hemoculturi – ascensiune febrilă > 37,8° C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3° C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic– exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc. la indicație– cultură cateter – recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului– test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergilozăc.La sfârșitul tratamentului de inducție– hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare– citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice și medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară - în caz că există un marker inițial cuantificabil - de exemplu BCR- ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale.d.La sfârșitul tratamentului– hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă– citogenetică – cariotip – în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară – dacă există un marker inițial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare și pe parcursul tratamentului (la 3 luni)4.Criterii de evaluare a eficacității terapeuticeRăspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate.În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaști sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absența imunofenotipului de celulă stem leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/și moleculare, unde este cazul).V.Criterii de întrerupere a tratamentuluiS-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienții tratați cu azacitidina. La pacienții care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt și trebuie inițiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat.La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții grave de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat și se va iniția un tratament simptomatic adecvat.VI.PrescriptoriMedici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).B.Forma farmaceutica cu administrare oralăI.Indicația terapeuticăIndicat ca tratament de întreținere la pacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA), care au obținut remisiune completă sau remisiune completă cu recuperare incompletă a celulelor sanguine (RCi) în urma terapiei de inducție cu sau fără tratament de consolidare, și care sunt neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) sau care nu intenționează să îl efectueze.II.Criterii de includere în tratamentPacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA), care au obținut remisiune completă sau remisiune completă cu recuperare incompletă a celulelor sanguine (RCi) în urma terapiei de inducție cu sau fără tratament de consolidare, și care sunt neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) sau care nu intenționează să îl efectueze.III.Criterii de exludere. ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiSarcinaAlăptareaIV.TratamentTratamentul cu Azacitidina trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice.1.DozeDoza recomandată este de 300 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi pe o perioada de 14 zile de tratament urmată de o perioadă fără tratament de 14 zile (ciclu de tratament de 28 zile).Prelungirea schemei de dozare de la 14 la 21 zile de cicluri repetate de 28 zile trebuie luată în considerare în cazul recidivei LMA unde procentul de blaști atinge 5% până la 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă.Modificarea dozelor se recomandă în caz de reacții adverse:● Pentru Neutropenie de gradul 4, Neutropenie febrila de gradul 3, Trombocitopenie de gradul 4 sau trombocitopenie de gradul 3 cu hemoragie,– La prima apariție se recomanda întreruperea tratamentului până ce neutrofilele, respectiv trombocitele, revin la cel mult Gradul 2, când se reia ciclul de tratament la aceeași doza.– La apariția în cadrul a 2 cicluri consecutive se recomanda întreruperea tratamentului până ce neutrofilele, respectiv trombocitele, revin la cel mult Gradul 2, când se reia ciclul de tratament cu doza de 200 mg.– Dacă pacientul continua să manifeste semne de toxicitate după reducerea dozei, se reduce durata tratamentului cu 7 zile,– Dacă toxicitatea persistă sau reapare după reducerea dozei și a schemei de tratament, se întrerupe tratamentul.● Pentru reacțiile adverse Gradul 3 și peste cu greață, vărsături sau diaree, sau alte evenimente nonhematologice de Gradul 3 sau mai mare:– La prima apariție se recomanda întreruperea tratamentului până ce toxicitatea se remite la cel mult Gradul 1, când se reia ciclul de tratament la aceeași doza.– În cazul reapariției toxicității se recomanda întreruperea tratamentului până ce toxicitatea se remite la cel mult Gradul 1, când se reia ciclul de tratament cu doza de 200 mg.– Dacă pacientul continua să manifeste semne de toxicitate după reducerea dozei, se reduce durata tratamentului cu 7 zile,– Dacă toxicitatea persistă sau reapare după reducerea dozei și a schemei de tratament, se întrerupe tratamentul.Doze omise sau întârziateDacă se omite o doză de Azacitidina sau aceasta nu este luată la ora obișnuită, doza trebuie luată cât mai curând posibil în aceeași zi. Următoarea doză programată trebuie luată apoi la ora obișnuită în ziua următoare. Nu trebuie luate două doze în aceeași zi.Dacă apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie luată o doză suplimentară în aceeași zi.Se revine apoi la ora obișnuită de administrare a dozei în ziua următoare.2.Mod de administrareAzacitidina comprimate se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, înghițite întregi, aproximativ aceeași oră în fiecare zi.În timpul primelor 2 cicluri de tratament pacienților trebuie să li se administreze un tratament antiemetic cu 30 minute înaintea fiecărei doze. Tratamentul profilactic antiemetic poate fi omis după 2 cicluri, dacă nu au apărut greața sau vărsăturile.Tratamentul trebuie continuat până când procentul de blaști atinge cel mult 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă sau până la apariția toxicității inacceptabile.3.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareAzacitidina pentru administrare orală nu trebuie utilizata în mod interschimbabil cu azacitidina injectabilă din cauza diferențelor de expunere, dozare și a schemei de tratament.Azacitidina poate fi administrata pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă fără ajustarea dozei inițiale.Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani sau la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală (BT) LSVN sau BT 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare a AST). Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (BT > 1,5 până la 3 x LVSN) și severă (BT > 3 x LSVN) trebuie monitorizați mai frecvent pentru observarea reacțiilor adverse, fiind necesare ajustări corespunzătoare ale dozei.Se recomandă precauție și monitorizare în cazul administrării concomitente cu alte medicamente antineoplazice, deoarece nu se pot exclude efecte farmacodinamice antagoniste, aditive sau sinergice.Comprimatele conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni după tratament. Bărbații trebuie sfătuiți să evite conceperea unui copil în timpul tratamentului și că trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 3 luni după tratament.În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost în ordinea frecventei: greața, vărsăturile, diareea, neutropenia, fatigabilitatea/astenia, constipația, trombocitopenia, durerile abdominale, infecțiile tractului respirator, artralgiea, scăderea apetitului alimentar, neutropenia febrilă, durerile lombare, leucopenia, durerea la nivelul extremităților și pneumoniea.Reacțiile adverse grave cele mai frecvente au fost neutropenia febrilă (6,8%) și pneumonia (5,1%).Reacțiile adverse cele mai frecvente care au necesitat încetarea definitivă a tratamentului au fost greața (2,1%), diareea (1,7%) și vărsăturile (1,3%).Reacțiile adverse care au necesitat întreruperea administrării dozei au inclus neutropenie (19,9%), trombocitopenie (8,5%), greață (5,5%), diaree (4,2%), vărsături (3,8%), pneumonie (3,4%)1, leucopenie (2,5%), neutropenie febrilă (2,1%) și dureri abdominale (2,1%)4.Reacțiile adverse care au necesitat reducerea dozei au inclus neutropenie (5,5%), diaree (3,4%), trombocitopenie (1,7%) și greață (1,7%).4.Monitorizarea tratamentuluiHemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului.Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete o dată la două săptămâni în primele 2 cicluri (56 zile), o dată la două săptămâni în următoarele 2 cicluri după ajustarea dozei și ulterior în fiecare lună, înaintea începerii următoarelor cicluri de tratament.V.Criterii de întrerupere a tratamentuluiTratamentul cu Azacitinina forma orală trebuie întrerupt dacă procentul de blaști depășește 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă, sau dacă medicul consideră că este necesar. Întreruperea, reducerea sau încetarea tratamentului poate fi necesară pentru abordarea terapeutică a toxicității hematologice, gastro-intestinale.VI.PrescriptoriTratamentul se inițiază de către medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 133, cod (L01BC08): DCI DECITABINUMI.INDICAȚII: leucemie acută mieloidăII.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Pacienți adulți, nou diagnosticați cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) - care nu sunt candidați pentru chimioterapia standard de inducție.III.CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienți.– insuficiență cardiacă congestivă severă– boală cardiacă instabilă clinicIV.TRATAMENT – Doze și mod de administrare:– Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă.– Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/mp suprafață corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament).– Doza zilnică totală nu trebuie să depășească 20 mg/mp, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depășească 100 mg/mp.– În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.– Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcție de răspunsul clinic al pacientului și de toxicitatea observată.– Se recomandă ca pacienții să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obținerea unei remisiuni complete sau parțiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri.– Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absența progresiei evidente. + 
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– Hemoleucograma completă înainte de fiecare ciclu de tratament– Mielosupresia și reacțiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia și neutropenia febrilă) – impun amânarea tratamentului cu Decitabinum și reluarea acestuia după stabilizarea reacțiilor adverse– Monitorizarea funcției hepatice și renale + 
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE– Răspunsul la terapia de inducție este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate.– În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.– Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt celularitatea medulară normală cu un procent de blaști <5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normală. + 
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creștere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament și trebuie avute în vedere opțiuni terapeutice alternative la decitabinaV.PRESCRIPTORI: medici din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)I.INDICAȚIE:A.Neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anteriorA.1.DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastazat (CCR), cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament antineoplazic. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și/sau anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).A.2.DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerați candidați pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).B.Neoplasm gastric metastatic inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică tratate anterior DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată/metastatică. Regimurile de tratament anterioare includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină, taxani sau irinotecan cât și tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sau anti HER 2II.CRITERII DE INCLUDERE:1.Pentru indicația de la pct. A● Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR)● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicație pentru unele dintre acestea:– chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine;*) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanță, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puțin de 12 luni de finalizarea acestuia.– terapie țintită molecular: inhibitori EGFR și terapie antiangiogenică.● Vârsta > 18 ani● Statusul de performanță ECOG 0, 1 sau 22.Pentru indicația de la pct. B● Diagnostic de neoplasm gastric în stadiu metastatic (mGC)● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente(*) incluzând chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, săruri de platina, taxani sau irinotecan și terapia țintită asupra (HER2) dacă pacientul este HER2 pozitiv și/sau terapiile anti VEGF, imunoterapie anti PD1 sau anti PDL 1 dacă terapiile sunt disponibile și pacienții eligibili (dacă nu există contraindicații pentru oricare dintre terapiile enumerate mai sus).(*) Pot fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanta, (chimioterapie sau chimioradioterapie) dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puțin de 6 luni de finalizarea acestuia.● Vârsta > 18 ani● Status de performanță ECOG 0, 1● Progresie după cel puțin 2 linii de tratament sau pacienții care nu pot tolera oricare dintre terapiile anterioare● Pacienți care au înregistrat progresie într-un interval de 3 luni de la administrarea ultimei doze a terapiei anterioareII.CRITERII DE EXCLUDERE:● Insuficiența renală severă● Insuficiența hepatică moderată sau severă● Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.III.TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRAREDozeDoza recomandată de DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) pentru adulți, atât pentru indicația de la pct A cât și pentru indicația de la pct. B este de 35 mg/mp/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 – 5 și în zilele 8 – 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.Atunci când DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este administrat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat (CCR), doza de bevacizumab este de 5 mg/kg greutate corporală, administrată la două săptămâni. Vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru bevacizumab.Doza se calculează în funcție de suprafața corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depășească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi).Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată.Tabelul 1 – Calculul dozei în funcție de suprafața corporală (SC)

Doza de inițiere SC(mp) Doza în mg(administrată de 2 ori pe zi) Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) Doza zilnică totală (mg)
15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
35 mg/mp 1,07 – 1,22 40 0 2 80
1,23 - 1,37 45 3 0 90
1,38 – 1,52 50 2 1 100
1,53 - 1,68 55 1 2 110
1,69 – 1,83 60 0 3 120
1,84 - 1,98 65 3 1 130
1,99 – 2,14 70 2 2 140
2,15 - 2,29 75 1 3 150
≥ 2,30 80 0 4 160
Mod de administrareDCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală.Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineață și de seară.Ajustări ale dozelor recomandateEste posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranței și tolerabilității individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/mp de două ori pe zi. După scădere, creșterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 și 4.Tabelul 2: Criterii de întrerupere și reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie
Parametru Criterii de întrerupere Criterii de reluare*a)
Neutrofile <0,5 × 10^9/l ≥ 1,5 × 10^9/l
Trombocite <50 × 10^9 l ≥ 75 × 10^9/l

*a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toți pacienții, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere.Tabelul 3 – Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariție a reacțiilor adverse hematologice și non-hematologice

Reacție adversă Recomandări privind ajustarea dozei
Neutropenie febrilăCTCAE*) Neutropenie de Gradul 4(<0,5 x 10^9/l) sau trombocitopenie(<25 x 10^9 l), care au ca rezultat mai mult de 1 săptămână întârziere în începerea următorului ciclu tratament• CTCAE*) Reacții adverse non-hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; cu excepția grețurilor și/sau vărsăturilor de Gradul 3 controlate cu tratament antiemetic sau a diareei sensibile la tratamentul cu medicamente antidiareice Se întrerup dozele până când toxicitatea revine la Gradul 1 sau la valoarea de referință.La reluarea dozelor, se reduce valoarea dozei cu 5 mg/mp/doză din valoarea dozei anterioare (Tabelul 4)Reducerea dozelor este permisă până la o doză minimă de 20 mg/mp/doză, administrată de două ori pe zi.Nu creșteți doza după ce aceasta a fost redusă.
*) Criterii utilizate pentru terminologia reacțiilor adverse.Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcție de suprafața corporală (SC)
Doza redusă SC (mp) Doza în mg (administrată de 2 ori pe zi) Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi) Doza zilnică totală (mg)
15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/mp la 30 mg/mp
30 mg/mp <1,09 30 2 0 60
1,09 – 1,24 35 1 1 70
1,25 - 1,39 40 0 2 80
1,40 – 1,54 45 3 0 90
1,55 - 1,69 50 2 1 100
1,70 – 1,94 55 1 2 110
1,95 - 2,09 60 0 3 120
2,10 – 2,28 65 3 1 130
≥ 2,29 70 2 2 140
Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/mp la 25 mg/mp
25 mg/mp <1,10 25*a) 2*a) 1*a) 50*a)
1,10 - 1,29 30 2 0 60
1,30 – 1,49 35 1 1 70
1,50 - 1,69 40 0 2 80
1,70 – 1,89 45 3 0 90
1,90 - 2,09 50 2 1 100
2,10 – 2,29 55 1 2 110
≥ 2,30 60 0 3 120

*a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăInsuficiență renală ușoară (CrCl între 60 și 89 ml/min) sau insuficiență renală moderată (CrCl între 30 și 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.Pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 30-59 ml/min) au avut o incidență mai mare (definită ca o diferență de cel puțin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave și a întârzierii administrării și reducerii dozelor, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficiență renală ușoară (CrCl = 60-89 ml/min). În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină și tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Pacienții cu insuficiență renală moderată trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității hematologiceInsuficiență renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminalNu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru acești pacienți.Insuficiență hepaticăInsuficiență hepatică ușoarăNu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.Insuficiență hepatică moderată sau severăNu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă (Grupele C și D conform criteriilor Național Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate.Proteinurie. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul tratamentuluiToxicitate gastro-intestinalăDCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creștere a incidenței toxicității gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și diaree.Pacienții care prezintă greață, vărsături, diaree și alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizați atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum și alte măsuri cum este tratamentul de substituție hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea și/sau reducerea).VârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea și siguranța la pacienți cu vârsta peste 75 ani sunt limitate.Femei aflate la vârsta fertilăTrebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului și până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)și până la 6 luni după tratament. Bărbații care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni tratament.SarcinaDatele provenite din utilizarea DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament.AlăptareaNu se cunoaște dacă DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.FertilitateaNu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilității feminine sau masculine.Intoleranța la lactoză. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) conține lactoză.Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de la lactoză sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUIStatusul hematologic complet trebuie obținut anterior inițierii terapiei, precum și un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicității.Tratamentul nu trebuie început dacă:– numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este <1.5 x 10^9/l,– valoarea trombocitelor este <75×10^9/,– pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.În urma tratamentului cu DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecții grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice și G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).V.PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală.(la 22-11-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 134 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 135, cod (L01CD04): DCI CABAZITAXELUMI.IndicațieCABAZITAXELUM este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, tratați anterior după o schemă de tratament conținând docetaxel.II.Criterii de includere1.Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic2.Boala metastatică (diagnostic de stadiu stabilit imagistic)3.Rezistență la "castrare" sau hormonorezistență4.Obligatoriu, trebuie să fi fost administrată anterior chimioterapie cu docetaxel5.ECOG 0-26.Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță – în opinia medicului curant, specialist în Oncologie MedicalăIII.Criterii de excludere1.Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alți taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienți.2.Număr de neutrofile mai mic de 1500/mmc.3.Insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN).4.Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbeneIV.Mod administrareUtilizarea CABAZITAXELUM trebuie efectuată numai în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice și numai sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilități și echipamente pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială și bronhospasmul. + 
PremedicațiePremedicația recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puțin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului CABAZITAXELUM, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor de hipersensibilitate:– antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent),– corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) și– antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent)Profilaxia cu antiemetice este recomandată și se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar.Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicațiile, cum este insuficiența renală. + 
DozeDoza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/mp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.Ajustarea dozelor – conform informațiilor din RCP.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic. + 
Riscul de neutropenie:Neutropenia este cea mai frecventă reacție adversă la cabazitaxel. Hemoleucograma trebuie efectuată atât înaintea unui nou ciclu de cabazitaxel, cât și la 6 - 8 zile după administrarea acestuia.Pacienților tratați cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociației Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) și/sau ghidurilor instituționale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicațiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecție neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanță slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutrițional deficitar sau alte comorbidități grave) care îi predispun la un risc crescut de complicații ale neutropeniei prelungite.V.Grupe speciale de pacienți + 
Pacienți cu insuficiență hepaticăLa pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudență și sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranței, trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/mp. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 și ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/mp.Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN). + 
Pacienți cu insuficiență renalăCabazitaxelul este excretat în proporție foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, care nu necesită ședințe de hemodializă. Pacienții care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR <15 ml min și 1,73 mp) trebuie tratați cu precauție monitorizați atenție pe parcursul tratamentului. + 
VârstniciNu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienți vârstnici. + 
Utilizarea concomitentă a medicamentelorTrebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienții necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25%. + 
Copii și adolescențiCabazitaxel nu prezintă indicație relevantă la copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea cabazitaxel la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabiliteVI.Monitorizare– Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de înaltă performanță (CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate, cuprinse între 2 și 6 luni, în funcție de decizia medicului curant– Biologic: valori hematologice și biochimice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță - în opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize înainte de fiecare administrare a cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT, glicemie).– PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse între 1 și 3 luni, în funcție de decizia medicului curantVII.PrescriptoriInițierea și continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 136, cod (L01CX01): DCI TRABECTEDINUMI.Indicații:a)Tratamentul pacienților adulți cu sarcoame de țesuturi moi în stadii avansate, după eșecul terapeutic al antraciclinelor și ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente;b)În asociere cu doxorubicina lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian recidivat, sensibil la platină.II.Criterii de includere:a)Liposarcoame și leiomiosarcoame, confirmate histopatologic, după eșecul tratamentului cu antracicline și ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platinăb)Vârstă > 18 anic)Valori ale constantelor biologice în parametrii corespunzători (în opinia medicului curant)III.Criterii de excludere:a)Alte tipuri de sarcoame de părți moi (cu excepția celor precizate mai sus)b)Carcinom ovarian tratat anterior cu antraciclinec)Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienți.d)Infecții concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.e)Alăptaref)Asocierea cu vaccinul febrei galbeneIV.Posologiea)Sarcoame de țesuturi moi: 1,5 mg/mp suprafață corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămânib)Cancer ovarian: 1,1 mg/m suprafață corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/m), la 3 săptămâni.Doza inițială DLP se va face cu o viteză care să nu depășească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin).V.Monitorizare– parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK pe parcursul tratamentului.– se va monitoriza imagistic evoluția bolii (la 3 – 6 luni).VI.Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului:a)Neutropenie febrilă mai mult de 5 zileb)Trombocitopenie sub 25.000/mmcc)Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL peste 2,5 x LSVNd)Creșterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21e)Orice reacții adverse de gradul 3 sau 4 (greață, vărsături, astenie, etc.) + 
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos: Sarcoame de țesuturi moi Cancer ovarian Trabectedin Trabectedin DLP Doza inițială 1,5 mg/mp 1,1 mg/mp 30 mg/mp Prima reducere 1,2 mg/mp 0,9 mg/mp 25 mg/mp A doua reducere 1 mg/mp 0,75 mg/mp 20 mg/mp

Reescaladarea dozei nu este permisă.Atenționări:– Insuficiența hepatică– Insuficiența renală– Neutropenia și trombocitopenia– Greață și vărsături– Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)– Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice– Reacții la locul de injectare– Reacții alergice– Disfuncția cardiacă (monitorizare FEVS)– Alte reacțiiCriterii de întrerupere definitivă a tratamentului:1.Progresia bolii2.Deces3.Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile4.Decizia medicului.5.Decizia pacientului.VII.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști de oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR)I.INTRODUCEREI.1.Definiție/NomenclaturăVasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamația necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatoase, arteriole, capilare și venule și asociate cu prezența de anticorpi circulanți antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 - 96% dintre pacienți, în conformitate cu 2012 Revised Internațional Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis, vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entități clinico-patologice:– granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică a tractului respirator și inferior, glomerulonefrita necrotică pauci-imună fiind frecventă;– poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică și frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune în absența inflamației granulomatoase;– granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică și bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali și eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita;– vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal).Țintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c- ANCA) și mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescență indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor și în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară și distrucția peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ținte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina și lizozimul.Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene țintă în vasculite PR3-ANCA pozitive și vasculite MPO-ANCA pozitive definește mai bine grupe omogene de pacienți decât elementele clinico-patologice prezentate și lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificați.Există frecvențe diferite a PR3-ANCA și MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienții cu GPA au PR3-ANCA și 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecțiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) și siliciu au fost implicați în pozitivitatea ANCA.I.2.EpidemiologieVasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate și mortalitate crescute secundare evoluției ciclice cu remisiuni și recăderi și reacțiilor adverse secundare medicației utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri.În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA și PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) și, din acest motiv, deși preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidență anuală pentru GPA, PAM și GEPA sunt respectiv 2,1 - 14,4, 2,4 - 10,1 și 0,5 - 3,7/milion, prevalența vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 - 184/milion. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru GPA, PAM și GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 - 91%, 45 - 76% și 60 - 97%.II.DIAGNOSTIC/EVALUAREII.1.DiagnosticAvând în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive și că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare.Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice și investigații paraclinice inclusiv de tip imagistic evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, cutanată, sinusală etc.) cu identificarea glomerulonefritei pauci-imune sau vasculitei necrotice a vaselor mici sau medii cu sau fără evidențiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.II.2.Evaluare– Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activității bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe și sisteme afectate și evaluarea stării de sănătate.– Evaluarea activității bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin activă.– Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă.– Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3).III.TRATAMENTIII.1.Principii terapeuticeAvând în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecția terapiilor fiind făcută în funcție de forma de boală, terapiile anterioare, complicațiile induse de boală sau de tratament și caracteristicile individuale ale pacientului.Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidității și mortalității în acest grup de boli, transformându-le din boli potențial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni și recăderi sub tratament.Având în vedere prevalența crescută a GPA și a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice și a posibilităților evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive.Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică:– terapia de inducție a remisiunii cu durată de 3 – 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiție rapidă a inflamației organelor și sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. "Ținta terapiei de inducție" la 3 – 6 luni este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în absența terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absența tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi).Selecția terapiei imunosupresoare sau biologice de inducție a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienții cu boală amenințătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situația pacienților cu manifestări amenințătoare de viață (insuficiență renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienții fără boală amenințătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior.– terapia de menținere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 - 3 ani efectuată cu scopul de a menține inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice (RTX) selecționate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducția remisiunii: astfel, pacienții la care remisiunea s-a obținut cu CF și glucocorticoizi pot fi trecuți pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX), pacienții la care remisiunea s-a obținut cu RTX și glucocorticoizi pot fi trecuți pe RTX."Ținta terapiei de menținere a remisiunii" la 2 - 3 ani este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absența terapiei cu glucocorticoizi și imunosupresoare sau biologice.– terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menținere a remisiunii și care se asociază cu creșterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducție a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor.– terapia formelor rezistente la CF: deși CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienți nu răspund la CF; se definește prin absența scăderii BVAS cu 1 punct sau apariția unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă și mai sigură în această situație.III.2.Locul rituximabului (original și biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitiveRituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafața limfocitelor B, inducând depleția celulelor B implicate în producția de autoanticorpi cum sunt ANCA.Actualmente, în conformitate cu studiile internaționale controlate, RTX este indicat atât în terapia de inducție a remisiunii cât și în terapia de menținere a remisiunii la pacienții cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) și poliangiita microscopică (PAM) sever active.III.2.1.Criteriile de includere a pacienților cu GPA și PAM în tratamentul cu RTX (original și biosimilar)Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX (original și biosimilar) este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:1.vârsta peste 18 ani;2.confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:– pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c- ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda EL1SA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului), cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;– combinație de simptome/semne și teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA și PAM cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;Pentru pacienții cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa4).– biopsie tisulară (renală, pulmonară cutanată, sinuzală etc.) cu prezența de glomerulonefrită pauci-imună sau vasculită necrotică a vaselor mici și/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentație doveditoare) numai în situația când este posibilă efectuarea ei;3.confirmarea gradului de activitate al bolii:– forme sever active de GPA și PAM de tip boală amenințătoare de organ sau boală amenințătoare de viață (afectare renală severă și progresivă; afectare pulmonară severă și progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă și oculară severă și progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducție a remisiunii) cu BVAS ≥ 3.– asociate cu una dintre următoarele condiții:4.contraindicații/intoleranță la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului:– hipersensibilizare la CF;– deteriorare severă a funcției măduvei osoase în special la pacienții care au făcut pre- tratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie;– cistită și obstrucție a tractului urinar;sau5.forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 – 6 luni de tratament cu CF (cu documentație doveditoare).sau6.tratamentul ulterior cu CF ar depăși doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător.sau7.antecedente de carcinom uro-epitelialsau8.la pacienți cu potențial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere.III.2.2.Screening-ul necesar anterior inițierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitiveIII.2.2.1.TuberculozaÎnaintea inițierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienți indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening- ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).III.2.2.2.Hepatitele viraleȚinând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei biologice la pacienții cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminase hepatice înainte de inițierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.III.2.3.1.Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM sever active:– 375 mg/mp săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicația cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie.– precedat de– pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi), 1 - 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni și renunțarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "țintei" terapiei de inducție a remisiunii.Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5-7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână.III.2.3.2.Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii în GPA și PAM sever active– 2 perfuzii a 500 mg intravenos, separate printr-un interval de 2 săptămâni, ulterior administrându-se câte o perfuzie de 500 mg intravenos la interval de 24 săptămâni.Administrarea rituximabului (original și biosimilar) se va face pe o perioadă de minimum 24 luni după obținerea remisiunii (absența semnelor și simptomelor clinice). în cazul pacienților cu risc crescut de recurență a bolii, medicul trebuie să ia în considerare prelungirea duratei terapiei de menținere a remisiunii până la 5 ani.După inducția remisiunii cu rituximab (original și biosimilar), tratamentul de menținere a remisiunii cu rituximab (original și biosimilar) la pacienții adulți cu GPA și PAM nu trebuie inițiat la un interval mai scurt de 16 săptămâni după ultima perfuzie de rituximab (original și biosimilar).După inducția remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de menținere a remisiunii cu rituximab (original și biosimilar) la pacienții adulți cu GPA și PAM trebuie inițiat în interval de 4 săptămâni de la obținerea remisiunii.III.2.4.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM active sever● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face astfel:– I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)– a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)– a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)● Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX (original și biosimilar) în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face cu:– examen clinic– investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).– evaluarea activității bolii: B VAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).– evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI– evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L– determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâniIII.2.4.1.Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii în GPA și PAM active sever● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii a GPA și PAM se face la 24 săptămâni● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii a GPA și PAM se face cu:– examen clinic– investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).– evaluarea activității bolii: BVAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).– evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI– evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L– determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâniIII.2.5.Contraindicații și criterii de excludere a rituximabului (original și biosimilar) din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive1.pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.2.pacienții cu hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.3.pacienții cu infecții cronice active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. în ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;4.pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric <400 mg dl) sau deficiență de iga (iga seric < 10 dl).5.pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.6.hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat.7.sarcina și alăptarea.8.pacienți cu stări de imunodeficiență severă.9.administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile.10.afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.11.orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului.12.atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF).13.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.14.pierderea calității de asigurat.IV.PrescriptoriMedicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator, imagistice și histologice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:– date generale legate de pacient– date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)– date legate de vasculită● tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA)● tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)– date legate de boală● boală nou diagnosticată● boală cu recădere● boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creșterea screatininei cu > 30%)● boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză– antecedente patologice/comorbidități– medicație– status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv)– evaluarea activității bolii conform cu BVAS.– evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;– evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L– bilanț biologic– justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică;Pentru inițierea terapiei biologice cu RTX (original și biosimilar) se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă sau pneumologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate al bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX (original și biosimilar). Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleași criterii de protocol ca și medicul prescriptor care inițiază și supraveghează tratamentul cu RTX (original și biosimilar).Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat. + 
Anexa nr. 1
Birmingham Vasculitis Activity Score - versiunea 3 (BVAS3)

1. manifestări generale– mialgia- artralgia/artrita– febră > 38° C- scădere ponderală > 2 kg 6. manifestări cardiovasculare- absența pulsului– boala cardiacă valvulară- pericardita– durerea cardiacă ischemică- cardiomiopatia– insuficiența cardiacă congestivă
2. manifestări cutanate– infarct- purpura– ulcer- gangrena– alte vasculite cutanate 7. manifestări digestive– peritonita- diaree sanguină– durerea abdominală ischemică
3. manifestări mucoase/oculare– ulcere bucale- ulcere genitale– inflamație glandulară- proptosis (semnificativ)– sclerita/episclerita- conjunctivită/blefarită/keratită– vedere încețoșată- scăderea bruscă a vederii– uveita- modificări retiniene (vasculită, tromboză, exúdate, hemoragii) 8. manifestări renale- hipertensiune arterială– proteinuria > 1+- hematuria > 10 hematii/câmp microscopic– creatinina: 1,41 – 2,82 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)- creatinina: 2,83 - 5,64 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)– creatinina: > 5,66 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)- creșterea creatininei serice cu 30% sau scăderea clearence-ului creatininei cu > 25%
4. manifestări oto-rino-laringologice- secreție nazală sanguină, cruste, ulcere sau granuloame nazale– afectarea sinusurilor paranazale- stenoza subglotică– afectarea conductului auditiv- pierderea senzorială a auzului 9. Manifestări neurologice- cefalee– meningită- confuzie (organic)– crize epileptiforme (non-hipertensive)- accident vascular cerebral– leziune de măduvă a spinării- paralizie de nervi cranieni– neuropatie periferică senzorială- mononevrită multiplex
5. manifestări pulmonare- wheezing– noduli sau cavități- lichid pleural/pleurită– infiltrate- afectare endo-bronșică– hemoptizie masivă/hemoragie alveolară- insuficiență respiratorie
 + 
Anexa nr. 2
Vasculitis Damage Index (VD1)
1. Manifestări musculo-articulare– atrofie musculară semnificativă sau slăbiciune- artrită erozivă/deformantă– osteoporoză/colaps vertebral- necroză avasculară– osteomielită 7. manifestări vasculare periferice– absența pulsului (la o extremitate)- al doilea episod de absența pulsului (la o extremitate)– stenoză majoră a vaselor/boală vasculară periferică- elaudicație > 3 luni– pierdere tisulară majoră (datorită bolii vasculare periferice)- pierdere tisulară minoră (datorită bolii vasculare periferice)– pierdere tisulară majoră ulterioară (datorită bolii vasculare periferice)- tromboză venoasă complicată
2. manifestări cutanate și mucoase- alopecia– ulcere cutanate- ulcere bucale 8. manifestări renale- rata filtrării glomerulare <50%– proteinuria > 0,5 g/24 h- boală renală în stadiu avansat
3. manifestări oculare- cataractă– modificare retiniană- atrofie optică– afectarea vederii/diplopie- orbie (1 ochi)– orbire (al 2-lea ochi)- distrucție a peretelui orbital 9. manifestări neuropsihice- afectare cognitivă– psihoză majoră- crize epileptiforme– accident vascular cerebral- accident vascular cerebral (al 2-lea)– leziuni de nervi cranieni- neuropatie periferică– mielită transversă
4. manifestări oto-rino-laringologice– pierderea auzului- blocaj nazal/secreție cronică/cruste– colaps al șeii nasului/perforație septală- sinuzită cronică/leziuni radiologice– stenoză subglotică (fără chirurgie)- stenoză glotică (cu chirurgie) 10. manifestări digestive- infarct intestinal/rezecție– insuficiență mezenterică/pancreatită- peritonită cronică– stricturi esofagiene/chirurgie
5. manifestări pulmonare– hipertensiune pulmonară- fibroză pulmonară– infarct pulmonar- fibroză pleurală– astm (cronic)- scăderea cronică a respirației– afectarea funcției pulmonare 11. manifestări toxice medicamentoase– insuficiență gonadală- insuficiență medulară– diabet zaharat- cistită chimică– neoplazia
6. manifestări cardiace– angina/angioplastia- infarct miocardic– infarct miocardic (ulterior)- cardiomiopatia– boala valvulară- pericardita > 3 luni sau pericardiocenteza– TA diastolică > 95 mmHg sau necesitate de antihipertensive

 + 
Anexa nr. 3
Chestionarul EQ-5D-3LPentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifați un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi.Mobilitate[ ] Nu am probleme în a mă deplasa[ ] Am unele probleme în a mă deplasa[ ] Sunt obligat/ă să stau în patPropria îngrijire[ ] Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă[ ] Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul[ ] Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ăActivități obișnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activități în familie, timp liber)[ ] Nu am probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite[ ] Am unele probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite[ ] Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activitățile mele obișnuiteDurere/Stare de disconfort[ ] Nu am dureri sau stare de disconfort[ ] Am dureri sau o stare de disconfort moderate[ ] Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puterniceNeliniște/Deprimare[ ] Nu sunt neliniștit/ă sau deprimat/ă[ ] Sunt moderat neliniștit/ă sau deprimat/ă[ ] Sunt extrem de neliniștit/ă sau deprimat/ăPentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteți imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteți imagina este marcată cu 0.Vă rugăm să indicați pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceți acest lucru cu un X pe scara din dreapta. + 
Anexa nr. 4
Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)

1. Sediment urinar anormal: microhematurie (> 5 hematii/câmp microscopic) sau cilindru hematici2. Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavități, infiltrate fixe3. Ulcere orale sau secreții nazale (purulente sau sanghinolente)4. Inflamația granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereții vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare)
Prezența a 2- 4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% și o specificitate de 92,0%

(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 137 a fost modificat de Punctul 14. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 138, cod (L01XC08): DCI PANITUMUMABUM + 
Cancer colorectalI.Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),● în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.● în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienții la care s-a administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (excluzând irinotecan)● ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecanII.Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),● în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.● în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienții la care nu s-a administrat irinotecan în prima linie de tratament● ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR– ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă– radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie– boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară– sarcină/alăptare– mutații RAS prezenteIV.Posologie– 6 mg/kg la 2 săptămâniV.Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 – 6 luni.VI.Criterii de întreruperea)definitivă– progresia bolii– sarcină/alăptarea– reacții cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat și/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientuluib)temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)VII.Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 139, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMABI.DEFINIȚIA AFECȚIUNIILeucemia Limfatică Cronică (LLC)II.INDICAȚII TERAPEUTICE1.Leucemia limfatică cronică netratată anterior - pentru pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior și care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină - Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină;2.Leucemia limfatică cronică refractară – la pacienții cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină și alemtuzumab;3.Leucemia limfatică cronică recidivată (definită ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un tratament pentru LLC și care a obținut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parțial(ă), dar care, după o perioadă de șase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) - Ofatumumab în asociere cu Fludarabina și Ciclofosfamida4.Vârsta > 18 ani;III.CRITERII DE INCLUDERE:1.Leucemie limfatică cronică diagnosticată conform criteriilor internaționale cu boală activă care necesită tratament; boală activă: minim 1 criteriu IWCLL 2008 îndeplinit:a.insuficiența medulară progresivă (dezvoltare/agravare anemie și/sau trombocitopenie)b.splenomegalie masivă (> 6 cm sub rebordul costal)/progresivă/simptomaticăc.limfadenopatie masivă (> 10 cm în diametrul cel mai mare)/progresivă/simptomaticăd.limfocitoza progresivă cu creștere > 50% în 2 luni sau timp de dublare limfocitară (LDT) sub 6 lunie.Oricare dintre următoarele simptome:– scădere ponderală ≥ 10% în ultimele 6 luni– status de performanță ECOG ≥ 2 (incapabil de muncă sau de a desfășura activități uzuale)– Febra > 38° cu durata de ≥ 2 săptămâni fără dovadă de infecție– Transpirații nocturne cu durata de > 1 lună fără dovadă de infecție2.Leucemie limfatică cronică:a.netratat anteriorb.ineligibilă pentru tratamentul pe bază de fludarabina datorită comorbidităților3.Leucemia limfatică cronică refractară la tratamentele cu fludarabina și Alemtuzumab,4.Leucemie limfatică cronică recidivată5.Vârsta peste 18 aniIV.CRITERII DE EXCLUDERE:Infecții severe, active:1.Hepatita cronică VHB + activă2.Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului.V.METODE DE DIAGNOSTIC, STADIALIZARE ȘI EVALUARE RISC:1.anamneza, examen clinic2.hemoleucograma + formula leucocitară3.examen medular4.imunofenotiparea limfocitelor din sânge și/sau măduva prin citometrie în flux sau5.examen histopatologic + teste imunohistochimice6.testele citogenetice și de biologie moleculară aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.7.probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcția renală, funcția hepatică8.examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).9.testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului (cel puțin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatita activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluați și să primească acordul specialistului hepatolog.VI.TRATAMENTOfatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în administrarea terapiei oncologice și în spitale dotate cu echipamente de resuscitare.PremedicațieCu 30 de minute - 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Ofatumumab, pacienților li se va administra întotdeauna premedicație conform următoarelor scheme de administrare:– administrare pe cale orală de paracetamol (acetaminofen) 1000 mg (sau echivalent), plus– administrare pe cale orală sau intravenoasă de antihistaminice (50 mg difenhidramină sau 10 mg cetirizină sau echivalent), plus– administrare pe cale intravenoasă de corticosteroizi (100 mg prednisolon sau echivalent).Doze:LLC netratată anterior:Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obținerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociază cu Clorambucil sau BendamustinLLC refractarăDoza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie și 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4 - 5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni).LLC recidivantăPentru LLC recidivantă, doza recomandată și schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociază cu Fludarabina și CiclofosfamidaMod de administrare:– Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă și trebuie diluat înainte de administrare.– Soluția pentru perfuzie se obține prin dizolvare Ofatumumab în 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) și trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare.– Viteza de administrare a perfuziei inițiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie să fie de 12 ml/h. Dacă nu apar reacții rata de perfuzie va crește (dublare) la fiecare 30 minute până la o viteză maximă de 400 ml/oră. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore și 30 min.– Dacă prima perfuzie a decurs fără incidente, la următoarele perfuzii se va începe administrarea cu o rată de 25 ml/ora cu o creștere (dublare) treptată a ratei la fiecare 30 minute până la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore.– Reacții adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scăderea vitezei de administrare a perfuziei.● În cazul unor reacții adverse ușoare sau moderate, perfuzia trebuie întreruptă și reîncepută cu o viteză egală cu jumătate din cea de la momentul întreruperii, după ce starea pacientului este stabilizată. Dacă viteza de perfuzie nu a fost crescută de la valoarea inițială de 12 ml/oră înainte de întreruperea cauzată de apariția reacțiilor adverse, perfuzia trebuie reîncepută la 12 ml/oră, viteza standard de inițiere a perfuziei. Se poate continua creșterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute).● În cazul unei reacții adverse severe, perfuzia trebuie întreruptă și reinițiată la 12 ml/oră, după ce starea pacientului este stabilă. Se poate continua creșterea vitezei de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, în funcție de decizia medicului și de toleranța pacientului (fără a depăși dublul vitezei la fiecare 30 de minute).Monitorizare:– Evaluare preterapeutică● Verificarea diagnosticului● Determinarea stadiului bolii – examen clinic, prezența/absența semne B, hemograma completă● înregistrare status performanță (ECOG)● hemoleucogramă cu formulă leucocitară;● alte analize de biochimie, funcție renală, hepatică și ionograma● teste virale – AgHBs, Ac antiHBc, Ac anti HCV, HIV● opțional, deleția 17 / mutație p53● evaluare cardiologică ECG +/-Echo cord.– Evaluare risc apariție sindrom de liza tumorală cu prevenția și tratarea acestuia– Monitorizare hemoleucograma: a fost semnalată apariția neutropeniei prelungite și a neutropeniei cu debut întârziat.– Toți pacienții trebuie să fie verificați pentru semne de infecție cu virusul hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs și anticorpilor anti-HBc înainte de inițierea tratamentului cu Ofatumumab.● În cazul pacienților cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB (AgHBs negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), se solicită consult gastroenterologie/boli infecțioase pentru supravegherea și inițierea terapiei antivirale pentru VHB.● Pacienții cu dovezi ale unei infecții anterioare cu VHB trebuie monitorizați pentru semnele clinice și de laborator ale infecției cu VHB sau ale reactivării hepatitei B în timpul tratamentului cu Ofatumumab și timp de 6 – 12 luni după administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.– Pacienții cu antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizați atent.Modificări de doze:● toxicitate renală – nu sunt studii, nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficiență renală ușoară sau medie cu un clearance creatinina peste 30 ml/min● toxicitate hepatică - nu sunt studii, nu se recomandă ajustare dozeVII.CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICEEvaluarea eficacității terapeutice se face pe baza criteriilor de răspuns recomandate în Ghidurile pentru LLC ale Grupului de Lucru al Național Cancer Institute Working Group (NCIWG).VIII.CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipienți.– Reacții severe și recidivante în timpul perfuziei cu ofatumumab. Suspiciunea de leucoencefalopatie multifocală progresivă.– Reactivarea hepatitei B în timpul tratamentului cu ofatumumab.– Apariția de aritmii cardiace grave sau care pun viața pacientului în pericol.– Semne de progresie a boliiIX.PRESCRIPTORIMedicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 140, cod (L01XC11): DCI IPILIMUMABIndicație: Melanomul malign avansat (metastatic sau nerezecabil)I.Indicații:Ipilimumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat).II.Criterii de includere● pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală, cu leziuni prezente, documentate clinic (fotografie) sau imagistic● Este permis tratamentul imunoterapic anterior cu alte medicamente decât modulatori ai CTLA4 (de ex inhibitori PD1 sau PDL1)● Status de performanță ECOG 0-2*) (*vezi observația de mai jos)● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*) (*vezi observația de mai jos)III.Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți● Pacienta însărcinată sau care alăptează● Tratament anterior cu un alt medicament cu mecanism similar (modulator al CTLA4). Este permisă administrarea anterioară a altor modulatori ai imunității, de exemplu inhibitori PD1 sau PDL1.● Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru ipilimumab*) (*vezi observația de mai jos)● Boala interstițială pulmonară simptomatică*) (*vezi observația de mai jos)● Insuficiență hepatică severă*) (*vezi observația de mai jos)● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*) (*vezi observația de mai jos)● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) (*vezi observația de mai jos)*) Observație: pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă. Ipilimumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV.TratamentEvaluare pre-terapeutică:● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală● Confirmarea histologică a diagnosticului● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului curantDoze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:● doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, 4 cicluri.Regimul de inducție recomandat pentru ipilimumab este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție. Testele funcției hepatice (TFH) și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de ipilimumab. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu ipilimumab.Conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun poate necesita reținerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu ipilimumab și inițierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare.Nu se recomandă reducerea dozelor.Recomandările pentru întreruperea definitivă sau reținerea dozelor sunt prezentate în R.C.P-ul produsului. Doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc.Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.V.Monitorizarea tratamentului:● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la intervale de 8-16 săptămâni, în funcție de decizia medicului curant.● Pentru a confirma etiologia, reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.VI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament și care sunt, foarte probabil, cauzate de leziunile de boală existente)● Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.● Decizia medicului sau a pacientuluiVII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUMA.CARCINOMUL RENAL AVANSAT (face obiectul unui contract cost-volum)I.Indicații:Combinația nivolumab plus ipilimumab este indicată ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)● Pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puțin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorțiul Internațional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, Internațional Metastatic RCC Database Consortium):1.mai puțin de un an de la diagnosticul inițial al carcinomului renal,2.status de performanță alterat – scor Karnofsky mai mic de 80%,3.nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale,4.calcemia serică mai mare de 10 mg/dl,5.numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale,6.numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normaleEste permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreținere*).*) Observație:Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate/ale afecțiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatica severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice.Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienții care prezintă condițiile enumerate mai sus, mai ales la pacienții cu: boală interstițială pulmonară simptomatică, insuficiență hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicații relative pentru acest protocol terapeutic – fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii).Prezența unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație pentru asocierea celor două medicamente.III.Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Pacientă însărcinată sau care alăptează● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actualIV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt premise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta – medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel:– În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducție - primele 4 secvențe, administrate la interval de 3 săptămâni):● nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute;● ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute– În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab în monoterapie (etapa de întreținere), prima doză de nivolumab trebuie administrată:● la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni;– SAU● la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni– Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție.– Testele funcției hepatice și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab.– Nu se recomandă reducerea dozelor.– În cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adaugă terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer)- pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor. + 
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunÎn urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2).V.Monitorizarea tratamentului:● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuată la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant.● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcție de tipul toxicității.● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei.VI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament și care sunt, foarte probabil, cauzate de afecțiunea oncologică)● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.● Decizia medicului sau a pacientuluiVII.PrescriptoriInițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.B.CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC) (face obiectul unui contract cost-volum)I.IndicațieNivolumab în asociere cu Ipilimumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK. Testarea EGFR și ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu histologie scuamoasă, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 110 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere:– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, stadiul IV sau boală recurentă, confirmat histologic (scuamos sau non-scuamos)– Indice al statusului de performanță ECOG 0-1– Pacienți netratați anterior cu terapie antineoplazică, ca tratament primar pentru boala avansată sau metastaticăIII.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanțele active (NIVOLUMAB, Ipilimumab, dublet de chimioterapie) sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Pacienți ale căror tumori prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK– Pacienți cu metastaze cerebrale active (netratate), cu meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemicăIV.Tratament și mod de administrarea)Doze recomandate:Nivolumab – 360 mg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâniIpilimumab - 1 mg/kg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâniChimioterapie pe bază de săruri de platina administrată la fiecare 3 săptămâni (x2 cicluri)– După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg Nivolumab administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg Ipilimumab la fiecare 6 săptămâni– În cazul apariției unor efecte secundare semnificative, atribuite ipilimumab-ului, acesta poate fi oprit, iar nivolumab continuat în monoterapie (tot 360 mg la 3 săptămâni).b)Durata tratamentului:– Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.– Tratamentul poate fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic și medicul oncolog consideră că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentuluic)Mod de administrare:– Nivolumab:● se poate utiliza Nivolumab 120 mg x 3 flacoane sau Nivolumab 100 mg și 40 mg, în funcție de achiziții și stocurile existente● este administrat în perfuzie intravenoasă cu durata a 30 minute (nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus)● perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm● doza totală de Nivolumab necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%)● Nivolumab trebuie administrat primul, urmat de administrarea Ipilimumab și apoi de chimioterapie (toate în aceeași zi); pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi și filtre pentru perfuzie diferite– Ipilimumab● poate fi folosit pentru administrare intravenoasă, fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), până la concentrații între 1 și 4 mg/ml.– Chimioterapia pe bază de săruri de platina - regimuri utilizate:● carboplatină (AUC 5 sau 6) și pemetrexed 500 mg/mp urmata sau nu de terapie de întreținere cu pemetrexed (indiferent de histologie)● cisplatin 75 mg/mp și pemetrexed 500 mg/mp urmata sau nu de terapie de întreținere cu pemetrexed (pentru NSCLC non-scuamos);● carboplatină (ASC 6) și paclitaxel 200 mg/mp (pentru NSCLC scuamos).d)Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau scăderea dozelor pentru Nivolumab în asociere cu alți agenți terapeutici.– Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– Atunci când Nivolumab este administrat în asociere cu Ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar și administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, fie doar a Nivolumab în monoterapie, în funcție de evaluarea medicului curant asupra cauzei efectului secundar.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi– Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecțiile oportuniste.V.Monitorizarea Tratamentului– În tratamentul de primă linie al NSCLC, evaluările imagistice se recomandă a fi efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament și apoi în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului (intervalele la care va fi efectuată evaluarea imagistică vor fi stabilite de către medicul curant, în funcție de particularitățile pacientului respectiv).– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.VI.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic– reacții adverse cardiace și pulmonare care pun viața în pericol sau al reacțiilor severe recurente– Tratamentul cu Nivolumab în asociere cu Ipilimumab trebuie oprit definitiv:● în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun severe, cât și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun care pune viața în pericol:() Diaree sau colită de grad 4() Creșteri de grad 3 sau 4 ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei totale() Creșteri de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei() Cazuri de hipertiroidism sau hipotiroidism, care pun viața în pericol● în cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei– Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât și recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun, sunt prezentate și în RCP-urile administrați agenților terapeuticiVII.Prescriptori: medicii cu specialitatea oncologie medicală.C.CANCER COLORECTAL METASTAZAT (face obiectul unui contract cost-volum)I.Indicații:Nivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat în tratamentul cancerului colorectal metastazat cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H/dMMR), după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine, la adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal recurent sau metastazat MSI-H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puțin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine și oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară– Pacienților cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în timpul chimioterapiei adjuvante sau în decurs de 6 luni de la finalizarea acesteia– Status de performanță ECOG 0 sau 1III.Criterii de excludere– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipiențiContraindicații relative (combinația nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):*) Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H. În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.() Metastaze cerebrale sau letomeningeale active, netratate() Prezența unei afecțiuni auto-imune activă care necesită tratament imunosupresiv sistemic() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)() Boala interstițială pulmonară simptomatică() Insuficiența hepatică severă() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze:Doza recomandată este de nivolumab 3 mg/kg în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze.Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumab este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab cu ipilimumab.Grupe speciale de paciențiPacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiuNivolumab - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.Ipilimumab – fiecare ml de medicament conține 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nivolumab și Ipilimumab se administrează cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).Mod de administrareNivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă, acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentrații între 1 și 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumabVI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunAtunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de inițierea tratamentului.Reacțiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvență mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie.Reacțiile adverse de orice grad au fost raportate la 85% dintre pacienți, cele mai frecvente (>20%) fiind diareea (27%) și pruritul (21%). Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 32% dintre pacienți, cu creșterea aspartat aminotransferazei (AST; 8%), creșterea alanin aminotransferazei (ALT; 7%), creșterea lipazei (5%), anemie (3%), colită (3%), diaree (3%), creșterea transaminazelor (3%) și erupții cutanate (3%). Reacțiile adverse selectate de orice grad au apărut la 39% (piele), 32% (endocrin), 27% (gastrointestinal), 26% (hepatic), 8% (renal) și 7% (pulmonar) dintre pacienți și majoritatea reacțiilor adverse selectate au fost de gradul 1 sau 2.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic● Nivolumab în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice● Decizia medicului sau a pacientuluiRecomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât și recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun, sunt prezentate și în RCP-urile agenților terapeuticiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.D.MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN (face obiectul unui contract cost-volum)I.IndicațiiNivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 113 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de mezoteliom malign pleural– Boala avansată nerezecabilă– Status de performanță ECOG 0 sau 1III.Criterii de excludere– Mezotelioame primitive peritoneale, pericardice și testiculare (tunica vaginalis)– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipiențiContraindicații relative (combinația nivolumab plus ipilimumab poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):*) Pacienții cu boală pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în tratament, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului malign pleural nerezecabil. În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.() Metastaze cerebrale active, netratate() Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab)() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison() Boala interstițială pulmonară simptomatică() Insuficiența hepatică severă() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze:Doza recomandată este de 360 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumab administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni.Tratamentul se continuă până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar și administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.Grupe speciale de paciențiPacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiuNivolumab – fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.Ipilimumab - fiecare ml de medicament conține 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. nivolumab și ipilimumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).Mod de administrareNivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentrații între 1 și 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumabVI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunAtunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de inițierea tratamentului.Reacțiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvență mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie.Incidența reacțiilor adverse de orice grad a fost de 80% dintre pacienții tratați cu nivolumab plus ipilimumab; reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 31% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad care au condus la întreruperea tratamentului au fost colita și diareea. La pacienții tratați cu nivolumab plus ipilimumab, cele mai frecvente reacții adverse mediate imun, de orice grad, au fost erupțiile cutanate (13%), hipotiroidismul/tiroidita (12%) și diareea/colita (9%), iar cele mai frecvente reacții adverse mediate imun de grad 3 sau 4 au fost hepatita (5%), diaree/colită (4%) și erupțiile cutanate (3%).VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.E.CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum)I.IndicațiiNivolumab în asociere cu ipilimumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului– Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenție curativă sau boală recurentă sau metastazată– Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale– Status de performanță ECOG 0 sau 1III.Criterii de excludere● Pacienți diagnosticați cu adenocarcinom esofagian● Expresie PD-L1 <1% la nivelul celulelor tumorale– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipiențiContraindicații relative (nivolumab în asociere cu ipilimumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):*) Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic. În absența datelor, nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.() Metastaze cerebrale active, netratate() Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab)() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison() Pacienți cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene (aorta, trahee)() Boala interstițială pulmonară simptomatică() Insuficiența hepatică severă() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze:Doza recomandată de nivolumab este de fie 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni fie de 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu ipilimumab 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni.Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu ipilimumab, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar și administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumab în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.Grupe speciale de paciențiPacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiuNivolumab – fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.Ipilimumab - fiecare ml de medicament conține 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilimumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab și ipilumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. nivolumab și ipilimumab trebuie administrate cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).Mod de administrareNivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm. Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.Ipilimumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumab poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentrații între 1 și 4 mg/ml. Ipilimumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab sau de ipilimumabVI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunAtunci când nivolumab este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de inițierea tratamentului.Reacțiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvență mai mare atunci când nivolumab a fost administrat în asociere cu ipilimumab, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie.În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în asociere cu ipilimumab, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (50%), erupțiile cutanate tranzitorii (38%), diareea (37%), greața (31%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (28%), febra (25%), tusea (24%), scăderea apetitului alimentar (23%), vărsăturile (20%), dispneea (19%), constipația (19%), artralgia (19%), durerea abdominală (18%), hipotiroidia (16%), cefaleea (16%), infecțiile tractului respirator superior (15%), edemul (13%) și amețelile (11%).VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic● Nivolumab în asociere cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.(la 22-11-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 141 a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTINI.INDICAȚII TERAPEUTICE● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:– după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau– după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament.● Tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA● În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP) pentru pacienții adulți cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior● Tratamentul pacienților adulți cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.● Tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anteriorDiagnosticDiagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eșantioane obținute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.● În Limfomul Hodgkin clasic, prezența celulelor Hodgkin și Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecția de celule limfocitare predominante (LP – care exprimă CD 20 și CD 45, dar nu și CD 15 și CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL.Pacienții diagnosticați cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuși efectuării următoarelor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice:– computer tomografie al toracelui și abdomenului (procedură obligatorie);– tomografie cu emisie de pozitroni de referință (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi și ca stadializare (în funcție de accesibilitate)– datorită sensibilității ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienții care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidență III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;– hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice și albuminei, sunt obligatorii;– testări privind prezența virusurilor hepatice B, C și HIV sunt obligatorii (nivel de evidență II-III, grad de recomandare A);– stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcție de factorii de risc definiți clinic; pacienții sunt clasificați în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar și avansat, conform Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului/Asociației pentru Studiul Limfomului și Grupului German pentru Hodgkin);– testarea funcțiilor cardiace și pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienților care prezintă risc crescut de a dezvolta complicații acute și/sau pe termen lung;– chimioterapia și radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienții tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.● Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferențierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).● Pentru diagnosticul și clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanți factori de decizie pentru planificarea terapeutică.II.CRITERII DE INCLUDERE● Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)● Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor,– după TCSA (transplant de celule stem autologe)– după cel puțin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament.● Pacienți adulți cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:– pacienții care nu au obținut remisiunea completă după terapia de primă linie– pacienții care au recăzut sub 12 luni de la obținerea răspunsului complet la terapia de primă linie– pacienții care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet).● Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)● Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anteriorIII.CRITERII DE EXCLUDERE:● hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;● administrarea concomitentă de bleomicină și brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.IV.TRATAMENT● LH netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.– Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toți pacienții cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză.● LH recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată.● LH cu risc de recidivă sau progresie– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Tratamentul cu ADCETRIS trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.● LACMs netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] și prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.– Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere.– Consultați RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu ADCETRIS pentru pacienții cu LACMs netratat anterior● LACMs recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată.● LCCT– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Doza terapeutică recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă și/sau cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.– Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg.– Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).Ajustări ale dozei● Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:– se continuă cu aceeași doză în caz de neutropenie grad 1 (– se întrerupe doza până când toxicitatea devine = grad 2 sau la nivel inițial, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză și schemă dacă neutropenia are gradele 3 (<1.000 - 500/mmc; <1,0-0,5 x 109/l) sau 4 (-> LIN=limita inferioară a valorilor normalului● Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:– se continuă cu aceeași doză în neuropatie grad 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției);– se întrerupe doza până când toxicitatea ≤ grad 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcția, dar nu cu activitățile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activitățile cotidiene);– se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.Durata tratamentului:● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă● La pacienții cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.● La pacienții cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.● Pacienților cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)● La pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.● Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham și care, deși este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.● Monitorizarea funcției pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Se va lua în considerare opțiunea de a menține doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și oportuniste.● Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.● Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.● Pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală● Monitorizare gastro-intestinală (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie)● Monitorizarea funcției hepatice; funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu brentuximab vedotin. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.● Monitorizarea cu atenție a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.● Atenție în cazul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu, deoarece acest medicament conține maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;● Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt.● Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.● Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) și limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenței dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudență la alți pacienți cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin:● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicației medicale;● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranței la tratament, a complianței foarte scăzute, a toxicității majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);VII.PRESCRIPTORI:Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.(la 01-02-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 9, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 143, cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUMII.IndicațieA.Cancer mamar incipient - Pertuzumab este indicat în asociere cu Trastuzumab și chimioterapie pentru:● Tratament neoadjuvant la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau în stadiu incipient cu risc înalt de recurență● Tratament adjuvant la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc înalt de recurențăB.Prima linie terapeutică pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil)Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab și taxani (docetaxel / paclitaxel) la pacienții adulți cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansată (prima linie de tratament pentru boală avansată).III.Criterii de includere:– pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani);– status de performanță ECOG 0-2;– pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)– stadiu incipient (în situație neoadjuvantă sau adjuvantă) la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, cu risc înalt de recurență*)– stadiu avansat local sau inflamator (în situație neoadjuvantă**)– stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2– FEVS ≥ 50%.*) În cazul tratamentului adjuvant, pacienții cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflați la risc înalt de recurență sunt definiți cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali negativi. În cazul tratamentului neoadjuvant, în cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să țină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali și de afectarea ganglionară.**) În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.IV.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):– sarcină/alăptare;– hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienți– tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații:● semne și simptome sugestive de insuficientă cardiacă congestivă (administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică)● scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %● FEVS cuprinsă între 40% și 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului.● în cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab și trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile și beneficiile continuării tratamentului)– pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.– dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt și tratamentul cu pertuzumab.– dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorită toxicității specifice a acestuia, de ex. toxicitate hematologică sau neuropatie periferică), tratamentul cu Pertuzumab și trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.V.Durata tratamentului:● În cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumabtrebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu Trastuzumab și chimioterapie, în cadrul schemei complete de tratament și cu posibilitatea de continuare ulterior intervenției chirurgicale până la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvantă)● În cazul tratamentului adjuvant ***), pertuzumab trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient și indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline și/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani și trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.● În cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continuă până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.***) inițierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor ramase după terapia neoadjuvantă cu pertuzumab, trastuzumab și chimioterapie și intervenția chirurgicală, în cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc înalt de recurentaVI.Schema terapeutică la trei săptămâni:Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreținere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca:– o perfuzie IV cu o doză inițială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreținere de 6 mg/kg greutate corporalăfie ca– o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecție subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului.VII.Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 144, cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUMI.Indicații:Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar HER2-pozitiv:1.metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab și un taxan*), separat sau în asociere. Pacienții trebuie:● să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau● să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.2.incipient – în cazul tratamentului adjuvant al pacienților adulți care prezintă boală invazivă reziduală la nivel mamar și/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie țintită anti-HER2.*) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România.II.Criterii de includere:a.vârstă peste 18 ani;b.ECOG 0-2;c.FEVS ≥ 50%.d.pacienți cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiții:– stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienții care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab.– stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienții care nu au primit trastuzumab- emtasine în liniile anterioare.– neoplasm mamar local avansat inoperabil.– boala în evoluție locoregională sau la distanță, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab.– boala invazivă reziduală la nivel mamar și/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie țintită anti-HER2.III.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):● pacienți la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariției reacțiilor adverse legate de perfuzie (IRR)● afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)● sarcină/alăptare;● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Pacienți diagnosticați cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1● Pacienți cunoscuți cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.IV.Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri în total, cu excepția cazurilor de recurență a bolii sau toxicități inacceptabile pentru stadiul incipientV.Schema terapeutică:Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului. + 
Modificarea dozeiTratarea reacțiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucțiunilor din RCP produsului.După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creșterea dozei de Trastuzumab emtasine.Scheme de reducere a dozei

Schema de reducere a dozei (Doza inițială este de 3.6 mg/kg) Doza care va trebui administrată
Prima reducere a dozei 3 mg/kg
A doua reducere a dozei 2.4 mg/kg
Necesitatea reducerii în continuare a dozei întreruperea tratamentului
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)

Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la ≤ 5 x LSN Gradul 3 (mai mare ca 5 până la ≤ 20 x LSN) Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN)
Nu este necesară modificarea dozei Nu se va administra trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine la grad ≤ 2 (> 2,5 până la <5 x lsn; apoi se va reduce doza) Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine

Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:

Gradul 2 ( 1,5 până la ≤ 3 X LSN) Gradul 3 ( 3 până la ≤ 10 X LSN) Gradul 4 (<10 x lsn)
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad £ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN). Nu este necesară modificarea dozei. Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad ≤ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN); apoi se va reduce doza Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:

Gradul 3(Numărul trombocitelor: 25000 până la Gradul 4(Numărul trombocitelor: <25.000/mmc)
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad ≤ 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75000/mmc). Nu este necesară modificarea dozei. Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad <1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75.000 mmc); și apoi se va reduce doza.
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi

FEVS <40% FEVS > 45% FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este <10% puncte sub valoarea inițială FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este ≥ 10% puncte sub valoarea inițială ICCsimptomatică
Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într- un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoareaFEVS <40%, se va întrerupeadministrarea trastuzumabemtasine. Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de3 săptămâni. Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu arevenit cu 10% puncte dinvaloarea inițială, se vaîntrerupe administrarea trastuzumab emtasine. Se va întrerupe administra reaTrastuzumabemtasine.

 + 
Neuropatie perifericăAdministrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienții care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei. + 
Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine. + 
Pacienții cu insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. O potențială necesitate de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente și de aceea, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție. + 
Pacienții cu insuficiență hepaticăSiguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.IV.Întreruperea tratamentuluiÎn cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum și în următoarele situații:● sarcină/alăptare;● decizia medicului oncolog curant● decesul pacientuluiVII.Monitorizare:– Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.– Evaluare imagistică periodicăVIII.Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 145, cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMABI.Indicația terapeutică1.Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior și cu comorbidități care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă.2.Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.3.Obinutuzumab administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab la pacienții care obțin un răspuns la tratament este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior.II.Criterii de includere în tratament– pacienții cu LLC și indicație de inițiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o linie de tratament și care au alte afecțiuni care induc intoleranță la administrarea unei doze complete de fludarabină.– pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puțin o linie de tratament cu rituximab, care nu au răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după acesta.– pacienții cu limfom folicular în formă avansată (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV), netratați anteriorIII.Criterii de excludere– hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezența unei infecții active și trebuie acordată atenție atunci când se ia în considerare utilizarea la pacienții cu infecții recurente sau cronice în antecedente– pacienții cu hepatită B activă nu trebuie tratați cu Obinutuzumab– Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial– nu se administrează Obinutuzumab copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informații privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstăIV.TratamentA.Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. Doza recomandată de obinutuzumab în asociere cu leukeran este de 1000 mg.O schemă standard de tratament este prezentată mai jos.● Ciclul 1 de tratament – acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:– Ziua 1:() în ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenție pentru a putea depista reacțiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP).() dacă nu apare vreo reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeași zi.() dacă apare o reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze va fi administrat în ziua 2.– Ziua 8 - doză completă (1000 mg)– Ziua 15 - doză completă (1000 mg)● Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 – o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:● Ziua 1 – doză completă (1000 mg).B.Limfom folicular (LF):a.Pacienți cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior – în combinație cu chimioterapie● Inducție:– 6 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison) urmate de 2 cicluri suplimentare cu Obinutuzumab în monoterapie sau,– 8 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison)– Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab în combinație cu chimioterapie (CHOP sau CVP) trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca mono terapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:● Terapie de inducție (Obinutuzumab + CHOP sau CVP)– Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:() Ziua 1 - doză completă (1000 mg)() Ziua 8 – doză completă (1000 mg)() Ziua 15 - doză completă (1000 mg).– Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 – o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile:() Ziua 1 – doză completă (1000 mg).● Terapie de menținereDoză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează (în funcție de care survine primul).b.Pacienți cu limfom folicular care nu au răspuns sau au progresat în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.● Inducție:– 6 cicluri de tratament de 28 zile în combinație cu bendamustina– Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab sau care au boala stabilă trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).O schemă standard de tratament este prezentată mai jos:● Terapie de inducție– Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:() Ziua 1 - doză completă (1000 mg)() Ziua 8 – doză completă (1000 mg)() Ziua 15 - doză completă (1000 mg).– Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 – o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:() Ziua 1 – doză completă (1000 mg).– Bendamustina se administrează în zilele 1 și 2 ale ciclurilor 1 - 6, în perfuzie intravenoasă în doza de 90 mg/mp/zi● Terapie de menținereDoză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează. + 
Profilaxia și premedicația în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)Se consideră că pacienții cu încărcătură tumorală mare și/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10^9/l] și/sau insuficiență renală [Clcr <70 ml min]) au risc de slt și trebuie să primească tratament profilactic. profilaxia:a.hidratare corespunzătoareb.uricostatice (de exemplu, alopurinol) sauc.urat-oxidază (de exemplu, rasburicază) începând cu 12 – 24 de ore înainte de inițierea tratamentului. + 
Profilaxia și premedicația în cazul apariției reacțiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)● Ziua 1, ciclul 1:– corticosteroizi i.v: recomandat la pacienții cu LF și obligatoriu pentru pacienții cu LLC - cu o ora înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic - cu 30 minute înainte de Obinutuzumab (50 mg difenhidramină)● Ziua 2, ciclul 1:– corticosteroizi i.v. – cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral – cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic – cu 30 minute înainte (50 mg difenhidramină)– se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab și în decursul primei ore după administrare, datorită posibilității de apariție a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab.V.Monitorizarea tratamentuluiÎnainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară– biochimie: funcția renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) și acidului uric, transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină.– evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)– evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)Periodic:– hemoleucograma cu formulă leucocitară– biochimie: funcție renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină– ionograma: potasiu seric– reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)– evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab:– lipsă de răspuns sau intoleranțăVII.Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie clinică. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 146, cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETAINDICAȚII:● Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem● Pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală.Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată prin alte măsuri adecvate.În cazul pacienților cu antecedente de boală recurentă/rezistentă și al pacienților care nu au obținut un răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere cu interleukină-2 (IL-2). + 
Doze și mod de administrareTratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile.Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de 100 mg/mp per ciclu, în total.Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacțiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilități complete de resuscitare.Sunt posibile două moduri de administrare:● perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10 mg/mp● sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/mp, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui ciclu.Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate a câte 6x10^6 UI/mp pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60x 10^6 UI/mp per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1 până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta).Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametric clinici, iar tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori:● pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei● funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/μl, număr de plachete > 20000/μul, hemoglobin > 8,0 g/dl● funcție hepatică adecvată: valori serice ale al anin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotranferazei (AST) <5 ori limita superioară a valorilor normale (lsvn)● funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60 ml/min/1,73 mpModificarea dozei de Dinutuximab BetaÎn funcție de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacțiilor adverse la Dinutuximab Beta, pacienților li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală. + 
Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta () Reacție adversă () Severitate () Modificarea tratamentului () Oricare () Grad 1-2 () Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se revine la ritmul inițial de perfuzie () Reacție de hipersensibilitate () de exemplu hipotensiune arterială () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport După rezolvare, se revine la ritmul() de perfuzie inițial () Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- fotofobie () Se întrerupe perfuzia() După rezolvare, se reia perfuzia cu un ritm redus la 50% () Oricare () Grad ≥ 3 () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport. Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacția adversă dispare() sau se ameliorează până la gradul 1-2. După rezolvare, se mărește până la() ritmul inițial () () Recurentă () Se întrerupe perfuziao Se reia în ziua următoare, dacă reacția adversă dispare () Reacție de hipersensibilitate () de exemplu bronhospasm, angioedem () Se întrerupe perfuzia imediat și se tratează corespunzător (vezi pct. 4.4) Se reia tratamentul pentru ciclurile() ulterioare () Sindromul de scurgere capilară () () Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacția adversă dispare sau se() ameliorează până la gradul 1 -2 Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții toxice:● anafilaxie de gradul 3 sau 4● neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită● neuropatie periferică de gradul 3● toxicitate oculară de gradul 3● hiponatremie de gradul 4 (<120 meq l) în ciuda abordării adecvate a balanței hidrice● sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator)Insuficiență renală și insuficiență hepaticăNu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală și insuficiență hepaticăMod de administrareDinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată.Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei pompe de perfuzie.Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră. Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii. + 
ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerațiBoala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă. + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizareDurereDurerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului și este necesară premedicația cu analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor OMS), gabapentină și opioide. Doza individuală poate varia mult.Analgezice non-opioideAnalgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul tratamentului.GabapentinăPacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2x10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua următoare și la 3x10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu Dinutuximab Beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.Această schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient.Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta.OpioideTratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi și primul ciclu de perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare.● Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta.● Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu perfuzia cu Dinutuximab Beta.● În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab Beta.● În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).● Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta.După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol. + 
Reacții de hipersensibilitateReacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu Dinutuximab Beta și poate necesita tratament de urgență.Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială și urticaria.Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie. + 
PremedicațieTrebuie administrată premedicație antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecție intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu Dinutuximab Beta.Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului și celui de-al doilea ciclu de tratament. + 
Tratamentul reacțiilor de hipersensibilitateAntihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) și prednisolon pentru administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării Dinutuximab Beta, pentru a aborda terapeutic reacțiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacții să includă prednisolon administrat în bolus intravenos și epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacții de hipersensibilitate bronșică și/sau pulmonară, se recomandă inhalații cu epinefrină (adrenalină) și acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic. + 
Sindromul de scurgere capilară (CLS)Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular și extravazarea proteinelor plasmatice și a plasmei în spațiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de la inițierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcției circulatorii și respiratorii. + 
Tulburări neurologice ocularPot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog. + 
Neuropatie perifericăAu fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de-Dinutuximab Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și medicația concomitentă.Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită, atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat după rezolvarea simptomelor neurologice. + 
Infecții sistemiceEste posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului. + 
Toxicități hematologiceA fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită modificarea dozei. + 
Rezultate anormale ale analizelor de laboratorSe recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților. + 
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneNu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activității CYP indus de valorile mai mari de TNF-a și IL-6 și, prin urmare, de interacțiuni cu medicamente utilizate concomitent. + 
CorticosteroiziDin cauza activității lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament și până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu Dinutuximab Beta, cu excepția afecțiunilor cu risc vital. + 
VaccinărileVaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta și a riscului posibil de toxicități neurologice rare. + 
Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasăNu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta.Reacții adverse: pot fi consultate în RCPPRESCRIPTORI:● Inițierea și continuarea tratamentului la copii și adolescenți <18 ani se face de către medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică oncologie sau competentă oncopediatrie, atestat studii complementare și hematologie medic specialitate medicală specialitatea pediatrică.● Inițierea și continuarea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM1.MELANOMUL MALIGNI.Indicații (face obiectul unui contract cost volum):Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți, în două situații:1.Indicația 1 – pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienții cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) – indicație de tratament cu intenție paleativă.2.Indicația 2 - pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală - indicație de tratament cu intenție adjuvantă.Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includerePentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă:A.Pentru pacienții cu următoarele caracteristici– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală– Status de performanță ECOG 0-2*)– Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*)Nivolumabum se administrează în monoterapie.B.Pentru pacienții cu următoarele caracteristici– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală– Status de performanță ECOG 0-1– Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere) la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă:– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii și/sau leziuni secundare la distanță)– Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.– Status de performanță ECOG 0-2III.Criterii de excludere – valabile pentru ambele indicații– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) – boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.– Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)*) Observație:Pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot.Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicația curentă (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstițială pulmonară simptomatică, Insuficiență hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.IV.TratamentEvaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații):– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC și IV– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului curantDoze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție paleativă:Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă.Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:– la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât și în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă:– Doza pentru indicația adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.– În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.Grupe speciale de pacienți:– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).Modificarea dozei:– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 – 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.V.Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):– Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.VI.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunCele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).Reacții adverse frecvente (între 1% și 10% incidență): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenieReacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidență): reacție anafilactică, hipersensibilitate, insuficiență suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renalăEfecte secundare (toxicitate) specifice – mediate imun● Pneumonită mediate imunÎn cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon.În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 – 4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.● Colită mediată imunÎn cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.● Hepatită mediată imunÎn cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.● Nefrită sau disfuncție renală mediată imunÎn cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolonÎn cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.● Endocrinopatii mediate imunÎn cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar.În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid.În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină.● Erupții cutanate mediate imunÎn cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun.În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 – 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.● Alte reacții adverse mediate imunLa mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.● Reacții legate de administrarea perfuzieiÎn studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 – 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.– Decizia medicului sau a pacientului!! ATENȚIE – S-au observat răspunsuri atipice și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor. La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii prin creștere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni.VIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.2.CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non-small cell lung cancer)I.Indicații (face obiectul unui contract cost volum)Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapieIII.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăpteazăContraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):– Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiență hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)*) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant + 
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.Grupe speciale de paciențiCopii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.Pacienți vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Insuficiență hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunCele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).● Pneumonită mediată imunS-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Colită mediată imunAu fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Hepatită mediată imunAu fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Nefrită sau disfuncție renală mediată imunAu fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.● Endocrinopatii mediate imunAu fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.● Reacții adverse cutanate mediate imunAu fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului● Alte reacții adverse mediate imunLa mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.● Reacții legate de administrarea perfuzieiÎn studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).VIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.3.CARCINOMUL RENAL AVANSATI.Indicații (face obiectul unui contract cost volum)Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)– Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renalIII.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăpteazăContraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):– Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*)*) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant + 
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.Grupe speciale de pacienți– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunCele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).● Pneumonită mediată imunS-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Colită mediată imunAu fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Hepatită mediată imunAu fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Nefrită sau disfuncție renală mediată imunAu fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.● Endocrinopatii mediate imunAu fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.● Reacții adverse cutanate mediate imunAu fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.● Alte reacții adverse mediate imunLa mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.● Reacții legate de administrarea perfuzieiÎn studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).VIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog4.LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapieI.IndicațiiNivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere în tratament– Pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotinIII.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV.TratamentTratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.Doza recomandată:– 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minuteAjustări ale dozei:– NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.– Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individual

Reacția adversă mediată imun Severitate Ajustarea tratamentului
Pneumonită mediată imun Pneumonită de grad 2 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei
Pneumonită de grad 3 sau 4 Se întrerupe permanent tratamentul
Colită mediată imun Diaree sau colită de grad 2 și 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară
Diaree sau colită de grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul
Hepatită mediată imun Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară
Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale Se întrerupe permanent tratamentul.
Nefrită și disfuncție renală mediată imun Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei
Creștere de grad 4 a creatininei Se întrerupe permanent tratamentul
Endocrinopatii mediate imun hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor
insuficiență suprarenaliană grad 2
Diabet zaharat grad 3
Hipotiroidism grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul
Hipertiroidism grad 4
Hipofizită grad 4
insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4
Diabet zaharat grad 4
Erupții cutanate mediate imun Rash cutanat grad 3 Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei
Rash cutanat grad 4
Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN) Se întrerupe permanent tratamentul
Alte reacții adverse mediate imun Grad 3 (prima apariție) Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor
Miocardita grad 3 Se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 sau grad 3 recurent; persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi. Se întrerupe permanent tratamentul

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național de Cancer versiunea 4.0 (Național Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI- CTCAE v4).– În funcție de severitatea reacției adverse, nivolumab trebuie întrerupt și administrați corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.– În cazul în care pentru tratamentul unei reacții adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacției adverse se va iniția reducerea dozei acesteia timp de cel puțin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.– La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecțiilor oportuniste.– Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.Mod de administrare:– Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute.– NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.– Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 – 1,2 μm.– Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentrație minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.– Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).Durata tratamentului:Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient.V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:– Examen clinic– Hemoleucograma– Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni– Examene imagistice● În timpul și după terminarea tratamentului:– Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.VI.REACȚII ADVERSE:a.Reacții adverse mediate imun:În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.● Pneumonită mediată imunS-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Colită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Hepatită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Nefrită sau disfuncție renală mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.● Endocrinopatii mediate imunÎn cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat și cetoacidoză diabetică.Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice).Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond.Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.● Erupții cutanate mediate imunTrebuie manifestată precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.● Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita și rabdomioliza).b.Reacții legate de administrarea perfuziei.● În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.● Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă și cu utilizarea de premedicație conform ghidurilor locale de profilaxie a reacțiilor legate de perfuzii.VII.ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:– S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creștere inițială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariția unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienții clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.– Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefa contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potențial crescut de apariție a complicațiilor legate de transplant.– Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.– La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.– Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum este fatigabilitatea, pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.– Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici și a altor terapii imunosupresoare la momentul inițial, înaintea inițierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun.VIII.PRESCRIPTORI:Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.5.CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATEI.Indicații (face obiectul unui contract cost volum)Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap și gât recurent sau metastazat, la adulți la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platinăIII.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăpteazăContraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):– Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Pacienții cu carcinom nazofaringian - pot beneficia de nivolumab după eșecul chimioterapiei de linia 1 (pentru boală avansată), dacă medicul curant apreciază că beneficiile depășesc riscurile asociate cu o condiție care nu a fost evaluată în studiile clinice de înregistrare (au fost excluși la înrolarea în trial clinic pacienții cu carcinom nazofaringian)– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)*) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, carcinom nazofaringian avansat cu progresie la chimioterapia efectuată ca linia 1 pentru boală metastazată sau recurentă după tratament definitiv multimodal, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant + 
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.Grupe speciale de pacienți– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.– Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunCele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).● Pneumonită mediată imunS-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Colită mediată imunAu fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Hepatită mediată imunAu fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Nefrită sau disfuncție renală mediată imunAu fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.● Endocrinopatii mediate imunAu fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.● Reacții adverse cutanate mediate imunAu fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului● Alte reacții adverse mediate imunLa mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.● Reacții legate de administrarea perfuzieiÎn studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).VIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.6.CANCER ESOFAGIAN SAU DE JONCȚIUNE ESO-GASTRICĂ - tratament adjuvant pentru boala reziduală patologică după tratament neoadjuvant cu chimioradioterapie și intervenție chirurgicalăI.IndicațiiNivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani,– Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase al joncțiunii eso-gastrice sau esofagian– Stadiul TNM - II sau III pentru care au primit chimio-radioterapie neoadjuvantă, urmată de intervenție chirurgicală radicală (rezecție completă).– Stadiul II definit prin:● IIA - T1N2M0, T2N1M0 sau T3N0M0;● IIB – T1N3aM0, T2N2M0, T3N1M0 sau T4aN0M0.● Stadiu III definit prin:● IIIA - T2N3aM0, T3N2M0, T4aN1M0, T4aN2M0 sau T4bN0M0● IIIB – T1N3bM0, T2N3bM0, T3N3aM0, T4aN3aM0, T4bN1M0 sau T4bN2M0● IIIC - T3N3bM0, T4aN3bM0, T4bN3aM0 sau T4bN3bM0– Categoriile T și N fiind definite astfel:● T1 tumora limitată la mucoasa și submucoasa stomacului.() T1a tumora limitată la mucoasa gastrică() T1b tumora invadează submucoasa● T2 tumora invadează stratul muscular al stomacului● T3 tumora invadează seroasa stomacului● T4 tumora a depășit seroasa stomacului și este împărțită în T4a și T4b:() T4a tumora a depășit seroasa stomacului() T4b tumora a invadat alte organe sau structuri ale organismului situate în apropierea stomacului, cum ar fi ficatul, pancreasul, esofagul sau peretele abdominal.● N0 nu există ganglioni limfatici invadați.● N1 – 1-2 ganglioni limfatici regionali invadați.● N2 - 3-6 ganglioni limfatici regionali invadați.● N3 este împărțit în N3a și N3b:() N3a – 7-15 ganglioni limfatici regionali invadați.() N3b - minim 16 ganglioni limfatici regionali invadați.– Ganglioni regionali pentru stomac sunt considerate următoarele stații ganglionare:● Inferior (dreapta) gastrici,– Marea curbură, Omentul mare, Gastro-duodenali, Gastro-colici, Gastro-epiploici (dreapta sau NOS), Gastro-hepatici, Piloric (inclusiv subpiloric și infrapiloric), Pancreatico-duodenali● Splenici– Gastro-epiploici (stânga), Pancreaticolienali, Peripancreatici, Hilar splenici● Superior (stânga) gastric– Curbura mică, Omentul mic, Gastro-pancreatici (stânga), Gastrici (stânga), Paracardiaci, Cardia, Cardio-esofagieni() Perigastric, NOS() Celiaci() Hepatici– Ganglioni regionali pentru esofagul inferior sunt considerate următoarele stații ganglionare: Gastrici stângi, Cardiali, Perigastrici, Mediastinali posteriori, Curbura mică– Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și:● Intervenție chirurgicală radicală - rezecție R0: minim 1 mm de marginile de rezecție proximală, distală sau circumferențială.● Boală patologică reziduală (absența unui răspuns patologic complet) cu o clasificare a tumorii și a ganglionilor limfatici cel puțin ypT1 și/sau ypN1 în piesele de rezecție– Scor de performanță ECOG de 0 sau 1– Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu 4 - 16 săptămâni înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolaumabIII.Criterii de excludere– Pacienta care este însărcinată sau care alăptează– Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):() Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)() Boala interstițială pulmonară simptomatică*)() Insuficiența hepatică severă*)() Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*)*) Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG ≥ 2 sau la care nu s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenția chirurgicală sau la cei cu boală rezecabilă în stadiul IV (boală oligometsatatică), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial- beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică, imagistică și endoscopică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne – este obligatorie evaluarea imagistică și endoscopică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică – analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană – TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant + 
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Nivolumab poate fi administrat în două variante de dozaj (și secvențialitate):● Doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, până la durata totală a tratamentului de 12 luni. Prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg.● Doza fixă de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, pe toată durata de administrare a tratamentului de 12 luni– Dacă pacientul trebuie să fie schimbat de la doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg– Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient.Grupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Endoscopia digestivă superioară poate fi necesară, alături de evaluarea imagistică, pentru excluderea recidivei bolii maligne.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunCele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).● Pneumonită mediată imunS-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Colită mediată imunAu fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Hepatită mediată imunAu fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Nefrită sau disfuncție renală mediată imunAu fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.● Endocrinopatii mediate imunAu fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.● Reacții adverse cutanate mediate imunAu fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului● Alte reacții adverse mediate imunLa mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.● Reacții legate de administrarea perfuzieiÎn studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului– Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.7.CARCINOM UROTELIAL – tratament adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIMI.IndicațiiNivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIM.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de carcinom urotelial cu origine în vezica urinară, ureter, sau pelvis renal, care au beneficiat de intervenție chirurgicală cu viză radicală (R0) și care prezintă risc ridicat de recidivă– Riscul ridicat de recidivă este definit astfel:● Stadiul patologic pT3, pT4a sau pN+ pentru pacienții care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin și pacientul nu este eligibil sau refuză chimioterapia combinată adjuvantă pe bază de cisplatin și● Stadiu patologic de la ypT2 la ypT4a sau ypN+ pentru pacienții care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin– Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic – clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și:● Intervenție chirurgicală radicală – rezecție R0– Expresie tumorala PD-L1 ≥ 1%– Status de performanță ECOG de 0 sau 1– Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu maxim 120 de zile înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolumabIII.Criterii de excludere– Pacienta care este însărcinată sau care alăptează– Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):1.Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)2.Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)3.Boala interstițială pulmonară simptomatică^4.Insuficiența hepatică severă*)5.Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)*) Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 68 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică – analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană – TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant + 
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Nivolumab se administrează în doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni (durata perfuziei de 60 de minute). Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 ăptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg.– Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacientGrupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitică, etc.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunCele mai frecvente evenimente adverse au fost pruritul (23,1%), oboseala (17,4%) și diareea (16,8%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).● Pneumonită mediată imunS-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Colită mediată imunAu fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Hepatită mediată imunAu fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.● Nefrită sau disfuncție renală mediată imunAu fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.● Endocrinopatii mediate imunAu fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.● Reacții adverse cutanate mediate imunAu fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului● Alte reacții adverse mediate imunLa mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.● Reacții legate de administrarea perfuzieiÎn studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului– Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.8.CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN, AVANSAT NEREZECABIL, RECURENT SAU METASTATICI.Indicații (face obiectul unui contract cost -volum)Nivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului– Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenție curativă sau boală recurentă sau metastazată– Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale– Status de performanță ECOG 0 sau 1III.Criterii de excludere– Expresie PD-L1<1% la nivelul celulelor tumorale– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipiențiContraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:* Pacienții cu scor inițial de performață ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic. În absența datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapia trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.() Metastaze cerebrale active, netratate() Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab)() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison() Afecțiuni cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene() Boala interstițială pulmonară simptomatică o Insuficiența hepatică severă() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze:Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină.Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.Grupe speciale de paciențiPacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiuFiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. OPDIVO trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).Mod de administrareNivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabAtunci când Nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele.VI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunÎn setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost greața (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipația (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupțiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) și hipoalbuminemia (10%).VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.9.CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN, AVANSAT NEREZECABIL, RECURENT SAU METASTATIC DUPĂ CHIMIOTERAPIE ANTERIOARĂI.Indicații (face obiectul unui contract cost volum)Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, la adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului– Boala avansată nerezecabilă, recurentă sau metastazată, în progresie sub/după chimioterapie pe bază de sare de platină și fluoropirimidine sau pacienți care nu tolerează chimioterapia stadard pe bază de sare de platină și fluoropirimidine– Status de performanță ECOG 0 sau 1III.Criterii de excludere– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipiențiContraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:() Metastaze cerebrale active, netratate() Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison() Pacienți cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator)() Boala interstițială pulmonară simptomatică() Insuficiența hepatică severă() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)* Pacienții cu scor inițial de performață ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul. În absența datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze:Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni.Grupe speciale de paciențiPacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiuFiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți.nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).Mod de administrareNivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabVI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunÎn setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în monoterapie, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (44%), durerea musculo-scheletică (28%), diareea (26%), erupțiile cutanate tranzitorii (24%), tusea (22%), greața (22%), pruritul (19%), scăderea apetitului alimentar (17%), artralgia (17%), constipația (16%), dispneea (16%), durerea abdominală (15%), infecțiile tractului respirator superior (15%), febra (13%), cefaleea (13%), anemia (13%) și vărsăturile (12%).Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2).VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic● Nivolumab trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.10.CANCER GASTRIC, DE JONCȚIUNE ESO-GASTRICĂ SAU ESOFAGIAN, AVANSAT SAU METASTATICI.IndicațiiNivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie PD- L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, inoperabil sau metastatic– Status HER 2 negativ și expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5– Status de performanță ECOG 0 sau 1De asemenea, sunt eligibili pentru includerea în tratament și pacienții cu adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ și expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5 care au încheiat de peste 6 luni neoadjuvanța sau adjuvanța (chimioterapie sau radio-chimioterapie)III.Criterii de excludere– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Status HER2 pozitiv– Expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) <5Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:* Pacienții care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate, boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru adenocarcinom gastric, de joncțiune eso- gastrică sau esofagian. În absența datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.() Metastaze cerebrale active, netratate() Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab)() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison() Boala interstițială pulmonară simptomatică() Insuficiența hepatică severă() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze:Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni sau de 240 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.Grupe speciale de paciențiPacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiuFiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. OPDIVO trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).Mod de administrareNivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.V.Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabAtunci când nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele.VI.Efecte secundare. Reacții adverse mediate imunÎn setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost greața (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipația (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupțiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) și hipoalbuminemia (10%).VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.(la 22-11-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 147 a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM1.CANCERUL PULMONARI.Indicații1.În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR și ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).2.În asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.3.În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulți.Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.II.Criterii de includere● în monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic și PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată● În asociere cu Pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, în absenta mutațiilor EGFR sau ALK și independent de scorul PD-L1.– Pacienții aflați în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât și pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație directa între cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arată diferențe semnificative între cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacității).– Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie să fie ghidată de profilul de siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia● În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1● Vârsta peste 18 ani● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)III.Criterii de excludere● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienții● sarcina și alăptare● mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR și ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).● În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.IV.TratamentEvaluare pre-terapeutică:● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului IV● Confirmarea histologică a diagnosticului● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantDoza:● Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, atât în monoterapie, cât și în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul de prima linie al carcinomului pulmonar.● Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel/nabpaclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze și ritm de administrare)Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.Modificarea dozei:● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.Grupe speciale de pacienți● Insuficiență renalăNu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.● Insuficiență hepaticăNu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.V.Monitorizarea tratamentului● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.● Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curantVI.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun● Considerații generalePembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate.Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puțin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată, dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun cu toxicitate de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.● Pneumonită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.● Colită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.● Hepatită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi: doză inițială de 0,5 - 1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1 - 2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) metilprednisolon sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor, iar în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.● Nefrită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) iar în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.● Endocrinopatii mediate imunLa administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi iar în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală. În cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament hormonal de substituție corespunzător. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1, trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie grad 3, până la obținerea controlului metabolic. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în funcție de starea clinică) și a semnelor clinice și a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție, fără întreruperea tratamentului cu pembrolizumab și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la revenirea de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament de substituție hormonală corespunzător.● Alte reacții adverse mediate imunUrmătoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv cazurile severe și letale), au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.● Reacții asociate administrării intravenoaseÎn cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuziei intravenoase (iv), trebuie întreruptă administrarea acesteia și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei iv pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice, ca premedicație. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 – 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatic1ă, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală.2.MELANOM MALIGNI.IndicațiiPembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți și adolescenți:Indicația 1 – monoterapie pentru tratamentul adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste, cu melanom avansat (nerezecabil și metastatic)Indicația 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom stadiul IIB, IIC sau III, la care s-a efectuat rezecție completă.Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includerePentru indicația 1:● Pacienți cu vârsta mai mare de 12 ani● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala● Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)● Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)* În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)Pentru indicația 2 – (pacienți cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă):● Pacienți cu vârsta mai mare de 12 ani● Melanom malign stadiul IIB, IIC sau III, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale, după caz)● Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab● Status de performanță ECOG 0-2III.Criterii de excludere● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Sarcina și alăptare● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1).IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicații):● Confirmarea histologică a diagnosticului● Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii și încadrarea într-una dintre indicații)● Evaluare biologica - care va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente) + 
Doza și mod de administrare:Doza recomandată pentru pacienții adulți este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni.Doza recomandată în monoterapie la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom, este de 2 mg/kg greutate corporala (GC) (până la maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.Pentru indicația 1, pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienții stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4-12 săptămâni, în funcție de posibilitățile tehnice locale și de evoluția clinică a pacientului).Pentru indicația 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurența bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. După inițierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizați corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun. + 
Modificarea dozei:● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4. + 
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăNu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.Insuficiență hepaticăNu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, la cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.V.Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):● Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 16 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.● Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curantVI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 – 12 săptămâni și numai dacă există o noua creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.● Tratamentul cu intenție de adjuvanță (indicația 2) se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament).● Decizia medicului sau a pacientuluiVII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală pentru adulți.Medici din specialitatea hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică pentru pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.3.CARCINOAME UROTELIALEI.IndicațiePembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulți cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conține săruri de platină.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Observație: se va utiliza acest cod inclusiv pentru localizările la nivelul bazinetului renal sau ureterului (nu numai pentru cele de la nivelul vezicii urinare).II.Criterii de includere● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani● Carcinom urotelial avansat local și/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic și tratat anterior pentru aceasta indicație, cu un regim pe baza de săruri de platina● Sunt eligibili pacienți care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe baza de săruri de platina și care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia.● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional și la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala● Status de performanta ECOG 0-2● Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)III.Criterii de excludere● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți● Sarcina și alăptare● În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:● Confirmarea histologică a diagnosticului● Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii)● Evaluare biologica - care va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente) + 
Doza și mod de administrare:Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. + 
Durata tratamentului:Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imunModificarea dozei:● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiența renalăNu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară/moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.Insuficiența hepaticăNu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată/severă.V.Monitorizarea tratamentului● Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 16 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).● Consult interdisciplinar - ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.● Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curantVI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 – 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.● Decizia medicului sau a pacientuluiVII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală.4.LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC)I.IndicațiiTratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eșec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puțin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opțiune de tratament-monoterapie.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere în tratament– vârsta peste 3 ani– pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar:● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eșuatsau● care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului la puțin două linii de tratament anterioareIII.Criterii de excludere:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV.Tratament:Tratamentul cu pembrolizumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. + 
Doza recomandatăa)Pacienți adulți● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau● 400 mg la interval de 6 săptămâniadministrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.b)Copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minutec)Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum și administrarea se vor face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).d)NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. + 
Durata tratamentuluiPacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. + 
Modificarea dozei● NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.● poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1:Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab

Reacții adverse mediate imun Severitate Modificarea tratamentului
Pneumonită Gradul 2 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradele 3 sau 4 sau recurență de gradul 2 Se întrerupe definitiv tratamentul
Colită Gradele 2 sau 3 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul
Nefrită Gradul 2 cu valori creatinina > 1,5 până la ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul ≥ 3 cu valori creatinina > 3 ori LSVN Se întrerupe definitiv tratamentul
Endocrinopatii Insuficiență suprarenală grad 2 Hipofizită Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală
Insuficiență suprarenală grad 3 sau 4 Hipofizită simptomaticăDiabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 mg/dlsau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidozăHipertiroidism de grad ≥ 3 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*Pentru pacienții cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care este controlată cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Hipotiroidism Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Hepatită Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN Se întrerupe definitiv tratamentul
În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână Se întrerupe definitiv tratamentul
Reacții cutanate Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate Se întrerupe definitiv tratamentul
Alte reacții adverse mediate imun În funcție de severitatea și tipul reacției (gradul 2 sau gradul 3)Miocardită gradele 3 sau 4 Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barre gradele 3 sau 4Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*Se întrerupe definitiv tratamentulSe întrerupe definitiv tratamentul
Reacții adverse asociate administrării în perfuzie Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Național al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).● Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv.Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută.Cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.La pacienții cu LHc, în cazul toxicității hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.V.Monitorizarea tratamentului● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:– Examen clinic– Hemoleucograma– Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni– Examene imagistice● În timpul și după terminarea tratamentului:– Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu deoarece o reacție adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât și după ultima doză de pembrolizumab.– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.VI.Reacții adverse + 
Reacții adverse mediate imun– majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile și gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere– pot apărea simultan reacții adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem– în cazul suspicionării unor reacții adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.– în funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.– după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse.– la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.– administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.– administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.● Pneumonită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită.Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă prezența altor cauze.Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1 - 2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.● Colită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze.Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia).Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau gradul 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3.Trebuie luat în considerare riscul potențial de perforație gastro-intestinală.● Hepatită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice și a simptomelor de hepatită (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică)Trebuie excluse alte cauze.Trebuie administrați corticosteroizi: doză inițială de 0,5 – 1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) și 1 – 2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab.● Nefrită mediată imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală.Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1 - 2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4.● Endocrinopatii mediate imunLa administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficiență suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.– insuficiență suprarenală (primară și secundară); hipofizităPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de insuficiență suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) și trebuie excluse alte cauze.Pentru tratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi și, în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală.În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală.Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienței suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei.Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei.Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzător.– diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabeticăPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat.Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina.Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obținerea controlului metabolic.– tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidităPot surveni în orice moment pe durata tratamentului.Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene și a semnelor și simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică).Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor.Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic.În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1.Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei.În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt. + 
Reacții adverse cutanate mediate imunPacienții trebuie monitorizați pentru depistarea reacțiilor cutanate severe și trebuie excluse alte cauze.În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacțiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacțiilor cutanate de gradul 4 și trebuie administrați corticosteroizi.În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament.În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.Se recomandă precauție atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacție adversă cutanată severă sau amenințătoare de viață cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.Alte reacții adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză și encefalită.În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și trebuie administrați corticosteroizi.Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barre de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv. + 
Reacții adverse legate de transplant + 
Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen)a.TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumabCazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienții cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab.Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale TCSH și a riscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte.b.TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumabLa pacienții cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariția BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab.Pacienții care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariție a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab.La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariție a BGcG.– Pentru subiecții cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienții care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapia de salvare sunt limitate.După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. + 
Reacții legate de administrarea perfuziei.La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate și anafilaxie.În cazul reacțiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab.Pacienții cu reacții adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.VII.Atenționări și precauții● Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab.Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca premedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.● Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.● Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab.● Alăptarea. Nu se cunoaște dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus.Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.● Capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.Pembrolizumab are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.La unii pacienți, s-a raportat apariția amețelii și fatigabilității după administrarea Pembrolizumab.VIII.PrescriptoriMedici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.5.CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ȘI GÂTULUII.IndicațiePembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină și 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combined positive score) ≥ 1.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani● Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicație (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurenta după terapie multi-modală inițială - chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical).● Expresie tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 1.● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)III.Criterii de excludere● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți● Sarcina și alăptare● În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei (sunt permise excepții justificate).● Confirmarea histologică a diagnosticului● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant + 
Doza:Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.Protocoalele de chimioterapie asociate – chimioterapia pe bază de săruri de platină și 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze și ritm de administrare).Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. + 
Modificarea dozei:● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renalăNu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.Insuficiență hepaticăNu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.V.Monitorizarea tratamentului● Evaluarea evoluției bolii – examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.● Consult interdisciplinar – ori de câte ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantVI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar antitumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea in vedere întreruperea tratamentului.● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad S) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) – pot exista excepții de la aceasta regula, in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.● Decizia medicului sau a pacientuluiVII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM a fost modificat de Punctul 3 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUMI.INDICAȚII: leucemie acută limfoblastică (LAL)II.CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD 19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.– Pacienți copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu LLA cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare– Pacienții adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, CD 19 pozitivă. Pacienții cu LLA cu precursor de celulă B și cu cromozom Philadelphia pozitiv trebuie să fi înregistrat un eșec la tratamentul cu cel puțin 2 inhibitori de tirozin-kinază (ITK) și să nu aibă opțiuni alternative de tratament - Pacienți adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD 19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1%III.CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptare (în timpul și cel puțin 48 ore după încheierea tratamentului)IV.TRATAMENT– Tratamentul se inițiază sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice– La inițierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 9 zile în cazul ciclului 1 și pentru cel puțin primele 2 zile din ciclul al 2-lea– La inițierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 3 zile în cazul ciclului 1 și primele 2 zile ale ciclurilor următoare– Pentru pacienții copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, se recomandă spitalizarea cel puțin în primele 3 zile ale ciclului.– La pacienții cu antecedente/prezența unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabilește pe baza toleranței din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudență deoarece s-au înregistrat cazuri de apariție tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu– Pentru toate ciclurile subsecvente la inițiere și reinițiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experiență/spitalizareDoze și mod de administrare:● LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată– Pacienții pot primi 2 cicluri de tratament– Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă– Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)– Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidareo RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc și neutrofile > 1.000/mmc)o RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parțială): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare parțială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc și neutrofile > 500/mmc)– Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucțiunilor din RCP-ul produsuluiDoza recomandată este în funcție de greutatea pacientului:
Greutate corporală pacient Ciclul 1 Ciclurile ulterioare
Zilele 1 – 7 Zilele 8 - 28 Zilele 29 – 42 Zilele 1 - 28 Zilele 29 – 42
Mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă) 9 mcg/zi în perfuzie continuă 28 mcg/zi în perfuzie continuă Interval de 14 zile fără tratament 28 mcg/zi în perfuzie continuă Interval de 14 zile fără tratament
Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC) 5 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 9 mcg/zi) 15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi) 15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă (a nu se depăși 28 mcg/zi)
● LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă– MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite– Pacienții trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare– Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă– Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)– Majoritatea pacienților răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire hematologică și/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului și a riscurilor potențiale asociate.Doza recomandată (la pacienții cu o greutate corporală de minim 45 kg) este în funcție de greutatea pacientului:
Ciclul(ri) de tratament
Inducție Ciclul 1
Zilele 1 - 28 Zilele 29 – 42
28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament
Consolidare ciclurile 2 - 4
Zilele 1 – 28 Zilele 29 - 42
28 mcg/zi Interval de 14 zile fără tratament

● LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut– Pacienților copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducție și 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.

Un ciclu de consolidare Greutatea pacienților mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă) Greutatea pacienților mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)
Zilele 1-28 28 mcg/zi 15 mcg/mp/zi (a nu se depăși 28 mcg/zi)

● Premedicație și medicație adjuvantă:– La adulți LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic– La copii și adolescenți: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1).– La adulți cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab– Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic– Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central● Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):– Dexametazonă (a nu se depăși 24 mg/zi)● Ajustarea dozelor– Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic.– Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului– Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou– Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepție cazurile descrise în tabel)

Toxicitate Grad*) Recomandare pentru pacienți cu greutatea ≥ 45 kg Recomandare pentru pacienți cu greutatea <45 kg
Sindromul de eliberare de citokineSindromul de liză tumorală Grad 3 Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
Toxicitate neurologică Convulsii Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie. Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie.
Grad 3 Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administrează premedicație cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/mp/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
Creșterea valorilor enzimelor hepatice Grad 3 Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi. Se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul. Se întrerupe permanent tratamentul.
Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant) Grad 3 Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4 Se întrerupe permanent tratamentul Se întrerupe permanent tratamentul
*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului.● Mod de administrare:– Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.– Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP– Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine.– Doza terapeutică la adulți de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 250 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:o 10 ml/oră pentru durata de 24 oreo 5 ml/oră pentru o durată de 48 oreo 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 oreo 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 oreV.ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII● Siguranța și eficacitatea la copii <1 an nu au fost stabilite. există date pentru copii < 7 luni.● Evenimente neurologice– au fost observate după inițierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc.– timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici – 12 zile– majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului– rata mai mare de apariție la vârstnici– se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice● Infecții.– La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECG ≥ 2.– Monitorizarea atentă și tratament prompt● Sindromul de eliberare de citokine– Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greață– Timpul mediu de debut a fost de 2 zile– Monitorizare atentă● Reacțiile de perfuzie– În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei– Unii - apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare– Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și al doilea ciclu de tratament● Sindromul de liză tumorală– Poate fi amenințător de viață– Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurică) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie● Imunizări– Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament– Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normaleVI.PRESCRIPTORI:Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie.Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog.Inițierea tratamentului la copii și adolescenți <18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică oncologie pediatrică, competență oncopediatrie, atestat studii complementare și hematologie medic pediatrică.Continuarea tratamentului la copii și adolescenți <18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică oncologie pediatrică, competență oncopediatrie, atestat studii complementare și hematologie medic pediatrică.(la 04-07-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUMI.Indicații:A.Cancer gastric1.În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină.2.Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociație cu paclitaxel nu este adecvatB.Cancer hepatocelularÎn monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratați anterior cu Sorafenib.C.Cancer pulmonar fără celule mici cu mutații activatoare EGFRRamucirumab în combinație cu erlotinib este indicat ca primă linie de tratament al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici, metastazat, care prezintă mutații activatoare ale receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR)D.Cancer pulmonar fără celule miciRamucirumab în asociere cu docetaxel este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platinăII.Stadializarea afecțiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică avansat sau metastatic/ carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil/cancer pulmonar fără celule mici metastatic care prezintă mutații activatoare EGFR/cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platinăIII.Criterii de includere:1.Pacienți cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină și/sau fluoropirimidină2.Pacienți cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratați anterior cu Sorafenib3.Pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul metastatic care prezintă mutații EGFR4.Pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină5.Vârsta > 18 aniIV.Tratament și mod de administrareA.Cancer gastricTratament de linia a II-a în combinație cu paclitaxelDoza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/mp administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienților trebuie să li se efectueze hemograma completă și biochimia sangvină în vederea evaluării funcției hepatice.Tratament de linia a II-a în monoterapieDoza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicație cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicația trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicație cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol și dexametazonă.B.Carcinom hepatocelular metastaticTratament de linia a II în monoterapieDoza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienții cu CHC ar trebui selectați pe baza concentrației de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumabC.Cancer pulmonar fără celule mici cu mutații activatoare EGFRTratament de linia I în combinație cu erlotinibDoza recomandată de ramucirumab în combinație cu erlotinib este de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Statusul mutației EGFR ar trebui determinat înainte de inițierea tratamentului cu ramucirumab și erlotinib, folosindu-se o metodă de testare validată. Doza și modalitatea de administrare pentru erlotinib sunt cele standard - prevăzute în protocolul acestui produs.D.Cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platinăTratament de linia a II în combinație cu docetaxelDoza recomandată de ramucirumab este de 10 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile înainte de perfuzia cu docetaxel. Dacă prima perfuzie este tolerată, toate perfuziile ulterioare cu ramucirumab pot fi administrate în decurs de 30 de minuteV.Criterii de excludere din tratament● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● La pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, ramucirumab este contraindicat dacă apar cavități la nivelul tumorii sau tumora a atins vase majore de sângeVI.Monitorizarea tratamentului:Pentru administrarea în combinație cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel

Criterii
Neutrofile Ziua 1: ≥ 1,5 x 10^9/L Zilele 8 și 15: ≥ 1,0 x 10^9/L
Trombocite Ziua 1: > 100 x 10^9 /L Zilele 8 și 15: ≥ 75 x 10^9/L
Bilirubină ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Aspartataminotransferaza (AST)/ Alaninaminotransferaza (ALT) Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 3 x LSVN Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 5 x LSVN
În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.Pentru administrarea în combinație cu docetaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea docetaxel
Criterii
Neutrofile Ziua 1: ≥ 1,5 x 10^9/L
Trombocite Ziua 1: ≥ 100 x 10^9/L
Bilirubină ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Aspartataminotransferaza (AST)/ Alaninaminotransferaza (ALT) Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 3 x LSVN Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 5 x LSVN

Modificarea dozelor:1.Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50%2.Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB și tratată în funcție de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obținerea controlului medicamentos al TA3.Proteinurie: Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării apariției sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este ≥ 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la <2 g 24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg kg). recomandă o a doua reducere dozei cazul care survine din nou proteinuria ≥ 2 ore (vezi tabelul)

Doza inițială RAMUCIRUMAB Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei
8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg
10 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg
Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situații:proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefroticÎn cazul în care există hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical care nu poatefi controlată în condiții de siguranță cu terapie antihipertensivăla pacienții la care survine un eveniment tromboembolic arterial severla pacienții la care survin perforații gastro-intestinaleîn cazul apariției sângerărilor de grad 3 sau 4dacă apar fistule spontanedacă apar reacții asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4progresia boliiTratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar cu cel puțin 4 săptămâni înainte de o intervenție chirurgicală electivă. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul în care există complicații ale vindecării plăgilor, până la vindecarea completă a plăgiiRăspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul.VII.Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUMI.INDICAȚII:– Mielomul Multiplu (MM)– Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)II.CRITERII DE INCLUDEREMielom Multiplu (MM)– În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.– În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.– În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.– În asociere cu pomalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior conținând un inhibitor de proteazom și lenalidomidă și care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puțin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă și un inhibitor proteazom și care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament - doar DARATUMUMABUM s.c.– În asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.– În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.– În combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizateAmiloiodoza cu lanțuri ușoare– În asociere cu ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu amiloidoză sistemică cu lanțuri ușoare (AL) nou diagnosticată – doar DARATUMUMABUM s.c.CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți– sarcina și alăptarea.– infecția activă VHB necontrolată adecvat– vârsta sub 18 ani– Pacienți cu afecțiuni ereditare de intoleranță la fructozăII.TRATAMENTTratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică, conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului.Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificatăÎnaintea inițierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecției cu VHB. La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infecționist specializat în tratamentul infecției cu VHB.Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecționist.Doza recomandată este de:a.16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilăb.1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanatăSchema de administrare:Mielom multiplu1.Mielom multiplu recent diagnosticatA.Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule (TACS)
Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 - 6 săptămânal (6 doze în total)
Săptămânile 7 - 54*a) la interval de trei săptămâni (16 doze în total)
Din săptămâna 55 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55.Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni.Melfalan 9 mg/mp și prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 – 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9).B.Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Etapa de tratament Săptămâni Schemă
Inducție Săptămânile 1 – 8 Săptămânile 9 - 16*a) săptămânal (8 doze în total)la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS
Consolidare Săptămânile 1 – 8*b) la interval de două săptămâni

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS.Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1 – 4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4.Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib.Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1 – 2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3 – 4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6C.Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 – 8 Săptămânile 9 - 24*a) săptămânal (8 doze în total)la interval de două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 – 21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)2.Mielom multiplu recidivant/refractorA.Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 – 8 săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9 – 24*a) la interval de două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1 – 21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)B.Daratumumab în asociere cu pomalidomida și dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)Doza recomandată de daratumumabum este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3 - 5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul de mai jos

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 - 8 săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9 - 24*a) la interval de două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 ani).În zilele de administrare a daratumumabum în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienții tratați cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării daratumumabum în formă subcutanatăC.Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):
Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 - 9 săptămânal (9 doze în total)
Săptămânile 10 - 24*a) la interval de două săptămâni (5 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii*b) la interval de patru săptămâni
*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroiziAmiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)Schema de administrare în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)*a)*a) În studiul clinic, daratumumabum a fost administrat până la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~ 2 ani) de la prima doză din tratamentul de studiu.Doza recomandată de daratumumabum este de 1800 mg soluție injectabilă administrată subcutanat pe durata a aprox. 3 – 5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare

Săptămâni Schemă
Săptămânile 1 – 8 săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9- 24*b) la două săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii*c) la patru săptămâni

*b) Prima doză din schema de administrare la 2 săptămâni este administrată în săptămâna 9.*c) Prima doză din schema de administrare la 4 săptămâni este administrată în săptămâna 25.Bortezomib (SC; 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale), ciclofosfamidă (administrată oral sau IV; 300 mg/mp de arie a suprafeței corporale; doză maximă 500 mg) și dexametazonă (administrată oral sau IV; 40 mg sau o doză redusă de 20 mg pentru pacienții cu vârsta > 70 ani sau cu un indice de masă corporală [IMC] <18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranță anterioară la administrarea de steroizi) au fost administrate săptămânal în zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 săptămâni].În zilele de administrare a daratumumabum, doza de dexametazonă de 20 mg s-a administrat ca medicament înaintea injecției, iar restul s-a administrat în următoarea zi după administrarea daratumumabum.3.Mod administrareRate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilăDupă diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul de mai jos. Creșterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.

Volum după diluare Rata de perfuzare inițială (prima oră) Creșteri ale ratei de perfuzare*a) Rata maximă de perfuzare
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1
Opțiunea 1(perfuzie în doză unică = 16 mg/kg) săptămâna 1, ziua 1 1.000 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră
Opțiunea 2(perfuzie în doză divizată)
Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră
Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 2 (16 mg/kg)*b) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră
PERFUZII ULTERIOARE(începând cu săptămâna 3 – 16 mg/kg)*c) 500 ml 50 ml/oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră
*a) Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie (RLP).*b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie.*c) Se va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii.Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzieAdministrare daratumumab soluție injectabilă subcutanată– Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3 – 5 minute. Nu injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop.– Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta– Daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat– Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat daratumumabum.4.Premedicație și medicație adjuvantă:a.Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate.Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1 - 3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab:Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)– Monoterapie:● Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos.– Tratament asociat:● Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecție cu daratumumab.● Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.● Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează perfuzia sau injecția cu daratumumab● În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicație, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison)● Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).● Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).b.Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată.Medicația administrată după perfuzie s-au injecție are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate legate de perfuzie (RLP) și se administrează astfel:– Monoterapie:● În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).– Tratament asociat:● Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummab● Totuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administrează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare● Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamentului de fond) poate fi întreruptă la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori.După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.c.Profilaxia reactivării virusului herpes zosterTrebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.5.Modificarea dozelor.Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.6.Omiterea unei (unor) doze.Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.IV.ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII.A.Reacțiile legate de perfuzie (RLP)a)concentrat pentru soluție perfuzabilă– raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar.– pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie.– abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie:● înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului de RLP.● în cazul apariției RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele.● managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:() Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră.() Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.() Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.b)soluție injectabilă subcutanată– Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare s-au constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți– Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore).– Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie– Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție– Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și definitive– Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumabB.Neutropenia/Trombocitopenia:Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecție.C.Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect):Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul și fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab.În cazul unei transfuzii planificate trebuie înștiințat centrul de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice.Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilității încrucișate.C.Interferența cu determinarea Răspunsului Complet:Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât și prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom cu proteină IgG kappa.D.Femeile cu potențial fertil/ContracepțiaFemeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.E.SarcinaDaratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt.În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.F.AlăptareaNu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.REACȚII ADVERSE– Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; gripă– Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie– Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee– Tulburări cardiace: fibrilație atrială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee– Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături– Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: spasme musculare– Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic– Reacții legate de perfuzieContraindicații– Hipersensibilitate la substanța 39ctive sau la oricare dintre excipienții enumerați.– Contraindicații conform RCP ciclofosfamidă:● hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre excipienții enumerați● infecții acute● aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului● infecție a tractului urinar● toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei● obstrucție a debitului urinar● sarcină● alăptare● persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la acești pacienți nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu și risc– Contraindicații legate de administrarea tratamentului cu bortezomib:– Hipersensibilitate la substanța activă, bor sau la oricare dintre excipienții enumerați.– Infiltrat pulmonar acut difuz și pericardită.V.CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICEMielom MultipluSe utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)

Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CRimunofenotipic CR strict plusAbsența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC șiAbsența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 – 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plusProtein M urinară <100 mg 24 ore
PR Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la <200 mg în 24 ore.Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%.Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.

PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)Se utilizează criteriile de evaluare a răspunsului la tratament, conform Protocol de diagnostic și tratament al amiloidozei sistemice tip lanț ușor (AL)Monitorizarea răspunsului la tratament:– La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50%– După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC <40 mg lEvaluarea pacienților lunar în primul an și atâta timp cât sunt în tratament. EFPP și dozare FLC lunar (la 2 luni).Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriți următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni:– Troponina, NTproBNP– Creatinina, Proteinuria/24 ore– Teste hepatice– ECG, EcocardiografieCriterii validate pentru evaluarea răspunsului precoce (la 3 și 6 luni de tratament):1.Răspuns hematologic:– Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice și urinare negative + lanțuri ușoare libere– (FLC) normale– Very Good Parțial Response (VGPR): dFLC – Răspuns parțial (PR); scăderea dFLC cu peste 50%– Low dFLC response: dFLC <10 mg l2.Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu >30% și cu > 300 ng/L3.Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina / 24 ore)4.Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu >50% și / sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm5.Răspuns pe afectarea neurologică: îmbunătățirea vitezelor de conducere (EMG)Criterii pentru întreruperea tratamentului:Numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib.Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 10^9 /l sau NAN ≤ 0,75 x 10^9 /l într-o zi în care se administrează bortezomib (alta decât ziua 1).În caz de toxicitate alta decât cea hematologică de Gradul ≥ 3 tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt până când simptomele toxicității s-au remis la Gradul 1 sau valoarea inițială. Apoi, bortezomib poate fi reinițiat cu o scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/mp la 1 mg/mp, sau de la 1 mg/mp la 0,7 mg/mp).În caz de neuropatie Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 se recomandă întreruperea tratamentului cu bortezomib până la remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, se reinițiază tratamentul cu bortezomib, se scade doza la 0,7 mg/mp o dată pe săptămână.În caz de neuropatie Gradul 4 (consecințe cu risc letal; se recomandă intervenție imediată) și/sau neuropatie vegetativă severă se întrerupe tratamentul cu bortezomibVI.PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialiști în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 152, cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB OZOGAMICINI.Indicații:INOTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:– ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu leucemie acută limfoblastică recidivată sau refractară (LAL) cu precursori de celule B, pozitive pentru CD22.– ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un inhibitor de tirozin-kinază (ITK) să fi eșuat.II.Criterii de includere în tratament:– Pacienți adulți cu LAL recidivată sau refractară, cu precursori de celule B pozitive pentru CD22.– Pacienți adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Ph+, recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un ITK să fi eșuat.III.Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Zaharoză, Polisorbat 80, Clorură de sodiu, Trometamină)– Pacienți care au experimentat anterior sau în prezent boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SOS) confirmate, severe.– Pacienți cu boală hepatică gravă, în curs (ciroză, hiperplazie regenerativă nodulară, hepatită activă).IV.Tratament:– INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea terapiei pentru cancer și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.– Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore. NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare.– INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni.● Pentru pacienții care urmează o procedură de transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), durata recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienți care nu obțin o remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi) și negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri.● Pentru pacienții care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra maximum 6 cicluri. Toți pacienții care nu obțin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri trebuie să întrerupă tratamentul.DOZE:Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de INOTUZUMAB OZOGAMICIN pentru toți pacienții este de 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp).Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni, dacă pacientul obține RC sau RCi și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.Pentru ciclurile ulterioare, doza totală recomandată este de:● pentru pacienții care obțin o RC/RCi: 1,5 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,5 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp) sau,● pentru pacienții care nu obțin RC/RCi: 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp)● Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni.

Ziua 1 Ziua 8 Ziua 15
Schema de dozare pentru Ciclul 1
Toți pacienții:
Doza (mg/mp) 0,8 0,5 0,5
Durata ciclului 21 de zile
Schema de dozare pentru ciclurile ulterioare, în funcție de răspunsul la tratament
Pacienții care au obținut RC sau RCi:
Doza (mg/mp) 0,5 0,5 0,5
Durata ciclului 28 de zile
Pacienții care nu au obținut RC sau RCi:
Doza (mg/mp) 0,8 0,5 0,5
Durata ciclului 28 de zile
RC este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 x 10^9/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1 x 10^9/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.RCi este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite <100 x 10^9 l și sau nan < 1 l) rezoluția oricărei boli extramedulare.– Recomandări premedicație:● Pentru pacienți cu limfoblaști circulanți, înainte de prima doză se recomandă citoreducția cu o combinație de hidroxiuree, steroizi și/sau vincristină, până la un număr de blaști periferici ≤ 10000/mmc.● Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic înainte de doză● Pentru pacienți cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicație pentru reducerea nivelului de acid uric și hidratarea. Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacțiilor legate de perfuzare.Modificările dozei de INOTUZUMAB OZOGAMICIN - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)V.Atenționări:La pacienții cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat INOTUZUMAB OZOGAMICIN au fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal BVO/SOS severă, care pune viața în pericol și care, uneori, a fost letală. Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă apare BVO/SOS.Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru potențialul debut al reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune arterială, bufeuri sau probleme respiratorii.Dacă are loc o reacție legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul medical corespunzător. În funcție de severitatea reacției legate de perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei sau administrarea de steroizi și antihistaminice.VI.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM1.Definiția afecțiunii: cancerul bronhopulmonar altul decât cel cu celule miciI.Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platinaAceastă indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) și face obiectul unui contract cost-volum.II.Criterii de includere:1.vârstă peste 18 ani2.status de performanță ECOG 0-23.pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmată printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platinăIII.Criterii de excludere:1.sarcina/alăptare2.hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți3.insuficiența renală severă4.pacienți cu afecțiuni autoimune active*)5.istoric de imunodeficiență*)6.istoric de reacții adverse severe mediate imun*)7.afecțiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepția dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)*)8.tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecție HIV, pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după inițierea tratamentului cu durvalumab. *)*) Notă: pentru criteriile 4 – 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depășesc riscurile.IV.TratamentEvaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei și radioterapiei)– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio- radioterapiei (planul de investigații va fi decis de către medicul curant)– Evaluare biologică – adaptat la fiecare pacient în parte, în funcție de decizia medicului curantEvaluare înainte de terapia de consolidare/întreținere cu durvalumabÎn vederea inițierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecțiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parțială, boală stabilizată).– În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariției unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).– În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenție, având în vedere posibilitatea apariției unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu durvalumab.DozaDoza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500 mg la interval de 4 săptămâni. Pacienții cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcție de greutate, echivalentă cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creșterea greutății peste 30 kg.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni.Modificarea dozei– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediată sau non-mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapia.– După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4.Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăNu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.Insuficiență hepaticăDatele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunereV.MonitorizareRăspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul curant.– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantVI.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunTratamentul cu durvalumab poate determina reacții adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severității precum și a atitudinii terapeutice.

Reacție adversă Severitate*a) Modificarea tratamentului cu Durvalumab Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva
Pneumonită mediată imun/ boală pulmonară interstițială Grad 2 Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea Prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Hepatită mediată imun Grad 2 cu ALT sau AST >3-5 x LSN și/sau bilirubină totală >1,5-3 x LSN Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 cu AST sau ALT >5-≤8 x LSN sau bilirubină totală >3-≤5x LSN
Grad 3 cu AST sau ALT >8 x LSN sau bilirubină totală >5 x LSN Se întrerupe definitiv administrarea
ALT sau AST >3 x LSN și bilirubină totală >2 x LSN fără altă cauză
Colită sau diaree mediată imun Grad 2 Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea
Hipertiroidism mediat imun, tiroidită Grad 2-4 Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice Tratament simptomatic, vezi pct. 4.8
Hipotiroidism mediat imun Grad 2-4 Fără modificări Inițiați terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic
Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită / hipopituitarism mediat imun Grad 2-4 Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic
Diabet zaharat de tip 1 mediat imun Grad 2-4 Fără modificări Inițiați tratamentul cu insulină așa cum este indicat clinic
Nefrită mediată imun Grad 2 cu creatinină serică >1,5-3x LSN sau valoarea inițială Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 cu creatinină serică >3x valoarea inițială sau >3-6xLSN; Grad 4 cu creatinină serică >6xLSN Se întrerupe definitiv administrarea
Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu mediat imun (inclusiv pemfigoid) Grad 2, pentru >1 săptămână Se amână administrarea Inițiați tratament cu prednison 12 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3
Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea
Miocardită mediată imun Grad 2 Se amână administrarea*b) Inițiați tratament cu prednison 24 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivă Se întrerupe definitiv administrarea
Miozită/polimiozită mediată imun Grad 2 sau 3 Se amână administrarea*c) Inițiați tratament cu prednison 14 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea
Reacții asociate administrării în perfuzie Grad 1 sau 2 Întrerupere sau reducerea ratei perfuziei Se poate lua în considerare pre-medicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie
Grad 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrarea
Infecții Grad 3 sau 4 Se amână administrarea până la stabilizare clinică.
Alte reacții adverse mediate imun Grad 3 Se amână administrarea*d) Considerați o doză inițială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei
Grad 4 Se întrerupe definitiv administrarea

*a) Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.*b) Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.*c) Opriți definitiv administrarea Durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie.*d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului:– progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic– toxicitate inacceptabilă,– după un tratament de maximum 12 luni– Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată.– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală.2.Definiția afecțiunii – Cancer bronhopulmonar cu celule miciI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid și sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienții adulți cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer". extensive-stage small cell lung cancerAceastă indicație se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere:1.vârstă peste 18 ani2.Indice al statusului de performanță ECOG 0-23.pacienți adulți, diagnosticați cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-SCLC), netratați anterior (necesită confirmare histologică a bolii și imagistică a stadiului avansat); pot fi incluși în tratament pacienți care au fost diagnosticați cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate.4.Pot beneficia de acest protocol pacienții tratați pentru stadiu incipient (limitat) de boala și care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puțin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii.Notă: pot beneficia de durvalumabum pacienții cu aceasta indicație, care au primit anterior durvalumabum, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament.III.Criterii de excludere:1.Sarcina/alăptare2.Hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipiențiContraindicații relative*):*) Notă: pentru situațiile 1-6, în absența datelor, durvalumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc în fiecare caz în parte.1.pacienții cu istoric de radioterapie a toracelui2.pacienți cu afecțiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP)3.pacienții cu istoric de imunodeficiențe primare active4.istoric de reacții adverse severe mediate imun5.tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepția corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic6.tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecție HIV sau pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după inițierea tratamentului cu durvalumabumIV.TratamentEvaluare pre-terapeutică– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiu extins - ES-SCLC)– Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curantDoza și mod de administrareDoza recomandată de durvalumabum este 1500 mg în combinație cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie.Pacienții cu greutate corporală ≤ 30 kg trebuie să primească o doză în funcție de greutate, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg în combinație cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală crește > 30 kg.Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilăTratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.Modificarea dozei– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediata/ne- mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament în funcție de tipul efectului secundar.– După întrerupere, administrarea durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacțiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăNu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.Insuficiență hepaticăDatele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunereV.MonitorizareRăspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curantVI.Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica si/sau pacientul continua sa aibă beneficiu clinic– Toxicitate inacceptabilă– Tratamentul cu durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacțiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).– Decizia medicului sau a pacientuluiVII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală.(la 01-02-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 10, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM1.CARCINOM CU CELULE MERKELI.IndicațiiAvelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere:● Vârsta peste 18 ani● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2● Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil.● Avelumab poate fi utilizat în indicația menționată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioară).III.Criterii de excludere● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți● Insuficiență renală severă● Insuficiență hepatică severă*) Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice:*) După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab și pembrolizumab).– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC);– boală autoimună activă sau în antecedente;– antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani;– transplant de organ;– afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică– infecție activă cu HIV– hepatită activă cu virus B sau C.IV.TratamentDozeDoza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:● apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,● alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni● necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.PremedicațiePacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.Modificări ale tratamentuluiNu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual.V.Monitorizarea tratamentului● Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).● În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantVI.Efecte secundare. ManagementPacienții care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar și la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1:● Reacții asociate perfuziei● Pneumonită mediată imun● Hepatită mediată imun● Colită mediată imun● Patologii endocrine mediate imun:– Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie)– Insuficiență suprarenaliană– Diabet zaharat de tip 1● Nefrită și disfuncție renală mediate imun● Alte reacții severe adverse mediate imun:– miocardită care a inclus cazuri letale,– miozită,– hipopituitarism,– uveită,– sindrom Guillain-BarreManagementul acestor efecte secundare presupune:– amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar)– consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.)– corticoterapia – metilprednisolon 1 – 4 mg/kgc este tratamentul de elecție pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)– alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituție hormonală, etc.)VII.Situații speciale – populații speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea Avelumab la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.VIII.Criterii de întrerupere a tratamentului:● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu Avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:– apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,– alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni– necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.● Toxicitate intolerabilă● Decizia medicului sau a pacientuluiIX.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală.2.CANCER RENALI.Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)Bavencio în asociere cu axitinib este indicat ca tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom renal (CR) avansat.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere● carcinoam renal non-urotelial, confirmat histopatologic,● boala netratată anterior● stadii avansate loco-regional (inoperabile), recidivate sau stadiul metastazat de boală● vârsta > 18 aniIII.Criterii de excludere● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți● ECOG mai mare de 2 (cu excepția cazurilor la care beneficiul terapeutic poate exista la pacienți cu ECOG mai mare de 2 - în opinia medicului curant)*) Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice:*) După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor DCI-uri din aceeași clasă terapeutică).– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC)– boală autoimună activă sau în antecedente– antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani– transplant de organ– afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică– infecție activă cu HIV– hepatită activă cu virus B sau CIV.TratamentDozeDoza recomandată de avelumab în asociere cu axitinib este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni și doza recomandată de axitinib este de 5 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (la interval de 12 ore), cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil al toxicității.Pentru informații privind dozele de axitinib, consultați informațiile referitoare la medicament pentru axitinib.Administrarea avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:● apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente● alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni● necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.PremedicațiePacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.Modificări ale tratamentuluiNu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual.V.Monitorizarea tratamentului● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT)● În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantManagementul efectelor secundare presupune:● amânarea sau întreruperea administrării dozelor de avelumab (dacă este necesar)● consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc)● corticoterapia – metilprednisolon 1 – 4 mg/kgc (sau alt corticoid în doza echivalenta terapeutic) este tratamentul de elecție pentru efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)● alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, imunosupresoare, substituție hormonală, etc)VII.Situații speciale – populații speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea avelumab la pacienți cu vârstă sub 18 ani nu au fost stabilite.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Fertilitatea, sarcinaFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab.Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.AlăptareaNu se cunoaște dacă avelumabul se secreta în laptele uman. Având în vedere că se cunoaște faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați.VIII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:– apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente– alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni– necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale● Toxicitate intolerabilă● Decizia medicului sau a pacientuluiIX.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală.3.CARCINOM UROTELIALI.Indicație (face obiectul unui contract cost-volum):Avelumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom urotelial (CU) avansat local sau metastatic, care nu au progresat după chimioterapia pe bază de platină.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere:● vârsta > 18 ani● carcinom urotelial avansat local sau metastazat, confirmat histologic● sunt eligibili pacienții care au prezentat răspuns complet, răspuns parțial sau boala stabilă, în urma administrării de 4 - 6 cicluri de chimioterapie, cu un regim pe baza de săruri de platina● ECOG – 0-2III.Criterii de excludere● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți● în cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depășesc riscurile potențiale.IV.Doza și mod de administrare:Doza recomandată de avelumab este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 – 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.Modificarea dozei:● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea avelumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.● Administrarea avelumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.● Administrarea avelumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.PremedicațiePacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție infuzională, premedicația pentru dozele următoare este administrată la latitudinea medicului curant.V.Monitorizarea tratamentului● Examen imagistic - examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cât posibil la intervale de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantVI.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun:În cazul reacțiilor adverse mediate imun este necesară consultarea ghidurilor specifice privind toxicitatea imuno-oncologică pentru gestionarea evenimentelor adverse.VII.Situații speciale - populații speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Fertilitatea, sarcinaFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab. Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.AlăptareaNu se cunoaște dacă avelumabul se secretă în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați.VIII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 – 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului● Tratamentul cu Avelumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului● Decizia medicului sau a pacientuluiIX.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.(la 04-07-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB1.CARCINOMUL UROTELIALAtezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți:● după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau● la cei care nu sunt considerați eligibili pentru tratamentul cu cisplatin și ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%** Pacienții cu carcinom urotelial netratați anterior trebuie selectați pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.I.Criterii de includere– vârsta ≥ 18 ani– diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic– boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila.– status de performanta ECOG 0 - 2– pacienți cu carcinom urotelial netratați anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezintă recidiva bolii în timpul sau în primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină.II.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți– Sarcina sau alăptare + 
Contraindicații relative* Insuficienta hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cu boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virală, infecție HIV etc.* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient.III.Tratament + 
Doza și mod de administrareDoza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.Durata tratamentului – până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativa.Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze.Modificările dozei pe durata tratamentului – nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar.Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu și cu acordul pacientului):– În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală– În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3– În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.– În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. + 
Monitorizarea tratamentului:Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) și/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale și / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității:– Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareIV.Criterii pentru întreruperea tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arată progresia bolii și numai dacă exista o noua creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului– Decizia medicului curant– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentulV.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunMajoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau tratamentului de susținere. Au fost observate reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacțiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.Pneumonită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.Colită mediată-imunÎn studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență).Hepatită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul ≥ 1 lună.Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).Endocrinopatii mediate-imunÎn studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de endocrinopatii. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial.Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează.În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară).În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină.Meningoencefalită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1 -2 mg/kg și zi sau echivalentReacții asociate perfuzieiReacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continuă tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3 mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.VI.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.2.CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, NON- SMALL CELL LUNG CANCER)A.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Status de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații.II.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcina sau alăptare + 
Contraindicații relative:– Insuficiență hepatică moderată sau severă– Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.III.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifică pentru mutațiile prezente EGFR – în funcție de decizia medicului curant;– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații necesare + 
Doza:Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat.Durata tratamentului:– până la pierderea beneficiului clinic– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.Modificarea dozei:● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.– Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediată imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de paciențiInsuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severăCopii și adolescențiSiguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta > 65 ani.IV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistică – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV.Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1VI.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariția beneficiului clinic– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.VII.PrescriptoriInițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.B.Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienți adulți. La pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutații EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicată numai după eșecul terapiilor țintite corespunzătoareAcesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:– Pacienți cu vârstă mai mare de 18 ani– Indice al statusului de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic și imagistic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior, la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala "ALK pozitivă"), care au primit tratamente țintite corespunzătoare pentru acest tip de mutații.II.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcină + 
Contraindicații relative*:* Insuficiența hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient.III.Tratament + 
Doza, secvențialitatea, fazele (etapele) tratamentului:Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel și apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament în faza de inducție se repeta la interval de trei săptămâni și se administrează patru sau șase cicluri.Faza de inducție este urmată de faza de întreținere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg administrată prin perfuzie intravenoasă SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmat de administrarea de bevacizumab administrat prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni. + 
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala – în funcție de decizia medicului curant;– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) și/sau funcțională – medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale și/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. + 
Durata tratamentului:Se recomandă ca pacienții să fie tratați cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologică inițială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continuă tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologică a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologică a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant și este recomandat dacă nu există progresie clinică (simptomatică). + 
Modificarea dozei:NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient.Insuficiență hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacientCopii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.Statusul de performanță: Pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de NSCLCIV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV.Efecte secundare Managementul efectelor secundare mediate imun – a se vedea cap. V de la pct. 1VI.Criterii de întrerupere a tratamentului– În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativa.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.VII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.C.Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul de linia întâi al NSCLC metastazat, la pacienți adulți, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI) și care nu prezintă NSCLC ALK pozitiv sau mutații EGFR. Testarea EGFR și ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:1.Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani2.Status de performanta ECOG 0-23.Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic.4.Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiul metastatic de boală.5.Pacienți cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI).II.Criterii de excludere:1.Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți.2.Sarcina sau alăptare.3.Tratament sistemic anterior pentru stadiu avansat de boală.4.Mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (testarea EGFR și ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp) + 
Contraindicații relative:– Insuficiența hepatică moderată sau severă– Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.III.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei.– Determinarea scorului PD-L1, statusul mutațional ALK, EGFR.– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații necesare + 
Doza:Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de trei săptămâni, administrată subcutanat. + 
Durata tratamentului:– până la pierderea beneficiului clinic– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. + 
Modificarea dozei:● Nu se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediată imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de paciențiInsuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severăCopii și adolescențiSiguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.IV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistică – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1VI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariția beneficiului clinic● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.● Decizia medicului sau a pacientului.VII.PrescriptoriInițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.D.Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant după rezecție completă și chimioterapie pe bază de săruri de platină la pacienții adulți cu NSCLC, cu risc înalt de recurență, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafața ≥ 50% din CT și care nu prezintă NSCLC ALK pozitiv sau mutații EGFR (cu durata limitată de tratament de 1 an).Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:1.Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani2.Status de performanta ECOG 0-23.Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic.4.Stadiul II-IIIA de boală rezecată complet cu risc înalt de recurență (conform Anexei nr. 1)5.Chimioterapie adjuvantă pe bază de săruri de platină, administrată anterior.6.Pacienți cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT.II.Criterii de excludere:1.Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți.2.Sarcina sau alăptare.3.Mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK. + 
Contraindicații relative:– Insuficiență hepatică moderată sau severă– Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.III.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor ce pot beneficia de intervenție chirurgicală radicală;– Evaluarea eligibilității pentru administrarea tratamentului pe bază de săruri de platină;– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații necesare + 
Doza:Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de trei săptămâni, administrată subcutanat. + 
Durata tratamentului:– până la recidiva bolii sau– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat sau– până la 1 an.oricare din situații intervine prima. + 
Modificarea dozei:● Nu se recomandă reduceri ale dozei de atezolizumab.● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediată imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de paciențiInsuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severăCopii și adolescențiSiguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.IV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistică – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1VI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Întreruperea tratamentului datorită apariției posibilelor leziuni de boală la examenele imagistice, fără deteriorare simptomatică specifică bolii oncologice, va putea fi stabilită de către medicul curant după eliminarea posibilității diagnosticului unei false progresii de boală (după repetarea examenului imagistic respectiv la interval de 4-6 săptămâni)● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun care pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.● Decizia medicului sau a pacientului.VII.PrescriptoriInițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală3.CANCERUL BRONHO-PULMONAR CU CELULE MICI (EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER, ES-SCLC)Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) și etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienți adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Indice al statusului de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagisticII.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcina + 
Contraindicații relative*:* Insuficiența hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc.* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.III.Tratament: + 
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) și/sau funcțională – medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale și/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. + 
Doza și mod de administrare:Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 și 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile, dacă aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.Faza de inducție este urmată de o fază de întreținere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeași doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant.Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativa. + 
Modificarea dozei:NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar.Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient.Insuficiența hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient.Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.Statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de ES-SCLC.IV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.V.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun – a se vedea cap. V de la pct. 1VI.Criterii de întrerupere a tratamentului– În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativa.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.VII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.4.CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (face obiectul unui contract cost volum)Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% și care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-1;– Pacienți cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic și imunohistochimic prin absența factorului de creștere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) și a receptorului de progesteron (PR);– Pacienți cu statusul expresiei PD-L1 ≥ 1%.II.Criterii de excludere– Pacienți care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcina + 
Contraindicații relative*:* Insuficiența hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronică de etiologie virală, etc* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient.III.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare imagistică prin care se arată stadiul avansat de boală– Bilanț biologic (va fi stabilit de către medicul curant)– Consulturi de specialitate (cardiologic, etc – vor fi stabilite de către medicul curant) + 
Doza și mod de administrare:Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg sau de 1200mg, administrat prin perfuzie intravenoasă, SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmată de administrarea a nab- paclitaxel în doza de 100 mg/m2. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat la fiecare 14 zile pentru doza de 840mg, respectiv la fiecare 21 zile pentru doza de 1200mg administrată în perfuzie intravenoasă SAU 1875mg administrată subcutanat, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 și 15.Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menține intervalul adecvat între doze.NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. + 
Durata tratamentuluiTratamentul se va administra pacienților până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistică a bolii, în cazul în care nu există și progresie clinică (simptomatică).IV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistică periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient.– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora.– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.V.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun – a se vedea cap. V de la pct. 1VI.Întreruperea tratamentuluiTratamentul cu atezolizumab se oprește definitiv în următoarele situații:– apariția progresiei imagistice a bolii dacă nu există beneficiu clinic sau dacă există și progresie clinică (simptomatică)– apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat,– apariția unei reacții adverse severe mediată imun (gradul 4, amenințătoare de viața) sau reapariția unei reacții de gardul 3 (cu excepția anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– la decizia medicului/pacientului.VII.PrescriptoriMedici specialiști oncologie medicală (inițierea și continuarea tratamentului cu Atezolizumab).5.CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC) (face obiectul unui contract cost volum)Atezolizumab, în asociere cu Bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (HCC) nerezecabil sau metastatic, cărora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic.Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).I.Criterii de includere:– vârsta ≥ 18 ani– diagnostic de HCC nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic non- invaziv al HCC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroză– status de performanță ECOG -0-2– pacienții cu HCC netratați anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) și/sau locale– pacienții care au contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a co-morbidităților asociate sau pacienții cu HCC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală– dintre pacienții cu ciroză hepatică sunt eligibili cei cu clasă Child-Pugh A– înainte de inițierea tratamentului pacienții trebuie să efectueze EDS și varicele esofagiene trebuie evaluate și tratate conform standardelor; pentru pacienții care au efectuat EDS în decurs de 6 luni înainte de inițierea tratamentului nu este necesară repetarea procedurii– pentru pacienții cu HVB, tratamentul anti-HBV (de exemplu, entecavir) trebuie inițiat cu cel puțin 14 zile înainte de inițierea tratamentului oncologic– funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant)II.Criterii de excludere:– HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte – colangiocarcinom și HCC– pacienții cu varice esofagiene netratate sau tratate incomplet, cu sângerare activă sau cu risc crescut de sângerare– ascita moderată sau severă– istoric de encefalopatie hepatică– coinfecția cu VHB și VHC – pacienții cu antecedente de infecție cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt considerați neinfectați cu VHC și sunt eligibili pentru tratament– metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab**După o evaluare atentă a riscului potențial crescut de efecte adverse importante, tratamentul cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera că beneficiile depășesc riscurile potențiale.III.Tratament + 
Doza și mod de administrare:Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg administrată intravenos la interval de 3 săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Atezolizumab trebuie administrat înainte de bevacizumab, atunci când se administrează în aceeași zi. Doza de bevacizumab administrată este de 15 mg/kgc la interval de 3 săptămâni. + 
Durata tratamentuluiTratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. + 
Modificarea dozei:– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.– Administrarea atezolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.– Administrarea atezolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.Pacienții pot întrerupe fie tratamentul cu atezolizumab, fie pe cel cu bevacizumab (de ex., din cauza evenimentelor adverse) și pot continuă tratamentul cu un singur agent până la pierderea beneficiului clinic sau apariția toxicității inacceptabile asociate cu un singur agent. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiența renală:Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.Insuficiența hepatică:Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.Sarcina:Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Atezolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu atezolizumab.Alăptarea:Nu se cunoaște dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Atezolizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.FertilitateaNu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilității.IV.Monitorizarea tratamentului– Examen imagistic – examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cât posibil la intervale de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantV.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun: a se vedea cap. V de la pct. 1Cele mai frecvente reacții adverse (toate gradele) ale asocierii atezolizumab plus bevacizumab au fost hipertensiunea arterială, oboseală, proteinurie, creșteri ale transaminazelor, prurit/erupții cutanate, diaree, dureri abdominale, apetit diminuat, pirexie, constipație, creșterea bilirubinei serice, greață, tuse, reacții infuzionale, scădere în greutate, trombocitopenie, epistaxis, astenie, alopecie și eritrodisestezie palmo- plantară. + 
Reacții infuzionale:În cazul reacțiilor infuzionale de grad 1 sau 2 se poate crește timpul de perfuzie la 60-90min. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continuă tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții infuzionale de grad 3 sau 4. + 
Măsuri de precauție specifice HCC:Pacienții tratați cu bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie și au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinală severă, inclusiv evenimente cu potențial letal, la pacienții cu HCC cărora li s-a administrat atezolizumab în asociere cu bevacizumab.La pacienții cu HCC, screening-ul și tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice, înainte de începerea tratamentului cu combinația de atezolizumab și bevacizumab.Bevacizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții care prezintă sângerări de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat.Diabetul zaharat poate apărea în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie să monitorizeze nivelul glicemiei înainte și periodic în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab, așa cum este indicat clinic.VI.Criterii de întrerupere ale tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului– Tratamentul cu Atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.– Decizia medicului sau a pacientului. + 
Anexa nr. 1
Stadializarea cancerului pulmonar AJCC - TNM ediția 8 + 
Categoria T (tumora primară)T1a = tumoră mai mică de 1 cmT1b = tumoră mai mare de 1 cm, dar mai mică sau egală cu 2 cmT1c = tumoră mai mare de 2 cm, dar mai mică sau egală cu 3 cmT2 = dimensiunea tumorii mai mare de 3 cm, dar mai mică/egală cu 5 cm sau tumoră cu invazia bronhiei principale (fără carină), invazia pleurei viscerale (PL1 sau PL2) sau atelectazie sau pneumonita obstructivă până la hilT2a = tumoră mai mare de 3 cm, dar mai mică sau egală cu 4 cmT2b = tumoră mai mare de 4 cm, dar mai mică sau egală cu 5 cmT3 = dimensiunea tumorii mai mare de 5 cm, dar mai mică decât 7 cm sau care invadează direct pleura parietală (PL3), peretele toracic, nervul frenic, pericardul parietal, sau nodul(i) tumoral(i) separaț(i) în același lob cu tumora primarăT4 = tumoră cu dimensiunea mai mare de 7 cm sau tumoră de orice dimensiune cu invazia diafragmului, mediastinului, cordului, vaselor mari, traheei, nervului laringian recurent, esofagului, corpi vertebrali, carinei sau nodul(i) tumoral(i) separați într-un lob ipsilateral diferit tumora primară + 
Statusul Ganglionilor (N)Nx = ganglionii regionali nu pot fi evaluațiN0 = fără metastaze ganglionare regionaleN1 = sunt invadați ganglionii ipsilaterali peribronșici, hilari sau intrapulmonari, inclusiv invazie directă (prin contiguitate)N2 = sunt invadați ganglionii mediastinali sau subcarinali ipsilateraliN3 = afectare ganglionară contralaterală (mediastinal sau hilar); afectarea ganglionilor ipsilaterali sau contralaterali subclaviculari sau supraclaviculari + 
Gruparea pe stadii de boală (cu interes pentru eligibilitatea pentru Atezolizumab)Stadiul IIA cu tumori > 4cm: T2b, N0, M0Stadiul IIB: T1, N1, M0 sau T2, N1, M0 sau T3, N0, M0Stadiul IIIA: T1, N2, M0 sau T2, N2, M0 sau T3, N1, M0 sau T4, N0, M0 sau T4, N1, M0Stadiul IIIB: T3, N2, M0(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 156, cod (L01XE02): DCI GEFITINIBUMDefiniția afecțiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelularI.Indicații: - pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozinkinazei receptorului factorului de creștere epidermal uman EGFR_TKII.Criterii de includere:a)vârstă peste 18 ani;b)ECOG 0-3c)NSCLC local avansat/metastazat (stadiul IIIB sau IV);d)prezența mutațiilor activatoare ale EGFR – din țesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de sânge) la pacienți care:1.nu au fost tratați anterior2.au beneficiat de chimioterapie în linia 1 și au fost refractari sau au prezentat intoleranță la aceasta (această indicație nu este valabilă pentru pacienți fără mutație activatoare EGFR)3.au beneficiat de chimioterapie până la obținerea rezultatului pozitiv pentru mutație activatoare a EGFRIII.Criterii de excludere/întrerupere:a)co-morbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului, datorită unui risc crescut pentru efecte secundare importante:– diaree severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienți cu factori de risc agravanți precum simptome sau boli sau alte condiții predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicații;– perforație gastro-intestinală (prezența factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicație concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent, fumatul sau prezența metastazelor intestinale)– manifestări cutanate exfoliative, buloase și pustuloase severe– keratită ulcerativă– afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză - galactoză.– simptome acute pulmonare noi inexplicabile și/sau progresive cum sunt dispneea, tusea și febra - suspiciunea prezenței Bolii Interstițiale Pulmonare (BIP);– fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant)b)sarcina/alăptarea;c)hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;d)pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la momentul progresiei bolii;e)intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactozăIV.Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului (ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);V.TRATAMENT + 
DozeDoza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată. + 
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea GEFITINIB la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. + 
Insuficiență hepaticăPacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentrații plasmatice crescute de gefitinib. Acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. Concentrațiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienții cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline și bilirubinei datorate metastazelor hepatice. + 
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauție și la aceste valori. + 
Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. + 
Metabolizatori lenți de CYP2D6Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. + 
Inductorii CYP3A4Pot crește metabolizarea gefitinib și reduce concentrațiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conțin sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului și trebuie evitată. + 
Utilizarea de antiacide – inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2)Medicamentele care determină creșteri semnificativ susținute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2) pot reduce biodisponibilitatea și concentrațiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar. + 
Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitateSituația pacienților cu diaree greu tolerată sau cu reacții adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg. În cazul pacienților care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie întreruptă definitiv și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. + 
Mod de administrareComprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluția obținută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluția poate fi administrată și printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.VI.Criterii de întrerupere temporară/definitivă (la latitudinea medicului curant)● Boala interstițială pulmonară (BIP)● Hepato-toxicitate și insuficiență hepatică severă● diaree, greață, vărsături sau anorexie, severe sau persistente● stomatita moderată sau severă, persistentă● reacțiile cutanate severe (care includ erupții cutanate, acnee, xerodermie și prurit)● diagnostic de keratită ulcerativă sau apariția următoarelor simptome: inflamația ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculară și/sau eritem ocular (acute sau în curs de agravare) – se recomandă consult oftalmologic de urgență● Hemoragii, de exemplu epistaxis și/sau hematuria● Pancreatită, perforație gastro-intestinală● Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson și eritem multiform● Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu gefitinib● dorința pacientului de a întrerupe tratamentulVII.Monitorizare:● imagistic (ex CT, +/- PET-CT);● funcția renală și electroliții plasmatici, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare.● este necesară evaluarea periodică a funcției hepatice la pacienții cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină● pacienții tratați concomitent cu warfarină și gefitinib trebuie frecvent monitorizați pentru detectarea variațiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru apariția hemoragiilor.VIII.Prescriptori: Inițierea tratamentului se face de către medici în specialitatea oncologie medicală.Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 157, cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM + 
Indicație:1.Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)2.Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)3.La copii și adolescenți nou diagnosticați cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în faza cronică (LMC Ph+), sau cu LMC Ph+ cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib. + 
Criterii de includere:Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți:– cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare– cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ și LMC în fază blastică limfoidă cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare.– Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți:– cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC Ph+ în fază cronică, cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib. + 
Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți + 
Tratament:A.Doze:– Doza inițială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral.– Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral– La pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+ care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată, este permisă creșterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+)– Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității– La copii și adolescenți doza recomandată se stabilește în funcție de greutatea corporală, recalculate la fiecare 3 luni sau mai des, dacă modificarea greutății corporale o impune.

Greutate corporală (kg) Doza zilnică (mg)
10 până la mai puțin de 20 kg 40 mg
20 până la mai puțin de 30 kg 60 mg
30 până la mai puțin de 45 Kg 70 mg
cel puțin 45 de kg 100 mg

Următoarele creșteri ale dozei, sunt recomandate la copiii și adolescenții care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate conform ghidurilor de tratament actuale.

Comprimate Doza (doza maximă/zi)
Doza inițială Creștere
40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

B.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolereazăC.Ajustări sau modificări ale dozei:– Toxicitate hematologică (mielosupresie):● LMC în fază cronică (doză inițială 100 mg o dată pe zi):– dacă numărul absolut al neutrofilelor este – În caz de recurență, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce și mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienții nou diagnosticați) sau se oprește tratamentul (la pacienții cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib).● LMC în fază accelerată sau blastică și LAL Ph+ (doză inițială 140 mg o dată pe zi):– dacă numărul absolut al neutrofilelor este – dacă citopenia nu este legată de leucemie, se oprește tratamentul; când neutrofilele ≥ 1000/mmc și trombocitele ≥ 20.000/mmc se reia tratamentul la doza de start inițială.– dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod).– dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creșterea dozei la 180 mg o dată pe zi.– Toxicitate nehematologică:● reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2:– tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse; tratamentul se reia cu aceeași doză în cazul în care este prima apariție a reacției adverse și în doză redusă în cazul unei recurențe.● reacții adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4:– tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse și poate fi reluat conform necesităților la o doză redusă în funcție de severitatea inițială a reacției adverse + 
Monitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).– dasatinib este asociat cu retenția de fluide; monitorizare atentă a pacienților, în special a celor > 65 ani (au o probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacții adverse) și gestionarea promptă a manifestărilor apărute– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare.– risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia + 
Criterii de întrerupere a tratamentului:1.Intoleranță la tratament2.Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). + 
Prescriptori:– inițierea la pacienții adulți se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz– continuarea tratamentului la pacienții adulți se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.– inițierea la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie – hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică– continuarea tratamentului la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie – hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 158, cod (L01XE07): DCI LAPATINIBUMI.Definiția afecțiunii – neoplasm mamarII.Stadializarea neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNMIII.Tratamentul cu lapatinib este indicat în neoplasmul mamar:a)pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică și receptori hormonali prezenți (receptori de estrogen [ER] și/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent.Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau rezultat pozitiv după testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2;b)în asociere cu capecitabină, la pacienții cu neoplasm mamar avansat sau metastatic progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline și taxani și terapie cu trastuzumab, în context metastatic.IV.Criterii de includere:● pacienți care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică – pentru indicația de primă linie în asociere cu inhibitor de aromatază;● pacienți care au primit tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică - pentru indicația de tratament, ulterioară liniei 1, în asociere cu capecitabina;● femei în postmenopauză;● neoplasm de sân stadiul IV;● tumori pozitive ER și/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare);● fracția de ejecție cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA);● scor ECOG 0-2.V.Criterii de excludere:● determinări secundare în criza viscerală;● insuficiență cardiacă simptomatică;● reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului;● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.AtenționăriAu fost raportate:● scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potențialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauție la administrarea lapatinib în afecțiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);● boală pulmonară interstițială și pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă și poate determina insuficiență respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morții fiind incertă;● hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1 *02:01 și DRB1 *07:01 prezintă risc crescut de hepato toxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă;● se recomandă administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă;● diaree, inclusiv forma severă – tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice;● reacții cutanate grave;● se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grepfruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A;● se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 și/sau CYP2C8, și a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea și absorbția lapatinibului.Contraindicații:● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți.VI.TratamentDoza recomandată și mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau capecitabinaDoza recomandată de lapatinib este cuprinsă în intervalul 1.250 – 1.500 mg/zi în funcție de linia de tratament pentru care este folosit. Conform RCP, doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize, iar administrarea se face cu cel puțin o oră înainte sau cu cel puțin o oră după ingestia de alimente.Pacienții vârstnici: datele obținute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferențe în eficacitatea și siguranța asocierii lapatinib + letrozol la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani și <65 de ani.Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea utilizării lapatinib la pacienți cu vârsta <18 ani nu a fost stabilită. există date disponibile.Insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă prudență, întrucât nu există date disponibile.Insuficiență hepatică: administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudență. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.Ajustări ale dozeiTratamentul va fi întrerupt în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):● simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puțin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1.250 mg/zi);● simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;● diaree de gradul 4 NCI CTCAE;● diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicații (crampe abdominale moderate spre severe, greață sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanță scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puțin;● toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reinițierea tratamentului (1.500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la gradul 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1.250 mg/zi);● modificările funcției hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului;● eritem multiform sau reacții care pun viața în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică.Perioada de tratament: tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.VII.Monitorizarea tratamentului:● imagistic – evaluarea prin examen CT/RMN;● înainte de începerea tratamentului și apoi lunar - determinarea toxicității hepatice prin examen biochimic;● periodic – evaluarea electrocardiografică (interval QTc) și FEVS;● depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;● identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu, calciu, magneziu) la evaluarea periodică.VIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 159, cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUMIndicație:1.Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) + 
Criterii de includere:Nilotinib este indicat pentru tratamentul:– pacienților adulți și pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată,– leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib– pacienți pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib + 
Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți + 
Tratament:A.Doze:● Pacienții adulți – doza recomandată de Nilotinib este:– 300 mg de două ori pe zi la pacienții recent diagnosticați cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie),– 400 mg de două ori pe zi la pacienții cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară (tratament de linia a doua).● Pacienții pediatrici - dozele sunt individualizate în funcție de suprafața corporală (mg/mp)– Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/mp de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1).Pot fi combinate capsule Nilotinibum de concentrații diferite pentru a se obține doza dorită.Tabelul 1 – Schema de dozare a nilotinib 230 mg/mp de două ori pe zi

Suprafață corporală (SC) Doza în mg (de două ori pe zi)
Până la 0,32 mp 50 mg
0,33 - 0,54 mp 100 mg
0,55 - 0,76 mp 150 mg
0,77 - 0,97 mp 200 mg
0,98 - 1,19 mp 250 mg
1,20 - 1,41 mp 300 mg
1,42 - 1,63 mp 350 mg
≥ 1,64 mp 400 mg
*) Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani.*) Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și*) există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.– Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.– Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.B.Ajustări sau modificări ale dozei:– În cazul apariției manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boală poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib și/sau reducerea dozei (vezi tabel 1):TabelulAjustări ale dozei în caz de neutropenie și trombocitopenie

LGC în fază cronică, recent diagnosticată, în cazul administrării dozei de 300 mg de două ori pe zi și LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi NAN*) <1,0 x 10^9/l și/saunumărul de trombocite <50 x 10^9 l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată.2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 50 x 10^9/l.3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.
CML care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi NAN*) <0,5 x 10^9/l și/saunumărul de trombocite <10 x 10^9 l 1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată.2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 20 x 10^9/l.3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.

*) NAN = numărul absolut de neutrofile● Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic:– trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice.– dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creșterea din nou a dozei la doza inițială de 300 mg de două ori pe zi la pacienții cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienți cu LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică și accelerată.● Creșteri ale valorilor lipazemiei:– în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.– valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.● Creșteri ale valorilor bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice:– în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei și transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.– valorile bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic. + 
Monitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei. + 
Criterii de întrerupere a tratamentului:1.pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib ca terapie de prima linie și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib 300 mg X 2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC.Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare:● Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară– la 4 săptămâni în primul an– la 6 săptămâni în al doilea an– apoi la 12 săptămâni● monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)● pentru pacienții care pierd MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL <0.01%IS) dar nu MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului, nivelul transcriptului BCR-ABL trebuie monitorizat la fiecare 2 săptămâni până când nivelele BCR-ABL revin la un nivel între MR4 și MR4.5. Pacienții care își mențin nivelele BCR-ABL între MMR și MR4 pentru minimum 4 măsurători consecutive se pot întoarce la orarul original de monitorizare.● Pacienților care pierd MMR trebuie să li se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau cu o doză redusă de 400 mg/zi dacă pacientul a utilizat o doză redusă înaintea întreruperii terapiei. Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR și apoi la 12 săptămâni.2.pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib după o terapie anterioară cu imatinib și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC.Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare:● Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitarăa.la 4 săptămâni în primul anb.la 6 săptămâni în al doilea anc.apoi la 12 săptămâni● monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)● la pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01 %IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului (pierderea MR4 evidențiată la două măsurători consecutive la interval de 4 săptămâni) sau pierderea răspunsului molecular major (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii.● Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau 400 mg X 2/zi.● Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR sau MR4 și apoi la 12 săptămâni.3.Intoleranță la tratament4.Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org). + 
Prescriptori:– inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv de medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competențe sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 160, cod (L01XE10): DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA)I.Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC)1.Metodologia de includere în tratament cu everolimus:● pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (CST), care nu necesită intervenție neurochirurgicală de urgență sau care nu poate fi operat;● prezența a cel puțin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT);● creșterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale;● vârsta >= 1 an.2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:● pacienții cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenția chirurgicală este indicată;● hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.3.Doze și mod de administrare● Doza inițială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienților cu ASCG este 4,5 mg/mp, concentrațiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului.● Dozarea se va face individualizat în funcție de suprafața corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălțimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184.● Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentrațiile de 5 până la 15 ng/ml.● Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în limita intervalului- țintă, pentru a se obține eficacitatea optimă, în funcție de tolerabilitate.● Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.● Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrația cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentrația sanguină a everolimus trebuie evaluată la aproximativ 2 săptămâni.● Recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienții adulți cu ASCG.4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienții tratați pentru ASCG.● Concentrațiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza inițială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau inhibitori CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).6.Monitorizarea răspunsului la tratament:● volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;● investigații imagistice (IRM):a.la fiecare 3 luni în primul an de tratament;b.la 6 luni în cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm; la 12 luni, începând cu al doilea an de tratament.7.Criterii de întrerupere a tratamentului:● lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice IRM);● reacții adverse severe sau contraindicații;● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.8.Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.10.Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.II.Indicații: angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)1.Metodologia de includere în tratamentul cu everolimus:● pacienți adulți cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariției de complicații (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezența anevrismului sau prezența tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenție chirurgicală imediată;● leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie (evidență de categorie 1);● creșterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale;● evaluarea funcției renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:● pacienții cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenția chirurgicală este indicată (inclusiv hemoragie determinată de AML);● hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.3.Doze și mod de administrare● Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi.● Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.● Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.● Hipertensiunea la pacienții cu AML trebuie tratată de primă intenție cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron, însă trebuie evitată asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienții tratați cu un inhibitor de mTOR (evidență de categorie 1).4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opțiune ce va fi luată în considerare pentru pacienții tratați pentru angiomiolipom renal asociat cu CST după inițierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).6.Monitorizarea răspunsului la tratament:● volumul angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;● investigații imagistice (CT sau RMN):– la fiecare 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;– RMN este recomandat la 1-3 ani de la diagnosticul inițial;● evaluarea cel puțin anuală a funcției renale (incluzând rata de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.7.Criterii de întrerupere a tratamentului:● lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice RMN);● reacții adverse severe sau contraindicații;● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.8.Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat – pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.10.Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie și neurologie pediatrică (după confirmarea diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.III.Indicații: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant*) asociate complexului sclerozei tuberoase (TSC)1.Metodologia de includere în tratament cu everolimus:● pacienți cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente*) la tratamentul anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei tuberoase.*) Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deși au fost administrate cel puțin 2 medicamente anticonvulsivante, indicate și administrate corect, în monoterapie și/sau combinație.2.Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus:● hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alți derivați de rapamicină sau la oricare dintre excipienți;● pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenție chirurgicală de urgență;● pacienți care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase.3.Doze și mod de administrare● Doza inițială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în tabelul de mai jos.● Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de everolimus comprimate pentru dispersie orală.Doza inițială de everolimus la pacienții cu convulsii refractare asociate CST

Vârsta Doza inițială fără administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP Doza inițială cu administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP
<6 ani 6 mg/mp 9 mg/mp
≥ 6 ani 5 mg/mp 8 mg/mp

Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani și pacienții cu insuficiență hepatică.4.Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul-țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate.● Creșterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă).● Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.6.Monitorizarea răspunsului la tratament● Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.7.Criterii de întrerupere a tratamentului:● lipsa eficacității clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenței crizelor epileptice);● reacții adverse severe sau contraindicații;● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.8.Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.9.Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.10.Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS1.CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLAREI.Indicații - Carcinom renalII.Criterii de includere1.Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic)2.Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)3.Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani4.Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate5.Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEVIII.Criterii de excludere:1.Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi,2.Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus),3.Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic,4.Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului.5.Histologie de sarcom renalIV.PosologieDoza recomandată și mod de administrare:Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.Atenționări:Au fost raportate:● pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal,● infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale,● reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem,● ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală,● cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.Ajustări ale dozei:Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență hepatică:– ușoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;– moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic;– severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul.În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită.Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.V.Monitorizare● imagistic – evaluarea prin ex CT/RMN;● înainte de inițierea tratamentului și periodic - funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă● frecvent – control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,● periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate.VI.Criterii de întrerupere a tratamentuluiÎntreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):● pneumonită neinfecțioasă grad 2,3;● stomatită grad 2,3;● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, și grad 3,● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 3,● trombocitopenie - grad 2 (<75, ≥ 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), grad 3 și 4 (1, ≥ 0,5 x 10^9/I), până la revenirea la grad <2 (≥ 1 x 10^9 i), grad 4 (< 0,5 până la revenirea ≤ 2,● neutropenie febrilă – grad 3, până la revenirea la grad ≤ 2 (≤ 1,25 x 10^9/I) și dispariția febrei.Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:● pneumonită neinfecțioasă – grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,● stomatită - grad 4,● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4,● neutropenie febrilă – grad 4.● decizia medicului sau a pacientuluiPerioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.VII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.2.TUMORI NEURO-ENDOCRINEI.Indicație – Tumori neuroendocrine nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulți cu boală progresivă.II.Criterii de includere1.Tumora neuro-endocrină bine diferențiată (confirmat histologic)2.Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)3.Origine pulmonară sau gastro- intestinală (localizarea tumorii primare)4.Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate5.Vârsta mai mare sau egală cu 18 aniIII.Criterii de excludere:1.Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus)2.Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic3.Boala slab diferențiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut.IV.PosologieDoza recomandată și mod de administrare:Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.Atenționări: Au fost raportate:1.pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal)2.infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe – au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale)3.reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem4.ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală5.cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.Ajustări ale dozei:Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.Pacienții vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență hepatică:– ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;– moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;– severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.V.Monitorizare● imagistic – evaluare periodică prin ex CT/RMN;● înainte de inițierea tratamentului și periodic - glicemie, funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă● periodic – depistarea simptomelor care pot indica:– boală pulmonară interstițială sau pneumonită;– apariției ulcerațiilor bucale;– apariției reacțiilor de hipersensibilitate.VI.Criterii de întrerupere a tratamentuluiÎntreruperea temporară, la latitudinea medicului curant – până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie – grad 3, trombocitopenie – grad 2 – 4, neuropenie – grad 3 – 4).Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:● pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,● stomatită – grad 4,● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4,● neutropenie febrilă - grad 4.● decizia medicului sau a pacientuluiPerioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.VII.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 04-07-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 162, cod (L01XE11): DCI PAZOPANIBUMA.Indicația – Sarcoame de părți moiI.Criterii de inițiere a tratamentului:Tratamentul pacienților adulți cu subtipuri selectate de sarcom de țesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.II.Criterii de includere:a)Vârstă > 18 anib)ECOG 0-1c)Funcție hematologică, renală, hepatică și cardiacă care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăd)Diagnostic histopatologic de sarcom de țesuturi moi, cu excepția subtipurilor precizate în criteriile de excluderee)Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantăIII.Criterii de excludere:a)Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign și tumori mixte mezodermale ale uteruluib)Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 lunic)ICC clasa III-IV NYHAd)Tulburări gastrointestinale severee)Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenți anti-VEGFf)Sarcinăg)hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV.Criterii de reducere a dozei:a)TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib)b)Criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentuluic)Apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibiled)Apariția pneumonitei interstițialee)Apariția ICC simptomaticef)Apariția QTc prelungitg)Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL conform tabelelor de modificare a dozelorReducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:

Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale.
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib.Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT (a se vedea rândul 1).

V.Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absența beneficiului clinic, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.VI.Forma de administrare:Doza: 800 mg/zi p.o.Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la cel puțin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie sfărâmate sau mestecate.VII.Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum și toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA și EKG (interval QTc)VIII.Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.B.Indicația – Carcinomul renalI.Criterii de inițiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulți ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic și la pacienții la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere:a)diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clareb)stadiu avansat al bolii dovedit imagisticc)pacienți care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepția celor care au primit tratament anterior cu citokined)vârstă > 18 anie)probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăf)valori normale ale TA.III.Criterii de excludere:a)metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice)b)infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 lunic)insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHAd)hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 lunie)ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lunăf)diateze hemoragice, coagulopatiig)plăgi dehiscenteh)fracturi, ulcere, leziuni nevindecatei)tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) j) sarcină, alăptarek)hipertensiune necontrolată medicamentos. + 
Atenționări:1.Pazopanib trebuie administrat cu prudență pacienților:● care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice,● cu risc de hemoragie semnificativ crescut,● cu risc de perforații sau fistule gastro-intestinale,● cu interval QT prelungit preexistent,● care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,● cu boală cardiacă relevantă, preexistentă.2.Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puțin 7 zile înaintea unei intervenții chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenția chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor.3.Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib.4.Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.Pacienții pediatrici: Siguranța și eficacitatea pazopanibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani nu au fost încă stabilite.Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipiențiV.Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată pentru adulți este de 800 mg zilnic. Pacienții vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienți cu vârsta de peste 65 de ani.Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experiență privind utilizarea pazopanib.Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca o creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcție de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacțiile adverse.IV.Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:a)TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);b)criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului;c)apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului;d)apariția bolii pulmonare interstițiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului;e)apariția ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei;f)scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;g)prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;h)apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;i)apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;j)apariția evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei;k)apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;l)microangiopatia trombotică – impune întreruperea definitivă a tratamentului;m)apariția sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;n)creșterea bilirubinei peste creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanibo)creșterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea tratamentului;p)În cazul hepatotoxicității induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos:– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN: Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT.V.Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.VI.Monitorizarea tratamentuluiPacienții vor fi monitorizați:1.imagistic, prin examen CT/RMN;2.periodic, pentru determinarea toxicității hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate periodic, precum și în situațiile în care există indicații clinice;3.periodic, pentru evaluarea modificărilor TA și electrocardiografice (interval QTc);4.periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;5.periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă;6.periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs;7.periodic, pentru identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu);8.periodic, în vederea identificării semnelor și simptomelor de disfuncție tiroidiană;9.periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.VII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 163, cod (L01XE12): DCI VANDETANIBUMI.Indicații:Carcinomul medular tiroidian agresiv și simptomatic, la pacienți cu forma de boală local avansată, inoperabilă sau cu forma de boală metastazată.II.Criterii de includere:a)Diagnostic de carcinom medular tiroidian confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastaticb)Vârstă > 5 anic)ECOG 0-2d)poate beneficia de tratament și un pacient care nu are leziuni măsurabile (de ex – doar metastaze osoase sau doar pleurezie cu citologie pozitivă)e)Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curantf)Valori normale ale TA (g)Statusul mutației RET nu este criteriu de includere sau de excludere. La pacienții la care mutația genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscută sau este negativă, înaintea luării deciziei de tratament individual, trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. În acest caz decizia de inițiere a tratamentului va fi luată individual, în funcție de evaluarea raportului risc-beneficiu.III.Criterii de excludere:a)Insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C)b)Hipertensiune arterială necontrolată (peste 150/90 mmHg sub tratament hipotensor)c)Sarcină/alăptared)Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienție)Sindrom de QT congenital prelungit sau QT corectat > 480 msec.f)Istoric de torsada vârfurilorg)Administrarea concomitentă de arsenic, cisaprid, eritromicină intravenos (IV), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, antiaritmice de clasa Class IA: Quinidina, Procainamida, Disopiramida și Clasa III: Amiodarona, Sotalol, Ibutilid și Dofetilid.IV.Criterii de modificare a dozei/întrerupere (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):a)Toxicitatea cutanată.b)HTA – în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului.c)Hemoragie - dacă un eveniment hemoragic necesită intervenție medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu vandetanibd)Insuficiență cardiacă – La pacienții cu insuficiență cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.e)Alungirea intervalului QT - este dependența de doză, mai ales în primele trei luni de tratament. Se recomandă monitorizarea EKG la inițierea tratamentului, la 1, 3, 6 și 12 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puțin un an. Se recomandă și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu, calciu, magneziu și hormon de stimulare a tiroidei (TSH) în aceleași perioade.După reducerea dozei de vandetanib datorita alungirii QT, trebuie aplicată aceeași schemă de monitorizare, precum și după întreruperea tratamentului pentru mai mult de două săptămâni. Pacienții care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc ≥ 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată.f)Diaree - Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc și electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică.g)Creșteri ale concentrațiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienții tratați cu vandetanib. Majoritatea creșterilor concentrațiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, după o întrerupere de 1 – 2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei.h)Boală interstițială pulmonară (BIP) a fost observată la pacienții tratați cu vandetanib și unele cazuri au fost letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea și febra, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt și trebuie inițiată prompt investigarea acestora. Dacă BIP este confirmată, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv și pacientul trebuie tratat adecvat.i)Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR) este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin RMN cerebral și observat rareori în timpul tratamentului asociat cu vandetanib cu și fără chimioterapie. Acest sindrom trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie și status mintal modificat.j)Inductori ai CYP3A4 - Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, suc de grapefruit etc.).V.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic;VI.Forma de administrare:Doza: 300 mg/zi p.o, la aceeași oră din zi. În caz de necesitate a ajustării dozei, aceasta va fi de 200 sau 100 mg/zi, la indicația medicului curant.Doze la copii și adolescenți

Ariasuprafețeicorporale(mp) Doza inițială (mg)*a) Creșterea dozei (mg)*b) atunci când este bine tolerată, după 8 săptămâni de administrare a dozei inițiale Scăderea dozei (mg) *c)
0,7 - <0,9 100 în fiecare a doua zi 100 zilnic –
0,9 - <1,2 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 100 în fiecare a doua zi
1,2 - <1,6 Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100 200 zilnic 100 zilnic
≥ 1,6 200 zilnic 300 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100
*a) Doza inițială este doza cu care trebuie început tratamentul.*b) Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/mp nu au fost investigate în studiile clinice la copii și adolescenți.*c) Pacienții cu o reacție adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puțin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacțiile adverse s-au remis complet.Pacienții vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (peste 65 de ani).Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Nu există date privind pacienții care necesită dializă.VII.Monitorizare:– imagistic – CT/RMN inițial la 3 luni după inițierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni– toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină) la fiecare 3 luni– TA și EKG (interval QTc) și electroliți (magneziu, potasiu, calciu) – la intervale apreciate ca fiind optime de către medicul curant– TSH – la 6 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luniLa pacienții la care se administrează concomitent warfarină sau acenocumarol se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.VIII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUMI.Definiția afecțiunii – Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți netratați anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienții cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în evidenta mutația activatoare genei Receptorului Factorului de Creștere Epidermal (EGFR).II.Criterii de includere:a)vârstă >18 anib)diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IVc)mutație activatoare a genei receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) prezentăd)fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată (inclusiv inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR)Notă:1)Chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost administrată cu peste 6 luni în urmă.2)Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă.3)Dacă s-a întârziat determinarea mutației EGFR activatoare și pacientul avea o stare generală care nu permitea amânarea tratamentului, se poate începe tratamentul cu citostatice și ulterior la detectarea mutației să se treacă la administrarea de afatinubum.III.Criterii de excludere:1.hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți2.insuficiență renală severă (nu se recomandă tratamentul cu Afatinib la pacienții cu RFG <15 ml min 1,73 mp sau la cei dializați)3.insuficiență hepatică severă4.boală pulmonară interstițială5.afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree (de exemplu boala Crohn, sindrom de malabsorbție, sau sindrom diareic indiferent de etiologie)6.infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate, insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA7.alăptarea, sarcina.Atenționări:1.În cazul în care trebuie administrați inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de afatinib. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați o dată pe zi) după administrarea afatinib.2.Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu afatinib și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.IV.TratamentDoza recomandată și mod de administrare:Doza zilnică recomandată inițial este de 40 mg o dată pe zi.Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puțin 3 ore înainte și cel puțin 1 oră după administrarea acestui medicamentÎn cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunța la doza omisă.Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani – 87 ani) asupra farmacocineticii afatinib.Insuficiență renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei <30 ml min).Insuficiență hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C).Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creștere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienții care tolerează o doză inițială de 40 mg/zi (de exemplu absența diareei, erupție cutanată tranzitorie, stomatită și alte reacții adverse de grad CTCAE >1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutația EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienți la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg.Reacțiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacții adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului și reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib, așa cum este prezentat în tabelul următor:Tabel: Ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse
Reacții adverse CTCAE3*a) Dozele recomandate
Grad 1 sau Grad 2 Nu necesită întrerupere*b) Nu necesită ajustarea dozei
Grad 2 (prelungită*c)) sau intolerabilă) sau Grad > 3 Întrerupere până la Grad 0 sau Grad 1*b) Continuare cu reducerea dozei cu câte 10 mg*d)
Notă*a) Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI*b) în caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează.*c) > 48 de ore de diaree și/sau > 7 zile de erupție cutanată tranzitorie*d) Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibuluiV.Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:● acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstițială, trebuie întreruptă administrarea afatinibului și inițiat tratamentul corespunzător.● apariția diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu afatinib.● apariția reacțiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de afatinib.● dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib● dezvoltarea insuficienței hepatice severe, impune oprirea administrării afatinibului● apariția keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu afatinib● reducerea fracției de ejecție impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.● apariția insuficienței renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu afatinib (clearance al creatininei<30 ml min).VI.Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.VII.Monitorizarea tratamentuluiPacienții vor fi monitorizați:● imagistic (CT sau RMN sau PET)● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstițială● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția sau agravarea erupțiilor cutanate.● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția reacțiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupții cutanate/acnee, paronichie și stomatită) în special la pacienții de sex feminin, la cei cu greutate mică și la cei cu insuficiență renală preexistentă● periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(VS)], la pacienții cu factori de risc cardiovascular și cei cu afecțiuni care pot influența FE(VS).● periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea și tratarea afecțiunilor oculare● periodic pentru detectarea insuficienței renale.VIII.Prescriptori.Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 165, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUMI.Indicație:Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitivII.Criterii de includere:– pacienți adulți cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv în fază cronică, fază accelerată sau fază blastică, tratați anterior cu unul sau mai mulți inhibitori de tirozinkinază și la care administrarea de imatinib, nilotinib și dasatinib nu este considerată o opțiune terapeutică adecvată.III.Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepaticăIV.Tratament:Doze:– doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă.– tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariție a eșecului terapeutic.Ajustări sau modificări ale dozei:● Manifestări toxice hematologice (neutropenie. trombocitopenie) - reduceri de doză recomandate:– dacă numărul absolut de neutrofile este – se reia tratamentul la aceeași doză dacă corecția acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2 săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu 100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea tratamentului,– dozele sub 300 mg nu au fost evaluate.● Manifestări toxice de cauză nehematologică:– În cazul apariției unei toxicități non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și acesta poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, imediat după dispariția toxicității. Reescaladarea ulterioară la 500 mg/zi este posibilă dacă este adecvat din punct de vedere clinic.– Toxicitate hepatică;– dacă transaminazele cresc la peste 5 x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la scăderea acestora sub 2.5 x și poate fi reluat apoi la 400 mg.– dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5 x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare oprirea tratamentului cu bosutinib.– de asemenea, dacă apar creșteri ale transaminazelor ≥ 3 x față de limita superioară a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2 x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2 x limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt.– Diaree severă (grad 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE)): întrerupere și reluare la doza de 400 mg după scăderea toxicității la un grad ≤ 1.● insuficiență renală moderată (valoarea CrCL între 30 și 50 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic● insuficiență renală severă (valoarea CrCL <30 ml min, calculată pe baza formulei cockroft-gault), doza recomandată de bosutinib este 300 mg zilnicMonitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemiaQ SLQrg).– monitorizare hepatică și renală;– risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu bosutinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib.Criterii de întrerupere a tratamentului:1.Intoleranța la tratament2.Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).V.Prescriptori:– inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 166 cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUMIndicație: Melanomul malignI.Indicații:Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutația BRAF V600II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Prezența mutației BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienții cu melanom malign cu alte tipuri de mutații BRAF (altele decât V600E sau V600K).III.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Sarcina și alăptarea sunt contraindicații relative (vezi mai jos punctul IV)– Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF**Nota: Pacienții cu tratament anterior cu inhibitori BRAF care au urmat și alte linii de tratament pot fi retratați cu terapie antiBRAF dacă medicul curant considera raportul beneficiu/riscuri favorabil acestui tratament. Aceasta recomandare este prezenta în ghidurile internaționale utilizate pe scara larga (ESMO, NCCN)IV.TratamentEvaluare pre-terapeutică:1.Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic2.Confirmarea histologică a diagnosticului3.Statusul mutant al BRAF V6004.Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată și evaluată histopatologic5.Examen ORL6.Examen ginecologic și urologic7.Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) - datorită riscului de apariție a prelungirii intervalului QT8.Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv magneziuDoze, administrare:Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.Doze omiseDacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menține regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în același timp. Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.Grupe speciale de pacienți:Copii și adolescenți – siguranța și eficacitatea vemurafenib la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost încă stabilite. sunt disponibile date clinice.Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (> 65 de ani).Insuficiență renală – la pacienții cu insuficiență renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienții cu insuficiență renală severă. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizațiInsuficiență hepatică - la pacienții cu insuficiență hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută și trebuie atent monitorizați.Alăptarea – nu se cunoaște dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.Fertilitatea - nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la șobolani și câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficiența contraceptivelor orale (hormonale).Sarcina – vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului/fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentară).Asocierea cu alte medicamente:a.Efectele vemurafenib asupra altor medicamente– Vemurafenib crește expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină)– Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale.– Dacă vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauție și trebuie monitorizat INR.– Vemurafenib poate crește expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp-P, fiind necesară prudență și luată în considerare scăderea dozei și/sau monitorizarea suplimentară a concentrației medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).b.Efectele altor medicamente asupra vemurafenib– Farmacocinetică vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influențează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).– Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menține eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potențial inductor mai mic.– Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociată cu creșteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) și bilirubinei (bilirubină totală > 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab și vemurafenib.Modificarea dozei în funcție de gradul oricăror evenimente adverse (EA):A.Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):– se menține doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.B.Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3– Prima apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).– A 2-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după întreruperea tratamentului– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).– A 3-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după a 2-a reducere a dozei– Întrerupeți permanent.C.Grad 4– Prima apariție a oricărui EA de grad 4– Întrerupeți permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 – 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).– A 2-a apariție a oricărui EA de grad 4 sau persistența oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei– Întrerupeți permanent.Observații:– Prelungirea intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară și/sau oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependentă de expunere a fost observată într-un studiu clinic de faza II)– Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.– În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenibV.Monitorizarea tratamentului:– Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic– Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.– Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib– EKG, ionograma serică și examen cardiologic pentru excluderea riscului de apariție a prelungirii intervalului QT.– Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităților oftalmologice– Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodicVI.Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelorReacție de hipersensibilitate – au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, în timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacțiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, erupție cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienții care prezintă reacții severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.Reacții dermatologice - au fost raportate reacții dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piață a medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacția adversă la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). La pacienții care prezintă o reacție dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.Potențarea toxicității determinate de iradiere – s-a raportat reapariția leziunilor post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienții tratați cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.Prelungirea intervalului QT - a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienții cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) și valorile electroliților (ionograma serică incluzând magneziul) pentru toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament și după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Inițierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienții cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depășește 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate și factorii de risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizați. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms și utilizând o doză mai mică. Dacă creșterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât și o modificare față de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib.Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) – soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.Carcinom non-spinocelular (non-CSC) - au fost raportate cazuri de non-CSC în cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie supuși unei examinări a capului și gâtului, constând cel puțin din inspecția vizuală a mucoasei orale și palparea ganglionilor limfatici, înaintea inițierii tratamentului și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienții trebuie supuși unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului și la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea și la finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări urologice și ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non-CSC, descrisă mai sus, trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la inițierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente.Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.Alte afecțiuni maligne - datorită mecanismului de acțiune, vemurafenib poate determina progresia afecțiunilor maligne asociate cu mutații RAS. Trebuie cântărite cu atenție beneficiile și riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienții cu o afecțiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutația genei RAS.Afectare vizuală – uveită, irită și ocluzie a venei retiniene la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie monitorizați oftalmologic cu atenție.Pancreatită - au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu vemurafenib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei și a lipazei serice precum și prin teste imagistice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită.Leziuni hepatice – S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele și fosfataza alcalină) și ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea inițierii tratamentului și monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentuluiToxicitate renală - au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creșterea creatininei serice la nefrită interstițială acută și necroză tubulară acută.Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului și monitorizată în timpul tratamentului, așa cum este indicat din punct de vedere clinic.Fotosensibilitate - la pacienții cărora li s-a administrat vemurafenib a fost raportată fotosensibilitate ușoară până la severă. Toți pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienții trebuie sfătuiți să poarte haine protectoare și să utilizeze creme cu factor de protecție mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) și balsam de buze (factor de protecție solară ≥ 30), pentru a fi protejați împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozeiVII.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.– Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu vemurafenib.– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 166 cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUM a fost modificat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 167, cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUMI.Indicații1.Tratamentul de primă intenție al adulților cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).2.Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK-pozitiv)3.Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru ROS1II.Criterii de includere● Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv sau ROS1 confirmat prin testul FISH și/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.● Vârsta peste 18 ani● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță - funcții: medulară hematogenă, hepatică și renale adecvateIII.Criterii de excludere● insuficiență hepatică severă● hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipiențiIV.PosologieDoza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză).Reducerea dozei se poate face din cauza toxicității în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi.V.Monitorizarea tratamentului● Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) și biochimice.● Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice și renale.VI.Întreruperea tratamentului● Insuficiență hepatică severă● Prelungirea intervalului QTc de gradul 4● Pneumonită● Creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a bilirubinemiei totale.● A doua recidivă de grad 3 – 4 pentru toxicitatea hematologică.Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant.VII.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 168, cod (L01XE17): DCI AXITINIBUMI.Definiția afecțiunii – Carcinomul renalAxitinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal în stadiu avansat după eșecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.II.Criterii de includere:● diagnostic de carcinom renal confirmat histologic, stadiul avansat/metastatic (stadiul IV)● progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinază sau citokine, evidențiată utilizând criteriile RECIST● vârstă > 18 ani● probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță:● FEVS normală.III.Criterii de excludere:● administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic● infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni● TVP, TEP, în ultimele 6 luni● insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA● ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat● sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm și pentru care nu există dovezi de rezoluție documentate endoscopic● diateze hemoragice, coagulopatii● plăgi dehiscente● fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile● sarcină.● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți● insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)Atenționări:● Axitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice și trombotice sau care au astfel de antecedente.● Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenția medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib.● Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii.● Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib.● Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib.IV.TratamentDoza recomandată și mod de administrare:Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozeiInsuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza inițială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C).Ajustări ale dozei: Este recomandată creșterea sau scăderea dozei, în funcție de siguranța și toleranța individuală.Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza inițială de 5 mg de două ori pe zi fără reacții adverse > gradul 2 (adică fără reacții adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacțiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepția cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv.Ulterior, utilizând aceleași criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi și, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi.Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:1.agravarea insuficienței cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului fie reducerea dozei de axitinib2.persistența hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienții care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului și reinițierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv.3.prezența semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib4.proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib5.insuficiența hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus)6.scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului7.apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei8.apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului9.apariția evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei10.apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentuluiPerioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.V.Monitorizarea tratamentuluiPacienții vor fi monitorizați:● imagistic, prin examen CT/RMN● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficiență cardiacă● periodic, pentru evaluarea FEvs● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale și tratați corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienții cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizați pentru a depista apariția hipotensiunii arteriale.● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă● periodic, pentru evaluarea funcției tiroidiene● periodic pentru detectarea creșterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului● periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariția evenimentelor venoase embolice și trombotice și a evenimentelor arteriale embolice și trombotice● periodic pentru depistarea simptomelor de perforație gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale● periodic pentru detectarea afecțiunilor cutanate și ale țesutului subcutanat● periodic pentru depistarea agravării proteinuriei și apariția sau agravarea insuficienței renale● periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.VI.Prescriptori – medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 169, cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUMI.Indicație1.Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).2.Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esențială (TE)Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).3.Policitemia vera (PV)Această indicație se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).4.Boala grefa-contra-gazda (bGcG)Această indicație se codifică la prescriere prin codul 999 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere + 
MielofibrozaTratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienți adulți cu:– mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),– mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială. + 
Policitemia VeraTratamentul pacienților adulți cu policitemia vera care prezintă rezistență sau intoleranță la hidroxiuree.Rezistența la hidroxiuree:1.Tromboze sau hemoragiisau2.Simptome persistente legate de boalăsauDupă 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥ 2 g/zi:a.Necesar de flebotomii pentru a menține nivelul hematocrit <45%saub.Numărul de leucocite > 10 x 10^9/l și numărul de trombocite > 400 x 10^9/lsauc.Reducerea splenomegalie ≤ 50% sau eșec în obținerea dispariției simptomatologiei determinate de splenomegalieIntoleranța la hidroxiuree1.Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obține un răspuns complet sau parțial:a.Număr absolut de neutrofile <1,0 x 10^9/lsaub.Număr de trombocite <100 x 10^9 lsauc.Hemoglobină <10 g dlSau2.Toxicitate non-hematologică la orice doza de HU:a.Ulcere la nivelul membrelor inferioare saub.Manifestări mucocutanate sauc.Simptome gastro-intestinale saud.Pneumonită saue.Febră + 
Boala grefa-contra-gazdăTratamentul pacienților cu vârsta de 12 ani și peste, cu boala grefă-contra-gazdă acută sau boala grefă-contra- gazdă cronică, care au prezentat un răspuns inadecvat la terapia cu corticosteroizi sau alte terapii sistemice.III.Criterii de excludere de la tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Sarcina– AlăptareIV.Criterii de diagnostic:A.Mielofibroza primară(Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):● Criterii majore (obligatorii):– Proliferare megacariocitară și atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică– Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV și alte neoplazii mieloide– Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidențierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.● Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):– Leucoeritroblastoza– Creșterea nivelului seric al LDH– Anemie– Splenomegalie palpabilăB.Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) și post Trombocitemie Esențială (TE)(Conform IWG-MRT (Internațional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)● Post PV:Criterii necesare (obligatorii):a)Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMSb)Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 – 3 (pe o scală 0 – 3) sau grad 3 – 4 (pe o scală 0 – 4)Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):a)Anemia sau lipsa necesității flebotomiei în absența terapiei citoreductiveb)Tablou leucoeritroblastic în sângele perifericc)Splenomegalie evolutivăd)Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpirații nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută● Post TE:Criterii necesare (obligatorii):a)Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMSb)Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):a)Anemia și scăderea hemoglobinei față de nivelul bazalb)Tablou leucoeritroblastic în sângele perifericc)Splenomegalie evolutivăd)Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate, transpirații nocturne, febra de origine necunoscutăe)Valori crescute ale LDHC.Policitemia vera(Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016)Criterii majore1.Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbați sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbați și > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută.2.Biopsie a măduvei osoase care să evidențieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoțită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile).3.Prezența mutației la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2.Criteriul minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore și criteriul minor)– Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale.Diagnosticul pozitiv necesită întrunirea fie a tuturor criteriilor majore, fie a primelor două, plus a criteriului minor. De asemenea, al doilea criteriu poate fi omis, în cazurile cu poliglobulie marcată persistentă,: Hb peste 18.5g/dl (Hct: 55.5%) la bărbați sau 16.5 g/dl (Hct: 49,5 %) la femei, dacă sunt prezente criteriul 3 și cel minor. Cu toate acestea, BOM poate fi contributivă și în aceste cazuri pentru aprecierea gradului de mielofibroză.D.Boala grefa-contra-gazdă(Criterii de diagnostic pentru Boala-grefa-contra-gazda conform EBMT):1.BOALA GREFA CONTRA GAZDA ACUTAPrincipalele organe afectate în cadrul BGcG acută sunt reprezentate de piele, tractul gastrointestinal și ficatul. Diagnosticul de BGcG acut poate fi stabilit pe baza semnelor clinice la pacienții ce prezintă erupție cutanată specifică, crampe abdominale însoțite de diaree și nivele crescute ale bilirubinei serice până la 100 de zile post TCSH.Se recomandă biopsierea organelor afectate în condițiile în care este posibil. Examenul histopatologic reprezintă cea mai sensibilă metodă de dignostic a BGcG.STADIALIZAREA BOLII DE GREFA CONTRA GAZDĂ ACUTA
STADIU CUTANAT HEPATIC DIGESTIV
0 Fără eritem Bilirubina Fără sau <500ml diaree zi
1 Eritem maculopapular pe <25% din suprafata corporala Fără alte simptome Bilirubina 2-<3 mg dl Diaree 500-1000 ml/zi Greata și Varsaturi
2 Eritem maculopapular cu prurit sau alte simptome ce acopera 2550 % s.c. sau descuamare locala Bilirubina 3-<6 mg dl Diaree > 1000-1500 ml/zi Greata și Varsaturi
3 Eritrodermie generalizata sau eruptie aculara, papulara sau veziculara simptomatica cu bule sau descuamare pe >50% din s.c. Bilirubina 6-<15 mg dl Diaree >1500ml/zi Greata și Varsaturi
4 Dermatita exfoliativa generalizata sau dermatita ulcerativa sau leziuni buloase Bilirubina >15 mg/dl Crampe abdominale severe +/- ileus
GRAD

GRAD STADIU
Cutanat Hepatic Digestiv
0 (Fara) 0 0 0
I (Usor) 1-2 0 0
II (moderat) 2-3 1 1
III ( sever) 2-3 2-3 2-3
IV (amenintator de viata) 2-4 2-4 2-4
2.BOALA GREFA CONTRA GAZDA CRONICĂBGcG cronică se aseamană cu bolile autoimune sau alte tulburări de natură imunologică cum ar fi sclerodermia, sindromul Sjogren, colangita biliară primară, bronșiolita obliterantă sau citopenii imune.Manifestările apar în medie la 4-6 luni după alloTCSH, când se reduce tratamentul imunospresor.BGcG acută reprezintă principalul factor de risc pentru dezvoltarea BGcG cronică.Manifestările clinice ale BGcG cronică sunt expuse în tabelul de mai jos:

Organ Diagnostice* Distinctive** Alte caracteristici Comune
Piele Poikiloderma, Lichen plan, Lichen sclerotic, modificari sclerotice, modificari asemantoare cu morfea Depigmentare Disfunctii glande sudoripare, Ihtioza, Keratoza pilara, Hiper și hipopigmentari Prurit, Eruptie maculopapulara, Inflamatie
Cavitate orala Lichen plan, placard hiperkeratotic, Limitarea deschiderii gurii (secundar sclerozei) Xerostomie, mucocel, atrofia mucoasei, pseudomembrane, ulcere Fără Gingivita, mucozita, eritem, durere .
Organe genitale (feminine) Stenoza vaginala, leziuni cicatriciale, leziuni asemanatoare Lichenului plan Eroziuni, fisuri, ulcere Fără Fără
Tub digestiv Formare de membrane esofagiene, stenoze sau stricturi esofagiene(pana in 1/3 medie) Fără trasaturi distinctive Insuficienta pancreatica Anorexie, scadere ponderala, greata, varsaturi, diaree Incapacitate de a lua in greutate.
Plamani Bronsiolita obliteranta (Dg prin biopsie) Bronsiolita obliteranta (Dg prin probe ventilatorii și examen radiologic) Fără Bronsiolita obliteranta cu pneumonie organizata
Muschi și articulatii Fasceita, rigiditate articulara, contracturi Miozita, polimiozita Edem, crampe muscular, artralgii, artrite Fără
Ochi Fără modificari diagnostice Uscaciune,durere, senzatie de nisip in ochi. Cicatrici conjunctivale, Keratoconjunctivita sicca Keratita punctata Fotofobie Hiperpigmentare perioculara Blefarita Fără
Hepatic Fără modificari diagnostice Fără trasaturi distinctive Fără Cresterea bilirubinei , a fosfatazei alcaline serice sau transaminazelor de 2 ori peste limita normala
Unghii Fără modificari diagnostice Distrofie, fragilitate, striuri, caderea unghiei, onicoliza Pterigium unghial Fără Fara
Păr Fără modificari diagnostice Aparitia de zone de alopecie cicatrizanta sau non-cicantrizanta , leziuni de scalp papuloscuamoase Rarirea parului neexplicata, Incaruntirea precoce Fara
Maduva osoasa Hematogena și sistemul imun Fără modificari diagnostice Fără trasaturi distinctive Fără Trombocitopenie, eozinofilie, limfopenie, hiper- și hipogammaglobulin emie, autoanticorpi (AHAI, PTI), sindrom Raynaud
Altele Fără modificari diagnostice Fără trasaturi distinctive Poliserozite, neuropatie periferica, sindrom nefrotic, miastenia gravisCardiomioptie și tulburari de conducere
* modificări suficiente pentru a pune diagnosticul de BGcG cronică** modificări întâlnite în BGcG cronică, dar insuficiente pentru a pune diagnosticul de BGcG cronicăPentru stabilirea diagnosticului este necesar:– prezenta a cel puțin unei modificări diagnostice din tabelul de mai sus sau– prezenta a cel puțin unei modificări distinctive cu diagnostic confirmat prin biopsie, teste de laborator sau radiologice în același organ sau în alte organePentru stabilirea prognosticului și a indicației de tratament trebuie, pentru fiecare pacient, calculat scorul global BGcC cronicăV.Tratament:Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.Doze:● Mielofibroza primară/secundară:Doza inițială recomandată de Ruxolitinib este:– 15 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite între 100 000/mmc și 200 000/mmc, și– 20 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite de peste 200 000/mmc.Există informații limitate pentru a recomanda o doză inițială pentru pacienți care prezintă un număr de trombocite între 50 000/mmc și <100 000 mmc. doza inițială maximă recomandată pentru acești pacienți este de 5 mg două ori pe zi fiind necesară precauție la creșterea treptată a dozei pacienți.Ajustările dozei:– dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranță și eficacitate.– tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite și neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.– reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100 000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.– dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile a decvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.– doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.– doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe ziInsuficiența renală:La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza inițială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienții cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% și administrată de două ori pe zi.Doza inițială la pacienții cu MF și boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă și numai în ziua efectuării acesteia.Doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu MF și număr de trombocite între 100000/mmc și 200000/mmc .Doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienții cu MF și număr de trombocite >200000/mmc .dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare ședință de dializă.Insuficiența hepatică:La pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică, doza inițială recomandată în funcție de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% și va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității.● Policitemia vera (PV)Doza inițială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.Ajustările dozei:– scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl și este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.– tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.– dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.– doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.– doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe ziInsuficiența renală:Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și insuficiență renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două dozeInsuficiența hepatică:La pacienții cu orice insuficiență hepatică, doza inițială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%.Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității medicamentuluiTratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.● Boala grefa-contra-gazdăDoza inițială recomandată de Ruxolitinib în tratamentul bolii grefa-contra-gazdă acută și cronică (bGcG) este de 10 mg, administrată oral, de două ori pe zi. Ruxolitinib poate fi adăugat la administrarea continuă de corticosteroizi și/sau inhibitori de calcineurină (ICN).Ajustările dozeiPot fi necesare scăderi ale dozei și întreruperi temporare ale terapiei la pacienții cu bGcG,și cu trombocitopenie, neutropenie sau hiperbilirubinemie totală, după administrarea terapiei standard de susținere, incluzând factori de creștere, terapii antiinfecțioase și transfuzii. Se recomandă o scădere treptată a dozei, cu câte un nivel (de la 10 mg de două ori pe zi până la 5 mg de două ori pe zi sau de la 5 mg de două ori pe zi până la 5 mg o dată pe zi). La pacienții care nu pot tolera Ruxolitinib la o doză de 5 mg o dată pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.Recomandări detaliate privind schemele terapeutice sunt furnizate în tabelul următor:

Parametru de laborator Recomandări privind dozarea
Număr de trombocite <20 000 mmc Se reduce doza cu un nivel. Dacă numărul de trombocite este ≥ 20 000/mmc în decurs de șapte zile, doza poate fi crescută la valoarea administrată inițial. În caz contrar, se menține doza redusă.
Număr de trombocite <15 000 mmc Se oprește temporar tratamentul până când numărul de trombocite ≥ 20 000/mmc, apoi se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică.
Număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 500/mmc până la Se reduce doza cu un nivel. Se reia administrarea cu doza inițială dacă NAN >1 000/mmc.
Număr absolut de neutrofile Se oprește temporar tratamentul până când NAN >500/mmc, apoi se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică. Dacă NAN >1 000/mmc, se poate relua administrarea cu doza inițială.
Creștere totală a bilirubinemiei, care nu este cauzată de bGcG (fără afectare hepatică) >3,0 la 5,0 x limită superioară a valorilor normale (LNS): Se continuă administrarea cu o valoare de doză mai mică, până când ≤ 3,0 x LNS.
>5,0 la 10,0 x LNS: Se oprește temporar tratamentul timp de până la 14 zile, până când bilirubinemia totală ≤ 3,0 x LNS. Dacă bilirubinemia totală ≤ 3,0 x LNS, administrarea poate fi reluată cu doza curentă. Dacă valoarea nu este ≤ 3,0 x LNS după 14 zile, se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică.
>10,0 x LNS: Se oprește temporar tratamentul până când bilirubinemia totală ≤ 3,0 x LNS, apoi se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică.
Creștere totală a bilirubinemiei, cauzată de bGcG (cu afectare hepatică) >3,0 x LNS: Se continuă administrarea dozei cu o valoare de doză mai mică, până când bilirubinemia totală este ≤ 3,0 x LNS.

Scăderea dozei poate fii luată în considerare în condițiile obținerii răspunsului la tratament și după oprirea tratamentului corticosteroid.Se recomandă o scădere a dozei cu 50% la interval de 2 (două) luni. Dacă repar semnele și simptomele bGcG în timpul sau după scăderea dozelor, trebuie avută în vedere creșterea dozelor.Ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă, CYP2C9/3A4Atunci când ruxolitinib este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă a enzimelor CYP2C9 și CYP3A4 (de exemplu fluconazol), doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% și se va administra de două ori pe zi . Trebuie evitată utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi.În timp ce se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 și CYP3A4, se recomandă o monitorizare mai frecventă (de două ori pe săptămână) a parametrilor hematologici și a semnelor și simptomelor ale reacțiilor adverse asociate cu administrarea ruxolitinib.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.Doza inițială recomandată pentru pacienții cu bGcG și insuficiență renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Pacienții trebuie să fie atent monitorizați cu privire la siguranță și eficacitate în timpul tratamentului cu ruxolitinib.Nu există date privind pacienții cu bGcG și boala renală în stadiu terminal (BRST).Insuficiență hepaticăLa pacienții cu implicare hepatică și bGcG și hiperbilirubinemie totală până la >3 x LNS, hemoleucograma trebuie monitorizată mai frecvent, pentru a se identifica toxicitatea și se recomandă o scădere a dozei cu un nivel.La pacienții cu bGcG cu insuficiență hepatică, neasociată cu bGcG, doza inițială de ruxolitinib trebuie redusă cu 50%Mod de administrare.Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, atât timp cât există beneficiu clinic care poate fi obținut (inclusiv) prin ajustarea dozei până la doza maximă tolerată (25 mg de două ori pe zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-și administreze doza următoare așa cum este prescrisă.Monitorizarea tratamentului:– înainte de inițierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor).– hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicațiilor clinice.– monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride).– examinarea cutanată periodică la pacienții care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cu celule Merkel, la pacienții tratați cu ruxolitinib; celor mai mulți dintre acești pacienți li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree și au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relație cauzală cu administrarea ruxolitinib.– monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP))– dacă reducerea lungimii palpabile a splinei după cel puțin 3 luni de tratament cu ruxolitinib în doză optimă este <25%, se recomandă creșterea dozei în funcție de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină– dacă există o creștere cu cel puțin 50% a lungimii splinei față de cel mai bun răspuns obținut, se recomandă creșterea dozei în funcție de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină– dacă apare anemie dependentă de transfuzii: cel puțin 4 unități de masă eritrocitară în 8 săptămâni, care apar la cel puțin 6 luni de la inițierea tratamentului cu ruxolitinib, se recomandă scăderea dozei de ruxolitinibVI.Criterii de întrerupere a tratamentului:a)Pentru indicațiile mielofibroza primară/secundară și policitemie vera tratamentul trebuie întrerupt:– după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătățire a simptomelor de la începerea tratamentului, în condițiile administrării dozei maxime tolerat– definitiv la pacienții care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă mențin o creștere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea inițială (echivalentul, în mare, al unei creșteri de 25% a volumului splinei) și nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.b)Pentru boala grefă contra gazdă tratamentul trebuie întrerupt în caz de afecțiune neresponsivă sau rezistentă la tratamentul cu Ruxolitinib.VII.Prescriptori:Pentru indicațiile mielofibroza primară/secundară și policitemie vera inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)Pentru indicația bGcG inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitățile hematologie sau hemato- oncologie pediatrică care au în îngrijire pacienți post allotransplant de celule stem hematopoietice din centrele specializate de transplant.Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, oncolog, hemato-oncologie pediatrică după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 169 a fost modificat de Punctul 7 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUMA.CARCINOM HEPATOCELULARI.Indicația terapeuticăA.Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenibII.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroza– Pacienți cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezecție, transplant hepatic, ablație locala, chimio-embolizare sau Sorafenib– Eșec al tratamentului anterior cu Sorafenib– Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, în timpul a cel puțin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib– Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant)– Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant)– status de performanta ECOG – 0, 12.Criterii de excludere– transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic– tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptând Sorafenib– oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicității legată de Sorafenib– afectare cardiacă (în opinia medicului curant)– insuficienta hepatică scor Child-Pugh B sau CIII.Doze și mod de administrare + 
DozeDoza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.Ajustări ale dozelorEste posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară - se găsesc în RCPul produsului.Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).Insuficiență hepaticăNu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.VârstniciÎn studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri. + 
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV.Monitorizarea tratamentului + 
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totala)– Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serică, INR)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni); + 
Criterii pentru întreruperea tratamentuluiTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doza sunt la latitudinea medicului curant)Efecte hepaticeSe recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți.InfecțiiRegorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib.HemoragieÎn cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib.Perforație și fistulă la nivel gastrointestinalEste recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale.Ischemie cardiacă și infarctLa pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și a riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv.Hipertensiune arterialăAdministrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive.Anevrisme și disecții arterialeÎnainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femeiFemeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.SarcinaRegorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt.AlăptareaAlăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.V.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.B.TUMORI GASTROINTESTINALEI.Indicația terapeuticăRegorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST – GastroIntestinal Stromal Tumour) nerezecabile sau metastatice, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib și sunitinib.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– GIST nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic– Imatinib și sunitinib ca regimuri anterioare de tratament, cu progresia bolii sau intoleranță la imatinib, precum și progresia bolii sau intoleranță la sunitinib– Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță (în opinia medicului curant)– Status de performanță ECOG 0, 12.Criterii de excludere– Sarcină/alăptare– Hipertensiune arterială necontrolată– Diateză hemoragică– Insuficiență hepatică clasa Child-Pugh CIII.Doze și mod de administrare + 
DozeDoza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.Ajustări ale dozelorEste posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.Modificările recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară și în cazul valorilor anormale ale testelor funcționale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produsului.Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).Insuficiența hepaticăNu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.VârstniciÎn studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri. + 
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV.Monitorizarea tratamentului + 
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totală– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– TSH la momentul inițial, apoi la fiecare 12 săptămâni– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen și pelvis – dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni). + 
Criterii pentru întreruperea tratamentuluiTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant)Efecte hepaticeSe recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți.InfecțiiRegorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale. În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib.HemoragieÎn cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib.Perforație și fistulă la nivel gastrointestinalEste recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale.Ischemie cardiacă și infarctPacienții cu cardiopatie ischemică în antecedente trebuie monitorizați în vederea depistării semnelor și simptomelor clinice de ischemie miocardică. La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Stivarga până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Stivarga trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Stivarga trebuie oprită definitiv.Hipertensiune arterialăAdministrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive.Anevrisme și disecții arterialeÎnainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiunea arterială sau antecedente de anevrism.Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femeiFemeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.SarcinaRegorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt.AlăptareaAlăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.Interacțiuni cu alte medicamenteRegorafenib interacționează cu mulți alți agenți - este necesară verificarea interacțiunilor medicamentoase.V.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 170 a fost modificat de Punctul 6. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 171, cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUMI.Indicații:Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600.II.Criterii de includere● Melanom malign avansat local și sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic și testat genetic pentru depistarea mutației BRAF V600 E sau K (prezența)● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală● Funcție hepatică adecvatăIII.Criterii de excludere● Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic)● Pacienți în curs de radioterapie sau la mai puțin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia● Sindrom de alungire a intervalului QT● Interval QT mai mare de 480 msec (ECG)● Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Dabrafenib● Anomalii funcționale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului● Pacienta însărcinată sau care alăptează● Alergie la excipienții Dabrafenib● Insuficiență renalăIV.TratamentEvaluare pre-terapeutică:● hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc)● evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C și IV (CT de regiune toracică nativ+substanță de contrast și CT abdomen nativ+substanță de contrast)DozeDoza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă.În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod:● Prima reducere 100 mg de două ori pe zi● A doua reducere 75 mg de două ori pe zi● A treia reducere 50 mg de două ori pe ziModificarea dozei în funcție de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA)● Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.● Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.● Grad 4Opriți permanent tratamentul sau întrerupeți-l până la gradul de toxicitate 0-1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.Notă*) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0V.Monitorizarea tratamentului:● hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic● ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament și apoi din 12 în 12 săptămâni)● examen clinic și imagistic - CT torace și abdomen nativ și cu substanța de contrast● monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate și/sau non-cutanate● evaluare dermatologică a tuturor pacienților înaintea inițierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate.● consult oftalmologie și monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie și dureri la nivelul ochilor● în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienții trebuie, ulterior, monitorizați (amilaza și lipaza serică)● monitorizarea suplimentară a INR la pacienții care primesc tratament cu dabrafenib și warfarină● monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib.VI.Criterii de întrerupere a tratamentului● Decesul pacientului● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)● Toxicități inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină >1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant)● Temperatura este ≥ 38,5°C (la latitudinea medicului curant)● Decizia medicului sau a pacientuluiVII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUMIndicație: Melanomul malignI.Indicații:1.Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600 prezentă.2.Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă.II.Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Melanom malign avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală),sau– Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecția completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicația de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală)– Prezența mutației BRAF V600 (pentru ambele indicații)– Pacienți cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul inițierii tratamentului cu dabrafenib și trametinib) - criteriu valabil doar pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boală.III.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptarea– interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant)– FEVS <40% (la latitudinea medicului curant)– Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF** Nota: Pacienții cu tratament anterior cu inhibitori BRAF care au urmat și alte linii de tratament pot fi retratați cu terapie antiBRAF dacă medicul curant consideră raportul beneficiu/riscuri favorabil acestui tratament. Această recomandare este prezentă în ghidurile internaționale utilizate pe scara largă (ESMO, NCCN)IV.PosologieDoza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală.Pentru indicația de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile.Doze omiseÎn cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.Mod de administrareCapsulele de dabrafenib trebuie înghițite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise și nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilității chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib și trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.Grupe speciale de pacienți:Copii și adolescenți – Siguranța și eficacitatea dabrafenib la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost încă stabilite. sunt disponibile date clinice. studiile pe animale tinere indicat reacții adverse ale dabrafenib care observate și la animalele adulte. există din trialurile clinice de înregistrare.Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).Insuficiență renală – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.Insuficiență hepatică - Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică și secreția biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib și a metaboliților săi, astfel încât pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.Pacienți cu metastaze cerebrale – condiția necesară pentru inițierea tratamentului cu dabrafenib și trametinib la acești pacienți este ca aceștia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior și nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni.Sarcina - Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.Asocierea cu alte medicamente:● Interacțiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului.Modificarea dozei:Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcție de intensitatea evenimentelor adverse - Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:a.Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) – Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.b.Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.c.Grad 4 – Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 – 1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia.Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:– Doza inițială - 150 mg de două ori pe zi– Prima reducere a dozei - 100 mg de două ori pe zi– A doua reducere a dozei - 75 mg de două ori pe zi– A treia reducere a dozei - 50 mg de două ori pe ziReducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib:– Doza inițială – 2 mg o dată pe zi– Prima reducere a dozei – 1.5 mg o dată pe zi– A doua reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi– A treia reducere a dozei – 1 mg o dată pe ziV.Monitorizarea tratamentului.Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală)– Confirmarea histologică a diagnosticului– Statusul mutant al BRAF V600– Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)– Examen ginecologic și urologic (dacă medicul curant consideră necesar)– Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar)– Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la cazEvaluare periodică:– Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic.– Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.VI.CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUIEfecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor:Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) – soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei.Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată – pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului și al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui și abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea și la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutație BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.Afectare vizuală – uveită, iridociclită și irită la pacienții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie și în asociere cu trametinib. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă – s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.Insuficiență renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudență în acest context. Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită – dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.Erupții cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.Rabdomioliză – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecții tratați cu dabrafenib în monoterapie și în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei și a lipazei serice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) – dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului– Decesul pacientului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.– Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 173, cod (L01XE24): DCI PONATINIBUMI.Indicații terapeutice– Pacienți cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistență la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranță la dasatinib sau nilotinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I– Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistență la dasatinib, care prezintă intoleranță la dasatinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I.II.Criterii de includere în tratament– Adulți cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutație genetică denumită mutație T315I:● leucemie mieloidă cronică (LMC)● leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)III.Criterii de excludere– copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani– alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– gravide – decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească metode de contracepție eficace pentru a evita o posibilă sarcină, iar bărbaților li se va recomanda să nu procreeze pe parcursul tratamentului)IV.TratamentDoze– doza inițială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg)– trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienții cu LMC-fază cronică care au obținut un răspuns citogenetic major.– doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică– în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite și factorii de creștere hematopoietici– tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabileAjustări ale dozei:Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice și non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării:– pentru pacienții cu reacții adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creșterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate inițial, conform indicațiilor clinice.– când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei:● creșterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentrațiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45 mg, se întrerupe tratamentul și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1;● Pancreatită de gradul 3: Apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ● Pancreatită de gradul 4: se oprește administrarea ponatinib.– când număr absolut de neutrofile (NAN) <1,0 x 10^9/l sau trombocite <50 x 10^9 l sunt necesare modificări ale dozei de ponatinib:● prima apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza inițială de 45 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l● a doua apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/L și trombocite ≥ 75 x 10^9/L● a treia apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l– în cazul reacțiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienții ale căror reacții adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib și se poate avea în vedere creșterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariția reacției adverse, conform indicațiilor clinice).– afectarea funcției hepatice: (creștere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normală; toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă – mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) – este recomandată modificarea dozei de ponatinib● apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se monitorizează funcția hepatică. Se reia tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (<3 x limita superioară a valorilor normale pentru laborator) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului● apariție la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia cu doza de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului● apariție la doza de 15 mg: se oprește administrarea ponatinib● creșterea AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creșterea bilirubinei > 2 x VN și a fosfatazei alcaline <2 x vn: se oprește administrarea ponatinibV.Monitorizarea tratamentului● înaintea începerii tratamentului– evaluarea funcției cardiace și vasculare.– hemoleucogramă completă– lipaza.– markerii virali (Ag HBs)– evaluarea funcției hepatice: AST, ALT, Bilirubina totală.● periodic– hemoleucograma completă (primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicațiilor medicului.– lipaza – la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi periodic– status-ul cardiovascularDefinirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib– hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului– reacții adverse severe (pancreatita grad 4; insuficiența hepatică severă; ocluzie vasculară etc.)– în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului– eșecul terapeutic este definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.VII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM1.CARCINOMUL CU CELULE RENALE (CCR)I.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinom renal non-urotelial în stadiu avansat:1.Ca tratament de primă linie la pacienții adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (conform IMDC).2.La pacienți adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV).II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamentCRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTPentru indicația nr 1:● vârsta ≥ 18 ani● pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelial● pacienții cu carcinom renal non-urotelial netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil conform IMDC● status de performanță ECOG – 0, 1 sau 2● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).Pentru indicația nr 2:● vârsta ≥ 18 ani● pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelialo Tratament anterior specific (inclusiv ICI – inhibitorii punctelor de control immune – "imunoterapie"), din care cel puțin o linie reprezentata de TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib)o Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renalo Efecte adverse intolerabile la terapia anterioară (tratament anterior întrerupt definitiv datorită toxicității)● status de performanță ECOG – 0, 1 sau 2● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).CRITERII DE EXCLUDEREPentru indicația nr 1:● pacienții cu status de performanță > 2● pacienții cu carcinom renal non-urotelial cu risc favorabil conform criteriilor IMDC● pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)● pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiPentru indicația nr 2:● pacienții cu status de performanță > 2● tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al căilor TORC/PI3k/ART sau pacienți care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib și au prezentat progresie sau toxicitate● pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)● pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală.● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIII.Doza și mod de administrarePentru carcinomul renal non-urotelial doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB.Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).IV.Monitorizarea tratamentului:ÎNAINTE DE INIȚIEREA TRATAMENTULUI:● Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)● Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină)● Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei● Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)● Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.V.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică/deteriorare clinică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentulVI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareDeoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături).Grupe speciale de paciențiPacienți vârstniciNu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta > 65 ani).Pacienți cu insuficiență renalăCabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.Pacienți cu insuficiență hepaticăLa pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru acești pacienți. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți.Pacienți cu insuficiență cardiacăDatele provenite de la pacienții cu insuficiență cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.Femei aflate la vârsta fertilă/contracepțieFemeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin tratați cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.SarcinaNu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidențiat efecte embrio-fetale și teratogene. Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.AlăptareaNu se cunoaște dacă cabozantinibul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.FertilitateNu există date privind fertilitatea la om.VII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.2.CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CHC)I.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulții care au fost tratați anterior cu sorafenib.Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamentCRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT– Vârsta ≥ 18 ani– Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil– Tratament anterior cu Sorafenib– Progresie după cel puțin un tratament sistemic anterior pentru CHC– Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant)– Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant)– Scor Child-Pugh A– Status de performanță ECOG - 0, 1CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C)– Terapie anterioară cu CabozantinibIII.Tratament și mod de administrareDozeDoza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi.Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea Cabozantinib.În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.Ajustări ale dozelorAbordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea dozăModificările recomandate ale dozei de Cabozantinib în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).Insuficientă hepaticăNu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți.Insuficiență renalăCabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.VârstniciNu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).IV.Monitorizarea tratamentuluiÎNAINTE DE INIȚIEREA TRATAMENTULUI:– Hemoleucograma cu formula leucocitară– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR, TGO, TGP, bilirubina totală)Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.V.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică sau clinică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentulVI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - a se vedea cap VI de la pct. 1VII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.(la 04-07-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:● Leucemie limfatică cronică (LLC)● Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)● Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.● Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT– pacienții adulți (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)● ca tratament de primă linie - în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau Rituximab sau Venetoclax*)*) pacienții adulți cu LLC netratați anterior care sunt în tratament cu ibrutinib în monoterapie de maxim trei luni, pot beneficia de combinația cu Venetoclax dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP)● pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie sau în asociere cu bendamustina și rituximab (BR)● boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit– pacienții adulți (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - în monoterapie– pacienții adulți (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom– care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, în monoterapie.– cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară - în monoterapie– în asociere cu Rituximab (toate liniile)– diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză și dozări)III.CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– sarcină– insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh CIV.TRATAMENT:– comprimate filmate, concentrație 140 mg, 280 mg, 420 mg și 560 mg– capsule, concentrație 140 mgDoze– Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral– Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral– Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oralMedicamente asociate– Pentru tratamentul asociat cu R în LLC prima linie– Rituximab 50 mg/mp IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/mp IV, ziua 2, ciclu 2 urmat de Rituximab 500 mg/mp IV, ziua1, ciclurile 3-7– Pentru tratamentul asociat cu R în MW– Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/mp timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20) la un interval de 3 luni– Pentru tratamentul asociat cu BR:– Doza de bendamustină este de 70 mg/mp administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6 cicluri.– Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/mp, în primul ciclu, Ziua 1, și la o doză de 500 mg/mp în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua .– Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab:– Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg)– Pentru tratamentul asociat cu venetoclax– În tratamentul LLC, în asociere cu venetoclax, ibrutinib trebuie administrat în monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de ibrutinib plus venetoclax.– Venetoclax se administrează zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, și continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg și, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnicÎn cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi. În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare. Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.În cazul utilizării ibrutinib în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca acesta să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeași ziMod de administrareIbrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcină– La pacienții tratați cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conțin sunătoare– La pacienții cu LLC, este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozeiAjustarea dozelor– Terapia cu ibrutinib trebuie întreruptă în cazul apariției insuficienței cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, în caz detoxicități non-hematologice de grad ≥ 3, în caz de neutropenie de grad ≥ 3 însoțită de infecție sau febră, sau hemotoxicitate de grad 4. După ce simptomele induse de toxicitate s-au remis până la gradul 1 sau valoarea inițială (de recuperare), se reia terapia cu ibrutinib la doza recomandată conform tabelelor de mai jos.Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse de insuficiență cardiacă sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos:

Evenimente adverse Apariția toxicității Modificarea dozei în LCM după recuperare Modificarea dozei în LLC/MW după recuperare
Insuficiență cardiacă de grad 2 Prima se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
A doua se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic
A treia se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA
Aritmii cardiace de grad 3 Prima se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic* se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic*
A doua se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA
Insuficiență cardiacă de grad 3 sau 4 Prima se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA
Aritmii cardiace de grad 4
* Se evaluează raportul beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentuluiModificările de doză recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos:
Evenimente adverse Apariția toxicității Modificarea dozei în LCM după recuperare Modificarea dozei în LLC/MW după recuperare
Toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4Neutropenie de grad 3 sau 4 cu infecție sau febrăToxicități hematologice de grad 4 Prima* se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
A doua se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
A treia se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic
A patra se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA

* La reînceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeași doză sau cu o doză mai mică, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc. Dacă toxicitatea reapare, se reduce doza zilnică cu 140 mg.– pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei– insuficiența renală – nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiența renală; la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate.– insuficiența hepatică – la pacienții cu funcția hepatică afectată ușor sau moderat (Child- Pugh cls A și B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienții cu disfuncție hepatică severă.– Omiterea dozei- în cazul în care se omite administrarea dozei de ibrutinib la ora programată, aceasta se poate administra cât mai curând posibil în aceeași zi, revenind la programul normal în ziua următoare. Pacientul nu trebuie să administreze capsule suplimentare pentru a compensa doza omisă.Interacțiuni medicamentoase– Medicamentele care au un mecanism de acțiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acțiunea ibrutinib și trebuiesc evitate.Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:● În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puțin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.● În cazul inhibitorilor moderați: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.– Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă ușor CYP3A.– Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentrația plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenție a pacientului pentru lipsa eficacității.Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu ibrutinibul cu condiția monitorizării pacienților pentru o eventuală lipsă de eficacitate.Pentru Venetoclax - a se vedea protocolul terapeutic L01XX52Perioada de tratament.Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febra și infecții, sângerare, sdr. de leucostază) sau non-hematologică.Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților, EKG; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului.Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz.La pacienții cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și antecedente de fibrilație atrială se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienților pentru fibrilație atrială. Pacienții care dezvoltă simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluați clinic și EKG.Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală.Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boală pulmonară interstițială.VI.CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT– Eficiența tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (Internațional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma):● criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei și● clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.– Eficiența tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (Internațional Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia)VII.CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUITratamentul cu ibrutinib se întrerupe:– când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;– când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;– când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib;– sarcină.Notă:Dacă se suspectează LMP (leucoencefalopatie multifocală progresivă) trebuie efectuate evaluări diagnostice adecvate, iar tratamentul trebuie întrerupt până la excluderea LMP. Dacă există incertitudini, trebuie avute în vedere consultul neurologic și măsuri adecvate pentru diagnosticul LMP, inclusiv explorare IRM, de preferință cu substanță de contrast, analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pentru depistarea ADN ul virusului JC și repetarea evaluărilor neurologice.Particularități:Limfocitoza ca efect farmacodinamic– după inițierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienții cu LLC / SLL tratați cu ibrutinib, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei.– această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.– apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) și de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienții cu LLC.VIII.ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE:– Ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.– Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K – NU trebuie administrați concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de pește și preparatele cu vitamina E.– Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 – 7 zile pre- și post- operator în funcție de tipul intervenției chirurgicale și riscul de sângerare.– În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib.– În prezența semnelor de boală pulmonară interstițială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib și se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile și beneficiile tratamentului cu ibrutinib și în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.– La pacienții cu fibrilație atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.– La pacienții cu fibrilație atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib.– La pacienții cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauție și monitorizare atentă.– În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepție.– alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib– risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:● testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului;● la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice– monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.– Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii și astfel se asociază cu riscul de SLT (sindrom de liză tumorală) în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC, indiferent de încărcătura tumorală și de alte caracteristici ale pacientului. Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT care necesită tratament prompt pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei. Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT. Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluată încărcătura tumorală la toți pacienții, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizată [CT]). Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existenteIX.PRESCRIPTORIMedici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 175 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 176, cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM + 
Cancerul pulmonarI.IndicațiiCeritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), tratați anterior cu crizotinib.II.Criterii de includere:● Vârsta peste 18 ani● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2● Diagnostic histologic de carcinom fără celulă mică al plămânului, aflat în stadiu evolutiv metastatic.● Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experiență● Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatică● Este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei antineoplazice (dar nu obligatorie!)III.Criterii de excludere● Insuficiență hepatică moderată sau severă● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Absența rearanjamentelor genei ALK.IV.TratamentTratamentul cu ceritinib trebuie inițiat și supervizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului. + 
Testarea ALKEste necesară o testare ALK precisă și validată pentru identificarea pacienților cu NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competență în tehnologia utilizată. + 
DozeDoza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente în același moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existența unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă. + 
Mod de administrareCapsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în același moment al zilei. Este important ca Ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată. Alimentele pot consta într-o masă ușoară până la completă. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată.Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, împreună cu alimente.Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei și/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcție de siguranță și tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacții adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient și tratarea reacțiilor adverse cu măsuri standard de susținere.Reducerea dozelor se va face conform indicațiilor și recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru CeritinibV.Monitorizarea tratamentului● Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 3 – 6 luni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).● În cazul apariției efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantVI.Situații speciale – populații speciale de pacienți + 
Insuficiență renalăEliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă deoarece nu există experiență privind administrarea ceritinib la această populație. + 
Insuficiență hepaticăPe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu precauție deosebită la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă și doza trebuie scăzută cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. + 
Vârstnici (≥ 65 ani)Datele limitate privind siguranța și eficacitatea ceritinib la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienții cu vârste de peste 85 ani. + 
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea ceritinib la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. + 
Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza)Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepție extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib și timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului. + 
SarcinaDatele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib. + 
AlăptareaNu se cunoaște dacă ceritinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeie.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului:● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidențierea progresiei imagistice la pacienți care, în opinia medicului curant, încă prezintă beneficiu clinic.● Toxicitate intolerabilă (la doza zilnică minimă de 150 mg)● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriMedici în specialitatea oncologie medicală + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 177, cod (L01XE33): DCI PALBOCICLIBUMI.IndicațiiPalbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar local avansat, recurent sau metastatic, în absența "crizei viscerale" simptomatice*) (determinări secundare viscerale, de obicei hepatice și/sau pulmonare extensive, numeroase, care induc grade variate de insuficiență de organ; determinările secundare viscerale pot fi localizate și la nivelul altor organe) care pune în pericol prognosticul vital pe termen scurt, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu, în următoarele situații:*) În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: paciente cu efuziuni masive necontrolate (pleurale, pericardice, peritoneale), limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea palbociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie plus palbociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.– în asociere cu un inhibitor de aromatază;– în asociere cu fulvestrant la pacienți cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior.La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).II.Criterii de includere în tratament:– diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu;– vârsta peste 18 ani;– indice al statusului de performanță ECOG 0-2;– probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță.III.Criterii de excludere din tratament:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH.IV.TratamentPalbociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu palbociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib și inhibitor de aromatază trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și ulterior o dată pe lună. Înainte de a începe tratamentul cu combinația palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul acesteia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH.Modificările dozei de palbociclib – conform tabelelor din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)V.Monitorizarea tratamentului– Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu palbociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4.– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece palbociclib are proprietăți mielosupresive.VI.Întreruperea tratamentului:– progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic);– toxicități inacceptabile;– dacă din cauza reacțiilor adverse este necesară reducerea dozei sub 75 mg/zi.VII.Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM1.Carcinom ovarian1.în monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.2.a.tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.2.b.în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreținere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2și/sau instabilitate genomicăI.Criterii de includere:– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.– diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară– stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO– mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicația 2a)– confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutație patogenă sau potențial patogenă BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreținere în asociere cu bevacizumb (indicația 2b)– boală sensibilă la sărurile de platină – în caz de recidivă (indicația 1)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina (indicațiile 1 și 2a) – criterii RECIST sau GCIG (CA125)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina în combinație cu bevacizumab (indicația 2b) – criterii RECIST sau GCIG (CA125)– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăII.Criterii de excludere/întrerupere:– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib)– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută– tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceștia– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni saub.alte afecțiuni cardiace necontrolatea.hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipiențib.sarcină sau alăptareIII.Durata tratamentului:Pentru indicația 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilăPentru indicațiile 2a și 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.IV.Forma de administrare:Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib1.în monoterapie2.sau în asociere cu bevacizumabeste 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinație cu chimioterapie sau ca tratament de întreținere).V.Monitorizare:– imagistic prin examen CT/RMN– hemoleucograma – lunarVI.Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:a.utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3Ab.insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min)c.status de performanță ECOG 2-4d.persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.2.Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum)Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienți adulți cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2 și status triplu negativ (HR-/HER2-) la pacienții tratați anterior cu antraciclină și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.– neoplasm mamar la pacienții tratați anterior cu antraciclina și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.– stadiu local avansat sau metastatic.– status triplu negativ (HR-/HER2-).– mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă.– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.Nota: pot beneficia de olaparib pacienții cu această indicație terapeutică care au primit anterior olaparib, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.II.Criterii de excludere/întrerupere:– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută.– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni.– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate.– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți.– sarcină sau alăptare.III.Durata tratamentului:Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.IV.Forma de administrare:Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).V.Monitorizare:a.imagistic prin examen CT/RMN.b.hemoleucograma - lunar.VI.Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:a.Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A.b.Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min).c.Status de performanță ECOG 2-4.d.Persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.C.Cancer de prostată1.a.Olaparibum este indicat în monoterapie la pacienți adulți cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic și mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.1.b.Olaparibum este indicat în asociere cu abirateronă și prednisolon pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic la care chimioterapia nu este indicată clinic.Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)I.Criterii de includere:Pentru indicația prevăzută la pct. 1.a– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2; ECOG peste 2 în situații particulare în care beneficiul depășește riscul cancer de prostată rezistent la castrare care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou– stadiu metastatic.– mutație BRCA1/2 germinală și/sau somatica prezentă– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curant.Pentru indicația prevăzută la pct. 1.b– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-1 și o speranță de viață de minim 6 luni– cancer de prostată rezistent la castrare care nu are indicație clinică pentru chimioterapie; este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei sau a unui agent hormonal nou (altul decât abiraterona) în alte situații clinice (de exemplu nmCRPC sau mHSPC) cu condiția ca aceasta să fi fost întreruptă cu minim 12 luni înaintea inițierii terapiei cu olaparib plus abirateronă/prednison.– stadiu metastatic– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curantNota: pot beneficia de olaparib pacienții cu aceasta indicație terapeutică care au primit anterior olaparib, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.II.Criterii de excludere/întrerupere:– Persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).– Efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni*– Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni*.– Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate.*– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți.* Medicamentul poate fi inițiat în condiții de siguranță după aceste intervaleIII.Durata tratamentului:Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.IV.Forma de administrare:Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg.În caz de toxicitate, doza poate fi redusă la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).Pentru indicația 1.b, doza recomandată de abirateronă este de 1000 mg (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg sau 1 comprimat de 1000 mg de la momentul includerii acestei concentrații în rambursare) administrată ca doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Se asociază cu prednison/prednisolon în doză de 10 mg zilnic.Administrarea de analog LH-RH trebuie continuată pe toată durata tratamentului, cu excepția cazurilor în care s-a practicat anterior orhiectomia bilaterală.V.Monitorizare:imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant.hemoleucograma și alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant – lunar.Nota: pentru indicația 1.b trebuie avute în vedere și indicațiile de monitorizare pentru abirateronă/prednison (conform Protocolului terapeutic L02BX03 pentru DCI Abirateronum)VI.Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:– Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A.– Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min).– Status de performanță mai mare decât ECOG 2.– Persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 179, cod (L01XE36): DCI ALECTINIBI.Indicația terapeuticăAlectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK). Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, tratați anterior cu crizotinib.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamentCRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT● vârsta ≥ 18 ani,● neoplasm bronho-pulmonar altul decât cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutație ALK pozitivă, stadiul III B sau IV.● status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).CRITERII DE EXCLUDERE● pacienții cu status de performanță > 2● hipersensibilitate la substanța de baza sau excipiențiIII.Doza și mod de administrareDoza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de inițiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).Durata tratamentuluiTratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității intolerabile.Omiterea sau întârzierea administrării dozelorDacă se omite administrarea unei doze planificate de Alectinib, pacienții își pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienții nu trebuie să-și administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alectinib, pacienții trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat.Ajustarea dozelorGestionarea reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alectinib. Doza de Alectinib trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitate. Tratamentul cu Alectinib trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienții nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi. Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile In RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).Contraindicații● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV.Monitorizarea tratamentului:EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conține:– Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii – examen Computer tomograf/RMN alte explorări (scintigrafie osoasă, PET-CT, etc.) în funcție de decizia medicului curant;– Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareMONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ȘI A TOXICITĂȚII:– evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcție de posibilități)– evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare + 
Criterii pentru întreruperea tratamentului cu AlectinibTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologică, în absența beneficiului clinic)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul + 
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăProfilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.Efectul vârstei, greutății corporale, rasei și sexuluiDatele privind pacienții cu valori foarte mari ale greutății corporale (>130 kg) nu sunt disponibileFemei aflate la vârsta fertilă/contracepțieFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Alectinib. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alectinib trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficiență înaltă pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib.SarcinaFemeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul și trebuie avertizate cu privire la efectele potențiale nocive asupra fătului.AlăptareaMamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib.V.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 180 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUMA.Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutație FLT3I.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:● Leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3Această indicație se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.CRITERII DE INCLUDERE:Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]).III.CONTRAINDICAȚII:● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu● inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice● satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția● toxicităților legate de midostaurin● Sarcina și alăptareaIV.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.DozeMidostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.LAMDoza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.Modificările dozei în LAMRecomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.Tabelul 1Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM

Fază Criterii Administrarea dozelor de Midostaurin
Inducție, consolidare și întreținere Infiltrate pulmonare de grad 3/4 Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1.
Alte toxicități nonhematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea.
Interval QTc > 470 msec și ≤500 msec Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza inițială în ciclul următor, cu condiția ca intervalul QTc să ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv.Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi.
Interval QTc > 500 msec Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza inițială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.
Numai întreținere Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 10^9/l) Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥1,0 x 10^9/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi.Dacă neutropenia (NAN 2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea acestuia.
Toxicitate persistentă de grad 1/2 Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienții o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.
NAN: Număr absolut de neutrofile

V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ȘI PRECAUȚII:● Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.● Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.● În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.● Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonară interstițială (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).● Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.● Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului● Precauții și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.VI.PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.B.Mastocitoza sistemicăI.Indicația terapeutică: Mastocitoza Sistemică (MS)Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe aceasta indicație, indiferent de criteriile de includere în tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).Diagnosticul mastocitozei sistemiceCriteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat).Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:● Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ;● Mutații activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte țesuturi;● Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau CD2;*● Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienții cu o boală hematologică mieloidă asociată).● Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplinește 1 criteriu major și 1 criteriu minor, sau 3 criterii minore.CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne "B" și "CSemne "B": apreciază nivelul crescut de încărcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ.1.biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau > 1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 μg /l2.semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)3.organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe.Semne "C":Apreciază insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil).1.citopenie (neutrofile <1,0 x 10^9 / l, hemoglobină 2.10^9/l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare3.cu semne de malignitate4.hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală5.splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism6.malabsorbție cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate7.leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală8.cu mastociteII.Criterii de includere în tratamentMidostaurin se administrează în monoterapie la pacienții adulți cu:– Mastocitoza sistemică agresivă (MSA),– mastocitoza sistemică cu neoplazie hematologică asociata(MS-NHA)– leucemie cu mastocite (LCM)MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative în țesutul hematopoieticMSA= MS cu cel puțin 1 semn CLCM= peste 20% mastocite maligne în maduva osoasăIII.Contraindicații– Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienți– Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoinăIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu afecțiuni hematologice.DozeAdministrare orală, doza este de 100 mg la 12 ore, odată cu ingestia de alimente.Se pot administra antiemetice în conformitate cu recomandările medicului curant.Tratamentul se continua atâta timp cât există beneficiu clinic, sau până la apariția toxicității inacceptabile.Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM

Criterii Administarea dozelor de Midostaurin
NAN<1,0 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 10^9 /l atribuit Midostaurin la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 10^9 /l Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la ≥ 1,0 x 10^9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
Număr de trombocite sub 50 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 10^9/l Se întrerupe administrarea Midostaurin până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10^9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Midostaurin la pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl Se întrerupe administrarea Midostaurin până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100mg de două ori pe zi.
Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4 Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Midostaurin.
NAN: Număr absolut de neutrofileSeveritate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal.

V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare● Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.● Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.● În cazul pacienților cu risc cardiac, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).● La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauție.● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.● Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).● Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului● Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.● Precauții și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență renală severă sau boala renală în stadiu terminal.● Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor toxicități inacceptabile sau intoleranță.Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:– pierderea răspunsului – pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial– (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni.– RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni:● lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat● triptaza serică <20 ng ml● remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10^9/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10^9/l● hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie– RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB):● Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă și/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie● Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml)● Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)– ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni:● Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB.VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 180 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUMI.IndicațiiRibociclib este indicat:1.în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creștere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală inițială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absența crizei viscerale*) simptomatice cu implicații majore asupra prognosticului vital pe termen scurt*) în studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:– paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice2.în tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv și fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonală anterioarăII.Criterii de includere:– Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) prezenți (expresie pozitivă) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu– Vârsta peste 18 ani– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță– Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF <450 msecIII.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRHIV.Tratament:Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.Medicația concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute și recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza (letrozol, anastrozol, exemestan) sau fulvestrant.Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)V.Monitorizarea tratamentului:– Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.– Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Ribociclib. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu și la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresiveVI.Întreruperea tratamentului:– Progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic)– Toxicități inacceptabile– Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/ziVII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 a fost modificat de Punctul 17. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 182 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUMI.Indicația terapeuticăA.Cancer mamar avansat sau metastaticAbemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal.La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).B.Cancer mamar incipientAbemaciclib, în asociere cu tratament hormonal, este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu cancer mamar incipient cu receptor hormonal (HR)-pozitiv, receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2)-negativ și ganglioni limfatici pozitivi care prezintă risc înalt de recidivă.La femeile aflate în pre-sau perimenopauză, tratamentul hormonal cu inhibitor de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH)II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere:A.Cancer mamar avansat sau metastatic– Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu– Vârsta peste 18 ani– Sex feminin– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranțăB.Cancer mamar incipient– femei și bărbați cu cancer mamar incipient HR-pozitiv, HER2-negativ, cu ganglioni limfatici pozitivi, care prezintă risc înalt de recidivă– Riscul înalt de recidivă a fost definit pe baza unor caracteristici clinice și anatomopatologice:● fie ≥ 4 ganglioni limfatici axilari pozitivi,● fie 1-3 ganglioni limfatici axilari pozitivi și cel puțin unul dintre criteriile următoare:( ) dimensiune a tumorii ≥ 5 cm( ) tumoră de grad histologic 3 (G3)– Pacienții pot primi un tratament locoregional cu intenție curativă (asociat sau nu cu chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă), pe care să-l finalizeze înainte de inițierea terapiei cu abemaciclib în combinație cu terapie hormonală și să se fi recuperat de pe urma reacțiilor adverse acute ale oricărui tratament specific efectuat anterior– Pot fi incluși pacienți care au primit deja până la 12 săptămâni de tratament hormonal adjuvant înainte de inițierea abemaciclib și care au mai puțin de 16 luni de la intervenția chirurgicală definitivă– Vârsta minimă 18 ani, status de performanță ECOG 0-12.Criterii de excludere:A.Cancer mamar avansat sau metastatic:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH– Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic.B.Cancer mamar incipient– Pacienți cu cancer mamar inflamator– Pacienți cu tratament endocrin anterior preventiv pentru cancer mamar (tamoxifen sau inhibitor de aromatază) sau raloxifen– Metastaze la distanță– Istoric de cancer mamar anterior, cu excepția carcinomului ductal in situ tratat prin monoterapie locoreginală cu mai mult de 5 ani înainteIII.Tratament:Abemaciclib în asociere cu tratament hormonalDoza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată.A.Cancer mamar avansat sau metastaticAbemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile.B.Cancer mamar incipientAbemaciclib trebuie administrat continuu, pe o perioadă de doi ani sau până la recidiva bolii sau apariția toxicității inacceptabile.Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să își administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară.Modificările dozei de ABEMACICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)

Doza de Abemaciclib ca tratament asociat
Doza recomandată 150 mg de două ori pe zi
Prima ajustare a dozei 100 mg de două ori pe zi
A doua ajustare a dozei 50 mg de două ori pe zi
IV.Contraindicații:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiSarcina și alăptarea. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente (de exemplu contracepția cu barieră dublă) pe parcursul tratamentului și timp de minimum 3 săptămâni după încheierea tratamentului.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:Diareea este o reacție adversă foarte frecventă. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul cu medicamente antidiareice, cum ar fi loperamida, la primul semn de scaune diareice, trebuie să crească aportul de lichide pe cale orală și să anunțe medicul. Modificarea dozei este recomandată pacienților care dezvoltă diaree de grad 2 sau mai mare.La pacienții ce prezintă BPI (Boală pulmonară interstițială)/pneumonită de Grad 3 sau 4 tratamentul cu abemaciclib trebuie oprit.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice Monitorizarea tratamentului:– Tabloul hematologic complet se monitorizează după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de inițierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie ≥1500/mmc, numărul de trombocite ≥100000/mmc, iar valoarea hemoglobinei ≥8 g/dl.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate, corespunzător indicației pentru care este administrat - boala avansată (metastatică) sau în adjuvanta.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Abemaciclib are proprietăți mielosupresiveVII.Întreruperea tratamentului:A.La pacienții cu cancer mamar avansat sau metastatic se întrerupe tratamentul la apariția:– Progresiei bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic)– Toxicități inacceptabile– Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/ziB.La pacienții cu cancer mamar incipient se întrerupe tratamentul după 2 ani de la inițiere sau la apariția recidivei bolii sau apariția toxicității inacceptabileVIII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicul în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul în specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 16-03-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 182 a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)I.Indicația terapeuticăEste indicat în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin (LV), la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabineAceastă indicație se codifică la prescriere prin codul 105 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratamentCRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT● vârsta ≥ 18 ani● adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic.● boala metastatică, în progresie după un tratament chimioterapic anterior pe baza de Gemcitabina.Tratamentele anterioare pot fi:– Gemcitabina în monoterapie– Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina , urmat sau nu de tratamentul de menținere cu Gemcitabina– Monoterapie cu Gemcitabina completată cu un derivate de platina, fluoropirimidine sau Erlotinib– Gemcitabina în tratament (neo)adjuvant dacă recidiva bolii urmeaza în cele 6 luni consecutive finalului tratamentului.● status de performanță ECOG 0 - 2● probe biologice care permit administrarea produsului în siguranță: hemoglobina > 9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienții cu metastaze hepatice și albumină ≥ 3,0 g/dl.CRITERII DE EXCLUDERE● Hipersensibilitate la substanța de bază sau excipienți● Sarcină sau alăptare● Metastaze cerebrale active● Evenimente tromboembolice în cele 6 luni precedente includerii pacientului în tratament● Insuficiența cardiacă congestive severă, aritmie ventriculară.III.Doză și mod de administrareONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial. Doza recomandată și regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie.La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/ m2 În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creștere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/mp.ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare și administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute.IV.Premedicație și ajustarea dozelorSe recomandă ca pacienții să utilizeze o premedicație cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal.Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 și 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru gestionarea toxicității determinate de ONIVYDE pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă ajustarea dozei, așa cum este prezentat în RCP produsului.În cazul pacienților care încep tratamentul cu 50 mg/mp de ONIVYDE pegylated liposomal și nu cresc doza la 70 mg/mp , prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/mp și cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/mp. Pacienții care necesită o reducere și mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentulV.Contraindicații● Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienții enumerați● AlăptareVI.Monitorizare– Monitorizare clinic și biologică conform bolii de bază și tratamentului– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la intervale regulate.VII.Grupe speciale de paciențiInsuficiență hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienței hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienții cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenței metastazelor hepatice Insuficiență renală Nu au fost realizate studii vizând insuficiența renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr <30 ml min).Vârstnici Patruzeci și unu la sută (41%) dintre pacienții tratați cu ONIVYDE pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei.Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii și adolescenți cu vârsta ≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.VIII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 184, cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUMI.INDICAȚIEPegaspargasum este indicat ca o componenta a terapiei combinate antineoplazice în leucemia limfoblastică acută (LAL) la copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.II.CRITERII DE INCLUDERE– administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alte medicamente antineoplazice– trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat.– diagnostic de leucemie limfoblastică acută (LAL)– copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.III.CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Insuficiență hepatică severă (bilirubină >3 ori peste limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze > 10 ori LSN).– Antecedente de tromboză severă în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.– Antecedente de pancreatită, inclusiv pancreatită asociată unui tratament anterior cu L-asparaginază,– Antecedente de reacții hemoragice severe în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.IV.TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRAREPegaspargasum trebuie prescris și administrat de către medici si/sau personal medical cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat. Pacienții trebuie să fie monitorizați îndeaproape și ținuți sub observație atentă pentru a identifica orice reacții adverse pe tot parcursul perioadei de administrare. + 
Dozepegaspargasum este, de obicei, administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alți agenți antineoplazici.Copii și adolescenți și adulți ≤ 21 de aniDoza recomandată la pacienții cu o suprafață corporală (SC) ≥ 0,6 mp și cu vârsta ≤ 21 ani este de 2500 U de pegaspargază (echivalent cu 3,3 ml Oncaspar)/mp suprafață corporală la interval de 14 zile.Copii și adolescenții cu o suprafață corporală <0,6 mp trebuie să primească 82,5 U de pegaspargază (echivalent cu 0,1 ml Oncaspar)/kg greutate corporală la interval de 14 zile.Adulți>21 aniCu excepția cazului în care este prescris altfel, dozele recomandate la adulți cu vârsta >21 de ani sunt de 2000 U/mp de pegaspargază (echivalentul a 2,67 ml Oncaspar)/mp de suprafață corporală la interval de 14 zile.Grupe speciale de populațieInsuficiență renalăAvând în vedere că pegaspargaza este o proteină cu greutate moleculară mare, nu este excretată pe cale renală, așadar nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.VârstniciDatele disponibile la pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate. + 
Mod de administrarePegaspargasum (Oncaspar) poate fi administrat prin injecție intramusculară (IM) sau perfuzie intravenoasă (IV).În cazul administrării unor volume mai mici, calea de administrare preferată este intramusculară. Când Pegaspargasum (Oncaspar) este administrat prin injectare intramusculară, volumul administrat într-un singur loc nu trebuie să depășească 2 ml la copii și adolescenți și 3 ml la adulți. În cazul administrării unor volume mai mari, doza trebuie împărțită și administrată în mai multe locuri.Administrarea perfuzabilă intravenoasă de pegaspargasum (Oncaspar) se face de obicei pe o perioadă de 1 până la 2 ore în 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%.Soluția diluată poate fi administrată într-o perfuzie aflată deja în curs de administrare, de clorură de sodiu 9 mg/ml sau de glucoză 5%. Nu injectați alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă, în timpul administrării pegaspargasum (Oncaspar).V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUITratamentul poate fi monitorizat pe baza activității asparaginazei serice minime măsurate înainte de următoarea administrare de pegaspargază. Dacă valoarea activității asparaginazei nu reușește să ajungă la nivelul țintă, poate fi luată în considerare încercarea altui preparat cu asparaginază.Se recomandă insistent ca de fiecare dată când unui pacient i se administrează pegaspargasum (Oncaspar), denumirea și lotul medicamentului să fie înregistrate, pentru a crea legătura între pacient și lotul de medicament.Anticorpii anti-asparaginazăApariția anticorpilor anti-asparaginază poate fi asociată cu valori scăzute ale activității asparaginazei datorită potențialei activități de neutralizare a acestor anticorpi. În aceste cazuri, trebuie luată în considerare încercarea unui alt preparat cu asparaginază.Poate fi efectuată măsurarea nivelului activității asparaginazei în ser sau plasmă pentru a exclude o reducere accelerată a activității asparaginazei.HipersensibilitateÎn timpul terapiei pot apărea reacții de hipersensibilitate la pegaspargază, inclusiv reacții anafilactice cu potențial letal și inclusiv la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la preparate cu asparaginază derivată din E. coli. Alte reacții de hipersensibilitate pot include angioedem, tumefierea buzelor, tumefierea oculara, eritem, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, dispnee, prurit și erupție cutanată.Ca măsură de precauție de rutină, pacientul trebuie să fie monitorizat timp de o oră după administrare; trebuie să fie disponibile echipamente de resuscitare și alte mijloace adecvate tratării anafilaxiei (epinefrină, oxigen, steroizi cu administrare intravenoasă etc.). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de hipersensibilitate severe. În funcție de severitatea simptomelor, poate fi indicată drept contramăsură administrarea de antihistaminice, corticosteroizi și vasopresoare.Efecte pancreaticePacienții trebuie informați despre semnele și simptomele pancreatitei care, dacă nu este tratată, poate deveni letală.Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Pegaspargasum (Oncaspar) trebuie întrerupt; dacă pancreatita se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat.Determinarea valorilor amilazei serice și/sau a valorilor lipazemiei trebuie efectuată frecvent pentru a identifica semnele precoce de inflamație a pancreasului. Deoarece, în cazul utilizării concomitente a pegaspargasum cu prednison, poate să survină afectarea toleranței la glucoză, trebuie monitorizate valorile glicemiei.CoagulopatieLa pacienții tratați cu pegaspargază, pot apărea evenimente trombotice grave, inclusiv tromboza sinusului sagital Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții trombotice severe.La pacienții tratați cupegaspargază pot apărea un timp crescut de protrombină (PT), un timp crescut de tromboplastină parțială (PTT) și hipofibrinogenemie. Parametrii de coagulare trebuie monitorizați la momentul de referință și periodic în timpul tratamentului și ulterior acestuia, în special atunci când sunt utilizate în același timp alte medicamente cu efect anticoagulant, precum acidul acetilsalicilic, și antiinflamatoare nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi. Când se înregistrează un nivel foarte scăzut de fibrinogen sau deficit de antitrombină III (ATIII), trebuie luată în considerare o terapie de substituție adecvată.Efecte hepaticeTerapia concomitentă cu pegaspargasum și medicamente hepatotoxice poate determina toxicitate hepatică gravă.Este necesară o atenție sporită atunci când pegaspargasum este administrat concomitent cu medicamente hepatotoxice, în special în caz de insuficiență hepatică preexistentă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica modificările parametrilor funcției hepatice.Este posibil să existe un risc crescut de hepatotoxicitate la pacienți cu cromozom Philadelphia pozitiv cărora li se administrează tratament cu inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, imatinib) concomitent cu terapia cu L-asparaginază. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se ia în calcul utilizarea pegaspargasum la aceste grupuri de pacienți.Având în vedere riscul de hiperbilirubinemie, se recomandă monitorizarea valorilor bilirubinemiei la momentul de referință și înainte de administrarea fiecărei doze.Efecte asupra sistemului nervos centralTerapia combinată cu pegaspargasum poate determina toxicitate asupra sistemului nervos central. Au fost raportate cazuri de encefalopatie (inclusiv sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă). pegaspargasum poate provoca semne și simptome la nivelul sistemului nervos central, care se pot manifesta ca somnolență, stare de confuzie, convulsii. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa aceste simptome, în special dacă pegaspargasum se utilizează concomitent cu medicamente neurotoxice (cum ar fi vincristina și metotrexatul).MielosupresiaPegaspargaza poate provoca mielosupresie, fie direct, fie indirect (prin modificarea efectelor mielosupresoare ale altor substanțe active, cum sunt metotrexatul sau 6-mercaptopurina). De aceea, utilizarea pegaspargasum poate crește riscul de infecții.Scăderea numărului limfoblaștilor circulanți este adesea foarte pronunțată, iar în primele zile de tratament se pot observa adesea niveluri normale sau prea mici de leucocite. Acest lucru poate fi asociat cu o creștere pronunțată a nivelului de acid uric seric. Este posibil să apară nefropatia urică. Pentru monitorizarea efectului terapeutic, trebuie monitorizate cu atenție hemograma din sânge periferic și măduva osoasă a pacientului.HiperamonemieAsparaginaza facilitează conversia rapidă a asparaginei și a glutaminei în acid aspartic și acid glutamic, amoniacul fiind produsul secundar comun al acestor două reacții Administrarea intravenoasă de asparaginază poate, așadar, să cauzeze creșterea abruptă a concentrațiilor de amoniac în sânge după administrare.Simptomele hiperamonemiei sunt, adesea, de natură tranzitorie și pot include: greață, vărsături, cefalee, amețeală și erupție cutanată. În cazuri severe, în special la adulții mai în vârstă, poate să se dezvolte encefalopatie cu sau fără insuficiență hepatică, cu potențial letal sau letală. Dacă există simptome de hiperamonemie, concentrațiile de amoniac trebuie monitorizate îndeaproape.ContracepțieÎn timpul tratamentului cu pegaspargasum și cel puțin 6 luni după întrerupere trebuie utilizate metode contraceptive eficiente, altele decât contraceptive orale. Din moment ce nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între contraceptivele orale și pegaspargază, utilizarea contraceptivelor orale nu este considerată o metodă de contracepție acceptabilă.Conținutul de sodiuAcest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic nu conține sodiu. + 
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneScăderea proteinelor serice din cauza tratamentului cu pegaspargază poate crește toxicitatea altor medicamente care se leagă de proteine.În plus, prin inhibarea sintezei proteice și a diviziunii celulare, pegaspargaza poate perturba mecanismul de acțiune al altor substanțe care necesită diviziune celulară pentru a-și face efectul, ca de ex., metotrexatul. Metotrexatul și citarabina pot interacționa diferit cu pegaspargasum: administrarea anterioară a acestora poate spori sinergic acțiunea pegaspargazei. Dacă aceste substanțe sunt administrate ulterior, efectul pegaspargazei poate fi redus antagonic.Pegaspargaza poate interfera cu metabolizarea și clearance-ul altor medicamente, pe baza efectelor sale asupra sintezei proteinelor și funcției hepatice, precum și ca urmare a utilizării sale concomitente cu alte chimioterapice despre care se cunoaște că interacționează cu enzimele CYP.Utilizarea pegaspargazei poate determina o fluctuație a factorilor de coagulare. Acest lucru poate promova tendința de sângerare și/sau tromboză. Prin urmare, este necesară atenție la administrarea concomitentă a unor anticoagulanți precum cumarină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi.Când se administrează în același timp glucocorticoizi (de ex. prednison) și pegaspargază, modificările la nivelul parametrilor coagulării (de ex., scădere a fibrinogenului și deficit de antitrombină III, ATIII) pot fi pronunțate.Tratamentul imediat anterior sau simultan cu vincristină poate spori toxicitatea pegaspargazei. Administrarea înainte de vincristină poate crește neurotoxicitatea vincristinei. Prin urmare, vincristina trebuie administrată cu cel puțin 12 ore înainte de administrarea pegaspargazei în scopul de a minimiza toxicitatea.Nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între pegaspargază și contraceptivele orale, din cauza hepatotoxicității pegaspargazei care poate afecta clearence-ul hepatic al contraceptivelor orale. Prin urmare, administrarea concomitentă cu contraceptive orale nu este recomandată. Pentru femeile aflate în perioada fertilă trebuie utilizată o altă metodă de contracepție.Vaccinarea simultană cu virusuri vii poate crește riscul de infecții grave ce pot fi atribuite activității imunosupresoare a pegaspargazei, prezenței afecțiunii de fond și a chimioterapiei combinate. Așadar, vaccinarea cu virusuri vii nu trebuie făcută mai devreme de 3 luni după încheierea întregului tratament antileucemic.VI.PRESCRIPTORI: medici cu specialitatea hematologie, oncohematologie pediatrica + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 185, cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUMINDICAȚII: LEUCEMIE ACUTĂ PROMIELOCITARĂ (LAP)CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– inducerea remisiunii și consolidare la pacienții adulți care prezintă:– leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată (număr de leucocite ≤ 10 x 103/μl) în asociere cu acidul all-trans-retinoic (AATR)– leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi inclus un retinoid și chimioterapie) caracterizată prin prezența translocației t (15;17) și/sau prezența genei leucemiei promielocitare/receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RAR-alfa)CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacții adverse grave determinate la sugari și la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului).TRATAMENT– Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a leucemiilor acute și trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor hematologiceDoze și mod de administrare:a)Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată● Schema tratamentului de inducție:– intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete.– dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.● Schema tratamentului de consolidare:– intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 5 zile pe săptămână.– se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4 cicluri.b)Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară● Schema tratamentului de inducție:– intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete (mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă, fără prezența de celule leucemice).– dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.● Schema tratamentului de consolidare:– trebuie să înceapă la 3-4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducție– intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe săptămână, urmate de 2 zile de pauză;– tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni● Mod de administrare:– perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la 4 ore în caz de reacții vasomotorii.– nu este necesară montarea unui cateter venos central.– pacienții trebuie internați la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii și pentru asigurarea unei supravegheri adecvate.Amânarea, modificarea și reinițierea dozei– tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Național de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid de arsen– tratamentul trebuie reluat numai după dispariția evenimentului toxic sau după revenirea la starea inițială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat cu 50% din doza zilnică anterioară.– dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială.– pacienților care prezintă o recurență a toxicității nu trebuie să li se mai administreze tratamentul.MONITORIZARE DE LABORATOR:● determinare:– hemoleucograma– probe hepatice– probe renale– glicemie– electroliți– coagularede cel puțin două ori pe săptămână și mai frecvent la pacienții instabili clinic, în timpul fazei de inducție și cel puțin săptămânal în timpul fazei de consolidare.ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII● Sindromul de activare a leucocitelor (sindromul de diferențiere LAP; sindrom de acid retinoic):– caracterizat prin febră, dispnee, creștere ponderală, infiltrate pulmonare și revărsate pericardice și pleurale, cu sau fără leucocitoză– de la apariția primelor semne care ar putea sugera prezența sindromului (febră inexplicabilă, dispnee și/sau creștere ponderală, zgomote anormale la auscultația pulmonară sau anomalii radiografice), tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar și trebuie administrate imediat doze mari de corticosteroizi (dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe zi), indiferent de numărul de leucocite; acest tratament trebuie continuat timp de cel puțin 3 zile sau mai mult, până la reducerea semnelor și simptomelor; dacă se justifică/este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic concomitent– imediat după remiterea semnelor și simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza anterioară, în primele 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidlui de arsen poate fi reluată cu doza completă; în cazul reapariției simptomelor, administrarea trebuie redusă la doza utilizată anterior.– pentru a preveni apariția sindromului de diferențiere LAP în timpul tratamentului de inducție, se poate administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală și zi, pe tot parcursul tratamentului de inducție), începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârșitul terapiei de inducție la pacienții cu LAP.– nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi - nu există experiență în ceea ce privește administrarea combinată de corticosteroizi și chimioterapie în sindromul de activare leucocitară determinat de trioxidul de arsen.● Modificări ale electrocardiogramei (ECG)– trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT și bloc atrioventricular complet; prelungirea intervalului QT poate duce la apariția unei aritmii ventriculare, potențial fatală, de tip torsada vârfurilor– înainte de inițierea tratamentului cu trioxid de arsen:() trebuie efectuat un ECG cu 12 derivații() trebuie determinați electroliții serici (potasiu, calciu și magneziu) și creatinina serică;() anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate() dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se știe că prelungesc intervalul QT. o pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru torsada vârfurilor trebuie supuși monitorizării cardiace continue (ECG). o în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde:■ dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se lua în considerare administrarea trioxidului de arsen■ trebuie adoptate măsuri de corectare■ QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate– în timpul tratamentului cu trioxid de arsen:() concentrațiile de potasiu trebuie menținute la valori mai mari de 4 mEq/l() concentrațiile de magneziu trebuie menținute la valori mai mari de 1,8 mg/dl.() pacienții la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie reevaluați și trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de risc asociați; de asemenea, va fi evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului– în cazul apariției sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat:() pacientul trebuie internat și monitorizat continuu,() trebuie evaluați electroliții serici,() tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc scade sub 460 milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate și sincopa și ritmul cardiac neregulat se remit.() după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă nu reapare prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg de greutate corporală și zi, pentru o a doua săptămână; doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială dacă nu apare nicio prelungire.– în timpul tratamentului de inducție și de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată de două ori pe săptămână, iar la pacienții instabili clinic mai frecvent.● Hepatotoxicitatea– s-au înregistrat reacții hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducție sau consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor– tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârșitul programat al terapiei, la orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Național pentru Cancer).– imediat ce concentrațiile bilirubinei și/sau ale TGO, și/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut față de limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă.– în cazul reapariției hepatotoxicității, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită definitiv.● Hiperleucocitoza– poate apărea în timpul tratamentului de inducție– cazurile cu leucocitoză susținută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a menține numărul de leucocite în sânge  + 
Recomandare pentru inițierea administrării de hidroxiuree Nr. absolut leucocite Hidroxiuree 10-50 x 103/µl 500 mg de patru ori pe zi > 50 x 103/µl 1000 mg de patru ori pe zi ● Apariția unei a doua patologii maligne– trioxidul de arsen prezintă potențial carcinogen la om; pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al apariției unei a doua patologii maligne.● Encefalopatie– la pacienți cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente cu vitamina B1.– pacienții cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de encefalopatie după inițierea tratamentului cu trioxid de arsen● Fertilitatea, sarcina și alăptarea– femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trioxid de arsen– trioxidul de arsen este embriotoxic și teratogen în studii la animale; dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt.– arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului● Supradozaj– în cazul apariției simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu: convulsii, slăbiciune musculară și confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de arsen și administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică <1 g pe o durată ce trebuie stabilită ținând cont de valorile arsenului urinar.– la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până la dispariția oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viața; ulterior, poate fi administrată penicilamină în doză zilnică ≤ 1 g.– în prezența unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/mp la intervale de 8 ore, timp de 5 zile și apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni.– la pacienții cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa.PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 186, cod (L01XX42): DCI PANOBINOSTATUMI.INDICAȚIE:● Mielomul Multiplu (MM)II.CRITERII DE INCLUDERE● În asociere cu bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib și o substanță imunomodulatoare.III.CRITERII DE EXCLUDERE● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Sarcina și alăptarea.● Infecții active netratateIV.TRATAMENTTratamentul cu panobinostat trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice.Doze și mod de administrare Mod de administrare:– pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeași oră a zilei.– capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, cu sau fără alimente și nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate.– dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.– dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.Doze recomandate:● Panobinostat– doza inițială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 și 12 ale unui ciclu de 21 zile.– pacienții trebuie tratați inițial timp de opt cicluri.– la pacienții care obțin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare– durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).● Bortezomib– doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/mp, administrată injectabil● Dexametazona– doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.– Panobinostat este administrat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, conform Tabelelor 1 și 2.Trebuie consultate informațiile privind prescrierea bortezomibului și dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 1 - 8)
Ciclurile 1 - 8 (cicluri cu durata de 3 săptămâni) Săptămâna 1 Zilele Săptămâna 2 Zilele Săptămâna 3
Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de pauză
Bortezomib 1 4 8 11 Perioadă de pauză
Dexametazonă 1 2 4 5 8 9 11 12 Perioadă de pauză
Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 9 – 16)

Ciclurile 9 – 16 (cicluri cu durata de 3 săptămâni) Săptămâna 1 Zilele Săptămâna 2 Zilele Săptămâna 3
Panobinostat 1 3 5 8 10 12 Perioadă de pauză
Bortezomib 1 8 Perioadă de pauză
Dexametazonă 1 2 8 9 Perioadă de pauză

Modificarea dozelor.– Modificarea dozei și/sau schemei de tratament se face în funcție de tolerabilitatea individuală.– Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (și anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg și trebuie menținută aceeași schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).● Trombocitopenie– Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).– Dacă pacienții prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului și scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).– La pacienții cu un număr al trombocitelor de <50 x 10^9 l (complicată cu hemoragie) sau 50 x 10^9/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 10^9/l.– Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.– Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului și/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.– Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei

Gradultrombocitopeniei în ziua tratamentului Modificarea dozei inițiale de panobinostat Doza de panobinostat la revenirea la trombocitopenie de grad 2(≥ 50 x 10^9/l) Modificarea dozei inițiale de bortezomib Doza de bortezomib la revenirea la trombocitopenie de grad 2 (≥ 50 x 10^9/l)
1 doză omisă Mai mult de 1 doză omisă
Gradul 3Număr de trombocite <50 x10^9/l cu hemoragie Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeași doză Se reia la doză scăzută
Număr de trombocite gradul 4 <25 x 10^9 l Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeași doză Se reia la doză scăzută

● Toxicitate gastro-intestinală– Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienții tratați cu panobinostat.– Pacienții care prezintă diaree și greață sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.– La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).– În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar și reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.– Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului și în conformitate cu practica medicală locală.Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicității gastro-intestinale

Reacție adversă la medicament Grad în ziua tratamentului Modificarea dozei inițiale de panobinostat Doza de panobinostat la revenirea la Modificarea dozei inițiale de bortezomib Doza de bortezomib la revenirea la
Diaree Gradul 2 în ciuda administrării unui medicament antidiareic Se omite doza Se reia la aceeași doză Se omite doza Se reia la doză scăzută sau se modifică la administrarea o dată pe săptămână
Gradul 3 în ciuda administrării unui antidiareic Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la doză scăzută sau la aceeași doză, dar cu o frecvență de o dată pe săptămână
Gradul 4 în ciuda administrării unui medicament antidiareic Se opreștetratamentuldefinitiv. Se opreștetratamentuldefinitiv.

● Neutropenie– Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).– În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creștere (de exemplu G-CSF).– Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei și/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare și/sau în cazul infecțiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariției neutropeniei

Gradul neutropeniei în ziua tratamentului Modificarea dozei inițiale de panobinostat Doza de panobinostat la revenirea la neutropenie de grad 2(<1,5 - 1,0 x 10^9/l) Modificarea dozei inițiale de bortezomib Doza de bortezomib la revenirea la neutropenie de grad 2(<1,5 – 1,0 x 10^9/l)
Neutropenie gradul 3 (<1,0 - 0,5 x 10^9/l) Se omite doza Se reia la aceeași doză Se omite doza Se reia la aceeași doză
Neutropenie gradul 4 (<0,5 x 10^9/l) sau neutropenie febrilă (<1,0 x 109/l și febră ≥ 38,5° C) Se omite doza Se reia la doză scăzută Se omite doza Se reia la aceeași doză
● Insuficiența hepatică– Insuficiența hepatică ușoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creșterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcție de tolerabilitatea pacientului.– Insuficiența hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcție de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvența monitorizării acestor pacienți trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creșterea dozei.– Panobinostat nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă din cauza lipsei experienței și a datelor de siguranță la această populație.Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică
Gradulinsuficiențeihepatice*) Nivelulbilirubinei ValoriSGOT(AST) Modificarea dozei inițiale de panobinostat Modificarea dozei inițiale de bortezomib
Ușoară ≤1,0 x LNS > LNS Se scade doza de panobinostat la 15 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 20 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. Nu există
> 1,0 x LNS și ≤ 1,5 x LNS Oricare
Moderată > 1,5 x LNS și ≤ 3,0 x LNS Oricare Se scade doza de panobinostat până la 10 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului. Se scade doza de bortezomib până la 0,7 mg/mp în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 1,0 g/mp sau reducerea ulterioară a dozei până la 0,5 mg/mp în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică AST = aspartat aminotransferază LNS = limita normală superioară *) Pe baza clasificării nCi – CTEP
● Prelungirea intervalului QTc– În cazul apariției unui interval QT lung anterior inițierii tratamentului cu panobinostat (QT cF > 480 msec la momentul inițial), inițierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la <480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea inițierii terapiei cu panobinostat.– În cazul apariției prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:● Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec față de valoarea inițială.● Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza inițială la prima apariție sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.● Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.● Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.Alte reacții adverse la medicament.● Pentru pacienții care prezintă reacții adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea:– recurența toxicității de gradul 2 CTC sau gradele 3 și 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul <1 ctc și se reia tratamentul la o doză scăzută.– recurența toxicității de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacția adversă s-a remediat și a revenit la gradul <1 ctc.● Vârstnici– La pacienții cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor inițiale ale componentelor schemei combinate, în funcție de starea generală a pacientului și de bolile concomitente:() Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg și, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu.() Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/mp o dată pe săptămână, în zilele 1 și 8, și() Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 și 8.() Inhibitori potenți ai CYP3A4● La pacienții care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A și/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol și nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.● Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.● La pacienții cu insuficiență hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienței și datelor de siguranță la această grupă de pacienți.● Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienții cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacțiilor adverse.● Dacă nu se poate evita administrarea, pacienții trebuie monitorizați atent și poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic.Monitorizarea tratamentului● Hemoleucogramă– Hemoleucogramă completă înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat; numărul inițial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 10^9/l, iar numărul absolut inițial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 10^9/l.– Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecție cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.– Anterior inițierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puțin ≥ 100 x 10^9/l.– Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul "perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 și/sau 18, mai ales la pacienții > 65 ani și la pacienții cu număr inițial de trombocite situat sub 150 x 10^9/l.● EKG– Deoarece panobinostat poate crește intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului și repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.– Valoarea QTcF trebuie să fie <480 msec înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat.● Electroliți– Valorile electroliților, mai ales potasiu, magneziu și fosfor, trebuie măsurate la momentul inițial și monitorizate periodic conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu diaree.– Valorile anormale trebuie corectate conform indicațiilor clinice.● Teste ale funcției hepatice– Funcția hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului și, regulat, pe durata tratamentului, conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu insuficiență hepatică.● Teste ale funcției tiroidei– Deoarece s-a raportat apariția unui hipotiroidism ușor la pacienții tratați cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcțiile glandei tiroide și glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber și TSH), conform indicațiilor clinice.● Vârstnici– Deoarece pacienții cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvență mai ridicată a anumitor evenimente adverse și întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie și toxicitate gastrointestinală.V.ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII● Hemoragia– Hemoragia a fost raportată la pacienți în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală și pulmonară.– Atenție la riscul crescut de apariție a trombocitopeniei și la posibilitatea apariției hemoragiei, mai ales la pacienții cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.● Infecție– La pacienții cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecții localizate și sistemice:() infecții bacteriene: pneumonie,() infecții fungice invazive: aspergiloza sau candidoza,() infecții virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariția sepsisului sau la insuficiență organică sau multiorganică cu rezultate letale.– Tratamentul cu panobinostat nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active.– Infecțiile existente trebuie tratate anterior inițierii terapiei.– În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor; dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecțios și trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.– Dacă se stabilește un diagnostic de infecție fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament antifungic adecvat.● Femei aflate la vârstă fertilă– Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.– Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.● Sarcina– Datorită modului de acțiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potențial la făt este ridicat.– Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depășesc posibilele riscuri pentru făt.– Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.VI.REACȚII ADVERSE– Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; infecții virale; candidoză; sepsis– Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie– Tulburări ale sistemului nervos: amețeli; cefalee– Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilație atrială, hipo/hipertensiune arterială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee– Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături; dureri abdominale; dispepsie– Tulburări metabolice și de nutriție: inapetență, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie– Tulburări psihice: insomnie– Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem perifericVII.PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 187, cod (L01XX44): DCI AFLIBERCEPTUMI.IndicațiiCancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI).II.Criterii de includere:– cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5- fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI)– cancer colorectal (confirmat histopatologic) tratat anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin și care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere:– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcină/alăptarea– tratament anterior cu irinotecan– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidateIV.Posologie– 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni.V.Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI.Criterii de întreruperea)definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– reacții de hipersensibilitate severe– sarcină/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).b)temporară– cu cel puțin o lună înainte/după o intervenție chirurgicală electivă– neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice – se poate reduce și doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF)– reacții de hipersensibilitate ușoare/moderate– hipertensiune arterială – întreruperea tratamentului până la obținerea controlului HTA; ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2 mg/kg– proteinuria – întreruperea tratamentului până când proteinuria este <2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de recurență, se reduce doza la 2 mg kgPrescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul multiplu (MM)II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– În combinație cu daratumumab și dexametazonă, cu lenalidomidă și dexametazonă, și respectiv în combinație numai dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică.– Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizateIII.CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcină și alăptareaIV.DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE DOZA DE ADMINISTRAT– se calculează pe suprafața corporală până la maxim 2,2 mp;– pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%.Carfilzomibum în combinație cu daratumumab și cu dexametazonăUn ciclul terapeutic are 28 zile.Carfilzomib:– PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28).– Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg)– Începând cu ciclul 2 de tratament, se administrează 56 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/cicluDaratumumab:– Daratumumab se administrează intravenos în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză– fracționată de 8 mg/kg în zilele 1 și 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab– se administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament– și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de– tratament (ciclurile 3 – 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la– progresia bolii.– Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia boliiÎn zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab, carfilzomib, daratumumab și medicamente post-perfuzie pentru daratumumabDexametazona:– 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomibTratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.Carfilzomibum în combinație cu lenalidomidă și cu dexametazonăUn ciclul terapeutic are 28 zile.Carfilzomib:– PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .– Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg). * Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 56 mg/mp (maxim 123 mg)– În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu– Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 și 9 nu se mai administreazăLenalidomida:– se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21– Se va avea în vedere reducerea în funcție de necesități a dozei inițiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienților cu insuficiență renală la începutul tratamentuluiDexametazona:– 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomibTratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.Carfilzomibum în combinație cu dexametazonăUn ciclul terapeutic are 28 zile.Carfilzomib:– PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).– Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg). *Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 70 mg/mp (maxim 154 mg)Dexametazona:– 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib.Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.Tratament complementar:– Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster– Se recomandă profilaxia antitrombotica - după evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului– Hidratare și monitorizare hidro-electroliticăHidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecărei doze din ciclul 1)● Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, după necesități, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1.Hidratarea orală și/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile subsecvente.Toți pacienții se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcție de starea clinică la pacienții cu insuficiență cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariției insuficienței cardiaceNivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcție de:● datele clinice● nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului● terapia concomitentă utilizată● comorbiditățiMODIFICăRI DE DOZĂ.Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul reacțiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.

Toxicitate hematologică Măsură recomandată
• Număr absolut de neutrofile <0,5 x 10^9/l (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 10^9/l, se continuă cu aceeași doză• Pentru scăderi ulterioare <0,5 x 10^9/l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomiba
• Neutropenie febrilă• Număr absolut de neutrofile 38,5°C sau două măsurători consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore • Se întrerupe administrarea• Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul inițial și dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeași doză
• Număr de trombocite <10 x 10^9 l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea – Dacă nivelul revine ≥ 10 x 10^9/l și/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeași doză• Pentru scăderi ulterioare <10 x 10^9 l, se respectă recomandările anterioare și are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomib
Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată
• Nivel al creatininei serice ≥ 2 x nivelul inițial sau• Clearance al creatininei <15 ml min (sau clearance-ul creatininei scade ≤ 50% față de nivelul inițial) sau necesitatea inițierii dializei (vezi pct. 4.4) • Se întrerupe administrarea și se continuă monitorizarea funcției renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) – Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătățirea funcției renale atinge un nivel în limita a 25% față de inițial; se reinițiază tratamentul cu următoarea doză mai micăa• La pacienții dializați tratați cu Kyprolis, doza trebuie administrată după efectuarea dializei
Alte tipuri de toxicitate nehematologică Măsură recomandată
• Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4) • Se oprește tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul inițial• Se are în vedere reinițierea următorului tratament planificat cu următoarea doză mai mica^a
Treptele de reducere a Carfilzomibum:
Regim Doză de carfilzomib Prima reducere de doză A doua reducere de doză A treia reducere de doză
Carfilzomibum + daratumumab + dexametazona 56 mg/mp 45 mg/mp 36 mg/mp 27 mg/mp
Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona 27 mg/mp 20 mg/mp 15 mg/mp
Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona(administraresăptămânală) 56 mg/mp 45 mg/mp 36 mg/mp 27 mg/mpa
Carfilzomibum + dexametazona 56 mg/mp 45 mg/mp 36 mg/mp 27 mg/mpa
Carfilzomibum + dexametazona (administrare săptămânală) 70 mg/mp 56 mg/mp 45 mg/mp 36 mg/mp
Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe.V.MONITORIZARELa inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):– criteriile IMWG de evaluare a bolii– examen clinic– electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune)– hemoleucograma completă– coagulogramă– probe hepatice (transaminaze, bilirubina)– probe renale– electrolițiPRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:● afecțiuni cardiace– pacienții cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), și pacienții cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluați cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenție particulară pe tensiunea arterială și managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc tratați cu grijă, rămânând sub strictă observație.– riscul de insuficiență cardiacă este mai mare la pacienții peste 75 ani– se oprește carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 și 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusă în funcție de evaluarea risc/beneficiu● nu se poate exclude prelungirea intervalului QT● tromboembolismul venos – pacienții cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizați; tromboprofilaxie● toxicitate hepatică și renală - evaluare inițială și monitorizare ulterioară a probelor hepatice și renală● metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilăREACȚII ADVERSE:– toxicitate cardiacă: insuficiență cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială– toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecții– toxicitatea renală: insuficiență renală acută– toxicitate hepatică– toxicitate hematologică: trombocitopenie și hemoragii– evenimente tromboembolice venoase– sindrom de liză tumorală– reacții alergice legate de perfuzieCRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICEDefiniția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1):Tabel nr. 1

Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic CR strict plusAbsența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC șiAbsența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și :: 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară <100 mg 24 ore
PR Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la <200 mg în 24 oreDacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.VI.PRESCRIPTORI– Medici specialiști/primari hematologi– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.(la 11-03-2022,
Actul a fost modificat de Punctul 5. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUMA.Carcinom ovarian1.in monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.2.a.tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.2.b.în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreținere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2și/sau instabilitate genomicăI.Criterii de includere– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.– diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară– stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO– mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă in cazul răspunsului (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. (indicația 2a)– confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutație patogenă sau potențial patogenă BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreținere in asociere cu bevacizumab (indicația 2b)– boală sensibilă la sărurile de platină-in caz de recidiva (indicația 1)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina (indicațiile 1 si 2a) – criterii RECIST sau GCIG (CA125)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platina în combinație cu bevacizumab (indicația 2b) – criterii RECIST sau GCIG (CA125)– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăII.Criterii de excludere/întrerupere– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenta calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib)– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută– tratament anterior cu inhibitori PARP - daca s-a instalat lipsa de răspuns la aceștia– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți– sarcină sau alăptareIII.Durata tratamentuluiPentru indicația 1- până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilăPentru indicațiile 2a si 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.IV.Forma de administrareComprimate filmate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib1.în monoterapie2.sau în asociere cu bevacizumabeste 300 mg (doua comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).Atunci cand Olaparibum este utilizat in asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maxim 15 luni, inclusiv perioadele în combinație cu chimioterapie sau ca tratament de întreținere).V.Monitorizare:– imagistic prin examen CT/RMN– hemoleucograma - lunarVI.Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:– utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei<30 ml min)– status de performanță ECOG 2-4– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.B.Neoplasm mamar (face obiectul unui contract cost-volum)1.Olaparibum în monoterapie este indicat la pacienți adulți cu neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2 si status triplu negativ (HR- /HER2-) la pacienții tratați anterior cu antraciclină si taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.2.Olaparibum în monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin în context adjuvant la pacienții adulți cu neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant.Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).I.Criterii de includere1.Vârstă peste 18 ani;2.ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.3.Criterii particulare:a)neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic– Neoplasm mamar la pacienții tratați anterior cu antraciclina și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente.– Stadiu local avansat sau metastatic.– Status triplu negativ (HR-/HER2-).b)neoplasm mamar în stadiu incipient– Neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant– Mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă.– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.Nota: pot beneficia de olaparib pacienții cu indicația terapeutica prevăzută la pct.b) care au primit anterior olaparib, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie si nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.II.Criterii de excludere/întrerupere– Persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influenta calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).– Sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută.– Efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni– Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni.– Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate.– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți.– Sarcină sau alăptare.III.Durata tratamentuluiTratamentul în monoterapie al neoplasmului mamar în stadiu metastatic– Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă.Tratament adjuvant monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin, în neoplasmul mamar, în stadiu incipient:– Se recomandă ca pacienții să fie tratați pe o perioadă de până la 1 an sau până la recidiva bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre aceste evenimente survine primul.IV.Doze și mod de administrareComprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).V.Monitorizare:– imagistic prin examen CT/RMN.– hemoleucograma - lunar.VI.Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:– Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A.– Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min).– Status de performanță ECOG 2-4.– Persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.C.Cancer de prostată1.a)Olaparibum este indicat în monoterapie la pacienți adulți cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic și mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.1.b)Olaparibum este indicat în asociere cu abirateronă și prednison sau prednisolon pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic la care chimioterapia nu este încă indicată clinic.Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)I.Criterii de includerePentru indicația prevăzută la pct 1.a– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2; ECOG peste 2 în situații particulare în care beneficiul depășește riscul– cancer de prostată rezistent la castrare care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou– stadiu metastatic.– mutație BRCA1/2 germinală și/sau somatică prezentă– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curant.Pentru indicația prevăzută la pct. 1.b– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-1– cancer de prostată rezistent la castrare care nu are indicație clinică pentru chimioterapie; este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei; sau a unui agent hormonal nou (altul decât abiraterona) în alte situații clinice (de exemplu nmCRPC sau mHSPC) cu condiția ca acesta să fi fost cu minim 12 luni înaintea inițierii terapiei cu olaparib plus abirateronă/prednison.– stadiu metastatic– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curantNota: pot beneficia de olaparib pacienții cu aceasta indicație terapeutica care au primit anterior olaparib, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.II.Criterii de excludere/întrerupere– Persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib).– Efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni*)– Metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice).– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni*).– Infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolate.*)– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți.*) Medicamentul poate fi inițiat în condiții de siguranță după aceste intervaleIII.Durata tratamentuluiSe recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu Olaparibum se continua conform indicației, atâta timp cât există beneficii clinice și nu apar toxicități care să ducă la discontinuare.IV.Forma de administrare:Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza poate fi redusă la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).Pentru indicația 1.b, doza recomandată de abirateronă este de 1000 mg (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg sau 1 comprimat de 1000 mg dela momentul includerii acestei concentrații în rambursare) administrată ca doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Se asociază cu prednison/prednisolon pe cale orală în doză de 10 mg zilnic (5 mg x2/zi).Administrarea de analog LH-RH trebuie continuată pe toată durata tratamentului, cu excepția cazurilor în care s-a practicat anterior orhiectomia bilaterală.V.Monitorizare:– imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant.– hemoleucograma și alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant-lunar.Nota: pentru indicația 1.b trebuie avute în vedere și indicațiile de monitorizare pentru abirateronă/prednison (conform Protocolului terapeutic L02BX03 pentru DCI Abirateronum)VI.Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:– Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A.– Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min).– Status de performanță mai mare decât ECOG 2.– Persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).VII.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM a fost modificat de Punctul 5 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 190, cod (L01XX50): DCI IXAZOMIBI.DEFINIȚIA AFECȚIUNIIMielomul multiplu (MM)II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFICIxazomib, în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu care au urmat cel puțin un tratament anterior.III.CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru contraindicații suplimentare consultați RCP aferent acestor medicamente.– sarcina și alăptareaIV.DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARETratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul mielomului multiplu. + 
DozeDoza inițială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.Doza inițială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1 – 21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.Doza inițială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă

Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni)
Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4
Ziua 1 Zilele 2 – 7 Ziua 8 Zilele 9 – 14 Ziua 15 Zilele 16 – 21 Ziua 22 Zilele 23 – 28
Ixazomib V V V
Lenalidomidă V V Zilnic V V Zilnic V V Zilnic
Dexametazonă V V V V

V = administrarea medicamentuluiPentru informații suplimentare privind lenalidomida și dexametazona, consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente.Înainte de inițierea unui nou ciclu de tratament:– Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie > 1.000/mmc– Numărul de trombocite trebuie să fie > 75.000/mmc– În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.Tratamentul trebuie continuat până la evoluția bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranța și toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate.Doze întârziate sau omiseÎn cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanță de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puțin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate.Modificări de dozăEtapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2.Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib

Doza inițială recomandată*) Prima reducere la A doua reducere la Întrerupere
4 mg 3 mg 2,3 mg
*) Doza redusă recomandată de 3 mg în prezența insuficienței hepatice moderate sau severe, insuficienței renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib și lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităților care determină trombocitopenie, neutropenie și erupție cutanată. Din cauza acestor toxicități, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultați RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicități.Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă

Toxicități hematologice Măsuri recomandate
Trombocitopenie (număr de trombocite)
Număr de trombocite <30.000/mmc • întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc.• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă cu doza imediat inferioară, conform RCP aferent acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.• Dacă numărul de trombocite scade din nou la <30.000/mmc, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc.• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Neutropenie (număr absolut de neutrofile)
Număr absolut de neutrofile • întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mmc. Luați în considerare posibilitatea adăugării de G-CSF, conform ghidurilor clinice.• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform informațiilor de prescriere aferente acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.• Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la • După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Erupție cutanată
Gradul 2 sau 3 • Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1.• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform RCP aferent acestui medicament.• Dacă erupția cutanată de gradul 2 sau 3 reapare, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1.• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Gradul 4 Intrerupeți schema de tratament.
Neuropatie periferică
Neuropatie periferică de gradul1 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul2 • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib până când neuropatia periferică revine la ≤ gradul 1 fără durere sau la valoarea inițială a pacientului.• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
Neuropatie periferică de gradul2 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul3 • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.
Neuropatie periferică de gradul 4 Întrerupeți schema de tratament.
Alte toxicități non-hematologice
Alte toxicități non- hematologice de gradul 3 sau 4 • Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului.• Dacă toxicitatea este cauzată de ixazomib, după recuperare reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.
*) În cazul în care situația se repetă, alternați modificarea dozei de lenalidomidă și de ixazomib.Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Național pentru Cancer (Național Cancer Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.V.MONITORIZARE:La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):– criteriile IMWG de evaluare a bolii– examen clinic– monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică– hemoleucograma completă– coagulograma– probe hepatice (transaminaze, bilirubina)– probe renale– electroliți + 
PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile speciale pentru utilizare consultați RCP aferent acestor medicamente. + 
TrombocitopenieA fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de trombocite fiind atinsă de regulă între zilele 14 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile inițiale având loc până la începutul următorului ciclu.În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puțin lunar. În primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei. Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei și transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor medicale standard. + 
Toxicități gastro-intestinaleAu fost raportate diaree, constipație, greață și vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită utilizarea de medicamente antiemetice și antidiareice și tratament de susținere. Doza trebuie ajustată pentru simptome severe (gradul 3 - 4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu. + 
Neuropatie perifericăA fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienții care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei. + 
Edem perifericA fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor subiacente și, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistență medicală de susținere. Doza de dexametazonă trebuie ajustată conform informațiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3 sau 4. + 
Reacții cutanateA fost raportată erupție cutanată în asociere cu ixazomib. Erupția cutanată trebuie tratată prin măsuri de susținere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare. + 
HepatotoxicitateAu fost raportate mai puțin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză hepatică, hepatită colestatică și hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4. + 
SarcinaFemeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul administrării ixazomib și timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră. + 
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilăSindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienți cărora li s-a administrat ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, conștiență modificată și tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanță magnetică. La pacienții la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt.Inductori puternici ai CYP3AInductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina și sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, monitorizați îndeaproape pacienții pentru ținerea bolii sub control. + 
REACȚII ADVERSE (Tabelul 3):Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții tratați cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (toate gradele, gradul 3 și gradul 4)
Aparate, sisteme și organe/reacție adversă Reacții adverse (toate gradele) Reacții adverse de gradul 3 Reacții adverse de gradul 4
Infecții și infestări
Infecție la nivelul căilor respiratorii superioare Foarte frecvente Mai puțin frecvente
Herpes zoster Frecvente Frecvente
Tulburări hematologice și limfatice
T rombocitopenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente
Neutropenie*) Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatii periferice*) Foarte frecvente Frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente Frecvente
Greață Foarte frecvente Frecvente
Vărsături Foarte frecvente Mai puțin frecvente
Constipație Foarte frecvente Mai puțin frecvente
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupție cutanată*) Foarte frecvente Frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Dorsalgie Foarte frecvente Mai puțin frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Edem periferic Foarte frecvente Frecvente
*) Reprezintă o grupare a termenilor preferați.Notă: reacțiile adverse la medicament incluse sub forma termenilor preferați se bazează pe MedDRA versiunea 16.0. + 
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICESe utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). (Tabelul 4):Tabelul 4

Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic CR strict plusAbsența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC șiAbsența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și <5% PC în MO
VGPR Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară <100 mg 24 ore
PR Reducerea a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la <200 mg în 24 ore.Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%.Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.VI.PRESCRIPTORIInițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală). + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAXI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:● Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)● Leucemia acută mieloidă (LAM)II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTA.Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL)● Primă linie de tratament:– în asociere cu obinutuzumab– în monoterapie – în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B● A doua linie de tratament:– în asociere cu rituximab– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B● Linia de tratament 3+:– în asociere cu rituximab– în monoterapie – în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor– în monoterapie – în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B– în monoterapie – în absența deleției 17p sau a mutației TP53 – pacienți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor BÎn situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):● Linia de tratament 2 +:– în monoterapie – în absența deleției 17p sau a mutației TP53 – la pacienți care au avut eșec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor BB.Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie acută mieloidă (LAM)● Primă linie de tratament:– în asociere cu un agent hipometilant – la pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivăIII.CRITERII DE EXCLUDERE● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● SarcinăIV.TRATAMENT● Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mgA.Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)Doza recomandată:Calendarul de titrare a dozeiDoza inițială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicațiilor din Tabelul 1.Tabelul 1: Calendarul creșterii dozei
Săptămâna Doza zilnică de venetoclax
1 20 mg
2 50 mg
3 100 mg
4 200 mg
5 și ulterior 400 mg
Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumabVenetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6 Cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.a)Obinutuzumab:– 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.– 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Ciclurib)Venetoclax:– Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 și se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28– După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12
Ciclul 1 Ciclul 2 Ciclurile 3 - 6 Ciclurile 7 - 12
VENETOCLAX Săpt. 1 ziua 22 Săpt. 2 Săpt. 3 Săpt. 4 Săpt. 5
20 mg/zi 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi
OBINUTUZUMAB Ziua 1 Ziua 8 Ziua 15 Ziua 1 Ziua 1*
1000 mg iv 1000 mg iv 1000 mg iv 1000 mg iv 1000 mg iv
* A fiecărui ciclu de 28 de zile.Venetoclax administrat în asociere cu rituximabDupă schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creșterii dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab. Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)Sau– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată (s.c.) în doză fixă de 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Înaintea ciclului 1 Ciclul 1 Ciclurile 2-6 Ciclurile 7-24
VENETOCLAX Săpt. 1 Săpt. 2 Săpt. 3 Săpt. 4 Săpt. 5
20 mg/zi 50 mg/zi 100 mg/zi 200 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi 400 mg/zi
RITUXIMAB Ziua 1 Ziua 1 *
375 mg/mp iv 500 mg/mp iv sau 1600 mg s.c.
* Ziua 1 a următoarelor 5 cicluri.Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapieDoza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.B.Leucemia acută mieloidă (LAM)Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină
Ziua Doza zilnică de venetoclax
1 100 mg
2 200 mg
3 și ulterior 400 mg
– Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/mp fie intravenos, fie subcutanat, în zilele 1 - 7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.– Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/mp intravenos în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică.Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.Mod de administrare– Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi– Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității– Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite– În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineața pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator– În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla și de fruct stea (carambola)Ajustarea dozelorAjustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicități*a) în LLC
Eveniment Episod Acțiune
Sindrom de liză tumorală
Modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT Orice episod Amânați administrarea dozei din ziua următoare. Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, reluați tratamentul cu aceeași doză.
În cazul oricăror modificări ale testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, reluați tratamentul cu o doză mai mică (vezi Tabelul 2).
În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic*b, reluați tratamentul cu o doză mai mică după remitere (vezi Tabelul 2).
Toxicități non-hematologice
Toxicități non- hematologice de grad 3 sau 4 Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Nu este necesară ajustarea dozei.
Al doilea și următoarele Întrerupeți administrarea de venetoclax. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.
Toxicități hematologice
Neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei) Primul episod Întrerupeți administrarea de venetoclax. Pentru a reduce riscurile de infecție asociate cu neutropenia, se poate administra factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) împreună cu venetoclax, dacă este indicat din punct de vedere clinic. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză.
Al doilea și următoarele Întrerupeți administrarea de venetoclax. Se ia în considerare administrarea de G-CSF, dacă este indicat din punct de vedere clinic. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.

*a) Reacțiile adverse au fost clasificate pe baza CTCAE NCI versiunea 4.0.*b) SLT manifestat clinic a fost definit ca SLT confirmat prin analize de laborator, cu consecințe clinice cum sunt: insuficiență renală acută, aritmii cardiace sau crize convulsive și/sau moarte subită– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclaxModificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM

Reacție adversă Episoade Modificarea dozei
Reacții adverse hematologice
Neutropenie de gradul 4 (NAN sauTrombocitopenie de gradul 4 (număr de trombocite <25 x 10^3 microlitru) Episoade înainte de obținerea remisiunii*a) În majoritatea cazurilor, nu întrerupeți tratamentul cu venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină din cauza citopeniilor înainte de a obține remisiunea.
Primul episod după obținerea remisiunii și care durează cel puțin 7 zile Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) dacă este indicat clinic pentru neutropenie.După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină.
Episoade ulterioare în cicluri după obținerea remisiunii și care Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați G-CSF dacă este indicat clinic pentru neutropenie.
Reacție adversă Episoade Modificarea dozei
durează 7 zile sau mai mult După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină și reduceți durata tratamentului cu venetoclax cu 7 zile în timpul fiecărui ciclu ulterior, cum ar fi 21de zile în loc de 28 de zile.Consultați informațiile de prescriere a azacitidinei pentru informații suplimentare.
Reacții adverse non-hematologice
Toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4 Orice episod Întrerupeți administrarea de venetoclax dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere. După remitere până la gradul 1 sau la nivelul inițial, reluați administrarea de venetoclax cu aceeași doză.
*a) Luați în considerare evaluarea măduvei osoase.Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT și al altor tipuri de toxicitate

Doza la momentul întreruperii (mg) Doza la reluarea tratamentului (mg*a))
400 300
300 200
200 100
100 50
50 20
20 10

*a) Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creșterea acesteia.La pacienții al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei).Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3AUtilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A crește expunerea la venetoclax (adică Cmax și ASC) și poate crește riscul de apariție a SLT, în perioada de inițiere a tratamentului și în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice.La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase. Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.Tabelul 3: Managementul potențialelor interacțiuni ale Venetoclax cu inhibitori CYP3A

Inhibitor Fază LLC LAM
Inhibitor puternic al CYP3A Perioada de inițiere și de titrare a dozei Contraindicat Ziua 1 - 10 mg Ziua 2 – 20 mg Ziua 3 - 50 mgZiua 4 – 100 mg sau mai puțin
Doza zilnică constantă (după perioada de titrare a dozei) Reduceți doza de venetoclax la 100 mg sau mai puțin (sau cu cel puțin 75% dacă este deja modificată din alte motive)
Inhibitor moderat al CYP3A*a) Toate Reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 50%

*a) La pacienții cu LLC, evitați utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderați ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei. Luați în considerare medicamente alternative sau reduceți doza de venetoclax așa cum este descris în acest tabel.Omiterea unei doze– În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi– În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare– Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă– Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoareV.CONTRAINDICAȚII– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conțin sunătoare– La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozeiVI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT):LLC● Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii și astfel se asociază cu riscul de SLT în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC● Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei● Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT● Riscul de apariție a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulți factori, inclusiv comorbiditățile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl) <80 ml minut] și încărcătura tumorală. este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale urmare a tratamentului venetoclaxMăsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC

Încărcătura tumorală Profilaxie Monitorizarea testelor biochimice sanguine*c), *d)
Hidratare*a) Medicamente care scad acidul uric*b) Stabilirea și frecvența evaluărilor
Redusă Toți ganglionii <5 cmȘINAL <25 x 10^9 l Orală (1,5 – 2 l) Alopurinol Regim ambulator• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore• Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei
Medie Orice ganglion între 5 cm și <10 cmSAUNAL ≥ 25 x 10^9/l Orală (1,5 - 2 l)și se ia în considerare administrare suplimentară pe cale intravenoasă Alopurinol Regim ambulator• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore• Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Se ia în considerare spitalizarea în cazul pacienților cu CrCl <80 ml min; vezi mai jos pentru monitorizarea în timpul spitalizării
Ridicată Orice ganglion ≥ 10 cmSAUNAL ≥ 25 x 10^9/l ȘIorice ganglion ≥ 5 cm Orală (1,5 – 2 l) și pe cale intravenoasă (150 – 200 ml/h în funcție de toleranță) Alopurinol; se ia în considerare rasburicaza, dacă nivelul inițial de acid uric este ridicat În spital• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 4, 8, 12 și 24 de oreRegim ambulator• Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore

NAL = număr absolut de limfocite;CrCl = clearance al creatininei.*a) Pacienții trebuie instruiți să consume zilnic apă, începând cu 2 zile înainte de faza de ajustare a dozei și pe toată durata acesteia, în special înainte de și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală.*b) Trebuie inițiată administrarea de alopurinol sau inhibitori ai xantin-oxidazei cu 2 sau 3 zile înainte de inițierea administrării de venetoclax.*c) Trebuie efectuate teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină); trebuie evaluate în timp real.*d) La creșterea ulterioară a dozei, trebuie monitorizate testele biochimice sanguine la 6 până la 8 ore și la 24 de ore la pacienții care continuă să prezinte risc de SLT.LAMTrebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare:● Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite <25 x 10^9 l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția tratament● Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei● Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax● Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale● Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătura leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax● Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remiterea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiuniiVII.ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE● Sindrom de liză tumorală● Neutropenie și infecții– În studiile în care pacienții au fost tratați cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC– La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.– Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienții cu neutropenie severă– Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz● Imunizare– Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.● Inductori ai CYP3A– Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax și ca urmare apariția riscului de scădere a eficacității. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4● Femeile aflate la vârsta fertilă– Trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax și timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.● Sarcina și alăptarea– Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.● Fertilitate– Poate fi compromisă la sexul masculin din cauza tratamentului cu venetoclax; poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.VIII.INTERACȚIUNI● Inhibitori ai CYP3A– Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabel 3– Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului– Trebuie evitată utilizarea produselor care conțin grapefruit, portocale de Sevilla și fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conțin inhibitori ai CYP3A.● Inhibitori ai gp-P și ai BCRP– Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex.. rifampicină) și ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P și al BCRP, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate● Inductori ai CYP3A– Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducție a CYP3A mai mică. Produsele care conțin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacității● Azitromicină– În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax● Medicamente care scad aciditatea gastrică– Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilității venetoclax● Chelatori ai acizilor biliari– Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4 – 6 ore după chelator.● Warfarină– Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR) la pacienții care utilizează warfarină● Substraturi ale gp-P, BCRP și OATP1B1– Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.IX.CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENTEficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului iwCLL (Internațional Workshops on CLL) și în LAM se apreciază pe baza criteriilor menționate în European Leukemia Net (ELN)X.CRITERII DE OPRIREA/ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI– Progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LLC pentru modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT; toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4; neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei)– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LAM pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică; dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere în cazul toxicităților non-hematologice de grad 3 sau 4– SarcinăXI.PRESCRIPTORI:– Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală)– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.(la 26-04-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 7, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCELA.Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule BI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:● Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.II.CRITERII DE INCLUDERE:● Pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare;Nota. La pacienții cu vârsta sub 3 ani includerea în tratament se va realiza numai după o atentă analiza beneficiu-riscIII.CONTRAINDICAȚII:● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.IV.TRATAMENT● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;● Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;● De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.● Tisagenlecleucel se administrează o singura data.● Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului /aparținătorilor acestuia.DozeDoze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B– Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp;– Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μiSe recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μpl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.LAL cu celulă de tip BRegimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:– Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină).Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică <1000 celule μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.Tratament premergătorPentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.Monitorizare după_perfuzare– Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice;– După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului– Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.Mod de administrareTisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentuluiAcest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.Pregătirea pentru administrarea perfuzieiÎnainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.AdministrareTisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este <20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ȘI PRECAUȚII:● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos:– Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;– Infecție activă necontrolată;– Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);– Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.● În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completă (CR) sau, remisie completă cu hemograma incompletă (CRi)– Remisia completă (CR) este definita ca 100000/μl și număr absolut de neutrofile > 1000/μl) fără transfuzie sanguina– Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definita ca <5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boala extramedulară și fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguina ( trombocite<100 000 μl și număr absolut de neutrofile <1000 μl)● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienților după administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sângelui periferic și al măduvei osoase, examen SNC, examen fizic și și al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar în primele 6 luni după administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani și apoi la fiecare 6 luni timp de până la 5 ani● Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.– Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.– În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare decitokine furnizat în tabelul de mai jos.– Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.– Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).

- Severitatea sindromului de eliberare de citokine – Tratament
- Sindrom prodromal:– Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie - Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.
– Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:- Febră mare– Hipoxie- Hipotensiune arterială ușoară – Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sauvasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
- Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome:– Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare - Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice– Deteriorare rapidă a stării clinice • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, dupăcum este necesar.• Se administrează tocilizumab.- Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră– Pacient cu masă corporală >30 kg: 8 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)- Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.– Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.- Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.• Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.
● Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.– Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B.● Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.● Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.● Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.● Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.● Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19- negativă după tratament anterior anti-CD19.● Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.● Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.VI.PRESCRIPTORI:Tratamentului se prescrie și se administrează de către medicii din specialitățile hematologie și onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obținerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătății.Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completă de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS.B.Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)I.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:● Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)II.CRITERII DE INCLUDERE:● Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.III.CONTRAINDICAȚII:● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.IV.TRATAMENT● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;● Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;● De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.● Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului.DozeDoze la _pacienții adulți cu DLBCL– 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl.Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.DLBCLRegimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:– Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile).Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.Tratament premergătorPentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.Monitorizare după perfuzare– Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice.– După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului– Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.Mod de administrareTisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentuluiAcest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.Pregătirea_pentru administrarea_perfuzieiÎnainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.AdministrareTisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este <20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ȘI PRECAUȚII:● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.– Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;– Infecție activă necontrolată;– Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);– Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.● În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns parțial; pacienții cu răspuns parțial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obținerii răspunsului complet● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienților după administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduva osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28 apoi în lunile 3, 6, 9,12, 18 și 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani● Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie,greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.– Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL.– În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.– Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.– Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).

– Severitatea sindromului de eliberare de citokine - Tratament
– Sindrom prodromal:- Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie – Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.
- Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară - unul sau mai multe dintre următoarele simptome:– Febră mare- Hipoxie– Hipotensiune arterială ușoară - Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
– Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:- Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare– Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice- Deteriorare rapidă a stării clinice • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.• Se administrează tocilizumab.– Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră- Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)– Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.- Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului deeliberare de citokine.– Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.• Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițială, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.

● Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.– Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de Î zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 1B zile pentru DLBCL.● Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor B săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.● Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.● Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.● Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.● Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19.● Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.● Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.VI.PRESCRIPTORI:Tratamentul se prescrie și se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obținerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completă de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății. + 
Anexa nr. 1Denumirea Spital/ Clinică Hematologie..........................
CERERE DE EVALUARE A INDICAȚIEI DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCELCătre: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății(se va completă în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil și unul care va fi trimis medicului curant)

- Nume: – Prenume:
- CNP: – CI/Certificat de naștere:
- Vârsta:– Adresă: - Tel:
– E-mail:
- Reprezentant legal/Persoana de contact (se va completa în cazul pacienților minori):
– Nume: - Prenume:
– CNP: - CI:
– Adresă: - Grad de rudenie:
– Tel:
- E-mail:
– Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică): Greutate (kg)
Stadiu la diagnostic: - Ex HP nr/data ECOG PS:
–
- Stadiu actual:
– Diagnostice secundare:
– 1
– 2
– 3
– 4
Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu TISAGENLECLEUCEL- 1 ................................................................................................– 2 ……………………………………………………………………………………- 3 ................................................................................................

* Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea preferințelor pacientului.A.ELEMENTE DE SUSȚINERE A DIAGNOSTICULUI

– Data Diagnostic:
- Diagnostic antecedent de Limfom follicularDa / NU – Daca DA:- Data ...........................................– Linii de tratament anterioare:- 1. .................... oprită în luna ................/anul ................. rezultat .............................– 2. ……………….. oprită în luna ……………../anul …………….. rezultat ……………………….- 3. .................... oprită în luna ................../anul ................. rezultat ..........................
1. Examen HP de Limfom cu celula mare B – GCB / NonGCB2. Examen hematologic/IF/citogenetic LAL B- Data ...........................................– Linii de tratament anterioare:1. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat ...............................................................................2. …………………. oprită în luna………………./anul…………….. rezultat ……………………………………………………………………..3. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat ................................................................................
– Data …………………………………….- Linii de tratament anterioare:– 1. …………………. oprită în luna………………./anul…………….. rezultat ……………………………………………………………………- 2. ...................... oprită în luna.................../anul................. rezultat ..............................................................................– 3. …………………. oprită în luna………………./anul…………….. rezultat ……………………………………………………………………
- Data exactă a ultimului tratament:
- Prindere SNC în antecedente : Da/ NU:
- Ultima puncție lombară care documenteaza remisiunea .................... (data)
- Ultimul PET ..................(data). Boala activa : DA/ NU
- Ultima analiza a maduvei osoase: ..................(data). Boala activa: DA/ NU
- Numarul total de limfocite ............................... nr x 10^9/L
B.BILANȚUL ACTUAL

– Situația bolii la momentul formulării cererii de TISAGENLECLEUCEL:
– Funcția cardiacă: EKG și FEVS (ecocardiograma)- FEV >40%– evaluare ecografică pentru pericardită
- Funcția hepatică:– AST, ALT, LDH, bilirubină, Ψ_GT (AST/ALT <5xULN; bilirubina<2 mgl dl; limita crescută acceptată pentru sindromul gilbert)
- Funcția renală: uree, creatinină, acid uric Clearence la creatinina >30 mL/min
- Hemoleucograma:– ANC > 1 x 10^9/L
- Imagistica SNC (RMN cap):– IRM nu este solicitat exceptie făcând cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice prezente
- Puncție lombară:– Puncția lombară nu este cerută excepție făcând cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice prezente
- Fertilitate:– Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sa aibă un test de sarcină din ser sau urină negativ
- Istoric de malignitate:– (Este obligatorie absența istoricului de malignitate altul decat carcinomul in situ :cervix, vezica, sân, cu excepția cazului în care este liber de boală și în afara tratamentului de mai mult de 3 ani)
- Istoric de boli autoimune:– (Nu este recomandată în boala autoimună activă având ca rezultat leziuni de organe sau care necesita imunosupresie sau terapie sistemică în ultimii 2 ani)
- Tratament sistemic imunosupresiv actual:
– Existența sau suspiciunea unei infectii fungice, bacteriene, virale sau alt tip:
- Funcția pulmonară (teste funcționale ventilatorii - opțional):
– Markeri infectioși: (cu 30 zile inainte de afereza)- Ac anti HIV 1 și HIV 2 HIV p24 antigen– HIV 1/2 PCR- Ag HBs Anti HBs Anti HBc HBV PCR– Anti HCV HCV PCR - THPA– Anti HTLV 1 și 2 CMV Anti IgG CMV Anti IgM EBV Anti IgG EBV Anti IgM- Toxoplasma Anti IgG– Toxoplasm Anti IgM- Altele:
Evaluare psihiatrică:
- Alte boli asociate:
– Elemente de fundamentare a cererii de terapii cu TISAGENLECLEUCEL:
– Alte observații (probleme sociale etc).
Ținând cont de tipul de boală și de evoluția acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoștințelor medicale actuale, acest pacient are șanse mai mari de supraviețuire prin efectuarea unui tratament cu TISAGENLECLEUCEL:
- Data: – Semnatura și parafa medicului curant:
- Unitatea medicală:
C.DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII
Data primirii cererii:
Data analizării cererii:
Rezultatul Cererii (Indicație De Terapie Cu TISAGENLECLEUCEL): – [ ] DA - [ ] NU
Motivarea formulată de comisie:
Nivel de urgență: – [ ] Ridicat - [ ] Medi u
Centrul de Transplant desemnat:
Centrul de transplant are obligația să confirme preluarea pacientului și includerea în programul său de transplant, în termen de 7 zile lucrătoare.
Alte observații ale comisiei:
Avizul Comisiei de Terapii Celulare:
DA NU
Data:

Președinte: Nume:Prof. Univ. Dr. Alina Tanase Semnatura și parafa:
Membrii 2. Nume:Prof. Univ. Dr. Anca Colita Semnatura și parafa:
3. Nume:Conf. Univ. Dr. Smaranda Arghirescu Semnatura și parafa:
4 Nume:Conf. Univ. Dr. Andrei Colita Semnatura și parafa:
5 Nume:Conf. Univ. Dr. Horia Bumbea Semnatura și parafa:
6 Nume:Conf. Univ. Dr. Erzsebet Lazar Semnatura și parafa:
7 Nume:Dr. Angela Dascalescu Semnatura și parafa:
8 Nume:Dr. Ciprian Tomuleasa Semnatura și parafa:
(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 192 a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 193, cod (L020F): DCI BUPROPIONUMI.Clasa de medicamente:Antidepresive NDRIII.Forme farmaceutice:Cu administrare oralăIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)– PrincipaleTratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și dependența de nicotină.– p.Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)IV.Tratament:Dozare:Doza zilnică recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 450 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, risc suicidar, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare: 1 – 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 194, cod (L025C): DCI CYPROTERONUMI.Definiția afecțiunii– cancerul de prostatăII.Stadializarea afecțiuniia)Cancer prostatic localizatb)Cancer prostatic local avansatc)Cancer prostatic metastazatIII.Criterii de includerea)Cancer prostatic localizatTerapia hormonală se recomandă acestor pacienți dacă prezintă o recădere biochimică și prezintă:– simptomatologie de progresie locală a bolii– metastaze confirmate– timp de dublare a PSA <3 lunib)Cancer prostatic local avansatTerapie antiandrogenică adjuvantă pentru minim 2 ani pacienților supuși radioterapiei care au un scor Gleason ≥ 8.c)Cancer prostatic metastazat hormonodependentIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru diminuarea creșterii inițiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agoniști ai gonadotrofinei (LH-RH) doza inițială recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi, timp de 5 - 7 zile, apoi 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 - 4 săptămâni în asociere cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)– teste pentru funcțiile hepatică și adrenocorticală, precum și determinarea numărului hematiilor din sânge.– teste ale funcției hepatice înaintea începerii tratamentului și atunci când apar simptome sau semne care sugerează hepatotoxicitate.VI.Criterii de excludere din tratament:– ContraindicațiiSindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli cașectizante (cu excepția carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienții medicamentului.– Non-responderCancer prostatic hormonorezistent– Non-compliantVII.PrescriptoriMedici specialiști oncologie medicală + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 195, cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUMA.Tratamentul cancerului mamar incipient și avansat localI.Indicații:a)după intervenție chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul);b)după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice din România) și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;c)în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel și carboplatină;d)în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm.II.Criterii de includere:a)vârstă peste 18 ani;b)ECOG 0-2;c)IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH) pentru Her2;d)Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi și tumoră mai mare sau egală cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egală cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fără semne de evoluție de boală metastaticăe)FEVS > 50%.III.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):a)FEVS <50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesită tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)c)sarcină/alăptare;d)Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV.Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurența bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.V.Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni – conform RCPVI.Monitorizare:● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.● Evaluare imagistică periodică.VII.Întreruperea tratamentului● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.● în cazul recidivei bolii● sarcină/alăptare;● decizia medicului oncolog curant● decesul pacientuluiVIII.Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.B.Tratamentul cancerului gastric metastazatI.Indicații:Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.II.Criterii de includere:a)vârstă peste 18 ani;b)ECOG 0-2;c)test IHC 3+, sau test IHC 2+ și test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2d)boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă;e)FEVS ≥ 50%.III.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):a)FEVS <50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială și fără a se normaliza în 4 săptămâni;b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II – IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)c)pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbiditățid)sarcină/alăptare;e)hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV.Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V.Schema terapeutică:Schema terapeutică la trei săptămâniDoză inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandată, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doză de întreținere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare).VI.Întreruperea tratamentuluiCriterii pentru întreruperea tratamentului:a)dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Decizia va aparține medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului.b)în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)c)sarcină/alăptare;d)pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbiditățilore)decizia medicului oncolog curantf)decesul pacientuluiVII.Monitorizare:Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepții, justificate, de la această regulă.VIII.Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUMI.Indicații1.Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală2.Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.3.TRATAMENTUL barbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescutExclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală4.Tratamentul barbaților adulți cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală (mHSPC) în asociere cu terapia de deprivare androgenicăExclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere:A.Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;– boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel:● criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau● boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide – ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors – RECIST);– deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (– funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate– după chimioterapie (indicația nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât și boala metastatică viscerală– pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel puțin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:● la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr. 1 a enzalutamidei).● pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor <4 pe scala durerii bpi – briefpaininventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).B.Pentru indicația nr. 3– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică– Absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic – cu excepția metastazelor ganglionare pelvine <1,5cm, situate inferior de bifurcația aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezența acesteia– Rezistent la castrare (CPRC) și risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor:() nivel al testosteronului 2 ng/ml conform Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU, ediția 2020)() Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni– Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală)– Status de performanță ECOG 0 sau 1– Vârsta ≥ 18 aniC.Pentru indicația nr. 4– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără celule "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică– Boală metastatică documentată imagistic (CT, RMN și/sau scintigrafie); pacienții care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine) nu sunt eligibili– Pacienți cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală– Status de performanță ECOG 0 sau 12.Criterii de excludere:A.Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fructoză– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);– pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de enzalutamidă înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă;– tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă.B.Pentru indicația nr. 3– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă– Tratament cu terapie hormonală (antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepția tratamentului cu agoniști/antagoniști GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepția cancerelor complet tratabile– Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță – conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile – Boli cardiovasculare semnificative clinic:() Infarct miocardic și angina necontrolabilă în ultimele 6 luni() Insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepția cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac in ultimele 3 luni înaintea inițierii tratamentului o Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vărfurilor)() Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent() Hipotensiune cu TAsistolică 170 mmHg sau diastolica > 105 mmHg; Bradicardie <45 bpm– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâniC.Pentru indicația nr. 4– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Pacienții care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine)– Terapia de deprivare androgenică a fost inițiată de mai mult de 12 săptămâni - pentru boala metastatică– Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță - conform RCP– Boli cardiovasculare semnificative clinic– Istoric de convulsii sau afecțiuni care cresc riscul de convulsii– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIII.Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc)Posologie– Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicație– Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile– Castrarea medicamentoasă cu analogi LHRH, indiferent de indicație, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă– Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente– Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită.Modificarea dozelor datorită efectelor secundareDacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad > 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.IV.Contraindicatii:Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerațiV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareUtilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QTPacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenție și monitorizare cardiologică.Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.ConvulsiiPacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care pot predispune la convulsii necesită atenție și monitorizare neurologică.Contracepția la bărbați și femeiNu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei alte forme de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducereVI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeuticeMonitorizarea tratamentului:Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;– transaminaze serice (GOT, GPT);– alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);– PSA;– examen sumar de urină;– evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).Periodic:– hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);– PSA;– evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);– evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA;VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă - indiferent de indicațiea)cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase– apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase– progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECISTProgresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (față de nadir)b)efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;c)decizia medicului;d)decizia pacientului;VIII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 196 a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUMI.Indicația terapeutică1.este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT)2.tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.3.tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.II.Criterii de includere în tratament– adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;– boala în stadiu metastatic – confirmat imagistic– Pentru indicația nr. 1 de mai sus – pacienți recent diagnosticați, cu risc ridicat, definit ca prezența a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc:● scor Gleason ≥ 8● prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă● prezența unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici– boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicația prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicația postchimioterapie), definită astfel:a.criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/saub.boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA;– deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (– funcții: medulară hematogenă, hepatică și renală adecvatea.la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1b.pacienți asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor <4 pe scala durerii bpi - brief pain inventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).III.Criterii de excludere– afecțiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficiența cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă scăzută semnificativ.– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);– pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de abirateron înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă– insuficiență hepatică severă;– hepatită virală activă sau simptomatică;– hipertensiune arterială necontrolabilă;– istoric de disfuncție adrenală sau hipofizară– administrare concomitentă a Ra-223IV.Posologie - forma farmaceutica - comprimate de 250 mg, comprimate de 500 mg, comprimate de 1.000 mgDoza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate de 500 mg sau 4 comprimate de 250 mg sau 1 comprimat de 1000 mg). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.– Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.– NU se administrează cu alimente (prezența acestora crește expunerea sistemică la abirateron).– Se administrează la cel puțin două ore după masă și nu trebuie consumate alimente cel puțin o oră după administrarea tratamentului.– Comprimatele se înghit întregi, cu apă.– doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.– Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de exces de mineralocorticoizi– În cazul unor situații de stres neobișnuit, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.V.Monitorizarea tratamentului:Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară;– analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);– PSA– examen sumar de urină;– evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă- dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)Periodic:– transaminazele serice, ionograma serică, glicemie– tensiunea arterială,– evaluarea retenției hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);– PSA;– evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis, RMN)– scintigrafie osoasă– evaluare clinică a funcției cardiace.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronuma)cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase● apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii – care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-țintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creștere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului) sau apariția unor leziuni noi;Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creșterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.Progresia valorii PSA: creștere confirmată cu 25% față de valoarea inițială a pacientuluib)efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):– reducerea funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic– creșterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului– dezvoltarea toxicității de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoidc)decizia medicului;d)dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.VII.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.(la 14-05-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 198, cod (L031C): DCI ERLOTINIBUMA.Cancerul pulmonar non-microcelularI.Indicații:a)tratament de primă linie la pacienții cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare EGFR.b)tratament de menținere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie.c)tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior (pentru acești pacienți nu este necesar să fie determinat statusul mutațional EGFR).II.Criterii de includere:a)vârstă peste 18 ani;b)ECOG 0-3;c)NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat;d)prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicațiile de linia 1 și de menținere)III.Criterii de excludere/întrerupere:a)insuficiență hepatică sau renală severă;b)comorbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului;c)sarcină/alăptarea;d)hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;e)pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresia bolii;f)apariția bolii pulmonare interstițiale acute.IV.Durata tratamentului:– până la progresia bolii (cu excepția pacienților care încă prezintă beneficiu clinic)– până la apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);– tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianței pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia de a mai continua acest tratament.V.Mod de administrare: 150 mg/zi p.o.– la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg– se administrează cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore de la ingestia alimentelorVI.Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VII.Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnațiB.Cancerul de pancreasI.Indicații– cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologicII.Criterii de includere– pacienți netratați anterior pentru stadiul metastatic, boala local avansată sau boală recidivată;– examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic– ECOG 0-2;– vârsta > 18 ani– funcții hepatică și hematologică adecvate, care să permită administrarea tratamentului specific.III.Posologie– 100 mg/zi (o tabletă), în combinație cu gemcitabina;– doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacții adverse, la 50 mg/zi;– tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariția toxicității inacceptabile (în opinia medicului curant)IV.Monitorizarea tratamentului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.V.Criterii de întrerupere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți– Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului.– Apariția unor toxicități inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului specific;VI.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 199, cod (L032C): DCI PEGFILGRASTIMUMAbrogat.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 199 cod (L032C) a fost abrogat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 200, cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUMTratamentul cancerului mamar în stadiu metastaticI.Indicații:Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv:a)în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienților care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.b)ca monoterapie în cazul pacienților tratați anterior cu cel puțin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puțin o antraciclină și un taxan, cu excepția cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienții cu receptori hormonali prezenți trebuie de asemenea să fi prezentat un eșec la tratamentul hormonal, cu excepția cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat.c)în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu receptori hormonali prezenți.II.Criterii de includere:a)vârstă peste 18 ani;b)ECOG 0-2;c)IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH) pentru Her2;d)stadiu metastatic;e)FEVS > 50%.III.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):a)FEVS <50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;b)afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)c)sarcină/alăptare;d)Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipiențiIV.Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V.Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni – conform RCPVI.Întreruperea tratamentului● dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)● sarcină/alăptare;● decizia medicului oncolog curant● decesul pacientuluiVII.Monitorizare:● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.● Evaluare imagistică periodicăVIII.Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 201, cod (L037C): DCI CETUXIMABUM1.CANCER COLORECTALI.Indicații● cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),– în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament– în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament– ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuatNOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecanII.Criterii de includere● cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type)– în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament– în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament– ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuatNOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan● vârsta > 18 ani● funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR● ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă– radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie– boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară– sarcină/alăptare– mutații RAS prezenteIV.Posologie– doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal– Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare– Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină.V.Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 – 6 luni.VI.Criterii de întreruperea)definitivă– sarcina/alăptarea– reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientuluib)temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)VII.Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală2.CANCER CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ȘI GÂTULUII.Indicații● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie)II.Criterii de includere● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie)● Vârstă > 18 ani● Funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR● ECOG PS 0-2III.Criterii de excludere:1.Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă2.Boala pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară3.Sarcină/alăptare4.Reacții adverse severe de tip șoc anafilactic legate de cetuximab5.Reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.IV.PosologieDoza de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500mg/mp la 2 săptămâni în mentenanță.Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin și Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mententanță la 2 săptămâniNota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei și continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârșitul perioadei de radioterapie.Înaintea primei perfuzii, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și un corticosteroid cu cel puțin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicație este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare.Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacții cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secțiunea 4.4 reacții cutanate).Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreținere cu Cetuximab până la progresia bolii.V.Monitorizare– Monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii la 3 – 6 luniVI.Criterii de întreruperea)definitivă– progresia bolii– sarcina/alăptare a– reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientului– terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia)b)temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)VII.Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 202, cod (L038C): DCI SORAFENIBUMA.Carcinomul hepatocelularI.Indicațiia)carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat prin:– două investigații imagistice (CT multi-detector și RMN cu substanță de contrast hepato- specifică/contrast dinamic) pentru tumori <1 cm sau– o investigație imagistică (CT multi-detector sau RMN cu substanță de contrast hepato- specifică/contrast dinamic) pentru tumori ≥ 1 cm sau– examen histopatologic (HP)b)carcinom hepatocelular în absența hepatitei cronice/cirozei hepatice diagnosticat prin– examen histopatologic (HP)II.Criterii de includere– CHC– nerezecabil, local avansat/metastatic sau– cu contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a co-morbidităților asociate sau– pacient cu CHC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală sau,– CHC care a progresat după intervenții ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale– vârsta > 18 ani– indice de performanță ECOG 0-2– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță:a)neutrofile > 1.000/mmc, trombocite > 50.000/mmcb)bilirubina totală <2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) și fosfataza alcalină <5 ori lsnIII.Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată– sarcină/alăptareIV.Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).V.Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI.Criterii de întreruperea)definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptorb)temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):● toxicitatea cutanată grad 3 – 4● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă● evenimentele hemoragice severe● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic● intervenții chirurgicale majoreVII.Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnațiB.Carcinomul renalI.Indicații– carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabilII.Criterii de includere– carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil, pentru următoarele categorii de pacienți:● fără tratament sistemic anterior sau● tratați anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF și care au progresat sub aceste terapii sau● tratați anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii– vârsta > 18 ani– ECOG PS 0-2– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăIII.Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată– sarcină/alăptareIV.Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).V.Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.VI.Criterii de întreruperea)definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptorb)temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):● toxicitatea cutanată grad 3 – 4● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă● evenimentele hemoragice severe● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic● intervenții chirurgicale majoreVII.Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.C.Carcinom tiroidianI.Indicații:– carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hⁿrthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv (^131I)II.Criterii de includere:– diagnostic de carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic– carcinom tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv (IRA) definit ca:● prezența unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau● administrarea cumulată de IRA ≥ 22,3 GBq sau● apariția progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni sau● după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul față de celălalt– vârstă > 18 ani– ECOG PS 0-2– TSH <0,5 mU/L– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranțăIII.Criterii de excludere:– alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom)– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată terapeutic– sarcină/alăptareIV.Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).V.Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 – 6 luni.VI.Criterii de întreruperea)definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptorb)temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP):● toxicitatea cutanată grad 3 - 4● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă● evenimentele hemoragice severe● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic● intervenții chirurgicale majoreVII.Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 203 cod (L039C): DCI LEUPRORELINUMA.CANCER DE PROSTATĂCancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce privește incidența, aceasta este în continuă creștere din cauza tendinței marcate de îmbătrânire a populației. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creștere medie estimată a incidenței de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecțiuni neoplazice.Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienții pot beneficia de terapii cu intenție curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecințele acestor abordări diagnostice și terapeutice sunt:– scăderea vârstei medii a pacienților în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004.– reducerea incidenței metastazelor în momentul diagnosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004.– reducerea ratei mortalității specifice.Tabloul clinic al pacienților cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA crescut, nodul(i) prostatici duri la tușeul rectal, simptome sugestive pentru infecție de tract urinar, obstrucție vezicală, disfuncție erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere).Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune:– tușeu rectal– dozarea nivelului seric al PSA– ultrasonografie transrectală– biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine și a scorului Gleason (cu excepția pacienților vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic)Stadializarea și evaluarea gradului de risc al pacienților diagnosticați cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. și I.3.A.).În mod tradițional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizați în terapia cancerului de prostată metastatic (N+ sau/și M+) precum și în stadiile avansate local (T3 și T4). Recomandările terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D'Amico de recidivă (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum și la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezența a cel puțin 2 factori de risc dintre: PSA între 10 și 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumoră palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic în cazurile pN+.Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție testiculară.În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii tradiționale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condițiile unui profil de siguranță și tolerabilitate net superioare acestora, prin evitarea impactului psihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.Inițierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ și durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii și conferă un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire (specifică și globală).Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienți și poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA.Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienții cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurență locoregională și biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum și reducerea mortalității specifice.Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială. Administrarea trimestrială sau semestrială crește complianța la terapie a pacienților prin reducerea numărului de injecții precum și a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice.Studii clinice randomizate comparative și meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are eficacitate și profil de siguranță echivalente cu alți analogi LHRH.B.CANCER MAMARAcetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană.În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre- și perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină este (alături de tamoxifen) opțiunea terapeutică standard. Date recente evidențiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supraviețuire și are un profil de siguranță și tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieții raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre ablația ovariană cu analogi LHRH și polichimioterapie.I.Criterii de includere în protocolul de tratament cu acetat de leuprorelinăI.1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată1.pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicație de terapie de privare androgenică primară (vezi mai jos) și care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată2.pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă)3.pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă/adjuvantă radioterapiei convenționale4.pacienți cu cancer de prostată localizat și volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invazivă)5.pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- și/sau adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei.6.ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+).7.recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostatectomieI.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată– anamneză completă– examen fizic complet– teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, glicemie, ALAT/ASAT.– explorări radiologice: Rezonanță magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală (pentru stadializare); Radiografie toracicăI.3.Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată– RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)– suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie (laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece niciun test radiologie neinvaziv nu este fiabil -" stadializare pN+– scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenței unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă tumora este T3-4 sau slab diferențiată (scor Gleason > 7) sau PSA > 20 ng/1II.Schema terapeutică a pacienților în tratament cu acetat de leuprorelinăTerapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienților care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul 1.1.Scheme terapeutice recomandate pentru pacienții cu cancer de prostată în tratament cu acetat de leuprorelinăAcetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcție de produsul medicamentos)1.Terapie de privare androgenică primară la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate:– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18-36 luni.2.Terapie paleativă la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic:– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcție de evoluția simptomatologiei și nivelul calității vieții, care trebuie să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obținerea unui nivel seric de castrare (testosteron <50 ng ml) poate constitui un criteriu de întrerupere a terapiei cu acetat leuprolină (sau alți analogi lhrh)3.Terapie neoadjuvantă 2 - 4 luni/concomitentă (+2 luni) iradierii pentru:3.a)pacienți cu risc D'Amico intermediar (PSA între 10-20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formațiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive):– acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 – 9 luni anterior radioterapiei/brahiterapiei și continuat timp de 4 luni după inițierea acesteia3.b)pacienți cu risc crescut (scor Gleason 8 - 10/stadiu T3 cu scor Gleason 7):– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei +/- brahiterapiei și continuat timp de 18 - 36 luni după inițierea acesteia3.c)pacienți cu cancer de prostată cu risc D'Amico scăzut (T1-2a-b și PSA <10 ng ml și scor gleason 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE):– acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial inițiat cu circa 4 luni (2-6 luni) anterior BT sau RTE.4.Pacienți cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8-10 sau T3-, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei:– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 - 3 luni anterior radioterapiei și continuat timp de minim 6 luni după inițierea acesteia (maxim 3 ani).5.Pacienți pN+ sau cu risc mare de recurență biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8 – 10 sau timp de dublare a PSA ≤ 12 luni):– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani6.Recidivă biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de hormonoterapie de 6 - 12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcție de simptomatologia, calitatea vieții pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA > 0.5 ng/ml post PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE.Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2 – 4 săptămâni de antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă).Scheme recomandate de terapie combinată:A.antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de 2 – 4 săptămâni – pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronicB.antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de minimum 6 luni - recomandat pentru pacienții cu boală metastatică.III.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice în monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelinăReevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3 – 6 luni de către medicul specialist oncolog.Acestea includ:– examen fizic complet;– teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/- testosteron sericIV.Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacienților cu cancer de prostatăA.Pacienți care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipiențiB.Pacienți cu cancer de prostată metastatic și risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1.V.Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnațiC.ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂCriterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacientele cu endometrioză/leiomiomatoză uterinăEndometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15 – 25% dintre cazurile de durere pelviană și corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree.Prevalența exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie și confirmarea prin examen histopatologic.Terapia endometriozei este inițiată frecvent pe criterii clinice și/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) și este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic.Metodele terapeutice adresate endometriozei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) și/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agoniști ai GnRH (LHRH), danazol.Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acțiune complementare precum stimularea apoptozei și reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B și VEGF).Acetatul de leuprorelină este o medicație eficientă și bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum și în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.Există experiență clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei add-back constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum și în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agoniști GnRH.De asemenea, dovezi clinice recente susțin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilității asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3 - 6 luni anterior fertilizării in vitro crește de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20 – 50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecțiune tumorală benignă.Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzație de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncția organelor reproducătoare precum și a celor adiacente.Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA).Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.Mecanismul de acțiune sugerat constă în inhibiția de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol și progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin și lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei și hematocritului precum și reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.I.Criterii de includere a pacienților în protocolul pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină1.Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelinăA.Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologieiB.Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- și/sau postoperatorieC.Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitroD.Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenției chirurgicale (miomectomie/ histerectomie)E.Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină și care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care intervenția chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelinăA.Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)B.Examen fizic completC.Ultrasonografie pelvianăD.Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii)E.Test de sarcinăF.Prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) și/sau histopatologic3.Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelinăa)Nivelul seric al CA-125 (normal <35 ui ml) – în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită endometrioză severă infertilitate secundară)b)Alte investigații paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)II.Schema terapeutică a pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină în tratament cu acetat de leuprorelinăTerapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.Scheme terapeutice recomandate:1.Endometrioză– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni2.Endometrioză severă, dificil controlată– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni + terapie "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).3.Endometrioză cu infertilitate secundară– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3 – 6 luni anterior fertilizării in vitro4.Leiomiomatoză uterină– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luniDoza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.III.Criterii de evaluare a eficacității terapeutice în monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelinăReevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog.Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilității pelviene, a dispareuniei severe precum și a indurației pelviene. Sensibilitatea și indurația pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu și Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill)Pentru cazurile la care se se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densității minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la inițierea terapiei.IV.Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterinăA.Paciente care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină:1)hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți2)femei gravide sau care intenționează să rămână gravide în timpul acestui tratament3)paciente cu sângerare vaginală nediagnosticatăB.Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauție la femeile care alăptează.V.PRESCRIPTOR1: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 203 a fost modificat de Punctul 22. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 204 cod (L040C): DCI GOSERELINUM1.ONCOLOGIEI.Definiția afecțiunii:● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)● Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)● Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg și Goserelin implant 10,8 mg)II.Stadializarea afecțiunii:● Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III și IV) (Goserelin implant, 3,6 mg)● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I și II) (Goserelin, implant, 3,6 mg)● Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg)● Cancer de prostată (Goserelin implant 10,8 mg):– Carcinomului de prostată metastazat;– Carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;– Adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– Adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):1.Cancerul de sân (Goserelin implant, 3,6 mg):● Vârstă, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză;● Parametrii clinico-paraclinici:– cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal.– cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie2.Cancerul de prostată:o Goserelin implant, 3,6 mg:● Vârstă, sex: bărbați● Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal.o Goserelin implant, 10,8 mg:● Vârstă, sex: bărbați● Parametrii clinico-paraclinici:– în tratamentul carcinomului de prostată metastazat;– în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;– ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):Doza:● 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni.Perioada de tratament:● Goserelin implant, 3,6 mg:În cancerul de sân incipient: cel puțin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut și/sau HER2 pozitiv● Goserelin implant 10,8 mg: în tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani.Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supraviețuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8 mg).V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Parametrii clinico-paraclinici:Cancerul de sân:● examen fizic,● examene de laborator ale sângelui,● imagistica (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcție de evoluția bolii)Cancerul de prostată:● monitorizarea PSA;● creatinina, hemoglobina și monitorizarea funcției hepatice;● scintigrafie osoasă, ultrasunete și radiografie pulmonară.Periodicitate:În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii.În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3 – 6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală și contralaterală la fiecare 1 – 2 ani. în cancerul de prostată fără metastaze la distanță (MO), urmărirea pacienților se face la fiecare 6 luni. În cancerul de prostată cu metastaze la distanță (Ml) urmărirea pacienților se face la fiecare 3 – 6 luni.VI.Criterii de excludere din tratament:● Reacții adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele: Contraindicații pentru goserelin implant 3,6 mg:Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.SarcinăUtilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandatăGoserelin nu este indicat la copiiContraindicații pentru goserelin implant 10,8 mg:Hipersensibilitate la goserelină, la alți analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienți.VII.Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați2.ENDOMETRIOZAI.Definiția afecțiunii:● EndometriozăII.Stadializarea afecțiunii:● Endometrioză stadiile I, II, III și IVIII.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză– parametrii clinico-paraclinici: prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) și/sau histopatologicIV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):● doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile.● perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luniMonitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)● parametrii clinico-paraclinici:– clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea– paraclinic: reduce dimensiunile și numărul leziunilor endometriale.● periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii.Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide de întreruperea terapiei.V.Criterii de excludere din tratament:● Contraindicații:Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.– Sarcină.– Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată.Co-morbidități: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituție hormonală, adițională (un preparat estrogenic și un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum și simptomatologia vasomotorie.Goserelin trebuie folosit cu precauție la femeile cu afecțiuni metabolice osoase● Non-responder● Non-compliantVI.Reluare tratament (condiții) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase.VII.Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică-ginecologie.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 204 a fost modificat de Punctul 23. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 205, cod (L042C): DCI SUNITINIBUMI.Indicații:1.Carcinomul renal avansat și/sau metastatic2.Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile și/sau metastatice după eșecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenței sau intoleranței3.Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferențiate, nerezecabile sau metastatice, la adulți care au prezentat progresia boliiII.Criterii de includere pentru indicația – carcinom renal:a)diagnostic histopatologic de carcinom renalb)pacienți cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):– care nu au primit tratament sistemic anterior– după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2)c)vârstă > 18 anid)Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2e)probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță + 
Criterii de includere pentru indicația – GIST:a)Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimicb)Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)c)Pacienți tratați cu imatinib în prima linie și care au progresat sau nu au tolerat acest tratamentd)vârstă > 18 anie)Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2f)probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță + 
Criterii de includerepentruindicația-tumori neuroendocrine pancreatice:a)diagnostic histopatologic de tumoraneuroendocrinapancreaticab)pacienți cu stadiuavansat (boalarecidivată/metastatică), în evoluțiec)vârstă> 18 anid)Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2e)probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăIII.Tratament Doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratamenta)pentru indicațiile carcinoma renal și GIST– Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicități accentuate în ultimele 1 – 2 săptămâni de administrare, se poate opta și pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1)– Doza maximă = 75 mg (cu excepția cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4)– Doza minimă = 25 mg– Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcție de siguranța și toleranța individuală– Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)– Doza se crește la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină)– Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienți cu insuficiență hepatică (Clasa Child- Pugh A și B)– Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în cazul administrării de sunitinib la pacienții cu disfuncție renală (ușoară până la severă) sau cu afecțiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializăb)Pentru indicația tumorile neuroendocrine pancreatice - doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg administrate pe cale orală o data pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă.Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământuluiIV.Criterii de excludere din tratament:a)Co-morbidități:● Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos● Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum– infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)– bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice– insuficiență cardiacă congestivă simptomatică– accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor– embolism pulmonar● Disfuncție hepatică severă Clasa Child-Pugh Cb)Metastaze cerebrale necontrolatec)Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 lunid)Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lunăe)Diateze hemoragice, coagulopatiif)Plăgi dehiscenteg)Fracturi, ulcere, leziuni nevindecateh)Tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)i)Sarcină/alăptarej)Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiV.Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):● Hipertensiune arterială severăSe recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienții cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obține un control adecvat al hipertensiunii.● Manifestări clinice de ICC● Microangiopatietrombotică● Pancreatita● Insuficiență hepatică● Sindrom nefrotic● Formarea unor fistule● Intervenții chirurgicale majoreSe recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauție la pacienții care vor fi supuși unor intervenții chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operație.● Convulsii și semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenției, deteriorarea funcției cognitive și tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcție de decizia medicului curant● Fasceită necrozantăVI.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)● La inițierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă și biochimie completă, funcția tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) și examinări imagistice pentru stadializarea bolii● Hemoleucograma, biochimia și TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor clinice de ICC, în special la pacienții cu factori de risc cardiac și/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru acești pacienți se recomandă evaluări periodice ale FEVs)● Funcția tiroidiană trebuie evaluată periodic● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituțieiVII.Prescriptori– medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 206, cod (L047C): DCI PEMETREXEDUMAbrogat.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 206 cod (L047C) a fost abrogat de Punctul 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUMA.PUBERTATE PRECOCEPubertatea precoce se definește prin apariția semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieți și/sau apariția pilozității puboaxilare P2 la ambele sexe.Deși la o privire superficială instalarea precoce a pubertății nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertății se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetițelor menstruate la vârste mici și, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.Pubertatea precoce se însoțește de o accelerare a vitezei de creștere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creștere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia țintă genetic. O serie de studii observaționale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor și de 156 cm în cazul băieților cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferențe de înălțime față de media populațională de 10 cm în cazul sexului feminin și de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar și colab 1995, Kauli și colab., 1997).Pubertatea precoce adevărată se definește ca fiind apariția semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creșterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") și consecutiv creșterea secreției de LH și FSH.La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieților pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.Tratamentul de elecție al pubertății precoce adevărate este cu superagoniști de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH și FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.Tratamentul se adresează îndeosebi pubertății precoce adevărate idiopatice, dar și pubertății precoce adevărate secundare pseudopubertății precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează și pubertății precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum și pubertăților precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă.Eficiența tratamentului asupra vitezei de creștere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) și asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este inițiat mai rapid.I.Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu triptorelinA.Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel:a)Criterii clinice:a1.vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin și 9 ani la sexul masculin;– accelerarea vitezei de creștere (> 6 cm/an) remarcată de părinți sau de medicul pediatru ori medicul de familie;– progresia rapidă (în mai puțin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;– apariția semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creșterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe;– talie superioară vârstei cronologice.a2.pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniță (vârsta 8 – 9 ani la sexul feminin și respectiv 9 – 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu):– au vârsta osoasă ≤ 12 ani și talia adultă predictată <2 ds față de talia lor țintă genetic; sau– asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni);sau– asociază patologie neuropsihică; sau– se estimează dezvoltarea de complicații/comorbidități la vârsta adultăb)Criterii paraclinice:– vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;– test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/m^2sc > 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)– volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml și/sau identificarea ecografică a endometrului diferențiat;– aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml și aspect multifolicular al ovarelor);– dacă determinările serice hormonale bazale evidențiază LH ≥ 1 mUI/ml și/sau estradiol ≥ 30 pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar și care nu beneficiază per primam de terapie cu superagoniști de GnRH).N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.B.Sunt excluși de la tratamentul cu triptorelin pacienții care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienții cu pseudopubertate precoce; fac excepție pacienții care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activității gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertății precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienții a căror vârstă osoasă depășește 12,5 – 13 ani la momentul diagnosticării.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni):Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de:a.vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 anb.niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubilc.aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).3.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu triptorelin:– Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.– Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.II.Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienții cu pubertate precoce adevăratăPacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de:A.Criterii clinice:– vârstă – cu cât vârsta este mai mică și tratamentul este mai precoce, cu atât eficiența este mai mare, câștigul taliei finale fiind mai important;– gradul de progresie a maturizării – se vor trata de elecție copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puțin de 3 luni;– gradul dezvoltării pubertare Tanner;– talia estimată – cu cât aceasta este mai redusă, indicația de tratament este mai puternică.B.Criterii paraclinice:– nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;– diferențierea endometrului la ecografia utero-ovariană– avans rapid al vârstei osoase.III.Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelinTerapia cu Triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin.Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparținătorii asupra eficacității, a reacțiilor adverse și a vizitelor periodice pentru administrarea și monitorizarea tratamentului. Tratamentul se inițiază și se controlează doar în centrele specializate în tratarea și monitorizarea acestei afecțiuni.Preparatul de 3,75 mg se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile în dozele menționate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcție de greutate, ci și de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).Preparatul de 11.25 mg se va utiliza la copiii cu greutatea peste 20 kg și se va administra intramuscular profund la 3 luni.IV.Criteriile de evaluare a eficacității terapeutice urmărite în monitorizarea pacienților din protocolul terapeutic cu triptorelinEvaluările și reevaluările pentru monitorizarea pacienților vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitară cu paturi numit mai jos medic evaluator.1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):La interval de 6 luni2.Criterii de eficacitate terapeutică:A.Criterii de control terapeutic optim:– Simptomatologie și semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creștere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare– Încetinirea procesului de maturizare osoasă– LH și estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare– Aspect involuat la ecografia utero-ovariană– Îmbunătățirea prognosticului de creștereB.Criterii de control terapeutic satisfăcător:– Simptomatologie și semne clinice controlate– LH, FSH și estradiol/testosteron plasmatic bazale – valori prepubertare– Aspect involuat la ecografia utero-ovariană– Menținerea prognosticului de creștere nefavorabil3.Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea frecvenței de administrare):– Simptomatologie evolutivă– Avansarea vârstei osoase– Valori ale FSH, LH și estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare– Prognostic de creștere nefavorabil4.Procedura de monitorizare a terapiei:a.Inițierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.b.După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacității și monitorizare și ciclul se repetă.c.Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă și la cunoștința medicilor care au continuat prescrierea, după caz.5.Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni și decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condițiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.V.Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienților cu pubertate precoce (este suficient un singur criteriu)– Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B;– Apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;– Complianța scăzută la tratament și monitorizare;– Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.N.B.: întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluția rapidă spre sudarea cartilajelor de creștere cu pierderi semnificative ale taliei finale.VI.PrescriptoriInițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicul de familie, în dozele și durata indicată de specialist în scrisoarea medicală.B.ENDOMETRIOZAEndometrioza se definește prin prezența unui țesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul țesuturilor pelvine.Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 și 40 ani și reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilității (30 – 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile).Endometrioza poate fi clasificată în funcție de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS):– Stadiul I - Endometrioza minoră– Stadiul II - Endometrioza ușoară– Stadiul III - Endometrioza moderată– Stadiul IV - Endometrioza severăTratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agoniști de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH și LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH și intrarea în repaus a țesutului endometriozic.I.Criterii de includere în tratamentul cu triptorelinăCriterii cliniceîn timpul menstruației:– flux menstrual abundent (menoragie)– menstruație care durează mai mult de 8 zile– dismenoree (menstruație dureroasă) – durerea survine în general în a doua zi a menstruației, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruație, persistă mai multe zile și pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.Alte simptome survin mai rar și apar de obicei în preajma ovulației (uneori fără nicio legătură cu ciclul menstrual):– sângerări în afara menstruației– dureri declanșate de schimbare poziției– dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii– dureri în timpul actului sexual (dispareunie)– probleme urinareApariția durerilor, repetabilitatea și caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză.Criterii paracliniceExaminarea ultrasonografică transvaginală și/sau RMN-ul cu protocol de endometrioza evidențiază leziuni sugestive de endometrioza.Laparoscopia cu biopsie nu este obligatorie pentru stabilirea diagnosticului de endometrioză, investigațiile imagistice menționate și examenul clinic pot stabili diagnosticul.II.Schema de tratament cu triptorelinăDoza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecției, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.Administrarea dozei de 11.25 mg ca și tratament poate fi o opțiune, iar tratamentul trebuie administrat pentru o perioada de cel puțin 3 luni dar fără a depăși 6 luni (se administrează deci o fiolă i.m., maximum două fiole, a doua la 3 luni de la prima administrare).Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea inițială a endometriozei și de evoluția sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcționale și anatomice). Tratamentul cu triptorelină în endometrioză poate fi urmat 3 luni până la maxim 6 luni având în vedere reacțiile adverse ale tratamentului. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alți analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide întreruperea terapiei.III.PrescriptoriMedici din specialitatea obstetrică ginecologie.(la 11-03-2022,
Actul a fost modificat de Punctul 6. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 208, cod (L048C): DCI FLUDARABINUMI.Definiția afecțiuniiLeucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a țesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă și acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.Prevalența bolii este de aproximativ 70.000 cu circa 10.000 noi cazuri pe an*2). Până de curând rapoartele estimau la numai 10 - 15% procentul de pacienți afectați cu vârsta sub 50 de ani*3) în timp ce ultimele statistici prezentate ESMO arată o creștere îngrijorătoare a raportului de pacienți tineri afectați, cu aproape o treime din pacienții cu LLC-B având vârsta de sub 55 ani*1).II.Stadializarea afecțiuniiSupraviețuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 și > 10 ani în funcție de stadiul inițial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet și Rai (tabel 1):Tabel 1. Stadializare și prognostic LLC

Frecvență (%) Supraviețuire medie
Stadializare Binet:
A 63 >10 ani
B 30 5 ani
C 7 1,53 ani
Stadializare Rai:
0 Scăzut 30 >10 ani
I Intermediar 60 7 ani
II
III Înalt 10 1,5 ani
IV

III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Fludarabina este utilizată, în monoterapie sau asociere, pentru:– tratamentul inițial al LLC sau– la pacienții cu LLC care nu au răspuns sau care au progresat în timpul sau după tratamentul standard cu cel puțin un agent alkilant.– tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de grad inferior (Lg-NHL).– tratamentul leucemiei acute mieloblastice, alături de G-CSF, Citarabine, Prednisolon, Idarubicin (protocol FLAG).Tratamentul de primă linie:● LLC (Leucemia limfocitară cronică):– În monoterapie sau combinații cu ciclofosfamida– Pentru obținerea unor rate de remisie înalte și de calitate superioară la combinația FC (Fludara + Ciclofosfamidă) se poate asocia un anticorp monoclonal (Alemtuzumab)– La pacienții cu comorbidități care pot limita opțiunile terapeutice (particular, insuficiență renală) se poate administra Fludarabină în doză redusă● LNH-lg (Limfoame non-Hodgkin indolente):– În majoritatea cazurilor, terapie combinată: FC, FM, FCM– În combinații cu Rituximab (RFCM) la pacienții cu LNH-lg stadiile III – IV, pentru obținerea remisiunii complete și a unei lungi perioade fără progresia bolii● LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)Tratamentul de a doua linie:● LLC:– Se poate repeta tratamentul inițial la pacienții care au recăzut după > 12 luni de la terapia anterioară– La pacienții refractari sau care recad după terapii care conțin Fludarabină se recomandă combinații care conțin Fludarabină (FC, FCM) ± anticorpi monoclonali (FA)● LNH-lg:– La pacienții cu NHL-lg care nu au răspuns, sau care au progresat în timpul sau după administrarea schemei terapeutice standard cu cel puțin un agent alkilant.● LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Conform rezumatului caracteristicilor produsului, doza recomandată este de:● 25 mg/mp administrată iv, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.● 40 mg/mp administrată oral, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.● În condiții speciale (regimuri terapeutice combinate sau comorbidități severe), fludarabina poate fi utilizată în doză redusă.● Pentru pacienții cu LLC de obicei cel mai bun răspuns terapeutic se obține, de regulă, după 6 cicluri de tratament.● Pentru pacienții cu LNH-lg, fludarabina se administrează până la obținerea răspunsului terapeutic adecvat (remisiune completă sau parțială). După obținerea răspunsului terapeutic adecvat, trebuie luate în considerare încă două cicluri de tratament. În studiile clinice, majoritatea pacienților au primit 8 cicluri de tratament.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)● Examen clinic (limfadenopatie, hepato-splenomegalie)Evaluarea răspunsului include:● Hemoleucograma● Radiografie toracică și ecografie abdominală sau CT● Biopsie medulară (numai la pacienții cu remisiune completă hematologică)*1).VI.Criterii de excludere din tratament:● Reacții adverse:– hipersensibilitate la fludarabină sau la oricare din excipienții produsului● Comorbidități– la pacienți cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei <30 ml min– anemie hemolitică decompensată● Non-responder– Progresia boliiVII.Reluare tratament (condiții)● Monoterapie sau asociere la pacienții care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior cu excepția pacienților:– la care durata răspunsului după terapia cu fludarabină este mai mică de 6 luni sau– la care terapia cu fludarabină reprezintă o contraindicație (se utilizează terapia pe bază de alemtuzumab).VIII.PRESCRIPTORIInițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați doar pentru formele cu administrare orală + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 209, cod (L04AA10): DCI SIROLIMUSI.IndicațiiSirolimus este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală pulmonară moderată sau funcție pulmonară în declin.II.Criterii de includere în tratament– Diagnostic de limfangioleiomiomatoză determinat imagistic prin● examen CT Sau● Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen citologic (sursă toracică sau abdominală care relevă prezența celulelor epitelioide)Sau● Valori serice ale VEGF-D (factor de creștere a endoteliului vascular D) ≥ 0.8 ng/ml– Vârsta peste 18 ani– Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) ≤ 70% față de valoarea normală (post-bronhodilatator)III.Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Paciente însărcinate sau care planifică o sarcinăAtenționări speciale:– Valori anormale ale testelor hematologice și hepatice– Funcție renală anormală– Infecții intercurente la momentul inițierii terapiei– Chilotorax– Transplant pulmonar în antecedente– Probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză, malabsorbție a glucozei/galactozei sau deficit de sucrază/izomaltază– Probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție a glucozei/galactozei– Pacienții cu hiperlipidemie deja instalată.În situațiile enumerate este necesară o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de a se iniția o schemă de tratament imunosupresor care să includă SirolimusIV.Tratament1.Doza inițială trebuie să fie de 2 mg/zi.Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecință zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Sirolimus trebuie administrat întotdeauna în același mod, fie cu alimente, fie fără.Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de portocale. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.2.Precauții de administrare + 
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea Sirolimus la copii și la adolescenții cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Experiența existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Sirolimus la copii și adolescenți.Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal și în ficat. Sirolimus reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subțire. De aceea, absorbția și eliminarea ulterioară ar putea fi influențată de substanțe care afectează aceste proteine.Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimus și cresc nivelurile acestuia, și includ anumite antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, nicardipină), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină), anumiți inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir), antagoniști ai receptorilor dopaminei (bromcriptină), cimetidină și danazol.Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimus și reduc nivelurile serice ale acestuia. Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice (rifampicina, rifabutina), sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină.Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.Utilizarea concomitentă a Sirolimus cu un inhibitor de calcineurină poate crește riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină. + 
Insuficiență hepaticăClearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienții cu insuficiență hepatică. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreținere. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentrației stabile datorată unui timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentrații stabile la 3 determinări consecutive ale concentrațiilor minime de sirolimus. + 
SarcinaNu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Sirolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepție în cursul tratamentului, precum și timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Sirolimus. + 
AlăptareaNu se cunoaște dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilității apariției de reacții adverse la sugari alăptați la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe modele animale au arătată ca în urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreția de radioactivitate în laptele. + 
FertilitateaLa unii pacienți cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării.Au fost raportate chisturi ovariene și tulburări menstruale (inclusiv amenoree și menoragie). La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. În unele cazuri, chisturile ovariene și tulburările menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Sirolimius.Este necesară precauție în cazul în care pacientul primește oricare din următoarele medicamente:– orice alte medicamente imunosupresoare– medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecțiilor, ca de exemplu claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul, fluconazolul, itraconazolul. Nu se recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină, ketoconazol sau voriconazol.– orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor de inimă, incluzând nicardipina, verapamilul și diltiazemul– medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina - medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum cisaprida, cimetidina, metoclopramida– bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson și în diverse tulburări hormonale), danazolul (utilizat în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de exemplu pentru infecția cu HIV și hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir)– Sunătoarea (Hypericum perforatum).Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus.V.Monitorizarea tratamentuluiConcentrațiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de zile, iar doza se va ajusta pentru a menține concentrațiile între 5 până la 15 ng/ml.La majoritatea pacienților ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relații de proporționalitate simplă: noua doză = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă).Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentrațiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru pot duce la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung. Odată ce doza de întreținere de Sirolimus este ajustată, pacienții trebuie să continue cu noua doză de întreținere timp de cel puțin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu monitorizarea concentrației. Odată ce este obținută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a medicamentului trebuie efectuată cel puțin o dată la 3 luni.Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de Sirolimus în sângele integral la pacienții cu funcție hepatică afectată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreținere din cauza clearance-ului scăzut. Deoarece acești pacienți prezintă un timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentrații stabile.Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la >10% dintre pacienți) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecția de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipația, greața, cefaleea, scăderea în greutate, creșterea creatininemiei și creșterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine.Utilizarea Sirolimus poate conduce la o creștere a nivelurilor colesterolului și trigliceridelor.VI.Întreruperea tratamentului– Funcție pulmonară alterată– Agravarea bolii de fond (obiectivat imagistic și/ sau clinic)– Efecte adverse severe– Toxicități inacceptabileÎn prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca tratament de lungă durată. Date dintr-un studiu prospectiv național desfășurat în Marea Britanie arată o durata medie a tratamentului de 35,8 luni.VII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face de către medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 210, cod (L04AC11): DCI SILTUXIMABUMI.DefinițieBoala Castelmann este o boală rară care constă în hiperplazia angiofoliculară a ganglionilor limfatici și reunește un grup heterogen de afecțiuni limfoproliferative, care prezintă caracteristici comune histopatologice. Etiologia bolii Castleman este controversată. Unii autori incriminează o etiologie inflamatorie, alții sugerează o etiologie neoplazică sau virală.Este diagnosticată mai frecvent la persoanele adulte, vârsta medie de debut fiind considerată a fi 43 de ani. Se manifestă prin apariția unei formațiuni tumorale nodulare benigne localizată la nivel mediastinal, retroperitoneal sau al țesuturilor moi (subcutanat, intramuscular) din diferite regiuni ale corpului. Formațiunea este, de regulă, solitară (forma localizată sau unicentrică), mai rar multiplă (forma multifocală sau multicentrică)II.DiagnosticPacienții diagnosticați cu forma multifocală a bolii Castelman prezintă simptome inflamatorii sistemice, limfadenopatie generalizată, hepato-splenomegalie, citopenie, afectare cutanată (rash, noduli), pulmonară (tuse, pleurezie), digestivă, neurologică (neuropatie senzitivo-motorie), reumatologică (artralgie, mialgii) și renală (proteinurie, hematurie, boală renală). Febra, astenia, transpirațiile nocturne, scăderea ponderală, inapetența sunt frecvent raportate de acești pacienți.Diagnosticul de boală Castleman poate fi stabilit cu certitudine doar în urma investigației histopatologice. Identificarea variantei histologice este obligatorie pentru administrarea unui tratament adecvat și pentru estimarea prognosticului la acești pacienți.III.Indicație terapeuticăTratamentul pacienților adulți cu boala Castleman multicentrică (BCM) fără infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și fără infecție cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).IV.TratamentDoza recomandată este de 11 mg/kg siltuximab administrată în decurs de 1 oră sub formă de perfuzie intravenoasă, la un interval de 3 săptămâni, până la eșecul tratamentului.Modul de administrareSiltuximab trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă.Acest medicament trebuie administrat de personal medical calificat și sub supraveghere medicală corespunzătoareV.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu boală Castelman multicentrică fără infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și fără infecție cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).Înainte de administrarea fiecărei doze de SILTUXIMAB pe parcursul primelor 12 luni și ulterior o dată la fiecare trei cicluri trebuie să se efectueze analize hematologice. Înainte de administrarea perfuziei, medicul prescriptor trebuie să aibă în vedere amânarea tratamentului în cazul în care criteriile de tratament prezentate în Tabelul 1 nu sunt întrunite. Nu se recomandă reducerea dozei.Tabelul 1: Criterii de tratament

Parametri de laborator Valori obligatorii înainte de prima administrare a SYLVANT Criterii pentru readministrareatratamentului
Număr absolut de neutrofile ≥ 1,0 x 10^9/l ≥ 1,0 x 10^9/l
Număr de trombocite ≥ 75 x 10^9/l ≥ 50 x 10^9/l
Hemoglobimă*a) ≤ 170 g/l (10,6 mmol/l) ≤ 170 g/L (10,6 mmol/l)

*a) SYLVANT poate crește valorile hemoglobinei la pacienții cu BCM. + 
Categorii speciale de pacienți + 
Pacienți vârstniciÎn studiile clinice nu au fost observate diferențe majore corelate cu vârsta în ceea ce privește farmacocinetica (FC) sau profilul de siguranță. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). + 
Insuficiență renală și/sau hepaticăNu au fost desfășurate studii formale pentru investigarea FC siltuximab la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. + 
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea siltuximab la copii cu vârsta de 17 ani sau sub nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. + 
Femei cu potențial fertilFemeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul și până la 3 luni după tratament. + 
SarcinaNu sunt disponibile date privind utilizarea siltuximab la femeile gravide. Studiile cu siltuximab la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra sarcinii sau dezvoltării embriofetale. Siltuximab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode de contracepție.Siltuximab trebuie administrat la femeia gravidă numai dacă beneficiul depășește în mod clar riscul. AlăptareaNu se cunoaște dacă siltuximab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude riscul asupra nou- născuților sau a copiilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu siltuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. + 
FertilitateEfectele siltuximab asupra fertilității nu au fost evaluate la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un efect asupra fertilității în timpul tratamentului cu siltuximab.VI.Criterii de excludereHipersensibilitate severă la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiVII.Criterii de întreruperea)Tratamentul cu SILTUXIMAB nu trebuie administrat dacă prezintă infecție severă sau orice toxicitate severă non-hematologică, iar după recuperare, tratamentul se poate relua la aceeași doză.b)Dacă pacientul dezvoltă o reacție severă asociată perfuziei, anafilaxie, reacție alergică severă sau sindromul de eliberare de citokine în asociere cu perfuzia cu SILTUXIMAB trebuie întreruptă administrarea ulterioară de SILTUXIMAB.c)Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentului dacă pe parcursul primelor 48 de săptămâni administrarea dozei s-a amânat de mai mult de 2 ori din cauza toxicităților asociate tratamentului.VIII.Atenționări și precauții + 
TrasabilitateÎn vederea îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, trebuie înregistrate clar denumirea comercială și numărul de lot ale medicamentului administrat în documentele de evidență primară ale pacientului. + 
Infecții grave active concomitenteOrice infecții, inclusiv infecțiile localizate trebuie tratate înainte de administrarea SILTUXIMAB. În timpul studiilor clinice au fost observate infecții grave, inclusiv pneumonie și septicemie.SILTUXIMAB poate masca semnele și simptomele unei inflamații acute inclusiv supresia febrei și a reactanților de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP). Prin urmare, medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții care primesc tratament pentru a detecta infecțiile grave. + 
VaccinăriVaccinurile vii, atenuate nu trebuie administrate concomitent sau în decurs de patru săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu SILTUXIMAB deoarece nu a fost stabilită siguranța clinică. + 
Parametri lipidiciLa pacienții tratați cu SILTUXIMAB au fost observate creșteri ale valorilor trigliceridelor și colesterolului (parametri lipidici). Pacienții trebuie gestionați în conformitate cu ghidurile clinice actuale pentru managementul hiperlipidemiei. + 
Reacții asociate perfuziei și reacții de hipersensibilitateÎn timpul perfuziei intravenoase cu SILTUXIMAB, reacțiile ușoare până la moderate asociate perfuziei se pot ameliora prin încetinirea sau oprirea perfuziei. După dispariția reacției, pot fi luate în considerare reinițierea perfuziei cu o viteză de perfuzare redusă și administrarea terapeutică de antihistaminice, acetaminofen și corticosteroizi. În cazul pacienților care nu tolerează perfuzia în urma acestor intervenții, administrarea SILTUXIMAB trebuie întreruptă. Pe parcursul administrării perfuziei sau după aceasta, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au reacții severe de hipersensibilitate asociate perfuziei (de exemplu anafilaxie). Managementul reacțiilor severe asociate perfuziei trebuie ghidat de semnele și simptomele reacției. Personalul medical adecvat și medicamentele corespunzătoare trebuie să fie disponibile pentru tratamentul anafilaxiei în cazul în care aceasta se produce + 
Afecțiuni maligneMedicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de malignitate. Pe baza experienței limitate cu siltuximab datele actuale nu sugerează nici un risc crescut de malignitate. + 
Perforații gastro-intestinalePerforația gastro-intestinală (GI) a fost raportată în studiile clinice cu siltuximab, deși nu și în studiile în BCM. A se utiliza cu prudență la pacienții care pot prezenta un risc crescut de perforații GI. Pacienții care se prezintă cu simptome care pot fi asociate sau care corespund perforației GI trebuie evaluați imediat. Insuficiență hepaticăÎn urma tratamentului cu SILTUXIMAB în studiile clinice, au fost raportate creșteri tranzitorii sau intermitente, ușoare până la moderate, ale valorilor transaminazelor hepatice sau ale altor teste ale funcției hepatice, precum bilirubina. Trebuie monitorizați pacienții cărora li s-a administrat SILTUXIMAB, și care sunt cunoscuți cu insuficiență hepatică, ca și pacienții cu valori ridicate ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei.IX.PrescriptoriInițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, din specialitatea oncologie medicală) din unitățile sanitare prin care se derulează programul. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 211, cod (L04AX02): DCI TALIDOMIDUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– Mielomul multiplu (MM)II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– pacienții cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥ 65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari, în asociere terapeutică cu melfalan și prednison sau alte combinații conform ghidurilor ESMO sau NCCN.Criterii de inițiere a tratamentului în mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și urmărire*2) se recomandă inițierea tratamentului la toți pacienții cu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie >11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb <10 g dl sau leziuni osoase active) și la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă.III.CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienții– Femei gravide– Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt respectate toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii– Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesareIV.DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE– Asocierea terapeutică cu melfalan și prednison– Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală.– Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).

Vârsta(ani) NAN(/µL) Număr de trombocite(/µL) Talidomidă Melfalan Prednison
≤ 75 ≥ 1500 ȘI ≥ 100000 200 mg pe zi 0,25 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi
≤ 75 <1500 dar ≥ 1000 SAU <100000 dar ≥ 50000 200 mg pe zi 0,125 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi
> 75 ≥ 1500 ȘI ≥ 100000 100 mg pe zi 0,20 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi
> 75 <1500 dar ≥ 1000 SAU <100000 dar ≥ 50000 100 mg pe zi 0,10 mg/kg pe zi 2 mg/kg pe zi

– Precizări legate de administrare:– Talidomida:● doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, datorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaște că administrarea înainte de culcare îmbunătățește tolerabilitatea generală– Tratament complementar:● se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu talidomidă. + 
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– Pacienții trebuie monitorizați pentru:● evenimente tromboembolice;● neuropatie periferică;● erupții tranzitorii/reacții cutanate;● bradicardie,● sincopă,● somnolență,● neutropenie și trombocitopenie.– Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie).– Hemograma completă, electroforeza serică și urinară și/sau determinarea FLC (lanțuri ușoare libere) serice, a creatininei și calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2 – 3 luni*1).– în prezența durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase*1). + 
Criterii de evaluare a eficacității terapeuticeDefiniția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel 1)*1):

Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic CR strict plusAbsența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC șiAbsența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și
Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeza sau
Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus
Proteina M urinară <100 mg 24 ore
PR Reducerea proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la <200 mg în 24 ore.Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.

PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.V.PRESCRIPTORI– Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 212 cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII● Mielomul multiplu (MM)II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC● Lenalidomida, ca tratament combinat, este indicata pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stern.● Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior.● Lenalidomida ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuși transplantului autolog de celule stern● Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate.III.CRITERII DE EXCLUDERE● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Femei gravide● Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii● Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesareIV.TRATAMENTConsiderații generale, pentru toate indicațiile descrise mai jos:● Regimul de dozaj va fi modificat în funcție de datele clinice și de laborator● Ajustările de doze, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.● în cazul apariției neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților.● Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă.● Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la ora obișnuită.A.Tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem.A.1.Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stemTratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN <1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite <50 x 10^9 l.Doza recomandatăDoza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1,8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței.Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidă*a) Dexametazonă*a)
Doza inițială 25 mg 40 mg
Nivel de dozaj -1 20 mg 20 mg
Nivel de dozaj -2 15 mg 12 mg
Nivel de dozaj -3 10 mg 8 mg
Nivel de dozaj -4 5 mg 4 mg
Nivel de dozaj -5 2,5 mg Nu este cazul
*a) Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.Trombocitopenie
Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată
Scade la valori <25 x 10^9 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul ciclului*a)
Revine la valori > 50 x 10^9/1 Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor
*a) În cazul apariției toxicității de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zileNumăr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie
Când NAN Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori <0,5 x 10^9/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 1 x 10^9/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori <0,5 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială) după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puțin 2 cicluri consecutive : NAN ≥ 1,5 x 10^9/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 10^9/l la începutul unui nou ciclu).A.2.Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lena/idomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplantTratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonăAdministrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este <1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite este <50 x 10^9 l.Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă.Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/mp suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile.Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia boliiSe va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă.Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidă*a)
Doza inițială 25 mg
Nivel de dozaj -1 20 mg
Nivel de dozaj -2 15 mg
Nivel de dozaj -3 10 mg
Nivel de dozaj -4 5 mg
Nivel de dozaj -5 2,5 mg

*a) Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independentTrombocitopenie

Atunci când numărul de trombocite Curs recomandat de acțiune
Scade la <30 x 10^9 l întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, lanivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi
Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

Atunci când NAN Curs recomandat de acțiune*a)
Scade prima dată la <0,5 x 10^9/1 întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 1 x 10^9/1 atunci când neutropenia este singura toxicitate observată Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la doza inițială
Revine la ≥ 0,5 x 10^9/1 atunci când se observă alte toxicități hematologice dependente de doză, în afară de neutropenie Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub <0,5 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 0,5 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.A.3.Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant.Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) <1,5 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite <75 x 10^9 l.Doza recomandatăDoza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidă Melfalan Prednison
Doza inițială 10 mg*a) 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg
*a) Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.Trombocitopenie
Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori <25 x 10^9 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 25 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă șimelfalan, la nivelul de dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară lavalori <30 x 10^9 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj – 2 sau -3), o dată pe zi.
Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori <0,5 x 10^9/1*a) Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1 când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori <0,5 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul inferior de dozaj, o dată pe zi.

*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.B.Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mie/om multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior.Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN <1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite <75 x 10^9 l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase către plasmocite, dacă numărul trombocite < 30 l.Doza recomandatăDoza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecțiunea și starea bolii pacientului.● Etapele reducerii dozelor

Doza inițială 25 mg
Nivel de dozaj -1 15 mg
Nivel de dozaj -2 10 mg
Nivel de dozaj -3 5 mg

● Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată până lavalori <30 x 10^9 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x 10^9/1 întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

● Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori <0,5 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică dependente de doză, în afara neutropeniei Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj-1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori <0,5 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomideiCombinația lenalidomidă și dexametazonă poate fi utilizată pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior și în asociere cu alte terapii conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate.C.Lenalidomidă. ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuși transplantului autolog de celule stemÎntreținerea cu lenalidomidă la pacienții care au fost supuși transplantului autolog de celule stem (TACS) întreținerea cu lenalidomidă trebuie inițiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienții fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este <1,0 x 109 /l, și/sau numărul de trombocite este ● Etapele reducerii dozelor
Doza inițiala (10 mg) În cazul creșterii dozei (15 mg)*a)
Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg
Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg 5 mg
Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)
Nu administrați doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)
*a) După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată● Trombocitopenie
Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată
Scade la valori <30 x 10^9 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel de dozaj, o data pe zi
● Neutropenie

Când numărul de neutrofile Acțiune terapeutică recomandată
Scade la valori <0,5 x 10^9/1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomida
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, lanivelul de dozaj -1, o data pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub <0,5 x 10*9 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1 Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel de dozaj, o data pe zi
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.D.La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente (combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate. înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător)V.PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:Se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu lenalidomida.Pacienți cu insuficientă renalăLenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțate de insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament.Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale.Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multipluUrmătoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final.Nu există experiență cu studii de fază III privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr <30 ml minut, necesitând dializă).

Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei
Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr <50 ml minut) 10 mg, o dată pe zi*1)
Insuficiență renală severă(Clcr <30 ml minut, fără a necesita dializă) 7,5 mg o dată pe zi*2) 15 mg, la fiecare două zile
Insuficiență renală în stadiu final (IRSF)(Clcr <30 ml minut, necesitând dializă) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă.
*1) Doza poate fi mărită, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar în tolerează.*2) În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.Atenționări privind sarcinaLenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă. Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om.Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilăSe consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:● vârsta peste 50 ani și amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)● insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog● salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente● genotip XY, sindrom Tumer, agenezie uterină.RecomandăriLenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare:● pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt● pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului● pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree● pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace● pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă● pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină● pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la fiecare 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată● pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși .Ca măsură de precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții:● să înțeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă● să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă și care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor și/sau oprirea tratamentului.● să înțeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuie să își informeze imediat medicul curant și să își trimită partenera la un medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure:● pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere● pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.ContracepțieFemeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:● implantul● dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)● acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard● sterilizarea tubară● rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative● anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, și, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente.Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.Teste de sarcinăConform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.Înaintea inițierii tratamentuluiTestul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu lenalidomidă.Monitorizarea pacientelor și încheierea tratamentuluiTestul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puțin 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.Precauții suplimentarePacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.VI.CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICESe utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
Subcategorie de răspuns Criterii de răspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic CR strict plus Absenta PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imumohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și <5% PC in MO
VGPR Proteina IM decelabila prin imunofixare in ser și urină, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara <100 mg 24 ore
PR Reducerea a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Daca proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmoeitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente

PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.VII.PRESCRIPTORIMedici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 212 a fost modificat de Punctul 25. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 213 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII● MIELOMUL MULTIPLU (MM)II.CRITERII DE INCLUDERE– În asociere cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de tratament anterioară, inclusiv lenalidomidă.– În asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.III.CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcina– femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii– pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare– vârsta sub 18 aniIV.TRATAMENTTratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu; schema de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator.Mod de administrare:– se administrează oral, la aceeași oră în fiecare zi.– capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate; capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente– dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare; doza nu trebuie ajustată pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare– se recomandă apăsarea pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.Doza recomandată:● Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonăPomalidomida: doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu repetat de 21 zile.Bortezomib: doza inițială recomandată de este de 1,3 mg/mp, administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă sau subcutanată, în zilele prezentate în Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele prezentate în Tabelul 1.Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabilePomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib și dexametazonă, așa cum este prezentat în tabelul 1.Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru pomalidomida în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Ciclul 1 - 8 Ziua (din ciclul de 21 zile)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •
Bortezomib (1,3 mg/mp) • • • •
Dexametazonă (20 mg) * • • • • • • • •
Începând cu Ciclul 9 Ziua (din ciclul de 21 zile)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •
Bortezomib (1,3 mg/mp) • •
Dexametazonă (20 mg) * • • • •
* Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, vezi Grupe speciale de pacienți.Grupe speciale de paciențiVârstnici● Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de: ● Pentru ciclurile 1 până la 8: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de 21 de zile ● Pentru ciclurile 9 și ulterior: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.● Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă. Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de:● 20 mg o dată pe zi în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu de 28 zile.Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidăPentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 10^9/l și numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 10^9/l.Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 3 de mai jos:Tabelul 2. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă
Toxicitate Modificarea dozei
Neutropenie*
NAN** <0,5 x 10^9/l sau neutropenie febrilă (febră ≥ 38,5°C și NAN <1 x 10^9 l) întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***.
NAN revine la ≥ 1 x 10^9/l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Pentru fiecare scădere ulterioară <0,5 x 10^9/l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Trombocitopenie
Număr de trombocite <25 x 10^9 l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***.
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10^9/l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Pentru fiecare scădere ulterioară <25 x 10^9 l întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10^9/l reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Erupție cutanată tranzitorie
Erupție cutanată tranzitorie = gradul 2-3 se va lua în considerare întreruperea sau încetarea administrării tratamentului cu pomalidomidă.
Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariția veziculelor (inclusiv angioedem, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (TEN) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)). se va înceta definitiv tratamentul
Altele
Alte reacții adverse mediate ≥ gradul 3 legate de pomalidomidă întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; se va relua la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară, în următorul ciclu (reacția adversă trebuie să fie remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea reluării dozelor).
Instrucțiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.* În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere.** NAN - Număr absolut de neutrofile,*** HLG – Hemograma completă.Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă

Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală
Doză inițială 4 mg
Nivel de doză -1 3 mg
Nivel de doză -2 2 mg
Nivel de doză -3 1 mg

Reducerea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului trebuie oprită.În cazul în care apar reacții adverse care nu pot fi gestionate de către medicul specialist cu formele farmaceutice disponibile în România (Pomalidomida 4 mg și Pomalidomida 3 mg), se recomanda întreruperea temporară a tratamentului.Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonăInstrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută în cazul reacțiilor adverse asociate, sunt prezentate în Tabelele 4 și 5 de mai jos.Tabelul 4. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

Toxicitate Modificarea dozei
Dispepsie = gradul 1-2 se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor de histamină (H2) sau medicamente echivalente; se va scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă.
Dispepsie ≥ gradul 3 se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate; se adaugă un blocant H2 sau un medicament echivalent și se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Edem ≥ gradul 3 se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade doza cu un nivel de doză.
Confuzie sau modificări ale dispoziției ≥ gradul 2 se întrerupe doza până la dispariția simptomelor; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Slăbiciune musculară ≥ gradul 2 se întrerupe doza până la slăbiciune musculară ≤ gradul 1; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Hiperglicemie ≥ gradul 3 se scade doza cu un nivel de dozaj; se tratează cu insulină sau medicamente antidiabetice orale, după necesități.
Pancreatită acută se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic.
Alte reacții adverse legate de dexametazonă ≥ gradul 3 se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până la rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ gradul 2; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă
Nivel de doză ≤ 75 aniDoză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 ale unui ciclu de 21 de zile Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale unui ciclu de 21 de zile) > 75 aniDoză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 ale unui ciclu de 21 de zile Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale unui ciclu de 21 de zile)
Doză inițială 20 mg 10 mg
Nivel de doză -1 12 mg 6 mg
Nivel de doză -2 8 mg 4 mg
Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.În cazul încetării definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea terapiei cu medicamente rămase este la latitudinea medicului.● Pomalidomidă în asociere cu dexametazonaPomalidomida: doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile.Dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidăInstrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse mediate sunt prezentate în Tabelele 2 și 3.Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonăInstrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 4. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă
Nivel de doză ≤ 75 aniZilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 de zile > 75 aniZilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 de zile
Doză inițială 40 mg 20 mg
Nivel de doză -1 20 mg 12 mg
Nivel de doză -2 10 mg 8 mg
Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚIIA.Teratogenicitatea.Pentru pacienții de sex feminin:– Pomalidomida, asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen.– Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.– Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă (trebuie îndeplinit cel puțin unul dintre criterii):● vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă)● insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog● salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente● genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină– Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare:● pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt● pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului● pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree● pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace● pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă● pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină● pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puțin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată● pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.– Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:● pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere● pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.b.Pentru pacienții de sex masculin– datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului.– toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții:● pacientul înțelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă.● pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei și/sau oprirea tratamentului; sunt incluși și pacienții de sex masculin vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține pomalidomidă chiar și în absența spermatozoizilor.● pacientul înțelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, trebuie să își informeze imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.c.Contracepție– Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar.– Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.– Metode contraceptive adecvate:● implantul contraceptiv● dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel● acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard● sterilizarea tubară● rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative● anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)– Atenționări:● pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează pomalidomidă și dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, ca urmare nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate; dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus; riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat.● eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.● implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate; trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.● introducerea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.d.Teste de sarcină– femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml– în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi– la femeile aflate în perioada fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.● Înaintea inițierii tratamentului– testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni.– testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă.● Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului– testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puțin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată.– testele de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.e.Precauții suplimentare– pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.– pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul întreruperilor administrării dozei) și timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.– prescripția la femeile aflate la vârsta fertilă poate fi efectuată pe o durată maximă de 4 săptămâni iar prescripția pentru toți ceilalți pacienți poate fi efectuată pe o durată maximă de 12 săptămâni.B.Alăptarea.– din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.C.Evenimente hematologice (neutropenie / anemie / trombocitopenie):– hemograma completă trebuie efectuată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni și apoi lunar.– poate fi necesară modificarea dozei– poate fi necesară administrarea substituției cu produse de sânge și/sau factori de creștere.D.Evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular cerebral):– evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului– pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză precedentă – trebuie monitorizați strict– scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (ex: fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie)– se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este contraindicat): acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari.– medicamentele eritropietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție.E.Tumori primare suplimentare (ex: cancerul cutanat nemelanomatos)– evaluarea atentă a pacienților înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare și începerea tratamentului conform indicațiilor.F.Reacții alergice și reacții cutanate severe– la utilizarea pomalidomidei au fost raportate angioedem și reacții cutanate severe, inclusiv Sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)– administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, TEN sau RMESS și nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții.– în caz de angioedem, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată definitiv.– pacienților cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidăG.Reactivarea hepatitei B– trebuie stabilit statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă.– pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea– către un medic specialist în tratamentul hepatitei B.– trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.H.Insuficiența renală– la pacienții aflați în regim de hemodializă, în zilele în care se efectuează ședințe de hemodializă, doza de pomalidomidă trebuie administrată după efectuarea hemodializei.I.Disfuncție cardiacă– s-au raportat evenimente cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială, în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac.– precauție adecvată; monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace.J.Boală pulmonară interstițială (BPI)– evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI.– tratamentul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat.– administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor.K.Neuropatie periferică– la pacienții cu neuropatie periferică manifestă = gradul 2 se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidăVI.CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICESe utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

Subcategorie de raspuns Criterii de raspuns
CR molecular CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CRimunofenotipic CR strict plusAbsenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR) CR conform definitiei de mai jos plus Raport normal al FLC siAbsenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR Rezultate negative la testul de imunofixare în ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si≤ 5% PC în MO
VGPR Proteina M decelabila prin imunofixare în ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plusProtein M urinara
PR Reducere ≥ a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau pana la<200 mg în 24 ore.Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥ 50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, în locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere ≥50% a PC este necesara în locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost ≥ 30%.Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduva osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.VII.PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 213 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM a fost modificat de Punctul 16 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 214, cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCELDarvadstrocel este reprezentat de celule stem umane mezenchimale alogene, adulte expandate, extrase din țesut adipos. + 
Indicațiile tratamentului cu darvadstrocelDarvadstrocel este indicat pentru tratamentul fistulelor perianale complexe la pacienții adulți cu boala Crohn luminală non-activă/ușor activă, atunci când fistulele prezintă un răspuns inadecvat la cel puțin un tratament convențional sau biologic. O fistulă anală complexă este caracterizată prin originea deasupra liniei pectinate, prin prezența mai multor orificii fistuloase sau prin asocierea cu abcesul perianal sau cu fistula rectovaginală. (studiul de aprobare a relevat indicația de fistulă complexă cu maxim 2 orificii interne și max 3 orificii externe).Pacientul va fi înrolat în registrul european INSPIRE al pacienților diagnosticați cu fistule perianale complexe la pacienții adulți în cadrul bolii Crohn luminale non activă/ușor activă care au fost supuși tratamentului cu darvadstrocel. + 
Criterii de includere:● Vârsta > 18 ani● Boala Crohn luminala non-activa/ușor activa● Fistula Perianala Complexa - definită: ≥ 1 leziune interna și ≥ 2 leziuni externe● Tratament anterior cu:– Antibiotice: Ciprofloxacin sau Metronidazol;– Imunosupresoare: Azatioprina și/sau 6-mercaptopurina;– Terapie biologică. + 
PreproceduralTrebuie obiectivat diagnosticul de boala Crohn luminală în stadiu non-activ sau ușor activ (pe baza CDEIS, CDAI) la momentul deciziei de evaluare pentru terapie cu darvadstrocel.Este necesar un examen RMN pelvin, ( + eventual ecografie transrectală) și examinare chirurgicală sub anestezie a fistulei cu 2 -3 săptămâni înainte de administrarea propriu-zisă. In timpul intervenției este evaluata anatomia fistulei (numărul de fistule existente și deschiderile acestora), topografia (extensia și relația cu sfincterele și ceilalți mușchi pelvieni) și complicațiille potențiale asociate (cum ar fi abcesele). Deasemenea va fi evaluata afectarea mucoasei intestinale – (dacă este o forma clinica ușoară sau inactivă). Se recomandă chiuretarea viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu accent special în zona deschiderilor interne, folosind o chiuretă metalică. În cazul unui abces, sunt necesare incizarea și drenarea, și trebuie efectuate suturi de tip Seton, dacă este cazul, conform procedurilor chirurgicale de rutină. Înainte de a programa administrarea Darvadstrocel, chirurgul trebuie să se asigure că nu există niciun abces. + 
Doze și mod de administrareÎntrucât procedura este înalt dependentă de expertiza echipei de administrare, sunt necesare următoarele condiții cumulate:– administrarea într-un centru care dispune de o echipă interdisciplinară definită (gastroenterolog, chirurg, radiolog, anestezist, farmacist), cu experiență în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale– pregătirea prealabilă a membrilor echipei interdisciplinare în cadrul programului educațional implementat și susținut de deținătorul autorizației de punere pe piață, de informare și instruire a personalului medical specializat cu privire la tratamentul cu darvadstrocel, în vederea pregătirii adecvate a pacientului și a administrării corecte intra - operatorDarvadstrocel va fi administrat prin injectare în țesutul canalului fistulei într-un mediu chirurgical, sub anestezie (generală sau locală) și va fi efectuată de un chirurg cu experiență în patologia anoperianală.O singură doză de Darvadstrocel constă din 120 milioane de celule, furnizate în 4 flacoane. Fiecare flacon conține o suspensie a 30 milioane celule în 6 ml de suspensie. Conținutul integral al celor 4 flacoane va fi administrat pentru tratamentul a până la două leziuni interne și până la trei leziuni externe. Aceasta înseamnă că o doză de 120 milioane de celule poate fi utilizată pentru tratarea a până la trei canale de fistulă care se deschid în zona perianală.Imediat înainte de administrarea Darvadstrocel, canalele fistulei trebuie toaletate, după cum urmează:a)Dacă există suturi Seton, acestea vor fi scoase.b)Identificarea poziției deschiderilor interne – se recomandă injectarea unei soluții de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) prin deschiderile externe până când iese prin deschiderile interne. Injectarea oricărei alte substanțe prin canalele fistulare, cum ar fi peroxid de hidrogen, albastru de metil, soluții de iod sau soluții de glucoză hipertone, nu este permisă, întrucât aceste substanțe compromit viabilitatea celulelor care se vor injecta.c)Se efectuează o toaletare viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu un accent special asupra zonelor deschiderilor interne, utilizând o chiuretă metalică.d)Se suturează deschiderile interne, pentru a le închide.După toaletarea canalelor fistulare, Darvadstrocel trebuie administrat conform următorilor pași: + 
Tehnica de administrare:Administrarea se efectuează în maximum 24 de ore de la primirea flacoanelor în spital, astfel încât administrarea să se încadreze în termenul de valabilitate de 72 de ore.1.Pregătirea:a)Data expirării produsului trebuie reconfirmată.b)Se reface suspensia celulară prin scuturarea ușoară la nivelul fundului flacoanelor, până când se obține suspensia omogenă, evitând formarea bulelor. Fiecare flacon va fi utilizat imediat după refacerea suspensiei, pentru a preveni resedimentarea celulelor.c)Se scoate capacul flaconului, se răstoarnă ușor flaconul și se aspiră întregul conținut, utilizând o seringă cu un ac convențional, cu un calibru ce nu trebuie să fie mai mic de 22G.d)Se înlocuiește acul cu un ac mai lung, cu un calibru de cel puțin 22G, pentru a ajunge la locurile vizate de injectare.e)Se repetă pașii (b), (c) și (d) pentru fiecare flacon la rând2.InjectareaPentru deschiderile interne trebuie utilizate două flacoane, iar cele două rămase pentru injectare de-a lungul pereților canalelor fistulei (via deschiderile externe). După poziționarea vârfului acului în locul de injectare vizat, se efectuează o ușoară aspirare, pentru a evita administrarea intravasculară.a)Injectarea în jurul deschiderilor interne ale canalelor fistulare: se introduce acul prin anus și se procedează, după cum urmează: – dacă există o singură deschidere internă, se injectează conținutul fiecăruia dintre cele două flacoane (unul după celălalt) sub formă de depozite mici în țesutul din jurul deschiderii interne unice. – În cazul în care există două deschideri interne, se injectează conținutul primului flacon, sub formă de depozite mici în țesutul din jurul unei deschideri interne. Apoi, se injectează conținutul celui de-al doilea flacon, în depozite mici, în țesutul din jurul celei de-a doua deschideri interne.b)Injectarea de-a lungul pereților canalelor fistulare: se introduce acul prin deschiderile externe și din interiorul lumenului fistular: - în cazul în care există o singură deschidere externă, se injectează separat conținutul fiecăruia dintre cele flacoane rămase, la nivel superficial în pereții țesutului, pe lungimea canalelor fistulare, realizând depozite mici de suspensie celulară.Dacă există două sau trei deschideri externe, se injectează conținutul celor două flacoane rămase, în mod egal între canalele asociate. Se va asigura faptul că celulele nu sunt injectate în lumenul canalelor fistulare, pentru a evita scurgerea celulelor.Se masează ușor zona din jurul deschiderilor externe, timp de 20-30 secunde și se acoperă deschiderile externe cu un pansament steril.Se recomandă continuarea tratamentului de fond a bolii inflamatorii independent de administrarea darvadstrocel. . + 
Contraindicații:● Mai mult de 2 leziuni interne și mai mult de 3 leziuni externe;● Fistula recto-vaginala;● Stenoza anala sau rectala;● Inflamații active la nivel anal sau rectal (definite prin prezenta ulcerațiilor superficiale sau profunde);● Prezenta colecțiilor (abceselor) > 2cm, ce nu au fost drenate corespunzător la vizita de pregătire;● Pacienții care au avut în antecedente intervenții chirurgicale altele în afara de drenaj sau seton;● Pacienții care au primit corticoterapie cu mai puțin de 4 săptămâni înainte de procedura● Hipersensibilitatea la darvadstrocel sau la oricare dintre excipienți● Sarcină sau alăptare + 
Evaluarea răspunsului și durata tratamentului cu darvadstrocelEficiența tratamentului cu darvadstrocel va fi evaluată la săptămâna 24 și va fi definită prin:a)Remisiune (închiderea clinică a tuturor fistulelor tratate și absența colectării , confirmată prin RMN)b)Răspuns clinic (închiderea clinică a > 50 % din fistulele tratate, confirmată prin RMN)Pacienții care nu au obținut remisiunea clinică în săptămâna 24 vor fi reevaluați din punct de vedere al eficienței la tratament în săptămâna 52.În prezent, eficacitatea sau siguranța administrării de doze repetate de darvadstrocel nu a fost stabilită, deci nu va fi recomandată. + 
Monitorizarea efectelor secundareDupă administrarea darvadstrocel, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția efectelor secundare (ex : abces anal, proctalgie, fistulă anală). Este necesar să se raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.Medici prescriptori: decizia de administrare aparține echipei multidisciplinare coordonate de medicul gastroenterologMedici care vor administra efectiv tratamentul: administrare exclusiv intraspitaliceasca efectuata de medici chirurgi cu expertiză în patologia anoperineală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 215, cod (L050C): DCI INTERFERONUM ALFA 2A1.DEFINIȚIA AFECȚIUNIILeucemia cu celule păroaseI.CRITERII DE INCLUDERELeucemia cu celule păroase.II.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Tratament inițial.● 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 – 24 săptămâni.● În cazul apariției intoleranței, fie se reduce doza zilnică la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât și frecvența administrării. (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe săptămână).– Tratament de întreținere.● 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână injectate subcutanat.● În caz de intoleranță, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână.– Durata tratamentului.● Tratamentul trebuie efectuat aproximativ șase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situație în care tratamentul se întrerupe.● Unii pacienți au fost tratați până la 20 de luni, fără întrerupere.● Durata optimă de tratament cu Interferon alfa 2a, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată.III.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.IV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– hipersensibilitate în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului;– afectare severă cardiacă sau boli cardiace în antecedente; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Interferon alfa 2a, să exacerbeze afecțiuni cardiace preexistente;– disfuncție severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice:– epilepsie și/sau alte disfuncții ale sistemului nervos central;– hepatită cronică decompensată sau ciroză hepatică severă;– hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu agenți imunosupresori, cu excepția tratamentului de scurtă durată cu glucocorticoizi;– leucemie mieloidă cronică la bolnavi, la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă.Reacții adverse;– Majoritatea pacienților au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație.– Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultană de paracetamol și tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoțită de slăbiciune, stare de oboseală.– Aproximativ două treimi din bolnavii canceroși au acuzat anorexie, iar o jumătate, greață. Voma, tulburările de gust, senzația de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diareea și durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipație, flatulență; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului și hemoragii gastrointestinale minore.– Amețeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcției cerebrale, tulburări de memorie, depresie, somnolență, confuzie mentală, nervozitate și tulburări de somn.– Alte complicații neobișnuite constau în: tendința la suicid, somnolența puternică, convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotența tranzitorie, retinopatia ischemică.V.PRESCRIPTORI:Medici Hematologi, Oncologi2.DEFINIȚIA AFECȚIUNIILeucemia mieloida cronicăI.STADIALIZAREA AFECȚIUNII:Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent.II.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl positiva.III.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):Schema de tratament.– La pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, Interferon alfa 2a se injectează subcutanat 8 - 12 săptămâni, după următoarea schemă:● zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi● zilele 4 – 6: 6 milioane U.I./zi● zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi.Durata tratamentului.– Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienților ai căror parametri hematologici nu sau modificat.– La pacienții cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obținerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăși 18 luni.– Toți pacienții cu răspuns hematologic complet trebuie tratați în continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică.– Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a nu a fost încă determinată, deși s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului.IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– leucemie mieloidă cronică la bolnavi la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă.Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de:● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.VI.PRESCRIPTORI:Medici Hematologi, Oncologi3.DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Limfom cutanat cu celule T– Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultuluiI.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):a)Limfom cutanat cu celule Tb)Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acuta)II.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):a)Limfomul cutanat cu celule T– Tratament inițial.● În cazul pacienților de 18 ani sau peste această vârstă, doza trebuie crescută gradat, până la 18 milioane U.I. pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni, conform schemei următoare:() zilele 1 – 3: 3 milioane U.I./zi() zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi() zilele 7 – 84: 18 milioane U.I./zi– Tratament de întreținere.● Interferon alfa 2a se administrează de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăși 18 milioane U.I.– Durata tratamentului.● Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns.● Durata minimă a terapiei, în cazul pacienților cu răspuns favorabil este de 12 luni (pentru a mări șansele obținerii unui rezultat optim prelungit).● Unii pacienți au fost tratați timp de 40 de luni fără întrerupere,● Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Interferon alfa 2a în cazul limfomului cutanat cu celule T.b.Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acută):– Tratament de inducție:● Interferon alfa 9 MU s.c./zi + zidovudine 1 gram p.o./zi – pentru cel puțin 2 luni– Tratament de menținere:● Interferon alfa 4,5 MU s.c./zi + zidovudine 600 mg p.o. /zi - pentru cel puțin 1 an.III.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabeticIV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de:● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.V.PRESCRIPTORI:Medici Hematologi, Oncologi4.DEFINIȚIA AFECȚIUNIILimfom non-Hodgkinian folicularI.STADIALIZAREA AFECȚIUNII:Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat.II.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):Limfomul non-Hodgkin folicular.III.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Interferon alfa 2a se administrează concomitent cu tratamentul convențional (de exemplu asociația ciclofosfamidă, prednison, vincristină și doxorubicină), în funcție de schema chimioterapică, câte 6 milioane U.I./mp injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile.IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesarăV.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de:● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului,– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.VI.PRESCRIPTORI:Medici Hematologi, Oncologi5.DEFINIȚIA AFECȚIUNIISindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primară (PMF)I.STADIALIZAREA AFECȚIUNII:– Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS– Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționaleII.CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):– Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a- Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ).– Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.– Intoleranța/rezistența la hidroxiuree sau alte droguri– Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungatIII.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– PV: se începe cu 3 MU de 1 – 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– ET: se începe cu 3 MU de 1 – 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– PMF: 0,5 – 1,5 MU X3/săptămâna cu posibilitatea creșterii la 15 MUX3/săptămânăIV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de:● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului,– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.VI.PRESCRIPTORI:Medici Hematologi, Oncologi6.STADIALIZAREA AFECȚIUNII Carcinom renal avansatI.Definiția afecțiuniiCarcinom renal avansatTratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rată a răspunsului de aproximativ 17 – 26% determinând o întârziere a progresiei bolii și o prelungire a supraviețuirii la acești pacienți.II.Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)Carcinom renal avansatIII.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Schema recomandată de creștere gradată a dozei este:– zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi– zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi– zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi– zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. (dacă toleranța este bună)Pacienții care obțin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la stabilizarea remisiunii.IV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.V.Criterii de excludere din tratament:Reacții adverse– Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.Co-morbidități– o atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.– Non-responder NA– Non-compliant NAReluare tratament (condiții) – NAVI.VI.PrescriptoriMedici specialiști oncologie medicală7.STADIALIZAREA AFECȚIUNIIMelanom malign rezecat chirurgicalI.Definiția afecțiuniiMelanom malign rezecat chirurgicalTratamentul adjuvant cu doze scăzute de Interferon alfa 2A, după rezecția chirurgicală a melanomului malign prelungește perioada de remisie a bolii fără metastaze.II.Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)Melanom malign rezecat chirurgicalIII.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Interferon A se administrează subcutanat în doza de 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni, începând la cel mult 6 săptămâni după intervenția chirurgicală. În cazul în care apare intoleranța la tratament doza trebuie scăzută la 1,5 milioane U.I. administrată de trei ori pe săptămână.IV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.V.Criterii de excludere din tratament:Reacții adverse– Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.Co-morbidități– o atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.– Non-responder NA– Non-compliant NAReluare tratament (condiții) - NAVI.PrescriptoriMedici specialiști oncologie medicală.8.Definiția afecțiuniiSarcom Kaposi asociat cu SIDAI.Stadializarea afecțiuniiInterferon A este indicat pentru tratamentul pacienților cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu CD4 > 250/mmc.II.Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc.)Sarcom Kaposi asociat cu SIDAIII.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Tratament inițial. La pacienți de 18 ani sau mai mult, Interferonum alfa 2a se administrează subcutanat, în doză crescută gradat până la cel puțin 18 milioane U.I. zilnic sau, dacă este posibil, 36 milioane U.I. zilnic, timp de 10 - 12 săptămâni, conform schemei următoare:– zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi– zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi– zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi și, dacă este tolerată, trebuie crescută la:– zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi.Tratament de întreținere. Interferonum alfa 2a se injectează subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă de întreținere tolerată de pacient, fără a se depăși 36 milioane U.I.Pacienții cu sarcom Kaposi și SIDA tratați cu 3 milioane U.I. Interferonum alfa 2a zilnic au răspuns mai slab decât cei tratați cu dozele recomandate.Durata tratamentului. Pentru evaluarea răspunsului la tratament trebuie urmărită evoluția leziunilor. Tratamentul trebuie efectuat minimum 10 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se evidențiază obișnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Unii pacienți au fost tratați timp de 20 de luni fără întrerupere. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puțin până când tumora nu mai poate fi decelabilă.Durata optimă de tratament cu Interferonum alfa 2a a sarcomului Kaposi asociat SIDA nu a fost încă determinată.IV.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Un bun control al infecției virale (încărcătura virală HIV scăzută, CD4 crescut) poate avea ca rezultat evoluția cât mai lentă a sarcomului Kaposi.V.Criterii de excludere din tratament:Reacții adverse– Simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație. Scăderea numărului de celule albe.Co-morbidități– Pacienții co-infectați, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART (terapie antiretro virală înaltă), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică și deces. Pacienții cu istoric de insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic și/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesită o monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienților care prezintă tulburări cardiace preexistente să li se efectueze electrocardiograme înaintea și în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund de obicei la terapia convențională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a.– Non-responder NA– Non-compliant NAVI.Reluare tratament (condiții) – NAVII.PrescriptoriMedici din specialitatea hematologie, oncologie + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 216, cod (M01AE52): DCI COMBINAȚII NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUMI.Indicații:Combinația naproxen + esomeprazol este indicată la adulți în tratamentul simptomatic al pacienților cu artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă și spondilită anchilozantă cu risc de apariție a ulcerului gastric și/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezența a cel puțin unui factor de risc gastro-intestinal.II.Criterii de includere:Factorii de risc pentru complicațiile gastro-intestinale induse de antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt:– antecedente de ulcer gastro-duodenal;– vârsta > 65 ani;– doza crescută de AINS;– asocierea acidului acetilsalicilic (inclusiv în doză mica), a glucocorticoizilor sau a anticoagulantelor orale;– infecția cu Helicobacter Pylori.III.Criterii de excludere– Combinația naproxen + esomeprazol nu este adecvat pentru tratamentul durerii acute (de exemplu durere dentară, atac de gută).– hipersensibilitate la substanțele active (naproxen, esomeprazol) sau la oricare dintre excipienți sau la benzimidazol– antecedente de astm bronșic, urticarie sau reacții alergice induse de administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS– gravide aflate în trimestrul al III-lea de sarcină– insuficiență hepatică severă (de exemplu Child-Pugh C)– insuficiență renală severă (clearance creatinine <30 ml min)– ulcer peptic activ– hemoragii digestive, hemoragii cerebro-vasculare sau alte tulburări de coagulare– tratamentul concomitent cu atazanavir și nelfinavirIV.Tratament1 comprimat (500 mg/20 mg) administrat per os de 2 ori pe zi.V.MonitorizarePacienții trebuie strict monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot apărea în cursul tratamentului.VI.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitățile reumatologie, medicină internă, reabilitare medicală, ortopedie, geriatrie/gerontologie, medicina familiei. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA)I.Indicații:Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul inițiat cu bifosfonați sau care au intoleranță sau contraindicație la bifosfonați.II.Criterii de includereA.Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani și care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos:a.au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adultb.au scor T <= -2 DS și asociază alți 3 factori de risc din tabelul de mai jos
Factorii de risc incluși în calcularea FRAX (WHO) Caracteristici
Vârsta > 65 ani la femei
Menopauza precoce Ultima menstruație înainte de 40 de ani *
IMC (indice de masă corporală) <20 kg mp
Tratament cu glucocorticoizi Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici> = 7,5 mg/zi prednison sau echivalent
Consum de alcool Minim 3 unități/zi (Echivalentul este un pahar standard de bere (285 ml), o singură măsură de tărie (30 ml), un pahar mediu de vin (120 ml), sau o măsură de aperitiv (60 ml))*
Istoric familial de fractură de șold Fractura de șold la unul dintre părinți*
Fumatul activ Pacient fumător în prezent *
Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat
Oteoporoza secundara Pacientul prezintă o afecțiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfectă, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism, malnutriție cronică, malabsorbție, boala hepatica cronică, tratamentul cu inhibitori de aromatază

* factori de risc care se vor proba pe baza declarației pacientuluiB.Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonați este contraindicat, sau există intoleranță la tratamentul cu bisfosfonați;C.Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condițiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonați. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonați și unul dintre cele 2 criterii de mai jos:a.apariția unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la inițierea acestuiab.pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry = absorbțiometrie duală cu raze X), >= 5% la nivelul coloanei lombare sau colului femural, sau 4% la nivelul șoldului total, repetată la >= 1 anD.Pacienți (femei în postmenopauză) aflați deja în tratament cu denosumab și care, la momentul inițierii tratamentului cu denosumab, respectau indicația compensată și unul din criteriile de eligibilitate de mai sus. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă.E.Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză tratați anterior cu terapie anabolizantăIII.Inițierea tratamentului (documente/investigații):a.Dacă este cazul, DXA șold și/sau DXA coloană. În condițiile imposibilității măsurării DMO la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius)b.Imagistică – pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;c.Tratament anterior pentru osteoporoză;d.Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D (determinarea nu este necesară în cazul în care pacientul se află în terapie cu alfacalcidol), alte investigații necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curantIV.Doze și mod de administrareDoza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecții subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a brațului.Pacienții trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) și vitamină D (800-1000 UI/zi) în cazul suficienței de vitamină D și al unei funcții renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, și se administrează metaboliți activi ai vitaminei D la cei cu funcție renală afectată, la indicația medicului curant.V.Criterii de excludereHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. (lista excipienți: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile).VI.Alte precauții și recomandăria.Este important să se identifice pacienții cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu și vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentrației de calciu înainte de fiecare doză, și la pacienții cu predispoziție la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficiență renală severă), în decurs de două săptămâni după doza inițială.Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia.b.Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul inițial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va crește.c.Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacții adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanență osoasă mare, pentru a evita creșterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab.VII.Monitorizarea.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant;b.Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni.VIII.Medicii prescriptoriInițierea și continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie, medicină fizică și de reabilitare.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) a fost modificat de Punctul 17 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUMINTRODUCERERahitismul este o afecțiune specifică perioadei de creștere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creștere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenței osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic și radiologic, pe baza modificărilor specifice.Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare și în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum și formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutația genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).RHF X-linkat se caracterizează prin creșterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creștere a fibroblaștilor sintetizat la nivelul osteoblastelor și osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creșterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziția 1 a a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbției fosforului seric și accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar.Terapia convențională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilați sau 1,25 dihidroxilați) ai vitaminei D administrați în 1 – 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 – 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecții chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creșterii prin hemiepifiziodeză.Burosumab este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost -volum): Burosumab este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu evidențe radiografice de boală osoasă, și la adulți.A.TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA PACIENȚII ÎNTRE 1-17 ANI1.A.Scopul tratamentului la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștereScopul tratamentului este de a îmbunătăți creșterea, de a preveni diformitățile scheletale și de a reduce durerea, de a îmbunătăți mineralizarea dinților și de a scădea complicațiile asociate bolii (deformările și durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).1.B.Scopul tratamentului la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani al căror schelet și-a încheiat etapa de creștereScopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB1.A.Tratamentul la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștereUrmătoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent:1.Copiii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere (definită ca viteza de creștere de minim 2 cm/an și/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin și respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice și radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1-3.2.Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX).Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicației terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserțiuni:(1)valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);(2)transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;(3)coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;(4)coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile.3.Răspunsul nesatisfăcător la terapia convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent):(1)Viteză de creștere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă și sex sau viteză de creștere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convențională menținerea unei viteze de creștere similare cu cea pretratament după un an de terapie convențională,și/sau(2)Persistența modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistența unui RSS de minim 2 după un an de terapie convențională (anexa 3),și/sau(3)Necesitatea corecției chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic,și/sau(4)Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni).Sau:3'.Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale:(1)Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greață, vărsături),și/sau(2)Apariția nefro-calcinozei.Sau:3".Lipsa de aderență la terapia convențională, în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab(* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni)a)**criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială). Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab).b)** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului(RSS), conform anexei 3.c)*calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab.d)*calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani.e)dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate.f)dozare FGF23 – în cazuri selecționate – vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL.1.B.Tratamentul la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani, al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere1.B.1.Continuarea tratamentului la pacienții cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată în copilărie/perioda de creștere și al căror tratament a fost inițiat conform protocolului prezent.Sau1.B.2.Pacienți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii:(1)Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii).(2)Criterii biologice:a)Hipofosfatemie,b)Calcemie normală/low normal,c)Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*),d)Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase,e)Valori normale/ușor crescute ale PTH,f)Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D,g)Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D,h)Valoare crescută/la limita superioară a FGF2.(3)±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX).(4)Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase sau intoleranță la terapia convențională,Sau(4')Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale,Sau(4')Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)a)criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)b)radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)c)ecografie renalăd)calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumabe)calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 oref)dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționateg)dozare FGF23 – în cazuri selecționate – vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,h)ortopantomogramă la adolescenții cu abcese dentare recente.SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)Considerații generaleTratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator.Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.DozeDoza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel:După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință*) pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză.*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMABClinicAceeași parametri cu cei de la inițiere – la interval de 6 luniParaclinic și explorări complementare

3 luni 6 luni Anual
Fosfatemia la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament;la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calcemie +
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de urină
Fosfatază alcalină
PTH
1,25 (OH)(2) D +
25OHD +
Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi) + sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped)
Ecografie renală în primul an de tratament după primul an de terapie
Consult stomatologic
Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
– Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex– Examen FO și RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare– Examen ORL și audiogramă la nevoieCRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU VÂRSTA ÎNTRE 1-17 ANI DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMABI.Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.II.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:A.La pacienții cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în creștereÎn cursul primului an de terapie– îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an)– Normalizare valori fosfor– Normalizare valori fosfatază alcalină– Îmbunătățire scor radiologic rahitism la 52 săptămâniB.La pacienții de maxim 17 ani al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere– Normalizare valori fosfor– Normalizare valori fosfatază alcalinăIII.Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau– Complianță inadecvată sau– Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapieiPRESCRIPTORI:După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatrii cu atestat de endocrino-pediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.B.TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA ADULȚISCOPUL TRATAMENTULUILa adulți, scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB1.Continuarea tratamentului la adulți cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată până la vârsta de 17 ani al căror tratament a fost inițiat conform protocolului.Sau2.Adulți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii:a)Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii)b)Criterii biologice● Hipofosfatemie● Calcemie normală/low normal● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase● Valori normale/ușor crescute ale PTH● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)(2) vitamina D● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23c)±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX)d)Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoasesaud')Intoleranță la terapia convenționalăsaud")Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)a)criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)b)radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)c)ecografie renalăd)calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumabe)calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 oref)dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționateg)dozare FGF23 – în cazuri selecționate – vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,h)ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recenteSCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)Considerații generaleTratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator.Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.DozeDoza inițială recomandată la adulți este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni.După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *)*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.Reducerea dozeiÎn cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMABClinic– Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la 6-12 luniParaclinic și explorări complementare

3 luni 6 luni Anual
Fosfatemia la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament;la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calcemie +
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină
Fosfatază alcalină
PTH
1,25 (OH)2 D +
25OHD
Ecografie renală +
Consult stomatologic La nevoie
Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
– Ecografie cardiacă dacă apare HTA– Examen ORL și audiogramă la nevoieCRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB1.Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:● Normalizare valori fosfor● Normalizare valori fosfatază alcalină● Ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi psedofracturi3.Situații de oprire definitivă a tratamentului:● Complianță inadecvată sau● Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului – pe parcursul terapieiPRESCRIPTORI:După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări. + 
Anexa nr. 1
CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF● Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D și calciu.● Statură mică● Mers cu baza de susținere largă● Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării + 
Anexa nr. 2
CRITERII BIOLOGICE DE RHF● Calcemie normală/low normal● Hipofosfatemie● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)*) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică● Valori crescute ale fosfatazei alcaline● Valori normale/ușor crescute ale PTH● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)(2) vitamina DRata de reabsorbție a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100 + 
Anexa nr. 3CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulației pumnului și a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).

Definiție grad rahitism radius și ulnă
0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism
0,5 Hiperlucența marginii metafizei, fără neregularități sau deformări
1 Platou de creștere lățit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă
1,5 Concavitate metafizară parțială sau neregularități parțiale ale marginilor metafizare
2 Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate
Se însumează punctaj ulnă și punctaj radius (total maxim = 4 puncte)
Definiție grad rahitism femur și tibie
0 Platou de creștere normal, fără semne de rahitism
1 Hiperlucența parțială, marginea netă a metafizei vizibilă
2 Hiperlucența parțială, dispariția marginii nete a metafizei
3 Hipertransparență completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală
Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puțin de V din suprafața platoului
Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim =10 puncte)
(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 218 a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 219, cod (M09AX03): DCI ATALURENI.INDICAȚII TERAPEUTICEAtaluren este indicat în tratamentul pacienților ambulatorii cu vârsta de 2 ani și peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutație de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică.Pacienții cu DMD, fără mutație nonsens, NU trebuie să primească ataluren.Pacienților, părinților sau tutorilor legali (în funcție de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere și excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului.II.CRITERII DE INCLUDERE*)● VÂRSTA: pacienți cu vârsta ≥ 2 ani;● DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezența unei mutații nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică);● ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 pași fără sprijin);● CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienții/părinții sau tutorii au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.*) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienții peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos).III.CRITERII DE EXCLUDERE● VÂRSTA: sub 2 ani;● GREUTATEA: sub 12 kg;● DIAGNOSTIC: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutație nonsens (aceștia nu trebuie să primească ataluren);● Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care și-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 pași fără sprijin);● CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienți/părinți, tutori a consimțământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.IV.CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI● Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puțin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni);● Capacitate vitală forțată <30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienților se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienții trebuie să vină în continuare la cel puțin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni;● Renunțare a pacientului;● Întrerupere din cauza reacțiilor adverse.Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.V.DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRAREAtaluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi.Prima doză trebuie luată dimineața, a doua la prânz și a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineață și cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz și cea de seară și de 12 ore între doza de seară și prima doză din ziua următoare.Pacienții pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt tratați conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală.Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineața, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz și de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obținerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate corporală).Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1000 mg.În tabelul de mai jos sunt informațiile privind concentrația (concentrațiile) de substanță din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obținerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.
Interval de greutate corporală(kg) Număr de plicuri
Dimineața Prânz Seara
Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg
12 14 1 0 0 1 0 0 0 1 0
15 16 1 0 0 1 0 0 1 1 0
17 20 0 1 0 0 1 0 0 1 0
21 23 0 1 0 0 1 0 1 1 0
24 26 0 1 0 0 1 0 0 2 0
27 31 0 1 0 0 1 0 1 2 0
32 35 1 1 0 1 1 0 1 2 0
36 39 1 1 0 1 1 0 0 3 0
40 44 1 1 0 1 1 0 1 3 0
45 46 0 2 0 0 2 0 1 3 0
47 55 0 2 0 0 2 0 0 0 1
56 62 0 2 0 0 2 0 0 1 1
63 69 0 3 0 0 3 0 0 1 1
70 78 0 3 0 0 3 0 0 2 1
79 86 0 3 0 0 3 0 0 3 1
87 93 0 0 1 0 0 1 0 3 1
94 105 0 0 1 0 0 1 0 0 2
106 111 0 0 1 0 0 1 0 1 2
112 118 0 1 1 0 1 1 0 1 2
119 125 0 1 1 0 1 1 0 2 2

Mod de administrare:Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obține o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conținut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puțin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferința pacientului. Pacienții trebuie să ia doza în întregime.VI.MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALURENLa includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele:● Rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei;● Creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C;● Colesterolul total, LDL, HDL și trigliceridele;● Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1).Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren:– Luna a 3-a și a 9-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului – de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate;– Luna a 6-a și a 12-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului – într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie.Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde:– Evaluare clinică conform fișei clinice de monitorizare (Fișa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire;– la interval de 6 luni:() creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C;() tensiunea arterială sistolică și distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi;() Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare): cu determinarea capacității vitale forțate (FVC)– la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride.VII.PRESCRIPTORI:Medici din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie, cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii și adulți.1.Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fișa clinică inițială (anexa 1).2.Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării).3.Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienții cu vârsta mai mare de 18 ani).4.O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului.MENȚIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul și va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulației timp de 0 - 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacție alergică la medicație - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicației - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză și va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunța imediat Centrul de Expertiză.Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie● Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" București – Secția Clinică de Neurologie Pediatrică;● Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică;● Spitalul Universitar de Urgență București – Clinica Neurologie (pentru pacienții ajunși la vârsta adultă).Dosarul de inițiere a tratamentului va conține următoarele documente:● datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);● referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toți bolnavii să fie luați în evidență la nivelul CJAS;● Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren;● Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol);● bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutație nonsens;● buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutație genetică nonsens, semnat și parafat de un medic specialist/primar genetician;● evaluarea capacității de deplasare a pacientului (conform fișei de evaluare inițială din Programul Național DMD – anexa 1 a prezentului protocol);● greutatea pacientului;● colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride;● creatinina serică, uree serică și cistatina C;● tensiunea arterială sistolică și diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi. + 
ANEXA nr. 1Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie…………………………….
Fișa clinică de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu
Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker

Nume
Prenume
Data nașterii(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic [ ] Distrofie musculară Duchenne (DMD)[ ] Distrofie musculară Becker (DMB)[ ] Distrofie musculară formă intermediară (DMI)[ ] Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, e-mail
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Frați (nume, prenume, vârstă)
Surori (nume, prenume, vârstă)
Arbore genealogic
Antecedente heredocolaterale de boală musculară [ ] Pozitive (detaliere)[ ] Negative
Antecedente personale fiziologice
DPM (mers independent, dezvoltare cognitivă, limbaj, comportament) [ ] Mers independent achiziționat la vârsta de (luni): ........[ ] Dezvoltare cognitivă în prezent: [ ] N; [ ] Anormală[ ] Limbaj receptiv în prezent: [ ] N; [ ] Anormal[ ] Limbaj expresiv în prezent: [ ] N; [ ] Anormal[ ] Comportament în prezent: [ ] N; [ ] Anormal
Vârsta la diagnostic
Instituția unde a fost diagnosticat

*) Copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment. + 
ISTORIC ȘI INFORMAȚII CLINICE NECESARE– motivul prezentării la medic:– elementele de debut pot fi:

Caracteristici clinice DA NU
Deficit muscular
Hipertrofie musculară
Mers pe vârfuri
Mialgii/crampe
Mioglobinurie
Disfuncții cognitive
Întârziere în DPM
CK crescute, asimptomatic
Complicații la anestezie
Diagnostic prenatal

– status-ul tratamentului cortizonic:[] da, primește tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului)[] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut[] niciodată[] necunoscut– afectare cardiacă[] da, fără alte detalii (de la vârsta de ….)[] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ....)[] cardiomiopatie (de la vârsta de ….)[] nu[] necunoscut– ventilație non-invazivă[] da, tot timpul[] da, parte din timp[] nu– ventilație invazivă[] da, tot timpul[] da, parte din timp[] nu– primește medicație cardiacă[] da (detaliere la sfârșitul documentului)[] nu[] necunoscut– chirurgia scoliozei[] da (la vârsta de ….)[] nu[] necunoscut– alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ș.a.m.d.)[] da (detaliere)[] nu[] necunoscut– funcția motorie cea mai bună în prezent[] poate merge independent în prezent[] nu poate merge fără suport/ajutor– folosește fotoliu rulant în prezent[] nu[] o parte din timp (de la vârsta de ....)[] tot timpul (de la vârsta de ….)– este inclus în prezent într-un studiu clinic[] da, în prezent (numele medicamentului ............)[] nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului ………)[] niciodată[] necunoscut + 
DATE CLINICE ȘI EXAMEN CLINIC GENERAL Caracteristici clinice Valoare Greutate (kg) Înălțime (cm) Perimetru cranian (cm) TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc corticoterapie I.EVALUARE FUNCȚIONALĂ

Umeri și membre superioare (Scala Brooke) DA NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale
Șolduri și membre inferioare (Scala Vignos)
1. Merge și urcă scările fără ajutor
2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor
3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelorUrcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat
II.EVALUARE FUNCȚIONALĂ

Manevră (unitate de măsură) Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor…. /….) (Anexa 3)
Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL***) (Anexa 3)

**) Această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului.***) Se va efectua numai la pacienții nonambulatori. + 
EXAMEN PSIHOLOGIC QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor) Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU) Tulburări de vorbire (DA/NU) Tulburare de învățare Tulburări de comportament (DA/NU) Tulburare din spectrul autist (DA/NU) Tulburare depresivă (DA/NU) **) Se va menționa tipul testului efectuat. + 
TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA) + 
ANALIZE UZUALE Analiza Valoare Analiza Valoare CK Cistatina C GOT Colesterol total GPT LDL colesterol Uree serică HDL colesterol Creatinină serică Trigliceride

 + 
TESTE GENETICE– ca prim test diagnostic: [] DA; [] NU– ca al doilea test diagnostic: [] DA; [] NU– ce metodă s-a folosit:– rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei: + 
BIOPSIE MUSCULARĂ– ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): [] DA; [] NU– ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): [] DA; [] NU– mușchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt mușchi)– data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat– nu s-a efectuat + 
REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat)– imunohistochimie– testare prin metoda Imunnoblot (western blot)– cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat– dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină:– utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ + 
EVALUARE CARDIACĂ– EKG:[] normal[] anormal (detaliere):[] Data efectuării:– ecografie cardiacă:[] normală[] anormală[] fracția de ejecție a VS (valoare):[] Data efectuării: + 
EVALUARE FUNCȚIONALĂ RESPIRATORIE– Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare):[] capacitate vitală[] volum expirator forțat: …%[] Data efectuării: + 
EVALUARE RUDE– FRATE/FRAȚI (dacă este cazul):[] Clinică[] CK[] Genetică– SORĂ/SURORI (dacă este cazul)[] Clinică[] CK[] Genetică– MAMA[] Clinică[] CK[] Genetică + 
TRATAMENT CORTICOTERAPIC– Tip corticoterapie, doza, de când primește tratament:– Reacții adverse: + 
ALTE TRATAMENTE– Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primește tratament:........................................[] ……………………………….A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Național:[] DA [] NUA fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren:[] DA [] NUSE RECOMANDĂ:ATALUREN - doza:Medic centru de expertiză:Semnătură, parafă:Data completării Fișei de inițiere: + 
ANEXA nr. 2Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie………………………………..Departamentul/Secția/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie………………………………..
Fișa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu AtalurenTip evaluareMedic curant [] 3 luni, [] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 …) …Centrul de expertiză [] 6 luni [] 12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ...

Nume
Prenume
Data nașterii(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic clinic [ ] Distrofie musculară Duchenne (DMD)[ ] Distrofie musculară Becker (DMB)[ ] Distrofie musculară formă intermediară (DMI)[ ] Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, email
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Vârsta la diagnostic
Data inițierii tratamentului cu Ataluren
*) Copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment. + 
EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Caracteristici clinice Valoare Greutate (kg) Înălțime (cm) Perimetru cranian (cm) TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc ataluren concomitent cu corticoterapie

 + 
INFORMAȚII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)– status-ul tratamentului cortizonic:[] da, primește tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului)[] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut[] niciodată[] necunoscut– afectare cardiacă[] da, fără alte detalii (de la vârsta de .....)[] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ….)[] cardiomiopatie (de la vârsta de ....)[] nu[] necunoscut– ventilație non-invazivă[] da, tot timpul[] da, parte din timp[] nu– ventilație invazivă[] da, tot timpul[] da, parte din timp[] nu– primește medicație cardiacă[] da (detaliere la sfârșitul documentului)[] nu[] necunoscut– chirurgia scoliozei[] da (la vârsta de ....)[] nu[] necunoscut– alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ș.a.m.d.)[] da (detaliere)[] nu[] necunoscut– funcția motorie cea mai bună în prezent[] poate merge independent în prezent[] nu poate merge fără suport/ajutor– folosește fotoliu rulant în prezent[] nu[] o parte din timp (de la vârsta de …)[] tot timpul (de la vârsta de ...)– este inclus în prezent într-un studiu clinic[] da, în prezent (numele medicamentului ………..)[] nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului .........)[] niciodată[] necunoscut + 
EVALUARE FUNCȚIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Umeri și membre superioare DA NU 1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului 2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori 3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar) 4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml 5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă 6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale Șolduri și membre inferioare 1. Merge și urcă scările fără ajutor 2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor 3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelorUrcă patru trepte în mai mult de 4 secunde 4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările 5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările 6. Merge doar cu ajutor 7. Este imobilizat în scaunul cu rotile 8. Este imobilizat la pat

 + 
EVALUARE FUNCȚIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) Manevră (unitate de măsură) Rezultat Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde) Aleargă 10 metri (secunde) Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde) Testul de mers timp de 6 minute (metri) Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor .../....) **) Această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului. + 
EXAMEN PSIHOLOGIC QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor) Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU) Tulburări de vorbire (DA/NU) Tulburare de învățare Tulburări de comportament (DA/NU) Tulburare din spectrul autist (DA/NU) Tulburare depresivă (DA/NU) ***) Se va menționa tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani. + 
TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

Analiza Valoare Analiza Valoare
CK Cistatina C
GOT Colesterol total****)
GPT LDL cholesterol****)
Uree serică HDL cholesterol****)
Creatinină serică Trigliceride****)

****) Se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu ataluren. + 
EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu Ataluren)– EKG:[] normal[] anormal (detaliere): ……………….[] Data efectuării:– ecografie cardiacă:[] normală[] anormală[] fracția de ejecție a VS (valoare):[] Data efectuării:Notă:– evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani– după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an– evaluare cardiacă la apariția semnelor cardiace (acestea pot fi discrete și nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate– pacienții care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creșterii în greutate și al riscului de HTA– evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenție chirurgicală majoră și intraoperator (EKG) + 
EVALUARE FUNCȚIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu Ataluren)– Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcție de intelect și cooperare):[] capacitate vitală[] volum expirator forțat: ….%[] Data efectuării: + 
TRATAMENT CORTICOTERAPIC– Tip corticoterapie, doza, de când primește tratament: …………………– Reacții adverse: ……………………. + 
ALTE TRATAMENTE– medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primește tratament: ....................[] ..........................................SE RECOMANDĂ:[] Continuarea tratamentului cu ATALUREN – doza:[] Întreruperea tratamentului cu ATALURENMedic centru de expertiză/secție/ambulatoriul de specialitate:Semnătură, parafă:Data completării Fișei de monitorizare: + 
ANEXA nr. 3

Evaluarea Ambulatorie North Star
Nume: Data:
Data nașterii: Examinator:
Activitate 2 1 0 Scor
1. Sta Sta vertical, liniștit și simetric, fără compensare (cu călcâiele plate și picioarele în poziție neutră) pentru minim 3 secunde Stând liniștit, dar cu un anumit grad de compensare (... pe vârfuri sau cu picioarele abduse sau cu fundul blocat în afară/șoldul flectat, etc) pentru minim 3 secunde Nu poate sta liniștit sau independent, are nevoia de support (chiar minim)
2. Merge Merge cu rulaj plantar sau cu picior plat Mers persistent sau obișnuit pe vârfuri, incapabil să ruleze consistent Pierderea mersului independent - poate folosi orteze de genunchi-gleznă- picior sau merge pe distanțe scurte cu asistență
3. Se ridică de pe scaun Capabil să se ridice în picioare, păstrând brațele pliate. Poziția de plecare este cu șoldul și genunchii la 90°, picioarele pe podea/sprijinite pe o cutie step Cu ajutor din partea coapselor/ împins în scaun/ întoarcere pe burtă sau poziții de start modificate prin lărgirea bazei Incapabil
4. Sta pe un picior – drept Capabil să stea vertical în mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde Stă dar fie pentru o clipă sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adducția coapselor sau alt truc Incapabil
5. Stă pe unpicior – stâng Capabil să stea vertical în mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde Stă dar fie pentru o clipă sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adducția coapselor sau alt truc Incapabil
6. Urcă pe cutia step - cu dreptul Pas în față – nu are nevoie de suport Urcă lateral/ rotește trunchiul/ circumduce șoldul sau are nevoie de susținere Incapabil
7. Coboară de pe cutia step – cu dreptul Cu fața înainte, coboară controlând piciorul de sprijin. Nu are nevoie de susținere Prin lateral, evită coborârea sau are nevoie de susținere Incapabil
8. Urcă pe cutia step - cu stângul Pas în față – nu are nevoie de suport Urcă lateral/ rotește trunchiul/ circumduce șoldul sau are nevoie de susținere Incapabil
9. Coboară de pe cutia step – cu stângul Cu fața înainte, coboară controlând piciorul de sprijin. Nu are nevoie de susținere Prin lateral, evită coborârea sau are nevoie de susținere Incapabil
10. Ridică capul În decubit dorsal, capul trebuie să fie ridicat pe linie mediană. Bărbia se mișcă către piept Capul este ridicat, dar prin flexie laterală sau fără flexia gâtului (protractie) Incapabil
11. Se ridică în șezând Începe în decubit dorsal - poate folosi o mână/ braț pentru a se împinge Folosește două brațe/ se trage de picioare sau se întoarce către podea Incapabil
12. Seridică de pe podea Nu se evidențiază manevra Gower Manifestă cel puțin una din componentele manevrei Gower descries – în special se întoarce către podea și/sau folosește mâna (mâinile) pe picioare a) ARE NEVOIE de ajutorul extern al obiectelor, de exp. scaun, perete SAUb) Incapabil
13. Stă pe călcâie Sta clar doar pe călcâie cu ambele picioare în același timp (se acceptă să se miște câțiva pași pentru păstrarea echilibrului) Flectează șoldul și ridică doar antepiciorul Incapabil
14. Sare Cu ambele picioare în același timp, părăsește solul simultan Picioarele unul după altul (evită) sau nu realizează complet desprinderea cu ambele picioare în aceleași timp Incapabil
15. Sare pe piciorul drept Desprinde antepiciorul și călcâiul de pe sol Capabil să îndoaie genunchiul și să ridice călcâiul, fără desprindere de la podea Incapabil
16. Sare pe piciorul stâng Desprinde antepiciorul și călcâiul de pe sol Capabil să îndoaie genunchiul și să ridice călcâiul, fără desprindere de la podea Incapabil
17. Aleargă (10 m) Ambele picioare părăsesc solul (fără faza se dublu sprijin în timpul alergării) „Alergare Duchenne”/mers rapid Merge
TOTAL = /34

Timpul RFF (de ridicare de la podea): _____,__Timpul de alergare/mers pe 10 m: _____,__Note: + 
Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL) Nume: Data testării: __/__/____ Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) - Fișă de lucru Brațul preferat (folosit la toate testările): [ ] Drept [ ] Stâng Extensia cotului ROM: Drept: Stâng: exp.: complet = 0° contractura 10° = -10° Supinatie ROM: Drept: [ ] Complet [ ] 3/4 [ ] 1/2 [ ] 1/4 Stâng: [ ] Complet [ ] 3/4 [ ] 1/2 [ ] 1/4 Itemul de intrare A – începeți cu A pentru identificarea punctului de pornire pentru testele ulterioare. Încercuiți scorul pentru fiecare item.NU INCLUDEȚI ÎN SCORUL TOTAL Item Descriere 0 1 2 3 4 5 6 A Item de intrare Nicio funcție utilă a mâinii Poate folosi mâna pentru a ținepixul sau pentru a ridica o monedă saupentru a conduce un scaun rulant electric. Poate ridica 1 sau 2 mâini la gură dar nu poate ridica un pahar ceconțineogreutate de 200 g la gură. Poate ridica paharul de plastic ce conține o greutate de 200 g la gură folosind 1 sau 2 mâini. Poate ridica simultan ambele brațe (la înălțimea umărului cu sau fără compensare) adică cotul îndoit sau în extensie. Poate ridica simultan ambele brațe deasupra capului doar prin îndoirea coatelor (scurtând circumferința mișcării/ folosind mușchii accesori) Poate abduce simultan ambele brațe, într-un cerc complet, cu coatele extinse, până se ating deasupra capului. Pentru itemul A: Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, începeți cu itemul 1 - pe această paginăUn scor de 1, 2, începeți cu itemul 7 de pe pagina 2 Nivel înalt: regiunea umărului Item Descriere 0 1 2 Scor 1Scorul de la Itemul de intrare de mai sus Abducția umerilor, ambele brațe deasupra capului„Ridica-ți brațele prin lateral deasupra capului - încearcă să menții coatele întinse” Incapabil Poate ridica simultan ambele brațe deasupra capului doar prin flexia coatelor (cu compensare) Poate aduce simultan ambele brațe, într-un cerc complet, cu coatele extinse, până se ating deasupra capului. 2 Ridică ambele brațe la înălțimea umărului (coatele la înălțimea umărului)„Ridica-ți brațele la nivelul umerilor” Incapabil Poate ridica ambele brațe la înălțimea umărului, fie una câte una, fie cu coatele îndoite (cu compensare) Poate ridica ambele coate la înălțimea umărului fără compensare 3 Flexia umărului la înălțimea umărului (fără greutăți)„Întinde mâna și atinge mâna mea” Incapabil Capabil, cu compensare Capabil, fără compensare 4 Flexia umărului la înălțimea umărului cu o greutate de 500 g“Întinde-ți mâna și atinge mâna mea” Incapabil Capabil să ridice greutatea de 500 g cu compensare Capabil să ridice greutatea de 500 g fără compensare  + 
ANEXA nr. 4
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ
DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAȚIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI
(nmDMD)
privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA)Subsemnatul(a) ………….., cu CI/BI ….. pacient ………………./părinte/tutore legal al copilului ………………. cu CNP …………… diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către …………………… privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA).Translarna este un medicament care conține substanța activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentrații, fiecare conținând 125 mg, 250 mg și 1000 mg de substanță activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale și propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu.Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcția musculară normală.Translarna se utilizează pentru tratarea pacienților cu vârste de 2 ani și peste, care au capacitatea de a se deplasa.Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariția unei anomalii a unei proteine din mușchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcționarea adecvată a mușchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcționale și ajută la funcționarea corespunzătoare a mușchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei.Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacții adverse după ce ia Translarna:Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greață, vărsături. Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, amețeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipație, diaree, flatulență, regurgitație, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupții cutanate, dureri de brațe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvență anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală.Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile): creșteri ale concentrațiilor de lipide din sânge, creșteri ale rezultatelor testelor funcției renale.Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienți.Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecție intravenoasă.Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acțiune al altor medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecție. Acestea pot afecta funcția renală a copilului.Spuneți medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteți în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:– aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],– adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice și/sau al infecției cu HIV,– atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,– benzilpenicilină prescris pentru infecții severe,– bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive,– captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive,– ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ,– famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian– furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive– metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis– micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului– olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esențială la adulți– oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei– fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor– pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor– pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor– rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei– rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor– sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2– telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive– valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestiveAceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna și medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul.Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale. Medicul va analiza concentrațiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul și trigliceridele) și funcția renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid.Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Translarna, am obligația de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni și apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză.În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutație non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceștia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - așa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate și în REGULAMENTUL de organizare și funcționare a Comisiei de Experți a Casei Naționale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului național de boli rare.În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacității de deplasare – menținută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren.Sunt de acord să respect condițiile de includere în Sub-Programul Național de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea inițierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA).Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și asistenta medicală privind modul de administrare.

Data: Pacient
Semnătura:
Părinte/Tutore legal:
Semnătura:
Medic curant: Medic coordonator Centru de Expertiză:
Semnătura: Semnătura
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 220, cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNIIAtrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutații la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecțiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.II.INDICAȚII TERAPEUTICENusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q.III.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFICDecizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experiență în tratarea pacienților cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienți, în raport cu riscurile potențiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică inițială se va realiza în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii.A.Pacienți cu AMS Tip Ia)Obiectivele tratamentuluiÎmbunătățirea funcției motorii și/sau menținerea funcției motorii precum și ameliorarea funcției respiratorii care implică o îmbunătățire funcțională relevantă (evitarea necesității ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente) și creșterea duratei de supraviețuire și calității vieții copilului.b)Criterii de inițiere a tratamentuluiSe consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii:– testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1;– existența a cel puțin 2 copii ale genei SMN2;– pacienți cu AMS tip Ib sau Ic.SAU:– în situația în care pacientul a avut tratament cu nusinersen și acesta a fost întrerupt iar, după 8 luni de la întrerupere, se constată o înrăutățire semnificativă a funcției motorii asociată acestei întreruperi obiectivată pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE – secțiunea 2 – controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a rămas eligibil (nu are criterii de excludere și nu are criteriile de întrerupere 2,3,4) tratamentul poate fi reintrodus.B.Pacienți cu AMS Tip II și Tip IIIa)Obiectivele tratamentuluiAmeliorarea relevantă a funcției motorii și respiratorii care implică îmbunătățirea calității vieții pacienților.b)Criterii de inițiere a tratamentuluiSe consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii:– testarea genetică a demonstrat o deleție homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1– existența a cel puțin 2 copii a genei SMN2;– pacienți simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III;– Scor ≤ 54 puncte la măsurarea funcției motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE)SAU:– la pacienți care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a rămas eligibil (nu are criterii de excludere și nu are criteriile de întrerupere 2,3,4) acesta poate fi reintrodus.Notă: Se consideră că pacienții cu un scor HFMSE al funcției motorii peste 54 puncte nu necesită tratament și vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situația în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE.C.Pacienți cu AMS presimptomatici:a)Obiectivele tratamentuluiRealizarea achizițiilor motorii (susținerea capului, achiziția poziției șezânde fără sprijin și a mersului independent), evitarea necesității suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului.b)Criterii de inițiere a tratamentuluiSe consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii:– testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1,– fără simptome clinice,– existența a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2,Notă: pacienții cu 4 copii SMN2 vor fi evaluați la fiecare 3 - 6 luni și tratați la apariția primelor semne cliniceV.CRITERII DE EXCLUDEREA.Pacienți cu AMS Tip INu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situații:– pacienți fără confirmare genetică a bolii AMS,– pacienți cu mai puțin de 2 copii SMN2,– pacienți cu AMS tip 0,– pacienți care necesită ventilație asistată invazivă permanentă (> 16 h/zi de ventilație continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),– situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante,– istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere.B.Pacienți cu AMS Tip II sau Tip IIINu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situații:– pacienți care necesită ventilație asistate invazivă permanentă (> 16 h/zi de ventilație continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),– situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante,– istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere.– boala în stadii foarte avansate cu scor ≥ 47 pe scala funcțională Egen care nu au beneficiu clinic și nu ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului (pacienți cu activitate funcțională minimă care necesită asistență pentru toate activitățile vieții cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obținerii unui beneficiu clinic relevant și nu se consideră că ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului.VI.TRATAMENTa)Doze și algoritm de administrareTratamentul cu nusinersen trebuie inițiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare - câte o doză (1 flacon 5 ml soluție injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 și 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreținere la fiecare 120 de zile.În situațiile de forță majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situații excepționale, ținând cont de bunele practici medicale și siguranța pacientului administrarea tratamentului:– se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări și 14 zile (până la maxim 30 de zile) după a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI NUSINERSENUM),– administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile) pentru perioada de inițiere (între dozele 1 – 3), maximum 7 zile (între dozele 3 și 4) și maximum 30 de zile (perioadă între administrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare,– în situațiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni +30 zile, dacă a venit cu o întârziere de 30 zile următoarea injectare se va face după 3 luni.b)Mod de administrareNusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncție lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare.Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecție intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecția nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecție sau inflamație. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluție injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare.Măsuri speciale:– poate fi necesară sedarea, în funcție de starea clinică a pacientului;– ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienții cu vârsta mai mică și la pacienții cu scolioză;– analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +- culturi.– trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea și administrarea nusinersen conform instrucțiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului.Notă: Pacienții tratați cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declarației de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienților cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecțiilor cu virus sincițial respirator, aport nutrițional adecvat, suport respirator la nevoie).VII.CRITERII DE EVALUARE ȘI MONITORIZAREA.Pacienți cu AMS Tip ISe recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1).1.Date generale:– data apariției simptomelor,– data diagnosticului,– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– respirație paradoxală DA/NU,– scolioză: DA/NU,– retracții musculare: DA (și localizare)/NU2.Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare cough-assist: DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului:– hemoleucogramă complete,– teste de coagulare: INR, TTPa,– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina,– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria,– ASTRUP, VSH, proteina C reactivă.4.Criterii de evaluare a eficacității a tratamentuluia)Evaluarea funcției musculare:– criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2)– numărul de puncte – Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) – Secțiunea 2 (Anexa 2)– numărul de puncte – Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)b)Evaluarea funcției respiratorii– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilatorc)Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă,– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii – Nu/Da (de câte ori),– necesitatea internărilor pentru alte motive – Nu/Da (de câte ori).B.Pacienți cu AMS tip II sau IIISe recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienții vor fi monitorizați pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1).1.Date generale:– data apariției simptomelor,– data diagnosticului,– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– scolioză: DA/NU,– retracții musculare: DA (și localizare)/NU2.Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare cough-assist: DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului:– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie– ASTRUP, proteina C reactivă4.Criterii de evaluare a eficacității a tratamentuluia)Evaluarea funcției musculare:– mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice– numărul de ore petrecute în scaunul rulant– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2 (Anexa 2)– numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)– distanța exprimată în metri obținută la testul de mers – 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2)– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior – Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită (Anexa 2)– numărul de puncte aferente Scalei Funcționale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2)b)Evaluarea funcției respiratorii– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;– spirometria (> 4 ani): FVC și FEV1c)Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă;– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii – NU/DA (de câte ori)– necesitatea internărilor pentru alte motive – NU/DA (de câte ori)C.Pacienți cu AMS presimptomaticiSe recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1)1.Date generale:– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății,– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– examen clinic general și neurologic2.Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– fizioterapie respiratorie: da/nu– ventilație asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv– ventilație mecanică: Da/NuNotă: date important de menționat în evoluția pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic.3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului:– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie.– ASTRUP, VSH, proteina C reactivă4.Criterii de evaluare a eficacității tratamentuluia)Evaluarea funcției musculare:– criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2);– numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2 (Anexa 2)– numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)b)Evaluarea funcției respiratorii– suport ventilator: da/nu– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;c)Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă;– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - Nu/Da (de câte ori)– necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori)VIII.CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUIA.Pacienți cu AMS Tip ISe va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:1.Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;2.Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului;3.Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului;4.Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră);5.Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul;6.Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la inițierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situațiile următoare:a)apare o scădere a funcției motorii (măsurată cu Scala HINE secțiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).– Se consideră semnificativă o scădere a funcției motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 (controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers), cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.– Se consideră semnificativă o scădere a funcției respiratorii dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continuă sau traheostomie, în absența unui episod acut reversibil).Notă: Evaluarea pe baza scalelor menționate se va face de către profesioniști în sănătate cu experiență în utilizarea lor (medici, kinetoterapeuți).b)nu s-a înregistrat nici o modificare a funcției motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns prin aplicarea Scalei HINE - Secțiunea 2). La aceștia se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătățire a scorului pe Scala HINE secțiunea 2 (pacientul este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide oprirea tratamentului.Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutățire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 - controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului. În cazul ameliorării, se continuă tratamentul și se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcției motorii față de evaluarea anterioară.B.Pacienți cu AMS Tip II sau Tip IIISe va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:1.Nu se produce o îmbunătățire de cel puțin ≥ 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienții care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creștere a distanței parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienții care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creștere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiționale se vor face concomitent cu HFMSE.2.După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcție de rezultatele obținute după încă o nouă administrare și o nouă evaluare la 4 luni.3.După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare parțială față de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări.4.După 2 ani de la inițierea tratamentului nu se obține niciun progres funcțional. În cazul în care apare o înrăutățire semnificativă a situației motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului;5.În cazul deteriorării importante a funcției respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continuă în absența unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existența unei cauze acute.6.Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;7.Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului;8.Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului.9.Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră)10.Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul.C.Pacienții cu AMS presimptomatici1.Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;2.Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului;3.Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului;4.Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră);5.Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul.IX.PRESCRIPTORITratamentul trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialitățile neurologie pediatrică sau neurologie.Administrarea tratamentului se va realiza în unități sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot fi asigurate condițiile de asepsie/antisepsie și unde există echipele multidisciplinare necesare și specializate în îngrijirea pacienților cu AMS.Injectarea intratecală se va face de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare. + 
ANEXA nr. 1 + 
FIȘĂ EVALUARE INIȚIALĂ AMIOTROFIE SPINALĂData:Nume:Prenume:CNP:Tip AMS:1.Date generale:Data apariției simptomelor:Data diagnosticului:Diagnostic genetic:– deletie homozigota/mutatie heterozigota compusa gena SMNI– număr copii SMN2Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății:Date antropometrice:G = ……L = ......IMC = ….Temperatura:FR:AV: TA:Curbele de creștere (WHO)– ascendentă/staționară/descendentăRespirație paradoxală:– DA/NUScolioză– DA/NU– unghi Cobb:Intervenție chirurgicală pentru scolioză:– DA/NU– DATA– INSTITUȚIARetracții musculare:– DA/NU– Localizare2.Date despre îngrijirile de suport:Modul de alimentație:– oral– sondă nasogastrică– gastrostomăFizioterapie respiratorie:– DA/NUKinetoterapie– DA/NU– Nr. zile/săptămânăDispositive ortotice– Da/nu– DescriereUtilizare cough-assist:– DA/NUVentilație asistată:– DA/NU– cu caracter non-invaziv/invaziv– diurnă/nocturnă3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie– ASTRUP– proteina C reactivă4.Criterii de evaluare a eficacității a tratamentuluia)Evaluarea funcției musculare:● Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)● mers– DA/NU– independent/dispozitive mecanice (ortotice)● numărul de ore petrecute în scaunul rulant● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2● numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND)● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE)● numărul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2)● distanța obținută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT)● numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior – Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.b)Evaluarea funcției respiratorii● numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator:● spirometria (> 4 ani):– FVC:– FEV1:c)Alte criterii:● numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni:● necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii – în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)● necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) + 
FIȘA EVALUARE FOLLOW-UP AMIOTROFIE SPINALĂData:NumePrenumeCNP:Tip AMS:Număr injectare:Reacții adverse:– DA/NU– Descriere1.Date generale:Data apariției simptomelor:Data diagnosticului:Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății:Date antropometrice:G = .....L = …..IMC = ...Temperatura:FR:AV: TA:Curbele de creștere (WHO)– ascendentă/staționară/descendentăRespirație paradoxală:– Da/nuScolioză– DA/NU– unghi Cobb:Intervenție chirurgicală pentru scolioză:– DA/NU– DATA– INSTITUȚIARetracții musculare:– DA/NU– Localizare2.Date despre îngrijirile de suport:Modul de alimentație:– oral– sondă nasogastrică– gastrostomăFizioterapie respiratorie:– DA/NUKinetoterapie– DA/NU– Nr. zile/săptămânăDispositive ortotice– Da/nu– DescriereUtilizare cough-assist:– DA/NUVentilație asistată:– DA/NU– cu caracter non-invaziv/invaziv– diurnă/nocturnă3.Teste de laborator:– Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului– hemoleucogramă complete– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria– ASTRUP– proteina C reactivă4.Criterii de evaluare a eficacității a tratamentuluia)Evaluarea funcției musculare:● Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)● mers– DA/NU– independent/dispozitive mecanice (ortotice)● numărul de ore petrecute în scaunul rulant● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2● numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND)● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE)● numărul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2)● distanța obținută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT)● numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior – Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.b)Evaluarea funcției respiratorii● numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator:● spirometria (> 4 ani):– FVC:– FEV1c)Alte criterii:● numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni:● necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii – în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)● necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) + 
ANEXA nr. 2
Scala dezvoltare motorie pe etape (WHO)
Descriere Da până în prezent (vârsta - an, lună) Niciodată Da, dar a pierdut-o(vârsta – an, lună)
Susține capul
Se rostogolește
Stă în șezut independent
Se târăște
Menține ortostatismul cu ajutor
Menține ortostatismul independent
Merge cu ajutor
Merge independent

SCALA CHOP INTEND
Nume: Diagnostic:
RM: Vârsta gestațională:
Data examinării: Ora examinării: Timpul de la ultima masă:
Data nașterii: Starea de sănătate actuală: IACRS [ ] Sonda nazogastrică [ ]
BIPAP [ ] SHR/zi ___ SHR fără BIPAP la testare ___
Punct Poziție Procedura de testare Răspuns evaluat Scor
1Mișcarea spontană (extremitatea superioară) Decubit dorsal Observat pe parcursul testului Mișcarea antigravitațională a umărului (coatele desprinse de suprafață de contact) 4 Stg. Partea cea mai bună:
Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obține răspunsul Mișcare antigravitațională active (mână și antebrațul desprinse de suprafață de contact) 3 Dr.
Mișcarea articulației pumnului 2 Stare:
Mișcarea degetelor 1
Nici o mișcare a membrelor 0
2Mișcarea spontană(extremitatea inferioară) Decubit dorsal Observat pe parcursul testului Mișcarea antigravitațională a șoldului (picioarele și genunchii desprinși de suprafață de contact) 4 Stg. Partea cea mai bună:
Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obține răspunsul Mișcarea antigravitațională de adducție a șoldului/ rotație internă (genunchii desprinși de suprafață de contact) 3 Dr.
Mișcare activă a genunchilor cu eliminarea gravitației 2 Stare:
Mișcarea gleznelor 1
Nici o mișcare a membrelor 0
3Strângerea cu măna Decubit dorsal Forța de strângere: puneți degetul în palmă și ridicați până când umărul se desprinde de pe suprafață; observați când copilul slăbește strângerea. Puteți folosi jucării cu diametru asemănător pentru copiii mai mari. Menține strângerea cu mâna, cu umărul desprins de pat 4 Stg. Partea cea mai bună:
Menține strângerea, cu cotul desprins de pat (umerii pe suprafață) 3
Menține strângerea, cu antebrațul desprins de pe suprafața (cotul susținut pe suprafață) 2 Dr.
Menține strângerea doar fără tracțiune 1 Stare:
Nu poate menține strângerea 0
4Capul în poziție mediană cu stimulare vizuală * Decubit dorsal, capul pe linie mediană Stimularea vizuală este oferită cu ajutorul unei jucării. Dacă capul este menținut pe linie mediană timp de 5 secunde: Poziționați capul în rotație maximă și aplicați stimulul visual pentru a încuraja întoarcerea capului pe median. Revine de la rotația maximă pe linie mediană. 4 Stg > Dr. Partea cea mai bună:
Întoarce capul parțial până la linia mediană 3 Dr > Stg.
Menține poziția mediană pentru 5 sec. sau mai mult 2 Stare:
Menține poziția mediană mai puțin de 5 secunde 1
Capul cade în lateral, nu încearcă să revină pe median. 0
5Adductorii șoldului Decubit dorsal, fără scutec Coapsele flectate și adduse. Picioarele depărtate la nivelul șoldurilor, coapsele paralele, genunchii ușor depărtați. Menține genunchii desprinși de pe suprafața patului > 5 sec sau ridică picioarele de pe suprafață. 4 Stg. Partea cea mai bună:
Menține genunchii desprinși de pe suprafața patului între 1-5 sec. 2 Dr. Stare:
Nicio încercare de a menține genunchii desprinși de pe suprafață 0
6Rotirea: provocată de la picioare * Decubit dorsal (brațele lateral), mențineți partea testată deasupra, rotiți dinspre partea testată. 1. Apucați partea inferioară a coapsei copilului, flectați șoldul și genunchiul și aduceți peste linia mediană, aducând pelvisul vertical, mențineți tracțiunea și opriți-vă în această poziție.2. Dacă copilul se rostogolește, aplicați tracțiune pe diagonală la 45° și opriți-vă pentru a permite copilului să încerce să deroteze corpul. Când este aplicată tracțiunea la sfârșitul manevrei, se rotește pe burtă cu redresarea laterală a capului. 4 La Stg. Partea cea mai bună:
Se rotește lateral până pe burtă fără redresarea laterală a capului, eliberând brațul încărcat de greutate pentru a finaliza rostogolirea. 3
Pelvisul, trunchiul și brațul se ridică de pe suprafață, capul se rotește spre lateral, brațul vine în fața corpului 2 La Dr. Stare:
Pelvisul, trunchiul și brațul se ridică de pe suprafață, capul se întoarce lateral. Brațul rămâne în spatele trunchiului 1
Pelvisul este ridicat pasiv de pe suprafața de sprijin 0
7Rotirea: provocată de la brațe* Decubit dorsal (brațele lateral), mențineți partea testată deasupra, rotiți dinspre partea testată. 1. Țineți copilul de cot, mișcați-l spre umărul opus, mențineți tracțiunea asupra membrului și opriți-vă cu umerii vertical, permiteți copilului să deroteze.2. Dacă pelvisul ajunge la vertical, continuați să aplicați tracțiune. Se rotește pe burtă cu redresarea laterală a capului. 4 La Stg. Partea cea mai bună:
Se rotește lateral până pe burtă fără redresarea laterală a capului; trebuie să elibereze complet brațul încărcat de greutate pentru a finaliza rostogolirea. 3
Se rotește spre lateral, piciorul vine în adducție, aducând pelvisul vertical. 2 La Dr. Stare:
Capul se întoarce spre lateral, umărul și trunchiul se ridică de pe suprafața de sprijin. 1
Capul se întoarce spre lateral; corpul rămâne moale sau umărul se ridică pasiv. 0
Punct Poziție Procedura de testare Răspuns evaluat Scor
8Flexia umărului și a cotului și abducția orizontală. Decubit lateral, brațul de sus sprijinit pe corp, extensie umăr și flexie cot de 30° (fixați brațul de jos dacă e necesar) Prezentați rapid o jucărie la lungimea brațului în dreptul umărului (se aplică stimularea și se observă mișcarea spontană) Ridică mâna de pe suprafață cu mișcarea antigravitațională a brațului 4 Stg. Partea cea mai bună:
Capabil să flecteze umărul la 45°, fără mișcare antigravitațională a brațului. 3
Flexează cotul după ce brațul cade de pe corp. 2 Dr. Stare:
Capabil să ridice brațul de pe corp. 1
Nicio încercare 0
9Flexia umărului și a cotului Șezând în poală sau pe o suprafață, cu sprijin la cap și trunchi (20° reclinație) Oferiți stimulul pe linie mediană și la nivelul umărului, la lungimea brațului (se aplică stimularea și se observă mișcarea spontană) Abduce sau flexează umărul la 60° 4 Stg. Partea cea mai bună:
Abduce sau flexează umărul la 30° 3
Orice flexie sau abducte a umărului 2
Flexează doar cotul 1 Dr. Stare:
Nici o încercare de a ridica brațul 0
10Extensia genunchiului Șezând în poală sau la marginea suprafeței, cu sprijin la cap și trunchi (20° reclinatie), coapsele paralele cu solul Gâdilați suprafața plantara a piciorului sau ciupiți ușor degetul mare Extinde genunchiul > 45° 4 Stg.
Extinde genunchiul intre 15°- 45° 2
Orice extensie vizibilă a genunchiului 1 Dr
Nici o extensie vizibilă a genunchiului 0
11Flexia șoldului și dorsiflexia piciorului Țineți copilul sprij de corpul dvs cu picioarele libere, cu fața spre exterior.Susțineți copilul la niv abdomen, cu capul așezat intre brațul dvs și torace Strângeți piciorul sau ciupiți ușor degetul mare Flexia șoldului sau genunchiului > 30° 4 Stg.
Orice flexie de șold sau genunchi 3
Doar dorsiflexia gleznei 2 Dr
Nicio mișcare active a șoldului, genunchiului sau gleznei 0
12Controlul capului * Șezând cu sprijin la umeri și trunchiul drept Puneți copilul în șezând rotund cu capul drept și suport dat la nivelul umerilor (în față și în spate) (puteți amâna scorul 1 și 4 până la finalul testului) Ridică capul vertical din flexie și îl întoarce stg-dr 4
Menține capul drept > 15 sec (oscilații cap = scor 2) 3
Menține capul pe median > 5 sec cu capul înclinat până la 30° în flexie sau extensie 2
Ridică sau rotește capul activ, din flexie, de 2 ori în 15 sec (nu luați în considerare dacă mișcarea se face o dată cu respirația) 1
Niciun răspuns, capul atârnă. 0
13Flexia cotului. Eval cu item 14 Decubit dorsal Răspunsul la tracțiune: trageți copilul în șezând cu extensia brațelor la un unghi de 45°, până în punctul în care capul aproape se ridică de pe suprafață Flexează cotul 4 Stg.
Contracție vizibilă a bicepsului, fără flexia cotului 2
Nici o contracție vizibila 0 Dr
14Flexia gatului. Evaluați cu item 13 Decubit dorsal Răspunsul la tracțiune: țineți în poziție mediană articulația pumnului, la nivel proximal, umărul la 45°, până în punctul în care capul aproape se ridică de pe suprafață Ridică capul de pe pat 4
Contracția vizibilă a mușchiului SCM 2
Nicio contracție musculară 0
15Extensia capului/ gâtului (Landau) Suspensie ventrală: cu fața în jos, ținut cu o mână la nivelul abdomenului superior Stimulați de-a lungul coloanei vertebrale, de la gât până la sacru. Când axul coronal al capului e paralel cu suprafața patului = 0° (orizontal) Extinde capul în plan orizontal sau deasupra 4
Extinde capul parțial, dar nu în plan orizontal 2
Nu face extensia capului 0
16Incurbarea spinal (Galant) Suspensie ventrală: cu fața în jos, ținut cu o mână la nivelul abdomenului superior Stimulați paravertebralii toracolombari pe dreapta și apoi pe stânga sau gâdilați abdomenul sau piciorul sau înclinați copilul cu includerea reflexului Galant. Pentru copii de peste 10 kg genunchii și capul pot fi atinse. Mișcă pelvisul către partea stimulată 4 Stg.
Contracții musculare paravertebrale vizibile 2
Nici un răspuns 0 Dr
Scor total, cel mai bun scor înregistrat pe fiecare parte pentru fiecare item (maxim 64 de puncte):
* Adaptat după Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; et al 2001. + 
ContracturiStg. [] Dr. [] Flexia genunchiuluiStg. [] Dr. [] Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde <20 de grade)Stg. [] Dr. [] Mișcarea de aducție a șolduluiStg. [] Dr. [] Contractura BIT(Notați dacă piciorul nu se poate roți și aduce pentru a atinge suprafața în poziție de decubit dorsal)Stg. [] Dr. [] Elongarea umăruluiStg. [] Dr. [] Flexia cotuluiStg. [] Dr. [] Rotația gâtuluiStg. [] Dr. [] Flexia laterală a gâtului[] Plagiocefalie [] Curbătura fixă a coloanei vertebrale + 
Evaluarea stării comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scale, 2nd ed., 1984):Starea 1 Somn profundStarea 2 Somn ușorStarea 3 Somnoros sau semi-adormitStarea 4 Alert, cu privirea vieStarea 5 Ochii deschiși, activStarea 6 Plâns
HAMMERSMITH INFANT NEUROLOGICAL EXAMINATION
(HINE) – SECȚIUNEA 2 – ETAPELE MOTORII
SCALA HAMMERSMITH EXTINSĂ (HFMSE)Nume:Data nașterii:Data evaluării:Timpul pt completarea testului:Data chirurgiei spinale:Evaluator:Încercuiți cel mai mare nivel de mobilitate independentăLDC = limitat de contractureNici unul – Se rotește – Se târăște pe fese – Se târăște/Merge în patru labe – Merge cu cârje/cadru/cadru cu roți – Merge cu OGGP/OGP – Merge independentComentariu: ............................................

3. O mână pe cap în poziție șezândăMâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor Poți duce o mână pe cap fără să îți îndoi gâtul ? Poate să ducă o mână pe cap. Capul și trunchiul rămân stabile Poate duce mâna pe cap doar dacă își flexează capul Nu-și poate duce mâna la cap nici dacă folosește mișcări ale capul și trunchiului Dr/Stg
4. Două mâini pe cap în poziție șezândăMâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor Poți duce ambele mâini pe cap în același timp fără să-ți îndoi gâtul? Poate pune ambele mâini pe cap, brațele nu ating părțile laterale.Capul și trunchiul rămân stabile Poate pune mâinile pe cap, dar numai prin flexie a capului sau prin înclinare laterală sau prin mișcarea de cățărare a mâinilor în sus sau prin punerea lor pe rând Nu poate pune ambele mâini pe cap
5. Rotire din decubit dorsal în decubit lateral Te poți roti pe o parte în ambele direcții? Încearcă să nu-ți folosești mâinile Poate să facă o jumătate de rotire din decubit dorsal în ambele părți Poate să facă o jumătate de rotire doar în partea dreaptă sau în cea stângă Nu poate să facă o jumătate de rotire în nicio parte Umerii perpendiculari pe podea. Trunchiul și șoldurile aliniate la corp
Test Instrucțiuni 2 1 0 LDC S= ComentariiS= scor
6. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre dreapta Te poți roti de pe burtă pe spate în ambele direcții? Se întoarce în poziție de decubit dorsal cu brațele libere spre dreapta Se întoarce în poziție de decubit dorsal folosindu-și brațele pentru a se împinge/trage Nu se poate întoarce în decubit dorsal
7. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre stânga Se întoarce în poziție de decubit dorsal cu brațele libere spre stânga Se întoarce în decubit dorsal folosindu-și brațele pentru a se împinge/ trage Nu se poate întoarce în decubit dorsal
8. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre dreapta Te poți roti de pe spate pe față în ambele direcții? Se întoarce în poziție de decubit ventral cu brațele libere spre dreapta Se întoarce în poziție de decubit ventral împingând/ trăgându-se în brațe Nu se poate întoarce în decubit ventral
9. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre stânga Se întoarce în poziție de decubit ventral cu brațele libere spre stânga Se întoarce în poziție de decubit ventral împingând/ trăgându-se în brațe Nu se poate întoarce în decubit ventral
10. Din poziție șezândă în poziție întinsă Te poți întinde în mod controlat din poziție șezândă? Se poate întinde în culcat în mod controlat, prin lateral sau folosindu-se de haine Se poate întinde prin cădere în față și rotire către lateral Nu poate sau cade
11. Sprijinire pe antebrațe Te poți sprijini pe antebrațe și să rămâi așa până număr la 3? Poate să se sprijine pe coate, cu capul ridicat, timp de 3 secunde Menține poziția când este așezat, timp de 3 secunde Nu poate
12. Ridicarea capului din decubit ventral Îți poți ridica capul, ținând brațele în lateral, până număr la 3? Poate să-și ridice capul în decubit ventral, cu brațele jos pe lângă corp, timp de 3 secunde Își ridică capul cu brațele poziționate înainte, timp de 3 secunde Nu poate
13. Sprijinire pe brațele întinse Te poți sprijini cu brațele întinse până număr la 3? Poate să sprijine pe brațele întinse, cu capul ridicat, timp de 3 secunde Poate să sprijine pe brațele întinse, dacă este poziționat, timp de 3 secunde Nu poate
14. De la poziția întinsă în poziția șezândă Poți trece din poziția întinsă în poziția șezândă fără să te răsucești pe burtă? Poate, cu redresare prin lateral Se întoarce în decubit ventral sau către podea Nu poate
15. Statul în patru labe Te poți așeza pe mâini și genunchi cu capul sus și să stai așa până număr la 3? Poate sta în patru labe – capul sus timp de 3 secunde Menține poziția când este așezat, timp de 3 secunde Nu poate
16. Deplasare în patru labe Te poți deplasa în față în patru labe? Poate să se deplaseze în patru labe în față - mișcă toate cele patru membre de două sau mai multe ori Mișcă toate cele patru membre o singură dată Nu poate
Test Instrucțiuni 2 1 0 LDC S= ComentariiS= scor
17. Ridicarea capului din decubit dorsal Îți poți ridica capul și să te uiți la degetele de la picioare cu brațele încrucișate până număr la 3? În decubit dorsal, capul trebuie să se ridice pe linia mediană. Bărbia se deplasează către piept. Menține poziția timp de 3 secunde Capul este ridicat, dar prin flexie laterală sau fără flexia gâtului. Menține poziția timp de 3 secunde Nu poate
18. Poziția în picioare cu sprijin Poți sta în picioare sprijinindu-te cu o mână până număr la 3? Poate sta în picioare sprijinindu-se cu o mână timp de 3 secunde Poate sta în picioare cu sprijin minim la nivelul trunchiului (nu al șoldului) timp de 3 secunde Poate sta sprijinindu-se pe mână, având nevoie și de sprijin suplimentar la nivel genunchiului/ șoldului, timp de 3 secundeSau nu poate
19. Poziția în picioare fără sprijin Poți sta în picioare fără a te sprijini de nimic până număr la 3? Poate sta în picioare în mod independent peste 3 secunde Stă în picioare în mod independent timp de 3 secunde Stă în picioare doar scurt timp (mai puțin de 3 secunde)Sau nu poate
20. Pășire Poți merge fără niciun ajutor sau aparat de susținere? Arată-mi! Poate face peste 4 pași fără ajutor Poate face 2 – 4 pași fără ajutor Nu poate
21. Flexia șoldului drept în decubit dorsal Îți poți aduce genunchiul drept la piept? Se obține flexia completă a șoldului Inițiază flexia șoldului drept și a genunchiului (peste 10% din rangul de mișcare disponibil) Nu poate
22. Flexia șoldului stâng în decubit dorsal Îți poți aduce genunchiul stâng la piept? Se obține flexia completă a șoldului Inițiază flexia șoldului stâng și a genunchiului (peste 10% din rangul de mișcare disponibil) Nu poate
23. Din poziție înaltă pe genunchi, în poziția de stat pe genunchiul drept Îți poți ridica genunchiul stâng astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ți folosi brațele, și să rămâi așa până număr la 10? Utilizează brațele pentru tranziție, brațele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde Menține standul pe un genunchi, sprijinindu-se pe un braț timp de 10 secunde Nu poate
24. Din poziție înalta pe genunchi, în poziția de stat pe genunchiul stâng Îți poți ridica genunchiul drept astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ți folosi brațele, și să rămâi așa până număr la 10? Utilizează brațele pentru tranziție, brațele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde Menține standul pe un genunchi sprijinindu-se pe un braț timp de 10 secunde Nu poate
Test Instrucțiuni 2 1 0 LDC S= ComentariiS= scor
25. Din poziție înalta pe genunchi, în poziția în picioare, pornind cu piciorul stâng Te poți ridica în picioare din această poziție, pornind cu piciorul stâng, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstrație Poate, fără ajutorul brațelor Poate transfera greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în brațe) Nu poate
26. Din poziție înaltă pe genunchi în poziția în picioare, pornind cu piciorul drept Te poți ridica în picioare din această poziție, pornind cu piciorul drept, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstrație Poate, fără ajutorul brațelor Poate îndepărta greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în brațe) Nu poate
27. Din poziția în picioare în poziția șezândă Te poți așeza pe podea, în mod controlat? Încearcă să nu-ți folosești brațele! Poate să se așeze fără a folosi brațele și fără a se prăbuși Se așază pe podea dar își folosește brațele sau se prăbușește Nu poate
28. Ghemuire Te poți ghemui? Imaginează-ți că te așezi pe un scaun foarte jos Efectuează ghemuirea fără ajutorul brațelor (flexează șoldurile și genunchii la cel puțin 90°) Inițiază ghemuirea (peste 10%), folosește sprijinul pe brațe Nu poate iniția
29. Salt în față 30 cm Poți sări cât mai mult, cu ambele picioare, de la această linie până la cealaltă? Sare cel puțin 30 cm, cu ambele picioare simultan Sare între 5 și 27,5 cm, cu ambele picioare simultan Nu poate sări cu ambele picioare simultan.
30. Urcarea treptelor folosind balustrada Poți urca pe trepte? Te poți folosi de o balustradă Urcă 4 trepte folosind balustrada și pășind alternativ Urcă 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păși Nu poate urca 2 trepte folosind o balustradă
31. Coborârea treptelor folosind balustrada Poți coborî pe trepte? Te poți folosi de o balustradă Coboară 4 trepte folosind balustrada și pășind alternativ Coboară 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păși Nu poate coborî 2 trepte folosind o balustradă
32. Urcarea treptelor fără a folosi balustrada Poți urca pe trepte? Încearcă să nu te folosești de balustrada Urcă 4 trepte cu brațele libere și pășind alternativ Urcă 2-4 trepte, cu brațele libere, în orice mod de a păși Nu poate urca 2 trepte cu brațele libere
33. Coborârea treptelor fără a folosi balustrada Poți coborî pe trepte? Încearcă să nu te folosești de balustradă Coboară 4 trepte cu brațele libere și pășind alternativ Coboară 2-4 trepte, cu brațele libere, în orice mod de a păși Nu poate coborî 2 trepte cu brațele libere
SCOR Rezultate de 2 = Rezultate de 1 = Rezultate de 0 = TOTAL = /66

TESTUL DE MERS 6 MINUTE (6MWT)
Subiect: Data testului (zz/ll/aa): __/__/___
Evaluator:
Lista de verificare pre-test: Da Nu Nu se aplică
1. Pacientul poartă încălțăminte adecvată? [ ] [ ]
2. Pacientul nu poartă nicio orteză deasupra gleznei? [ ] [ ]
3. Subiectul s-a odihnit timp de 10 minute? [ ] [ ]
4. KT a demonstrat mersul? [ ] [ ]
5. Asistentul „urmăritor” este considerat competent de către KT? [ ] [ ]
6. A fost oferită oportunitatea de a merge la baie? [ ] [ ]
Răspunsurile 1 – 6 trebuie să fie da pentru a continua cu 6MWT [ ] [ ]
Care este locația testului?Locație =
Este aceeași locație ca la testele anterioare? [ ] [ ] [ ]
Care este suprafața podelei?Suprafața podelei =
Pacientul poartă talonete adăugate în pantofi? Descrieți [ ] [ ]
Tipul inserției =
Aceasta este o repetare a testului pentru că primul test a fost nevalid? [ ] [ ]
Nr. Distanța(M) Timpul(m:ss) Nr. Distanța(M) Timpul(m:ss) DETALII DESPRE CĂDERE
Timpul căderii(m:ss) Timpul revenirii(m:ss)
0 0 0:00 20 500 _:__ Căderea A _:__ _:__
1 25 _:__ 21 525 _:__ Căderea B
2 50 _:__ 22 550 _:__ Căderea C
3 75 _:__ 23 575 _:__ Căderea D
4 100 _:__ 24 600 _:__ Pacientul a căzut în timpul testului? Dacă da, vă rog să furnizați detalii în tabelul de mai sus. [ ] Da [ ] Nu
5 125 _:__ 25 625 _:__
6 150 _:__ 26 650 _:__
7 175 _:__ 27 675 _:__
8 200 _:__ 28 700 _:__ NOTIȚE:
9 225 _:__ 29 725 _:__
10 250 _:__ 30 750 _:__
11 275 _:__ 31 775 _:__
12 300 _:__ 32 800 _:__
13 325 _:__ 33 825 _:__
14 350 _:__ 34 850 _:__
15 375 _:__ 35 875 _:__
16 400 _:__ 36 900 _:__
17 425 _:__ FIN ___
18 450 _:__
19 475 _:__


MODELUL REVIZUIT DE EVALUARE A MEMBRELOR SUPERIOARE PENTRU AMS
(RULM)

Data evaluării:[ ][ ]/[ ][ ]/[ ][ ][ ][ ]Z Z L L A A A ABrațul preferat: [ ] Drept [ ] Stâng [ ] Ambidextru__________________________________________Contractura cot drept: [ ] Da [ ] NuContractura cot stâng: [ ] Da [ ] NuSalbutamol: [ ] Da [ ] NuChirurgie spinală: [ ] Da [ ] NuPartea testată: [ ] Dreapta [ ] Stânga Ora începerii (HH:MM): ___:__format 24 oreNumele pacientului:____________________________Numele evaluatorului:____________________________Semnătura evaluatorului:____________________________
Comentarii:__________________________________________________________________________________________________________________________________________________
EK 2 18/12/08
Scala Clasificării Eqen Versiunea a 2-aSteffensen 2008
Nume:
Data evaluării:
Evaluator.
NOTA: *Notați cele mai bune rezultate pe care le-ați avut în ultimele 2 săptămâni, mai ales dacă există variații între "zilele bune" și "zilele rele".
(vă rog să încercuiți)
1 Abilitatea de a utiliza scaunul cu rotile. Cum vă declasați în interior și în exterior? N/A
Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m 0
Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m > minut 1
Incapabil de a utiliza un scaun manual cu rotile, necesită scaun cu rotile electric 2
Utilizează scaun cu rotile electric, dar ocazional are dificultăți în menținerea direcției 3
2 Abilitatea de a se transfera din scaunul cu rotile. Cum vă transferați din scaunul dvs. cu rotile în pat? N/A
Capabil să se transfere din scaunul cu rotile fără ajutor 0
Capabil să se transfere independent din scaunul cu rotile, necesitând ustensile ajutătoare (hoist, easy glide) 1
Necesită asistență pentru transfer cu sau fără ustensile ajutătoare (hoist easy glide) 2
Necesită suportul capului atunci când este ridicat și transferat din scaunul cu rotile 3
3 Abilitatea de a sta în picioare. Stați uneori în picioare? Cum faceți asta? N/A
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor, ca atunci când utilizează bretele 0
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor și coapselor, ca atunci când utilizează ustensile ajutătoare 1
Capabil să stea în picioare cu suport al întregului corp 2
Incapabil de a sta în picioare 3
4 Abilitatea de a-și menține echilibrul în scaunul cu rotile. Vă puteți apleca în față și în lateral și să reveniți în poziție verticală? N/A
Capabil să se împingă în poziție verticală din flexie anterioară completă prin împingerea în sus cu mâinile 0
Capabil să miște partea superioară a corpului ≥ 30° în toate direcțiile din poziția verticală, dar nu se poate împinge vertical, ca în descrierea de mai sus 1
Capabil să miște partea superioară a corpului ≤ 30° dintr-o parte în cealaltă 2
Incapabil de a schimba poziția părții superioare a corpului, nu poate sta fără suport total al trunchiului și capului 3
5 Abilitatea de a mișca brațele. Puteți mișca degetele, mâinile și brațele împotriva gravitației? N/A
Capabil să ridice brațele deasupra capului cu sau fără mișcări compensatorii 0
Incapabil să ridice brațele deasupra capului, dar capabil să ridice antebrațele împotriva gravitației, de ex. mâinile la gură cu/fără suport al coatelor 1
Incapabil să ridice antebrațele împotriva gravitației, dar capabil să își folosească mâinile împotriva gravitației atunci când antebrațele sunt susținute 2
Incapabil să utilizeze mâinile împotriva gravitației dar capabil să își utilizeze degetele 3
6 Abilitatea de a-și utiliza mâinile și brațele pentru a mânca. Puteți descrie cum mâncați? N/A
Capabil să bea și să mănânce fără suport al coatelor 0
Mănâncă și bea cu suport al coatelor 1
Mănâncă și bea cu suport al coatelor cu ajutorul suplimentar al mâinii opuse și/sau al ustensilelor ajutătoare 2
Trebuie hrănit 3
7 Abilitatea de a se întoarce în pat. Cum vă întoarceți în pat pe parcursul nopții? N/A
Capabil să se întoarcă în pat cu așternuturi 0
Are nevoie de ajutor să se întoarcă în pat sau se poate întoarce în anumite direcții 1
Incapabil să se întoarcă în pat Trebuie întors de 0 - 3 ori pe parcursul nopții 2
Incapabil să se întoarcă în pat. Trebuie întors de ≥ 4 ori pe parcursul nopții 3
8 Abilitatea de a tuși. Cum tușiți atunci când trebuie să o faceți? N/A
Poate tuși eficient 0
Are dificultăți în a tuși și uneori necesită ajutor suplimentar manual. Capabil să își curețe gâtul 1
Necesită mereu ajutor când trebuie să tușească. Este posibil să tușească în anumite poziții și cu ajutor suplimentar manual, ustensile ajutătoare (air-stacking) etc 2
Incapabil să tușească. Necesită aspirație și/sau tehnici de hiperventilație sau respirație intermitentă cu presiune pozitivă (IPPB) pentru a putea menține căile aeriene libere 3
9 Abilitatea de a vorbi. Puteți vorbi în așa fel încât ceea ce spuneți să fie înțeles dacă stați în punctul cel mai îndepărtat al unei camere mari? N/A
Discurs puternic. Capabil să cânte sau să vorbească tare 0
Vorbește normal, dar nu poate ridica tonul 1
Vorbește cu ton scăzut și necesită o respirație după 3 - 5 cuvinte 2
Vorbirea este greu de înțeles de către cei care nu fac parte dintre rudele apropiate 3
10 Stare de bine fizică. Aceasta se referă doar la insuficiența respiratorie (vezi manualul). Utilizează categoriile ca întrebări. N/A
Nu se plânge, se simte bine 0
Obosește ușor. Are dificultăți în a se odihni într-un scaun sau în pat 1
A pierdut în greutate, și-a pierdut pofta de mâncare, îi este frică să adoarmă noaptea, doarme prost 2
La cele de la scorul 2 se adaugă simptome adiționale: schimbări în starea de spirit dureri abdominale, palpitații, transpirații 3
11 Fatigabilitate pe parcursul zilei. Trebuie să vă organizați ziua sau să vă odihniți pentru a evita să deveniți prea obosiți? N/A
Nu devine obosit pe parcursul zilei. 0
Necesită limitarea activității pentru a evita să devină prea obosit 11
Necesită limitarea activității și o perioadă de pauză pentru a evita să devină prea obosit 2
Devine obosit pe parcursul zilei chiar dacă se odihnește și își limitează activitatea 3
12 Controlul capului. De cât suport al capului aveți nevoie în scaunul dvs cu roțile? N/A
Nu necesită suport al capului 0
Necesită suport al capului atunci când urcă sau coboară o pantă (o rampă standard de 15°) 1
Necesită suport al capului atunci când conduce scaunul cu rotile 2
Atunci când stă nemișcat într-un scaun cu rotile necesită suport al capului 3
13 Abilitatea de a controla o manetă (joystick). Ce tip de manetă folosiți pentru a controla scaunul? N/A
Folosește o manetă clasică, fără adaptări speciale 0
Folosește o manetă adaptată sau are scaunul modificat ca să poată folosi manetă 1
Folosește alte metode pentru direcționarea scaunului decât maneta, cum ar fi sisteme de suflat/aspirat sau conducerea prin scanare 2
Nu poate folosi scaunul cu rotile; are nevoie de altă persoană pentru manevrarea lui 3
14 Consistența mâncării. Este nevoie de modificarea mâncăm în orice fel pentru a o putea consuma? N/A
Poate consuma mâncăruri cu orice consistență 0
Mănâncă feliat sau bucățele mici de mâncare sau evită mâncarea tare sau gumoasă 1
Mănâncă doar mâncarea făcută piure sau tocată 2
Principala metodă de hrănire este cu ajutorul unui pai 3
15 Mâncatul (cu sau fără asistență). Cât durează să mănânce o masă întreagă? N/A
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalți participanți la masă 0
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalți doar dacă este încurajat sau are nevoie de timp adițional (aproximativ 10 min) 1
Poate mânca o masă întreagă dar necesită substanțial mai mult timp față de ceilalți care consumă aceeași masă (15 min sau mai mult) 2
Nu poate mânca o masă întreagă nici dacă i se oferă timp adițional sau asistență 3
16 Înghițire. Aveți vreodată probleme la înghițit? N/A
Nu are niciodată probleme când înghite și nu se îneacă niciodată cu mâncare sau cu apă 0
Poate avea ocazional (mai rar de o dată pe lună) probleme la înghițirea anumitor alimente sau se îneacă ocazional 1
Are regulat probleme la consumul mâncării sau al băuturii sau se îneacă cu mâncare sau băutură (mai frecvent decât o dată pe lună) 2
Are probleme la înghițirea salivei sau a secrețiilor 3
17 Folosirea mâinii. Pe care dintre aceste activități le puteți face? N/A
Poate desface capacul unei sticle de apă sau a unui suc, desfăcând sigiliul 0
Poate scrie două rânduri sau să folosească tastatura calculatorului 1
Se poate semna sau poate trimite un mesaj text sau poate folosi telecomanda 2
Nu poate folosi mâinile 3
SCOR TOTAL/51
Comentarii. Motive pentru care întrebările de mai sus nu s-au putut aplica. (N/A)
Intervenție chirurgicală (rugăm menționarea datei și tipului operației)Data începerii folosirii ventilației asistate și tipul.Înălțime.Greutate.FVC (capacitatea vitală forțată)FVC%scorul Brooke

 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 221, cod (N001F): DCI MEMANTINUMI.Stadializarea afecțiuniia)Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26;– forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;– forme severe - scor la MMSE b)În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă/nu poate fi tolerat/sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singură sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca și în cazul bolii Alzheimer.II.Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson– pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări:● scor ● scor III.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Medicație specifică substratului lezionalPerioada de tratament: de la debut până în faza terminală.Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeuticăDoza se individualizează în funcție de respondența terapeuticăIV.Monitorizarea tratamentuluiStarea clinică-MMSEEvaluarea stării somaticeCriterii de excludere– lipsa efectului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somaticăÎnlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.NOTĂ:Fiind un preparat cu un mod diferit de acțiune, Memantinum se poate prescrie și în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.V.Reluarea tratamentuluiAdministrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).VI.Prescriptori:Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durată recomandată în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 222, cod (N0020F): DCI ATOMOXETINUMI.Indicație și definiția afecțiuniiAtomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, adolescenți și adulți, ca parte a unui tratament complex.Tulburările cu deficit de atenție și/sau hiperactivitate sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale.II.Stadializarea afecțiuniiDebut înainte de vârsta de 5 ani.Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței.Prezență la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune.III.Criterii de includere1.Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți.2.Adulți până la 65 ani: istoric confirmat din copilărie și adolescență (documente medicale, scale de evaluare sau rapoarte familiale) și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența simptomelor specifice până la vârsta adultă și afectarea semnificativă a funcționării globale în cel puțin două sfere ale vieții. În absența sau insuficiența informațiilor anamnestice, diagnosticul de ADHD și inițierea tratamentului nu se pot baza doar pe existența unuia sau mai multor simptome specifice. În această situație, precum și în cazul reapariției simptomelor specifice după un timp de absență, se impune atenție deosebită la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare (tulburări de comportament și emoționale cu debut frecvent în copilărie și adolescență, tulburări ale dezvoltării psihologice, tulburări de personalitate, tulburări anxioase și afective, tulburări organice, abuz de substanțe).IV.Tratament1.Dozareb)La copii și adolescenți cu greutate mai mică de 70 kg:– Doză de inițiere: 0,5 mg/kgc/zi timp de 7 zile– Doză de întreținere recomandată: 1 mg/kgc/zi– Doză maximă: 1,2 mg/kg/zic)La adolescenți cu greutate mai mare de 70 kg și adulți:– Doză de inițiere: 40 mg/zi timp de 7 zile– Doză de întreținere recomandată: 80 mg/zi– Doză maximă: 100 mg/zi2.Duratăa)La copii și adolescenți: 3 - 24 lunib)La adulți: 6 – 12 luniÎn unele situații, durata tratamentului poate crește în funcție de persistența simptomatologiei și gradul de afectare a funcționării globale, pe baza evaluării raportului risc-beneficiu.V.Evaluare inițialăExamen cardiologic (antecedente personale și familiale, tensiune arterială, puls, ECG).VI.Monitorizarea)La copii și adolescenți:Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz.Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.b)La adulți:Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric și a scalelor de evaluare, după caz.Se vor evalua statusul cardiac, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.VII.Criterii de excludere– Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse)– Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic– Lipsa complianței terapeuticeVIII.PrescriptoriMedici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți.Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 223, cod (N0021F): DCI METHYLFENIDATUMI.Definiția afecțiuniiTulburările hiperkinetice și de deficit de atenție sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale.II.Stadializarea afecțiuniiDebut înainte de vârsta de 5 ani.Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței.Prezență la vârsta adultă la 15 – 20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune.III.Criterii de includere1.Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți.2.Adulți: persistența simptomatologiei din copilărie și existența beneficiului terapeutic clar în antecedente. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu methylfenidatum la adulți sau vârstnici. Reapariția simptomelor specifice după un timp de absență impune atenție la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare.IV.Tratament1.Dozarea)Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Inițierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.b)Metilfenidatum – forme farmaceutice cu eliberare modificată. Inițierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.2.DuratăPerioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcție de evoluția simptomatologiei. De obicei este de 12 luni, după care se încearcă întreruperea tratamentului sau administrarea discontinuă, în funcție de evoluția clinică.V.Evaluare inițialăExamen cardiologic (antecedente personale și familiale, tensiune arterială, puls, ECG).VI.MonitorizareEvaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.VII.Criterii de excludere– Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse)– Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic– Lipsa complianței terapeuticeÎnlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetinumVIII.PrescriptoriMedici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți.Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 224, cod (N0026G): DCI ROTIGOTINUMI.IndicațiiSub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor și simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluție și în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant și apar fluctuații ale efectului terapeutic (fluctuații apărute către sfârșitul intervalului dintre doze sau fluctuații de tip "on-off").II.Doze și mod de administrareMedicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore și va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit.În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obișnuită sau dacă acesta se dezlipește, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective. + 
DozajRecomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală.Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu incipient:– Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 8 mg/24 ore.– La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament și este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.Doza maximă este de 8 mg/24 ore.Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuații:– Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 16 mg/24 ore.– La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament și este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore.Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulți plasturi pentru obținerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obținută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h.III.PrescriptoriInițierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 225, cod (N002F): DCI MILNACIPRANUMForme farmaceutice cu administrare oralăI.TULBURAREA DEPRESIVĂ RECURENTĂ este o psihoză afectivă caracterizată prin episoade depresive de diferite intensități despărțite de intervale libere, cu evoluție cronică pe toată durata vieții.II.Stadii: episoade depresive de intensitate diferită de la un episod la altul cu sau fără simptome psihotice, cu risc suicidar sau cu stupor și intervale libere în care remisiunea nu este totdeauna completă putând menține simptome cognitive sau chiar depresive de intensitate ușoară sau medie. Notăm comorbiditatea frecventă cu anxietatea pe de o parte și comorbiditatea somatică pe de altă parte, mai ales că debutul afecțiunii și evoluția acesteia se poate extinde la vârsta a treia.III.Criteriile de includere sunt cele din ICD-10.IV.Tratamentul episodului depresiv durează cel puțin 6 luni și se individualizează în funcție de episod, de intensitatea acestuia, de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică existentă:– Episodul depresiv ușor/mediu se tratează cu Milnacipramum doze: 50 - 100 mg/zi în monoterapie sau în asociație cu anxiolitice și corectori ai somnului, asigurându-se și o stabilizare afectivă cu lamotriginum sau acidum valproicum + săruri.– Episodul depresiv sever implică risc suicidar, simptome psihotice sau stupor toate aceste variante implică tratament în spital cu supraveghere atentă. Tratamentul de obicei este în combinație: un antipsihotic atipic cu indicație în tratamentul depresiei și Milnacipramum, putând fi asociat și un timostabilizator care să prevină recăderea depresivă (lamotriginum sau acidum valproicum+ săruri).– Intervalul dintre episoade (tratamentul pe termen lung) se tratează fie cu un timostabilizator sau Milnacipramum în monoterapie, fie combinație timostabilizator și Milnacipramum, fie timostabilizator și Milnacipramum alături de un antipsihotic atipic dacă starea evolutivă o impune.V.Monitorizarea tratamentului se face prin control lunar cu evaluarea simptomatologiei cu adaptarea dozelor în funcție de necesități și monitorizarea somatică (examen obiectiv, controlul ponderal, controlul TA, EKG, probe biochimice) în situațiile de comorbiditate somatică.VI.Schimbarea tratamentului (criterii de excludere) se face în funcție de lipsa de răspuns terapeutic când se recurge la schimbarea antidepresivului cu: Citalopramum, Duloxetinum, Escitalopramum, Tianeptinum, Trazodonum, Venlafaxinum. Alte criterii de excludere sunt posibile efecte adverse și de complianța terapeutică deficitară a pacientului. Psihiatrul alege schimbarea tratamentului în funcție de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică asociată.VII.Reluarea tratamentului se face ori de câte ori este nevoie, în caz de recădere.ALTE INDICAȚII TERAPEUTICE: Episodul depresiv (F.32), Depresia din tulburarea afectivă bipolară, Depresia din tulburarea schizo-afectivă, Episodul schizo-depresiv, Depresia asociată altor tulburări psihotice, Depresia organică, Depresia din alcoolism.VIII.Prescriptori: medicii psihiatri. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 226, cod (N003F): DCI OLANZAPINUMI.Clasa de medicamente:Antipsihotice de generația a 2-aII.Forme farmaceutice:Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungităIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)Forma oralăa)Principale● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și episodul mixt (319, 320).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)● 314 - Tulburări delirante persistente● 315 – Tulburări psihotice acute și tranzitorii● 317 - Tulburare schizo-afectivă● 320 – Tulburare afectivă bipolară: episod depresiv (adjuvant)● 321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)● 325 – Tulburări fobic-anxioase (augmentare)● 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)● 338 – Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice)● 307, 309 - Tulburări mentale și de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe)Formă parenterală cu eliberare imediată● Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320)Formă parenterală cu eliberare prelungită● Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312) după stabilizare cu olanzapină administrată oral.IV.Tratament:Dozare:– Doza recomandată 10 – 20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300 – 600 mg/lună (forma injectabilă cu eliberare prelungită), conform schemelor de echivalență recomandate.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară.La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual; Profil lipidic: inițiere, la 3 luni și apoi anual.VII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatricăContinuare:● Pentru formele orale – medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.● Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu eliberare prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu monitorizarea pacientului timp de 3 ore post-injecție. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 227, cod (N004F): DCI RISPERIDONUMI.Clasa de medicamente:Antipsihotice de generația a 2-aII.Forme farmaceutice:Forme orale, formă parenterală cu eliberare prelungităIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)Forme oralea)Principale● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al agresiunii persistente cu risc de vătămare în demența moderată până la severă (368, 299), tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor și alte tulburări de comportament și emoționale apărând, de obicei, în perioada copilăriei și adolescenței (354).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)● 314 - Tulburări delirante persistente● 315 – Tulburări psihotice acute și tranzitorii● 317 - Tulburare schizo-afectivă● 318 – Alte tulburări psihotice neorganice● 321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant)● 325 – Tulburări fobic-anxioase (augmentare)● 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)● 338 – Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt)● 302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt)● 307, 309 – Tulburări mentale și de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe)● 343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivității persistente la copii peste 5 ani și adolescenți - maxim 6 săptămâni)● 349 – Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA – hetero- și autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție – la copii peste 5 ani și adolescenți)Forma parenterală cu eliberare prelungităa)Principale● Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312)b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)● Tratamentul de întreținere din tulburarea afectivă bipolară (319, 320)IV.Tratament:Dozare:– Adulți. Doza recomandată 4 – 8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25 – 37,5 mg/2 săptămâni, maxim 50 mg/2 săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită).– Copii și adolescenți cu greutatea <50 kg. doza inițială recomandată este de 0,25 mg zi (forma orală) care poate fi crescută cu zi, la interval 2 zile.– Copii și adolescenți cu greutatea ≥ 50 kg. Doza inițială recomandată este de 0,5 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.VII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatricăContinuare:● Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.● Pentru formele parenterale – medic din specialitatea psihiatrie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 228, cod (N005F): DCI QUETIAPINUMI.Clasa de medicamente:Antipsihotice de generația a 2-aII.Forme farmaceutice:Forme orale cu eliberare imediată și prelungităIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)Forma cu eliberare imediatăa)Principale● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și depresiv (319, 320)Forma cu eliberare prelungităa)Principale● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară – episodul maniacal și depresiv (319, 320), tulburare depresivă majoră – adjuvant (321)b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)● 315 – Tulburări psihotice acute și tranzitorii● 317 - Tulburare schizo-afectivă● 303 – Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat)● 325 - Tulburări fobic-anxioase (adjuvant)● 338 – Tulburări de personalitate (adjuvant)IV.Tratament:Dozare:– Doza recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 800 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.VII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru indicația din boala Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 229, cod (N006F): DCI AMISULPRIDUMI.Clasa de medicamente:Antipsihotice de generația a 2-aII.Forme farmaceutice:Cu administrare oralăIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312) și depresia cu simptome psihotice (321).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)● 314 - Tulburări delirante persistente● 315 – Tulburări psihotice acute și tranzitorii● 317 - Tulburări schizo-afectiveIV.Tratament:Dozare:– Simptome pozitive: doza zilnică recomandată 400 - 800 mg/zi, maxim 1200 mg/zi.– Simptome negative: doza zilnică recomandată 50 - 300 mg/zi, maxim 300 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, prolactinemie, efecte extrapiramidale, greutate, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrieContinuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 230 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUMI.Clasa de medicamente:Antipsihotice de generația a 2-aII.Forme farmaceutice:Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungităIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)Forma oralăa)Principale● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul maniacal și episodul mixt.b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)● 314 - Tulburări delirante persistente● 315 – Tulburări psihotice acute și tranzitorii● 317 - Tulburarea schizo-afectivă● 321 – Tulburarea depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)● 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (augmentare)● 338 – Tulburarea de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice)● 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA - hetero- și autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție - la copii peste 6 ani și adolescenți)● 354 – Tulburări ale ticurilor (pe termen scurt)Forma parenterală cu eliberare imediată● Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320).Forma parenterală cu eliberare prelungită● Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) și tulburare afectivă bipolară (320).IV.Tratament:Dozare:– Adulți. Doza recomandată 10-20 mg/zi, maxim 30 mg/zi (forma orală), 300 - 400 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită).Inițierea tratamentului cu forma parenterală cu eliberare prelungită se poate realiza în două moduri în funcție de evoluția clinică și evaluarea interacțiunilor medicamentoase:a)O injecție de 200 - 400mg și continuarea tratamentului oral cu aripiprazol 10-20mg timp de 14 zile, apoi o injecție de 300 - 400mg/lună în funcție de evoluția clinicăb)Două injecții de 200 – 400mg în locuri de injectare diferite împreună cu o doză orală unică de aripiprazol 20mg, apoi o injecție de 300 – 400mg/lună în funcție de evoluția clinică– Copii și adolescenți. Doza recomandată este de 10 mg/zi, cu titrare progresivă (forma orală).Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc- beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 – 3 luni (forma orală), 3 – 6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită)VII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatricăContinuare:– Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.– Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 230 a fost modificat de Punctul 27. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 231, cod (N008F): DCI CITALOPRAMUMI.Clasa de medicamente:Antidepresive SSRIII.Forme farmaceutice:Cu administrare oralăIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și tulburarea de panică (325).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 320 – Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)– 322 – Tulburarea depresivă persistentă– 325 – Tulburarea de anxietate socială– 325 – Tulburarea de anxietate generalizată– 326 – Tulburarea obsesiv-compulsivăIV.Tratament:Dozare:– Doza zilnică recomandată 20 - 40 mg/zi, maxim 60 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrieContinuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 232, cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUMI.Clasa de medicamente:Antidepresive SSRIII.Forme farmaceutice:Cu administrare oralăIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325), tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-compulsivă (326).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 320 – Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)– 322 – Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice– 327 – Tulburarea post-traumatică de stresIV.Tratament:Dozare:– Doza zilnică recomandată 10 mg/zi, maxim 20 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc- beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrieContinuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 233, cod (N010F): DCI TRAZODONUMI.Clasa de medicamente:AntidepresiveII.Forme farmaceutice:Administrare orală cu eliberare prelungităIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitației la vârstnici cu demență (368, 299) și insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore.b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 325 – Tulburări fobic-anxioaseIV.Tratament:Dozare:– Doza zilnică recomandată 50 - 150 mg/zi, maxim 450 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.Medicul de familie poate iniția tratamentul în cazul episodului depresiv ușor, tulburărilor de anxietate ușoare sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă starea pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligația de a solicita consult de specialitate pentru reevaluare clinică și terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni). + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 234, cod (N011F): DCI TIANEPTINUMI.Clasa de medicamente:Alte antidepresiveII.Forme farmaceutice:Cu administrare oralăIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 322 – Tulburare depresivă persistentă– 327 – Tulburare post-traumatică de stres (linia a treia)IV.Tratament:Dozare:– Doza zilnică recomandată 12,5 - 37,5 mg/zi, maxim 50 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, ECG, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 235, cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUMI.Clasa de medicamente:Antiepileptice/TimostabilizatoareII.Forme farmaceutice:Cu administrare oralăIII.IndicațiiNeurologicea)Principale– Epilepsia copilului, adultului– Pacienți peste 18 ani– Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu debut focal cu/fără evoluție bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând crizele tonico-clonice. Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât și în epilepsia rezistentă la medicație în combinații terapeutice. De asemenea. poate fi indicat în sindromul Lennox Gastaut în combinații terapeutice.b)Secundare– Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absențe), unde este a treia alegere după etosuximid și valproat.– Se recomandă prudență în crizele mioclonice care pot fi agravate.Psihiatrice (conform codurilor ICD-10)a)Principale– Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienți)– 320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie și adjuvant)IV.Tratament:Dozare:Pentru indicațiile neurologice:– Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi(în monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în cazuri selecționate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicație. 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 300 - 500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.Pentru indicațiile psihiatrice:– Doza zilnică recomandată 100 – 200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie.Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 236, cod (N013F): DCI VENLAFAXINUMI.Clasa de medicamente:Antidepresive SNRIII.Forme farmaceutice:Orale cu eliberare imediată și prelungităIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) și tulburarea de panică (325).b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 322 – Tulburare depresivă persistentă– 326 – Tulburare obsesiv-compulsivă– 327 – Tulburare post-traumatică de stresIV.Tratament:Dozare:– Doza zilnică recomandată 75 - 225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225 mg/zi (pentru tulburări de anxietate).Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 237, cod (N014F): DCI DULOXETINUMI.Clasa de medicamente:Antidepresive SNRIII.Forme farmaceutice:OraleIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică.b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 322 – Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice– 325 – Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia)– 326 – Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia)– 327 – Tulburarea post-traumatică de stres– 329 – Tulburarea de somatizareIV.Tratament:Dozare:– Doza zilnică recomandată 30 - 60 mg/zi, maxim 120 mg/zi.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:1 - 3 luniVII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică).Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 238, cod (N015F): DCI FLUPENTIXOLUMForme farmaceutice: parenteraleI.Indicații:Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 aniII.Doze:20 mg la 10 - 14 zileIII.Criterii de includere:Diagnostic ICD 10IV.Monitorizare:Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemieV.Evaluare:1 - 2 luniVI.Prescriptori:Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 239, cod (N016F): DCI CLOZAPINUMI.Clasa de medicamente:Antipsihotice de generația a 2-aII.Forme farmaceutice:Cu administrare oralăIII.Indicații (conform codurilor ICD-10)a)Principale– 312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă)– 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat)b)Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 320 – Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenție)IV.Tratament:Dozare:– Doza recomandată 200 - 450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5 - 25 mg/zi. Creșterea și scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat și cu prudență.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:– La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se inițiază de preferință în spital.– La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:– Greutate, BMI, tensiune arterială: la 3 luni în primul an, apoi anual– Hemograma completă: săptămânal până la 18 săptămâni, apoi bilunar până la 1 an, ulterior lunar; la o lună după întrerupere; dacă se începe augmentarea cu alt antipsihotic– Uree, electroliți, transaminaze: inițial și anual.– Glicemie: inițial, la 3 luni în primul an, apoi la 6 luni– Profil lipidic: inițial, la 3 luni în primul an, apoi anual– ECG: inițial, anual sau oricând în cazul unor simptome specifice (dispnee, dureri în piept, palpitații) sau dacă se încep alte medicamente care prelungesc intervalul QT.VII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson)Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson). + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 240, cod (N017F): DCI SERTINDOLUMForme farmaceutice: oraleI.Indicații:Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 aniII.Doze:4 - 20 mg/ziIII.Criterii de includere:Diagnostic ICD 10IV.Monitorizare:Toleranță, eficacitate, EKG, electroliți, teste coagulareV.Evaluare:1 - 2 luniVI.Prescriptori:Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 241, cod (N018F): DCI ZIPRASIDONUMForme farmaceutice: orale și parenteraleI.Indicații:Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienții cu vârsta peste 18 aniII.Doze:40 - 160 mg/ziIII.Criterii de includere:Diagnostic ICD 10IV.Monitorizare:Toleranță, eficacitate, EKGV.Evaluare:1 - 2 luniVI.Prescriptori:Inițiere: medic în specialitatea psihiatrieContinuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 242, cod (N019F): DCI ZUCLOPENTHIXOLUMA.Forme farmaceutice: orale și parenterale cu eliberare imediatăI.Indicații:Schizofrenie, alte psihoze la pacienții cu vârsta peste 18 aniII.Doze:– Forme orale: 20 - 75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare)– Forme parenterale: maximum 400 mg doză cumulate pe o lună de tratament inițial al psihozelor acute.III.Criterii de includere:Diagnostic ICD 10IV.Monitorizare:Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemieV.Evaluare:LunarVI.Prescriptori:Inițiere: medic în specialitatea psihiatrieContinuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.B.Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungităI.Indicații:Tratament de întreținere la pacienți adulți cu schizofrenie și alte psihozeII.Doze:200 – 400 mg la 2 – 4 săptămâni cu menținerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima injectare.III.Criterii de includere:Diagnostic ICD 10IV.Monitorizare:Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemieV.Evaluare:LunarVI.Prescriptori:Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.Continuare: medic în specialitatea psihiatrie + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 243, cod (N020G): DCI DONEPEZILUMI.Stadializarea afecțiuniia)Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE b)În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA).II.Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson– pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări: – scor III.Tratament: Medicație specifică substratului lezionalPerioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică, Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 2,5 - 10 mg/zi

DCI Doza inițială Doza țintă
Donepezilum 2,5 – 5 mg/zi 10 mg o dată/zi (doză unică)

Creșterea dozelor se face la fiecare 4 – 6 săptămâni.IV.Monitorizarea tratamentului – Parametrii care se evaluează– Toleranța– MMSE– Simptomatologie noncognitivă– Evaluarea stării somaticeV.Criterii de excludere– lipsa răspunsului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somaticăÎnlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.VI.Reluarea tratamentuluiAdministrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).VII.Prescriptori:Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 244, cod (N021G): DCI RIVASTIGMINUMI.Stadializarea afecțiunii Alzheimer:a)Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE b)În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA).II.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență forma ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).– pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)III.Tratament (perioada de tratament, doze, condiții de scădere a dozelor)a)forme farmaceutice cu administrare orală– Doza inițială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate crește la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea, creșteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg și apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranță bună a dozei curente și pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacții adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacțiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.– Doza de întreținere eficace este 6 – 12 mg în 2 prize/zi.b)forme farmaceutice cu administrare percutană - plasturi transdermici– Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puțin patru săptămâni se mărește doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După șase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutățește. Se poate trece și de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor.– Terapia se continuă atâta timp cât există evidențele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreținere nu apar atenuări ale simptomelor de demență, tratamentul se va întrerupe.– Pentru forma ușoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicația de primă alegere.– Pentru forma moderat severă de demență în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranță sau lipsă de răspuns la memantina.– Pentru formele moderat severe de demență, terapia combinată cu memantina și inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A.– Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung.– În caz de apariție a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeași clasă.IV.Monitorizarea tratamentuluiÎn general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul inițierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice.V.Criterii de excludere– nonrespodență la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică.Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia, individualizând tratamentul.VI.Reluarea tratamentuluiAdministrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).VII.Prescriptori:Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 245, cod (N022G): DCI GALANTAMINUMI.Stadializarea afecțiuniia)Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE b)În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.c)Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC față de rivastigminum și donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru terapia de primă intenție.II.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență forma ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).– pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)III.Tratament: Medicație specifică substratului lezional (v. mai sus).– Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală– Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi– Doza se individualizează în funcție de respondența terapeuticăIV.Monitorizarea tratamentului – Parametrii care se evaluează– Starea clinică MMSE– Evaluarea stării somaticeV.Criterii de excludere– lipsa efectului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somaticăÎnlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum.Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.VI.Reluarea tratamentuluiAdministrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).VII.Prescriptori:Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 246, cod (N024G): DCI RILUZOLUMÎn prezent singurul medicament înregistrat și aprobat în tratamentul pacienților cu scleroza laterala amiotrofica (SLA) este RILUZOLUM, efectele fiind acelea de încetinire a evoluției afecțiunii.I.Indicații ale tratamentului:– toți pacienții cu SLA (conform criteriilor EL ESCORIAL) trebuie să primească tratament cu Riluzolum (dovezi de clasa I A)– excluderea altor afecțiuni de tip SLA-likeII.Criteriile de diagnostic El Escorial sunt următoarele:1.Forma clinic definită de SLA:– Semne de neuron motor central și neuron motor periferic în cel puțin 3 regiuni diferite– Forma clinică definită de SLA-explorări de laborator ce susțin diagnosticul– Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune cu pacient purtător de mutație genetică patogenică– Semne de neuron motor și neuron motor periferic în două regiuni cu unele semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic2.Forma clinică probabilă de SLA:– Semne de neuron motor central în una sau mai multe regiuni și semne de neuron motor periferic definite prin examenul EMG în cel puțin 2 regiuni3.Forma clinică posibilă de SLA:– Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune sau– Semne de neuron motor central în cel puțin 2 regiuni sau– Semne de neuron motor central și periferic în 2 regiuni dar semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor perifericIII.Doza de administrare este de 50 mg de 2 ori pe ziToți pacienții sub tratament trebuie monitorizați periodic astfel:– La debutul bolii trebuie monitorizate funcția hepatică, hemoleucograma și evoluția clinică a pacienților cu SLA– Ulterior supravegherea clinică și testele biologice (hepatice și hematologice) trebuie repetate trimestrialIV.Prescriere:1.Diagnosticul pozitiv de SLA și inițierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialiști/primari din clinicile universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din teritoriu aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidență se află pacientul2.În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripția medicală lunară pentru pacientul respectiv și va supraveghea evoluția clinică a bolnavului, atât în ceea ce privește evoluția bolii de bază cât și eventuala apariție a unor reacții secundare la tratament, situație în care va lua măsurile medicale care se impun.3.Evidența pacienților incluși în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării diagnosticului) va fi făcută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut inițierea tratamentului (care vor desemna un medic responsabil pentru evidența acestor bolnavi) cât și de către medicul neurolog specialist/primar din teritoriu care prescrie și supraveghează medical permanent pacienții respectivi. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 247, cod (N026F): DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂIndicațiiI.ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL● Faza de inițiere:– 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.– Durata: 10 - 20 de zile.● Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 – 20 de zile– 10 – 30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie– Durata: 10 – 20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).II.TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL● Faza de inițiere:– 30 – 50 ml/zi diluat în 50 – 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.– Durata: 10 – 20 de zile.● Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile– 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie– Durata: 10 - 20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).III.TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTĂ)a)Tulburare neurocognitivă majoră● Inițiere:– 10 – 30 ml/zi i.m. sau diluat în 50 – 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.– Durata: 10 – 20 de zile.● Întreținere: Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile– 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie– Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).b)Tulburare neurocognitivă minoră– 10 ml/zi, i.m. sau i.v.– Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).PrescriptoriMedici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie/recuperare medicală/psihiatrie inițiază tratamentul care poate fi continuat și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 248 cod (N028F): DCI PALIPERIDONUMI.Clasa de medicamente:Antipsihotice de generația a 2-aII.Forme farmaceutice:Formă orală cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni și formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la șase luni.III.Indicații (conform codurilor ICD-10)1.Forma oralăa.Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317)b.Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– Tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și episodul mixt (319, 320)2.Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună– Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) la adulți.3.Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la 3 luni și forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la 6 luni.– Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312)IV.Tratament:1.Doze recomandate:a.Forma orală: 6-9 mg/zi, maxim 12 mg/zib.Forma parenterală cu elib. prel. cu administrare o dată pe lună: 25-100 mg/lună, maxim 150 mg/lunăForma parenterală cu administrare lunară se poate iniția, de preferință, pacienților stabilizați cu paliperidonă sau risperidonă oral, respectiv risperidonă injectabilă cu acțiune prelungită, conform schemelor de echivalență recomandate.c.Forma parenterală cu elib. prel. cu administrare o dată la 3 luni: 175-350 mg/la 3 luni, maxim 525 mg/la 3 luniForma parenterală cu administrare o dată la 3 luni se poate iniția doar pacienților la care s-a administrat tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare o dată pe lună (minim 4 luni și care nu necesită ajustarea dozei), conform schemelor de echivalență recomandate.d.Forma parenterală cu elib. prel. cu administrare o dată la 6 luni): 700-1000 mg/ la 6 luniForma parenterală cu administrare o dată la 6 luni poate fi inițiată doar pacienților la care s-a administrat tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară (minim 4 luni consecutive și minim 2 luni fără modificări de doză) sau tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni (minim un ciclu de injecții și care nu necesită ajustarea dozei), conform schemelor de echivalență recomandate.Durată:În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.V.Monitorizare:Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.VI.Evaluare:Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.VII.Prescriptori:Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale).Continuare:– Pentru formele orale – medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 – 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.– Pentru formele injectabile – medic din specialitatea psihiatrie.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 248 cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM a fost modificat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 249, cod (N032G): DCI PREGABALINUMI.Criterii de includere în tratamentul specific:– indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice și centrale la adulți;– durerea neuropată din herpesul zoster (inclusiv durerea post-zonatoasă);– durerea neuropată la pacienții cu infecție HIV (determinată de HIV și/sau secundară tratamentului antiretroviral);– neuropatia diabetică.II.Doze și mod de administrareDoza variază între 150 și 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se inițiază cu 150 mg pe zi. În funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile și, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.III.Atenționări și precauții speciale1.Administrarea la pacienți cu insuficiență renală: Reducerea dozei la pacienții cu afectarea funcției renale trebuie individualizată în concordanță cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienții hemodializați, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcției renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de ședință de hemodializă (vezi Tabelul 1).Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcției renale

Clearance-ul creatininei [CL(cr)](ml/min) Doza totală de pregabalin*) Regimul de dozare
Doza de inițiere(mg/zi) Doza maximă (mg/zi)
≥ 60 150 600 BID sau TID
≥ 30 – <60 75 300 BID sau TID
≥15 – <30 25 - 50 150 O dată pe zi sau BID
<15 25 75 O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doză unică**)
TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize.*) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcție de regimul de administrare, exprimat în mg/doză.**) Doza suplimentară este unică.2.Administrare la pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică3.Administrare la copii și adolescenți: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani și adolescenților (cu vârste cuprinse între 12 – 17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranța și eficacitatea sunt insuficiente4.Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienții vârstnici este necesară reducerea dozei de pregabalin din cauza scăderii funcției renaleIV.Reacții adverseCele mai frecvente reacții adverse raportate au fost amețeală și somnolență. Reacțiile adverse au fost, de obicei, de intensitate ușoară până la moderată.V.Criterii de limitare a tratamentului:Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, și care să susțină monoterapia cu pregabalin.În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienți diabetici care au câștigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicației hipoglicemiante.Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 250, cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUMINDICAȚII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de adăugare la pacienții cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.1.Metodologia de includere în tratament cu Stiripentol:● Pacienții cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.2.Metodologia de excludere din tratamentul cu Stiripentol:● Hipersensibilitate cunoscută la Stiripentol sau la oricare dintre excipienți.● Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante● Insuficiență hepatică și/sau renală3.Doze și mod de administrare:● Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.● Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol se va efectua pe o perioadă de cel puțin 3 săptămâni, utilizând doze crescătoare până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu clobazam sau valproat. Inițierea se va face în spital, cel puțin atunci când se decide inițierea la vârsta sub 3 ani. Se începe cu 20 mg/kg/zi pentru 1 săptămână, apoi 30 mg/kg/zi pentru 1 săptămână.Următoarele creșteri de doză sunt dependente de vârstă:– copiii mai mici de 6 ani vor primi încă 20 mg/kg/zi în a treia săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în 3 săptămâni;– copiii cu vârsta 6 - 12 ani trebuie să primească un plus de 10 mg/kg/zi fiecare săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/zi în 4 săptămâni;– copiii și adolescenții > 12 ani trebuie să primească un plus de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână, iar doza optimă se atinge pe baza judecății clinice a medicului prescriptor.● Studiile clinice nu furnizează date care să susțină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.● Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani și peste, diagnosticați cu EMIS (Sindrom Dravet).● Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. La această grupă de pacienți cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie inițiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic.● Nu există suficiente date de eficacitate și siguranța privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La acești copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului prescriptor.● Pacienți cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulți pentru a confirma menținerea efectului la această populație. Tratamentul trebuie continuat la adulți pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.● Capsula trebuie înghițită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei.● Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).● Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente și băuturi care conțin cafeină sau teofilină.4.Efectuarea investigațiilor la pacienții care primesc stiripentol● La inițiere se evaluează hemograma, funcția hepatică și renală (transaminaze, uree, creatinină). Dacă acestea sunt în limite normale se inițiază tratamentul cu Stiripentol. Până la atingerea dozei de întreținere, aceste investigații se efectuează săptămânal. Ajustarea dozelor altor medicamente se poate face în funcție de reacția clinică sau de nivelurile sanguine ale acestor medicamente.● Evaluări în dinamică – la fiecare 6 luni se efectuează: Hemograma și testarea funcției hepatice.5.Monitorizarea terapeutică a medicamentului● Monitorizarea se va face în prima lună – săptămânal, apoi la 3 luni, apoi odată la 3 – 6 luni de către medicul curant al pacientului.● Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentolCu toate că nu există date farmacologice ample despre potențialele interacțiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor și schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienței clinice.– Clobazam. În studiile pivot, când s-a inițiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg pe zi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creșteri ale valorilor concentrațiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam și, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. În eventualitatea apariției semnelor clinice de reacții adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolență, hipotonie și iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal.– Valproat. Posibilitatea interacțiunii metabolice dintre stiripentol și valproat este considerată redusă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând rațiunile de siguranță clinică. În studiile pivot, în cazul apariției de reacții adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.● Se recomandă precauție când se combină stiripentolul cu alte substanțe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4.● La concentrații terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4): se pot anticipa interacțiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice și la amplificarea reacțiilor adverse.● Se va acționa cu precauție atunci când circumstanțele clinice impun asocierea cu substanțe metabolizate de CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariție al reacțiilor adverse. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice sau a reacțiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.● Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariție a reacțiilor adverse severe.● Datele despre potențialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment și pentru alimente și produse nutritive cu conținut semnificativ de cafeină și teofilină).● Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentrațiile plasmatice care se obțin clinic, în cazul substanțelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.● Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare):– Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităților (inhibiția eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută).– Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie.– Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentrații sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).– Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacții adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului).● Asocieri care impun prudență:– Midazolam, triazolam, alprazolam: concentrații plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.– Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.– Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentrațiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.– Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat și a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol.– Levetiracetam: nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol și levetiracetam.● forma pulbere pentru suspensie orală are o concentrație Cmax ușor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate.6.Monitorizarea răspunsului la tratament:● Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenței convulsiilor clonice (sau tonico- clonice), comparativ cu perioada de referință.● Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 3 ani, aflați în tratament cu stiripentol7.Criterii de întrerupere a tratamentului:● Lipsa eficacității clinice● Reacții adverse severe sau contraindicații● Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare● În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcționale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam și valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale.8.Reluare tratament (condiții): Urmând criteriile prezentului protocol9.Prescriptori:STIRIPENTOL poate fi inițiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la sugari și copii, respectiv de către medicii din specialitatea neurologie cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la adulți. Prescrierea poate fi continuată și de medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală valabilă emisă de medicul care a inițiat tratamentul. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUMI.Indicație: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienții epileptici, adulți și copii, începând cu vârsta de 2 aniII.Criterii de includere în tratament1.Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau iară generalizare secundară la adulți și adolescenți începând cu vârsta de 2 ani2.Se va lua în considerare la pacienții care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacții adverseIII.Tratament1.Condiționare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, soluție orală 10 mg/ml2.Doza terapeuticăMedicul trebuie să prescrie forma farmaceutică și concentrația cele mai adecvate, în funcție de greutatea corporală și dozaj. Se recomandă părinților și îngrijitorului să administreze Briviact soluție orală cu dispozitivul de măsurare (seringă de dozare orală de 10 ml sau 5 ml) furnizat în ambalajul de carton.Adulți Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacțiile adverse potențiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineața și una seara. În funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi.Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai multDoza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi.Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kgDoza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi.Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kgDoza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 5 mg/kg/zi.Dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore.
Doza inițială recomandată Doza de întreținere recomandată Intervalul de doze terapeutice*
Adolescenți si copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste si adulți
50 mg/zi (sau 100 mg/zi)** 100 mg/zi 50 - 200 mg/zi
Adolescenți si copii cu greutatea corporală între 20 kg si mai puțin de 50 kg
1 mg/kg/zi (până la 2 mg/kg/zi)** 2 mg/kg/zi 1 - 4 mg/kg/zi
Copii cu greutatea corporală între 10 kg si mai puțin de 20 kg
1 mg/kg/zi (până la 2,5 mg/kg/zi)** 2,5 mg/kg/zi 1 - 5 mg/kg/zi

* În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în acest interval de doze eficace.** În funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuate de către medicÎn situația în care se utilizează soluția orală, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05.Medicația poate fi instituită în doze terapeutice de la inițiere luând în considerare tolerabilitatea și vor fi ajustate conform cu particularitățile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potențiale.În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienților să ia o doză imediat ce își aduc aminte și să ia doza următoare la ora obișnuită dimineața sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentrației plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate și se poate preveni apariția crizelor favorizate de întreruperea temporară.IV.Atenționări și precauții special pentru utilizareEvenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcție de frecvența acestora, au fost următoarele:– foarte frecvente (≥ 10%): amețeală, somnolență,– frecvente (≥ 1%, <10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greață, vărsături, constipație, infecții respiratorii superioare, tuse, gripă;– mai puțin frecvente (≥ 1/1000, <1%): neutropenie, ideație suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitație.Populații speciale:– Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze– Insuficiența renală: nu sunt necesare ajustări de dozăInsuficiență hepatică: Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienții adulți cu afecțiune hepatică cronică. La pacienții cu insuficiență hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Vârsta și greutatea corporală Doza inițială recomandată Doza zilnică maximă recomandată
Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți 50 mg/zi 150 mg/zi
Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg 1 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi
Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg 1 mg/kg/zi 4 mg/kg/zi

– Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluția sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii și a alăptării.– Nu sunt date care să susțină un efect asupra fertilității.Precauții speciale:Pacienții trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie avută în vedere inițierea unui tratament adecvat. Pacienților (și îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariției semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar.Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.Comprimatele filmate și soluția orală de brivaracetam conțin o cantitate neglijabilă de sodiu.Soluția orală conține 168 mg sorbitol (E420) per fiecare ml. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să ia acest medicament.Soluția orală conține parahidroxibenzoat de metil (E218), care poate produce reacții alergice (posibil întârziate).Soluția orală de brivaracetam conține propilenglicol (E1520).Capacitatea de a conduce autovehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care dezvoltă somnolență, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acțiunea asupra SNC. Aceștia sunt sfătuiți să evite aceste activități până la compensarea acestor efecte.Interacțiuni farmacodinamice:Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam față de placebo la pacienții tratați concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranță sau tolerabilitate.Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcției psihomotorii, atenției și memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.Interacțiuni farmacocinetice:Concentrațiile plasmatice de brivaracetam pot crește la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacțiuni mediate de CYP2C19 cu relevanță clinică este considerat scăzut.Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienții care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină.Interacțiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE)1.Efectele altor medicamente asupra brivaracetamConcentrațiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei.Alți inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie inițiat și încheiat cu precauție.2.Efectele brivaracetam asupra altor medicamenteRiscul de interacțiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).V.Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Nu există indicație pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator2.La momentul actual nu există indicație pentru monitorizarea nivelului plasmaticVI.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiPentru pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi.Pentru pacienții cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult).După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi.VII.PrescriptoriTratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulți sau neurologi pediatri și poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienții vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulți sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni.(la 20-12-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUMI.IndicațiiNeuropatia Optica Ereditară Leber – pentru pacienții cu testul genetic confirmat pozitiv care prezintă semne și simptome de boala Leber.II.Criterii de includere în tratamentIdebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetica, prezintă o mutație punctuală la nivelul ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puțin una dintre cele trei mutații majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariția semnelor clinice de boala, iar în 10% din cazuri pot apărea alte mutații minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial și nuclear. Pe lângă faptul ca testul genetic trebuie să fie pozitiv, pacientul trebuie să prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu condiția ca debutul simptomatologiei să fie sub 60 luni la momentul inițierii terapiei):a.Apariția nedureroasă, în general subacută/acută a scăderii acuității vizuale la nivel central/centrocaecal;b.Prezența unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienți), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalându-se, în general, într-un interval de 8-12 săptămâni de la afectarea primului ochi:c.Scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți);d.Alterarea percepției culorilor (discromatopsie), în special pe axa roșu-verde;e.Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament;f.Apariția unui pseudoedem la nivelul discului optic și fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) și axonilor lor.III.Criterii de excluderea.Pacienții la care debutul simptomatologiei a avut loc în urmă cu mai mult de 60 luni.b.Pacienții care suferă de alte neuropatii sau afecțiuni oculare degenerative care determină scăderea severă a acuității vizuale: nevrita optică, atrofia optică dominantă, neuropatie toxică sau nutrițională, glaucom.IV.Metode de diagnostica.Anamneza amănunțită (mutațiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie maternă, fără contribuție paternă; femeile au o șansă semnificativ mai mică de a dezvolta forma clinică a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtătoarele uneia dintre mutațiile genetice antemenționate, în timp ce bărbații au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o formă clinică a bolii, în special în intervalul de vârstă 15-35 ani; manifestările clinice ale bolii Leber pot fi declanșate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic și emoțional)b.Testarea acuității vizuale - scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți).c.Câmpul vizual – scotom central sau centrocecal;d.Examenul fundului de ochi - în faza acută pot apărea tortuozități vasculare și inflamația (fără extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamația, urmată de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evoluție caracteristică inferior-temporală spre inferior-nazală;e.Testul genetic (standardul de aur în diagnosticul maladiei Leber) – testarea genetică pozitivă prin apariția unei mutații punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (în 90% din cazuri sunt prezente mutațiile majore, 11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar în 10% din cazuri alte mutații minore).V.Tratamenta.Doze: Idebenona se administrează oral, doza zilnică recomandată fiind de 900 mg idebenonum pe zi – 300mg x 3/zi.b.Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni în primele 6 luni de tratament,Monitorizarea constă în examinarea acuității vizuale, a câmpului vizual și a percepției culorilor.Monitorizarea tratamentului este necesară pentru:– determinarea răspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorării acuității vizuale;– evaluarea continuării ameliorării acuității vizuale (creșterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească intre doua evaluări succesive),– confirmarea stabilizării bolii prin obținerea acelorași rezultate intre doua evaluări succesive.În situația în care, după primele șase luni de tratament, se confirma răspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni.c.Contraindicații: hipersensibilitate la substanța activa sau la oricare dintre excipienții săi.d.Reacții adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind ușoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, în general, întreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoză.VI.Criterii de evaluare a eficacității terapeuticeÎn vederea evaluării răspunsului la tratament se utilizează următoarele criterii:– recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune îmbunătățirea acuității vizuale cu cel puțin 10 litere (2 rânduri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar încă pot distinge ultimul rând de caractere, sau 5 litere (primul rând pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care se aflau în imposibilitatea de a distinge cel mai mare rând de caractere;– stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticați precoce și care au încă o vedere reziduală buna (în momentul inițierii tratamentului) și consta în menținerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0).VII.Criterii de continuare a tratamentuluiSe administrează Idebenona în doza zilnica de 900 mg/zi până când se observa un răspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluări la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul apariției răspunsului CRR (recuperare clinica relevanta).a.Dacă răspunsul nu apare la primele evaluări, se poate continua tratamentul până la maxim 24 luni când medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Dacă la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un răspuns (în termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se oprește, pentru ca este foarte puțin probabil ca pacientul să mai răspundă.b.Dacă pacientul răspunde (apare răspuns favorabil în termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul până la faza de platou (aceleași valori intre doua evaluări succesive). Pacientul trebuie să continue tratamentul încă 1an după faza de platou, pentru stabilizare, fără a depăși însă perioada totala de tratament de 36 de luni.VIII.Criterii de întrerupere a tratamentuluia.Absența răspunsului clinic – dacă nu exista nici un răspuns în termeni de recuperare a acuității vizuale la primele evaluări sau până la maxim 24 luni de la inițierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie întrerupt.b.Dacă intre doua evaluări succesive nu se mai observa nici un beneficiu în termeni de recuperare a acuității vizuale (pacientul intra într-o faza de platou a recuperării acuității vizuale), tratamentul trebuie continuat încă 1 an și apoi oprit, dar fără a depăși însă perioada totala de tratament de 36 de luni.c.Manifestarea unei hipersensibilități la idebenona sau la oricare dintre excipienți.IX.PrescriptoriMedici din specialitatea de oftalmologie.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 252 a fost modificat de Punctul 8. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 253, cod (N07XX12): DCI PATISIRANUMBOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR)● Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulți, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viața în pericol, cauzată de mutații ale codificării genei transtiretina.● Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutații autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracție minimă produsă de plexul coroid și retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină și vitamina A.● Amiloidoza hATTR este o boală progresivă și cu evoluție fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială și motorie), neuropatie autonomă și / sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua și a noua decadă a vieții.● Speranța de viață este de obicei între 3 și 15 ani de la debutul simptomelor, în funcție de mutația TTR și tabloul clinic. Pacienții cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranță de viață mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul pacienților cu polineuropatie.I.Indicația:● PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2.● PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care țintește în mod specific o secvență conservată genetic din regiunea 3' fără translații a tuturor ARNm ai TTR cu mutații și de tip sălbatic.● PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulație.● Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR.II.Criterii de includere pentru indicație● Inițierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face după stabilirea cu certitudine a diagnosticului în centre cu expertiză în managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/și hematologie), prin examen clinic și de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competență oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu)● Reducând concentrațiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare datorate deficienței de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu PATISIRANUM.● În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace.III.Tratament – Doze, condițiile de scădere a dozelor:Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni.Doza se calculează în funcție de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienții cu greutatea ≥ 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg.Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienții tratați cu PATISIRANUM. + 
Premedicație necesară:Tuturor pacienților trebuie să li se administreze premedicație înainte de administrarea PATISIRANUM pentru a se reduce riscul de reacții asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei:● Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent)● Paracetamol oral (500 mg)● Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent)● Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent)Pentru premedicațiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente.Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicație cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puțin 3 perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM și să nu fie prezente RAP.Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații pentru a reduce riscul de RAP + 
Doză omisăÎn cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei inițiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior + 
Mod de administrarePATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoaseTrebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni.Seturile și liniile de perfuzie trebuie să nu conțină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP).Soluția diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză inițială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creștere la aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP.PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucționat. Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariției posibile a infiltrației în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanțe nevezicante.Pacientul trebuie ținut sub observație în timpul perfuziei și, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ținut sub observație și ulterior administrării perfuziei.După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament.Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru pacienții care au tolerat bine cel puțin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătății. + 
Durata tratamentului:● Tratamentul continuă la pacienții cu indicația terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului. În studiile clinice care au dus la înregistrarea produsului s-a observat după 9 luni de tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii , semnificative statistic. Aceste rezultate au fost confirmate și după 18 luni de tratament.● Concentrația serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și respectiv 84%.● Reducerea concentrațiilor serice de TTR s-a menținut în cazul administrării continue.IV.Criterii de excludere din tratament:● Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții● Siguranța și eficacitatea PATISIRANUM la copii și adolescenți cu vârsta <18 ani nu au fost stabilite. sunt disponibile date.V.Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):● Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și să fi revenit la normal înainte să se încerce concepția.● În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepția situației în care femeia gravidă prezintă semne de deficiență de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depășească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea și al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficiență de vitamina A în trimestrul al treilea.● La pacienții tratați cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienții care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la ≥ 2% dintre pacienți) ale RAP au fost înroșirea tegumentelor, dorsalgia, greața, durerea abdominală, dispneea și cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienților trebuie să li se administreze premedicația în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei.● În cazul apariției unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei și instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor.● Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal.● Unii pacienți care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP.● Reacțiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienții tratați cu PATISIRANUM au fost edemul periferic (29,7%) și reacțiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacție adversă care a dus la întreruperea administrării de PATISIRANUM a fost o reacție asociată perfuziei (0,7%).

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența
Infecții și infestări Bronșită Frecvente
Sinuzită Frecvente
Rinită Frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar Reacție asociată perfuziei Foarte frecvente
Tulburări acustice și vestibulare Vertij Frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Dispnee Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Frecvente
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Eritem Frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgie Frecvente
Spasme musculare Frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte frecvente
Extravazare Mai puțin frecvent

VI.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)● Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinica (și, după caz și de de laborator), în clinica universitară unde s-a inițiat acest tip de tratament.● În funcție de rezultatele la controlul periodic, după cel puțin 6 luni de tratament, în cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum și viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat în cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 2.VII.Prescriptori● Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei, într-o clinica universitara de Neurologie și/sau Hematologie, de către un medic neurolog sau hematolog.● Tratamentul poate fi continuat și de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate sanitară prin care se derulează programul, din zona teritorială în care locuiește bolnavul. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 254, cod (R001E): DCI ERDOSTEINUMA.ADULȚI > 40 ANII.Definiția afecțiuniiBronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene și parenhimului pulmonar ce determină obstrucție difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările și bolile cronice concomitente pot contribuie la severitatea bolii la anumiți pacienți. Diagnosticul de BPOC necesită prezența obstrucției difuze a căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie:– de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferența dintre cele mai mari două valori ale VEMS și CV fiind <150 ml;– efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol inhalator;– care prezintă valoarea raportului VEMS/CV <0,7.II.Stadializarea afecțiuniiStadializarea afecțiunii se face în principal în funcție de severitatea obstrucției bronșice (mai precis de valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD.

Stadiu VEMS postbronhodilatator (% din valoarea prezisă)
GOLD 1 > 80%
GOLD 2 50 – 79%
GOLD 3 30 – 49%
GOLD 4 <30%
Alte elemente ce influențează deciziile terapeutice sunt:– prezența bronșitei cronice definită prin prezența tusei și expectorației în majoritatea zilelor timp de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv;– numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectorație) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC);– prezența bolilor cronice concomitente.III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienții:– cu vârsta > 40 de ani (rezultă din definiția BPOC);– cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiției de la pct. I); - VEMS postbronhodilatator <70% din valoarea prezisă;– cu simptome de bronșită cronică (conform definiției de la pct. II);– cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiției de la pct. II);– care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puțin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu durată lungă de acțiune (tiotropium), beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune (salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid inhalator (beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistența criteriului anterior.IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obișnuită a BPOC cu evaluare la interval minim de 3 luni și maxim de un an a:– gradului de dispnee (subiectiv);– VEMS postbronhodilatator;– numărului de exacerbări severe în ultimul an;– bolilor cronice concomitente.VI.Criterii de excludere din tratamentErdosteina este contraindicată la pacienții cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluție și în perioada de alăptare.Erdosteina va fi oprită la pacienții care prezintă:– efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greață, vărsături, dureri abdominale, diaree);– absența efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei și expectorației cronice, scăderea numărului de exacerbări).VII.Prescriptori: Medici specialiști pneumologie și medicină internă inițiază tratamentul care poate fi continuat de medicii de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.B.COPII ȘI ADOLESCENȚI CU GREUTATE CORPORALĂ > 15 KGDCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml)I.Indicații terapeutice:Tratament secretolitic în afecțiunile acute și cronice bronhopulmonare care sunt însoțite de o tulburare a producției și transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vâscos în afecțiunile acute și cronice ale căilor respiratorii.II.Doze și mod de administrare:– copii cu greutatea cuprinsă între 15 - 19 kg: 5 ml suspensie orală x 2/zi– copii cu greutatea corporală cuprinsă între 20 - 30 kg: 5 ml suspensie orală x 3/zi– copii cu greutate corporală peste 30 kg și adolescenți: 10 ml suspensie orală x 2/ziIII.Medici prescriptori: Medicii din specialitățile pneumologie, pediatrie medicină internă și medicină de familie. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 255, cod (R03AC13): DCI FORMOTEROLUMI.Indicație terapeutică:Astmul Bronșic persistent, forme moderate și severe, la pacienți care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi).BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC), unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare.II.Diagnostic:A.Diagnostic de Astm Bronșic conform GINA, îndeplinind criteriile de mai jos:– antecedente de simptome respiratorii variabile (apar variabil în timp și variază în intensitate):● wheezing (respirație șuierătoare întâlnită mai ales în cazul copiilor)● dificultăți de respirație● constricție toracică● tuse– și minim unul dintre:● spirometrie cu creșterea VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) postbronhodilatator (20 – 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu > 12% și > 200 mL (ideal 400 mL);● variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;● hiperreactivitate bronșică la metacolină (PC 20 <8 mg ml);B.Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:– spirometrie cu raport VEMS/CV <0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT)● dispnee● și/sau tuse cronică● și/sau producție de spută● constricție toracică– absența criteriilor de astmIII.Criterii de includere:1.Vârsta peste 12 ani (astm bronșic) și peste 18 ani (BPOC)2.Diagnostic de astm bronșic persistent, forme moderate și severe, care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi).3.BPOC unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoareIV.Criterii de excludere:– Tratament primar al astmului bronșic– Exacerbări severe de astm bronșic– Tulburări majore de ritm cardiac– Vârstă sub 12 ani (copii)– Refuzul pacientuluiV.Tratament:Doze: Dozele (prizele) recomandate, sub formă de soluție de inhalat presurizată, se stabilesc în funcție de tipul bolii și gradul de severitate a bolii:● Astm Bronșic.Adulți și adolescenți peste 12 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). În cazuri severe, până la maxim două prize dimineața și două seara (48 micrograme formoterol fumarat pe zi). Doza maximă zilnică este de 4 prize (48 micrograme formoterol fumarat pe zi).● Bronhopneumopatie cronică obstructivăAdulți peste 18 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). Pacienții nu trebuie să folosească inhalatorul mai mult de 3 luni de la data eliberării din farmacie!Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare a simptomelor și/sau reducerii numărului de exacerbări).VI.Monitorizarea tratamentului:Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual.VII.Întreruperea tratamentului:a.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.b.Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient.VIII.Contraindicații:– Hipersensibilitate la fumarat de formoterol sau la oricare dintre excipienți– Tulburări majore de ritm cardiac– Bronhospasm paradoxal Hipokaliemie– Tratament cu IMAO, antidepresive triciclice sau blocanții beta-adrenergici– În timpul sarcinii, în special în primele 3 luni.IX.Prescriptori:a.Pentru astmul bronșic: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, alergologie, pediatrie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală,b.Pentru BPOC: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 256, cod (R03AC18): DCI INDACATEROLUM + 
DefinițieBronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.1.Indicații:Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronică2.Criterii de includere a paciențilorDiagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă1.Clinica.Tuse● cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică,● deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă● predominant matinală ("toaleta bronșică")b.Dispnee● simptomul central în BPOC● apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea;● pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu elc.Examenul fizic● obezitate sau hipoponderalitate● semne de obstrucție: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate● semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),● hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace● semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),● hepatomegalie de stază, jugulare turgescente● semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență2.SpirometricObstrucția căilor aeriene este definită ca:– VEMS <80% din valoarea prezisă și– VEMS/CVF <70% din valoarea prezisă– VEMS - volum expirator maxim în prima secundă– CVF - capacitate vitală forțată3.Inițierea tratamentului și dozeIndacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu indacaterolum este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu beta2 adrenergice și antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu indacaterolum, iar doza recomandată reprezintă inhalarea conținutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului. O doză de 300 micrograme, o dată pe zi, este recomandată în special la pacienții cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o dată pe zi.4.Monitorizarea tratamentuluiSe face pe baza semnelor clinice și spirometrie5.Întreruperea tratamentului– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusive dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate– Bronhospasm paradoxal– Agravarea bolii– Apariția efector sistemice.– Apariția efector cardiovasculare: creșterea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semen EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT– Hipokaliemie semnificativă care pot genera reacții cardiovasculare– Hiperglicemie semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat.6.PrescriptoriInițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medical. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 257, cod (R03AL04): DCI COMBINAȚII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)I.Indicație terapeutică:BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru tratamentul bronhodilatator de întreținere pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulțiII.Diagnostic:Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:● spirometrie cu raport VEMS/CV <0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului● istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)● adult● simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel 2):– dispnee– și/sau tuse cronică– și/sau producție de spută– senzație de constricție toracică● absența criteriilor de astm.III.Criterii de includere:1.Vârsta peste 18 ani2.Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus3.Unul din (Tabel 1):a)Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)b)Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICSc)Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICSIV.Criterii de excludere:– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusiv dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupție cutanată– Bronhospasm paradoxal– Apariția efectelor sistemice– Efecte anticolinergice– apariția efectelor cardiovasculare: creșterea aliurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semn EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT)– Hipokaliemia semnificativă care poate genera reacții cardiovasculare– Hiperglicemia semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat– Refuzul pacientului.V.Tratament:Doze: Doza recomandată este de indacaterol 85 μg și glicopironiu 43 μg/capsulă, constând în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, la aceeași oră, utilizând inhalatorul Ultibro Breezhaler.Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).VI.Monitorizarea tratamentului:Monitorizarea pacientului se face la 1 – 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual.Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării clinice (subiective) a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel 2).Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității tratamentului.VII.Întreruperea tratamentului:a.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.b.Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient.VIII.Contraindicații:Hipersensibilitate la substanțele active (indacaterolum sau glicopironium) sau la oricare dintre excipienți (lactoză monohidrat, stearat de magneziu)IX.Prescriptori:Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Tabel Nr. 1A.Clasificarea BPOC în grupuri GOLD● Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 – 1 și/sau CAT <10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)● Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)● Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 – 1 și/sau CAT <10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)● Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)Note:BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 – 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 – 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.Exacerbare severă este definită prin una din:– spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOCTerapia de întreținere cu bronhodi1atatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând externarea din spital.– LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune– LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acțiune– ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator + 
Tabel Nr. 2 Grad Descriere 0 Am respirație grea doar la efort mare 1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină 2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu 3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat 4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.A.Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total

 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 258, cod (R03AL05): DCI COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)I.Indicație terapeutică:BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținereII.Diagnostic:Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:– spirometrie cu raport VEMS / CV <0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2):● dispnee● și/sau tuse cronică● și/sau producție de spută● constricție toracică– absența criteriilor de astmIII.Criterii de includere:1.Vârsta peste 18 ani2.Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus3.Unul din (anexa 1):a)Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de > 2)b)Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICSc)Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICSIV.Criterii de excludere:– Intoleranță la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.– Refuzul pacientului.V.Tratament:Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 oreDurata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).VI.Monitorizarea tratamentului:Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității.VII.Întreruperea tratamentului:a.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.b.Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficientVIII.Contraindicații:Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanțe activeIX.Prescriptori:Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
ANEXA nr. 1
Clasificarea BPOC în grupuri GOLD● Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT <10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)● Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)● Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT <10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)● Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)Note:BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 – 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 – 30 minute după administrarea a 400 pg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.Exacerbare severă este definită prin una din:– spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOCTerapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.– LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune– LABA (Long Acting Beta2-agonist) = Beta2-agonist cu durată lungă de acțiune– ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator + 
ANEXA nr. 2
Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total


Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

Grad Descriere
0 Am respirație grea doar la efort mare
1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 259, cod (R03AL06): DCI COMBINAȚII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)I.Indicație terapeutică:BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținereII.Diagnostic:Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:– spirometrie cu raport VEMS/CV <0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT – Tabel nr. 2):● dispnee● și/sau tuse cronică● și/sau producție de spută● constricție toracică– absența criteriilor de astmIII.Criterii de includere:1.Vârsta peste 18 ani2.Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus3.Unul din (Tabel nr. 1):a)Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)b)Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICSc)Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICSIV.Criterii de excludere:– Intoleranță la Clorura de benzalconiu, Edetat disodic, Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH) sau la unul din medicamentele active.– Refuzul pacientului.V.Tratament:Doze: Doza recomandată este de 5 mcg tiotropiu și 5 mcg olodaterol, administrată sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeași oră.Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).VI.Monitorizarea tratamentului:Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel nr. 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității.VII.Întreruperea tratamentului:a.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.b.Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficientVIII.Contraindicații:Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipiențiIX.Prescriptori:Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. + 
Tabel nr. 1 Clasificarea BPOC în grupuri GOLD● Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT <10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)● Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)● Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT <10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)● Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)Note:BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 – 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 – 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.Exacerbare severă este definită prin una din:– spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOCTerapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.– LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune– LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acțiune– ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator + 
Tabel Nr. 2
Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total


Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

Grad Descriere
0 Am respirație grea doar la efort mare
1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 260, cod (R03BB06): DCI GLICOPIRONIUMI.DefinițieBronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.II.Indicații:Glicopironium este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronicăIII.Criterii de includere a paciențilorDiagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă1.Clinica.Tuse● cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică,● deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă● predominant matinală ("toaleta bronșică")b.Dispnee● simptomul central în BPOC● apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea;● pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu elc.Examenul fizic● obezitate sau hipoponderalitate● semne de obstrucție: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate● semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),● hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace● semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),● hepatomegalie de stază, jugulare turgescente● semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență2.Spirometric.Obstrucția căilor aeriene este definită ca:– VEMS – VEMS/CVF <70% din valoarea prezisă– VEMS – volum expirator maxim în prima secundă– CVF – capacitate vitală forțatăIV.Inițierea tratamentului și dozeGlicopironiu este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu glicopironiu este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu glicopironiu, iar doza recomandată constă în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul.V.Monitorizarea tratamentuluiSe face pe baza semnelor clinice și spirometrieVI.Întreruperea tratamentului– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusive dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate– Bronhospasm paradoxal– Efecte anticolinergiceVII.PrescriptoriInițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medical + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 261 cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUMI.Indicații terapeutice:Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat (30UI/ml-1500UI/ml)II.Criterii de includere:1.adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 6 ani2.diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA);3.alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente):a)test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren;b)IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator);4.management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:a)tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant);b)managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete);5.lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din:a)control redus al simptomelor (scor ACT 1,5)b)exacerbări frecvente (= 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (= 1/an) care necesită spitalizareIII.Criterii de excludere:Hipersensibilitate / intoleranță la omalizumab sau la unul din excipiențiIV.Tratament:Posologie:Doza și frecvența administrării adecvate de Xolair pentru aceste afecțiuni sunt stabilite în funcție de cantitatea inițială de lgE (Ul/ml), determinată înainte de începerea tratamentului și greutatea corporală (kg). Înainte de administrarea dozei inițiale, pacienților trebuie să li se determine concentrația lgE prin orice determinare uzuală a lgE totale serice, pentru stabilirea dozei.Pe baza acestor determinări, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 până la 600 mg de Xolair, administrate fracționat în 1 până la 4 injectări.Doza administrată și intervalul în funcție de masa corporală și de nivelul lgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2).Omalizumab nu trebuie administrat pacienților care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentrației plasmatice de lgE sau ale greutății corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.Doza maximă recomandată este de 600 mg omalizumab la fiecare două săptămâni1.Durata: Omalizumab se administrează inițial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului și continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.2.Mod de administrareOmalizumab se administrează injectabil subcutanat. Omalizumab nu trebuie administrat pe cale intravenoasă sau intramusculară.Pacienții fără antecedente cunoscute de anafilaxie își pot autoadministra omalizumab sau medicamentul le poate fi administrat de un aparținător, începând cu doza a patra, dacă un medic stabilește că acest lucru este adecvat. Pacientul sau aparținătorul trebuie să fi fost instruit anterior cu privire la tehnica corectă de injectare și la recunoașterea primelor semne și simptome ale reacțiilor adverse grave.3.Reacții adverse posibileÎn timpul studiilor clinice privind astmul alergic la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost cefaleea și reacțiile la locul injectării, incluzând durere la locul injectării, inflamație, eritem și prurit. În studiile clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și Raportarea reacțiilor adverse: profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).V.Atenționări și precauții pentru utilizare1.Reacții alergice de tip 1Dacă apar alte reacții alergice grave sau o reacție anafilactică, administrarea omalizumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratament adecvat. Pacienții trebuie informați că sunt posibile reacții de acest tip și, în cazul apariției reacțiilor alergice, trebuie solicitată îngrijire medicală promptă.2.Boala seruluiBoala serului și reacții asemănătoare bolii serului, care sunt reacții alergice de tip III întârziate, au fost observate la pacienții tratați cu anticorpi monoclonali umanizați, din care face parte omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injecții sau a injecțiilor ulterioare, și după un tratament de lungă durată. Simptomele care sugerează boala serului includ artrita/artralgii, erupții cutanate (urticarie sau alte forme), febra și limfadenopatie. Antihistaminicele și corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afecțiuni, iar pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice simptome suspectate.3.Sindromul Churg-Strauss și sindromul hipereozinofilicRar, pacienții cu astm sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculită granulomatoasă eozinofilică alergică (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemică.În cazuri rare, pacienții tratați cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemică și vasculită. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administrați oral.La acești pacienți, medicul trebuie să fie atent la apariția eozinofiliei marcate, erupțiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale, complicațiilor cardiace și/sau neuropatiei.În toate cazurile severe ale tulburărilor sistemului imunitar menționate mai sus trebuie avută în vedere întreruperea administrării omalizumab.4.Infestări parazitare (helminti)lgE pot fi implicate în răspunsul imunitar în cazul unor infestări helmintice. Este necesară prudența la pacienții cu risc crescut de infestări helmintice, în special în cazul călătoriilor în zone în care infestările helmintice sunt endemice.În cazul în care pacienții nu răspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu omalizumab.5.Omalizumab nu a fost studiat la pacienții cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloza bronhopulmonară alergică sau pentru profilaxia reacțiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatita atopică sau rinită alergică. Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul acestor afecțiuni.6.Tratamentul cu omalizumab nu a fost studiat la pacienții cu tulburări autoimune, condiții mediate de complexe imune sau cu insuficienta renală sau hepatică pre-existente. Se recomandă prudență atunci când omalizumab este administrat la aceste populații de pacienți.7.După începerea tratamentului cu omalizumab, nu se recomandă întreruperea bruscă a corticosteroizilor administrați sistemic sau inhalator. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic și poate fi necesar ca aceasta să fie efectuată gradat.VI.Monitorizarea tratamentului:Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (și se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:– controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 și 4);– frecvența exacerbărilor severe;– spirometrii minim 3 pe anPe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:– răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);– răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);– răspuns nefavorabil sau agravareTratamentul va fi continuat numai pentru pacienții cu răspuns favorabil (complet sau parțial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab.Pentru pacienții care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleași criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menține efectul favorabil inițial.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiÎntreruperea tratamentului cu Omalizumaba)decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicației medicale;b)decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranței la tratament sau efectului insuficient sau absent.VIII.PrescriptoriMedicamentul poate fi prescris de către medicii din specialitățile pneumologie, pediatrie, alergologie și imunologie clinică. + 
Anexa nr. 1
Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2022

Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza măsurată)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200-500 500-1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100-200 200-400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200-400 400-800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80-160 160-320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥ 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100-250 250-500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110-220 220-440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400-1000 1000-2000 ≥ 2000
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza măsurată)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 100-200 200-400 ≥ 400
Beclometazonă dipropionat (HFA) 50-100 100-200 ≥ 200
Budesonidă (DPI) 100-200 200-400 ≥ 400
Budesonidă (nebulizator) 250-500 500-1000 ≥ 1000
Ciclesonidă (HFA) 80 80 -160 ≥ 160
Fluticazonă furoat (DPI) 50 n/a
Fluticazonă propionat (DPI) 50-100 100-200 ≥ 200
Fluticazonă propionat (HFA) 50-100 100-200 ≥ 200
Mometazonă furoat 100 200
 + 
Anexa nr. 2
Doze folosite în funcție de masa corporală și de
nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului– caractere normale pe fond alb – doza o dată la 4 săptămâni;– caractere bold pe fond alb – doza o dată la 2 săptămâni;– fond închis – nu se administrează. + 
Anexa nr. 3
Chestionar privind controlul asupra astmului
(ACT(tm)) – adulți și adolescenți

1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul1 Majoritatea timpului2 O parte din timp3 Puțin timp4 Niciodată5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o dată pe zi1 O dată pe zi2 De 3 – 6 ori pe săptămână3 O dată sau de două ori pe săptămână4 Deloc5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână1 2 – 3 nopți pe săptămână2 O dată pe săptămână3 O dată sau de două ori4 Deloc5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe ori pe zi1 De 1 sau 2 ori pe zi2 De 2 sau 3 ori pe săptămână3 O dată pe săptămână sau mai puțin4 Deloc5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc1 Slab controlat2 Oarecum controlat3 Bine controlat4 Controlat pe deplin5
Interpretare25 - astm perfect controlat20-24 – astm bine controlat15-20 - astm parțial controlat<15 – astm necontrolat
Chestionar privind controlul astmului în copilărie
pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT)Interpretare:25 - astm perfect controlat20-24 – astm bine controlat15-20 - astm parțial controlat<15 – astm necontrolat + 
Anexa nr. 4
Asthma Control Questionnaire(r)(ACQ)
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată1 Rareori2 De puține ori3 De câteva ori4 De multe ori5 De foarte multe ori6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie,simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 0 Nu am avut simptome1 Simptome foarte slabe2 Simptome slabe3 Simptome moderate4 Simptome destul de grave5 Simptome grave6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă1 Foarte puțin limitat/ă2 Puțin limitat/ă3 Moderat limitat/ă4 Foarte limitat/ă5 Extrem de limitat/ă6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc1 Foarte puțină2 Puțină3 Moderată4 Destul de multă5 Multă6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată1 Rareori2 Puțin timp3 O perioadă moderată de timp4 Mult timp5 Cea mai mare parte din timp6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 0 Deloc1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile

Interpretare0.0 – 0.75 – total controlat0.75 - 1.5 - parțial controlat>1.5 – necontrolat(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 261 cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM a fost modificat de Punctul 18 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 262, cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM1.Indicații terapeuticeBenralizumab este indicat ca tratament de întreținere add-on la pacienții adulți cu astm eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi plus β-agoniști cu durată lungă de acțiune.a)Criterii de includere a în tratamentului cu benralizumab1)Vârsta peste 18 ani (adulți)2)Diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA).3)Eozinofile în sângele periferic: ≥ 300 celule/pl la inițierea tratamentului sau ≥ 150 celule/μl la cei tratați intermitent sau continuu cu CSO (corticosteroid oral) ≥ 8 mg/zi(8 mg prednison/echivalent 6 mg metilprednisolon);Vechimea analizelor să nu depășească 12 luni.4)Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:a.tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant);b.managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiții (fumatul de țigarete);5)Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una dintre:a.control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm);b.exacerbări frecvente (≥2/an) care necesită corticoseroizi oral și/sau injectabil de scurtă durată, sau ≥1exacerbare/an la cei cu CSO zilnic, sau exacerbări severe (≥1/an) care necesită spitalizare.b)Criterii de excludere a tratamentului cu benralizumab1)Hipesensibilitate/intoleranță la benzalizumab sau la unul din excipienți2)Necomplianța, în opinia medicului curant3)SarcinăEste de preferat să fie evitată utilizarea benralizumab în timpul sarcinii. Administrarea sa la femei însărcinate trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.4)AlăptareTrebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării benralizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.c)PrecauțiiPacienții cu infecții helmintice preexistente cunoscute: trebuie tratați înainte de începerea terapiei cu benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecție helmintică ce nu răspunde la tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecției helmintice.2.Posologie și mod de administrare2.1.PosologieDoza recomandată este de 30 mg, administrată prin injecție subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni.Dacă la data planificată este omisă o injecție, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil, conform shemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă.Durata terapiei: benralizumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de severitatea afecțiunii și controlul exacerbărilor.2.2.Mod de administrareBenralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul brațului, al coapsei sau a abdomenului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu indurații.Administrarea bernalizumab se poate face de către un profesionist în domeniul sănătății sau de o persoană care are în grijă pacientul. În acest caz, benralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul părții superioare a brațului, a coapsei sau a abdomenului.Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienții care au deja experiență cu tratamentul cu benralizumab, numai după primirea instrucțiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată și a informațiilor despre semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate, și dacă pacientul nu are antecedente cunoscute de anafilaxie.Pacienții cu istoric de anafilaxie trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată după administrarea tratamentului. La primele administrări, pacientul va fi supravegheat pentru o perioadă de 2 ore.Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei orale după inițierea tratamentului cu benralizumab. Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat și sub supravegherea unui medic.Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.Exacerbările acute ale astmului apărute pe perioada tratamentului cu benralizumab nu justifică întreruperea tratamentului cu benralizumab, și trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbărilor.Nu este recomandată administrarea benralizumab concomitent cu altă terapie biologică pentru astm (nu există argumente în studii clinice).2.3.Reacții adverse posibileReacții de hipersensibilitate: Reacții acute sistemice incluzând reacții anafilactice și reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupție cutanată tranzitorie) pot apărea în primele ore după administrarea benralizumab, dar și cu debut întârziat (câteva zile).În cazul unei reacții de hipersensibilitate, tratamentul cu benralizumab trebuie oprit și trebuie inițiat tratamentul adecvat.Alte reacții adverse frecvente pot fi: faringită, cefalee, febră, durere la locul de injectareRaportarea reacțiilor adverse. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adverse suspectată prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).2.4.Monitorizarea tratamentului cu benralizumabEvaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face cel puțin o dată pe an privind severitatea bolii și gradului de control al exacerbărilor prin următorii parametri cu valorile preexistente tratamentului cu benzalizumab:1.controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 și 3);2.frecvența exacerbărilor severe;3.spirometrii seriate minim 3 pe an.Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:1.răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);2.răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);3.răspuns nefavorabil sau agravare.Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține efectul favorabil (complet sau parțial).2.5.Oprirea tratamentului cu benralizumabOprirea tratamentului cu benralizumab se face prin:1.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicației medicale;2.Decizie medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament sau efectului considerat insuficient sau absent de către medicul curant.2.6.PrescriptoriMedicii din specialitățile pneumologie, alergologie și imunologie clinică. + 
ANEXA nr. 1Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2019

Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200-500 500-1000 ≥1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100-200 200-400 ≥400
Budesonidă (DPI) 200-400 400-800 ≥800
Ciclesonidă (HFA) 80-160 160-320 ≥320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥200
Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 ≥500
Fluticazonă propionat (HFA) 100-250 250-500 ≥500
Mometazonă furoat 110-220 220-440 ≥440
Triamcinolon acetonid 400-1000 1000-2000 ≥2000

 + 
ANEXA nr. 2
Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT(TM))

1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puțin timp Niciodată
1 2 3 4 5
2.În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație
Mai mult de o dată pe zi O dată pe zi De 3-6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc
1 2 3 4 5
3.În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână 2-3 nopți pe săptămână O dată pe săptămână O dată sau de două ori Deloc
1 2 3 4 5
4.În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau de mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puțin Deloc
1 2 3 4 5
5.Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
1 2 3 4 5

 + 
ANEXA nr. 3Asthma Control Questionnaire (R) (ACQ)

1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată
1 Rareori
2 De puține ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 0 Nu am avut simptome
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă
1 Foarte puțin limitat/ă
2 Puțin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc
1 Foarte puțină
2 Puțină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată1 Rareori2 Puțin timp3 O perioadă moderată de timp4 Mult timp5 Cea mai mare parte din timp6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi?(Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 0 Deloc1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM1.INDICAȚII TERAPEUTICEa.in monoterapie pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni și având greutate mai mare de 7 kg cat și adolescenților și adulților cu fibroză chistică (FC)/mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (mutații de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R.b.in monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutație R117H a genei CFTR (vezi specificații în tabel 1).c.in asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 2 ani și peste cu fibroză chistică (FC), care prezintă cel puțin o mutație F508del la nivelul genei CFTR.2.CRITERII DE INCLUDERE● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având una din mutațiile mai sus menționate● Vârsta peste 12 luni și greutatea ≥ 7 kg dar <25 kg pentru preparatul sub formă de granule● Vârsta peste 6 ani și greutate de cel puțin 25 kg, adolescenți și adulți, pentru preparatul sub formă de comprimate● Toți pacienții trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului● Test genetic care să confirme prezența uneia din mutațiile menționate anterior● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.3.CRITERII DE EXCLUDERE● Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutațiile menționate anterior● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză4.CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUITestul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficiență și pentru verificarea complianței la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului și ulterior anual la acei pacienți ce rămân in tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea acelorași cerințe de eficiență și complianță.a)Absența eficienței tratamentuluiSe consideră că tratamentul este eficient dacă:– Valoarea obținută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau– Valoarea obținută la Testul sudorii scade cu cel puțin 30% din valoarea inițialăNotă: în cazul în care testul sudorii inițial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficiența va fi demonstrată prin creșterea FEV1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior inițierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria.Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidențiază, se vor verifica inițial complianța la tratament și corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicație concomitentă) și apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, in vederea aprecierii eficientei.b)Pacient necompliant la evaluările periodicec)Renunțarea la tratament din partea pacientuluid)Întreruperea din cauza reacțiilor adversee)Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.5.DOZE SI MOD DE ADMINISTRAREIvacaftor se poate iniția doar de către medicii cu experiență în diagnosticarea, evaluarea și tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu mutațiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența uneia din mutațiile indicate in criteriile de includere.● Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar și nu 9T) identificate in asociere cu mutația R117H la adolescenții aflați la vârstă postpubertală va fi inițiată terapia doar daca aceștia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau daca este evidențiata anomalia de funcție a CFTR.Ivacaftor în monoterapie:Pacienții cu vârsta de cel puțin 6 luni - forma granule
Greutate Doza Doza zilnică totală
≥5 kg si <7 kg 25 mg pe cale orală o dată la 12 ore, 50 mg
≥7 kg si <14 kg 50 mg pe cale orală o dată la 12 ore 100 mg
≥14 kg si <25 kg 75 mg pe cale orală o dată la 12 ore 150 mg
Pacienții cu vârsta de >6 ani și cu greutate ≥25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg).Ivacaftor în asociere: a se vedea protocolul R07AX32Administrare:Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice .Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.Granule in plic: Fiecare plic este numai pentru folosință unică și trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicație. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinți.Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.Contraindicații: Ivacaftor nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, la pacienți cu unele afecțiuni ereditare rare (de tipul intoleranței la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbție de glucoză sau galactoză).Administrarea Ivacaftor- tabel 1
• Ivacaftor • Oral • ≥ 12 luni• Greutate ≥7 kg si • Greutate ≥14kg si 25kg: 75mg granule x 2/zi• Greutate ≥ 25 kg : 150mg (sub forma de tablete) x 2/zi • Copiii având minim 12 luni si minim 7 kg care prezintă una din următoarele mutații (gating mutations) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R.• R117H 5T sau 7T (dar nu si cei cu 9T) - la acei adolescenți cu vârstă postpubertală daca :Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau evidența anomaliei de funcție a CFTR• Ca asociere, tripla terapie cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste conform protocol R07AX32• Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu diagnostic incert de fibroză chistică• Monitorizare• Funcția hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de tratament, apoi anual.• Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului și ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani.• Testul sudorii înaintea începerii tratamentului și la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi anual.• Elastaza în materii fecale înaintea începerii tratamentului și ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta între 2 si 6 ani.• Administrarea se face la o masă ce conține grăsimi.• Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriță (5 ml) de alimente – piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la temperatura camerei. După amestecare se pot administra in maximum 1 oră.• Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă , nu se pisează.• Dozele se administrează la circa 12 ore interval.• Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.• Se verifică întotdeauna posibilele interacțiuni medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel recomandat la un moment dat (vezi tabel interacțiuni).

Atenționări și precauții speciale:Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatica sau renală semnificativă.În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.

Afectare hepatica Doză
Ușoară (Child-Pugh Class A) Nu necesită ajustarea dozei!
Moderată (Child-Pugh Class B) Greutate ≥7 kg si Greutate ≥14kg si Greutate ≥25kg: 150mg (tablete) x1 /zi

Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile.Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină <30 ml min) sau cu boală renală în stadiul terminal.Interacțiuni medicamentoase

Medicament Efect asupra Ivacaftor Recomandare
Rifampicina,Fenobarbital,Carbamazepina,Fenitoina, Sunătoarea(Hypericum perforatum) Reduc semnificativ nivelul plasmatic Nu se asociază
Ketoconazol,Itraconazol,Posaconazol,Voriconazol,Telitromicină,Eritromicina Cresc nivelul plasmatic Scăderea dozei de Ivacaftor Se administrează de 2 ori pe săptămână 7 kg pana la <14 kg=50 mg 14 kg pana la <25 kg=75 mg peste 25 kg = 150 mg
Fluconazol Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 1 tb pe zi
Claritromicină Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau înlocuirea ei cu azitromicină
Digoxină,Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus Ivacaftor crește nivelul plasmatic al acestor medicamente Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente
Corticoizi doze mari Reduc semnificativ nivelul plasmatic
Warfarină și derivați Ivacaftor crește nivelul plasmatic al acestora Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea reacțiilor adverse ale warfarinei
Midazolam,Alprazolam, Diazepam, Triazolam Fără efect fără modificarea dozelor
Contraceptive orale Fără efect Fără modificarea dozelor

Notă: studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.Cat privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente.Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului.VI.MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR (monoterapie)La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului:● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența a cel puțin una din mutațiile pentru care este indicat medicamentul● Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1)Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor:● Evaluarea eficienței tratamentului:1.Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau2.Efectuarea probelor funcționale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l● Luna a 3-a de la inițierea tratamentului (anexa 2) plus:1.Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l2.Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului și al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea Ivacaftor.● Luna a 6-a și a 12-a din primul an de la inițierea tratamentului - reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2.Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare.Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.Nota. Pentru tratamentul de asociere a Ivacaftor cu tripla terapie ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a se vedea protocolul R07AX32.VII.PRESCRIPTORI:Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicala pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire de la medicul coordonator.Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:1.Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);2.Referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar pediatru/pneumolog/pneumolog pediatru.3.Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea:[ ] DA [ ] NU4.Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitara care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză.5.Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutație specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului, semnat și parafat de un medic specialist/primar genetician;6.Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);7.Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice). + 
Anexa nr. 1
Unitatea sanitara............................
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament
cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză

Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic- mutația
Testul sudorii (valoare / tip de aparat)
Antecedente personale fiziologice
Antecedente personale patologice semnificative(afectare pulmonară, digestivă, complicații)
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice obligatorii la inițierea tratamentului
Testul sudorii (cu maxim 6 luni anterior) valoare/tip aparat
Test genetic
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică
Spirometrie La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani)
Examen oftalmologic

SE RECOMANDĂ:Ivacaftor – forma farmaceutică ………….. doza: …… Perioada …………..Medic:Semnătura, parafa:Data completării Fișei de inițiere: + 
Anexa nr. 2
Fișa de monitorizare a pacientului cu
Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor
Unitatea Sanitara…………………………
Tip evaluare[ ] 6 luni; [ ]12 luni;Anul inițierii tratamentului cu Ivacaftor

Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general -elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Spirometrie La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani) **
Examen oftalmologic ***

* la 6 luni de la inițiere și ulterior anual** la 6 luni de la inițiere până la 6 ani*** la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani# la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luniSE RECOMANDĂ:[ ] [ ] Continuarea tratamentului cu Ivacaftor – forma farmaceutică …….doza: ….. perioada …………[ ] [ ] Întreruperea tratamentului cu IvacaftorMedic curant:Semnătură, parafă:Data completării Fișei de monitorizare: + 
Anexa nr. 3
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ
ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR-monoterapieSubsemnatul(a) ……………., cu CI/BI ………………. pacient/părinte/tutore legal al copilului ………………….. cu CNP ………….. diagnosticat cu fibroză chistică și cu minim o mutație (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H – pacient adult care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către …………………… privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco).Kalydeco este un medicament care conține substanța activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg, 75 mg și plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor.Ivacaftor in monoterapie se utilizează în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni și adulți care au una din mutațiile descrise anterior și care modifică transportul normal al clorului și respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potențiator).Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică/mucoviscidoză.● Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creșterea transaminazelor, erupție cutanata, suprainfecții bacteriene.● Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor.● Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului.● Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni, dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.● Ivacaftor poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.● Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Ivacaftor.● Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:

Medicament Indicație Da
Rifampicina Tratamentul tuberculozei
Fenobarbital, Carbamazepina,Fenitoina inducerea somnului,prevenirea convulsiilor
Ketoconazol,Itraconazol,Posaconazol,FluconazolVoriconazol, Tratamentul infecțiilor fungice
ClaritromicinăEritromicină Tratamentul infecțiilor bacteriene
Digoxină Tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace
Ciclosporină,Everolimus,Sirolimus,Tacrolimus Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale
Corticoizi doze mari Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,
Parafină și derivați Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Ivacaftor și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni și ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar).Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant.În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor.Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor.Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.După inițierea tratamentului, in termen de maxim 14 zile mă oblig sa mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).PacientSemnătura:Părinte/Tutore legal:Semnătura:Medic curant:Semnătură:(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 263 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 264, cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM + 
Indicații terapeuticeScăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienții cu glaucom cu unghi deschis și la pacienții cu hipertensiune oculară.● Ca monoterapie la pacienții:– care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanți în prima linie– care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie– care prezintă intoleranță sau contraindicații la tratamentul de primă linie● Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocanteTafluprostum este indicat la adulți cu vârsta ≥ 18 ani. + 
Doze și mod de administrareDoza recomandată este o picătură de Tafluprostum în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat (afectați), o dată pe zi, seara.Frecvența administrării nu trebuie să depășească o dată pe ziNu se utilizează Tafluprostum mai mult de o dată pe zi, deoarece eficacitatea tratamentului poate să fie redusă în cazul administrărilor cu frecventa mai mare.În cazul în care se omite administrarea unei doze, nu se administrează o doză dublă pentru a compensa doza uitată ci se continuă administrarea cu doza uzuală. + 
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă tafluprost sau la oricare dintre excipienții enumerați.– În perioada de alăptare– În graviditate + 
Atenționări și precauții– în caz de operații pe globul ocular inclusiv cataractă– în caz de inflamații ale anexelor sau globului ocular– în caz de herpes simplex ocularÎn situațiile menționate anterior se va sista tratamentul cu Tafluprost și se va înlocui cu un beteblocant sau inhibitor de anhidraza carbonica. + 
Efecte adverseFoarte frecvente:– modificare treptată a culorii ochiului prin creșterea cantității de pigment brun în partea colorată a ochiului cunoscută sub denumirea de iris. În cazul în care culoarea ochilor dumneavoastră este un amestec de culori (albastru-brun, gri-brun, verde-brun sau galben-brun), este mai probabil să observați aceste modificări decât dacă aveți o culoare unică a ochilor (albaștri, gri, căprui sau verzi). Orice modificare a culorii ochilor poate necesita ani de zile să apară, cu toate că este vizibilă, de regulă, după 8 luni de tratament. Aceste modificări ale culorii ochilor pot fi permanente și diferența de culoare e mai evidentă dacă utilizați Saflutan la un singur ochi. Se pare că nu sunt probleme asociate cu modificarea culorii ochilor.– înroșire a ochilor– iritație a ochilor (senzație de arsură, mâncărime, usturime, înțepături sau senzație de corp străin în ochi). În caz de Iritație severă a ochilor, care determină lăcrimarea excesivă a ochilor, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant putând fi necesară reevaluarea tratamentului.– modificare treptată a genelor ochiului tratat și a părului fin din jurul ochiului tratat. Aceste modificări implică accentuarea culorii (înnegrirea), creșterea lungimii, grosimii și numărului de gene.Frecvente:– iritație sau afectare a suprafeței ochiului, inflamare a pleoapelor (blefarită), durere la nivelul ochiului, sensibilitate la lumină (fotofobie), conjunctivită.Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane):– umflare a pleoapelor, uscăciune a ochilor, inflamare sau iritație a suprafeței ochiului (keratită), vedere încețoșată, inflamare a părții colorate a ochiului (uveită), inflamare a retinei (edem macular).– erupții trecătoare pe piele– înnegrire a pielii pleoapelor. + 
Prescriptori:Tratamentul se inițiază de către medicul oftalmolog și poate fi continuat de către medicul oftalmolog sau medicul de familie în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUMI.IndicațiiAfliberceptum este indicat la adulți pentru tratamentul:a)degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.b)afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).c)afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)II.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă aflibercept sau la oricare dintre excipienți– Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată– Inflamație intraoculară activă, severăIII.Doze și Mod de administrareAfliberceptum se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene.a)Degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)1.Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.2.Tratamentul cu afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.3.Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni, conform rcp.b)Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală)Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.După injectarea inițială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de activitate a bolii.Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare și tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcție de răspunsul individual al pacientului.c)Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.Tratamentul cu Afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecție la interval de 2 luni.După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, și pe baza rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcției vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile; nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni.În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant și poate fi realizat cu o frecvență mai mare decât programul de injecții recomandat.IV.MonitorizareImediat după injectarea intravitreeană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare.După injectarea intravitreeană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).Nu este necesară monitorizarea între administrări.Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică sau angiofluorografie).V.Prescriptori:Tratamentul se inițiază și se continuă de către medicul în specialitatea oftalmologie.(la 01-02-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 18, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 266, cod (V001D): DCI DEFEROXAMINUM + 
Definiția afecțiuniiSupraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:– β-talasemia majoră și intermedia– sindroame mielodisplazice– aplazie medulară– alte anemii– boli hemato-oncologice politransfuzateÎn absența tratamentului chelator de fier evoluția este progresivă spre deces prin multiple insuficiențe de organ datorate supraîncărcării cu fier. + 
Criterii de includere– pacienți cu β-talasemie majoră cu vârste peste 2 ani;– după transfuzia a aprox. 20 unități concentrat eritrocitar sau la o valoare a feritinei serice în jur de 1000 μg/l. + 
Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Dozele standard– la copii 20 - 40 mg/Kgc (nu se depășește 40 mg/Kgc)– la adult 50 - 60 mg/Kgc– în perfuzie subcutanată lentă pe parcursul a 8 - 12 ore/zi, minim 6 nopți/săptămână prin intermediul unei pompițe portabile;– în funcție de vârsta pacientului, greutate și nivelul feritinei serice cu păstrarea indexului terapeutic (doza medie zilnică de Desferal în mg/Kgc/valoarea feritinei serice în pg/l) sub 0,025;– se asociază vitamina C în doză limitată la 2 - 3 mg/Kgc/zi (oral și numai timpul perfuziei);Chelarea intensivă cu deferoxamină – infuzie continuă 24 ore intravenos sau subcutanat are următoarele indicații:– persistența valorilor crescute ale feritinei serice;– boală cardiacă semnificativă;– înaintea sarcinii sau transplantului medular.(doză 50 – 60 mg/Kgc/zi) + 
Monitorizarea tratamentului– la fiecare 3 luni:– feritina serică;– monitorizarea creșterii longitudinale și greutății corporale la pacienții pediatrici;– control oftalmologic și audiologic de specialitate înaintea începerii tratamentului și la 3 luni pentru pacienții cu concentrații plasmatice ale feritinei serice scăzute și anual în rest;– bianual evaluarea funcției cardiace;– anual evaluarea funcției endocrine. + 
Criterii de excludere din tratamentReacții adverse:– sistemice cronice:● oculare;● auditive;● displazia cartilaginoasă a oaselor lungi și coloanei vertebrale asociate cu tulburări de creștere la copiii mici;– sindrom pulmonar acut;– reacții senzitive generalizate;– reacții cutanate locale severe;– hipersensibilitate la deferoxamină (șoc anafilactic, angioedem)Comorbidități:– insuficiență renală severă;– Non-responder:● nu este cazul– Non-compliant:● datorită administrării subcutanate zilnice complianța este scăzută la tratament.Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 267, cod (V002D): DCI DEFERASIROXUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:● beta-talasemia majoră și intermedia● sindroame mielodisplazice● aplazie medulară● alte anemii● boli hemato-oncologice politransfuzate● transplant medular– Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)– Evoluție progresivă spre deces în absența tratamentului transfuzional și a tratamentului chelator de fier.II.CRITERII DE INCLUDERE:– tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienții cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult– atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți:● la pacienții copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani,● la pacienții adulți, copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,● la pacienții adulți, copii și adolescenți, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraîncărcare cronica cu fier secundara transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în alte situații decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medlar)– tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani și peste această vârstăIII.TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):E.Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetateDoze:– după transfuzia a aprox. 20 unități masă eritrocitară sau concentrația serică de feritină >1000 μg/l● doza inițială de 14 mg/Kgc/zi;● poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 21 mg/kg la pacienții care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism și cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg și lună (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult)– la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 – 10 mg/Kgc/zi;– tratament zilnic în funcție de valoarea feritinei serice, pentru obținerea unei balanțe negative a fierului.Ajustarea dozei– la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinței de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei– ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg și vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient și obiectivelor terapeutice (menținerea sau reducerea încărcării cu fier)– la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500μg/l și nu indică o tendință de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg– la pacienții cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentrația plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l și indică o tendință de scădere în timp)– la pacienții la care concentrația plasmatică de feritină a atins valoarea țintă (de regulă, între 500 și 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menținerea nivelurilor de feritină în intervalul țintă.Forma farmaceutică.– Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg și 500 mg– Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mgDeferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge
Comprimatefilmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Transfuzii Feritinăplasmatică
Doza inițială 14 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi După 20 unități (aprox. 100 ml/kg) de ME sau >1000 µg/l
Doze inițiale alternative 21 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi >14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult)
7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi <7 ml kg lună de me (aprox. <2 unități pentru un adult)
Pentru pacienții bine controlați cudeferoxamină O treime din doza de deferoxamină Jumătate din doza de deferoxamină
Monitorizare Lunar
Interval-țintă 500-1000 µg/l
Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creștere
3,5 – 7 mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/ zi >2500 µg/l
Scădere
3,5-7 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >21 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >30 mg/kg/zi <2500 µg l
Când se atinge valoarea-țintă 500-1000 µg/l
Doza maximă 28 mg/kg/zi 40 mg/kg/zi
Se va avea în vedere întreruperea tratamentului <500 µg l
F.Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentrația hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentrația plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l + 
Doza inițialăDoza zilnică inițială recomandată de deferasirox la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp + 
Ajustarea dozei– la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creștere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l și nu prezintă o tendință descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experiență cu doze peste acest nivel la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.– dacă feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg– la pacienții la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puțin atunci când CHF este <7 mg fe g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 μg l– dacă feritină plasmatică <300 μg l, tratamentul trebuie oprit.În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg.Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos.Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge
Comprimatefilmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Concentrație hepatică de fer (CHF)* Feritinăplasmatică
Doza inițială 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi ≥5 mg Fe/g ms sau >800 µg/l
Monitorizare Lunar
Creștere
Trepte de ajustare 3,5 - 7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi ≥7 mg Fe/g ms >2000 µg/l
(la fiecare 3-6 luni) Scădere
3,5-7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi <7 mg fe g ms ≤2000 µg/l
Doza maximă 14 mg/kg/zi 7mg/kg/zi 20 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi
La adulți neevaluat si ≤2000 µg/l
La copii si adolescenți
Întreruperea tratamentului <3 mg fe g ms sau <300 µg l
Readministrarea tratamentului Nerecomandată

*CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.IV.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

Test Frecvență
Feritinemie lunar
Creatinemie – de două ori înainte de începerea tratamentului- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Clearence al creatininei - înainte de începerea tratamentului;– săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Concentrații plasmatice ale transaminazelor lunar
Proteinurie la 3 luni
Indicatori ai funcției tubulare după cum este necesar
Testare auditivă și oftalmologică înainte de începerea tratamentului și apoi anual
V.CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reacții adverse:● creșteri persistente și progresive ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;● creșteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea inițială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (<60 ml min.)● modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive și oftalmologice;● reacții grave de hipersensibilitate (șoc anafilactic și angioedemul).– Co-morbidități:● insuficiența renală sau disfuncții renale semnificative;● insuficiență hepatică severă;– hipersensibilitate la substanța activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienți;– sarcina.VI.PRESCRIPTORI:– medicul hematolog;– în județele în care nu există medic hematolog, prescripția poate fi făcută de medicul oncolog– medicul pediatru + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 268, cod (V003D): DCI SEVELAMER + 
IndicațiiAdministrarea sevelamer hidroclorid este recomandată ca terapie de linia a doua în tratamentul hiperfosfatemiei în BCR stadiul 5D în cazuri selecționate, la bolnavi dializați: cu hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL) persistentă chiar după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricție dietetică de fosfați, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conținutul în fosfați al alimentelor ingerate, adecvarea dializei) și după o cură scurtă (4 săptămâni) de hidroxid de aluminiu sau atunci când există contraindicații ale sărurilor de calciu [(calcificări ectopice extinse, hipercalcemie (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL, calciu ionic seric > 5,4 mg/dL), iPTH <150 pg ml (sub 2 - 3 x limita superioară a valorii normale laboratorului) la două determinări consecutive]. + 
Tratament + 
Ținta tratamentuluiControlul concentrației fosfaților serici (3,5 - 5,5 mg/dL). + 
DozeDoza de inițiere:– 800 mg de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5,6 - 7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză <3 g zi;– 1,6 g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este > 7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză > 3 g/zi.Ajustarea dozei este recomandată după 2 – 3 săptămâni de tratament, în funcție de fosfatemie:1.> 5,6 mg/dL - se crește fiecare doză cu 400 - 800 mg;2.între 3,5 – 5,5 mg/dL – se menține aceeași doză;3.<3,5 mg/dL - se scade fiecare doză cu 400 - 800 mg. + 
Monitorizare1.calcemia (calciu ionic, calcemie totală corectată), fosfatemia și produsul fosfocalcic săptămânal până la atingerea valorilor țintă și la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi lunar;2.iPTH - semestrial (în absența tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D);3.bicarbonatul seric – la 2 săptămâni interval în faza de inițiere a tratamentului, apoi lunar;4.colesterolemia, trigliceridemia trebuie monitorizate trimestrial și probele de coagulare – semestrial. + 
Întreruperea administrăriiEste recomandată în caz de scădere a fosfatemiei sub 3,5 mg/dL, persistentă chiar după scăderea dozelor la două determinări lunare consecutive. + 
PrescriptoriPrescrierea și monitorizarea tratamentului cu sevelamerum hidrocloricum va fi efectuată de către medicii nefrologi. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru sevelamerum hidrocloricum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 269, cod (V004D): DCI AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE + 
IndicațiiTratamentul cu cetanalogi ai aminoacizilor esențiali este indicat pacienților cu Boală cronică de rinichi (BCR) stadiile:1.4 și 5 (eRFG ≤ 30 mL/min/1.73 mp), stare de nutriție bună (SGA A/B, serinemie > 3 g/dL), complianță anticipată bună la dietă, pentru încetinirea degradării funcției renale și/sau întârzierea momentului inițierii tratamentului de substituție a funcțiilor renale la bolnavi cu BCR în stadiile 4 și 5.2.5D cu stare de nutriție alterată (SGA B/C, serinemie <3 g dl) și comorbidități (diabet zaharat, insuficiență cardiacă), pentru ameliorarea stării de nutriție. + 
Tratament + 
Ținta tratamentului1.Reducerea/stoparea reducerii eRFG2.Ameliorarea stării de nutriție (creșterea serinemiei, ameliorarea SGA) + 
Doze1.Pacienții cu BCR stadiul 4 – 5: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu modificarea dietei: aport de 30 – 35 kcal/kg/zi și de 0,3 g proteine/kg/zi (fără proteine cu valoare biologică mare), pe toată durata tratamentului;2.Pacienți cu BCR stadiul 5D: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu o dietă care asigură un aport de 30 – 35 kcal/kg/zi, pe toată durata tratamentului. + 
Monitorizarea bolnavilorPresupune urmărirea: parametrilor funcției renale - lunar (eRFG, proteinurie), parametrilor metabolici - trimestrial (uree serică și urinară, calcemie, fosfatemie, bicarbonat seric); parametrilor stării de nutriție - semestrial (jurnal dietetic, indice de masă corporală, procent din masă corporală standard, masă grăsoasă, SGA), respectiv trimestrial (serinemie, proteină C reactivă). + 
Criterii de excludere din tratament1.Apariția semnelor viscerale ale uremiei (pericardită, tulburări gastro-intestinale, encefalopatie), dezechilibre hidro-electrolitice severe și reducerea eRFG sub 10 mL/min, cu necesitatea inițierii dializei.2.Refuzul sau non-complianța bolnavului față de protocolul dietetic/terapeutic.3.Apariția semnelor de malnutriție protein-calorică (SGA C, albuminemie <3 g dl).4.Lipsa de ameliorare a semnelor de malnutriție după 6 luni, la pacienții cu BCR stadiul 5D. + 
PrescriptoriTratamentul va fi prescris de medici nefrologi. + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 270 cod (A09AA02): DCI PANCREATINUM (concentrația 35.000 U FE)I.Indicație terapeutică:– tratamentul insuficienței pancreatice exocrine (IPE) determinată de afecțiuni cronice pancreatice (pancreatită cronică, pancreatectomie sau cancer pancreatic).II.Diagnostic:– Diagnosticul IPE se bazează pe un examen clinic, pe evaluarea unor deficiențe nutriționale și pe o biotestare a elastazei fecale. Este confirmat de o analiză ELISA a elastazei fecale pe probe de scaun, considerată ca reflectând o insuficienta severă dacă valoarea elastazei fecale este sub 100 μ/g de scaun, normală dacă este mai mare de 200 μg/g de scaun și posibilă (reflectând o insuficiență pancreatică ușoară) între cele două valori.– Având în vedere beneficiile așteptate (calitatea vieții, pierderea în greutate, supraviețuirea), este important ca diagnosticul IPE să fie precoce pentru ca tratamentul cu enzime pancreatice să fie inițiat cu promptitudine.III.Stadializarea afecțiunii:– Este necesară stabilirea diagnosticului de insuficiență pancreatică (testare elastază fecală), și stabilirea etiologiei insuficienței pancreatice (pancreatită cronică, postrezecție pancreatică, neoplazie pancreatică)– Insuficiența pancreatică în cadrul pancreatitei cronice: poate fi folosită clasificarea Manchester (tabel 1) sau criterii radiologice/ecoendoscopice pentru diagnostic și stadializare.Tabel 1. Clasificarea Manchester a pancreatitei cronice (PC)

Forma ușoară. Cinci criterii esențiale:Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT Durere abdominalăNu necesită analgezie regulat Funcție endocrină și exocrină păstrate Fără leziuni peri pancreatice
Forma moderată. Cinci criterii esențiale:Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CTDurere abdominalăUtilizare regulată (săptămânală) de analgezice opioideDovezi ale alterării funcției endocrine/exocrineFără leziuni peripancreatice
Stadiu final.Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CTUnul sau mai multe dintre următoarele leziuni extrapancreatice– Stricturi biliare- Hipertensiune portală segmentară– Stenoza duodenalăPlus cel puțin un criteriu dintre următoarele:– Diabet zaharat- Steatoree
ERCP: colangiopancrcatografia endoscopică retrogradaIRM: imagistica prin rezonanță magneticăCT: tomografie computerizată
– După pancreatectomie, IPE este cea mai frecventă complicație, dar nu întotdeauna imediată, cu excepția pancreatectomiilor totale. IPE este gestionat cu enzime pancreatice de substituție.– Cancerul de pancreas: evaluarea stării nutriționale a pacienților cu cancer pancreatic trebuie făcută întotdeauna cu grijă, în explorarea și urmărirea pre-terapeutică, fie la pacienții care pot fi operați, fie la cei care nu sunt rezecabili. Diagnosticul și gestionarea 1PE ar trebui să fie cât mai timpuriu posibil întrucât aceasta face parte din tratamentul suportiv. Acestea vizează îmbunătățirea calității vieții și a toleranței, precum și creșterea aderenței la tratamentele antitumorale.IV.Criterii de includere:– Vârsta: fără limite de vârstă.– Elastaza fecală sub 100 μg/g de scaun.– Elastaza fecală între 100-200 μg/g în prezența semnelor clinice sugestive, la pacienți cu o cauză diagnosticată a IPE sau în prezența altor teste de laborator ce indică un sindrom de malabsorbție.– Prezenta cancerului pancreatic● Cancerul local avansat sau metastatic indiferent de localizare - tratamentul substitutiv enzimatic se administrează întotdeauna● Cefalic – independent de stadiul bolii și independent de valoarea elastazei fecale● Corporeo-caudal - în prezența semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbție pozitive– Rezecția pancreatică● în prezența semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbție pozitiveV.Criterii de excludere din tratament:a)Nu sunt descrise.b)Nu se cunosc date legate de fertilitate, utilizarea la femei însărcinate, sau care alăptează.c)Reacții adverse severe - nu sunt descrise (posibile reacții anafilactice).d)Riscuri potențiale importante pe termen lung: colopatie fibrozantă.VI.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Doza inițială recomandată de enzime, în funcție de greutate, este de 500 U-FE/kg/masă. Doza necesară pentru o masă este cuprinsă între 25.000 și 80.000 de U-FE și o jumătate de doză pentru o gustare (3 mese și 2 gustări).– Dozajul se stabilește în funcție de severitatea simptomelor iar dispariția steatoreei la pacienți sugerează un tratament eficient.– în practică se pot utiliza 25.000 - 50000 U-FE, administrate la fiecare dintre cele trei mese principale ale zilei, respectiv jumătate de doza la gustări. Se crește doza dacă este necesar.– Pentru pacienții la care indicația terapeutică este neoplazia, se recomandă 40000-50000 UFE la mesele principale, respectiv 25000 U-FE la gustare.VII.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-biologici și periodicitate)– Parametrii clinici:● Optimizarea statusului nutrițional● Ameliorarea deficitelor vitaminice● Ameliorarea steatoreei– Periodicitate: respectă periodicitatea de monitorizare a bolii de bază care a generat IPE (minim 6 luni - maxim 1 an între evaluări în prezența stabilității clinice).– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicația cu pancreatină.VIII.Terapia adjuvantă recomandată în completarea tratamentului cu pancreatină– dieta – include abstinența de la alcool, abstinența la tutun, fracționarea meselor (mese reduse cantitativ, mai frecvente). Se recomandă o dieta normolipidică bogată în trigliceride cu lanț mediu.– suplimentare vitaminică -> vitamine liposolubile A,D,E,K (pot fi administrate inițial parenteral).IX.Medici prescriptori: Tratamentul se inițiază de medicii din specialitatea gastroenterologie, medicină internă, oncologie și poate fi continuat și de medicii de familie în dozele și pe durata menționata în scrisoarea medicală.(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 270 a fost completat de Punctul 28. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB + 
Date despre hemofilia A congenitală:Hemofilia A este o afecțiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului de coagulare VIII și care se caracterizează prin sângerări spontane sau traumatice.Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale incidenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic.Prevalența bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A iar proporția formelor severe (nivelul FVIII<1%) este de 50-70%. + 
Complicații ale hemofiliei:Expunerea la concentratele de factor VIII poate fi asociată cu dezvoltarea de aloanticorpi neutralizanți anti factor-VIII (inhibitori), care reduc efectul hemostatic al concentratelor de FVIII, astfel încât tratamentul devine ineficient. Frecventa inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienții cu hemofilie A.Apariția anticorpilor anti factor-VIII este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală.Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală comparativ cu cei care au forme ușoare sau moderate de hemofilie A. Controlul sângerărilor este o mare provocare la pacienții cu hemofilia A și inhibitori în comparație cu cei fără inhibitori. Inhibitorii de factor VIII au un risc crescut de complicații musculoscheletale, durere, limitări din punct de vedere fizic care pot impacta major calitatea vieții.DCI EMICIZUMAB este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu structură de anticorp bispecific, indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenței episoadelor de sângerare la pacienții cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat și de factorul X, reconstituind astfel funcția factorului VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă.Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvențială cu factorul VIII și, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII.I.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)1.Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienții cu hemofilie A (deficiență congenitală de factor VIII), care prezintă inhibitori de factor VIII.2.Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienții cu hemofilie A severă (deficiența congenitală de factor VIII, FVIII<1%) care nu prezintă inhibitor de factor VIII.3.Emicizumab este indicat ca tratamentul profilactic de rutina pentru episoadele de sângerare la pacienții cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII), care nu prezintă inhibitori de factor VIII, având forme moderate ale bolii (FVIII≥1% și ≤5%), cu fenotipul sângerării sever.II.Criterii de includere1.Hemofilia A cu inhibitori de FVIII: pacienți din toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți), cu hemofilie A congenitală:– care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticați sau– care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu agenți de bypass (CCPa și rFVIIa).2.Hemofilia A fără inhibitori de FVIII: pacienți din toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți), cu hemofilie A congenitală:– care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII <1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII ≥ 1% și ≤ 5%) cu fenotipul sângerării sever, nou diagnosticați sau– care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII <1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII ≥ 1% și ≤ 5%) cu fenotipul sângerării sever, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu concentrate de factor VIII.III.Criterii de excludereHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați: L-arginină, Lhistidină, L-acid aspartic, poloxamer 188, apă pentru preparate injectabile.IV.Tratament + 
Recomandări pentru inițierea tratamentului cu emicizumab:Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanțe hemostatice de bypassing (de exemplu CCPa și rFVIIa) trebuie întrerupt în ziua precedentă inițierii terapiei cu emicizumab.Profilaxia cu factor VIII poate fi continuată în primele 7 zile ale tratamentului cu emicizumab. Emicizumab este destinat exclusiv utilizării subcutanate și trebuie administrat cu respectarea tehnicilor adecvate de asepsie. + 
Doze:Doză de încărcare:3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni.Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeași, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreținere.Doza de întreținere:1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau6 mg/kg la fiecare patru săptămâni.Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferințelor medicului și a pacientului/aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament. + 
Calcularea dozelor:Doza (exprimată în mg) și volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie calculate după cum urmează:● Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni:– Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată● Urmată de o doză de întreținere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, începând cu săptămâna 5:– Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată● Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează:– Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentrația flaconului (mg/ml) = volumul total de emicizumab (ml) care trebuie administrat.Nu trebuie combinate în aceeași seringă diferite concentrații de emicizumab (30 mg/ml și 150 mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat.Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecție. + 
Durata tratamentului:Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung. + 
Ajustări ale dozei pe durata tratamentului:Nu există recomandări privind ajustările dozei de emicizumab. + 
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor:Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecțiile subcutanate de emicizumab programate, acesta trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obișnuit de administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeași zi pentru a compensa doza omisă.V.Monitorizarea (clinică și de laborator) tratamentului cu emicizumabPe baza studiilor preclinice, s-a precizat posibilitatea apariției fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab crește potențialul de coagulare, prin urmare doza de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică în cazul în care se administrează tratament profilactic cu emicizumab.Experiența în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrinolitice și CCPa sau rFVIIa la pacienții cărora li se administrează tratament profilactic cu emicizumab este limitată.Cu toate acestea, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariției de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienții tratați cu emicizumab.Testele de laborator care sunt sau nu sunt influențate de prezența emicizumab, sunt menționate în tabelul de mai jos. Din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze. + 
Rezultate ale testelor de coagulare influențate și neinfluențate de emicizumab Rezultate influențate de emicizumab Rezultate neinfluențate de emicizumab - Timp de tromboplastină parțial activat (aPTT)– Teste Bethesda (pe bază de coagulare) de determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII- Teste de determinare într-o etapă a unui singur factor, pe baza aPTT– Test pe baza aPTT de determinare a rezistenței la proteina C activată (APC-R)- Timp de coagulare activat (ACT) – Teste Bethesda (susbstrat cromogenic de origine bovină) de determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII- Timpul de trombină (TT)– Teste de determinare într-o etapă a unui singur factor, pe baza PT- Testele cromogenice cu reactivi bovini pentru FVIII– Determinări imunologice (de exemplu, ELISA, metode turbidimetrice)- Teste genetice pentru factori de coagulare (de exemplu, Factorul V Leiden, Protrombină 20210)

VI.Recomandări pentru gestionarea sângerărilor acute (spontane)1.Pacienți cu hemofilie A și inhibitori de factor VIIIÎn ciuda eficacității ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente de sângerare spontană la pacienții cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie de pacienți va însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice alternative.a)Abordarea generală a sângerărilor spontane: emicizumab este foarte probabil să transforme fenotipul sângerării într-unul mai puțin sever. Dată fiind ameliorarea hemostazei la pacienții tratați cu emicizumab în profilaxie, abordarea curentă de a trata la primele semne și simptome de sângerare, trebuie să se schimbe pentru unele cazuri. Sângerările semnificative și severe sau cele amenințătoare de viață, în continuare trebuie tratate prompt. Cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară a acuzelor articulare și musculare înaintea tratamentului cu un agent hemostatic suplimentar.b)Precauții privind doza și durata terapiei cu agenți de bypass:● Episoadele de sângerare acută se pot trata cu Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) cu o doză de 90-120 μ,g/kg, ca doză inițială. Marea majoritate a sângerărilor ar putea fi tratate cu 1-3 doze, administrate la intervale de 2 ore.● Administrarea de CCPa pentru sângerările spontane la pacienții aflați în tratament cu emicizumab trebuie evitată, iar rFVIIa trebuie să fie prima opțiune pentru tratament.● Dacă se administrează CCPa, doza nu va trebui să fie mai mare de 50 U/kg ca doză inițială și nu va depăși 100 U/kg/zi. Durata terapiei cu CCPa trebuie minimizată, existând riscul de apariție a trombozei și a microangiopatiei trombotice la administrarea pe perioade mai mari de 24 ore, în special cu doze de peste 100 U/kg/zi.● Dozele repetate de agenți de bypass, oricare dintre ei ar fi utilizat, dincolo de recomandările de mai sus, se fac sub supravegherea medicului cu expertiza în domeniu, luând în considerare evaluarea severității sângerărilor înainte de a se repeta dozele.● Pentru sângerările semnificative care nu răspund la agenții de bypass, se va lua în considerare utilizarea de factor VIII de origine porcină sau factor VIII uman dacă asigură eficiența hemostatică (în cazul pacienților cu titru mic de inhibitori) .Utilizarea acestor agenți permite de asemenea monitorizarea terapeutică cu ajutorul testelor cromogenice cu substrat de origine bovină.2.Pacienți cu hemofilie A severa fără inhibitori de factor VIIIÎn ciuda eficacității ridicate în prevenirea evenimentelor hemoragice, mai pot apărea episoade de sângerare acută la pacienții tratați cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce, în cazul pacienților cu hemofilie A fără inhibitori, va însemna probabil necesitatea utilizării concomitente a terapiei de substituție cu factor FVIII. Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de utilizarea concomitentă a concentratelor de FVIII la pacienții aflați în profilaxie cu emicizumab. Mai exact, nu au fost observate evenimente trombotice sau de microangiopatie trombotică. Mai jos sunt câteva recomandări specifice care trebuie luate în considerare în acest grup de pacienți.a)Abordare generală a sângerării spontane: Emicizumab transforma fenotipul sângerării într-unul mai puțin sever, cu o reducere semnificativă a episoadelor hemoragice care necesită tratament. Sângerările semnificative și severe sau cele amenințătoare de viață, în continuare trebuie tratate prompt.b)Toate concentratele de FVIII (cu timp de înjumătățire standard sau timp de înjumătățire prelungit) pot fi utilizate pentru evenimentele de sângerare acută. Dozarea trebuie să urmeze aceleași recomandări ca atunci când pacientul se afla în terapie de substituție cu factor FVIII (cu utilizarea de teste cromogenice de evaluare a FVIII).VII.Recomandări privind managementul intervențiilor chirurgicale cu emicizumabSiguranța și eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod formal în cazul intervențiilor chirurgicale. În studiile clinice, pacienții au avut intervenții chirurgicale fără întreruperea tratamentului profilactic cu emicizumab.Deși emicizumab ameliorează hemostaza, el nu o normalizează. Acest aspect important este de reținut când se planifică un control hemostatic în cadrul unei intervenții chirurgicale. În cadrul studiilor clinice, unii pacienți au prezentat un control al hemostazei adecvat doar cu emicizumab pentru intervenții chirurgicale minore, în timp ce alții nu. Această situație este similară cu ceea ce s-a observat în timp la pacienții cu hemofilie formă moderată.● Intervențiile chirurgicale trebuie să fie efectuate în centre cu experiență și cu acces la testele necesare de laborator.● Intervențiile chirurgicale la cerere ar trebui efectuate după ce pacienții au finalizat faza de inițiere a tratamentului cu emicizumab și sunt în faza de menținere cu o doză fixă, stabilită.● Emicizumab în monoterapie – această abordare nu ar trebui să se presupună ca fiind adecvată pentru cazul intervențiilor chirurgicale majore unde standardele actuale de tratament sunt de a menține nivelurile de factor în limitele recomandate de ghidurile internaționale pentru pacienții cu hemofilie supuși intervențiilor chirurgicale.● Monitorizarea îndeaproape a controlului sângerărilor, ca și accesul la teste specifice de laborator pentru monitorizarea terapiei (ex. teste cromogenice de evaluare a FVIII, la pacienții cu hemofilie fără inhibitori sau cu titru mic de inhibitori tratați adițional cu concentrat de FVIII sunt de o importanță maximă atunci când se decid planurile terapeutice pentru pacienții tratați cu emicizumab ce au nevoie de proceduri chirurgicale.● Pentru proceduri și intervenții chirurgicale majore unde sângerarea poate conduce la complicații serioase, pacienților cu inhibitori trebuie să li se administreze factor rFVIIa, pre și post operator, conform ghidurilor internaționale, pentru a menține hemostaza în parametrii de eficiență vizată.● Medicii sunt avertizați să ia în considerare faptul că complicațiile hemoragice cauzate de intervențiile chirurgicale la pacienții cu hemofilie depășesc încă cu mult complicațiile trombotice în frecvență și morbiditate / mortalitate.VIII.Întreruperea tratamentuluiPacienții care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizați pentru apariția evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa.Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa și să întrerupă terapia cu emicizumab în cazul în care apar simptome clinice și/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru microangiopatie trombotica (MAT) și să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic.IX.Reluare tratamentDupă rezoluția MAT, medicii și pacienții/aparținătorii trebuie să analizeze, în funcție de caz, riscurile și beneficiile reluării tratamentului profilactic cu emicizumab.X.PrescriptoriMedici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unitățile sanitare prin care se derulează subprogramul P6.27 Boli Rare - medicamente incluse condiționat (unități sanitare prin care se derulează și PNS hemofilie și talasemie).(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB a fost modificat de Punctul 6 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 272, cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM + 
IntroducereCistinoza nefropatică (CN) este o boală genetică lizozomală, o anomalie de stocare, extrem de rară, transmisă pe cale autozomal recesivă, cu progresie către boală cronică de rinichi și deces prematur.Se manifestă încă din fragedă copilărie și e produsă de acumularea anormală de cistină în celule și insuficiență renală progresivă.CN este extrem de rară, afectând doar unul la 100.000 – 200.000 de nou-născuți vii și are o prevalență de aproximativ la un milion de locuitori. În anul 2014 existau aproximativ 2000 de pacienți cu această boală în lume. În ceea ce privește România, nu sunt disponibile date epidemiologice, deoarece Institutul Național de Statistică nu raportează cazurile de cistinoză nefropatică. Numărul estimat al pacienților cu cistinoză nefropatică în România, ar fi undeva între 30 și 40 de cazuri.CN este o boală genetică de stocare lizozomală cauzată de o mutație a genei CTNS; această mutație determină o scădere marcată a cistinozinei, proteina care transportă cistina în afara lizozomilor. Cistina se acumulează în interiorul lizozomilor unde formează cristale, odată cu creșterea concentrației sale, producând afectarea și insuficiența structurilor renale și mai târziu a altor organe.Fără tratament, evoluția bolii este necruțătoare, spre deces. Speranța de viață a pacienților cu CN este mult mai mică decât a populației generale. Fiind o boală cronică care afectează în final mai multe organe și sisteme, CN reprezintă o povară grea asupra pacienților și a familiilor/îngrijitorilor acestora. Pacienții suferă de o scădere semnificativă a calității vieții lor legată de starea de sănătate și de o afectare a funcțiilor cognitive și comportamentale, a școlii, comparativ cu colegii lor de vârstă și sex.Momentan nu există tratament curativ pentru CN. Tratamentul bolii se concentrează pe prevenirea și întârzierea complicațiilor renale și extra renale, precum și pe creșterea speranței de viață. Tratamentul de eliminare a cistinei cu cisteamină, care facilitează eliminarea cistinei lizozomale din majoritatea țesuturilor reprezintă terapia esențială în CN. Tratamentul precoce și adecvat cu cisteamină este esențial pentru obținerea unor rezultate clinice optime și o îmbunătățire a prognosticului pacientului.I.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartratPrimele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 - 12 luni de viață, cauza principală fiind afectarea capacității de reabsorbție la nivelul tublor proximali, ce conduce la un sindrom Fanconi. Sindromul Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanți nutrienți și ioni (glucoză, bicarbonați, fosfați, acid uric, potasiu și sodiu) sunt excretați anormal în urină. Excreția excesivă a sodiului și a apei duce la poliurie, polidipsie și deshidratare acută. Anterior posibilității de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN cedau sub povara bolii undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecință directă a sindromului Fanconi. Deficitul de creștere și rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie, proteinurie, acidoză metabolică, hipopotasemie și hipouricemie. Declinul progresiv al funcției de filtrare glomerurală începe după vârsta de 6 ani și duce către insuficiență renală (boală cronică de rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deși transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu elimină nici complicațiile rezultate în urma insuficienței renale de lungă durată - cum ar fi osteodistrofia renală, nici complicațiile la nivelul altor organe și sisteme. Chiar și după transplant renal, pacienții cu CN continuă să aibă manifestări extra renale.Cistinoza nefropatică reprezintă o povară grea pentru pacienți și familiile acestora. Complicațiile bolii necesită un management complex și costisitor, precum dializă și/sau transplant renal. CN reprezintă de asemenea o povară economică substanțială asupra sistemului de sănătate, constând în costul pentru terapia de substituție renală, spitalizări, tratamente concomitente și pierderea productivității pentru viitor.1.Principalele manifestări din CN:a)Simptome renale● Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficiența generalizată a tubilor proximali în a resorbi apă, electroliți, bicarbonați, calciu, glucoză, fosfați, carnitină, aminoacizi și alte proteine. Poate cauza poliurie, polidipsie, vărsături, constipație și deshidratare. Deteriorarea tubulară renală prezentă la momentul diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se asociază cu atrofie și moarte prematură a celulelor renale.b)Simptome extrarenale● Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis și ochii albaștri, deși boala poate să apară și la bruneți.● Retardul de creștere este cea mai comună trăsătură, pacienții atingând la vârsta adultă o talie cuprinsă între 124 și 136 de cm.● Ochii sunt afectați timpuriu prin depunerea cistinei în cornee și conjunctivă, ceea ce duce la apariția fotofobiei, lăcrimării excesive și uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate și periferice și poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani.● Alte complicații extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluții glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie și în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmatice scăzute ale testosteronului la băieți și pubertatea întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăți de mers, înghițire, pierderea progresivă a vorbirii și diminuarea funcțiilor intelectuale, chiar orbirea.● În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferințe pentru mâncare sărată, condimentată și fierbinte și pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani.● În forma intermediară, din adolescență, evoluția clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puțin severe, iar insuficiența renală terminală apare după vârsta de 15 ani.2.Criterii de confirmare a diagnosticului CN:● Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (p13). Cea mai frecventă mutație din Europa de Nord este o ștergere de 57 de kb care reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de cistinoză nefropatică. Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece inițierea timpurie a tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung. Diagnosticul se poate stabili și prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozitățile corionice sau din celulele prezente în lichidul amniotic.● Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (CL) cu valori crescute. Determinarea CL necesită laboratoare specializate și trebuie utilizate valorile de referință locale.Dozarea CL în PMN (nmol cistina/mg proteina):● Subiecți sănătoși 0.04-0.16● Heterozygoți 0.14-0.57● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 1Dozarea CL în fibroblaști (nmol cistina/mg proteina):● Subiecți sănătoși 0-0.23● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 2.5Oftalmologic: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă. Cristalele de cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viață, dar sunt întotdeauna prezente spre vârsta de 16 luni la pacienții netratați.Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanță specifică scăzută, remarcându-se glucozurie excesivă și albuminurie ușoară. Creatinina serică este în general normală la copiii mici, cu excepția cazului în care pacienții sunt deshidratați.3.Indicațiile terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN:Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu cisteamină – un aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminând-o din lizozom și astfel reducând dăunătoarea acumulare a cistinei. Transplantul renal și terapia CDT de lungă durată au crescut speranța de viață a pacienților cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede terapia CDT, cu atât rezultatele clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienței tratamentului se face prin măsurarea valorilor cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătățirea funcției renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuși, aderența strictă la tratament și terapia de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menține valorile cistinei cât mai aproape de normal; se întârzie astfel și alte complicații ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat și tulburările neuromusculare. Stricta aderență la posologia de cisteamină este extrem de importantă, regularitatea tratamentului stând la baza eficacității în reducerea acumulării de cistină.4.Obiectivele terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN:Este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare și hepatice) la pacienții cu cistinoză nefropatică și întârzie dezvoltarea insuficienței renale și progresia către boală renală în stadiu final, în cazul în care tratamentul este inițiat în primele faze ale bolii.II.Stabilirea schemei de tratament cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN:Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină bitartrat trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul cistinozei.● Trecerea pacienților de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienții cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuți la o doză zilnică totală de cisteamină sub formă de mercaptamină bitrartrat egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două și administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. Pacienților care sunt trecuți de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat trebuie să li se măsoare concentrațiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.● Pacienți adulți diagnosticați recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreținere țintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de întreținere țintă este de 1,3 g/mp/zi, împărțită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranță și dacă concentrația de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi.● Copii și adolescenți diagnosticați recent: doza de întreținere țintă de 1,3 g/mp/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ține cont de suprafață și de greutate.

Greutate în kilograme Doza recomandată în mg la fiecare 12 ore*
0 – 5 200
5 – 10 300
11 – 15 400
16 – 20 500
21 – 25 600
26 – 30 700
31 – 40 800
41 – 50 900
> 50 1000

* Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentrației țintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi + 
Grupe speciale de pacienți:● pacienți cu tolerabilitate scăzută au totuși beneficii semnificative în cazul în care concentrațiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/mp/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/mp/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranței și cu o incidență crescută a reacțiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată inițial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupțiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creșterea progresivă până valoarea dozei adecvate.● pacienți care efectuează ședințe de dializă sau post-transplant: ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puțin tolerate (adică provoacă mai multe reacții adverse) la pacienții care efectuează ședințe de dializă. La acești pacienți se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor de cistină leucocitară.● pacienți cu insuficiență renală: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.● pacienți cu insuficiență hepatică: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate. + 
Mod de administrare:● Acest medicament poate fi administrat prin înghițirea capsulelor intacte, precum și prin presărarea conținutului capsulelor (granule cu înveliș de protecție gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin sondă gastrică. Capsulele sau conținutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate.● Doze omise: dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul își amintește de omiterea dozei cu mai puțin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunța la doza omisă și va reveni la schema obișnuită de tratament. Nu se va dubla doza.● Administrarea cu alimente: cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente înghețate, cum este înghețata. Pacienții trebuie să încerce să evite în mod constant mesele și produsele lactate timp de cel puțin 1 oră înainte și 1 oră după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (~ 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidrați) în timpul orei dinainte sau de după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Este important ca cistemina sub formă de mercaptamină bitartrat să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant și reproductibil în timp. La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspirație, capsulele trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos.● Presărarea pe alimente: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil – suc de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă. Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.● Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare și poate fi ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.● Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opțiuni de administrare a dozei: ● opțiunea 1/seringă: se amestecă ușor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare. ● opțiunea 2/cană: se amestecă ușor timp de 5 minute într-o cană sau se agită ușor timp de 5 minute într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac și cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă. Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.III.Criterii de excludere din tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN:1.În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat.2.Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic.3.Sindrom tip Ehlers-Danlos cu afectare tegumentară, de exemplu decolorarea pielii.4.Colonopatie fibrozantă: modificări în obiceiurile intestinale obișnuite sau alte semne/simptome sugestive pentru colonopatie fibrozantă.5.Encefalopatie manifestată prin letargie, somnolență, depresie, convulsii6.Teratogenicitate: dacă pacienta intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, se recomandă întreruperea pe perioada sarcinii și alăptării, după consultarea în prealabil a medicului curant și obstetrician.7.Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.IV.EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU CN LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT

COPIL De 4 ori pe an
Creștere și nutriție
Analize de biochimie din sânge și evaluarea funcției renale
Evaluarea funcției tiroidiene, a toleranței la glucoză și a dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani)
De 2 ori/an
Măsurarea valorilor cistinei leucocitare și ajustarea dozelor de tratament
Cel puțin o dată pe an
Examinare oftalmologică
Status neurocognitiv
ADULT Cel puțin o dată pe an
Examinare oftalmologică
Măsurarea valorilor cistinei leucocitare și ajustarea dozelor de tratament
Analize de biochimie din sânge și evaluarea funcției renale
Evaluare endocrinologică (tiroida, pancreas, gonade)
Examinare neurologică/musculară
Evaluarea funcției pulmonare (spirometrie)
Pacienții cu transplant renal urmăriți de către nefrologi
Consiliere cu privire la problemele sociale și ocupaționale
Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Genotip Inițial
Anamneză Inițial
Examen clinic obiectiv (greutate, înălțime) Inițial, la fiecare 3/6/12 luni
Nefrologică Cistina leucocitarăAlterarea funcției renale. Inițial, la fiecare 6/12 luni/*
Examen de urină, Urocultură, Inițial, la fiecare 3/6/12 luni
Creatinină Inițial, la fiecare 3/6/12 luni
Evaluare post-transplant În funcție de caz/*
Digestivă Hepato-splenomegalie,
Transaminaze (ALAT, ASAT) Inițial, la fiecare 6/12 luni
Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) Inițial/*
Afectarea funcției pulmonare Spirometrie Cel puțin o dată/an/*
Afectarea funcției cognitive Evaluare psihologică Inițial, la fiecare 6/12 luni
Neurologică Examen clinicRMN cerebral Inițial, la fiecare 6/12 luni*
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic, examenul lămpii cu fantă Inițial/12 luni/*
Endocrinologică Evaluarea funcției tiroidiene, a toleranței la glucoză și a dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani) Inițial/3/12 luni/*
Efecte adverse ale terapiei Raportare la Agenția Națională a medicamentului Monitorizare continuă
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale sau cerebrovasculareV.PrescriptoriMedicii din specialitățile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală, medicină internă.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 272 a fost modificat de Punctul 9. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 273 cod (N07XX07): DCI FAMPRIDINEI.Definiția afecțiunii:Scleroza multiplă (SM) reprezintă o patologie autoimună cronică inflamatorie a sistemului nervos central. În SM, sistemul imun atacă tecile de mielină, oligodendrocitele și axonii cauzând deficit neurologic, tulburări psihice și de cogniție. SM a fost clasificată conform evoluției clinice în: recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă și progresiv-recurenta.Dificultatea la mers este frecventă la pacienții cu SM și are un impact major asupra calității vieții. Dizabilitatea la mers reprezintă o povară economică și socială, conducând la pierderea productivității și a independenței.II.Stadializarea afecțiunii:Scala extinsă de măsurare a gradului de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) va fi folosită ca și instrument de evaluare. EDSS variază de la 0 la 10 în unități incrementale de 0,5 care reprezintă în mod secvențial niveluri mai ridicate de dizabilitate, în care 0 se referă la examinarea neurologică normală și 10 se referă la decesul cauzat de scleroză multiplă.Tratamentul poate fi administrat pacienților diagnosticați cu slceroză multiplă care prezintă invaliditate la mers evaluată prin scala EDSS 4-7, la pacienții adulți cu scleroză multiplă.III.Criterii de includere– Vârsta: peste 18 ani– Diagnostic de scleroză multiplă recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă și progresiv-recidivantă conform criteriilor McDonald 2017 revizuite, în urmă cu cel puțin 3 luni– Scor EDSS intre 4.0 – 7.0 (inclusiv)– Prezența dificultăților la mersIV.Contraindicații:– Hipersensibilitate cunoscută la fampiridină, substanțe care conțin piridină, sau orice alt ingredient aflat în compoziția tabletei de Fampiridină– Pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (Clearance al creatininei <80 ml min 1.73mp)– Utilizarea concomitentă cu medicamente care acționează ca inhibitori ai transportului cationilor organici 2 (OCT2) de exemplu: amprenavir, ciclosporina, cimetidină, dexametazonă, esomperazol, estradiol, famotidină, pirimetamină, prbenecid, procainamidă, rabeprazol, ranitidină, ritonavir, testosteron, tipranavir, trimetoprim.– Pacienții care prezintă crize convulsive în antecedente sau în prezent.V.Modalitate de administrare (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Doza: 10 mg de două ori pe zi, administrat la interval de 12 ore (un comprimat dimineața și unul seara)– Nu este necesară administrarea cu frecvență mai mare sau la dozele mai mari decât cele recomandate– Comprimatele nu trebuie luate împreună cu alimente, se administrează pe cale orală.– Studiile clinice au identificat apariția beneficiilor clinice în decurs de 2 până la 4 săptămâni– În cazul evidențierii beneficiului clinic, tratamentul se poate continua până la o durată de minim 6 luni.– Durata medie a tratamentului: Până la declinul abilității la mers.V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Se recomandă utilizarea unei evaluări a capacității de mers, de exemplu Testul mersului pe jos cronometrat, pe o distanță de aproximativ 7 m (T25FW - Timed 25 Foot Walk) sau scala mersului pe jos în 12 itemi pentru scleroza multiplă (MSWS12 - Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale) pentru evaluarea progreselor în decurs de două până la patru săptămâni.VI.Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe– Comorbidități - Insuficiență renală severă (Clearance al creatininei <50 ml min 1.73mp);– Pacienți care dezvoltă crize convulsive pe perioada tratamentului (tratamentul cu fampiridină crește riscul de apariție a crizelor convulsive, trebuind administrat cu precauție în prezența factorilor de risc care ar putea scădea pragul de apariție)– Non-responder: La pacienții care prezintă un declin al abilității la mers, cu absența îmbunătățirii scorului T25FW sau MSWS-12 cu cel puțin 20% față de săptămâna 0 la două săptămâni de la inițierea tratamentului se vor căuta alte cauze etiologice, respectiv se va sista tratamentul timp de două săptămâni, cu reevaluare ulterioară a simptomatologiei.VII.Reluare tratament (condiții)– După perioada de wash-out de două săptămâni la pacienții non-responder se face reevaluarea stării de dizabilitate a pacientului prin scorul T25FW și MSWS12. La constatarea îmbunătățirii dizabilității cu cel puțin 20% față de săptămâna 0, se consideră că pacientul prezintă beneficiu clinic și va continua tratamentul pentru cel puțin 6 luni.– Tratamentul trebuie întrerupt dacă nu se mai constată niciun beneficiu clinic după evaluarea ulterioară perioadei de wash-out.VIII.PrescriptoriMedici din specialitatea Neurologie cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.(la 02-09-2021,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 8, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.667 din 25 august 2021, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 840 din 02 septembrie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 274 cod (B01AF03): DCI EDOXABANUM(la 28-09-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 274 a fost abrogat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 275 cod (C10AX13): DCI EVOLOCUMABI.Indicații și criterii de includereAdulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă sau non-familială) sau dislipidemie mixtăEvolocumab este indicat ca adjuvant la dietă la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau cu dislipidemie mixtă:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.II.Doze și mod de administrareDoza recomandată de evolocumab este fie de 140 mg la interval de două săptămâni fie de 420 mg o dată pe lună, ambele doze fiind echivalente clinic.Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:
Clase de risc Ținta de LDL-colesterol
RCV foarte crescut Indivizi cu cel puțin una din următoarele:• BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC și AIT și BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (> 50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide.• DZ cu afectare de organ țintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 și durata > 20 de ani• BRC severă (RFGe <30 ml min 1,73 mp)• Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major• SCORE ≥ 10%. <55 mg dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCVcrescut Indivizi cu:• Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului > 310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg• Hipercolesterolemie familială fără alt FR major• Pacienții cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-țintă și cu FR adiționali• BRC moderată (RFGe = 30 - 59 mL/min/1,73 mp)• SCORE ≥ 5% și <10% <70 mg dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCVmoderat • Pacienți cu DZ tineri (<35 ani în dz tip 1, < 50 2), cu durata 10 și fără fr adiționali• SCORE ≥ 1% și <5% <100 mg dl
RCV scăzut • SCORE<1% <116 mg dl

Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații.Evolocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului. Doza de 140 mg trebuie administrată utilizând un singur pen preumplut. Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând 3 penuri preumplute administrate consecutiv în decurs de 30 de minute.Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Evolocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, echimoze, eritem, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției.III.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV.Precauții de administrareEvolocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.V.Întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.VI.PrescriptoriInițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 02-09-2021,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 10, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.667 din 25 august 2021, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 840 din 02 septembrie 2021
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUMI.Indicația terapeutică1.Tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC, nonmetastatic castration-resistant prostate cancer) la bărbați adulți, care prezintă un risc crescut de a dezvolta boală metastatică2.Tratamentul cancerului de prostată metastazat sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer) la bărbați adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy)II.Criterii de includereIndicația 1:– adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;– absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepția metastazelor ganglionare pelvine <2cm, situate inferior de bifurcația iliacă;– pacienți cu adenocarcinom al prostatei rezistent la castrare (CRPC) și cu risc crescut de a dezvolta boala metastatică, conform definițiilor de mai jos:● cancerul de prostată rezistent la castrare, non-metastatic este caracterizat conform Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU, ediția 2020) printr-un nivel al testosteronului <50 ng dl (sau 2 ng/ml*).*) Criteriul "o valoare PSA >2ng/ml", din definiția de mai sus a bolii rezistente la castrare, elimina cazurile de dublare a unor valori subunitare ale PSA.● riscul crescut pentru apariția determinărilor secundare la distanță a fost apreciat în trialul clinic de înregistrare pentru aceasta indicație (SPARTAN) prin timpul de dublare a antigenului specific prostatei (PSA-DT) ≤ 10 luni; se consideră că pacienții care îndeplinesc acest criteriu au risc mare pentru boală metastatică iminentă și deces specific cancerului de prostată.Indicația 2:– adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;– cel puțin o metastază osoasă pe scintigrafia osoasă– pacienți cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală (care nu au urmat tratament hormonal pentru boala metastatică)II.Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– pacienți care întrețin relații sexuale cu partenere aflate la vârsta fertilă fără să folosească prezervativul împreună cu o altă formă de contracepție foarte eficientă pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de apalutamida.– tratament anterior cu antiandrogeni de generație nouă (ex. enzalutamida);– tratament anterior cu inhibitori de CYP17 (ex. abirateronă, orteronel, galerterone, ketoconazol, aminoglutetimidă);– afectare locoregională simptomatică pentru care se impune intervenția urologica (ex. obstrucția căilor urinare moderată sau severă sau apariția hidronefrozei, datorită tumorii primare)*);– hipertensiune arterială necontrolată*).– antecedente de convulsii sau prezența unei afecțiuni care predispune la apariția acestora (incluzând, fără a se limita la, leziuni cerebrale preexistente, accident vascular cerebral recent - în ultimul an, tumori cerebrale primare sau metastaze cerebrale)*);*) medicul curant va aprecia dacă prezența acestor criterii poate fi ignorată, în cazurile în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile potențiale asociate cu aceste comorbidități (pacientul va fi informat detaliat asupra acestor riscuri și va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu apalutamida).Doar pentru indicația 1:– chimioterapie administrată anterior pentru cancerul de prostată.Doar pentru indicația 2:– ADT anterioară, asociată sau nu cu un antiandrogen, administrată timp de > 6 luni pentru cancer de prostată în stadiul metastatic, sau > 3 ani pentru cancer de prostată localizat;– metastaze ganglionare și/sau viscerale în absența metastazelor osoase.III.Tratament + 
PosologieForma farmaceutică - comprimat filmat de 60 mg; forma de ambalare - cutie cu 120cp; comprimat filmat de 240 mg- cutie cu 30 cp.Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg sau un comprimat de 240 mg) sub forma unei doze unice pe zi, administrată pe cale orală.– Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente.– La pacienții fără castrare chirurgicală, se va continua administrarea de ADT cu analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină (GnRHa), pe tot parcursul tratamentului cu apalutamida.– Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie să fie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, apoi pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare.– Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă– Dacă un pacient prezintă o reacție adversă cu grad de toxicitate ≥3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă și nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤1, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeași doză sau cu o doză mai mică (180 mg sau 120 mg, dacă este justificat)IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareTerapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT. La pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc de prelungire a intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT, înainte de începerea tratamentului cu Apalutamida, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc incluzând potențialul de apariție a torsadei vârfurilor. + 
Categorii speciale de pacienți● Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.● Copii și adolescenți: Apalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți● Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece apalutamida nu a fost studiată la această populație de pacienți. Dacă se inițiază tratamentul, pacienții trebuie monitorizați din perspectiva reacțiilor adverse, iar doza va fi scăzută conform recomandărilor din RCP.● Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Clasa A și, respectiv, Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Apalutamida nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date referitoare la acest grup de pacienți. + 
Atenționări speciale – riscul pentru apariția convulsiilor● Dacă pacienții dezvoltă convulsii în timpul tratamentului cu apalutamida, tratamentul trebuie oprit permanent. Riscul de convulsii poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.În două studii randomizate (SPARTAN și TITAN), convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat apalutamidă și la 0,2% dintre pacienții tratați cu placebo. Aceste studii au exclus pacienții cu antecedente de convulsii sau având factori predispozanți pentru convulsii. Nu există experiență clinică legată de re-administrarea de apalutamidă la pacienții care au prezentat convulsii.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice + 
Monitorizarea tratamentului:Recomandări pentru investigații efectuate înainte de inițierea tratamentului*):*) medicul curant va stabili investigațiile necesare pentru fiecare pacient în parte.– hemoleucogramă cu formulă leucocitară;– analize de biochimie – la recomandarea medicului curant;– PSA;– evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni);– evaluare neurologică (pentru excluderea unor posibili factori predispozanți pentru convulsii) + 
Recomandări pentru investigații efectuate periodic pe parcursul tratamentului*):*) medicul curant va stabili investigațiile necesare pentru fiecare pacient în parte.– hemoleucograma și analize biochimice la recomandarea medicului curant;– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);– PSA;– evaluare imagistică periodica (ex. CT torace, abdomen și pelvis; IRM).VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului + 
Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Apalutamida:– progresia bolii, respectiv apariția metastazelor evaluate prin metode imagistice (indicația 1) sau progresia bolii metastatice deja existente (indicația 2).● PSA (variația acestuia) nu a fost utilizat ca instrument de stabilire a momentului progresiei în studiile clinice de înregistrare (SPARTAN, pentru indicația 1, nmCRPC; TITAN, pentru indicația 2, mHSPC). Medicul curant va aprecia, la fiecare caz în parte, dacă variația în creștere a PSA (în absența progresiei dovedită imagistic), va fi suficientă pentru întreruperea tratamentului cu apalutamida.– decizia medicului sau a pacientului.– toxicitate semnificativă – efecte secundare nerecuperate, temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant.VIII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM a fost modificat de Punctul 7 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 277 cod (A11DA03): DCI BENFOTIAMINUMI.Indicații:Prevenirea și tratamentul deficitului clinic de vitamina B1, care nu se poate remite prin măsuri dietetice la pacienții cu diabet zaharat. Tratamentul neuropatiilor și a tulburărilor cardiovasculare care sunt induse de carența de vitamina B1 la pacienții cu diabet zaharat.II.Criterii de includere în tratamentul specific:– pacienți cu diabet zaharat și cu deficit clinic de vitamina B1– pacienții cu diabet zaharat cu diagnostic de neuropatie și/sau tulburări cardiovasculare induse de deficitul de vitamina B1III.Doze și mod de administrare:Doza uzuală este de 1 comprimat filmat de 300 mg, odată pe zi, la persoanele adulte cu vârsta peste 18 ani.IV.Monitorizarea tratamentului:După 4 săptămâni de la inițierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de benfotiamina.V.Contraindicații:– hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți.– la pacienții cu insuficiență hepatică se impune administrarea cu precauție a benfotiamineiVII.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu benfotiamina va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori:Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina internă, medici de familie.(la 01-02-2022,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 19, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 278 cod (A11DBN1): DCI COMBINAȚIII.Indicații:Pacienți cu diabet zaharat cu polineuropatie diabetică și/sau alte afecțiuni ale sistemului nervos determinate de un deficit dovedit de vitamina B1 (tiamina) și vitamina B6 (piridoxina).II.Criterii de includere în tratamentul specific:– pacienții adulți, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu deficit clinic de vitamina B1 și B6– pacienții adulți, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu diagnostic de neuropatie și/sau boli ale sistemului nervos induse de deficitul de vitamina B1 și B6.III.Doze și mod de administrare:Doza uzuală este dependentă de concentrația preparatelor.● Pentru Milgamma N (40 mg/90 mg/250 μg): Doza recomandată este de o capsulă moale de 3 - 4 ori pe zi. În cazuri mai puțin severe și în cazul unei ameliorări semnificative, se recomandă reducerea dozei la 1 - 2 capsule moi zilnic.● Pentru Milgamma (50 mg/0,2250 mg):Doza recomandată este de 1 drajeu de 4 ori pe zi.● Pentru Milgamma 100 mg + 100 mg (100 mg/100 mg): Doza recomandată este de 1 drajeu pe zi. În cazuri acute doza poate fi crescută la 1 drajeu de 3 ori pe zi● Pentru Neuromultivit R (100 mg/200 mg/0,2 mg): Doza recomandată este de 1 comprimat de 3 ori pe zi● Pentru Milgamma NA fiole(100 mg/50 mg): Doza recomandată este de:– pentru începerea tratamentului/afecțiuni acute: 1 ml (1 fiolă) soluție injectabilă Milgamma NA o dată pe zi– pentru tratamentul de întreținere: 1 - 2 ml (1 - 2 fiole) soluție injectabilă Milgamma NA, săptămânal.IV.Monitorizarea tratamentului:După 4 săptămâni de la inițierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de combinației.V.Contraindicații:– hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți.– tumori maligneVII.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația de vitamina B1 și B6 va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.VIII.Prescriptori:Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina interna, medici de familie.(la 01-02-2022,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 20, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOLI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:1.Hemofilia A este o afecțiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII.În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A:– forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)– forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)– forma severă, cantitatea factor de coagulare <1% din normal (<0,01 UI/ml).Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale incidenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalența bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.00 0 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar proporția formelor severe (nivelul FVIII <1%) este de 50 – 70%.*i*i WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 5 ianuarie 2021).2.Manifestările hemoragice:– fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 și 3).Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare

Severitatea Hemofiliei (nivelul factorului VIII în procente) Caracteristicile sângerării
Severă (F VIII<1%) Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o cauză precizată
Moderată (F VIII 1 - 5%) Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale
Ușoară (F VIII- 40%) Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale
Tabel nr. 2: Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare

Localizarea hemoragiilor Frecvența (%)
Hemartroze 70 - 80
Hemoragii musculare 10 - 20
Alte hemoragii majore 5 - 10
Hemoragii SNC <5

Tabel nr. 3: În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol

Hemoragii severe Hemoragii care pun viața în pericol
Articulații Cerebrale (SNC)
Musculatura și țesuturile moi Gastrointestinale (GI)
Bucale/nazale/intestinale Gât/faringe
Hematurie Traumatisme severe
3.Protocol de diagnostic inițial al hemofiliei congenitale:DiagnosticulSuspiciunea de diagnostic● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).Confirmarea diagnosticului și precizarea tipului de hemofilie● timp parțial de tromboplastină activat (TPTA);● timp de consum de protrombină;● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe și nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4);● corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu;● determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.Tabel nr. 4 – Interpretarea testului screening

Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sângerare Nr. Trombocite
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau Prelungit Normal sau Prelungit Normal sau Redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau Prelungit Normal sau Redus
Precizarea formei de severitate a hemofiliei – determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX prin metodă coagulometrică sau cromogenică.Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery și stabilirea timpului de înjumătățire a FVIII și FIX.II.INDICAȚII TERAPEUTICE:Tratamentul și profilaxia hemoragiilor la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).*ii*ii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.3.Rurioctocog alfa pegol, este un factor de coagulare VIII recombinant uman pegylat, cu timp de înjumătățire plasmatică prelungit. Rurioctocog alfa pegol este un conjugat covalent al octocog alfa, care constă în 2332 aminoacizi cu reactiv polietilen glicol (PEG) (GM 20 kDa). Activitatea terapeutică a rurioctocog alfa pegol este derivată din octocog alfa, care este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule ovariene de hamster chinezesc. Octocog alfa este apoi conjugat covalent cu reactivul PEG. Fracțiunea PEG este conjugată cu molecula de octocog alfa pentru a crește timpul de înjumătățire plasmatică.*iii*iii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.8.III.CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT:1.Criterii de includere în tratament:– Pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă (ușoară, moderată sau severă).2.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienții enumerați: manitol, trehaloză dihidrat, histidină, glutation, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, Tris(hidroximetil) aminometan, polisorbat 80;– Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster;– Pacienții cu vârsta de sub 12 ani.IV.PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU RURIOCTOCOG ALFA PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament):1.DozeDoza și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului.Numărul de unități de factor VIII administrat este exprimat în unități internaționale (UI), care sunt legate de standardul actual al concentrației stabilit de OMS pentru medicamentele care conțin factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie ca procent (relativ la plasma umană normală), fie, de preferință, în unități internaționale (relativ la un standard internațional pentru factorul VIII în plasmă).O unitate internațională (UI) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.2.Mod de administrareRurioctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.Viteza de administrare trebuie stabilită în funcție de confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.3.Tratamentul profilactic continuu sau intermitent:– Tratamentul profilactic continuu definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an și un minim de administrări definit a priori pentru cel puțin 45 săptămâni (85%) pe an;– Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depășește 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate și bine documentate.În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 40 până la 50 UI de Rurioctocog alfa pegol per kg greutate corporală, de două ori pe săptămână, la interval de 3 până la 4 zile. Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală.*iv*iv RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.4.În cadrul studiului CONTINUATION, pacienții cu vârsta = 12 ani din grupul care a primit tratament profilactic cu doză fixă administrată de două ori pe săptămână, care nu au prezentat sângerări spontane timp de 6 luni, pot trece la administrarea la fiecare 5 zile și, ulterior, la administrarea la fiecare 7 zile dacă nu au prezentat sângerări spontane timp de alte 6 luni.*v*v Chowdary, P, Mullins, ES, Konkle, BA, et al.: Long-term safety and efficacy results from a phase 3b, open- label, multicentre Continuation study of rurioctocog alfa pegol for prophylaxis in previously treated patients with severe haemophilia A. Haemophilia . 2020; 26: e168- e178. https://doi.org/10.1111/hae.14052.4.Tratamentul la nevoie "ON DEMAND":Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observația empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule:Unități internaționale (UI) necesare = greutate corporală (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5Cantitatea administrată și frecvența de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacității clinice, pentru fiecare pacient în parte.În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % față de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare.Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare și în intervențiile chirurgicale:Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
Gradul hemoragiei/tipul de procedură chirurgicală Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl) Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Hemoragie • Hemartroză incipientă, sângerare musculară sau sângerare la nivelul cavității bucale. • Hemartroză mai extinsă, sângerare musculară sau hematom • Hemoragii care pun viața în pericol. 20 - 40 30 – 60 60 – 100 • Se repetă injecțiile la interval de 12-24 de ore, cel puțin 1 zi, până la oprirea episodului de sângerare, după cum o indică evoluția durerii, sau până la vindecare • Se repetă injecțiile la interval de 12 până la 24 de ore, timp de 3-4 zile sau mai mult, până la dispariția durerii și a manifestărilor acute de dizabilitate. • Se repetă injecțiile la interval de 8 până la 24 de ore, până la îndepărtarea pericolului.
Intervenție chirurgicală • Minoră Inclusiv extracții dentare • Majoră 30 – 60 80 – 100 Pre si post operator • La interval de 24 de ore cel puțin o zi, până la vindecare. • Se repetă injecțiile la interval de 8 până la 24 de ore, până când se obține vindecarea adecvată a plăgii, apoi se continuă tratamentul încă alte cel puțin 7 zile, pentru a menține un nivel al activității factorului VIII de 30-60% (UI/dl).

Copii și adolescențiTratamentul la nevoie privind dozele pentru copii și adolescenți (12 până la 18 ani) este același ca la pacienții adulți.Tratamentul profilactic la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani este similar cu cel la pacienții adulți.Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală.V.CONTRAINDICAȚII:Hipersensibilitate la substanța activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienți.Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster.VI.REACȚII ADVERSE, ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE:– rar, au fost observate cazuri de hipersensibilitate sau reacții alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și usturime la nivelul locului injecției, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, erupție cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greață, stare de neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, furnicături, vărsături, respirație șuierătoare), în unele cazuri ele putând evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc);– siguranța Rurioctocog alfa pegol a fost evaluată la 365 de pacienți cu hemofilie A severă (factorul VIII mai mic de 1% față de normal) tratați anterior, cărora li s-a administrat cel puțin o doză de Rurioctocog alfa pegol în cadrul a 6 studii clinice prospective multicentrice deschise finalizate;*vi*vi RCP Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.6.Atenționări și precauții:– în cazul apariției simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;– formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 20 de zile de expunere. Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.– Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic "nu conține sodiuVII.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:– monitorizarea clinică și paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare și a statusului articular;– determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei care trebuie administrată și a frecvenței de repetare a perfuziilor.VIII.CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate la substanța activă care include erupție cutanată, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster.IX.MEDICI PRESCRIPTORI:Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.(la 01-02-2022,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 21, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAȚII (ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM)I.Indicația terapeutică – hipertensiune arterială esențială la pacienții adulțiII.Criterii de includere în tratament:Pacienți adulți cu hipertensiuniune arterială esențială:– a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza de enalapril de 20 mg administrata în monoterapie, pentru care se se poate iniția tratamentul cu Combinația fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/10 mg– a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza de lercanidipinum de 10 mg administrata în monoterapie, pentru care se se poate iniția tratamentul cu Combinația fixa Enalapril+Lercanidipinum 10 mg/10 mg– a căror tensiune arterială este controlată în mod adecvat cu asocierea enalapril 20 mg - lercanidipină 20 mg, substanțele active fiind administrate sub formă de comprimate separate, pentru care se se poate iniția tratamentul cu Combinația fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/20 mg.III.Criterii de excludere/contraindicații:– Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienți;– Antecedente de angioedem determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA– Angioedem ereditar sau idiopatic;– Al doilea și al treilea trimestru de sarcină;– Obstrucție a tractului de ejecție de la nivelul ventricului stâng, incluzând stenoză aortică;– Insuficiență cardiacă congestivă netratată;– Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în luna anterioară);– Insuficiență hepatică severă;– Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min), incluzând pacienți care efectuează ședințe de hemodializă;– Administrare concomitentă cu: inhibitori puternici ai CYP3A4, ciclosporină, grepfruit sau suc de grepfruit;– Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;– Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml min 1,73 mp);IV.Tratament– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de enalapril și lercanidipină. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu ținta valorilor tensionale, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, de preferat dimineața, cu cel puțin 15 minute înainte de masă.– Utilizarea la pacienți vârstnici: doza trebuie stabilită ținând cont de funcția renală a pacientului;V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– La pacienții cu insuficiență cardiacă, cu sau fără insuficiență renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. La acești pacienți, tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, iar pacienții trebuie urmăriți îndeaproape, ori de câte ori doza de enalapril și/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienților cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară;– Boala de nod sinusal: lercanidipina trebuie administrată cu prudență la pacienții cu boală de nod sinusal fără stimulator cardiac;– Insuficiență ventriculară stângă: este necesară precauție;– Boală cardiacă ischemică: este necesară precauție;– În insuficiența renală: este necesară precauție în special la inițierea tratamentului cu enalapril la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Potasemia și creatininemia trebuie monitorizate în timpul tratamentului;– Hipertensiunea arterială renovasculară: la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic, în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA există un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale sau a insuficienței renale. La acești pacienți, tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici și cu o stabilire atentă a dozelor iar funcția renală trebuie monitorizată;– Transplant renal: utilizarea de enalapril-lercanidipină nu este recomandată;– Insuficiență hepatică: La pacienții la care apare icter sau prezintă o creștere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt și instituit tratament adecvat; este necesară precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată– Dializă peritoneală: apariția unui efluent peritoneal tulbure la pacienții care efectuează dializă peritoneală. Turbiditatea este determinată de creșterea concentrației trigliceridelor în efluentul peritoneal;– Neutropenie/agranulocitoză: Enalaprilul trebuie utilizat cu prudență maximă la pacienții cu boală vasculară de colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupresoare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt prezenți mai mulți dintre acești factori de risc, mai ales în prezența unei insuficiențe renale preexistente. Dacă se utilizează enalapril la acești pacienți, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienții trebuie instruiți să raporteze medicului orice semn de infecție;– Hipersensibilitate/angioedem: poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar pacientul trebuie monitorizat cu atenție, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea din spital;– Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare;– Reacții anafilactoide în timpul LDL-aferezei: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare procedură de afereză;– La pacienții cu diabet zaharat tratați cu antidiabetice orale sau insulină: inițierea terapiei cu inhibitor ECA cu monitorizare strictă în special în prima lună, pentru depistarea hipoglicemiei;– Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată; asocierea cu blocante ale receptorilor de angiotensină II sau cu aliskiren nu este recomandată; inductorii CYP3A4 (fenitoină, carbamazepină, rifampicină) reduc concentrația plasmatică a lercanidipinei;– Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;– Rasa neagră: eficiență mai redusă;– Alăptare: enalapril-lercanidipină nu este recomandat în timpul alăptării;– Pentru detalii, se va consulta RCP.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice– Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului– Hipotensiune arterială simptomatică, apariția efectelor adverse majore conform RCPVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialități. (la 01-02-2022,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 22, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAȚII (IRBESARTANUM+AMLODIPINUM)I.Indicația terapeutică – hipertensiune arterială esențială la pacienții adulțiII.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu hipertensiuniune arterială esențială a căror tensiune arterială este deja controlată cu irbesartan și amlodipină administrate în asociere la aceleași doze ca și cele din medicamentul combinat.III.Criterii de excludere/contraindicații:– Hipersensibilitate la irbesartan, amlodipinaă, derivați de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați în RCP;– Șoc (inclusiv șoc cardiogen);– Obstrucționarea tractului de ejecție al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt);– Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;– Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină;– Hipotensiune arterială severă;– Utilizarea concomitentă cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (rata de filtrare glomerulară (RFG)<60 ml min 1,73 mp)IV.Tratament– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate pentru fiecare componentă (amlodipină și irbesartan). Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, cu sau fără alimente;– Doza maximă recomandată este de irbesartan 300 mg/amlodipină 10 mg;– Utilizarea la pacienți vârstnici: Schemele obișnuite de administrare sunt recomandate la vârstnici, dar, din cauza prezenței amlodipinei, creșterea dozei trebuie efectuată cu grijă;– Utilizarea la pacienți cu insuficiență renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală;– Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică: din cauza prezenței amlodipinei, medicamentul trebuie administrat cu precauție;V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Criza hipertensivă: nu există date privind siguranța și eficacitatea;– Depleție volemică și sodică: trebuie corectate înainte de inițierea tratamentului cu combinația în doză fixă de irbesartan/amlodipină;– Hipertensiune arterială renovasculară: risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală;– Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu și irbesartan;– Stenoză valvulară aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: este indicată o precauție specială;– Aldosteronism primar: utilizarea irbesartanului nu este recomandată;– Sarcină: atunci când este confirmată sarcina, tratamentul cu irbesartan/amlodipină, combinație în doză fixă trebuie întrerupt cât mai curând posibil și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ– Insuficiență cardiacă: amlodipina trebuie administrată cu precauție;– Insuficiență hepatică: tratamentul cu amlodipină trebuie inițiat cu doza aflată la limita inferioară a intervalului de doze și este necesară precauție atât la inițierea tratamentului, cât și la creșterea dozei;– Pentru detalii, se va consulta RCP.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice– Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului– Hipotensiune arterială simptomatică, apariția efectelor adverse majore conform RCPVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialități.(la 01-02-2022,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 23, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUMI.Indicații terapeuticeAdulți și adolescențiDupilumab este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 aniDupilumab este indicat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlată cu doze medii până la mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.Inflamația de tip Th2 este o componenta importanta în mecanismul fiziopatologic al astmului.Dupilumab este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 care exercită o acțiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) și interleukinei-13(IL-13).Dupilumab inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum și semnalizarea celulară a IL-4 și IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL-13Rα). IL-4 și IL-13 sunt factorii principali implicați în afecțiunile inflamatorii de tip Th2 la om, cum este astmul de tip Th2.La pacienții tratați cu Dupilumab se produce blocarea timpurie a cascadei inflamatorii de tip Th2, interferând receptorii specifici pentru IL-4 și IL-13 și determinând un efect în lanț asupra unui număr mare de mediatori proinflamatori.II.Criterii de includere a pacienților cu astm sever în tratament cu dupilumaba)Criterii de includere:1.Adulți și adolescenți cu astm sever cu vârsta de 12 ani și peste;2.Copii cu astm sever cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani3.Pacienți cu astm sever inadecvat controlat (având exacerbări în ultimul an) cu doze mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) sau controlați doar cu doze de corticosteroizi de administrare orală (CSO) (fie cea mai mica doza posibilă de CSO în cure intermitente, fie pacienți corticodependenți) care la evaluarea fenotipului de astm sever au un tip Th2 și conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA 2022) încă prezintă:– Eozinofile în sânge ≥ 150 elemente/μL și mai puțin de 1500 elemente/ μLsau– FeNO ≥ 20 ppbsau– Eozinofile în sputa ≥ 2%sau– Elemente ale astmului alergic (pacienți sensibilizați la un aeroalergen având IgE >30 UI/ml – 1300 UI/ml)sau– Necesitatea menținerii CSO pentru a asigura controlul și lipsa exacerbărilor frecvente (≥ 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare.Dacă eozinofilele și/sau FeNO nu sunt crescute se recomandă repetarea de până la 3 ori a determinărilor, la cel puțin 1-2 săptămâni de la oprirea OCS sau de la reducerea la cea mai mică doză de OCS necesara pentru un control relativ al bolii.4.Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:a.tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant);b.managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiții (fumatul de țigarete sau vaping);5.Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2022, definită prin una dintre:a.control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm);27b.exacerbări frecvente (≥ 2/an) care necesită corticosteroizi orali sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare.* CSO – corticoterapie orală* CSI - corticoterapie inhalatorie* FeNO – fracția de oxid nitric în aerul exhalatb)Criterii de excludere din tratamentul cu dupilumab– copii cu vârsta sub 6 ani, având astm bronșic severContraindicații– Hipersensibilitate/intoleranță la dupilumab sau la unul din excipiențiIII.Tratament1.PosologieDoza recomandată la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste):La următoarele categorii de pacienți se recomanda o doză inițială de 600 mg (două injecții de 300 mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni– pacienți cu astm sever și care se află în tratament de menținere cu corticosteroizi orali– pacienți cu astm sever și dermatită atopică moderată până la severă concomitentă– adulți cu astm sever și cu rinosinuzită cronică severă concomitentă, însoțită de polipoză nazalăPentru toți ceilalți pacienți, se recomanda o doză inițială de 400 mg (două injecții de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni.Doza recomandată la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, în funcție de greutate:

Greutate corporală a pacientului Dozele inițială și ulterioare
15 kg – 30 kg 100 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)sau300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)
30 kg – 60 kg 200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)sau300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)
60 kg sau peste 200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)

La copiii cu astm bronșic și dermatită atopică severă asociată, conform indicației aprobate, doza recomandată este:

Greutate corporală a pacientului Doză inițială Doze ulterioare
15 kg până la mai puțin de 60 kg 300 mg (o injecție de 300 mg) în Ziua 1, urmată de o doză de 300 mg în Ziua 15 300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*, începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15
60 kg sau peste 600 mg (două injecții de 300 mg) 300 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)

* doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului2.Durata terapiei: dupilumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită la prima reevaluare (la 4 luni de la inițiere, conform GINA 2022) și apoi cel puțin anual, în funcție de gradul de control, estimat prin severitatea afecțiunii și prin frecvența exacerbărilor.Tratamentul va fi continuat încă 6-12 luni pentru pacienții la care se menține răspunsul parțial favorabil, apoi reevaluare. Medicația va fi prelungită apoi doar la cei cu răspuns bun, în baza evaluării anuale.3.Mod de administrareStiloul injector (pen-ul) preumplut de dupilumab nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani.Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, forma de prezentare adecvată pentru administrarea la această grupă de pacienți este seringa preumplută de dupilumab.Dupilumab se administrează injectabil, subcutanat, la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical, și în regiunea superioară a brațului.Administrarea la nivelul regiunii superioare a brațului este recomandată doar dacă dupilumab este administrat de o altă persoană.Fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut sunt pentru o singură utilizare.Pentru doza inițială de 600 mg se administrează consecutiv două injecții de 300 mg, în două locuri de administrare diferite. Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecției, la fiecare injecție în parte.Dupilumab nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici.Tratamentul cu dupilumab poate fi administrat injectabil la domiciliu, dacă medicul curant stabilește că acest lucru este adecvat, fie prin autoadministrare, fie administrat de persoana care îngrijește pacientul.Se recomandă ca prima doză să se administreze sub supraveghere, în spital sau în cabinetul medical al specialistului ce inițiază terapia.Pacienților și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea și administrarea dupilumab, anterior utilizării.În cazul pacienților copii, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, administrarea primelor două doze de dupilumab se vor face sub supravegherea medicului prescriptor, următoarele putând fi efectuate în cabinetul medicului de familie, până la vizita de reevaluare, vizită destinată stabilirii existenței unui răspuns terapeutic. Ulterior, aparținătorii pot opta, în baza unui instructaj adecvat și a unui consimțământ semnat pentru administrare la domiciliu, de către persoana care îngrijește pacientul.4.Doză omisă. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de două săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului.Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, așteptați până la următoarea doză conform programului inițial. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de 4 săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului.Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, administrați doza, începând o nouă schemă terapeutică de la această dată5.Reacții adverse posibileReacții de hipersensibilitate: Dacă apare o reacție de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea dupilumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiată terapia adecvată.Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică, angioedem și boală a serului/reacții asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacție anafilactică și angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la șapte zile după administrarea injectabilă a dupilumab.128Alte reacții adverse frecvente pot fi: reacții la locul de administrare al injecției (includ eritem, edem, prurit, durere și inflamație), conjunctivită, artralgie, herpes oral și eozinofilie.Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacții asemănătoare cu boala serului, reacție anafilactică și keratită ulcerativă.Raportarea reacțiilor adverse.Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze imediat orice reacție adversă suspectată a fi produsă de terapia cu dupilumab prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1.Pacienții care prezintă infestări cu helminți preexistente trebuie tratați înainte de inițierea tratamentului cu dupilumab. Dacă pacienții se infestează în timpul tratamentului cu dupilumab și nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea dupilumab trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.2.Pacienții aflați în tratament cu dupilumab pot fi imunizați cu vaccinuri cu virusuri inactivate sau ce conțin subunități/fragmente virale (de exemplu vaccinarea pentru gripa sezonieră cu virus inactivat). Vaccinurile vii și vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu dupilumab, întrucât siguranța și eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu dupilumab.3.Dupilumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda și opinia medicului ginecolog. Nu se cunoaște dacă dupilumab se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu dupilumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă. Se recomandă și opinia medicului pediatru/neonatolog4.Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la inițierea tratamentului cu dupilumab. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv și sub directa supraveghere a unui medic.5.Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.6.Intercurentele respiratorii apărute în timpul tratamentului nu necesită întreruperea administrării de dupilumab și trebuiesc tratate conform practicii curente vizând exacerbările.V.Monitorizarea tratamentului cu dupilumabEvaluarea țintei terapeutice de către medicul specialist privind severitatea bolii și a gradului de control al exacerbărilor se va face cel puțin la 4 luni de la inițierea tratamentului, prin următorii parametri (comparativ cu valorile preexistente inițierii tratamentului cu dupilumab):1.Controlul astmului prin chestionarele de control al astmului la adult și copil ACT/ACTc sau ACQ (Anexele 2 și 3);2.Prezența și frecvența exacerbărilor severe;3.Spirometrii (în mod ideal vor fi făcute 2 pe an, minim 1).Pe baza acestor parametri medicul curant va clasifica răspunsul la tratament ca:1.Răspuns favorabil complet pentru toate criteriile:– ameliorarea scorului simptomatic ACT (vezi valorile de punctaj aferente controlului complet, pe vârste) sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 puncte;– ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare;– dispariția exacerbărilor severe.2.Răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);3.Răspuns nefavorabil (niciun criteriu de răspuns favorabil) sau agravare.Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține răspunsul favorabil (complet sau parțial) pe o perioada de încă 6-12 luni, apoi reevaluare. Vor continua tratamentul cu dupilumab doar pacienții cu răspuns favorabil. Monitorizarea pacienților și deciziile terapeutice vor fi personalizate în baza reevaluărilor la 3-6 luni interval.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiOprirea tratamentului cu dupilumab se face prin:1.Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul;2.Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament, a lipsei de aderența la tratament și la planul scris de acțiune privind controlul bolii sau a răspunsului nefavorabil (lipsa răspunsului) după vizita de la 16 săptămâni de la inițierea făcută de specialist sau la vizita ce survine după perioada de extensie de 6-12 luni, recomandată la cei cu răspuns parțial favorabil, la momentul primei reevaluări.VII.PrescriptoriMedicii care pot iniția terapia cu dupilumab sunt cei din specialitățile pneumologie, alergologie și imunologie clinică, pneumologie pediatrica, pediatrie. Continuarea prescripției poate fi făcută și de către medicii din ambulatoriu de specialitate clinic, în specialitățile mai sus menționate sau de către medicul de familie, în baza scrisorii medicale transmisa de medicul care a inițiat tratamentul, în dozele și pe durata prevăzută în aceasta (până la reevaluare). Calendarul reevaluărilor necesare fiecărui caz în parte, va fi comunicat prin scrisoarea medicală. + 
Anexa nr. 1
Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2022

Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza măsurată)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200-500 500-1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100-200 200-400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200-400 400-800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80-160 160-320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥ 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100-250 250-500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110-220 220-440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400-1000 1000-2000 ≥ 2000
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza măsurată)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 100-200 200-400 ≥ 400
Beclometazonă dipropionat (HFA) 50-100 100-200 ≥ 200
Budesonidă (DPI) 100-200 200-400 ≥ 400
Budesonidă (nebulizator) 250-500 500-1000 ≥ 1000
Ciclesonidă (HFA) 80 80 -160 ≥ 160
Fluticazonă furoat (DPI) 50 n/a
Fluticazonă propionat (DPI) 50-100 100-200 ≥ 200
Fluticazonă propionat (HFA) 50-100 100-200 ≥ 200
Mometazonă furoat 100 200
 + 
Anexa nr. 2
Chestionar privind controlul asupra astmului
(ACT(tm))- adulți și adolescenți

1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul1 Majoritatea timpului2 O parte din timp3 Puțin timp4 Niciodată5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o dată pe zi1 O dată pe zi2 De 3 – 6 ori pe săptămână3 O dată sau de două ori pe săptămână4 Deloc5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână1 2 – 3 nopți pe săptămână2 O dată pe săptămână3 O dată sau de două ori4 Deloc5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe ori pe zi1 De 1 sau 2 ori pe zi2 De 2 sau 3 ori pe săptămână3 O dată pe săptămână sau mai puțin4 Deloc5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc1 Slab controlat2 Oarecum controlat3 Bine controlat4 Controlat pe deplin5
Interpretare25 - astm perfect controlat20-24 – astm bine controlat15-20 - astm parțial controlat<15 – astm necontrolat
Chestionar privind controlul astmului în copilărie
pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT)Interpretare:25 - astm perfect controlat20-24 – astm bine controlat15-20 - astm parțial controlat<15 – astm necontrolat + 
Anexa nr. 3
Asthma Control Questionnaire(r)(ACQ)
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată1 Rareori2 De puține ori3 De câteva ori4 De multe ori5 De foarte multe ori6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie,simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 0 Nu am avut simptome1 Simptome foarte slabe2 Simptome slabe3 Simptome moderate4 Simptome destul de grave5 Simptome grave6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă1 Foarte puțin limitat/ă2 Puțin limitat/ă3 Moderat limitat/ă4 Foarte limitat/ă5 Extrem de limitat/ă6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc1 Foarte puțină2 Puțină3 Moderată4 Destul de multă5 Multă 6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată1 Rareori2 Puțin timp3 O perioadă moderată de timp4 Mult timp 5 Cea mai mare parte din timp6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 0 Deloc1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile

Interpretare0.0 – 0.75 – total controlat0.75 - 1.5 - parțial controlat>1.5 – necontrolat(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM a fost modificat de Punctul 19 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID HORMONEDefiniție. Insuficiența paratiroidiană sau hipoparatiroidismul reprezintă o situație patologică determinată de hipofuncția glandelor paratiroide și este caracterizată de hipocalcemie asociată cu valori ale parathormonului (PTH) scăzute sau la limita inferioară a normalului (hipocalcemie cu PTH inadecvat scăzut) .Epidemiologie. Hipoparatiroidismul este rar întâlnit în practica clinică curentă, fiind încadrat în rândul bolilor "orfane" de către Comisia europeană (www.ema.europa.eu/ema/index.jsp). În ceea ce privește prevalența exactă a bolii, există foarte puține date publicate.EtiologieCea mai frecventă cauză a hipoparatiroidismului la adulți o constituie lezarea sau îndepărtarea chirugicală a glandelor paratiroide în cursul unei operații pe tiroidă. Hipoparatiroidismul tranzitor după intervențiile chirurgicale pe tiroidă este relativ frecvent, însă insuficiența paratiroidiană cronică parțială sau totală este destul de rar întâlnită. Incidența insuficienței paratiroidiene postoperatorii variază foarte mult de la un centru la altul, fiind influențată de experiența chirurgului și de tipul intervenției chirurgicale. În centre cu experiență în chirurgia tiroidei, insuficiența paratiroidiană cronică a fost raportată la 0,9-1,6% dintre cazuri. În schimb, insuficiența paratiroidană tranzitorie a fost raportată mult mai frecvent, la 6,9-46% dintre cazuri. Diagnosticul de insuficiența paratiroidiană cronică se stabilește atunci când hipoparatiroidismul persistă mai mult de 6 luni postoperator.A doua cauză de hipoparatiroidism la adulți o constituie etiologia autoimună. Aceasta poate să fie izolată sau în cadrul unei poliendocrinopatii autoimune. În aceste cazuri insuficiența paratiroidiană este determinată de anticorpi ce se dezvoltă împotriva receptorului pentru calciu (anticorpi anti- CaSR), pe care-l blochează, astfel fiind inhibată secreția PTH-ului.Cauzele genetice ale hipoparatiroidismului trebuie luate în considerare mai ales la copii. Insuficiența paratiroidiană cronică poate fi întâlnită în cadrul sindromului di George sau poate fi determinată de mutații care afectează gena ce codează pre-pro-PTH sau senzorul de calciu (CaSR) de la nivelul celulei paratiroidiene.Hipomagnezemia severă sau hipermagnezemia pot să inducă un hipoparatiroidism funcțional. Un nivel seric normal al magneziului este esențial pentru secreția normală a PTHului și pentru acțiunea hormonului la nivelul receptorilor renali sau osoși. Corectarea nivelului anormal de magneziu determină restabilirea unei funcții normale a paratiroidelor.Uneori etiologia hipoparatiroidismului nu poate fi stabilită, acesta fiind etichetat ca idiopatic (vezi anexa 1).Fiziopatologie.În toate cazurile, indiferent de etiologia insuficienței paratiroidiene, scăderea secreției de parathormon diminuă absorbția calciului la nivelul intestinului și reduce activitatea osteocitelor și osteoclastelor. La nivelul rinichiului scade fosfaturia. Tot la acest nivel, în lipsa PTH-ului scade hidroxilarea vitaminei D.Consecințele sunt reducerea concentrației calciului din sânge și creșterea fosfatemiei. Hipocalcemia duce la creșterea excitabilității neuro-musculare, senzitive, vegetative și a sistemului nervos central. Tulburările trofice sunt secundare hipocalcemiei, iar o parte din fosfatul tricalcic ce se formează în circulație datorită hiperfosfatemiei, se depune în oase, viscere și vase. La o scădere a calcemiei totale sub 7 mg/dl poate apărea criza de tetanie.DIAGNOSTIC DE LABORATOR ȘI PARACLINICDiagnosticul pozitiv rezidă în demonstrarea hipocalcemiei cu PTH normal sau scăzut.Evaluări recomandate:1.Parametrii metabolismului fosfo-calcic (obligatorii):– Calcemia totală corectată (în raport de albuminemie) sau calciul ionic măsurat direct sunt scăzute la mai multe determinări;– Fosfatemia* este crescută sau la limita superioară a normalului;* Termenul de fosfatemie este sinonim în acest protocol cu cel de fosforemie și reprezintă concentrația fosforului anorganic din plasma sanguină– Fosfataza alcalină este normală (în lipsa unor afecțiuni hepatice sau boli inflamatorii intestinale care să justifice o eventuală creștere);– Calciuria și fosfaturia sunt scăzute;– Magneziemia trebuie determinată pentru a exclude o hipo- sau hipermagneziemie ca și cauză a insuficienței paratiroidiene;– 25-OH-vitamina D trebuie determinată pentru a exclude un deficit de vitamina D ca și cauză de hipocalcemie. În deficitul de vitamina D, hipocalcemia este însoțită de o fosfatemie scăzută sau la limita inferioară a normalului și de valori crescute ale PTH.2.Dozarea PTH-ului (obligatorie): PTH-ul este scăzut, dar poate fi și normal, valoare care este considerată inadecvată în raport cu hipocalcemia (în condițiile unei funcții normale a glandelor paratiroide, hipocalcemia ar fi însoțită de o creștere reactivă a PTH)3.Explorări electrice:– Electromiograma (EMG) evidențiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee;– Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului QT, iar unda T este amplă, ascuțită și simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;– Electroencefalograma (EEG) poate evidenția modificări iritative difuze, fără să existe un traseu caracteristic tetaniei;4.Testele genetice pot fi utile și sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienței paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;5.Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficiențe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune.TRATAMENTTratamentul în hipoparatiroidism urmărește înlăturarea simptomelor induse de hipocalcemie și creșterea calității vieții pacienților. Tratamentul profilactic se referă la o serie de precauții care trebuie luate în cursul operațiilor pe tiroidă și paratiroide.Tratamentul igieno-dietetic presupune administrarea unei diete bogată în lactate și săracă în fosfați. Dintre alimente, laptele și brânzeturile reprezintă cea mai importantă sursă alimentară de calciu.Obiectivele tratamentului în insuficiența paratiroidiană sunt:– normalizarea calcemiei sau cel puțin menținerea ei la valori apropiate de limita inferioară a normalului,– dispariția simptomelor și semnelor clinice determinate de hipocalcemie,– menținerea excreției urinare de calciu în limite normale,– normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu-fosfat să fie sub 55 mgp/dlpTratamentul de urgență, în criza de tetanie, trebuie instituit rapid. Scăderea calcemiei se combate cu calciu gluconic 10% administrat în injecție intravenoasă lent, 20 – 60 ml, dar doza poate fi și mai mare. Practic nu se scoate acul din venă până când nu se rezolvă criza de tetanie. Uneori este necesară continuarea administrării de calciu gluconic în perfuzie lentă cu ser sau glucoză. Se asociază întotdeauna și un sedativ injectabil intramuscular, cum ar fi Fenobarbital, Diazepam, Clorpromazină, etc.Tratamentul de fond se face prin administrarea vitaminei D activată și a preparatelor de calciu. Acest tratament are ca obiectiv menținerea calcemiei la limita inferioară a normalului, prevenirea crizelor de tetanie și a complicațiilor determinate de hipocalcemie.Vitamina D se asociază obligatoriu preparatelor de calciu orale, recomandabil sub formă activată, deoarece în insuficiența paratiroidiană este redusă hidroxilarea renală a vitaminei D, aceasta fiind dependentă de PTH. Se recomandă Alpha-D3 (Alpha-calcidol) 0,5-4 μg/zi sau Calcitriol în doză de 0,25-2 μg/zi.Calciul necesar poate proveni din suplimente administrate oral sau din alimentație. Se recomandă un aport zilnic de calciu elemental de 800-2000 mg/zi, adminstrat în mai multe prize. Capacitatea de absorbție a calciului este limitată la 500 mg per adminstrare, de aceea se recomandă ca tratamentul să fie divizat în mai multe prize zilnice. Este bine ca administrarea să se facă în timpul mesei sau după mâncare, eventual cu o băutură pe bază de citrice, pentru creșterea acidității gastrice, ce favorizează ionizarea și absorbția calciului. Calciul cel mai folosit este carbonatul de calciu. Citratul de calciu se recomandă pacienților cu aclorhidrie sau celor ce folosesc antisecretorii gastrice.Tratamentul substitutiv cu PTH intact (rhPTH(1-84)) sau analogi de PTH (rhPTH(1-34)) nu se recomandă de rutină.I.INDICAȚII TERAPEUTICEHormonul paratiroidian (ADNr) este indicat ca tratament adăugat la pacienții adulți cu hipoparatiroidism cronic, care nu poate fi controlat în mod adecvat doar cu terapia standard cu preparate de calciu și vitamina D activată.Scopul tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) este de a obține controlul calcemiei și de a reduce simptomele. Optimizarea parametrilor metabolismului fosfo-calcic trebuie să se realizeze cu respectarea ghidurilor terapeutice curente pentru tratamentul hipoparatiroidismului.Înainte de inițierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) și în timpul acestuia:– Este necesară confirmarea faptului că rezervele de 25-OH vitamina D sunt suficiente.– Este necesară confirmarea faptului că valoarea magneziului seric se încadrează în intervalul de referință.II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)1.Pacienți cu vârsta peste 18 ani2.Se încadrează în una din următoarele situații:a.Hipoparatiroidism cronic imposibil de controlat sub tratament standard (reprezentat de calciu și analogi activi de vitamina D în doze maximale cel puțin 6 luni) și calcemie sub 8 mg/dl (2.0 mmol/l) sau semne și simptome de hipocalcemie și calcemie serică corectată <8,2 mg/dl (2.05 mmol/l).b.Hipoparatiroidism sub terapie standard în dozele maximale cu persistența a minim 2 din următoarele criterii:– hipercalciurie >300 mg/24h sau >4 mg/kgc/24h– hiperfosfatemie >6 mg/dl– produs calciu x fosfor serice ≥ 55 mgp/dlp– nefrolitiază– nefrocalcinoză– boală cronică renală cu rata de filtrare glomerulară <60 ml min (calculată prin formula ckd epi sau mdrd)3.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr)– dosar medical cu documentarea etiologiei hipoparatiroidismului și schemei de tratament urmate (durată, preparate, posologie)– metabolism fosfo-calcic – calciu total, fosfor, magneziu, fosfatază alcalină, albumină,– creatinină, rata de filtrare glomerulară (calculată prin formula CKD EPI sau MDRD), ionogramă serică – sodiu, potasiu– valori PTH scăzute sau inadecvate pentru valoarea calcemiei serice corectate– valori ale 25 OH vitamina D > 20 ng/ml4.Evaluări complementare - nu sunt obligatorii pentru inițierea terapiei:– Electromiograma (EMG) evidențiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee;– Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului Q-T, iar unda T este amplă, ascuțită și simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;– Electroencefalograma (EEG) poate evidenția modificări iritative difuze, dar fără ca să existe un traseu caracteristic tetaniei;– Testele genetice pot fi utile și sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienței paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;– Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficiențe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimuneIII.SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)a)Mod de administrare - Hormonul paratiroidian (ADNr) este adecvat pentru autoadministrare de către pacient. Pacienții trebuie să fie instruiți de către medicul care prescrie sau de asistență medicală cu privire la tehnica de injectare corectă, în special în timpul perioadei de inițiere a tratamentului. Fiecare doză trebuie administrată prin injectare subcutanată, o dată pe zi, în fiecare zi în cealaltă coapsă. Este interzis ca hormonul paratiroidian (ADNr) să fie administrat intravenos sau intramuscular.b)Doze1.Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 50 micrograme, o dată pe zi, administrată prin injectare subcutanată la nivelul coapsei (a se injecta alternativ, în fiecare zi, în cealaltă coapsă).2.La pacienții care utilizează vitamina D activă, doza de vitamina D activă trebuie scăzută cu 50%, dacă valoarea calciului seric înainte de inițierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) depășește 7,5 mg/dl (1,87 mmol/l).3.La toți pacienții se va menține doza de supliment de calciu.4.Doza de vitamina D activă sau de supliment de calciu sau ambele trebuie ajustate în funcție de valoarea calciului seric și de evaluarea clinică (adică semne și simptome de hipocalcemie sau hipercalcemie).5.Se repetă pasul 4 până când sunt atinse obiectivele tratamentului (vezi mai sus)c)Ajustarea dozelor – în tabelul nr. 1 sunt prezentate recomandări de ajustare a dozei de ADNr, de vitamina D activă și de supliment de calciu, în funcție de valoarea calciului seric (Conversie calciu 1 mmol/l = 4 mg/dl)Tabelul 1. Ajustarea dozei de hormon paratiroidian (ADNr), vitamina D activă și de supliment de calciu

Valoarea calcemiei înainte de administrare A se ajusta primul A se ajusta al doilea A se ajusta al treilea
Hormonul paratiroidian (ADNr) Formele de vitamina D activă Suplimentul de calciu
Peste limita superioară a normalului (10,2 mg/dl sau 2,55 mmol/l)* A se lua în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu PTH (ADNr) și a se reevalua tratamentul cu ajutorul calcemiei A se reduce doza sau a se întrerupe administrarea** A se reduce doza
Mai mare de 9 mg/dl (2,25 mmol/l) și sub limita superioară a normalului (10,2 mg/dl sau 2,55 mmol/l)* A se lua în considerare reducerea dozei A se reduce doza sau a se întrerupe administrarea** Nu se efectuează nici o modificare sau se reduce doza dacă administrarea de vitamina D activă a fost întreruptă deja înainte de această etapă a stabilirii treptate a dozei
Mai mic sau egal cu 9 mg/dl (2,25 mmol/l) și peste 8 mg/dl (2 mmol/l) Nici o modificare Nici o modificare Nici o modificare
Sub 8 mg/dl (2 mmol/l) A se lua în considerare creșterea dozei, după cel puțin 2-4 săptămâni de tratament cu doza stabilă A se mări doza A se mări doza
*Limita superioară a normalului poate diferi în funcție de laborator ** A se întrerupe administrarea la pacienții care utilizează cea mai mică doză disponibilă

d)Reacții adverse – Rezumatul profilului de siguranțăCele mai frecvente reacții adverse în rândul pacienților tratați cu hormonul paratiroidian (ADNr) au fost hipercalcemia, persistența hipocalcemiei și manifestările clinice asociate cu acestea, inclusiv cefalee, diaree, vărsături, parestezie, hipoestezie și hipercalciurie. În studiile clinice, aceste reacții au fost în general de severitate ușoară până la moderată și tranzitorii, și au fost abordate terapeutic prin ajustarea dozelor de hormon paratiroidian (ADNr), calciu și/sau vitamina D activă.IV.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu hormon paratiroidian (ADNr) vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.1.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)a.Evaluări la 2-5 zile la ajustări ale dozelor de tratament până la stabilizarea calcemiei în limite normaleb.Evaluări periodice la 6 luni în cazul stabilizării calcemiei:– evaluarea simptomatologiei, chestionare de calitate a vieții– metabolism fosfo-calcic - calcemie serică totală, albumină, fosfor seric, magneziu, fosfatază alcalină, calciurie/24 h, creatinină, rată de filtrare glomerulară– documentare niveluri adecvate vitamina D - dozare 25 OH vitamina D cu valori >20 ng/ml– evaluări complementare - electrocardiogramă2.Criterii de eficacitate terapeutică:– concentrație a calciului seric înainte de administrarea dozei zilnice de hormon paratiroidian (ADNr) de 8-9 mg/dl (2,0 – 2,25 mmol/l) și o concentrație a calciului seric la 8-12 ore după administrare <10,2 mg/dl (2,55 mmol/l)– dispariția simptomelor și semnelor clinice determinate de hipocalcemie,– menținerea excreției urinare de calciu în limite normale,– normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu x fosfor să fie sub 55 mgp /dlp3.Criterii de ineficiență terapeutică:– simptomatologie necontrolată– valori ale calcemiei <8 mg dl (2 mmol l) înainte de administrarea hormonul paratiroidian (adnr)– calciurie peste limita superioară a valorilor normale pentru vârstă și sex– produs calciu x fosfor peste 55 mgp/dlpV.CRITERIILE DE EXCLUDERE SAU ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)Hormonul paratiroidian (ADNr) este contraindicat la pacienții:– cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– care sunt tratați sau au fost tratați anterior prin radioterapie la nivelul scheletului– cu tumori maligne la nivelul scheletului sau metastaze osoase– care au risc inițial crescut de osteosarcom, cum sunt pacienții cu boala Paget osoasă sau tulburări ereditare– cu valori crescute inexplicabile ale fosfatazei alcaline specific osoase– cu pseudohipoparatiroidism.Criterii de excludere:– Oricare din contraindicațiile de mai sus– Complianță scăzută – se va monitoriza prin jurnal de administrare al pacientului cu menționarea numărului lotului medicamentului administrat și prin cuantificarea flacoanelor utilizate.La pacienții la care se suspicionează hipoparatiroidism tranzitor, după o perioadă de 6 luni se va întrerupe tratamentul cu hormonul paratiroidian (ADNr) cu reevaluarea metabolismului fosfo-calcic și reinițiere a terapiei în caz de persistență a hipoparatiroidismului.Întreruperea temporară sau definitivă bruscă a tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) poate duce la hipocalcemie severă și trebuie să fie asociată cu monitorizarea valorilor calciului seric și ajustarea, dacă este necesară, a surselor exogene de calciu și/sau vitamina D activăVI.PRESCRIPTORIInițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol;Inițierea tratamentului se va face într-o unitate spitalicească cu paturi cu posibilitate de monitorizare a calcemiei la 12 ore.Evaluările periodice sub tratament se efectuează de către medicul endocrinolog și se vor documenta în dosarul de monitorizare al pacientuluiSistarea tratamentului se va face sub supraveghere medicală în unități sanitare cu paturi cu posibilitatea monitorizării calcemiei la 12 ore.Figura 1 . Schema terapeutică a hipoparatiroidismuluiLegendă: P – fosfor, Mg – magneziu, Ca – calciu, Ca x P – produsul calciu x fosfor, RFG – rata filtrării glomerulare Calciu corectat = Ca total seric (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumina serică (mg/dl)] + 
Anexa nr. 1
Cauzele insuficienței paratiroidiene

Mecanism Cauza Comentarii
Insuficiența paratiroidiană lezională Posttiroidectomie – extirparea paratiroidelor – necroza ischemică a paratiroidelor
- Postiradiere – după radioiodoterapie (foarte rar)
Afectarea secundară a paratiroidelor prin infiltrarea lor cu metale grele – sarcoidoză – boala Wilson
- Infiltrarea metastatică – poate fi întâlnită în diverse tumori maligne, dar este foarte rară
Autoimună – anticorpii antiparatiroidieni pot fi crescuți – se poate asocia cu alte boli autoimune în poliendocrinopatia autoimună de tip I sau poate fi izolată
- Neonatală (genetică) – agenezie paratiroidiană izolată – sindromul di George (când se asociază cu aplazie timică) – alte cauze genetice care afectează sinteza PTH
- Idiopatică – rară, când nu se găsește altă cauză
Insuficiența paratiroidiană funcțională (tranzitorie) La nou-născut - indusă de hipercalcemia maternă
Hipomagnezemia severă - în anumite afecțiuni cronice ca alcoolism, malnutriție, malabsorbție, diaree, diabet - indusă de unele medicamente: diuretice, aminoglicozide, amfotericina B, ciclosporina - în unele afecțiuni renale însoțite de pierdere urinară de magneziu
– Hipermagnezemia - după perfuzii cu magneziu - la pacienți cu insuficiență renală care primesc suplimente cu magneziu, antiacide sau laxative care conțin magneziu
– Postchirurgical - posttiroidectomie - postparatiroidectomie pentru un hiperparatiroidism primar
Rezistență la acțiunea PTH Pseudohipoparatiroidism – este o afecțiune genetică în care este afectat receptorul pentru PTH
(la 01-02-2022,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 25, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 284, cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUMInfecțiile cu virus respirator sincițial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie, fiind principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de infecții severe fiind a celor cu vârste între 2 și 6 luni. De asemenea, infecțiile cu VRS - bronșiolita, traheobronșita, pneumonia, otita, sinuzita, rinita și crupul - reprezintă o cauză importantă de morbiditate și prin complicațiile pe termen scurt (insuficiență cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) și lung (wheezing recurent, astm bronșic, anomalii ale funcției pulmonare, hiperreactivitate bronșică).Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecțiilor cu VRS, cu incidență crescută a complicațiilor, frecvență și durată prelungită de spitalizare: foștii prematuri (datorită transferului matern redus de *anticorpi și dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii cu boală pulmonară cronică (BPC – displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii congenitale ale tractului respirator, cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic (cu impact asupra funcționalității miocardice și asupra circulației pulmonare) – și cei cu sindroame congenitale sau dobândite de imunodeficiență. Rata mortalității asociate infecțiilor cu VRS poate atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea, virusul respirator sincițial determină frecvent infecții nosocomiale virale în secțiile de neonatologie și pediatrie.Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obținut prin tehnici de recombinare, care conține anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea pasivă împotriva VRS pentru prevenirea infecțiilor severe ale tractului respirator inferior care necesită spitalizare, determinate VRS la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS.I.Indicații și criterii de includereInfecția cu VRS este o infecție sezonieră, cu incidență maximă a îmbolnăvirilor în perioada octombrie-martie iar calendarul de imunizare trebuie să țină cont de această sezonalitate precum și de recomandarea de administrare a primei doze înaintea începerii sezonului VRS. Ca atare, administrarea palivizumab trebuie să se facă în perioada septembrie-martie (un numar maxim de 5 administrări la interval de 4 săptămâni/sezon) exceptând situațiile în care este raportată și comunicată de către Ministerul Sănătății, la nivel național, o schimbare de sezonalitate a infecțiilor cu VRS.Categoriile de copii cu risc crescut pentru infecțiile cu VRS eligibili pentru administrarea de palivizumab:1.prematuri născuți la 35 săptămâni de gestație sau mai puțin și cu vârstă mai mică de 6 luni la începutul sezonului de îmbolnăvire cu VRS2.copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecții cu VRS și care au necesita tratament pentru displazie bronhopulmonara în ultimele 6 luni3.copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecții cu VRS cu MCC semnificative hemodinamic:– boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru controlul hipertensiunii pulmonare: intervenție chirurgicală, terapie intensivă sau terapie farmacologică– boli cardiace congenitale cianogene– boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale, disfuncții ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucții ale venelor pulmonare)– boli cardiace cu hipertensiune pulmonară– boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală– malformații cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluție terapeutică farmacologică, chirurgicală sau/și intervențională).4.copiii cu vârsta sub 1 an la debutul sezonului de infecții cu VRS cu:– sindroame de imunodeficiență congenitală sau dobândită– boli neuromusculare congenitale– anomalii congenitale ale căilor respiratorii superioare și/sau inferioare– fibroză chistică.I.Contraindicații– reacție anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab– reacție anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină, manitol (E412), apă pentru preparate injectabile– reacție anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizați.II.Precauții– Palivizumab se va administra cu prudență pacienților cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare.– Afecțiunile febrile ușoare precum infecțiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv de amânare a imunizării cu palivizumab.– Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecții acute moderate sau severe sau afecțiuni febrile în afara situațiilor în care, după opinia medicului, întreruperea imunizării cu palivizumab presupune un risc mai mare– Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecției cu VRS precum unele din testele antigeniceIII.Administrarea palivizumab– administrarea de palivizumab se face după informarea corectă a părinților privind rolul acestei imunizări, schema de imunizare, posibilele reacții adverse dar și măsurile de precauție care trebuie respectate în continuare pentru prevenirea infecțiilor cu VRS– înainte de administrarea palivizumab medicul trebuie să verifice respectarea regulilor privind stocarea și transportul medicamentului (la 2-8°C, fără congelare)– doza recomandată este de 15 mg/kgc, doza în mg și respectiv ml se calculează astfel:● Doza de administrat în mg = Greutatea în kg X 15 mg● Doza de administrat în ml = Greutatea în kg X 0,15 (concentrația flacoanelor fiind de 100 mg / ml)– se administrează maxim 5 astfel de doze la interval de 4 săptămâni (25-30 de zile) pe durata sezonului VRS– prima doză ar trebui administrată înainte începerii sezonului VRS– administrarea se face strict intramuscular– dacă doza totală de administrat depășește 1 ml aceasta trebuie divizată și administrată în 2 injecții– administrarea palivizumab trebuie efectuată în siguranță, în cabinete medicale unde există posibilitatea tratării de urgență a reacțiilor anafilactice– în cazul prematurilor eligibili, administrarea se face astfel:● Pentru prematurii născuți în timpul sezonului de infecții VRS (lunile octombrie – martie) se recomandă administrarea primei doze de palivizumab cu 3-5 zile înainte de externare și în funcție de disponibilitatea medicamentului în spital aceasta permițând obținerea unui titru de anticorpi eficace pentru protecția împotriva infecției cu VRS; În absenta administrării primei doze în spital, acesta se va prescrie în ambulator, imediat după externare, în baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital și se va administra cât mai rapid posibil;● Pentru prematurii născuți în afara sezonului de infecții VRS (lunile aprilie - septembrie) tratamentul se va prescrie în ambulator, în baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital, iar prima doza, în funcție de luna nașterii copilului, se va administra fie înaintea începerii sezonului VRS (luna septembrie) fie la debutul sezonului VRS (luna octombrie)– pentru a reduce riscul de re-internare în cazul copiilor eligibili pentru imunizarea cu palivizumab și care sunt spitalizați pentru infecții cu VRS se recomandă continuarea administrării la interval de 4 săptămâni a dozelor de palivizumab pe durata sezonului VRS, dar fără a depăși numărul maxim de 5 administrări/sezonîn cazul copiilor cu malformații cardiace care suferă intervenții chirurgicale cardio-vasculare sau bypass cardiac se recomandă ca o doză de palivizumab de 15 mg/kg să fie administrată post operator, imediat după ce copiii sunt stabilizați, pentru a asigura concentrații plasmatice adecvate de palivizumab; pe parcursul perioadei rămase din sezonul VRS dozele ulterioare trebuie administrate la interval de 4 săptămâni copiilor care continuă să aibă un risc crescut de infecții cu VSR conform punctului 3 din cap. I, dar fără a depăși numărul maxim de 5 administrări/sezon.IV.Monitorizare– Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigații de laborator.– În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne sau simptome ale unor reacții sau efecte adverse și instituirea imediată a tratamentului simptomatic adecvat.V.Reacții adverseOrice reacție adversă sesizată la administrarea de palivizumab trebuie raportată conform legislației în vigoare.Reacțiile adverse apar în circa 10% din cazuri, cu circa 1% mai mult față de loturile control cu placebo din studii; cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt febra, durerea la locul injecției și erupții cutanate. Au fost însă raportate și reacții alergice precum și reacții de tip anafilactic. Au mai fost raportate, rar, și creșteri tranzitorii ale AST, ALT, teste funcționale hepatice anormale, leucopenie, wheezing, rinită, diaree, vărsături, agitație, somnolență, eczemă.VI.Prescriptoria)Recomandarea imunoprofilaxiei cu palivizumab se face de către medicii din specialitățile neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardiovasculară pediatrică, boli infecțioase pediatrie, neurologie pediatrica, în funcție de patologia asociata (conform pct 1-4 de la cap I)b)Tratamentul se inițiază, prin emiterea primei prescripții medicale:b.1.la externarea din spital, de către medicul de specialitate din secția care externează pacientul, în baza recomandării prevăzută la pct.a) și menționată în foaia de observațieSaub.2)în ambulator, de medicii din specialitățile menționate la pct. a) , urmare a consultației proprii sau a scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, în care este specificată în clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab,Saub.3)de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, în care se este specificată în clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab,c)Tratamentul se continua în ambulator, pe durata sezonului VRS, dar nu mai mult de 5 administrări/sezon de către medicii din specialitățile menționate la pct.a) sau de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 284 a fost modificat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM + 
Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum):Indicația 1: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativExclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).Indicația 2: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CBCla sau CBCm), care prezintă progresie a bolii sau care nu tolerează un inhibitor al căii de semnalizare Hedgehog (IHH)Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).Indicația 3: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în > 50% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticați cu:– NSCLC local avansat și care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie standard sau– NSCLC metastazatAcestă indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:Indicația 1:● Varsta peste 18 ani● Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCS1a), care nu sunt candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ● Status de performanță ECOG 0 sau 1● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranțăIndicația 2:● Varsta peste 18 ani● Diagnostic de carcinom carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla),● Progresie a bolii sub tratatment cu inhbitori ai căi de semnalizare Hedgehog sau care prezintă intoleranță la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (IHH)● Status de performanță ECOG 0 sau 1● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranțăIndicația 3:● Pacienți cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală:a)în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie concomitentă definitivăb)în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic● Expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1● Status de performanță ECOG 0 sau 1● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranțăII.Criterii de excludere indicația 1 și 2:● Transplant de organ● Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alți inhibitori checkpoint pentru aceaste indicatii terapeutice (nu reprezintă contraindicații utilizarea anterioară în alte indicații terapeutice oncologice)● Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament● Status de performanță ECOG ≥ 2● Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*● Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni*● Hepatită cronică cu VHB sau VHC și infecția HIV prezinta contraindicații terapeutice doar în conditiile bolii active cu necesar terapeutic*● Sarcina și alăptarea* Contraindicații relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, și alte afecțiuni/condiții diverse + 
Criterii de excludere indicația 3:● Pacienți care nu au fumat niciodată (<100 de țigări în cursul vieții)● Mutații EGFR, translocații ALK, fuziuni ROS1, PD-L1 în <50% din celulele tumorale● Transplant de organe● Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alți inhibitori checkpoint pentru această indicatie terapeutică (nu reprezinta contraindicații utilizarea anterioară în alte indicații terapeutice oncologice)● Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament● Status de performanță ECOG ≥ 2● Boală intestițială pulmonară simptomatică*● Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*● Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni*● Hepatită cronică cu VHB sau VHC și infecția HIV prezinta contraindicații terapeutice doar în conditiile bolii active cu necesar terapeutic*● Sarcina și alăptarea* Contraindicații relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, și alte afecțiuni/condiții diverse + 
Criterii de continuare pentru toate indicațiile:● Raspuns tumoral obiectiv (parțial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic● In condițiile progresiei imagistice se poate continua terapia cu condiția unui beneficiu clinic● Menținerea consimțământului pacientuluiI.Tratament și mod de administrare + 
Doza recomandatăDoza recomandata este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. + 
Modificări ale dozeiNu se recomandă scăderi ale dozei. În funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1)

Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate
Reacție adversă*a) Severitate*b) Modificare a dozei Intervenție suplimentară
Reacții adverse mediate imun
Pneumonită Gradul 2 Se oprește temporar administrarea Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă pneumonita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 3 sau 4 sau Gradul 2, recurentă Se întrerupe definitiv tratamentul Administrarea unei doze inițiale de prednison de 2 până la 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Colită Gradul 2 sau 3 Se oprește temporar administrarea Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea în cazul în care colita sau diareea se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 4 sau Gradul 3, recurentă Se întrerupe definitiv tratamentul Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Hepatită Gradul 2 cu AST sau ALT>3 și ≤ 5 x LSVNsaubilirubină totală >1,5 și ≤ 3xLSVN ’ Se oprește temporar administrarea Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă hepatita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent ori dacă valorile AST sau ALT revin la valorile ținițiale după încheierea etapei de scădere a dozei de corticosteroid
Gradul ≥ 3 cu AST sau ALT>5xLSVNsauBilirubină totală > 3 x LSVN Se întrerupe definitiv tratamentul Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Hipotiroidism Gradul 3 sau 4 Se oprește temporar administrarea Se inițiază tratamentul de substituție hormonală tiroidiană, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea atunci când hipotiroidismul revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice
Hipertiroidism Gradul 3 sau 4 Se oprește temporar administrarea Se inițiază tratamentul simptomatic
Se reia administrarea atunci când hipertiroidismul revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice
Tiroidită Gradul 3 sau 4 Se oprește temporar administrarea Se inițiază tratamentul simptomatic
Se reia administrarea atunci când tiroidita revine la gradul 0 până la 1 sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Hipofizită Gradul 2 până la 4 Se oprește temporar administrarea Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei și tratament de substituție hormonală, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea dacă hipofizita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Insuficiență suprarenală Gradul 2 până la 4 Se oprește temporar administrarea Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei și terapie de substituție hormonală, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea dacă insuficiența suprarenală se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Diabet zaharat de tip 1 Gradul 3 sau 4 (hiperglicemie) Se oprește temporar administrarea Se inițiază tratamentul cu anti- hiperglicemiante, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea atunci când diabetul zaharat revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice
Reacții adverse cutanate Gradul 2, care persistă mai mult de 1 săptămână, Gradul 3sause suspectează sindrom Stevens- Johnson (SJS) ori necroliză epidermică toxică (NET) Se oprește temporar administrarea Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă reacția cutanată se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi
Gradul 4 sau SSJ sau NET con Se întrerupe definitiv tratamentul Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi
Reacție adversă cutanată mediată imun sau alte reacții adverse mediate imun la pacienți cărora li s-a administrat anterior idelalisib Gradul 2 Se oprește temporar administrarea Se inițiază imediat tratamentul, incluzând administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă reacția cutanată sau alte reacții adverse mediate imun se ameliorează și se mențin la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 3 sau 4 (excluzând endocrinopatii) sau Gradul 2, recurentă Se întrerupe definitiv tratamentul Se inițiază imediat tratamentul, incluzând administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Nefrită însoțită de disfuncți e renală Valori crescute ale creatininei de gradul 2 Se oprește temporar administrarea Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă nefrita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent
Valori crescute ale creatininei de gradul 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Alte reacții adverse mediate imun(incluzând, însă nefiind limitate la encefalomielită paraneoplazică, meningită, miozită, rejet al transplantului de organe solide, boală grefă- contra- gazdă, sindrom Gradul 2 sau 3, pe baza tipului de reacție Se oprește temporar administrarea Se inițiază tratamentul simptomatic incluzând doza inițială de 1 până la 2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, așa cum este indicat din punct de vedere clinic, urmată de scăderea progresivă a dozei
Se reia administrarea dacă o altă reacție adversă mediată imun se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤10 mg/zi prednison sau echivalent
Poliradiculoneurop demielinizantă cronică, encefalită, miastenia gravis, neuropatie miocardită, purpură imună, vasculită, artralgie, artrită, astenie musculară, tiroidită) - Gradul 3, pe baza tipului de reacție sau gradul 4 (excluzând endocrinopatii)– Toxicitate neurologică de gradul 3 sau 4- Miocardită sau pericardită de gradul 3 sau 4– Reacție adversă mediată imun de gradul 3, recurentă- Reacții adverse mediate imun de gradul 2 sau 3, persistente, a căror durată atinge sau depășește 12 săptămâni (excluzând endocrinopatii)– Incapacitate de a scădea doza de corticosteroid la 10 mg prednison sau mai puțin pe zi, sau echivalent, în decurs de 12 săptămâni Se întrerupe definitiv tratamentul Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, așa cum este indicat din punct de vedere clinic, urmată de scăderea dozei
Reacții asociate cu administrarea perfuziei*a)
Reacție asociată cu administrarea Gradul 1 sau 2 Se întrerupe administrarea perfuziei sau se micșorează viteza de administrare a perfuziei Se inițiază tratamentul simptomatic
perfuziei Gradul 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul
Durata tratamentului - până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă sa aibă beneficiu clinic. + 
Monitorizarea tratamentului:Evaluare imagistica periodică (CT sau RMN sau PET-CT în funcție de situație, decizia aparținând medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni.V.Criterii pentru intreruperea tratamentului:Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și/sau pacientul continuă sa aibă beneficiu clinic– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Decizia pacientului de a întrerupe tratamentulVI.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.(la 22-11-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 285 a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 286 cod (M09AX01): DCI ACIDUM HIALURONICUMBoala artrozică include un grup heterogen de afecțiuni, care prezintă simptome și semne articulare comune, asociate cu defecte în integritatea cartilajului articular și modificări osoase hipertrofice marginale. Procesul patogenic afectează întreaga articulație: cartilajul, sinoviala, osul subcondral, structurile capsulo-ligamentare, dar și musculatura peri-articulară, iar degradarea acestor structuri conduce la o insuficiență a întregii articulații. Artroza constituie principala cauză de limitare a activității cotidiene, dar și de handicap fizic, generând un impact major pentru indivizi, serviciile de sănătate și societate: 80% dintre artrozici prezintă un grad de limitare al mobilității, iar 25% dintre aceștia nu-și pot îndeplini nici măcar activitățile cotidiene, boala afectând major calitatea vieții pacienților suferinzi de artroză.Gonartroza sau artroza genunchiului este extrem de frecventă și este principală cauză de deficit funcțional la nivelul membrului inferior. Cel mai frecvent sunt afectate atât articulația femuro- patelară cât și articulația tibio-femurală medială, afectarea izolată a articulației tibio-femurale laterale fiind mai rară. Durerea este de departe principala manifestare a gonartrozei, ea se caracterizează prin aceea că se agravează odată cu utilizarea articulației, fiind ameliorată de repaus.Scopurile tratamentului gonartrozei includ controlarea durerii articulare, reducerea dizabilității secundare artralgiei și ameliorarea calității vieții.I.Indicația terapeutică:Acidul hialuronic cu administrare intraarticulară este indicat în gonartroză pentru ameliorarea de durata a durerii, la pacienții adulți.II.Criterii de includere:pacienți adulți diagnosticați cu gonartroză, care prezintă durere articulară semnificativa.III.Criterii de excludere:– stadiile avansate de gonartroză, cu indicație chirurgicală– afecțiuni reumatismale inflamatorii active, interesând articulația genunchiului– infecții cutanate sau de părți moi la nivelul genunchiului, infecții articulare, stări septice,– alte leziuni cutanate la nivelul genunchiului– tratament anticoagulant– tratament cu acid hialuronic intraarticular în ultimele 6 luni.IV.Tratament (doze, mod de administrare)Conținutul unui flacon (20 mg/2 ml) sau al unei seringi pre-umplute (20 mg/2 ml) trebuie injectat strict intrarticular la nivelul genunchiului afectat, o dată pe săptămână, timp de 5 săptămâni consecutiv(1 ciclu de tratament=5 administrări), utilizându-se o tehnică aseptică de injectare. Ciclul de tratament poate fi repetat la intervale de cel puțin 6 luni.Înainte de administrarea Acidului hialuronic, dacă este prezent lichid articular, acesta trebuie aspirat prin artrocenteză și examinat cu atenție, pentru a exclude infecțiile bacteriene.Dacă pacientul prezintă dureri în timpul injectării procedura trebuie întreruptă. Pacientul trebuie sfătuit să nu solicite genunchiul tratat în primele 48 ore după injecție, evitând orice activitate fizica dificilă sau prelungită. Ulterior, pacienții își pot relua treptat activitatea până la nivelul normal.V.ContraindicațiiHipersensibilitate la hialuronatul de sodiu sau la oricare dintre excipienții preparatului.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareEste necesară respectarea unei tehnici corecte de injectare intraarticulară, care trebuie să se desfășoare în condiții de asepsie, pentru evitarea apariției infecției la locul de injectare. O atenție specială trebuie acordată în cazul pacienților cu semne de infecție în apropierea locului de injectare, pentru evitarea apariției artritei bacteriene. Produsul se utilizează numai dacă soluția este clară. Nu se utilizează concomitent cu dezinfectante care conțin săruri cuaternare de amoniu, deoarece acidul hialuronic poate precipita în prezența acestora. Se poate folosi concomitent cu corticosteroizi administrați intra-articular.VII.Monitorizarea tratamentuluiPacientul trebuie monitorizat pentru evaluarea eficientei terapeutice și apariția unor efecte adverse.VIII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiAbsența beneficiului terapeutic (ameliorarea de durata a durerii articulare asociate gonartrozei) după primul ciclu de tratament cu acid hialuronic intraarticular impune întreruperea tratamentului.IX.PrescriptoriTratamentul cu acid hialuronic administrat intraarticular se prescrie și se administrează de către medicii din specialitățile reumatologie, medicina fizică și reabilitare, ortopedie.(la 01-02-2022,
Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 28, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 287 cod (A16AX08): DCI TEDUGLUTIDUMTeduglutida un analog al peptidei 2 asemănătoare glucagonului (GLP-2), obținut prin tehnologia ADN-ului recombinant pe celule de Escherichia coli.I.Indicația terapeuticăTeduglutida este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste cu sindrom de intestin scurt (SIS). Pacienții trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie.II.Criterii de includere în tratament:● Pacienți cu vârsta de 1 an și peste cu sindrom de intestin scurt (SIS).● Pacienții trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie● În cazul pacienților copii și adolescenți, înaintea inițierii tratamentului cu teduglutidă trebuie efectuată testarea hemoragiilor oculte în materiile fecale.● În cazul pacienților adulți, înainte de inițierea terapiei cu teduglutidă trebuie efectuată o colonoscopie pentru evaluarea polipilor însoțită de înlăturarea acestora.● Colonoscopia/sigmoidoscopia este obligatorie în caz de hemoragii inexplicabile în scaun.● Pacienți cu sindrom de intestin scurt, după o perioadă de minim 6 luni de nutriție parenteralăIII.Doze și mod de administrareTratamentul trebuie inițiat doar sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea SIS.Inițierea și monitorizarea trebuie să fie efectuată doar după ce este rezonabil să se considere că pacientul este stabil în urma unei perioade de adaptare intestinală. Optimizarea și stabilizarea fluidelor administrate parenteral și suportului nutrițional trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului.DozeCopii și adolescenți (≥1 an)Doza recomandată de teduglutidă la copii și adolescenți (cu vârste între 1 an și 17 ani) este de 0,05 mg/kg corp, o dată pe zi. Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală la utilizarea flaconului cu concentrația de 1,25 mg și de 5 mg sunt prezentate în Tabelul 1. La pacienții cu o greutate corporală >20 kg, trebuie utilizat flaconul cu concentrația de 5 mg.Dacă se omite o doză, aceasta trebuie injectată cât mai curând posibil în ziua respectivă..Tabelul 1

Greutate corporală Concentrația de 1,25 mgVolum de injecție
5-6 kg 0,10 ml
7-8 kg 0,14 ml
9-10 kg 0,18 ml
11-12 kg 0,22 ml
13-14 kg 0,26 ml
15-16 kg 0,30 ml
17-18 kg 0,34 ml
19-20 kg 0,38 ml
>20 kg Utilizați flaconul cu concentrația de 5 mg
Adulți (peste 18 ani)Doza recomandată de teduglutidă este de 0,05 mg/kg greutate corporală, administrată o dată pe zi. Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală sunt prezentate în Tabelul 2. Având în vedere heterogenitatea populației de pacienți care suferă de SIS, în cazul unor pacienți poate fi avută în vedere o scădere treptată, atent monitorizată, a dozei zilnice în vederea optimizării tolerabilității tratamentului.În cazul în care administrarea unei doze este omisă, aceasta trebuie injectată cât mai repede posibil în ziua respectivă.Pentru pacienții care au renunțat la nutriția parenterală, se recomandă continuarea tratamentului.Tabelul 2

Greutate corporală Concentrația de 5 mgVolum de injecție
38-41 kg 0,20 ml
42-45 kg 0,22 ml
46-49 kg 0,24 ml
50-53 kg 0,26 ml
54-57 kg 0,28 ml
58-61 kg 0,30 ml
62-65 kg 0,32 ml
66-69 kg 0,34 ml
70-73 kg 0,36 ml
74-77 kg 0,38 ml
78-81 kg 0,40 ml
82-85 kg 0,42 ml
86-89 kg 0,44 ml
90-93 kg 0,46 ml
Mod de administrare:Soluția reconstituită trebuie administrată o dată pe zi prin injecție subcutanată, alternativ între cele 4 cadrane ale abdomenului. În cazul în care în urma injecției în abdomen se constată apariția durerii, a cicatrizării sau țesutul se întărește, injecția poate fi administrată și în coapsă. Teduglutida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.IV.Criterii de excludere● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau urmele reziduale de tetraciclină.● Tumoră malignă activă sau suspectată.● Pacienți cu antecedente de neoplazii ale tractului gastrointestinal, inclusiv ale sistemului hepatobiliar și ale pancreasului, în ultimii cinci ani.● Pacienți cu enterită de radiație, sclerodermie, boală celiacă, refractară sau sprue tropical.● Pacienți cu boală Crohn activă sau boli concomitente necontrolate.● Pacienți cu imunosupresie intensivă.V.Evaluarea răspunsului și durata tratamentului cu teduglutidăEvaluarea clinică realizată de către medic trebuie să țină seama de obiectivele individuale de tratament și preferințele pacientului. Tratamentul trebuie oprit dacă nu se obține o ameliorare generală a afecțiunii pacientului. Eficacitatea și siguranța la toți pacienții trebuie să fie atent monitorizată în mod continuu, în conformitate cu ghidurile clinice de tratament.Efectul tratamentului trebuie evaluat după 6 luni. La copiii cu vârsta sub doi ani, tratamentul trebuie evaluat după 12 săptămâni. Date limitate provenite din studiile clinice au evidențiat că este posibil ca unii pacienți să răspundă mai târziu la tratament (adică, cei la care este prezervată continuitatea colonului sau ileonul distal/terminal este încă prezent); dacă nu se obține ameliorarea generală după 12 luni de tratament, trebuie reconsiderată necesitatea continuării tratamentului.VI.Medici prescriptori: Tratamentul se inițiază de către medicul în specialitatea gastroenterologie,gastroenterologie pediatrica, pediatrie, medicină internă, terapie intensivă neonatală, anestezie și terapie intensivă.(la 11-03-2022,
Actul a fost completat de Punctul 7. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 288 cod (B02AB02): DCI INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANĂI.Indicații terapeutice:Inhibitor de alfa 1 proteinaza umană (IA1PU) este indicat ca tratament de întreținere, pentru a încetini progresia emfizemului la pacienți adulți diagnosticați cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină sever (deficit de inhibitor al alfa1 proteinazei) și emfizem pulmonar: genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZEvaluarea și decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experiență în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină.Diagnosticul deficienței AATValoare plasmatică Alfa 1 Antitripsină poate fi folosită ca punct de plecare atunci când clinic se suspectează un deficit de alfa-1 antitripsină, însă este insuficientă, fiind necesară întotdeauna o confirmare genotipică sau fenotipică.Genotiparea/fenotiparea/secvențierea genică confirmă diagnosticul de deficit de AAT și permit încadrarea în una din cele peste 120 de forme genetice. Nu toate genotipurile se pretează la tratament de augmentare, ci doar formele PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamenta)Criterii de includere în tratament:– Pacienți adulți cu vârsta > 18 ani.– Valoare plasmatică Alfa 1 Antitripsinei <80 mg dl.– Pacienți cu boală pulmonară obstructivă cu VEMS ≤ 65%.– Pacienți cu genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZb)Criterii de excludere:– Deficiența de Imunoglobulină A (IgA) cu anticorpi cunoscuți anti-IgA.– Pacienți cu alte genotipuri decât PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienții produsului.– Fumător activ (fumatul trebuie să se oprească cu cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului).– Noncomplianță la terapia de augmentare.III.Tratamenta)Doze și mod de administrare:Primele 4 – 6 perfuzii trebuie administrate sub supravegherea unui cadru medical cu experiență și într-un centru medical apt pentru intervenție promptă în caz de reacții de hipersensibilitate, inclusiv șoc anafilactic sau alte evenimente legate de administrarea repetată de inhibitori ai proteinazei derivați din plasmă umană.Deoarece informațiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare sunt limitate, este recomandată și administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (a se vedea capitolul V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - subcapitolul c. Tratamentul la domiciliu/autoadministararea)– Doza recomandată de IA1PU este de 60 mg/kg administrată perfuzabil o dată pe săptămână.– Produsul trebuie reconstituit, administrat și manipulat cu prudență, folosind tehnica aseptică pentru a menține sterilitatea produsului.– Pulberea trebuie reconstituită cu ajutorul dispozitivului de transfer și a flaconului de 20 ml solvent (apă pentru preparate injectabile) și filtrat în timpul administrării folosind un set de administrare intravenoasă cu un filtru adecvat pentru perfuzie.– După reconstituire trebuie administrat numai intravenos prin perfuzie folosind o linie separată de perfuzie dedicată la o viteză de perfuzare de aproximativ 0,08 ml/kg corp/minut. Doza recomandată de 60 mg/kg corp va dura aproximativ 15 minute.b)Perioada de tratamentIA1PU se administrează pe o perioadă nedefinită.Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative sau în cazul în care medicul curant sau pacientul decid oprirea tratamentului.IV.Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Clorură de sodiu, Fosfat de sodiu monohidrat, Manitol)– Pacienți cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuți împotriva IgA, datorită riscului de hipersensibilitate severă și reacții anafilactice.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizarea)Trasabilitatea (reconstituirea istoricului produsului administrat)Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, trebuie înregistrate obligatoriu numele și lotul produsului administrat. În Formularul de evaluare al pacientului – subcapitol Tratament actual (vezi Anexa 2).Viteza de perfuzare recomandată (prezentată la capitolul mod de administrare) trebuie respectată obligatoriu.Starea clinică a pacientului și semnele vitale, trebuie să fie monitorizate atent pe parcursul perfuziei, pentru primele 4 – 6 perfuzii.La apariția oricărui eveniment, reacții care ar putea fi legate de administrarea medicației, viteza de perfuzare trebuie scăzută sau administrarea trebuie oprită, după cum o cere starea clinică a pacientului.Dacă simptomele dispar imediat după oprire, perfuzia poate fi reluată la o viteză mai redusă, confortabilă pentru pacient.b)HipersensibilitateReacții de hipersensibilitate pot să apară, inclusiv la pacienții care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane.IA1PU poate conține urme de IgA.Pacienții cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA și au un risc mai mare de a dezvolta reacții de hipersensibilitate și anafilactice severe. Reacțiile de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcție severitatea reacției.În caz de șoc anafilactic trebuie administrat tratamentul medical de urgență.c)Tratamentul la domiciliu (auto-administrarea)Informațiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate.Riscurile potențiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) sunt legate de manipularea și administrarea medicamentului, precum și de tratamentul reacțiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate.Pacienții trebuie informați despre primele semne ale reacțiilor de hipersensibilitate. Decizia dacă un pacient este potrivit pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare se ia de către medicul curant care va asigura instruirea adecvată.Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală.Deoarece informațiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare sunt limitate, este recomandată și administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (vezi capitolul III.a. Doze și mod de administrare).d)Agenți transmisibiliVaccinarea adecvată (hepatita A și B), trebuie avută în vedere la pacienții care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivați din plasmă umană.e)FumatulFumul de tutun este un factor important de risc pentru dezvoltarea și progresia emfizemului.Se recomandă ferm întreruperea fumatului și evitarea fumului de tutun din mediul ambiant.f)Conținutul de sodiu – Informații pentru pacienții care necesită dietă hiposodată– IA1PU 1000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 37 mg (1,6 mmoli) sodiu per flacon, echivalent cu 1,9% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.– 4000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 149 mg (6,5 mmoli) sodiu per flacon echivalentă cu 7,4% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.– 5000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 186 mg (8,1 mmoli) sodiu per flacon echivalent cu 9,3% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.g)Interacțiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacțiuniNu s-au efectuat studii privind interacțiunile.h)Fertilitatea, sarcina și alăptareaSarcinaNu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra funcției de reproducere, iar siguranța utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puțin probabil ca acesta să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, IA1PU trebuie administrată cu precauție la femeile gravide.AlăptareaNu se cunoaște dacă IA1PU/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Excreția în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IA1PU, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie.FertilitateaNu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra fertilității, iar efectele sale asupra fertilității la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacții adverse asupra fertilității atunci când este administrat în dozele recomandate.VI.Monitorizarea tratamentuluiLa inițierea tratamentului este recomandată o evaluare inițială care să cuprindă HRCT toracic, probe complexe respiratorii (în cazul în care aceasta nu este accesibilă se recomandă cel puțin spirometrie și DLCO), proba de efort (cel puțin test de mers 6 minute). Se va adăuga un istoric amănunțit al bolii, istoricul de fumat (fumatul activ contraindică terapia de augmentare), precum și istoric legat de vaccinare. Înainte de inițierea tratamentului se recomandă vaccinare pentru hepatita A și B.● Monitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puțin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) și va consta în spirometrie, test de mers. Deși nu este apanajul secțiilor de pneumologie, evaluarea minuțioasă a funcției hepatice (cu analize de laborator și fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situația clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum și cu vaccinul pneumococic conjugat și neconjugat, conform recomandărilor în vigoare.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiDecizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicației medicale.Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament sau a lipsei complianței.Refuzul pacientului de a efectua investigațiile necesare monitorizării bolii (vezi paragraful monitorizare).VIII.PrescriptoriTratamentul va fi inițiat, continuat și urmărit de medici specialiști pneumologi.Evaluarea și decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experiență în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină.a)Modalități de prescriereMedicul curant va întocmi un dosar care va conține următoarele informații:1.Istoricul pacientului – cu detalii asupra criteriilor de includere/excludere2.Confirmarea diagnosticului: valoarea plasmatică și genotipare, fenotipare sau secvențiere genică3.Raport CT4.Explorare funcțională respiratorie (minim spirometrie și DLCO), teste de mers5.Alte investigații care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere;6.Declarație de consimțământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (anexa nr. 1)*);* Consimțământul informat este obligatoriu la inițierea tratamentului.Consimțământul informat este obligatoriu și în timpul tratamentului dacă pacientul este luat în evidența medicului curant.Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.7.Formular de evaluare a pacientului cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină (anexa nr. 2) + 
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU DEFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINĂSubsemnatul/Subsemnata ............. CNP ................Domiciliat/ă în localitatea ………., Str. ………., nr. …, bl. …, sc. …., et. …., ap. …., sector/județ ……….., telefon …………,având diagnosticul de ...................... declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane.Ați fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu deficit de alfa-1 antitripsină. Aceasta este o boală cronică, genetică, caracterizată prin pierderea precoce a structurii pulmonare, cu apariția degradării precoce, a simptomelor respiratorii (tuse, respirație grea, infecții și agravări periodice), și a insuficienței respiratorii, mai ales la pacienții fumători sau la cei cu expunere semnificativă la noxe respiratorii.Această boală are nevoie de multe teste pentru a obține un diagnostic corect și necesită urmărire permanentă. Pentru diagnosticul acestei boli este necesară testarea valorii plasmatice a alfa-1 antitripsinei, precum și genotiparea, fenotiparea sau secvențiere genică. Doar anumite variante genetice ale bolii pot beneficia de tratament specific. Pentru evaluarea bolii se folosesc adesea computerul tomograf cu înaltă rezoluție, explorarea funcțională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), testul de mers 6 minute. Există posibilitatea să aveți și boală de ficat asociată deficitului de alfa-1 antitripsină. În acest sens, evaluarea în secție de gastroenterologie este necesară pe parcursul bolii.Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluție unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alții cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă în timp. Esențial pentru a încetini evoluția bolii este oprirea definitivă a fumatului, alte atitudini de dorit sunt vaccinarea antigripală, antipneumococică, antihepatită A și B, și antiSARS-CoV2, menținerea unei greutăți adecvate, efectuarea constantă a efortului fizic în limita toleranței. Controalele medicale periodice (anual sau ori de câte ori aveți nevoie) sunt necesare, iar medicația inhalatorie este deseori recomandată și trebuie continuată. Dacă oxigenarea dumneavoastră ajunge la un nivel inacceptabil, medicul dumneavoastră poate considera necesar să vă suplimenteze nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever și poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar.Medicamentul despre care discutăm în acest consimțământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa sau încetini declinul bolii , prelungi viața și îmbunătăți calitatea vieții.Pentru a putea lua acest medicament trebuie să cunoașteți riscurile și beneficiile pentru a putea lua o decizie în cunoștință de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de "consimțământ exprimat în cunoștință de cauzăCitiți cu atenție informațiile și discutați-le cu oricine doriți. Această persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Dacă aveți întrebări, adresați-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate.Odată ce veți fi informat despre riscurile și beneficiile acestui tratament și despre analizele și controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veți fi rugat să semnați acest formular de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză pentru a vă putea include în program.Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă că puteți urma acest tratament dacă doriți sau puteți să refuzați dacă nu doriți. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteți opri tratamentul și activitățile legate de el în orice moment, fără justificare. Dacă alegeți să nu urmați acest tratament puteți discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obișnuită sau despre alte tratamente pentru deficitul de alfa-1 antitripsină.Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestați orice simptome neobișnuite, vă rugăm să vă adresați medicului pneumolog sau asistentei specializate.Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoașteți. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care ați putea opri tratamentul. În acest caz, veți fi informat cu privire la orice date noi. Puteți decide, apoi, dacă doriți să luați în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui să întrerupeți tratamentul:● Tratamentul nu este eficient● Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră● Nu respectați instrucțiunile● Rămâneți însărcinată● Programul Național este anulatDacă hotărâți să opriți tratamentul și controalele necesare, trebuie să comunicați acest lucru medicului pneumolog.Tratamentul prescris prin acest program se numește inhibitor al alfa1 proteinazei umane. Denumirea comercială a medicamentului este Respreeza. Medicamentul se regăsește sub formă de pulbere, în flacoane de 1000, 4000 sau 5000 mg pulbere ce urmează să fie reconstituită cu 20 ml solvent. Tratamentul se administrează exclusiv prin perfuzie intravenoasă lentă, sub supraveghere medicală, iar frecvența administrării perfuziei este săptămânală. Cantitatea de pulbere care vi se va administra în cadrul unei perfuzii depinde de greutatea dumneavoastră corporală (60 mg/kg corp).Tratamentul acesta trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști pneumologi.Informațiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate. Riscurile potențiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) sunt legate de manipularea și administrarea medicamentului, precum și de tratamentul reacțiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate. Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală.Tratamentul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacții adverse, dacă tratamentul va fi considerat ineficient sau nu va putea fi tolerat, atunci tratamentul se oprește.Se contraindică acest medicament dacă aveți sub 18 ani, hipersensibilitate la inhibitorul alfa1 proteinazei umane, sau la oricare dintre excipienți, precum și la cei cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuți împotriva IgA. Nu veți primi acest medicament decât dacă ați oprit fumatul pentru o perioadă de cel puțin 6 luni și dacă veți susține sevrajul fumatului.Reacții adverse posibile:● HipersensibilitatePot să apară reacții de hipersensibilitate, inclusiv la pacienții care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane. Medicația poate conține urme de IgA. Pacienții cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA și, prin urmare, au un risc mai mare de a dezvolta reacții de hipersensibilitate și anafilactice potențial severe. Reacțiile suspectate de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcție de natura și severitatea reacției. În caz de șoc, trebuie administrat tratamentul medical de urgență.● Reacții adverse frecvente (≥ 1/100 și ● Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și ● Foarte rare (● Cu frecvență necunoscută s-au raportat: umflături la nivelul ochilor, buzelor, feței, durere la nivelul ganglionilor limfatici.Orice reacție adversă suspectată trebuie discutată cu medicul dumneavoastră curant, care poate decide (sau nu) oprirea tratamentului.Alte atenționări:Agenți transmisibiliMăsurile standard pentru prevenirea infecțiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecția donatorilor, screening-ul donărilor individuale și al rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici de infecție și includerea în procesul tehnologic a unor etape eficiente pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii agenților infecțioși nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau celor nou-apărute, precum și altor agenți patogeni. Măsurile luate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate cum este virusul imuno-deficienței umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC), precum și pentru virusurile neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) și parvovirusul B19.Vaccinarea adecvată (hepatita A și B), trebuie avută în vedere la pacienții care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivați din plasmă umanăSarcinaNu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra funcției de reproducere, iar siguranța utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puțin probabil ca medicația să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, inhibitorul alfa1 proteinazei umane trebuie administrată cu precauție la femeile gravide.AlăptareaNu se cunoaște dacă inhibitorului alfa1 proteinazei umane/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Excreția în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu inhibitorului alfa1 proteinazei umane, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie.FertilitateaNu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra fertilității, iar efectele sale asupra fertilității la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacții adverse asupra fertilității atunci când este administrat în dozele recomandatMonitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puțin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) și va consta în spirometrie, test de mers. Deși nu este apanajul secțiilor de pneumologie, se recomandă evaluare minuțioasă a funcției hepatice (cu analize de laborator și fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situația clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum și cu vaccinul pneumococic conjugat și neconjugat, conform recomandărilor în vigoare.Am fost informat asupra importanței și consecințelor administrării acestei terapii.Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace.Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament și cu toate examenele clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace.Declar că sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.Mă oblig să anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta.Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic.Medicul specialist care a recomandat tratamentul .............Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului …………Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:1.Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?DA/NU2.Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?DA/NU3.Sunteți de acord să urmați acest tratament?DA/NU4.Ați înțeles că reacțiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greața, dispneea, amețeala, reacțiile alergice, precum cele de hipersensibilitate, anafilactice, urticarie) pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră și pot impune oprirea tratamentului?DA/NUÎn cazul în care aveți reacții adverse puteți suna la medicul curant Dr. …………..Tel. ........... sau la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, București, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97Email: adr@anm.ro
Nume și prenume pacient ............................. Data ……………….
Semnătură pacient ...........................
Nume și prenume medic ...................... Data ……………….
Semnătură și parafă medic ...........................
 + 
Anexa nr. 2
Formular de evaluare pacient cu modificare
genetică DAAT (Deficit de Alfa1 AntiTripsina)Din punct de vedere al istoricului, în cazul evaluării inițiale se va insista pe momentul diagnostic și antecedente.În cazul reevaluărilor, se va insista asupra modificărilor survenite de la ultima evaluare.Nume ……….. Prenume ……………CNP ............Număr de telefon …………… Număr de telefon 2 ……………..Adresa .........................Adresa e-mail ………………Genotip/fenotip identificat .............. Valoare plasmatică ...................Data identificării ………….. Data ultimei evaluări: ……………………Vârsta primelor simptome și manifestările..........................................................…………………………………………………...........................................................Diagnostice pulmonare cunoscute..........................................................…………………………………………………...........................................................Exacerbări în ultimul an:..........................................................…………………………………………………...........................................................Tratament actualRESPREEZA: INHIBITOR DE ALFA 1 PROTEINAZĂ UMANĂData administrării ............. Număr lot produs administrat .........................................................................…………………………………………………...........................................................Istoric fumat ........... Număr PA ..........Sevrat ………………Istoric noxe..........................................................…………………………………………………...........................................................Istoricul afecțiunilor concomitente (inclusiv hepatice - se vor atașa analize și fibroscan)..........................................................…………………………………………………...........................................................Tratament concomitent..........................................................…………………………………………………...........................................................Simptome curente..........................................................…………………………………………………...........................................................Modificări clinice semnificative (BMI = ......, SaO_2 = ......, AV = .......)..........................................................…………………………………………………...........................................................Spirometrie (opțional pletismografie, tlco) (se vor atașa)..........................................................…………………………………………………...........................................................6MWT (se va atașa)..........................................................…………………………………………………...........................................................CT toracic (se va atașa rezultatul) - doar pentru prima evaluare..........................................................…………………………………………………...........................................................Gazometrie (dacă este necesară; în acest caz se va atașa)..........................................................…………………………………………………...........................................................CAT .......mMRC ……Opționale (Analize/ecocardiografie/ CT/ecografie abdominală; se vor atașa)..........................................................…………………………………………………...........................................................Istoric vaccinal, cu data aproximativă a ultimei vaccinări:Antigripal .......................Antipneumococic: ……………..Antihepatită A și B ..............AntiSARS COV-2 ……………….

Data Medic

(la 11-03-2022,
Actul a fost completat de Punctul 8. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 289 cod (L01EK03): DCI TIVOZANIBUMI.Indicația terapeutică – Carcinom celular renal:TIVOZANIB este indicat în tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom renal (renal cell carcinoma RCC) în stadiu avansat și la pacienții adulți netratați anterior cu inhibitori ai căii VEGFR și mTOR, în caz de progresie a bolii după un tratament anterior cu citokine pentru RCC în stadiu avansat.II.Criterii de includere în tratament● vârsta ≥ 18 ani● diagnostic de carcinom renal non-urotelial, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile toate tipurile histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)● pacienți cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):– care nu au primit tratament sistemic anterior cu VEGFR și mTOR– după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2)● status de performanță ECOG - 0, 1 sau 2● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant)III.Criterii de excludere● pacienți cu status de performanță > 2● tratament anterior cu inhibitori VEGFR sau mTOR● pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)● pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● insuficiență hepatică severăIV.Doza și mod de administrare:Doza recomandată de tivozanib este de 1340 micrograme o dată pe zi, timp de 21 zile, cu o pauză de 7 zile, pentru a efectua un ciclu de tratament complet de 4 săptămâni.Nu trebuie administrată mai mult de o doză de Tivozanib pe zi.Tivozanib trebuie administrat pe cale orală. Tivozanib poate fi luat cu sau fără alimente. Capsulele trebuie să fie înghițite întregi cu un pahar de apă și nu trebuie deschise.Nu se administrează concomitent cu preparate din plante ce conțin sunătoare (Hypericum perforatum)Apariția unor reacții adverse poate impune întreruperea temporară și/sau scăderea dozei de tivozanib.În cazul omiterii unei doze, nu trebuie administrată o doză de substituție pentru a compensa doza uitată. Următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei.În cazul în care pacientul prezintă vărsături, nu trebuie să utilizeze o doză de substituție; următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei.În cazul în care este necesară reducerea dozei, doza de tivozanib poate fi scăzută la 890 micrograme o dată pe zi, cu schemă normală de tratament de 21 zile cu doză zilnică, urmată de o perioadă de pauză de 7 zile.Modificările recomandate ale dozei de Tivozanib în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).Durata tratamentului – până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă, precum și în cazul refuzul pacientului de a continua terapia.V.Monitorizarea tratamentului:Evaluare pre-terapeutică:● Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)● Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină; electroliți)● Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei● Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)● Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității:● Evaluare imagistică – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (între 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2 – 3 luni)● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora● Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareVI.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:● Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică/deteriorare clinică)● Efecte secundare (toxice) nerecuperate● Decizia medicului● Dorința pacientului de a întrerupe tratamentulVII.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:Hipertensiune arterialăÎn studiile clinice cu tivozanib, a apărut hipertensiune arterială (inclusiv hipertensiune arterială severă persistentă). La aproximativ o treime din pacienți, hipertensiunea arterială a apărut în primele 2 luni de tratament. Tensiunea arterială trebuie să fie controlată cu atenție înainte de inițierea tratamentului cu tivozanib. În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru hipertensiune arterială și tratați, dacă este necesar, cu medicamente anti-hipertensive, conform practicilor medicale standard. În caz de hipertensiune arterială persistentă, în ciuda tratamentului anti-hipertensiv, doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt și re-inițiat cu o doză mai mică după ce tensiunea arterială este controlată, conform evaluării clinice. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în cazurile de hipertensiune arterială severă persistentă, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă sau alte complicații ale hipertensiunii arteriale. Totuși, pacienții cărora li se administrează medicamente anti-hipertensive trebuie monitorizați pentru hipotensiune arterială atunci când tivozanibul este întrerupt temporar sau permanent.Evenimente tromboembolice arterialeÎn studiile clinice cu tivozanib, au apărut evenimente tromboembolice arteriale (ETA). Factorii de risc pentru ETA includ bolile maligne, vârsta > 65 ani, hipertensiune arterială, diabet zaharat, fumat, hipercolesterolemie și boală tromboembolică preexistentă. Tivozanib nu a fost studiat la pacienții care au prezentat un ETA în cele 6 luni anterioare inițierii studiului clinic. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă risc sau care au prezentat astfel de evenimente (cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral).Evenimente tromboembolice venoaseÎn studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase (ETV) incluzând embolia pulmonară și tromboza venoasă profundă. Factorii de risc pentru ETV includ intervenții chirurgicale majore, traume multiple, ETV preexistente, vârsta înaintată, obezitate, insuficiență cardiacă sau respiratorie și imobilitate prelungită. Tivozanib nu a fost studiat la pacienții care au prezentat un ETV în cele 6 luni anterioare inițierii studiului clinic. Decizia privind tratamentul, în special la pacienții care prezintă risc de ETV, trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.Insuficiență cardiacăÎn studiile clinice cu tivozanib utilizat în monoterapie pentru tratarea pacienților cu CCR, a fost raportată insuficiență cardiacă. Semnele sau simptomele insuficienței cardiace trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu tivozanib. Abordarea evenimentelor de insuficiență cardiacă poate necesita întreruperea temporară sau permanentă a terapiei și/sau scăderea dozei de tivozanib, plus tratamentul cauzelor principale potențiale ale insuficienței cardiace, de exemplu hipertensiune arterială.HemoragieÎn studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente hemoragice. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă risc sau au antecedente de sângerare. În cazul în care orice sângerare necesită intervenție medicală, tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt temporar.ProteinurieProteinuria a fost raportată în studiile clinice cu tivozanib. Se recomandă monitorizarea proteinuriei înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului. Pentru pacienții care prezintă proteinurie de grad 2 (> 1,0 - 3,4 g/24 ore) sau grad 3 (≥ 3,5 g/24 ore), doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar. În cazul în care pacienții dezvoltă proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic), tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent. Factorii de risc pentru proteinurie includ hipertensiunea arterială.HepatotoxicitateÎn studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate creșteri ale valorilor serice ale ALT, AST și bilirubinei. Majoritatea creșterilor valorilor serice ale AST și ALT nu au fost însoțite de creșteri concomitente ale valorilor bilirubinemiei. Valorile AST, ALT, bilirubinei și fosfatazei alcaline trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib, din cauza riscului potențial de hepatotoxicitate.Tivozanib nu se recomandă la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie tratați doar cu o capsulă de tivozanib de 1340 micrograme o dată la două zile, deoarece pot prezenta un risc crescut de reacții adverse din cauza expunerii mari induse de doza de 1340 micrograme administrată în fiecare zi. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează tivozanib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, cu monitorizarea atentă a tolerabilității.Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilăÎn studiile clinice, un singur caz de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a fost confirmat după tratamentul cu tivozanib. SEPR este o tulburare neurologică ce se poate manifesta prin cefalee, convulsii, letargie, confuzie, orbire și alte tulburări de vedere și neurologice. Poate să apară hipertensiune arterială ușoară până la severă. Diagnosticul de SEPR se confirmă prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent la pacienții ce prezintă semne sau simptome ale SEPR. Siguranța re-inițierii tratamentului cu tivozanib la pacienții cu antecedente de SEPR nu este cunoscută și trebuie utilizat numai cu prudență la acești pacienți.Prelungire a intervalului QTÎn studiile clinice cu tivozanib, a fost raportată prelungirea intervalului QT. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare. Se recomandă utilizarea tivozanibului cu prudență la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau alte afecțiuni cardiace preexistente și la cei cărora li se administrează alte medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT. Se recomandă monitorizarea inițială și periodică a electrocardiogramelor și menținerea valorilor electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele normale.Perforație/fistulă gastrointestinalăSe recomandă monitorizarea periodică a simptomelor de perforație sau fistulă gastrointestinală pe parcursul tratamentului cu tivozanib și utilizarea cu prudență a tivozanibului la pacienții cu risc de perforație sau fistulă GI.Complicații ale procesului de cicatrizare (vindecare a rănilor)Din motive de prudență, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu tivozanib la pacienții supuși unor proceduri chirurgicale majore. Decizia de reluare a tratamentului cu tivozanib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a procesului adecvat de cicatrizare (vindecarea rănilor).HipotiroidismÎn studiile clinice cu tivozanib, a fost raportat hipotiroidism. S-a observat că hipotiroidismul apare oricând în timpul tratamentului cu tivozanib, dezvoltându-se încă din primele două luni de la inițierea tratamentului. Factorii de risc pentru hipotiroidism includ antecedente de hipotiroidism și utilizarea medicamentelor anti-tiroidiene. Funcția tiroidei trebuie monitorizată înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib. Hipotiroidismul trebuie tratat conform practicilor medicale standard.VârstniciDisfonia, diareea, oboseala, scăderea în greutate, scăderea apetitului alimentar și hipotiroidismul au apărut mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie conștienți că pacienții vârstnici pot prezenta risc crescut de reacții adverse.TartrazinăCapsulele Fotivda 890 micrograme conțin tartrazină (E102) care poate provoca reacții alergice.Anevrisme și disecții arterialeUtilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Fotivda, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.VIII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.(la 11-03-2022,
Actul a fost completat de Punctul 9. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTINI.Indicații terapeutice● Polatuzumab Vedotin, în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (R- CHP) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL), netratat anterior.● Polatuzumab Vedotin, în asociere cu bendamustină și rituximab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) recidivat/refractar, care nu sunt candidați pentru transplantul de celule stem hematopoietice.II.Criterii de includerePacienții adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) netratat anterior.Pacienții adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) cu boală recidivată sau refractară, după administrarea a cel puțin unui regim anterior de chimioterapie sistemică.III.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului;– Infecții active grave;– Polatuzumab Vedotin nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă, care nu folosesc metode contraceptive decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.– Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl) (conform RCP bendamustină)– Supresie severă a măduvei osoase și modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor și/sau trombocitelor la IV.TratamentDLBCL netratat anterior– Se administrează 6 cicluri de tratament cu Polatuzumab Vedotin în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (R-CHP), urmate de două cicluri suplimentare de rituximab în monoterapie;– Fiecare ciclu de tratament durează 21 de zile;– Dacă pacientul nu a fost deja premedicat, premedicația cu un antihistaminic și un antipiretic trebuie administrată pacienților înaintea administrării Polatuzumab Vedotin.Doze recomandate:– Polatuzumab Vedotin, în asociere cu rituximab 375 mg/mp, ciclofosfamidă 750 mg/mp, doxorubicină 50 mg/mp și prednison 100 mg/zi, se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, în doza de 1,8 mg/kg în Ziua 1 a ciclurilor 1-6; se recomandă să nu se depășească doza de 240 mg/ciclu. Polatuzumab Vedotin, rituximab, ciclofosfamida și doxorubicina pot fi administrate în orice ordine în Ziua 1, după administrarea prednisonului;– Prednisonul este administrat în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu;– Ciclurile 7 și 8 constau din rituximab în monoterapie.DLBCL recidivat sau refractar– Se administrează 6 cicluri de tratament cu Polatuzumab Vedotin în asociere cu bendamustină;– Fiecare ciclu de tratament durează 21 de zile;– Dacă pacientul nu a fost deja premedicat, premedicația cu un antihistaminic și trebuie administrată pacienților înaintea administrării Polatuzumab Vedotin.Doze recomandate:– Polatuzumab Vedotin administrat intravenos, în doza de 1,8 mg/kg, în Ziua 2 a ciclului 1 și Ziua 1 a ciclurilor 2-6; se recomandă să nu se depășească doza de 240 mg/ciclu;– Rituximab administrată intravenos, în doză de 375 mg/mp în Ziua 1 a ciclurilor 1-6;– Bendamustina administrată intravenos, în doză de 90 mg/ mp/zi, în Zilele 2 și 3 ale ciclului 1 și în Zilele 1 și 2 ale ciclurilor 2-6.Doze omise sau întârziate:Dacă ați omis o doză planificată de Polatuzumab Vedotin, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, iar calendarul administrării trebuie ajustat astfel încât să se mențină un interval de 21 zile între doze.Modificări ale dozei:Viteza de perfuzie a Polatuzumab Vedotin trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul manifestă o reacție adversă la administrarea perfuziei. Polatuzumab Vedotin trebuie întrerupt imediat și definitiv dacă pacientul manifestă o reacție ce pune în pericol viața.Reacțiile adverse enumerate se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și Există diferite modificări potențiale ale dozei de Polatuzumab Vedotin la pacienții cu DLBCL netratat anterior și la cei care sunt recidivanți sau refractari.Modificări ale dozei de Polatuzumab Vedotin în cazul neuropatiei periferice (NP):

Indicație Severitatea NP în Ziua 1 a oricărui ciclu Modificarea dozei
DLBCLnetratat anterior Gradul 2*a) Neuropatie senzorială:• Reduceți doza de Polatuzumab Vedotin la 1,4 mg/kg.• Dacă Gradul 2 persistă sau reapare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, reduceți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg.• Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg și Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.Neuropatie motorie:• Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 1.• Reîncepeți administrarea de Polatuzumab Vedotin la următorul ciclu cu 1,4 mg/kg.• Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg și Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin până la îmbunățirea la Grad ≤1. Reîncepeți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg.• Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg și Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.În cazul apariției concomitente a neuropatiei senzoriale și motorie, urmați cea mai severă recomandare prezentată mai sus.
Gradul 3*a) Neuropatie senzorială:• Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 2.• Reduceți doza de Polatuzumab Vedotin la 1,4 mg/kg.• Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg, reduceți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg. Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.Neuropatie motorie:• Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 1.• Reîncepeți administrarea de Polatuzumab Vedotin la următorul ciclu cu 1,4 mg/kg.• Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg și Gradul 2-3 apare, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin până la îmbunățirea la Grad ≤ 1. Reîncepeți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg.• Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg și Gradul 2-3 apare, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin. În cazul apariției concomitente a neuropatiei senzoriale și motorie, urmați cea mai severă recomandare prezentată mai sus.
Gradul 4 Întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.
R/R DLBCL Gradul 2-3 • Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 1.• Dacă s-a ameliorat la Grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de aceasta, reluați Polatuzumab Vedotin la o doză redusă permanent de 1,4 mg/kg.• Dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei la 1,4 mg/kg, întrerupeți Polatuzumab Vedotin .• Dacă nu s-a ameliorat la Grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de aceasta, întrerupeți Polatuzumab Vedotin .
Gradul 4 Întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.

*a) R-CHP poate continua să fie administrat.Modificări ale dozei de Polatuzumab Vedotin, chimioterapie și rituximab în controlul mielosupresiei:

Indicație Severitatea mielosupresiei Modificarea dozei
DLBCLnetratat anterior Gradul 3–4 Neutropenie Întrerupeți întreg tratamentul până când ANC* se ameliorează la > 1000/μl.Dacă ANC se ameliorează la > 1000/μl în Ziua 7 sau înainte de aceasta, reluați întregul tratament fără nicio reducere a dozei.Dacă ANC se ameliorează la > 1000/μl după Ziua 7:• reluați întregul tratament; luați în considerare o reducere a dozei de ciclofosfamidă și/sau doxorubicină cu 25-50%.• dacă ciclofosfamida și/sau doxorubicina sunt deja reduse cu 25%, luați în considerare reducerea unuia sau a ambelor medicamente la 50%.
Gradul 3–4 Trombocitopenie Întrerupeți întreg tratamentul până când nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/μl.Dacă nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/μl în Ziua 7 sau înainte de aceasta, reluați întregul tratament fără nicio reducere a dozei.Dacă nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/μl după Ziua 7:• reluați întregul tratament; luați în considerare o reducere a dozei de ciclofosfamidă și/sau doxorubicină cu 25-50%.• dacă ciclofosfamida și/sau doxorubicina sunt deja reduse cu 25%, luați în considerare reducerea unuia sau a ambelor medicamente la 50%.
DLBCLR/R Gradul 3-4 Neutropenie1 Întrerupeți tot tratamentul până când valoarea ANC revine la > 1000/μl. Dacă valoarea ANC revine la > 1000/μl în Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere suplimentară a dozelor.Dacă valoarea ANC revine la > 1000/μl după Ziua 7:• reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/m2 la 70 mg/mp sau de la 70 mg/mp la 50 mg/mp.
Gradul 3-4 Trombocitopenie*1) Întrerupeți tot tratamentul până când valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl.Dacă valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl μl în Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere a dozelor.Dacă valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl după Ziua 7:• reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/mp la 70 mg/mp sau de la 70 mg/mp la 50 mg/mp.• dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei de bendamustină la 50 mg/mp, întrerupeți tot tratamentul.

*1) În situația în care cauza primară este datorată limfomului, poate să nu fie necesară reducerea dozei de bendamustină.* ANC: număr absolut de neutrofileModificări ale dozei de Polatuzumab Vedotin în cazul reacțiilor legate de perfuzie (IRR):

Indicație Severitatea IRR în Ziua 1 a oricărui ciclu Modificarea dozei
DLBCL netratat anterior și DLBCL R/R Gradul 1-3 IRR Întrerupeți perfuzia de Polatuzumab Vedotin și administrați tratament de susținere. Pentru primul caz de wheezing grad 3, bronhospasm, sau urticarie generalizată, întrerupeți permanent Polatuzumab Vedotin . În cazul wheezing-ului sau urticariei de grad 2 recurente, sau pentru recurența oricăror simptome de grad 3, întrerupeți permanent Polatuzumab Vedotin . În caz contrar, la rezolvarea completă a simptomelor, perfuzia poate fi reluată la 50% din rata atinsă înainte de întrerupere. În absența reacțiilor asociate perfuziei, rata perfuziei poate crescută în trepte cu câte 50 mg/oră la fiecare 30 minute. Pentru următorul ciclu, administrați în perfuzie Polatuzumab Vedotin timp de 90 minute. Dacă nu apar reacții legate de perfuzie, perfuziile ulterioare pot fi administrate timp de 30 minute. Administrați premedicație pentru toate ciclurile.
Gradul 4 IRR Întrerupeți perfuzia de Polatuzumab Vedotin imediat. Administrați tratament de susținere. Întrerupeți permanent Polatuzumab Vedotin .
Contraindicații:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.Infecții active severe.Contraindicații legate de tratamentul cu rituximab:Hipersensibilitate la substanța activă sau la proteinele murine, hialuronidază sau la oricare dintre excipienții enumerațiContraindicații legate de tratamentul cu ciclofosfamidă:– hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre excipienții enumerați– infecții acute– aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului– infecție a tractului urinar– toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei– obstrucție a debitului urinar– sarcină– alăptare– persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la acești pacienți nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu și riscContraindicații legate de tratamentul cu doxorubicină– Hipersensibilitate la substanța activă clorhidrat de doxorubicină sau la oricare dintre excipienți.Contraindicații pentru administrarea intravenoasă:– Hipersensibilitate la antracendione sau alte antracicline– Mielosupresie marcată persistentă și/sau stomatită severă induse de tratamentul anterior cu alte citotoxice și/sau radioterapie– Tratamentul anterior cu doxorubicină și/sau alte antracicline, până la doza lor cumulativă maximă (de exemplu, daunorubicină, epirubicină, idarubicină) și antracendione– Infecție generalizată– Insuficiență hepatică severă– Aritmii severe, insuficiență cardiacă, infarct miocardic în antecedente, boală cardiacă inflamatorie acută - Tendință hemoragică crescută– AlăptareaContraindicații legate de tratamentul cu bendamustină– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați– Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)Atenționări și precauții speciale pentru utilizareÎn studiile nonclinice, polatuzumab vedotin a avut ca efect toxicitatea testiculară, și poate afecta funcția reproducătoare și fertilitatea masculină. Așadar, bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să-și conserve și să-și păstreze probe de spermă anterior tratamentului.S-au raportat reactivări ale unor infecții latente. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe durata tratamentului pentru semne ale unor infecții bacteriene, fungice sau virale și trebuie să ceară sfatul medicului dacă apar semne sau simptome. Trebuie luată în considerare profilaxia antiinfecțioasă pe durata tratamentului. Polatuzumab Vedotin nu trebuie administrat în prezența unei infecții active grave.Vaccinurile cu virus viu sau viu atenuat nu trebuie administrate concomitent cu tratamentul.Femeile însărcinate trebuie sfătuite cu privire la riscul pentru făt.Pacientele cu potențial fertil trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Polatuzumab Vedotin și timp de cel puțin 9 luni după ultima doză. Pacienții cu partenere având potențial fertil trebuie sfătuiți să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului. și timp de cel puțin 6 luni după ultima dozăPrecizări legate de asocierea Polatuzumab Vedotin cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină:Înainte de inițierea tratamentului cu rituximab, toți pacienții trebuie supuși testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puțin statusul AgHBs și statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienții cu forma activă a hepatitei B nu trebuie tratați cu medicamentul rituximab. Pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultați de către specialiști în boli hepatice înainte de a începe tratamentul și trebuie să fie monitorizați și controlați conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, trebuie să se efectueze cu regularitate analiza numărului de leucocite și de trombocite. Dacă semnele mielosupresiei devin evidente, se recomandă ajustarea dozei după caz.Funcția cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienții să înceapă tratamentul cu doxorubicină și trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a minimaliza riscul apariției insuficienței cardiace severe. Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS în timpul tratamentului cu întreruperea imediată a doxorubicinei la primul semn de insuficiență cardiacă. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcției cardiace (evaluarea FEVS) include Angiografie Multipla (AGMU) sau ecocardiografie (ECO).Pacienții cu insuficiență hepatica severă nu trebuie să primească doxorubicină.Profilurile hematologice trebuie evaluate înainte și în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, incluzând formula leucocitară. Leucopenia și/sau granulocytopenia (neutropenia) sunt manifestarea predominantă a toxicității hematologice a doxorubicinei și reprezintă cea mai comună toxicitate acută care limitează doza acestui medicament. În timpul tratamentului, concentrația serică de acid uric poate crește. În cazul apariției hiperuricemiei trebuie inițiat tratamentul antihiperuricemic.V.Întreruperea tratamentului– Progresia bolii sub tratament sau pierderea beneficiului clinic;– Toxicitate inacceptabilă;– Decizia pacientului.VI.PrescriptoriInițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau oncologie clinică.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTIN a fost modificat de Punctul 20 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV)I.Indicații terapeutice:A.Pneumopatii interstițiale difuze - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP)B.Pneumopatia interstițială difuză asociată sclerodermiei – (PID-SSc)A.Pneumopatii interstițiale difuze - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP) la adulți (cu excepția Fibrozei pulmonare idiopatice - Protocol terapeutic L014AE - C2-P6.20).a.Diagnostic:Pneumopatia interstițială difuză – fenotipul fibrozant progresiv reprezintă un grup divers de pneumopatii interstițiale difuze (PID) care au caracteristici similare din punct de vedere genetic, fiziopatologic și clinic și care sunt caracterizate de o evoluție fibrozantă, progresivă.Acest fenotip poate fi observat în numeroase subtipuri de PID:● Pneumonita de hipersensibilitate - forma cronică, fibrozantă;● Pneumopatie interstițială difuză – formă nespecifică idiopatică (iNSIP), fibrozantă;● Pneumopatie interstițială neclasificabilă, fibrozantă;● Pneumopatie interstițială difuză cu fenomene autoimune, fibrozantă;● Sarcoidoza cu afectare interstițială pulmonară fibrozantă, progresivă;● Colagenozele cu afectare interstițială difuză progresivă (de exemplu: poliartrita reumatoidă, boala mixtă de țesut conjunctiv, scleroza sistemică, polimiozită/dermatomiozită, sindrom Sjogren, sindrom antisintetazic, lupusul eritematos sistemic, etc.)● Fibroza pulmonară familială și/sau genetică;● Fibroelastoza pleuro-pulmonară;● Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de medicamente;● Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de expunerea profesională (silicoză, azbestoză, etc.);● Alte tipuri de PID fibrozante.Diagnosticul de PID-FFP este susținut de următoarele:● Simptome: de obicei pacienții acuză tuse seacă progresivă, dispnee progresivă de efort, toleranță scăzută la efort;● Semne clinice: auscultația pulmonară poate pune în evidență raluri crepitante fine sau "in velcro", anomalii articulare sau cutanate (în colagenoze), uneori hipocratism digital;● Serologie: prezența autoanticorpilor circulanți poate susține un diagnostic de colagenoză;● Radiologie: tomografia computerizată cu rezoluție înaltă (high resolution computed tomography, HRCT) poate evidenția leziuni de tip interstițial ce modifică arhitectura normală a plămânului:– opacități de tip reticular, bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune cu sau fără leziuni de "fagure de miere" sau– opacități de tip "geam mat"/condensare alveolară cu opacități de tip reticular și bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune suparaadăugate.● Probele funcționale respiratorii: scăderea CVF cu raport VEMS/CVF normal sau crescut peste valoarea inferioară limită a normalului (lower limit normal, LLN), scăderea CPT, scăderea VR, scăderea factorului de transfer al CO (DLco). De obicei acestea se întâlnesc în disfuncțiile ventilatorii de tip restrictiv;● Proceduri suplimentare: lavajul bronhiolo-alveolar (LBA), ecografia endobronșică cu puncție-biopsie transbronșică ganglionară, biopsia pulmonară transbronșică, criobiopsia transbronșică sau biopsia pulmonară chirurgicală, testul de mers 6 minute, testul de efort cardio-pulmonar pot fi utilizate la nevoie în stabilirea unui diagnostic de certitudine.Discuția multidisciplinară reprezintă standardul de aur în diagnosticul PID-FFP. La aceasta participă medici specialiști pneumologi, reumatologi, radiologi și anatomo-patologi (după caz).b.Progresivitatea fibrozei poate fi evidențiată pe unul din următoarele:● pe HRCT – progresia leziunilor de tip fibrotic în ultimele 3 – 24 luni însoțită de agravarea simptomelor respiratorii (de exemplu aprecierea gradului de dispnee pe scala mMRC – modified Medical Research Council) sau scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă; SAU● scăderea CVF cu ≥ 10% din valoarea prezisă în ultimele 3 - 24 de luni; SAU● scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă și agravarea simptomelor în ultimele 3 – 24 luni; SAU● scăderea factorului de transfer cu ≥ 15% în ultimele 3 - 24 de luni; SAU● testul de mers 6 minute cu scăderea distanței parcurse cu > 50 metri în ultimele 3 – 24 luni SAU desaturarea semnificativă (cel puțin 4%).Evaluarea progresivității PID-FFP va fi stabilită de medicul specialist pneumolog. În cazul colagenozelor sau pneumopatiei interstițiale difuze cu fenomene autoimune progresivitatea PID-FFP va fi stabilită împreună cu medicul reumatolog.B.Pneumopatie interstițială difuză asociată sclerodermiei (PID-SSc)Diagnostic. La pacienții cu sclerodermie diagnosticați de medicul reumatolog având în vedere criteriile de clasificare EULAR/ACR (2013), este necesar screening-ul afectării pulmonare interstițiale prin monitorizarea simptomelor, examen HRCT toracic și explorări funcționale complexe (spirometrie și măsurarea DLCO). Examenul HRCT poate identifica modificări interstițiale pulmonare semnificative și la pacienți fără simptome respiratorii și cu parametri funcționali în limite normale. De aceea, screening-ul afectării pulmonare interstițiale include evaluarea clinică, explorarea funcțională respiratorie complexă și examenul HRCT toracic.Diagnosticul de PID-SSc se bazează pe următoarele elemente:– Modificări HRCT pulmonare interstițiale difuze constând în diverse elemente:() opacități de tip reticular, bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune cu sau fără leziuni de "fagure de miere" sau() opacități de tip "geam mat"/condensare alveolară cu opacități de tip reticular și bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune suparaadăugate– Simptome respiratorii: pot fi prezente dispnee de efort, tuse seacă. Pacienții pot prezenta modificări HRCT de PID-SSc și în absența simptomelor respiratorii; de asemenea tusea în sclerodermie poate avea și cauze diferite (ex. boala de reflux)– Auscultație pulmonară: se pot ausculta raluri crepitante fine bazal bilateral la sfârșitul inspirului, deși auscultația poate fi normală– Probele funcționale ventilatorii: se poate observa sindrom restrictiv cu reducerea capacității vitale forțate (CVF) și a capacității pulmonare totale (CPT) față de limita inferioară a normalului, și alterarea difuziunii alveolo-capilare cu reducerea DLCO față de limita inferioară a normalului. Pacienții pot prezenta modificări HRCT și simptome respiratorii chiar cu menținerea unei spirometrii normale. De asemenea, alterarea DLCO poate fi cauzată și de modificările vasculare pulmonare din sclerodermie.– Elemente suplimentare: testul de mers 6 minute poate arăta o scădere a toleranței la efort și poate cuantifica scăderea saturației în oxigen (SaO2) și apariția dispneei la efort și permite monitorizarea pacientului.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamentA.Pneumopatii interstițiale difuze - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP)1.Criterii de includere în tratamentul cu nintedanib (criteriul d. se aplică după caz):a.Adult (> 18 ani);b.Diagnostic de pneumopatie interstițială difuză – fenotip fibrozant progresiv;c.Obiectivarea progresivității fibrozei;d.Răspunsul insuficient la tratamentul de primă linie (dacă acesta există sau este aplicabil), de exemplu:– tratamentul cortizonic (singur sau în asociere cu imunosupresoare) în sarcoidoză;– evitarea expunerii la agentul etiologic și tratament cortizonic în pneumonita de hipersensibilitate;– tratamentul cortizonic/imunosupresor în colagenozele cu afectare interstițială pulmonară.2.Criterii de excludere:a.Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soiab.Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient.c.Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)d.Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) sau boală renală terminală care necesită dializăe.Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporinăB.Pneumopatia interstițială difuză asociată sclerodermiei - (PID-SSc)Pacienții cu sclerodermie la care examenul HRCT evidențiază modificări de tip interstițial pot beneficia de tratament dedicat afectării pulmonare (cu nintedanibum asociat sau nu cu alte mijloace terapeutice - micofenolat mofetil, ciclofosfamida, tocilizumab) în următoarele situații (tratament de primă linie):a.Pacienți cu PID-SSc sever de la data identificării afectării pulmonare (una din):● Pacienți cu extensie moderată sau severă a leziunilor pe HRCT● Pacienți care prezentau simptome respiratorii sau alterare a parametrilor funcționali ventilatori cu minim 6 luni anterior datei examenului HRCT care evidențiază anomalii interstițiale pulmonareb.Pacienți cu PID-SSc ușor dar cu risc de progresie● Pacienți cu modificări imagistice limitate, dar care asociază unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc:– Vârsta peste 60 de ani– Sex masculin– Formă cutanată difuză recentă– Ac anti SCL70 pozitivi– Sindrom biologic inflamator asociatPentru pacienții cu leziuni limitate pe HRCT și care nu au factori de risc de progresie, este necesară monitorizarea evoluției clinice respiratorii, funcționale și imagistice la 6 – 12 luni, pentru a surprinde progresia fibrozei pulmonare (vezi Progresivitatea fibrozei la PID-FFP), caz în care au indicație de tratament cu nintedanib.Decizia de inițiere a tratamentului și alegerea tratamentului de primă linie pentru PID-SSc (nintedanib, micofenolat mofetil, ciclofosfamidă, tocilizumab etc) se va face prin colaborare între medicul reumatolog și pneumolog. Nintedanib poate fi asociat cu un medicament imunosupresor.1.Criterii de includere în tratamentul cu nintedanib:a.Adult (> 18 ani);b.Diagnostic de PID asociat sclerodermiei;c.Una din:● PID-SSc sever de la data identificării● PID-SSc ușor cu risc de progresie Pacienți cu PID-SSc cu semne de progresivitate a fibrozei2.Criterii de excludere:a.Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soiab.Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient.c.Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)d.Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) sau boală renală terminală care necesită dializăe.Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporinăIII.Tratamentul cu nintedanibum:Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la inițierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi, cu apă și nu trebuie mestecate sau zdrobite.Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.Durata tratamentului: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum sau în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.Efecte secundare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra potențialelor efecte secundare și de a obține confirmarea în scris a acestei informări.IV.Contraindicații:● Hipersensibilitate la nintedanibum, excipienți, arahide sau soia;● Insuficiența hepatică moderată și severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N);● Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min);● Afecțiuni congenitale cu risc hemoragic;● Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale;● Accident vascular cerebral recent;● Ischemie miocardică acută (dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea);● Perforația gastrică sau intestinală (nu se permite reluarea tratamentului).V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:● Monitorizarea cardiologică atentă a pacienților cu interval QT lung;● Se oprește tratamentul cu nintedanibum înaintea oricărei intervenții chirurgicale și se poate relua după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat;● Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial.Tratamentul cu nintedanibum poate fi asociat cu corticosteroizi, imunosupresoare sau alte tipuri de medicamente adaptate fiecărui pacient în parte.VI.Monitorizarea tratamentului.Este obligația medicului curant. Ea constă în:● Evaluare clinică și biologică (transaminaze, bilirubină, fosfataza alcalină) cel puțin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni;● Evaluare funcțională respiratorie la 3 – 6 luni (minim spirometrie și DLco);● Evaluare imagistică - cel puțin o dată la 2 ani prin examen HRCT.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiOprirea tratamentului cu nintedanibum:● Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicației medicale.● Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament care nu răspunde la scăderea dozei sau în cazul unui efect considerat insuficient.● Refuzul pacientului de a efectua investigațiile necesare monitorizării PID-FFP (vezi paragraful monitorizare).VIII.PrescriptoriTratamentul va fi inițiat, continuat și monitorizat de medicii în specialitatea pneumologie și reumatologie.Modalități de prescriere:Medicul curant va întocmi un dosar ce va consta în:1.Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere);2.Raportul HRCT însoțit de imagini pe CD sau stick de memorie;3.Raportul anatomo-patologic (dacă este cazul);4.Explorare funcțională respiratorie (minim spirometrie și DLco);5.Alte investigații care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere;6.Declarație de consimțământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (Anexa nr. 1)*;* Consimțământul informat este obligatoriu la inițierea tratamentului, precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.7.Fișa pacientului cu PID-FFP (Anexa nr. 2). + 
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU
PNEUMOPATIE INTERSTIȚIALĂ DIFUZĂ – FENOTIP FIBROZANT PROGRESIV
SAU CU PNEUMOPATIE INTERSTIȚIALĂ DIFUZĂ ASOCIATĂ SCLERODERMIEISubsemnatul/Subsemnata ............ CNP ........... Domiciliat/ă în localitatea ......., Str. ......., nr. ...., bl. ...., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector/județ ......., telefon ........, având diagnosticul de ........... declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu Nintedanibum.Ați fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu pneumopatie interstițială difuză – fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP). Aceasta este o boală cronică, caracterizată prin îngroșarea/cicatrizarea țesutului pulmonar. Această îngroșare cuprinde pereții alveolelor, ceea ce îngreunează intrarea oxigenului în sânge. Oxigenul insuficient și plămânul modificat duc la respirație grea (la început mai ales la efort) și tuse seacă.Această boală are nevoie de multe teste pentru a obține un diagnostic corect și necesită urmărire permanentă. Cele mai importante investigații sunt: computerul tomograf cu înaltă rezoluție, explorarea funcțională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), gazometria, testul de mers 6 minute, bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar și chiar biopsia pulmonară (aceste investigații variază de la caz la caz).Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluție unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alții cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă în timp. Sunt lucruri pe care le poți face pentru a menține starea de bine: oprirea fumatului, vaccinarea antigripală, antipneumococică și antiSARS-CoV2, menținerea unei greutăți adecvate, urmărirea saturației sângelui la domiciliu cu ajutorul unui dispozitiv numit pulsoximetru (se fixează pe deget și măsoară saturația oxigenului care ar trebui să fie peste 90%). Dacă această saturație scade la valori la care medicul dumneavoastră consideră necesar, se poate suplimenta nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever și poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar.Medicamentul despre care discutăm în acest consimțământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa declinul bolii și prelungi viața.Pentru a putea lua acest medicament trebuie să cunoașteți riscurile și beneficiile pentru a putea lua o decizie în cunoștință de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de "consimțământ exprimat în cunoștință de cauză". Citiți cu atenție informațiile și discutați-le cu oricine doriți. Această persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Dacă aveți întrebări, adresați-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate. Odată ce veți fi informat despre riscurile și beneficiile acestui tratament și despre analizele și controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veți fi rugat să semnați acest formular de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză pentru a vă putea include în program. Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă ca puteți urma acest tratament dacă doriți sau puteți să refuzați dacă nu doriți. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteți opri tratamentul și activitățile legate de el în orice moment, fără justificare. Dacă alegeți să nu urmați acest tratament puteți discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obișnuită sau despre alte tratamente pentru PID-FFP.Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestați orice simptome neobișnuite, vă rugăm să vă adresați medicului pneumolog sau asistentei specializate.Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoașteți. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care ați putea opri tratamentul. În acest caz, veți fi informat cu privire la orice date noi. Puteți decide, apoi, dacă doriți să luați în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui să întrerupeți tratamentul:● Tratamentul nu este eficient● Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră● Nu respectați instrucțiunile● Rămâneți însărcinată● Programul este anulatDacă hotărâți să opriți tratamentul și controalele necesare, trebuie să comunicați acest lucru medicului pneumolog.Tratamentul prescris prin acest program se numește Nintedanib. Denumirea comercială a medicamentul este Ofev. Este o capsulă gelatinoasă, moale, de culoarea piersicii cea de 100 mg și de culoare maro cea de 150 mg. Fiecare capsulă poate conține 100 mg și respectiv 150 mg de nintedanib. Tratamentul acesta trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști pneumologi sau reumatologi. Trebuie să luați acest tratament conform instrucțiunilor și nu trebuie folosit la nimic altceva.Doza zilnică este de 150 mg de două ori pe zi. Dacă această doză nu este tolerată, se recomandă 100 mg de două ori pe zi. Nintedanibul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacții adverse, dozele pot fi ajustate sau oprite temporar până la dispariția reacției. Dacă tratamentul cu 100 mg de două ori pe zi nu poate fi tolerat, atunci tratamentul se oprește. Capsulele trebuie luate cu alimente, înghițite întregi, cu apă și nu trebuie mestecate sau zdrobite.Se contraindică acest medicament dacă aveți hipersensibilitate la nintedanib, arahide sau soia.Reacții adverse posibile:● Reacții gastro-intestinale: greață, vărsături, diaree. Este importantă administrarea medicației împreună cu alimentația. Personalul medical trebuie anunțat pentru scăderea dozelor sau oprirea momentană a medicației și reintroducerea ei după dispariția simptomelor.● Afectarea funcției ficatului: în cazul creșterii valorilor enzimelor de citoliză hepatică (TGO, TGP), fosfataza alcalină, gama glutamiltransferaza cu sau fără creșterea valorii bilirubinei, trebuie anunțat medicul curant și acesta va lua decizia ajustării/opririi tratamentului conform recomandărilor. Dacă aveți insuficiență hepatică doza poate fi redusă sau nu poate fi luat deloc acest medicament, în funcție de decizia medicului. Datorită acestei posibile reacții adverse sunt necesare analize ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului și ulterior periodic.● Hemoragia: administrarea acestui medicament se poate asocia cu un risc crescut de hemoragie. Trebuie să anunțați medicul înainte de începerea tratamentului dacă luați medicamente anticoagulante (pentru "subțierea sângelui").● Evenimente tromboembolice arteriale: Se impune prudență la administrarea medicamentului dacă aveți risc cardiovascular crescut. Se poate chiar întrerupe tratamentul dacă apar semne și simptome de ischemie miocardică acută: durere sau presiune la nivelul pieptului, durere la nivelul gâtului, maxilarului, umărului, brațului, bătăi rapide ale inimii, respirație dificilă, greață, vărsături.● Tromboembolie venoasă: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut. Anunțați medicul dacă aveți durere, umflare, înroșire, senzație de căldura la nivelul unui membru.● Perforații gastro-intestinale: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut de perforație gastro-intestinală. Anunțați medicul dacă ați avut o intervenție chirurgicală recentă în zona abdominală, medicamentul trebuie administrat la peste o lună. De asemenea trebuia anunțat medicul în caz de durere severă la nivelul abdomenului, febră, vărsături, rigiditate abdominală.● Hipertensiune arterială: deoarece acest medicament poate crește tensiunea arterială, se recomandă măsurarea tensiunii arteriale periodic. De asemenea se impune prudență dacă aveți intervalul QTc prelungit.● Complicații ale vindecării plăgilor: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului, vindecarea plăgilor poate fi afectată.● Reacții alergice: anunțați medicul dacă aveți alergie cunoscută la soia sau arahide.Alte atenționări:– Poate provoca afectare fetală la om. Dacă sunteți femeie la vârsta fertilă, trebuie să evitați să rămâneți însărcinată pe perioada tratamentului prin măsuri contraceptive adecvate (inclusiv metode contraceptive de barieră, deoarece nu a fost investigat efectul nintedanibului asupra eficacității contraceptivelor orale);– Are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de aceea se recomandă prudență;– Ar putea produce trombocitopenie;– Poate interacționa cu alte medicamente: ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc. Trebuie anunțat medicul în cazul administrării altor medicamente.Monitorizarea tratamentului se va efectua:– Examen clinic și analize de sânge periodic conform indicațiilor;– Probe funcționale respiratorii la interval de 3-6 luni;– Computer tomograf de înalta rezoluție cel puțin o dată la 2 ani.Am fost informat asupra importanței și consecințelor administrării acestei terapii.Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace.Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament și cu toate examenele clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace.Declar că sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.Mă oblig să anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta (ex ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc).Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic.Medicul specialist care a recomandat tratamentul:....................................Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului....................................Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:1.Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?DA/NU2.Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?DA/NU3.Sunteți de acord să urmați acest tratament?DA/NU4.Ați înțeles că reacțiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greața, vărsăturile, diareea, oboseala, anorexia, durerile abdominale, fenomenele trombocite) pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră și pot impune oprirea tratamentului?DA/NUÎn cazul în care aveți reacții adverse puteți suna la medicul curant Dr. .........Tel. ………… sau la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din RomâniaAdresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, București, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97 Email: adr@anm.ro

Nume și prenume pacient ………. Data .........
Semnătură pacient …………….
Nume și prenume medic ………… Data .........
Semnătură medic ………………

 + 
Anexa nr. 2
Fișa Pacientului cu Pneumopatie Interstițială
Difuză – Fenotip Fibrozant Progresiv

Nume Pacient Varsta: ani
CNP
Adresa [ ] Urban [ ] Rural
Telefon
Medic curant
DIAGNOSTIC:
Data diagnostic: __/__/____
Deces? [ ] Nu [ ] Da Data deces: __/__/____
Date clinice: G = ______ Kg T= ________ cm IMG = _________
Debutul simptomelor (luni anterior): _______________________
Dispnee de efort [ ] nu [ ] da mMRC = ____ Hipocratism [ ] nu [ ] da
Tuse [ ] nu [ ] da Raluri in velcro [ ] nu [ ] da
Febra [ ] nu [ ] da Miopatie [ ] nu [ ] da
Dureri toracice [ ] nu [ ] da Poliartralgii [ ] nu [ ] da
Wheezing [ ] nu [ ] da Deformări articulare [ ] nu [ ] da
Fatigabilitate [ ] nu [ ] da Sdr. Raynaud [ ] nu [ ] da
Anxietate [ ] nu [ ] da Eritem nodos [ ] nu [ ] da
Modificări ORL [ ] nu [ ] da Modificări cutanate [ ] nu [ ] da
Tulburări de vedere [ ] nu [ ] da
Antecedente familiale? [ ] Nu [ ] Da: _________________
__________________________________________
Istoric fumat / noxe respiratorii / medicatie
Istoric fumat [ ] Niciodată [ ] Fumător activ [ ] Ex-fumator _____________ pachete-an
data start data stop
__/__/____ __/__/____
Noxe respiratorii [ ] Nu [ ] Da: ________________________ Durata: ______________
Medicamente folosite pe termen lung:
Medicatie cu potențial toxic pulmonar? omiodarona, busulfan, ciclofosfomida, metotrexat, IEC, aspirina, sărurile de aur, penicilamino, nitrofurantoin, suifasalazina, statine, droguri…(http://www.pneumotox.com) [ ] Nu [ ] Da
Pneumoalergeni
Profesia _______________________HOBBY: ____________________________Locuința (in care au aparut simptomele): [ ] mucegai, [ ] inundatii, [ ] sera de flori, [ ] baie cu cada, [ ] perdea de dus, [ ] aer condiționat, [ ] nebulizator, [ ] pisica, [ ] perne/pilote cu pufPăsări: sunteți crescător ________, aveți contact ocazional _______ ati observat simptome in contact cu pasarile sau curand dupa? (porumbei, canari, papagali, găini, rate, curcani etc PROFESIUNE: textile _____, fan _____, fabricarea brânzei _______, crescător păsări _____, crescător animale ______, pielarie/tabacarie ______, ciupercarie _______, sticlărie ______, grădinărit cu insecticide/pesticide _______, curățenie ______, prelucrarea lemnului _______, biblioteca sau arhiva ______[ ] Machine operatoria lung, [ ] culegător de ciuperci, [ ] enzyme/detergent, [ ] lucrator in malt, [ ] vinificatie (mucegai de struguri), [ ] șoareci de laborator, [ ] scoici. Ocazional: [ ] balneoterapie, [ ] sauna, [ ] compost
Serologie pneumonite (Alergeni IgG-Specifice)Plamanul crescătorilor de păsări: Proteine serice, pene si dejecții de: [ ] perusi, [ ] porumbel. [ ] pagalPlamanul fermierului: [ ] Micropolyspora faeni [ ] Thermoactinoniyces mlgaris. [ ] Aspergilltis fumigatus, [ ] Dermatophagoides farinae, [ ] Deimatophagoides pteronyssinus. [ ] Fungi amestec. [ ] Cladosponum ietbarimi. [ ] Stachybotrys atra, [ ] Candida albicans, [ ] Alteniana alternataAlti al ergen i: ____________________________ Rezultate.
Laborator
VSH: __________ PCR: ___________ HLG:_______________________
Creatinina: _______________ Alte: ____________________________
Markeri Imunologici efectuat Rezultate
ACS [ ]
Receptor solubil IL2 (Sarcoidoza) [ ]
Ac anti MB glomerulara (Goodpasture) [ ]
CIC (activitate boli autoimmune) [ ]
Anti GMCSF (Proteinoza alveolara) [ ]
Ac c-ANCA (Wegener) [ ]
Ac p-ANCA (Churg-Strauss, PAM) [ ]
Factor reumatoid (AR) [ ]
Ac-anti CCP (AR) [ ]
ANA clepistaj (IF) [ ]
Profil ANA (Imunoblot) [ ]
[ ] UlnRXP Sin: (boala mixta)[ ] Sm: (LES)[ ] SS-A (Ro): (Siogren. LES)[ ] Ro 52[ ] SS-B (La): (Sjogren. LES)[ ] Scl-70: (Sclerodeimie)[ ] PMScl: (Sclerodeimie-PolimiozitaDeimatomiozita) [ ] Jo-1: (deimatomiozitapolimiozita)[ ] Centromer: (CREST)[ ] PCNA:(LES)[ ] ds DNA: (LES)[ ] nucleozomi: (LES)[ ] histone: (LES indus medicamentos)[ ] proteina P-ribozomala: (LES)[ ] AMA-M2
Profil Miozita(polimiozita/dematomiozita/ sindrom antisintetaza [ ]
Explorări funcționale
Sa0_2, Spirometrie
Data efectuării SaO_2 CVF VEMS VEMS/CVF
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L _____% __________ %
__/__/____ __________% ______ L ______% _____ L ______% __________ %
DLCO Pletismografie
Data efectuării DLCO CPT VR Data efectuării CPT VR CRF
__/__/____ ________% ________% ________% __/__/____ ________% ________% ________%
__/__/____ ________% ________% ________% __/__/____ ________% ________% ________%
__/__/____ ________% ________% ________% __/__/____ ________% ________% ________%
__/__/____ ________% ________% ________% __/__/____ ________% ________% ________%
__/__/____ ________% ________% ________% __/__/____ ________% ________% ________%
__/__/____ ________% ________% ________% __/__/____ ________% ________% ________%
__/__/____ ________% ________% ________% __/__/____ ________% ________% ________%
6MWT
Data efectuării DISTANTA SaO_2 initi→final Dispnee BORG initi→final Fatigabilitate BORGiniti→final
__/__/____ ____ m ____ % ____ % → ____ % ______ → ______ ______ → ______
__/__/____ ____ m ____ % ____ % → ____ % ______ → ______ ______ → ______
__/__/____ ____ m ____ % ____ % → ____ % ______ → ______ ______ → ______
__/__/____ ____ m ____ % ____ % → ____ % ______ → ______ ______ → ______
__/__/____ ____ m ____ % ____ % → ____ % ______ → ______ ______ → ______
__/__/____ ____ m ____ % ____ % → ____ % ______ → ______ ______ → ______
Radiografie Torace Data efectuării: __/__/____
[ ] Opacitati reticulare bilateral [ ] Macronoduli [ ] Pleurezie
[ ] Procese de condensare [ ] Micronoduli [ ] Pneumotorax
[ ] Geam mat [ ] Adenopatii hilare
Distribude/Localizare:
Observatii:
CT Torace Data efectuării: __/__/____
HRCT? [ ] da (secțiuni sub 2 mm) [ ] nu
PatternHRCI [ ] UIP da / nu – anomalii de tip reticular
da / nu – fagure de miere ± bronsiectazii de tracțiune
da / nu – distribuție predominant subpleurala si bazala
da / nu – absenta caracteristicilor non UIF
[ ] UIP posibil da / nu - anomalii de tip reticular
da / nu - distribuție predominant subpleurala si bazala
da / nu - absenta - -caracteristicilor non UIP
□ Non-UIP da / nu – distribuție predominant in zonele pulmonare mijlocii sau superioare)
da / nu – distribuție predominant peribronhovasculara
da / nu – anomalii ground-glass extensive (> anomaliile reticulare)
da / nu – micronoduli diseminati (predominant in lobii superiori)
da / nu – chiste individuale (multiple la distanta de zonele de fagure de miere)
da / nu – aspect difuz mozaicat / air trapping (bilateral. > de 3 lobi)
da / nu – procese de condensare (segmente sau lobi)
[ ] NSIP([ ] celular/[ ] fibnotic) [ ] DIP [ ] RB [ ] OP [ ] DAD [ ] LIP[ ] Boala muftichistica [ ] Crazy Paving [ ] Mozaic[ ] Adenopatii mediastinale
[ ] Alt pattern Descriere:
Lavaj bronhiolo-alveolar Data efectuării:__/__/____
Volum instilat ______ Volum recuperat ______
Nr. Celule _________ x 10^6, Macrofage _______%, Limfocite _________%, Eozinofile ____________%,Neutrofile _________ %, Siderofage ___________%, CD4/CD8 ________ CD1 __________Alte: ___________________________________________________Scor GOLDE: [ ] 0 [ ] 1 [ ] 2 [ ] 3 [ ] 4Concluzii:
Biopsie[ ] neefectuata: [ ] refuzul pacientului [ ] boala foarte severa [ ] comorbiditati[ ] boala usoara/stabila (nu justifica biopsia) [ ] nu este necesara (diagnostic evident)
[ ] alt motiv:__________________________________________________________
[ ] efectuata: Data efectuării:__/__/____
[ ] TRANSBRONSICA: [ ] PULMONARA [ ] ADENOPATIE [ ] EBUS[ ] CRIOBIOPSIE[ ] MEDIASTINOSCOPIE[ ] BIOPSIE PULMONARA CHIRURGICALA
HISTOLOGIE:
Evaluare HTP
Data: __/__/____ PSAP = _________ mmHg [ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Data: __/__/____ PSAP = _________ mmHg [ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Data: __/__/____ PSAP = _________ mmHg [ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Data: __/__/____ PSAP = _________ mmHg [ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Comorbiditati / Complicații / Exacerbați
Diatmostic data diagnostic tratament / management
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
EVALUARE MULTIDISCIPLINARA Data evaluare: __/__/____
DIAGNOSTICUL stabilit prin CONSENS:
Gradul de confidenta:
Diagnostice diferentale:
Comportamentul clinic al bolii: [ ] Reversibila, autolimitanta [ ] Reversibila cu risc de progresie [ ] Stabila cu afectare reziduala [ ] Progresiva, ireversibila cu potențial pentrustabilizare [ ] Progresiva, ireversibila sub tratament
Recomandări:Investigații suplimentare:Monitorizare:Tratament:
Tratament PID
OLD [ ] Nu / [ ] Da data start __/__/____ durata (h/zi) [ ]
Reabilitare [ ] Nu/[ ] Da data start data stoc
__/__/____ __/__/____
__/__/____ __/__/____
__/__/____ __/__/____
__/__/____ __/__/____
Propunere transplant? Includerea pacientului pe lista de așteptare:
[ ] Nu[ ] Da [ ] Evidențe imagistice sau histopatologice de UIP și unul dintre următoarele criterii:[ ] DLco <39% din prezis[ ] ↓ CVF > 10 % in ultimele 6 luni[ ] Desaturare sub 88 % la 6MWT[ ] HRCT honeycombing > 50% din parenchimul pulmonar
Medicatie recomandata (doza, reacții adverse) Evoluție
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____ [ ] Ameliorare[ ] Staționar[ ] Agravare
Programare control __/__/____

(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV) a fost modificat de Punctul 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIBI.Indicația terapeutica:Leucemie Acută Mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutație FLT3II.Criterii de includere:Pacienții adulți cu leucemie acută mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutație FLT3. Înainte de administrarea gilteritinib, pacienții cu LAM refractară sau recidivantă trebuie să aibă confirmarea unei mutații a tirozin-kinazei-3 similare FMS (FLT3) (duplicare tandem internă [internal tandem duplication, ITD] sau în domeniul tirozin-kinazei [tyrosine kinase domain, TKD]).Gilteritinib poate fi reluat pentru pacienții în urma unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH).III.Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.– Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh),IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):Tratamentul cu Gilteritinib trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticanceroase si se administrează in monoterapie.DozeDoza inițială recomandată este de 120 mg de gilteritinib (trei comprimate a 40 mg) o dată pe zi.În absența unui răspuns [pacientul nu a obținut remisiunea completă compozită (RCc)] după 4 săptămâni de tratament), doza poate fi crescută la 200 mg (cinci comprimate de 40 mg) o dată pe zi, dacă este tolerată sau justificată clinic.Se recomandă continuarea tratamentului până când pacientul nu mai obține beneficii clinice Gilteritinib sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Răspunsul ar putea fi întârziat; prin urmare, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puțin 6 luni, pentru a permite obținerea unui răspuns clinic.Recomandările privind întreruperea, reducerea și încetarea dozei de Gilteritinib la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă:

Criterii Doza de Gilteritinib
Sindrom de diferențiere • Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, administrați corticosteroizi și inițiați monitorizare hemodinamică.• Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi.• Reluați tratamentul cu gilteritinib la aceeași doză atunci când semnele și simptomele se ameliorează până la gradul 2^a sau un grad inferior.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă • Opriți tratamentul cu gilteritinib.
Interval QTcF >500 msec • Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib.
• Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg^b ) atunci când intervalul QTcF revine până în 30 msec față de nivelul de referință sau ≤480 msec.
Interval QTcF crescut cu >30 msec la ECG în ziua 8 a ciclului 1 • Confirmați cu ECG în ziua 9.• Dacă este confirmat, luați în considerare reducerea dozei la 80 mg.
Pancreatită • Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la remedierea pancreatitei.• Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg^b ).
Alte efecte de toxicitate de gradul 3a sau mai ridicat, care se consideră asociate tratamentului. • Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la soluționarea toxicității sau ameliorarea acesteia până la gradul 1^a.• Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg^b ).
Planificarea TCSH. • Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib cu o săptămână înaintea administrării regimului de condiționare pentru TCSH.• Tratamentul poate fi reluat la 30 de zile după TCSH, dacă transplantarea a avut succes, pacientul nu a avut boală acută grefă contra gazdă de gradul ≥2 și a fost în RCc.^c

^a. Gradul 1 este ușor, gradul 2 este moderat, gradul 3 este sever, gradul 4 poate pune viața în pericol.^b. Doza zilnică poate fi redusă de la 120 mg la 80 mg sau de la 200 mg la 120 mg.^c. RCc este definită ca rata de remisiune a tuturor RC, RCp [RC obținut cu excepția recuperării incomplete a trombocitelor (<100 x 10^9 l)] și rci (a obținut toate criteriile pentru rc cu excepția recuperării hematologice incomplete neutropenie reziduală < 1 l sau fără recuperarea completă a trombocitelor).Notă:Gilteritinib este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Acestea trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie rupte sau zdrobite. Gilteritinib trebuie administrat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză este omisă sau nu este administrată la ora obișnuită, trebuie să administrați doza cât mai curând posibil în aceeași zi și trebuie să reveniți la programul normal în ziua următoare. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, pacienților nu trebuie să li se mai administreze încă o doză, ci trebuie să revină la programul normal în ziua următoare.V.Monitorizarea tratamentului si Precauții:– Se recomandă efectuarea de teste biochimice, care să includă nivelul creatin-fosfokinazei înainte de inițierea tratamentului, în ziua 15 și lunar pe tot parcursul tratamentului.– Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (ECG) înaintea inițierii tratamentului cu gilteritinib, în zilele 8 și 15 ale ciclului 1 și înaintea începerii următoarelor trei luni de tratament. Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt la pacienții care au QTcF >500 msec. Decizia de a reintroduce tratamentul cu gilteritinib după un eveniment de prelungire a QT ar trebui să se bazeze pe o analiză atentă a beneficiilor și riscurilor. Dacă tratamentul cu gilteritinib este reintrodus la o doză redusă, trebuie efectuată o ECG după ziua 15 de la administrare și înainte de începerea următoarelor trei luni de tratament.– Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, trebuie inițiată terapia cu corticosteroizi, sub monitorizare hemodinamică, până la remedierea simptomelor. Dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi, tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt până când semnele și simptomele nu mai sunt severe. Tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus treptat după remedierea simptomelor și trebuie administrat cel puțin 3 zile. Simptomele sindromului de diferențiere pot să recidiveze în cazul întreruperii premature a tratamentului cu corticosteroizi.– Dacă se suspectează apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), aceasta trebuie confirmată prin metode de imagistică medicală, preferabil prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Se recomandă întreruperea tratamentului cu gilteritinib la pacienții care dezvoltă SEPR.– Pacienții care dezvoltă semne și simptome ce sugerează apariția pancreatitei trebuie evaluați și monitorizați.Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt și poate fi reluat la doză redusă atunci când semnele și simptomele de pancreatită au fost remediate– Gilteritinib nu este recomandat pentru pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child- Pugh), deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate pentru această populație.– Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A/P-gp poate determina reducerea expunerii la gilteritinib și, în consecință, un risc de lipsă de eficacitate. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu inductori puternici ai CYP3A4/P-gp. Se impune precauția la prescrierea concomitentă a gilteritinib și a medicamentelor puternic inhibitoare ale CYP3A, P-gp și/sau proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP) (cum sunt, dar fără a se limita la, voriconazol, itraconazol, posaconazol și claritromicină), deoarece acestea pot crește expunerea la gilteritinib. Trebuie luată în calcul prescrierea unor medicamente alternative, care nu inhibă puternic activitatea CYP3A, P-gp și/sau BCRP. În situațiile în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa cazurile de toxicitate pe parcursul administrării gilteritinib.– Gilteritinib poate reduce efectele medicamentelor care țintesc receptorul 5HT2B sau receptorii nespecifici sigma. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu aceste medicamente, cu excepția cazului în care această combinație este considerată esențială pentru îngrijirea pacientului.– La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă efectuarea unui test de sarcină cu șapte zile înainte de inițierea tratamentului cu gilteritinib. Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode eficiente de contracepție (metode care asigură un risc de sarcină sub 1%) pe parcursul tratamentului și timp de 6 luni după tratament. Nu se știe dacă tratamentul cu gilteritinib poate reduce eficiența contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care folosesc contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de contracepție cu barieră. Bărbații cu potențial de reproducere trebuie sfătuiți să utilizeze metode eficiente de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de gilteritinib. Gilteritinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu gilteritinib și timp de cel puțin două luni după ultima doză.VI.Prescriptori: tratamentul se inițiază si se continua de catre medicii in specialitatea hematologie sau oncologie medicală.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIB a fost modificat de Punctul 21 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 293 cod (L04AA25-SHUa): DCI ECULIZUMABUMIntroducereSindroamele de microangiopatie trombotică (MAT) reunesc un spectru larg de afecțiuni cu manifestări clinice și histologice comune. Odată cu elucidarea mecanismelor patogenice, clasificarea clinică a MAT a fost treptat înlocuită de clasificarea etiologică, fapt ce a permis dezvoltarea unor terapii specifice.Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa), mediat de defecte ale activității căii alterne a cascadei complementului, este o afecțiune genetică rară, cronică, caracterizată prin injurie endotelială severă și tromboză microvasculară, la nivel capilar și arteriolar. Din punct de vedere clinic, tromboza microvasculară determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și injurie de organ. Deși afectarea renală este întâlnită în majoritatea cazurilor, tabloul clinic poate fi dominat de afectare multiorgan (pulmonară, digestivă, neurologică, cardiacă).În aproximativ 60-70% din cazuri, hiperactivarea cascadei complementului este determinată de mutații ale proteinelor reglatoare ale căii alterne sau formarea unor autoanticorpi împotriva acestor proteine. Identificarea anomaliei genetice subiacente are importanță diagnostică și prognostică (permițând evaluarea răspunsului la tratament, riscul de recădere la oprirea tratamentului și riscul de recădere post-transplant renal)(Tabel 1).Tabel 1. Anomaliile genetice și prognosticul pacienților cu SHUa asociat cu defecte ale cascadei complementului

Proteina afectată Frecvența (%) ’ Rata de remisiune cu plasmafereză (%) Rata de deces sau BCR stadiul final la 5 și 10 ani (%) Riscul de recădere posttransplant renal (%)
Factor H 20-30 60 70-80 80-90
Proteina CFHR 1/3 6 70-80 30-40 20
MCP 10-15 Fără indicație de plasmafereză <20 15-20
Factor I 4-10 30-40 60-70 70-80
Factor B 1-2 30 70 1 caz raportat
C3 5-10 40-50 6 40-50
Trombomodulina 5 60 60 1 caz raportat

Adaptat după Noris et al. AtypicalHemolytic Uremic Syndrome. NEJM2009Abrevieri: CFHR, complement factor H related proteins; MCP, membrane cofactor protein.Prognosticul pacienților cu SHUa depinde de anomalia genetică subiacentă, 60-70% dintre pacienții cu mutația genei care codifică factorul H dezvoltă boală cronică de rinichi stadiul final în primul an de la diagnostic, iar până la 90% dintre aceștia prezintă recăderea bolii pe grefa renală. Comparativ, pacienții cu un defect izolat al genei ce codifică MCP (CD46, o proteină atașată suprafețelor celulare) obțin o remisiune clinică fără plasmafereză și prezintă o rată mică de recădere pe grefa renală. În plus, mortalitatea acestor pacienților cu SHUa este de aproximativ 2-4% în rândul populației adulte și de 8-14% în rândul populației pediatrice.Deși în ultimele trei decenii, terapia cu plasmă (plasmafereza sau administrarea de plasmă proaspătă congelată-PPI) a reprezentat prima linie de tratament în această afecțiune, variabilitatea răspunsului la tratament, prognosticul sever al acestor pacienți și rata mare de complicații au impus identificarea unor ținte terapeutice specifice. În anul 2011, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat Eculizumab pentru tratamentul SHUa mediat de defecte ale activității cascadei complementului.Eculizumab- MoleculaEculizumab-ul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4k, ce conține o regiune de complementaritate murină inclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Eculizumab este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9).La pacienții cu SHUa, activitatea farmacodinamică a eculizumab-ului se corelează direct proporțional cu nivelul seric al acestuia, iar blocarea completă a activității cascadei complementului se produce la niveluri serice cuprinse între 50-100 μg/mL. Pentru un pacient de 70 kg, eculizumab-ul are un clearance de 14.6 mL/h, ce corespunde unui timp de înjumătățire de aproximativ 12 zile. La pacienți care efectuează plasmafereză, clearence-ul medicamentului crește la 3660 mL/h și timp de înjumătățire scade la 1.26 ore. Eculizumab este metabolizat de către enzimele lizozomale din celulele sistemului reticuloendotelial.I.Indicația terapeuticăEculizumab este indicat pentru tratarea adulților și copiilor cu:● Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa)II.Criterii de eligibilitate pentru tratament1.Criterii de includerePacienți cu microangiopatie trombotică mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin:● Anemie hemolitică microangiopatică (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH, prezența reticulocitozei și a schistocitelor pe frotiul sangvin periferic). De menționat că sunt cazuri de MAT care nu întrunesc toate criteriile pentru anemia hemolitică microangiopatică (ex: forme limitate renal).● Trombocitopenie● Afectare de organ– Rinichi: injurie renală acută, HTA, oligoanuria, proteinurie, hematurie, dovada histologică a microangiopatiei trombotice formă acută/cronică (criteriul nu este obligatoriu)– Afectare extrarenală: neurologică, digestivă, pulmonară, cardiacă, cutanată, oculară.● Excluderea altor cauze de microangiopatie trombotică (Figura 1)– Dozarea activității proteazei ADAMTS13– Excluderea cauzelor infecțioase (sindrom hemolitic uremic secundar infecției cu Escherichia coli (E.coli) entero-patogen (SHU-STEC)– Excluderea cauzelor medicamentoase, bolilor autoimune/neoplaziilor, sepsis.● Confirmarea dereglării căii alterne a complementului (Tabel 2, Figura 2). Începerea tratamentului cu Eculizumab nu trebuie să fie condiționată de rezultatul acestor teste (greu accesibile, rezultat disponibil după perioade lungi de timp)– Dozarea nivelului seric al componentelor complementului (C3 și C4)– Teste funcționale (CH50 și AP50)– Cuantificarea produșilor de degradare: C3d, Bb, C5b-C9.– Determinarea autoanticorpilor anti-factor I sau H.– Teste genetice (criteriul este recomandat pentru evaluarea prognosticului, dar nu este obligatoriu; mutații vor fi identificate la 60-70% dintre pacienți).Figura 1. Algoritmul de diagnostic și management al unui pacient cu tablou clinic de microangiopatie trombotică. Algoritm adaptat după Brocklebank et al și Goodship et al. Abrevieri: MAT, microangiopatie trombotică; Hb, hemoglobină; IRA, injurie renală acută; LDH, lactat dehidrogenaza; CID, coagulare intravasculară diseminată; MER, masă eritrocitară; TSFR, terapie de substituție a funcției renale; PTT, purpura trombotică trombocitopenică; SHU, sindrom hemolitic uremic; PE, plasmafereză; STEC, Shiga-toxinE.Coli; HIV, virusul imunodeficienței umane; LES, lupus eritematos sistemic; CRS, criză renală sclerodermică.Tratamentul este recomandat să fie inițiat cât mai precoce (<24-48 ore) pentru remiterea fenomenelor de microangiopatie trombotică și prevenirea recăderilor pe termen lung. În populația pediatrică, se recomandă inițierea primă intenție a tratamentului cu eculizumab. la adult, terapie inițială plasmă o durată maximă 5 zile, în scopul efectuării screening-ului purpura trombocitopenică excluderea cauzelor secundare (figura 1).Tabel 2. Screening-ul pentru formele de SHU asociat defectului căii alterne a complementului

Tipul de investigație
Teste funcționale Complementul hemolitic total (CH50), activitatea hemolitică a căii alterne a complementului (AP50), evaluarea activității factorului H
Cuantificarea calitativă si cantitativă a componentelor complementului si a proteinelor reglatoare Nivelul seric al C3 și C4Determinarea nivelului seric al factorului H, I, B, properdinei, MCP
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului Determinarea nivelului seric al C3d, Bb și al complexului de atac al membranei solubil (sMAC)
Determinarea autoanticorpilor Anticorpi anti-factor H și anti-factor I
Teste genetice Mutații ale genelor care codifică factorul H, I, B, C3, MCP, CFHR 1-5 trombomodulina, diacilglicerolkinaza*ɛ)

Adaptat după Angioi et al. Diagnosis of complement alternative pathwaydisorders. Kidney Int. 2016Abrevieri: MCP, membrane cofactorprotein; sMAC, complexul de atact al membranei solubil, CFHR, complement factor H related proteins.Figura 2. Algoritm de screening al anomaliilor genetice la un pacient cu SHU mediat de dereglarea activității sistemului complement. Evaluarea paraclinică a activității cascadei complementului la un pacient cu SHU începe prin teste funcționale (CH50, AP50) și cantitative (C3, C4). Evidențierea unei hiperactivări a căii alterne trebuie urmată de teste genetice pentru a identifica anomalia/anomaliile genetice patogenice. Screening-ul secvențial în funcție de frecvența mutațiilor genetice optimizează raportul cost-eficiență în ceea ce privește diagnosticul SHU mediat de dereglarea sistemului complement. Abrevieri: CH50, complementul hemolitic total; AP50, activitatea hemolitică a căii alterne a complementului; SHU, sindrom hemolitic uremic; FH, factor H; FI, factor I; MCP, membrane cofactorprotein, sMAC, complexul de atac al membranei solubil. Adaptat după Brenner Rector's The Kidney.2.Criterii de excludere/contraindicații:● ADAMTS13 <10%● Test scaun pozitiv pentru Escherichia coli (E.coli) enteropatogen● Confirmarea unui tip de microangiopatie trombotică secundara (cauze medicamentoase, boli autoimune/neoplazii, transplant medular, sepsis)● Hipersensibilitate la eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului.● Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie inițiat la pacienții:– cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.– nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare.III.TratamentTratamentul suport este esențial în managementul oricărei microangiopatii trombotice (reechilibrare hidroelectrolitică, transfuzii de masă eritrocitară, terapie de supleere a funcției renale, evitarea administrării de masă trombocitară). După confirmarea MAT, investigațiile ulterioare trebuie orientate pentru identificare etiologiei subiacente. În faza acută, urgența o constituie confirmarea/infirmarea unei PTT, astfel încât dozarea activității proteazei ADAMTS13 trebuie efectuată înainte de începerea plasmaferezei. La pacientul adult, până la obținerea tuturor investigațiilor, trebuie considerat diagnosticul de PTT și inițiată plasmafereza în primele 24 de ore de la diagnostic datorită mortalității ridicate în absența tratamentului. La copii, PTT este rară, iar tratamentul de primă intenție este eculizumab-ul.La inițierea tratamentului consimțământul informat al pacientului sau aparținătorilor legali/părintelui (anexa nr 1) este obligatoriu.Obiectivele tratamentului● Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)● Normalizarea funcției renale și ameliorarea manifestărilor extrarenale● Prevenirea necesității terapiei cu plasmă (PE/PPI).● Prevenirea recăderilor● Prevenirea complicațiilor infecțioaseMod de administrare. DozeRegim standardAdulți (>18 ani)● Regim de inducție: 900 mg/săptămână,administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni.● Regim de menținere: 1200 mg/săptămână în săptămână 5, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute), apoi 1200 mg la fiecare 2 săptămâni (14 ± 2 zile).● Regim de administrare: administrare intravenoasă pe parcursul a 25-45 min.● Durată: pe toată durata vieții sau dacă există criterii clinice de oprire a tratamentului.Copii (<18 ani)● Pacienții cu o greutate de peste 40 kg vor primi un regim identic cu cel al adulților● Pacienții cu o greutate de sub 40 kg vor primi un regim ajustat în funcție de greutatea corporalăTabel 3. Ajustare dozelor de eculizumab în funcție de greutatea corporală la pacienții pediatrici

Greutate corporală (kg) Regim de inducție Regim de menținere
30-39 600 mg/săpt., 2 săptămâni 900 mg în săpt. 3, apoi 900 mg/2 săpt.
20-29 600 mg/săpt., 2 săptămâni 600 mg în săpt. 3, apoi 600 mg/2 săpt.
10-29 600 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/2 săpt.
5-9 300 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/3 săpt.
Pacienții care primesc terapii cu plasma (plasmafereza sau transfuzie cu plasmă) necesită suplimentarea dozei cu EculizumabRegimuri alternativeDeși nu există studii care să adreseze problema duratei tratamentului cu eculizumab, este recomandat ca administrarea acestuia să fie făcută pe toată durata vieții, datorită riscului de recădere odată cu oprirea tratamentului. Cu toate acestea, există puține dovezi care să susțină utilitatea menținerii tratamentului pe tot parcursul vieții pentru toți pacienții, în timp ce riscul infecțios este semnificativ (în special în cazul infecțiilor cu germeni încapsulați, ex: Neisseria meningitidis). În plus, există date de farmacocinetică și farmacodinamică care arată că, în majoritatea cazurilor, dozele de inducție și întreținere folosite în cadrul regimului standard determină niveluri serice ale eculizumab-ului de peste 100 μg/mL (nivelul țintă pentru blocarea completă a activității complementului fiind de 50-100 μμg/mL).Studii care au urmărit evoluția pacienților cu SHUa după oprirea eculizumab-ului au identificat o rată de recădere de aproximativ 30%, recăderile fiind mai frecvent întâlnite la pacienții care prezentau mutații patogenice (Factor H, MCP), iar reintroducerea rapidă a tratamentului cu eculizumab (<48 ore) a determinat remiterea completă mat, fără determina sechele pe termen lung. aceste observații susțin posibilitatea opririi tratamentului cu eculizumab, cel puțin în cazul anumitor pacienți, monitorizarea strictă pacienților pentru eventualele recăderi.Tabel 4. Propuneri de regimuri de administrare a eculizumab-ului cu oprirea sau reducerea dozelor:
1. Terapie standard Oprirea tratamentului
2. Terapie standard Eculizumab(nivel țintă 50-100 g/mL) Oprirea tratamentului
3. Terapie standard Eculizumab(nivel țintă 50-100 g/mL) Scăderea dozei de eculizumab fără blocarea completă a complementului Oprirea tratamentului
4. Terapie standard Eculizumab(nivel țintă 50-100 g/mL) Scăderea dozei de eculizumab fără blocarea completă a complementului
5. Terapie standard Eculizumab(nivel țintă 50-100 g/mL)
6. Terapie standard

Legendă:1.Regimul standard se administrează pentru o perioadă de 3 luni cu oprirea ulterioară a eculizumab-ului (ex: pacienți cu un prim episod de SHUa pe rinichi nativ, cu remisiune clinică/paraclinică completă la 3 luni de zile).2.Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obținerea unui nivel țintă de 50-100 μg/mL, iar după o perioadă de monitorizare tratamentul va fi oprit (ex: pacienți cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la mai mult de 12 luni de la oprirea tratamentului, și la care se obține o remitere completă a fenomenelor de MAT)3.Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obținerea unui nivel țintă de 50-100 μg/mL, tratamentul fiind oprit după o perioadă de tratament cu doze scăzute de eculizumab pentru o blocare incompletă (CH50 sub 30%) a activității complementului (ex: pacienți cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la 3-12 luni de la oprirea tratamentului, și la care se obține o remitere completă a fenomenelor de MAT)4.5.Tratamentul cu eculizumab va fi continuat pe o perioadă indefinită cu o blocare incompletă (4) sau completă (5) a activității complementului (ex: pacienți cu recăderi pe grefa renală, pacienți cu recăderi în contextul blocării incomplete ale activității complementului)6.Regim standard (ex: pacienți cu recăderi multiple în contextul blocării adecvate a activității complementului)Recomandări privind profilaxia recurenței SHUa post-transplant renal● Se recomandă amânarea transplantului renal timp de cel puțin 6 luni după inițierea dializei, datorită șansei de recuperare a funcției renale în primele luni de la începerea tratamentului cu eculizumab.● Se recomandă efectuarea transplantului renal după remiterea fenomenelor de renale/extrarenale de MAT.● Indicație de utilizare a tratamentului cu eculizumab la pacienții transplantați renal se evaluează în funcție de riscul de recădere al bolii (necesită evaluarea genetică a cascadei complementului).Tabel 5. Profilaxia recăderii SHUa pe grefa renală

Riscul de recădere Strategia de prevenție
Risc crescut (50-100%) (Tabel 1 si 2, Figura 2)● Istoric de recădere precoce● Prezența unei mutații patogenice● Prezența unei mutații de tip „gain-of-function” ● Profilaxia cu eculizumab este indicată● Profilaxia este indicată din momentul efectuării transplantului renal
Risc moderat● Pacienți fără mutație identificată● Pacienți cu mutații cu semnificație patogenică incertă● Prezența unei mutații izolate a factorului I● Prezența unui titru persistent scăzut de anticorpi anti-factor H ● Profilaxia cu eculizumab este indicată
Risc scăzut● Mutație izolată a MCP● Istoric de titru pozitiv de anticorpi anti-factor H, dar titru negativ la ultima evaluare ● Fără profilaxie

IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareMăsuri adjuvante● Profilaxia meningitei meningococice înaintea administrării tratamentului cu eculizumab prin vaccinare pentru tulpinile A,B,C, W, Y:a)Pacienții trebuie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab (Vaccin pentru tulpinile A, ,C, W, Y + vaccin pentru tulpina B (mai frecventă în Europa)b)Dacă vaccinarea se produce cu mai puțin de 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab, se recomandă profilaxia antibiotică în paralel.c)În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.Deoarece vaccinarea anti-meningococică poate activa suplimentar complementul, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, pot prezenta semne și simptome de activitate crescută a bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN),microangiopatie trombotică (SHUa), de aceea aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista aceste manifestări după vaccinarea recomandată.● La copii este recomandată și vaccinarea pentru pneumococ și Haemophilus Influenzae.V.Monitorizarea tratamentului

Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea, recomandări
Generală Date demografice Inițial
Examen clinic complet Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Monitorizarea eventualelor semne și simptome de MAT (tensiune arterială, peteșii, icter, fatigabilitate, oligurie, bandeletă urinară pentru monitorizarea proteinuriei și hematuriei), monitorizarea evenimentelor infecțioase Permanent la domiciliu
Educarea pacienților pentru monitorizarea strictă a oricăror semne/simptome de meningită meningococică Permanent
Renală Funcție renală (uree, creatinină serică, acid uric, rata filtrării glomerulare) Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Proteinurie/24 ore, hematurie
Tensiune arterială
Diureza
Hematologică Trombocite Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Hemoglobină
Lactat dehidrogenaza
Haptoglobina serică
Procentul de reticulocite
Prezența/absența schistocitelor pe frotiul sangvin periferic
Afectare extrarenală Monitorizarea manifestărilor extrarenale clinic și paraclinic adaptată în funcție de organul afectat Permanent
Documentarea dereglării activității cascadei complementului (conform tabel 2) C3 și C4 seric Inițial
Determinarea cantitativă a factorul H,I, B, properdinei, MCP Inițial
Determinarea activității cascadei complementului prin CH50 și AP50 Inițial
Evaluarea prezenței autoanticorpilor anti-factor H și I Inițial
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului (C3d, Bb și complexul de atac membranar sC5b-9) Inițial
Teste genetice Inițial
Monitorizarea eficacițății terapiei cu eculizumab Nivelul seric al eculizumab-ului (țintă: 50-100 µg/mL) Inițial, lunar
CH50 (țintă: <10%) Inițial, lunar
AP50 (țintă: <10%) Inițial, lunar
Teste alternative (C3d, C3, C5, C5a, sC5b-9, testul de activare a complementului pe suprafața endoteliului[15]) În funcție de disponibilitatea fiecărui centru în parte (teste în curs de validare)
Indicatori hematologici de MAT (trombocite, hemoglobină, LDH, haptoglobină, reticulocite, schistocite) Inițial, lunar
VI.Indicații de întrerupere a tratamentului● Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;● Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase)● Co-morbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;● Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament, tipul mutației și în absența oricăror manifestări clinice sau paraclinice ale microangiopatiei trombotice (Tabel 1, 4 și 5).VII.PrescriptoriMedici din specialitățile nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie , terapie intensivă, hematologie și onco-hematologie pediatrică. + 
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB)INTRODUCEREAcest consimțământ este adresat adulților care suferă de Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa) și părinților ai căror copii au SHUa. Documentul oferă informații despre Eculizumab, cum va fi administrat și informații importante de siguranță pe care trebuie cunoscute.CE ESTE ECULIZUMAB?Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienții cu Sindrom Hemolitic Uremic atipic și hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanțe care în sânge pot lega ținte specifice. Uman se referă la faptul că au fost fabricați pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă că toată medicația provine dintr-o singură clonă de anticorp și toate moleculele produse sunt identice.SHUa este o boală în care o parte specifică a sistemului imun, numită sistemul complementului, este hiperactivă, de obicei datorată unui defect genetic în reglarea normală a sistemului complementului. Sistemul complementului este întotdeauna activ și atunci când este hiperactiv poate distruge țesuturile și organele propriului corp. Produce aceasta prin afectarea vaselor mici de sânge și prin formarea de trombi care pot împiedica circulația sângelui spre țesuturi și organe. Acest proces poartă denumirea medicală de Microangiopatie Trombotică (MAT). MAT în SHUa poate cauza distrugeri în multe organe, incluzând rinichii, creierul, inima, intestine, pancreas, ficat, ochi, piele.Eculizumab este un anticorp care leagă una din părțile sistemului complementului și o face inactivă. Așadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici și formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia și distrugerea de organe în cadrul acestei afecțiuni. Cum SHUa este o boală cronică, Eculizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.Întrebări frecventeCare sunt datele de siguranță referitoare la Eculizumab?INFORMAȚII DE SIGURANȚĂ IMPORTANTECum Eculizumab blochează o parte a sistemului imun, crește riscul infecției cu un tip de bacterie, numită Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningită care este o inflamare puternică a creierului sau infecție severă a sângelui.Aceste infecții necesită îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau amenințătoare de viață sau pot fi urmate de dizabilități majore.Este important să înțelegeți măsurile de precauție care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunteți îngrijorați că ați putea avea această infecție (vezi mai jos).Înainte de a începe tratamentul cu Eculizumab trebuie să fiți vaccinați împotriva infecției meningococice sau să fiți pe tratament profilactic antibiotic. În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durată pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să își facă efectul.Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grijă să primiți acest vaccin cu cel puțin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veți primi un antibiotic pentru cel puțin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecției pe durata tratamentului.Copii și adolescenții cu vârsta mai mică de 18 ani, vor fi vaccinați împotriva haemophilus influenza și infecției pneumococice, conform programului național de vaccinare, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe terapia cu Eculizumab și vor urma recomandările naționale de vaccinare pentru fiecare grupă de vârstă. Dacă vaccinarea nu este posibilă datorită urgenței necesității inițierii tratamentului cu Eculizumab, terapia antibiotică profilactivă va fi administrată.Care sunt simptomele care ar trebui să mă alerteze în timpul tratamentului?Vaccinarea reduce riscul de a devolta infecția, dar nu elimină riscul complet.Va trebui să fiți conștienți de semnele și simptomele infecției și să informați imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveți una din următoarele simptome:● Dureri de cap cu greață și vărsături● Dureri de cap cu gât sau ceafă înțepenită● Febră● Erupție● Confuzie● Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripă● Sensibilitate la lumină! Pentru părinții/reprezentanții legali ai nou-născuților și copiilor mici, este necesară o atenție crescută, deoarece simptomele tipice de dureri de cap, febra și înțepenirea cefei (redoare de ceafă), pot fi greu de detectat la aceștia, așadar trebuie să fiți atenți și la alte simptome precum inactivitate, iritabilitate, vomă, scăderea apetitului alimentar.Dacă nu puteți contacta medicul dumneavoastră, mergeți la departamentul de Urgențe și descrieți situația medicală și terapia primită.Care sunt pașii pe care ar trebui să-i urmez înainte de a începe tratamentul?Înainte începerii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanta următoarelor aspecte:● Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecției cu bacteria Neisseria meningitidis● Înțelegerea simptomelor asociate acestei infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome● Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră este tratat cu terapia de blocare a a complementului, înțelegerea faptului că trebuie vaccinați împotriva haemophilus influenza și infecției pneumococice, în conformitate cu programul național de vaccinare, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a iniția tratamentul cu Eculizumab● Continuarea și întreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curantMedicul sau asistenta vor avea grijă să primiți vaccinul împotriva infecției meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări și în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides.În plus, veți fi monitorizați cu grijă, pentru depistarea infecției meningococică și a altor infecții, pe durata tratamentului.Cum încep terapia cu Eculizumab?Eculizumab trebuie prescris de către un medic.Veți primi un pachet de început care conține:● Cardul de siguranță al pacientului: este foarte importantă identificarea rapidă și tratarea anumitor tipuri de infecție la pacienții care primesc Eculizumab; așadar veți primi un Card de siguranță care conține simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriți. Purtați cu dumneavoastră întotdeauna acest card și arătați-l oricărui reprezentant al sistemului medical.● Broșura de informare a pacientului/părintele pacientului cu SHUa● Medicul dumneavoastră vă va oferi participarea în Registrul SHUaCum se administrează Eculizumab ?Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasă (introducerea unei soluții în venă). Injectarea durează între 25 și 45 minute (max 90 min). Trebuie preparată și administrată de către medic sau altă persoană calificată (asistentă medicală) în domeniul sănătății. Așa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reacții adverse imediate sau întârziate. Vă rugăm, contactați medicul dacă aceasta se întâmplă.După fiecare injectare veți fi monitorizați pentru o oră. Veți observa cu atenție instrucțiunile date de medicul dumneavoastră.Care sunt dozele de Eculizumab folosite?Pentru adulți:Faza inițială:În fiecare săptămână din primele patru săptămâni, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie conține o doză de 900mg (3 flacoane a 30 ml) și va dura 25-45 minute (până la 90 min)Faza de menținere:În săptămâna a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă de Eculizumab diluat, 1200 mg (4 flacoane de 30 ml) pe parcursul a 25-45 minute (până la 90 min).După a cincea săptămână, medicul d-voastră va va administra 1200 mg (4 flacoane a 30 ml)Dozele pentru copii sunt după cum urmează (în funcție de greutate):

Greutate corporală (kg) Regim de inducție Regim de menținere
30-39 600 mg/săpt., 2 săptămâni 900 mg în săpt. 3, apoi 900 mg/2 săpt.
20-29 600 mg/săpt., 2 săptămâni 600 mg în săpt. 3, apoi 600 mg/2 săpt.
10-29 600 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/2 săpt.
5-9 300 mg/săpt., 1 săptămână 300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/3 săpt.
Peste greutatea de 40 kg, se folosește doza recomandată adulțilorEste foarte important să nu lipsiți sau amânați oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului și a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici și formării cheagurilor de sânge.Cât timp trebuie să iau Eculizumab?Deoarece SHUa este o boala cronica Eculizumab este prevăzut ca un tratament de durată.Pacienții care au început tratamentul cu Eculizumab trebuie să continue să primească această terapie, chiar dacă se simt mai bine.Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor SHUa, după oprirea tratamentului cu EculizumabUnii pacienți care au întrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor și simptomelor SHUa. Nu trebuie să întrerupeți tratamentul cu Eculizumab fără să discutați aceasta cu medicul dumneavoastră.Dacă plănuiți să opriți tratamentul cu Eculizumab, înainte trebuie să vorbiți cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare și riscuri.Acestea pot fi:– Urinare scăzută (probleme cu rinichii),– Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.– Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creștere semnificativă a distrugerii celulelor roșii, sau o creștere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)– Dureri de piept sau angină, scurtarea respirațieiSunt și alte considerații pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Eculizumab?Riscurile infecțioaseDatorită modului în care Eculizumabul acționează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauție, dacă aveți o infecție sistemicăReacții alergiceEculizumab conține o proteină care pot cauza reacții alergice la anumiți oameni. Dacă prezentați semne și simptome după ce ați primit Eculizumab, adresați-vă unui medic. Cu toate acestea, reacțiile alergice raportate au fost extrem de rare.Alte medicațiiEste important să înțelegeți că anumite medicamente pe care le primiți nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Vă rugăm, fiți siguri că medicul dumneavoastră știe toate medicamentele pe care le luați.Disfuncții Renale (rinichi) și Hepatice (ficat)Dacă suferiți de insuficiență renală sau hepatică, vă rog să informați medicul înainte de tratament.SarcinaSpuneți medicului înaintea începerii tratamentului cu Eculizumab dacă sunteți însărcinată sau plănuiți să rămâneți însărcinată. Eculizumab străbate placenta și poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutuluiAlăptareaEculizumab poate trece în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primește.Copii și adolescențiiNu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele cu vârsta mai mică de 18 ani care sunt tratate cu Eculizumab.Persoanele vârstniceNu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele vârstnice- deși experiența administrării de Eculizumab la această grupă de vârstă este încă limitată.Efecte adverseECULIZUMAB este în general bine tolerat. Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, amețeală, greață, febră (pirexie) și scăderea numărului de celule albe din sânge (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate și nu persistă după faza inițială de administrare a medicamentului.Subsemnatul ……………………… pacient/aparținător legal/părinte copil …………………………, internat în secția …………………, în urma parcurgerii acestor informații despre produs (DCI: Eculizumab) precum și a informațiilor medicale oferite de medicul curant în Sindromul hemolitic uremic atipic, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.Menționez că mi s-au explicat și am înțeles riscurile evoluției în absența acestui tratament, precum și cele legate de administrarea lui, inclusive efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului.Menționez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boală și de schema terapeutică și nu am neclarități.Am fost informat/ă de obligativitatea imunizării împotriva infecției meningococice, pneumococice și cu Haemophilus inluenzae și sunt de acord cu procurarea și efectuarea acestora în cel mai scurt timp.

Nume și prenume pacient ……………………….. Data ...................
Semnătură pacient/aparținător/părinte ………………………
Nume și prenume medic …………………. Data ...................
Semnătură medic ………………………

(la 11-03-2022,
Actul a fost completat de Punctul 13. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 294 cod (L04AA25-HPN): DCI ECULIZUMABUMIntroducereHemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiențe de organ și complicații trombotice.HPN este cauzată de mutații somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutația implică o deficiență totală sau parțială a ansamblului de proteine (CD55 și CD59 în special), proteine care sunt atașate la suprafața membranei celulare prin ancora GPI, și au rol în legarea complementului.Prima descriere a bolii datează din anul 1882 și a fost redescoperită de Marchiafavain în anul 1911.HPN poate să se declanșeze la orice vârstă, dar de obicei debutează în special la adulții tineri, în jurul vârstei de 30 de ani. Diagnosticul este de obicei întârziat cel puțin 1 an, chiar 10 ani în unele cazuri, datorită polimorfismului bolii. Prevalența acesteia este de aproximativ 1/500.000.Aproximativ 35% dintre pacienții cu HPN decedează în primii 5 ani de la diagnostic.Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context în care pacienții pot prezenta și fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic și afectării pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.Pentru toate aceste manifestări și complicații, pacienții cu HPN pot necesita intervenții chirurgicale frecvente, repetate, ceea ce le scade și mai mult calitatea vieții.În funcție de localizare, tromboza (care afectează peste 40% dintre pacienți) se poate prezenta prin durere abdominală, ischemie intestinală, hepatomegalie, ascită și cefalee. Pacienții pot prezenta epistaxis sau sângerări gingivale.HPN este o boală cronică cu crize hemolitice care pot fi induse de anumiți factori, cum ar fi vaccinarea, intervenții chirurgicale, anumite antibiotice și infecții. Aplazia medulară poate apare în cca 20% din cazuri de HPN.Diagnosticul se bazează pe demonstrarea prin imunofenotipare prin citometrie în flux (flow- citometrie) a prezenței clonei HPN, consensurile actuale recomandând utilizarea markerilor FLAER, CD157, CD59 pentru evidențierea deficitului pe cel puțin doua linii hematopoietice dintre următoarele: eritrocitară, granulocitară și monocitară. Analiza moleculară nu este utilizată deoarece mutațiile responsabile de boala nu sunt nici omogene nici repetitive. Diagnosticul diferențial include toate celelalte forme de anemie (în special anemie hemolitică autoimună), tromboze ale arterei mezenterice, obstrucția de venă portă și tromboza de vena renală.EculizumabEculizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4K, ce conține o regiune de complementaritate murină inclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Eculizumabul este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9).I.Indicația terapeutică (potrivit recomandărilor din raportul HTA)Eculizumab este indicat pentru tratarea adulților cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) și aprobat pentru pacienții cu istoric de transfuzii.Nu se indică tratamentul cu eculizumab pentru componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN, în absența criteriilor de hemoliză.II.Criterii de eligibilitate pentru tratament în hemoglobinuria paroxistică nocturnă1.Criterii de includerePacienți cu diagnostic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) cu hemoliză intravasculară mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin (toate cele trei criterii):● Hemoliză intravasculară semnificativă (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, prezența reticulocitozei și a schizocitelor pe frotiul sanguin periferic) cu evidența deficitului de organ (cel puțin un deficit):– Anemie semnificativă cu dependență/istoric de transfuzii– Tromboză venoasă sau arterială– Hipertensiune sau insuficiență pulmonară neexplicată de altă patologie– Insuficiență renală neexplicată de altă patologie– Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee● Prezența clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale (cel puțin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară și monocitară utilizând cel puțin markerii FLAER, CD157 pentru monocite și granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite).● Excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară.2.Criterii de excludere/contraindicații:● Infirmarea HPN ca și cauză pentru hemoliza intravasculară● Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ și/sau istoric de transfuzii● Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale menționate la criteriile de includere)● Hipersensibilitate la Eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului.● Refuzul vaccinării împotriva Neisseria meningitidis● Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie inițiat la pacienții:– cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.– nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinareIII.Tratament Obiectivele tratamentului● Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)● Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzionalLa inițierea tratamentului consimțământul informat al pacientului (anexa nr. 1) este obligatoriu.Mod de administrare. Doze.Eculizumab trebuie administrat de către personalul medical și sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii.La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății.Doze.Schema de dozaj pentru HPN pentru pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani) constă dintr-o perioadă de atac cu durata de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere:● Perioada de atac: 600 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni;● Perioada de întreținere: 900 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute) în a cincea săptămână, urmate de 900 mg Eculiumab administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 – 45 minute (35 minute ± 10 minute) la intervale de 14 ± 2 zilePacienții trebuie monitorizați timp de o oră după administrarea perfuziei. În cazul apariției unui eveniment advers în timpul administrării Eculizumab, rata de perfuzie poate fi scăzută sau întreruptă, la decizia medicului. Dacă rata de perfuzie este scăzută, timpul total de perfuzie nu trebuie să depășească două ore la adulți.IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare VârstniciEculizumab poate fi administrat la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu există dovezi conform cărora sunt necesare precauții speciale, atunci când sunt tratate persoanele vârstnice – deși experiența privind utilizarea Eculizumab la acest grup de pacienți este încă limitată.Insuficiență renalăLa pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență hepaticăSiguranța și eficacitatea Eculizumab nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică.AtenționăriNu se așteaptă ca Eculizumab să afecteze componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN.Infecție meningococicăDatorită mecanismului său de acțiune, utilizarea Eculizumab crește sensibilitatea pacientului la infecția meningococică (provocată de Neisseria meningitidis). Boala meningococică se poate produce din cauza oricărui serogrup.Pentru a reduce riscul infecției, toți pacienții trebuie să fie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a li se administra Eculizumab, cu excepția cazului în care întârzierea tratamentului cu Eculizumab depășește riscurile de a dezvolta o infecție meningococică.Pacienților care inițiază tratamentul cu Eculizumab la mai puțin de 2 săptămâni de la administrarea unui vaccin tetravalent împotriva infecțiilor meningococice trebuie să li se administreze un tratament profilactic cu antibiotice adecvate, cu o durată de două săptămâni de la vaccinare.În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.Se recomandă vaccinurile contra serogrupurilor A, C, Y, W 135 și B, acolo unde acestea sunt disponibile, pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienții trebuie vaccinați în conformitate cu ghidurile medicale curente privind vaccinările.Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, MGg refractară și TSNMO, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN), MAT (SHUa), exacerbarea MG (MGg refractară) sau recidiva (TSNMO). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a chimioterapicelor antibacteriene. S-au raportat cazuri de infecție meningococică severă sau letală la pacienții tratați cu Eculizumab. Sepsisul este o manifestare frecventă a infecțiilor meningococice la pacienții tratați cu Eculizumab. Se recomandă monitorizarea tuturor pacienților pentru observarea primelor semne ale infecției meningococice, examinarea imediată în cazul suspectării infecției și tratament antibiotic adecvat, dacă este cazul. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și cum să se adreseze fără întârziere pentru a obține asistență medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre avantajele și riscurile tratamentului cu Eculizumab și trebuie să asigure pacienților o broșură de informare și un card pentru siguranța pacienților.Alte infecții sistemiceDatorită mecanismului său de acțiune, tratamentul cu Eculizumab trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Pacienții pot prezenta sensibilitate crescută la infecții, în special cele determinate de Neisseria și de bacterii încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specii de Neisseria (altele decât Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.Se recomandă informarea pacienților prin prospectul medicamentului, pentru a crește gradul de conștientizare legat de posibilitatea apariției unor infecții grave și pentru a identifica semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să informeze pacienții cu privire la profilaxia gonoreei.SarcinaLa femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare utilizarea contracepției adecvate în scopul prevenirii sarcinii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 luni după ultima doză de tratament cu eculizumab.Dacă tratamentul cu Eculizumab este considerat necesar în timpul sarcinii, după analiza individuală a raportului beneficiu/risc efectuată de medicul curant, se recomandă monitorizare atentă maternă și fetală.AlăptareaNu se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza limitărilor datelor disponibile, beneficiile alăptării din punct de vedere al dezvoltării și sănătății trebuie luate în considerare în conjuncție cu necesitatea clinică a administrării de eculizumab la mamă și cu orice reacții adverse posibile asupra copilului alăptat, cauzate de eculizumab sau de afecțiunea de fond a mamei.FertilitateaNu a fost efectuat niciun studiu specific cu eculizumab cu privire la fertilitateV.Monitorizarea tratamentuluiSe recomandă continuarea tratamentului cu Eculizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care condițiile clinice impun întreruperea tratamentului cu Eculizumab.Pacienții cu HPN trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH).De asemenea, pacienții cu HPN tratați cu Eculizumab trebuie monitorizați pentru depistarea hemolizei intravasculare prin măsurarea valorilor LDH și poate fi necesară modificarea dozei în timpul schemei recomandate de dozaj, de 14 +/- 2 zile, în timpul fazei de întreținere (până la fiecare 12 zile).VI.Indicații de întrerupere a tratamentului● Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;● Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase)● Comorbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;● Decizia medicului curant, împreună cu pacientul, de a opri terapia● Decizia unilaterala a pacientului de a opri terapia● Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament.Atenționări legate de întreruperea tratamentului:● Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu Eculizumab, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absența diluției datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de 4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creștere de 50% a creatininemiei; sau tromboză.● Pacienții care întrerup tratamentul cu Eculizumab trebuie monitorizați timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacții.● În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu Eculizumab, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguino transfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă >50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu Eculizumab. În studiile clinice HPN, 16 pacienți au întrerupt regimul de tratament cu Eculizumab. Nu au fost depistate semne de hemoliză gravă.VIII.PrescriptoriMedici din specialitatea hematologie. + 
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA
TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB)INTRODUCEREAcest consimțământ este adresat adulților care suferă de Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Documentul oferă informații despre Eculizumab, cum va fi administrat și informații importante de siguranță pe care trebuie cunoscute.CE ESTE ECULIZUMAB?Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanțe care în sânge pot lega ținte specifice. Uman se referă la faptul ca au fost fabricați pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă ca toată medicația provine dintr-o singură clonă de anticorp și toate moleculele produse sunt identice.Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiențe de organ și complicații trombotice. Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorită hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context în care pacienții pot prezenta și fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic și afectării pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.Eculizumab este un anticorp care leagă una din părțile sistemului complementului și o face inactivă. Așadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici și formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia și distrugerea de organe în cadrul acestei afecțiuni. Cum HPN este o boala cronică, Eculizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.Întrebări frecventeCare sunt datele de siguranță referitoare la Eculizumab?INFORMAȚII DE SIGURANȚĂ IMPORTANTECum Eculizumab blochează o parte a sistemului imun, crește riscul infecției cu un tip de bacterie, numită Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningită care este o inflamare puternică a creierului sau infecție severă a sângelui.Aceste infecții necesită îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau amenințătoare de viață sau pot fi urmate de dizabilități majore.Este important să înțelegeți măsurile de precauție care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunteți îngrijorați ca ați putea avea aceasta infecție (vezi mai jos).Înainte de a începe tratamentul cu Eculizumab trebuie să fiți vaccinați împotriva infecției meningococice sau să fiți pe tratament profilactic antibiotic. În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durată pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să își facă efectul.Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grijă să primiți acest vaccin cu cel puțin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veți primi un antibiotic pentru cel puțin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecției pe durata tratamentului.Care sunt simptomele care ar trebui să mă alerteze în timpul tratamentului?Vaccinarea reduce riscul de a devolta infecția, dar nu elimina riscul complet.Va trebui să fiți conștienți de semnele și simptomele infecției și să informați imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveți una din următoarele simptome:● Dureri de cap cu greață și vărsături● Dureri de cap cu gât sau ceafă înțepenită● Febra● Erupție● Confuzie● Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripă● Sensibilitate la luminăDacă nu puteți contacta medicul dumneavoastră, mergeți la departamentul de Urgențe și descrieți situația medicală și terapia primită.Care sunt pașii pe care ar trebui să-i urmez înainte de a începe tratamentul?Înainte începerii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanța următoarelor aspecte:● Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecției cu bacteria eisseria meningitidis● Înțelegerea simptomelor asociate acestei infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome● Continuarea și întreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curantMedicul sau asistenta vor avea grija să primiți vaccinul împotriva infecției meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări și în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides.În plus, veți fi monitorizați cu grijă, pentru depistarea infecției meningococice și a altor infecții, pe durata tratamentului.Cum încep terapia cu Eculizumab?Eculizumab trebuie prescris de către un medic.Veți primi un pachet de început care conține:● Cardul de siguranță al pacientului: este foarte importantă identificarea rapidă și tratarea anumitor tipuri de infecție la pacienții care primesc Eculizumab; așadar veți primi un Card de siguranță care conține simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriți. Purtați cu dumneavoastră întotdeauna acest card și arătați-l oricărui reprezentant al sistemului medical.● Broșura de informare a pacientului cu HPN● Medicul dumneavoastră va va oferi participarea în Registrul HPNCum se administrează Eculizumab ?Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasă, sub formă de perfuzie intravenoasă care durează între 25 și 45 minute (max 90 min). Trebuie preparată și administrată de către medic sau altă persoană calificată (asistenta medicală) în domeniul sănătății. Așa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reacții adverse imediate sau întârziate. Va rugăm, contactați medicul dacă aceasta se întâmplă.După fiecare injectare veți fi monitorizați pentru o oră. Veți observa cu atenție instrucțiunile date de medicul dumneavoastră.Care sunt dozele de Eculizumab folosite?Faza inițialăÎn fiecare săptămână din primele patru săptămâni, medicul va administra o perfuzie intravenoasă cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie conține o doză de 600mg (2 flacoane a 30 ml) și va dura 25-45 minute (până la 90 min).Faza de menținere:În săptămâna a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă de Eculizumab diluat, 900mg (3 flacoane de 30ml) pe parcursul a 25-45 minute (până la 90 min).După a cincea săptămână, medicul d-voastră va administra 900 mg (3 flacoane a 30 ml), la fiecare 2 săptămâni, ca tratament de lungă durată. Terapia poate fi individualizată și intervalul între administrări poate crește.Este foarte important să nu lipsiți sau amânați oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului și a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici și formării cheagurilor de sânge.Cât timp trebuie să iau Eculizumab?Deoarece HPN este o boală cronică Eculizumab este prevăzut ca un tratament de durată.Pacienții care au început tratamentul cu Eculizumab trebuie să continue să primească această terapie, chiar dacă se simt mai bine.Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor HPN, după oprirea tratamentului cu EculizumabToți pacienții care au întrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor și simptomelor HPN. Nu trebuie să întrerupeți tratamentul cu Eculizumab fără să discutați aceasta cu medicul dumneavoastră.Dacă plănuiți să opriți tratamentul cu Eculizumab,înainte trebuie să vorbiți cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare și riscuri.Acestea pot fi:– Urinare scăzută (probleme cu rinichii),– Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.– Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creștere semnificativă a distrugerii celulelor roșii, sau o creștere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)– Dureri de piept sau angină, scurtarea respirațieiSunt și alte considerații pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Eculizumab?Riscurile infecțioaseDatorită modului în care Eculizumabul acționează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauție, dacă aveți o infecție sistemicăReacții alergiceEculizumab conține o proteină care pot cauza reacții alergice la anumiți oameni. Dacă prezentați semne și simptome după ce ați primit Eculizumab, adresați-vă unui medic. Cu toate acestea, reacțiile alergice raportate au fost extrem de rare.Alte medicațiiEste important să înțelegeți că anumite medicamente pe care le primiți nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Vă rugăm, fiți siguri că medicul dumneavoastră știe toate medicamentele pe care le luați.Disfuncții Renale (rinichi) și Hepatice (ficat)Dacă suferiți de insuficiență renală sau hepatică, vă rog să informați medicul înainte de tratament.SarcinaSpuneți medicului înaintea începerii tratamentului cu Eculizumab dacă sunteți însărcinată sau plănuiți să rămâneți însărcinată. Eculizumab străbate placenta și poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutuluiAlăptareaDatele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman, însă nu poate fi exclusă posibilitatea ca Eculizumab să treacă în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primește.Persoanele vârstniceNu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele vârstnice- deși experiența administrării de Eculizumab la această grupă de vârsta este încă limitată.Efecte adverseEculizumab este în general bine tolerat. Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, amețeală, greață, febră (pirexie) și scăderea numărului de celule albe din sânge (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate și nu persistă după faza inițială de administrare a medicamentului.Subsemnatul ..................................., în calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat în secția ....................., în urma parcurgerii acestor informații despre produs (DCI: Eculizumabum) precum și a informațiilor medicale oferite de medicul curant în Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.Menționez că mi s-au explicat și am înțeles riscurile evoluției în absența acestui tratament, precum și cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Eculizumab.Menționez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boală și de schema terapeutică și nu am neclarități.Am fost informat/ă de obligativitatea imunizării împotriva infecției meningococice și sunt de acord cu procurarea și efectuarea acestuia în cel mai scurt timp.

Nume și prenume pacient ............................. Data ...................
Semnătură pacient/aparținător/părinte ...........................
Nume și prenume medic ...................... Data ...................
Semnătură medic ...........................
(la 11-03-2022,
Actul a fost completat de Punctul 14. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 295 cod (M03BX04): DCI TOLPERISONUMI.INDICAȚIE TERAPEUTICĂ:Tratamentul simptomatic al spasticității după accident vascular cerebral la adulți.II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:Tolperisonul este un medicament care acționează asupra sistemului nervos central. Este indicat pentru tratamentul tonusului musculaturii scheletice crescut patologic după un accident vascular cerebral la adulți.III.CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII:● Pacienții care suferă de insuficiență renală sau hepatică severe● Pacienții care au alergie la tolperison, la medicamente care conțin eperison sau la oricare dintre celelalte componentele menționate în prospectul medicamentului● Pacienții care suferă de Miastenia gravis● Pacienții care alăptează.IV.TRATAMENTDeși tolperisonul este un compus cu acțiune centrală, potențialul său de sedare (scădere a atenției) este mic. În cazul administrării concomitente cu alte relaxante musculare cu acțiune centrală, trebuie luată în considerare reducerea dozei de tolperison.Comprimatele se administrează după mese, cu un pahar de apă. Consumul insuficient de alimente poate reduce efectul tolperisonului.Dozele recomandate sunt de:● 1-3 comprimate 50 mg tolperison de trei ori pe zi● 1 comprimat 150 mg tolperison de trei ori pe ziV.PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI● Tolperisonul poate crește efectele unor medicamente, cum sunt: tioridazina (antipsihotic), tolderodina (utilizată pentru tratamentul incontinenței urinare), venlaxflaxina (antidepresiv), atomoxetina (utilizată pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție - ADHD), desipramina (antidepresiv), dextrometorfanul (pentru suprimarea tusei), metoprololul (un beta-blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și anginei pectorale (durerii în piept)), nebivololul (un beta- blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienței cardiace) și perfenazina (antipsihotic).● Tolperisonul mărește efectul acidului niflumic; de aceea trebuie luată în calcul reducerea dozei de acid niflumic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în cazul administrării concomitente.● Reacții de hipersensibilitateReacțiile adverse raportate cel mai frecvent pe parcursul experienței după punerea pe piață a medicamentelor care conțin tolperison au fost reacții de hipersensibilitate. Reacțiile de hipersensibilitate au variat de la reacții ușoare la nivelul pielii la reacții sistemice severe (de exemplu șoc alergic).Se pare că femeile, pacienții mai în vârstă sau cei tratați concomitent cu alte medicamente (în principal cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene - AINS) prezintă un risc mai mare de a prezenta reacții de hipersensibilitate. De asemenea, pacienții cu antecedente de alergie la medicamente, boli sau afecțiuni alergice (cum sunt: atopia, febra fânului, astmul bronșic, dermatita atopică cu nivele mari ale IgE în ser, urticaria) sau cei care suferă în același timp de infecții virale sunt supuși unui risc mai mare de a prezenta reacție alergică la acest medicament.Primele semne ale hipersensibilității sunt: înroșire a feței, erupție trecătoare pe piele, mâncărime severă la nivelul pielii (cu noduli), respirație șuierătoare, respirație dificilă, cu sau fără umflare a feței, buzelor, limbii și/sau gâtului, dificultate la înghițire, bătăi rapide ale inimii, tensiune arterială mică, scădere rapidă a tensiunii arteriale.VI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUIInsuficiență renalăControlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcției rinichilor și a bolii dumneavoastră pe parcursul tratamentului cu tolperisonul deoarece a fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse la acest grup de pacienți.Insuficiență hepaticăControlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcției ficatului pe parcursul tratamentului cu tolperison deoarece a fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse la acest grup de pacienți.VII.CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUIÎntreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții care dezvoltă insuficiență renală sau hepatice severe, sau reacții alergice pe perioada tratamentului cu tolperison.VIII.PRESCRIPTORITratamentul cu tolperisonum trebuie inițiat de către un medic în specialitatea neurologie, medicină fizică și de reabilitare și poate fi continuat și de medicul de familie în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală.(la 11-03-2022,
Actul a fost completat de Punctul 15. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUMDEFINIȚIA AFECȚIUNIIBoala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvență după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 și 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalență de circa 1% la vârsta de 65 ani și de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară, o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice) cât și secundar diferitelor etiologii (vasculare, traumatice, infecțios-inflamatorii, toxice, medicamentoase, etc.).Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecința unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior și care, progresând, determină la un moment dat o degenerescență și a celulelor dopaminergice din substanța neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activității motorii de la nivelul ganglionilor bazali.Boala Parkinson primară este o afecțiune cu evoluție progresivă, care începe cu mulți ani înaintea debutului clinic și care are o evoluție continuă după aceea în următorii circa 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient.DIAGNOSTICUL AFECȚIUNIIDIAGNOSTICUL de boală Parkinson se bazează pe evidențierea clinică a tabloului motor de PARKINSONISM asociat sau nu și cu alte semne non-motorii, urmat de realizarea unui diagnostic diferențial cu alte afecțiuni care pot avea un tablou clinic asemănător (v. Ghidul de diagnostic și tratament al SNR).Alături de examenul clinic, investigația de prima linie care trebuie efectuată este examenul IRM cerebral, singurul dintre investigațiile de rutină care poate exclude cele mai multe dintre afecțiunile însoțite clinic de parkinsonism. În cazurile în care examenul IRM cerebral nu este disponibil imediat, trebuie efectuat obligatoriu cel puțin un examen CT cerebral.TRATAMENTUL AFECȚIUNIIÎn stadiile mai avansate de evoluție, tratamentul este prin definiție un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente, care necesită de la o etapă la alta reevaluare și individualizare și este în conformitate cu ghidurile de tratament internaționale, adoptate și de Societatea de Neurologie din România în ghidul național de terapie a bolii Parkinson. Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar și celelalte simptome parkinsoniene se agravează, ajungând să afecteze calitatea vieții zilnice și independența pacientului pentru efectuarea activităților curente.O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor pacienți este apariția complicațiilor medicamentoase induse de medicația dopaminergică, în mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, crește riscul de apariție a fluctuațiilor motorii și non-motorii precum și a diskineziilor induse de levodopa. Pentru pacienții cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuații motorii și/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază și entacapone, cu agonist dopaminergic, eventual și cu rasagilină sau selegilină și se tentează ajustarea dozelor și ajustarea orarului de administrare a medicamentelor.Chiar în situația în care pacientul are o schemă terapeutică complexă și completă, corect utilizată, la un moment dat în evoluție este posibil ca intervalele de "off" să fie lungi și/sau severe iar diskineziile să fie dizabilitante.Conform protocolului de tratament, în această situație se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cu cele mai eficiente rezultate clinice, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina) (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).I.Indicație terapeutică:Tratamentul fluctuațiilor motorii (fenomenul "on-off") la pacienții cu boală Parkinson insuficient controlată prin administrarea altor medicamente antiparkinsoniene.II.Criterii de includere în tratament:În situația în care apare o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene, cu perioade semnificative de "off", deși pacientul are o schemă terapeutică complexă și completă, corect utilizată, se recomandă administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina). Apomorfina este recomandată ca soluție terapeutică pentru: fenomenul de deteriorare de sfârșit de doză ("wearing-off"), pentru răspunsul de tip "delayed-on/no-on", pentru fenomenele de "off" (motorii și non-motorii), pentru fenomenele de "on-off". (Ref. Ghidul de diagnostic și tratament în boala Parkinson al Societății de Neurologie din România)Pacienții selectați pentru tratamentul cu apomorfina trebuie să fie capabili să recunoască debutul propriilor simptome "off" și să-și injecteze singuri sau, ca alternativă, să aibă la dispoziție o persoană care îi îngrijește, capabilă să efectueze injecția atunci când este necesar.Înainte de a începe tratamentul cu apomorfina, trebuie optimizat tratamentul cu levodopa al pacientului, levodopa fiind administrată în asociere sau nu cu agoniști de dopamină.De regulă, va trebui ca pacienții tratați cu apomorfină să înceapă să ia domperidonă cu cel puțin două zile înainte de inițierea terapiei. Doza de domperidonă trebuie să fie titrată la doza minimă eficace și întreruptă cât mai curând posibil.Înainte de a se decide inițierea tratamentului cu domperidonă și apomorfină, trebuie evaluați factorii de risc pentru prelungirea intervalului QT la fiecare pacient, pentru a asigura faptul că beneficiile depășesc riscurile. Evaluarea trebuie să se facă înainte de inițierea tratamentului, precum și în timpul tratamentului.Trebuie să se efectueze o electrocardiogramă: înainte de tratamentul cu domperidonă, în faza de inițiere a tratamentului, ulterior, în funcție de necesitățile clinice.III.Criterii de excludere a pacienților din tratament● pacienții care au contraindicație la apomorfină:– pacienții cu depresie respiratorie, demență, boli psihotice sau insuficiență hepatică– copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani● tratamentul cu apomorfină HCl nu trebuie administrat la pacienții care prezintă un răspuns "on" la tratamentul cu levodopa, asociat cu diskinezie sau distonie severe.● apomorfina nu trebuie administrat pacienților care au o hipersensibilitate cunoscută la apomorfină sau la orice excipienți ai medicamentului.● apomorfina nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.IV.Schema de tratament: doze și mod de administrareMod de administrareApomorfina Pen 10 mg/ml soluție injectabilă (face obiectul unui contract cost-volum) se administrează pe cale subcutanată prin injecție intermitentă, în bolus.Apomorfina 5 mg/ml soluție perfuzabilă în seringă preumplută unidoză - se administrează sub formă de perfuzie subcutanată continuă printr-o minipompăDozea)pentru administrarea subcutana, intermitentaDeterminarea dozei pragDoza adecvată pentru fiecare pacient este stabilită treptat, utilizând scheme terapeutice în cadrul cărora dozele sunt crescute progresiv. Este sugerată următoarea schemă terapeutică:1 mg de apomorfină HCl (0,1 ml), adică aproximativ 15 – 20 micrograme/kg, poate fi injectat subcutanat în timpul perioadei hipokinetice sau "off" iar pacientul trebuie ținut sub observație timp de 30 minute, în vederea apariției unui răspuns motor. Dacă nu există răspuns sau se obține un răspuns inadecvat, se injectează subcutanat o a doua doză de apomorfină HCl 2 mg (0,2 ml) iar pacientul este ținut sub observație timp de alte 30 minute, în vederea apariției unui răspuns adecvat.Dozele pot fi crescute prin utilizarea de injecții progresive, cu un interval de cel puțin patruzeci de minute între administrările succesive, până când se obține un răspuns motor satisfăcător.Stabilirea tratamentuluiDupă ce s-a determinat doza adecvată, se poate administra o singură injecție subcutanată la nivelul părții inferioare a abdomenului sau părții externe a coapsei, la primele semne de apariție ale unui episod, "off". Modificarea dozei poate fi efectuată în funcție de răspunsul pacientului.Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la persoană la persoană dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient.Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienți, în mod obișnuit fiind cuprinsă în intervalul 3 – 30 mg, administrată sub formă de 1 – 10 injecții și uneori nu mai puțin de 12 injecții zilnic. Se recomandă ca doza totală zilnică de apomorfină HCl să nu depășească 100 mg, iar injecțiile administrate separat în bolus nu trebuie să depășească 10 mg.b)pentru administrarea prin perfuzie subcutanată continuă printr-o minipompăPacienții care au demonstrat un răspuns bun în perioada "on" (fără simptomatologie) în decursul etapei inițiale a tratamentului cu apomorfină, dar la care controlul general al simptomatologiei rămâne nesatisfăcător atunci când se administrează injecții intermitente sau care necesită injecții numeroase și frecvente (mai mult de 10 injecții zilnic) pot să înceapă sau să treacă la tratamentul cu perfuzii subcutanate continue, administrate prin intermediul unei minipompe și/sau al unei pompe de seringă, după cum urmează:Selectarea tipului de minipompă și/sau injectomat care trebuie utilizate și stabilirea dozelor necesare se va face de către medic, în conformitate cu necesitățile particulare ale pacientului.Determinarea dozei pragDoza prag pentru perfuzia continuă trebuie determinată după cum urmează: perfuzia continuă se va iniția cu o viteză de 1 mg (0,2 ml) apomorfină HCl per oră, viteză care este ulterior crescută în funcție de răspunsul individual zilnic. Creșterea vitezei de perfuzie nu trebuie să depășească 0,5 mg, la intervale de cel puțin 4 ore. Perfuziile trebuie efectuate numai în orele de veghe. Cu excepția cazului în care pacientul prezintă probleme severe pe timpul nopții, nu se recomandă perfuziile pe durata a 24 ore. Toleranța la tratament nu pare să apară, atâta timp cât există o perioadă fără tratament de cel puțin 4 ore pe timpul nopții. În orice caz, locul perfuziei trebuie schimbat la fiecare 12 ore. Este posibil ca pacienții să necesite suplimentarea perfuziilor continue cu doze intermitente, administrate în bolus, după cum este necesar și conform indicațiilor medicului. În timpul perfuziei continue se poate lua în considerare o scădere a dozelor altor agoniști de dopamină.Stabilirea tratamentuluiModificarea dozajelor poate fi efectuată în funcție de răspunsul pacientului. Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la o persoană la alta, dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient.Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienți, de obicei fiind cuprinsă în intervalul 3 - 30 mg. Se recomandă ca doza zilnică totală de apomorfină HCl să nu depășească 100 mg.V.PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI● Apomorfina HCl trebuie administrat cu prudență la pacienți cu boli renale, pulmonare sau cardiovasculare precum și la persoane predispuse la greață și vărsături. Se recomandă prudență suplimentară în timpul inițierii tratamentului la pacienții vârstnici și/sau debilitați.● Deoarece administrarea de apomorfină poate provoca hipotensiune arterială, chiar și în cazul în care este administrat tratament prealabil cu domperidonă, se impune atenție la pacienții cu cardiopatie preexistentă sau la pacienții cărora li se administrează medicamente vasoactive, cum sunt antihipertensivele, în special la pacienții cu hipotensiune posturală preexistentă.● Deoarece administrarea de apomorfină, în special la doze mari, poate provoca prelungirea intervalului QT, se impune prudență atunci când se tratează pacienți cu risc de aritmie de tipul torsadei vârfurilor. Atunci când se utilizează în asociere cu domperidona, trebuie să fie evaluați cu atenție factorii de risc ai fiecărui pacient. Factorii de risc importanți includ afecțiuni cardiace preexistente grave, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență hepatică gravă sau dezechilibre electrolitice semnificative. Trebuie evaluate, de asemenea, medicațiile care pot afecta echilibrul electrolitic, metabolismul CYP3A4 sau intervalul QT. Se recomandă monitorizarea pentru decelarea eventualelor efecte asupra intervalului QTc. Pacientului trebuie să i se spună să raporteze posibilele simptome cardiace, inclusiv palpitații, sincopă sau cvasi-sincopă.● Pacienții trebuie să raporteze modificările clinice care ar putea conduce la hipokaliemie, de exemplu gastroenterita sau inițierea terapiei cu diuretice. La fiecare vizită medicală trebuie să fie reevaluați factorii de risc.● Administrarea de apomorfină este asociată cu reacții subcutanate locale. Acestea pot fi uneori reduse prin schimbarea locurilor de injectare pentru a evita zonele cu nodularități sau indurații.● La pacienții cărora li s-a administrat apomorfină s-au raportat anemie hemolitică și trombocitopenie. Analizele hematologice trebuie efectuate la intervale periodice, ca și în cazul administrării levodopei concomitent cu apomorfina.● Se impune prudență când se asociază apomorfina cu alte medicamente, în special cu cele cu un indice terapeutic îngust. Medicamentele neuroleptice pot avea efect antagonist, dacă sunt utilizate concomitent cu apomorfina. Interacțiunea între clozapină și apomorfină este posibilă; cu toate acestea, clozapina poate fi utilizată, de asemenea, pentru reducerea simptomelor complicațiilor neuropsihice. Chiar și în cazul în care este administrată în asociere cu domperidona, apomorfina poate potența efectele antihipertensive ale acestor medicamente. Se recomandă evitarea administrării concomitente a apomorfinei cu alte medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QT.● Problemele neuropsihice coexistă la mulți pacienți cu boală Parkinson avansată acestea pot fi exacerbate de către apomorfină. Se impune o atenție specială atunci când se administrează apomorfină la acești pacienți.● Administrarea de apomorfină a fost asociată cu apariția somnolenței și cu apariția episoadelor de somn cu debut brusc, în special la pacienții cu boală Parkinson. Pacienții trebuie informați asupra acestui lucru și sfătuiți să aibă grijă în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu apomorfină. Pacienții care au prezentat somnolență și/sau un episod de somn cu debut brusc trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului.● Tulburări ale controlului impulsurilor - Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru dezvoltarea de tulburări ale controlului impulsurilor. Pacienții și îngrijitorii trebuie să fie conștientizați de faptul că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor, inclusiv dependența patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea, cumpăratul compulsiv, creștere necontrolată a apetitului și consumul compulsiv de alimente pot apărea la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici, inclusiv apomorfina. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă apar astfel de simptome.● Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare adictivă care conduce la utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienți tratați cu apomorfină. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții și îngrijitorii trebuie să fie avertizați cu privire la riscul potențial de apariție a SDD.Apomorfina Pen 10 mg/ml soluție injectabilă în pen multidoză conține bisulfit de sodiu, care poate provoca rareori reacții alergice severe și bronhospasm. Apomorfina Pen 10 mg/ml conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 10 ml, adică este în esență "fără sodiuVI.ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUIÎntreruperea definitivă a tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții care au prezentat somnolență și/sau un episod de somn cu debut brusc și care sunt nevoiți să conducă vehiculele sau să folosească utilaje. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei până la întreruperea tratamentului la pacienții cu tulburări ale controlului impulsurilor.VII.PRESCRIPTORI:Tratamentul cu apomorfină trebuie inițiat în cadrul unei clinici de specialitate. Pacientul trebuie supravegheat de către un medic neurolog cu experiență în tratamentul bolii Parkinson.(la 26-04-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (N04BC07) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 10, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 297 cod (N07XX06): DCI TETRABENAZINUMTetrabenazina este un medicament care acționează la nivelul sistemului nervos central, probabil printr-o depleție reversibilă a monoaminelor cerebrale.I.INDICAȚIE TERAPEUTICĂTratamentul simptomatic al mișcărilor involuntare în boala Huntington.II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT● Vârsta > 18 ani● Pacient cu diagnostic confirmat de boala Huntington care prezintă mișcări involuntare (de tip coreic, atetozic, etc.) care interferă cu calitatea vieții acestuiaIII.CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII● Pacienții alergici la tetrabenazină● Pacienții tratați cu rezerpină● Pacienții tratați cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO)● Pacienții cu afecțiuni hepatice● Pacienții diagnosticați cu boală Parkinson● Pacienții diagnosticați cu depresie● Pacienții care prezintă ideație de auto-vătămare sau suicide● Pacientele care alăptează● Pacienții diagnosticați cu feocromocitom● Pacienții diagnosticați cu o tumoră dependent de prolactină (de ex. cancer mamar, tumori hipofizare)IV.TRATAMENTComprimatele se administrează cu un pahar cu apă. Tratamentul se începe cu jumătate de comprimat de 25 de mg o dată pe zi (12,5 mg tetrabenazină), frecvența administrării poate fi crescută la până la trei doze pe zi și doza poate fi escaladată treptat, cu câte o jumătate de comprimat la 3-4 zile, până la doza maximă admisă, de 8 comprimate (200 de mg) zilnic sau până la apariția efectelor adverse (sedare, parkinsonism, depresie). Dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mișcărilor involuntare este puțin probabil ca această ameliorare să survină ulterior.V.PRECAUȚII. ATENȚIONĂRINu se recomandă a se prescrie Tetrabenazina în asociere cu următoarele medicamente: levo-dopa, rezerpină, inhibitori de MAO-B, anumite antidepresive, opioizi, beta-blocante, antihipertensive, hipnotice, neuroleptice.Se recomandă abținerea de la consumul de alcool pe tot parcursul tratamentului cu tetrabenazină.Antidepresivele care inhibă CYP2D6 (fluoxetină, paroxetină, terbinafină, moclobemidă, chinidină) pot crește concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ al tetrabenazinei și dozele au nevoie de ajustare adesea.Tetrabenazina nu trebuie administrată în timpul sarcinii și alăptării.Este posibil ca tetrabenazina să inducă somnolență la anumiți pacienți și în acest fel să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule și utilaje, există însă o variabilitate de răspuns individual importantă.VI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUIEste necesară monitorizarea tensiunii arteriale (scăderea tensiunii arteriale este un efect advers care apare la până 10% dintre pacienți). Pacienții trebuie urmăriți pentru detectarea apariției efectelor adverse celor mai frecvente, și anume somnolența (mai ales la doze mari), depresia, parkinsonismul.VII.CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUIÎntreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în condiția:● alergiei la tetrabenazină● apariției unor reacții adverse semnificative, care interferă cu calitatea vieții pacienților (somnolență, depresie, parkinsonism, etc.).● dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mișcărilor involuntareVIII.PRESCRIPTORITratamentul cu tetrabenazină trebuie inițiat/recomandat/continuat de către un medic din specialitatea neurologie.(la 11-03-2022,
Actul a fost completat de Punctul 17. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM + IVACAFTORUMI.INDICAȚII TERAPEUTICELumacaftor/Ivacaftor este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 1 an și peste cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR.II.CRITERII DE INCLUDERE● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având genotip homozigot pentru mutația F508 prin test genetic● Testul sudorii la începerea tratamentului (nu este obligatoriu)● Vârsta de 1 an și peste● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții, respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.III.CRITERII DE EXCLUDERE● Vârsta sub 1 an● Pacienții cu fibroză chistică și genotip heterozigot F508● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză (pentru componenta de ivacaftor)IV.CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI1.Efecte adverse respiratorii severe (bronhospasm, dispnee, scăderea marcată a FEV1 față de valoarea inițială)2.Pacient necompliant la evaluările periodice3.Renunțarea la tratament din partea pacientului4.Întreruperea din cauza reacțiilor adverse (altele decât cele respiratorii)5.Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.V.DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARELumacaftor/ivacaftor se poate iniția doar de către medicii cu experiență în diagnosticarea și tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu genotip homozigot DF508. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența acestui genotip.

Vârstă Greutatea Concentrație Doza (administrare la interval de 12 ore)
Dimineața Seara
Între 1 și <2 ani Între 7 kg și <9 kg Lumacaftor 75mg/ ivacaftor 94 mg 1 plic 1 plic
Între 9 kg și <14 kg Lumacaftor100 mg/ ivacaftor 125 mg 1 plic 1 plic
≥ 14 kg Lumacaftor150mg / ivacaftor 188 mg 1 plic 1 plic
2-5 ani <14 kg Lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg 1 plic 1 plic
≥ 14 kg Lumacaftor150mg / ivacaftor 188 mg 1 plic 1 plic
Între 6 și 11 ani Lumacaftor 100 mg/ ivacaftor 125 mg 2 comprimate 2 comprimate
12 ani și peste Lumacaftor 200 mg/ ivacaftor 125 mg 2 comprimate 2 comprimate
 + 
Administrare:Medicația trebuie administrată sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau o gustare la care se asociază enzime pancreatice.Plicurile trebuie amestecate într-o lingură ( aproximativ 5 ml) de alimente semisolide sau lichide (de exemplu iaurt, piure de fructe, lapte, suc, lapte matern, formulă de hrană) și consumate în interval de 1 oră de la amestecare . Alimentele sau lichidele trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.Nu se administrează cu suc de grepfruit sau de portocale roșii, ceai de sunătoare.Contraindicații – hipersensibilitate la substanțele active sau excipienți + 
Atenționări și precauții speciale:Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.Dozele de Lumacaftor/Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatică sau renală semnificativă.În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.Tabel 1. Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu afectare hepatică

Afectare hepatică Ajustare doză Doza zilnică totală
Afectare ușoară (Child- Pugh Class A) Nu necesită ajustarea dozei! Pentru pacientii între 1 și <2 aniÎntre 7 kg și <9 kg lumacaftor 150mg ivacaftor 188 mg Între 9kg și <14 kg lumacaftor 200mg ivacaftor 250 mg ≥ 14 300mg 376 mgPentru pacientii intre 2-5 ani si <14 kgLumacaftor 200mg/ivacaftor 250 mgPentru pacientii intre 2-5 ani ≥ 14 kg- lumacaftor 300mg/ivacaftor 376 mgPentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani400 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftorPentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste800 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor
Afectare moderată (Child- Pugh Class B) Pentru pacientii între 1 și <2 aniÎntre 7 kg și <9 kg lumacaftor 150mg ivacaftor 188 mgÎntre 9kg și<14 kg lumacaftor 200mg ivacaftor 250 mg ≥ 14 kglumacaftor 300mg/ivacaftor 376 mgPentru pacientii intre 2-5 ani și <14 kg1 plic de Lumacaftor 100mg/Ivacaftor 125 mg dimineața si un plic seara în zile alternative ( 1 plic la 2 zile)Pentru pacienții intre 2-5 ani ≥ 14 kg1 plic lumacaftor 150 g/ivacaftor 188 mg dimineața și un plic seara în zile alternative ( o dată la 2 zile)
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani2 comprimate de 100 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 300 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor
Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste2 comprimate de 200 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 600 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor
Afectară hepatică severă (Child-Pugh clasa C) Pentru pacienții între 2-5 ani si <14 k 1 plic de Lumacaftor 100mg/Ivacaftor 125 mg dimineata sau mai puțin frecventSeara nici o dozăPentru pacienții între 2-5 ani ≥ 14 kg 1 plic lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg dimineataSeara nici o doză
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 1 comprimat de 100 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) sau o doză zilnică redusă Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă
Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 1 comprimat de 200 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) sau o doză zilnică redusă Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste400 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă
Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile. + 
Reacții adverse respiratoriiReacțiile adverse respiratorii (disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul și respirația anormală) au fost mai frecvente în timpul inițierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienții cu afectare respiratorie severă. Experiența clinică la pacienții cu FEV1 <40 % este limitată și se recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienți în timpul inițierii terapiei. nu există experiență privind inițierea tratamentului cu lumacaftor ivacaftor la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară și, ca atare, pulmonară, acel moment, recomandabilă. + 
Efect asupra tensiunii arterialeS-a observat creșterea tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic, la toți pacienții, pe durata tratamentului.Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină <30 ml min) sau cu boală renală în stadiul terminal. + 
DepresieDepresia (care include ideație suicidară și tentativă de suicid) a fost raportată la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, apărând de obicei în decurs de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice. În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă de pacienți) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza apariția dispoziției depresive, gândurilor suicidare sau schimbărilor neobișnuite de comportament și de a solicita imediat sfatul medicului în cazul apariției acestor simptome.Tabel 2. Interacțiuni medicamentoase

Medicament Efect asupra LUM/IVA si respectiv a medicamentului Recomandare
montelukast ↔ LUM, IVA ↓ montelukast Nu se recomandă ajustarea dozei de montelukast, monitorizarea clinică la administrarea concomitentă lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea montelukast.
fexofenadină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ fexofenadină Poate fi necesară ajustarea dozei de fexofenadină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la fexofenadină.
eritromicină ↔ LUM ↑ IVA↓ eritromicină Alternativă la eritromicină = azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea eritromicinei
claritromicină, telitromicină ↔ LUM ↑ IVA telitromicină ↓ claritromicină ↓ Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este inițiat tratamentul cu claritromicină sau telitromicină la pacienții la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor.Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul cu LUM/IVA este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antibiotice.Alternativă = azitromicină.LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antibiotice
carbamazepină, fenobarbital, fenitoină ↔ LUM↓ IVA↓ carbamazepină, fenobarbital, fenitoină Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste anticonvulsivante nu este recomandată.
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol ↔ LUM↑ IVA↓ itraconazol, ketoconazol↓ posaconazol Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este inițiat tratamentul cu aceste antifungice la pacienții la care se administrează în momentul respectiv LUM/IVA.Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antifungice.Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste antifungice nu este recomandată. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea eventualelor infecții fungice invazive.LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antifungice
fluconazol ↔ LUM↑ IVA↓ fluconazol Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când se administrează concomitent cu fluconazol.Poate fi necesară o doză mai mare de fluconazol pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea fluconazol
ibuprofen ↔ LUM, IVA↓ ibuprofen Poate fi necesară o doză mai mare de ibuprofen pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficiența ibuprofen
rifabutină, rifampicină, rifapentină ↔ LUM ↓ IVA ↓ rifabutină↔ rifampicină, rifapentină Utilizarea concomitentă nu este recomandată.Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce poate reduce eficacitatea LUM/IVA.Poate fi necesară o doză mai mare de rifabutină pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea rifabutinei.
midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↑ midazolam, triazolam Utilizarea concomitentă LUM/IVA nu este recomandată, reduce eficacitatea acestora
Contraceptive hormonale: etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni ↓ etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni Contraceptivele hormonale nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu LUM/IVA, deoarece le poate reduce eficacitatea.
ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizate după transplantul de organe) ↔ LUM, IVA ↓ ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus Utilizarea concomitentă nu este recomandată. LUM/IVA reduce eficacitatea acestora.Utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu transplant de organe nu a fost studiată
Inhibitori ai pompei de protoni: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol ↔ LUM, IVA ↓ esomeprazol, lansoprazol, omeprazol Poate fi necesară o doză mai mare de inhibitori ai pompei de protoni pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.
Remedii din plante: sunătoare (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA Utilizarea concomitentă nu este recomandată.
digoxină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ digoxină Concentrația serică a digoxinei trebuie monitorizată și doza trebuie stabilită treptat pentru a obține efectul clinic dorit.
dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ dabigatran Monitorizarea clinică adecvată în cazul administrării concomitente, poate fi necesară ajustarea dozei de dabigatran
Warfarină și derivați ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ warfarină Monitorizare INR pentru evaluarea efectului warfarinei
Antidepresive: citalopram, escitalopram, sertralină ↔ LUM, IVA ↓ citalopram, escitalopram, sertralină Poate fi necesară o doză mai mare de antidepresive pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.
bupropionă ↔ LUM, IVA ↓ bupropionă Poate fi necesară o doză mai mare de bupropionă pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia.
Corticosteroizi sistemici: metilprednisolon, prednison ↔ LUM, IVA ↓ metilprednisolon, prednison Poate fi necesară o doză mai mare de corticosteroizi sistemici pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.
Blocante ale receptorilor H2: ranitidină ↔ LUM, IVA ↑ sau ↓ ranitidină Poate fi necesară ajustarea dozei de ranitidină pentru a obține efectul clinic dorit.
Hipoglicemiante orale: repaglinidă ↔ LUM, IVA ↓ repaglinidă Poate fi necesară o doză mai mare de repaglinidă pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia.
Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.
Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.
Cât privește sarcina și alăptarea nu există date suficiente.
Poate produce amețeală, deci este necesară prudență în timpul condusului la acești pacienți.
 + 
Pacienții care primesc inhibitori puternici CYP3A necesită ajustarea dozelorDacă la inițierea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor pacienții primesc deja inhibitori puternici CYP3A se recomandă administrarea astfel:● Vârsta între 1 și <2 ani 1 plic din doza recomandată funcție de greutate în zile alternative săptămână apoi se administrează normal● Vârsta 2 – 5 ani 1 plic din doza recomandată funcție de greutate în zile alternative 1 săptămână apoi se administrează doza recomandată normal● Peste 6 ani: 1 comprimat zilnic din doza recomandată în funcție de vârstă 1 săptămână apoi se vor administra dozele recomandate în mod normalDacă pacienții au întrerupt mai mult de 1 săptămână tratamentul cu Lumacaftor/Ivacaftor și primesc în continuare tratament cu inhibitori puternici CYP3A reintroducerea tratamentului cu modulator CFTR se efectuează după aceleași recomandări de mai sus.I.MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTORLa includerea în tratamentul cu LUMACAFTOR/IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului:● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența genotipului homozigot DF508● Evaluarea clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1)● Consimțământul informat al pacientului (reprezentant legal) (anexa 3)Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor:● Evaluarea la inițierea tratamentului (anexa 1)● Evaluarea la fiecare 3 luni de la inițierea tratamentului în primul an și apoi anual (anexa 2)Monitorizarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fișei de monitorizare- (anexa 2).Monitorizarea pacientului în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.VII.PRESCRIPTORI:Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicală pentru o perioadă de 28 zile de tratament (menționăm că deoarece cutia asigură tratamentul pentru 28 de zile, rețeta va fi eliberată separat de celelalte medicamente cuprinse în Programul curativ 6.4 Mucoviscidoză care sunt recomandate pe o durată diferită de timp).Este recomandat ca medicii care inițiază tratamentul să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți.După inițierea tratamentului, continuarea prescrierii acestuia se poate face de către medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisă de medicul care inițiază tratamentul.Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:1.Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate)2.Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal), al copilului, sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3)3.Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitară care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză4.Buletin de testare genetică care să ateste genotip homozigot F5085.Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1)6.Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice) + 
Anexa 1Unitatea Sanitară ..............
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor

Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/ LL/ AAAA
Data evaluăriiZZ/ LL/ AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic
Testul sudorii (valoare / tip de aparat) - opțional
Antecedente personale fiziologice
Antecedente personale patologice semnificative (afectare pulmonară, digestivă, complicații)
Date clinice: Greutate, talie, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice obligatorii la inițierea tratamentului
Test genetic
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică
Spirometrie ( la vârsta ≥ 6 ani)
Data efectuării
FVC
FEV1
Tensiune arterială
Examen oftalmologic
Test de sarcină (dacă e cazul)
SE RECOMANDĂ:
Lumacaftor/Ivacaftor – doza: …….. Perioada .............
Medic :Semnătura, parafă. Data completării Fișei de inițiere:

 + 
Anexa 2
Fișa de monitorizare a pacientului cu
Fibroză în tratament cu Lumicaftor/IvacaftorUnitatea sanitară ………………Tip evaluare[ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni; [ ] 12 luni;Anul inițierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor: ..........

Nume
Prenume
Data nașterii (ZZ/ LL/ AAAA)
Data evaluării(ZZ/ LL/ AAAA)
Adresă
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mamă/tată/tutore legal
Diagnostic complet
Date clinice: Greutate, Talie, Examen clinic general -elemente patologice
Date paraclinice
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Tensiune arterială
Spirometrie ( la vârsta ≥ 6 ani)
Data efectuării
FVC
FEV1( la vârsta de peste 6 ani)
Examen oftalmologic*)
*) la 12 luni# la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică – la 3 luniSE RECOMANDĂ:Continuarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor– forma farmaceutică ..............– doza: ........... perioada ...........Întreruperea tratamentului cu Lumicaftor/IvacaftorMotivele care au dus la întreruperea tratamentului:Medic curant:Semnătură, parafă:Data completării Fișei de monitorizare: + 
Anexa 3
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU
FIBROZĂ CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU
LUMACAFTOR/ IVACAFTOR (ORKAMBI)Subsemnatul(a) ..........., cu CI/BI ........... pacient/părinte/tutore legal al copilului ............. cu CNP .............. diagnosticat cu fibroză chistică, homozigot F508del (pacient adult/copil care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către ............. privind tratamentul medical al bolii cu Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi).Orkambi este un medicament care conține următoarele substanțe active: lumacaftor și ivacaftor. Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) granule este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 1 an și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR. Pentru copiii cu vârsta de 6 ani și peste se administrează Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții de căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, congestie nazală, dispnee, tuse productivă, creșterea producției de spută, dureri abdominale, diaree, greață, suprainfecții bacteriene.Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, odinofagie, congestie sinusală, hiperemie faringiană, bronhospasm, flatulență, vărsături, creșteri ale valorilor transaminazelor, erupție cutanată tranzitorie, formațiuni la nivelul sânilor, menstruație neregulată, dismenoree, metroragie.Reacții adverse mai rar întâlnite: hipertensiune arterială, hepatită colestatică, encefalopatie hepatică, congestie auriculară, menoragie, amenoree, polimenoree, oligomenoree, durere sau inflamație la nivel mamelonar.Tratamentul cu Orkambi nu este indicat la copii cu vârsta sub 1 an, sau dacă pacientul este alergic la Orkambi, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină.Orkambi poate afecta modul de acțiune al altor medicamente!Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (în cazul că sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Orkambi.Spuneți medicului dacă primiți dvs. sau copilul dvs. (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:
Medicament Indicație Da
Rifampicină tratamentul tuberculozei
Fenobarbital, Carbamazepină, Fenitoină inducerea somnului, prevenirea convulsiilor
Ketoconazol, Itraconazol,Posaconazol, Fluconazol Voriconazol, tratamentul infecțiilor fungice
Claritromicină Eritromicină tratamentul infecțiilor bacteriene
Digoxină tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace
Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti- tumorale
Corticoizi doze mari tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate
Warfarină și derivați profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Orkambi și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Orkambi și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică conform recomandărilor de monitorizare la 3, 6, 9 și 12 luni sau de câte ori consideră necesar în funcție de evoluția pacientului.Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Orkambi, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 3, 6, 9, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual, în unitatea sanitară unde a fost inițiat tratamentul și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și mi-a fost explicat de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient) sau la solicitarea medicului curant.În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, obligații care mi-au fost comunicate de către medicul curant, acesta are dreptul de a mă exclcude (sau a exclude copilul meu) din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau riscurile prin efecte adverse depășesc beneficiile, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Orkambi.Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Orkambi.Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de către medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.După inițierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).Pacient:Semnătura:Părinte/ Tutore legal:Semnătura:Medic curant:Semnătură:Data:(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM + IVACAFTORUM a fost modificat de Punctul 8 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 299, cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUMI.Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)Acidul obeticolic (Ocaliva) este indicat pentru tratamentul colangitei biliare primitive (cunoscută și sub denumirea de ciroză biliară primitiva (CBP) în combinație cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulți cu răspuns inadecvat la UDCA sau ca monoterapie la adulți care nu pot tolera UDCA.II.Criterii de includerePacienți adulți cu colangită biliară primitivă (ciroză biliară primitiva) cu răspuns inadecvat la UDCA sau care nu tolerează UDCA (conform definițiilor de mai jos).Diagnosticul CBP stabilit pe existenta a cel puțin 2 din 3 criterii:1.Creșterea cronică și persistentă (>6luni) a fosfatazei alcaline (ALP) la pacienți cu examinare ecografică normală a căilor biliare2.AMA pozitiv la imunofluorescența cu un titru >1/40 sau AMA-M2 pozitiv sau ANA specifici CBP (gp-210, sp-100) pozitivi3.Histologie hepatică ce decelează colangita obstructivă nonsupurativă și distrugerea căilor biliare interlobulareDefiniția răspunsului inadecvat la UDCA:– Pacientul a primit UDCA în doza 13-15mg/kg/zi timp de 12 luni în doza constantă și stabilă și prezintă una din următoarele caracteristici:● ALP > 1,5 * valoarea normală● Bilirubina totală > valoarea normalăDefiniția intoleranței la UDCA: existența reacțiilor adverse ce nu permit continuarea UDCA - de exemplu diaree incoercibilă sau neexplicată; prurit severIII.Criterii de excludere/contraindicații1.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.2.Obstrucție biliară documentată imagistic3.Ciroza decompensată (Scor Child-Pugh B sau C) sau un eveniment de decompensare în antecedente înainte de inițierea tratamentului.IV.Evaluarea preterapeuticăÎnainte de inițierea tratamentului cu acid obeticolic, trebuie evaluat și cunoscut stadiul bolii hepatice.În acest sens pacienții trebuie să efectueze:1.Teste de evaluare a fibrozei hepatice (una din metodele):– Puncție biopsie hepatică– Elastografie hepatică (evaluată prin orice tip de elastografie: tranzitorie, pSWE, 2D-SWE)2.Ecografie abdominală (pentru diagnosticul diferențial colestaza intra vs extrahepatică)3.Testarea serologică– AMA sau ANA specific CBP (margini perinucleare, puncta nucleare, centromere) (prin imunofluorescența >1/40)– AMA-M2 pozitiv prin testare ELISA– Ac anti gp210 sau anti-sp100 sau anti-centromer pozitivi prin teste ELISA4.Determinarea serică a IgM, fosfatazei alcaline, GGT, AST, ALT, bilirubina totală și directă, albumina, INR, creatinina, hemograma, calculul scorului Child-Pugh în cazul diagnosticului de ciroză hepatică5.Colangio-IRM pentru a exclude colangita sclerozantă primitivă sau alte cauze de colestazăMedicul prescriptor trebuie să evalueze și eventuala co-existența unor afecțiuni hepatice asociate care ar putea influența răspunsul terapeutic - overlap cu hepatită autoimună sau colangită sclerozantă primitivă, infecții virale B/C, boala Wilson, hemocromatoza, boala alcoolică hepatică, deficit de alpha 1 antitripsina.Tratamentul cu acid obeticolic nu trebuie inițiat dacă pacientul are ciroză decompensată sau un eveniment de decompensare în antecedente înainte de începerea tratamentului.V.Doze și mod de administrareDozeDoza inițială de acid obeticolic este de 5 mg o dată pe zi pentru primele 6 luni. După primele 6 luni, la pacienții care nu au obținut o reducere adecvată a fosfatazei alcaline (ALP) și/sau bilirubinei totale și care tolerează acidul obeticolic se efectuează creșterea la o doză maximă de 10 mg o dată pe zi. Nu este necesară nicio ajustare a dozei concomitente de UDCA la pacienții cărora li se administrează acid obeticolic.Gestionarea și ajustarea dozei în caz de prurit severStrategiile de management includ adăugarea de rășini care leagă acidul biliar sau de antihistaminice. Pentru pacienți care prezintă intoleranță severă din cauza pruritului, se vor lua în considerare una sau mai multe dintre următoarele:Doza de acid obeticolic poate fi redusă la:– 5 mg o dată la două zile, pentru pacienți care nu tolerează 5 mg o dată pe zi– 5 mg o dată pe zi, pentru pacienți care nu tolerează 10 mg o dată pe zi● Doza de acid obeticolic poate fi întreruptă temporar timp de până la 2 săptămâni, urmată de reluarea cu doză redusă.● Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, cum este tolerată, pentru a obține răspunsul optim.Co-administrarea de rășini care leagă acizii biliariPentru pacienții care iau rășini care leagă acizii biliari (de exemplu colestiramina), se va administra acid obeticolic cu cel puțin 4 până la 6 ore înainte de sau de la 4 până la 6 ore după luarea unei rășini care leagă acidul biliar sau la un interval cât mai mare posibilV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareReacții adverse hepatotoxiceS-au observat creșteri de alanin aminotransferază (ALT) și aspartat aminotransferază (AST) la pacienții care iau acid obeticolic. S-au observat, de asemenea, semne clinice și simptome de decompensare hepatică. Aceste evenimente s-au produs chiar și în prima lună de tratament. Reacțiile adverse hepatotoxice au fost observate în principal la doze mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg o dată pe zi. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de insuficienta hepatică gravă și deces în cazul unei frecvențe mai mari de administrare a acidului obeticolic decât cea recomandată în cazul pacienților cu scădere moderată sau severă a funcției hepatice.După inițierea tratamentului, toți pacienții trebuie monitorizați pentru a depista progresia CBP, prin teste de laborator și clinice și se oprește definitiv tratamentul cu acid obeticolic la pacienții care prezintă decompensare hepatică sau progresia la ciroză Child B sau C.PruritulCel mai frecvent și relevant clinic efect advers asociat cu administrarea OCA este pruritul, a cărui frecventa și severitate depinde de doza de OCA.Strategiile de management includ adăugarea de rășini care leagă acizii biliary (colestiramina) sau de antihistaminice, reducerea dozelor, reducerea frecvenței dozelor și/sau întreruperea temporară a dozelor cu reluarea dozei de 5mg și ulterior creșterea la 10mg sugerând ca apare acomodarea pruritului cu titrarea progresivă a dozei.VI.Perioada de administrare și monitorizarea tratamentuluiTratament cronic.Tratamentul necesită monitorizare atentă pentru ajustarea dozelor - la 3 luni pacienții cu ciroză hepatică clasa Child Pugh A, la 6 luni pacienții cu F0-F3 și apoi anual.Pacienții cu risc crescut de decompensare hepatică, inclusiv cei cu rezultate ale testelor de laborator care evidențiază agravarea funcției hepatice și/sau progresia la ciroză sau cei cu ciroza hepatică clasa Child Pugh B/C trebuie monitorizați mai atent la o lună de la inițierea terapiei cu OCA timp de 3 luni, apoi la fiecare 3 luni.VII.Întreruperea tratamentuluiSe oprește tratamentul la pacienții cu CBP și cu ciroza decompensată cărora li se administrează în prezent acid obeticolic.Se oprește definitiv tratamentul la pacienții care, după inițierea tratamentului, prezintă decompensare hepatică sau progresia la ciroză Child B sau C.VII.Prescriptori1.Inițierea se face de către medicii din specialitățile gastroenterologie.2.Continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitățile gastroenterologie și medicină internă.(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 299 a fost modificat de Punctul 16 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 300 cod (A10AE56): DCI COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUMI.Indicație terapeutică:Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum este indicată la adulți, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.II.Criterii de includere în tratamentul specificÎn asociere cu metformină (când este tolerată și/sau nu este contraindicată), cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pioglitazone sau sulfonilureice, insulină rapidă, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, necontrolați sub terapia anterioară pentru a îmbunătăți controlul glicemic, pacienți cărora:● li s-a administrat anterior medicație antidiabetică orală;● li s-a administrat anterior insulină și/sau agonist de receptor de GLP1, sub formă de injecții separate sau în combinație fixă, cu sau fără antidiabetice orale.III.TratamentCombinații Insulinum Degludec + Liraglutidum se administrează o dată pe zi prin injecție subcutanată,în trepte de doză. O treaptă de doză conține insulină degludec 1 unitate și liraglutid 0,036 mg. Stiloul injector (pen) preumplut poate administra între 1 și 50 de trepte de doză, în pași de o treaptă de doză. Doza maximă zilnică este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unități și liraglutid 1,8 mg).Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de liraglutid este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină degludec. Se administrează subcutanat, respectând același moment al zilei.a)Doza inițialăLa pacienții aflați pe terapie antidiabetică orală (Metformin, Pioglitazona, Sulfonilureice, Inhibitori de SGLT2) se inițiază și se titrează ținând cont de valoarea glicemiei bazale. Doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități (10 trepte de doză) urmată de ajustări individuale ale dozei.● Se va titra doza de insulină degludec pentru atingerea obiectivelor glicemice.● Se va avea în vedere riscul de hipoglicemie la cei tratați cu sulfonilureice. Se va întrerupe tratamentul cu inhibitori de DPP4 și analog de GLP1 atunci când se inițiază tratamentul cu Combinația Insulina Degludec + Liraglutidum.Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unități și liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză.b)La pacienții aflați pe terapie cu insulinăTratamentul cu insulină bazală, cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu inhibitor al DPP4, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum.● Tratamentul cu o altă insulină bazală trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinații Insulinum Degludec + Liraglutidum. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza inițială de Combinații Insulinum Degludec+Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unități și liraglutid 0,6 mg).● Doza inițială de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și pe recomandarea de a nu depăși doza inițială recomandată pentru liraglutid de 0,6 mg.c)La pacienții aflați pe terapie cu alte antidiabetice non-insulinice● Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree● Tratamentul cu agoniști de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum. În cazul schimbării de la agoniști de receptor GLP-1, doza inițială de Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unități și liraglutid 0,6 mg). În cazul schimbării de la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acțiune (de exemplu o doză pe săptămână), acțiunea prelungită trebuie luată în considerare. Tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie inițiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar fi trebuit să fie administrată.IV.Contraindicații● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum poate fi utilizată la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Experiența terapeutică cu Combinații Insulinum Degludec + Liraglutidum la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani este limitată.Insuficiență renalăCombinația Insulinum Degludec + Liraglutidum nu este recomandată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea liraglutid. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, care utilizează Combinații Insulinum Degludec + Liraglutidum pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei.Insuficiență hepaticăLa pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum. Nu se recomandă folosirea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child Pugh > 9).Copii și adolescențiLa copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum.SarcinaAtunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea Combinației Insulinum Degludec + Liraglutidum.AlăptareaAcest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.HipoglicemieHipoglicemia a fost reacția adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum.Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: – schimbarea zonei de injectare – îmbunătățirea sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) – activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită – afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) – consum neadecvat de alimente – omiterea unor mese – consum de alcool etilic – anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) – tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.Pancreatită acutăUtilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.Afecțiuni gastro-intestinale severeUtilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro- intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea la această grupă de pacienți.Medicamente administrate concomitentÎntârzierea golirii gastrice, determinată de liraglutid, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă.DeshidratarePacienții tratați cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.Reacții la nivelul locului de injectareAnumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum, au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării. Este necesară evaluarea pentru decizia de schimbare a terapiei.Pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozeiVI.Criterii de evaluare a eficacității terapeuticePacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, la inițierea tratamentului, și ulterior periodic.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinației Insulinum Degludec + Liraglutidum va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII.PrescriptoriInițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare.(la 28-09-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 300 a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 301 cod (A10AD06): DCI COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPARTI.Indicație terapeutică:Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii de la vârsta de 2 ani.II.Criterii de includere/excludere în tratamentul specific1.Criterii de includere în tratament● Pacienți cu orice formă de diabet zaharat, cu vârsta peste 2 ani, la care este necesară inițierea tratamentului cu insulină sau schimbarea schemei anterioare de insulină în vederea obținerii controlului glicemic.2.Criterii de excludere● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.III.TratamentCombinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este un produs pe bază de insulină solubilă, format din insulină degludec bazală și insulină aspart, prandială, cu acțiune rapidă. 1 ml de soluție conține insulină degludec/insulină aspart* 100 unități în raport 70/30 (echivalentul a 2,56 mg insulină degludec și 1,05 mg insulină aspart).Potența Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este exprimată în unități. O (1) unitate din această insulină corespunde la 1 unitate internațională de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin, 1 unitate de insulină detemir sau 1 unitate de insulină aspart bifazică.Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie administrată în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar. Poate fi necesară ajustarea dozei în cazul în care pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.Pacienții cu diabet zaharat de tip 2Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi la mesele principale, în monoterapie, în combinație cu medicamente antidiabetice orale, precum și în combinație cu insulină bolus. Atunci când se utilizează Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart o dată pe zi, trebuie luată în considerare schimbarea la de două ori pe zi, atunci când sunt necesare doze mai mari, spre exemplu, pentru a evita hipoglicemia.Doza se împarte conform nevoilor individuale ale pacienților și se administrează împreună cu mesele principale.Pacienții cu diabet zaharat de tip 1Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi administrată o dată pe zi în timpul mesei în asociere cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru mesele rămase.Flexibilitate în alegerea momentului de administrare a dozeiCombinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart permite flexibilitate în ceea ce privește ora de administrare a insulinei, atâta timp cât este administrat la masa (mesele) principală(e).a)Doza inițialăPacienți cu diabet zaharat de tip 2Doza totală zilnică recomandată pentru începerea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 10 unități la mese, urmate de ajustări individuale ale dozei.Pacienți cu diabet zaharat de tip 1Doza zilnică recomandată pentru începerea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 60 – 70% din necesarul total zilnic de insulină.Acest medicament trebuie utilizat o dată pe zi, la masă în combinație cu insulină cu acțiune scurtă/rapidă la mesele rămase, urmate de ajustări individuale ale dozei.b)La pacienții aflați pe terapie cu insulinăSe recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Trebuie ajustate dozele și momentul administrării insulinelor asociate cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune sau alte tratamente antidiabetice concomitente.Pacienți cu diabet zaharat de tip 2● Pacienții tratați cu insulină bazală sau premixată administrată o dată pe zi, pot trece, la administrarea de Combinație Insulinum Degludec + Insulinum Aspart o dată sau de două ori pe zi, în raport 1:1 al unităților, prin administrarea unei doze totale de insulină identică cu cea a insulinei anterioare.● Pacienții tratați cu insulină bazală sau premixată, administrată de mai multe ori pe zi, pot trece, la tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart, cu administrare o dată sau de două ori pe zi, în raport 1:1 al unităților, prin administrarea unei doze totale de insulină identică cu cea a insulinei anterioare.● Pacienții care trec de la tratamentul cu insulină bazală/bolus la tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie să-și ajusteze doza în funcție de necesitățile individuale. În general, pacienții încep tratamentul cu același număr de unități folosit pentru insulina bazală.Pacienți cu diabet zaharat de tip 1Doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 60 – 70% din necesarul total zilnic de insulină, în combinație cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă administrate la celelalte mese, urmată de ajustări individuale ale dozei.V.Contraindicații● Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipiențiiV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi utilizat la vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale.Insuficiență renală și hepaticăCombinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individualeCopii și adolescențiNu există experiență clinică privind utilizarea Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la copii cu vârsta sub 2 ani. Acest medicament poate fi utilizat la adolescenți și copii de la vârsta de 2 ani. Când se face trecerea de la o altă schemă de tratament cu insulină la Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart, trebuie avută în vedere scăderea dozei de insulină totale în funcție de pacient, pentru a scădea la minim riscul de hipoglicemie.Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie utilizată cu precauție la copii în vârsta între 2 - 5 ani pentru că datele provenite din studiul clinic indică faptul că ar putea exista un risc mai mare de hipoglicemie severă la copiii din această grupă de vârstă.SarcinaNu există experiență clinică adecvată în ceea ce privește utilizarea Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la femeile gravide.AlăptareaNu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart în perioada de alăptare.HipoglicemieHipoglicemia a fost reacția adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart.Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinație Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este mai mare decât este necesar. Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi asociată cu o incidență mai mare a hipoglicemiei severe comparativ cu schema bazal-bolus la copii și adolescenți, în special la copiii cu vârste între 2 și 5 ani. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: – schimbarea zonei de injectare – îmbunătățirea sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) – activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită – afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) – consum neadecvat de alimente – omiterea unor mese – consum de alcool etilic – anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) – tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinație Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.HiperglicemieFolosirea unor doze inadecvate și/sau întreruperea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la pacienții care necesită administrarea de insulină pot cauza hiperglicemie și, potențial, cetoacidoză diabetică. Afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot conduce la hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină.Reacții la nivelul locului de injectare.La pacienții tratați cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart au apărut reacții la nivelul locului de administrare (incluzând hematom la locul de injectare, durere, hemoragie, eritem, noduli, umflătură, decolorare, prurit, căldură locală și tumefiere la nivelul locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul tratamentului care va fi continuat.VI.Criterii de evaluare a eficacității terapeuticePacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc, la inițierea tratamentului, și ulterior periodic.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII.PrescriptoriInițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență în diabet conform prevederilor legale în vigoare.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 13, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 302 cod (A10BD20): DCI COMBINAȚII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUMI.Indicația terapeuticăCombinația Empagliflozinum + Metforminum (5 mg/1000 mg și 12,5 mg/1000 mg) este indicată în tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, ca terapie adăugată la dietă și exercițiu fizic la pacienți controlați insuficient cu terapiile anterioare, inclusiv cu insulină.II.Criterii de includere/excludere1.Criterii de includere în tratament● pacienți controlați insuficient numai cu doza maximă tolerată de metformină;● în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, la pacienți controlați insuficient cu metformină și aceste medicamente;● pacienți cărora li s-a administrat deja o asociere de empagliflozin și metformină sub formă de comprimate separate.2.Criterii de excludere● pacienți cu diabet zaharat de tip 1.● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);● insuficiență renală severă (RFGe <30 ml min 1,73 mp);● afecțiuni acute cu risc posibil de alterare a funcției renale, cum sunt: deshidratare, infecție severă, șoc;● afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, șoc;● insuficiență hepatică, intoxicație etanolică acută, alcoolism.III.TratamentMod de administrareCombinația Empagliflozinum + Metforminum trebuie administrat de două ori pe zi, împreună cu alimente. Toți pacienții trebuie să își continue regimul dietetic sau dieta hipocalorică cu o distribuție adecvată a aportului de carbohidrați pe parcursul zilei.Dozea)Adulți cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 mp)Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcție de schema terapeutică actuală a pacientului, eficacitate și tolerabilitate în condițiile administrării dozei zilnice recomandate de empagliflozin 10 mg sau 25 mg, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de metformină.b)La pacienți controlați insuficient cu metformină (fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat)La pacienții controlați insuficient cu metformină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza inițială recomandată de combinația Empagliflozinum + Metforminum trebuie să asigure o doză de empagliflozin de 5 mg de două ori pe zi (doză zilnică 10 mg) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. La pacienții care tolerează o doză zilnică totală de empagliflozin 10 mg și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută până la o doză zilnică totală de empagliflozin 25 mg.Când combinația Empagliflozinum + Metforminum este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree și/sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.c)Pentru pacienții care trec de la administrarea de comprimate separate de empagliflozin și metforminăPacienților care trec de la tratamentul cu comprimate separate de empagliflozin (doză zilnică totală de 10 mg sau 25 mg) și metformină la terapia combinată Empagliflozinum + Metforminum trebuie să li se administreze aceeași doză zilnică de empagliflozin și metformină care a fost utilizată anterior sau doza de metformină cea mai apropiată din punct de vedere terapeutic.Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăEficacitatea în ceea ce privește controlul glicemic a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Pentru reducerea riscului cardiovascular în cazul utilizării ca tratament adăugat la terapia standard, trebuie utilizată o doză de empagliflozin 10 mg pe zi la pacienții care prezintă RFGe sub 60 ml/minut și 1,73 mp. Întrucât eficacitatea în ceea ce privește reducerea glicemiei a empagliflozinului este scăzută la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, în cazul în care este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie avută în vedere adăugarea altor medicamente antihiperglicemice.Dozele pentru pacienții cu insuficiență renală

RFGe[ml/min/1,73 mp] sau ClCr [ml/minut] Metformină Empagliflozin
≥ 60 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. La pacienții care tolerează doza de 10 mg și care necesită control glicemic suplimentar, doza poate fi crescută la 25 mg.
45 până la <60 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg.*a) Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin.
30 până la <45 Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. *a) Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin. *a)
<30 Metformina este contraindicată. Empagliflozin nu este recomandat.

*a) Pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată.RFGe trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni sau înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice alt medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Empagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.IV.Contraindicații● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);● Insuficiență renală severă (RFGe <30 ml min 1,73 mp);● Afecțiuni acute cu risc posibil de alterare a funcției renale, cum sunt: deshidratare, infecție severă, șoc;● Afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, șoc;● Insuficiență hepatică, intoxicație etanolică acută, alcoolism.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareAcidoză lacticăÎn caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Empagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului.Cetoacidoză diabetică (CAD)Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome specifice CAD, indiferent de concentrația glucozei în sânge. La pacienții la care se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.Intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute graveTratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.Administrarea de substanțe de contrast iodateAdministrarea metforminei/combinației cu metformină trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică cu substanțe de contrast iodate sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.Funcția cardiacăLa pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, combinația Empagliflozinum + Metforminum poate fi utilizat cu condiția monitorizării regulate a funcției cardiace și funcției renale. În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, Synjardy este contraindicat din cauza componentei metformină.Risc de depleție volemicăSe impune prudență la pacienții la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienții cu tratament antihipertensiv (mai ales cu diuretice de ansă) și antecedente de hipotensiune arterială și pacienții cu vârsta de 75 ani și peste.În cazul în care pacienții cărora li se administrează, combinația Empagliflozinum + Metforminum și prezintă afecțiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei și a electroliților. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu combinația Empagliflozinum + Metforminum.Infecții ale căilor urinareExcreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea combinației Empagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).VârstniciDin cauza mecanismului de acțiune, scăderea funcției renale va determina o scădere a eficacității empagliflozinului asupra glicemiei; la pacienții vârstnici combinația Empagliflozinum + Metforminum trebuie utilizată cu precauție.SarcinaAtunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea combinației Empagliflozinum + Metforminum.AlăptareaAcest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea combinației Empagliflozinum + Metforminum la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici;– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA_1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Empagliflozinum + Metforminum va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 14, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 303 cod (A10BD24): DCI COMBINAȚII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUMI.Indicația terapeuticăCombinația Ertugliflozin + Sitagliptin (5 mg/100 mg și 15 mg/100 mg) este indicată la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, atunci când utilizarea metforminului și a sitagliptinei nu asigură un control glicemic adecvat.Combinația Ertugliflozin + Sitagliptin (5 mg/100 mg și 15 mg/100 mg) este indicată la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic:● atunci când utilizarea metforminului și/sau a unei sulfoniluree (SU) și a uneia dintre substanțele active ale Steglujan nu asigură un control glicemic adecvat.● la pacienții care sunt deja sub tratament cu asocierea dintre ertugliflozin și sitagliptin, sub formă de comprimate separateII.Criterii de includere/excludere1.Criterii de includere în tratament● La adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic: atunci când utilizarea metforminului și a sitagliptinei nu asigură un control glicemic adecvat2.Criterii de excludere● Pacienți cu diabet zaharat de tip 1● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)● Boală cronică de rinichi (RFGe <45 ml min 1,73 mp), dializă● Afecțiuni acute medico-chirurgicale: deshidratare, infecție severă, șoc● Pancreatită acută● Insuficiență hepatică severă● Sarcină, alăptare● Copii, adolescențiIII.TratamentDoza recomandată pentru inițierea tratamentului combinației ertugliflozin cu sitagliptin este de 5 mg/100 mg o dată pe zi. La pacienții care tolerează doza de inițiere, aceasta poate fi crescută pentru combinația ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mg, o dată pe zi, dacă este necesar un control glicemic suplimentar. La inițierea combinației ertugliflozin cu sitagliptin se va întrerupe administrarea separată a ertugliflozinei și/sau a sitagliptinei.La pacienții cu depleție volemică se recomandă corectarea acestei afecțiuni înainte de inițierea tratamentului cu combinația ertugliflozin + sitagliptin.În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Pacienții nu trebuie să utilizeze două doze din combinația ertugliflozin + sitagliptin în aceeași zi.Mod de administrareCombinația Ertugliflozin + Sitagliptin trebuie administrată oral o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente, indiferent de concentrația recomandată.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții produsului.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizarePancreatită acutăUtilizarea inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea Combinației Ertrugliflozinum + Sitagliptinum și alte medicamente posibil implicate trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.Hipotensiune arterială/Depleție volemicăErtugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleție volemică intravasculară. Este posibil ca după inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special la pacienții cu disfuncție renală (valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 60 ml/min), la pacienții vârstnici (≥ 65 ani), la pacienții care utilizează diuretice sau la pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de hipotensiune arterială. Înainte de inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum, trebuie evaluat statusul volemic și corectat, dacă este cazul. După inițierea tratamentului este necesară monitorizarea semnelor și simptomelor. În cazul unor afecțiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic.Cetoacidoză diabeticăÎn studiile clinice și studiile efectuate după punerea pe piață, la pacienții tratați cu inhibitori ai co-transportorului 2 pentru sodiu-glucoză, incluzând ertugliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), incluzând cazuri potențial letale și letale. Nu se cunoaște dacă cetoacidoza diabetică este mai probabil să apară la administrarea unor doze mai mari de ertugliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie avut în vedere în caz de simptome nespecifice, cum sunt greața, vărsăturile, anorexia, durerile abdominale, setea excesivă, dispneea, confuzia, fatigabilitatea neobișnuită sau somnolența. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă apar aceste simptome, indiferent de valoarea glicemiei. La pacienții cu cetoacidoză diabetică suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum trebuie întrerupt imediat.Înainte de inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum, trebuie avuți în vedere factorii predispozanți pentru cetoacidoză din antecedentele pacientului. Pacienții care pot avea un risc crescut de cetoacidoză diabetică includ pacienții cu rezervă scăzută de celule beta funcționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă concentrații scăzute ale peptidului C sau diabet latent de cauză autoimună la adulți (DLAI) sau pacienții cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care determină un aport alimentar limitat sau deshidratare severă, pacienții cărora li se reduc dozele de insulină și pacienții cu necesități crescute de insulină ca urmare a afecțiunilor medicale acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți. Reluarea tratamentului cu un inhibitor al SGLT2 la pacienții cu cetoacidoză anterioară apărută pe parcursul tratamentului cu inhibitori ai SGLT2 nu este recomandată, cu excepția cazului în care se identifică un alt factor declanșator clar și se rezolvă.Intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute graveTratamentul trebuie întrerupt la pacienții spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.Amputații la nivelul membrelor inferioare.În studiile clinice de lungă durată efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu inhibitori ai SGLT2, a fost observată o creștere a numărului de cazuri de amputație la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui). Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. Este important ca pacienții cu diabet zaharat să fie sfătuiți cu privire la îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.Insuficiență renalăTratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 45 ml/min. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 mp sau persistenței ClCr sub 45 ml/min, ca urmare a diminuării eficacității.Infecții genitale micoticeTratamentul cu ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale micotice. În studiile clinice efectuate cu inhibitori de SGLT2, la pacienții cu antecedente de infecții genitale micotice și pacienții de sex masculin necircumciși au apărut, cu o probabilitate mai mare, infecții genitale micotice. Pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.Infecții ale tractului urinarExcreția glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar. În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier), un eveniment rar, însă grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).Reacții de hipersensibilitate: anafilaxie, angioedem și afecțiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care este suspectată o reacție de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt.Pemfigoid bulosÎn cazul în care este suspectată apariția acestuia, administrarea trebuie întreruptă.Pacienți vârstnici cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, în comparație cu pacienții mai tineri.Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.Sarcina, AlăptareaNu trebuie utilizatVI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticePacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, la inițierea tratamentului, și ulterior periodic.Monitorizarea funcției renale este recomandată după cum urmează:– Înainte de inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum și periodic pe parcursul tratamentului– Mai frecvent la pacienții cu valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 60 ml/min.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 15, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 304 cod (A16AX09): DCI GLYCEROLI PHENYLBUTYRASI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)RAVICTI este indicat pentru utilizarea ca terapie adjuvantă pentru abordarea terapeutică cronică a pacienților cu tulburări ale ciclului ureei (TCU), inclusiv deficite de carbamil-fosfat-sintetază-I (CPS), ornitin-carbamiltransferază (OTC), argininosuccinat-sintetază (ASS), argininosuccinat-liază (ASL), arginază I (ARG) și sindrom cu hiperornitinemie-hiperamoniemie-homocitrulinemie (HHH) cu deficit de ornitin-translocază, care nu pot fi controlate doar prin regim alimentar hipoproteic și/sau suplimentare a aminoacizilor. RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, în unele cazuri, administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine).II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere în tratamentPacienți cu tulburări ale ciclului ureei (TCU) atât primară (boală congenitală de metabolism) cât și secundară altei afecțiuni hepatice.Prezentare clinicăNou-născuți: letargie, vărsături, lipsă de dorință de a mânca lapte matern sau alte alimente bogate în proteineSimptome de encefalopatie: iritabilitate, stupoare, halucinații, iluzii și comă, patologie psihiatrică, sindrom Reye (înalt sugestiv pentru boala congenitală de metabolism).Simptome de criză hiperamoniemică: tremor, convulsii, comă.Funcție neurologică/cognitivă afectatăTeste diagnostice de laboratorAmoniac, pH și CO2, gaura anionica, glucoză, probe hepatice, cromatografie de aminoacizi în plasma, acid orotic: amoniac ridicat alături de o glutamina crescută sugerează puternic un UCD.Diagnostic diferențialDiagnosticul diferențial este esențial pentru stabilirea unui regim complet de tratament.2.Criterii de excludere din tratamentLipsa confirmării diagnosticului de tulburare de ciclu ureicPacientul confirmat cu tulburări ale ciclului ureic dar a cărui afecțiune este controlată doar prin regim alimentar hipoproteic și/sau suplimentare a aminoacizilorIII.Tratament (se va descrie dar fără a se limita la acestea: doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc.)RAVICTI trebuie prescris de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a tulburărilor ciclului ureei.DozeRAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, uneori, cu administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine), în funcție de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării.Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine alimentare necesar.Este posibil ca terapia cu RAVICTI să fie necesară pe tot parcursul vieții, cu excepția cazului în care se optează pentru transplant hepatic ortotopic.Adulți, adolescenți și copiiDoza recomandată pentru pacienții care nu au mai utilizat acid fenilbutiric și pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu sau de la injecție cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la terapia cu RAVICTI este diferită.Doza zilnică totală recomandată pentru RAVICTI se bazează pe aria suprafeței corporale și variază de la 4,5 ml/mp și zi până la 11,2 ml/mp și zi (5,3 g/mp și zi până la 12,4 g/mp și zi) și trebuie să țină cont de următoarele:Doza zilnică totală trebuie fracționată în prize egale și administrată la fiecare masă (de exemplu de trei până la șase ori pe zi). Fiecare doză trebuie rotunjită până la cea mai apropiată valoare de 0,1 ml pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani și de 0,5 ml pentru pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.Doza inițială recomandată pentru pacienții care nu au mai utilizat fenilbutirat● 8,5 ml/mp și zi (9,4 g/mp și zi) la pacienții cu aria suprafeței corporale (ASC) <1,3 mp● 7 ml/mp și zi (8 g/mp și zi) la pacienții cu ASC ≥ 1,3 mpDoza inițială pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTIPacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI trebuie să utilizeze doza de RAVICTI care conține aceeași cantitate de acid fenilbutiric. Conversia se realizează astfel:● Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu comprimate (g) x 0,86● Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu pulbere (g) x 0,81Doza inițială la pacienții care trec de la administrarea de injecție cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTIDupă ce au fost stabilizați cu administrare controlată de amoniac, pacienților care trec de la administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTI trebuie să li se administreze o doză de RAVICTI aflată la extremitatea superioară a intervalului de doze de tratament (11,2 ml/mp și zi), cu determinarea concentrațiilor plasmatice de amoniac pentru ghidarea administrărilor ulterioare.Schema de administrare zilnică recomandată de 8,5 ml/mp și zi - 11,2 ml/mp și zi în decursul unei perioade de până la 24 ore pentru pacienții stabilizați, fără hiperamoniemie ulterioară, este următoarea:● Pasul 1: 100% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu și 50% din doza de RAVICTI timp de 4 - 8 ore;● Pasul 2: 50% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu și 100% din doza de RAVICTI timp de 4 – 8 ore;● Pasul 3: administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu este oprită și se continuă cu doza integrală de RAVICTI, în conformitate cu schema de administrare, timp de 4 - 8 ore.Ajustarea dozei i monitorizarea la adulți, adolescenți si copiiDoza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Azotul reprezintă aproximativ 16% din greutatea proteinelor alimentare. Dat fiind că aproximativ 47% din azotul alimentar se excretă ca reziduu, iar un procent de aproximativ 70% dintr-o doză administrată de acid 4-fenilbutiric (PBA) va fi convertit în fenilacetilglutamină urinară (U-PAGN), doza inițială estimată de fenilbutirat de glicerină pentru o perioadă de 24 de ore este de 0,6 ml fenilbutirat de glicerină per gram de proteine alimentare ingerate în perioada de 24 de ore, presupunând că întreaga cantitate de azot rezidual este acoperită de fenilbutirat de glicerină și excretată sub formă de fenilacetilglutamină (PAGN).Ajustarea în funcție de concentrația plasmatică de amoniacDoza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată, astfel încât să determine o valoare a concentrației plasmatice de amoniac în condiții de repaus alimentar mai mică decât jumătate din limita superioară a valorilor normale (LSN) la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. La sugari și copiii mici (în general, cu vârsta sub 6 ani), în cazul cărora valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiții de repaus alimentar este dificil de stabilit din cauza meselor frecvente, prima valoare a amoniacului măsurată dimineața trebuie să se mențină sub LSN.Ajustarea în funcție de fenilacetilglutamina urinarăMăsurătorile U-PAGN pot fi utilizate cu scop orientativ în ajustarea dozelor de fenilbutirat de glicerină și pentru a evalua complianța. Fiecare gram de U-PAGN excretat într-un interval de 24 de ore acoperă azotul rezidual generat de 1,4 grame de proteine alimentare. Dacă excreția U-PAGN este insuficientă pentru a acoperi aportul zilnic de proteine alimentare, iar valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiții de repaus alimentar este mai mare decât jumătate din LSN recomandată, doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată prin creștere. În ajustarea dozei trebuie să se țină cont de cantitatea de proteine alimentare care nu a fost acoperită, așa cum este indicat de valoarea U-PAGN la 24 de ore și de doza de fenilbutirat de glicerină estimată necesară per gram de proteine alimentare ingerate.Valorile punctuale ale concentrației U-PAGN mai mici decât valorile următoare pot indica administrarea incorectă a medicamentului și/sau lipsa de complianță:● 9000 micrograme (μg)/ml pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani● 7000 micrograme (μg)/ml pentru pacienții cu vârsta ≥ 2 ani, cu aria suprafeței corporale ≤ 1,3● 5000 micrograme (μg)/ml pentru pacieniți cu vârsta ≥ 2 ani, cu aria suprafeței corporale > 1,3Dacă valorile punctuale ale concentrației U-PAGN scad sub aceste valori, se recomandă evaluarea complianței la tratament și/sau monitorizarea eficacității administrării medicamentului (de exemplu prin sonda de alimentație) luându-se în considerare creșterea dozei de fenilbutirat de glicerină la pacienții complianți, cu scopul de a obține controlul optim al amoniacului (valori în condiții de repaus alimentar în limite normale pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani și sub jumătate din LSN pentru pacieniți de vârste mai mari).Ajustarea în funcție de valorile concentrațiilor plasmatice ale fenilacetatului si fenilacetilglutamineiSimptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie, în absența valorilor crescute ale amoniacului sau a bolilor intercurente pot fi semne ale toxicității acidului fenilacetic (PAA). Prin urmare, măsurarea valorilor plasmatice ale PAA și PAGN poate avea rol orientativ în stabilirea dozei. S-a observat că raportul dintre concentrația plasmatică a PAA, respectiv a PAGN (ambele măsurate în p,g/ml) este în general subunitar (mai mic decât 1) la pacienții fără acumulare de PAA. La pacienții în cazul cărora raportul dintre PAA și PAGN depășește 2,5, creșterea suplimentară a dozei de fenilbutirat de glicerină poate să nu augmenteze formarea de PAGN, chiar dacă cresc concentrațiile plasmatice ale PAA, din cauza saturării reacției de conjugare. În astfel de cazuri, creșterea frecvenței administrării dozei poate determina o valoare mai scăzută a concentrației plasmatice a PAA și un raport PAA:PAGN mai mic. Valorile amoniacului trebuie monitorizate cu atenție atunci când se modifică doza de fenilbutirat de glicerină.Deficitul de N-acetilslutamat-sintază (NAGS) și de CITRINA (citrulinemia de tip 2)Siguranța și eficacitatea RAVICTI pentru tratamentul pacienițlor cu deficit de N-acetilglutamat- sintază (NAGS) și de CITRINĂ (citrulinemia de tip 2) nu au fost stabilite.Copii si adolescențiDozele sunt similare pentru pacienții adulți și pentru pacienții copii și adolescenți.Doză omisăOrice doză care nu a fost luată trebuie omisă și trebuie să se continue cu administrarea planificată a dozelor dacă următoarea doză programată este în decurs de 2 ore pentru adulți și în decurs de 30 minute pentru copii. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată.Grupe speciale de paciențiVârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste)Studiile clinice cu RAVICTI nu au inclus un număr de subiecți cu vârsta ≥ 65 ani suficient pentru a determina dacă aceștia răspund în mod diferit față de subiecții mai tineri. În general, se impune precauție în stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic, începând de obicei cu doze situate la nivelul inferior ale intervalului de doze recomandate, luându-se în considerare frecvența mai mare a insuficienței hepatice, renale sau cardiace și a comorbidităților sau a altor tratamente medicamentoase concomitente.Insuficiența hepaticăDeoarece conversia PAA în PAGN are loc în ficat, pacienții cu insuficiență hepatică severă pot avea o capacitate de conversie limitată, o valoare crescută a concentrației plasmatice a PAA și un raport PAA plasmatic: PAGN mai mare. Prin urmare, doza pentru pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă trebuie să se situeze la nivelul inferior al intervalului de doze recomandate (4,5 ml/m2 și zi) și trebuie menținută la nivelul minim necesar pentru a controla valorile amoniacului pacientului. O valoare a raportului PAA plasmatic: PAGN mai mare de 2,5 poate indica saturarea capacității de conversie a PAA în PAGN și necesitatea ca doza să fie redusă și/sau frecvența administrării dozelor să crească. Raportul concentrațiilor plasmatice PAA: PAGN poate fi util în monitorizarea dozelor.Insuficiența renalăNu s-au efectuat studii la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei și insuficiență renală; nu se cunoaște siguranța fenilbutiratului de glicerină la pacienții cu insuficiență renală. RAVICTI trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă. De preferință, la acești pacienți tratamentul trebuie inițiat și menițnut cu doza minimă necesară pentru a controla amoniemia.Mod de administrareAdministrare orală sau gastrointestinală.RAVICTI trebuie luat cu alimente și administrat direct în gură folosind o seringă pentru administrare orală. Medicamentul nu trebuie adăugat și amestecat într-un volum mai mare de alt lichid, deoarece fenilbutiratul de glicerină este mai greu decât apa, fapt ce poate duce la administrarea incompletă. RAVICTI poate fi adăugat într-o cantitate mică de piure de mere, ketchup sau piure de dovleac și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C). Medicamentul poate fi amestecat cu preparate medicale (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree și Citrulline) și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C) sau în decurs de maximum 24 de ore dacă este păstrat în frigider.Pacienții trebuie informați că seringile pentru administrare orală cu marcajul CE compatibile cu insertul pentru seringă integrat în flacon, de dimensiunea adecvată pentru volumul de doză prescris, pot fi procurate de la farmacie.Pentru pacienții care nu pot utiliza medicamentul pe cale orală, RAVICTI poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau sondă pentru gastrostomă din silicon de uz medical, cu marcajul CE. Nu se recomandă administrarea unei doze de 0,5 ml sau mai mici prin sondă nazogastrică, sondă de gastrostomă sau sondă nazojejunală, dat fiind gradul scăzut de recuperare a substantei active la în cazul utilizării acestei scheme terapeutice.IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareChiar și în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, este posibil ca la un număr de pacienți să apară hiperamoniemia acută, inclusiv encefalopatia hiperamoniemică.Absorbția scăzută a fenilbutiratului în caz de insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinalăEnzimele pancreasului exocrin hidrolizează fenilbutiratul de glicerină în intestinul subțire, separând fracțiunea activă, fenilbutiratul, de glicerină. Acest proces permite ca fenilbutiratul să fie absorbit în circulație. Cantitatea scăzută de enzime pancreatice, absența acestora sau bolile intestinale care determină malabsorbția lipidelor pot duce la un grad redus sau spre zero de digerare a fenilbutiratului de glicerină și/sau de absorbție a fenilbutiratului și la controlul redus al valorilor amoniemiei. Valorile amoniemiei trebuie monitorizate cu atenție la pacienții cu insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinală.NeurotoxicitateManifestări clinice reversibile care indicau neurotoxicitate (de exemplu greață, vărsături, somnolență) au fost raportate în asociere cu valori ale fenilacetatului cuprinse între 499 și 1285 p,g/ml la pacienții cu neoplasm cărora li s-a administrat PAA intravenos. Cu toate că acestea nu au fost observate în studiile clinice efectuate la pacienți cu tulburări ale ciclului ureei, trebuie suspectate valori crescute ale PAA la pacieniți (în mod special la copiii cu vârsta <2 luni) cu somnolență, confuzie, greață și letargie inexplicabile, dar valori ale amoniemiei normale sau scăzute.Dacă simptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie sunt prezente în absența unor valori crescute ale amoniemiei sau a altor boli intercurente, se va măsura valoarea concentrației plasmatice a PAA și a raportului PAA: PAGN și trebuie să se ia în considerare scăderea dozei de fenilbutirat de glicerină sau creșterea frecvenței administrării dozelor dacă valoarea PAA depășește 500 p,g/l, iar raportul concentrațiilor plasmatice ale PAA: PAGN depășește 2,5.Posibilitatea ca alte medicamente să influențeze amoniemiaCorticosteroiziUtilizarea corticosteroizilor poate duce la descompunerea proteinelor din corp și poate crește concentrația plasmatică de amoniac. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când se utilizează concomitent corticosteroizi și fenilbutirat de glicerină.Acid valproic și haloperidolHiperamoniemia poate fi indusă de acidul valproic și de haloperidol. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când este necesară utilizarea acidului valproic sau a haloperidolului la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei.ProbenecidProbenecidul poate inhiba excreția pe cale renală a metaboliților fenilbutiratului de glicerină, inclusiv a PAGN.Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femeiFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.SarcinaRAVICTI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu fenilbutirat de glicerină.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeuticeDoza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de profilul aminoacidic, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Pot fi necesare suplimente cu aminoacizi pentru a menține valorile normale ale aminoacizilor esențiali și ale aminoacizilor cu catenă ramificată. Ajustările suplimentare se pot baza pe monitorizarea valorilor amoniemiei, glutaminei, U- PAGN și/sau PAA și PAGN plasmatic, precum și ale raportului PAA plasmatic:PAGN.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului● Reacții adverse severe● Post transplant de ficat ortotopic● Lipsa beneficiului terapeutic● Decizia pacientului de a întrerupe tratamentulVIII.PrescriptoriMedici din specialitatile: pediatrie, genetica medicala, neurologie pediatrica, neonatologie, gastroenterologie, medicina interna, neurologie, anestezie terapie intensiva, endocrinologie, boli infectioase, hematologie.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 16, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 305 cod (A16AX16): DCI GIVOSIRANPorfirie Hepatică Acută (PHA) este o boală rară, care poate să apară în cadrul aceleiași familii. Cauza este deficiența unor enzime specifice cu funcție în biosinteză hemului, având ca rezultat o acumulare anormală de precursori porfirinici - acidul aminolevulinic (AAL) și porfobilinogenul (PBG), acumulare responsabilă de manifestările clinice și modificările histologice.O cantitate prea mare de AAL și PBG poate leza nervii și poate provoca crize grave de durere, greață, slăbiciune musculară și modificări ale funcției mintale. Unele persoane cu porfirie hepatică acută pot avea, de asemenea, între crize, simptome precum dureri și greață. Complicațiile pe termen lung care pot fi observate la persoanele cu porfirie hepatică acută includ tensiune arterială mare, boli renale cronice și boli hepatice.Când intervin factori suplimentari, precum creșterea necesarului de hem sau scăderea suplimentară a activității enzimatice, apar manifestările clinice, fie sub forma de atacuri acute neuroviscerale, fie ca leziuni tegumentare sau ambele. Hem-ul este o componentă esențială a proteinelor care conțin fier numite hemoproteine, inclusiv hemoglobina.Exista 4 tipuri de Porfirie Hepatică Acută (PHA) care necesită confirmare genetică:● Porfiria Acută Intermitentă (PAI)● Coproporfiria Ereditară (CPE)● Porfiria Variegata (PV)● Deficiența de AAL-D (Acid 8- AminoLevulinic Dehidrază)I.Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost -volum)GIVOSIRAN este indicat pentru tratamentul porfiriei hepatice acute (PHA) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.II.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu GivosiranII.1.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu diagnostic genetic confirmat de Porfirie hepatică acută.Porfiria acută intermitentă (PAI), cea mai frecventă porfirie acută, rezultă din mutația celei de-a treia enzime din calea de biosinteză a hemului, cunoscută sub numele de porfobilinogen deaminază (PBGD) sau hidroximetilbilan sintază (HMBS).Coproporfiria ereditară (CPE) și Porfiria variegata (PV) rezultă din mutația enzimei a șasea și a șaptea din cale [coproporfirinogen oxidazei (CPOX) și respectiv protoporfîrinogen oxidazei (PPOX)]. Substraturile acestor enzime se acumulează în ficat în CPE și PV- se crede că inhibă PBGD, crescând astfel AAL și PBG și provocând simptome neurologice. Acești porfirinogeni (adică porfirinogeni reduși) se oxidează și la porfirinele corespunzătoare, care sunt fotosensibilizante și pot provoca leziuni cutanate cu vezicule. Creșterile AAL și PBG pot fi mai puțin proeminente în CPE și PV decât în PAI. Cu toate acestea, atacurile CPE și PV pot fi severe și pot pune viața în pericol.Porfiria prin deficiența de AAL dehidrază (acid 8- aminolevulinic dehidrază) se datorează mutației AALD, a doua enzimă din cale și este foarte rară. Analizele de laborator biochimice arată creșteri marcate ale AAL urinară și ale coproporfirinei III și ale protoporfirinei eritrocitare libere.Tablou clinicClinic, porfiriile se divid în două mari categorii: porfiriile acute, cu simptome neuropsihiatrice și porfiriile cutanate, care au ca trăsătură specifică fotosensibilitatea.Porfiria acută intermitentă, porfiria variegata și coproporfiria ereditară se manifestă clinic prin atacuri acute neuroviscerale. Crizele acute de porfirie se produc pe fondul existenței unui deficit enzimatic care este amplificat de acțiunea unor factori dobândiți (de exemplu: estrogeni, cure de slăbire, consum de alcool și anumite medicamente) și se datorează afectării sistemului nervos central, periferic sau vegetativ. Se caracterizează prin dureri abdominale asociate cu greață, vărsături și constipație, rareori diaree. De asemenea, pot fi prezente hipertensiunea arterială, tahicardia, hiponatremia (consecința pierderilor de sodiu sau a afectării hipotalamice – SIADH), mialgii, convulsii (fie prin dezechilibru electrolitic, fie prin afectare nervoasă), neuropatie motorie progresivă care poate mima sindromul Guillan-Bare și poate necesita suport ventilator. Simptome psihiatrice, precum depresia, insomnia, agitația, confuzia ori halucinațiile, se asociază adesea tabloului clinic, însă sunt reversibile odată cu ameliorarea stării generale.Două dintre porfiriile acute prezintă și fotosensibilitate: coproporfiria ereditară și porfiria variegata: aceasta este causata de fotoactivarea porfirinelor care duce la producerea unor specii reactive de oxigen ce lezează celulele dermului.II.2.Criterii de excludereLipsa confirmarii diagnosticului pentru cele 4 tipuri de Porfirie Hepatică Acută (PHA).III.TratamentGivosiran este un acid ribonucleic interferent scurt (ARN-is), dublu-catenar;Givosiran determină printr-un process natural de interferenta, degradarea acidului ribonucleic mesager (ARNm) responsabil de sinteza în hepatocite a enzimei AALS1 (acid aminolevulinic sintazei 1).Rezultă astfel o reducere aproape de normal pentru AALS1 indus hepatic.Acest lucru duce la scaderea concentrațiilor plasmatice ale acid aminolevulinic (AAL) și porfobilinogen (PBG), factorii cauzali-cheie ai crizelor și ai altor manifestări cronice ale PHA.În ceea ce priveste tratamentul, trebuie subliniată importanța profilaxiei crizei de porfirie la persoanele cunoscute cu această afecțiune.DozeDoza recomandată de GIVOSIRAN este de 2,5 mg/kg o dată pe lună, administrată prin injecție subcutanată. Doza se bazează pe greutatea corporală efectivă.Doza administrată pacientului (în mg) și volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează:● Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (2,5 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuie administrată.● Cantitatea totală (mg) împărțită la concentrația flaconului (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.– În studiul controlat cu placebo la pacienți cu PHA tratați cu givosiran 2,5 mg/kg o dată pe lună (ENVISION), au fost observate reduceri mediane de la valoarea inițială a AAL și PBG urinare de 83,7% și, respectiv, 75,1%, la 14 zile după administrarea primei doze. Reducerile maxime ale valorilor AAL și PBG au fost obținute în jurul lunii 3, cu reduceri mediane de la valoarea inițială de 93,8% pentru AAL și de 94,5% pentru PBG și aceste valori au fost menținute prin administrare repetată o dată pe lună.● Datele observate și modelarea au demonstrat că schema terapeutică cu administrarea o dată pe lună a dozei de givosiran 2,5 mg/kg a cauzat o reducere mai mare și o fluctuație mai mică a valorilor AAL, comparativ cu utilizarea de doze mai mici de 2,5 mg/kg sau cu schema terapeutică cu administrare o dată la 3 luni.● Concentrațiile plasmatice ale givosiranului nu reflectă extinderea sau durata activității farmacodinamice. Întrucât givosiranul are ca țintă terapeutică ficatul, concentrațiile plasmatice scad rapid datorită absorbției la nivel hepatic. În ficat, givosiranul prezintă o perioadă de înjumătățire prelungită, care duce la o durată mai lungă a efectului farmacodinamic, efect ce se menține în cazul utilizării schemei terapeutice cu administrare lunară.Doză omisăDacă o doză este omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică trebuie reluată conform utilizării la intervale lunare, după administrarea dozei omise.Modificarea dozei în caz de reacții adverseLa pacienții cu creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic, care au întrerupt administrarea dozei și care prezintă o îmbunătățire ulterioară a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi avută în vedere o reluare a terapiei cu doza de 1,25 mg/kg, administrată o dată pe lună.Mod de administrare:Doar pentru administrare subcutanată.Acest medicament este furnizat sub formă de soluție gata de utilizare, într-un flacon destinat unei singure utilizări.● Volumul necesar de GIVOSIRAN trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate.● Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecție este de 1,5 ml. Dacă doza este mai mare de 1 ml, este necesar mai mult de un flacon.● Dozele care necesită mai mult de 1,5 ml trebuie administrate sub formă de mai multe injecții (doza lunară totală împărțită în mod egal între seringi, cu fiecare injecție conținând aproximativ același volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului de injectare din cauza volumului injecției.● Acest medicament trebuie injectat subcutanat la nivelul abdomenului; locurile alternative de injectare includ coapsa sau partea superioară a brațului.● Pentru injecții sau doze ulterioare, se recomandă schimbarea locului de injectare.● Acest medicament nu trebuie administrat în țesut cicatricial sau în zone eritematoase, inflamate sau tumefiate.Reacții adverseRezumatul profilului de siguranță conform cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului disponibil pe site-ul EMA.Perioada de tratamentTratament cronic.Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului.IV.ContraindicatiiHipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareGrupe speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta > 65 aniInsuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1 x limita superioară a valorilor normale (LSN) și concentrație plasmatică a aspartat aminotransferazei (AST) >1 x LSN sau bilirubinemie >1 x LSN până la 1,5 x LSN). GIVOSIRAN nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata estimată de filtrare glomerulară [GFRe] ≥ 15 până la Copii și adolescențiNu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta ≥ 12 până la <18 ani. siguranța și eficacitatea givosiran la copii cu vârsta <12 ani nu au fost stabilite. sunt disponibile date. datele non-clinice evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, asupra funcției de reproducere dezvoltării.Fertilitatea, sarcina și alăptareaSarcinaDatele provenite din utilizarea givosiranului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, în prezența toxicității materne. Utilizarea acestui medicament poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, ținându-se cont de beneficiile pentru sănătate preconizate pentru femeie și riscurile potențiale pentru făt.AlăptareaNu se cunoaște dacă givosiranul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuți/sugari. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția givosiranului în lapte. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu givosiran având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.FertilitateaNu există date privind efectul givosiranului asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact asupra fertilității masculine sau feminine.Genotoxicitate/carcinogenitateGivosiranul nu a prezentat un potențial genotoxic in vitro și in vivo.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeuticeÎn monitorizarea tratamentului cu GIVOSIRAN se urmareste obtinerea controlului biochimic pentru acidul delta-aminolevulinic (AAL) și porfobilinogen (PBG), in cadrul contextului ameliorarii/reducerii intensitatii tabloului clinic al bolii. Se recomanda evaluarea INITIALA dupa primele 3 luni de tratament urmata de evaluarea PERIODICĂ la 6 luni.● În studiul controlat cu placebo la pacienți cu PHA tratați cu givosiran 2,5 mg/kg o dată pe lună (ENVISION), au fost observate reduceri mediane de la valoarea inițială a AAL și PBG urinare de 83,7% și, respectiv, 75,1%, la 14 zile după administrarea primei doze. Reducerile maxime ale valorilor AAL și PBG au fost obținute în jurul lunii 3, cu reduceri mediane de la valoarea inițială de 93,8% pentru AAL și de 94,5% pentru PBG și aceste valori au fost menținute prin administrare repetată a GIVOSIRAN o dată pe lună.Trebuie efectuate teste ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului. Aceste teste trebuie repetate lunar în primele 6 luni de tratament și după cum se indică clinic ulterior.Criterii pentru întreruperea tratamentului● Lipsa de răspuns clinic și biochimic (AAL și PBG) la tratament● Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiiReacție anafilactică: În studiile clinice, s-a produs anafilaxie la un pacient care avea antecedente de astm bronșic alergic și atopie. Semnele și simptomele anafilaxiei trebuie monitorizate. Dacă se produce anafilaxie, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă imediat și trebuie instituit un tratament medical adecvat.● Toxicitate semnificativă:Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor: S-au observat creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor la pacienții tratați cu givosiran. Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor s-au produs, mai ales, între 3 și 5 luni după începerea tratamentului. Întreruperea sau oprirea tratamentului trebuie luată în considerare în caz de creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic. După întreruperea terapiei, în cazul îmbunătățirii ulterioare a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului, cu o doză de 1,25 mg/kg. Există date limitate privind eficacitatea și siguranța dozei mai mici, în special la pacienții care au prezentat anterior creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor. Nu există date privind creșterea secvențială a dozei de 1,25 mg/kg la doza de 2,5 mg/kg după creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor.Efecte asupra funcției renale: În timpul tratamentului cu givosiran au fost raportate creșteri ale creatininemiei și scăderi ale GFRe. În studiul controlat cu placebo, creșterea mediană a creatininemiei în luna 3 a fost de de 6,5 p,mol/l (0,07 mg/dl) și a fost rezolvată sau stabilizată până în luna 6 în condițiile continuării tratamentului lunar cu doza de givosiran 2,5 mg/kg. Progresia insuficienței renale a fost observată la unii pacienți cu boală renală preexistentă. În astfel de cazuri, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale în timpul tratamentului.PrescriptoriMedicii din specialitățile hematologie, gastroenterologie, medicina interna, neurologie, cardiologie, dermatologie, genetica medicală, și pediatrie.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 17, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 306 cod (B02BX05-AAS): DCI ELTROMBOPAGI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)Revolade este indicat la pacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS), care au fost fie refractari la terapie imunosupresoare anterioară, fie tratați anterior în mod excesiv și care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoieticeII.Criterii de includere în tratamentPacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS) care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice și care :● au fost refractari la terapie imunosupresoare anterioară, sau● au fost tratați anterior în mod excesivIII.Criterii de excludere● hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.● pacienti cu AAS care prezinta anomalii citogenetice ale cromozomului 7IV.TratamentTratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.1.Mod de administrare:Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)2.Monitorizare și Doze:● Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.● Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.● Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.● Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi● Răspunsul hematologic necesită creșterea dozei, în general, până la 150 mg, și poate dura până la 16 săptămâni de la începerea administrării eltrombopag● Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie să se evalueze dacă continuarea administrării eltrombopag este adecvatăAjustarea dozelor:● Doza de eltrombopag trebuie ajustată în trepte de 50 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge o valoare-țintă a trombocitelor de ≥50,000/μl.● La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută până la 50 mg zilnic înainte de creșterea dozei cu 50 mg.● Nu trebuie depășită o doză zilnică de 150 mg.● Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.● Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat, pe întreaga durată a terapiei cu eltrombopag, și schema de dozare a eltrombopag trebuie modificată în funcție de numărul de trombocite, conform tabelului.

Număr de trombocite Ajustarea dozei sau răspuns
Se crește doza zilnică cu 50 mg până la o doză maximă de 150 mg/zi.La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, se crește doza până la 50 mg zilnic înainte de a se crește doza cu 50 mg.
≥ 50000/μl la ≤ 150000/μl Se utilizează doza cea mai mică de eltrombopag pentru a se menține numărul de trombocite.
> 150000/μl la ≤ 250000/μl Se scade doza zilnică cu 50 mg. Se așteaptă 2 săptămâni pentru a se evalua efectele scăderii dozei și orice eventuale ajustări ale dozei.
> 250000/μl Se întrerupe administrarea eltrombopag pentru cel puțin o săptămână.Odată ce numărul de trombocite ajunge la ≤ 100000/ μl, se reîncepe terapia la o doză zilnică, redusă cu 50 mg.

● La pacienții care obțin un răspuns pe trei linii (leucocite, hematii și trombocite), inclusiv independența de transfuzii, care durează minimum 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%● Dacă hemoleucograma rămâne stabilă timp de 8 săptămâni de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie întreruptă și valorile hemoleucogramei monitorizate.● Dacă numărul de trombocite scade la V.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag● Dacă, după 16 săptămâni de terapie cu eltrombopag, nu se obține niciun răspuns hematologic, terapia trebuie întreruptă.● În cazul răspunsului cu număr excesiv de trombocite (conform datelor din tabelul anterior) sau al unor anomalii importante ale valorilor analizelor hepatice, întreruperea terapiei cu eltrombopag este, de asemenea, necesară● Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc ≥ 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau ≥ 3 x față de valorile inițiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt:– progresive sau– persistente timp de > 4 săptămâni sau– însoțite de creșterea bilirubinei directe sau– însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● Necomplianța pacientului.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare● Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.● În cazul pacienților adulți originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi● Eltrombopag inhibă UGT1A1 și OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubina este crescută, trebuie efectuată o fracționare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, analizele hepatice serice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul inițial al acestora.● În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urinăVII.PrescriptoriTratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 18, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPTI.Indicația terapeuticăAnemiei asociată cu beta-talasemie dependentă și non-dependentă de transfuziiII.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu anemie asociată p-talasemiei dependentă și non-dependentă de transfuziiIII.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Sarcina– Pacienți care necesită tratament pentru controlul creșterii maselor hematopoietice– extramedulare (mase EMH)IV.Tratament 80 + 
Doze:Doza inițială recomandată este de 1,0 mg/kg administrată subcutanat o dată la 3 săptămâni.La pacienții β-talasemiei dependentă de transfuzii la care nu s-a obținut un răspuns, definit ca o reducere a încărcăturii transfuziilor de eritrocite de cel puțin o treime după ≥ 2 doze consecutive (6 săptămâni) la doza inițială de 1,0 mg/kg, doza trebuie crescută la 1,25 mg/kg. Dacă un pacient pierde răspunsul (dacă încărcătura transfuziei de RBC este crescută din nou după un răspuns inițial), doza trebuie crescută cu un nivel al dozei.La pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii la care nu s-a obținut sau nu s-a menținut un răspuns, definit ca o creștere a valorii inițiale a Hb înainte de administrarea dozei de ≥ 1 g/dl, după ≥ 2 doze utilizate consecutiv (6 săptămâni) la aceeași valoare a dozei (în absența transfuziilor, adică la cel puțin 3 săptămâni după ultima transfuzie), doza trebuie crescută cu un nivelCreșterea la următorul nivel al dozei în funcție de doza actuală este prezentată mai jos.

Doza actuală Doza crescută
0,6 mg/kg*) 0,8 mg/kg
0,8 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 1,25 mg/kg

*) Se aplică numai pentru talasemia nedependentă de transfuziiDoza nu trebuie crescută peste doza maximă de 1,25 mg/kg o dată la 3 săptămâni. + 
Reducerea dozei și amânarea administrării dozeiÎn cazul creșterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni de la tratamentul cu luspatercept în absența transfuziei, doza de Luspatercept trebuie redusă cu un nivel al dozei.Dacă Hb este ≥ 11,5 g/dl în absența transfuziei timp de cel puțin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creștere rapidă a Hb (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absența transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos după întârzierea administrării dozei.Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg pentru β-talasemie dependentă de transfuzii și sub 0,6 mg/kg pentru β-talasemie non-dependentă de transfuzii.Reducerile dozei în timpul tratamentului cu luspatercept:

Doza curentă Doza redusă
1,25 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 0,8 mg/kg
0,8 mg/kg 0,6 mg/kg*)

*) Se aplică numai pentru talasemia nedependentă de transfuziiInstrucțiunile privind reducerea dozelor, amânarea sau oprirea administrării ca urmare a reacțiilor adverse legate de tratamentul cu luspatercept:

Reacții adverse legate de tratament Instrucțiuni privind doza
Reacții adverse de Gradul 2, inclusiv hipertensiune arterială de Gradul 2 • Se întrerupe tratamentul• Se reia tratamentul cu doza anterioară atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial
Hipertensiune arterială de Gradul ≥ 3 • Se întrerupe tratamentul• Se reia tratamentul cu o doză redusă după ce tensiunea arterială este controlată, conform ghidului de reducere a dozei
Alte reacții adverse de Gradul ≥ 3 persistente • Se întrerupe tratamentul• Se reia tratamentul cu doza anterioară sau cu doză redusă atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial, conform ghidului de reducere a dozei
Mase hematopoietice extramedulare care cauzează complicații grave • Se oprește administrarea tratamentului
 + 
Doze omiseÎn cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze luspatercept cât mai curând posibil și administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripției, cu cel puțin 3 săptămâni între doze. + 
Pacienți care prezintă pierderea răspunsuluiDacă pacienții prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creșterea dozei conform descrierii de mai sus. + 
Mod de administrare:După reconstituire, soluția de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a brațului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluției reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat și extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză.Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecții distincte de volum similar și administrat în locuri separate.Dacă sunt necesare mai multe injecții, trebuie utilizată o nouă seringă și un nou ac pentru fiecare injecție subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare + 
Evenimente tromboemboliceLa pacienții cu β-talasemie, s-au raportat evenimente tromboembolice (ETE) la 3,6% dintre pacienții cu dependență de transfuzii și la 0,7% dintre pacienții non-dependenți de transfuzii tratați cu luspatercept în cele 2 studii clinice pivot.Tuturor pacienților cu ETE li se efectuase splenectomie și avuseseră cel puțin un factor de risc pentru apariția ETE. Beneficiul potențial al tratamentului cu luspatercept trebuie pus în balanță cu riscul potențial de ETE la pacienții cu β-talasemie cu splenectomie și alți factori de risc pentru apariția ETE.Trebuie luată în considerare tromboprofilaxia conform liniilor directoare clinice curente la pacienții cu β-talasemie cu risc crescut. + 
Mase hematopoietice extramedulareLa pacienții cu β-talasemie dependentă de transfuzii, s-au observat mase hematopoietice extramedulare (mase EMH) la 3,2% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Simptome de compresie medulară cauzate de masele EMH au apărut la 1,9% dintre pacienții tratați cu luspatercept.La pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii, s-au observat mase EMH la 6,3% dintre pacienții tratați cu luspatercept.Pacienții cu mase EMH trebuie monitorizați, la inițierea și în timpul tratamentului, pentru simptome și semne sau complicații cauzate de masele EMH. + 
Hipertensiune arterialăÎn studiile pivot, pacienții tratați cu luspatercept au prezentat o creștere medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice de 5 mmHg față de momentul inițial. S-a observat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale în primele 12 luni de tratament la pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii tratați cu luspatercept. Tratamentul trebuie început numai dacă tensiunea arterială este controlată adecvat. + 
Fractură traumaticăLa pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii, fracturile traumatice au fost observate la 8,3% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de fractură traumatică. + 
Reacții adverseβ-talasemie dependentă de transfuziiReacțiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Luspatercept au fost cefaleea, durerea osoasă și artralgia.Durerea osoasă, astenia, oboseala, amețeala și cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.Oprirea tratamentului din cauza unei reacții adverse a apărut la 2,6% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Reacțiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost artralgia, durerea de spate, durerea osoasă și cefaleea.β-talasemie non-dependentă de transfuziiReacțiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Luspatercept au fost durerea osoasă, cefaleea, artralgia, durerea de spate, prehipertensiunea arterială și hipertensiunea arterială.Durerea osoasă, durerea de spate, infecțiile căilor respiratorii superioare, artralgia, cefaleea și prehipertensiunea arterială au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.Majoritatea reacțiilor adverse la medicament nu au fost grave și nu au necesitat oprirea administrării tratamentului. Oprirea administrării tratamentului din cauza unei reacții adverse a avut loc la 3,1% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Reacțiile adverse care au dus la oprirea administrării tratamentului au fost compresia medulară, hematopoieza extramedulară și artralgia.VI.Monitorizarea tratamentuluiÎnainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată tensiunea arterială și valoarea hemoglobinei (Hb) pacienților. În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei.VII.Criterii de oprire a tratamentuluiAdministrarea Luspatercept trebuie oprită dacă pacienții nu prezintă o reducere a încărcăturii transfuziilor pentru pacienții cu β-talasemie dependentă de transfuzii sau o creștere față de valoarea inițială a Hb în absența transfuziilor pentru pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicații alternative pentru absența răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment.VIII.PrescriptoriInițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPT a fost modificat de Punctul 9 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 308 cod (B03XA06-SMD): DCI LUSPATERCEPTI.Indicatia terapeuticaAnemie dependentă de transfuzii ca urmare a sindroamelor mielodisplazice (SMD) cu risc foarte scăzut, scăzut și intermediar, la adulți.II.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu anemie care necesită transfuzii de eritrocite din cauza SMD cu risc foarte scăzut, scăzut sau intermediar conform Sistemului internațional de atribuire a scorului de prognostic, revizuit (IPSS-R)III.Criterii de exludere● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți● SarcinaIV.Tratament + 
Doze:Doza inițială recomandată de Luspatercept este de 1,0 mg/kg administrată o dată la 3 săptămâni.Intervalul recomandat pentru concentrația țintă a Hb este cuprins între 10 g/dl și 12 g/dl. Creșterea dozei în cazul unui răspuns insuficient este prezentată mai jos. + 
Creșterea dozei în cazul unui răspuns insuficient Doza de 1 mg/kg Creșterea dozei Dacă după cel puțin 2 doze consecutive de 1,0 mg/kg, un pacient:• necesită în continuare transfuzii de RBC sau• nu a atins concentrația Hb ≥ 10 g/dl și creșterea Hb este <1 g dl Doza trebuie crescută la 1,33 mg/kg Doza de 1,33 mg/kg Creșterea dozei Dacă după cel puțin 2 doze consecutive de 1,33 mg/kg, un pacient:• necesită în continuare transfuzii de RBC sau• nu a atins concentrația Hb ≥ 10 g/dl si creșterea Hb este <1 g dl Doza trebuie crescută la 1,75 mg/kg Creșterea dozei nu trebuie să aibă loc mai frecvent de o dată la 6 săptămâni (2 administrări) și nu trebuie să depășească doza maximă de 1,75 mg/kg o dată la 3 săptămâni. Doza nu trebuie crescută imediat după o întârziere a administrării dozei.Pentru pacienții cu o valoare a Hb înainte de doză de > 9 g/dl și care nu au ajuns la independență de transfuzii, poate fi necesară creșterea dozei iar această decizie este lăsată la aprecierea medicului; riscul de creștere a Hb peste valoarea tintă în cazul unei transfuzii concomitente nu poate fi exclus.Dacă un pacient pierde răspunsul, doza trebuie crescută cu un nivel al dozei conform tabelului de mai jos: + 
Creșterea la următorul nivel al dozei pentru SMD Doza actuală Doza crescută 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1,75 mg/kg

 + 
Reducerea dozei și întârzierea administrării dozeiÎn cazul creșterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absența transfuziei, comparativ cu valoarea Hb la doza anterioară, doza de Reblozyl trebuie redusă cu un nivel.Dacă Hb este ≥ 12 g/dl în absența transfuziei timp de cel puțin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creștere rapidă a Hb față de valoarea Hb la doza anterioară (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absența transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos după amânarea administrării dozei.Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg. + 
Dozele reduse în timpul tratamentului cu luspatercept Doza curentă Doza redusă 1,75 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg

 + 
Modificări ale dozei ca urmare a reacțiilor adverseInstrucțiunile privind întreruperea administrării sau reducerea dozelor ca urmare a reacțiilor adverse legate de tratamentul cu luspatercept sunt prezentate în tabelul de mai jos: + 
Instrucțiuni privind modificarea dozei Reacții adverse legate de tratament Instrucțiuni privind doza Reacții adverse de Gradul 2, inclusiv hipertensiune arterială de Gradul 2 Se întrerupe tratamentul• Se reia tratamentul cu doza anterioară atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial Hipertensiune arterială de Gradul ≥ 3 • Se întrerupe tratamentul• Se reia tratamentul cu o doză redusă după ce tensiunea arterială este controlată, conform ghidului de reducere a dozei Alte reacții adverse de Gradul ≥ 3 persistente • Se întrerupe tratamentul• Se reia tratamentul cu doza anterioară sau cu doză redusă atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial, conform ghidului de reducere a dozei Mase hematopoietice extramedulare (mase EMH) care cauzează complicații grave • Se oprește administrarea tratamentului

 + 
Doze omiseÎn cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze Luspatercept cât mai curând posibil și administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripției, cu cel puțin 3 săptămâni între doze. + 
Pacienți care prezintă pierderea răspunsuluiDacă pacienții prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creșterea dozei conform descrierii de mai sus pentru indicația respectivă care este tratată. + 
Mod de administrare:După reconstituire, soluția de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a brațului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluției reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat și extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză.Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecții distincte de volum similar și administrat în locuri separate.Dacă sunt necesare mai multe injecții, trebuie utilizată o nouă seringă și un nou ac pentru fiecare injecție subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare + 
Hipertensiune arterialăTensiunea arterială trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare de luspatercept. În cazul hipertensiunii arteriale persistente sau al exacerbărilor hipertensiunii arteriale preexistente, pacienții trebuie tratați pentru hipertensiune arterială conform indicațiilor clinice curente. + 
Reacții adverseCele mai frecvente reacții adverse la medicament raportate la pacienții cărora li s-a administrat luspatercept au fost oboseala, diareea, astenia, greața, amețeala, durerea de spate și cefaleea.Astenia, oboseala, amețeala și cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.Oprirea tratamentului din cauza unei reacții adverse a apărut la 2,0% dintre pacienții tratați cu luspatercept.Reacțiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost oboseala și cefaleea.VI.Monitorizarea tratamentuluiÎnainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată valoarea hemoglobinei pacienților.În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei.VII.Criterii de intrerupere a tratamentuluiAdministrarea Luspatercept trebuie intreruptă dacă pacienții nu prezintă o scădere a încărcăturii transfuziilor, inclusiv fără creșterea Hb față de valoarea inițială, după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicații alternative pentru absența răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment.VIII.PrescriptoriTratamentul se inițiază de care medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 308 a fost modificat de Punctul 11 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUMI.Indicații (fac obiectul unor contracte cost-volum)1.În monoterapie pentru tratamentul pacienților cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), netratați anterior cu un inhibitor al ALK.2.În monoterapie pentru tratamentul pacienților cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK) a căror boală a progresat după alectinib sau ceritinib ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic (TKI) al ALK.3.În monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), a căror boală a progresat după crizotinib și cel puțin un alt ALK TKI.II.Criterii de includere:– Pacienți diagnosticați cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, pozitivi pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK). Evaluarea pentru depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia specifică utilizată.– Pacienți diagnosticați în stadii avansate: boala avansată loco-regional (inoperabilă), recidiva loco- regională (inoperabilă), boala metastazată, netratați anterior SAU tratați cu o prima linie – alectinib sau ceritinib SAU tratați cu minim 2 linii anterioare de tratament – crizotinib și cel puțin un alt inhibitor tirozin kinazic– Vârsta > 18 ani– ECOG 0-2III.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, sunătoare, etc) poate reduce concentrațiile plasmatice de lorlatinib.– Sarcina, alăptareIV.Tratament și mod de administrare + 
DozeDoza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi.Pacienții trebuie încurajați să își administreze doza de lorlatinib la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi (comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate înaintea înghițirii). Niciun comprimat nu trebuie ingerat dacă este sfărâmat, crăpat sau dacă nu este intact. + 
Durata tratamentuluiTratamentul cu lorlatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. + 
Doze întârziate sau omiseDacă se omite o doză de Lorviqua, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai puțin de 4 ore înainte de următoarea doză, caz în care pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă. + 
Modificări ale dozeiPoate fi necesară întreruperea administrării sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Nivelurile de reducere a dozei de lorlatinib sunt rezumate mai jos:– Prima reducere a dozei: 75 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi– A doua reducere a dozei: 50 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe ziAdministrarea lorlatinib trebuie oprită definitiv în cazul în care pacientul nu poate tolera doza de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi.V.Monitorizarea tratamentuluiÎn afară de monitorizarea de rutină necesară în cursul unui tratament specific pentru o afecțiune oncologică în stadiu avansat (hematologie, biochimie de rutina, evaluare imagistica, etc), sunt câteva investigații, care trebuie efectuate specific pentru monitorizarea tratamentului cu lorlatinib, ca urmare a riscului de apariție a unor efecte secundare specifice:– Profilul lipidic– Amilaza / lipaza– Glicemia– EKG– Ecografia cordului cu evaluarea FEVS– Monitorizarea constantă a tensiunii arterialeRecomandarea este ca acestea să fie efectuate la intervale cât mai scurte, apreciate ca fiind optime de către medicul curant (de exemplu: monitorizarea TA - la fiecare vizită medicală dar și acasă, analizele de sânge - lunar, EKG - la 1-3 luni, ecografia cordului la 3-6 luni, etc).Pentru aprecierea răspunsului la tratament este necesară evaluarea imagistică performantă (de obicei prin ex CT), efectuată la intervale de 2-4 luni.VI.Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia bolii fără beneficiu clinic evident– Deteriorare simptomatică– Toxicitate inacceptabilă– Dorința pacientuluiVII.Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUM a fost modificat de Punctul 10 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 310 cod (L01XX63): DCI GLASDEGIBI.Indicații:Glasdegib este indicat în asociere cu citarabină în doză mică, pentru tratamentul leucemiei acute mieloide nou diagnosticate sau secundară la pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard.II.Criterii de includere în tratament:– Pacienți adulți cu leucemie acută mieloidă nou diagnosticată care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard.– Pacienți adulți cu leucemie acută mieloidă secundară care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard.III.Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați în Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)IV.Tratament:– Glasdegib trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.– Glasdegib se administrează pe cale orală. Acesta poate fi luat împreună cu sau fără alimente.– Pacienții trebuie să fie încurajați să își ia doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi.– Tratamentul cu Glasdegib trebuie continuat atât timp cât pacientul înregistrează beneficiu clinic.Doze:Doza recomandată este de 100 mg Glasdegib o dată pe zi în asociere cu citarabină în doză mică.Modificări ale dozeiPot fi necesare modificări ale dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza de Glasdegib trebuie redusă la 50 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi.Modificarea și controlul dozei de Glasdegib pentru reacțiile adverse specific se fac conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale pe baza vârstei pacientului, rasei, sexului sau greutății corporale.V.Monitorizarea tratamentului:Înainte de inițierea tratamentului cu Glasdegib și cel puțin o dată pe săptămână în timpul primei luni trebuie evaluate hemoleucograma completă, electroliții, funcția renală și funcția hepatică.Electroliții și funcția renală trebuie monitorizate o dată pe lună, pe toată durata tratamentului. Valorile creatinkinazei serice trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu Glasdegib și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ulterior.Electrocardiogramele trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului cu Glasdegib, la aproximativ o săptămână de la inițiere, și apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QT corectat cu frecvența cardiacă. ECG-ul trebuie repetat dacă prezintă modificări. Anumiți pacienți pot necesita o monitorizare a ECG-ului mai frecventă. Modificările trebuie abordate terapeutic prompt.VI.Atenționări:Toxicitate embrio-fetalăGlasdegib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de inițierea tratamentului cu Glasdegib. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Glasdegib și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză.BărbațiGlasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienții cu partenere trebuie sfătuiți în legătură cu potențialele riscuri ale expunerii prin spermă și trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid), chiar și după vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu GLASDEGIB și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză.VII.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 22, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 311 cod (L01XY02): DCI COMBINAȚII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM)I.IndicațieA.Cancer mamar incipient (CMI) - Pertuzumab/Trastuzumab este indicat pentru utilizare în asociere cu chimioterapie pentru:● Tratamentul neoadjuvant - la pacienții adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv, avansat local, inflamator sau în stadiu incipient cu risc crescut de recurență;● Tratamentul adjuvant – la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc crescut de recurență.B.Cancer mamar metastazat (CMM) – Pertuzumab/Trastuzumab este indicat pentru utilizare în asociere cu docetaxel la pacienții adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv metastazat sau recurent local inoperabil, care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor metastatică.II.Criterii de includere● pacienți cu vârsta adultă (vârsta peste 18 ani);● status de performanță ECOG 0-2;● pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH);● FEVS ≥ 50% (pentru pacienții cu FEVS mai mic de 50%, medicul curant va aprecia daca beneficiile terapeutice depășesc riscurile asociate cu aceasta condiție, în special la cei cu boala metastatică).● Una dintre următoarele situații (stadii evolutive de boala):– stadiu incipient (în situatie neoadjuvanta sau adjuvanta) la pacienții adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv, cu risc înalt de recurență*;* În cazul tratamentului adjuvant, pacienții cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflați la risc înalt de recurență sunt definiți cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu statusul receptorilor hormonali negativi. În cazul tratamentului neoadjuvant, în cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să țină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali și /sau de afectarea ganglionară.– stadiu avansat local sau inflamator (în situație neoadjuvantă**);** În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.– stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2.III.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):● Sarcină/alăptare;● Hipersensibilitate la substanțele active (pertuzumab și trastuzumab) sau la oricare dintre excipienți.● Tratamentul cu pertuzumab / trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații:– semne și simptome sugestive de insuficiență cardiacă congestiva (administrarea de pertuzumab / trastuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică)– scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %– FEVS cuprinsă intre 40% și 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului.– În cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab / trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile și beneficiile continuării tratamentului).● Pertuzumab / Trastuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI- CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.● Dacă se întrerupe tratamentul cu taxani, tratamentul cu Pertuzumab / Trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilăIV.Durata tratamentului● În cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumab/trastuzumab trebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu chimioterapie, în cadrul schemei complete de tratament și cu posibilitatea de continuare ulterior intervenției chirurgicale până la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvantă).● În cazul tratamentului adjuvant ***, pertuzumab/trastuzumab trebuie administrat pentru o perioada totala de un an (pâna la 18 cicluri sau pâna la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient și indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline și/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab/trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani și trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.*** Inițierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor rămase după terapia neoadjuvantă cu pertuzumab/trastuzumab și chimioterapie și intervenția chirurgicala, în cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc înalt de recurență.● În cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continuă pâna la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.V.Schema terapeutică (indiferent de indicație):Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab/trastuzumab este de 1200 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab, administrată printr-o injectie subcutanată, cu o durată aproximativă de 8 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreținere de 600 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab administrată pe o durată de aproximativ 5 minute.În cazul pacienților cărora li se administrează un taxan, Pertuzumab/Trastuzumab trebuie administrat anterior taxanului.VI.Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 23, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 312 cod (L03AB15): DCI ROPEGINTERFERON ALFA-2BI.IndicațieRopeginterferon alfa-2b este indicat pentru tratamentul în monoterapie al policitemiei vera fără splenomegalie simptomatică, la adulți.II.Criterii de includerePacienți adulți cu policitemia vera fără splenomegalie simptomatică nou diagnosticați sau tratați anterior indiferent de tratament.III.Criterii de excludere1.Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți2.Boală tiroidiană pre-existentă, necontrolată prin tratament convențional3.Tulburări severe de ordin psihiatric, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicid4.Boală cardiovasculară pre-existentă severă (adică hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficiență cardiacă congestivă (clasă NYHA ≥2), aritmie cardiacă severă, stenoză arterială coronariană semnificativă, angină pectorală instabilă) sau accident vascular cerebral ori infarct miocardic recent5.Boală autoimună, în prezent sau în antecedente6.Pacienți cu imunosupresie cărora li s-a efectuat transplant7.Administrare concomitentă cu telbivudină8.Ciroză hepatică decompensată (Child-Pugh B sau C)9.Boală renală în stadiu terminal (RFG <15 ml min)IV.TratamentInițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a bolii.DozeFaza de stabilire treptată a dozeiStabilirea dozei se face pentru fiecare pacient în parte, doză inițială recomandată fiind de 100 micrograme (sau 50 micrograme la pacienții care urmează și un alt tratament citoreductor). Doza trebuie crescută treptat, cu câte 50 micrograme la interval de două săptămâni (în paralel, doza celuilalt tratament citoreductor trebuie să fie redusă treptat, după caz) până când se obține stabilizarea parametrilor hematologici (hematocrit <45%, trombocite <400 x 10^9 l și leucocite <10 l). doza unică maximă recomandată este de 500 micrograme, administrată la interval două săptămâni. poate fi necesară flebotomia ca tratament urgență, pentru a normaliza hipervâscozitatea sanguină.Faza de întreținereDoza la care s-a obținut stabilizarea parametrilor hematologici trebuie să fie menținută, intervalul dintre administrări fiind de două săptămâni, timp de cel puțin 1,5 ani. După aceea, doza poate fi ajustată și/sau intervalul de administrare poate fi prelungit până la patru săptămâni, după cum este adecvat pentru pacient.Dacă apar reacții adverse în cursul tratamentului, doza administrată trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar până când reacțiile adverse se atenuează; în plus, reluarea tratamentului trebuie să se facă la o doză mai mică decât doza care a cauzat reacțiile adverse.Dacă se observă o creștere a parametrilor hematologici (hematocrit, trombocite, leucocite), doza și/sau intervalul dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în mod individual.V.Monitorizarea tratamentuluiFaza de stabilire treptată a dozeiSchema terapeutică recomandată pentru faza de stabilire treptată a dozelor de ropeginterferon alfa- 2b presupune un timp prelungit de atingere a dozei individuale optime, comparativ cu terapia cu hidroxicarbamida. Într-un studiu clinic pentru indicația policitemia vera, sfârșitul duratei medii de stabilire treptată individuală pentru doza de ropeginterferon alfa-2b a fost atins după aproximativ 3,7 luni, iar pentru hidroxicarbamidă după aproximativ 2,6 luni de tratament.În faza de stabilire treptată a dozelor, s-ar putea ca eficacitatea reducerii riscului cardiovascular și tromboembolic pe care îl impune afecțiunea subiacentă să nu poată fi pe deplin stabilită. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape, în special în cursul fazei de stabilire treptată a dozelor; trebuie determinat cu regularitate numărul de celule sanguine, inclusiv determinarea hematocritului, numărului de leucocite și trombocite, și după ce doza optimă individuală a fost stabilită. Poate fi necesară flebotomia ca tratament de urgență, pentru a corecta hipervâscozitatea sângelui.Raportarea reacțiilor adverse suspectateEste importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectatăVI.Criterii de întrerupere a tratamentului– intoleranța la tratament– reacții adverse care necesită întreruperea tratamentuluiVII.Prescriptori1.Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz).2.Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 24, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 313 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (XGEVA)1.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):Denosumab (Xgeva) este indicat pentru prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos (fractură pe os patologic, necesitatea radioterapiei la nivel osos, compresie a nervului periferic la nivelul coloanei vertebrale sau intervenție chirurgicală la nivel osos) la adulți cu afecțiuni neoplazice maligne, în stadiu avansat, cu interesare osoasă (prezenta determinărilor secundare osoase).2.Criterii de includere:– Vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2, însă medicamentul poate fi prescris în situații particulare, pentru pacienți cu ECOG 3-4, la care beneficiul tratării uneia dintre indicațiile mai sus menționate, depășește eventualele riscuri.– diagnostic de metastaze (determinări secundare) osoase secundare tumorilor maligne solide sau hematopatiilor maligne (ex: mielom multiplu).3.Criterii de excludere/întrerupere:– Hipocalcemie netratată, severă– Leziuni de chirurgie dentară / orală nevindecate sau alte leziuni inflamatorii sever la acest nivel (va fi apreciat de către medicul curant raportul beneficii / riscuri - este mai mult o atenționare decât un criteriu de excludere).– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți - afecțiuni ereditare rare (dar cunoscute la un anumit pacient) de intoleranță la fructoză.– Sarcină sau alăptare– Pacienții la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu denosumab și obligatoriu va urma o evaluare multidisciplinara, medic curant oncolog împreună cu, cel puțin, medici specialiști ortopedie și radioterapie.4.Durata tratamentului:Indefinit, atâta timp cat raportul beneficiu / risc este favorabil.Progresia bolii de baza (a cancerului solid sau hematologic) nu trebuie sa reprezinte un motiv de întrerupere a tratamentului cu denosumab.Eficacitatea denosumab a fost demonstrata și la pacienții care au prezentat evenimente asociate sistemului osos, pentru prevenirea evenimentelor subsecvente.5.Modalitate de administrare:Doza recomandată este de 120 mg administrată sub forma unei injecții subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porțiunii superioare a brațului. Suplimentarea cu cel puțin 500 mg calciu și 400 UI vitamină D zilnic este necesară la toți pacienții, cu excepția cazului în care este prezentă hipercalcemia.6.Monitorizare:– Imagistic: prin examen CT/RMN sau scintigrafie (are dezavantajul de a nu se putea repeta de foarte multe ori)– Biologic: cel puțin hemoleucograma, calcemia, fosfataza alcalina, creatinina – se recomanda a fi efectuate lunar, înainte de fiecare noua administrare a denosumab. Orice alta analiza va fi efectuata în funcție de aprecierea și la recomandarea medicului curant.– Evaluare stomatologica: inițial, înainte de inițierea tratamentului cu denosumab, apoi ulterior, periodic – la recomandarea medicului curant (la 3 – 6 sau 12 luni, în funcție de particularitățile pacientului respectiv și evoluția afecțiunii oncologice)Inițierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziata la pacienții cu leziuni deschise ale țesuturilor moi sau ale cavității bucale nevindecate.În evaluarea riscului pentru dezvoltarea Osteo-necrozei de mandibula (ONM) sau maxilar trebuie luați în considerare următorii factori de risc:● prezenta cancerului,● comorbidități (de exemplu anemie, coagulopatii, infecții),● fumatul,● tratamente sistemice concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitorii angiogenezei● radioterapie la nivelul capului și gâtului,● igienă orală precară,● boală periodontală,● proteză mobilă ajustată incorect,● afecțiuni dentare preexistente,● proceduri dentare invazive (cum ar fi extracțiile dentare).Posibilitatea apariției osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice la nivelul urechii.7.Prescriptori: Inițierea tratamentului și continuarea acestuia vor fi efectuate de către medicii din specialitatea oncologie medicală sau hematologie.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 25, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 314 cod (N07XX11): DCI PITOLISANTUMProtocol terapeutic Pitolisant (Wakix), tablete pentru uz oralI.Indicație terapeutica (face obiectul unui contract cost-volum)La adulți, pentru tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexieII.Criterii de includere în tratamentPitolisant acționează ca antagonist al receptorilor histaminici H3 și este indicat în tratamentul somnolenței diurne excesive la pacienții adulți diagnosticați cu narcolepsie cu sau fără cataplexieIII.Tratament. Doze și mod de administrareMedicamentul se administrează o singură dată pe zi, dimineață la trezireTratamentul trebuie administrat în cea mai mică doză eficace, în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, conform unei scheme de creștere/descrestere a dozei, fără a depăși doza de 36 mg/zi:– Săptămâna 1: se va iniția tratamentul cu doza de 9 mg o data pe zi– Săptămâna 2: se poate crește doza la 18 mg o dată pe zi sau reduce la 4,5 mg/zi– Săptămâna 3: se poate crește la doza maxima recomandată de 36 mg o dată pe ziDoza poate fi redusă (până la 4,5 mg pe zi) sau crescută (până la 36 mg pe zi) în orice moment înfuncție de evaluarea de către medic și răspunsul pacientului.Particularitati de dozare:Insuficiența hepatică moderată: doza inițială va fi 9 mg o dată /zi și se va titra pana la maxim 18 mg o dată pe zi după 14 zile.Insufuciența renală moderată și severă: doza inițială de 9 mg o dată /zi se va titra pana la 18 mg o dată pe zi după 7 zile. În stadiul avansat al insuficientei renale nu este indicată administrarea Pitolisant.Metabolizare deficitara pe calea CYP2D6: doza maxima recomandată este de 18 mg o dată pe zi.IV.ContraindicațiiInsuficiența hepatică și renală severăV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizarePrecauții: creșterea intervalului QT, va fi evitată asocierea cu medicamente care la rândul lor cresc intervalul QT, precum și la pacienții aflați la risc pentru creșterea intervalului QT.Intervalul QT va fi monitorizat atunci când medicamentul este administrat la pacientii cu insuficiența hepatică și renală.Interacțiuni medicamentoase:Inhibitori puternici ai CYP2D6: paroxetine, bupropion, fluoxetina. Aceste medicamente cresc expunerea la pitolisant. Se poate decide înjumătățirea dozei zilnice.Inductori puternici CYP2D6: rifampicina, carbamazepina, fenitoin. Aceste medicamente scad expunerea la pitolisant. Se poate lua decizia dublării dozei de pitolisant.Antagoniștii receptorilor H1 cu acțiune centrală vor fi evitați în combinație cu pitolisant. Din aceasta categorie fac parte: feniramina, clomipramina, imipramina, prometazina, mirtazapina Alte interacțiuni au mai fost înregistrate cu : contraceptivele orale, midazolam și ciclosporina cărora le reduce eficacitatea în tratamentul combinat.Sarcina și alăptareaNu sunt suficiente date în registrele de sarcină privind uzul uman de Pitolisan la femeile gravide sau pe timpul alăptării. Cazurile înregistrate deja în registrele de sarcină nu au arătat un risc major asociat cu acest tratament privind malformații fetale, avort spontan sau complicații ale sarcinii. În studiile animale la șoarece și iepure administrarea medicamentului a produs teratogeneza și întârziere în dezvoltare.Utilizarea pitolisant la populația vârstnicăNu s-au observat diferențe majore privind tolerabilitate și eficacitatea medicamentului pitolisant dar se poate menționa o sensibilitate mai mare la reacții adverse a pacienților cu funcție hepato-renală liminară.VI.Reactii adverseReacții adverse: cele mai comune care depășesc de 2 ori incidenta reacțiilor adverse din grupul tratat cu placebo în studiile clinice sunt insomnie, greață și anxietate. Pe langa acestea în studiile clinice au mai fost raportate cefalee, Infecții de cai aeriene superioare, dureri musculo-scheletice, tahicardie, halucinații (vizuale și hipnagogice), scăderea apetitului, cataplexie, xerostomie, reacții cutanate (prurit, rash, eczema).VII.Criterii de întrerupere a tratamentuluiTratamentul va fi intrerupt doar cu acordul medicului care l-a initiat. Printre criteriile de intrerupere se numara lipsa eficacitatii tratamentului sau aparitia unor efecte adverse ce nu pot fi tolerate de pacient.VIII.PrescriptoriTratamentul va fi inițiat de catre un medic neurolog cu experiență în tratamentul tulburărilor de somn. Deoarece datele privind eficacitatea pe termen lung sunt limitate, eficacitatea continua a tratamentului trebuie evaluată în mod regulat de către medic.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 26, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM1.INDICAȚII TERAPEUTICEIVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 59,5 mg, 75 mg sau 150 mg la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste cu fibroză chistică care prezintă cel puțin o mutație F508del la nivelul genei CFTR.2.CRITERII DE INCLUDERE● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având mutația mai sus menționată● Vârsta de 2 ani și peste● Test genetic care să confirme prezența mutației● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.3.CRITERII DE EXCLUDERE● Vârsta sub 2 ani● Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă mutația menționată anterior● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză(componenta ivacaftor)4.CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI● Pacient necompliant la evaluările periodice● Renunțarea la tratament din partea pacientului● Întreruperea din cauza reacțiilor adverse● Absența eficiențeiSe consideră că tratamentul este eficient dacă se constată:– Scăderea valorii obținute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puțin 20 % din valoarea inițială sau– creșterea FEV1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni– Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare– Îmbunătățirea BMI● Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.5.DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE + 
Forma de prezentareKaftrio 60 mg/40/mg/80 mg granule -plicuriKaftrio 75 mg/50mg/100 mg granule -plicuriKaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmateKaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmateIVA/TEZ/ELX se poate iniția doar de către medicii prescriptori. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența mutației indicate in criteriile de includere.Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor

Vârsta Doza de dimineață Doza de seară
2-6 ani, <14 kg 1 plic granule continând fiecare ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg 1 plic granule conținând fiecare ivacaftor 59,5 mg
2- 6 ani ≥ 14 kg 1 plic granule continând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg 1 plic granule conținând fiecare ivacaftor 75 mg
6 ani și <12 ani cu g ≥ 30 kg Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg Un comprimat conținând ivacaftor 75 mg
6 ani și <12 ani cu g ≥ 30 kg Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg
>12 ani Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg

 + 
Administrare:IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Plicurile se dizolva in alimente semisolide sau lichide (piure de fructe, iaurt, lapte, budinca), la temperatura camerei, condiție în care amestecul este stabil 1 ora.Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide + 
Doză omisăDacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la:● doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.● doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale rosii .Contraindicații: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți + 
Atenționări și precauții speciale:La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2.

Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A
Inhibitori moderați ai CYP3A
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4*
Doza de dimineață Două comprimate de IVA/TEZ/ELX Un comprimat de IVA Două comprimate de IVA/TEZ/ELX Un comprimat de IVA
1 plic IVA/TEZ/ELX 1 plic IVA 1 plic IVA/TEZ/ELX 1 plic IVA
Doza de seară ^ Nici o doză
* Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de IVA în zile alternative.^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu trebuie administrată.
Inhibitori puternici ai CYP3A
Ziua 1 Ziua2 Ziua3 Ziua 4#
Doza de dimineată Două comprimate de IVA/TEZ/ELX Nici o doză Nici o doză Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
1 plic IVA/TEZ/ELX de 2 ori pe săptămână la interval de 3-4 zile
Doza de seară^ Nici o doză
# Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3 până la 4 zile.^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu trebuie administrată.

Grupe speciale de paciențiVârstniciNu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstniciInsuficiență hepaticăNu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A).Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică

Ușoară (Child-Pugh clasa A) Moderată (Child-Pugh clasa B)* Severă (Child-Pugh clasa C)
Dimineața Nicio ajustare a dozei- două comprimate de IVA/TEZ/ELX– un plic IVA/TEZ/ELX Nu se recomandă administrarea* Dacă este utilizat: alternați în fiecare zi între administrarea de două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de IVA/TEZ/ELX Nu trebuie utilizat
Ziua 1-3 – 1plic IVA/TEZ/ELX Ziua 4- nu se admnistrează Ziua 5-6- 1plic IVA/TEZ/ELX Ziua 7- nu se admnistrează
Seara Nicio ajustare a dozei (un comprimat / 1 plic de IVA) Nici un comprimat / plic de IVA Nu trebuie utilizat
* La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile.
Insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal.Pacienți după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată.Tabel 4. Interacțiuni medicamentoase
Medicament Efect asupra IVA/TEZ/ELX Recomandare
Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, Sunătoarea (Hypericum perforatum) Reduc semnificativ nivelul plasmatic Nu se asociază
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telitromicină, Claritromicină Cresc nivelul plasmatic Inhibitori puternici ai CYP3A- vezi recomandări tabel 2
Fluconazol,eritromicină Creste nivelul plasmatic Inhibitori moderați ai CYP3A-vezi recomandări tabel 2
Digoxină, Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus crește nivelul plasmatic al acestor medicamente Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente
Warfarină și derivați crește nivelul plasmatic al acestora Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea reacțiilor adverse ale warfarinei
Contraceptive orale Fără efect Fără modificarea dozelor

Notă: studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.Cat privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. In ceea ce priveste alăptarea nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. obținute din sarcini).Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului.Tabelul 5. Reacții adverse

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe Reacții adverse Frecvență
Infecții si infestări Infecție a tractului respirator superior*, rinofaringită foarte frecvente
Rinită*, gripă* frecvente
Tulburări metabolice si de nutriție Hipoglicemie* frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee*, amețeală* foarte frecvente
Tulburări acustice si vestibulare Durere auriculară, disconfort auricular, tinitus, hiperemia membranei timpanice, tulburare vestibulară frecvente
Congestie auriculară mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale Durere orofariangiană, congestie nazală* foarte frecvente
Rinoree*, congestie sinusală, eritem faringian, respirație anormală* frecvente
Respirație șuierătoare* mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale Diaree*, durere abdominală* foarte frecvente
Greață, durere abdominală în cadranul superior*, flatulență* frecvente
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe Reacții adverse Frecvență
Tulburări hepatobiliare Creșteri ale valorilor transaminazelor foarte frecvente
Alanin aminotransferază crescută*, aspartat aminotransferază crescută* frecvente
Leziune hepatică** cu frecvență necunoscută
Creșteri ale bilirubinei totale** cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate si ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie* foarte frecvente
Acnee*, prurit* frecvente
Tulburări ale aparatului genital si sânului Formațiune mamară frecvente
Inflamația sânului, ginecomastie, tulburări mamelonare, durere mamelonară mai puțin frecvente
Investigații diagnostice Prezența de bacterii în spută foarte frecvente
Creatinfosfokinază sanguină crescută* frecvente
Tensiune arterială crescută* mai puțin frecvente
* Reacții adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.** Raportare de leziune hepatică (creșteri ale valorilor ALT și AST și ale bilirubinei totale) provenită din datele după punerea pe piață pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficiență hepatică ce a dus la transplant la un pacient cu ciroză și hipertensiune portală preexistente. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.

6.MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUMLa includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fișa de evaluare clinică inițială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală).Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX:● Inițierea tratamentului (anexa 1)● Luna a 1/3/6/9/a de la inițierea tratamentului (anexa 2), datele fiind completate conform planului de monitorizare● Luna a 12 – 1 și ulterior anual (anexa 3)● Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului și al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea IVA/TEZ/ELX, precum și prezența efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare.Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.7.PRESCRIPTORIMedici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescriptie medicală pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire.Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni in primul an de tratament și 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:1.Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);2.Consimțământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol);3.A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea:[ ] DA [ ] NU4.Bilet de externare sau scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză și indicația de tratament.5.Buletin de testare genetică care să ateste mutația specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului6.Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);7.Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice + 
Anexa nr. 1
Unitatea sanitară................
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament
cu IVA/TEZ/ELX a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză

Nume
Prenume
Data nașteriiZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic- mutații
Antecedente personale patologice semnificative (afectare pulmonară, digestivă, complicații),declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare în ultimii 2 ani
Date clinice Greutate, Lungime, IMC, TA, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice obligatorii la inițierea tratamentului
Testul sudorii valoare/tip aparat
TGO
TGP
Bilirubină
hemogramă
CK
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică
Spirometrie /data
FVC
FEVI
Examen oftalmologie *
* la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 aniSE RECOMANDĂ:IVA/TEZ/ELX (KAFTRIO)Doza: …………..Perioada ...........+ IVACAFTORDoza: .............Perioada: …………..Medic: ............Semnătura, parafă:Data completării Fișei de inițiere: + 
Anexa nr. 2
Fișa de monitorizare a pacientului cu
Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu
IVA/TEZ/ELX
Unitatea sanitară.......................
Tip evaluare[ ] 1 luni; [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni;
Nume
Prenume
Data nașteriiZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații, declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare - număr, interval între 2 evenimente, număr spitalizări
Date clinice Greutate, Lungime, IMC, TA, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică#
Spirometrie*a)
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale **
Examen oftalmologic ***
Evenimente adverse, efecte secundare , intrerupere tratament - motiv, perioadă
*a) Dacă FEV1 <40 % - test mers 6 minute la luni și 12 luni* anual** la 12 luni de la inițiere și ulterior anual*** la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani# la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică, la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anualSE RECOMANDĂ:[ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftordoza: ……….perioada ............[ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+IvacaftorMedic: .............Semnătură, parafă:Data completării fișei: + 
Anexa nr. 3
Fișa de monitorizare a pacientului cu
Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu
IVA/TEZ/ELX
Unitatea sanitară....................
Tip evaluare[ ] 12 luni de la inițiere/[ ] anualAnul inițierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX

Nume
Prenume
Data nașteriiZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații, declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare
Date clinice Greutate, Lungime, TA, examen clinic general – elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică
Spirometrie
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale
Examen oftalmologic
Evenimente adverse, efecte secundare , intrerupere tratament – motiv, perioadă

SE RECOMANDĂ:[ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX, doza: ……. perioada ……….. + IVACAFTOR doza ……… perioada …………[ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+IVACAFTORMedic: .........Semnătură, parafa …………Data: ............ + 
Anexa nr. 4
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU
FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVA/TEZ/ELXSubsemnatul(a) ……….., cu CI/BI ………… pacient/părinte/tutore legal al copilului …………. cu CNP ………… diagnosticat cu fibroză chistică și genotip DF508 (minim) am fost informat de către ………. privind tratamentul medical al bolii cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu Ivacaftor,Kaftrio este un medicament care conține substanțele active() ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg/tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg și elexacaftor (elexecaftorum) 50 mg comprimate filmate sau() ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de comprimate() ivacaftor (ivacaftorum) 60 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 40 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 80 mg sub formă de granule() ivacaftor (ivacaftorum) 75mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de granuleKaftrio se utilizează în asociere cu Kalydeco (Ivacaftor) în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de 2 ani și peste care au mutația descrise anterior. Efectul combinat al ELX, TEZ și IVA este creșterea cantității și funcției CFTR-F508del la nivelul suprafeței celulei, ceea ce are ca rezultat o creștere a activității CFTR. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenția Europeană a Medicamentului a acestui medicament pentru fibroza chistică/mucoviscidoză.Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecție a tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, amețeală, durere orofariangiană, congestie nazală, diaree, durere abdominală, creșteri ale valorilor transaminazelor, erupție cutanată tranzitorie, prezența de bacterii în sputăReacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor,hipoglicemie,durere abdominală în etajul superior, flatulență, acnee, prurit, creatinfosfokinază sanguină crescută.Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului, wheezing, creștere tensiune arterială.Tratamentul cu Kaftrio nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, dacă pacientul este alergic la Kaftrio sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.Kaftrio poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Kaftrio.Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:

Medicament Indicație Da
Rifampicina Tratamentul tuberculozei
Fenobarbital, Carbamazepina, inducerea somnului,
Fenitoina prevenirea convulsiilor
Ketoconazol,Itraconazol,Posaconazol,FluconazolVoriconazol, Tratamentul infecțiilor fungice
ClaritromicinăEritromicină Tratamentul infecțiilor bacteriene
Digoxină Tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace
Ciclosporină,Everolimus,Sirolimus,Tacrolimus Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale
Corticoizi doze mari Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,
Warfarină și derivați Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac

Aceste medicamente influențează eficiența Kaftrio și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Kaftrio și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (după un plan de monitorizare).Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a pacientului(dvs. sau copilul dvs) aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu KAFTRIO, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 1 lună, apoi la 3, 6, 9, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant.În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a mă exclude/de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Kaftrio.Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Kaftrio.Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta/mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.După inițierea tratamentului în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).Pacient ...............Semnătura: ………..Părinte/Tutore legal:Semnătura:Medic curant ..........Semnătură …………Data .......(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 315 a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 316 cod (S01LA06): DCI BROLUCIZUMABUMI.Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)Brolucizumab (BEOVU) este indicat la adulți pentru tratamentul degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă).Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.II.Criterii de includerePacienți adulți cu afecțiunile retiniene menționate în RCP-ul produsului, respectiv Degenerescența maculară legată de vârstă- forma neovasculară/umedă.III.Criterii de excludere/ ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă brolucizumab sau la oricare dintre excipiențiInfecție oculară sau perioculară activă sau suspectatăInflamație intraoculară activă, severăIV.Tratament. Doze și Mod de administrareBrolucizumab se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.Brolucizumab trebuie administrat de către un medic oftalmolog cu experiență în injectarea intravitreană.Doza recomandată este de brolucizumab 6 mg (echivalent cu 0,05 ml soluție), administrată ca injecție intravitreană, la interval de 4 săptămâni (lunar) pentru primele 3 doze. Ulterior, medicul poate personaliza intervalele de tratament în funcție de activitatea bolii, evaluată după acuitatea vizuală și/sau parametrii anatomici.Se recomandă să se efectueze o evaluare a activității bolii la 16 săptămâni (4 luni) de la începerea tratamentului. La pacienții fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienții cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni). Intervalul dintre administrarea a două doze de Brolucizumab în timpul tratamentului de întreținere nu trebuie să fie mai scurt de 8 săptămâni.Dacă parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea de Brolucizumab trebuie întreruptă.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareInjecțiile intravitreene s-au asociat cu endoftalmită, inflamație intraoculară, cataractă traumatică, desprindere retiniană, vasculită retiniană și/sau ocluzie vasculară retiniană. Atunci când se administrează Brolucizumab, trebuie întotdeauna să se folosească tehnici adecvate de injectare aseptică.Creșteri ale presiunii intraoculare. S-au observat creșteri tranzitorii ale presiunii intraoculare la 30 minute de la injectarea intravitreană a inhibitorilor factorului endotelial de creștere vasculară (VEGF), inclusiv brolucizumab.Siguranța și eficacitatea brolucizumab administrat concomitent în ambii ochi nu au fost studiate. Deoarece aceasta este o proteină cu acțiune terapeutică, există potențial de imunogenitate asociat cu brolucizumab.Nu există date disponibile privind administrarea concomitentă a Beovu în asociere cu alte medicamente anti-VEGF administrate în același ochi.Au fost raportate efecte sistemice după utilizarea intravitreană, inclusiv hemoragii non-oculare și evenimente tromboembolice arteriale după injectarea intravitreeană de inhibitori VEG, inclusiv brolucizumab.Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu brolucizumab și timp de minimum o lună de la ultima doză. Brolucizumab nu este recomandat în timpul alăptării.VI.Monitorizarea tratamentuluiImediat după injecția intravitreeană, pacienții trebuie monitorizați pentru a se depista creșterea tensiunii intraoculare.Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de inflamație intraoculară, inclusiv vasculită retiniană și/sau ocluzie vasculară retiniană, evenimente mediate imun. Pacienții cărora li s-a administrat Brolucizumab, cu antecedente medicale de inflamație intraoculară și/sau ocluzie vasculară retiniană (în 12 luni de dinaintea primei injecții cu brolucizumab), trebuie strict monitorizați deoarece aceștia prezintă un risc crescut de a dezvolta vasculită retiniană și/sau ocluzie vasculară retiniană.După injecția intravitreeană, pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat orice simptome care sugerează endoftalmita (de exemplu, durere oculară, înroșire oftalmică, fotofobie, vedere încețoșată).Nu este necesară monitorizarea între administrările de inițiere, dar medicul curant este cel care decide frecvența monitorizărilor în funcție de evoluția pacientului.Monitorizarea activității bolii, respectiv a eficacității tratamentului poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică maculară sau angiofluorografie)VII.Reacții adverseReacțiile adverse cel mai frecvent raportate (5-7%) au fost acuitate vizuală redusă, cataractă, hemoragie subconjunctivală, și flocoane vitreene.Reacțiile adverse cele mai grave (<1%) au fost orbire, endoftalmită, ocluzia arterei retiniene, și dezlipire de retină.VIII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiÎn administrarea de tratamente intravitreene cu medicamente anti-VEGF, administrarea dozei trebuie amânată și terapia nu trebuie reluată mai devreme de următorul tratament programat în cazul:● unei scăderi a acuității vizuale cu corecție (AVCC) ≥ 30 litere comparativ cu ultima evaluare a acuității vizuale;● unei rupturi retiniene;● unei hemoragii subretiniene care afectează centrul foveei, sau dacă suprafața hemoragiei este ≥ 50% din suprafața totală a leziunii;● chirurgiei intraoculare efectuate sau planificate în precedentele sau următoarele 28 zile.La pacienții care dezvoltă inflamația intraoculară, inclusiv vasculita retiniană și/sau ocluzia vasculară retiniană, tratamentul cu Brolucizumab trebuie întrerupt definitiv și evenimentele trebuie tratate în mod prompt.Tratamentul trebuie întrerupt temporar la subiecții cu dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforații maculare în stadiul 3 sau 4.Dacă parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea Brolucizumab trebuie întreruptă definitiv.IX.PrescriptoriTratamentul se inițiază și se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie.(la 26-04-2022,
Actul a fost completat de Punctul 28, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 317 cod (B01AC27): DCI SELEXIPAGUMI.Indicații terapeuticeSelexipag este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la pacienții adulți cu clasă funcțională NYHA II-III, ca tratament asociat la pacienții controlați insuficient cu un antagonist al receptorilor endotelinei (ARE) și/sau cu un inhibitor al fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5)II.DiagnosticPacienții diagnosticați cu HTAP conform criteriilor stabilite de ghidurile actualizate ale societăților europene de boli respiratorii respectiv cardiologie, ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:1.radiografie toracică standard;2.ECG;3.ecografie cardiacă transtoracică;1.cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare – în special presiunea medie, presiunea capilară, debit cardiac / indice cardiac și rezistențe vasculare pulmonare; este recomandabil efectuarea testului vasodilatator – de preferat cu NO inhalator4.explorare funcțională respiratorie prin spirometrie și recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco;2.tomografie computerizată torace cu substanță de contrast pentru excluderea pacienților cu HTP Cronică Postembolică;5.test de mers 6 minute;6.SaO2 în repaus și la efort;7.Testare BNP sau NTproBNP;8.Alte investigații pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV și hepatite virale)III.Criterii de includere:1.Etiologie:a)HTAP idiopatică / familialăb)HTAP asociată colagenozec)HTAP persistente la pacienți cu malformații cardiace congenitale simple, shunt stânga-dreapta, corectate chirurgical2.Tratament vasodilatator:a)Pacienți aflați deja în terapie vasodilatatorie combinată incluzând un antagonist receptor endotelină (ARE – bosentan, ambrisentan, macitentan) și un inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 – sildenafil, tadalafil) sau agonist guanilat ciclază (AGC – riociguat)b)Pacienți aflați în monoterapie vasodilatatorie cu ARE sau IPDE5 / AGC și cu intoleranță medicală la celălalt vasodilatator pulmonarc)Pacienți fără tratament vasodilatator și cu intoleranță medicală la ambele vasodilatatoare pulmonare (ARE și IPDE5 / AGC)3.Pacienți cu risc estimat intermediar sau mare, conform ghidurilor internaționale actuale, astfel cu cel puțin doi din următorii parametrii: distanța la test de mers 6 min 300pg/ml, clasa funcțională NYHA III, cateterism cardiac cu presiunea în atriul drept > 8mmHg sau index cardiac <2,5 L/min/m2IV.Criterii de excludere:1.Pacienți cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP)2.Pacienți cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoțite de insuficiență respiratorie (Grupul III al clasificării HTP)3.Pacienți cu HTP cronică postembolică (Grupul IV al clasificării HTP)4.Pacienți aflați în tratament cu epoprostenol sau analogi de prostaciclină (treprostinil, iloprost) pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniția tratamentul cu selexipag5.Alergie, intoleranță sau contraindicații la selexipagV.Tratament: doze și monitorizare1.Inițierea tratamentului cu selexipaga)Doza inițială recomandată este de 200 micrograme de două ori pe zib)Doza se crește cu câte 200 micrograme de doua ori pe zi la interval de cel puțin o săptămână cu urmărirea reacțiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greață, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului; acestea au de regulă caracter tranzitoriu și se remit sub medicație simptomatică.c)Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.2.Doza de întreținerea)este doza maximă tolerată de pacient dar nu mai mare de 1600 micrograme de două ori pe zi3.Situații specialea)Administrare împreună cu inhibitori moderați ai CYP2C8 (ex. clopidogrel, deferasirox și teriflunomida) se va reduce administrarea de selexipag la o dată pe zib)Insuficiența hepatică moderată (Child Pugh B) impune administrarea selexipag o dată pe zi iar doza inițială va fi de 200 micrograme pe zi și crescută cu câte 200 micrograme pe zi pană la doza maximă tolerată dar nu mai mare de 1600 micrograme pe zi; insuficiența hepatică ușoară (Child Pugh A) nu impune ajustarea dozeic)Insuficiența renală ușoară sau moderată nu impune ajustarea schemei de administrare dar în insuficiența renală severă (RFGe 4.Oprirea tratamentului cu selexipaga)Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu selexipagb)Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu selexipag în cazul intoleranței sau a complianței foarte scăzutec)Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicație vasodilatatorie5.Contraindicațiia)Insuficiența hepatică severă (Child Pugh C)b)Hipersensibilitate la selexipag sau excipiențic)Boala coronariană severă precum angina pectorală instabilă sau infarct miocardic în ultimele 6 lunid)Aritmii severee)Accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor în ultimele 3 lunif)Utilizare inhibitori puternici CYP2C8 (ex. gemfibrozil)g)Boala pulmonară veno-ocluzivăVI.PrescriptoriPrescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmărește recomandările ghidurilor internaționale și va include evaluarea cel puțin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min și BNP sau NTproBNP.(la 02-06-2022,
Actul a fost completat de Punctul 19. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 318 cod (B06AC05): DCI LANADELUMABUMI.Indicație terapeuticăLanadelumabum este indicat pentru prevenirea de rutină a episoadelor recurente de angioedem ereditar (AEE) la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste.DefinițieAEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor (AEE tipul 1 și 2) de deficiența de C1 -inhibitor esterază (C1-INH) (AEE-C1-INH), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile serice ale C1-INH sunt normale (AEE-nC1-INH), iar tabloul clinic, aproape identic cu cel din AEE tipul 1 și 2, este determinat de mutații survenite la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6. În unele cazuri de AEE-nC1- INH cauza rămâne necunoscută.Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare.Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul și durerea împiedică pacientul să-și poate continua viața în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienții lipsesc de la muncă și școală, unii până la 100 de zile pe an.Atacurile abdominale se manifestă cu durere severă, ocluzie intestinală, greață, vărsături, uneori diaree și deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenții chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical.Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.DiagnosticDiagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu greață, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii superioare.Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH (dozare proteică și/sau activitate) confirmă diagnosticul de AEE tip 1și 2.În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (identificarea mutației de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).II.Criterii de includere în tratamentÎn programul de tratament cu Lanadelumab pot fi incluși pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu diagnosticul confirmat de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. În vederea includerii în tratament, se va solicita consimțământul pacientului (anexa nr 1).Conform raportului de evaluare a tehnologiilor medicale, pot fi incluși pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu diagnosticul confirmat de angioedem ereditar cu adresabilitate pentru pacienții care întrunesc următorul criteriu: sunt prezente 2 sau mai multe atacuri semnificative clinic într-un interval de 8 săptămâni în pofida terapiei simptomatice de urgență.Recomandarea tratamentului cu Lanadelumab se va face individualizat, luând în considerare, la fiecare pacient în parte, activitatea bolii, calitatea vieții pacientului și controlul bolii cu medicația de urgență și/sau medicația profilactică administrată.Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză, care va fi reînnoită anual.În primul an de tratament eficiența și continuarea acestuia va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.III.Criterii de excludere din tratamentNu beneficiază de tratament cu Lanadelumab pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.Nu există date clinice disponibile privind utilizarea Lanadelumab la pacienții cu AEE-nC1-INH.Deoarece există doar un număr limitat de cazuri cu administrarea Lanadelumab în perioada de sarcină, se recomandă evitarea utilizării lui în timpul sarciniiÎn rarele cazuri în care răspunsul la Lanadelumab nu este satisfăcător, este necesară revizuirea indicației.Contraindicații:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.IV.Mod de administrareLanadelumab este un anticorp monoclonal integral uman (IgG1/lanț ușor – K), care inhibă activitatea proteolitică a kalikreinei plasmatice active. Activitatea crescută a kalikreinei plasmatice cauzează episoade de angioedem la pacienții cu AEE prin proteoliza kininogenului cu masă moleculară mare (HMWK) cu generarea de HMWK clivat (cHMWK) și bradikinină. Bradikinina este mediatorul principal în AEE.Lanadelumab oferă un control susținut al activității kalikreinei plasmatice și, prin urmare, limitează generarea de bradikinină la pacienții cu AEE.Lanadelumab se prezintă sub formă de soluție injectabilă în seringă preumplută, care conține 300 mg substanță activă în 2 ml soluție.Lanadelumab este destinat doar pentru administrare subcutanată, la nivelul abdomenului, coapselor și partea supero-externă a brațelor. Se recomandă alternarea locului de injectare.Lanadelumab poate fi prescris și administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentului, se va nota numărul lotului după fiecare administrare.V.Doze:Doza inițială recomandată este de 300mg lanadelumab la interval de 2 săptămâni.La pacienții care sunt în stare stabilă și în timpul tratamentului nu mai prezintă atacuri, poate fi luată în considerare o reducere a dozei de 300mg Lanadelumab la intervalul de 4 săptămâni, în special la pacienții cu greutate redusă.În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și ulterior anual sau ori de câte ori este nevoie.Observație!Lanadelumab se administrează doar pentru prevenția de rutină a episoadelor acute de AEE și NU este destinat tratamentului episoadelor acute de AEE, astfel încât pe tot parcursul tratamentului curativ de lungă durată pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.VI.Prescriere și monitorizarea tratamentuluiLanadelumab poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de genetica medicală, medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. Această scrisoare medicală are termen de valabilitate de 1 an.Inițial se va prescrie doza de Lanadelumab necesară pentru 1 lună de tratament, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).În primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/întreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de câte ori este nevoie. + 
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT PACIENTSubsemnata/ul ............................, CNP: .........................Domiciliat/ă în str. …………………….., nr. …, bl. …, sc. …, et. …, ap. …, sector ………, localitatea …………….., județul ……………, telefon ……………., având diagnosticul …………………. sunt de acord să urmez tratamentul cu ………………………………………… .Am fost informat/ă asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii cu produse biologice.Mă declar de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.Mă declar de acord să urmez instrucțiunile medicului curant, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.Medicul specialist care a recomandat tratamentul:..........................................................................................Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului..........................................................................................Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:1.Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?DA / NU2.Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?DA / NU3.Ați luat cunoștință despre reacțiile adverse ale acestui tratament?DA / NU4.Sunteți de acord să urmați acest tratament?DA / NUNumele/prenumele pacientului (completați cu majuscule): Data: Semnătura pacientului:(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 318 cod (B06AC05): DCI LANADELUMABUM a fost modificat de Punctul 16 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 319 cod (C03XA01): DCI TOLVAPTANIntroducereScopul actualului protocol este de a prezenta indicația terapeutică a Tolvaptanului la pacienții cu BPRTAD din România, precum și etapele necesare pentru inițierea, ajustarea, oprirea și monitorizarea tratamentuluiBoala polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă (BPRTAD) reprezintă cea mai frecventă afecțiune renală genetică și a 4-a cauză a bolii cronice de rinichi (BCR), având un risc de transmitere genetic de 1 caz la 1000 de nașteri. În România prevalența estimată a bolii este de 1,8 cazuri la 10.000 de locuitori. Această patologie se caracterizează prin dezvoltarea și expansiunea continuă de chisturi renale multiple bilateral, ce determină alterarea arhitecturii renale, mărirea în dimensiuni a rinichilor și pierderea progresivă a funcției renale.Pacienții cu BPRTAD prezintă heterogenitate genetică și variabilitate fenotipică. În 78% din cazuri este implicată o mutație a genei PKD 1, localizată pe cromozomul 16, ce codifică policistina 1, în 15% din cazuri o mutație a genei PKD 2, localizată pe cromozomul 4, ce codifică policistina 2, în 0,3% din cazuri este incriminat un defect al genei GANAB ce codifică subunitatea alfa a glucozidazei II, în 0.1% din cazuri un defect al genei ALG9 sau DNAJB11, iar în 7% din cazuri anomalia genetică este necunoscută. Mutațiile de tip truncat sunt mai frecvente și se asociază cu un fenotip mai sever comparativ cu cele de tip non-truncat.Evoluția naturală a bolii pentru majoritatea pacienților prezintă o etapă inițială de hiperfiltrare, în care funcția renală se menține la valori normale, iar odată cu pierderea a ≥ 50% din nefronii funcționali apare scăderea evidentă a ratei de filtrare glomerulară (RFG) și progresia către BCR în stadiul final, la o vârstă medie de ~ 60 de ani. Pentru a evalua mai eficient variabilitatea fenotipică din BPRAD, pacienții au fost divizați în două mari categorii, în funcție de evoluția către necesitatea de substituție a funcției renale: evoluție lent progresivă și rapid progresivă. S-a observat faptul că o serie de factori demografici, genetici, de mediu, clinici și paraclinici se asociază cu severitatea, prognosticul, evoluția mai rapidă a BPRTAD către BCR în stadiul final și pot explica variabilitatea fenotipică (Tabelul 1).Interacțiunea complexă dintre acești factori prognostici influențează dezvoltarea și rata de creștere a masei chistice, iar efectul lor cumulativ asupra fenotipului bolii legat de progresie poate fi evaluat prin intermediul celor mai importante două metode validate în studii clinice: volumul total renal ajustat pentru înălțime și vârstă (clasificarea Mayo) și rata de declin a funcției renale.Tabelul 1. Factori prognostici asociați cu severitatea și evoluția rapidă a BPRTAD:

Categorie factor prognostic Tip factor prognostic
Demografici Genul masculin
Genetici Mutația genei PKD1 Tip mutație: truncatăIstoric familial de BCR în stadiul final ≤ 55 ani
De mediu FumatulDietă hiperproteică Aport scăzut de lichide
Clinici Episoade repetate de hematurie macroscopică, ruptura chisturilor, infecțiile multiple de tract urinar <35 ani Debut HTA <35 aniObezitateaEpisoade de injurie acută a rinichiului
Paraclinici Proteinuria >1g/ziNivel ↑ al copeptineiVolum total renal mare (≥ 600 cmc/m)Flux sangvin renal ↓

Abrevieri: PKD- polycystic kindey disease; BCR- boală cronică de rinichi; HTA- hipertensiune arterială; ↑ – crescut; ↓ – scăzut;Identificarea pacienților la risc de a dezvolta forme rapid progresive de BPRTAD este importantă în vederea implementării precoce a măsurilor terapeutice generale, dar mai ales specifice de încetinire a progresiei. Managementul pacienților bazat strict pe aplicarea măsurilor generale de tratament ale BCR și a tratamentului simptomatic sau al complicațiilor este insuficient pentru a limita progresia bolii și degradarea funcției renale.I.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)Tolvaptanul este indicat pentru încetinirea progresiei dezvoltării chisturilor și a insuficienței renale în BPRTAD, la pacienți adulți cu BCR stadiile G1-G3 la inițierea tratamentului și dovezi de evoluție rapid progresivă a bolii.II.Criterii pentru inițierea tratamentului1.Criterii de includereA.Vârsta peste 18 aniNota: la pacienții peste 55 de ani tratamentul se inițiază doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale.B.Diagnostic de BPRTAD [19]Confirmarea diagnosticului de BPRTAD poate fi realizată astfel:● Pentru pacienții cu istoric familial de BPRTAD: pe baza criteriilor imagistice ultrasonografice unificate Pei-Ravine, modificate în raport cu vârsta (Tabelul 2);● Pentru pacienții fără istoric familial de BPRTAD: prin identificarea imagistică (utilizând orice metodă imagistică) a cel puțin 10 chisturi, cu dimensiuni ≥ 5mm, pe fiecare rinichi;Tabelul 2. Diagnosticul BPRTAD conform criteriilor ultrasonografice unificate Pei-Ravine, modificate în raport cu vârsta:

Criteria imagistice de diagnostic ale BPRTAD
Vârsta (ani) Istoric familial pozitiv Istoric familial absent/necunoscut
15-39 ≥3 chisturi (total) ≥10 chisturi (≥5 mm) în fiecare rinichi, prin orice metodă imagistică (ecografie, tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică)
40-59 ≥2 chisturi în fiecare rinichi
≥ 60 ≥4 chisturi în fiecare rinichi

Abrevieri: BPRTAD: boală polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă; mm- milimetrii;C.BCR stadiile G1-G3 (G3a și G3b)● Se recomandă inițierea tratamentului cu Tolvaptan la pacienții cu RFGe > 30 ml/min/1.73 mp (stadiile G1-G3);● Stadializarea bolii cronice de rinichi se va face pe baza ratei de filtrare glomerulară, estimată prin formula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).D.Formă rapid progresivă a boliiForma rapid progresivă a bolii poate fi documentată pe baza criteriului imagistic sau a celui legat de funcția renală.Criteriu imagistic● Se recomandă ca criteriul imagistic să reprezinte principala metodă de evaluare a formelor rapid progresive de BPRTAD, în vederea stabilirii eligibilității tratamentului cu Tolvaptan.● În cadrul evaluării este necesară măsurarea volumetriei renale totale ajustate pentru înălțime și vârstă prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată (CT) de abdomen și pelvis, fără substanță de contrast, folosind clasificarea Mayo. Aceasta se bazează pe măsurarea lățimii, înălțimii, lungimii în plan sagital și în plan coronal, urmată de calcularea volumului renal printr-o ecuație elipsoidă. Pentru calcul se poate accesa platforma online: https://www.mayo.edu/research/documents/pkd-center-adpkd-classification/doc- 20094754.● Pentru îndeplinirea criteriului este necesară încadrarea pacientului într-una din clasele Mayo cu risc de progresie rapidă și morfologie tipică (1C, 1D, 1E).● Pentru pacienții cu ax lung al rinichilor > 16.5 cm, identificat ecografic, și vârsta <45 de ani este necesară confirmarea infirmarea formei rapid progresivă prin măsurarea volumetriei renale ajustată pentru înălțime și vârstă (clasă mayo 1c-1e), a limita posibilitatea excluderii pacienților tineri cu ax lung < 16.5, dar formă progresivă, reduce riscul interpretării eronate formelor atipice bprtad sau includerii forme lent progresive.Criteriul funcției renale● Utilizarea acestui criteriu necesită disponibilitatea valorilor creatininei și a ratei de filtrare glomerulară estimată prin formula CKD-EPI în dinamică. Un pacient poate fi definit cu formă rapid progresivă a bolii pe baza declinului RFGe dacă:– Există un declin susținut al RFGe cu ≥ 2.5 ml/min/1.73 mp pe an, pe o perioadă de 5 ani. Pentru îndeplinirea acestui criteriu se recomandă determinarea a cel puțin 5 valori ale creatininei și RFGe pe perioada celor 5 ani, dintre care cel puțin 1 determinare pe an, timp de 3 ani și condiția ca ultima determinare să fie cu cel mult 6 săptămâni anterior evaluării pentru inițierea tratamentului cu Tolvaptan.– Există un declin susținut al RFGe cu > 5ml/min/1.73 mp pe parcursul a 12 luni. Se recomandă determinarea a cel puțin 4 valori a creatininei serice, 1 determinare la 3 luni, pe parcursul unui an, iar ultima determinare să fie realizată cu cu cel mult 6 săptămâni anterior evaluării pentru eligibilitatea tratamentului cu Tolvaptan.● În situația în care pacientul îndeplinește criteriul funcției renale de progresie rapidă a bolii, dar asociază concomitent alți factori de risc ce pot influența declinul RFGe [proteinurie ≥ 1 g/zi, hipertensiune arterială severă necontrolată, diabet zaharat, afecțiuni vasculare ( boală coronariană ischemică, accident vascular cerebral), administrare de medicație cu potențial nefrotoxic)] este indicată aplicarea criteriului imagistic în mod complementar pentru a evalua riscul de progresie rapidă (clasele Mayo 1C-1E).2.Criterii de excludereCriteriile de excludere se aplică anterior inițierii Tolvaptanului și se adresează situațiilor în care medicamentul nu și-a dovedit eficiența sau în cazul în care acesta este contraindicat.A.Vârsta <18 ani sau ≥ 56 de ani** La pacienții peste 55 de ani tratamentul se inițiază doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale.B.Forma atipică de BPRTAD ( clasă Mayo 2)C.BCR stadiile G4-G5 (inclusiv dializă și transplant)D.Formă lent evolutivă a bolii (clasă Mayo 1A și 1B)E.Contraindicații (vezi contraindicații)
Figura 1. Algoritm de evaluare a eligibilității pentru tratamentul cu Tolvaptan și monitorizare (Abrevieri: BPRTAD- boală polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă; RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; CKD-EPI- Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; VTR- volum total renal; IRM- imagistică prin rezonanță magnetică; CT- tomografie computerizată;III.Tratament1.MedicamentTolvaptanul este un antagonist selectiv al receptorului V2 al vasopresinei localizat la nivelul membranei bazolaterale a celulei principale din tubul colector și conector a nefronului distal. Prin blocarea acțiunii vasopresinei pe receptorul V2, Tolvaptanul produce scăderea AMPc intracelular, inhibarea proliferării celulare și a secreției fluide, respectiv inhibarea formării chisturilor, încetinirea progresiei sau regresia acestora. Prin aceste mecanisme Tolvaptanul reduce creșterea volumetriei renale și încetinește progresia bolii cronice de rinichi la pacienții cu BPRTAD, oferind nefroprotecție. Afinitatea Tolvaptanului pentru receptorul V2 este de 1,8 ori mai mare decât cea a vasopresinei endogene.2.CompozițiaUn comprimat conține substanța activă (Tolvaptan) și excipienți (amidon de porumb, hidroxipropilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, lac de aluminiu indigo carmin).3.Doza și modul de administrare● Tolvaptanul trebuie administrat oral în doză zilnică totală de 60mg, 90mg sau 120mg, în funcție de tolerabilitate, divizată în două prize pe zi, doza de dimineață fiind mai mare decât cea de după-amiază;● Doza de dimineață este recomandat să se administreze cu cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun, iar doza de după-amiază poate fi luată cu sau fără alimente la interval de 8h distanță de doza de dimineață, preferabil anterior orei 4 p.m. pentru a diminua riscul de nicturie. (Tabelul 3);● Comprimatele trebuie înghițite fără să fie mestecate, cu un pahar cu apă. Tolvaptanul nu trebuie administrat cu suc de grapefruit.Tabelul 3. Doza și modul de administrare a Tolvaptanului:

Doza zilnică divizată Doza zilnică totală Mod de administrare
45 mg + 15 mg 60 mg Doza I: cu 30 minute înainte de masa de dimineațăDoza II: cu sau fără alimenteInterval între doze: 8h
60 mg + 30 mg 90 mg
90 mg + 30 mg 120 mg

4.Ajustarea dozelor● Doza inițială recomandată de Tolvaptan este de 60 mg/zi, divizată în 2 prize ( 45 mg + 15 mg), prima priza de 45 mg administrată înainte de masa de dimineață, iar cea de a doua priză de 15 mg, administrată 8h mai târziu. Ulterior, se recomandă ajustarea treptată a dozei inițiale, în sens crescător, la o doză divizată de 90 mg/zi (60 mg + 30 mg), respectiv la 120 mg/zi (90 mg + 30 mg). Escaladarea treptată a dozelor se recomandă să fie efectuată la intervale cel puțin săptămânale, în funcție de tolerabilitate;● În caz de intoleranță (poliurie/polidipsie excesivă, hipernatremie, creșterea creatininei între 20-30% din valoarea de bază), dozele pot fi ajustate treptat în sens descrescător, dar cu păstrarea divizării dozelor și menținerea dozei mai mari în prima parte a zilei;● Se recomandă menținerea dozei maxime tolerate de Tolvaptan;● Deoarece Tolvaptanul este metabolizat intens la nivelul ficatului, aproape exclusiv de către CYP3A, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (Atazanavir, Claritromicină, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mifepristonă, Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir, Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazole) este necesară reducerea dozelor de Tolvaptan, prin administrarea într-o singură priză pe zi, conform precizărilor din Tabelul 4:Tabelul 4. Ajustarea dozelor de Tolvaptan în contextul utilizării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A:

Doza zilnică divizată (normal) Doza zilnică ajustată ( 1 singură priză)
45 mg +15 mg 15 mg
60 mg + 30 mg 30 mg15 mg ( dacă doza de 30 mg nu este tolerată)
90 mg + 30 mg 30 mg15 mg ( dacă doza de 30 mg nu este tolerată)
● În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A (Diltiazem, Verapamil, Dronedarone, Eritromicină, Fluconazol, Imatinib, Nilotinib, sucul de grapefruit), reducerea dozelor de Tolvaptan se va face menținându-se administrarea în două prize, conform precizărilor din Tabelul 5:Tabelul 5. Ajustarea dozelor de Tolvaptan în contextul utilizării concomitente de inhibitori moderați ai CYP3A:
Doza zilnică divizată (normal) Doza zilnică ajustată ( 2 prize)
45 mg +15 mg 15 mg +15 mg
60 mg + 30 mg 30 mg + 15 mg
90 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg
* Se pot realiza ajustări suplimentare în caz de intolerantă la ajustarea inițială.5.Reacții adverse● Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de Tolvaptan sunt descrise în Tabelul 6;● Se recomandă informarea pacientului anterior inițierii tratamentului, cu privire la potențialele reacții adverse, frecvența apariției lor, impactul pe calitatea vieții și educarea cu privire la măsurile ce pot reduce sau corecta apariția acestora.Tabelul 6. Reacții adverse frecvente la administrarea de Tolvaptan:
Tipul reacției adverse Frecvența
Senzația de sete 44%
Poliuria 38%
Nocturia 29%
Polakiuria 23%
Polidipsia 10%
Citoliză hepatică 6%
Hipernatremie 4%
Sindrom de colestază 0.2%
IV.Contraindicații1.Hipersensibilitate la substanța activă, la oricare dintre excipienți, la benzazepină sau derivați de benzazepină ;2.Valori crescute ale enzimelor hepatice și/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu Tolvaptan ;3.Anurie;4.Hipovolemie;5.Hipernatremie;6.Pacienți care nu pot percepe sau răspunde la senzația de sete;7.Sarcină ;8.Alăptare;9.Obstrucția necorectabilă a tractului urinar.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1.Hepatotoxicitate● Se recomandă determinarea ALT (alanilaminotransferaza), AST (aspartataminotransferaza) și a bilirubinei totale anterior inițierii tratamentului cu Tolvaptan, la 2 săptămâni și 4 săptămâni după inițiere, apoi lunar timp de 18 luni și ulterior, la fiecare 3 luni;● Se recomandă monitorizarea concomitentă a simptomelor sugestive pentru injuria hepatică (fatigabilitate, anorexie, greață, durere în hipocondrul drept, vărsături, febră, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urină hipercromă sau icter);● Nu se recomandă inițierea tratamentului la pacienți cu citoliză hepatică care au criterii de oprire permanentă a medicamentului (vezi Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului);● Oprirea temporară sau permanentă a medicamentului se ca face în funcție de valoarea transaminazelor, dinamica lor și a simptomelor ( vezi Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului).2.Poliuria, polidipsia, hipovolemia și aportul de apă● Se recomandă consilierea pacienților anterior inițierii tratamentului cu Tolvaptan cu privire la apariția senzației de sete, accesul la apă, aportul adecvat de apă (cel puțin 2-3L/zi), potențialelor reacții adverse asociate și a impactului asupra calității vieții;● Se recomandă informarea pacienților anterior inițierii tratamentului cu Tolvaptan cu privire la apariția poliuriei ca cel mai frecvent efect advers posibil, cât și al nicturiei;● Este necesară informarea cu privire la orarul de administrare al celei de a doua doze înainte de ora 16:00 pentru a preveni nicturia excesivă;● Se recomandă implementarea de măsuri suplimentare dacă poliuria devine o complicație ce influențează aderența la tratament: implementarea unei diete hiposodate (<2g sare zi), reducerea dozei de tolvaptan ( mai ales a celei doua prize, dacă nicturia este principala problemă);● Nu se recomandă asocierea de diuretice tiazidice pentru a reduce poliuria;● Pacienții trebuie instruiți să bea apă la primul semn de sete, în scopul de a evita setea excesivă sau deshidratarea;● Se recomandă monitorizarea regulată a greutății corporale și a raportului seric creatinină/uree.3.Hipernatremia● Prezența hipernatremiei anterior inițierii tratamentului reprezintă o contraindicație de administrare a Tolvaptanului;● Apariția hipernatremiei după inițierea tratamentului cu Tolvaptan poate fi prezentă în ~4% din cazuri, de obicei corectabilă după creșterea aportului de apă și/sau scăderea dozelor, rar fiind o cauză de oprire a tratamentului;● Se recomandă monitorizarea regulată a sodiului plasmatic.4.Hiperuricemie● Administrarea de Tolvaptan poate induce hiperuricemie și risc de apariție a gutei prin scăderea excreției urinare de acid uric, dar acestea reprezintă rar o indicație de oprire a medicamentului;● Nivelul seric al acidului uric ar trebui monitorizat regulat.5.Patologie reno-urinară obstructivă● Pacienții cu patologie obstructivă de tract reno-urinar (ex: hipertrofie de prostată) prezintă un risc crescut de a dezvolta retenție acută de urină în contextul utilizării de Tolvaptan, prin urmare necesită monitorizarea atentă a volumului urinar și eventual evaluare ecografică.VI.Monitorizarea tratamentului și criterii de evaluare a eficacității terapeuticeÎn prezent nu există markeri specifici de evaluare a eficienței Tolvaptanului asupra încetinirii ratei de progresie a bolii. Deși, scăderea osmolalității urinare asociată cu prezența poliuriei și un nivel crescut al copeptinei serice ar putea reflecta aderența și răspunsul la tratament, nu există suficiente date pentru a recomanda determinarea lor de rutină în practica curentă (are o valoare limitată la nivel individual).La acest moment monitorizarea eficienței tratamentului se bazează pe evaluarea:● ratei anuale de declin a RFGe observată față de cea anticipată, pe baza determinărilor creatinei serice în decursul unui an● ratei de creștere a volumului total renal prin evaluare IRM sau CT la 3 ani, utilizând clasificarea MayoTabelul 7. Recomandări generale de monitorizare

Tip monitorizare Criterii și mijloace Periodicitate
Generală Examen clinic completMonitorizare specifică: diureză, greutate corporală, semne și simptome injurie hepatică, hipovolemie, hipernatremie, gută. Inițial și la fiecare reevaluare
Educare pacienți pentru monitorizare volum urinar și greutății corporale Permanent
Educare pacienți pentru monitorizare și raportare semne și simptome asociate cu afectare hepatică, hipovolemie, hipernatremie Permanent
Educare pacienți cu privire la situațiile când este necesară oprirea temporară a medicației Permanent
Analize de laborator Creatinină, RFGe, acid uric, raport creatinină/uree Inițial la 2 săptămâni, respectiv 4 săptămâni de la inițierea Tolvaptanului, apoi lunar până la 18 luni și ulterior la fiecare 3 luni
AST, ALT, bilirubină totală
Sodiu plasmatic
Hemogramă Variabil, în funcție de stadiul BCR sau de situația clinică
Examen de urină: sumar ,sediment, proteinurie/24h La fiecare evaluare
Imagistică Ecografie abdomino-pelvină Inițial, la fiecare 6 luni și în caz de necesitate
IRM sau CT abdomino-pelvin nativ La fiecare 3 ani
Abrevieri: RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; AST- aspartataminotransferaza; ALT-alanilaminotransferaza; BCR- boală cronică de rinichi; IRM- imagistică prin rezonanță magnetică; CT- tomografie computerizată;VII.Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului1.Oprirea temporară:● În cazul confirmării valorilor susținut crescute sau în creștere ale transaminazelor 3 ori LSVN) și/sau simptomele clinice de afectare hepatică se recomandă oprirea permanentă a medicamentului. Dacă la 48-72h de la oprirea temporară a Tolvaptanului, valorile ALT și AST se mențin <3 ori valoarea lsvn sau se normalizează, tratamentul poate fi continuat cu precauție, monitorizare frecventă, la doze similare inferioare, deoarece valorile transaminazelor par să stabilizeze continuarea tratamentului unii pacienți;● În contextul unor situații ce cresc riscul de deshidratare: vărsături, diaree, transpirații profuze, aport limitat de lichide.● Cu 24-48h anterior unei intervenții chirurgicale și reluare în momentul în care pacientul este capabil de hidratare adecvată;● În situația creșterii creatininei serice cu > 30% din valoarea de bază.● De menționat faptul că este obligatorie educarea pacienților cu privire la situațiile când este necesară oprirea temporară a medicației.2.Oprirea definitivă:● ALT sau AST > 8 ori LSVN;● ALT sau AST > 5 ori LSVN, pentru mai mult de 2 săptămâni;● ALT sau AST > 3 ori LSVN și (BT > 2 ori LSVN sau raportul internațional normalizat [INR] > 1,5);● ALT sau AST > 3 ori LSVN cu simptomele persistente de afectare hepatică (fatigabilitate, anorexie, greață, durere în hipocondrul drept, vărsături, febră, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urină hipercromă sau icter);● Evoluția pacientului către BCR stadiul G5 (RFGe <15 ml min 1.73 mp);● Anafilaxie la administrarea medicamentului.VIII.PrescriptoriTratamentul va fi inițiat, continuat și monitorizat de medicii din specialitatea nefrologie.(la 02-06-2022,
Actul a fost completat de Punctul 21. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 320 cod (J02AB02): DCI KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG)I.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)Tratamentul sindromului Cushing endogen la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani la care intervenția chirurgicală nu a normalizat secreția de cortizol, preoperator la pacienții cu sindrom Cushing sever sau la pacienții la care intervenția chirurgicală nu reprezintă o opțiune.Sindromul Cushing este o afecțiune rară, caracterizată prin hipersecreție endogenă de cortisol și care netratată crește mortalitatea pacienților de 1,7-4,8 ori față de populația generală. Se asociază cu comorbidități importante care scad calitatea vieții pacienților și îi reduc supraviețuirea: diabet zaharat, hipertensiune arterială, status procoagulant, infecții, osteoporoză cu fracturi, tulburări de creștere la copii. Hipersecreția de cortisol se poate datora unei tumori hipofizare secretante de ACTH, unei tumori cu secreție ectopică de ACTH, unei tumori benigne sau maligne suprarenale secretante de cortisol sau unei hiperplazii suprarenale ACTH independente.II.Criterii de includere și excludere1.Categorii de pacienți eligibilia)Pacient cu cel puțin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuție centripetă a țesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză și risc de fracturi de fragilitateșib)Diagnostic de sindrom Cushing endogen certificat prin prezenta a cel puțin doua teste pozitive din următoarele trei:– lipsa supresiei cortizolului seric <1,8 μg/dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1mg overnight sau 2mg x 2 zile– două valori crescute ale cortizolului liber urinar - urina/24h– pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00șic)Pacient aflat în una din situațiile următoare:– Postoperator, în condițiile persistenței hipercortizolismului– Preoperator, la pacienții cu sindrom Cushing sever– Intervenția chirurgicală nu reprezintă o opțiune datorită comorbidităților sau lipsei de localizare a tumorii2.Evaluări minime pentru inițierea tratamentuluiVor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.a)Valori crescute ale cortisolului liber urinar (cel puțin două măsurători) saub)Testul de inhibiție cu Dexametazonă 1 mg overnight sau cu Dexametazonă în doză mică: 2 mg x 2 zile cu lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 μg/dl (50 nmol/l)c)dozarea cortizolului plasmatic sau salivar la ora 23:00 cu valori crescute șid)ACTH plasmatice)Teste imagistice (CT sau IRM hipofizar/suprarenale/alte localizări conform etiologiei)f)Enzimele hepatice: ALT, AST; GGT, fosfataza alcalină, bilirubina totalăg)Consultul cardiologic și EKGh)Evaluarea funcției hipofizare în cazul pacienților cu boala Cushing3.Criterii de excluderea)Sindrom Cushing vindecat postoperator sau postiradiereb)Sindrom de citoliză hepatică (ALT, AST >2 x LSN)c)Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipiențid)Medicație concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacționa și pot cauza reacții adverse cu potențial letal (vezi punctul V- Atenționări și precauții speciale)e)Sarcină și alăptaref)Prelungirea intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentatăIII.TratamentTratamentul de primă intenție în sindromul Cushing este tratamentul chirurgical, fie adenomectomie hipofizară la pacienții cu boală Cushing, excizia chirurgicală a tumorii cu secreție ectopică de ACTH, suprarenalectomie uni sau bilaterală în restul cazurilor de sindrom Cushing.Tratamentul medicamentos este de obicei un tratament de a doua linie, fiind rezervat pacienților la care intervenția chirurgicală nu a reușit vindecarea sindromului Cushing. La pacienții cu sindrom Cushing sever se poate administra preoperator, în scopul normalizării secreției de cortizol și ameliorarea comorbidităților și riscului operator. De asemenea, se poate adminstra la pacienții cu contraindicații pentru intervenția chirurgicală datorită comorbidităților sau la cei la care nu s-a reușit identificarea tumorii cu secreție ectopică de ACTH.Ketoconazolul este un derivat de imidazol care inhibă steroidogeneza din corticosuprarenală și gonade prin inhibiția enzimei de clivaj a lanțurilor laterale ale colesterolului, 17 a hidroxilaza, 17,20 liaza și 11-p hidroxilaza, scăzând rapid producția și secreția de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni adrenali. De asemenea, ar putea avea efect și asupra celulelor corticotrofe la pacienții cu boală Cushing, inhibând secreția de ACTH, efect sugerat de studii in vitro și studii in vivo la șoareci.1.Doze inițiereDoza recomandată la inițierea tratamentului în cazul adulților și adolescenților este de 400-600 mg/zi, administrată pe cale orală în două sau trei prize, iar această doză poate fi crescută rapid la 800-1200 mg/zi în două sau trei prize.2.Ajustarea dozelorDoza zilnică de ketoconazol trebuie ajustată periodic, cu scopul de a normaliza nivelurile de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic.– O creștere a dozei de 200 mg/zi la intervale de 7-28 de zile poate fi avută în vedere dacă nivelurile de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic depășesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;– O doză de întreținere de 400 mg/zi până la o doză maximă de 1200 mg/zi administrată pe cale orală în 2 - 3 prize poate fi necesară pentru a restabili nivelurile normale de cortizol. În medie, în studii, doza de întreținere a fost între 600 mg/zi și 800 mg/zi;– După ce se stabilește doza eficace de ketoconazol, monitorizarea nivelurilor de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic poate avea loc la intervale de 3-6 luni;– În cazul apariției insuficienței suprarenale și în funcție de severitatea evenimentului, doza de ketoconazol trebuie redusă cu cel puțin 200 mg/zi sau tratamentul trebuie întrerupt temporar și/sau trebuie adăugată o terapie cu corticosteroizi până la remisia evenimentului. Ulterior, se poate reintroduce tratamentul cu Ketoconazol la o doză mai mică;– Tratamentul cu ketoconazol poate fi oprit brusc, fără a fi necesară reducerea treptată a dozei, atunci când se dorește o modificare a strategiei terapeutice (de exemplu, intervenție chirurgicală).IV.Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Hipersensibilitate la orice medicamente antifungice imidazolice;– Nivelurile enzimelor hepatice anterioare tratamentului sunt de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale;– Sarcină (efect teratogen);– Alăptare;– Prelungire a intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată;– Terapie concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacționa și pot cauza reacții adverse cu potențial letal (vezi rezumatul caracteristicilor produsului)V.Atenționări și precauții speciale (vezi și rezumatul caracteristicilor produsului)– Monitorizarea funcției hepatice, din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.– Monitorizarea funcției suprarenale – insuficiența suprarenală poate apărea în timpul tratamentului în condițiile unei deficiențe relative de cortizol din cauza unei cereri crescute de glucocorticoizi (de exemplu, în caz de stres, intervenție chirurgicală sau infecție); și/sau în cazul tratamentului excesiv cu ketoconazol (pentru pacienții tratați cu un regim exclusiv de blocare); sau dacă terapia de substituție cu glucocorticoizi este insuficientă (pacienții tratați cu blocare-substituție)– Monitorizarea intervalului QTc– Contracepție – femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o metodă de contracepție eficientă.– Aciditate gastrică scăzută -absorbția este afectată în condiții de aciditate gastrică scăzută.– Potențială interacțiune cu alte medicamente, datorită metabolizării ketoconazolului în principal prin CYP3A4 (administrarea concomitentă cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea ketoconazolului). O trecere în revistă a medicamentelor concomitente trebuie efectuată la inițierea tratamentului cu ketoconazol, deoarece ketoconazolul este un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4. Ketoconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al P-gp (glicoproteina de permeabilitate), putând crește expunerea pacienților la medicamente care sunt substraturi ale P-gp.– Utilizarea împreună cu medicamente hepatotoxice (de exemplu, paracetamol) nu este recomandată, deoarece combinația poate duce la un risc crescut de leziuni hepatice.– Utilizarea împreună cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinația poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienți cu tulburări cunoscute de ritm cardiac.– Consumul de alcool trebuie evitat– Atenționare cu privire la excipienți – lactoză pentru pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză- galactozăVI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice1.Monitorizarea funcției suprarenale– Nivelurile de cortizol seric sau plasmatic și/sau salivar și/sau de cortizol liber urinar trebuie monitorizate în decurs de o săptămână de la inițierea tratamentului cu ketoconazol. Doza poate fi crescută cu 200 mg la fiecare săptămână până la o lună dacă nivelurile de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic depășesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;– După ce nivelurile de cortizol liber urinar/cortizol seric/plasmatic sunt normalizate sau apropiate de valoarea țintă și este stabilită doza eficace de ketoconazol, monitorizarea poate fi efectuată la intervale de 3- 6 luni.– Toți pacienții trebuie monitorizați și informați asupra semnelor și simptomelor asociate cu hipocortizolismul. Dacă acestea apar trebuie măsurat cortizolul plasmatic/seric iar dacă valorile sunt reduse, tratamentul cu ketoconazol trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă și, dacă este necesar, trebuie inițiată substituția cu corticosteroizi. Tratamentul cu ketoconazol poate fi reluat ulterior la o doză mai mică.2.Monitorizarea funcției hepatice– măsurarea AST, ALT, gamma GT, fosfatazei alcaline și bilirubinei trebuie efectuată:● săptămânal timp de o lună după inițierea tratamentului● apoi lunar timp de 6 luni● săptămânal pe parcursul unei luni ori de câte ori este crescută doza.În cazul unei creșteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, testele funcționale hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puțin 200 mg.3.Monitorizarea intervalului QTc– EKG trebuie repetat în decurs de o săptămână după începerea tratamentului– Ulterior, conform indicațiilor clinice.– În cazul administrării concomitente a unui medicament cu efect cunoscut de creștere a intervalului QTc, se recomandă monitorizarea prin EKG.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului– Lipsa normalizării cortizolului liber urinar/cortizolului seric după 1 lună de doza maximă de 1200 mg/zi– În cazul unei creșteri a nivelurilor enzimelor hepatice egale cu sau mai mari de 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat și nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.VIII.PrescriptoriTratamentul trebuie inițiat de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o clinică universitară, apoi poate fi continuat și de medicul endocrinolog din teritoriu.(la 02-06-2022,
Actul a fost completat de Punctul 22. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM + 
Definiția afecțiuniiAtrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă datorată unor mutații la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea mai mare a afecțiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.I.Indicație terapeuticăRisdiplam este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q (atrofie musculară spinală /AMS) la pacienți cu un diagnostic clinic, confirmat genetic, de AMS tip 1, tip 2 sau tip 3, sau doar genetic (presimptomatici) cu una până la patru copii ale genei SMN2.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamentDecizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experiență în managementul pacienților cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienți, în raport cu riscurile potențiale ale tratamentului cu risdiplam.Evaluarea clinică inițială se va realiza în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii.II.A.Criterii de includere în tratament + 
Pacienți cu AMS Tip 1, Tip 2 și Tip 3a.Obiectivele tratamentuluiCreșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții pacientului diagnosticat cu AMS, prin îmbunătățirea/menținerea funcției motorii, dobândirea achizițiilor motorii și ameliorarea funcției respiratorii, (evitarea ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente).b.Criterii de inițiere a tratamentuluiSe consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu risdiplam pacienții simptomatici cu AMS tip 1, 2 sau 3 sau presimptomatici care îndeplinesc cumulativ următoarele criterii:● confirmarea genetica a bolii prin prezența unei mutații (deleții) homozigote sau heterozigote compusă a genei 5q SMN1.● existența unui număr între 1 și 4 copii ale genei SMN2● existenta acordului informat al pacientului/ reprezentanților lui legaliSAU UNUL DINTRE● pacienți simptomatici/presimptomatici care au fost deja inițiați pe tratamentul cu risdiplam în alte centre și doresc să îl continue (de exemplu în cadrul unor programe de acces precoce la tratament sau programe de tratament de ultima instanță).● pacienți care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis să le întrerupă din motive medicale, documentate (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfăcător, reacții adverse, condiții anatomice dificile). Pacienții care îndeplinesc criteriile de inițiere a tratamentului cu risdiplam cu întreruperea celui cu nusinersen, din motive medicale, vor introduce tratamentul cu risdiplam la ~ 4 luni de la ultima injectare cu nusinersen.II.B.Criterii de excludere + 
Pacienți cu AMS Tip 1, Tip 2, Tip 3Nu se recomandă inițierea tratamentului cu risdiplam în oricare din următoarele situații:● pacienți cu mai mult de 4 copii ale genei SMN2.● pacienți care în momentul inițierii necesită ventilație asistată (invazivă sau noninvazivă) permanentă (>16 h/zi de ventilație continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil) și nu au fost inițiați în cadrul unor programe de acces precoce sau programe de tratament de ultima instanță.● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.● pacienți care au primit terapie genică sau care primesc tratament cu nusinersen care nu a fost întrerupt din motive medicale.III.TratamentRisdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina SMN2 (survival of motor neuron 2), conceput pentru a trata AMS cauzată de mutațiile genei SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN.Deficitul de proteină SMN funcțională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motori și slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare a ARN pentru SMN. + 
Doze și algoritm de administrareDoza de risdiplam recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcție de vârstă și greutatea corporală.Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi.Schema de administrare în funcție de vârstă și greutatea corporală + 
Vârsta și greutatea corporală Doza zilnică recomandată Vârsta*) și greutatea corporală Doza zilnică recomandată Nou născuți și sugari <2 luni**) 0,15 mg/kg Vârsta de 2 luni până la <2 ani 0,20 mg/kg Vârsta ≥ 2 ani (<20 kg) 0,25 mg/kg Vârsta ≥ 2 ani (≥ 20 kg) 5 mg *) vârsta corectată pentru nou născuții prematuri**) Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru nou născuții cu vârsta mai mică de 16 zile + 
Mod de administrareAdministrare orală.Înainte de eliberarea din circuitul medical, risdiplam trebuie reconstituit de către un farmacist. Este recomandat ca medicul curant sau farmacistul să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijește despre modul în care se pregătește doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze.Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeași oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile furnizate pentru administrare orală. La sugarii care sunt alăptați, risdiplam trebuie administrat după alăptare.Risdiplam nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte.Risdiplam trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringa pentru administrare orală. Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringă pentru administrare orală și pregătită o nouă doză.Dacă soluția de risdiplam se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălata cu apă și săpun.Pacientul trebuie să bea apă după administrarea risdiplam, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghițit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiți și are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, risdiplam poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea risdiplam, tubul trebuie clătit cu apă. + 
Ajustarea dozei administrateOmiterea sau întârzierea administrării dozelorÎn cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă și se va administra următoarea doză, la ora programată obișnuită din ziua următoare.Dacă o doză nu este înghițită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de risdiplam, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obișnuită.VârstniciPe baza datelor limitate provenite de la subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.Insuficiență renalăRisdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienții cu insuficiență renală.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost investigați și pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam.SugariUtilizarea risdiplam la copii cu vârsta sub 2 luni a fost susținută de datele de farmacocinetica și siguranța provenite de la copii cu vârsta de 16 zile și peste.Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru nounăscuții cu vârsta mai mică de 16 zileNotă: Pacienții tratați cu risdiplam vor primi concomitent îngrijiri conform Declarației de Consens pentru tratamentul standardizat acordate pacienților cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecțiilor cu virus sincițial respirator, aport nutrițional adecvat, suport respirator la nevoie, kinetoterapie etc).IV.ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (lista excipienților se regăsește în rezumatul caracteristicilor produsului).V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare + 
Potențială toxicitate embrio-fetalăÎn studiile efectuate la animale a fost observată apariția toxicității embrio-fetale. Pacienții cu potențial reproductiv trebuie informați cu privire la riscuri și trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului și timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex feminin, și 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex masculin. Înainte de inițierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezența sarcinii la pacientele cu potențial fertil. + 
Efecte potențiale asupra fertilității masculineAvând în vedere observațiile din studiile pe animale, pacienții de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului și timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de risdiplam. Înainte de a se iniția tratamentul, trebuie purtată o discuție despre strategiile de prezervare a fertilității cu pacienții de sex masculin având potențial fertil. Efectele risdiplam asupra fertilității masculine nu au fost investigate la om. + 
Toxicitate retinianăEfectele risdiplam asupra structurii retinei, observate în studiile de siguranță nonclinice nu au fost observate în studiile clinice la pacienții cu AMS. Cu toate acestea, studiile pe termen lung sunt încă limitate. Prin urmare, relevanța clinică a acestor rezultate nonclinice pe termen lung nu a fost stabilită. + 
Utilizarea cu terapie genică pentru AMSEficacitatea tratamentului cu risdiplam, atunci când este utilizat la pacienții cărora li s-a administrat anterior terapie genică SMN1, nu a fost încă stabilit.Pe baza analizei primare a studiului JEWELFISH, profilul de siguranță al Evrysdi în tratamentul pacienților cu AMS, tratați anterior, cu alte terapii modificatoare de boala cărora li s-a administrat Evrsydi timp de până la 59 de luni (inclusiv cei tratați anterior cu nusinersen [n=76] sau cu onasemnogen abeparvovec [n=14]) este în concordanță cu profilul de siguranță la pacienții tratați doar cu Evrysdi.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticeVI.I.Monitorizarea pacientuluiA.Pacienți cu AMS Tip 1Monitorizarea evoluției se face la fiecare 6 luni de la începerea administrării, în centrele acreditate care au inițiat tratamentul cu risdiplam.Se vor efectua evaluările motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:– numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2– numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND).Pacientul va fi monitorizat pe baza Fișei Inițiale și Fișei de follow-up.1.Date generale:– data apariției simptomelor,– data diagnosticului,– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății,– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– respirație paradoxală DA/NU,– scolioză: DA/NU,– retracții musculare: DA (și localizare) /NU.2.Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare "cough-assist.": DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă.3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului și la fiecare 6 luni:– hemoleucogramă completă,– teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina,– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie,– VSH, proteina C reactivă.B.Pacienți cu AMS tip 2 sau 3Monitorizarea evoluției se face la fiecare 6 luni, de la începerea administrării, în centrele acreditate care au inițiat tratamentul cu risdiplam.Se vor efectua evaluări motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)– distanța exprimată în metri obținută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT).– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.1.Date generale:– data apariției simptomelor.– data diagnosticului.– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății.– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO) - pacienții pediatrici.– scolioză: DA/NU.– retracții musculare: DA (și localizare) /NU.2.Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare cough-assist: DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă.3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului și la fiecare 6 luni:– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie– VSH, proteina C reactivă.VI.II.Criterii de evaluare a eficacității tratamentuluiA.Pacienți care nu au achiziționat poziția șezând fără sprijin:a.Evaluarea funcției musculare– în vederea stabilirii eficacității tratamentului: se va face la 12 luni și apoi la 24 luni de la începerea terapiei.Pacienții pediatrici (<18 ani):– se vor folosi criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) (ex. susține capul da/nu, stă în poziție șezând da/nu; se deplasează da/nu).– numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2– numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOPINTEND).Pacienții adulți:– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.b.Evaluarea funcției respiratorii– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilatorc.Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă.– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - NU/DA (de câte ori).– necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori).B.Pacienți care au achiziționat poziția șezând fără sprijin sau pacienții ambulanția.Evaluarea funcției musculare:– în vederea stabilirii eficacității tratamentului: se va face la 24 luni de la începerea terapiei.– mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice.– numărul de ore petrecute în scaunul rulant.– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)– distanța exprimată în metri obținută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT).– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.b.Evaluarea funcției respiratorii:– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator.– spirometria (> 5 ani)/ PCF: FVC și FEV1.c.Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă.– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - NU/DA (de câte ori).– necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte oriVII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiVII.A.Generale:Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea risdiplam.Lipsa complianței la tratament prin nerespectarea regimului de administrare, întârzierea cu mai mult de 30 zile la programările de evaluare din centrele acreditate de management al patologiei AMS, cu excepția unor situații care pot fi documentate.Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul.VII.B.SpecificePacienți cu AMS Tip 1Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament se constată că apare o scădere semnificativă a funcției motorii (măsurată cu Scala HINE secțiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).● Se consideră semnificativă o scădere a funcției motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 (controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers), cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.● Se consideră semnificativă o scădere a funcției respiratorii dacă este necesară instituirea ventilației asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (>16 h/zi, > 21 de zile consecutive, ventilație continua sau traheostomie, în absența unui episod acut reversibil).Pacienți cu AMS Tip 2 sau Tip 3Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament:1)Se constată o scădere de >3 puncte pe scala Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE).● La pacienții care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă apare o scădere a distanței parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de >30 metri.● La pacienții care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă apare o scădere cu >2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM).Testările cu cele două scale adiționale se vor face concomitent cu HFMSE.2)În cazul deteriorării importante a funcției respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilației asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi ventilație, > 21 de zile consecutive continuă în absența unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existența unei cauze acute.Notă: Evaluarea pe baza scalelor menționate se va face de către medici/kinetoterapeuți cu experiență în utilizarea lor.VIII.PrescriptoriTratamentul va fi inițiat de către medicii din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie care profesează în cadrul centrelor acreditate în derularea programului național pentru tratarea bolilor rare – componenta P6.24 – amiotrofia spinală.Inițierea tratamentului - în cazul pacienților minori - se va realiza în Centrele acreditate pentru acest program, pentru ca pacienții / părinții (în cazul sugarilor și al copiilor) să poată fi instruiți și supravegheați / susținuți în cursul primelor administrări de risdiplam.1.Dosarul pacientului este realizat și păstrat de fiecare medic curant în cadrul instituției, recomandarea pentru inițierea tratamentului cu risdiplam se face după evaluarea pacientului, confirmarea diagnosticului și evaluarea eligibilității.2.Eliberarea medicamentului se face pentru pacienții minori prin intermediul farmaciilor cu circuit închis, la inițierea tratamentului și a celor cu circuit deschis, pentru continuarea tratamentului, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitățile neurologie pediatrică sau pediatrie.3.Eliberarea medicamentului se face pentru pacienții adulți atât la inițierea cât și la continuarea tratamentului prin intermediul farmaciilor cu circuit deschis, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitatea neurologie.4.Medicul curant are obligația să discute cu pacientul sau cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric evoluția bolii, prognosticul și riscurile de complicații și necesitatea administrării corecte a tratamentului. Medicul curant care întocmește dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale incluse și documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziția Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidențial al informației despre pacient.5.Medicul curant va solicita pacientului sau părintelui sau tutorelui legal să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat și prelucrarea datelor sale medicale în scopuri științifice și medicale. Declarația de consimțământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică sau medicul curant. În restul situațiilor declarația de consimțământ se întocmește o singură dată. + 
Centre acreditate în derularea programului național de boli rare – componenta P6.24 amiotrofia spinală:Centre pentru pacienții AMS pediatrici:– Spitalul Clinic de Psihiatrie "Profesor Doctor Alexandru Obregia" - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică– Spitalul Clinic de Copii "Dr. Victor Gomoiu" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică– Centrul Național Clinic de Recuperare Neuropsihomotorie Copii "Dr. Nicolae Robănescu" București– Spitalul Clinic Județean de Urgență pentru Copii Cluj-Napoca - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică– Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Louis Țurcanu" Timișoara - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică– Spitalul Clinic de Pediatrie Sibiu - Compartiment Neurologie Pediatrică– Spitalul Clinic Județean de Urgență Constanța - Compartiment Neurologie Pediatrică– Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Sfânta Maria" Iași - Secția Clinică de Neurologie PediatricăCentre pentru pacienții AMS adulți:– Institutul Clinic Fundeni – Secția Clinică de Neurologie II– Spitalul Clinic de Urgență "Prof. Dr. Agrippa Ionescu" Balotești – Secția Clinică Neurologie– Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca – Secția Clinică Neurologie– Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu Mureș – Secția Clinică de Neurologie I– Spitalul Clinic Județean de Urgență "Pius Brînzeu" Timișoara – Secția Clinică Neurologie II– Spitalul Clinic Căi Ferate – Secția Clinică Neurologie– Spitalul Clinic Județean de Urgență Constanța – Secția Clinică Neurologie– Spitalul Clinic de Urgență "Prof. Dr. Nicolae Obl" Iași – Secția Clinică Neurologie I(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM a fost modificat de Punctul 11 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 322 cod (R03AL09): DCI BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUMA.AstmI.Indicație terapeuticăAstmul care nu este controlat de administrarea unui tratament cu corticosteroid inhalator în doză medie-mare asociat cu un beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune, și care a prezentat minimum o exacerbare astmatică în ultimul an.II.Diagnosticul de astmDiagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului, Inițiativei Globale pentru Astm (GINA) și Ghidului Societății Respiratorii Europene pentru Diagnosticul Astmului, prin prezența simptomelor de astm și a minim unul dintre următoarele criterii:– creșterea VEMS post-bronhodilatator (20- 30 minute după administrarea a 400 mcg salbutamol inhalator) cu minimum 200 mL și minimum 12% din valoarea inițială– variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni– fracția de oxid de azot în aerul expirat (FEno) de minim 50 părți per miliard– test pozitiv de provocare la metacolină sau histamină (definit prin concentrația de histamină/metacolină <8 mg ml sau respectiv doza de metacolină < 200 mcg care determină scăderea vems cu 20% față valoarea inițială)Diagnosticul poate fi stabilit și anterior, dacă există documentația aferentă.III.Criterii de includere (toate cele de mai jos):1.Vârsta peste 18 ani (adulți)2.Diagnostic de astm documentat anterior (vezi punctul II)3.Management al astmului optimizat de către medicul specialist care să includă:a)tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză medie sau mare, conform recomandărilor GINA (vezi punctul 2 din anexa nr 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 3 lunib)tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curantc)managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice, apnee în somn etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete);4.Una sau mai multe exacerbări severe în ultimul an, apărută după minimum 3 luni de tratament conform punctului 3a) de mai sus.IV.Criterii de excludere:1.Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți2.Refuzul pacientului.3.În cazul sarcinii și alăptării există o contraindicație relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiuV.TratamentBeclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu 87μg/5μg/9μg, 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.Durata tratamentului este pe termen lung, în funcție de eficacitate (reducerea dispneei și a numărului de exacerbări) și de efectele secundare. Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni (vezi monitorizare).VI.Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea pacientului se face inițial la 1 -3 luni de la debutul tratamentului și ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puțin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenței la tratament, tehnicii inhalatorii, gradului de control al astmului (inclusiv prin chestionare de tipul Asthma Control Test și Asthma Control Questionnaire - vezi punctul 3 din anexa nr. 1), frecvenței și severității exacerbărilor și a funcției pulmonare (prin spirometrie).Monitorizarea efectelor adverse este de asemenea necesară.Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni conform recomandărilor internaționale (Inițiativa Globală pentru Astm, GINA). În cazul obținerii unui control bun al astmului, cu absența exacerbărilor în ultimul an, se poate coborî o treaptă terapeutică, respectiv trecerea pe o combinație dublă CSI/BADLA în doze similare.VII.Întreruperea tratamentului1.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul2.Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacțiilor adverse sau a absenței beneficiului.3.Decizia medicului de a întrerupe tratamentul conform recomandărilor internaționale de reducere a tratamentului în cazul obținerii controlului astmului.În toate cazurile se recomandă continuarea tratamentului cu o combinație dublă CSI/BADLA în doze corespunzătoare pentru a evita pierderea controlului astmului și apariția exacerbărilor.VIII.ContraindicațiiIntoleranța la oricare din componentele medicației (substanțe active sau excipienți)IX.Medici prescriptoriTratamentul este inițiat de medicul cu specialitatea pneumologie, alergologie și imunologie clinică sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală. + 
Anexa nr. 11.Definiții și abrevieriExacerbarea astmatică este definită prin agravarea simptomelor de astm dincolo de nivelul obișnuit, și care necesită o modificare a tratamentului anti-astmatic.Exacerbarea astmatică severă este definită printr-una din următoarele:– cură de corticoterapie sistemică– prezentare de urgență la UPU– spitalizare de urgențăCSI = corticosteroid inhalatorBADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acțiuneACT = Asthma Control TestACQ = Asthma Control Questionnaire2.Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori
Adulți (˃ 18 ani)
Medicament Doza zilnică (mcg)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200- 500 500- 1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100- 200 200- 400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200- 400 400- 800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80- 160 160- 320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100- 250 250- 500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100- 250 250- 500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110- 220 220- 440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400- 1000 1000- 2000 ≥ 2000
3.Chestionare folosite pentru măsurarea controlului astmuluia)Testul de Control al Astmului (Asthma Control Test, ACT^TM)
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puțin timp Niciodată
1 2 3 4 5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o dată pe zi O dată pe zi De 3- 6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc
1 2 3 4 5
În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână 2- 3 nopți pe săptămână O dată pe săptămână O data sau de două ori Deloc
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu Salbutamol, Ventolin (R), Seretide (R), Berotec (R) sau Becotide (R))
De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puțin Deloc
1 2 3 4 5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
1 2 3 4 5

Scorul este calculat prin însumarea scorurilor pentru fiecare dintre cele 5 întrebări, fiind astfel între 5 și 25 de puncte. Un scor mai mic de 20 de puncte este considerat astm necontrolat.b)Chestionarul de Control al Astmului (ACQ-6(R))

1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată
1 Rareori
2 De puține ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața? 0 Nu am avut simptome
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă
1 Foarte puțin limitat/ă
2 Puțin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc
1 Foarte puțină
2 Puțină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată
1 Rareori
2 Puțin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi?(Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor) 0 Deloc
1 1- 2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
2 3- 4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
3 5- 8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
4 9- 12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
5 13- 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
Scorul total este calculat prin media scorurilor individuale la cele 6 întrebări. Un scor mai mare sau egal cu 1,5 este considerat astm necontrolat.B.BPOCI.Indicație terapeuticăBronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) cu răspuns insuficient la tratamentul combinat cu CSI/BADLA sau AMDLA/BADLAII.DiagnosticulDiagnostic de BPOC conform GOLD– Vârsta peste 18 ani (de obicei > 40 ani)– Spirometrie cu disfuncție ventilatorie obstructivă definită prin raport VEMS/CV post- bronhodilatator <0,7 sau – Prezența a cel puțin unui factor de risc pentru apariția BPOC: fumat de țigarete (de obicei peste 20 pachete-an), expunere profesională la pulberi/gaze, poluare de interior prin arderea de biomasă, deficit de alfa-1 antitripsină. În cazuri excepționale, diagnosticul de BPOC poate fi stabilit și în absența unui factor de risc mai sus menționat.– Simptome respiratorii (dispnee) prezente– Absența criteriilor de astm ca boală dominantăIII.Criterii de includere (toate cele de mai jos)1.Vârsta > 18 ani (de obicei > 40 ani)2.Diagnostic de BPOC conform criteriilor de mai sus,3.Sub tratament cu o terapie inhalatorie duală: corticosteroid inhalator/beta2-agonist inhalator cu durată lungă de acțiune (CSI/BADLA) sau anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiune/beta2-agonist cu durată lungă de acțiune (AMDLA/BADLA) (vezi criteriul 5 pentru durata tratamentului cu o terapie inhalatorie duală)4.Tehnică inhalatorie corectă și aderență bună la tratament5.Criteriu de boală necontrolată (unul din):a)Dispnee persistentă (MMRC > 1 sau CAT > 10 – vezi punctul 2 din Anexa 2) sub tratament cu o combinație CSI/BADLA după minim 3 luni de la debutul tratamentuluib)2 exacerbări moderate sau 1 exacerbare cu spitalizare în ultimul an, apărute sub tratament cu o combinație CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA, DUPĂ minimum 3 luni de la debutul acestui tratamentIV.Criterii de excludere1.Intoleranță la oricare din substanțele active sau la excipienți2.Refuzul pacientului3.În cazul sarcinii și alăptării există o contraindicație relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiuV.TratamentBeclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu 87μg/5μg/9μg 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.Durata tratamentului este pe termen lung, în funcție de eficacitate (reducerea dispneei și a numărului de exacerbări) și de efectele secundare.VI.Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea pacientului se face inițial la 1 -3 luni de la debutul tratamentului și ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puțin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenței la tratament, tehnicii inhalatorii, intensității simptomelor (în special dispneea), frecvenței și severității exacerbărilor și a funcției pulmonare (prin spirometrie). Evaluarea toleranței la efort prin testul de mers de 6 minute poate constitui un element suplimentar de monitorizare. Monitorizarea efectelor adverse este necesară, și mai ales a pneumoniei, cunoscut ca efect advers al corticosteroizilor inhalatori în BPOC.VII.Întreruperea tratamentului1.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul2.Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacțiilor adverse (de ex. apariția pneumoniei sub tratament), sau a absenței beneficiului.În ambele cazuri se recomandă continuarea tratamentului cu o combinație dublă (AMDLA/BADLA sau CSI/BADLA în funcție de caracteristicile pacientului) pentru a evita agravarea dispneei și apariția exacerbărilor.VIII.ContraindicațiiIntoleranța la oricare din componentele medicației (substanțe active sau excipienți)IX.Medici prescriptoriTratamentul este inițiat de medicul cu specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală. + 
Anexa nr. 21.Definiții și abrevieriBronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală frecventă, ce poate fi prevenită și tratată, și care este caracterizată prin simptome respiratorii persistente și limitarea fluxului aerian. Aceste manifestări sunt datorate anomaliilor căilor aeriene și alveolelor de obicei cauzate de expunere semnificativă la particule sau gaze nocive, și modificate de factori ai gazdei, inclusiv anomalii de dezvoltare a plămânilor. Comorbiditățile semnificative pot avea un impact asupra morbidității și mortalității asociate BPOC.Exacerbarea BPOC este definită ca agravarea simptomelor respiratorii dincolo de nivelul obișnuit care necesită administrarea unui tratament suplimentar.Exacerbarea BPOC este definită ca fiind:– moderată dacă necesită administrarea unui corticosteroid oral și/sau a unui antibiotic– severă dacă rezultă în spitalizare, prezentare de urgență la Unitatea de Primiri Urgențe sau la medicBPOC = Bronhopneumopatie obstructivă cronicăCSI = corticosteroid inhalatorBADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acțiuneAMDLA = anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiuneGLI = Global Lung Inițiative, Inițiativa Pulmonară GlobalămMRC = modified Medical Research CouncilCAT = COPD Assessment Test, Testul de evaluare a BPOC2.ScaleA.Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

Grad Descriere
0 Am respirație grea doar la efort mare
1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale. Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.B.Scala CAT pentru evaluarea simptomelor în BPOC

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra care descrie cel mai bine starea dumneavoastră
EXEMPLU: Mă simt foarte bine EXEMPLU: Mă simt foarte rău SCOR
Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/ secreții
Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total
Scorul total se calculează prin însumarea scorurilor individuale pentru fiecare item.(la 02-06-2022,
Actul a fost completat de Punctul 24. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 323 cod (R03AL11): DCI FORMOTEROLUM+GLICOPIRONIUM+BUDESONIDUMI.Indicație terapeuticăBronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) cu răspuns insuficient la tratamentul combinat cu CSI/BADLA sau AMDLA/BADLAII.DiagnosticulDiagnostic de BPOC conform GOLD– Vârsta peste 18 ani (de obicei > 40 ani)– Spirometrie cu disfuncție ventilatorie obstructivă definită prin raport VEMS/CV post- bronhodilatator <0,7 sau – Prezența a cel puțin unui factor de risc pentru apariția BPOC: fumat de țigarete (de obicei peste 20 pachete-an), expunere profesională la pulberi/gaze, poluare de interior prin arderea de biomasă, deficit de alfa-1 antitripsină. În cazuri excepționale, diagnosticul de BPOC poate fi stabilit și în absența unui factor de risc mai sus menționat.– Simptome respiratorii (dispnee) prezente– Absența criteriilor de astm ca boală dominantăIII.Criterii de includere (toate cele de mai jos)1.Vârsta > 18 ani (de obicei > 40 ani)2.Diagnostic de BPOC conform criteriilor de mai sus,3.Sub tratament cu o terapie inhalatorie duală: corticosteroid inhalator/beta2-agonist inhalator cu durată lungă de acțiune (CSI/BADLA) sau anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiune/beta2-agonist cu durată lungă de acțiune (AMDLA/BADLA) (vezi criteriul 5 pentru durata tratamentului cu o terapie inhalatorie duală)4.Tehnică inhalatorie corectă și aderență bună la tratament5.Criteriu de boală necontrolată (unul din):a)Dispnee persistentă (MMRC > 1 sau CAT > 10, vezi punctul 2 din Anexa) sub tratament cu o combinație CSI/BADLA după minim 3 luni de la debutul tratamentuluib)2 exacerbări moderate sau 1 exacerbare cu spitalizare în ultimul an, apărute sub tratament cu o combinație CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA, DUPĂ minimum 3 luni de la debutul acestui tratamentIV.Criterii de excludere1.Intoleranță la oricare din substanțele active sau la excipienți2.Refuzul pacientului3.În cazul sarcinii și alăptării există o contraindicație relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiuV.TratamentFormoterolum + Glicopironium + Budesonidum 5μg/7,2μg/160μg 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.Durata tratamentului este pe termen lung, în funcție de eficacitate (reducerea dispneei și a numărului de exacerbări) și de efectele secundare.VI.Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea pacientului se face inițial la 1 -3 luni de la debutul tratamentului și ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puțin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenței la tratament, tehnicii inhalatorii, intensității simptomelor (în special dispneea), frecvenței și severității exacerbărilor și a funcției pulmonare (prin spirometrie). Evaluarea toleranței la efort prin testul de mers de 6 minute poate constitui un element suplimentar de monitorizare. Monitorizarea efectelor adverse este necesară, și mai ales a pneumoniei, cunoscut ca efect advers al corticosteroizilor inhalatori în BPOC.VII.Întreruperea tratamentului1.Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul2.Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacțiilor adverse (de ex. apariția pneumoniei sub tratament), sau a absenței beneficiului.În ambele cazuri se recomandă continuarea tratamentului cu o combinație dublă (AMDLA/BADLA sau CSI/BADLA în funcție de caracteristicile pacientului) pentru a evita agravarea dispneei și apariția exacerbărilor.VIII.ContraindicațiiIntoleranța la oricare din componentele medicației (substanțe active sau excipienți)IX.Medici prescriptoriTratamentul este inițiat de medicul cu specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală. + 
Anexa1.Definiții și abrevieriBronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală frecventă, ce poate fi prevenită și tratată, și care este caracterizată prin simptome respiratorii persistente și limitarea fluxului aerian. Aceste manifestări sunt datorate anomaliilor căilor aeriene și alveolelor de obicei cauzate de expunere semnificativă la particule sau gaze nocive, și modificate de factori ai gazdei, inclusiv anomalii de dezvoltare a plămânilor. Comorbiditățile semnificative pot avea un impact asupra morbidității și mortalității asociate BPOC.Exacerbarea BPOC este definită ca agravarea simptomelor respiratorii dincolo de nivelul obișnuit care necesită administrarea unui tratament suplimentar.Exacerbarea BPOC este definită ca fiind:– moderată dacă necesită administrarea unui corticosteroid oral și/sau a unui antibiotic– severă dacă rezultă în spitalizare, prezentare de urgență la Unitatea de Primiri Urgențe sau la medicBPOC = Bronhopneumopatie obstructivă cronicăCSI = corticosteroid inhalatorBADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acțiuneAMDLA = anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiuneGLI = Global Lung Inițiative, Inițiativa Pulmonară GlobalămMRC = modified Medical Research CouncilCAT = COPD Assessment Test, Testul de evaluare a BPOC2.ScaleA.Scala mMRC pentru măsurarea dispneei

Grad Descriere
0 Am respirație grea doar la efort mare
1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale. Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.B.Scala CAT pentru evaluarea simptomelor

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra care descrie cel mai bine starea dumneavoastră
EXEMPLU: Mă simt foarte bine EXEMPLU: Mă simt foarte rău SCOR
Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/ secreții
Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total

Scorul total se calculează prin însumarea scorurilor individuale pentru fiecare item.(la 02-06-2022,
Actul a fost completat de Punctul 25. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 324 cod (B02BD14): DCI SUSOCTOCOG ALFADescrierea afecțiunii:1.Hemofilia dobândită este o afecțiune care poate apărea spontan la pacienții fără antecedente personale și familiale pentru hemoragii.În această situație, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activității factorului respectiv și consecutiv alterarea coagulării.Incidența estimată a hemofiliei dobândite este de aproximativ 1,5 - 2 cazuri la 1.000.000 de locuitori per an.În cazul hemofiliei dobândite 50% din cazuri asociază coexistența altor afecțiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecții, secundar medicamentos, postpartum):– malignități, aproximativ 11,8%– autoimunitate, aproximativ 11,6%– sarcina, aproximativ 8,5%.– 52% din cazuri sunt de natură idiopaticăHemofilia dobândită este caracteristică adulților, rareori fiind prezentă la copii, vârsta mediană a pacienților fiind de 64 de ani.2.Tabloul clinic:Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator.Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporțională cu acesta.În prezența unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervențiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul țesutului conjunctiv moale, al pielii și al mucoaselor.Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare.Evoluția este gravă, aproximativ 80 - 90% dintre cazuri prezentând hemoragii grave (amenințătoare de viață).Rata mortalității pentru hemofilia dobândită este estimată a fi între 8 – 42%.Conform convențiilor internaționale:● un titru mare de anticorpi (high-responder) se definește printr-o valoare peste 5 BU● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se definește printr-o valoare sub 5 BU.I.INDICAȚIE TERAPEUTICĂ:Tratamentul hemoragiilor în cazul pacienților adulți cu hemofilie dobândită, determinată de anticorpii față de factorul VIII.II.CRITERII de INCLUDERE ÎN TRATAMENT:Pacienți adulți cu hemofilie dobândită determinată de anticorpii față de factorul VIII, cu episoade hemoragice în prezenta unei anamneze hemofilice negative, cu titru de anticorpi inhibitori ( high-responder sau low-responder).III.CRITERII DE EXCLUDERE:– Hipersensibilitate la substanța activă susoctocog alfa sau la oricare dintre excipienții enumerați: zaharoză, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, trometamol, clorhidrat de trometamol, citrat de sodiu, polisorbat 80;– Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster;– Pacienții copii și adolescențiIV.TRATAMENT(doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament):1.DozeDoza, frecvența administrării și durata tratamentului cu SUSOCTOCOG ALFA depind de localizarea, gradul și severitatea episodului hemoragic, activitatea țintă a factorului VIII și de starea clinică a pacientului.Numărul de unități de factor VIII administrate este exprimat în unități (U), care sunt derivate dintr- un standard intern care a fost calibrat cu standardul actual al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru produsele conținând factor VIII.O unitate (U) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.Doza inițială de SUSOCTOCOG ALFA recomandată este de 200 U per kilogram corp, administrat prin injecție intravenoasă.Doza inițială necesară de SUSOCTOCOG ALFA pentru un pacient este calculată utilizând formula următoare:DOZA INIȚIALĂ (U/kg) ÷ CONCENTRAȚIA MEDICAMENTULUI (U/flacon) x GREUTATE (kg) = NUMĂR DE FLACOANEExemplu pentru un pacient de 70 kg, numărul de flacoane necesare pentru doza inițială va fi calculat astfel: 200 U/kg ÷ 500 U/flacon x 70 kg = 28 flacoaneDoza și frecvența de administrare trebuie să se bazeze pe rezultatele activității factorului VIII (de menținut în limitele recomandate) și pe răspunsul clinic obținut după cum urmează:Tabel 1a)Faza inițială:

Tipul sângerării Activitatea țintă necesară de factor VIII (unități pe dl sau % din normal) Doza inițială (unități pe kg) Doză ulterioară Frecvența de administrare a dozelor ulterioare și durata administrării
Hemoragie musculară superficială ușoară până la moderată/fără compromitere neurovasculară și hemoragie articulară > 50% 200 Dozele ulterioare se determină în funcție de răspunsul clinic și pentru a menține activitatea țintă necesară de factor VIII Se repetă la interval de 4 - 12 ore, frecvența poate fi ajustată în funcție de răspunsul clinic și activitatea măsurată a factorului VIII
Hemoragie majoră moderată sau severă intramusculară, retroperitoneală, gastrointestinală, intracraniană > 80%

b)Faza de vindecare:După ce se obține răspunsul în privința hemoragiei, de obicei în primele 24 de ore, se continuă tratamentul cu Susoctocog Alfa cu o doză care menține activitatea necesară de FVIII la 30-40% până când hemoragia este controlată.Activitatea sanguină maximă a FVIII nu trebuie să depășească 200%.Durata tratamentului depinde de evaluarea clinică.2.Mod de administrareSusoctocog alfa este pentru administrare intravenoasă.Tratamentul cu Susoctocog alfa trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.Medicamentul se administrează numai pacienților internați.Este obligatorie supravegherea clinică a sângerării pacientului.Volumul total de Susoctocog alfa reconstituit trebuie administrat cu o rată de 1 – 2 ml pe minut.V.REACȚII ADVERSE, ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE:Hipersensibilitate sau reacțiile alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și înțepături la locul injectării, frisoane, eritem facial, urticarie generalizată, cefalee, erupții cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, senzație de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing), sunt posibile și pot progresa spre anafilaxie severă (inclusiv șoc)Pacienții cu hemofilie dobândită pot dezvolta anticorpi inhibitori față de factorul VIII porcin.Anticorpii inhibitori, inclusiv răspunsurile anamnestice, pot duce la o lipsă a eficacității.VI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:Activitatea factorului VIII și starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare și la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa.Activitatea factorului VIII se monitorizează înainte și la 30 de minute după dozele ulterioare; consultați Tabelul 1 din secțiunea IV.1.a. Faza Inițiala și IV.1.b Faza de vindecare pentru activitatea țintă necesară de factor VIII recomandată.Este recomandată utilizarea testului de coagulare monofazic pentru factorul VIII, așa cum a fost utilizat în determinarea potenței și a ratei medii de recuperare a Susoctocog Alfa.Doza și frecvența de administrare trebuie să se bazeze pe rezultatele activității factorului VIII (de menținut în limitele recomandate) și pe răspunsul clinic obținut.VII.CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate la substanța activă care include erupție cutanată, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster.– Apariția anticorpilor inhibitori față de factorul VIII porcin și lipsa eficacității.IX.MEDICI PRESCRIPTORI:Medici cu specialitatea hematologie sau medicină internă cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic hematolog, din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.(la 04-11-2022,
Actul a fost completat de Punctul 19 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 325 cod (A16AX18): DCI LUMASIRANUM + 
IntroducereScopul actualului protocol este de a prezenta indicația terapeutică a Lumasiranului la pacienții cu hiperoxalurieprimară tip 1 din România, precum și etapele necesare pentru inițierea, ajustarea, monitorizarea și oprirea tratamentului.HIPEROXALURIA PRIMARĂ (HP) este o boală genetică rară, cronică debilitantă. HP este cauzată de anomalii sau defecte ale unor enzime hepatice specifice, care determină producția exagerată de oxalat. Astfel, singura strategie de prevenție primară este de a reduce producția hepatică de oxalat. Oxalatul nu poate fi metabolizat și este excretat în principal de către rinichi. Excreția urinară excesivă de oxalat provoacă urolitiază recurentă, nefrocalcinoză, insuficiență renală acută, infecții de tract urinar, insuficiență renală progresivă. Odată cu declinul ratei de filtrare glomerulare pacienții dezvoltă oxaloză sistemică, afecțiune multiorganică care se asociază cu morbiditate și mortalitate semnificative. Oxaloza sistemică rezultă din depozitarea sistemică a cristalelor de oxalat de calciu, care nu mai pot fi excretate de rinichii bolnavi, la nivelul altor organe precum ochi, inimă, vasele de sânge, măduva osoasă, nervi periferici, tiroidă, articulații și oase. Manifestările clinice ale hiperoxaluriei primare sunt heterogene în funcție de vârsta debutului bolii, tipul de prezentare, severitatea hiperoxaluriei, rata de progresie a insuficienței renale. Astfel, prezentarea clinică variază de la nefrocalcinoză infantilă, incapacitatea de creștere și de a lua în greutate, insuficiență renală, în cazul copiilor, la litiază recurentă sau boală renală cronică în stadiul final în cazul adulților. Formele infantile și cele apărute în copilărie sunt cele mai severe forme ale acestei afecțiuni. Conform datelor din literatura de specialitate, au fost identificate 3 tipuri ale acestei boli : hiperoxaluria primară de tip 1, tip 2 și tip 3, clasificarea efectuându-se în funcție de enzima hepatică deficientă. Întrucât hiperoxaluria primară este cauzată de un defect enzimatic hepatic, tratamentul curativ poate fi reprezentat de transplantul dublu hepato-renal, cu riscurile asociate.HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1(HP1) este o boală genetică rară cu transmitere autozomal recesivă, determinată de existența unor mutații în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situații conform datelor din literatura de specialitate), care asociază disfuncția enzimei hepatice peroxizomale, alanin-glyoxylataminotransferază (AGT). Hiperoxaluria primară de tip1 este cel mai frecvent diagnosticată (70-80% dintre toate cazurile de HP), iar manifestările clinice sunt cele mai severe. Reducerea activității enzimei AGT sau absența acesteia determină imposibilitatea de transformare a glioxilatului în glicină, rezultând un exces de glioxilat care se transformă în oxalat. Hiperproducția hepatică de oxalat are drept rezultat formarea cristalelor de oxalat-monohidrat de calciu. Din cauza insolubilității oxalatului de calciu, se formează calculi renali, apare nefrocalcinoza, inflamație și fibroză renală, cu insuficiență renală progresivă. Reducerea funcției renale conduce la acumulare sistemică de oxalat de calciu, formarea de depozite extrarenale de oxalat, mai ales la nivelul cordului, pereților arteriali și venoși, oaselor, măduvei osoase, etc. Nefrolitiaza și oxaloza sistemică se pot manifesta încă din timpul primului an de viață. Cei mai mulți pacienți prezintă colici renale sau hematurie între vârstele de 2 și 10 ani și insuficiență renală înaintea vârstei de 20 de ani. Această afecțiune este responsabilă pentru 1% dintre cazurile de insuficiență renală cronică terminală manifestată la copiii din Europa. Datele din literatura de specialitate atestă că peste 50% dintre pacienții la care debutul simptomelor apare la vârsta adultă, prezintă insuficiență renală în stadiu terminal în momentul diagnosticului HP1.I.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)LUMASIRAN este indicat pentru tratamentul hiperoxaluriei primare tip 1 (HP1) la toate categoriile de vârstă.II.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu LUMASIRANII.1.Criterii de includere în tratament1.Pacienți din toate categoriile de vârstă, diagnosticați cu hiperoxalurie primară tip 1 (HP1) care au semnat declarație de consimțământ informat pentru tratamentul cu Lumasiran.Tabloul clinic și paraclinic al HP1Hiperoxaluria primară de tip 1 trebuie suspectată în condițiile existenței următoarelor caracteristici clinice și paraclinice:A.Caracteristici clinice și modificări imagistice:● Nefrolitiază recurentă. Examinarea ultrasonografică renală evidențiază adesea mai mulți calculi radioopaci bilaterali (tomografia computerizată și radiografia reno-vezicală pot demonstra aspecte similare).● Nefrocalcinoza. La copiii mai mari sau la adulți, cele mai afectate sunt regiunile cortico- medulare, în timp ce sugarii este mai probabil să prezinte nefrocalcinoză difuză, cu puțini calculi sau fără calculi observabili.● Copil cu un prim calcul renal.● Copil mai mic de 12 luni cu insuficiență de dezvoltare și funcție renală alterată● Boală cronică de rinichi sau insuficiență renală în stadiu terminal la orice vârstă, cu antecedente de calculi renali sau nefrocalcinoză● Litiază renală cu calculi compuși exclusiv din oxalat-monohidrat de calciu● Prezența cristalelor de oxalat în orice fluid sau țesut biologicB.Modificări de laborator● Excreție urinară crescută de oxalat în mod persistent > 0,7 mmol/1,73 mp/zi sau peste intervalul/intervalele de referință legate de vârstă.● Concentrație crescută de acid glicolic urinar (glicolat): apare la aproximativ 75% dintre cazurile de HP1.● Concentrație plasmatică crescută de oxalat. Persoanele cu HP1 și funcție renală normală au de obicei valori normale sau ușor crescute. Valorile substanțial crescute devin regulă atunci când rata de filtrare glomerulară este 50 μmol/L sunt foarte sugestive pentru HP1.C.Testarea genetică● Vine în sprijinul confirmării diagnosticului clinic prin identificarea mutațiilor genetice în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situații conform datelor din literatura de specialitate)Algoritm de evaluare diagnostică al Hiperoxaluriei primare(adaptat după Edvardsson VO et al. Pediatr Nephrol 2013Pediatr Nephrol. 2013 Oct; 28(10): 1923-1942)1.Boala cronică de rinichi este definită ca o rată de filtrare glomerulară mai mică de 50 ml/min/1,73 m2 sau creatinina serică mai mare sau egală cu de două ori normalul pentru vârstă.2.Ghidul nu abordează diagnosticul prenatal [121, 122].3.Proporția oxalat-creatinină în urină la copiii sănătoși variază continuu în funcție de vârstă.4.Măsurătorile de oxalat în urină și plasmă și glicolați în urină pentru teste de diagnostic trebuie obținute în timp ce pacientul nu primește suplimente de piridoxină sau vitamine.5.Creșterea glicolatului în urină în prezența hiperoxaluriei este sugestivă, dar nu poate diagnostica hiperoxaluria primară de tip 1 (HP1). Creșterea L-gliceratului în urină la un pacient cu hiperoxalurie sugerează HP de tip 2.6.Raportul urinar oxalat-creatinină este mai mare la sugarii prematuri decât la sugarii la termen, mai ales atunci când primesc nutriție parenterală care conține aminoacizi. Raportul scade atunci când copiii prematuri primesc doar soluții de glucoză și electroliți.7.Când se suspectează o cantitate foarte mare de oxalat sau un nivel scăzut de calciu alimentar ca fiind cauza hiperoxaluriei, dieta trebuie corectată și oxalatul din urină remăsurat pentru verificare.8.În unele cazuri cu diagnostic clinic ferm de hiperoxalurie primara de tip 1 (HP 1), chiar dacă este găsită o singură mutație, este posibil ca mutații de reglare sau intronice profunde să fie cea doua mutație nedetectată. În astfel de cazuri, descoperirea unei singure mutații asociate bolii în contextul unui fenotip tipic susține diagnosticul clinic de HP.II.2.Criterii de excludereCriteriile de excludere se aplica anterior inițierii Lumasiranului.1.Lipsa confirmării diagnosticului de HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1 (HP1).2.Contraindicații: hipersensibilitate severă la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIII.Tratamentul cu LUMASIRAN 189 mg/ml, soluție injectabilăLumasiran este un acid ribonucleic dublu catenar interferent (small-interferingRNA) care reduce nivelul glicolat-oxidazei (GO) având ca țintă acidul ribonucleic mesager (mRNA) pentru gena hidroxi-acid oxidazei 1 (HAO1) din hepatocite, prin intermediul interferenței ARN-ului. Nivelurile scăzute de enzimă GO reduc cantitatea de glioxilat disponibilă, un substrat pentru producția de oxalat. Rezultatul terapeutic este de reducere a concentrațiilor de oxalat din urină și din plasmă, cauza subiacentă a manifestării bolii la pacienții cu HP1. Întrucât enzima GO se află în amonte față de enzima alanin-glioxilat-aminotransferază deficitară, care cauzează HP1, mecanismul de acțiune al Lumasiran este independent de mutația subiacentă a genei AGXT.1.Compoziția și forma farmaceuticaFiecare ml de soluție conține Lumasiran sodic echivalent a 189 mg Lumasiran.Fiecare flacon conține 94,5 mg Lumasiran.Soluție pentru injecție subcutanată.2.Posologie și mod de administrare● Doza recomandată constă în 3 doze de încărcare administrate o dată pe lună, urmate de doze de întreținere începând de la o lună după ultima doză de încărcare, așa cum este indicat în Tabelul 1.● Schema terapeutică se stabilește în funcție de greutatea corporală. Doza administrată pacientului (în mg) și volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează: Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuie administrată. Cantitatea totală (mg) împărțită la concentrație (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.

Greutate corporală Doză de încărcare Doză de întreținere(începe la o lună după ultima doză de încărcare)
sub 10 kg 6 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze 3 mg/kg o dată pe lună, începând la o lună după ultima doză de încărcare
între 10 kg și sub 20 kg 6 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze (luna 1, luna 2, luna 3 administrare) 6 mg/kg o dată la 3 luni (trimestrial), începând la o lună după ultima doză de încărcare (luna 4 administrare, luna 5 pauza, luna 6 pauza, luna 7 administrare etc.)
20 kg și mai mult 3 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze (luna 1, luna 2, luna 3 administrare) 3 mg/kg o dată la 3 luni (trimestrial), începând la o lună după ultima doză de încărcare (luna 4 administrare, luna 5 pauza, luna 6 pauza, luna 7 administrare etc.)

● Doză omisăDacă o doză este administrată cu întârziere sau omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică cu administrare lunară sau trimestrială prescrisă trebuie reluată de la cea mai recentă doză administrată.● Mod de administrare:Doar pentru administrare subcutanată.Acest medicament este furnizat sub formă de soluție gata de utilizare, într-un flacon unidoză.– Volumul necesar de LUMASIRAN trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate, așa cum este indicat în Tabelul 1.– Dacă doza este mai mare de 0,5 ml (94,5 mg), este necesar mai mult de un flacon.– Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecție este de 1,5 ml. Dozele care depășesc 1,5 ml trebuie administrate sub formă de injecții multiple (doza totala împărțită în mod egal între– seringi, fiecare injecție conținând aproximativ același volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului injectării, determinat de volumul injecției.● Perioada de tratamentTratament cronic.Tratamentul continuă la pacienții cu indicația terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului.IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareIV.1.Grupe speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.Insuficiență hepaticăNu au fost efectuate studii cu Lumasiran la pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu creștere temporară a valorii bilirubinei totale (bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 x LSVN). Se recomandă prudență la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) între 60 și <90 ml min 1,73 mp) sau moderată (rfge între 30 și 59 mp). sunt disponibile date clinice limitate de la pacienți cu insuficiență renală severă 15-29 mp), boală în stadiu terminal (rfge< 15 cărora li se efectuează dializă. monitorizarea siguranței este justificată tratarea pacienților terminal.Copii și adolescențiLa pacienții cu vârsta sub 1 an, sunt disponibile date limitate. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți.IV.2.Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune● Nu au fost efectuate studii clinice privind interacțiunile medicamentoase. Studiile in vitro indică faptul că Lumasiran nu este un substrat sau un inhibitor al enzimelor citocromului P450 (CYP). Nu este de așteptat ca Lumasiran să interfere cu enzimele CYP sau să moduleze activitatea transportorilor de medicamente.● Utilizarea concomitentă a piridoxinei nu a influențat în mod semnificativ farmacodinamica sau farmacocinetica Lumasiran.V.Reacții adverseReacția adversă raportată cel mai frecvent a fost reacția la locul injectării (32%).Informațiile cu privire la reacțiile adverse asociate cu Lumasiran, care au fost obținute din studiile clinice, sunt prezentate în tabelul de mai jos.Reacțiile adverse sunt codificate ca termeni preferați (TP) în cadrul Clasificării pe aparate, sisteme și organe (ASO) Med DRA și sunt prezentate în funcție de frecvență. Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 șiTabelul 2: Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări gastrointestinale Dureri abdominale*a Foarte frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Reacții la nivelul locului de injectare*b Foarte frecvente

*a Include dureri abdominale, dureri în regiunea superioară a abdomenului, dureri în regiunea inferioară a abdomenului, disconfort abdominal și sensibilitate abdominală.*b Includ reacții la nivelul locului de injectare : eritem, dureri, prurit, tumefiere , disconfort , modificare a culorii pielii, formare a unei mase la nivelul locului de injectare, indurație, erupție cutanată, echimoze, hematom și exfoliere la nivelul locului de injectare.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticeÎn monitorizarea tratamentului cu LUMASIRAN se urmărește ameliorarea/reducerea ratei de deteriorare a tabloului clinic al bolii prin parametrii biochimici.● Recomandări generale de monitorizare:

Tip de monitorizare Modalitate Periodicitate
Generală AnamnezăExamen clinic complet Inițial și la fiecare reevaluare
Analize de laborator Probe de sânge:- Creatinină, RFGe, acid uric, uree, ionogramă, AST, ALT, bilirubină totală– Hemogramă În mod regulat, frecvența depinzând de stadiul BCR sau de situația clinică
Examen de urină: sumar, sediment, proteinurie/24h, urocultură La fiecare evaluare
Oxalat urinar din urina colectată 24 h, sau în cazul copiilor raport urinar oxalat/creatinină din spot de urină La inițierea tratamentului, ulterior la interval de 3 luni
Alți biomarkeri serici și urinari în funcție de stadiul bolii
Imagistică Ecografie abdomino-pelvină Inițial, la fiecare 6 luni și în caz de necesitate
CT abdomino-pelvin nativ Inițial, ulterior annual sau în caz de necesitate
CT toracic pentru evaluarea calcificărilor cardiace, vasculare Pentru pacienții cu RFGe <30 ml min 1.73mp și ori de câte se consideră necesar
Radiografii osoase Pentru pacienții cu RFGe <30 ml min 1.73mp și ori de câte se consideră necesar
Ecografie cardiacă Initial, ulterior în caz de necesitate
Examinaremultidisciplinară Evaluare urologică, cardiologică, hematologică, oftalmologică, endocrinologică, neurologică, etc in funcție de stadiul bolii și datele clinice. Atunci când RFGe <30 ml min 1.73mp și ori de câte se consideră necesar

Abrevieri: RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; AST- aspartataminotransferaza; ALT-alanilaminotransferaza;BCR- boală cronică de rinichi; CT- tomografie computerizatăSe recomandă evaluarea INIȚIALĂ după primele 4 luni de tratament consecutiv, urmată de evaluarea PERIODICĂ la 6 luni.● Criterii de continuare a tratamentului1.Menținerea consimțământului și a complianței la tratament a pacientului2.Starea clinică a pacientului permite administrarea terapiei în condiții de siguranță3.Probele biologice permit continuarea administrării terapiei în condiții de siguranță.● Criterii pentru întreruperea tratamentuluiSe recomandă întreruperea tratamentului când raportul beneficiu clinic/risc este scăzut, (riscul de continuare a tratamentului fiind crescut sau beneficiul terapeutic clinic redus) :1.Lipsa de răspuns clinic și biochimic la tratament (concentrația urinară de oxalat pe o perioadă de 24 de ore ajustată în funcție de suprafața corporala, RFGe, creatinina, albumina sau alți biomarkeri disponibili)2.Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienți3.Toxicitate semnificativă4.Decizia medicului5.Decizia pacientuluiVII.PrescriptoriMedicii din specialitățile nefrologie, nefrologie pediatrică, urologie, pediatrie și genetica medicală.(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 326 cod (B01AC21-HTAPCT): DCI TREPROSTINILUMI.Indicații terapeutice (face obiectul unui contract cost volum)Treprostinil subcutanat (TREPULMIX(R)) este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare cronice tromboembolice (HTAPCT) la pacienții adulți cu clasă funcțională NYHA III sau IV, considerați inoperabili sau cu HTAPCT recurentă sau persistentă postoperator (trombendarterectomie), ca tratament asociat medicațiilor vasodilatatoare orale precum stimulatori de guanilat-ciclază, antagoniști ai receptorilor endotelinei (ARE) sau inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (IPDE-5)II.Diagnostic1.Diagnosticul de HTAPCT presupune:a.prezența hipertensiunii pulmonare precapilare obiectivată prin cateterism cardiac drept (Presiunea medie în artera pulmonară > 20mmHg, Presiunea capilară 2 unități Wood.b.Cel puțin 3 luni de anticoagulare permanentă eficientăc.Confirmarea defectelor de perfuzie în circulația arterială pulmonară prin CT torace cu contrast sau scintigrafie pulmonară de perfuzie sau angiografie pulmonară convențională2.Pacienții diagnosticați cu HTAPCT vor efectua un bilanț paraclinic obligatoriu, necesar indicației terapeutice, reprezentate de:a.radiografie toracică standard;b.ECG;c.ecografie cardiacă transtoracică;d.tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu confirmarea unora din următoarele modificări:a.anomalii parcelare de perfuzie "în mozaicb.prezența de obstrucții în arterele pulmonare centrale sau periferice, în special cu caracter cronic, de tip ocluzie, stenoză, web-uri, benzi, îngustări etcc.hipertrofia arterelor bronșicee.cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare - în special presiunea medie, presiunea capilară, debit cardiac/indice cardiac și rezistențe vasculare pulmonare; este recomandabilă efectuarea testului de vasoreactivitate acută - de preferat cu NO inhalatorf.explorare funcțională respiratorie prin spirometrie și recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară – DLco;g.test de mers 6 minute;h.SaO2 în repaus și la efort;i.Testare BNP sau NTproBNP;j.Alte investigații pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV și hepatite virale)3.Consult chirurgicala.Trombendarterectomia pulmonară este tratamentul de elecție în HTAPCT, fiind singura intervenție ce poate asigura vindecarea. Astfel, după stabilirea diagnosticului de HTAPCT, pacienții necesită opinie chirurgicală privind indicația de dezobstrucție prin trombendarterectomie într-un centru cu experiență din România sau din străinătate, fiind evaluate severitatea HTP, localizarea obstrucțiilor, comorbiditățile, cât și dorința pacientului.b.Dilatarea prin angioplastie pulmonară cu balon poate fi oferită pacienților cu HTAPCT fără indicație chirurgicală, în măsura disponibilității unui centru cu experiență, însă de obicei această intervenție se recomandă după inițierea tratamentului vasodilatator pulmonar pentru scăderea rezistențelor și implicit al riscului de reacții adverse.III.Criterii de includere:1.Etiologie: Hipertensiune arterială pulmonară cronică tromboembolică2.Severitate: Clasa funcțională NYHA III sau IV3.Tratament vasodilatator: Pacienți aflați deja în terapie vasodilatatoare simplă sau combinată incluzând antagonist de receptor de endotelină (ARE - bosentan, ambrisentan, macitentan), inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 - sildenafil, tadalafil) sau agonist de guanilat ciclază (AGC - riociguat)IV.Criterii de excludere:1.Pacienți cu Hipertensiune arterială pulmonară (Grupul I al clasificării HTP). Pacienții din acest grup vor putea primi treprostinil sc. (TRESUVI(R))2.Pacienți cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP)3.Pacienți cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoțite de insuficiență respiratorie (Grupul III al clasificării HTP)4.Pacienți aflați în tratament cu epoprostenol sau selexipag pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniția tratamentul cu treprostinil sc.5.Alergie, intoleranță sau contraindicații la treprostinil sc.6.Insuficiență hepatică severă, clasa C clasificare Child PughV.Tratament: doze și monitorizare1.Medicația se administrează continuu, la nivel subcutanat (abdomen, coapsă), prin intermediul unei pompe; dozele se calculează în ng/kgc/min, iar debitul de administrare se calculează în funcție de doza necesara, greutatea pacientului (pentru pacienții cu IMC > 30kg/mp se va considera greutatea ideală) și concentrația flaconului folosit (TREPULMIX 2,5gm/ml, TREPULMIX 5mg/dl sau TREPULMIX 10mg/ml).2.Toți pacienții trebuie instruiți (pregătirea rezervorului pentru perfuzie, fixarea tubulaturii și conectorilor). Pacienții trebuie să primească instrucțiuni în scris pentru administrarea uzuală a medicamentului, recomandări privind gestionarea obstrucțiilor și alte setări de alarmă ale pompei, dar și detalii cu privire la persoana cu care trebuie luată legătura în caz de urgență, fie din partea producătorului pompei sau recomandări personalizate din partea medicului prescriptor. Pentru a evita întreruperile administrării medicamentului, pacientul trebuie să aibă la dispoziție o pompă de rezervă și seturi pentru administrare subcutanată pentru situațiile în care echipamentul pentru administrare se defectează.3.Treprostinil sc. va fi inițiat în centre cu experiență în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la pacienți spitalizați, în servicii cu acces la terapie intensivă.4.Inițierea tratamentului cu treprostinil sc. (TREPULMIX):a.Doza inițială recomandată este de 1,25ng/kgc/min însă poate fi scăzută la 0,625ng/kgc/min în situații particulare (insuficiență renală, insuficiență hepatică moderată, vârstnici, etc)b.Doza va fi crescută treptat astfel:i.cu maxim 1,25ng/kgc/min săptămânal primele 4 săptămâniii.ulterior cu maxim 2,5ng/kgc/min săptămânal, în funcție de beneficiul obținut și de toleranța pacientului, cu urmărirea reacțiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greață, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului;c.Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.5.Doza de întreținerea.este doza maximă tolerată de pacient în raport cu beneficiul clinic, neexistând un prag maxim6.Întreruperi temporarea.După oprirea medicației de maxim 4 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu aceeași dozăb.După oprirea medicației de maxim 24 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu 50% din doza inițială, ulterior creștere progresivă, sub supraveghere medicalăc.După oprirea medicației timp de peste 24 ore, treprostinil sc. va putea fi reluat cu o doză individualizată de medicul curant, sub supraveghere medicală7.Situații specialea.La pacienții sub tratament cu treprostinil sc. inițierea oprirea medicației cu inhibitori ai CYP2C8 va necesita ajustarea dozeib.Insuficiența hepatică ușoară sau moderată (Child Pugh A, B) cât și insuficiența renală, necesita o atenție specială, poate necesita inițierea cu doza redusă cât și creșterea cu paliere redusec.Hipotensiune sistemică, TA sistolic <90mmhg poate necesita oprirea temporară a perfuziei8.Oprirea tratamentului cu treprostinila.Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu treprostinilb.Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu treprostinil în cazul intoleranței sau a complianței foarte scăzutec.Decizia medicului de oprire a tratamentului după trombendarterectomie cu succes sau transplant pulmonar.d.Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicație vasodilatatorie9.Contraindicațiia.Insuficiența hepatică severă (Child Pugh C)b.Hipersensibilitate la treprostinil sau excipiențic.Boala pulmonară veno-ocluzivăd.Ulcer gastrointestinal activ, hemoragie intracraniană, leziuni gastrointestinale sau alte sângerări gastrointestinale.e.Valvulopatie congenitală sau dobândită, cu disfuncție miocardică semnificativă clinic, necorelată cu hipertensiune arterială pulmonară.f.Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă, Infarct miocardic survenit în ultimele șase luni.g.Aritmii severe.h.Evenimente vasculare cerebrale (de exemplu, accident ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) survenite în ultimele trei luni.i.Administrarea concomitentă cu alți prostanoiziVI.PrescriptoriPrescrierea medicației, precum și monitorizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmărește recomandările ghidurilor internaționale și va include evaluarea cel puțin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min și BNP sau NTproBNP.(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 327 cod (B01AC21-HTAP): DCI TREPROSTINILUMI.Indicații terapeutice (face obiectul unui contract cost volum)Treprostinil subcutanat (TRESUVI(R)) este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) idiopatice sau ereditare, la pacienții adulți cu clasă funcțională NYHA III și risc crescut de mortalitate, ca tratament asociat medicațiilor vasodilatatoare orale precum antagoniști ai receptorilor endotelinei (ARE) și/sau inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (IPDE-5).II.DiagnosticPacienții sunt diagnosticați cu HTAP conform criteriilor stabilite de ghidurile actualizate ale Societății Europene de Boli Respiratorii și ale Societății Europene de Cardiologie, ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:1.radiografie toracică standard;2.ECG;3.ecografie cardiacă transtoracică;4.dozare BNP sau NTproBNP;5.test de mers de 6 minute;6.SpO2 în repaus și la efort;7.explorare funcțională respiratorie prin spirometrie și recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco;8.cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare, în special presiunea arterială pulmonară medie (PAPm), presiunea capilară pulmonară (PCP), debit cardiac (DC)/indice cardiac (IC) și rezistențe vasculare pulmonare (RVP). Este recomandabilă efectuarea testului de vasoreactivitate acută, de preferat cu NO inhalator. Hipertensiunea pulmonară precapilară este definită prin: PAPm > 20 mmHg, PCP 2 unități Wood.9.tomografie computerizată de torace cu substanță de contrast pentru excluderea pacienților cu HTP cronică postembolică;10.Alte investigații pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV și hepatite virale)III.Criterii de includere:1.Etiologie:a.HTAP idiopatică/familialăb.HTAP asociată colagenozelorc.HTAP persistentă la pacienți cu malformații cardiace congenitale simple, șunt stânga-dreapta, corectate chirurgical2.Grupe de risc:a.La evaluarea inițială, la diagnostic – pacienți cu risc înalt de mortalitate la un an (>20% conform ghidului european de hipertensiune pulmonară 2022), cu îndeplinirea unora din parametrii următori:i.Parametri clinici: semne clinice de insuficiență cardiacă dreaptă, agravare rapidă, sincope recurente, NYHA IVii.Parametri funcționali: TM6m 800ng/L sau NTproBNP > 1100ng/Liii.Parametri ecocardiografici: aria AD > 26 cmp, TAPSE/PAPs <0,19 mm/mmHgiv.Parametri de cateterism cardiac: presiunea AD > 14 mmHg, Index cardiac <2,0 L/min/mp, SvO2 <60%b.La evaluarea de monitorizare, la pacient deja aflat sub terapie vasodilatatoare orală de cel puțin 3 luni (inhibitori fosfodiesterază 5, antagoniști ai receptorilor de endotelină, stimulatori solubili de guanilat ciclază, agoniști de receptor IP) ce prezintă risc intermediar sau crescut (conform ghid european de hipertensiune pulmonară 2022):i.Parametri clinici: NYHA III sau IVii.Parametri funcționali: TM6m 200 ng/L sau NTproBNP > 650 ng/L3.Tratament vasodilatator:a.Pacienți aflați deja în terapie vasodilatatorie combinată incluzând un antagonist de receptor de endotelină (ARE - bosentan, ambrisentan, macitentan) și un inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 - sildenafil, tadalafil) sau agonist guanilat ciclază (AGC - riociguat)b.Pacienți aflați în monoterapie vasodilatatorie cu ARE sau IPDE5/AGC și cu intoleranță medicală la cealaltă clasă de vasodilatator pulmonar, respectiv pacienți fără tratament vasodilatator și cu intoleranță medicală la ambele clase de vasodilatatoare pulmonare (ARE și IPDE5/AGC)c.Pacienții aflați sub tratament cu agoniști de receptor IP (selexipag) vor necesita oprirea medicației anterior inițierii treprostinil sc.IV.Criterii de excludere:1.Pacienți cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP)2.Pacienți cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoțite de insuficiență respiratorie (Grupul III al clasificării HTP)3.Pacienți cu HTP cronică postembolică - vor putea primi treprostinil sc (TREPULMIX(R))4.Pacienți aflați în tratament cu epoprostenol sau selexipag pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniția tratamentul cu treprostinil sc.5.Alergie, intoleranță sau contraindicații la treprostinil sc.6.Insuficiență hepatică severă, ciroză clasa C Child-PughV.Tratament: doze și monitorizare1.Medicația se administrează continuu, la nivel subcutanat (abdomen, coapsă), prin intermediul unei pompe; dozele se calculează în ng/kgc/min, iar debitul de administrare se calculează în funcție de doza necesară, greutatea pacientului (pentru pacienții cu IMC>30kg/m2 se va considera greutatea ideală) și concentrația flaconului folosit (TRESUVI(R) 2,5mg/ml sau TRESUVI(R) 5mg/ml).2.Toți pacienții trebuie instruiți (pregătirea rezervorului pentru perfuzie, fixarea tubulaturii și conectorilor). Pacienții trebuie să primească instrucțiuni în scris pentru administrarea uzuală a medicamentului, recomandări privind gestionarea obstrucțiilor și alte setări de alarmă ale pompei, dar și detalii cu privire la persoana cu care trebuie luată legătura în caz de urgență, fie din partea producătorului pompei sau recomandări personalizate din partea medicului prescriptor. Pentru a evita întreruperile administrării medicamentului, pacientul trebuie să aibă la dispoziție o pompă de rezervă și seturi pentru administrare subcutanată pentru situațiile în care echipamentul pentru administrare se defectează.3.Treprostinil sc. va fi inițiat în centre cu experiență în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la pacienți spitalizați, în servicii cu acces la terapie intensivă.4.Inițierea tratamentului cu treprostinil sc. (TRESUVI(R)):a.Doza inițială recomandată este de 1,25ng/kgc/min însă poate fi scăzută la 0,625ng/kgc/min în situații particulare (insuficiență renală, insuficiență hepatică moderată, vârstnici, etc)b.Doza va fi crescută treptat astfel:i.cu maxim 1,25ng/kgc/min săptămânal în primele 4 săptămâniii.Ulterior cu maxim 2,5ng/kgc/min săptămânal, în funcție de beneficiul obținut și de toleranța pacientului, cu urmărirea reacțiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greață, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului;c.Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.5.Doza de întreținerea.este doza maximă tolerată de pacient în raport cu beneficiul clinic, neexistând un prag maxim6.Întreruperi temporarea.După oprirea medicației de maxim 4 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu aceeași dozăb.După oprirea medicației de maxim 24 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu 50% din doza inițială, ulterior cu creștere progresivă, sub supraveghere medicalăc.După oprirea medicației timp de peste 24 ore, treprostinil sc. va putea fi reluat cu o doză individualizată de medicul curant, sub supraveghere medicală7.Situații specialea.La pacienții sub tratament cu treprostinil sc. inițierea sau oprirea medicației cu inhibitori ai CYP2C8 vor necesita ajustarea dozei de treprostinil.b.Insuficiența hepatică ușoară sau moderată (Child Pugh A, B) cât și insuficiența renală, necesita o atenție specială și pot impune inițierea cu doza redusă cât și creșterea cu paliere redusec.Hipotensiunea sistemică, TA sistolic <90mmhg poate necesita oprirea temporară a perfuziei8.Oprirea tratamentului cu treprostinila.Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu treprostinilb.Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu treprostinil în cazul intoleranței sau a complianței foarte scăzutec.Decizia medicului curant de oprire după transplant pulmonard.Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicație vasodilatatorie9.Contraindicațiia.Insuficiența hepatică severă (Child Pugh C)b.Hipersensibilitate la treprostinil sau excipiențic.Boala pulmonară veno-ocluzivăd.Ulcer gastrointestinal activ, hemoragie intracraniană, leziuni gastrointestinale sau alte sângerări gastrointestinale.e.Valvulopatie congenitală sau dobândită, cu disfuncție miocardică semnificativă clinic, necorelată cu hipertensiunea arterială pulmonară.f.Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă, infarct miocardic survenit în ultimele șase luni.g.Aritmii severe.h.Evenimente vasculare cerebrale (de exemplu, accident ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) survenite în ultimele trei luni.i.Administrarea concomitentă cu alți prostanoiziVI.PrescriptoriPrescrierea medicației, precum și monitorizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmărește recomandările ghidurilor internaționale și va include evaluarea cel puțin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min și BNP sau NTproBNP.(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 7, ANEXĂ din ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 328 cod (B06AC04): DCI CONESTAT ALFAI.Indicații terapeuticeConestat alfa este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani sau mai mari) cu angioedem ereditar (AEE) cauzat de deficitul de C1-inhibitor esterază.Conestat alfa este analogul recombinant al inhibitorului uman al C1-esterazei (rhC1-INH) produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în laptele iepurilor transgenici.Activitatea unei unități de conestat alfa este definită drept echivalentul activității de inhibare a C1- esterazei prezente în 1 ml de plasmă umană.II.DefinițieAEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului sau a kininogenului1. În unele cazuri etiologia rămâne necunoscută.Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.III.DiagnosticDiagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii superioare.Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1și 2. În forma cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică.IV.Criterii de includere în tratamentÎn tratamentul cu conestat alfa pot fi incluși pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.Conestat alfa este derivat din laptele iepurilor transgenici și conține urme de proteine de iepure. Înainte de inițierea tratamentului cu conestat alfa, pacienții trebuie să fie chestionați referitor la expunerea anterioară la iepuri și la semnele și simptomele care ar putea să sugereze existența unei reacții alergice.V.Criterii de excludere din tratamentNu beneficiază de tratament cu conestat alfa pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului și pacienții cu alergie la proteinele de iepure.Nu se recomandă utilizarea de conestat alfa în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepția cazului în care medicul curant consideră că beneficiile sunt mai mari decât posibilele riscuri.În rarele cazuri în care răspunsul la rhCl-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.Mod de administrareConestat alfa se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, pentru utilizare intravenoasă. După reconstituire, medicamentul trebuie utilizat imediat.Un flacon conține 2100 unități de conestat alfa, echivalent după reconstituire cu 2100 unități per 14 ml sau cu o concentrație de 150 unități/ml.Conestat alfa se administrează prin injecție intravenoasă lentă, în decurs de aproximativ 5 minute. Administrarea trebuie inițiată sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul angioedemului ereditar.Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.Se recomandă notarea numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.Conestat alfa se va păstra la temperaturi de sub 25°C.VI.Doze:Dozele la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau mai mari:A.greutate corporală <84 kg: 50 u kgc, administrat lent, intravenos.Volumul care trebuie administrat se va calcula pe baza formulei de mai jos:

Volum de administrat (ml) = greutate corporală (kg) ori 50 (U/kg) ──────────────────────────────────────150 (U/ml) = greutate corporală (kg) ────────────────────────── 3

B.greutate corporală ≥ 84 kg – o injecție intravenoasă a 4200 U (2 flacoane).– În majoritatea cazurilor, o singură doză de Conestat alfa este suficientă pentru tratamentul unui episod acut de angioedem. În cazul unui răspuns clinic insuficient, se poate administra la discreția medicului o doză suplimentară (50 U/kgc, până la 4200 U).Nu trebuie să se administreze mai mult de două doze în decurs de 24 de ore.Observație!Pe tot parcursul tratamentului de prevenire al atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-inh derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.VII.Prescrierea și monitorizarea tratamentuluiConestat alfa poate fi prescris de medicul în specialitățile alergologie, pediatrie, dermatologie, medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.Pentru tratamentul cu conesat alfa pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri. Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate.O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 329 cod (C07AA05): DCI PROPRANOLOLUM (soluție orală) + 
Tumori vasculare – generalitățiTumorile vasculare alături de malformațiile vasculare fac parte dintr-un grup denumit anomalii vasculare.Tumorile vasculare cuprind hemangiomul congenital (H.C.), hemangiomul infantil (H.I.), hemangioendotelioame etc. Dintre malformațiile vasculare amintim sindromul Sturge-Weber sau sindromul Klippel-Trenaunay. În cadrul tumorilor vasculare cea mai frecventă confuzie se face între hemangiomul infantil și hemangiomul congenital.Hemangiomul congenital este prezent de la naștere, este GLUT1 (-) și are la bază un proces de vasculogeneză.Hemangioamele congenitale pot fi clasificate în rapid involutive (RICH), non-involutive (NICH) sau overlap RICH/NICH.Hemangiomul infantil apare după naștere,în general în primele luni de viață, este GLUT1 (+) și are la bază un proces de angiogeneză. Reprezintă cea mai frecventă tumoră a copilăriei. Statisticile arată o prevalență de 2-5% a acestei afecțiuni pentru populația de 0-2 ani. Dintre aceștia se presupune că un procent de 10% ar putea dezvolta complicații. + 
Hemangiom infantil (H.I) – clasificarePână în prezent nu s-a reușit un consens privind o formulă oficială pentru clasificarea hemangiomului infantil. Acesta se apreciază în funcție de localizare (cap, gât, trunchi, memebre etc), de distribuția leziunilor (localizate sau segmentare) și mai ales de tipul de leziune (superficial, profund sau combinat). Un alt aspect luat în considerare este numărul de leziuni. Se estimează că la un număr mai mare de 5 leziuni cutanate ar putea crește riscul de a prezenta și afectare viscerală, în acest caz (dar nu numai) fiind recomandate investigații suplimentare. În funcție de toți acești parametri se evaluează severitatea și mai ales prognosticul bolii și pe cale de consecință atitudinea terapeutică. Se recomandă administrarea terapiei cu Hemangiol (propranolol) în situațiile care amenință viața, când există un risc funcțional, de creștere sau de desfigurare permanentă și în cazul hemangioamelor infantile dureroase, ulcerate care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare. Acesta poate fi utilizat ca monoterapie sau acolo unde este posibil în asociere cu terapia laser. + 
Diagnosticul pacienților cu H.I.Diagnosticul de hemangiom infantil se pune pe baza anamnezei (momentul apariției leziunilor este foarte important) și al examenului clinic. Se poate completa, la indicația medicului curant, cu o ecografie cutanată sau/și de părți moi și un examen doppler.Pentru inițierea tratamentului cu Hemangiol (propranolol) este obligatorie efectuarea unui screening pentru depistarea și evaluarea riscurilor asociate acestei terapii (anamneză completă cu istoric medical, examen clinic complet care să verifice eventualele afecțiuni asociate și consult de interdisciplinar de specialitate acolo unde este cazul), părinții trebuie corect și complet informați iar medicul trebuie să ia decizia optimă în situația dată. Paraclinic se recomandă măsurarea T.A., a frecvenței cardiace, glicemia, hemoleucograma și electroliți (K). În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare. În cazul afecțiunilor cronice care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate:● glicemia – propranololul poate determina sau agrava hipoglicemia mai ales în timpul unui repaus alimentar● afecțiuni respiratorii - poate determina sau agrava un bronhospasm● afecțiuni cardiovasculare – poate determina bradicardie sau hipotensiune. La prima administrare și la creșterea dozei (dar nu numai) se monitorizează tensiunea arterială și frecvența cardiacă la intervale de cel puțin o oră, minim două ore● intervenții chirurgicale care necesită anestezie generală - tratamentul trebuie întrerupt cu minim 48 de ore înaintea intervențieiPentru monitorizarea se recomandă ca cel puțin la modificarea dozei pacientul să fie sub supravegherea medicului. Înainte de modificarea dozei medicul trebuie să facă o evaluare pe baza istoricului medical și un examen clinic complet cu auscultația cardiacă și pulmonară, măsurarea tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace (cel puțin la o oră, minim două ore), a glicemiei și a oricărei alte măsuri considerată necesară. Uneori pot apărea și alte reacții adverse cum ar fi somnolența, agitația, răcirea extremităților, infecții, tulburări digestive sau modificări cutanate. O atenție suplimentară trebuie acordată dacă sugarul sau mama (în cazul în care alăptează) primesc concomitent și o altă terapie. + 
Tratamentul Hemangiomului infantilHemangiolul (Propranolol) (face obiectul unui contract cost volum) reprezintă opțiunea terapeutică medicamentoasă de elecție pentru hemangiomul infantil. Este indicat în formele proliferative care necesită terapie sistemică. Se recomandă administrarea terapiei cu Hemangiol (propranolol) în situațiile care amenință viața, când există un risc funcțional, de creștere sau de desfigurare permanentă și în cazul hemangioamelor infantile dureroase, ulcerate care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare și/sau nu răspund la măsurile simple de îngrijire a leziunilor. tratamentul se inițiază la sugari cu vârsta cuprinsă între 5 săptămâni-5 luni (vârstă corectată).Administrarea se face în felul următor:1.1 mg/kg/zi timp de o săptămână în două doze separate de 0,5 mg/kg2.apoi 2 mg/kg/zi timp de o săptămână în două doze de 1 mg/kg3.și apoi 3 mg/kg/zi ca doză de întreținere în două doze de 1,5 mg/kgCele două doze zilnice trebuie administrate dimineața respectiv seara cu un interval de timp minim de 9 ore între administrări. Administrarea se face în timpul mesei sau imediat după masă pentru a scădea riscul de hipoglicemie acolo unde ar exista. Administrarea se face pe cale orală, direct în cavitatea bucală a copilului, utilizând seringa gradată din flacon.Cel puțin creșterea dozei trebuie făcută sub supraveghere medicală, de către medicul care a inițiat tratamentul. Fiecare creștere a dozei trebuie gestionată și monitorizată în aceleași condiții ca la doza inițială. Chiar și când pacientul se află pe doza de întreținere se recomandă monitorizarea clinică și/sau paraclinică lunară a copilului.Tratamentul trebuie administrat timp de 6 luni. Întreruperea tratamentului nu necesită o scădere progresivă a dozei. În situația apariției unei recidive după întreruperea tratamentului, medicul poate decide dacă este cazul reînceperii acestuia.Criterii de includere în tratamentul cu Hemangiol (propranolol) a pacienților H.I.● Sugari cu vârsta între 5 săptămâni și 5 luni (vârstă corectată) la inițierea tratamentului. În caz de recidivă după întreruperea tratamentului medicul poate decide dacă este cazul reînceperii acestuia.● Hemangiom infantil cu risc vital sau funcțional● Hemangiom infantil cu risc de creștere, de cicatrizare sau de desfigurare permanentă● Hemangiom infantil dureros, ulcerat, care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare și/sau nu răspunde la măsurile simple de îngrijire a leziunilorCriterii de excludere în tratamentul cu Hemangiol (propranolol) a pacienților H.I.● Sugari cu vârsta sub 5 săptămâni● Sugari prematuri care nu au atins 5 săptămâni vârstă corectată● Sugari cu insuficiență hepatică sau renală● Sugari care primesc tratament cu medicamente contraindicate pentru administrarea concomitentă cu propranolol● Sugari alăptați, în cazul în care mama urmează tratamente cu medicamente contraindicate pentru administrarea concomitentă cu propranolol● Hipersensibilitate la propranolol sau la excipienții produsului● Astm bronșic sau bronhospasm în antecedente● Boală de nod sinusal (inclusiv bloc sinoatrial)● Blocuri atrioventriculare de grad II sau III● Bradicardie sub următoarele limite:

Vârsta 0-3 luni 3-6 luni 6-12 luni
Frecvența cardiac (bătăi/min) 100 90 80
● Tensiune arterială scăzută sub următoarele limite:

Vârsta 0-3 luni 3-6 luni 6-12 luni
Tensiunea arterial (mmHg) 65/45 70/50 80/55

● Șoc cardiogen● Angina Prinzmetal● Insuficiență cardiacă necontrolată prin tratament● Tulburări severe ale circulației arteriale periferice (fenomenul Raynaud)● Predispoziție la hipoglicemie● Feocromocitom + 
Consimțământul pentru tratamentPărinții (tutorii legali) trebuie să fie informați în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiei. Informații scrise vor fi furnizate iar aceștia trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutori legali (a se vedea Anexa 2).PRESCRIPTORI: tratamentul se inițiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, chirurgie pediatrică, chirurgie cardiovasculară, hematologie. Se poate continua de către medicul de familie în dozele și pe durata menționată în scrisoarea medicală, după stabilirea dozei de întreținere. + 
Anexa nr. 1
Fișa de evaluare și monitorizare a pacientuluiDATE GENERALEPacient:Nume ……………..Prenume ..............Data nașterii (zi/lună/an): …/…/….CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]Adresă corespondență/telefon: ……….........................................Părinții (Tutorii legali) au semnat declarația de consimțământ DA [ ] NU [ ]Anexați un exemplar DA [ ] NU [ ]Medic curant:Nume .......... Prenume ............Unitatea sanitară ………………Adresa de corespondență ............Telefon: … Fax …. E-mail …….Semnătura:Parafa:I.CO-MORBIDITĂȚI:Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii).

Afecțiune DA/NU Datadiagnostic(lună/an) Tratament actual
Insuficiență hepatică
Insuficiență renală
Astm bronșic sau bronhospasm în antecedente
Boală de nod sinusal (inclusiv bloc sinoatrial)
Blocuri atrioventriculare de grad II sau III
Bradicardie
Tensiune arterială scăzută
Șoc cardiogen
Angina Prinzmetal
Insuficiență cardiacăTulburări severe ale circulației arteriale periferice (fenomenul Raynaud)
Hipoglicemie sau predispoziție la hipoglicemie
Feocromocitom
Intervenții chirurgicale
Afecțiuni cutanate
Alte boli semnificative
II.EVALUARE CLINICĂ:Data: …/…/…Greutate (kg): .... Talie (cm): .....III.DOZA RECOMANDATĂ:
Vizita 1 Vizita 2 Vizita 3
data-z,l,a
mg/kg
mg/zi
IV.EVALUARE PARACLINICĂ:

Analiza Data Rezultat Valori normale
Hemoleucograma
VSH
Glicemie*1
TGO
TGP
Uree
Creatinină
Potasiu
Sodiu
Tensiunea arterială*1
Frecventa cardiac*1
Alte date de laborator semnificative

*1 Evaluări obligatorii la fiecare vizită. + 
Anexa nr. 2
Declarație de consimțământ pentru pacientul pediatric
CONSIMȚĂMÂNT PACIENTCopilul ………….,CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]Subsemnații …………,CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ](se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor)Domiciliați în str. ……, nr. …, bl. …, sc. …, et. …, ap. …, sector …., localitatea …., județul …., telefon ….., în calitate de reprezentantlegal al copilului ....., diagnosticat cu ..... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ........Am fost informați asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii.Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.Ne declarăm de acord să urmăm instrucțiunile medicului curant, să răspundem la întrebări și să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.Medicul specialist care a recomandat tratamentul:............Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului………….

Data Semnătura părinților sau aparținătorilor legali ......................... …………………….
Semnătura și parafa medicului(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 330 cod (L01ED04): DCI BRIGATINIBUMI.Indicația terapeutică(face obiectul unui contract cost volum)1.în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor de ALK2.monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu CPNMC avansat, pozitiv pentru ALK, tratați anterior cu crizotinibII.Criterii de includere în tratament– Diagnostic de CPNMC confirmat histopatologic, în stadii avansate de boala– Statusul CPNMC pozitiv pentru ALK trebuie să fie cunoscut înainte de inițierea tratamentului cu BRIGATINIB; este necesară efectuarea unei analize ALK valide pentru selectarea pacienților cu CPNMC pozitiv pentru ALK– Fără tratament sistemic anterior specific pentru statusul ALK pozitiv pentru indicația 1 Tratament anterior cu crizotinib pentru indicația 2– Funcțiile - medulară (hematogenă), hepatică și renală adecvate în opinia medicului curant– Status de performanță ECOG trebuie să fie 0 sau 1Nota. Pentru indicația 1 sunt eligibili și pacienții cu CPNMC cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), tratate anterior sau netratate, inclusiv cu metastaze leptomeningeale, cu condiția ca aceștia să fie stabili neurologic.Pentru indicația 2 sunt eligibili și pacienții cu CPNMC cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), cu condiția ca aceștia să fie stabili neurologic și să nu necesite creșterea dozei de corticosteroizi.III.Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcina– meningită carcinomatoasă progresivăIV.Doze. Mod administrareForma de prezentare: comprimate de 30mg, 90mg și 180mg.Doza inițială recomandată de brigatinib este 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi. Pentru primele 28 de zile se utilizează pachetul de inițiere (90 mg+180 mg). Dacă administrarea brigatinib este întreruptă timp de 14 zile sau mai mult, din alte motive decât reacții adverse, tratamentul trebuie reluat la doza de 90 mg o dată pe zi și menținut timp de 7 zile înainte de creșterea dozei până la doza tolerată anterior.Dacă o doză este omisă sau apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar doza următoare trebuie luată la momentul programat.Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă; poate fi administrat cu sau fără alimente. Grepfrutul sau sucul de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de brigatinib și trebuie evitat.Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice.Ajustări ale dozeiPoate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală. Nivelurile de reducere a dozelor de brigatinib sunt prezentate în tabelul nr. 1 de mai jos (conform RCP produs).Tabelul nr. 1
Doză Niveluri de reducere a dozei
Prima A doua A treia
90 mg o dată pe zi (primele 7 zile) reducere la 60 mg o dată pe zi oprire definitivă nu este cazul
180 mg o dată pe zi reducere la 120 mg o dată pe zi reducere la 90 mg o dată pe zi reducere la 60 mg o dată pe zi

Administrarea brigatinib trebuie oprită definitiv dacă pacientul nu poate tolera doza de 60 mg o dată pe zi.Recomandările de modificare a dozei de brigatinib în funcție de apariția reacțiilor adverse sunt prezentate în detaliu în RCP-ul produsului. + 
Grupe speciale de paciențiVârstniciDatele limitate privind siguranța și eficacitatea brigatinib la pacienții cu vârsta 65 ani și peste sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date privind pacienții cu vârsta peste 85 ani.Insuficientă hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de brigatinib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 120 mg o dată pe zi.Insuficientă renalăNu este necesară ajustarea dozei de brigatinib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) ≥ 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml min) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg dată pe zi în primele 7 zile, urmată 90 zi. pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați atenție pentru depistarea simptomelor respiratorii noi sau agravate ce pot indica bpi pneumonită (de exemplu dispnee, tuse etc.), mai ales prima săptămână tratament.Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea brigatinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.V.Monitorizarea tratamentului:Înainte de inițierea tratamentului:– Este necesar un examen imagistic de înaltă performanta (CT sau PET-CT), efectuat cu maxim 4-5 săptămâni anterior începerii tratamentului, atat pentru confirmarea stadiului avansat de boala cât și ca investigație de referință pentru monitorizarea răspunsului la tratament.– Analize – hematologie și biochimie, precum și eventuale alte investigații funcționale sau invazive, care sunt necesare pentru evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului, precum și pentru evidențierea anumitor comorbidități care pot crește riscul pentru anumite efecte secundare (planul de investigații pentru aceste obiective va fi stabilit de către medicul curant, prescriptor).Periodic:– Pentru monitorizarea răspunsului la tratament se va repeta examenul imagistic de înaltă performanta (computer tomograf - de rutina și, mai rar, examen PET-CT), la fiecare 2-6 luni.– Hematologia și biochimia de rutina (în opinia medicului curant) se vor repeta lunar (cel puțin)– Pot fi necesare investigații suplimentare pentru evaluarea riscului de a dezvolta anumite efecte secundare (examen oftalmologic, monitorizarea frecventa a tensiunii arteriale, etc)VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brigatinibuma)Progresia bolii – dovedită imagistic, poate fi criteriu pentru întreruperea tratamentului, dacă pacientul nu prezintă beneficiu clinic. Tratamentul poate fi continuat, în prezența progresiei radiologice, dacă în opinia medicului curant exista beneficii clinice (menținerea calității vieții pacientului)b)Efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv), la latitudinea medicului curantc)Decizia medicului, explicată, înțeleasă și acceptată de către pacient;d)Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.VII.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUMI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)Tratamentul splenomegaliei sau al simptomelor asociate bolii la pacienții adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinibII.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinibIII.Criterii de excludereHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți SarcinaIV.TratamentTratamentul cu Fedratinib trebuie început și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.DozeDoza recomandată este de 400 mg o dată pe zi, administrare orală.Modificări ale dozei trebuie luate în considerare în cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, toxicităților hematologice și non-hematologice și deficitului de tiamină.Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Fedratinib trebuie redusă la 200 mg. Ulterior, în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4, trebuie crescută doza Fedratinib la 300 mg o dată pe zi și apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată.Pentru toxicități hematologice și non-hematologice, de gradul 3 și peste se întrerupe administrarea dozelor de Fedratinib până la remiterea la ≤gradul 2, respectiv la ≤gradul 1, sau la nivelul inițial și se reia apoi doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.Administrarea dozei în funcție de concentrațiile de tiamină:

Gestionarea concentrațiilor de tiamină si tratamentul encefalopatiei Wernicke (EW) Reducerea dozei
În cazul concentrațiilor de tiamină Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se administrează doze de 100 mg o dată pe zi, pe cale orală, până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*). Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*).
În cazul concentrațiilor de tiamină <30 nmol l fără semne sau simptome de ew Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se începe tratamentul cu tiamină parenterală la doze terapeutice până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*). Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*).
În cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentrațiile de tiamină Se oprește tratamentul cu Fedratinib și se administrează imediat tiamină parenterală la doze terapeutice.
*) intervalul normal poate diferi în funcție de metodele utilizate de laboratorDoze omiseDacă o doză este omisă, următoarea doză programată trebuie luată în ziua următoare. Nu trebuie luate capsule suplimentare pentru a compensa doza uitată.Mod de administrareSe recomandă utilizarea profilactică a antiemeticelor conform practicii locale, în primele 8 săptămâni de tratament, și continuată ulterior după cum este indicat clinic.Administrarea Fedratinib împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături.Tratamentul poate fi continuat atât timp cât pacienții obțin beneficii clinice.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizarePacienții care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Fedratinib, trebuie să reducă treptat și să oprească ruxolitinib în conformitate cu informațiile de prescriere a ruxolitinibului.Începerea tratamentului cu Fedratinib nu este recomandată la pacienții cu un număr inițial de trombocite sub 50 x 10^9/l.Tratamentul cu Fedratinib nu trebuie inițiat la pacienții cu deficit de tiamină, până când concentrațiile de tiamină nu sunt corectate.Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft-Gault [C-G]), doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G). Din cauza creșterii potențiale a expunerii, pacienții cu insuficiență renală moderată preexistentă pot necesita monitorizarea siguranței cel puțin o dată pe săptămână și, dacă este necesar, modificarea dozei pe baza reacțiilor adverse.Farmacocinetica Fedratinib nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea Fedratinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C sau bilirubină totală >3 ori limita superioară a normalului (LSN) și orice creștere aspartat aminotransferazei (AST) trebuie evitată. Nu este necesară nicio modificare a dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta >65 de ani).În studiile clinice, la doză de 400 mg Fedratinib, cele mai frecvente reacții adverse hematologice, și non-hematologice, au fost anemia și trombocitopenia, respectiv diareea, greața și vărsăturile. Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost anemia (2,5%) și diareea (1,5%), iar oprirea definitivă a tratamentului din cauza unui eveniment advers, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 24% din pacienții cărora li s-a administrat Fedratinib 400 mg.VI.Monitorizarea tratamentuluiTestarea inițială a concentrațiilor de tiamină (vitamina B1), hemoleucogramei complete, profilului hepatic, amilazei/lipazei, azotului ureic sanguin (BUN) și a creatininei trebuie să se efectueze înainte de începerea tratamentului, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice.VII.Criterii de întrerupere a tratamentuluiSe oprește tratamentul cu Fedratinib la latitudinea medicului la recurența toxicității hematologice de gradul 4. Deasemenea, se oprește tratamentul în cazul reapariției unei creșteri de gradul 3 sau peste a ALT sau AST (alanin aminotransferazei), amilază/lipază sau bilirubină și în cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentrațiile de tiamină.Tratamentul trebuie oprit la pacienții care nu pot tolera o doză de 200 mg Fedratinib o dată pe zi.VIII.PrescriptoriTratamentul se inițiază de care medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:Leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL):● Acalabrutinib în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL) netratate anterior care prezintă mutații și pentru cei fără mutații și neeligibili pentru regimul pe bază de Fludarabină.● Acalabrutinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară, cu sau fără mutații.II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTPacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma – SLL):– ca tratament de primă linie:● în monoterapie la pacienții care prezintă mutații/deleții;● în monoterapie la pacienții fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină*;● în asociere cu obinutuzumab la pacienții care prezintă mutații/deleții;● în asociere cu obinutuzumab la pacienții fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină*.* inclusiv pacienți cu status IGHV nemutat– pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie, inclusiv la pacienți care prezintă intoleranță la inhibitori BTKIII.CRITERII DE EXCLUDERE● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;● sarcină*1);*1) Criteriu relativ de excludere, doar după o analiza atentă beneficiu-risc; acalabrutinib nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb● alăptarea;● insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh C.IV.TRATAMENT:Forma de prezentareCapsule,comprimate filmate, concentrație 100 mgDozemonoterapie - doza de acalabrutinib recomandată este de 100 mg de două ori pe zi, administrate oral.Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore.Tratamentul cu acalabrutinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab:– acalabrutinib în asociere cu obinutuzumab: acalabrutinib în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 și 2 (100 mg în ziua 1 și 900 mg în ziua 2), 8 și 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.Mod de administrareAcalabrutinib este indicat pentru administrare orală.Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă la aproximativ același moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Capsulele nu trebuie mestecate, dizolvate sau deschise, deoarece acest lucru poate modifica absorbția medicamentului în organism.Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, la aproximativ același moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate.Ajustarea dozelor● Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vârsta ≥ 65 ani).● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei ● Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B).Recomandările privind modificarea dozelor de acalabrutinib în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1.Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacții adverse*
Reacție adversă Apariția reacției adverse Modificarea dozei(doza de început = 100 mg la intervale aproximative de 12 ore)
Trombocitopenie de gradul 3 cu sângerare,Trombocitopenie de gradul 4 SauNeutropenie de gradul 4 care persistă mai mult de 7 zileToxicități non-hematologice de gradul 3 sau mai severe Prima și a doua Se va întrerupe administrarea acalabrutinib.Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinib în doze de 100 mg la intervale de aproximativ 12 ore.
A treia Se va întrerupe administrarea acalabrutinib.Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinib în doze de 100 mg o dată pe zi.
A patra Se va întrerupe definitiv tratamentul cu acalabrutinib.
* Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (Național Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.Particularități:Limfocitoză ca efect farmacodinamic:● după inițierea tratamentului, la unii dintre pacienții cu LLC tratați cu inhibitori de Bruton tirozin-kinază, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei;● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:● Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - nu trebuie administrați concomitent cu acalabrutinib;● În cazul unei intervenții chirurgicale, trebuie analizate beneficiile și riscurile întreruperii tratamentului cu acalabrutinib timp de cel puțin 3 zile înainte și după intervenție;● Risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:– testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului;– la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice;– monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerelor cutanate și sfătuiți să se protejeze de expunerea la soare;● La pacienții care dezvoltă fibrilație atrială în timpul tratamentului cu acalabrutinib, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecțiuni tromboembolice. La pacienții cu risc înalt de afecțiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante și trebuie luate în considerare alte opțiuni terapeutice decât acalabrutinib.● Trebuie evitată utilizarea concomitentă a acalabrutinib capsule cu inhibitori ai pompei de protoni.Dacă este necesar tratamentul cu un medicament care scade aciditatea gastrică, se va lua în considerare un medicament antiacid (precum carbonatul de calciu) sau un antagonist al receptorilor histaminergici H2 (de exemplu, ranitidină sau famotidină).În cazul utilizării medicamentelor antiacide, intervalul între administrările medicamentelor trebuie să fie de cel puțin 2 ore. În cazul utilizării de antagoniști ai receptorilor histaminergici H2, acalabrutinib capsule trebuie administrat cu 2 ore înainte (sau la 10 ore după) antagonistul respectiv.● Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu acalabrutinib.● Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu acalabrutinib și timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze.● Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentrațiile plasmatice de acalabrutinib.V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)● Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră și infecții, sângerare) sau non-hematologică;● Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților, EKG; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului;● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz;● Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală;● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom.VI.CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENTEficiența tratamentului cu acalabrutinib în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshop on CLL):– criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei, și– clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.VII.CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUITratamentul cu acalabrutinib se întrerupe:● când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;● când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;● sarcină*2)*2) După o analiză atentă beneficiu-riscVIII.PRESCRIPTORI● Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).● Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 332 cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM a fost modificat de Punctul 17 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 333 cod (L01FX02): DCI GEMTUZUMAB OZOGAMICINI.Indicație (face obiectul unui contract cost volum):GEMTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:– în asociere cu daunorubicină (DNR) și citarabină (AraC) pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 15 ani și peste, cu leucemie mieloidă acută (LMA), cu CD33 pozitiv, de novo, netratată anterior, cu excepția leucemiei promielocitare acute (LPA)II.Criterii de includere în tratament:– Pacienți cu vârsta de 15 ani și peste, cu leucemie mieloidă acută, CD33 pozitiv.III.Criterii de excludere din tratament:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (dextran 40, zahar, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat disodic anhidru).IV.Tratament:GEMTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata a 2 ore. NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare.DOZE:Inducție:Doza recomandată de GEMTUZUMAB OZOGAMICIN este de 3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg), administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Zilele 1, 4 și 7, în asociere cu DNR 60 mg/mp /zi, administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 30 de minute, în Ziua 1 până în Ziua 3 și AraC 200 mg/mp /zi, administrată prin perfuzie continuă, în Ziua 1 până în Ziua 7. Dacă este necesară o a doua inducție, GEMTUZUMAB OZOGAMICIN nu trebuie administrat în timpul celei de-a doua terapii de inducție. Exclusiv DNR și AraC trebuie administrate în timpul celui de-al doilea ciclu de inducție, în următoarele doze recomandate: DNR 35 mg/mp /zi în Zilele 1 și 2, iar AraC 1 g/mp la interval de 12 ore, în Ziua 1 până în Ziua 3.Consolidare:Pentru pacienții care prezintă remisie completă (RC) ca urmare a inducției, definită ca mai puțin de 5% blaști într-o măduvă normocelulară și un număr absolut de neutrofile (NAN) de mai mult de 1,0 x 10^9 celule/l, cu un număr de trombocite de 100 x 10^9 /l sau mai mult în sângele periferic, în absența transfuziei se recomandă până la 2 cicluri de consolidare cu DNR administrată intravenos (60 mg/mp pentru 1 zi [primul ciclu] sau 2 zile [al doilea ciclu]) în asociere cu AraC administrată intravenos (1 g/mp la interval de 12 ore, doza fiind administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Ziua 1 până în Ziua 4) și cu GEMTUZUMAB OZOGAMICIN administrat intravenos (3 mg/mp per doză, administrare sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, până la o doză maximă de un flacon de 5 mg în Ziua 1).

Ciclul de tratament GEMTUZUMABOZOGAMICIN daunorubicina citarabina
Inducție 3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg) în Zilele 1, 4 și 7 60 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 3 200 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 7
A 2a inducție (dacă este necesar) – 35 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 2 1 g/mp /la interval de 12 ore în Ziua 1 până în Ziua 3
Ciclul de consolidare 1*a) 3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg) în Ziua 1 60 mg/mp /zi în Ziua 1 1 g/mp /la interval de 12 ore în Ziua 1 până în Ziua 4
Ciclul de consolidare 2*a) 3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg) în Ziua 1 60 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 2 1 g/mp /la interval de 12 ore în Ziua 1 până în Ziua 4
*a) pentru pacienți care prezintă o remisiune completă (RC) după inducțieModificările dozei de GEMTUZUMAB OZOGAMICIN – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)V.Atenționări:La pacienții tratați cu GEMTUZUMAB OZOGAMICIN a fost raportată hepatotoxicitate, inclusiv insuficiență hepatică care poate pune viața în pericol, uneori letală, și boală hepatică veno- ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SSO). La pacienții cu BVO/SSO trebuie întreruptă administrarea GEMTUZUMAB OZOGAMICIN, iar pacienții trebuie tratați în conformitate cu practica medicală standard.În cadrul studiilor clinice au fost raportate reacții legate de perfuzie, inclusiv anafilaxie. Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antihistaminic și acetaminofen (sau paracetamol), cu 1 oră înainte de administrarea GEMTUZUMAB OZOGAMICIN. Perfuzia trebuie întreruptă imediat la pacienții la care apar reacții adverse severe, în special dispnee, bronhospasm sau hipotensiune arterială semnificativă clinic. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în mod serios la pacienții care dezvoltă semne sau simptome de anafilaxie, inclusiv simptome respiratorii severe sau hipotensiune arterială semnificativă clinic.VI.Prescriptori:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 334 cod (L01FX09): DCI MOGAMULIZUMABI.INDICAȚIE TERAPEUTICA (face obiectul unui contract cost volum):Mogamulizumab este indicat pentru tratamentul paciențfilor adulți cu micozis fungoid (MF) sau sindrom Sezary (SS) cărora li s-a administrat anterior cel puțin o terapie sistemicăII.DIAGNOSTIC:Diagnosticul și clasificarea limfoamelor cutanate primare trebuie să se bazeze întotdeauna pe o combinație de date clinice, histologice, imunofenotipice și genetice. În anumite cazuri, punerea în evidență a receptorilor celulelor T clonale sau identificarea modificărilor genetice de tip rearanjare a genelor pentru imunoglobuline în leziunea cutanată sau sângele periferic, pot fi valoroase pentru diagnostic. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice și histopatologice rămân factorii decisivi cei mai importanți pentru planificarea tratamentului. Limfoamele cutanate primare trebuie clasificate în funcție de criteriile din clasificarea revizuită a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) din 2017.În toate cazurile trebuie efectuată o stadializare adecvată pentru a exclude prezența unei boli extracutanate. Citometria în flux a probei din sângele periferic este de obicei recomandată în toate stadiile MF. Cu toate acestea, este discutabil dacă aceasta este justificată la pacienții fără suspiciune de SS.Tomografia computerizată (CT) și/sau tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG- PET) sunt opționale în stadiul incipient al MF.Recomandări pentru evaluarea stadializării la pacienții cu MF/SS - Limfoame cutanate primare: Ghidul ESMO de practică clinicăExamen fizic complet, inclusiv:– Determinarea tipului de leziuni cutanate– Identificarea tuturor adenopatiilor palpabile, în special a ganglionilor cu diametrul cel mai mare de 1,5 cm sau a celor fermi, cu contur neregulat, grupați sau ficși.– Identificarea oricăror organomegalii prezenteBiopsie cutanată– Din zona cu indurația cea mai mare dacă se prelevează o singură biopsie– Examen histopatologic și imunofenotipare de rutină– Evaluarea rearanjării genetice a clonelor receptorilor celulelor T (TCR) (opțional)Analize de sânge– Hemoleucogramă completă cu analiză celulară diferențială, teste ale funcției hepatice, LDH, teste complete de biochimie– Rearanjările genei TCR și corelația cu orice clonă de la nivel cutanat (opțional)– Identificarea limfocitelor anormale fie prin numărarea celulelor Sezary cu determinarea numărului absolut de celule Sezary și/sau prin citometrie în flux (inclusiv CD4+/CD7- sau CD4+/CD26-) (opțional)Teste radiologice– CT torace, abdomen și pelvis; ± FDG-PET (opțional la pacienții cu MF în stadiu incipient) Biopsia ganglionilor limfatici– Biopsie excizională la pacienții cu un ganglion limfatic cu diametrul de 1,5 cm și/sau cu ganglioni fermi, cu contur neregulat, grupați sau ficși– Evaluări histologice, imunochimice și de rearanjare a genei TCR de rutinăIII.CRITERII DE INCLUDERE:– Pacienți adulți cu micozis fungoid (MF) sau sindrom Sezary (SS) cărora li s-a administrat anterior cel puțin o terapie sistemică– Pacienții cu MF sau SS în stadiul IB-IVB3 confirmate histologic, recidivate sau refractare– Status de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1 sau 0 și funcție hematologică, hepatică și renală adecvată– Pacienții trebuie testați pentru depistarea infecției cu virusul hepatitei B înainte de instituirea tratamentului cu mogamulizumabIV.CRITERII DE EXCLUDERE:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Transformarea celulelor mari (large cell transformation, LCT)– Status de performanță ECOG >1– Metastaze la nivelul sistemului nervos central, boli autoimune active, afecțiune intercurentă necontrolată semnificativă clinic și istoric de transplant alogenV.TRATAMENT:DOZE:Doza recomandată este de 1 mg/kg mogamulizumab, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de cel puțin 60 de minute. Se administrează săptămânal, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale primului ciclu de 28 de zile, apoi prin perfuzii o dată la două săptămâni în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile ulterior, până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.Mogamulizumab trebuie administrat în interval de 2 zile față de ziua programată. Dacă o doză este omisă mai mult de 2 zile, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil, după care schema de tratament se reia cu administrarea dozelor respectând noile zile programate.Pentru prima perfuzie cu mogamulizumab se recomandă pre-medicație cu un antipiretic și un antihistaminic. Dacă apare o reacție la perfuzie, administrați pre-medicația și pentru perfuziile ulterioare cu mogamulizumabMODIFICAREA DOZEI:În cazul unei erupții cutanate tranzitorii (asociate cu medicamentul) de grad 2 sau 3 (moderată sau severă), tratamentul cu mogamulizumab trebuie întrerupt, iar erupția cutanată trebuie tratată corespunzător până la ameliorarea la grad 1 sau mai puțin (severitate ușoară), moment în care tratamentul cu mogamulizumab poate fi reluat.Administrarea mogamulizumab trebuie să fie întreruptă definitiv în cazul unei erupții cutanate care pune viața pacientului în pericol (de gradul 4).Perfuzia cu mogamulizumab trebuie întreruptă temporar în cazul reacțiilor ușoare până la moderate (gradele 1-3) asociate cu perfuzia, iar simptomele trebuie tratate. Viteza perfuziei trebuie redusă cu cel puțin 50% atunci când se reia perfuzia, după remisia simptomelor. Dacă reacția apare din nou, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei.Administrarea mogamulizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul unei reacții asociate cu perfuzia care pune viața în pericol (de gradul 4)DURATA TRATAMENTULUI:Tratamentul cu mogamulizumab continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile– Dacă pacientul prezintă răspuns global complet (RC), acesta poate continua tratamentul până apariția unei toxicități inacceptabile sau până la progresia bolii, oricare dintre acestea survine mai întâi.– Evaluările de eficacitate se vor baza pe răspunsul la tratament (răspuns parțial [RP] sau mai bun)– Răspunsul global va fi evaluat pe baza răspunsurilor din fiecare compartiment (cutanat, sangvin, limfatic, visceral)Scorul global compus

Scorul global Definiție Cutanat Ganglioni limfatici Organe interne Sânge
RC Dispariția completă a tuturor dovezilor clinice de prezență a bolii RC Toate categoriile prezintă RC/NI
RP Regresia bolii măsurabile RC RC/NI nu este prezent în toate categoriile și nicio categorie nu prezintă BP
RP Nicio categorie nu prezintă BP, iar dacă la momentul inițial au fost implicate oricare dintre celelalte categorii, cel puțin una prezintă RC sau RP
BS Incapacitatea de a obține RC, RP; fără BP RP Nicio categorie nu prezintă BP, iar dacă la momentul inițial au fost implicate oricare dintre celelalte categorii, niciuna nu prezintă RC sau RP
BS RC/NI, RP, BS prezente la oricare dintre categorii și nicio categorie nu prezintă BP
BP Boală progresivă Progresia bolii în orice categorie
Recidivă Reapariția bolii la pacienți cu RC anterior Recidivă în orice categorie

Abrevieri în tabel: BP = progresia bolii; BS = boală stabilă; NI =noni-involved (fără implicare); RC = răspuns complet; RP = răspuns parțial.VI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:Pacienții cărora li se administrează mogamulizumab pot prezenta erupții cutanate tranzitorii asociate cu medicamentul, dintre care unele pot fi severe și/sau grave.Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru decelarea simptomelor sau a semnelor care sugerează sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) . Dacă apar aceste semne sau simptome, administrarea mogamulizumab trebuie întreruptă, iar tratamentul nu trebuie reluat decât dacă se exclude diagnosticul de SSJ sau NET, iar reacția cutanată tranzitorie se remite până la gradul 1 sau mai puțin. Dacă apare SSJ/NET, trebuie să se administreze terapia medicamentoasă adecvată. La pacienții tratați cu mogamulizumab au fost observate reacții acute asociate cu perfuzia. Reacțiile asociate cu perfuzia au fost preponderent de gravitate ușoară până la moderată, cu toate că au existat puține raportări de reacții severe (gradul 3). Cele mai multe reacții asociate cu perfuzia apar în timpul primei perfuzii sau la scurt timp după aceasta (toate în interval de 24 de ore de la administrare), iar incidența scade pe parcursul tratamentelor ulterioare. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul perfuziei și după aceasta. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea mogamulizumab trebuie să fie întreruptă imediat și definitiv și trebuie să se administreze terapia medicamentoasă corespunzătoare.Pacienții cu MF sau SS tratați cu mogamulizumab sunt expuși unui risc crescut de infecții grave și/sau reactivare virală. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de infecție și trebuie tratați prompt.A fost raportat un risc mai mare de complicații după transplant dacă mogamulizumab este administrat cu puțin timp înainte de TCSH (într-un interval de aproximativ 50 de zile).Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost observat la pacienții cărora li s-a administrat mogamulizumab. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, prin teste de laborator și teste clinice adecvate pentru evaluarea statusului electrolitic, ale hidratării și ale funcției renale, în special în prima lună de tratament, în conformitate cu cele mai bune practici medicale .Pacienții care au factori de risc asociați cu boala cardiacă trebuie monitorizați și trebuie luate măsuri de precauție corespunzătoare.VII.PRESCRIPTORI:Tratamentul trebuie instituit și supravegheat de medici în specialitatea hematologie si oncohematologie cu experiență în tratamentul afecțiunilor oncologice și trebuie administrat numai de profesioniști din domeniul sănătății, într-un mediu în care este disponibil echipament de resuscitare.(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 334 cod (L01FX09): DCI MOGAMULIZUMAB a fost modificat de Punctul 23 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 335 cod (N02CD02): DCI GALCANEZUMABUMI.Definiția afecțiuniiMigrena este una dintre cele mai disabilitante boli neurologice la nivel mondial. Migrena se manifestă clinic ca atacuri recurente de cefalee cu o localizare hemicranică, asociată cu semne vegetative ce afectează calitatea vieții pacienților.La aproximativ o treime dintre persoanele cu migrenă, cefaleea este uneori sau întotdeauna precedată sau însoțită de tulburări neurologice tranzitorii, denumite aură migrenoasă. Mai mult, o minoritate dintre cei afectați dezvoltă migrenă cronică, în care atacurile devin foarte frecvente.Criteriile de diagnostic ale migrenei sunt definite de către ICHD-3 "The Internațional Classification of Headache Disorders, 3rd edition, Cephalalgia 2018, 38 (1); 1- 211").Migrena episodică (ME) se caracterizează prin dureri de cap care apar în mai puțin de 15 zile pe lună. Migrena cronică (MC) este definită ca "dureri de cap pe cel puțin 15 zile pe lună timp de cel puțin 3 luni, cu caracteristicile migrenei pe cel puțin 8 zile pe lunăII.Indicația (face obiectul unui contract cost volum):Galcanezumab este indicat pentru profilaxia migrenei la adulții care au cel puțin 4 zile de migrenă pe lună.III.Doze și mod de administrareDoza recomandată este de 120 mg galcanezumab, administrată injectabil, subcutanat, o dată pe lună, cu o doză de încărcare de 240 mg ca doză inițială.Galcanezumab trebuie administrat injectabil subcutanat la nivelul abdomenului, coapselor, regiunii dorsale superioare a brațului sau în zona gluteală. După instruire, pacienții își pot administra singuri galcanezumab, dacă un profesionist din domeniul sănătății consideră că acest lucru este adecvat.IV.Criterii de includere a pacienților în tratamentPacienți adulți care au cel puțin 4 zile de migrenă pe lunaConform recomandărilor European Headache Federation Guidelines 2022: la pacienții cu migrenă episodică sau cronică, care au indicație de medicație de prevenție se recomandă utilizarea anticorpilor monoclonali (mab) care vizează calcitonin gene related peptid (CGRP) anti-CGPR ca medicație de primă intenție, clasa terapeutică din care face parte galcanezumab.V.Criterii de excludere a pacienților din tratamentHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiiLipsa răspunsului la tratamentVI.Evaluarea tratamentuluiBeneficiul terapeutic trebuie evaluat la 3 luni de la inițierea tratamentului. Orice decizie de a continua tratamentul ar trebui luată individual, în funcție de starea fiecărui pacient. Ulterior, se recomandă evaluarea necesității de a continua tratamentul cu regularitate.VII.Monitorizarea menținerii țintei terapeuticeDacă medicul curant consideră necesar tratamentul trebuie continuat atât timp cât este nevoie, fără întrerupere.– În cazul pacienților cu migrenă care întrerup tratamentul, se poate reîncepe tratamentului cu galcanezumab dacă migrena se agravează după oprirea medicației cu galcanezumab– În cazul pacienților cu migrenă și utilizarea excesivă a medicamentelor – Medication overuse (MO), recomandările EHF 2022 sugerează oferirea galcanezumabVIII.Prescriptori: tratamentul se inițiază și se continuă de medici din specialitatea neurologie.(la 20-12-2022,
Actul a fost completat de Punctul 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 336 cod (L01CD01): DCI PACLITAXELUM (concentrația 5 mg/ml)A.Cancer de sân metastaticI.Indicația terapeuticăMonoterapia cu paclitaxel (legat de albumină sub formă de nanoparticule) 5 mg/ml este indicată pentru tratamentul cancerului de sân metastatic la pacienții adulți la care tratamentul de primă linie pentru boala metastatică nu a fost eficace și pentru care tratamentul standard conținând antraciclină nu este indicat.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere:– Pacienți adulți cu cancer al glandei mamare confirmat histopatologic în stadiu metastatic confirmat imagistic/histopatologic2.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile <1500 celule mmc.III.TratamentDoza și mod de administrarePaclitaxelum (legat de albumina sub forma de nanoparticule) concentrația de 5 mg/ml nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului cu concentrația de 6 mg/ml. Doza recomandată este de 260 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni.Durata tratamentului se stabilește de medicul curant în funcție de criteriile clinico-biologice care evaluează răspunsul la tratament, sau până la apariția toxicităților.Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului de sânLa pacienții care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile 1500 celule/mmc. Pentru neuropatia senzorială de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la revenirea la Gradul 1 sau 2, urmată de o reducere a dozei pentru toate administrările ulterioare.IV.Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile <1500 celule mmc.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:În cazul pacienților cu insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 și ≤ 5 x LSN și AST ≤ 10 x LSN) se recomandă o scădere cu 20% a dozei. Doza redusă poate fi apoi crescută până la doza pentru pacienții cu funcție hepatică normală, dacă pacientul tolerează tratamentul timp de cel puțin două cicluri.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice:În timpul tratamentului cu Paclitaxelum trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule sanguine. Pacienții nu trebuie retratați cu cicluri ulterioare de Paclitaxelum până când neutrofilele nu revin la > 1500 celule/mmc, iar trombocitele nu revin la > 100000 celule/mmcRăspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, biologice și imagistice (CT, IRM) la intervale regulate.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului– progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic);– toxicități inacceptabileVIII.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală.B.Adenocarcinom pancreatic metastaticI.Indicația terapeuticăÎn asociere cu gemcitabina este indicat în tratamentul de primă linie la pacienți adulți cu adenocarcinom pancreatic metastatic.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament:1.Criterii de includere:– Pacienți adulți cu adenocarcinom al pancreasului confirmat histopatologic în stadii avansate de boală - boala metastazată confirmat imagistic / histopatologic– Număr absolut de granulocite de minimum 1500 (x 106 /l) și un număr de trombocite de 100000 (x 106 /l) (pentru a putea fi administrat tratamentul cu gemcitabină)2.Criterii excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile <1500 celule mmc.III.TratamentDoze și mod de administrarePaclitaxelum (legat de albumina sub formă de nanoparticule) concentrația de 5 mg/ml nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului cu concentrația de 6 mg/ml.Doza recomandată de paclitaxel (legat de albumină sub formă de nanoparticule) în asociere cu gemcitabină este de 125 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 30 minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile.Doza recomandată de gemcitabină, administrată în asociere, este de 1000 mg/mp administrată intravenos în decurs de 30 minute, imediat după terminarea administrării paclitaxel în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile.Ajustări ale dozei în timpul tratamentului pentru adenocarcinom pancreaticTabelul 1: Reducerea nivelului de dozare la pacienți cu adenocarcinom pancreatic

Nivel de dozare Doza de paclitaxel (mg/mp) Doza de gemcitabină (mg/mp)
Doza completă 125 1000
Prima reducere a nivelului de dozare 100 800
A doua reducere a nivelului de dozare 75 600
Dacă este necesară reducereasuplimentară a nivelului de dozare Se întrerupe tratamentul Se întrerupe tratamentul
Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru neutropenie și/sau trombocitopenie la începutul unui interval sau în timpul unui interval la pacienți cu adenocarcinom pancreatic

Ziuaintervalului Numărătoare NAN (celule/mmc) Număr de trombocite (celule/mmc) Doza de paclitaxel Doza de gemcitabină
Ziua 1 <1500 SAU <100000 Întârzierea administrării dozelor până la refacerea numărului
Ziua 8 ≥ 500 dar <1000 SAU ≥ 50000 dar <75000 Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare
<500 SAU <50000 Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 s-au administrat fără modificări:
Day 15 ≥ 500 dar <1000 SAU ≥ 50000 dar <75000 Se administrează tratament cu nivelul de dozare din ziua 8 și se continuă cu factori de creștere leucocitari (LEU)SAU Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8
<500 SAU <50000 Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost reduse:
Ziua 15 ≥ 1000 ȘI ≥ 75000 Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAUSe administrează tratament cu aceleași doze ca în ziua 8
≥ 500 dar <1000 SAU ≥ 50000 dar <75000 Se administrează tratament cu aceleași niveluri de dozare ca în ziua 8 și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAUSe reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8
<500 SAU <50000 Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost întrerupte:
Ziua 15 ≥ 1000 ȘI ≥ 75000 Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAUSe reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 1
≥ 500 dar <1000 SAU ≥ 50000 dar <75000 Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAUSe reduc dozele cu 2 niveluri de dozare de la dozele din ziua 1
<500 SAU <50000 Oprirea administrării dozelor
Abrevieri: NAN = număr absolut de neutrofile; LEU = leucociteTabelul 3: Modificări ale dozelor pentru alte reacții adverse la medicament la pacienții cu adenocarcinom pancreatic
Reacții adverse la medicament (RAM) Doza de paclitaxel Doze de gemcitabină
Neutropenie febrilă: de gradul 3 sau 4 Se oprește administrarea dozelor până la dispariția febrei și NAN ≥ 1500; se reia la următorul nivel inferior de dozare *a)
Neuropatie periferică: de gradul 3 sau 4 Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la ≤ Gradul 1; se reia la următorul nivel inferior de dozare*a) Se tratează cu aceeași doză
Toxicitate cutanată:de gradul 2 sau 3 Se reduce până la următorul nivel inferior de dozare*a); se întrerupe tratamentul dacă RAM persistă
Toxicitategastrointestinală:Mucozită de gradul 3 sau diaree Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la ≤ Gradul 1;se reia la următorul nivel inferior de dozare*a)
*a) Vezi tabelul 1 pentru reducerile nivelurilor de dozareIV.Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (pentru paclitaxelum și gemcitabină)– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile <1500 celule mmc.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:Pentru administrarea asociată a Paclitaxelum și a gemcitabinei, dacă apare neuropatie periferică de Gradul 3 sau peste, se întrerupe administrarea Paclitaxelum; se continuă tratamentul cu gemcitabină în aceeași doză. Administrarea Paclitaxelum se reia în doză scăzută când neuropatia periferică se ameliorează până la Gradul 0 sau 1.Vaccinul febrei galbene și alte vaccinuri cu virusuri vii gemcitabi nu sunt recomandate pacienților tratați cu gemcitabineEste necesară prudență deosebită, în special la pacienții care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace și/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice:În timpul tratamentului cu Paclitaxelum trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule sanguine. Pacienții nu trebuie retratați cu cicluri ulterioare de Paclitaxelum până când neutrofilele nu revin la > 1500 celule/mmc, iar trombocitele nu revin la > 100000 celule/mmcRăspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, biologice și imagistice (CT, IRM) la intervale regulate.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului:– progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic);– toxicități inacceptabile– apariția sindromului de extravazare capilară (în timpul tratamentului cu gemcitabină)– apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (în timpul tratamentului cu gemcitabină)VIII.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală.C.În asociere cu Atezolizumab sau PembrolizumabPentru indicații, doze, durată tratament, prescriptori a se vedea protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB respectiv protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM.(la 16-03-2023,
Actul a fost completat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 337 cod (L03AX03): DCI VACCIN BCGI.Indicația terapeuticăTratarea tumorilor vezicale superficiale, epiteliale, neinvazive (carcinom urotelial Ta, Tis, T1).II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament:1.Criterii de includere:– Pacienți cu carcinom urotelial al vezicii urinare confirmat histopatologic, după rezecția trans- uretrală a unei formațiuni tumorale vezicale în stadii incipiente– Stadii incipiente de boala - confirmat histopatologic m- pTa, pTis, pT12.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Prezenta sindromului infecțios urinar– Hematurie macroscopică prezentă.– Infecție activa BK (tuberculoza activă, diagnosticată)III.TratamentForma prezentare: pulbere și solvent pentru suspensie intravezicalăDoza și mod de administrare:O doză de VACCIN BCG, corespunzătoare unei doze utilizate pentru 1 infuzie (instilație) endovezicală, corespunde conținutului unei fiole sau unui flacon (100 mg) reconstituit în 1 ml soluție izotonică de clorură de sodiu.Administrarea în vezică trebuie efectuată nu mai devreme de 14 zile după prelevarea unui eșantion pentru biopsie din tumora sau membrana mucoasă a vezicii urinare sau după rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (RUT).Durata tratamentului:Procedura trebuie efectuată o dată pe săptămână, timp de șase săptămâni consecutive și urmată de un tratament de întreținere recomandat la fiecare 3 luni, o dată pe săptămână timp de trei săptămâni consecutive. În cazul reapariției tumorii respective, tratamentul de 6 săptămâni trebuie repetat.IV.Contraindicații:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– pacienți cu tuberculoză activă sau tratament cu tuberculostaticeV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:Administrarea intravezicală a produsului nu trebuie efectuată la pacienți:– cu tulburări ale sistemului imunitar înnăscute sau dobândite– tratați cu imunosupresoare (de exemplu, corticosteroizi, citostatice sau radioterapie)– în timpul sarcinii, alăptării sau în caz de suspiciune de sarcină– în caz de infecție a tractului urinar, până la obținerea rezultatelor negative ale unei uroculturi– în caz de sângerări vezicale semnificative– în cazul pacienților cu– mai devreme de 2-3 săptămâni după RUT– pacienți cu perforații de vezică urinară– în asociere cu tratament concomitent cu citostatice și tratament cu steroizi administrați sistemic.Corticoterapia topică nu reprezintă o contraindicațieÎn timpul tratamentului cu BCG, administrarea de antibiotice cu posibil efect bactericid asupra bacililor, derivaților acidului acetilsalicilic (aspirina) și unele medicamente antitrombotice trebuie limitată.Se recomandă abstinența sexuală timp de 48 de ore după administrarea produsului și utilizarea prezervativelor timp de cel puțin 1 săptămână după administrare.Produsul nu poate fi utilizat intravenos, subcutanat sau intramuscular.După administrare, trebuie crescută cantitatea de lichide consumată în decurs de 24 de ore de la prima urinare.VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice:Înainte de începerea tratamentului, testul intradermic al tuberculinei (testul de sensibilitate la tuberculină, testul PPD) trebuie administrat pacientului, pentru a evalua gradul de reactivitate imună a pacientului. Când reacția cutanată este severă sau când diametrul acesteia depășește 1 cm (reacția care depășește 6 mm în diametru este considerată pozitivă), trebuie să se renunțe la imunoterapia planificată. După finalizarea unui tratament de 6 săptămâni, testul intradermic al tuberculinei trebuie repetat, pentru a evalua impactul tratamentului asupra reactivității imune generale a pacientului. La unii pacienți , această reactivitate crește considerabil.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentului:VIII.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală.(la 16-03-2023,
Actul a fost completat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 338 cod (L04AC07): DCI TOCILIZUMABUM (concentrația 162 mg)I.Indicația terapeutică:Arterita cu celule gigante (ACG)II.Criterii de includerea unui pacient în tratament:1.Criterii de includere:– Diagnostic confirmat de arterita cu celule gigante– Forme active de boală, definite prin prezenta semnelor sau simptomelor de ACG și/sau VSH ≥ 30 mm/h și/sau PCR ≥ limita superioară a valorilor normale conform recomandărilor EULAR, pentru identificarea formelor active de boală, se recomandă urmărirea parametrilor clinici (semne și simptome) și paraclinici (nivelurile serice de VSH și CRP)● Simptome (de exemplu):– debut nou de cefalee localizată persistentă– simptome constituționale (de ex. scădere ponderală > 2 kg, febră joasă, oboseală, transpirații nocturne)– claudicație de mandibulă și/sau limbă– simptome vizuale acute, precum: amauroză fugace, scăderea acuității vizuale, diplopie– simptome de polimialgie reumatică– claudicație de membre● Semne (de exemplu):– sensibilitate și/sau îngroșarea arterelor temporale superficiale cu/fără reducerea pulsațiilor– sensibilitatea scalpului– scăderea pulsului/TA la nivelul membrelor superioare– modificări patologice la examinarea oftalmologică, inclusiv neuropatie optică ischemică anterioară, pareză/paralizie de nerv oculomotor, ocluzie de arteră centrală a retinei;– Pacienți adulți.2.Criterii de excludere:– ACG tratată anterior cu Tocilizumab (162 mg), la care pacientul nu a răspuns– Pacienții cu valori inițiale ale ALT sau AST > 5 x LSN.– Lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament– Pierderea calității de asiguratIII.Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze:Tocilizumab, 162 mg soluție injectabilă în seringă preumplută, administrată subcutanat, o dată pe săptămână.Tratamentul se inițiază în asociere cu glucocorticoizi în dozele considerate adecvate de medicul curant și care sunt scăzute treptat și apoi întrerupte, de regulă în primele 26 săptămâni de la inițierea terapiei, funcție de evoluția clinică. Este permisă utilizarea asociată a altor imunosupresoare, de exemplu metotrexat, funcție de situația clinicăTocilizumab 162 mg poate fi utilizat în monoterapie după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi.Schema uzuală de tratament durează 52 săptămâni, după care continuarea terapiei se face doar în cazul persistentei activității bolii, la decizia medicului curant.Tratamentul cu Tocilizumab 162 mg se poate relua după întrerupere, în cazul acutizării bolii, definita ca:– recurența semnelor sau simptomelor ACG și/sau VSH ≥30 mm/h și/sau– PCR ≥ limita superioară a valorilor normale.Tocilizumab nu trebuie utilizat în monoterapie în tratamentul recidivelor acute, reluarea tratamentului cu Tocilizumab 162 mg făcându-se de obicei în asociere cu glucocorticoizi.Ajustarea dozelor în urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator.Valori anormale ale enzimelor hepatice:

Valori de laborator Acțiune
> 1 până la 3 x față de limita superioară a valorilor normale (LSN) Se modifică doza de DMARD administrată concomitent (PR) sau de medicamente imunomodulatoare (ACG). dacă este cazul.Pentru creșteri persistente în acest interval, se reduce frecvența de administrare a dozei de RoActemra la interval de 2 săptămâni sau se întrerupe administrarea RoActemra până la normalizarea valorilor alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST).Se reîncepe administrarea injecției la interval de o săptămână sau la 2 săptămâni, după cum este adecvat clinic.
> 3 până la 5 x LSN Se întrerupe administrarea de RoActemra. până când valoarea scade la 1 până la 3 x LSN.Pentru creșteri persistente >3 x LSN (confirmate prin testări repetate, vezi pct. 4.4), tratamentul cu RoActemra se oprește.
> 5 x față de LSN Tratamentul cu RoActemra se oprește.
Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN):

Valori de laborator(celule x 10^9/1) Acțiune
NAN > 1 Menținerea dozei
NAN între 0.5 și 1 Se întrerupe administrarea de RoActemra.Când valorile NAN cresc > 1 x 10^9/l, se reîncepe administrarea RoActemra la interval de 2 săptămâni și se crește frecvența de administrare a injecției până la o săptămână, dacă este adecvat clinic.
NAN <0.5 Tratamentul cu RoActemra se oprește.

Valori scăzute ale numărului de trombocite:

Valori de laborator (celule x 10^3/l) Acțiune
50 până la 100 Se întrerupe administrarea de RoActemra.Când valorile numărului de trombocite sunt > 100 x 10^3/l, se reîncepe administrarea RoActemra la interval de 2 săptămâni și se crește frecvența de administrare a injecției la o săptămână, dacă este adecvat clinic.
<50 Tratamentul cu RoActemra se oprește.

IV.Contraindicații/ Precauții:– Alergie severă sau intoleranta la Tocilizumab– Nu este recomandată administrarea Tocilizumab la pacienții cu valori ale numărului absolut de neutrofile sub 2 x 10^9/l.– Infecții active, severe: în cazul apariției în timpul terapiei cu Tocilizumab tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea infecției.– Medicii trebuie să fie precauți când au în vedere administrarea Tocilizumab la pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cronice sau cu afecțiuni asociate (de exemplu diverticulită, diabet zaharat și boală pulmonară interstițială), care îi pot predispune la infecții.– Se va acorda o atenție deosebită atunci când se ia în considerare administrarea Tocilizumab la pacienții cu valori ale ALT sau AST > 1,5 x LSN.– Funcția renală trebuie monitorizată cu atenție la pacienții cu insuficienta renală moderată până la severă– Sarcina și alăptare– Vaccinurile vii și vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu Tocilizumab deoarece nu a fost stabilită siguranța clinică.– Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de ulcerație intestinală sau diverticulită.– Toți pacienții trebuie testați pentru infecția TBC latentă înainte de a începe tratamentul cu Tocilizumab. Pacienții cu TBC latentă trebuie să urmeze un tratament antimicobacterian standard înainte de a începe tratamentul cu Tocilizumab.– Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, este necesar ca înaintea inițierii terapiei cu Tocilizumab să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea Tocilizumab sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.V.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice:– pacienții tratați cu Tocilizumab (162 mg) trebuiesc monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot apare în cursul tratamentului.– Monitorizarea se va face atât prin urmărirea parametrilor clinici (urmărirea semnelor și simptomelor de boală descrise mai sus), cât și biologic (nivelurile serice de VSH și CRP, transaminase, hemograma, profil lipidic)– Evaluarea eficacității tratamentului se face prin absenta episoadelor de acutizare a bolii, definite ca: recurența semnelor sau simptomelor ACG și/sau VSH ≥30 mm/h și/sau PCR ≥ limita superioară a valorilor normale.– În cazul apariției unui episod de acutizare a bolii tratamentul cu Tocilizumab (162 mg) poate fi continuat, dar este necesară creșterea dozei de glucocorticoizi administrați în asociere.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului– Reacții adverse severe (vezi mai sus) care impun întreruperea definitiva a terapiei– Lipsa răspunsului la tratamentVII.Prescriptori: inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie sau medicină internă.Obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie sau medicină internă dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic.(la 28-09-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 338 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 339 cod (L04AC08): DCI CANAKINUMABUMI.Indicația terapeutică:Sindroame febrile periodiceCanakinumabum este indicat pentru tratamentul sindroamelor febrile autoinflamatorii periodice, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă:● Sindroame periodice asociate cu criopirinăCanakinumabum este indicat pentru tratamentul sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), incluzând:– Sindromul Muckle-Wells (MWS)– Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul infantil neurologic, cutanat și articular cronic (CINCA)– Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS)/sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne și simptome, în afară de urticaria indusă de frig.● Sindromului periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS)● Sindromului hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD)● Febrei familiale mediteraneane (FMF)II.Criterii de includere a unui pacient în tratament:1.Criterii de includere– Diagnostic confirmat de sindroame febrile autoinflamatorii periodice (la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă): sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS), sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD), febră familială mediteraneană (FMF)– Forme active de boală (definite prin prezența manifestărilor clinice, valori crescute ale CRP și/sau a Amiloidul seric A).Medicul curant va urmări următoarele elemente:– Clinice: episoade recurente de febră, erupție asemănătoare urticariei sau de alte tipuri, conjunctivită, artralgii, mialgii, limfadenopatii, dureri abdominale, cefalee, serozite, etc;– Modificări ale investigațiilor de laborator: leucocitoză marcată cu neutrofilie și trombocitoză, anemie, creșterea reactanților de fază acută.– Se mai pot folosi pentru evaluarea afectării SNC în NOMID/CINCA inclusiv puncții lombare (pentru a identifica leucocitoza cu neutrofilia, creșteri ale nivelului de proteine, creșterea presiunii intracraniene), IRM cerebral (pentru depistarea cazurilor de meningită aseptică, pentru identificarea captării la nivelul cohleei, incriminată ca fiind originea inflamatorie a pierderii auzului în MWS și NOMID).2.Criterii de excludere:– Reacții de hipersensibilitate severă sau intoleranta la Canakinumab– Lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament– Pierderea calității de asigurat– Lipsa răspunsului la tratamentIII.Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze:Doze:Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste – doza inițială recomandată de canakinumab pentru pacienții cu CAPS este:Adulți, adolescenți și copii ≥ 4 ani:– 150 mg pentru pacienții cu greutate corporală > 40 kg– 2 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 15 kg și ≤ 40 kg– 4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 7,5 kg și <15 kgCopii cu vârsta de 2 până la <4 ani:4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 7,5 kgAceastă doză se administrează la intervale de opt săptămâni, prin injectare subcutanată.La pacienții cărora li se administrează o doză inițială 150 mg sau 2 mg/kg, dacă nu se obține niciun răspuns clinic satisfăcător (vindecarea erupțiilor cutanate și a altor simptome inflamatorii generalizate) după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kgc. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie menținută schema terapeutică intensivă cu doze de 300 mg sau 4 mg/kgc administrate la intervale de 8 săptămâni. Dacă nu a fost obținut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la administrarea acestei doze crescute, poate fi avută în vedere o a treia doză de canakinumab de 300 mg sau 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menținerea schemei de tratament cu doze crescute de 600 mg sau 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcție de evaluarea clinică individuală.La pacienții cu o doză inițială de 4 mg/kg, dacă nu s-a obținut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere o a doua doză de canakinumab 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menținerea schemei de tratament cu doze crescute de 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcție de evaluarea clinică individuală.Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste - doza inițială recomandată de canakinumab pentru pacienții cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF este:– 150 mg pentru pacienții cu greutate corporală > 40 kg– 2 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 7,5 kg și ≤ 40 kgAceastă doză se administrează la interval de patru săptămâni, ca doză unică, prin injectare subcutanată. Dacă nu a fost obținut un răspuns clinic satisfăcător la 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie menținută schema de tratament cu doze crescute de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≤ 40 kg), administrate la interval de 4 săptămâni.Pentru tratamentul febrei familiale mediteraneene (FMF) canakinumab trebuie administrat în asociere cu colchicina, dacă este cazul.Mod de administrare: - subcutanată.Locurile adecvate pentru injectare sunt următoarele: în partea superioară a coapsei, abdomen, în partea superioară a brațului sau fese. Se recomandă să se selecteze un alt loc de injectare, de fiecare dată când se administrează o injecție, pentru a evita apariția durerii. Trebuie evitate zonele cu leziuni cutanate și zonele cu echimoze sau acoperite de erupții cutanate tranzitorii. Trebuie evitată injectarea în țesut cicatrizat, deoarece aceasta poate duce la o expunere insuficientă la canakinumab.IV.Contraindicații/precauții:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.Infecții: - canakinumab este asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave. Ca urmare, pacienții trebuie monitorizați atent, pentru detectarea semnelor și simptomelor infecțiilor în timpul și după tratamentul cu canakinumab. Medicii trebuie să fie precauți în cazul administrării canakinumab la pacienți cu infecții, antecedente de infecții recurente sau cu boli preexistente care îi pot predispune la infecții.Tratamentul cu canakinumab nu trebuie inițiat sau continuat la pacienții cu infecții severe, care necesită intervenție medicală. În cazul apariției unei infecții severe în timpul terapiei cu canakinuma, tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea infecției.Screening pentru tuberculozăLa aproximativ 12% dintre pacienți cu CAPS la care s-a efectuat testul cutanat PPD (derivat proteic purificat) în cadrul studiilor clinice, testarea ulterioară a dus la un rezultat pozitiv în timpul tratamentului cu canakinumab, fără a exista dovezi clinice de infecție latentă sau activă cu tuberculoză. Nu se cunoaște dacă administrarea inhibitorilor interleukinei-1 (IL-1), cum este canakinumab, crește riscul de reactivare a tuberculozei. Înainte de începerea tratamentului, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă și latentă cu tuberculoză. Mai ales la pacienții adulți, această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată. Trebuie efectuate teste de screening adecvate (de exemplu, test cutanat la tuberculină, test de eliberare de interferon gamma sau radiografie toracică) la toți pacienții (pot fi aplicabile recomandările locale). Pacienții trebuie monitorizați strict pentru depistarea semnelor și simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu canakinumab și după oprirea acestuia. Toți pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, subfebrilitate) în timpul tratamentului cu canakinumab. În cazul conversiei de la un rezultat negativ la unul pozitiv al testului PPD, mai ales la pacienții cu risc mare, trebuie luate în considerare testele alternative de screening pentru infecția cu tuberculoză.Neutropenie și leucopenieFrecvent s-au observat apariția neutropeniei (număr absolut de neutrofile [NAN] <1,5 x 10^9/l) și a leucopeniei la administrarea de medicamente care inhibă IL-1, inclusiv canakinumab. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie inițiat la pacienții cu neutropenie sau leucopenie. Se recomandă ca numărul de leucocite (WBC), inclusiv numărul de neutrofile, să fie evaluat înainte de inițierea tratamentului și, ulterior, la intervale de 1 până la 2 luni. În cazul terapiei cronice sau repetate, se recomandă evaluarea periodică a numărului de leucocite în timpul tratamentului. Dacă la un pacient apare neutropenie sau leucopenie, numărul de leucocite trebuie strict monitorizat și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.NeoplaziiAu fost raportate neoplazii la pacienții tratați cu canakinumab. Nu se cunoaște riscul dezvoltării de neoplazii în timpul terapiei cu anti-interleukină (IL)-1.Reacții de hipersensibilitateAu fost raportate reacții de hipersensibilitate la terapia cu canakinumab. Majoritatea acestor evenimente a fost de intensitate ușoară. În timpul dezvoltării clinice a canakinumab nu au fost raportate reacții anafilactoide sau anafilactice, care pot fi atribuite tratamentului cu canakinumab, la peste 2600 pacienți. Totuși, riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate severe, care nu este neobișnuit în cazul administrării injectabile de proteine, nu poate fi exclus.Funcție hepaticăÎn cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri tranzitorii și asimptomatice de creștere a valorilor serice ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei.VaccinăriNu există date disponibile privind riscul transmisiei secundare a infecției prin vaccinuri vii (atenuate) la pacienți cărora li se administrează canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu canakinumab, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc clar riscurile.Înainte de inițierea terapiei cu canakinumab, se recomandă ca pacienților adulți, copii și adolescenți să li se administreze toate vaccinurile, după caz, incluzând vaccinul pneumococic și vaccinul antigripal inactivat.Reacții adverse:Cele mai frecvente reacții adverse la medicament au fost infecțiile, predominant la nivelul căilor respiratorii superioare. Nu s-a observat niciun impact asupra tipului sau frecvenței reacțiilor adverse la medicament la administrarea tratamentului pe termen lung.În timpul studiilor clinice cu canakinumab la pacienții cu CAPS, valorile medii ale hemoglobinei au crescut, iar numărul de leucocite, neutrofile și trombocite a scăzut.La pacienții cu CAPS au fost observate rar creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor.La pacienții cu CAPS tratați cu canakinumab, au fost observate creșteri asimptomatice și ușoare ale bilirubinemiei, fără creșteri concomitente ale valorilor serice ale transaminazelor.În cadrul studiilor deschise, pe termen lung, cu creștere a dozei, reacții ca infecțiile (gastroenterită, infecții ale căilor respiratorii superioare), vărsături și amețeli au fost mai frecvent raportate în cadrului grupului în care s-au administrat doze de 600 mg sau 8 mg/kgc decât în alte grupuri.La pacienții cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF au fost raportate scăderi ≥ grad 2 ale numărului de neutrofile au apărut la 6,5% dintre pacienți (frecvente) și scăderi de grad 1 au apărut la 9,5% dintre pacienți, scăderile au fost, în general, tranzitorii și infecția asociată cu neutropenie nu a fost identificată ca reacție adversă.La pacienții cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF au fost raportate scăderi ale numărului de plachete (≥ grad 2) au apărut la 0,6% dintre pacienți, hemoragia nu a fost identificată ca reacție adversă. Scăderea ușoară și trecătoare de grad 1 a numărului de plachete a avut loc la 15,9% dintre pacienți, fără evenimente adverse asociate de tip hemoragie.V.Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeutice:– pacienții tratați cu Canakinumab (Ilaris) trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot să apară în cursul tratamentului.– Monitorizarea eficacității tratamentului se face prin evaluarea globală a medicului, monitorizarea valorilor proteinei C reactive, ale amiloidului seric A.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului– Reacții adverse severe care impun întreruperea tratamentului– Administrarea în continuare a tratamentului cu canakinumab la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire clinică trebuie reevaluată de medicul curant.VII.Prescriptori: inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie, pediatrie, medicina internă.(la 28-09-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 339 a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 340 cod (M09AX09): DCI ONASEMNOGEN ABEPARVOVECI.DEFINIȚIA AFECȚIUNIIAtrofia musculară spinală (AMS) reprezintă o boală genetică rară, cu transmitere autozomal recesivă, având o incidență de aproximativ 1 la 7-10.000 de nou-născuți.Boala este determinată de deleția homozigotă (sau deleția heterozigotă asociată cu mutație punctiformă) a genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron), având ca urmare deficitul proteinei SMN (proteină responsabilă pentru supraviețuirea neuronilor motori). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SMN1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. Deficitul de proteină SMN_determină degenerarea neuronilor motori din măduva spinării și trunchiul cerebral și atrofie musculară secundară.Deficitul de proteină SMN la persoanele cu atrofie musculară spinală poate fi parțial compensat de gena SMN2. Cu cât numărul de copii ale genei SMN2 este mai mic, cu atât afecțiunea are o evoluție mai gravă. Persoanele cu 1 – 3 copii SMN2 au fenotipurile cele mai severe de boală.AMS este o boală severă și progresivă, având risc crescut de complicații și deces prin afectarea respirației și deglutiției.II.INDICAȚII TERAPEUTICETratamentul cu ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC este indicat pentru:– pacienți cu atrofie musculară spinală (amiotrofie spinală, AMS) asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și diagnostic clinic de AMS de tipul 1sau– pacienți cu AMS asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și maximum 3 copii ale genei SMN2.III.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFICDecizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potențiale, realizată într-un centru acreditat pentru diagnosticarea, tratarea și monitorizarea bolilor neuromusculare, de către un medic neurolog pediatru cu experiență în tratarea pacienților cu AMS. Evaluarea inițială se realizează în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii.A.Obiectivele tratamentului:1.Pacienții cu diagnostic clinic de AMS tip 1, asociat cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q - îmbunătățirea și/sau menținerea funcției motorii, ameliorarea funcției respiratorii (evitarea ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la necesitatea ventilației asistate permanente) și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului.2.Pacienții cu AMS asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și maximum 3 copii ale genei SMN2 – realizarea/îmbunătățirea achizițiilor motorii (susținerea capului, poziția șezândă fără sprijin și mers independent), evitarea suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la ventilație asistată permanentă și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului.B.Criterii de includere (îndeplinite cumulativ):1.Diagnostic clinic de AMS tip 1, asociat cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5qsauPacienți simptomatici sau asimptomatici cu AMS asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și maximum 3 copii ale genei SMN2.2.Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării între 3 kg și 13,5 Kg și vârsta <2 ani (< 24 luni).3.Titru al anticorpilor anti virus adeno-asociat serotip 9 (AAV9) ≤1:50 (efectuat cu cel mult 30 de zile înainte de administrare).4.Minimum 12 puncte pe scala CHOP-INTEND în momentul administrării medicației.5.Efectuarea vaccinării în conformitate cu schema obligatorie a Ministerului Sănătății în momentul administrării medicației.6.Pacienții eligibili trebuie să se încadreze într-una dintre următoarele categorii (și să îndeplinească obligatoriu și celelalte criterii de includere):a.Pacienți netratați anterior pentru aceleași indicații.b.Pacienți care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis să le întrerupă din motive medicale (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfăcător, conform criteriilor stabilite în protocoalele terapeutice aferente, reacții adverse, condiții anatomice dificile). Argumentele documentate de către medicul curant vor fi verificate și aprobate de către Comisia de experți de la nivelul Casei Naționale de Asigurări de Sănătate de aprobare tratamente.7.Consimțământ informat al aparținătorului/tutorelui legal cu privire la administrarea terapiei și complianța la programul administrare și mai ales de monitorizare pre și post-tratament. Până la apariția consensurilor internaționale care să susțină necesitatea administrării unui alt tratament în paralel, pacienții tratați cu onasemnogen abeparvovec prin programul național nu vor putea continua cu alte tratamente aprobate pentru aceeași indicație în cadrul programelor naționale de tratament.C.Evaluări clinice și paraclinice obligatorii înainte de inițierea terapiei (cele opționale se vor efectua în funcție de situația clinică):1.Test genetic care atestă mutația bialelică a genei SMN1 și determinarea numărului de copii ale genei SMN2.2.Anamneza detaliată cu precizarea tratamentelor și vaccinurilor efectuate în ultimele 3 luni.3.Examenul clinic general, inclusiv neurologic.4.Evaluarea etapelor de dezvoltare motorie folosind scala Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).5.Determinarea greutății corporale a copilului în raport cu vârsta, utilizând curbele de creștere ale OMS.6.Evaluare pe scala CHOP-INTEND.7.Determinarea titrului de anticorpi anti AAV9 (rezultat valabil 30 zile).8.Evaluarea funcției hepatice: TGO, TGP, GGT, bilirubină totală și directă.9.Teste inflamatorii obligatorii: fibrinogen, VSH, proteina C reactivă, C3, C4. Opțional, dacă medicul curant consideră a fi necesare, pentru excluderea unor infecții active: test rapid antigen SARS-CoV-2, test HIV, Ig M CMV, Ag HBs etc.10.Evaluarea funcției renale: uree, creatinină, examen sumar urină.11.Hemoleucogramă completă incluzând valoarea hemoglobinei și a nr. de trombocite, frotiu de sânge periferic.12.Coagulograma.13.Concentrația de troponină-I.14.Opțional: orice alte examene de specialitate, pe care medicul curant le consideră necesare (de exemplu: neonatologie, pediatrie, gastroenterologie, endocrinologie, pneumologie, cardiologie, inclusiv ECG).D.Criterii de excludere (oricare):1.Greutate corporală mai mică de 3 kg sau peste 13,5 kg sau vârsta ≥ 2 ani (≥ 24 luni).2.Titru anticorpi anti AAV9 > 1:50*.* În cazul în care titrul de Ac anti AAV9 > 1:50, se repetă testul după două săptămâni.3.Suport ventilator permanent sau necesitatea ventilației non-invazive pentru mai mult de 16 ore zilnic, în perioada de 14 zile înainte de administrare.4.Infecții active.5.Alte afecțiuni care, în opinia medicului curant sau a echipei terapeutice, contraindică administrarea terapiei.6.Teste de laborator modificate, cu relevanță clinică (TGO, TGP > 2x limita superioară normală (LSN); bilirubina >2.0 mg/dl; creatinina >1.0 mg/dl; hemoglobina 18 g/dl; Leucocite >20.000/mmc; trombocite <50.000/mmc).7.Hipersensibilitate la substanța activă sau excipienți, alergie sau hipersensibilitate la Prednison.IV.TRATAMENTA.DozeTratamentul constă în perfuzie intravenoasă în doză unică.Pacienților li se va administra o doză nominală de 1,1 x 10^14 vg/kg onasemnogen abeparvovec.Volumul total este stabilit în funcție de greutatea corporală a pacientului.În tabelul de mai jos (tabelul 1) este prezentată doza recomandată pentru pacienții cu greutate corporală cuprinsă între 3 și 13,5 kg.Tabelul 1 – Doza recomandată în funcție de greutate

Intervalul de greutate a pacientului (kg) Doza (vg) Volumul total al dozei *a) (ml)
3,0 3,3 x 10^14 16,5
3,1-3,5 3,9 x 10^14 19,3
3,6-4,0 4,4 x 10^14 22,0
4,1-4,5 5,0 x 10^14 24,8
4,6-5,0 5,5 x 10^14 27,5
5,1-5,5 6,1 x 10^14 30,3
5,6-6,0 6,6 x 10^14 33,0
6,1-6,5 7,2 x 10^14 35,8
6,6-7,0 7,7 x 10^14 38,5
7,1-7,5 8,3 x 10^14 41,3
7,6-8,0 8,8 x 10^14 44,0
8,1-8,5 9,4 x 10^14 46,8
8,6-9,0 9,9 x 10^14 49,5
9,1-9,5 1,05 x 10^15 52,3
9,6-10,0 1,10 x 10^15 55,0
10,1 – 10,5 1,16 x 10^15 57,8
10,6 - 11,0 1,21 x 10^15 60,5
11,1 – 11,5 1,27 x 10^15 63,3
11,6 - 12,0 1,32 x 10^15 66,0
12,1 – 12,5 1,38 x 10^15 68,8
12,6-13,0 1,43 x 10^15 71,5
13,1 – 13,5 1,49 x 10^15 74,3
*a) NOTĂ:Numărul de flacoane dintr-o trusă și numărul de truse necesare depind de greutate. Volumul dozei este calculat folosind limita superioară a intervalului de greutate a pacientului.B.Mod de administrarePacienții care îndeplinesc criteriile de administrare a onasemnogen abeparvovec cu întreruperea tratamentului anterior din motive medicale vor primi tratamentul onasemnogen abeparvovec la > 12 săptămâni de la ultima injectare cu nusinersen sau >2 zile de la administrarea risdiplam.Onasemnogen abeparvovec este administrat în doză unică prin perfuzie intravenoasă. Trebuie să fie administrat prin injectomat / prin perfuzie intravenoasă unică cu durata de aproximativ 60 de minute. Nu trebuie să fie administrat prin administrare intravenoasă rapidă sau bolus intravenos.Se recomandă încă de la început montarea unui cateter secundar ("de rezervă"), care să poată fi folosit imediat, în caz de obstrucție a primului cateter.După finalizarea perfuziei, linia trebuie să fie spălata cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).Măsuri de precauție care trebuie să fie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentuluiMedicamentul se transportă congelat (≤ -60 °C). În momentul recepției în centrul de tratament se păstrează la frigider (între 2 °C și 8 °C), în ambalajul original. Data recepționării trebuie să fie înscrisă pe ambalajul original înainte ca medicamentul să fie pus la păstrare în frigider. Odată decongelat (în aproximativ 12 ore la frigider sau 4 ore la temperatura camerei pentru un volum de 9 flacoane și 16 ore în frigider respectiv 6 ore la temperatura camerei pentru 14 flacoane), nu trebuie să fie recongelat. Produsul decongelat poate fi păstrat în ambalajul original, în frigider, timp de maximum 14 zile. După extragerea în seringă a volumului necesar pentru doză, acesta trebuie perfuzat în interval de maxim 8 ore. Seringa conținând vectorul se va îndepărta și distruge conform normelor legale în vigoare, dacă medicamentul nu este perfuzat în decurs de 8 ore.Acest medicament conține un microorganism modificat genetic. Prin urmare, farmaciștii, medicii și asistentele trebuie să ia măsurile adecvate de precauție (să utilizeze mănuși, ochelari de protecție, halat de protecție cu mâneci lungi) când manipulează sau administrează medicamentul.C.Schema de tratament asociat cu imunomodulatoareDupă administrarea de onasemnogen abeparvovec apare un răspuns imun la capsida AAV9. Acesta poate determina creșterea valorilor transaminazelor serice, creșterea valorilor troponinei I sau scăderea numărului de trombocite. Pentru a atenua răspunsul imun, se recomandă imunomodularea cu corticosteroizi.Atunci când este posibil, schema de vaccinare a pacientului trebuie să fie ajustată, pentru a permite administrarea concomitentă a corticosteroizilor înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Se recomandă un interval de minimum 2 săptămâni de la vaccinare pentru începerea tratamentului imunosupresor.Înainte de instituirea schemei de tratament cu imunomodulatoare și înainte de administrarea onasemnogen abeparvovec, trebuie ca pacientul să nu prezinte semne și simptome de boală infecțioasă activă de orice etiologie.Tratamentul cu imunomodulatoare nu trebuie să fie instituit în cazul în care sunt prezente infecții active, fie acute (de exemplu, infecții respiratorii acute sau hepatită acută), fie cronice necontrolate (de exemplu, hepatită B activă cronică) putând avea drept rezultat evoluții clinice mai severe ale infecției concomitente.Cu 24 de ore înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, se recomandă instituirea unui tratament cu imunomodulatoare, respectând schema de mai jos (vezi Tabelul 2). Abaterile de la aceste recomandări pot fi decise de medicul curant.Tabelul 2 – schema de administrare a corticoterapiei pentru omnasemnogen abeparvovec

Înainte de perfuzie Cu 24 de ore înainte de administrarea onasemnogen abeparvovec Prednison administrat oral 1 mg/kg/zi (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid)
După perfuzie 30 de zile (inclusiv ziua administrării onasemnogen abeparvovec) Prednison administrat oral 1 mg/kg/zi (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid)
Urmat de:În cazul pacienților cu examen clinic normal, valori normale ale bilirubinei totale si ale căror valori serice ale TGO si TGP sunt ambele sub 2 x limita superioară a valorilor normale (LSN) la sfârșitul perioadei de 30 de zile, dozele pot fi reduse conform cu schema alăturată.SauÎn cazul pacienților cu valori anormale ale funcției hepatice la sfârșitul perioadei de 30 de zile*): se continuă corticoterapia până când valorile serice ale TGO și TGP sunt sub 2 x LSN, apoi se reduce treptat doza, conform cu schema alăturată. Doza de corticosteroizi trebuie redusă treptat. Reducerea treptată a dozei de prednison (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid): de exemplu 2 săptămâni se administrează oral doza de prednison 0,75 mg/kg/zi, 2 săptămâni 0,5 mg/kg/zi și apoi 2 săptămâni doza de prednison 0,25 mg/kg/zi.Atunci când valorile serice ale bilirubinei totale sunt normale iar valorile serice ale TGO și TGP sunt sub 2 x LSN, doza de corticosteroizi poate fi redusă treptat**).Reducerea treptată a dozei de prednison (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid): de exemplu 2 săptămâni se administrează oral doza de prednison 0,75 mg/kg/zi, 2 săptămâni 0,5 mg/kg/zi și apoi 2 săptămâni doza de prednison 0,25 mg/kg/zi. Schema de scădere poate fi adaptată de către medicul curant și poate fi mai lentă, la nevoie.
Funcția hepatică trebuie să fie monitorizată timp de cel puțin 3 luni după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec astfel: săptămânal, în prima lună, apoi la interval de 2 săptămâni în luna a 2a și a3 a după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, sau până când funcția hepatică este în limite normale (vezi hepatotoxicitate)
*) Trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolog pediatru dacă pacienții nu răspund adecvat la doza echivalentă cu 1 mg/kg/zi prednison cu administrare orală pentru evaluare și conduită terapeutică.Dacă tratamentul oral cu corticosteroizi nu este tolerat, sau oricând medicul curant consideră că este necesar poate fi avută în vedere utilizarea de corticosteroizi cu administrare intravenoasă, în doze echivalente.**) Dacă durata tratamentului cu corticosteroizi este prelungită medicul curant trebuie să țină cont de posibilitatea insuficienței suprarenale, fiind recomandată consultarea cu medicul endocrinolog.V.TRASABILITATEPentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate în foaia de observație a pacientului.VI.EFECTE ADVERSE ȘI PRECAUȚIIHepatotoxicitate● Administrarea vectorului AAV9 poate duce la creșterea valorilor serice ale transaminazelor, care poate fi gravă.● Înainte de perfuzie, funcția hepatică a tuturor pacienților trebuie să fie evaluată prin examen clinic și analize de laborator (TGO și TGP, GGT și bilirubina directă și totală).● Pentru a atenua eventualele creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor la toți pacienții, înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, trebuie să se administreze sistemic un corticosteroid conform indicațiilor de mai sus.● Funcția hepatică trebuie să fie monitorizată timp de cel puțin 3 luni după perfuzie sau oricât este necesar până la normalizarea funcției hepatice.Valorile TGO/TGP/bilirubinei totale trebuie să fie evaluate săptămânal, timp de 30 de zile, iar apoi la interval de două săptămâni, timp de alte 60 de zile după administrarea onasemnogen abeparvovec, până la sfârșitul perioadei de descreștere treptată a dozei de corticosteroid, sau pe o perioadă mai îndelungată, dacă este necesar. Nu trebuie să fie luată în considerare scăderea dozei de prednison până când valorile TGO/TGP nu sunt mai mici de 2 x LSN.TrombocitopenieConform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), în majoritatea cazurilor valoarea cea mai scăzută a numărului de trombocite a fost atinsă în prima săptămână de după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Numărul de trombocite trebuie să fie determinat înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec și trebuie să fie monitorizat în decursul primelor două săptămâni după perfuzare (la 2-3 zile în primele 2 săptămâni), cel puțin săptămânal în prima lună și la interval de două săptămâni în luna a doua și a treia.Microangiopatie tromboticăCazurile de microangiopatie trombotică (MAT) au fost raportate la aproximativ o săptămână după perfuzarea onasemnogen abeparvovec. MAT este o afecțiune acută care pune viața în pericol. Se caracterizează prin trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică, putând determina și afectare renală acută.Trombocitopenia este o caracteristică-cheie a MAT, prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat îndeaproape în primele două săptămâni următoare perfuziei și periodic, ulterior. În cazul trombocitopeniei, trebuie efectuată o evaluare suplimentară, inclusiv teste de diagnostic pentru anemie hemolitică și disfuncție renală. Dacă pacienții prezintă semne clinice (echimoze peteșii, sângerări, oligurie, convulsii) sau rezultate de laborator care să susțină diagnosticul de MAT, trebuie solicitat imediat consultul unui medic specialist hematolog și la nevoie a unui medic specialist nefrolog pentru abordarea terapeutică a MAT. Aparținătorii trebuie informați cu privire la semnele și simptomele MAT și trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală de urgență dacă apar astfel de simptome.Valori crescute ale troponinei-IValorile crescute ale troponinei-I constatate la unii pacienți pot indica posibile leziuni ale țesutului miocardic. Valorile troponinei-I trebuie verificate înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec și trebuie să fie monitorizate cel puțin 3 luni după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec sau până când valorile revin în intervalul de referință normal. Monitorizarea se face săptămânal în prima lună după administrare, apoi lunar în lunile 2 și 3, sau până când valorile revin la normal. Se va lua în considerare consultul de specialitate al unui cardiolog pediatru, dacă este necesar.Alte precauții după administrarea tratamentuluiS-a constatat eliminarea temporară a onasemnogen abeparvovec, în principal prin urină și materii fecale. Persoanelor care au grijă de pacient și familiei pacientului trebuie să li se ofere următoarele instrucțiuni privind manipularea corectă a produselor de excreție ale pacientului:● Igiena corectă a mâinilor este obligatorie în cazul contactului direct cu produsele de excreție ale pacientului timp de cel puțin 1 lună după tratamentul cu onasemnogen abeparvovec.● Scutecele de unică folosință pot fi sigilate în pungi de plastic și eliminate la deșeuri menajere.VII.MONITORIZAREA EFICIENȚEI TRATAMENTULUISe face prin:1.Examen neurologic incluzând evaluarea pe scale funcționale adecvate vârstei și stării pacientului la 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42, 48 de luni după administrarea medicației. Ulterior în funcție de evoluție la fiecare 6 luni.2.Ineficiența tratamentului se consideră când:a.este necesară implementarea ventilației permanente la mai puțin de 48 luni de la administrarea medicamentului definită prin:– Necesitatea ventilației invazive precedată de traheostomă mai mult de 16 ore pe zi continuu minim 14 zile consecutiv (în afara unui episod acut respirator și excluzând ventilația necesară perioperator)– Sau ventilația mecanică permanentă.b.pierderea achizițiilor motorii în 48 luni de la administrarea tratamentului (după scala OMS).c.eșecul achizițiilor motorii pentru presimptomatici - copilul nu poate menține stațiunea în șezut minimum 10 secunde după vârsta de 12 luni, cu reconfirmarea testului la 15 luni; copilul nu poate menține ortostațiunea mai mult de 10 secunde după vârsta de 20 luni, cu reconfirmarea testului la 23 luni.VIII.PRESCRIPTORITratamentul trebuie inițiat numai de către un medic neurolog pediatru cu experiență în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS).Administrarea tratamentului se va realiza în unități sanitare nominalizate pentru derularea programului național de tratament, în care pot fi asigurate condițiile de asepsie/antisepsie și unde există echipele multidisciplinare necesare și specializate în îngrijirea pacienților cu AMS.(la 16-03-2023,
Actul a fost completat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 341 cod (L01EE04): DCI SELUMETINIBI.IndicațieSelumetinib în monoterapie este indicat la copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste, pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) simptomatice sau cu risc de morbiditate importantă, inoperabile, din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere:– Copii și adolescenți cu vârste cuprinse între ≥ 3 ani și <18 ani și suprafața corporală ≥ 0.55 mp care sunt capabili să înghită întreaga capsulă.*)*) Înaintea recomandării medicamentului trebuie efectuat testul de deglutiție.– Diagnostic de neurofibrom plexiform (NP)**) simptomatic sau cu risc de morbiditate importantă***) inoperabil****) din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).**) Confirmarea histologică nu este necesară în prezența unei bune caracterizări clinice și radiologice a formațiunii, dar oricând există suspiciunea unei degenerări maligne a neurofibromului plexiform***) Copii cu cel puțin o morbiditate legată de neurofibromul plexiform (durere, deformare, impotență funcțională) SAU copii fără morbiditate semnificativă clinic, însă prezentând neurofibroame cu risc de a dezvolta morbidități - leziunile cervicale și de la nivelul extremității cefalice, care pot compromite căile aeriene, vasele mari de la acest nivel, leziunile paraspinale care pot produce mielopatii, leziunile de plexuri brahiale sau lombare care pot produce compresiuni ale rădăcinilor nervoase și afectare funcțională, leziunile care produc deformări semnificative (leziunile orbitale) sau care pot fi desfigurante, leziunile extremităților care produc hipertrofia membrelor și impotența funcțională, leziuni care pot deveni dureroase.****) Prezența unui neurofibrom inoperabil este definită ca un NP care nu poate fi complet excizat chirurgical fără risc de morbiditate substanțială.Notă.Înaintea inițierii tratamentului:– Pacienții trebuie să nu prezinte boli sistemice severe necontrolate– Pacienții trebuie să aibă funcție cardiacă normală (fracția de ejecție peste limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN)) și să nu fi avut boală cardiacă în antecedente (cu afectarea FEVS sau cu insuficiență cardiacă), iar valorile tensiunii arteriale să fie normale pentru vârstă– Pacienții trebuie să aibă numărul de neutrofile peste 1000/μl, numărul de trombocite peste 100.000/μl și nivelul hemoglobinei peste 9g/dl– Pacienții trebuie să aibă nivelul TGO până în 1,5 x limita superioară a normalului și bilirubina până în 1,5 x limita superioară a normalului, cu excepția persoanelor diagnosticate cu sindrom Gilbert– Pacienții trebuie să aibă o rată de filtrare glomerulară peste 60 ml/min/1,73 mp sau un nivel normal de creatinină conform vârstei (Tabel 1).Tabel 1 - Nivelul normal al creatininei serice conform vârstei
Vârstă Nivelul seric maxim al creatininei (mg/dl)
Sub 5 ani 0,8
5-10 ani 1
10-15 ani 1,2
Peste 15 ani 1,5
– Pacienții de vârstă fertilă sunt sfătuiți să folosească metode contraceptive– Pacientele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să aibă test de sarcină negativ la inițiere și la controalele ulterioare– Pacienții și aparținătorii legali trebuie să semneze consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul.2.Criterii de excludere:– Refuzul pacienților și aparținătorilor legali de a semna consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și lipsa acceptului de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul.– Selumetinib nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă– Insuficiență cardiacă grad III-IV NYHA– Insuficiență hepatică severă– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în RCP– Boală sistemică severă sau necontrolată (instabilă sau necompensată respiratorie, cardiacă, hepatică, renală, infecție activă inclusiv hepatita B, C, HIV, diateze hemoragice active sau transplant renal– Vârstă fertilă și nu se folosesc mijloace contraceptive– Sarcină sau alăptare– Tratament radioterapic, chimioterapic, imunologic, biologic sau tratament hormonal direcționat împotriva tumorii– Gliom de nerv optic sau alte neoplazii ce necesită sau urmează deja tratament cu chimioterapie sau radioterapie– Necesitatea efectuării unei intervenții chirurgicale elective pentru neurofibrom plexiform în primele 3 luni de la inițierea tratamentului– Afecțiuni oftalmologice precum detașare a epiteliului pigmentar retinian (RPED), retinopatie seroasă centrală (CSR) în prezent sau în antecedente, sau dacă presiunea intraoculară a venei retiniene (PIO) este în afara limitelor normale pentru copii sau glaucom necontrolat (indiferent de PIO).– Greață refractară și vărsături, boli gastrointestinale cronice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală) sau rezecție intestinală semnificativă care ar afecta negativ absorbția sau biodisponibilitatea medicamentului administrat oral.– Contraindicații de efectuare a imagisticii RMN sau cei care au proteze ortopedice sau dentare ce ar interfera cu evaluarea volumetrică a neurofibromului plexiform prin imagistică RMNIII.Tratament1.Administrare:– Selumetinib este un preparat sub formă de capsule, în 2 concentrații: capsule de 10 mg și capsule de 25 mg. Se administrează oral de două ori pe zi (aproximativ la 12 ore), cu post complet 2 ore înainte și o oră după administrare.– Doza recomandată de Selumetinib în monoterapie este de 25 mg/mp din aria suprafeței corporale. Doza va fi rotunjită la cea mai apropiată valoare ca multiplu de 5 mg sau de 10 mg care se poate obține (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de Selumetinib de concentrații diferite pot fi combinate pentru a obține doza necesară (Tabelul 2).Tabelul 2 - Doza recomandată în funcție de suprafața corporală*)*) Doza recomandată pentru pacienții cu suprafață corporală mai mică de 0,55 mp nu a fost stabilită.

0,55 - 0,69 mp 20 mg dimineața și 10 mg seara
0,70 - 0,89 mp 20 mg de două ori/zi
0,90 - 1,09 mp 25 mg de două ori/zi
1,10 - 1,29 mp 30 mg de două ori/zi
1,30 - 1,49 mp 35 mg de două ori/zi
1,50 - 1,69 mp 40 mg de două ori/zi
1,70 - 1,89 mp 45 mg de două ori/zi
≥ 1,90 mp 50 mg de două ori/zi
2.Perioada de tratament:Tratamentul cu Selumetinib trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia NP sau până la apariția unei toxicități intolerabile (peste Grad 2 - a se vedea Tabelul 3) Există date limitate la pacienții cu vârsta peste 18 ani, prin urmare, continuarea tratamentului la adulți trebuie să se bazeze pe beneficiile și riscurile individuale ale pacienților, conform evaluării medicului.3.Doză omisă. Dacă este omisă o doză de Selumetinib, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită.4.Vărsături. Dacă apar vărsături după administrarea Selumetinib, nu trebuie să se utilizeze o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.5.Modificarea dozeiÎntreruperea și/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a administrării selumetinib pot fi necesare pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Reducerile recomandate ale dozelor sunt prezentate în Tabelul 3 și pot necesita divizarea dozei zilnice în două administrări de concentrații diferite sau administrarea tratamentului ca doză zilnică unică.Tabelul 3 – Recomandările privind reducerea dozelor în cazul reacțiilor adverse

Aria suprafeței corporale Doza inițială de Selumetinib*a)(mg/de două ori pe zi) Prima reducere a dozei(mg/doză) A doua reducere a dozei(mg/doză)*b)
Dimineața Seara Dimineața Seara
0,55 - 0,69 mp 20 mg dimineața și10 mg seara 10 10 10 o dată/zi
0,70 - 0,89 mp 20 20 10 10 10
0,90 - 1,09 mp 25 25 10 10 10
1,10 - 1,29 mp 30 25 20 20 10
1,30 - 1,49 mp 35 25 25 25 10
1,50 - 1,69 mp 40 30 30 25 20
1,70 - 1,89 mp 45 35 30 25 20
≥ 1,90 mp 50 35 35 25 25
*a) În funcție de suprafața corporală, conform Tabelului 2.*b) Se întrerupe permanent tratamentul la pacienții care nu pot tolera Selumetinib după două reduceri de doză.Modificările dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în Tabelul 4.Tabelul 4 - Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse
Grad CTCAE*) Modificarea recomandată a dozei
Grad 1 sau 2 (tolerabile - pot fi controlate cu tratament de suport) Se continuă tratamentul și se monitorizează conform indicațiilor clinice
Grad 2 (intolerabile - nu pot fi controlate cu tratament de suport) sau Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3)
Grad 3 Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3).
Grad 4 Se ia în considerare oprirea tratamentului
*) Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE)Modificările dozei în cazul reducerii fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS): În situațiile asimptomatice cu reducerea FEVS cu ≥10 puncte procentuale față de momentul inițial și sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la rezolvare. După rezolvare, doza de selumetinib trebuie redusă cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3).La pacienții cu reducere FEVS simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic.Modificările dozei în cazul toxicității oculare: Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienții diagnosticați cu detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă, până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 3). La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la rezolvare. La pacienții diagnosticați cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent.Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată și trebuie luați în considerare agenți alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, reducerea recomandată a dozei de Selumetinib este după cum urmează: dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 20 mg/mp de două ori/zi. Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 15 mg/mp de două ori/zi ( Tabelul 5).Tabelul 5 - Doza recomandată pentru a obține un nivel de 20 mg/mp sau 15 mg/mp de două ori/zi
Aria suprafeței corporale 20 mg/mp de două ori pe zi (mg/doză) 15 mg/mp de două ori pe zi (mg/doză)
Dimineața Seara Dimineața Seara
0,55 – 0,69 mp 10 10 10 mg o dată/zi
0,70 – 0,89 mp 20 10 10 10
0,90 - 1,09 mp 20 20 20 10
1,10 – 1,29 mp 25 25 25 10
1,30 - 1,49 mp 30 25 25 20
1,50 – 1,69 mp 35 30 25 25
1,70 - 1,89 mp 35 35 30 25
≥ 1,90 mp 40 40 30 30
Modificarea dozei în caz de Insuficiență hepatică. Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Doza de inițiere trebuie redusă la 20 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi Tabelul 5). Administrarea Selumetinib este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.Modificările dozei în caz de Insuficiență renală. Pe baza studiilor clinice se anticipează că insuficiența renală nu va avea o influență importantă asupra expunerii la selumetinib, de aceea nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu afecțiune renală în stadiu terminal (ARST).Creșterea nivelului creatinkinazei serice (CK) este de obicei asimptomatică sau poate să asocieze mialgii și nu impune modificări ale dozelor de tratament.Modificările dozei în caz de reacții adverse dependente de dozăDacă pacientul experimentează o reacție adversă dependent de doză se va întrerupe medicația. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului la reevaluare respectivă reacție adversă este reclasificată ca fiind cel mult de gradul 1 (vezi Tabel 4) se poate relua administrarea medicației, dar doza va fi scăzută cu 20%. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului se constată persistența reacțiilor adverse constatate, tratamentul este oprit definitiv. Dacă sub doza redusă se constată reapariția reacțiilor adverse documentate anterior tratamentul este oprit definitiv. Pacientul va rămâne sub monitorizare până la rezoluția totală a reacțiilor adverse.IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:a)Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatErupția cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară și acneiformă), paronichia (panarițiu) și modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiul clinic pivot. Erupția cutanată tranzitorie pustulară, modificări ale culorii părului și xerodermia au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupția cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertății (vârsta cuprinsă între 12-16 ani).b)Administrare suplimentară de vitamina ECapsulele de Selumetinib conțin vitamina E: cele de 10 mg conțin 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS), iar cele de 25 mg conțin 36 mg. Dozele mari de vitamina E pot crește riscul de hemoragie la pacienții care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Din acest motiv nu se recomandă administrarea de vitamina E concomitent cu Selumetinib. Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internațional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei de anticoagulant sau antiagregant plachetar.c)Risc de sufocareSelumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghițite întregi. Unii pacienți, mai ales copiii cu vârsta <6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive dezvoltare, anatomice sau psihologice. prin urmare, selumetinib nu trebuie administrat pacienților care vor să înghită capsula întreagă.d)Femei aflate la vârsta fertilăNu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Selumetinib nu este recomandat în timpul sarcinii și nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă sau partenera unui pacient care utilizează Selumetinib rămâne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.e)Interacțiuni medicamentoase:– Evaluarea tratamentului anticoagulant trebuie efectuat mai frecvent la pacienții care utilizează concomitent medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare– Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă.– Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină și fluconazol) și CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă.– În cazul pacienților de sex feminin trebuie efectat un test de sarcină înainte de inițierea tratamentului și oricând există suspiciunea unei posibile sarcini.– Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A4 cu Selumetinib trebuie evitată.– Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată persoanelor de sex feminine care utilizează contraceptive hormonale.V.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticeSe va efectua în centrul în care s-a inițiat tratamentul, conform Anexei 1VI.Întreruperea tratamentului:Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată de către medicul prescriptor în funcție de recomandările din RCP, astfel:– Lipsa beneficiului clinic.– Progresia sau reluarea progresiei neurofibromului plexiform obiectivată de către medicul prescriptor.– Apariția unei toxicități inacceptabile la medicament.– Reducere a fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4 (tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic).– Apariția valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau reducerea dozei sau oprirea tratamentului.– Diagnostic de detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă (se întrerupe până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei).– Dacă se stabilește diagnosticul de OVR (ocluzie venoasă retiniană), tratamentul cu Selumetinib trebuie oprit permanent.– La pacienții care nu tolerează Selumetinib după 2 reduceri ale dozelor.– Dacă pacientul decide ca vrea să întrerupă tratamentul este liber să o facă, fără a afecta deciziile terapeutice ulterioare– Toxicitate care nu poate fi gestionată, evaluată de către medicul prescriptor– Sarcina– Lipsa de complianța a pacientului care duce la urmărirea inconstantă, pierderea legăturii cu pacientul, în ciuda eforturile medicului.VII.PrescriptoriDecizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potențiale, realizată într-un centru cu experiență pentru diagnosticarea, tratarea și monitorizarea neurofibromatozei 1 (NF1).Tratamentul cu Selumetinib trebuie inițiat în condițiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală și de urmărire periodică, fiind asumat de către minim 2 membri ai echipei multidisciplinare formate din: medic neurolog pediatru, medic oncolog pediatru și medic genetică medicală.Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie pediatrică, oncologie pediatrică, genetică medicală și pediatrie sau de medici în specialitatea neurologie, oncologie genetică medicală pentru pacienții adulți la care se continuă tratamentul (vezi cap. III pct.2). + 
Anexa nr. 1
Monitorizare*) La inițierea tratamentului Lunar (în primele 3 luni de la inițiere) Ulterior la fiecare 3 luni (pe durata primului an de la inițiere) La fiecare 6 luni (din al doilea an de la inițiere) Investigații efectuate anual
Examen clinicExamen clinic general, neurologic, oncologicParametri de creștere: talia, greutatea, perimetrul cranian, suprafața corporală X X X X
Analize de laboratorHemoleucograma X X**) X X
Frotiu de sânge periferic și reticulocite
Transaminaze (TGO, TGP, GGT)
Bilirubină totală, directă, indirectă
Fosfataza alcalină
Proteinele totale
Albumină
Profil coagulare
Uree
Creatinină
Acid uric
Ionogramă
Dozarea CK totală și fracțiuni Examenul sumar de urină
Test de sarcină la adolescentele active sexual care nu folosesc contraceptive
Serologia pentru HIV, HVB, HVC X X (la fiecare 6 luni)
Evaluare cardiologicăEcocardiografia cu calcularea FEVS X X X ***)
Electrocardiograma X X X X
Evaluarea oftalmologicăAcuitate vizuală X X ****)
Examenul fundului de ochiCâmp vizual
Imagistică(Imagerie prin rezonanță magnetică= IRM 1,5T) X X X (maxim la 2 ani)

*) se poate realiza oricând apar reacții adverse sau se suspicionează lipsa răspunsului terapeutic**) lunar în primele 6 luni de tratament***) la 3-6 săptămâni, până la normalizarea funcției cardiace dacă tratamentul se întrerupe datorită scăderii fracției de ejecție ca urmare a administrării de Selumetinib****) anual dacă nu raportează tulburări vizuale nou apărute/ la intervale de 3 săptămâni, până la rezolvare la pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă/ dacă se constată detașarea epiteliului pigmentar asociată administrării de Selumetinib, se va întrerupe tratamentul și pacientul va face un examen OCT din 3 în 3 săptămâni, până se constată normalizarea aspectului imagistic.(la 16-03-2023,
Actul a fost completat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 342 cod (B02BD02): DCI TUROCTOCOG ALFA PEGOLI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:1.Hemofilia A este o afecțiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII.În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A:– forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)– forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)– forma severă, cantitatea factor de coagulare <1% din normal (<0,01 UI/ml).Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale incidenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalența bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80- 85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar proporția formelor severe (nivelul FVIII <1%) este de 50 – 70%.i2.Manifestările hemoragice:Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 și 3).Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare

Severitatea Hemofiliei (nivelul factorului VIII în procente) Caracteristicile sângerării
Severă (F VIII <1%) Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o cauză precizată
Moderată (F VIII 1 - 5%) Rar hemoragiile pot apărea spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale
Ușoară (F VIII 5- 40%) Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale
Tabel nr. 2: Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare

Localizarea hemoragiilor Frecvența (%)
Hemartroze 70 - 80
Hemoragii musculare 10 - 20
Alte hemoragii majore 5 - 10
Hemoragii SNC <5

Tabel nr. 3: În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol

Hemoragii severe Hemoragii care pun viața în pericol
Articulații Cerebrale (SNC)
Musculatura și țesuturile moi Gastrointestinale (GI)
Bucale/ nazale /intestinale Gât/faringe
Hematurie Traumatisme severe
3.Protocol de diagnostic inițial al hemofiliei congenitale:DiagnosticulSuspiciunea de diagnostic– anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);– diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);– circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).Confirmarea diagnosticului și precizarea tipului de hemofilie– timp parțial de tromboplastină activat (TPTA);– timp de consum de protrombină;– timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe și nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4);– corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu;– determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenică.Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sângerare Nr. Trombocite
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau Prelungit Normal sau Prelungit Normal sau Redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau Prelungit Normal sau Redus

Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX prin metodă coagulometrică sau cromogenică.Identificarea inhibitorilor – determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery și stabilirea timpului de înjumătățire a FVIII și FIX.II.INDICAȚII TERAPEUTICE:Tratamentul și profilaxia sângerărilor la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) - face obiectul unui contract cost-volumSubstanța activă turoctocog alfa pegol este un conjugat covalent al proteinei turoctocog alfa cu polietilenglicol (PEG) 40 kDa. Factorul uman VIII, produs prin tehnologie ADN recombinant dintr-o linie celulară ovariană de hamster chinezesc (OHC) și nu se utilizează aditivi de origine umană sau animală în cultura celulară, purificarea, conjugarea sau formularea turoctocog alfa pegol. Turoctocog alfa pegol este un medicament de tip factor VIII uman recombinant (rFVIII) purificat, cu 40 kDa polietilenglicol (PEG) conjugat la proteină. PEG este atașat de glicanul legat de O din domeniul B trunchiat al rFVIII (turoctocog alfa). Mecanismul de acțiune al turoctocog alfa pegol se bazează pe înlocuirea factorului VIII deficitar sau absent la pacienții cu hemofilie A. Atunci când turoctocog alfa pegol este activat de trombină la locul leziunii, domeniul B care conține fragmentul PEG și regiunea a3 sunt scindate, generând astfel factorul VIII (rFVIIIa) recombinant activat care este similar structurii factorului VIIIa endogen.III.CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT:1.Criterii de includere în tratament:– Pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă (ușoară, moderată sau severă).2.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați: Clorură de sodiu, L-Histidină, Zahăr, Polisorbat 80, L-Metionină, Clorură de calciu dihidrat, Hidroxid de sodiu, Acid clorhidric;– Reacții alergice cunoscute la proteine de hamster;– Pacienții cu vârsta de sub 12 ani.IV.PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU TUROCTOCOG ALFA PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament):1.DozeDoza, intervalul de administrare și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și de intensitatea sângerării, de nivelul activității vizate a factorului VIII și de starea clinică a pacientului. Numărul de unități de factor VIII administrat este exprimat în unități internaționale (UI), stabilite conform standardului actual al concentrației stabilit de OMS privind medicamentele care conțin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie ca procent (raportat la valoarea plasmatică normală la om), fie, de preferință, în unități internaționale pe dl (raportat la standardul internațional actual privind nivelul de factor VIII în plasmă).O unitate internațională (UI) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.2.Mod de administrareTuroctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.Turoctocog alfa pegol trebuie administrat prin injecție intravenoasă (timp de aproximativ 2 minute) după reconstituirea pulberii cu 4 ml din solventul furnizat (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă).3.Tratamentul profilactic continuu sau intermitent:– Tratamentul profilactic continuu definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an și un minim de administrări definit a priori pentru cel puțin 45 săptămâni (85%) pe an;– Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depășește 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 – 45 de săptămâni în cazurile selectate și bine documentate.În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 50 UI de turoctocog alfa pegol per kg greutate corporală la fiecare 4 zile. Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală.Doza la adolescenți (12 ani și peste) este aceeași cu cea pentru adulți.4.Tratamentul la nevoie "ON DEMAND":Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observația empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule:Unități internaționale (UI) necesare = greutatea corporală (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5Cantitatea administrată și frecvența de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacității clinice, pentru fiecare pacient în parte.În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % față de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Pentru tratamentul sângerărilor, se poate administra o doză unică maximă de turoctocog alfa pegol de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore.Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare:Tabel nr. 5 – Recomandări privind tratamentul episoadelor hemoragice cu turoctocog alfa pegol

Intensitatea hemoragiei Nivelul necesar de activitate al factorului VIII (UI/dl sau % din cantitatea normală)^a Frecvența dozelor (ore) Durata terapiei
UșoarăHemartroză incipientă, sângerări musculare ușoare sau sângerări ușoare la nivelul cavității bucale 20-40 12-24 Până la eliminarea hemoragiei
Moderată Hemartroză extinsă, sângerări musculare, hematom 30-60 12-24 Până la eliminarea hemoragiei
Hemoragii severe sau amenințătoare de viață 60-100 8-24 Până la eliminarea riscului

^a Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare:Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).Doza și intervalul de administrare pentru o intervenție chirurgicală depind de procedura și practica locală. Se poate administra o doză unică maximă de turoctocog alfa pegol de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore. Frecvența dozelor și durata terapiei trebuie ajustate întotdeauna individual în funcție de răspunsul clinic individual.Datele din Tabelul nr. 6 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în intervențiile chirurgicale:Tabel nr. 6 - Recomandări privind administrarea turoctocog alfa pegol pentru managementul perioperator

Tipul procedurii chirurgicale Nivelul necesar de activitate al factorului VIII (%) (UI/dl)^a Frecvența dozelor (ore) Durata terapiei
Intervenții chirurgicale minoreInclusiv extracții dentare 30-60 Cu o oră înainte de intervenția chirurgicală Repetați după 24 de ore dacă este necesar O doză unică sau repetați injecția la fiecare 24 de ore timp de cel puțin o zi până la vindecare
Intervenții chirurgicale majore 80-100(pre- și postoperator) Cu o oră înainte de intervenția chirurgicală pentru a avea activitatea factorului VIII în intervalul țintăRepetați la fiecare 8 până la 24 de ore pentru a menține activitatea factorului VIII în intervalul țintă Repetați injecția la fiecare 8 până la 24 de ore, în funcție de necesități, până la vindecarea plăgiiLuați în considerare continuarea terapiei timp de încă 7 zile pentru a menține activitatea factorului VIII între 30% și 60% (UI/dl)
^a Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare:Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).Copii și adolescenți– Doza la adolescenți (12 ani și peste) este aceeași cu cea pentru adulți.– La copiii cu vârsta sub 12 ani siguranța pe termen lung nu a fost stabilită.V.CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Reacții alergice cunoscute la proteinele provenite de la hamster.VI.REACȚII ADVERSE, ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE:În cazuri rare au fost observate reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și de usturime la locul administrării în perfuzie, frisoane, înroșirea feței, urticarie generalizată, cefalee, papule pruriginoase, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, senzație de furnicături, vărsături, wheezing) și pot evolua în unele situații la anafilaxie severă (inclusiv șoc).Foarte rar s-a observat dezvoltarea de anticorpi împotriva proteinelor provenite de la hamster, însoțită de reacții de hipersensibilitate.Atenționări și precauții:– în cazul apariției simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;– formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere. Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.– Acest medicament conține 30,5 mg de sodiu per flacon reconstituit, echivalent cu 1,5% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2,0 g sodiu pentru un adult.– nu există experiență referitoare la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și al alăptării decât dacă este clar indicat.VII.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:– monitorizarea clinică și paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare și a statusului articular;– determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei care trebuie administrată și a frecvenței de repetare a perfuziilor.VIII.CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate la substanța activă care include erupție cutanată, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de hamster.IX.MEDICI PRESCRIPTORI:Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.(la 31-05-2023,
Actul a fost completat de Punctul 24 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 343 cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUMI.Indicație (face obiectul unui contract cost-volum):a)Trastuzumab deruxtecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.b)Trastuzumab deruxtecan în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 +1 la imunohistochimie sau HER2 +2 la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculară prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvanteAceste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere:Pentru indicația prevăzută la pct. I litera a)– vârstă peste 18 ani;– status de performanta ECOG 0-2;– cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.Pentru indicația prevăzută la pct. I litera b)– vârstă peste 18 ani;– status de performanta ECOG 0-2;– cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC +1 sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanta sau recidiva pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante)III.Criterii de excludere/contraindicații– Sarcină/alăptare;– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită(pentru pacienții cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi inițiat la aprecierea medicului curant)– Metastaze cerebrale netratate anterior sau simptomatice (instabile din punct de vedere clinic - la aprecierea medicului curant)IV.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareÎn scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Enhertu (trastuzumab deruxtecan) și nu trastuzumab sau trastuzumab emtanzină.Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât în documentele specifice farmaciei cât și în foaia de observație) numele și numărul lotului medicamentului administrat Boală pulmonară interstițială/pneumonităAu fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) și/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab deruxtecan. Au fost observate rezultate letale. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat tusea, dispneea, febra și/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluați prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg și zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumab deruxtecan trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 și poate fi reluat conform instrucțiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg și zi sau echivalent) și se va continua timp de cel puțin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puțin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumab deruxtecan trebuie oprit definitiv la pacienții care sunt diagnosticați cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienții cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă pot fi expuși unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită și trebuie monitorizați cu atenție.NeutropenieÎn studiile clinice cu Trastuzumab deruxtecan au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluție letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumab deruxtecan și înainte de administrarea fiecărei doze, precum și conform indicațiilor. În funcție de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab deruxtecan.Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stângScăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile antiHER2. Trebuie să se efectueze testarea funcțională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziție multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumab deruxtecan și la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic.Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severăDeoarece metabolizarea și excreția biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumab deruxtecan trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă.Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneAdministrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A și gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A și gp P, nu a avut ca rezultat nicio creștere semnificativă clinic (aproximativ 10-20%) a expunerilor la trastuzumab deruxtecan sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de trastuzumab deruxtecan cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P.Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Enhertu. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumab deruxtecan și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumab deruxtecan și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.Trastuzumab deruxtecan poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau amețeală în timpul tratamentului cu trastuzumab deruxtecan.V.Schema terapeutică:Doza recomandată de trastuzumab deruxtecan este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumab deruxtecan pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.PremedicațieTrastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5- HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.Doză întârziată sau omisăDacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.Modificarea dozeiAbordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab deruxtecan, conform recomandărilor din RCP.Doza de Enhertu nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.Modificările dozei în contextul reacțiilor adverse1.Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1):– Se întrerupe administrarea trastuzumab deruxtecan până la rezolvarea la Gradul 0, apoi:() dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puțin de la data debutului, se menține doza.() dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel– Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste)– Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.– Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită2.Neutropenie● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 10^9 /l)– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin, apoi se va menține doza.● Gradul 4 (sub 0,5 x 10^9 /l)– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin.– Se va reduce doza cu un nivel.3.Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 10^9 /l și temperatură mai mare de 38,3 °C sau temperatură susținută de 38 °C sau mai mare, timp de peste o oră.– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare.– Se va reduce doza cu un nivel.4.Fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) scăzută● FEVS mai mare de 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20%:– Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum.● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mică de 10%:– Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum.– Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni.● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20%:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.– Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeași doză.● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mare de 20%:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.– Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută față de valoarea inițială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.● Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică:– Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.VI.Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului– la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.– sarcina/alăptare;– reacții adverse severe (BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste, Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică)– decizia medicului oncolog curant– decizia/decesul pacientuluiVII.Monitorizare:– Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.– Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentăVIII.Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 343 cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM a fost modificat de Punctul 12 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 344, cod (L01XX41): DCI ERIBULINUMI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum):Indicația 1:Eribulin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar local în stadiu avansat sau metastatic, la care boala a progresat după cel puțin un regim chimioterapic pentru boală în stadiu avansat. Tratamentul anterior trebuia să includă o antraciclină și un taxan fie în context adjuvant, fie în context metastatic, cu excepția cazului în care pacienții nu îndeplineau criteriile pentru administrarea acestor medicamente.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.Indicația 2:Eribulin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu liposarcom nerezecabil cărora li s-a administrat anterior terapie pe bază de antraciclină (cu excepția cazului în care aceasta este inadecvată) pentru boală avansată sau metastatică.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.II.Criterii de includereIndicația 1:– Vârsta peste 18 ani– Diagnostic de neoplasm mamar în stadiu local-avansat sau metastatic, la care boala a progresat după cel puțin un regim de chimioterapie pentru boală în stadiu avansat. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină și un taxan fie în context adjuvant, fie în context metastatic, cu excepția cazului în care pacienții au contraindicații pentru administrarea acestor medicamente– Valori ale constantelor hematologice și biochimice care, în opinia medicului oncolog curant, permit administrarea tratamentului cu eribulin în siguranțăNB. Dacă pacienții prezintă hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie acestea trebuie corectate înaintea inițierii tratamentului cu eribulinIndicația 2:– Vârsta peste 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de liposarcom de părți moi de grad înalt sau intermediar cu unul dintre următoarele subtipuri histologice:() Dediferențiat() Pleomorf() Mixoid/Celulă rotundă– Boală recurentă nerezecabilă sau metastatică– Cel puțin 2 linii anterioare de chimioterapie pentru boală avansată, dintre care una fiind în mod obligatoriu o antraciclină (cu excepția cazurilor în care este inadecvată sau contraindicată)– Status de performanță ECOG 0, 1 sau 2– Funcție hematologică, renală sau hepatică adecvată în opinia medicului oncolog curantIII.Criterii de excludere pentru ambele indicații:– Număr absolut de neutrofile (NAN) <1,5 x 10^9/l la decizia de inițiere a tratamentului– Număr de trombocite <100 x 10^9 l la decizia de inițiere a tratamentului– Sarcina– Neuropatie severă preexistentă– Pacienți cu sindrom congenital QT/QTc lung; trebuie evitată utilizarea concomitentă a eribulin cu un alt medicament care prelungește intervalul QT/QTcContraindicații– Hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– AlăptareaIV.Tratament și mod de administrare + 
Doza recomandatăINFORMAȚII DE DOZARE (Atenție formulare confuză!)– Un ml conține mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,44 mg.– Fiecare flacon a 2 ml conține mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,88 mg.Doza recomandată de eribulin, pentru ambele indicații, sub formă de soluție gata pentru utilizare este de 1,23 mg/mp; aceasta trebuie administrată intravenos, în decurs de 2 până la 5 minute, în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.În UE, doza recomandată se referă la forma de bază a substanței active (eribulin). Calcularea dozei individuale care trebuie administrată unui pacient trebuie efectuată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizare, care conține eribulin 0,44 mg/ml, și de doza recomandată, de 1,23 mg/mp. Recomandările de mai jos privind scăderea dozei sunt prezentate de asemenea ca doza de eribulin care trebuie administrată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizareDoza poate fi diluată cu până la 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Doza NU trebuie diluată în soluție perfuzabilă de glucoză 5%! + 
Modificări ale dozeiTemporizarea administrării dozei în timpul tratamentuluiAdministrarea eribulin trebuie temporizată în ziua 1 sau în ziua 8 în oricare dintre următoarele situații:– Număr absolut de neutrofile (NAN) <1 x 10^9 l– Număr de trombocite <75 x 10^9 l– Efecte toxice nehematologice de gradul 3 sau 4Reducerea dozei în timpul tratamentuluiÎn tabelul 1 sunt prezentate recomandările privind reducerea dozei în cazul repetării tratamentului. După ce a fost redusă, doza de eribulin nu trebuie mărită din nou.Tabel 1- Recomandări privind reducerea dozei:

Reacții adverse după administrarea precedentă a eribulin Doza recomandată de eribulin
Hematologice: 0,97 mg/mp
NAN <0,5 x 10^9/l, care durează mai mult de 7 zile
NAN <1 x 10^9 l, neutropenie complicată cu febră sau infecție
Număr de trombocite <25 x 10^9 l, trombocitopenie
Număr de trombocite <50 x 10^9 l, trombocitopenie cu complicații hemoragice sau care necesită transfuzii de sânge masă trombocitară
Nehematologice:
Orice reacție adversă de gradul 3 sau 4 în ciclul precedent
Reapariția oricărei reacții adverse hematologice sau nehematologice, după cum se specifică mai sus
În pofida reducerii dozei la 0,97 mg/mp 0,62 mg/mp
În pofida reducerii dozei la 0,62 mg/mp Se ia în considerare întreruperea administrării

 + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizarePacienților de sex masculin trebuie să li se recomande conservarea spermei înaintea tratamentului, deoarece există posibilitatea infertilității permanente ca urmare a tratamentului cu Eribulinum.Eribulinum poate provoca reacții adverse cum sunt fatigabilitate și amețeli, care pot avea influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienților trebuie să li se recomande să nu conducă și să nu folosească utilaje dacă prezintă simptome de fatigabilitate sau amețeliPacienți cu insuficientă hepaticăAfectarea funcției hepatice ca urmare a metastazelorDoza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) este de 0,97 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute, în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile.Doza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) este de 0,62 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile.Nu s-a studiat administrarea medicamentului la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), dar se anticipează că este necesară o reducere mai marcată a dozei dacă se administrează eribulin la acești pacienți.Afectarea funcției hepatice ca urmare a cirozei hepaticeAcest grup de pacienți nu a fost studiat. Dozele de mai sus pot fi utilizate la pacienți cu insuficiență ușoară și moderată, dar se recomandă monitorizarea atentă, deoarece poate fi necesară reajustarea dozei.Pacienți cu insuficiență renalăReducerea dozei poate fi necesară la unii pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml min), care pot prezenta o expunere crescută la eribulin. se recomandă prudență și monitorizarea atentă privind siguranța toți pacienții cu insuficiență renală.Pacienți vârstniciNu se recomandă ajustări specifice ale dozei în funcție de vârsta pacientului.Neuropatie perifericăPacienții trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor de neuropatie periferică motorie și senzorială. Apariția neurotoxicității periferice severe necesită temporizarea administrării sau reducerea dozei (Tabelul 1.).În studiile clinice nu au fost incluși pacienți cu neuropatie preexistentă de grad mai mare de 2. Cu toate acestea, posibilitatea apariției unor simptome noi sau agravarea simptomelor existente nu a fost mai mare la pacienții cu neuropatie de gradul 1 sau 2 preexistentă în comparație cu pacienții incluși în studiu fără această afecțiune.Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.V.Monitorizarea tratamentului:Evaluare imagistica periodica (CT sau RMN sau PET-CT) sau în funcție de particularitatea fiecărui pacient, decizia aparținând medicului curant.Înaintea administrării fiecărei doze de eribulin trebuie efectuată monitorizarea hemogramei complete la toți pacienții. Mielosupresia este dependentă de doză și se manifestă în principal sub formă de neutropenie.Neutropenia severă poate fi tratată prin administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) sau a unor medicamente echivalente, potrivit deciziei medicului și în conformitate cu ghidurile terapeutice curente.Se recomandă monitorizarea ECG dacă tratamentul este inițiat la pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii sau tratament concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmicele de clasă Ia și III, și pacienți cu tulburări electrolitice.VI.Criterii pentru întreruperea tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii– Efecte secundare (toxice) nerecuperate chiar în condițiile scăderii dozei la 0,62 mg/mp– Decizia medicului– Decizia pacientului de a întrerupe tratamentulVII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 344 a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 345 cod (N05AX15): DCI CARIPRAZINUMI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)Tratamentul schizofreniei la adulți (cod 312 conform CIM revizia a 10-a)II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere– Diagnostic confirmat de schizofrenie, lipsa contraindicațiilor majore constatată clinic și anamnestic.2.Criterii de excludere– Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile.III.Tratament– Doza inițială recomandată este de 1,5mg. Creșterea dozelor se face progresiv, pe baza evaluării clinico-evolutive, cu câte 1,5mg, o dată pe zi, până la doza eficace. Doza maximă zilnică este de 6mg.– Ajustarea dozelor și durata tratamentului se stabilesc în funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.IV.Contraindicații– Hipersensibilitate sau intoleranță.– Administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu: boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromcină, voriconazol, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil).– Administrarea concomitentă de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină).V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Monitorizarea periodică a tensiunii arteriale, mai ales la pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută.– Monitorizarea periodică a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat.– Monitorizarea periodică a greutății și IMC.– Prudență și ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, după caz și indicație.– De evitat consumul de alcool pe durata tratamentului.VI.Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeuticeEvaluarea tratamentului se face la câteva săptămâni de la inițiere și după fiecare ajustare a dozelor. Eficacitatea tratamentului se reflectă în ameliorarea simptomatologiei și a gradului de funcționare globală, pe baza evaluării periodice de specialitate (la 3-6 luni).VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiLipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, interacțiuni medicamentoase incompatibile, insuficiență hepatică sau renală severă confirmată.VIII.PrescriptoriInițiere: Medici din specialitatea psihiatrie.Continuare: Medici din specialitatea psihiatrie sau medici de familie care pot continua prescrierea pe o perioadă de 3 luni conform scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.(la 31-05-2023,
Actul a fost completat de Punctul 27 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 346 cod (N06AX26): DCI VORTIOXETINUMI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)Tratamentul episoadelor depresive majore la adulți (cod 321 conform CIM revizia a 10-a)II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere– Diagnostic confirmat de depresie majoră, lipsa contraindicațiilor majore constatată clinic și anamnestic.2.Criterii de excludere– Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile.III.Tratament– La pacienții cu vârsta sub 65 de ani, doza zilnică inițială și de întreținere este de 10mg. Modificarea dozelor se face pe baza evaluării clinico-evolutive, între 5mg (doză minimă zilnică) și 20mg (doză maximă zilnică).– La pacienții cu vârsta = 65 de ani, doza inițială este de 5mg (doza eficientă cea mai mică). Se recomandă precauție la doze zilnice mai mari de 10mg la această categorie de pacienți.– Ajustarea dozelor și durata tratamentului se stabilesc în funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu. Durata tratamentului după remiterea simptomelor depresive este de cel puțin 6 luni.IV.Contraindicații– Hipersensibilitate sau intoleranță.– Utilizarea concomitentă cu inhibitori neselectivi ai monoaminoxidazei (IMAO) sau inhibitori selectivi ai MAO-A.V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Prudență și ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, după caz și indicație.– Prudență la asocierea unui alt antidepresiv.– De evitat consumul de alcool pe durata tratamentului.VI.Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeuticeEficacitatea tratamentului se reflectă în ameliorarea simptomatologiei și a gradului de funcționare globală, pe baza evaluării periodice de specialitate (la 3-6 luni).VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiLipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, interacțiuni medicamentoase incompatibile.VIII.PrescriptoriInițiere: Medici din specialitatea psihiatrie.Continuare: Medici din specialitatea psihiatrie sau medici de familie care pot continua prescrierea pe o perioadă de 3 luni conform scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.(la 31-05-2023,
Actul a fost completat de Punctul 28 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 347 cod (N06AX27): DCI ESKETAMINUMI.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)Tratamentul tulburării depresive majore rezistente la tratament, în asociere cu un SSRI sau un SNRI, la adulții care nu au răspuns la cel puțin două tratamente diferite cu antidepresive în episodul depresiv curent moderat până la sever.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere– Diagnostic confirmat de depresie rezistentă la tratament, lipsa contraindicațiilor majore constatată clinic și anamnestic, disponibilitate de prezentare într-o unitate sanitară de specialitate pentru administrarea tratamentului și monitorizare post-administrare, conform graficului de administrare.2.Criterii de excludere– Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, contraindicații majore, vârsta sub 18 ani, pacienți cu cu insuficiență hepatică (severă) Clasa C Child-Pugh.III.TratamentAdministrarea tratamentului se face în două etape, doar într-un cadru clinic adecvat:1.Etapa de inducție: săptămânile 1-4– În ziua 1 se administrează doza de inițiere. Dozele ulterioare vor fi administrare de două ori pe săptămână.2.Etapa de întreținere: începând cu săptămâna 5– Pe parcursul săptămânilor 5-8, tratamentul va fi administrat o dată pe săptămână. Începând cu săptămâna 9, tratamentul va fi administrat o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament și evoluția clinică.Antidepresivele orale recomandate pentru asociere sunt:– SSRI – escitalopram sau sertralină. Cu prudență, pot fi administrate și alte substanțe din această clasă.– SNRI – duloxetină sau venlafaxină cu eliberare prelungităÎnaintea administrării, pacientul trebuie instruit să nu consume alimente cu 2 ore înainte, să nu folosească decongestionante nazale cu 1 oră înainte și să nu consume băuturi cu 30 minute înainte. De asemenea, va fi instruit să nu planifice conducerea de autovehicule sau implicarea în activități care necesită vigilență mentală și coordonare motorie până în ziua următoare, după un somn odihnitor.Tensiunea arterială va fi măsurată înaintea administrării. Ca regulă, o valoare peste 140/90 mmHg impune evaluarea raportului risc-beneficiu pentru administrarea esketaminei.Administrarea spray-ului nazal de esketamină se face de către pacient, sub supravegherea personalului medical, conform procedurii descrise în prospect.După administrare, pacientul va fi monitorizat timp de 1-2 ore în privința tensiunii arteriale și a stării de vigilență, putând părăsi unitatea sanitară atunci când starea generală este considerată stabilă de către medic. Pacientul nu va conduce autovehicule după administrarea tratamentului.La sfârșitul perioadei de inducție se va face o evaluare a beneficiului terapeutic pentru a aprecia oportunitatea de continuare a tratamentului în etapa de întreținere. În situația în care pacientul prezintă indicație de continuare a administrării, durata tratamentului după ameliorarea simptomelor depresive este de cel puțin 6 luni.Graficul de administrare și ajustarea dozelor în funcție de vârstă și evoluția clinică sunt redate în tabelul de mai jos.

Vizita Adulți <65 ani Adulți ≥ 65 ani
Etapa de inducție
Săptămâna 1
Inițiere - Vizita 1 56mg 28mg
Vizita 2 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 2
Vizitele 3 și 4 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 3
Vizitele 5 și 6 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 4
Vizitele 7 și 8 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Etapa de întreținere
Săptămâna 5
Vizita 9 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 6
Vizita 10 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 7
Vizita 11 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 8
Vizita 12 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg
Din săptămâna 9
Vizita 13 și în continuare, la 1 sau 2 săptămâni 56mg sau 84mg 28mg, 56mg sau 84mg

IV.Contraindicații– Hipersensibilitate sau intoleranță.– Tensiune arterială necontrolată terapeutic.– Istoric de AVC sau boală anevrismală– Eveniment cardiovascular recent (în ultimele 6 săptămâni), inclusiv infarct miocardic– Pacienți cu antecedente de hemoragie intracerebralăV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Prudență și ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, după caz și indicație.– Comorbidități psihiatrice (adicții, tulburări psihotice, tulburare bipolară).– Hipertiroidism care nu a fost suficient tratat– De evitat consumul de alcool pe durata tratamentului.– Spravato nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Spravato, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie consiliată cât mai rapid posibil cu privire la riscul potențial pentru făt și opțiunile clinice/terapeutice.VI.Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeuticeEficacitatea tratamentului se reflectă în ameliorarea simptomatologiei și a gradului de funcționare globală, pe baza evaluării periodice de specialitate, după etapa de inducție și ulterior la 3-6 luni.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiLipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, interacțiuni medicamentoase incompatibile.VIII.PrescriptoriInițiere și continuare: Medici din specialitatea psihiatrie din unitățile sanitare de specialitate prin care se derulează subprogramul P11.2 – Tulburare depresivă majoră.(la 31-05-2023,
Actul a fost completat de Punctul 29 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 348, cod (J07BB02-03): DCI VACCIN GRIPALI.Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații*, cu sau fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:* Nivelul de compensare pentru fiecare categorie de vârstă/de risc este stabilit în Ordinul ministrului sănătății nr. 3.120/2023 pentru aprobarea segmentelor populaționale care beneficiază de prescrierea, eliberarea și decontarea în regim de compensare a medicamentelor imunologice folosite pentru producerea imunității active sau folosite pentru prevenirea unor boli transmisibile, cu modificările ulterioare.1.Copiii cu vârsta ≥ 6 luni și <19 ani2.Gravidele3.Persoane cu vârsta ≥ 45 de ani și <65 de ani, fără boli cronice4.Persoane cu vârsta peste 65 de ani5.Personal de specialitate medico-sanitar și auxiliar6.Persoane cu vârsta ≥ 19 ani și <65 de ani și care au cel puțin una dintre următoarele boli cronice:a)obezitate;b)boli cardiovasculare cronice;c)boli respiratorii cronice;d)boli metabolice;e)boli renale cronice;f)boli hepatice cronice;g)boli neurologice cronice;h)malformații congenitale;i)boli oncologice;j)terapie imunosupresoare, transplant, imunosupresie congenitală;k)boli autoimune;l)asplenie, pacient aflat în pregătire în vederea efectuării unei splenectomii;m)infecție HIV/SIDA.II.Administrare:Se administrează anual, de preferat începând cu lunile septembrie-octombrie, pentru a asigura protecție optimă pe întregul sezon gripal. Contraindicații absolute la vaccinurile gripale:Reacție alergică severă la un vaccin gripal administrat anterior sau la una din componentele vaccinurilorFalse contraindicații la vaccinurile gripale:– istoric familial al oricăror reacții adverse după imunizare;– antecedente de boală;– contactul cu o boală infecțioasă;– naștere prematură;– astm, eczemă sau febra fânului;– boală ușoară autolimitată, fără febră, de exemplu, rinoree;– tratament cu antibiotice, steroizi topici și inhalatori;– sarcină la unul din membrii familiei;– alăptare;– antecedente de icter;– sugar sau copil subponderal;– antecedente personale sau familiale apropiate (părinte, frate) de convulsii febrile sau epilepsie;– intervenție chirurgicală recentă sau programată;– anestezie generală iminentă;– istoric de imunizare necunoscut sau insuficient documentat;– deficit de G6PD;– intoleranțe alimentare;– tratament cu interferoni și alți imunomodulatori neimunosupresivi. + 
Particularitățile vaccinurilor vii atenuate (denumire comercială: Fluenz):Se vor administra la copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 24 de luni și mai puțin de 18 ani.Schema de administrare:1.o doză, anual, cu administrare intranazală de 0,2 ml (0,1 ml în fiecare nară);2.la copiii cu vârsta mai mică de 9 ani care se află la prima administrare din viață, 2 doze cu administrare intranazală de 0,2 ml (0,1 ml în fiecare nară) la un interval de minimum 4 săptămâni.NOTĂ:Pentru copiii care se află la prima administrare din viață la momentul primei administrări, se va elibera rețeta pentru cele 2 doze necesare pentru efectuarea schemei complete.Contraindicații absolute:– hipersensibilitate la substanțele active, la oricare dintre excipienți (de exemplu, gelatină) sau la gentamicină;– reacție alergică severă (de exemplu, anafilaxie) la ouă sau la proteinele din ou (de exemplu, ovalbumină);– copii și adolescenți cu imunodeficiență clinică datorată unor afecțiuni sau terapiei imunosupresive, cum sunt: leucemii acute și cronice; limfom; infecție simptomatică cu HIV; deficiențe ale imunității celulare și doze mari de corticosteroizi;– copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cărora li se administrează tratament cu salicilați, datorită asocierii sindromului Reye cu administrarea de salicilați în cursul infecției cu tulpini de virus gripal. Contraindicații temporare:Nu se administrează pe perioada sarcinii.Nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu astm bronșic sever și wheezing activ.Boli acute febrilePrecauții:Persoanele cărora li se administrează vaccinul trebuie să evite, pe cât posibil, contactul apropiat cu persoane care sunt sever imunocompromise (de exemplu, persoane cărora li se face un transplant de măduvă osoasă și care necesită izolare) timp de 1-2 săptămâni după vaccinare.False contraindicații:Nu este contraindicată utilizarea la persoane cu infecție asimptomatică cu HIV sau la persoane cărora li se administrează corticosteroizi de uz topic/pe cale inhalatorie sau doze mici de corticosteroizi (sub 10 mg/zi) pe cale sistemică sau la cele cărora li se administrează corticosteroizi ca terapie de substituție, de exemplu pentru insuficiență suprarenală. + 
Particularitățile vaccinurilor inactivate cu doză standard (denumiri comerciale: Influvac Tetra, Vaxigrip Tetra):Se vor administra la adulți, inclusiv gravide, adolescenți și copii cu vârsta de 6 luni și peste.Schema de administrare:1.copii cu vârsta de 6 luni și peste, adolescenți și adulți: 0,5 ml, i.m. sau s.c.;2.la copiii cu vârsta mai mică de 9 ani care nu au mai fost vaccinați anterior cu un vaccin gripal sezonier: o a doua doză de 0,5 ml va fi administrată la un interval de timp de cel puțin 4 săptămâni.Contraindicații absolute:Hipersensibilitate la substanțele active, la oricare dintre excipienți sau la orice componentă care poate fi prezentă sub formă de urme, cum sunt ou (ovalbumină, proteine de pui), neomicină, formaldehidă și octoxinol-9Contraindicații temporare:Imunizarea trebuie amânată la pacienții cu afecțiuni febrile sau infecții acute.Precauții:Pacienții care au suferit sindrom Guillain-Barré (SGB), apărut în decurs de 6 săptămâni de la orice vaccinare anterioară împotriva gripei La persoanele cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare, inclusiv tratamente anticoagulante, poate surveni sângerarea. Se recomandă administrarea subcutanată sau intramusculară cu un ac fin și compresia ulterioară la locul administrării fără fricțiune. + 
Particularitățile vaccinurilor inactivate cu doză crescută (denumire comercială: Efluelda tetra):Se administrează cu prioritate la persoanele cu vârsta ≥ 60 de ani. La această categorie de vârstă se pot administra vaccinurile inactivate cu doză standard în caz de indisponibilitate pentru vaccinurile inactivate cu doză crescută.Acest vaccin nu trebuie utilizat la copii și adolescenți.Schema de administrare:Se administrează 0,7 ml, i.m. sau s.c.Contraindicații absolute:Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre sau la orice componentă care poate fi prezentă sub formă de urme, cum sunt ouăle (ovalbumină, proteine de pui) și formaldehidăContraindicații temporare:Vaccinarea trebuie amânată la pacienții cu boală febrilă acută până la remiterea febrei.Precauții:Pacienții care au suferit sindrom Guillain-Barré (SGB), apărut în decurs de 6 săptămâni de la orice vaccinare anterioară împotriva gripeiLa persoanele cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare, inclusiv tratamente anticoagulante, poate surveni sângerarea. Se recomandă administrarea subcutanată sau intramusculară cu un ac fin și compresia ulterioară la locul administrării fără fricțiune.III.Medici prescriptori și vaccinatori și farmaciști vaccinatori:Medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu o casă de asigurări de sănătateMedici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, de boli infecțioase, pediatri;2.medici din orice altă specialitate care au un atestat de vaccinologie.Farmaciști vaccinatori:– farmaciștii prevăzuți la art. 1 alin. (2) din Ordinul ministrului sănătății nr. 3.262/2022 pentru aprobarea organizării și funcționării unui program-pilot de vaccinare a populației împotriva gripei sezoniere la nivelul farmaciilor comunitare.Toți medicii vaccinatori trebuie să fie în contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV și au obligația înregistrării administrării vaccinului și raportării RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 348, cod (J07BB02-03): DCI VACCIN GRIPAL a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 349 cod (J07AL02): DCI VACCIN PNEUMOCOCIC POLIZAHARIDICI.Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:1.copiii cu vârsta <19 ani, născuți înainte de 1.10.2017*);*) Copiii născuți după 1.10.2017 sunt vaccinați antipneumococic cu produse achiziționate de Ministerul Sănătății în cadrul Programului național de vaccinare (PNV). Copiii restanțieri născuți după această dată vor fi recuperați cu produse achiziționate de Ministerul Sănătății în cadrul PNV.2.persoane cu vârsta ≥ 19 ani și <65 de ani, aflate într-una dintre următoarele situații:2.1.infecție HIV/SIDA;2.2.asplenie;2.3.pacient aflat în pregătire în vederea efectuării splenectomiei;2.4.siclemia;2.5.boli respiratorii cronice;2.6.boli renale cronice;2.7.implant cohlear, displazii congenitale ale urechii interne;2.8.fistule de lichid cefalo-rahidian;2.9.boli oncologice;2.10.terapie imunosupresoare;2.11.transplant;2.12.imunosupresia congenitală;2.13.drenaj ventricular extern;2.14.diabet zaharat;2.15.boli cardiovasculare;2.16.hepatopatii cronice;2.17.leucemii, limfoame, mielom multiplu;3.persoane cu vârsta ≥ 65 de ani;4.personal de specialitate medico-sanitar și auxiliar.II.Administrare:Pentru copiii și adolescenții cu vârsta <19 ani, născuți înainte de 1.10.2017, cu risc crescut a dezvolta o infecție streptococcus pneumoniae, se va administra singură doză vaccin pneumococic conjugat 20 valențe (pcv) sau schemă secvențială vaccinare 13 (pcv 13) 15 15), urmată ppsv 23 la mai mult un an. Pentru adulții cu risc crescut de a dezvolta o infecție cu Streptococcus pneumoniae ca urmare a unei boli de bază, se va administra o singură doză de vaccin pneumococic conjugat cu 20 de valențe (PCV) sau o schemă secvențială de vaccinare cu o doză de vaccin pneumococic conjugat cu 13 (PCV 13) sau 15 valențe (PCV 15), urmată de o doză de PPSV 23 la mai mult de un an. Pentru copii, adolescenți și adulți, zonele de elecție unde se va administra vaccinul prin injectare intramusculară sunt mușchiul deltoid, la nivelul regiunii superioare a brațului.La persoane cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare care contraindică administrarea injecțiilor intramusculare, vaccinul poate fi administrat pe cale subcutanată, dacă beneficiul potențial depășește în mod clar riscurile.Contraindicații absolute:– pacienții cu istoric cunoscut de anafilaxie la oricare component al vaccinului pneumococic polizaharidic conjugat.Contraindicații relative (precauții de administrare):Afecțiunile acute ușoare (răceala etc.) nu vor contraindica vaccinarea. + 
Particularitățile vaccinului pneumococic conjugat cu 13 valențe (denumire comercială Prevenar 13):a)copii și adolescenți cu vârsta ≤ 17 ani născuți înainte de 1.10.2017 – se administrează o singură doză, de 0,5 ml;b)adulți cu vârsta ≥ 18 ani și vârstnici - se administrează o singură doză, de 0,5 ml. Necesitatea revaccinării cu o nouă doză de Prevenar 13 nu a fost stabilită;c)la persoanele cu transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), schema de imunizare recomandată constă din patru doze de Prevenar 13, fiecare a câte 0,5 ml. Schema primară constă din trei doze, cu prima doză administrată la 3 până la 6 luni după TCSH și cu un interval de cel puțin 1 lună între doze. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia doză. + 
Particularitățile vaccinului pneumococic conjugat cu 15 valențe (denumire comercială Vaxneuvance):a)copii și adolescenți cu vârsta <18 ani născuți înainte de 1.10.2017 – se administrează o singură doză, 0,5 ml;b)adulți cu vârsta ≥ 18 ani - se administrează o singură doză, de 0,5 ml. Necesitatea revaccinării cu o nouă doză de Vaxneuvance nu a fost stabilită;c)la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 și 49 de ani cu factori de risc pentru boala pneumococică prevăzute la punctul 1 subpunctul 2 se pot administra una sau mai multe doze de Vaxneuvance în acord cu recomandările specifice. + 
Particularitățile vaccinului penumococic conjugat cu 20 de valențe (denumire comercială Prevenar 20/Apexxnar):Persoane cu vârsta ≥ 18 ani - se administrează o singură doză de 0,5 ml. Necesitatea revaccinării cu o doză ulterioară de Prevenar 20 nu a fost stabilită. Nu există date disponibile pentru vaccinul Prevenar 20 privind vaccinarea secvențială cu alte vaccinuri pneumococice sau o doză de rapel. + 
Particularitățile vaccinului penumococic polizaharidic cu 23 de valențe (denumire comercială Pneumovax 23):Se administrează la persoane care au primit anterior la mai mult de un an un vaccin pneumococic conjugat 13 sau 15 valent.III.Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;2.medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.Medicii vaccinatori trebuie să aibă contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV, să înregistreze administrarea vaccinului și să raporteze RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 349 cod (J07AL02): DCI VACCIN PNEUMOCOCIC POLIZAHARIDIC a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 350 cod (J07AH08-09): DCI VACCIN MENINGOCOCICI.Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:1.Pacienții cu imunosupresie de diverse cauze și afecțiuni cronice, cu vârsta ≥ 6 săptămâni și <65 de ani, aflați în una dintre următoarele situații:1.1.persoane cu infecție HIV/SIDA;1.2.asplenie;1.3.pacient aflat în pregătire în vederea efectuării splenectomiei;1.4.siclemia;1.5.implant cohlear, displazii congenitale ale urechii interne;1.6.fistule de lichid cefalo-rahidian;1.7.boli oncologice;1.8.terapie cu imunosupresoare;1.9.transplant;1.10.imunosupresie;1.11.persoane cu deficiențe persistente de componente ale complementului, pacienți care primesc recomandarea de tratament cu inhibitori de complement (anticorpi monoclonali umanizați). De exemplu, pacienții cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN), Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa), Miastenia gravis generalizată (MGg) și Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO);2.persoane cu vârsta ≥ 65 de ani.II.Administrare:– administrare pe cale intramuscular profund, la nivelul mușchiului deltoid, la persoanele cu vârsta de peste 1 an sau la nivelul musculaturii antero-laterale a coapsei, la sugarii cu vârsta sub 1 an;– vaccinurile vor fi administrate cu precauție persoanelor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare care poate contraindica injectarea intramusculară, cu excepția cazului în care beneficiul potențial depășește în mod clar riscul de administrare.Schema de vaccinare1.Vaccinul meningococic tetravalent A, C, W, Y (conjugat cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic) se poate administra după următoarele scheme:A.Nimenrix– sugari cu vârsta de 6 săptămâni până la mai puțin de 6 luni: trebuie administrate două doze, fiecare a câte 0,5 ml, cu un interval de 2 luni între doze;– sugari cu vârsta de la 6 luni, copii, adolescenți și adulți pentru vaccinarea primară: administrarea unei singure doze de 0,5 ml. Necesitatea unei doze primare suplimentare poate fi considerată adecvată pentru persoanele cu expunere potențial continuă și cu risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.Doza de rapel la copiii vaccinați începând cu vârsta de 6 săptămâni se va administra în al doilea an de viață. Pentru copiii vaccinați începând cu vârsta de peste 1 an, adolescenți și adulți, doza de rapel se va administra la 10 ani.În situația persoanelor cu expunere potențial continuă și cu risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, doza de rapel poate fi administrată la fiecare 5 ani, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.B.MenQuadfi– copii cu vârsta ≥ 12 luni, adolescenți, adulți pentru vaccinarea primară: administrarea unei singure doze de 0,5 ml;– o singură doză de MenQuadfi de 0,5 ml poate fi utilizată pentru rapelul la vaccinare al subiecților cărora li s-a administrat anterior un vaccin meningococic care conține aceleași serogrupuri. Doza de rapel se va administra la 7 ani de la prima vaccinare.C.Menveo– copii cu vârsta ≥ 2 ani, adolescenți, adulți pentru vaccinarea primară: administrarea unei singure doze de 0,5 ml;– nu se recomandă utilizarea la persoanele cu vârsta > 65 de ani (nu există date disponibile);– Menveo poate fi administrat ca doză de rapel la subiecții care au fost vaccinați anterior cu Menveo, cu alte vaccinuri meningococice conjugate sau cu alte vaccinuri polizaharidice meningococice neconjugate. Doza de rapel se va administra la 5 ani de la prima vaccinare.2.Vaccinul meningococic monovalent pentru serogrupul B (rADN, component, adsorbit - denumire comercială Bexsero) se poate administra după următoarele scheme:– sugari cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 luni: trei doze a câte 0,5 ml, prima doză fiind administrată la vârsta de 2 luni, iar celelalte 2 doze la un interval de cel puțin 1 lună între doze, sau două doze a câte 0,5 ml, prima doză fiind administrată la vârsta de 2 luni, iar cealaltă doză la un interval de cel puțin 2 luni de prima; o doză de rapel în al doilea an de viață, la o vârstă cuprinsă între 12 și 15 luni, cu un interval de cel puțin 6 luni între seria de doze din cadrul imunizării primare și doza de rapel; – sugari cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 luni, două doze a câte 0,5 ml la interval de cel puțin 2 luni între dozele vaccinării primare; o doză de rapel în al doilea an de viață, cu un interval de cel puțin 2 luni între dozele de vaccinare primară și doza de rapel;– copii cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, două doze a câte 0,5 ml la cel puțin 2 luni interval între dozele de vaccinare primară; o doză de rapel, la un interval cuprins între 12 luni și 23 de luni între dozele vaccinării primare și doza de rapel;– copii cu vârsta între 2 și 10 ani, adolescenți cu vârsta peste 11 ani și adulți cu vârsta ≤ 50 de ani, două doze a câte 0,5 ml la cel puțin 1 lună interval; o doză de rapel ar trebui luată în considerare în cazul persoanelor cu expunere potențial continuă și risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.Nu se recomandă utilizarea la persoanele cu vârsta > 50 de ani (nu există date disponibile).3.Vaccinul meningococic monovalent pentru serogrupul B (recombinant, adsorbit - denumire comercială Trumenba) se poate administra după următoarele scheme începând cu vârsta de 10 ani:– două doze administrate la interval de minimum 6 luni între ele sau trei doze, dintre care primele două doze administrate la cel puțin 1 lună interval, urmate de o a treia doză după o perioadă de cel puțin 4 luni;– la pacienții cu expunere potențial continuă și risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, poate fi administrată o doză de rapel suplimentară, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.Contraindicații absolute:– hipersensibilitate la substanțele active sau la excipienți, conținute în oricare dintre preparatele vaccinale.Contraindicații temporare:– bolile acute febrile severe.False contraindicații:– reacții locale adverse de intensitate redusă sau medie (tumefiere locală, eritem local etc.), subfebrilitate sau febră moderată după o primă doză de vaccin, sincopă la administrarea primei doze de vaccin;– administrarea de antibiotice;– perioada de convalescență a unei boli;– contactul recent cu o persoană diagnosticată cu o boală infecțioasă;– istoric personal sau al unor rude de alergie la peniciline sau alte antibiotice care nu fac parte din componența vaccinului;– vaccinarea contacților unei gravide sau a unui pacient cu imunodeficiență;– pacienții infectați cu HIV în absența unor simptome clinic manifeste.Precauții:Pentru siguranța și asigurarea eficacității vaccinului, doza ce urmează a fi administrată va fi păstrată (eventual transportată și păstrată) în condiții standard, la frigider la 2°C-8°C.III.Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;2.medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.Medicii vaccinatori trebuie să aibă contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV, să înregistreze administrarea vaccinului și să raporteze RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 350 cod (J07AH08-09): DCI VACCIN MENINGOCOCIC a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 351 cod (J07BK01): DCI VACCIN VARICELIC VIU ATENUATI.Criterii de eligibilitate pentru prescripție medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:Persoanele fără titru detectabil de anticorpi (IgG) anti virus varicelic, aflate în anturajul apropiat al pacienților cu transplant de organe, țesuturi sau celule de origine umanăII.Administrare:– administrarea pe cale subcutană sau intramusculară în mușchiul deltoid și eventual în zona antero-externă a coapsei la copii;– la pacienții cu trombocitopenie sau orice tulburări de coagulare, vaccinul trebuie administrat doar subcutanat.Schema de vaccinare:– vaccinarea poate fi efectuată peste vârsta de 12 luni prin administrarea a două doze la interval de 4, respectiv 6-8 săptămâni, în funcție de preparatul vaccinal și recomandările producătorului, dar nu mai puțin de 4 săptămâni între cele două doze.Particularitățile vaccinului varicelic viu atenuat:1.Varilrix– se administrează două doze. A doua doză trebuie administrată, în general, la interval de minimum 6 săptămâni după prima doză;– este permisă interschimbarea în situațiile de indisponibilitate în piață a unuia dintre medicamente, după cum urmează:a)la persoanele cărora li s-a administrat deja o doză dintr-un alt vaccin care conține virus varicelic poate fi administrată o singură doză de Varilrix;b)se poate administra o singură doză de Varilrix, urmată de administrarea unei singure doze dintr-un alt vaccin care conține virus varicelic.2.Varivax– la persoanele cu vârsta cuprinsă între 12 luni și 12 ani trebuie să existe un interval de cel puțin o lună între administrarea primei și celei de-a doua doze;– persoanelor cu vârsta ≥ 13 ani trebuie să li se administreze două doze, la interval de 4-8 săptămâni;– nu există date cu privire la eficacitatea protecției sau răspunsurile imune față de Varivax la persoane seronegative cu vârsta > 65 de ani;– necesitatea administrării unor doze de rapel nu a fost încă stabilită.Contraindicații:– reacție alergică severă după administrarea unei doze de vaccin varicelic în antecedente sau la o substanță componentă din vaccin;– imunodeficiență severă cunoscută (de exemplu, chimioterapie, imunodeficiență congenitală sau dobândită de diverse cauze, terapie cu produse care induc imunosupresie pe termen lung, pacienți cu infecție HIV și CD4 <200);– sarcină în evoluție.False contraindicații:– boli acute cu simptome minore, cu sau fără febră;– reacții postvaccinare locale de intensitate redusă sau medie (tumefiere locală, eritem local etc.), subfebrilitate sau febră de intensitate redusă (până la 38° C) după o primă doză de vaccin;– dermatită de contact sau alte boli dermatologice cronice cunoscute și la care medicul specialist opinează că nu există contraindicație de vaccinare;– administrarea de antibiotice;– perioada de convalescență;– contactul recent cu o persoană diagnosticată cu o boală infecțioasă;– istoric personal sau al unor rude de alergie la peniciline sau alte antibiotice;– pacienții infectați HIV, cu un nivel al CD4 ≥ 200, în absența unor simptome clinic manifeste.Precauții:– femeile aflate în perioada vârstei fertile pot efectua vaccinarea în afara stării de graviditate, respectiv anterior sarcinii sau imediat postpartum dacă prezintă absența imunității față de infecția cu virusul varicelic, inclusiv dacă alăptează. Femeile trebuie să evite o sarcină/o nouă sarcină timp de 1 lună după fiecare doză de vaccin împotriva varicelei;– evitarea pe cât posibil a contactului imediat după vaccinare cu următoarele persoane: care prezintă imunosupresie severă; femei în perioada gravidității care nu au avut varicelă în antecedente sau nu au fost vaccinate; nou-născuți ale căror mame nu au avut varicelă sau nu au fost vaccinate;– administrare recentă (sub 12 luni) de imunoglobuline – intervalul minim depinde de produs;– boli acute în evoluție cu simptome importante în prezența sau absența febrei;– boli cronice în perioada de decompensare.Pentru siguranța și asigurarea eficacității vaccinului, doza ce urmează a fi administrată va fi păstrată (eventual transportată și păstrată) în condiții standard, la frigider la 2° C-8° C.III.Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;2.medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.Medicii vaccinatori trebuie să aibă contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV, să înregistreze administrarea vaccinului și să raporteze RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 351 cod (J07BK01): DCI VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 352 cod (J07AJ52): DCI VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULARI.Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:1.gravide;2.rapel la fiecare 10 ani de la doza anterioară, pentru adulți, în raport cu antecedentele vaccinale;3.persoane cu transplant medular/de celule stem hematopoietice;4.persoanele fără titru detectabil de anticorpi (IgG) anti-pertussis, aflate în anturajul apropiat al pacienților cu transplant. II.Administrare:Vaccinul (adsorbit) diftero-tetano-pertussis acelular - dTpa (denumire comercială Adacel) - se administrează o doză (0,5 ml) prin injectare intramusculară (IM), de preferință în mușchiul deltoid la:1.gravide, recomandat în intervalul dintre săptămâna 27-36 la fiecare sarcină;2.adulți, rapel o dată la 10 ani, în raport cu antecedentele vaccinale. Se va administra rapel la fiecare 10 ani de la doza anterioară sau se reia schema de vaccinare în situația în care nu există antecedente vaccinale sau nu sunt cunoscute;3.persoane cu transplant medular/de celule stem hematopoietice, cu vârsta > 14 ani*); vaccinarea se poate realiza cu cel puțin 3 săptămâni înainte de transplant și la 3-6 luni după acesta;4.contacții fără titru detectabil de anticorpi (IgG) anti-pertussis ai persoanelor cu transplant, cu vârsta > 14 ani*).*) Persoanele care primesc transplant de celule stem se consideră nevaccinate.NOTĂ:La persoane tratate cu anticoagulante, cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare care contraindică administrarea injecțiilor intramusculare, vaccinul poate fi administrat prin injectare subcutanată profundă, dacă beneficiul potențial depășește în mod clar riscurile.Contraindicații absolute:– antecedente de reacții anafilactice la un vaccin care conține dTpa sau componente ale acestuiaContraindicații temporare:– afecțiuni febrile > 40° CVaccinarea trebuie precedată de anamneză (în special referitor la istoricul vaccinării și la apariția unor evenimente adverse) și de un examen clinic. Prezența unei infecții minore și/sau a subfebrilității nu trebuie să ducă la amânarea vaccinării.– tratament imunosupresor - Imunogenitatea vaccinului poate fi redusă de tratament imunosupresor concomitent. Se recomandă amânarea vaccinării până la sfârșitul unui astfel de tratament;– vaccinarea persoanelor cu imunodeficiență cronică, cum sunt persoanele infectate cu HIV, este recomandată chiar dacă răspunsul imun poate fi limitat;– vaccinul împotriva pertussis nu trebuie administrat persoanelor cu boli neurologice necontrolate terapeutic, cu epilepsie necontrolată terapeutic sau encefalopatie progresivă, până la stabilirea unui tratament și stabilizarea afecțiunii.Precauții:Vaccinul nu se administrează pe cale intravasculară, intradermică sau în zona fesieră.Pentru siguranța și asigurarea eficacității vaccinului se recomandă ferm păstrarea lanțului de frig. Doza ce urmează a fi administrată va fi transportată și păstrată la 2-8° C.III.Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;2.medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.Medicii vaccinatori trebuie să aibă contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV, să înregistreze administrarea vaccinului și să raporteze RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 352 cod (J07AJ52): DCI VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULAR a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 353 cod (J07BD52): DCI VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR)I.Criterii de eligibilitate pentru prescripție medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:1.persoane cu transplant medular;2.contacții fără titru detectabil de anticorpi (IgG) antivirus rujeolos și/sau anti virus rubeolos și/sau antivirus urlian ai persoanelor cu transplant de organe, țesuturi sau celule de origine umană.II.Administrare:Mod de administrarePersoanele posttransplant medular pot fi vaccinate cu vaccinul ROR la 24 de luni postransplant dacă sunt considerate imunocompetente.Vaccinul trebuie să fie injectat subcutanat (s.c.) sau intramuscular (i.m.) în regiunea deltoidiană sau în regiunea anterolaterală a coapsei.Vaccinul trebuie administrat obligatoriu subcutanat la pacienți cu trombocitopenie sau cu orice tulburare de coagulare.Vaccinul ROR poate fi administrat în aceeași ședință vaccinală cu unul sau mai multe vaccinuri inactivate (gripal, DTaP, IPV, Haemophilus influenzae tip B, vaccin împotriva hepatitei B, vaccin pneumococic, COVID-19), în locuri de administrare diferite.Vaccinul ROR poate fi administrat concomitent sau cu o lună înainte sau cu o lună după administrarea altor vaccinuri cu virusuri vii (vaccin varicelic, zosterian, rotaviral, împotriva febrei galbene). + 
Particularitățile vaccinului ROR cu virusuri vii atenuate (denumire comercială M-M-Rvaxpro și Priorix)Se administrează subgrupelor populaționale prevăzute la pct. I cu vârsta ≥ 12 luni, 1 doză la o dată aleasă. Pentru persoanele care nu au prezentat răspuns imunologic la prima doză se poate administra o a doua doză la cel puțin 4 săptămâni după prima doză.Contraindicații absolute la vaccinul ROR:– reacții anafilactice în antecedente la același vaccin sau la componente ale vaccinului, antecedente de hipersensibilitate la orice vaccinuri rujeolice, urliene sau rubeolice sau la oricare dintre excipienți, inclusiv neomicină;– imunodeficiență primară sau secundară umorală sau celulară severă, de exemplu: imunodeficiență combinată severă, hipogamaglobulinemie și SIDA sau infecție cu HIV simptomatică sau un procent de limfocite-T CD4+ specific vârstei la copii cu vârsta sub 12 luni: CD4+ <25%; copii cu vârsta între 12 și 35 de luni: CD4+ <20%; copii cu vârsta între 36 și 59 de luni: CD4+ <15%, la adulți nr. limfociteT CD4+ mai mici de 200/mmc.False contraindicații la vaccinul ROR - vaccinarea poate fi efectuată în aceste cazuri:– persoanele cărora li se administrează corticosteroizi topic, inhalator sau parenteral în doze mici (de exemplu, pentru terapia crizei astmului sau terapia de substituție). O doză de corticosteroizi imunosupresoare este considerată a fi de 20 mg sau 2 mg/kg greutate corporală pe zi de prednison sau echivalent timp de ≥ 2 săptămâni;– antecedente heredo-colaterale de imunodeficiență congenitală sau ereditară - se administrează cu precauție, doar dacă beneficiile depășesc riscurile;– IACRS, afecțiuni acute nonfebrile;– atopia (rinita, conjuctivita, astmul bronșic, dermatita atopică);– intervenții chirurgicale sau stomatologice;– investigații de rutină pentru alte afecțiuni;– diareea cu afebrilitate;– alergia la ou;– bolile neurologice;– infecție HIV asimptomatică sau ușor simptomatică;– test cutanat la tuberculină pozitiv;– testare simultană cu tuberculină;– alăptarea;– antecedente personale sau herodo-colaterale de convulsii sau leziuni cerebrale. Se administrează cu precauție, doar dacă beneficiile depășesc riscurile;– sarcina la contacții persoanei vaccinate (contact apropiat al persoanei vaccinate cu o persoană cu imunosupresie).Contraindicații temporare la vaccinul ROR:– sarcina. În plus, sarcina trebuie evitată timp de 1 lună după vaccinare;– tuberculoză activă netratată. Persoanele care se află în tratament pot fi vaccinate;– discrazii sanguine, leucemii, limfoame de orice tip sau alte neoplasme maligne care afectează sistemele hematopoietic și limfatic;– afecțiuni febrile (boli cu febră > 38,5° C);– imediat posttransplant medular. Pacientul poate fi vaccinat ROR la 24 de luni posttransplant medular, dacă subiectul devine imunocompetent;– vaccinurile viu atenuate nu se administrează la pacienții cu transplant medular care prezintă sindrom cronic de grefă contra gazdei (SGCG) activ;– imunodeficiența tranzitorie (limfociteT CD4+ mai mici de 200/mmc);– terapie imunosupresivă curentă (inclusiv doze mari de corticosteroizi – peste 20 mg/kg corp prednison.Precauții:– în cazul donatorului de celule stem sau transplant organe solide, vaccinarea va fi efectuată cu cel puțin 4 săptămâni anterior donării;– în cazul primitorului de transplant, atunci când este necesar tratament imunosupresor anterior, vaccinul va fi administrat cu ≥ 4 săptămâni anterior curei imunosupresoare;– administrarea de produse din sânge care conțin anticorpi antirujeolici, antiurlieni sau antirubeolici, inclusiv preparate cu imunoglobuline, trebuie evitată timp de 1 lună după administrarea unei doze de M-M-RvaxPro, cu excepția cazului când este considerată esențială.III.Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;2.medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.Medicii vaccinatori trebuie să aibă contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV, să înregistreze administrarea vaccinului și să raporteze RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 353 cod (J07BD52): DCI VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR) a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 354 cod (J07BC01): DCI VACCIN HEPATITIC BI.Criterii de eligibilitate pentru prescripție medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:1.persoane dializate nevaccinate înainte de 1995 sau pacienți dializați cronic care necesită doze booster (rapel) documentate serologic;2.persoane cu infecție HIV/SIDA;3.persoane cu transplant de organe, țesuturi sau celule de origine umană;4.persoane care beneficiază de terapie imunosupresoare;5.contacții direcți ai cazurilor confirmate cu hepatită B;6.persoane cu hepatopatii cronice [hepatită C, ciroză, MASLD (boala hepatică steatozică asociată cu disfuncții metabolice), hepatită autoimună];7.personal de specialitate medico-sanitar și auxiliar sanitar nevaccinat sau cu nivel al Ac anti-HBs mai mic de 10 UI, după 3 doze de vaccin hepatitic B;8.persoane cu asplenie;9.persoane cu diabet zaharat pentru grupa de vârstă 19-59 de ani; pentru persoanele cu vârsta peste 60 de ani, recomandarea rămâne la latitudinea medicului curant;10.persoane cu boli ereditare predispozante pentru ciroza hepatică: boala Wilson, deficit de alpha-1 antitripsină, hemocromatoză.II.Administrare:Se utilizează vaccinul recombinant împotriva hepatitei B care conține antigenul major de suprafață al virusului, obținut prin tehnologia ADN recombinant, pentru persoanele prevăzute la pct. I neimunizate anterior față de infecțiile produse de toate subtipurile cunoscute de VHB.Vaccinul trebuie administrat intramuscular, în regiunea deltoidiană, atât la adulți, cât și la copii.Vaccinul nu trebuie administrat în regiunea fesieră sau intradermic, deoarece răspunsul imun poate fi redus.În mod excepțional, vaccinul poate fi administrat subcutanat, la pacienții cu trombocitopenie sau alte tulburări de coagulare.Vaccinarea nu este contraindicată în timpul sarcinii, dar de obicei nu este administrată de rutină femeilor gravide cu risc scăzut de infectare. Cu toate acestea, dacă riscul de infectare este crescut, poate fi luată în considerare vaccinarea în timpul sarcinii. + 
Particularitățile vaccinului hepatitic B concentrația 10 μg/0,5 ml (denumire comercială Engerix B 10 μg/0,5 ml, Euvax B pediatric 10 μg/0,5 ml)Se administrează subgrupelor populaționale prevăzute la pct. I, cu vârsta <16 ani.A.Schema de imunizare primară:a)1 doză (0,5 ml) la 0, 1 și 6 luni necesită un timp mai îndelungat pentru a conferi protecție, dar determină producerea unor titruri mai înalte de anticorpi anti-HBs. A doua doză se administrează la 1 lună de la administrarea primei doze. A treia doză se administrează la 6 luni de la administrarea primei doze;b)1 doză (0,5 ml) la 0, 1 și 2 luni conferă protecție mai rapidă (schema de imunizare primară accelerată). Se recomandă în principal în cazul expunerii cunoscute sau prezumtive la VHB.B.Rapel:a)nu a fost încă stabilită necesitatea administrării unei doze de rapel în cazul indivizilor sănătoși, cărora li s-a administrat o schemă completă de vaccinare primară la 0, 1 și 6 luni;b)pentru pacienții cu risc crescut de a contacta HBV, dacă titrul Ac anti-HBs scade sub 10 UI/l, este oportună administrarea unei doze de rapel;c)1 doză de rapel la 12 luni de la administrarea primei doze, la pacienții la care s-a utilizat schema de imunizare primară accelerată. + 
Particularitățile vaccinului hepatitic B concentrația 20 μg/1 ml (denumire comercială Engerix B 20 μg/1 ml, Euvax B adult 20 μg/1 ml)Se administrează subgrupelor populaționale prevăzute la pct. I, cu vârsta ≥ 16 ani.A.Schema de imunizare primară:a)1 doză (1 ml) la 0, 1 și 6 luni (necesită un timp mai îndelungat pentru a conferi protecție, dar determină producerea unor titruri mai înalte de anticorpi anti-HBs). A doua doză se administrează la 1 lună de la administrarea primei doze. A treia doză se administrează la 6 luni de la administrarea primei doze;b)1 doză (1 ml) la 0, 1 și 2 luni conferă protecție mai rapidă (schema de imunizare primară accelerată). Se recomandă în principal în cazul expunerii cunoscute sau prezumtive la VHB;c)la pacienții hemodializați cronic - câte 2 doze (2 ml) la 0, 1, 2 și 6 luni. Schema de imunizare poate fi ajustată, în vederea menținerii unui titru de anticorpi anti-HBs peste nivelul protector acceptat de 10 UI/L.B.Rapel:a)nu a fost încă stabilită necesitatea administrării unei doze de rapel în cazul indivizilor sănătoși, cărora li s-a administrat o schemă completă de vaccinare primară la 0, 1 și 6 luni;b)pentru pacienții cu risc crescut de a contacta HBV, dacă titrul Ac anti-HBs scade sub 10 UI/l, este oportună administrarea unei doze de rapel;c)1 doză de rapel la 12 luni de la administrarea primei doze, la pacienții la care s-a utilizat schema de imunizare primară accelerată.Contraindicații și precauțiiContraindicații absolute:– hipersensibilitate cunoscută la componentele vaccinului împotriva hepatitei B (cum ar fi drojdia sau proteinele din ouă);– reacție severă la o doză anterioară de vaccin împotriva hepatitei B.False contraindicații:– alergii minore sau condiții medicale comune, care nu au legătură cu componentele vaccinului, nu constituie contraindicații;– alergii la antibiotice sau alte medicamente;– în general, vaccinul împotriva hepatitei B este considerat sigur pentru majoritatea persoanelor.Contraindicații temporare:– boală acută cu febră moderată sau severă. Se poate amâna vaccinarea până când persoana este recuperată complet.În cazul unei reacții alergice minore la o doză anterioară de vaccin împotriva hepatitei B, vaccinarea poate fi amânată până se efectuează o evaluare medicală adecvată.Precauții:– dacă persoana a avut o reacție severă la o doză anterioară de vaccin împotriva hepatitei B, se poate efectua o evaluare medicală detaliată pentru a decide dacă beneficiile vaccinării depășesc riscurile potențiale;– persoanele cu sistem imunitar slăbit sau care primesc tratamente imunosupresoare ar trebui să fie conștiente că răspunsul la vaccin poate fi mai scăzut. Cu toate acestea, vaccinarea poate fi încă benefică în astfel de cazuri, deoarece poate oferi o anumită protecție împotriva hepatitei B;– se justifică evaluarea titrului de AcHBs la o lună după completarea schemei de vaccinare la 0, 1 și 6 luni.III.Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;2.medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.Medicii vaccinatori trebuie să aibă contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV, să înregistreze administrarea vaccinului și să raporteze RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 354 cod (J07BC01): DCI VACCIN HEPATITIC B a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 355 cod (J07BM03): DCI VACCIN PAPILOMAVIRUSI.Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații*), cu sau fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate:*) Nivelul de compensare pentru fiecare categorie de vârstă/de risc este stabilit în Ordinul ministrului sănătății nr. 3.120/2023 pentru aprobarea segmentelor populaționale care beneficiază de prescrierea, eliberarea și decontarea în regim de compensare a medicamentelor imunologice folosite pentru producerea imunității active sau folosite pentru prevenirea unor boli transmisibile, cu modificările ulterioare.1.persoane (de ambele sexe) cu vârsta ≥ 11 ani și <19 ani;2.femei cu vârsta ≥ 19 ani și ≤ 45 de ani.II.Administrare:1.Mod de administrare:Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Locul de injectare preferat este în regiunea deltoidiană a brațului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.Vaccinul nu trebuie injectat intravascular, subcutanat sau intradermic.Vaccinul nu trebuie amestecat în aceeași seringă cu niciun alt vaccin și soluție. Dacă vaccinul trebuie administrat în același timp cu alt vaccin injectabil, vaccinurile trebuie administrate întotdeauna în locuri diferite de injectare.Se recomandă continuarea schemei de vaccinare cu același tip de vaccin cu care s-a inițiat schema.2.Schema de vaccinare cu vaccin papilomavirus uman 9-valent (denumire comercială Gardasil 9):Se recomandă ca prima administrare a vaccinului să se realizeze până la vârsta de 14 ani.Vaccinul se poate administra în următoarele scheme:a)persoane cu vârsta de 11 până la 14 ani inclusiv, la momentul primei administrări: schema cu 2 doze (0,6-13 luni). A doua doză trebuie administrată într-un interval de 6 până la 13 luni după prima doză;b)persoane cu vârsta de 15 ani și peste la momentul primei administrări:Se utilizează schema cu 3 doze (0,2 și 6 luni).A doua doză trebuie administrată la cel puțin o lună după prima doză.A treia doză trebuie administrată la cel puțin 3 luni după cea de-a doua doză.Se recomandă ca toate cele trei doze să fie administrate în decursul unei perioade de 1 an.Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel.NOTĂ: Pentru persoanele cu vârsta ≥ 18 ani, dar <19 ani la momentul primei administrări, se poate elibera rețeta pentru toate cele 3 doze necesare efectuarea schemei complete.Pentru femeile cu vârsta ≥ 45 de ani, dar mai mică de 46 de ani la momentul primei administrări, se poate elibera rețeta pentru toate dozele necesare pentru efectuarea schemei complete, indiferent dacă ultimele 2 doze necesare efectuării schemei complete se vor administra după împlinirea vârstei de 46 de ani. 3.Contraindicații absolute:– istoric de reacție alergică severă la substanțele active sau la oricare dintre excipienți;– istoric de reacție alergică severă după administrarea anterioară de vaccin papilomavirus uman.4.Contraindicații temporare:– nu se administrează pe perioada sarcinii;– boli acute febrile.5.False contraindicații:– prezența unei infecții minore, cum este o infecție ușoară a tractului respirator superior;– convalescența după infecții;– tratamentul cu antibiotice;– test citologic cu modificări;– alăptarea;– administrarea de contraceptive orale;– diagnostic de cancer provocat de HPV.Vaccinarea anti-HPV cu 2 sau 3 doze, în funcție de vârstă, se recomandă la persoanele cu imunosupresie (indiferent de cauză) care nu prezintă contraindicații relative sau absolute la momentul vaccinării.6.Precauții:– la persoanele cu trombocitopenie sau cu orice tip de tulburări de coagulare pot apărea sângerări după administrarea intramusculară;– la persoanele cu imunosupresie este posibil că răspunsul imun după vaccinare să nu fie la titruri înalte de anticorpi.Se va avea în vedere respectarea riguroasă a lanțului de frig.III.Medici prescriptori și vaccinatori: – medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori:1.medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;2.medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.Medicii vaccinatori trebuie să aibă contract pentru furnizarea de servicii de vaccinare cu direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București, să dețină cont în RENV, să înregistreze administrarea vaccinului și să raporteze RAPI.(la 21-10-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 355 cod (J07BM03): DCI VACCIN PAPILOMAVIRUS a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 5.135 din 11 octombrie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1054 din 21 octombrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 356, cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUMSindroamele lipodistrofice sunt un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin absența completă sau parțială a țesutului adipos în anumite arii, concomitent cu acumularea sa în alte zone, în absența deprivării nutriționale sau a statusului catabolic.Poate fi parțială sau totală, în ambele subtipuri etiologie fiind congenitală sau dobândită; implică pierderea adipocitelor mature, funcționale, cu afectarea adipogenezei, apoptoza adipocitelor și afectarea depunerii trigliceridelor.Complicațiile lipodistrofiei sunt determinate de deficitul masei adipoase, care determină depunerea ectopică de lipide la nivelul țesutului adipos, mușchilor și altor organe, conducând la apariția rezistenței la insulină și ulterior a DZ, hipertrigliceridemiei, SOPC și bolii hepatice steatozice nonalcoolice. Lipsa asociată a leptinei, în special la persoanele cu lipodistrofie generalizată, contribuie la apariția simptomelor, precum hiperfagia. Hiperfagia, durerea musculară și disfuncția aparatului reproductiv feminin au un efect semnificativ asupra calității vieții.În Europa prevalența principalelor tipuri de lipodistrofii este de 1,3-4.7 cazuri/milion, cele parțiale fiind mai frecvente (2.84 cazuri/milion) decât cele totale (mai puțin de 1 caz/milion). + 
DEFINIȚII ȘI TERMINOLOGIELipodistrofie = extensia anormală a țesutului adipos =/ Lipoatrofie - pierderea de țesut adiposDepunerea eutopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesutul adipos;Depunerea ectopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesuturi nonadipoase, de tipul ficatului, musculaturii scheletice și pancreasuluiExtensia lipodistrofieiGeneralizatăParțială = cu distribuție simetricăRegională = cu distribuție non-simetrică, localizată + 
CLASIFICAREA SINDROAMELOR LIPODISTROFICE Tabel 1. Clasificarea sindroamelor lipodistrofice A. Sindroame lipodistrofice congenitale Generalizate (CGL) = Sindrom Berardinelli-SeipVârstă debut = 0,3 ani (0-12 ani)(Anexa 1) Minim 5 forme etiologice (CGL1-5)CGL1 (mutație APGAT2)+CGL 2 (mutație BSCL2) = 95% din cazuri Parțiale (FPLD)(Anexa 2)Vârsta de debut 9,9 ani (0-16 ani) 8 forme etiologice:1-6. FPLD 1-78. lipodistrofia AKT2-linkată B. Sindroame lipodistrofice dobândite Lipodistrofia dobândită generalizată (AGL) = Sindrom LawrenceVârsta de debut 5 ani (0-15 ani) Determinate de distrucția autoimună a adipocitelor, deci asociate cu afecțiuni autoimune Lipodistrofia dobândită parțială (APL) = Sindromul Barraquer-SimonsVârsta de debut 8,2 ani (0,5-16 ani) Lipodistrofia asociată infecției HIV Lipodistrofii regionale Ex – post injectări Alte tipuri de lipodistrofii dobândite Asociate cu:- iradierea întregului organism;– după transplant de celule hematopetice;- după anumite tipuri de inhibitori de check-point;– tumorile diencefalice la copii (eg: astocitom pilocitic) se pot asocia cu sindroame lipodistrofice generalizată în perioada de nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale C. Sindroame Progeroide cu lipodistrofie parțialăcu lipodistrofie generalizată(Anexa 3)

 + 
Sindromul Berardinelli-Seip = lipodistrofia generalizată congenitală (CGL)CGL este o boală autozomal recesivă caracterizată prin lipsa generalizată a țesutului adipos la nivelul întregului organism. Semnele și simptomele sunt prezente încă de la naștere (congenital), sau din copilăria timpurie: hipertrigliceridemie, rezistența la insulină, risc de diabet zaharat, steatoză hepatică, cardiomiopatie hipertrofică cu risc de insuficiență cardiacă și moarte subită. Datorită absenței aproape în totalitate a țesutului lipidic și la creșterea excesivă a țesutului muscular, pacienții au un aspect fizic foarte musculos și vene vizibile și proeminente.– Absența generalizată (inclusiv palmo-plantară) a țesutului adipos, observată rapid postpartum, în primii doi ani de viață;– Manifestări clinice asociate: acanthosis nigicans apărut precoce, abdomen proeminent prin hepato/splenomegalie, cu hernii, musculatura proeminentă;– Asocieri fenotipice posibile: hipotonie musculară, instabilitate cervicală la sugar și copilul mic;– Apetit crescut, creștere liniară accelerată cu maturizare osoasă avansată; foarte rar adrenarha sau menarha precoce; talie finală adultă normală sau ușor redusă– Fenotip de SOPC asociat, cu infertilitate la sexul feminin, dar fertilitate normală la sexul masculin;– Asocieri descrise: leziuni litice osoase (oase lungi) postpubertare, chisturi osoase, maduvă osoasă hipoplazică. disabilitate intelectuală, cardiomiopatie hipertrofică;– Afecțiunea mai sever și mai devreme exprimată la sexul feminin, deși prevalența este egală la cele două sexe;– Insulinorezistența apare la vârste tinere, chiar de la naștere; diabetul apare rar în copilărie, dar este frecvent în perioada de adolescență/adult tânăr; este noncetogenic și de obicei refractar la terapia cu insulină, iar complicațiile diabetului apar frecvent: nefTopatie, retinopatie, pancreatită acută, steatoză hepatică, hipertrigliceridemie importantă cu risc de pancreatită acută.– Risc de transformare a steatozei în ciroză hepatică.– Minim 5 etiologii genetice, mutațiile AGPAT2 și BSCL2 fiind responsabile de 95% cazuri (Anexa 1). + 
Sindromul Lawrence = lipodistrofia generalizată dobândită (AGL).AGL este o afecțiune mai des întâlnită în rândul femeilor albe (femei:bărbați, 3:1) și apare, de obicei, înainte de adolescență (însă, poate apărea în orice moment al vieții) cu pierderea progresivă a țesutului lipidic la nivelul întregului organism, inclusiv la nivelul palmelor și tălpilor, la persoane anterior sănătoase. O acumulare de lipide poate apărea la nivelul feței, gâtului și axilelor, dar țesutul adipos retroorbitar și la nivelul măduvei spinării este adeseori conservat. Complicațiile metabolice sunt frecvente și pot fi severe, DZ dezvoltându-se în medie după cca 4 ani de la dispariția țesutului adipos; sunt frecvente hipertrigliceridemia, steatoza hepatică cu evoluție spre ciroză, acanthosis nigricans, tulburările menstruale și profilul clinico-biologic de SOPC (1/3 cazuri). În cazul adolescenților, sindromul este asociat cu un apetit vorace și o creștere accelerată. Debutul este adeseori după o afecțiune febrilă, AGL fiind deseori asociată cu apariția bolilor autoimune.Se descriu în acest sens 3 tipuri de AGL:– Tipul I – asociat cu manifestarea paniculitei – noduli inflamatori urmați de lipoatrofie;– Tipul II – AGL asociată cu boli autoimune: dermatomiozita cu debut juvenil (8-40% din pacienții cu DMJ dezvoltă AGL), artrita reumatoidă, sleroza sistemică, LES, Sindrom Sjogren; au fost descrise în literatură câteva cazuri de lipodistrofii generalizate dobândite după terapii cu inhibitori de check-point.– Tipul III – idiopatică – AGL fără etiologie autoimună identificată (50% cazuri).Cauzele bolii rămân necunoscute. Ar putea fi factori declanșatori infecțioși (de ex., un caz recent de paniculită apărută după tuberculoză), sau un mecanism autoimun. Conform unei publicații recente, o cauză ar putea fi activarea căii clasice a complementului (C4) - în contradicție cu lipodistrofia parțială dobândită, care afectează jumătatea superioară a organismului uman și este caracterizată de activarea căii alternative a complementului (C3). Progresia lipoatrofiei, focală sau generalizată, a fost raportată la pacienții cu dermatomiozită, la care, de obicei este prezent anticorpul anti-p155. A fost luată în considerare și ipoteza unui factor genetic declanșator. + 
LIPODISTROFIILE PARȚIALEFormele familiale FPLD - sunt afecțiuni heterogenă din punct de vedere clinic și genetic, reprezentând un grup de boli autozomal dominante caracterizate prin pierderea selectivă a țesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale corpului (predominent pe membre, fese și coapse), variind de la arii de dimensiuni mici pe anumite segmente ale corpului, până la absența țesutului adipos subcutanat pe toată suprafața corpului, cu redistribuția sa în alte zone, ceea ce le poate conferi pacienților un aspect "Cushingoid". Pacienții prezintă un aspect normal la naștere și în perioada copilăriei în ceea ce privește distribuția lipidelor, însă dezvoltă modificări clinice în apropierea pubertății. Drept consecință a adipogenezei imperfecte, în perioada adolescenței sau la maturitate apar progresiv complicații metabolice precum: rezistența la insulină, diabetul zaharat, steatoza hepatică, acanthosis nigricans, hipertensiune și ateroscleroză prematură cu risc crescut de afecțiuni cardiovasculare coronariene. Unele femei pot prezenta caracteristici ale sindromului ovarelor polichistice, cum ar fi: hirsutism, oligomenoree, ovare polichistice și infertilitate. Pacienții sunt, de obicei, predispuși la boli cardiovasculare precoce. + 
Lipodistrofiile congenitale parțiale (APL) (Sindromul Barraquer-Simons)Sunt afecțiuni genetice rare caracterizate prin pierderea selectivă și progresivă în diverse regiuni ale corpului: de obicei reducerea țesutului subcutanat la nivelul membrelor superioare și inferioare și la nivelul trunchiului, concomitent cu depunerea țesutului subcutanat în alte regiuni, mai ales la nivelul feței, gâtului și regiunii intraaabdominale.În majoritatea cazurilor modificările fenotipice apar la pubertate. Asociază o serie de anomalii metabolice, intensitatea acestora fiind adeseori proporțională cu gradul de pierdere a țesutului adipos: intoleranță la glucoză, DZ, hipertrigliceridemie. Se descriu 8 tipuri de lipodistrofii parțiale familiale (FPLD1-7, FPLD AKT2, din care cele mai frecvente sunt FLPD2-3), 5 cu transmitere autozomal dominantă, 3 cu transmitere autozomal recesivă (Anexa 2). + 
Lipodistrofia dobândită parțială (APL) (Sindromul Barraquer-Simons)Lipodistrofia APL este mai frecventă la sexul feminin (raport sex feminin: sex masculin - 4:1) și debutează de obicei în copilărie și adolescență, însă poate să apară și până în a patra sau a cincea decadă a vieții. Pierderea țesutului adipos se produce cranio-caudal, afectând progresiv fața, gâtul, umerii, brațele și trunchiul, concomitent cu acumularea grăsimii în % inferioară (coapse, fese și membre inferioare).Glomerulonefrita mezangiocapilară este prezentă la o treime din pacienții cu APL, apare după o perioadă medie de 5-10 ani de la debutul manifestărilor subcutanate și este asociată cu niveluri serice scăzute ale componentei C 3 a complementului și prezența factorului C3-nefritic.Deși există un risc crescut de rezistență la insulină și complicații metabolice (inclusiv dereglări menstruale, hirsutism, diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială și steatoză hepatică), acestea sunt observate mult mai rar, comparativ cu alte tipuri de lipodistrofii. Ocazional, pot fi asociate anomalii funcționale, inclusiv surditate senzorială, epilepsie, deficit intelectual, miopatie și modificări ale retinei. Deși etiologia bolii este necunoscută, susceptibilitatea a fost legată de mutațiile heterozigote la nivelul genei LMNB2 (19p12.3), care codifică proteina din anvelopa nucleară a laminei B2. Cu toate acestea, această mutație este foarte inconstantă. Mai mult, apariția timpurie a bolii sugerează cauze genetice încă necunoscute, implicate probabil în imunitatea înnăscută.Algoritmul de diagnostic al lipodistrofiilor este cuprins în anexa 4.I.INDICAȚIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum)Metreleptin este indicată ca adjuvant, pe lângă regimul alimentar, ca terapie de substituție pentru tratamentul complicațiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienții cu:– LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobândită (sindrom Lawrance), confirmată, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de minim 2 ani;– LD parțială familială diagnosticată (FPLD) sau LD parțială dobândită (sindrom Barraquer-Simons), la adulți și adolescenți cu vârsta de minim 12 ani, la care tratamentele standard au eșuat în atingerea controlului metabolic adecvat.Rezultate așteptate: scăderea hiperfagiei, îmbunătățirea sensibilității la insulină (scăderea valorilor insulinemiei bazale sau scăderea necesarului de insulină), scăderea valorilor HbA1c, a trigliceridelor serice, ameliorarea steatozei hepatice. + 
Tratamentul cu MetreleptinăPrevenirea apariției complicațiilor și comorbidităților severe ale lipodistrofiilor. Cauzele majore de mortalitate în LD includ afecțiuni cardiovasculare (cardiomiopatie, infarct miocardic, aritmii), afecțiuni hepatice (insuficiență hepatică, hemoragii gastro-intestinale, carcinom hepatocelular), insuficiență renală, pancreatită acută și sepsis.II.CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENTII.1.Criterii de includere în tratamentul cu MetrelptinăUrmătoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent:1.CRITERIILE DE VÂRSTĂ– Vârsta cronologică ≥ 2 ani pentru LD generalizată congenitală sau dobândită;– Vârsta cronologică ≥ 12 ani pentru LD parțială congenitală sau dobândită;2.CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV (Brown et al, 2016, Handelsman Y, consens AACE, 2013)Criteriu clinic obligatoriu – Dispariția sau absența țesutului subcutanat parțial sau generalizat + 2 criterii clinice majore sau 1 criteriu clinic major+două criterii minore (tabel)

Caracteristici Clinice majore Caracteristici Clinice minore Caracteristici suportive
1. Facies și aspect fenotipic specific:– Cushingoid- Acromegaloid– Progeroid Cardiomiopatie hipertroficăPoate fi prezentă din perioada de sugar sau poate apărea și ulterior în dezvoltare Falimentul creșterii la sugari și copii mici
2. Acanthosis nigricans/elemente clinice de virilizare la sexul feminin (fenotip de PCOS la sexul feminin) Dizabilitate intelectualăUșoară (IQ: 50-70) și moderată (IQ: 35-50) – la cca 80 % din cazurile cu mutații BSCL2, respectiv 10 % din cazurile cu mutații AGPAT2 Hipogonadism secundar la sexul masculin/amenoree primară/secundară la sexul feminin
3. Xantoame cutanate Pubertate precoce la fetițe
4. Musculatură proeminentă și flebomegalie la nivelul membrelor Hiperfagie disproporționată, uneori cu nervozitate și agresivitate la copii
5. Chisturi osoase - Localizate la nivelul regiunii epifizare și metafizare a oaselor lungi– Apar de obicei în a doua decadă de viață- Aspect polichistic la evaluarea radiologică– Îndeosebi în mutațiile AGPAT2
6. Flebomegalie - proeminența venelor membrelor superioare/inferioare datorită absenței țesutului subcutanat
Aspect clinic similar la membrii familiei sau istoric familial de pierdere masă adipoasă/complicații metabolice cu pattern de tip autozomal recesiv sau autozomal dominant

3.CRITERII BIOLOGICE: minim un criteriu metabolic obligatoriu cu minim unul din criteriile de severitate (tabel)

Criteriu metabolic obligatoriu (unul din cele de mai jos) Criterii de severitate (unul din ele însoțind criteriul metabolic obligatoriu)
DIABET ZAHARAT PLUS minim una din următoarele Cerințe mari de insulină (> 200 U/zi; ≥ 2 U/kg/zi)
Sau Hb A1C > de 7,5% sub terapie antidabetică non-insulinică
Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepaticăDescrierea imagistică a steatozei hepatice
HIPERTRIGLICERIDEMIE CU UNUL DIN URMĂTOARELE CRITERII DE SEVERITATE TG preprandial > 5,65 mmol/l (500 mg/dl)
Sau TG bazale > 250 mg/dl în pofida terapiei hipolipemiante administrate corect pentru minim 6 luni
sau istoric de pancreatită prin hipertrigliceridemie
Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepaticăDescrierea imagistică a steatozei hepatice
Sau după minim 6 luni de dietoterapie specifică asociată cu efort fizic la copii
HIPERINSULINEMIE (Insulină în condiții de repaus alimentar > 30 µU/ml) PLUS minim una din următoarele Tg crescute > 200 mg/dl
Sau asociind steatoza hepatică (imagistic sau hepatomegalie + citoliză)
4.Excluderea altor afecțiuni cu aspecte fenotipice/metabolice similare

AFECȚIUNI CU SCĂDERE PONDERALĂ/ redistribuție țesut adipos AFECȚIUNI CU TULBURĂRI METABOLICE LIPODISTROFII DOBÂNDITE REGIONALE/PARȚIALE
Anorexia nervosa Lipodistrofia HIV
Cașexia neoplazică DZ tip II dezechilibrat – după iradierea întregului organism;
Hipertiroidism Obezitatea truncală cu sindrom metabolic - după transplant de celule hematopetice;
Insuficiență adrenocorticală Mutațiile receptorului leptinic – după anumite tipuri de inhibitori de check-point;
Sindrom Cushing - tumorile diencefalice la copii (eg: astrocitom pilocitic) se pot asocia lipodistrofie generalizată în perioada de nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale
Sindrom de malabsorbție Lipodistrofii regionale
Infecții severe Lipomatoza multiplă sistemică

 + 
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU INIȚIEREA TRATAMENTULUI CU METRELEPTINĂ* Evaluări nu mai vechi de 1 săptămână,** evaluări nu mai vechi de 1 lunăEvaluarea și monitorizarea comorbidităților și a răspunsului la terapie se vor face în echipă multidisciplinară, care va cuprinde: medic endocrinolog, diabetolog și nutriționist, gastroenterolog/hepatolog, cardiolog, conform protocolului actual, sub coordonarea medicului evaluator.A.Criterii cliniceB.Criterii paracliniceC.Evaluări imagistice și funcționaleA.CRITERII CLINICEA.1.Istoric familial și personal de: lipodistrofie (vârsta debut, evoluție), DZ, hipertrigliceridemie, steatoză, pancreatită, miopatie, cardiomiopatie, tulburări de conducereA.1.1.Menționarea debutului terapiei și a dozelor de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantăA.1.2.Menționarea consumului zilnic de etanolA.2.Criterii antropometrice: Talie, Greutate, IMC, scoruri Z (talie, greutate, IMC)A.3.Examen clinic general:– dispoziția țesutului adipos (absent/exces sau măsurare pliu cutanat cu calipometru verificat): facial, cervical, trunchi, abdomen, fese, regiunea pubiană, coapse, gambe;– modificări tegumentare și țesut subcutanat: acanthosis nigricans, hirsutism, hipertricoză, elemente clinice de androgenizare, xantoame cutanate, lipoame, modificări progeroide;– flebomegalie;– țesut muscular: atrofie/hipertrofie;– modificări faciale (ex): micro/macrocefalie, hipoplazie de mandibulă, facies acromegaloid/cushingoid/progeroid; aspecte particulare nas, urechi, ochi, gură, implantarea dinților etc.– modificări scheletale - coloana vertebrală, articulații;– ap cardiovascular: TA, AV; istoric de CMH, CMD, BCI, tulburări de conducere;– tub digestiv - tulburări de apetit și de aport alimentar, protruzie abdominală, hepato/splenomegalie;– sistem nervos - dizabilitate intelectuală, hipo/hipertonii, mialgii.– sistem reproducător: stadiul Tanner B/P/G; tulburări menstruale; TDS; infertilitate primară/secundarăA.4.Examen genetician clinicianB.1.CRITERII PARACLINICE ȘI EXPLORĂRI COMPLEMENTARE OBLIGATORII

Afecțiune Testare Ritmicitate Observații
Investigații generale Hemogramă, VSH, fibrinogenCalciu, fosfor, fosfatază alcalină, albuminaSodiu, potasiu, clor seric La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni
Diabetul zaharat Glicemie a jeunOGTTHbA1c La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni Pot dezvolta si DZ tip 1 – se vor măsura Ac specifici în cazuri selecționate
Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ) Insulinemie bazală, peptid C*Scor HOMA La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni
Dislipidemia Trigliceride La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/ la apariția xantoamelor
Colesterol totalLDL și HDL colesterol La dg. și anual după vârsta cronologică 10 ani
Afecțiunea hepatică TGO, TGP, GGT, Bil T, D La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor
Steatoză/fibroză Ecografie hepatică Anual și la nevoie în funcție de clinică Se vor evalua:– dimensiuni ficat, splină- existența si severitatea steatozei/fibrozei– existența hipertensiunii portaleÎn cazul AGL se vor face teste specifice pentru hepatite autoimune
FIBROSCAN/FIBROMAX La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic
Afectarea cardiacă EKG, ecografie La inițierea terapiei, apoi anual
Afectarea renală Uree ,creatinină, ac uricMăsurare proteinurie– În urina pe 24 ore- În spotul urinar, raport proteine/creatininăGlicozurie în urina spontană La inițierea terapiei, apoi anualLa 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă

* peptid C doar la inițierea terapiei, pentru dg etiologicB.2.CRITERII PARACLINICE în funcție de forma clinica de boala (necesari evaluării afecțiunii, dar neobligatorii la inițierea terapiei)

Afecțiune Motivație Investigații
Diabetul zaharat/alte autoimunopatii Suspiciunea DZ Tip IEvaluarea altor autoimunopatii(în formele dobândite)Evaluarea etiopatogenică în formele dobândite – anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic;- anticorpi anti cellule insulare;– anticorpii anti-insulină (CN 5430)- anticorpi anti-celule parietale gastrice– anticorpilor anti-transglutaminază IgA- anticorpii anti-peroxidază și anti-tiroglobulină tiroidieni; TSH, freeT4– anticorpii antisuprarenali și antinucleari± Complement C3 si C4± prezența factorului nefritic C3
Evaluarea complicațiilor DZ - Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie)– Biopsie renală
Afecțiunea hepatică Dg diferențial cu hepatitele autoimune, în formele dobândite Ac specifici hepatitelor autoimune
Afecțiuni digestive Evaluare risc de pancreatită Lipaza, amilază serică
Afectarea cardiacă Forme LD cu afectare cardiacă extinsă, cu risc de aritmii maligne/ishcemie miocardică (în general formele asociate cu sindroame progeroide, CGL4, FPLD2 prin mutații LMNA) - Creatinkinază– Monitorizare HOLTER EKG- Evaluare ischemie cardiacă (ex: teste de efort)
Afectarea renală Evaluarea dimensiunilor renale (forme de LD asociate afectărilor renale) Ecografie/RMN abdominal
Biopsie renală În funcție de contextul clinic, se pot descrie- Nefropatie diabetică– Glomeruloscleroză focală segmentară (CGL)- Glomerulonefrita proliferativă mezangială (MPGN) (APL)
Afectarea scheletică Estimarea VO în tulburările pubertare asociate/statură mică Radiografie mână nondominantă
LD cu risc de subluxație atlanto- axoidiană (CGL tip 4) RMN coloană cervicală
Evaluarea chisturilor osoase (CGL tip 1 sau 2) Studiu scheletic (radiografie convențională/ RMN) oase lungi/coloană
Afectarea neurologică/micro/macro cefalie Evaluarea capacității cognitive Scale adecvate vârstei (IQ);
Excluderea altor leziuni malformative RMN CEREBRAL
Excluderea LD dienfecalice din tumori cerebrale mari (eg astrocitom) RMN CEREBRAL
Evaluarea statusului pubertar Adrenarha precoce DHEAS, 17 OHP, +/- androstendionFSH, LH, estradiol/testosteron, PRL ecografie pelvis
Pubertate precoce
Pubertate întârziată/hipogonadism primar sau secundar
Evaluarea statusului reproducător Evaluarea SOPCEvaluarea hipogonadismului Testosteron total, liber, ecografie utero-ovariană FSH, LH, estradiol/testosteron, PRLInhibina B, AMHspermogramă
Malignități NU EXISTĂ CONSENS DE MONITORIZARE MALIGNITĂȚI
Limfoame, în special cu celule T Evaluare clinică tegumente, grupe ganglionare anual
Pentru susținerea dg Pentru susținerea dg în forme parțiale Asociere incertă cu un răspuns mai bun la metreleptină Dozare leptină serică (ELISA)#
În special în formele parțiale/progeroide Determinări genetice moleculare cu identificarea mutației##Secvențiere genă candidatNGS pentru panel de geneTestare WES
Aprecierea obiectivă a cuantumului de țesut adiposAprecierea distribuției țestului adipos Evaluare DXA###Evaluare RMN a țestului gras
În suspiciunea de LD dobândite Complement C3 si C4Dozarea Factorului Nefritic C3 factor antinuclear, factor anti ADN dublu catenar

# NU există valori serice ale leptinei care să definească/excludă lipodistrofiile## absența identificării mutației genice NU exclude etiologia genetică### nu există referințe DXA care să confirme/infirme dg de lipodistrofie; se pot calcula fat mass index= (FMI), procent de masă grasă/talie^2; raportul Android/Gynoid (AG) = raport conținut masă grasă regiuni de interse androidă/ginoidă, raport % masă grasă trunchi/membreII.2.Criterii de excludere (inclusiv contraindicații)– Obezitatea generală și boli metabolice care nu sunt asociate cu deficit congenital de leptină/fără dovezi concomitente de lipodistrofie– Lipodistrofie legată de HIV;– Lipodistrofiile regionale/alte tipuri de lipodistrofii dobândite (postiradiere etc, tabelul 1)– Boală hepatică cunoscută din alte cauze, inclusiv NASH (Steatohepatita nonalcolică)/fără dovezi concomitente de lipodistrofie– Copiii <2ani ptr ld generalizată și < de 12 ani parțială;– Insuficiență hepatică și renală– Femei însărcinate– Femei care alăptează– Neoplazie activă/istoric de neoplazii maligne hematologice– Pacienți cu leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom și/sau limfadenopatii/persistente/recurente/în curs de evaluare– Pacienții consumători cronici de etanol, definiți ca un consum zilnic de alcool > 20 g/zi la sexul masculin și > 10 g/zi la sexul femininIII.TRATAMENT + 
Opțiuni terapeutice înainte de inițierea terapiei cu metrelptinăDieta pacienților cu lipodistrofie - considerații generale– Dieta pacienților cu lipodistrofie va fi stabilită împreună cu medicul nutriționist– Se va evita dieta hipercalorică la copii; datorită compoziției corporale atipice se indică menținerea unui IMC/a unei greutăți pentru lungime la limita inferioară a normalului, sau care asigură creșterea staturală normală; în caz de hipertrigliceridemie severă se vor utiliza ulei cu acizi grași cu lanț mediu (ulei de cocos, ulei de palmier)– Adulții vor urma dietă hipocalorică și hipolipidică: 50-60% carbohidrați, 20-30% grăsimi, cca 20% proteine; se vor evita carbohidrații simpli și se vor utiliza complexe carbohidrați-fibre (carbohidrați cu eliberare lentă), distribuiți în mod egal la mesele zilei și gustări și întotdeauna în asociere cu proteine sau lipide. Grăsimile din alimentație se vor constitui din acizi grași cu lanț lung omega 3 și grăsimi cis-mono-nesaturate.Înainte de tratamentul cu metreleptină SE VOR INIȚIA ALTE TERAPII SPECIFICE ALE AFECTĂRILOR METABOLIE: terapie antidiabetică specifică, terapie hipolipemiantă etc de către medicul din specialitatea corespunzătoare, sub coordonarea medicului evaluator. + 
Schema terapeutică pentru tratamentul cu metreleptin– doza zilnică recomandată de metreleptină se stabilește în funcție de greutatea corporală, după cum se indică în tabelul de mai jos;– pentru a exista siguranța că pacienții și persoanele care au grijă de pacienți înțeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât și ca volum în mililitri;– pentru a evita erorile de medicație, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare din RCP cu privire la calcularea și ajustarea dozei;– în timpul utilizării Metreleptină se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni;– la calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la inițierea tratamentului– necesită creșterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creștere a incidenței valorilor anormale ale TG și HbA1c,– tratament cronic

Greutatea la momentul inițial Doza inițială zilnică(volum injectabil) Ajustări ale dozei(volumul injecției) Doza zilnică maximă(volumul injecției)
Pacienți de sex masculin și feminin ≤ 40 kg 0,06 mg/kg (0,012 ml/kg) 0,02 mg/kg (0,004 ml/kg) 0,13 mg/kg (0,026 ml/kg)
Pacienți de sex masculin > 40 kg 2,5 mg (0,5 ml) 1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml) 10 mg (2 ml)
Pacienți de sex feminin > 40 kg 5 mg (1 ml) 1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml) 10 mg (2 ml)

IV.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice + 
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru monitorizarea tratamentului cu metreleptin1.Clinic – fisa monitorizare registru2.Paraclinic și explorări complementare

Afecțiune Testare Ritmicitate
Investigații generale Hemogramă, VSH, fibrinogenCalciu, fosfor, fosfatază alcalină, albuminaSodiu, potasiu, clor seric La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni
Diabetul zaharat Glicemie a jeunOGTTHbA1c La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni
Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ) Insulinemie bazalăScor HOMA La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni
Dislipidemia Trigliceride La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor
Colesterol totalLDL și HDL colesterol La inițierea terapiei și ulterior la 6 luni;
Afecțiunea hepatică TGO, TGP, GGT, Bil T, D La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale
Steatoză/fibroză Ecografie hepatică Anual și la nevoie în funcție de clinică
FIBROSCAN/FIBROMAX La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic
Afectarea cardiacă Consult cardiologic (EKG, ecografie Eventual Holter EKG) La inițierea terapiei, apoi anual și intermediar la nevoie
Afectarea renală Uree , creatinină, ac uricMăsurare proteinurie– În urina pe 24 ore- În spotul urinar, raport proteine/creatininăGlicozurie în urina spontană La inițierea terapiei, apoi anualLa 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă
Ecografie renală La 6 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă sau cu modificări biologice
Afectarea gonadică În funcție de context– Evaluări specifice conform protocoalelor de pubertate precoce/întârziată La 6 luni
- Evaluări conform protocoalelor de terapie si monitorizarea SOPC La 6 luni
– Evaluări specifice protocoalelor de hipogonadism La 6 luni
Evaluare funcție tiroidiană TSH, freeT4, ATPOLa nevoie (context clinic, autoimunitate pozitivă) – ecografie tiroidiană Anual
Afectare oftalmologică Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie) Anual
În cazul infecțiilor recurente Dozare anticorpi antileptină neutralizanți La nevoie

3.Dozele de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantă + 
Criteriile de evaluare a eficacității terapeutice1.Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau diabetolog cu experiență în tratamentul pacienților cu boli metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea, Craiova,Constanța, Sibiu) numit evaluator. La nivelul fiecărui Centru Universitar se va numi o comisie de avizare a inițierii și continuării/întreruperii terapiei alcătuită din medic endocrinolog, diabetolog, genetician clinician, pediatru, cardiolog, gastroenterolog, reumatolog (LP dobândite), hematolog. Șeful clinicii universitare cu drept de prescriere va propune președintele comisiei de avizare, care va fi medic endocrinolog și care va propune ceilalți membri ai comisiei.2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:În cursul primului an de terapie este considerat răspuns minim:● ≥ 0,5% reducere a HbA1C ±● ≥ 25% reducere a necesarului de insulină ±● ≥ 15% reducere a trigliceridelor– reducerea apetitului (scăderea nr de Kcal zilnice cu care se ajunge la sațietate) și secundar– Modificarea greutății corporale– Scăderea dozelor de medicație antidiabetică/hipolipemiantăV.Criterii pentru întreruperea definitivă a tratamentului– reacție alergică sistemică la Metreleptina care pune viața în pericol;– evenimente adverse care nu au fost explicate ușor de alte cauze care nu au legătură cu tratamentul actual:● sepsis, pneumonie, osteomielită, celulită;● pancreatită sau recurență pancreatitică;● eveniment hepatic grav;● suspiciunea de apariție de anticorpi neutralizanți când nu mai exista răspuns la dozele ajustate de tratament și/sau apar infecții repetate→dozare ac antileptinici neutralizanți→se întrerupe tratamentul– nerespectarea cerințelor de automonitorizare și vizite la centrele clinice;– scădere mai mare de 8% a hematocritului și întreruperea tratamentului recomandat de Serviciul de Hematologie;– număr de globule albe <2500 μl sau număr absolut de neutrofile <1000 și întreruperea tratamentului recomandată serviciul hematologie;– limfom apărut în timpul terapiei– Glomerulonefrita proliferativă mezangială apărută în cursul tratamentului– absenta criteriilor de eficienta terapeutică– la cererea pacientuluiVI.PrescriptoriInițiere: Medici endocrinologi, medici diabetologi din centrele universitare amintite cu avizul Comisiei de avizare a inițierii și continuării/întreruperii terapiei cf cap IV. Pct. B subpct. 1- care vor verifica criteriile de includere și monitorizare a terapiei la fiecare pacient la fiecare 6 luni.Continuare: medicii mai sus menționați sau medicii endocrinologi, diabetologi din zona administrativ teritorială a pacientului, care vor continua prescrierea în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală. + 
Anexa nr. 1
LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE

Tip CGL tip 1 CGL tip 2 CGL tip 3 CGL tip 4 CGL PPARG
transmitere AR, OMIM #608594 AR, OMIM #269700 AR, OMIM #612526 AR, OMIM #613327 AR
Substrat genetic Mutații AGPAT2, 9q34.22,23 Mutații BSCL2, 11q13 Mutații CAV1, 7q31 Mutații CAVIN1 Mutații PPARG
Fiziopatologie AGPAT2 = 1- acylglycerol-3- phosphateO acyltransferaza 2, care catalizează acilarea acidului lisofosfatidic în acidul fosfatidic, compus intermediar în sinteza triacilgliceridelor și glicerofosfolipidelor BSCL2 codifică seipina, o proteină cu funcții incomplet cunoscute, dar care intervine în diferențierea adipocitelor și este concomitent exprimată în mai multe țesuturi, inclusiv testicule și creier CAV 1 codifică caveolina 1 - exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu funcții specifice- depozitarea lipidelor. CAVIN1 codifică cavina 1, un factor proteic esențial în biogeneza caveolelor (PPARy) – receptor γnuclear activat de proliferator peroxisomPrincipalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulină
Epidemiologie Mai frecventă la pacienții de origine africană Mai frecventă la pacienții de origine europeană, Orientul mijlociu, japoneză
Vârsta de debut Imediat după naștere Imediat după naștere La cca 3 luni postpartum În perioada de sugar
Țesut adipos facial ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓
Țesut adipos de importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular) ↔ ↓↓↓↓ ↔ ↔
Țesut adipos trunchi ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓
Țesut adipos fesier ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓
Țesut adipos măduvă osoasă ↓↓↓↓ ↓↓↓↓ ↔ ↔ ↔
Distribuție/anomalii de țesut adipos Este afectat doar țesutul adipos cu importanță metabolică (intraabdominal, intermuscular, subcutanat, de la nivelul măduvei osoase), nu și cel cu importanță mecanică Afectare extinsă, severă și precoce comparativ cu tipul I: este afectat țesutul adipos cu importanță metabolică, dar și cel cu importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular) Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică Posibilă conservarea țesutului adipos facial
Diabet zaharat Comun Comun Prezent Comun Prezent
Debutul DZ Adolescență 8-10 ani 8 ani Adolescență
insulinemie ↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑
trigliceride ↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑↑
HDL colesterol ↓↓ sau ↔ ↓↓ sau ↔
Leptina ↓↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓↓
Acanthosis Prezentă Prezentă Prezentă Prezentă Prezentă
Afectare osoasă/musculară/articulară Dezvoltă chisturi osoase la nivelul oaselor lungi membre postpubertar Mers spastic Statură mică Osteopenie, deformări metafizare, rigiditate articularăMiopatie congenitală cu nivele serice crescute de CK Instabilitate atlanto-axială
Afectare cardiacă NA cardiomiopatie hipertrofică, risc de deces precoce NA Alungire interval QT, risc crescut de aritmii maligne cu moarte subită per
Hipertensiune rară rară Nu este prezentă
Afectare GI NA NA Megaesofag congenital Steatoză hepatică Stenoză pilorică Episoade recurente de pancreatită
Afectare intelectuală/neurologică Inteligență normală Poate asocia dizabilitate intelectuală (de obicei ușoară/moderată)Sdr de neuron motor superiorSdr neurodegenerativ progresiv, cu prognostic fatalNeuropatie motorie distală
Alte caracteristici Aspect acromegaloid teratozoospernie Poate asocia falimentul creșterii cu statură micăHipocalcemie prin rezistență la vitamina D Lipodistrofie cu debut tardiv în perioada de sugarAfectare nefrotică cu deficit de IgA

 + 
Anexa nr. 2 + 
LIPODOSTROFII PARȚIALE CONGENITALE – (FPLD = "Familial Parțial Lypodystrophies") – FPLD2 și FPLD3 acoperă minim 50% cazuri + 
CARACTERIZARE CLINICO-PATOGENICĂ Tip FPLD1Sdr.Koebberling FPLD2Sdr. Dunnigan FPLD3 FPLD4 FPLD5 FPLD6 FPLD7 FPLD AKT2 linkată Transmitere Gena necunoscut, AD sau poligenic OMIM #608600 LMNA, AD sau codominant OMIM #151660 PPARG, AD OMIM #604367 PLIN1, AD OMIM #170290 CIDEC, AR OMIM #615238 LIPE, AR OMIM #615980 CAV 1, AD OMIM #606721 AKT2, AD OMIM Substrat genetic 1q21-22, LMNA – lamina nucleară tip A 3p25.2, PPARG 15q26.1 – PLIN1, Peripilina 1 3p25.3, CIDEC 19q13.2LIPE – Lipaza E, hormon- sensitivă 7q31.2 CAV1 – caveolina1 19q13.2AKT2 – protein kinase B Fiziopatologie Incomplet cunoscută, modificări ale laminei nucleare, cu efect citotoxic (PPARγ) – receptor γ nuclear activat de proliferator peroxisomPrincipalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulinăMutațiile PPARG determină inhibiția diferențierii adipocitelor în cursul diviziunii Principala fosfoproteină din jurul picăturilor lipidice din adipocit, reglează metabolizarea TG din depozite adipoase CIDEC este necesară pentru formarea picăturilor lipidice uniloculare și pentru depozitarea optimă a țesutului gras Rol principal în hidroliza esterilor de cholesterol și a acilglicerolului din țesutul adipos Caveolina 1 – exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu funcții specifice – depozitarea lipidelor Proteinkinaza B este implicată in transmiterea semnalului insulinei, mediază diferențierea adipocitelor Epidemiologie Mai frecvent la sexul feminin >500 pacienți Mai frecvent la descendenții din Europa de nord, fenotip clinic și metabolic mai evident la sex feminin 20 familii 4 familii O singură pacientă 2 familii 3 pacienți O singură familie descrisă Vârsta de debut Copilărie Pubertate, progresiv Variabilă, predominent adultă Copilărie/adolescență 19 ani Debut după 30 ani Debut după vârsta de 30 ani Țesut adipos facial/regiune cervicală ↔ sau ↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↔ sau ↑ ↑↑↑ + axilar, visceral ↑↑ ↓↓ Țesut adipos trunchi ↑↑ ↓↓ ↑↑ ↔ sau ↑ ↔ ↔ ↓↓ Țesut adipos abdomen ↑↑ ↓↓ sau ↑↑ ↔ sau ↑↑ ↔ sau ↑ ↔ ↑↑ ↓↓ ↑↑ Țesut adipos membre ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓ (mb inferioare) ↓↓ (mb inferioare) ↓↓↓ ↓↓ (mb inferioare) ↑↑ (șolduri, coapse) ↓↓ (mb inferioare) Țesut adipos regiune fesieră ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↔ ↑↑ ↓↓ Țesut adipos în regiunea pubiană (semn Dunningan) ↑↑↑ ↑↑↑ Țesut adipos în alte regiuni ↑↑ visceral ↑↑ submentonier, supraclavicular ↑↑ axilar, visceral ↑↑ axilar, torace dorsal, visceral Particularități Caracteristica clinică patognomică = existența unei delimitări clare între țesuturile normale și cele lipoatrofice, concomitent cu raportul crescut pliu cutanat triceps/antebraț și respectiv abdomen/coapsă Aspect Cushingoid Similar FPLD2, fără afectarea facială Lipodistrofie parțială limitată la extremități Lipodistrofie parțială limitată la extremități, hipertrofie adipoasă viscerală Lipodostrofie membre inferioare cu hipertrofie adipoasă 1/2 superioară corp Lipodistrofie parțială limitată la 1/2 superioară corp, cu acumulare țesut adipos fesier, șolduri, coapse Țesut muscular/osteo articular Creșterea masei musculare Creșterea masei musculare Aspect "musculos" Creșterea masei musculare Distrofie musculară cu creșterea creatinkinazei Micrognație, hipoplazie de mandibulă Diabet Zaharat ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↔ Debutul DZ adult Variabil, de la copilărie până la maturitate Peste 40 ani Insulinemie ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↑↑↑ Trigliceride ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↔ sau ↑↑ ↑↑ Leptină ↓↓ Afectare cardiovasculară Risc de boli cardiovascular e (BCI) HTA Cardiomiopatie cu debut brusc și progresie rapidăRisc de moarte subită la vârste tinere Cardiomiopatie diltatativă HTA cu debut precoce, instalarea sa ajută la dg diferențial cu FPLD2 Cardiomiopatie hipertrofică,BCI HTA NA Hipotensiune ortostatică simptomaticăHipertensiune pulmonară Steatoză ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ Afectare tract digestiv Risc de pancreatită NU NU NU NU PancreatităCreșterea motilității tractului digestivVărsături ciclice Afectare intelectuală/neurologică NU NU NU NU NU NU Sindrom neurodegenerat ivSpasticitate membre inferioare cu debut tardiv, ataxie Funcție reproductivă Nu s-a descries fenotip de SOPC Risc de SOPC si infertilitateRisc de avorturi spontane, diabet gestațional InfertilitateAmenoree primară/secundarăSOPC SOPC Tulburări menstruale Tulburări menstruale Absența telarhăi SOPC Altele Rată metabolică bazală crescută Sdr nefroticAcanthosis, xantoame MicroalbuminurieGlomeruloscleroză focală segmentară Cataractă congenitalăRetinopatie pigmentară

 + 
Anexa nr. 3
LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE + 
TABEL 1 – SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE Tip FPLD asociata cu displazie mandibulo- acrală Sdr. Hutchinso n-Gilford Sdr Werner atipic și sdr progeroid atipic Sdr. MDPL Sdr. Keppen- Lubinsky Sdr. Progeroid Nestor- Guillermo Sdr Progeroid Fontaine Sdr. Ruijs- Aalfs Sdr. Cockayne Sdr. Wiedeman n-Rautens trauch Sdr. Penttinen Susbtrat genetic LMNA, AR LMNA+ ZMPSTE24 Heterozigot compus MTX2 LMNA, AD, OMIM #176670 LMNA, AD Generalizată sau parțială POLD1, AD, OMIM #615381 KCNJ6, AD, OMIM #614098 BANF1, AR, OMIM #614008 SLC25A24 OMIM #612289 SPRTN, AR, OMIM #616200 ERCC6, ERCC8, AR, OMIM #133540, #216400 POLR3A, AR OMIM #264090 PDGFRB, AR OMIM #601812 Vârsta de debut de la naștere, caracter evolutiv- tabloul complet până la vârsta școlară Falimentul sever al creșterii postnatale din primul an de viață, debut în copilăria tardivă concomitent cu acumulare a țesutului adipos visceral Prenatal Prenatal Perioada de sugar Caracteristici generale Falimentul creșterii postnatale Întârziere severă de dezvoltare Retard de creștere Tulb de dezvoltare globală pre și postnatală, statură mică Întârziere globală de dezvoltare Deficit sever de creștere pre și postnatal Creștere normală sau acceleratăSemne de senescență din perioada de sugar Facies Hipoplazie de mandibulă (aspect de ”facies de pasăre”) claviculară închiderea tardivă a suturilor anomalii dentare alopecie Macrocefalie relativă la dimensiunile feței, baza și vârful nasului înguste, micrognație, retrognați, buze subțiri Facies efilat, hipoplazie mandibulă Par subțire, friabil Facies subțire, efilat hipoplazie de mandibula Microcefalie cu ochi proeminenți, baza nasului îngustă, tendința de asta cu gura deschisă. Hipertrofie gingivală suturi craniene largi, păr rar, ochi proeminenți, baza nasului convexă, retrognațuie cu micrognație(prin osteoliză mandibulară) dinți înghesuiți păr scalp rar, tegumente ridate, vene proeminente hipertricoză, fontanelă anterioară largă Craniosinostoză, frunte lată, triunghiulară, hipoplaei de etaj facial mijlociu, baza nasului convexă, micrognatie, microoftalmoe, urechi displazice jos inserate, microdonție cu oligodonție bose frontale, față tringhiulară, ochi jos amplasați, cataractă, nas bulbos, micrognați e, calviție prematură Microcefalie cu deficit cognitiv, retinopatie pirgmentară, cataractă, păr rar, proeminen țavenelor frunții, Macrocefal ie relativă, fontanela largă, bose frontale , facies triunghiular cu hipoplazie mandibulară, hiperteloris m Fante palpebrale mici, baza nasului lățită, Cu nări anteversat e, urechi jos inserate, gură mica, bărbia rotundă. anomalii craniene variate (craniosino stoză/ fontanele largi). Păr subțire piele foarte subțire, uscată, translucidă , cu leziuni nodulare cheloide Retracție tegumentară premaxilară și maxilară, cu aspect de pseudopro gnatismOpacități corneene prin neovascularizație Lipodistrofie generalizată generalizat generalizat generalizat ă și progresivă generalizat ă/ dispariția îndeosebi a țesutului adipos la nivelul feței generalizat generalizat generalizată ușoară, atrofie musculară generalizat generalizat generalizat DZ ↔/↑↑ ↑↑ ↑ NU NU NU NU Insulină ↔/↑↑ ↑↑ ↑↑ NU NU NU NU Rezistență la insulină ↔/↑↑ ↑↑ ↑↑ (copilărie) NU NU NU NU hipertrigliceridemie ↔/↑↑ ↑↑ ↑↑ NU NU NU NU Steatoză Hepatomegalie, abdomen protruzionat Hepatomegalie, citoliză hepatică, steatoză hepatică Leptină ↔ sau ușor ↓ Afectare cardiovasculară Ateroscleroză severă.Afectare ischemică cardiacă sau AVC precoce, la vârste de 6-20 ani (medie 14,5 ani) Insuficiență tricuspidiană moderat- severă, hipertensiune pulmonară, fără semne de ischemie cardiacă Afectare cardiacă rară Fără ateroscleroză Afectarea osteoarticulară, musculară, dermatologică Hipoplazie de calviculă acroosteoliză, contractură a articulațiilor, , dermatopatie restrictivă cu atrofie cutanată pigmentări cutanate AlopecieÎntârzierea erupției dentare, l pliuri tegumentare, distrofie unghială, coxa valga, contracture articulare progresive dinți înghesuiți, cu erupție întârziată Degete efilate, tendință la flexie interfalangiană și la flexie a coatelor acroosteoliză absența claviculelor, osteoporoză severă, scolioză severă, contracturi articulare, distrogfie unghială, tegumente subțiri, uscate, cu pete maculare brune hipoplazie unghială și de falange distale vârstă osoasă întârziată, cifoscolioză toracică, contracturi articulare acroosteoliză, contractură progresivă a articulațiilor cifoscoliozăAtrofie musculară, dar fără deficit muscular Afectare neurologică/intelectuală Inteligență normală Dezvoltare mentală și motorie normaleAfectarea auzului de tip neurosenzorial Dezvoltare intelectuală normalăSurditate neurosenzorială dizabilitate intelectuală, hipertonie cu hiperreactivitate Dezvoltare cognitivă normală întârziere de achiziție limbaj, întârziere de achiziții motorii prin hipotonie musculară tulburări de conducereauz surditate neurosenzorială, tulburări de alimentație și de dezvoltare NPI severe, Dezvoltare cognitivă normală Alte manifestări Tipul B asociată cu glomeruloscleroză focală segmentară. NU par să asocieze predispoziție crescută pentru neoplaziiInsuficiență testiculară primară Carcinom hepatocelular până la finalizarea pubertății Prognostic Supraviețuire necunoscută, cazuri cu deces la vârstă tânără Speranța de viață peste medie Deces sub VC 8 luni, supraviețuire maximă = 15 ani deces până la VC 12 ani Prognostic vital variabil, de la câteva luni la viața adultă, medie 6 ani Supraviețuire incomplet cunoscută, posibil deces în decada 2 de viață VC = vârsta cronologică + 
TABEL 2 – SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII PARȚIALE Tip SHORT syndrome Marfan syndrome with neonatal progeroid syndrome-like lipodystrophy Lipodistroife neonatală asociată cu mutație CAV1 Werner syndrome Sdr Progeroide cu Cutix laxa PCYT1A lipodystrophy (CGL tip 5) Bloom syndrome Warburg-Cinotti syndrome Susbtrat genetic PIK3R1, AD, OMIM #269880 FBN1, AD, OMIM #616914 fibrilina CAV1, AD, OMIM #601047 WRN/RECQL 2, AR, OMIM #277700 AD, ADCL3 OMIM#6166 03AR tip IIB (ARCL2B) OMIM#6129 40 AR OMIM #123695 RECQL3, AR, OMIM #210900) DDR2, AD, OMIM#618175 Vârsta de debut Retard de creștere intrauterină Debut la naștere Debut de la naștere Debut în decada 2 Prenatal Caracteristici generale Statură mică, Hiperextensibilitate, Depresie oculară, anomalie Rieger (disgenezie cameră anterioară ochi), erupție dentară întârziată Creștere accelerată, refuzul alimentației falimentul creșterii Hipostatură relativă la TTG Restricție de creștere pre și postnatalăHipotonie Statură mică Retard de creștere intrauterină și postnatal Statură normală Facies Facies triunghiular, cu frunte proeminentă, ochi înfundați, aripi nazale subțiri, comisuri buzale deprimate, bărbie deprimată, urechi proeminente facies progeroid, nas cârn proptosis, ochi înfundați, fante palpebrale antimongoloideArahnodactilie, hiperextensibilitate, miopie, ectopie cristalin, ectazie durală boltă palatină ogivală, Cataractă, Voce subțire, pițigăiatăÎntre 20 și 30 ani: atrofie tegumentară, calviție Facies triunghiular cu bose frontale, urechi proeminent jos inserate, piele laxă și subțire, desen venos superficial, cataractă sau matitate corneană, hiperlaxitate articulară Facies prelung și îngustUrechi proeminente, retro și micrognație, aplatizarea oaselor malarePot dezvolta eritem facial, mâini, antebrațe, exacerbat de expunerea la soare Fante palpebrale înguste, scăderea acuității vizuale, facies prelung, urechi rotate posteriorVascularizație corneană crescută cu apariția panus, nas subțier cu hipoplazie de aripi nazale Lipodistrofie progresivă (față, torace, membre superioare) cu conservarea feselor și a membrelor inferioare. Lipodistrofie generalizată, de la naștere Lipodistrofie parțială, predominent membre Absența țesutului adipos la nivelul fețeiAspect ”emaciat” în copilărieObezitate centrală în viața adultă Lipoatrofie față, mâini și picioare, DZ ↑↑ (adult tânăr) Fără afectare metabolică ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ Insulină ↑↑ Fără afectare metabolică ↑↑↑ ↑↑ Rezistență la insulină ↑↑ (copilărie și adolescență) Fără afectare metabolică hipertrigliceridemie Fără afectare metabolică ↑↑ ↑↑↑ ↑↑ Steatoză Fără afectare metabolică Steatoză hepatica precoce și severă Afectare cardiovasculară Dilatare rădăcină aortaPVMFără aterocleroză, fără complicații cardiace ischemice hipertensiune pulmonară, Ateroscleroză , BCI Afectarea osteoarticulară, musculară, dermatologică Scolioză/cifoză, pectus excavatum, tendință la cicatrici, hipotonie musculară, pete lentiginoase cutis marmorată Pierdere masa musculară, osteroporoză Hipetrpfia generalizată a articulațiilor mâinilor, contracturi și hipertrofii articulareAnomalii dentare, hiperkeratoză foliculară fibroze palmare, acroosoteoliză cu pierederea unghiilor/degete lor picioare Afectare neurologică/intelectuală Afectarea auzului de tip neurosenzorial Dezvoltare cognitivă normală Deficit intelectual moderatHipotonie generalizată Dezvoltare cognitivă normală Alte manifestări Devoltare pubertară normală Hipogonadism HipotiroidismLa sexul feminin pubertate întârziată și menopauză precoceLa sexul masculine progresie pubertară normal, dar uneori evoluție spre atrofie; criptorhidism infertilitate masculină în toate cazurile Prognostic Durata de supraviețuire necunoscută, unii pot atinge viața adultă Risc de mailgnitățiNeoplazii tiroidiene, melanom meningiom sarcoame de țesuturi moi leucemii neoplazii osoase deces – 50 ani Risc crescut de neoplazii, tipuri ca în populația generală cele mai frecvente - leucemii, limfoameSupraviețuire maxim 30 ani ’ Durată de viață medie, câtiva dintre pacienți au depășit 50 ani

PVM = prolaps de valvă mitrală + 
Anexa nr. 4Adaptat după "Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)"(12)1)se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienți cu rezistență severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie și tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD),2)Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parțială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 356 a fost modificat de Punctul 10. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 357 cod (L01FX25): DCI MOSUNETUZUMABUMI.Indicații terapeuticeMosunetuzumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (LF) recidivat sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două tratamente sistemice anterioare.II.Criterii de includerePacienții adulți cu limfom folicular (LF) cu boală recidivată sau refractară, după administrarea a cel puțin două regimuri anterioare de terapie sistemică.III.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului;– Infecții active;– Perioadele de imunizare în care se administrează vaccinuri cu virus viu și/sau viu-atenuat;– Mosunetuzumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Administrarea Mosunetuzumab trebuie întreruptă pe perioada alăptării și timp de încă 3 luni după administrarea ultimei doze de tratament.IV.TratamentLF recidivat sau refractarMosunetuzumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice, într-un spațiu cu dotări medicale corespunzătoare pentru gestionarea reacțiilor severe, precum sindromul eliberării de citokine (SEC).Mosunetuzumab este destinat exclusiv administrării în perfuzie intravenoasă. Mosunetuzumab trebuie diluat utilizând o tehnică aseptică, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament. Pentru administrarea Mosunetuzumab nu trebuie utilizate filtre de tipul celor încorporate în linia de perfuzie. Filtrele din camerele de picurare pot fi utilizate pentru a administra Mosunetuzumab.Pentru prevenirea evenimentelor adverse severe, cum ar fi SEC sau reacțiile legate de administrarea în perfuzie, înaintea tratamentului cu Mosunetuzumab se va efectua o premedicație (tabelul 1) care include: corticoterapie (dexametazonă sau metilprednisolon), un antipiretic (paracetamol) și un antihistaminic (clorhidrat de difenhidramină).– În primul ciclu de tratament se realizează o escaladare a dozei astfel: Ziua 1: 1 mg; Ziua 8: 2 mg; Ziua 15: 60 mg (tabelul 2);– În ciclul 2, se va administra o singură doză de Mosunetuzumab, respectiv: Ziua 1: 60 mg;– Începând cu ciclul 3 se administrează o singură doză: Ziua 1: 30 mg.– Mosunetuzumab se administrează în cicluri de 21 de zile, pe parcursul a 4 ore în prima cură de tratament. Dacă perfuziile din ciclul 1 sunt bine tolerate, în ciclurile ulterioare acestea se pot administra pe parcursul a 2 ore.DozeProfilaxie și premedicațieMosunetuzumab trebuie administrat pacienților după o hidratare corespunzătoare.În Tabelul 1 sunt furnizate detalii cu privire la premedicația recomandată pentru SEC și reacțiile legate de administrarea în perfuzie.Tabelul 1Premedicație care trebuie administrată pacienților înainte de perfuzia cu Mosunetuzumab

Pacienți care necesită premedicație Premedicație Administrare
Ciclurile 1 și 2: toți paciențiiÎncepând cu ciclul 3: pacienții care au manifestat SEC de orice grad după administrarea primei doze Corticoterapie intravenoasă: dexametazonă în doză de 20 mg sau metilprednisolon în doză de 80 mg. Finalizați cu cel puțin 1 oră înainte de perfuzia cu Mosunetuzumab
Antihistaminic: clorhidrat de difenhidramină în doză de 50-100 mg, un echivalent oral sau un antihistaminic pe cale intravenoasă Cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu Mosunetuzumab
Antipiretic: Paracetamol în doză de 500-1000 mg

Doza recomandată de Mosunetuzumab pentru fiecare dintre ciclurile de 21 de zile este specificată în Tabelul 2.Tabelul 2Doza de Mosunetuzumab pentru pacienții cu limfom folicular recidivat sau refractar

Ziua de tratament Doza de Lunsumio Viteza de perfuzare
Ciclul 1 Ziua 1 1 mg Perfuziile cu Lunsumio în ciclul 1 de tratament trebuie administrate în decurs de minimum 4 ore.
Ziua 8 2 mg
Ziua 15 60 mg
Ciclul 2 Ziua 1 60 mg Dacă perfuziile din ciclul 1 sunt bine tolerate, perfuziile ulterioare cu Lunsumio pot fi administrate pe parcursul a 2 ore.
Începând cu ciclul 3 Ziua 1 30 mg

Durata tratamentuluiMosunetuzumab trebuie administrat timp de 8 cicluri, cu excepția cazului în care apar toxicități inacceptabile sau se înregistrează progresia bolii.La pacienții care obțin răspuns complet la tratament nu este necesară continuarea acestuia mai mult de 8 cicluri. La pacienții cu răspuns parțial sau la care boala se stabilizează ca răspuns la tratamentul cu Mosunetuzumab după 8 cicluri, tratamentul ar trebui continuat timp de încă 9 cicluri (17 cicluri în total), cu excepția situației în care pacientul are reacții toxice inacceptabile sau prezintă progresia bolii.Omiterea sau întârzierea administrării dozelorDacă în ciclul 1 se întârzie administrarea oricărei doze cu > 7 zile, se va administra din nou doza anterioară tolerată înainte de a se relua tratamentul conform schemei planificate.Dacă întreruperea administrării are loc între ciclurile 1 și 2 iar perioada de întrerupere rezultată este ≥ 6 săptămâni, Mosunetuzumab se va administra în doză de 1 mg în ziua 1, în doză de 2 mg în ziua 8, iar apoi se va continua tratamentul planificat în ciclul 2, cu doza de 60 mg în ziua 15.Dacă întreruperea administrării având ca rezultat o perioadă fără tratament de ≥ 6 săptămâni are loc între oricare dintre ciclurile începând cu ciclul 3, Mosunetuzumab se va administra în doză de 1 mg în ziua 1, în doză de 2 mg în ziua 8, iar apoi se va continua tratamentul conform schemei planificate, cu doza de 30 mg în ziua 15.Modificarea dozeiÎn cazul pacienților care prezintă reacții adverse de gradul 3 sau 4 (de exemplu, infecție gravă, exacerbare tumorală, sindrom de liză tumorală), tratamentul trebuie oprit temporar până la remiterea simptomelor.Reacțiile adverse enumerate se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și SEC trebuie identificat pe baza manifestărilor clinice. Pacienții trebuie evaluați și tratați pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecția/sepsisul. Este posibil ca reacțiile legate de perfuzie (RLP) să fie imposibil de distins clinic de manifestările SEC. În cazul în care se suspectează RLP sau SEC, pacienții trebuie tratați conform recomandărilor din tabelul 3.Tabelul 3Gradele de severitate SEC*1 și gestionarea corespunzătoare

Gradul de severitate al SEC Gestionarea SEC*2 Următoarea perfuzie programată cu Mosunetuzumab
Gradul 1Febră ≥ 38ºC Dacă SEC apare pe durata perfuziei:– Trebuie întreruptă perfuzia și tratate simptomele- Perfuzia trebuie reluată la aceeași viteză de perfuzare după ce simptomele s-au remis– Dacă simptomele reapar odată cu reluarea perfuziei, aceasta trebuie întreruptăDacă SEC apare după administrarea perfuziei:– Trebuie tratate simptomeleDacă SEC persistă >48 ore după tratamentul simptomatologiei:– Trebuie luată în considerare administrarea de dexametazonă*3 și/sau tocilizumab*4*5 Simptomele trebuie să se fi remis de cel puțin 72 de ore înainte de administrarea următoarei perfuzii Pacientul trebuie monitorizat mai frecvent
Gradul 2Febră ≥ 38ºC și/sau hipotensiune arterială care nu necesită administrarea de vasopresoare și/sau hipoxie care impune administrarea de oxigen cu flux redus*6 prin canulă nazală sau mască facială fără etanș Dacă SEC apare pe durata perfuziei:– Trebuie întreruptă perfuzia și tratate simptomele- Perfuzia trebuie reluată la o viteză redusă cu 50% după ce simptomele s-au remis– Dacă simptomele reapar odată cu reluarea perfuziei, aceasta trebuie întreruptăDacă SEC apare după administrarea perfuziei:– Trebuie tratate simptomeleDacă nu se observă nicio îmbunătățire după tratarea simptomelor:– Trebuie luată în considerare administrarea de dexametazonă*3 și/sau tocilizumab*4*5 Simptomele trebuie să se fi remis de cel puțin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie Premedicația se va optimiza după cum este necesar*7Trebuie luată în considerare reducerea vitezei de perfuzare cu 50% pentru următoarea perfuzie, cu monitorizarea mai frecventă a pacientului.
Gradul 3Febră ≥ 38ºC și/sau hipotensiune arterială necesitând administrarea de vasopresoare (cu sau fără vasopresină) și/sau hipoxie necesitând administrare de oxigen cu flux crescut*8 prin canulă nazală, mască facială, mască de oxigen fără reinhalare sau mască Venturi Dacă SEC apare pe durata perfuziei:- Trebuie întreruptă perfuzia administrată curent– Trebuie tratate simptomele- Trebuie administrate dexametazonă*3 și tocilizumab*4*5Dacă SEC apare după administrarea perfuziei:- Trebuie tratate simptomele– Trebuie administrate dexametazonă*3 și tocilizumab*4*5Dacă SEC este refractar la tratamentul cu dexametazonă și tocilizumab:– Trebuie administrate tipuri alternative de imunosupresoare*9 și metilprednisolon în doză de 1000 mg/zi pe cale intravenoasă până la ameliorarea clinică Simptomele trebuie să se fi remis de cel puțin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuziePacienții trebuie spitalizați pentru administrarea perfuziei următoarePremedicația trebuie optimizată după cum este necesar*7Următoarea perfuzie trebuie administrată la o viteză de perfuzare de 50%.
Gradul 4Febră ≥ 38ºC și/sau hipotensiune arterială necesitând administrarea mai multor vasopresoare (cu excepția vasopresinei) și/sau hipoxie necesitând administrare de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, CPAP, BiPAP, intubație și ventilație mecanică) Dacă SEC apare în timpul sau după administrarea perfuziei:– Trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu Mosunetuzumab- Trebuie tratate simptomele– Trebuie administrate dexametazonă*3 și tocilizumab*4*5Dacă SEC este refractar la tratamentul cu dexametazonă și tocilizumab:Trebuie administrate tipuri alternative de imunosupresoare*9 și metilprednisolon în doză de 1000 mg/zi pe cale intravenoasă până la ameliorarea clinică
*1 ASTCT = Societatea Americană pentru Transplant și Terapie Celulară (American Society for Transplant and Cellular Therapy). Premedicația poate masca febra, prin urmare, dacă manifestările clinice sunt sugestive pentru SEC, vă rugăm să urmați aceste instrucțiuni privind gestionarea lor*2 Dacă SEC este refractar la tratament, luați în considerare alte etiologii, cum ar fi limfohistiocitoza hemofagocitară*3 Dexametazona trebuie administrată în doze de 10 mg pe cale intravenoasă la fiecare 6 ore (sau doze echivalente) până la ameliorarea clinică*4 În studiul GO29781, tocilizumab a fost administrat pe cale intravenoasă în doze de 8 mg/kg (a nu se depăși 800 mg de perfuzie), așa cum este necesar pentru gestionarea SEC*5 Dacă după administrarea primei doze nu se observă nicio ameliorare clinică a semnelor și simptomelor de SEC, se poate administra intravenos o a doua doză de tocilizumab de 8 mg/kg, la interval de minimum 8 ore de la prima doză (maxim 2 doze per eveniment de SEC). În cadrul fiecărei perioade de 6 săptămâni de tratament cu Mosunetuzumab, cantitatea totală de tocilizumab, nu trebuie să depășească 3 doze*6 Oxigenul cu flux scăzut este definit ca oxigen cu debit <6 l minut*7 Pentru informații suplimentare, consultați Tabelul 1*8 Oxigenul cu flux crescut este definit ca oxigen cu debit ≥ 6 l/minut*9 Riegler L et al. (2019)V.Întreruperea tratamentului– Progresia bolii sub tratament sau pierderea beneficiului clinic;– Reacții toxice inacceptabile;– Decizia pacientului.VI.PrescriptoriInițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau oncologie clinică.(la 14-05-2024,
Actul a fost completat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 358 cod (L03AA14): DCI LIPEGFILGRASTIMUMI.Indicații:Reducerea duratei neutropeniei și a apariției neutropeniei febrile la pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste tratați cu chimioterapie citotoxică pentru afecțiuni maligne (cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice).II.Criterii de includere:1.Profilaxia primară a neutropeniei febrile:– Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile ≥ 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie– În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influența negativ evoluția pacientului (OS; DFS)– Regimuri de chimioterapie "dose-dense"(doze frecvente/intensificate): administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie– Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile > 10% dar <20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie dacă pacienții prezintă alți factori de risc asociați– În cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile <10% profilaxia primară nu este indicată; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare2.Profilaxie secundară a neutropeniei febrile:– Episoade de neutropenie febrilă sau neutropenie grad 3 sau 4 apărute în cursul ciclului precedent de chimioterapie– Număr absolut de neutrofile <0,5 X 10^9/l sau <1,0 X 10^9/l care se estimează că va scădea sub 0,5 X 10^9/l în interval de 48 ore, însoțit de febră sau semne clinice de sepsis– Infecții cu risc letal, documentate, în cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie și/sau febră– Toleranța dificilă la tratament adjuvant care compromite intenția curativă, supraviețuirea și supraviețuirea fără boală (OS; DFS)Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxică.III.Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Leucemie mieloidă cronică– Leucemie mieloidă acută (LMA) secundară– Sindroame mielodisplaziceIV.Tratament:Lipegfilgrastim se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la aproximativ 24 ore după terapia citostatică.Aceasta doza este administrată la pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste cu greutatea de 45 kg și peste.La pacienții adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste cu greutatea sub 45 kg , doza se stabilește în funcție de greutatea corporala.Prima administrare trebuie efectuată sub supraveghere medicală directa.V.Monitorizarea tratamentului:– examen clinic:● semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială● apariția edemelor● dimensiunile splinei– hemoleucograma– probe hepatice și renale– albumina serică– probe bacteriologice– examen sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută– radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigații imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesarVI.Criterii de întrerupere a tratamentului:– Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) – indicat de apariția unor semne respiratorii (tuse, febră și dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile– Reacții de hipersensibilitateVII.Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz.(la 14-05-2024,
Actul a fost completat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 359 cod (L04AA43-SHUa): DCI RAVULIZUMABUMIntroducereSindroamele de microangiopatie trombotică (MAT) reunesc un spectru larg de afecțiuni cu manifestări clinice și histologice comune. Odată cu elucidarea mecanismelor patogenice, clasificarea clinică a MAT a fost treptat înlocuită de clasificarea etiologică, fapt ce a permis dezvoltarea unor terapii specifice.Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa), mediat de defecte ale activității căii alterne a cascadei complementului, este o afecțiune genetică rară, caracterizată prin injurie endotelială severă și tromboză microvasculară, la nivel capilar și arteriolar. Din punct de vedere clinic, tromboza microvasculară determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și injurie de organ*3. Deși afectarea renală este întâlnită în majoritatea cazurilor, tabloul clinic poate fi dominat de afectare multiorgan (pulmonară, digestivă, neurologică, cardiacă).În aproximativ 60-70% din cazuri, hiperactivarea cascadei complementului este determinată de mutații ale proteinelor reglatoare ale căii alterne sau formarea unor autoanticorpi împotriva acestor proteine*4. Identificarea anomaliei genetice subiacente are importanță diagnostică și prognostică (permițând evaluarea răspunsului la tratament, riscul de recădere la oprirea tratamentului și riscul de recădere post-transplant renal) (Tabel 1).Tabel 1. Anomaliile genetice și prognosticul pacienților cu SHUa asociat cu defecte ale cascadei complementului*5

Proteina afectată Frecvența (%) Rata de remisiune cu plasmafereză (%) Rata de deces sau BCR stadiul final la 5 și 10 ani (%) Riscul de recădere posttransplant renal (%)
Factor H 20-30 60 70-80 80-90
Proteina CFHR 1/3 6 70-80 30-40 20
MCP 10-15 Fără indicație de plasmafereză <20 15-20
Factor I 4-10 30-40 60-70 70-80
Factor B 1-2 30 70 1 caz raportat
C3 5-10 40-50 6 40-50
Trombomodulina 5 60 60 1 caz raportat

Adaptat după Noris et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. NEJM2009Abrevieri: CFHR, complement factor H related proteins; MCP, membrane cofactor protein.Prognosticul pacienților cu SHUa depinde de anomalia genetică subiacentă, 60-70% dintre pacienții cu mutația genei care codifică factorul H dezvoltă boală cronică de rinichi stadiul final în primul an de la diagnostic, iar până la 90% dintre aceștia prezintă recăderea bolii pe grefa renală. Comparativ, pacienții cu un defect izolat al genei ce codifică MCP(CD46) pot obține remisiune clinică spontană și prezintă o rată mică de recădere pe grefa renală*4. Mortalitatea pacienților cu SHUa este de aproximativ 2-4% în rândul populației adulte și de 8-14% în rândul populației pediatrice.Utilizarea inhibitorilor de complement a îmbunătățit semnificativ evoluția pacienților cu SHUa și astfel au devenit terapii standard pentru managementul acestor pacienți. Eculizumabul și ravulizumabul sunt aprobate de FDA (Food and Drug Administration) pentru tratamentul SHUa din 2011, respectiv din 2019. Eficiența și profilul de siguranță al eculizumabului au fost demonstrate în studii clinice atât la pacienți adulți, cât și la pacienți pediatrici cu SHUa. Însă, administrarea eculizumabului la intervale de 2 săptămâni a condus la necesitatea utilizării unui medicament cu frecvență de administrare mai redusă și cu eficiență și tolerabilitate similare. Ravulizumabul, un inhibitor de complement de nouă generație, a fost conceput prin modificarea structurală a eculizumabului la nivelul a 4 aminoacizi, ceea ce a permis reciclarea medicamentului la nivelul compartimentului vascular și creșterea timpului său de înjumătățire de 4 ori față de eculizumab. Astfel, ravulizumabul a dobândit avantajul reducerii frecvențelor de administrare.Eficacitatea și tolerabilitatea Ravulizumabului a fost evaluată în 2 studii clinice, unul adresat populației adulte și unul populației pediatrice. Studiul efectuat pe populația adultă a fost un studiu clinic de fază 3, multicentric, cu un singur braț terapeutic ce a inclus 56 de pacienți cu SHUa, care nu au fost tratați anterior cu inhibitori ai complementului. Perioada inițială de tratament a fost de 26 săptămâni, iar perioada de extensie a fost până la 4.5 ani. La inițierea tratamentului 93% dintre pacienți aveau afectare extrarenală, 71.4% se aflau în stadiul 5 al bolii cronice de rinichi, 51.8% erau în dializă și 14% aveau istoric de transplant renal. Tratamentul cu ravulizumab a determinat inhibarea imediată, completă și susținută a C5 la toți pacienții. Răspunsul complet al MAT în perioada inițială de tratament a fost de 53.6% și a crescut la 60.7% în perioada de extensie a studiului. Acest răspuns a fost obținut într-o perioadă mediană de timp de 86 de zile (7- 169).Normalizarea valorilor trombocitelor, a LDH-ului și scăderea valorii serice a creatininei cu ≥ 25% au fost observată la 83.9%, 76.8% și respectiv 58.9% dintre pacienți. Îmbunătățirea ratei de filtrare glomerulară (categoriei BCR) a fost observată la 68.1% dintre pacienți, iar 58.6% dintre pacienții aflați pe dializă la începerea tratamentului nu au mai necesitat această procedură după 183 de tratament cu ravulizumab. În ceea ce privește profilul de siguranță, nu au fost raportate reacții adverse neașteptate. Toți pacienții au experimentat cel puțin o reacție adversă, 34.5% reacții adverse asociate tratamentului și 51.7% reacții adverse importante. Nu a fost raportată nicio infecție meningococică, iar rata de deces observată a fost de 6.9%*8. Studiul efectuat pe populația pediatrică a fost un studiu clinic de fază 3 ,multicentric, cu un singur braț terapeutic ce a inclus 18 pacienți cu vârsta <18 ani, care nu au primit anterior tratament cu inhibitori ai complementului. perioada inițială de a fost 26 săptămâni, iar extensie până la 50 săptămâni.La inițierea tratamentului 72.2% dintre pacienți aveau afectare extrarenală, 38.9% aveau necesar de terapie intensivă, iar rata de filtrare glomerulară era 22 ml/min/1.73. După 26 de săptămâni de tratament răspunsul complet privind MAT a fost observat la 77.8% dintre pacienți, iar după 50 de săptămâni 94.4%. Normalizarea valorilor trombocitelor, a LDH-ului și scăderea valorii serice a creatininei cu ≥ 25% au fost observate la 94.4%, 88.9% și respectiv 83.3% dintre pacienți. A fost observată o îmbunătățire semnificativă a ratei de filtrare glomerulară la 26 de săptămâni (80 ml/min/1.73mp) și 50 de săptămâni (94 ml/min/1.73mp). Nu au fost raportate reacții adverse neașteptate, decese sau infecții meningococice*9.I.Indicația terapeuticăRavulizumab este indicat în tratamentul pacienților cu diagnostic de SHUa, cu greutate corporală >10 kg, care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de complement sau au fost tratați cu eculizumab pe o perioadă de cel puțin 3 luni și prezintă dovezi de răspuns la acesta.II.Criterii de eligibilitate pentru tratament1.Criterii de includere● Pacienți cu microangiopatie trombotică (MAT) mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin:– Anemie hemolitică microangiopatică (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH, prezența reticulocitozei și a schistocitelor pe frotiul sangvin periferic). De menționat faptul că sunt cazuri de MAT care nu întrunesc toate criteriile pentru anemia hemolitică microangiopatică (ex: forme limitate renal).– Trombocitopenie– Afectare de organ( ) Rinichi: injurie acută a rinichiului, HTA, oligoanuria, proteinurie, hematurie, dovada histologică a microangiopatiei trombotice formă acută/cronică (criteriul nu este obligatoriu)( ) Afectare extrarenală: neurologică, digestivă, pulmonară, cardiacă, cutanată, oculară*3 (asocierea nu este obligatorie).– Excluderea altor cauze de microangiopatie trombotică (Figura 1)( ) Dozarea activității proteazei ADAMTS13( ) Excluderea cauzelor infecțioase (SHU secundar infecției cu E. Coli entero-patogen: SHU- STEC), medicamentoase, bolilor autoimune/neoplaziilor.– Confirmarea dereglării căii alterne a complementului (Tabel 2, Figura 2). o Dozarea nivelului seric al componentelor complementului (C3 și C4)( ) Teste funcționale (CH50 și AP50)( ) Cuantificarea produșilor de degradare: C3d, Bb, C5b-C9.( ) Determinarea autoanticorpilor anti-factor I sau H.( ) Teste genetice (criteriul este recomandat pentru evaluarea prognosticului, dar nu este obligatoriu; mutații vor fi identificate la 60-70% dintre pacienți).● Pacienți care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de complement sau au fost tratați cu eculizumab pe o perioadă de cel puțin 3 luni și prezintă dovezi de răspuns la acesta.Inițierea tratamentului cu Ravulizumab nu trebuie să fie condiționată de rezultatele acestor teste (cu excepția C3 și C4, multe sunt greu accesibile, cu rezultat disponibil după perioade lungi de timp).Figura 1. Algoritmul de diagnostic și management al unui pacient cu tablou clinic de microangiopatie trombotică.Algoritm adaptat după Brocklebank et al*3 și Goodship et al. Abrevieri: MAT, microangiopatie trombotică; Hb, hemoglobină; IRA, injurie renală acută; LDH, lactat dehidrogenaza; CID, coagulare intravasculară diseminată; MER, masă eritrocitară; TSFR, terapie de substituție a funcției renale; PTT, purpura trombotică trombocitopenică; SHU, sindrom hemolitic uremic; PE, plasmafereză; STEC, Shiga-toxin E.Coli; HIV, virusul imunodeficienței umane; LES, lupus eritematos sistemic; CRS, criză renală sclerodermică.Tratamentul este recomandat să fie inițiat cât mai precoce (<24-48 ore) pentru remiterea fenomenelor de microangiopatie trombotică și prevenirea recăderilor pe termen lung. tratamentul suport este esențial în managementul oricărei microangiopatii trombotice (reechilibrare hidroelectrolitică, transfuzii masă eritrocitară, terapie supleere a funcției renale, evitarea administrării trombocitară). În populația pediatrică, se recomandă inițierea primă intenție tratamentului cu inhibitori c5 tipul ravulizumab. la adult, inițială plasmă o durată maximă 5 zile, scopul efectuării screening-ului purpura trombocitopenică excluderea cauzelor secundare (figura 1).Tabel 2. Screening-ul pentru formele de SHU asociat defectului căii alterne a complementului

Tipul de investigație
Teste funcționale Complementul hemolitic total (CH50), activitatea hemolitică a căii alterne a complementului (AP50), evaluarea activității factorului H
Cuantificarea calitativă și cantitativă a componentelor complementului și a proteinelor reglatoare Nivelul seric al C3 și C4Determinarea nivelului seric al factorului H, I, B, properdinei, MCP
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului Determinarea nivelului seric al C3d, Bb și al complexului de atac al membranei solubil (sMAC)
Determinarea autoanticorpilor Anticorpi anti-factor H și anti-factor I
Teste genetice Mutații ale genelor care codifică factorul H, I, B, C3, MCP, CFHR 1-5 trombomodulina, diacilglicerol kinaza Ꜫ
Adaptat după Angioi et al. Diagnosis of complement alternative pathway disorders. Kidney Int. 2016Abrevieri: MCP, membrane cofactor protein; sMAC, complexul de atact al membranei solubil, CFHR, complement factor H related proteins.Figura 2. Algoritm de screening al anomaliilor genetice la un pacient cu SHU mediat de dereglarea activității sistemului complement. Evaluarea paraclinică a activității cascadei complementului la un pacient cu SHU începe prin teste funcționale (CH50, AP50) și cantitative (C3, C4). Evidențierea unei hiperactivări a căii alterne trebuie urmată de teste genetice pentru a identifica anomalia/anomaliile genetice patogenice. Screening-ul secvențial în funcție de frecvența mutațiilor genetice optimizează raportul cost-eficiență în ceea ce privește diagnosticul SHU mediat de dereglarea sistemului complement. Abrevieri:CH50, complementul hemolitic total; AP50, activitatea hemolitică a căii alterne a complementului; SHU, sindrom hemolitic uremic; FH, factor H; FI, factor I; MCP, membrane cofactor protein, sMAC, complexul de atac al membranei solubil. Adaptat după Brenner Rector's The Kidney.2.Criterii de excludere:– ADAMTS13 <10%– Test scaun pozitiv pentru Escherichia coli (E.coli) enteropatogen– Confirmarea unui tip de microangiopatie trombotică secundara (cauze medicamentoase, boli autoimune/neoplazii, transplant medular, sepsis)III.Tratament– Obiectivele tratamentului– Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)– Normalizarea funcției renale și ameliorarea manifestărilor extrarenale– Prevenirea necesității terapiei cu plasmă (PE/PPI).– Prevenirea recăderilor– Prevenirea complicațiilor infecțioaseGrupa farmacoterapeutică: imunosupresoare Mecanism de acțiuneRavulizumabul este un anticorp monoclonal de tip IgG2/4K care se leagă specific de componenta C5 a cascadei complementului, inhibând astfel clivajul acesteia în C5a (anafilatoxina proinflamatoare) și C5b (subunitatea inițiatoare a complexului de atac membranar) și previne formarea complexului de atac membranar (C5b-9). Ravulizumab conservă componentele progenitoare ale activării complementului, care sunt esențiale pentru opsonizarea microorganismelor și pentru clearance-ul complexelor imune.Compoziția cantitativă și calitativăFormula de ravulizumab este produsă din cultură celulară obținută din ovar de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie cu ADN recombinant. Acesta se regăsește sub formă de concentrat de soluție perfuzabilă, în 2 cantități:– Flacon de 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Fiecare flacon de 3 ml conține ravulizumab 300 mg (100 mg/ml). După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml.– Flacon de 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon de 11 ml conține ravulizumab 1100 mg (100 mg/ml). După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml.Forma farmaceuticăConcentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).– Flacoane de 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă. Soluție transparentă, limpede până la ușor gălbuie, cu pH 7,4.Doze și modalitate de administrareSchema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, așa cum se arată în Tabelul 3.Ravulizumab sub formă de flacoane de 3 ml și 11 ml trebuie diluat în ser fiziologic 0.9% până la o concentrație finală de 50 mg/ml. În urma diluției, trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 și 1,3 ore (10 și 75 minute), în funcție de greutatea corporală (vezi Tabelul 3 și Tabelul 4). Dacă apare un eveniment advers în timpul administrării de ravulizumab, perfuzia poate fi încetinită sau oprită conform deciziei medicului. Pacientul trebuie monitorizat timp de o oră după perfuzie.a.Pacienți care nu au primit anterior tratament cu eculizumabDoza de încărcare: doză unică administrată conform statutului de adult sau copil/adolescent și a greutății corporaleDozele de menținere: prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare și ulterior la intervale de 8 săptămâni, conform statutului de adult sau copil/adolescent și a greutății corporaleb.Pacienți care necesită conversia de pe eculizumab pe ravulizumabDoza de încărcare: doza unică administrată la 2 săptămâni de la ultima perfuzie cu Eculizumab, conform statutului de copil/adolescent și a greutății corporale Dozele de menținere: prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare și ulterior la intervale de 8 săptămâni, conform statutului de copil/adolescent și a greutății corporaleNB: La pacienții pediatrici cu greutate ≥ 10 kg dar <20kg prima doză de menținere se administrează tot la 2 săptămâni după doza încărcare, însă ulterior dozele e vor administra intervale 4 săptămâni;În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale.Tabelul 3. Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienți adulți cu greutate corporală ≥ cu 40 kg
Interval greutate corporală (kg) Doză de încărcare (mg) Doză de menținere (mg)* Interval administrare doze menținere (săptămâni)
≥ 40 până la <60 2400 3000 8
≥ 60 până la <100 2700 3300 8
≥ 100 3000 3600 8
*Prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare, iar ulterior următorele doze la interval de 8 săptămâni

Tabelul 4. Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, în funcție de greutate, la copii și adolescenți cu greutate corporală ≥ 10 kg și <40 kg

Interval greutate corporală (kg) Doză de încărcare (mg) Doză de menținere (mg)* Interval administrare doze menținere (săptămâni)
≥ 10 până la <20 600 600 4
≥ 20 până la <30 900 2100 8
≥ 30 pană la <40kg 1200 2700 8
*Prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza încărcare, iar ulterior următorele doze la interval de 8 săptămâni

c.Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de administrare de plasmă, plasmafereză sau imunoglobulină intravenoasă (Ig I.V.)Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu plasmă, plasmafereză sau Ig I.V. (Tabelul 5).Tabelul 5. Doza suplimentară de ravulizumab după administrare de plasmă, plasmafereză sau administrare de Ig I.V.

Interval greutate corporală (kg) Ultima doză (cea mai recentă) (mg) Doză suplimentară (mg) în urma fiecărei intervenții de administrare de plasmă/plasmafereză (mg) Doză suplimentară (mg) în urma completării unui ciclu de Ig I.V.
≥ 40 până la <60 2400 1200 600
3000 1500
≥ 60 până la <100 2700 1500 600
3300 1800
≥ 100 3000 1500 600
3600 1800
Programarea administrării dozei suplimentare de ravulizumab În decurs de 4h după efectuarea fiecărei ședințe de plasmafereză În decurs de 4h de la terminarea unui ciclu de Ig I.V.
Recomandări privind profilaxia recurenței SHUa post-transplant renal● Se recomandă amânarea transplantului renal timp de cel puțin 6 luni după inițierea dializei, datorită șansei de recuperare a funcției renale în primele luni de la începerea tratamentului cu ravulizumab.● Se recomandă efectuarea transplantului renal după remiterea fenomenelor de renale/extrarenale de MAT.● Indicația de utilizare a tratamentului cu ravulizumab la pacienții transplantați renal se evaluează în funcție de riscul de recădere al bolii (necesită evaluarea genetică a cascadei complementului).● Au fost raportate cazuri de conversie a tratamentului de pe eculizumab pe ravulizumab posttransplant renal, cu evoluție favorabilăTabel 6. Profilaxia recăderii SHUa pe grefa renală
Riscul de recădere Strategia de prevenție
Risc crescut (50-100%) (Tabel 1 și 2, Figura 2)– Istoric de recădere precoce- Prezența unei mutații patogenice– Prezența unei mutații de tip “gain-of-function ” - Profilaxia cu ravulizumab este indicată– Profilaxia este indicată din momentul efectuării transplantului renal
Risc moderat– Pacienți fără mutație identificată- Pacienți cu mutații cu semnificație patogenică incertă– Prezența unei mutații izolate a factorului I- Prezența unui titru persistent scăzut de anticorpi anti-factor H – Profilaxia cu ravulizumab este indicată
Risc scăzut– Mutație izolată a MCP- Istoric de titru pozitiv de anticorpi anti-factor H, dar titru negativ la ultima evaluare – Fără profilaxie
IV.Contraindicații– Hipersensibilitate la ravulizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului.– Tratamentul cu ravulizumab nu trebuie inițiat la pacienții:● cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.● nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare.V.Atenționări și precauții speciale pentru monitorizareMăsuri adjuvanteVaccinare anti-meningogocică și antibioprofilaxieSe recomandă profilaxia meningitei meningococice înaintea administrării tratamentului cu ravulizumab prin vaccinare pentru tulpinile A, B, C, W, Y:– Pacienții trebuie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de ravulizumab;– Dacă vaccinarea se produce cu mai puțin de 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de ravulizumab, se recomandă profilaxia antibiotică în paralel. Se vor utiliza antibiotice cu activitate anti-meningogocică;– În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu ravulizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.Deoarece vaccinarea anti-meningococică poate activa suplimentar complementul, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, pot prezenta semne și simptome de activitate crescută a bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN),microangiopatie trombotică (SHUa), de aceea aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista aceste manifestări după vaccinarea recomandată.La copii este recomandată și vaccinarea pentru pneumococ și Haemophilus Influenzae.VI.Monitorizarea tratamentuluiTabel 7. Monitorizare

Evaluare Obiective, criterii și mijloace Periodicitatea, recomandări
Generală Date demografice Inițial
Examen clinic complet Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Monitorizarea eventualelor semne și simptome de MAT (tensiune arterială, peteșii, icter, fatigabilitate, oligurie, bandeletă urinară pentru monitorizarea proteinuriei și hematuriei), monitorizarea evenimentelor infecțioase Permanent la domiciliu
Educarea pacienților pentru monitorizarea strictă a oricăror semne/simptome de meningită meningococică Permanent
Renală Funcție renală (uree, creatinină serică, acid uric, rata filtrării glomerulare) Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Proteinurie/24 ore, hematurie
Tensiune arterială
Diureza
Hematologică Trombocite Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Hemoglobină
Lactat dehidrogenaza
Haptoglobina serică
Procentul de reticulocite
Prezența/absența schizocitelor pe frotiul sangvin periferic
Afectare extrarenală Monitorizarea manifestărilor extrarenale clinic și paraclinic adaptată în funcție de organul afectat Permanent
Documentarea dereglării activității cascadei complementului (conform tabel 2) C3 și C4 seric Inițial
Determinarea cantitativă a factorul H,I, B, properdinei, MCP Inițial
Determinarea activității cascadei complementului prin CH50 și AP50 Inițial
Evaluarea prezenței autoanticorpilor anti-factor H și I Inițial
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului (C3d, Bb și complexul de atac membranar sC5b-9) Inițial
Teste genetice Inițial
Monitorizarea eficacității terapiei cu ravulizumab CH50 (țintă: <10%) Inițial, lunar
AP50 (țintă: <10%) Inițial, lunar
Teste alternative (C3d, C3, C5, C5a, sC5b-9, testul de activare a complementului pe suprafața endoteliului) În funcție de disponibilitatea fiecărui centru în parte (teste în curs de validare)
Indicatori hematologici de MAT (trombocite, hemoglobină, LDH, haptoglobină, reticulocite, schizocite) Inițial, lunar
VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiIndicații de întrerupere a tratamentuluiDeși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu ravulizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament, tipul mutației și în absența oricăror manifestări clinice sau paraclinice ale microangiopatiei trombotice:– Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;– Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase);– Comorbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;– Dacă se decide oprirea medicamentului pacienții trebuie să fie monitorizați atent clinic și paraclinic timp de cel puțin 16 săptămâni pentru elemente sugestive de recădere a bolii.● Clinic: afectare neurologică, convulsii, angină, tromboză sau creșterea tensiunii arteriale● Paraclinic, prezența concomitentă a cel puțin 2 din următoarele: scăderea numărului de trombocite cu ≥ 25% din valoarea inițială sau din valoarea maximă atinsă în timpul tratamentului, creșterea creatininei cu ≥ 25% din valoarea inițială sau valoarea nadir din timpul tratamentului, creșterea LDH-ului cu ≥ 25% din valoarea inițială sau valoarea nadir din timpul tratamentului.– Dacă după oprirea tratamentului cu ravulizumab boala recade, se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu ravulizumab sau măsuri suportive pentru tratamentul leziunilor specifice de organ.Reacții adverse ale tratamentului cu RavulizumabReacțiile adverse asociate administrării de ravulizumab observate în studiile clinice și cele din experiența de după punerea pe piață a medicamentului sunt menționate în Tabelul 8.Tabelul 8. Reacții adverse asociate administrării de ravulizumab
Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 și Mai puțin frecvente (≥1/1000 și
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Fatigabilitate Astenie, febră, status pseudogripal Frisoane
Complicații legate de administrare Reacție asociată perfuziei
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Urticarie, prurit, erupție cutanată tranzitorie
Tulburări musculo- scheletale și ale țesutului conjunctiv Artralgii, mialgii, spasme musculare
Tulburări ale sistemului imun – Hipersensibilitate, anafilaxie
Tulburări gastro- intestinale Diaree, greață Vărsături, dureri abdominale, dispepsie
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Amețeală
Infecții Infecție a tractului respirator superior – Infecție meningococică, infecție gonococică

VIII.PrescriptoriMedici din specialitățile nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, terapie intensivă, hematologie și hemato-oncologie pediatrică din unitățile sanitare prin care se derulează programul.(la 14-05-2024,
Actul a fost completat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 360 cod (L04AA43-HPN): DCI RAVULIZUMABUMHemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ și complicații trombotice. HPN este cauzată de mutații somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutația implică o deficiență totală sau parțială a ansamblului de proteine (CD55 și CD59 în special), proteine care sunt atașate la suprafața membranei celulare prin ancora GPI, și au rol în legarea complementului.Ravulizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4K (t -MAB), ce conține o regiune de complementaritate murină înclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Ravulizumabul este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută pentru proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei ( MAC).I.IndicațiiTratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mult, cu HPN:– la pacienții cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) sugestiv(e) pentru activitatea crescută a bolii– la pacienții care sunt stabili clinic după ce au fost tratați cu eculizumab cel puțin în ultimele 6 luniII.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includereRAVULIZUMAB este indicat pentru tratarea adulților cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN).Nu se indica tratamentul cu ravulizumab pentru componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN, în absența criteriilor de hemoliză.Pacienții cu indicație de tratament sunt definiți ca adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mare, cu diagnostic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) cu hemoliză intravasculară mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin toate cele trei criterii:a)Hemoliză intravasculară semnificativă (creșterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, scăderea hemoglobinei, scăderea haptoglobinei, prezența reticulocitozei) cu evidențierea a cel puțin unuia din următoarele criterii:– Anemie hemolitică semnificativă cu sau fără dependență sau istoric de transfuzii– Tromboză venoasă sau arterială– Hipertensiune sau insuficiență pulmonară neexplicată de altă patologie– Insuficiență renală neexplicată de altă patologie– Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee.b)Prezența clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale (cel puțin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară și monocitară utilizând cel puțin markerii FLAER, CD 157 pentru monocite și granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite) cu recomandarea de gate conform ghidurilor.c)Excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară.2.Criterii de excludere/contraindicații :– Infirmarea HPN ca și cauză pentru hemoliza intravasculară– Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ și/sau istoric de transfuzii– Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux– conform ghidurilor internaționale menționate la criteriile de includere)– Hipersensibilitate la ravulizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții– produsului.– Refuzul vaccinării împotriva Neisseria meningitidis– Tratamentul cu Ravulizumab nu trebuie inițiat la pacienții:● cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.● nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinareIII.TratamentObiectivele tratamentuluia.Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea LDH/haptoglobinei, normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei).b.Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzionalLa inițierea tratamentului consimțământul informat al pacientului (anexa nr 1) este obligatoriu.Doze și Mod de administrare.DozeRavulizumab trebuie administrat de către personalul medical și sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii. La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății.Pentru administrare numai prin perfuzie intravenoasă. Acest medicament trebuie administrat prin intermediul unui filtru de 0,2 ^m și nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. Ravulizumab 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu Ravulizumab 300 mg/3 ml sau 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă.Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, așa cum se arată în Tabelul 1. Pentru pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani), dozele de întreținere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare.În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale.Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienți adulți cu greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg Interval greutate corporală (kg)

Interval greutate corporală (kg) Doză de încărcare (mg) Doză de întreținere (mg)* Interval de dozare
≥ 40 până la <60 2400 3000 La interval de 8 săptămâni
≥ 60 până la <100 2700 3300 La interval de 8 săptămâni
≥ 100 3000 3600 La interval de 8 săptămâni

* Prima doză de întreținere este administrată la 2 săptămâni după doza de încărcareInstrucțiunile privind începerea tratamentului la pacienții cărora nu li s-a administrat tratament cu inhibitor al complementului sunt prezentate în Tabelul 2.Tabelul 2: Instrucțiuni privind începerea tratamentului cu ravulizumab

Grupă de pacienți Doza de încărcare de ravulizumab intravenos, bazată pe greutate Timpul până la prima doză de întreținere de ravulizumab intravenos, bazată pe greutate
În prezent, nu urmează tratament cu ravulizumab sau eculizumab La începutul tratamentului 2 săptămâni după doza de încărcare de ravulizumab intravenos
Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) sau imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.)S-a demonstrat că tratamentul cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) și imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) scade concentrațiile serice de ravulizumab. Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu SP, PF sau Ig i.v. (Tabelul 3).Tabelul 3: Doza suplimentară de ravulizumab după SP, PF sau Ig i.v.

Interval de greutate corporală (kg)a Doza de ravulizumab cea mai recenta (mg) Doza suplimentara (mg) in urma fiecarei interventii SP sau PF Doza suplimentara (mg) in urma completarii unui ciclu de Ig i.v.
≥ 40 până la <60 2400 1200 600
3000 1500
≥ 60 până la <100 2700 1500 600
3300 1800
≥ 100 3000 1500 600
3600 1800
Programarea administrării dozei suplimentare de ravulizumab În decurs de 4 ore după fiecare intervenție de SP sau PF În decurs de 4 ore în urma terminării unui ciclu de Ig .i.v.
Abrevieri: Ig i.v. = imunoglobulină intravenoasă, kg = kilogram, SP = schimb de plasmă, PF = plasmaferezăMod de administrare.Ravulizumab concentrat pentru soluție perfuzabilă se prezintă sub formă de flacoane de 3 ml și 11 ml (100 mg/ml) și trebuie diluat până la o concentrație finală de 50 mg/ml. După diluare, Ravulizumab trebuie administrat intravenos cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 și 1,3 ore (10 și 75 minute), în funcție de greutatea corporală (vezi Tabelul 4 de mai jos).Tabelul 4: Rata de administrare a dozei în cazul Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă
Interval de greutate corporală (kg)a Doza de încărcare (mg) Durata minimă a perfuziei minute (ore) Doza deîntreținere (mg) Durata minimă a perfuziei minute (ore)
≥ 10 până la <20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)
≥ 20 până la <30b 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3)
≥ 30 până la <40b 1200 31 (0,5) 2700 65 (1,1)
≥ 40 până la <60 2400 45 (0,8) 3000 55 (0,9)
≥ 60 până la <100 2700 35 (0,6) 3300 40 (0,7)
≥ 100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5)
a Greutatea corporală la momentul tratamentuluib Numai pentru indicațiile HPN și SHUa.HPN este o boală cronică și se recomandă continuarea tratamentului cu ravulizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care încetarea tratamentului cu ravulizumab este indicată clinic.IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareVârstniciNu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu HPN cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi care să indice necesitatea precauțiilor speciale pentru tratamentul pacienților vârstnici – deși experiența privind utilizarea ravulizumab la pacienții vârstnici cu HPN în studiile clinice este limitată.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renalăInsuficiență hepaticăSiguranța și eficacitatea ravulizumabului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică, însă datele farmacocinetice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.Infecție meningococică gravăDin cauza mecanismului său de acțiune, utilizarea ravulizumabului crește susceptibilitatea pacientului la infecție meningococică/sepsis cu meningococ (Neisseria meningitidis). Poate să apară boală meningococică cauzată de orice serogrup. Pentru a reduce acest risc de infecție, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice cu cel puțin două săptămâni înainte de începerea tratamentului cu ravulizumab, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a terapiei cu ravulizumab depășește riscul de dezvoltare a unei infecții meningococice. Pacienții care încep tratamentul cu ravulizumab mai devreme de 2 săptămâni după administrarea unui vaccin meningococic trebuie să urmeze tratament profilactic antibiotic adecvat în decurs de 2 săptămâni după vaccinare. Vaccinurile împotriva serogrupurilor A, C, Y, W135 și B, dacă sunt disponibile, sunt recomandate pentru prevenirea infecțiilor cu cele mai frecvente serogrupuri meningococice patogene. Pacienții trebuie vaccinați sau revaccinați conform ghidurilor naționale actuale privind vaccinarea. Dacă un pacient trece de la tratamentul cu eculizumab, medicii trebuie să verifice dacă vaccinarea meningococică este la zi, conform ghidurilor naționale privind vaccinarea.Vaccinarea poate să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. Au fost raportate cazuri grave sau letale de infecții meningococice/sepsis meningococic la pacienții tratați cu ravulizumab și la pacienții tratați cu alți inhibitori ai complementului terminal. Toți pacienții trebuie să fie monitorizați pentru semne precoce ale infecției meningococice și sepsisului cu meningococ, evaluați imediat ce infecția este suspectată și tratați cu antibiotice adecvate. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru solicitarea imediată a asistenței medicale. Medicii trebuie să furnizeze pacienților o broșură de informare a pacientului și un card pentru pacient.ImunizareÎnaintea începerii tratamentului cu ravulizumab, este recomandat ca pacienții să înceapă imunizările în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea.Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. Ca rezultat, pacienții cu boli mediate de complement pot manifesta o accentuare a semnelor și simptomelor bolii de fond. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome ale bolii după vaccinarea recomandată.Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva infecțiilor cu Haemophilus influenzae și pneumococi și trebuie să respecte strict recomandările naționale privind vaccinarea pentru această grupă de vârstă.Alte infecții sistemiceTratamentul cu ravulizumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Ravulizumabul blochează activarea complementului terminal; prin urmare, pacienții pot avea o susceptibilitate crescută la infecții cauzate de specia Neisseria și de bacteriile încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specia Neisseria (exceptând Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.Pacienților trebuie să le fie furnizate informațiile din Prospect pentru a le spori gradul de conștientizare privind posibilele infecții grave și semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții cu privire la prevenirea gonoreei.Femeile aflate la vârsta fertilăFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la 8 luni după tratament.SarcinaDatele clinice provenite din utilizarea ravulizumabului la femeile gravide sunt inexistente.Nu s-au efectuat studii non-clinice cu ravulizumab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere. Au fost desfășurate studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șoareci, utilizând molecula surogat murină BB5.1, care au evaluat efectul blocadei C5 asupra aparatului reproducător. În aceste studii nu au fost identificate toxicități asupra funcției de reproducere specifice în asociere cu nicio substanță testată. Este cunoscut faptul că IgG umane traversează bariera placentară umană și, astfel, este posibil ca ravulizumab să cauzeze inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale.Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere.La femeile gravide, utilizarea ravulizumabului poate fi luată în considerare după evaluarea riscurilor și beneficiilor.AlăptareaNu se cunoaște dacă ravulizumab se excretă în laptele uman. Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu molecula surogat murină BB5.1 nu au identificat nicio reacție adversă pentru pui, ca urmare a consumării laptelui provenit de la femelele tratate.Nu se poate exclude un risc pentru sugari.Întrucât multe medicamente și imunoglobuline se excretă în laptele uman și din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab și timp de până la 8 luni după tratament.FertilitateaNu s-au efectuat studii non-clinice specifice cu ravulizumab privind fertilitatea.Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu molecula surogat murină (BB5.1) nu au identificat nicio reacție adversă asupra fertilității femelelor sau masculilor tratați.V.Monitorizarea tratamentuluiSe recomandă continuarea tratamentului cu Ravulizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care condițiile clinice impun întreruperea tratamentului cu Ravulizumab. Pacienții cu HPN trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH). În cazul unei doze omise, reluați programul regulat cât mai curând posibil. Programul de dozare poate varia ocazional cu ± 7 zile față de ziua programată pentru infuzie (cu excepția primei doze de întreținere a Ravulizumab), dar doza ulterioară ar trebui administrată conform programului original.Înainte de inițierea tratamentului necesita screening viral pt VHB, VHC, HIVÎnainte de fiecare administrare a tratamentului este necesara evaluarea hemoleucogramei serice, nivelul Reticulocitelor, CRP, LDH, haptoglobina serica, Test Coombs direct și indirect, funcția hepatică, funcția renală , bilirubina Totala și bilirubina indirecta.VI.Indicații de întrerupere a tratamentuluiPNH este o boală cronică și se recomandă continuarea tratamentului cu Ravulizumab pe parcursul vieții pacientului. Dacă pacienții cu PNH trebuie să întrerupă tratamentul cu Ravulizumab, aceștia ar trebui să fie monitorizați atent pentru semne și simptome de hemoliză, identificate prin creșterea LDH, scăderea bruscă a hemoglobinei, sau reapariția simptomelor cum ar fi oboseala, hemoglobinuria, durerile abdominale, dificultăți de respirație (dispnee), evenimente vasculare adverse majore (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă. Monitorizați orice pacient care trebuie să întrerupă Ravulizumab timp de cel puțin 16 săptămâni pentru a detecta hemoliza și alte reacții. Dacă apar semne și simptome de hemoliză după întreruperea tratamentului, inclusiv LDH crescut, luați în considerare reluarea tratamentului cu Ravulizumab.– Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;– Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase)– Comorbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;– Decizia medicului curant, împreună cu pacientul, de a opri terapia– Decizia unilaterala a pacientului de a opri terapia– Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu ravulizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament.Atenționări legate de întreruperea tratamentului:– Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu Ravulizumab, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absența diluției datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de 4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creștere de 50% a creatininei; sau tromboză.– Pacienții care întrerup tratamentul cu Ravulizumab trebuie monitorizați timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacții.– În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu Ravulizuamb, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguinotransfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă >50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu Ravulizumab.VIII.PrescriptoriMedici din specialitatea hematologie și pediatrie. + 
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA
TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (RAVULIZUMAB)INTRODUCEREAcest consimțământ este adresat adulților care suferă de Hemoglobinurie paroxistică noctuma(HPN). Documentul oferă informații despre Ravulizumab, cum va fi administrat și informații importante de siguranța pe care trebuie cunoscute.CE ESTE RAVULIZUMAB?Ravulizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanțe care în sânge pot lega ținte specifice. Uman se referă la faptul ca au fost fabricați pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă că toată medicația provine dintr-o singura clona de anticorp și toate moleculele produse sunt identice.Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ și complicații trombotice. Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context în care pacienții pot prezenta și fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic și afectării pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.Ravuliziumab este un anticorp care leagă una din părțile sistemului complementului și o face inactivă. Așadar Ravulizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici și formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia și distrugerea de organe în cadrul acestei afecțiuni. Cum HPN este o boala cronica, Ravulizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.Întrebări frecventeCare sunt datele de siguranța referitoare la Ravulizuamb?INFORMAȚII DE SIGURANȚĂ IMPORTANTECum Ravulizumab blochează o parte a sistemului imun, crește riscul infecției cu un tip de bacterie, numita Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningita care este o inflamare puternică a creierului sau infecție severă a sângelui. Aceste infecții necesita îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau amenințătoare de viață sau pot fi urmate de dizabilități majore.Este important să înțelegeți masurile de precauție care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunteți îngrijorați că ați putea avea aceasta infecție (vezi mai jos).înainte de a începe tratamentul cu Ravulizumab trebuie să fiți vaccinați împotriva infecției meningococice sau să fiți pe tratament profilactic antibiotic . În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durata pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să își facă efectul.Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grija să primiti vaccinarea anti-meningoocică cu cel puțin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veți primi un antibiotic pentru cel puțin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecției pe durata tratamentului.Care sunt simptomele care ar trebui să ma alerteze în timpul tratamentului?Vaccinarea reduce riscul de a dezvolta infecția, dar nu elimina riscul complet.Va trebui să fiți conștienți de semnele și simptomele infecției și să informați imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveți una din următoarele simptome: dureri de cap cu greata și vărsături, dureri de cap cu gât sau ceafă înțepenită, febra, erupție, confuzie, dureri musculare severe combinate cu simptome de gripa.Dacă nu puteți contacta medicul dumneavoastră, mergeți la departamentul de Urgente și descrieți situația medicală și terapia primită.Care sunt pașii pe care ar trebui să-I urmez înainte de a începe tratamentul?Înainte începerii tratamentului cu Ravulizumab, medicul curant va discuta importanta următoarelor aspecte:a.Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecției cu bacteria Neisseria meningitidisb.înțelegerea simptomelor asociate acestei infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptomec.Continuarea și întreruperea tratamentului cu Ravulizumab trebuie să fie monitorizata cu grija de către medicul curantÎn plus, veți fi monitorizați cu grija, pentru depistarea infecției meningococice și a altor infecții, pe durata tratamentului.Cum încep terapia cu Ravulizumab?Ravulizumab trebuie prescris de către un medic.Veți primi un pachet de început care conține:a.Cardul de siguranță al pacientului: este foarte importanta identificarea rapida și tratarea anumitor tipuri de infecție la pacienții care primesc Ravulizumab; așadar veți primi un Card de siguranță care conține simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriți. Purtați cu dumneavoastră întotdeauna acest card și arătați-l oricărui reprezentant al sistemului medical.b.Broșura de informare a pacientului cu HPNc.Medicul dumneavoastră va va oferi participarea în Registrul HPN Cum se administrează Ravulizumab ?Ravulizumab este administrat prin injectare intravenoasă, sub forma de perfuzie intravenoasă care durează intre 10 și 75 minute. Trebuie preparată și administrată de către medic sau alta persoana calificată (asistenta medicală) în domeniul sănătății. Așa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Ravulizumab poate cauza reacții adverse imediate sau întârziate. Va rugăm, contactați medicul dacă aceasta se întâmplă.Medicul sau asistenta vor avea grija să primiti vaccinul împotriva infecției meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări și în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides.După fiecare injectare veți fi monitorizați pentru o ora. Veți observa cu atenție instrucțiunile date de medicul dumneavoastră.Care sunt dozele de Ravulizumab folosite?Este foarte important să nu lipsiți sau amânați oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului și a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici și formării cheagurilor de sânge.Cât timp trebuie să iau Ravulizuamb?Deoarece HPN este o boala cronică Ravulizumab este prevăzut ca un tratament de durata.Pacienții care au început tratamentul cu Ravulizumab trebuie să continue să primească aceasta terapie, chiar dacă se simt mai bine.Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Ravulizuamb poate cauza revenirea simptomelor HPN, după oprirea tratamentului cu Ravulizuamb.Toți pacienții care au întrerupt tratamentul cu Ravulizuamb au prezentat revenirea semnelor și simptomelor HPN. Nu trebuie să întrerupeți tratamentul cu Ravulizuamb fără să discutați aceasta cu medicul dumneavoastră.Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrate sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului. Pentru pacienții adulți (vârsta ≥18 ani), dozele de întreținere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare.În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale.Dacă plănuiți să opriți tratamentul cu Ravulizuamb, înainte trebuie să vorbiți cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare și riscuri .Acestea pot fi:– Urinare scăzută (probleme cu rinichii),– Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.– Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creștere semnificativă a distrugerii celulelor roșii, sau o creștere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)– Dureri de piept sau angina, scurtarea respirațieiSunt și alte considerații pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Ravulizumab?Riscurile infecțioaseDatorită modului în care Ravulizuamab acționează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauție, dacă aveți o infecție sistemicăReacții alergiceRavulizumab conține o proteina care pot cauza reacții alergice la anumiți oameni. Dacă prezentați semne și simptome după ce ați primit Ravulizumab, adresați-vă unui medic. Cu toate acestea, reacțiile alergice raportate au fost extrem de rare.Alte medicațiiEste important să înțelegeți că anumite medicamente pe care le primiți nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Va rugăm, fiți siguri că medicul dumneavoastră știe toate medicamentele pe care le luați.Disfuncții Renale (rinichi) și Hepatice (ficat)Dacă suferiți de insuficiență renală sau hepatică, vă rog să informați medicul înainte de tratament.SarcinaSpuneți medicului înaintea începerii tratamentului cu Ravulizumab dacă sunteți însărcinată sau plănuiți să rămâneți însărcinată. Ravulizumab străbate placenta și poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la 8 luni după tratamentAlăptareaNu se cunoaște dacă ravulizumab se excretă în laptele uman, în astfel că nu poate fi exclusă posibilitatea ca ravulizumab să treacă în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primește și nu se poate exclude un risc pentru sugari.Întrucât multe medicamente și imunoglobuline se excretă în laptele uman și din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab și timp de până la 8 luni după tratament.Persoanele vârstniceNu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele vârstnice- deși experiența administrării de ravulizumab la această grupa de vârstă este încă limitată.Efecte adverseRavulizumab este în general bine tolerat. Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, amețeală, greață, febra (pirexie) și infecții la nivelul tractului respirator superior, rinofaringita. Durerile de cap frecvent sunt moderate și nu persistă după faza inițială de administrare a medicamentului.Subsemnatul ………, în calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat în secția ………, în urma parcurgerii acestor informații despre produs (DCI: Ravulizumab) precum și a informațiilor medicale oferite de medicul curant în Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.Menționez că mi s-au explicat și am înțeles riscurile evoluției în absenta acestui tratament, precum și cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Ravulizumab.Menționez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boala și de schema terapeutică și nu am neclarități.Am fost informat/a de obligativitatea imunizării împotriva infecției meningococice și sunt de acord cu procurarea și efectuarea acestuia în cel mai scurt timp.

Nume și prenume pacient ………. ……….. Data ……….
Semnatură pacient ……….
Nume și prenume medic ………. ………. Data ……….
Semnatură medic ……….

(la 14-05-2024,
Actul a fost completat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 361 cod (S01LA04): DCI RANIBIZUMABUMRanibizumab este un fragment de anticorp monoclonal umanizat produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie de recombinare a ADN-ului. Ranibizumabul este un fragment de anticorp monoclonal recombinant umanizat care acționează împotriva factorului A de creștere a endoteliului vascular uman (FECV-A). Acesta se leagă cu afinitate mare de izoformele FECV-A (de exemplu FECV110, FECV121 și FECV165), prevenind astfel legarea FECV-A de receptorii săi RFECV-1 și RFECV-2. Legarea FECV-A de receptorii săi duce la proliferarea celulelor endoteliale și la neovascularizație, precum și la creșterea permeabilității vasculare, considerându-se că toți acești factori contribuie la afectarea vizuală cauzată de edemul macular diabetic.I.Indicații terapeuticeRanibizumab este indicat la adulți pentru:● Tratamentul afectării acuității vizuale determinate de edem macular diabetic (EMD)● Tratamentul neovascularizației (forma umedă) din cadrul degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV)II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere– Pacienți adulți cu afectarea acuității vizuale determinate de edemul macular diabetic– Pacienți adulți cu afectarea acuității vizuale determinate de neovascularizația maculară din DMLV2.Criterii de excludere– Pacienți cu hipersensibilitate la unul din componenții medicamentului.– Copii și adolescenți cu vârsta sub 18 aniIII.Tratament1.DozeRanibizumab trebuie administrat de un oftalmolog cu experiență în injectarea intravitreană.Doza recomandată de la adulți, pentru ambele indicații, este de 0,5 mg administrată ca injecție unică intravitreană. Aceasta corespunde unui volum de injectare de 0,05 ml. Intervalul de timp dintre două doze injectate în același ochi trebuie să fie de minimum patru săptămâni.2.Mod de administrareFlacon de unică folosință, exclusiv pentru administrare intravitreană.Deoarece volumul conținut de flacon (0,23 ml) este mai mare decât doza recomandată (0,05 ml pentru adulți), o parte din volumul conținut de flacon trebuie eliminată înainte de administrare.Flaconul trebuie inspectat vizual înainte de administrare pentru a detecta eventualele particule și modificări de culoare.Procedura de injectare trebuie să aibă loc în condiții aseptice, ceea ce presupune utilizarea unui dezinfectant chirurgical pentru mâini, utilizarea de mănuși sterile, a unui câmp steril și a unui blefarostat steril (sau un echivalent) și disponibilitatea de a efectua o paracenteză sterilă (dacă este cazul). Antecedentele medicale ale pacientului privind reacțiile de hipersensibilitate trebuie evaluate cu atenție înainte de efectuarea procedurii intravitroase.Înainte de injectare trebuie să se administreze un anestezic adecvat și un bactericid topic cu spectru larg pentru a dezinfecta tegumentul periocular, suprafața pleoapelor și suprafața oculară, în conformitate cu practica locală.La adulți, pentru injectare, acul trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitreană, evitându-se meridianul orizontal și țintind spre centrul globului ocular. Apoi se administrează volumul de injectat de 0,05 ml; pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală.3.Perioada de tratamentTratamentul la adulți este început cu o injecție pe lună până când se atinge acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de evoluție a bolii, și anume acuitatea vizuală a pacientului este stabilă și nu apar modificări ale altor semne și simptome ale bolii în timpul continuării tratamentului.În continuare, intervalele de monitorizare și tratament trebuie stabilite de medic și trebuie să fie în funcție de evoluția bolii, conform evaluării parametrilor acuității vizuale și/sau anatomici. Dacă, în opinia medicului, parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea ranibizumab trebuie întreruptă.Monitorizarea evoluției bolii poate include examinarea clinică, testarea funcțională sau tehnici de imagistică medicală (de exemplu, tomografie în coerență optică maculară sau angiografie cu fluoresceină).Dacă pacienții sunt tratați conform schemei de tratament cu posibilitate de prelungire, odată ce este obținută acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de evoluție a bolii, intervalele de administrare a tratamentului pot fi prelungite treptat până când reapar semnele de evoluție a bolii sau acuitatea vizuală este afectată.Intervalul de administrare a tratamentului trebuie prelungit cu maximum până la o lună o dată pentru EMD.Intervalul de administrare a tratamentului trebuie prelungit cu maximum două săptămâni o dată pentru DMLV, forma umedă.Dacă reapare evoluția bolii, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scurtat în consecință. Ranibizumab și fotocoagularea cu laser în cazul EMDExistă o oarecare experiență privind ranibizumab administrat concomitent cu fotocoagulare cu laser. Atunci când se administrează în aceeași zi, ranibizumab trebuie administrat la cel puțin 30 minute după fotocoaguarea cu laser. Ranibizumab poate fi administrat și pacienților cărora li s-a administrat anterior fotocoagulare cu laser.4.Ajustare doze– Vârstnici● Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Există experiență limitată la pacienții cu EMD/DMLV, cu vârsta peste 75 ani.– Insuficiență renală● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.– Insuficiență hepatică● Ranibizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică. Cu toate acestea, nu sunt necesare precauții speciale la această grupă de pacienți.IV.Contraindicații– Pacienții cu infecții oculare sau perioculare active sau suspectate.– Pacienții cu inflamații intraoculare active severe.V.Reacții adverseMajoritatea reacțiilor adverse raportate după administrarea ranibizumab sunt legate de procedura de injectare intravitroasă ( a se consulta RCP produs)VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareTrasabilitatePentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în registrul de la sala de operații sau sala de tratament unde s-a efectuat injectarea.Reacții aferente injectării intravitreeneInjectările intravitreene, inclusiv cele cu ranibizumab, s-au asociat cu endoftalmită, inflamații intraoculare, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură retiniană și cataractă traumatică iatrogenă. Atunci când se administrează ranibizumab, trebuie întotdeauna să se folosească tehnici adecvate de injectare aseptică. Suplimentar, pacienții trebuie monitorizați în timpul săptămânii ulterioare injectării, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariției unei infecții. Pacienții trebuie atenționați să raporteze fără întârziere oricare simptome care indică endoftalmita sau oricare dintre evenimentele menționate mai sus.Creșteri ale presiunii intraoculareLa adulți, s-au observat creșteri tranzitorii ale presiunii intraoculare (PIO) după 60 minute de la injectarea ranibizumab. De asemenea, au fost identificate creșteri susținute ale PIO. Atât presiunea intraoculară, cât și perfuzarea nervului optic trebuie monitorizate și menținute la valori corespunzătoare. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele acestor reacții adverse posibile și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant dacă prezintă aceste semne, cum sunt durere oculară sau senzație accentuată de disconfort, agravare a înroșirii ochilor, vedere încețoșată sau reducerea acuității vizuale, intensificare a senzației de corp străin în ochi sau sensibilitate accentuată la lumină.Tratament bilateralDatele limitate privind utilizarea bilaterală a ranibizumab (inclusiv administrarea în aceeași zi) nu sugerează un risc crescut de apariție a evenimentelor adverse sistemice comparativ cu tratamentul unilateral.ImunogenitateRanibizumab prezintă un potențial de imunogenitate. pacienții trebuie atenționați să raporteze creșterea severității oricărei inflamații intraoculare, care poate fi un simptom clinic pus pe seama formării de anticorpi intraoculari.Utilizarea concomitentă a altor anti-FECV (factor endotelial de creștere vasculară)Ranibizumab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-FECV (sistemice sau oculare).FertilitateaFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Nu există date disponibile privind fertilitatea.SarcinaExpunerea sistemică la ranibizumab este scăzută după administrarea oculară, dar din cauza mecanismului său de acțiune, ranibizumabul trebuie considerat ca fiind potențial teratogen și embrio- /fetotoxic. Astfel, ranibizumabul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul anticipat depășește riscul potențial pentru făt. Femeilor care doresc să rămână gravide și au fost tratate cu ranibizumab li se recomandă să aștepte ce puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze de ranibizumab înainte de a concepe un copil.AlăptareaNu se recomandă alăptarea în timpul utilizării ranibizumab.Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilajeProcedura de administrare a tratamentului poate determina tulburări de vedere temporare, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții care prezintă aceste simptome nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când aceste tulburări de vedere temporare nu dispar.Pacienții cu antecedente de accident vascular cerebralExistă date limitate privind siguranța tratamentului pentru EMD/DMLV, la pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente vasculare ischemice tranzitorii. Este necesară precauție în cazul tratamentului acestor pacienți.VII.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticeMonitorizarea evoluției bolii după tratament și evaluarea eficacității acestuia include examinarea clinică, testarea funcțională (acuitatea vizuală) sau tehnici de imagistică medicală (de exemplu, tomografie în coerență optică maculară sau angiografie cu fluoresceină) pentru măsurarea grosimii maculei la o lună postinjecție.VIII.Întreruperea tratamentuluiSituațiile de întrerupere definitivă sunt :– refuzul pacientului de a mai continua tratamentul;– parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, cu o deteriorare persistentă a acuității vizuale și identificarea modificărilor anatomice care sugerează răspuns neadecvat la terapie. Aceste evidențe include creșterea progresivă în dimensiuni a leziunii confirmată prin angiofluorografie, înrăutățirea parametrilor OCT indicatori ai neovascularizației coroidiene sau alte evidențe care demonstrează progresia bolii ( hemoragii noi semnificative sau exudate) în ciuda tratamentului optim la 3 vizite consecutive;– hipersensibilitate stabilită sau suspicionată la unul din componentele medicamentului;– scăderea acuității vizuale cu cea mai bună corecție în ochiul tratat la mai puțin de 15 litere (absolute) la 2 vizite consecutive ale ochiului tratat atribuibile DMLV, în absența altei patologii;– scăderea acuității vizuale cu cea mai bună corecție în ochiul tratat cu > de 30 de litere comparativ cu vizita baseline sau cu valoarea cea mai bună a acuității vizuale obținută de la vizita baseline , indicând fie un efect slab al tratamentului, fie un efect advers;Situațiile de întrerupere temporară includ:1.Inactivarea boliiBoala se consideră inactivă când:– fluid persistent în absența leakage-ului demonstrat de angiofluorografie sau alte evidențe care să sugereze lipsa de creștere în dimensiune a leziunii, lipsa de noi hemoragii sau exudate;– lipsa de înrăutățire a indicatorilor OCT privind activitatea neovascularizației coroidiene după discontinuitatea recentă a tratamentului;– lipsa creșterii leziunii după discontinuitatea recentă a tratamentului;– lipsa deteriorării vederii atribuită activității neovascularizației coroidiene.2.Prezența efectelor adverse legate de medicament sau procedura de injectare:– endoftalmita– dezlipirea de retină– uveită severă– severe uncontrolled uveitis– d.infecție perioculară în derulare– alte complicații oculare atribuite ranibizumab sau procedurii de injectare– fenomene trombembolice, incluzând infarctul miocardic sau accidentele vasculare cerebrale în primele 3 luni după tratament sau fenomene trombembolice recurente în legătură cu tratamentul cu ranicizumabIX.PrescriptoriMedici din specialitatea de oftalmologie.(la 14-05-2024,
Actul a fost completat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 362 cod (S01XA18): DCI CICLOSPORINUMBoala ochiului uscat (DED) sau keratoconjunctivita sicca este una dintre cele mai frecvente patologii care afectează pacienții din întreaga lume. Anomaliile filmului lacrimal se caracterizează prin compoziția să anormală sau deficientă. Ochiul uscat a fost definit de Internațional Dry Eye Workshop (DEWS) ca o boală multifactorială a lacrimilor și a suprafeței oculare care are ca rezultat simptome de disconfort, tulburări vizuale și instabilitate a filmului lacrimal, cu potențiale leziuni ale suprafeței oculare. Este însoțită de osmolaritatea crescută a filmului lacrimal și inflamația suprafeței oculare.Comitetul DEWS (The Dry Eye Workshop) a propus 4 grade de severitate a sindromului de ochi uscat:● Gradul 1: disconfort ușor și/sau episodic, simptomele vizuale sunt absente sau reprezentate de o ușoară oboseală vizuală ce poate fi episodică, afectarea corneei și a conjunctivei este absentă sau ușoară.● Gradul 2: disconfort moderat, episodic sau cronic, simptomele vizuale sunt deranjante și/ sau limitează temporar activitatea, conjunctiva și corneea sunt ușor afectate.● Gradul 3: disconfort sever, frecvent sau constant, simptomele vizuale sunt deranjante, cronice și/sau constante, limitând activitatea, conjunctiva și corneea sunt moderat sau marcat afectate.● Gradul 4: disconfort sever și/sau debilitant și constant, simptomele vizuale sunt constante și/sau debilitante, conjunctiva și corneea sunt sever afectate, cu apariția eroziunilor punctate corneene severe.În forma să severă, sindromul de ochi uscat este caracterizat de un nivel mai crescut al osmolarității, precum și al inflamației, iar aceste mecanisme duc la deteriorarea tisulară, cu potențiale urmări debilitante (eroziuni punctate corneene severe, keratita filamentoasă, ulcerații corneene).I.Indicații terapeutice (face obiectul unui contract cost volum)Tratamentul cheratitei severe la pacienții adulți cu xeroftalmie, care nu s-a ameliorat în pofida tratamentului cu substitute lacrimale, cu adresabilitate către pacienții diagnosticați cu cheratită severă de origine imunologică din cadrul sindromului Sjogren primar.II.Criterii de includerePacienții adulți cu xeroftalmie cronică cu adresabilitate pentru categoria de pacienți diagnosticați cu cheratită severă de origine imunologică din cadrul sindromului Sjogren primar.III.Criterii de excludere– 1.Sarcină, lăuzie– 2.Herpes ocular– 3.Pacienți cu vârsta sub 18 aniIII.TratamentTratamentul cronic de 12 luni este perioada medie de tratament în studii clinice ( minim 6 luni)Doze:Doza recomandată este de o picătură în ochiul afectat sau în ambii ochi, o dată pe zi, înainte de culcare.Mod de administrare: Oftalmică.Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat în ziua următoare, ca de obicei.Pacienții trebuie sfătuiți să nu utilizeze mai mult de o picătură în ochiul (ochii) afectat (afectați).Precauții care trebuie luate înainte de administrarea medicamentului:– Pacienții trebuie instruiți să își spele mai întâi mâinile.– Înainte de administrare, recipientul unidoză trebuie agitat ușor.– Recipentul unidoză este pentru o singură administrare. Fiecare recipient unidoză este suficient pentru tratarea ambilor ochi.Orice cantitate de emulsie rămasă neutilizată trebuie aruncată imediat.Pacienții trebuie instruiți să efectueze ocluzie nazo-lacrimală și să închidă pleoapele timp de 2 minute după instilare, pentru a reduce absorbția la nivel sistemic. Acest lucru poate duce la scăderea reacțiilor adverse sistemice și la creșterea activității locale.Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topică, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel puțin 15 minute. Ciclosporinum trebuie administrat ultimul.IV.Reacții adverseOculareFoarte frecvente:● iritație oculară;● durere oculară.Frecvente:● eritem și edem palpebral;● creșterea secreției lacrimale;● hiperemie oculară;● vedere încețoșată;● edem palpebral;● hiperemie conjunctivală● iritație la locul de instilare;● eritem la locul de instilare;Mai puțin frecvente:● edem conjunctival;● tulburări lacrimale;● secreție oculară;● prurit ocular;● iritație conjunctivală;● conjunctivita;● senzație de corp străin în ochi;● depuneri în ochi;● cheratita;● blefarita;● decompensare corneană;● șalazion;● infiltrate corneene;● cicatrice corneană;● prurit al pleoapei;● iridociclita.Generale● infecții generalizateV.Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă (ciclosporină) sau la oricare dintre excipienții din compoziția medicamentului– Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectatăV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareHerpes ocularCiclosporinum nu a fost studiat la pacienți cu antecedente de herpes ocular și, de aceea, trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.Lentile de contactNu a fost studiată utilizarea Ciclosporinum la pacienții care poartă lentile de contact. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu cheratită severă. Lentilele de contact trebuie scoase înainte de instilarea picăturilor oftalmice, înainte de culcare, și pot fi reintroduse la trezire.GlaucomExperiența cu Ciclosporinum în tratamentul pacienților cu glaucom este limitată. La acești pacienți este necesară prudența, în special în cazul administrării concomitente a Ciclosporinum cu beta- blocante, despre care se cunoaște că reduc secreția lacrimală.Efecte asupra sistemului imunitarMedicamentele care afectează sistemul imunitar, incluzând ciclosporina, pot influența mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecțiilor și patologiilor maligne. Administrarea concomitentă de Ciclosporinum și picături oftalmice care conțin corticosteroizi ar putea potența efectele acestuia asupra sistemului imunitar.Preparatul comercial conține clorura de cetalconiu ca excipient, care poate determina iritație la nivelul ochiului.FertilitateaFemeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femeiCiclosporinum nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Nu există date privind efectele asupra fertilității la om. Nu a fost raportată afectarea fertilității la animalele cărora li s-a administrat ciclosporina pe cale intravenoasă.SarcinaDatele provenite din utilizarea Ciclosporinum la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.Ciclosporinum nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile potențiale pentru mamă depășesc riscurile potențiale pentru făt.AlăptareaDupă administrarea orală, ciclosporina se excretă în laptele matern. Există informații insuficiente cu privire la efectele ciclosporinei asupra nou-născuților/sugarilor. Cu toate acestea, în cazul utilizării de ciclosporină sub formă de picături oftalmice, la doze terapeutice, este puțin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantități suficiente de medicament. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Ciclosporinum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilajeCiclosporinum are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.Acest medicament poate determina temporar vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje înainte ca vederea să le fi revenit la normal.Pacienți vârstnici:Grupul de pacienți vârstnici a fost studiat în studii clinice. Nu este necesară ajustarea dozei.Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică:Efectul Ciclosporinum nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Totuși, nu sunt necesare măsuri speciale la aceste grupe de pacienți.VI.Monitorizarea tratamentului.Criterii de evaluare a eficienței tratamentuluiEvaluarea răspunsului la tratament trebuie repetată cel puțin o dată la interval de 6 luni prin examen biomicroscopic al suprafeței anterioare a globului ocular pentru evaluarea filmului lacrimal, examinarea corneei și testul Schirmer pentru evaluarea cantitativă a secreției lacrimale.VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiÎn cazul apariției efectelor adverse, tratamentul va fi întrerupt.VIII.PrescriptoriTratamentul se inițiază de către medicul oftalmolog și poate fi continuat de către medicul oftalmolog sau medicul de familie în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală.(la 14-05-2024,
Actul a fost completat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 363 cod (V03AE05): DCI OXIHIDROXID SUCROFERICHiperfosfatemia este o complicație frecventă a Bolii cronice de rinichi avansate (cu filtrat glomerular estimat sub 30mL/min), raportată la aproximativ 70% dintre pacienții dializați (Boală cronică de rinichi categoria G5D)^1,2. Hiperfosfatemia este o componentă a tulburărilor metabolismului mineral și osos asociate BCR - hiperparatiroidism secundar, boală osoasă renală și afecțiunile cardio-vasculare - care au un puternic impact negativ prin creșterea riscului de fracturi și de mortalitate generală și de cauză cardio-vasculară.Ghidurile de tratament al Tulburărilor metabolismului mineral și osos asociate BCR – KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) și SRN (Societatea Română de Nefrologie) – sugerează drept obiectiv terapeutic la pacienții dializați reducerea fosfatemiei către valorile normale de referință ale laboratorului. Pentru atingerea acestui obiectiv, este sugerată administrarea chelatorilor intestinali de fosfați, însă cu evitarea hipercalcemiei și limitarea aportului de calciu din medicamente.În prezent, pentru tratamentul farmacologic al hiperfosfatemiei la pacienții cu BCR dializați sunt disponibile:– Sărurile de calciu (combinate sau nu cu săruri magneziu) sunt folosite pe scară largă datorită disponibilității și prețului scăzut, dar utilizarea lor crește riscul de hipercalcemie, de boală osoasă adinamică și de favorizare a calcificărilor vasculare;– Sărurile de aluminiu sunt rar utilizate, din cauza acumulării tisulare a aluminiului cu toxicitate neurologică, osoasă și medulară;– Sevelamer-ul (chelator aș fosfaților fără calciu și aluminiu) evită riscurile precedentelor două preparate, cu eficacitate comparabilă; produce reacții adverse digestive și necesită un număr mare de tablete zilnic;– Sărurile de lantanum (chelator intestinal al fosfaților fără calciu și aluminiu) evită riscurile primelor două preparate.Oxihidroxidul sucroferic este un chelator intestinal de fosfat fără calciu și aluminiu, care leagă fosfații prin schimbarea liganzilor între moleculele de hidroxid și/sau de apă și ionii de fosfați din intestin. Preparatul comercial conține oxihidroxid de fier (III) polinuclear (500mg/comprimat masticabil), sucroză și amidon.Într-un studiu clinic de fază III, multicentric randomizat în raport 2:1 cu comparator activ (sevelamer carbonat) și design deschis, cu durată de 6 luni, au fost incluși 1059 adulți tratați prin hemodializă și dializă peritoneală (707 în lotul cu oxihidroxid sucroferic și 348 în cel cu sevelamer). Parametrul principal a fost variația fosfatemiei. Rezultatele studiului au indicat că oxihidroxidul sucroferic nu a fost inferior sevelamer-ului pentru controlul hiperfosfatemiei la pacienți dializați. Deoarece în lotul tratat cu oxihidroxid sucroferic numărul de comprimate necesare a fost mai mic, aderența la tratament a fost mai bună7. În extensia acestui studiu, desfășurată după un design similar pentru o perioadă suplimentară de 28 săptămâni, au intrat 644 adulți dializați care au finalizat primul studiu, (384 în tratament cu oxihidroxid sucroferic și 260 cu sevelamer). A fost constatată menținerea efectului asupra fosfatemiei la un an de tratament și nu au fost înregistrate reacții adverse notabile sau acumulare de fier. Profilul de siguranță și tolerabilitate al oxihidroxid sucroferic a fost confirmat și de un studiu observațional prospectiv multicentric (date din "viața reală") la a 1365 bolnavi dializați monitorizați timp de 36 luni.I.INDICAȚIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum)Oxihidroxid sucroferic este recomandat pentru tratamentul hiperfosfatemiei la pacienți adulți cu BCR categoria 5D (aflați în program de hemodializă cronică sau dializă peritoneală), care au hiperfosfatemie peste 5,6mg/dL (1,8mmol/L):● persistentă sub tratament cu alt tip de chelatori ai fosfaților SAU● asociată cu contraindicații pentru administrarea sărurilor de calciu.Oxihidroxid sucroferic este parte a tratamentului complex adresat tulburărilor metabolismului mineral și osos asociate BCR, astfel că poate fi asociat cu activatori ai receptorilor vitaminei D și calcimimetice.II.CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT1.Criterii de includere în tratamentPacienți adulți cu BCR stadiul 5D (aflați în program de hemodializă cronică sau dializă peritoneală), care prezintă:– Hiperfosfatemie ≥5,6mg/dL (≥1,8mmol/L) persistentă după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricție dietetică de fosfați, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conținutul în fosfați al alimentelor ingerate, adecvarea dializei); sau– Hiperfosfatemie ≥5,6mg/dL (≥1,8mmol/L) persistentă 4 săptămâni, asociată cu una din următoarele situații:● Hipercalcemie persistentă ≥10,8mg/dL (≥2,65mmol/L) sau episoade repetate de hipercalcemie >10,5mg/dL sub tratamentul cu săruri de calciu;● Calcificări ectopice extinse (valvulare, arteriale, ale aortei, scor de calcificare al aortei abdominale lombare peste 5);● iPTH ● Calcifilaxie.2.Criterii de excludere– Hipofosfatemie -sub 2,5mg/dL (0,81mmol/L);– Semne de supraîncărcare cu fier (feritina serică >800ng/mL).III.TRATAMENTDoza de inițiere:1500mg fier zilnic, divizat în trei prize: 500mg fier (1 comprimat masticabil) de 3 ori pe zi, în timpul meselor.Mod de administrare:Pe cale orală, în timpul meselor, cu doza zilnică împărțită între mesele zilei, adaptat conținutului în fosfați al alimentelor de la masa respectivă.Comprimatele de oxihidroxid sucroferic trebuie mestecate sau sfărâmate. Nu trebuie înghițite întregi. Medicamentele cunoscute a interacționa cu fierul sau complexul oxihidroxid-sucroferic (alendronat, doxiciclină, levotiroxină) trebuie administrate la un interval mai mare de o oră față de priza de oxihidroxid sucroferic.Perioada de administrare:Nelimitată.Tratamentul va fi oprit dacă apar reacții adverse, hipofosfatemie persistent sub 2,5mg/dL chiar după scăderea dozei sau supraîncărcare cu fier (feritină serică persistent peste 800ng/mL), dar poate fi reluat ulterior, dac[ pacientul ]ntrune;te din nou criteriile de includere..Ajustarea dozei:Este recomandată după 2-4 săptămâni de tratament, în funcție de fosfatemie:● ≥5,6mg/dL (>1,8mmol/L) - doza zilnică va fi crescută cu 500mg fier (1cp);● între 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) – va fi menținută aceeași doză;● <3,5mg/dL (<1,13mmol/L) - doza zilnică va fi scăzută cu 500mg fier (1cp).Tratamentul va fi monitorizat în continuare prin determinarea lunară a fosfatemiei, iar doza va fi crescută sau scăzută cu câte 500mg fier (1cp) astfel încât fosfatul seric să fie menținut în limitele intervalului de referință al laboratorului.Nu va fi depășită doza maxim admisă de 3000mg fier (6cp)/zi.IV.CONTRAINDICAȚII– Hemocromatoză și orice situație de supraîncărcare cu fier (feritină serică peste 800ng/mL);– Alergie la fier sau excipienți (sucroză, amidon, stearat de magneziu, aromă de fructe de pădure, neohesperidină dihidrocalcon, dioxid de siliciu coloidal);– Anomalii ereditare asociate cu intoleranța la fructoză, malabsorbția glucozei-galactozei sau deficiența de sucrază-izomaltoză.V.ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZAREUn comprimat de oxihidroxid sucroferic conține 700mg amidon (din cartofi și porumb) ceea ce este echivalent cu circa 1,4g carbohidrați. Pacienții cu diabet zaharat trebuie să țină cont de acest aport de zaharuri.Administrarea oxihidroxid sucroferic trebuie considerată cu prudență, după analiza atentă a raportului risc/beneficiu, la bolnavi cu antecedente recente de peritonită și intervenții chirurgicale în sfera digestivă (în ultimele 3 luni), tulburări gastrice și hepatice importante, la femei gravide și în perioada de alăptare deoarece aceste categorii nu au fost incluse în studiile clinice.VI.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TRATAMENTULUIAnamneza și examenul clinic al bolnavului, la fiecare ședință de hemodializă, trebuie să urmărească eventuala apariție a tulburărilor gastro-intestinale și a altor reacții adverse.Monitorizarea parametrilor biochimici ai metabolismului mineral și osos la bolnavii dializați în tratament cu oxihidroxid sucroferic este indicată cu următoarea frecvență:– fosfatemia la 2 săptămâni, la atingerea obiectivului terapeutic (fosfat seric între 3,55,5mg/dL) și, apoi, lunar;– calcemia (calciu seric total și ionizat), lunar;– parathormonul seric intact trebuie, semestrial (în absența tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D, când poate fi necesară creșterea frecvenței la 3-4 luni);– fosfataza alcalină totală, la 6-12 luni, mai frecvent dacă există hiperparatiroidism.Recoltarea probelor de sânge pentru aceste determinări trebuie efectuată pe nemâncate, înaintea începerii ședinței de hemodializă din mijlocul săptămânii.VII.CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUITratamentul va fi continuat pe termen nedefinit. Întreruperea tratamentului este recomandată dacă apare intoleranță ca urmare a reacțiilor adverse sau dacă este depășit obiectivul terapeutic (se instalează hipofosfatemie).Principalele reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu oxihidroxid sucroferic sunt:– tulburările gastro-intestinale:● frecvente: diaree, modificarea culorii scaunului, greață, vărsături, constipație, dureri abdominale, flatulență, dispepsie;● mai puțin frecvente: gastrită, disfagie, boală de reflux gastro-esofagian, distensie abdominală;– decolorarea danturii și a limbii;– prurit, erupții cutanate;– cefalee, fatigabilitate, dispnee.Administrarea de oxihidroxid sucroferic trebuie întreruptă dacă fosfatemia scade persistent sub 2,5mg/dL (<0,81mmol/L), la două determinări la interval de o lună, chiar după scăderea dozei conform recomandărilor de ajustare.VIII.PRESCRIPTORIPrescrierea și monitorizarea tratamentului cu oxihidroxid sucroferic va fi efectuată de medicii în specialitatea Nefrologie. Prescrierea va fi realizată în circuit închis, prin centrele de dializă, ca parte a tratamentului tulburărior metabolismului mineral și osos asociate BCR.(la 14-05-2024,
Actul a fost completat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 364 cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUMI.Indicația terapeuticăTratamentul pacienților adulți cu boală cronică de rinichiII.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere în tratamentInițierea terapiei cu dapagliflozinum este indicată pentru pacienții adulți cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat tip 2, care primesc tratament nefroprotector standard (inhibitori ai SRAA: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanți ai receptorului angiotensinei, în doza maximă tolerată*) și care prezintă:* La pacienții cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat de tip 2, care nu pot primi tratament nefroprotector standard deoarece prezintă contraindicații sau intoleranță la inhibitori ai SRAA, se mențin aceleași criterii de eRFG și albuminurie.1.eRFG 25-60 ml/min 1.73 mp indiferent de nivelul albuminuriei **** La pacienții cu RFGe între 25 și 60 ml/min/1.73 mp nu este necesară determinarea raportului albumină urinară/creatinină urinară, pentru inițierea tratamentului cu dapagliflozin.2.eRFG 60-75 ml/min/1.73 mp și raport albumină urinară/creatinină urinară ≥ 22.6 mg/mmol (sau ≥ 200 mg/g).2.Criterii de excludere– Vârsta sub 18 ani;– Diabet zaharat tip I sau cu risc mare de ceto-acidoză euglicemică;– RFGe <25 ml minut la momentul inițierii tratamentului;– Sarcină și alăptare;– Infecții active ale tractului urinar;– Pacienți cu boală polichistică hepato-renală autozomal dominantă;– Pacienți cu transplant renal;– Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți;– Afecțiuni ereditare rare: intoleranța la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.III.Tratament + 
Doze și mod de administrareDoza recomandată de dapagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi, pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic.Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții cu insuficiență hepatică severă. De asemenea, în caz de post prelungit, hipovolemie, intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute, tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). + 
ContraindicațiiDapagliflozinum este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.IV.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum pacienților cu Boală cronică de rinichi și diabet zaharat de tip 1 (risc de ceto-acidoză euglicemică).– Utilizarea dapagliflozinum în tratamentul Bolii cronice de rinichi nu necesită ajustarea dozei în funcție de RFGe.– Tratamentul cu dapagliflozinum poate fi inițiat la pacienții cu RFGe ≥25 ml/min/1,73 mp. Din cauza experienței clinice limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului la pacienții cu RFGe <25 ml min 1,73 mp. Însă, tratamentul cu dapagliflozinum nu trebuie întrerupt dacă rfge scade sub 25 1.73 mp și poate fi continuat până la momentul inițierii unei terapii de substituție a funcției renale (dializă sau transplant renal).– Insuficiență hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi.– La vârstnici (≥ 65 ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.– Dapagliflozinum se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de ceto-acidoză euglicemică. Ceto-acidoza euglicemică este produsă de deficitul de hidrați de carbon care induce scăderea insulinei și creșterea glucagonului circulant, rezultând lipoliză, creșterea acizilor grași liberi în plasmă și, consecutiv, a corpilor cetonici. Deoarece riscul de cetoacidoză euglicemică crește în caz de post prelungit, afecțiuni medicale acute, intervenții chirurgicale majore, pacienții vor fi instructați ca în aceste situații să întrerupă temporar tratamentul și să consulte medicul. Dacă există suspiciune de ceto-acidoză euglicemică diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum se întrerupe imediat.– Dapagliflozinum crește natriureza și eliminarea de apă pe cale urinară. De aceea, se utilizează cu prudență la pacienții cu Boală cronică de rinichi și risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială. În cazul unor situații care pot duce la depleție volemică – afecțiuni acute febrile, diaree, vărsături, intervenții chirurgicale majore, pregătire pentru investigații endoscopice sau imagistice – pacienții vor fi instructați să consulte medicul. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea presiunii arteriale inclusiv în ortostatism, teste de laborator, inclusiv hematocrit și electroliți serici) și întreruperea temporară a administrării. Din același motive, asocierea diureticelor sau modificarea dozelor de diuretice impune precauții.– Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea dapagliflozinum și se va institui tratamentul specific.– Dacă pacientul dezvoltă infecții ale tractului urinar (cistite acute, prostatite acute, pielonefrite acute etc.), se recomandă oprirea temporară a Dapagliflozinum până la rezolvarea episodului acut. Oportunitatea și momentul reluării tratamentului cu Dapagliflozinum sunt decizii care aparțin medicului specialist nefrolog, în fiecare caz în parte, în funcție de indicații și contraindicații. + 
Criterii pentru întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă va fi luată în funcție de indicații și contraindicații, de către medicul specialist nefrolog (vezi IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare și V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranței și eficacității terapeutice).V.Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranței și eficacității terapeutice).Monitorizarea se realizează în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici:a.Siguranța tratamentului:– Clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică;– Paraclinic: parametri de echilibru metabolic și ai funcției renale, la inițierea tratamentului și periodic. Dacă apare hipotensiune arterială severă (TA sistolică <100 mmhg) se recomandă oprirea temporară a administrării de dapagliflozinum.Se recomandă evaluarea funcției renale după cum urmează: înainte de începerea tratamentului cu dapagliflozinum și periodic în timpul tratamentului (cel puțin anual), precum și înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.b.Eficacitatea tratamentului:– Clinic: ameliorarea simptomatologiei;– Paraclinic: RFGe și RACU.VI.PrescriptoriInițierea prescrierii de Dapagliflozinum pentru tratamentul Bolii cronice de rinichi se va face de către medii cu specialitatea nefrologie, conform protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare.Continuarea tratamentului poate fi efectuată și de către medicii cu specialitatea medicină internă medicină de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. Însă, dacă apar evenimente intercurente acute sau care impun precauții în administrare, este necesară reevaluarea de către medicul specialist în nefrologie pentru stabilirea indicației de continuare, respectiv de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozinum.(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 364 a fost modificat de Punctul 14 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFAI.Indicație: ca terapie de substituție enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienții copii, adolescenți și adulți cu tip A/B sau tip BBoala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale- sfingomielinaza acida- determina acumularea patologică a lipidelor( în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plămânilor, măduvei osoase și creierului.Boala Niemann-Pick are 4 forme:1.tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni).Pacienții prezintă: neurodegenerescență severă, hepatosplenomegalie și infecții respiratorii.2.tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5-7 ani).Pacienții prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie și deficiențe în procesul de învățare), pneumopatie interstițală decelabilă prin investigații imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcționale respiratorii pun în evidență o disfuncție de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL- Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP).3.tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât și la vârsta adultă.Pacienții prezintă aceleași semne și simptome ca și în cazul formei A/B, mai puțin afectarea de tip neurologic.4.tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescență.Pacienții prezintă o deteriorare psihică și cognitivă progresivă pe parcursul a câțiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutațiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutațiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcționale, care conduce la acumularea colesterolului și a altor lipide în celule.Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a sfingomielinazei acide <50% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, la nivelul genei specifice SMPD1 (sfingomielin fosfodieterază 1) care codifică sinteza sfingomielinazei acide, situată la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p15.4. (diagnostic molecular/genetic).Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B și B este tratamentul de substituție enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere al substratului (TRS).Olipudază alfa este tratamentul specific de substituție enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B și B.II.Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament1.Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfaa)pentru pacienții sub 18 ani:– Pacienți cu vârsta ≥1 an și <18 ani care au diagnostic cert molecular genetic de boala niemann-pick tip a b și b.b)Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa pentru adulți:– Pacienți cu vârsta ≥18 ani– Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip A/B și B– Pacientul trebuie să îndeplinească unul sau mai multe dintre următoarele criterii:a.Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo trebuie să fie cuprinsă între 40% și 70% din valoarea estimatăb.Volumul splinei ≥2,5 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferință utilizându-se RMN)c.Trombocite ≤65 x 10^9/L2.Criterii de excludere din tratament– Prezența Hepatitei B sau C– Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat– Pacientă însărcinată– Pacientă care alăptează– Pacienți pediatrici boală Niemann-Pick tip AIII.Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienților cu boală Niemann-Pick tip A/B și tip B:Tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudaza alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave. + 
DozeMetabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produși de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacții asociate perfuziei și/sau creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creștere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacții adverse.Doza de Olipudaza alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30.AdulțiFaza de creștere a dozeiDoza inițială recomandată este de 0,1 mg/kg* pentru adulți (vezi și pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) și ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 1:Tabelul 1: Schema de creștere a dozei la adulți

Pacienți adulți (≥ 18 ani)
Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0) 0,1 mg/kg*
A doua doză (Săptămâna 2) 0,3 mg/kg*
A treia doză (Săptămâna 4) 0,3 mg/kg*
A patra doză (Săptămâna 6) 0,6 mg/kg*
A cincea doză (Săptămâna 8) 0,6 mg/kg*
A șasea doză (Săptămâna 10) 1 mg/kg*
A șaptea doză (Săptămâna 12) 2 mg/kg*
A opta doză (Săptămâna 14) 3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)

* Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.Faza de întreținereDoza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.* Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC>30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.Copii și adolescențiFaza de creștere a dozeiDoza inițială recomandată este de 0,03 mg/kg* pentru pacienții copii și adolescenți, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 2:Tabelul 2: Schema de creștere a dozei la pacienții copii și adolescenți

Pacienți copii și adolescenți (0 până la 18 ani)
Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0) 0,03 mg/kg*
A doua doză (Săptămâna 2) 0,1 mg/kg*
A treia doză (Săptămâna 4) 0,3 mg/kg*
A patra doză (Săptămâna 6) 0,3 mg/kg*
A cincea doză (Săptămâna 8) 0,6 mg/kg*
A șasea doză (Săptămâna 10) 0,6 mg/kg*
A șaptea doză (Săptămâna 12) 1 mg/kg*
A opta doză (Săptămâna 14) 2 mg/kg*
A noua doză (Săptămâna 16) 3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.Faza de întreținereDoza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.* Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.Pacienți cu IMC > 30La pacienții adulți, copii și adolescenți cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Olipudaza alfa este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creștere și întreținere a dozei).Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 x (înălțimea reală în m)^2Exemplu:Pentru un pacient cu:– IMC de 38– greutate corporală de 110 kg– cu o înălțime de 1,7 m.Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 x 1,72 = 86,7 kg.Doze omiseO doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată. Atunci când o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări.În timpul fazei de creștere a dozeiDacă se omite 1 perfuzie trebuie administrată ultima doză tolerată, înainte de reluare creșterii dozei conform schemei utilizate la adulți (Tabelul 1) sau la copii și adolescenți (Tabelul 2).Dacă sunt omise 2 perfuzii consecutive: trebuie administrată 1 doză cu un nivel mai mic decât ultima doză tolerată (utilizând o doză minimă de 0,3 mg/kg), înainte de a relua creșterea dozei, conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.La următoarea perfuzie programată după o doză omisă, dacă doza administrată este de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.În timpul fazei de întreținereDacă se omite 1 perfuzie de întreținere: trebuie administrată doza de întreținere și schema de tratament ajustată în consecință.Dacă sunt omise 2 perfuzii de întreținere consecutive: trebuie administrată 1 doză sub doza de întreținere (adică 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile ulterioare trebuie administrată doza de întreținere (3 mg/kg) o dată la 2 săptămâni.Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii de întreținere consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. + 
Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelorNivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] și aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului și trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creștere a dozei. Dacă concentrațiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea inițială și > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Olipudaza alfa poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creștere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reinițierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creștere a dozei descrisă în Tabelul 1 și Tabelul 2 pentru pacienții adulți și respectiv copii și adolescenți și recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise). + 
Grupe speciale de paciențiPacienți vârstniciNu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.Insuficiență hepaticăNu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.Insuficiență renalăNu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. + 
Mod de administrareOlipudaza alfa este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferință utilizând o pompă de perfuzie.După reconstituire și diluare, soluția se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absența reacțiilor asociate perfuziei (în cazul reacțiilor asociate perfuziei). Viteza de perfuzare și durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 și Tabelul 4:Tabelul 3: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la pacienții adulți

Doză mg/kg Viteza de perfuzareDurata perfuziei Durata aproximativă a perfuziei
Treapta 1 Treapta 2 Treapta 3 Treapta 4
0,1 20 ml/h pentru 20 min. 60 ml/h pentru 15 min. Nu se aplică Nu se aplică
0,3 până la 3 3,33 ml/h pentru 20 min. 10 ml/h pentru 20 min. 20 ml/h pentru 20 min. 33,33 ml/h pentru 160 min. 220 n.

Tabelul 4: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la copii și adolescenți

Doză mg/kg Viteza de perfuzareDurata perfuziei Durata aproximativă a perfuziei
Treapta 1 Treapta 2 Treapta 3 Treapta 4
0,03 0,1 mg/kg/h pentru durata perfuziei Nu se aplică Nu se aplică Nu se aplică 18 min.
0,1 0,1 mg/kg/h pentru 20 min. 0,3 mg/kg/h în continuare Nu se aplică Nu se aplică 35 min.
0,3 0,1 mg/kg/h pentru 20 min. 0,3 mg/kg/h pentru 20 min. 0,6 mg/kg/h în continuare Nu se aplică 60 min.
0,6 0,1 mg/kg/h pentru 20 min. 0,3 mg/kg/h pentru 20 min. 0,6 mg/kg/h pentru 20 min. 1 mg/kg/h în continuare 80 min.
1 100 min.
2 160 min.
3 220 min.
În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele și simptomele reacțiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, pirexie, greață și vărsături, și alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcție de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită și se inițiază tratament medical adecvat, după cum este necesar.În caz de reacții severe de hipersensibilitate și/sau anafilactice, tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie întrerupt imediat.La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălata cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeași viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei.Administrarea perfuziei la domiciliu în timpul fazei de întreținereAdministrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, poate fi luată în considerare pentru pacienții cărora li se administrează doza de întreținere și care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienților să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandarea medicului care prescrie medicamentul.Atunci când se administrează olipudaza alfa, trebuie să fie disponibilă asistență medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgență. Dacă apar reacții anafilactice sau alte reacții acute, se va întrerupe imediat perfuzia, se va iniția un tratament medical adecvat și se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacții severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locație în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Dozele și vitezele de perfuzare trebuie să rămână constante pe durata administrării la domiciliu și nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul. + 
Evaluări necesare pentru toți paciențiiÎn timpul creșterii dozei, ALAT și ASAT trebuie determinate la aproximativ 24 până la 48 ore după fiecare perfuzie. Dacă o valoare este > 2 ori peste valoarea inițială și este mai mare comparativ cu intervalul normal, testul trebuie repetat înainte de următoarea perfuzie programată. În funcție de rezultatele testelor, doza poate fi ajustată (repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi întrerupt pentru a permite monitorizarea transaminazelor, pe baza judecății clinice a medicului.După ce un pacient este înrolat în program, următoarele evaluări sunt recomandate, dar nu sunt neapărat necesare. Toate evaluările sunt recomandate la momentul inițierii tratamentului.Testarea funcției pulmonare și imagistică sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori.Alte evaluări sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori.● Dimensiunea splinei în funcție de SOC local (RMN este preferat).● Dimensiunea ficatului în funcție de SOC local (RMN este preferat).● Imagistica pulmonară conform SOC local (tomografia computerizată de înaltă rezoluție este preferat).● Funcția pulmonară (pacienți cu vârsta >5 ani):– Capacitatea de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (DLCo),– capacitatea vitală forțată (CVF),– Volumul expirator forțat în prima pe secundă (VEF),– Capacitatea pulmonară totală (CPT).● Ecocardiografie doppler.● Hematologie:– Hematocrit,– Hemoglobină,– Leucocite– Trombocite● Biochimie:– Sodiu,– Potasiu,– Calcium,– Magneziu,– Proteine totale,– Albumine,– Glicemie,– Creatinină– Urea,– Lactat dehidrogenaza,– Creatinin fosfokinaza.● Probe hepatice:– ALAT,– ASAT,– Gamma-GT,– Bilirubină totală și directă.● Profil lipidic:– Colesterol total,– HDL Colesterol,– LDL Colesterol,– VLDL Colesterol,– Trigliceride,● Probe de coagulare:– Timp de protrombină,– Timp parțial de trombolastină,– INR,– D-dimerii.● Chitotriozidaza + 
ContraindicațiiReacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.IV.Criterii de întrerupere a tratamentului– Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.– Lipsa oricărui beneficiu clinic și/sau paraclinic după minim 1 an de tratament.V.PrescriptoriInițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitățile: gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică, pediatrie și genetică umană.NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Niemann-Pick se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Timișoara (Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Louis Țurcanu") pentru copii și adulți.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 365 a fost modificat de Punctul 11. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM + 
IntroducereBulevirtidum (BLV) este un lipopeptid mirystoylat alcătuit dintr-un lanț de 47 de aminoacizi din structura domeniului pre-S1 al AgHBs mare, care se leagă de receptorul celular specific de intrare al VHB în celula hepatică - peptidul co-transportor sodiu-taurocolat (natrium-taurocholate cotransporting polypeptide; NTCP), localizat la nivelul membranei bazolaterale a hepatocitelor - blocând intrarea în celulă a VHB și VHD. Administrarea continuă a BLV reduce progresiv proporția celulelor hepatice infectate și diseminarea infecției VHD VHB-mediată (nu și răspândirea infecției VHD independentă de VHB/NTCP, prin intermediul diviziunii celulare a hepatocitelor infectate).I.Indicația terapeuticăTratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic delta (VHD) la pacienții adulți cu boală hepatică compensată care au ARN-VHD plasmatic detectabil.II.Obiectivul terapieiObiectivul terapiei cu BLV este încetinirea/oprirea progresiei bolii hepatice, prevenirea apariției cirozei, decompensării și complicațiilor hepatice, inclusiv prevenirea apariției hepatocarcinomului. Adițional, tratamentul cu Bulevirtidum are ca scop reducerea mortalității de cauză hepatică, creșterea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu co-infecție VHB-VHD.III.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamentA.Criterii de eligibilitate (includere)Pacienții adulți cu boală hepatică compensată VHB plus VHD (hepatită cronică, indiferent de gradul fibrozei și ciroză hepatică compensată Child A și MELD<15 la momentul evaluării și în antecedente) cu replicare activă vhd (arn-vhd detectabil) fără vhb sunt candidați pentru tratamentul antiviral specific blv.1.Criterii virusologice:– anticorpi anti-VHD pozitivi de tip IgG sau totali detectați prin tehnici validate în laboratoare acreditate;– AgHBs pozitiv, de preferat efectuat printr-o metodă cantitativă validată într-un laborator acreditat;– AgHBe pozitiv/negativ– ADN-VHB detectabil/nedetectabil– ARN-VHD detectabil prin tehnici de tip real time (RT)-PCR standardizate, cu sensibilitate adecvată efectuat într-un laborator acreditat.2.Criterii biochimice:– TGP sau/și TGO - indiferent de valoare (normală sau crescută)B.Evaluare pre-terapeutică1.Evaluarea infecției VHD:– Anticorpi IgG sau totali anti-VHD; ARN-VHD2.Evaluarea infecției VHB:– AgHBs, AgHBe/anti-HBe, ADN-VHB3.Evaluarea stadiului afecțiunii hepatice:– Hemograma completă, biochimie extinsă (care să cuprindă ALT (TGP), AST(TGO), fosfataza alcalină, GGT, bilirubina, albumina), coagulograma– Markeri tumorali (AFP, CA 19-9)– Fibroscan sau FibroActiTest/Fibromax/ELF, Ecografie abdominală, CT/RMN (la nevoie: AFP>100ng/ml, ficat macronodular, cu noduli>2 cm), Endoscopie digestivă superioară (>20kPa, trombocite<100.000/mmc)– Biopsie hepatică - în situația în care poate contribui la stadializare (în special atunci când investigațiile non-invazive și examenul clinic nu sunt concluzive) sau poate influența managementul pacientului.4.Evaluarea co-morbidităților și medicației concomitente– Anticorpi anti-VHC, anti-HIV, creatinina, Cl creatinină estimat– În cazul unor comorbidități sau/și tratament cronic pentru afecțiuni extrahepatice se recomandă evaluări specifice pentru afecțiunile asociate (cardio-vasculară, respiratorie, metabolică, neurologică, psihiatrică etc.), pentru care este necesar un raport medical eliberat de către medicul specialist care îngrijește afecțiunea asociată coinfecției VHB-VHD prin eliberarea unei scrisori medicale. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu afecțiuni severe cu speranță de viață limitată, unde decizia de inițiere a tratamentului va fi luată după o consultare între medicul specialist care îngrijește afecțiunea respectivă și medicul care prescrie medicația cu BLV.– Identificarea co-factorilor care pot influența negativ evoluția sub tratament și consilierea pacienților în vederea eliminării/controlului acestora (alcool, tutun, obezitate etc.)– Consilierea în vederea complianței și aderenței la tratament.NB. Întrucât conform RCP- ului medicamentului sunt atenționări cu privire la populația vârstnică (>65 de ani), insuficiența renală cronică, femeile care alăptează sau care sunt în perioada fertilă și nu folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului, considerăm că aceste categorii de pacienți își vor asuma eventualele reacții adverse/complicații ce pot apărea în cursul tratamentului, prin semnarea consimțământului informat prevăzut în Anexă.C.Criterii de excludere/contraindicații– Pacienți cu vârsta mai mică de 18 ani, la care siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite– Femei gravide, pe toată perioada sarcinii– Pacienții cu ciroza decompensată (Child B și C)– Pacienții cu contraindicații/alergie/reacții adverse cunoscute sau dezvoltate după inițierea tratamentului cu BLV.IV.Tratament + 
Mod de administrare (posologie)* Doza optimă și durata terapiei cu BLV nu sunt stabilite cu precizie, iar recomandările actuale pot fi revizuite în acord cu rezultatele unor studii aflate încă în derulare. BLV trebuie administrat în doză de 2 mg o dată pe zi (la fiecare 24 ore ± 4 ore) prin injecție subcutanată, ca monoterapie. În conformitate cu recomandările Ghidului European (EASL, august 2023) pentru Managementul Hepatitei Delta, administrarea concomitentă a unui analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecției co-existente cu VHB este indicată pentru toți pacienții cu infecție cronică VHB și ADN-VHB> 2000UI/L și pentru pacienții cu ciroză hepatică compensată și ADN VHB pozitiv, indiferent de valoarea acestuia, pe perioadă nedeterminată sau la indicația medicului curant. Pacienții în tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici vor continua acest tratament în asociere cu terapia cu BLV, pe termen nedefinit.** Combinația de (Peg)Interferon alfa 2a (conform RCP-ului produsului) și BLV poate fi luată în considerare la pacienții fără intoleranță cunoscută/fără contraindicații (Peg)Interferon. Asocierea BULEVIRTIDUM cu (Peg)interferon este la latitudinea medicului prescriptor, ținând cont de prezența contraindicațiilor, a intoleranței cunoscute la interferon, și estimarea gradului de aderență la o terapie combinată ce poate cumula și reacțiile adverse ale Peg-Interferon alfa 2a. Terapia combinată cu Bulevirtidum-(Peg)Interferon la acești pacienți se administrează pe perioadă determinată (2 ani) cu evaluarea răspunsului terapeutic la 6 luni în cursul terapiei. Până în prezent conform ghidului EASL nu sunt suficiente date care să ateste beneficiul suplimentar al terapiei combinate și care să îl recomande ca tratament de primă linie. + 
Durata tratamentuluiNu se cunoaște durata optimă a tratamentului cu BLV în monoterapie, indiferent de asocierea cu analogii nucleozidici/nucleotidici pentru VHB. Tratamentul trebuie continuat cât timp este asociat cu un beneficiu clinic, biochimic și virusologic.Terapia combinată Bulevirtidum-(Peg)interferon, cu durată limitată, se referă la tratamentul pe o perioadă determinată în care se anticipează obținerea răspunsului terapeutic (restul situațiilor de întrerupere a tratamentului, fără obținerea răspunsului terapeutic, definesc pacientul non-responder).În monoterapia cu BLV, întreruperea tratamentului în acest context poate fi aplicată în 2 situații:– seroconversia susținută în sistemul AgHBs (cu verificarea AgHBs/AcHBs de cel puțin două ori într-un interval de minimum 6 luni)– pierderea răspunsului virusologic, biochimic sau a beneficiului clinic (apariția complicațiilor sau a decompensării) (conform V.2).V.Monitorizare terapeuticăPacienții vor fi incluși de către medicii prescriptori la începutul terapiei într-o bază de date electronică aparținând registrului de screening pentru hepatite cronice virale dezvoltat la Institutul Național de Sănătate Publică (INSP).În acest scop unitățile sanitare care au medici specialiști de gastroenterologie sau specialiști de boli infecțioase în contract cu o casă de asigurări de sănătate și care consideră că au facilitățile necesare pentru efectuarea investigațiilor specifice și pentru managementul reacțiilor adverse și a complicațiilor apărute în timpul terapiei vor solicita credențiale de utilizator de registru către Institutul Național de Sănătate Publică prin intermediul Direcțiilor de Sănătate Publică Județene (DSP).Monitorizarea terapiei va include și introducerea parametrilor de monitorizare în acest registru, precum și a reacțiilor adverse raportate, managementul acestora, decizia de continuare sau întrerupere a terapiei.Pentru a exclude o prezentare suplimentară a pacientului la medicul prescriptor, acesta va putea elibera prima reteță dacă pacientul întrunește criteriile de includere în tratament, urmând ca în intervalul până la eliberarea celei de-a doua rețete să fie introduse toate datele solicitate de registru.Reacțiile adverse, managementul, decizia de continuare sau întreruperea tratamentului vor fi introduse în registru în maxim 72h de la instalarea evenimentului advers sau de la decizia de continuare/întrerupere a terapiei.Reacțiile adverse vor trebui raportate și prin sistemul național de raportare al ANMDMR.VI.Monitorizarea în cursul tratamentului + 
Monitorizarea clinică, virusologică, biochimică, imagistică– Nivelul ARN-VHD și ADN-VHB trebuie determinat la fiecare 6 luni sau atunci când situația clinică o impune (deteriorare clinică, creșterea valorilor transaminazelor)– Testele biochimice corelate cu activitatea bolii [ALT (TGP)/AST (TGO), GGT], hemograma și testele care reflectă disfuncția hepatică (INR, albumina, bilirubina etc.) trebuie repetate la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie, în funcție de stadiul bolii hepatice– Determinarea elastografică a fibrozei hepatice este recomandată anual în cursul terapiei cu BLV sau mai frecvent în funcție de stadiul afecțiunii– Ecografia abdominală trebuie efectuată sistematic la 6 luni interval în cursul terapiei cu BLV, în funcție de severitatea bolii hepatice, ca instrument de supraveghere pentru apariția hepatocarcinomului, pentru urmărirea progresiei bolii, fluxului sanguin portal, apariției ascitei.– AgHBs, ac. anti-HBs și ADN VHB trebuie efectuate la fiecare 6 luni în cursul terapiei de menținere; se vor iniția analogii nucleozidici/nucleotidici în raport cu criteriile expuse la punctul IV.Se recomandă ca evaluarea cantitativă a ARN-VHD pre-terapeutic și în cursul monitorizărilor să fie efectuată la același laborator, pentru a minimaliza variabilitatea datorită tehnicilor diferite.Notă: Monitorizarea virusologică, biochimică și imagistică se realizează în centrele care au inițiat tratamentul; aceleași centre vor face și recomandarea de continuare/oprire a terapiei.VII.Evaluarea răspunsului terapeuticRăspunsul terapeutic la BLV în monoterapie sau în combinație cu Peg-Interferon alfa 2a sau prin administrare concomitentă cu un analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecției coexistente cu virusul hepatitic B (VHB) se poate evalua prin determinarea valorilor ARN-VHD care trebuie să întrunească următoarele criterii pentru a defini un răspuns terapeutic: ARN-VHD nedetectabil sau reducerea cu 2log_10 și (preferabil), ALT/AST normale la 1 an de tratament.* Beneficiul clinic se definește prin încetinirea progresiei fibrozei (la teste non-invazive - bazate pe elastografie sau biomarkeri), ameliorarea disfuncției hepatice (evaluată prin scoruri funcționale hepatice: Child-Pugh, MELD) și prevenirea complicațiilor cirozei hepatice.VIII.Monitorizarea și tratamentul reacțiilor adverseBLV este bine tolerat, fără efecte adverse semnificative care să impună oprirea terapiei.Cele mai frecvente reacții adverse întâlnite în cursul terapiei sunt:– Fatigabilitate, greață, cefalee, vertij, leuco-trombopenie– Reacții adverse la locul injecției s.c.– Creșterea nivelului plasmatic al acizilor biliari fără disfuncție hepatică sau prurit, reversibilă la întreruperea tratamentului– Decompensarea hepatică– Reactivarea transaminazelor.Monitorizarea va fi făcută de către medicul curant care prescrie rețetele lunare împreună cu medicul prescriptor ce a inițiat terapia (dacă rețetele ulterioare au fost eliberate de către alt medic decât medicul prescriptor inițial).Este necesar să se acorde o atenție specială persoanelor cu vârsta peste " 65 ani, pacienților cu insuficiența renală cronică, pacienților cu coinfecții (HIV, HCV) (nu există studii/date privind siguranța și eficiența tratamentului în aceste situații). Suplimentar, conform RCP-ului produsului este preferabil să nu fie administrat la femeile însărcinate și la femeile de vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă.IX.Criterii de oprire a tratamentului1.Lipsa răspunsului virusologic2.Decompensarea apărută în cursul terapieiÎn terapia cu BLV, pacientul este considerat non-responder atunci când nu obține răspunsul terapeutic (virusologic). Lipsa răspunsului virusologic este definită prin absența scăderii ARN-VHD peste 2log_10 din valoarea pre-terapeutică, după 1 an de tratament.În cazul pacientului non-responder (fără răspuns terapeutic) se recomandă întreruperea tratamentului cu BLV.Nota: Întreruperea tratamentului cu BLV va fi decisă de către medicul curant care a inițiat tratamentul.Oprirea tratamentului cu BLV poate duce la reactivarea infecției cu VHD și VHB și la exacerbarea hepatitei. În cazul opririi tratamentului trebuie monitorizată cu atenție funcția hepatică, inclusiv nivelurile transaminazelor, precum și încărcătura virală a ADN-VHB și a ARN-VHD.Se recomandă oprirea tratamentului la valori ale transaminazelor >10 ori peste valoarea maximă a normalului și în oricare altă situație pe care medicul curant o consideră amenințătoare de viață.X.Prescrierea tratamentuluiTratamentul se inițiază de către medicii din specialitatea gastroenterologie și medicii din specialitatea boli infecțioase, numiți medici prescriptori, din unitățile sanitare aflate în relație contractuală cu o casă de asigurări de sănătate, care au capacitatea tehnică de a efectua toate investigațiile menționate în evaluarea pre-terapeutică.Rețetele de continuare a tratamentului pot fi eliberate, în baza scrisorii medicale emise de către medicii prescriptori din specialitatea gastroenterologie și specialitatea boli infecțioase din ambulatoriu, din zona teritorială în care locuiește bolnavul, care vor avea implicit și responsabilitatea supravegherii evoluției sub tratament, iar în cazul unor evenimente adverse semnificative va colabora cu medicul prescriptor care a inițiat terapia.Tratamentul va fi prescris lunar, pentru o perioada de 30 de zile, o cutie de Bulevirtidum asigurând tratamentul pentru 30 de zile. + 
Anexa
DECLARAȚIE DE CONSIMȚĂMÂNT PENTRU TRATAMENTSubsemnata/ul ...................CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]Domiciliat/ă în str. ........., nr. ...., bl. ...., sc. ..., et. ...., ap. ....., sector ....., localitatea .........., județul ........., telefon ........, având diagnosticul .......... sunt de acord să urmez tratamentul cu[ ] PEGINTERFERONUM ALFA 2 A ..............[ ] BULEVIRTIDUM …………….și cu o durată de [ ] 24 săptămâni [ ] 52 săptămâni [ ] nedeterminată● Am fost informat/ă asupra conținutului, importanței și consecințelor administrării acestei terapii.● Am fost informat că până în prezent nu sunt date/studii cu privire la populația vârstnică (>65 de ani), insuficiența renală cronică și femeile care alăptează, și îmi asum reacțiile adverse.● Am fost informat (ă) să folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului având în vedere că nu sunt studii cu privire la teratogenitatea medicamentului.● Am fost informat/ă că există o probabilitate mare (45 – 46%) ca tratamentul să nu fie eficient.● Mă declar de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.● Mă declar de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.● Mă oblig să anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta.● Mă oblig să informez medicul curant d e tratamentele antivirale pe care le-am urmat anterior și să dau toate detaliile cu privire la acesta.● Mă declar de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse sau a lipsei de răspuns terapeutic.● Medicul prescriptor care supraveghează pacientul pe perioada tratamentului este …………….● Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului ....................Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit:1.Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma? DA/NU2.Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament? DA/NU3.Sunteți de acord să urmați acest tratament? DA/NU4.Ați înțeles că reacțiile adverse ale acestui tratament, care pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră, putând conduce chiar la deces, pot impune oprirea tratamentului? DA/NUSunt de acord cu prelucrarea datelor cu caracter personal, în conformitate cu prevederile Regulamentului (UE) nr. 679/2016 al Parlamentului European și al Consiliului Uniunii Europene privind protecția persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal și privind libera circulație a acestor date și de abrogare a Directivei 95/46/CE (Regulamentul general privind protecția datelor) și cu prevederile legale în vigoare, în scopul acordării asistenței medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate din România.Data ………..Semnătura pacientului ...............(la 22-11-2024,
Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 366 a fost modificat de Punctul 15 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 367 cod (L01EA06): DCI ASCIMINIBUMI.Indicația terapeuticăLeucemie mieloidă cronică, cu cromozom Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+)II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere– Pacienți adulți cu leucemie mieloidă cronică, cu cromozom Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+) tratați anterior cu doi sau mai mulți inhibitori de tirozin kinază.2.Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.III.Tratament + 
DozeDoza recomandată este de 40 mg de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.Dacă se omite o doză cu mai puțin de 6 ore, aceasta trebuie administrată și doza următoare trebuie administrată conform programului.Dacă o doză este omisă timp de peste 6 ore, aceasta trebuie omisă și doza următoare trebuie administrată conform programului.Tratamentul cu asciminib trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu clinic sau până la apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate. + 
Modificările dozei din cauza reacțiilor adverseDoza inițială este de 40 mg de două ori pe zi, în timp ce doza redusă este de 20 mg de două ori pe zi.Doza poate fi modificată în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală conform Tabelului 1.Administrarea Asciminib trebuie întreruptă definitiv la pacienții care nu pot tolera o doză de 20 mg de două ori pe zi.Tabelul 1 – Programul de modificare a dozei de asciminib pentru gestionarea reacțiilor adverse

Reacție adversă Modificarea dozei
Trombocitopenie și/sau neutropenie
NAN <1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite <50 x 10^9 l Se întrerupe administrarea asciminib până când NAN ≥ 1 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite ≥ 50 x 10^9/l.Dacă se rezolvă:– În interval de 2 săptămâni: se reia la doza inițială.- După mai mult de 2 săptămâni: se reia la doză redusă.Pentru trombocitopenie și/sau neutropenie severe recurente, se oprește administrarea asciminib până la NAN ≥ 1 x 10^9/l și trombocite > 50 x 10^9/l, apoi se reia la doză redusă.
Creșterea asimptomatică a amilazei și/sau lipazei
Creștere > 2,0 x LNS Se întrerupe administrarea asciminib până când <1,5 x LNS.– Dacă se rezolvă: se reia la doză redusă. Dacă evenimentele reapar la doza redusă, se întrerupe definitiv.- Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv. Se efectuează teste de diagnosticare pentru a se exclude pancreatita.
Reacții adverse de natură non-hematologică
Reacții adverse de gradul 3 sauPeste*1) Se întrerupe administrarea asciminib până se revine la gradul 1 sau sub acest grad.– Dacă se rezolvă: se reia la o doză redusă.- Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv.
NAN: număr absolut de neutrofile; PLT: trombocite; LNS: limita normală superioară*1) Pe baza Criteriilor terminologice comune pentru reacții adverse ale Institutului Național pentru Cancer (NCI CTCAE) v 4.03.
MielosupresieTrebuie efectuate hemoleucograme complete la intervale de două săptămâni în primele 3 luni de tratament și apoi lunar sau după cum este clinic indicat. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale mielosupresiei.În funcție de severitatea trombocitopeniei și/sau neutropeniei, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită definitiv conform Tabelului 1.Toxicitate pancreaticăValorile lipazei și amilazei serice trebuie evaluate lunar pe durata tratamentului cu asciminib sau după cum este indicat clinic.Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale toxicității pancreatice.Trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă la pacienții cu pancreatită în antecedente.Dacă creșterile valorilor lipazei și amilazei serice sunt însoțite de simptome abdominale, tratamentul trebuie întrerupt temporar și trebuie avute în vedere teste adecvate de diagnosticare pentru a exclude pancreatita.În funcție de severitatea creșterilor valorilor lipazei și amilazei serice, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv conform Tabelului 1.Prelungirea intervalului QTSe recomandă efectuarea unei electrocardiograme înainte de începerea tratamentului cu asciminib și monitorizarea în timpul tratamentului după cum este clinic indicat. Trebuie corectate hipokaliemia și hipomagneziemia înainte de administrarea asciminib și monitorizate în timpul tratamentului după cum este clinic indicat.Trebuie procedat cu precauție la administrarea asciminib concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de inducere a torsadei vârfurilor.Hipertensiune arterialăHipertensiunea arterială și alți factori de risc cardio-vascular trebuie monitorizați și gestionați regulat, utilizând terapiile standard în timpul tratamentului cu asciminib.Reactivarea hepatitei BPacienții trebuie testați pentru identificarea infecției HBV înainte de începerea tratamentului cu asciminib.Purtătorii HBV care necesită tratament cu asciminib trebuie atent monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor infecției active HBV pe întreaga durată a tratamentului și timp de câteva luni după terminarea terapiei.LactozăPacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.IV.Monitorizarea răspunsului– Definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se fac conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.V.Criterii de întrerupere– Intoleranță la tratament;– Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.VI.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz, iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați.(la 04-06-2024,
Actul a fost completat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 368 cod (L01EH03): DCI TUCATINIBUMI.Indicația terapeutică + 
Cancer mamar HER2 pozitivTucatinibum în asociere cu Trastuzumabum și Capecitabină pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv, în stadiu local avansat nerezecabil sau metastatic, cărora li s-au administrat cel puțin 2 scheme anterioare de tratament anti-HER2.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere:– vârstă peste 18 ani;– status de performanță ECOG 0-2;– probe biologice care să permită administrarea în condiții de siguranță;– cancer mamar HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)], în stadiu local avansat nerezecabil sau metastatic, cărora li s-au administrat cel puțin 2 scheme anterioare de tratament anti-HER2.2.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):– Sarcină/alăptare;– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Metastaze cerebrale netratate anterior sau simptomatice (instabile din punct de vedere clinic – la aprecierea medicului curant).III.TratamentDurata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile. + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizareTucatinibul este metabolizat în principal prin intermediul CYP2C8. Tucatinibul este un inactivator pe bază de metabolizare al CYP3A și inhibă transportorii renali ai metforminei și creatininei. Tucatinibul este un substrat al gp-P.Inductori ai CYP3A/CYP2C8 – administrarea de tucatinib concomitent cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A și moderat al CYP2C8) a determinat o scădere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib. Administrarea tucatinibului concomitent cu inductori puternici ai CYP3A sau moderați ai CYP2C8, cum sunt rifampicina, fenitoina, sunătoarea sau carbamazepina, trebuie evitată, întrucât poate duce la diminuarea activității tucatinibului.Inhibitori ai CYP2C8 - administrarea de tucatinib concomitent cu gemfibrozil (un inhibitor puternic al CYP2C8) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib. Administrarea tucatinibului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C8, cum este gemfibrozilul, trebuie evitată, întrucât poate duce la creșterea riscului de toxicitate a tucatinibului. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP2C8 nu poate fi evitată, doza inițială de tucatinib trebuie redusă la 100 mg, administrată oral de două ori pe zi. După 3 timpi de înjumătățire plasmatică prin eliminare de la oprirea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8, trebuie reluată administrarea dozei de tucatinib utilizate anterior inițierii inhibitorului. Monitorizarea pentru toxicitate cauzată de Tucatinib trebuie intensificată în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP2C8.Inhibitori ai CYP3A – administrarea tucatinib concomitent cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinibGrupe speciale de paciențiVârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥65 ani. Utilizarea tucatinibului nu a fost investigată la pacienți cu vârsta peste 80 ani.Insuficiență renală – nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată. Nu este recomandată administrarea la pacienți cu clearance al creatininei <30 ml min.Insuficiență hepatică - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 200 mg administrată oral de două ori pe zi.Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Tucatinib. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide și să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament. De asemenea, pacienților de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament.Tucatinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie să se țină cont de starea clinică a pacientului atunci când se evaluează capacitatea acestuia de a îndeplini sarcini care impun judecată, abilități motorii sau cognitive. + 
Schema terapeutică:Doza recomandată este de 300 mg tucatinib (două comprimate de 150 mg) administrate de două ori pe zi continuu, în asociere cu trastuzumab și capecitabină. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină. Componentele tratamentului pot fi administrate în orice ordine.Doză omisăÎn cazul omiterii unei doze, pacientul trebuie să ia doza următoare la momentul programat în mod obișnuit.Modificarea dozeiModificările recomandate ale dozelor de tucatinib la pacienții cu reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 1. Consultați RCP aferente medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină, pentru modificările dozelor pentru toxicitățile care se suspectează a fi cauzate de aceste tratamente.Tabelul 1: Recomandări de reducere a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse
Nivelul dozei Doza de Tucatinib
Doza inițială recomandată 300 mg de două ori pe zi
Prima reducere a dozei 250 mg de două ori pe zi
A doua reducere a dozei 200 mg de două ori pe zi
A treia reducere a dozei 150 mg de două ori pe zi*1)
*1) Administrarea Tucatinib trebuie oprită definitiv la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg administrată oral de două ori pe zi.Pentru recomandări de modificare a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse consultați RCP-ul produsului.IV.Monitorizare:– Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului;– Pacienții cu deficiență completă sau parțială de dihidro-pirimidin-dehidrogenază (DPD) au risc crescut de toxicități severe și fatale în cursul tratamentului cu Capecitabină – toți pacienții trebuie să aibă testare DPD;– Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.V.Întreruperea tratamentului– la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente;– sarcina/alăptare;– reacții adverse severe;– decizia medicului oncolog curant;– decizia/decesul pacientului.VI.Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Se recomandă ca Tucatinib să fie prescris pentru o perioadă de 21 de zile sau multiplu acesteia (x2 sau x3), având în vedere condiționarea ambalajului care, atât pentru concentrația de 150 mg cât și pentru concentrația de 50 mg asigură tratamentul pentru 21 de zile.(la 04-06-2024,
Actul a fost completat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 369 cod (L01FA01): DCI RITUXIMABUM + 
IntroducerePemfigusul vulgar (PV) este o dermatoză buloasă autoimună severă caracterizată clinic prin prezența de bule flasce și eroziuni, localizate la nivelul mucoaselor și a tegumentului, histologic prin bule intraepidermale suprabazale, iar imunologic prin autoanticorpi orientați împotriva desmogleinelor 1 și 3. Este o afecțiune rară, incidența variind între 0,076 și 1,62/100 000 locuitori/an, în funcție de populația studiată. La majoritatea pacienților severitatea leziunilor se corelează cu nivelele de autoanticorpi anti-deemogleine 1 și 3. Evoluția pemfigusului vulgar este imprevizibilă, fără tendință la vindecarea spontană a leziunilor. Înainte de utilizarea corticosteroizilor pacienții decedau în 1 - 3 ani. Odată cu instituirea corticoterapiei și a imunosupresoarelor, prognosticul s-a îmbunătățit simțitor, dar pemfigusul rămâne o boală cu mortalitate semnificativă, de aproximativ 10% la pacienții urmăriți timp de 10 ani. Riscul de deces la pacienții cu pemfigus este de 3,3 ori mai mare față de populația generală. Cauzele majore de deces sunt suprainfecția leziunilor, tulburările hidroelectrolitice și imunosupresia indusă de terapieI.Indicația terapeuticăTratamentul pacienților cu pemfigus vulgar (PV) moderat până la sever + 
Scoruri de severitateScorul PDAI (Pemphigus Disease Area Index - anexa 1) evaluează extinderea și severitatea leziunilor de la nivelul mucoaselor și a pielii.Formele de severitate ale PV în funcție de PDAI:– forma ușoară PDAI ≤ 15– forma moderată PDAI > 15 ≤ 45– forma severă PDAI > 45Scorul DLQI (Dermatology Life Quality Index - anexa 2) evaluează impactul bolii asupra calității vieții. Un scor DLQI ≥ 10 indică o afecțiune severă.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de eligibilitate ale pacienților pentru rituximab:– pacientul suferă de pemfigus vulgar ( forma moderat-severă PDAI > 15)și– DLQI ≥ 10și– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapia cu rituximabși– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii:● nu se obține controlul bolii (nu mai apar leziuni noi, iar cele existente încep să se epitelizeze) după cel puțin 3 săptămâni de la inițierea tratamentului cu() corticoterapie sistemică - prednison 1 - 3 mg/kg/zi sau alte terapii cortizonice sistemice în doza echivalentă() corticoterapie sistemică prednison 1 – 3 mg/kg/zi (sau alte terapii cortizonice sistemice în doza echivalentă) în asociere cu azatioprina 1 – 3 mg/kg/zi, sau ciclofosfamidă 1 – 2 mg/kg/zi sau micofenolat mofetil 2 g/zisau● a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemicesau● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folositesau● sunt cu o boală cu recădere rapidă2.Criterii de excludere din tratamentul cu rituximab pentru pacienții cu pemfigus vulgar– pacienți cu forme ușoare de boală și cu răspuns satisfăcător la tratamentul cu alte terapii sistemice– insuficiență cardiacă severă sau boală cardiacă necontrolată, severă.– infecții severe active– pacienți cu status imun afectat sever– hipersensibilitate la substanța activă sau la excipiențiIII.Diagnosticul pacientului cu pemfigus vulgarDiagnosticul pacientului cu PV se bazează pe anamneză, examen clinic, examen histologic, imunofluorescență directă și ELISA.– anamneza și examenul clinic vor include data debutului bolii, simptome subiective de durere, prurit, disfagie, disurie, afectare genitală, ORL și oculară. Se vor evalua posibile comorbidități cardio-vasculare, metabolice, oncologice, infecțioase și endocrinologice pentru posibili factori de risc ai tratamentului cu corticosteroizi sistemici, medicamente imunosupresoare și rituximab. Anamneza va decela posibile tratamente cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei, blocanți ai receptorilor de angiotensină, beta-blocanți, cefalosporine, fenilbutazonă, piritinol și tiopronină, implicate în pemfigusul indus de medicamente. Evaluarea severității leziunilor se va face prin PDAI, iar impactul asupra calității vieții prin DLQI.– examen histopatologic din leziunea de pemfigus evidențiază acantoliza intraepidermică suprabazală.– imunofluorescența directă se realizează din pielea perilezională indică depunerile de IgG și C3 pe suprafața keratinocitelor cu aspectul patognomonic de rețea.– ELISA pune în evidență nivelele de autoanticorpi anti- desmogleină 3 (PV localizat pe mucoase) și anticorpi anti-desmogleină 3/antidesmogleină 1 (PV cutaneo-mucos). Trusele valabile sunt MBL sau Euroimmun.– pentru inițierea și monitorizarea tratamentului cu rituximab sunt necesare următoarele investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu PV tratat cu rituximab (anexa 3): hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, ionogramă (sodiu, potasiu), ASAT, ALAT, GGT, glicemie, antigen HBs, anticorpi anti-VHC, sumar și sediment urinar, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La inițierea terapiei cu rituximab pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidență. În cazul afecțiunilor cronice care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate.Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toți pacienții cu PV în tratament cu rituximab. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.IV.Tratament + 
Tratamentul pacientului cu PVStrategia terapeutică la pacienții cu PV trebuie să obțină controlul bolii, adică să oprească apariția de leziuni noi și să conducă la epitelizarea celor existente. Alte obiective importante sunt prevenirea recurențelor, limitarea efectelor secundare ale tratamentului și îmbunătățirea calității vieții pacienților.Tratamentul constă în corticoterapie sistemică singură sau în asociere cu medicamente imunosupresoare. Pentru cazurile refractare la terapia clasică se indică rituximab, imunoglobuline intravenoase sau imunoabsorbție.Corticoterapia sistemică reprezintă medicația principală în tratamentul PV. Se administrează prednison în doză de 1 - 3 mg/kg/zi. Această doză este menținută până se obține controlul bolii apoi prednisonul se scade progresiv cu 5 - 10 mg pe săptămână. Se poate utiliza și altă medicație cortizonică sistemică cu doza în echivalență. Schema este orientativă, fiind necesară particularizarea ei în funcție de severitatea bolii, bolile asociate și efectele secundare ale tratamentului.Azatioprina se utilizează în doze de 1 – 3 mg/kg/zi. Se începe cu 50 mg/zi în prima săptămână, iar apoi se crește la doza indicată. Doza va fi adaptată în funcție de activitatea tiopurin metiltransferazei.Micofenolat mofetil se administrează în doză de 2 g/zi divizată în două prize. Pentru o toleranță gastrointestinală mai bună se preferă creșterea cu 500 mg pe săptămână până la doza de 2 g/zi.Ciclofosfamida se poate administra în bolus intravenos de 500 mg sau oral 1 – 2 mg/kg/zi. Este considerată cu un potențial toxic mai mare decât azatioprina și micofenolat mofetil.Medicația imunosupresoare se asociază pentru a putea reduce mai rapid corticoterapia sistemică și evitarea efectelor adverse severe ale acesteia. Înainte de a începe tratamentul cu medicație imunosupresoare se va evalua pacientul pentru a evita o reactivare a unei boli infecțioase cronice de tip hepatită virală, tuberculoză sau infecție cu HIV.Pentru cazurile refractare la terapia clasică se indică rituximab, imunoglobuline intravenoase sau imunoabsorbție. + 
Tratamentul cu rituximab la pacienții cu PV moderat-severRituximab-ul este un anticorp monoclonal împotriva celulelor B care exprimă antigenul de suprafață CD20. Efectele terapeutice constau în depleția celulelor B CD20+ ca sursă de autoanticorpi și reducerea indirectă a limfocitelor T CD4+ ca celule cu rol în prezentarea antigenului. Ultimele ghiduri internaționale recomandă rituximab ca tratament de primă alegere la pacienții cu PV moderat-sever. + 
Consimțământul pacientuluiAnterior inițierii tratamentului cu rituximab fiecare pacient trebuie să semneze o declarație de consimțământ informat (anexa 4) care atestă faptul că pacientul a luat la cunoștință toate informațiile cu privire la beneficiile și riscurile asociate terapiei cu acest medicament. + 
Evaluare pre-tratamentPacientul trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu rituximab (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigații:
Severitatea bolii PDAI, DLQI
Starea generală GreutateÎnălțimeIMC
Analize de laborator Hemoleucograma completăVSHCRPUreeCreatininăionogramă (Na, K)ASATALATGGTFAGlicemieAntigen HBs,Anticorpi anti-VHCEx sumar urinăOpțional:• Nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3• IgG Cytomegalovirus (CMV)• IgG Herpes simplex virus (HSV)• IgG Parvovirus B19• IgG Varicella zoster virus• IgG West Nile Virus
Infecția TBC IDR la PPD/Quantiferon
Radiografie pulmonară
Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului
* Medicul curant va decide efectuarea acestor investigații ținând cont de simptomele pacientului, istoricul bolii, antecedentele personale patologice și modificările decelate la examenul obiectiv. + 
Evaluarea siguranței și eficacității terapeuticePacientul trebuie evaluat din punct de vedere clinic și paraclinic pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab prin următoarele investigații:
Severitatea bolii PDAI
DLQI
Starea generală Semne și simptomeGreutateÎnălțimeIMC
Analize de laborator Hemoleucograma completăVSHCRPUree,creatininăionogramă (Na, K)ASATALATGGTFAGlicemieSumar și sediment urinarOpțional - nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3
Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului

În continuare, evaluarea siguranței și eficienței terapeutice se va face la 6 luni, cu excepția cazurilor la care apar recăderi sau efecte adverse. + 
Prima evaluarea pentru atingerea țintei terapeuticePacientul trebuie evaluat pentru atingerea țintei terapeutice și stabilirea siguranței terapeutice 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab.Ținta terapeutică se definește prin:– Reducerea cu 50% a scorului PDAI față de momentul inițial cu un obiectiv pe termen lung de a obține remisiunea completă a leziunilorși– Reducerea cu minim 5 puncte a scorului DLQI față de momentul inițial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absolută de cel mult 2.

Severitatea bolii Scorurile PDAI și DLQI
Stare generală Semne și simptomeGreutateÎnălțimeIMC
Analize de laborator HemoleucogramaVSHCRPUreecreatinină ionogramă (Na, K)ASATALATGGTFAGlicemie Ex. sumar urinăOpțional – anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti-desmogleină 3
Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului

 + 
Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței tratamentului Parametrii Descriere Interval de monitorizare Severitatea bolii Scoruri PDAI și DLQI 6 luni Stare generală Semne și simptomeGreutateÎnălțimeIMC 6 luni Analize de laborator HemoleucogramaVSHCRPUreeCreatininăIonogramă (Na, K)ASATALATGGTFAGlicemie Ex. sumar urinăOpțional – anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti-desmogleină 3 6 luni Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului

 + 
Modul de administrare al tratamentului cu rituximab + 
PremedicațiaAceasta trebuie administrată cu o oră înaintea perfuziei de Rituximab și conține:– antipiretic - Paracetamol 1 g oral– antihistaminice de generația a doua– Prednison 100 mg oral sau altă medicație cortizonică sistemică în doza echivalentă + 
DozaSe administrează inițial în două doze de 1 g la interval de 2 săptămâni, iar în continuare o doză de 0,5 - 1 g la 6, 12 și 18 luni în funcție de evaluarea clinică și nivelul anticorpilor anti-desmogleină 3 și anti-desmogleină 1. După 18 luni se pot continua administrări de rituximab la intervale de 6 luni dacă reapar leziuni de pemphigus, iar nivelele de autoanticorpi anti-desmogleină 1 și 3 se mențin înalte. + 
Mod de administrareSe dizolvă rituximab-ul 1000 mg în 1000 ml soluție NaCl 0,9%La prima perfuzie se începe cu 50 ml/h, apoi 100 ml/h, 150 ml/h, 200 ml/h, 250 ml/h, 300 ml/h, 350 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 6 ore.La următoarea perfuzie se va administra aceiași premedicație, iar apoi se va începe cu 100 ml/h, apoi 200 ml/h, 300 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 3 ore și 15 minute.Perfuzia trebuie oprită imediat în cazul dezvoltării reacțiilor severe precum bronhospasm, dispnee severă și hipoxie. + 
Evaluarea tratamentului – calendarul evaluărilor1.Evaluarea pre-tratament2.Evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice3.Opțional determinarea nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine la 3 luni de la prima infuzie, apoi regulat la interval de 6 luni4.Evaluarea răspunsului la tratament se va face regulat, inițial la 2 - 4 săptămâni până la obținerea controlului bolii, în cazul pacienților tratați cu rituximab și corticoterapie sistemică5.Odată cu obținerea controlului bolii monitorizarea răspunsului clinic și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 4 – 8 săptămâni până la sistarea terapiei asistemice cu cortizon6.Odată ce tratamentul sistemic cu cortizon a fost oprit urmărirea pacienților va fi efectuată la un interval de 3 – 6 luni, pană la obținerea controlului complet al bolii + 
Evaluarea pre-tratamentAnterior inițierii tratamentului cu rituximab pacientul trebuie evaluat prin următoarele investigații:

Severitatea bolii PDAI, DLQI
Starea generală Semne și simptomeGreutateÎnălțimeIMC
Analize de laborator HemoleucogramaVSHCRPUree, creatinină, ionogramăASAT, ALAT, GGT, FAGlicemieAntigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-VHCSerologie HIVSumar și sediment urinarOpțional:• Nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3• IgG Cytomegalovirus (CMV)• IgG Herpes simplex virus (HSV)• IgG Parvovirus B19• IgG Varicella zoster virus• IgG West Nile Virus
Infecția TBC Radiografie pulmonară, Quantiferon
Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului
* Medicul curant va decide efectuarea acestor investigații ținând cont de simptomele pacientului, istoricul bolii, antecedentele personale patologice și modificările decelate la examenul obiectiv.În evaluarea pacienților cu pemfigus vulgar, anterior inițierii tratamentului cu rituximab trebuie să fie documentate următoarele aspecte:– anamneza cu istoricul bolii și precizarea detaliată a simptomelor acesteia– specificarea antecedentelor personale patologice: hematologice, oncologice, cardio-vasculare, infecțioase, etc– antecedentele personale fiziologice: sarcină, alăptare, contracepție– medicația administrată de fond– identificarea medicamentelor care pot să contribuie la declanșarea bolii (inihibitorii enzimei de conversie, penicilamină, blocanții ai receptorilor angiotensinei, beta-blocante, cefalosporine, fenilbutazona, rifampicină, piritinol, tiopronina)– calendarul vaccinărilor, necesitatea administrării unor vaccinuri vii care trebuie administrate anterior inițierii tratamentului.– examen obiectivDacă pacientul prezintă afecțiuni neoplazice este necesar avizul oncologic anterior inițierii tratamentului cu rituximab. La fel și în cazul unor afecțiuni hematologice este necesar avizul medicului de specialitate anterior inițierii terapiei cu rituximab. + 
Evaluarea siguranței și eficacității terapeuticePacientul trebuie evaluat din punct de vedere clinic și paraclinic pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab prin următoarele investigații:
Severitatea bolii Scoruri clinice PDAI, DLQI
Starea generală Semne și simptomeGreutateÎnălțimeIMC
Analize de laborator HemoleucogramaVSHCRPUree, creatinină, ionogramă ASAT, ALAT, GGT, FA GlicemieSumar și sediment urinarOpțional – nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3
Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului
 + 
Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeuticePacientul trebuie evaluat pentru atingerea țintei terapeutice și stabilirea siguranței terapeutice la 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab.
Severitatea bolii Scorurile PDAI și DLQI
Stare generală Semne și simptomeGreutateÎnălțimeIMC
Analize de laborator HemoleucogramaVSHCRPUree, creatinină, ionogramă ASAT, ALAT, GGT, FA GlicemieSumar și sediment urinarOpțional anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti- desmogleină 3
Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului
 + 
Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței tratamentului Parametrii Descriere Interval de monitorizare Severitatea bolii Scoruri PDAI și DLQI 6 luni Stare generală Semne și simptomeGreutateÎnălțimeIMC 6 luni Analize de laborator HemoleucogramaVSHCRPUree, creatinină, ionogramă ASAT, ALAT, GGT, FA GlicemieSumar și sediment urinarOpțional – anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti-desmogleină 3 6 luni Alte analize de laborator semnificative În funcție de particularitățile pacientului

 + 
Reacții adverse ale terapiei cu rituximab Efect advers Foarte frecvent Frecvent Infecții și infestări Infecție la nivelul tractului respirator superior Infecție cu virus herpeticHerpes zosterHerpes bucalConjunctivităRinofaringităCandidoză bucalăInfecție la nivelul tractului urinar Neoplasme benigne, maligne Papilom cutanat Tulburări psihice Tulburare depresivă persistentă Depresie majoră Iritabilitate Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Amețeală Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări gastro-intestinale Durere la nivelul abdomenului superior Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Alopecie PruritUrticarieErupții cutanate/rash Tulburări generale și la nivelul locului de administrare FatigabilitateAsteniePirexie Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Reacții legate de perfuzie*

* Reacții legate de perfuzie: cefalee, frisoane, tensiune arterială crescută, greață, astenie, durere, dispnee, eritem, hiperhidroză, hiperemie facială/bufeuri, hipotensiune arterială/tensiune arterială scăzută și exantem tranzitoriu/erupție pruriginoasă. + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizareLeucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)Dat fiind faptul că au fost raportate cazuri foarte rare de LMP cu evoluție letală ca urmare a utilizării rituximabului, pacienții trebuie să fie monitorizați la intervale regulate pentru identificarea oricărui simptom neurologic nou sau agravat sau semne sugestive pentru LMP. În cazul în care se suspectează LMP, doza ulterioară de rituximab nu trebuie administrată până când LMP este exclusă.Orice pacient cu semne și simptome neurologice și psihiatrice trebuie să efectueze cât mai repede un consult de specialitate și să prezinte avizul medicului specialist.Reacții legate de perfuzieTratamentul cu rituximab este asociat cu reacții legate de perfuzie (IRR), asociate cu eliberarea de citokine și/sau alți mediatori chimici.Cele mai frecvente simptome sunt cefalea, pruritul, iritația faringiană, eritemul facial, exantemul, urticaria, hipertensiunea arterială și febra. Incidența IRR este mai frecventă la administrarea primei perfuzii cu rituximab, frecvența acestora scăzând odată cu următoarele administrări. În cazul acestor IRR, scăderea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei cu rituximab poate să ducă la ameliorarea simptomatologiei. De asemenea, în anumite cazuri, poate să fie necesară administrarea antihistaminicelor, antipireticelor, a oxigenului, a soluțiilor saline, a bronhodilatatoarelor și glucocorticoizilor.Tulburări cardiaceSe impune monitorizarea atentă a pacienților cu boli cardiace dat fiind faptul că au fost observate episoade de angină pectorală, aritmii, insuficiență cardiacă și infarct miocardic la pacienții tratați cu rituximab și avizul medicului specialist.InfecțiiCelulele B, ținta terapiei cu rituximab, joacă un rol important în menținerea unui răspuns imun normal, astfel, pacienții tratați cu acest medicament prezintă un risc crescut de infecții. Pe durata tratamentului cu rituximab pacienții pot să dezvolte infecții grave, cu risc letal. Rituximab nu trebuie administrat pacienților cu infecții active severe, precum tuberculoză, infecții oportuniste și sepsis, sau la pacienții sever imunocompromiși. O atenție deosebită este necesară în cazul pacienților cu antecedente de infecții cronice, recurente sau cu patologii care îi predispun la infecții severe.Infecții cu hepatita BÎn cazul unor pacienți tratați cu rituximab au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv cu evoluție letală.Înainte de inițierea tratamentului cu rituximab, toți pacienții trebuie investigați prin determinarea antigenlui de suprafață al virusului hepatitei B (AgHBs).Pacienții care prezintă hepatitei B activă nu trebuie tratați cu rituximab.În cazul pacienților cu serologie pozitivă pentru virusul hepatitei B se impune evaluarea acestora și avizul medicului specialist.Neutropenie cu debut întârziatDeterminarea valorii neutrofilelor sanguine se impune înaintea fiecărei infuzii cu rituximab, și regulat până la 6 luni de la întreruperea tratamentului, și ulterior în cazul apariției semnelor și/sau simptomelor de infecție.Afecțiuni cutanateAu fost raportate afecțiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluție letală. Aceste evenimente impun întreruperea permanentă a tratamentului cu rituximab.ImunizareMedicul trebuie să evalueze statusul vaccinal al pacienților candidați pentru terapia cu rituximab, și să se asigure că aceștia sunt imunizați conform ghidurilor în vigoare.Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de prima administrare de rituximab.Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii pe durata terapiei cu rituximab.Pacienților tratați cu rituximab li se pot administra vaccinuri inactive, însă rata de răspuns la acestea poate să fie scăzută.Vaccinarea cu vaccinuri inactive a pacienților aflați sub tratament cu rituximab trebuie încheiată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de următoarea administrare a acestuia.MalignitateDatele actuale nu sugerează existența unui risc crescut de dezvoltare a neoplaziilor în contextul administrării de rituximab. Cu toate acestea nu poate să fie exclus cu certitudine riscul de dezvoltare al tumorilor solide.V.PrescriptoriTratamentul se inițiază și se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceștia au obligația de a introduce pacientul în Registrul Național de Pemfigus vulgar. + 
Anexa nr. 1 + 
Scor PDAI (Pemphigus Disease Area Index) Cutanat Activitate Afectare Localizare anatomică Eroziuni/bule sau eritem nou apărut Hiperpigmentare post- inflamatorie sau eritem postlezional 0 – absent1 – 1 - 3 leziuni, cel mult una > 2 cm, nici una > 6 cm2 – 2 – 3 leziuni, cel puțin două > 2 cm, nici una > 6 cm3 - > 3 leziuni, nici una > 6 cm5 – > 3 leziuni, și/sau cel puțin una > 6 cm 10 > 3 leziuni, și/sau cel puțin una > 16 cm sau întreaga zonă Nr. leziuni dacă ≤ 3 0- absent1 – prezent Urechi Nas Restul feței Gât Torace anterior Abdomen Torace posterior, fese Brațe și antebrațe Mâini Coapse și gambe Picioare Zona genitală Total cutanat /120 /12

Scalp Activitate Afectare
Localizare anatomică Eroziuni/bule sau eritem nou apărut Nr. leziuni dacă ≤ 3 Hiperpigmentare post- inflamatorie sau eritem postlezional
0 – absent1 - un cadran2 – două cadrane3 - trei cadrane4 – tot scalpul10 cel puțin o leziune > 6 cm 0 - absent 1 – prezent
Total scalp /10 /1
Mucoase Activitate Afectare
Localizare anatomică Eroziuni/bule
0 – absent1 - o leziune2 – 2 – 3 leziuni5 - > 3 leziuni sau 2 leziuni > 2 cm 10 – întreaga suprafață Nr. leziuni dacă ≤ 3
Ochi
Nas
Mucoasa bucală
Palatul dur
Palatul moale
Mucoasa gingivală superioară
Mucoasa gingivală inferioară
Limba
Planșeul bucal
Mucoasa labială
Faringele posterior
Anogenital
Total mucoase /120
Total scor de activitate: .......Total afectare: …………….. + 
Anexa nr. 2
Chestionar pentru determinarea scorului
DLQI (Index Dermatologic de Calitate a Vieții)Nume și prenume:Diagnostic:Spital:Data:Scor: …..* Scopul acestui chestionar este de a cuantifica impactul problemei dv. dermatologice pe durata ultimei săptămâni

1. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau sensibilitate la nivelul pielii? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]
2. În ultima săptămână, cât ați fost de jenat(ă) sau conștient(ă) de boala dv. de piele? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]
3. În ultima săptămână, cât de mult a afectat boala dv. de piele mersul la cumpărături sau îngrijirea casei sau a grădinii? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]
4. În ultima săptămână, cât de mult a influențat boala dv. de piele hainele cu care v-ați îmbrăcat? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]
5. În ultima săptămână, cât de mult a afectat boala dv. de piele activitățile sociale sau de relaxare? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat boala dv. de piele să practicați un sport? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]
7. În ultima săptămână, boala dv. de piele v-a împiedicat la serviciu sau la studii? Da [ ]Nu [ ]
Dacă „Nu”, în ultima săptămână, cât de mult a fost boala dv. de piele o problemă la serviciu sau la studii? Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat boala dv. de piele dificultăți cu partenerul(a) sau cu oricare dintre prietenii apropiați sau rudele dv.? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat dificultăți sexuale boala dv. de piele ? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]
10. În ultima săptămână, cât de multe probleme v-a creat tratamentul pentru boala dv. de piele, de exemplu prin murdărirea locuinței sau luându-vă prea mult timp? Foarte mult [ ]Mult [ ]Puțin [ ]Deloc [ ]Nerelevant [ ]

 + 
Anexa nr. 3
FIȘA DE EVALUARE ȘI MONITORIZARE A PACIENTULUI CU PEMFIGUS VULGAR
FORMĂ MODERAT-SEVERĂ AFLAT ÎN TRATAMENT CU RITUXIMAB + 
Date generaleNume .......... Prenume ........Data nașterii …./…./….. Vârstă ….. Sex F/MCNP ..........................Adresa …………………..Număr de telefon ..............Adresă de e-mail ……………..Medic de familie ................. + 
Medic curant dermatologNume .......... Prenume ........Unitatea sanitară ………………….Adresa de corespondență ................Telefon: ………. Fax ……… E-mail …………..Parafa:Semnătura:I.CO-MORBIDITĂȚI:Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare fiecărei rubrici, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii)

Afecțiune DA/NU Diagnostic lună/an Evoluție/Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC (tratament actual, tratament anterior, ultima evaluare pneumologică)
HTA (grad, tratament, controlul bolii, ultimul control cardiologic)
Boala ischemică coronariană (grad, ultimul control cardiologic)
Insuficiență cardiacă congestivă (NYHA, ultimul control cardiologic)
AVC (ultimul control neurologic)
Boli demielinizante (ultimul control neurologic)
Epilepsie (ultimul control neurologic)
Alte afecțiuni neurologice (ultimul control neurologic)
Boli hematologice (ultimul control hematologic)
Boli alergice
Neoplazii (ultimul control oncologic)
Boli renale (ultimul control nefrologic)
Boli hepatice (ultimul control gastroenterologic)
Diabet zaharat (tip I sau II, ultimul control diabetologic)
Afecțiuni musculoscheletale
Intervenții chirurgicale
Alte afecțiuni cutanate
Alte boli semnificative și ultimul control efectuat la medicul specialist
II.DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC PEMFIGUS VULGARDiagnostic cert de pemfigus vulgar: anul ….. luna …..Data debutului: anul .... luna .....La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic, serologic și de IFD, în original sau copie, cu parafa și semnătura medicului anatomopatolog și autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog.Raportul medical cu vaccinările pacientului trebuie de asemenea anexată formularului de inițiere a terapiei cu rituximab.III.TERAPII SISTEMICE URMATE ANTERIOR INIȚIERII RITUXIMABULUISe completează în momentul vizitei pre-tratament

Medicament Doza Data inițierii Data opririi Observații*
* motivul opririi, eficiența/ineficiența terapeutică, efecte adverseIV.TERAPII SISTEMICE ACTUALE
Medicament Doza Data inițierii terapiei Observații*
* Evoluție favorabilă/lent favorabilă/staționară/nefavorabilă, efecte adverseV.TERAPII TOPICE UTILIZATE ÎN PREZENT
Preparat topic Posologie
VI.EVALUARE CLINICĂData …./…./…..Înălțime .... cmGreutate ….. kgIMC .... kg/mp

Scor Inițiere Precedent Actual
PDAI
DLQI

VII.EVALUARE PARACLINICĂSe anexează buletinul de analize, conform etapei de evaluare, cu valabilitate maximă 3 luni în original sau copie. Acestea trebuie să conțină semnătura și parafa medicului curant.

Analiză Data Rezultat Valori de referință
Hemoleucograma
Nr. Hematii
Nr. Leucocite
Nr. Trombociți
Hemoglobină mg/dL
Hematocrit %
VEM
HEM
CHEM
Nr. Limfocite
Nr. Neutrofile
Nr. Eozinofile
Nr. Bazofile
Nr. Monocite
VSH
ASAT
ALAT
GGT
FA
Uree
Creatinina
IonogramaNaK
Antigen HBs
Anticorpi anti-HCV
Ex. sumar urină
Quantiferon/IDR la PPD
Radiografie pulmonară
Opțional serologie anticorpi antidesmogleine 3 și 1
Alte analize de laborator semnificative

VIII.INIȚIERERituximabum DC ...................Doza …….. + 
Vizita inițială – Ciclul IDOZA IPremedicația1.Antihistaminic p.o. DA/NU2.Antipiretic p.o. DA/NU3.Corticoterapia p.o. DA/NU4.Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor5.TA = ….. (mmHg)6.Puls = .....7.SaO2 = ……Modul de administrare al tratamentului cu rituximabPremedicația trebuie administrată cu o oră înaintea perfuziei de Rituximab:– antipiretic - Paracetamol 1 g oral– antihistaminic oral de generația a doua– Prednison 100 mg oralDozaSe administrează inițial în două doze de 1 g la interval de 2 săptămâni, iar în continuare o doză de 0,5 - 1 g la 6, 12 și 18 luni în funcție de evaluarea clinică și paraclinică. După 18 luni se pot continua administrări de rituximab la intervale de 6 luni dacă reapar leziuni de pemfigus.Mod de administrareSe dizolvă rituximab-ul 1000 mg în 1000 ml soluție NaCl 0,9%La prima perfuzie se începe cu 50 ml/h, apoi 100 ml/h, 150 ml/h, 200 ml/h, 250 ml/h, 300 ml/h, 350 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 6 ore.La următoarea perfuzie se va administra aceiași premedicație, iar apoi se va începe cu 100 ml/h, apoi 200 ml/h, 300 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 3 ore și 15 minute.Perfuzia trebuie oprită imediat în cazul dezvoltării reacțiilor severe precum bronhospasmul, dispneea severă și hipoxie

Preparat Doză Motivul administrării
Reacții adverseÎn tabelul următor vor fi menționate reacțiile legate de perfuzie
Reacție adversă legată de perfuzie Descriere
DOZA IIPremedicația1.Antihistaminic p.o. DA/NU2.Antipiretic p.o. DA/NU3.Corticoterapie p.o. DA/NU4.Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor5.TA = ….. (mmHg)6.Puls = ....7.SaO2 = ….

Preparat Doză Motivul administrării

Reacții adverseÎn tabelul următor vor fi menționate reacțiile legate de perfuzie

Reacție adversă legată de perfuzie Descriere

IX.CONTINUAREA TERAPIEI CU RITUXIMABInterval de administrare rituximab ...........Doza …………. + 
Premedicația1.Antihistaminic p.o. DA/NU2.Antipiretic p.o. DA/NU3.Corticoterapie p.o. DA/NU4.Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor5.T A = …. (mmHg)6.FC = .....7.SaO2 = ….

Preparat Doză Motivul administrării

Reacții adverseÎn tabelul următor vor fi menționate reacțiile legate de perfuzie

Reacție adversă legată de perfuzie Descriere
X.OPRIREA TRATAMENTULUI CU RITUXIMABVă rugăm să precizați motivul (ineficiență, reacții adverse):............................……………………….Data opririi terapiei: …./…./….XI.REACȚII ADVERSE (RA) LEGATE DE TERAPIA CU RITUXIMAB:– orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat:……………………….............................XII.COMPLIANȚA LA TRATAMENT:Bună DA/ NUXIII.CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI:............................………………………. + 
Anexa nr. 4
FIȘĂ DE INFORMARE ȘI CONSIMȚĂMÂNT
PENTRU ADMINISTRAREA DE RITUXIMABSubsemnatul/Subsemnata ………….., CNP ……….., telefon …….., m-am prezentat din proprie voință, liber de orice constrângere și am solicitat stabilirea diagnosticului și a terapiei adecvate. Privind terapia cu rituximab am fost informat cu privire la: + 
Indicații:Tratamentul pemfigusului vulgar moderat - sever. + 
Doze și mod de administrare:Premedicație profilactică cu antihistaminic, antipiretic și prednison trebuie administrate întotdeauna înaintea fiecărei perfuzii cu rituximab. + 
Doza recomandată la inițierea tratamentului:1000 mg sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată la interval de două săptămâni de o a doua doză de 1000 mg în perfuzie, administrate intravenos, în asociere cu glucocorticoizi în doze reduse progresiv. + 
Tratament de întreținere:În funcție de răspunsul clinic și rezultatele analizelor de laborator, la 6, 12 și 18 luni și ulterior, dacă este necesar, se va administra o doză de întreținere de 500 mg - 1000 mg rituximab intravenos, perfuzie. + 
Tratamentul recurențelor:– pacienților li se poate administra o doză de 500- 1000 mg intravenos.– trebuie să ia în considerare, de asemenea, reluarea tratamentului cu glucocorticoizi sau creșterea dozei de glucocorticoid, pe baza unei evaluări clinice.Perfuziile ulterioare nu trebuie administrate la interval mai scurt de 16 săptămâni după perfuzia anterioară. + 
Efecte adverse:Reacțiile adverse apărute la pacienții cu pemfigus vulgar tratați cu rituximab sunt prezentate în Tabelul 1.Tabel 1. Reacții adverse legate de tratamentul cu rituximab pentru pemfigus vulgar

Efect advers Foarte frecvent Frecvent
Infecții și infestări Infecție la nivelul tractului respirator superior Infecție cu virus herpeticHerpes zosterHerpes bucalConjunctivităRinofaringităCandidoză bucalăInfecție la nivelul tractului urinar
Neoplasme benigne, maligne Papilom cutanat
Tulburări psihice Tulburare depresivă persistentă Depresie majoră Iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Amețeală
Tulburări cardiace Tahicardie
Tulburări gastro-intestinale Durere la nivelul abdomenului superior
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Alopecie PruritUrticarieErupții cutanate/rash
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare FatigabilitateAsteniePirexie
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Reacții legate de perfuzie*

* Reacții legate de perfuzie: cefalee, frisoane, tensiune arterială crescută, greață, astenie, durere, dispnee, eritem, hiperhidroză, hiperemie facială/bufeuri, hipotensiune arterială/tensiune arterială scăzută și erupție cutanată tranzitorie/erupție pruritică. + 
Contraindicații:– hipersensibilitatea la substanța activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienți– infecții severe active– status imun sever afectat– insuficiență cardiacă severă sau boală cardiacă necontrolată, severă + 
Interacțiuni medicamentoase:În cazul pacienților care prezintă anticorpi umani anti-șoarece sau anti-medicament, dacă s-au observat reacții alergice sau de hipersensibilitate la administrarea altor anticorpi monoclonali pentru diagnostic și tratament. + 
Anterior de inițierea tratamentului sunt necesare:– consult cardiologic în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă– hemoleucograma– uree, creatinină, ionograma, sumar și sediment urinar– VSH, CRP– Glicemie– ASAT/ALAT, GGT, FA– vaccinare la zi conform calendarului de vaccinare în vigoare inclusiv vaccinare anti-Covid 19– Radiografie pulmonară– Quantiferon– Serologie hepatite virale (Ag HBs, anticorpi Anti-VHC)– Opțional determinarea anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3 sau alte analize considerate oportune + 
Monitorizarea tratamentului:– Hemoleucograma completă cu tablou leucocitar– Uree, creatinina, ionograma, sumar și sediment urinar– VSH, proteina C reactivă– ASAT, ALAT, GGT, fosfataza alcalină, bilirubina totală și directă– Antigen HBs, anticorpi anti-VHC– Radiografie pulmonară– Quantiferon– Opțional monitorizarea nivelului seric al anticorpilor anti-desmogleine la 3 luni de la inițierea tratamentului cu rituximab, și ulterior, regulat, la 6 luni sau alte analize considerate oportune + 
Declar pe propria răspundere următoarele:1.O să respect cu strictețe indicațiile medicului cu privire la tratamentul cu rituximab.2.Voi informa medicul curant cu privire la toate afecțiunile cronice/acute de care sufăr.3.O să anunț medicul curant cu privire la orice simptom neurologic apărut pe durata terapiei cu rituximab (de exemplu: stări confuzionale, amețeli, pierderea echilibrului, dificultăți la mers, stări de slăbiciune la nivelul unei jumătăți a corpului, tulburări de vedere precum pierderea vederii sau vedere încețoșată).4.O să efectuez regulat investigațiile paraclinice necesare pentru monitorizarea tratamentului.5.Am luat la cunoștință faptul că anterior și pe durata tratamentului cu rituximab este interzisă administrare de vaccinuri vii.6.Voi informa medicul curant cu privire la tratamentele medicamentoase pe care urmez, incluziv suplimente nutritive, vitamine și preparate pe baza de plate. + 
Rubrică dedicată pacienților de sex feminin la vârstă fertilă. + 
Sarcina și alăptarea:Rituximab-ul străbate bariera fetoplacentară. Utilizarea rituximabului este contraindicată femeilor însărcinate și celor care ar putea rămâne însărcinate în timpul sau până la 12 luni de la întreruperea tratamentului.Nu se cunoaște cu exactitate dacă rituximabul se excretă în laptele matern. Pe durata tratamentului cu rituximab și pentru o perioadă de 6 luni de la încheierea acestuia este contraindicată alăptarea.Declar pe propria răspundere următoarele:1.Am să informez medicul curant cu privire la existența unei sarcini în momentul luării deciziei de inițiere a tratamentului cu rituximab sau la dorința obținerii unei sarcini în viitorul apropiat2.Mi-a fost adus la cunoștință faptul ca rituximab-ul străbate bariera feto-placentară și că atât pe durata tratamentului cu rituximab cât și 12 luni după încheierea acestuia nu trebuie să rămân însărcinată.3.Nu o să alăptez pe durata tratamentului cu rituximab și încă 6 luni după terminarea acestuia.4.Voi folosi metode contraceptive eficiente, fără întrerupere, pe durata tratamentului cu rituximab și pentru încă 12 luni de la terminarea acestuia, fără întrerupere.5.Voi anunța imediat medicul curant cu privire la următoarele:a.Apariția unei sarcini pe durata tratamentului cu rituximab sau în primele 12 luni de la întreruperea acestuia.b.Absența menstruației.c.Încetarea administrării contraceptivelor orale.d.Existența contactului sexual neprotejat.6.După întreruperea tratamentului cu rituximab voi efectua teste de sarcină regulat timp de 12 luni.Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ………Pacient:NUME ......... PRENUME ........Semnătura:Reprezentant legal (unde este cazul):NUME ……… PRENUME ……..Semnătura:Data: …/…./…..(la 04-06-2024,
Actul a fost completat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 370, cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECANI.Indicația terapeutică1.Cancer mamar triplu negativSacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care au utilizat anterior două sau mai multe terapii sistemice, incluzând cel puțin una pentru boală în stadiu avansat.2.Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativSacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin doua terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansatII.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere:a)Cancer mamar triplu negativ– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2;– Pacienți cu cancer mamar nerezecabil, local avansat sau metastatic, triplu negativ, care au utilizat anterior cel puțin două linii de terapie sistemică din care cel puțin una pentru boală în stadiu avansat;– Status triplu negativ: receptori hormonali negativi și HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu sacituzumab govitecan pacienții cu această indicație terapeutică care au primit anterior sacituzumab govitecan, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.b)Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2;– Pacienți cu cancer mamar nerezecabil sau mestazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin două terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansat– Status HER2 negativ: IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH -– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță2.Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Alte afecțiuni – cardiace, infecțioase, etc. – care, în opinia medicului curant, contraindică utilizarea medicamentului;– Sarcină sau alăptare;– Tratament anterior cu inhibitori de topoizomerază 1 cu excepția cazurilor în care pacientele au beneficiu sub tratament cu inhibitori de topoizomerază I, dar intoleranță sau toxicitate inacceptabilă, situație în care se poate face switch pe alt inhibitor de topoizomerază I.III.TratamentDurata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile. + 
Dozaj și administrare:– Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată ca perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, ziua 1 și ziua 8 a ciclurilor de tratament de 21 de zile;– Înainte de administrarea fiecărei doze, se recomandă tratament de prevenire a reacțiilor asociate perfuziei și de prevenire a stărilor de greață și vărsături induse de chimioterapie;– Dizolvarea se face cu ser fiziologic, iar administrarea se face în 3 ore (pentru primul ciclu), în 1-2 ore pentru ciclurile ulterioare; punga de perfuzie trebuie acoperită (ferită de lumină) în timpul administrării, până la finalizarea tratamentului.Modificarea dozei pentru reacții asociate perfuzieiRata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată perfuziei. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită permanent în cazul în care apar reacții asociate perfuziei care pun viața în pericol.Modificarea dozei pentru reacții adversePentru modificările dozei pentru abordarea reacțiilor adverse în cazul administrării de sacituzumab govitecan consultați RCP-ul produsului. Doza de sacituzumab govitecan nu trebuie crescută din nou după reducerea unei doze ca urmare a reacțiilor adverse apărute.Grupe speciale de paciențiVârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Datele despre utilizarea de sacituzumab govitecan la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani sunt limitate.Insuficiență hepatică – nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1,5 limita superioară a valorilor normale [LSVN] și valorile serice ale aspartat-aminotransferazei [AST]/alanin aminotransferazei [ALT] 1,5 LSVN sau la pacienții fără metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 3 LSVN sau la pacienții cu metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 5 LSVN. Utilizarea sacituzumab govitecan trebuie evitată la acești pacienți.Insuficiență renală - nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală moderată, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] ≤ 15 ml/min). + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizareTrasabilitate - pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în foaia de observație clinică.Neutropenie – Sacituzumab govitecan poate cauza neutropenie severă sau care poate pune viața pericol. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul în care numărul absolut de neutrofile este mai mic de 1.500/mmc în ziua 1 a oricărui ciclu sau dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1.000/mmc în ziua 8 a oricărui ciclu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei cu formulă leucocitară a pacientului, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței febrei neutropenice. Tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și modificarea dozei pot fi necesare din cauza neutropeniei severe.Diaree - Sacituzumab govitecan poate provoca diaree severă. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței diareii de gradul 3-4 în momentul tratamentului programat, iar tratamentul trebuie continuat doar după revenirea la ≤ gradul 1. La debutul diareii și în cazul în care nu este detectată nicio cauză de natură infecțioasă, trebuie inițiat tratamentul cu loperamidă. Pot fi luate și măsuri de sprijin suplimentare (de exemplu, terapia cu lichide și electroliți), conform indicațiilor clinice. La pacienții care prezintă un răspuns colinergic excesiv la tratamentul cu sacituzumab govitecan (de exemplu crampe abdominale, diaree, salivare etc.), pentru tratamentele ulterioare cu sacituzumab govitecan se poate administra o terapie corespunzătoare (de exemplu atropină).Hipersensibilitate – Sacituzumab govitecan poate cauza hipersensibilitate severă sau care poate pune viața pericol. La pacienții tratați cu sacituzumab govitecan se recomandă tratament înainte de perfuzie, inclusiv cu antipiretice, blocante ale H1 și H2 sau corticosteroizi (de exemplu 50 mg de hidrocortizon sau echivalent, prin administrare orală sau intravenoasă). Pacienții trebuie ținuți sub observație strictă pentru reacții care pot să apară în timpul fiecărei perfuzii și timp de cel puțin 30 de minute după fiecare perfuzie cu sacituzumab govitecan. Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată cu perfuzia. În cazul unei reacții anterioare la sacituzumab govitecan, premedicațiile pentru ciclurile ulterioare includ dexametazonă 20 mg PO administrată cu 12 ore și 6 ore înainte de tratament. Pacienții vor primi dexametazonă 8 mg sau 12 mg PO cu 30 până la 60 de minute înainte de tratament, ca parte a protocolului antiemetic. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită definitiv în cazul în care apar reacții asociate cu perfuzia care pun viața în pericol.Greață și vărsături - Sacituzumab govitecan este emetogen. Se recomandă tratamentul preventiv antiemetic cu două sau trei medicamente (de exemplu dexametazonă în asociere cu un antagonist de receptor 5-hidroxitriptamină 3 [5-HT3] sau cu un antagonist al receptorului neurokinină-1 [NK-1], precum și alte medicamente, pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV). Tuturor pacienților trebuie să li se pună la dispoziție medicamente pentru administrare la domiciliu, cu instrucțiuni clare pentru prevenirea și tratarea grețurilor și a vărsăturilor.Utilizarea la pacienții cu activitate UGT1A1 redusă SN-38 (subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan) este metabolizată prin uridin difosfat glucuronozil transferază (UGT1A1). Variantele genetice ale genei UGT1A1, precum alelele UGT1A1*28, determină o activitate enzimatică UGT1A1 redusă. Persoanele care sunt homozigote pentru alelele UGT1A1*28 prezintă un risc potențial crescut pentru neutropenie, neutropenie febrilă și anemie și pot prezenta un risc crescut pentru alte reacții adverse în urma inițierii tratamentului cu sacituzumab govitecan. Pacienții cu activitate UGT1A1 redusă cunoscută trebuie monitorizați strict pentru reacții adverse. Când nu se cunoaște acest status, nu este necesară testarea funcției UGT1A1, deoarece abordarea reacțiilor adverse, inclusiv modificările dozei recomandate, va fi identică pentru toți pacienții.Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei - femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze. Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze.Gravidele și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre eventualele riscuri pentru făt. La femeile aflate la vârsta fertilă, statusul de sarcină trebuie verificat înainte de inițierea tratamentului cu sacituzumab govitecan.Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje - Sacituzumab govitecan are influență redusă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu, amețeală, oboseală. + 
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneSe presupune că inhibitorii sau inductorii de UGT1A1 vor crește sau, respectiv, vor scădea expunerea la SN-38.– Inhibitori ai UGT1A1 – Administrarea concomitentă de sacituzumab govitecan cu inhibitori ai UGT1A1 poate crește incidența reacțiilor adverse, din cauza unei posibile creșteri a expunerii sistemice la SN-38. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu propofol, ketoconazol, inhibitori ai tirozin kinazei EGFR).– Inductori ai UGT1A1 – Expunerea la SN-38 poate fi redusă substanțial la pacienții tratați concomitent cu inductori ai enzimei UGT1A1. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inductori ai UGT1A1 (de exemplu carbamazepină, fenitoină, rifampicină, ritonavir, tipranavir).IV.Monitorizarea tratamentului:– Evaluare imagistica periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient, dar nu mai rar de 6 luni;– Evaluări de laborator - hemoleucogramă, biochimie la inițierea tratamentului - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora;– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.V.Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului– la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente;– sarcina/alăptare;– decizia/decesul pacientului.VI.Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 370 a fost modificat de Punctul 12. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 371 cod (L04AB04): DCI ADALIMUMABUM + 
IntroducereHidradenita Supurativă (H.S.) este o afecțiune inflamatorie cronică, recurentă, invalidantă care poate debuta cel mai frecvent după pubertate. Se apreciază prevalenta ca fiind aproximativ 1% cu o prevalență mai mare la femei decât la bărbați conform literaturii de specialitate. H.S. este o boală multifactoriala din care menționăm mecanisme genetice (predispoziția ereditară), factori imunologici dar și tulburări hormonale sau asocieri cu sindrom metabolic. În prezent se discută despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afecțiuni.1.Indicația terapeuticăTratamentul Hidradenitei Supurative active, moderate până la severă la pacienții adulți și adolescenți de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convențional + 
Scoruri și ClasificareClasificarea H.S. este încă un subiect de dezbatere deoarece sunt dezvoltate mai multe scoruri de severitate. Amintim stadializarea Hurley, Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR), Hidradenitis Suppurativa Severity Index (HSSI), modified Hidradenitis Suppurativa Score (mHS), Internațional Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4) etc. Cu toate acestea, cel puțin pentru clasificarea inițială într-un grad de severitate, cea mai utilizată este clasificarea Hurley cu cele trei stadii de severitate. Se recomandă, în vederea evaluării succesului sau eșecului terapeutic menționarea valorilor inițiale și a scorurilor HiSCR și IHS4.Clasificarea Hurley:– Stadiul I – noduli inflamatori, abcese unice sau multiple, fără traiecte sinuoase (fistulizare) și fără cicatrice– Stadiul II – abcese recurente cu traiecte sinuoase unice sau multiple (fistule) și cicatrice– Stadiul III – afectare difuză sau aproape difuză, cu cicatrici extinse, numeroase fistule și abcese interconectatePentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) și se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afecțiune severă la un scor mai mare sau egal cu 10.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adulți (peste 18 ani):– pacientul suferă de hidradenita supurativă forma moderat-severă (Hurley II) de peste 6 luniși– DLQI ≥ 10și– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologicăși– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii:● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puțin 3 luni de la inițierea tratamentului și– îmbunătățire a scorului DLQI cu mai puțin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 3 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menționăm:() antibioterapie sistemică() retinoizi aromatici sistemicisau● a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemicesau● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folositesau● sunt cu o boală cu recădere rapidă sau necesită intervenții chirurgicale repetateși– managementul terapeutic implică o intervenție chirurgicală2.Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adolescenți cu vârste cuprinse între 12 – 17 ani:– pacientul suferă de hidradenita supurativă forma moderat-severă (Hurley II) de peste 3 luniși– cDLQI ≥ 10și– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologicăși– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii:● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puțin 2 luni de la inițierea tratamentului și– îmbunătățire a scorului cDLQI cu mai puțin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menționăm:() antibioterapie sistemică() retinoizi aromatici sistemicisau● a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemicesau● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folositesau● sunt cu o boală cu recădere rapidă sau necesită intervenții chirurgicale repetateși– managementul terapeutic implică o intervenție chirurgicală3.Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologiciToți pacienții trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute de inițierea terapiei biologice.Contraindicații absolute (se vor exclude):– pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese (fără legătură cu H.S.), tuberculoză activă, infecții oportuniste;– pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepția acelor terapii pentru care aceasta contraindicație nu se regăsește în rezumatul caracteristicilor produsului);– antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;– administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepție pentru situații de urgență unde se solicita avizul explicit al medicului infecționist)– hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepție: pentru pacienții aflați în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecționist/gastroenterolog);– orice contraindicații absolute recunoscute agenților biologici.Contraindicații relative:– infecție HIV sau SIDA– sarcina și alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);– afecțiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului);– boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului);– se recomandă inițierea terapiei cu agenți biologici după consult de specialitate gastroenterologie și/sau de boli infecțioase la pacienții care asociază afecțiuni hepato-biliare (inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).– orice contraindicații relative recunoscute agenților biologici.III.Diagnosticul pacientului cu H.S.– diagnosticul pacientului suferind de H.S. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale și personale și a examenului clinic cu stadializare prin clasificarea Hurley– calitatea vieții pacientului suferind de H.S. se evaluează pe baza scorului DLQI– pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu H.S. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliți (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, AgHBs, Ac anti HVC, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijirea cărora este în evidența. În cazul afecțiunilor care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate.Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toți pacienții cu H.S. în tratament cu agent biologic. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.IV.Tratamentul pacientului cu H.S.H.S. este o afecțiune cu evoluție cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate până în prezent în H.S. își propun să obțină remisiunea sau diminuarea leziunilor, apariția de noi leziuni sau trecerea lor dintr-o fază inițială într-o fază avansată (inclusiv drenaj) și să reducă simptomatologia subiectiva. Fiind o boală cronică, cu numeroase perioade de acutizare, tratamentul se poate efectua o perioadă lungă de timp. Apariția pușeelor de acutizare nu este previzibilă și leziunile pot evolua uneori către formele severe chiar cu modificări ireversibile. Din aceste motive, medicația în H.S. trebuie să fie eficientă și sigură în administrare pe termen lung.Terapia topică constituie o opțiune de tratament foarte puțin utilizată ca monoterapie (poate în formele ușoare) dar mai ales ca terapie adjuvantă în formele moderat-severe. Discutăm totuși despre o terapie cu acțiune limitată dat fiind că H.S. este o boală imunologică cu implicarea multor citokine proinflamatorii din care amintim TNF-alfa sau IL-17.Tratamentul chirurgical al H.S. este o metodă care trebuie utilizată cu discernământ mai ales în leziunile sechelare (fistulă, tunel etc) sau poate pentru leziuni incipiente solitare. Aceste terapii se pot efectua atât în spital cât și în ambulatoriu.Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu antibiotice, retinoizi aromatici sau alte medicații în general simptomatice (în special în pușee), în funcție de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de H.S. se pot efectua și tratamente combinate.Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenți biologici induce remisiuni de lungă durata și permite o calitate a vieții normală a pacienților cu forme moderat sau severe de H.S. + 
Terapiile biologice disponibile în România● Adalimumab - original și biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.Adulți – peste 18 aniAdalimumab – original și biosimilar este indicat în tratamentul H.S. forma moderată până la severă, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.Doza de Adalimumab - original și biosimilar recomandată la adulți este de 160 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 80 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni, la 14 zile după doza inițială. După ziua 29 se poate lua în calcul administrarea de 80 mg la 14 zile sau 40 mg la 7 zile.Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 – 17 aniAdalimumab – original și biosimilar este indicat pentru tratamentul H.S. forma moderată până la severă la adolescenți cu vârsta începând de la 12 ani.Pentru adolescenții cu greutate peste 30 kg, doza inițială este de 80 mg urmată de administrarea de 40 mg la fiecare două săptămâni începând cu săptămâna 1. În cazul unui răspuns necorespunzător se poate lua în considerare o doză 80 mg la două săptămâni sau 40 mg săptămânal sub atenta monitorizare.Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.Consimțământul pacientuluiPacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiilor biologice. Informații scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declarația de consimțământ la inițierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 12 – 17 ani, declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).V.Evaluarea tratamentuluiEvaluarea tratamentului este realizata pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacității terapeutice.Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esențiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariției unor evenimente medicale care necesită intervenția medicului.Eficacitatea clinică se definește prin obținerea unui răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorul HiSCR.Ținta terapeutică se definește prin evaluarea HiSCR astfel:1.Reducerea cu cel puțin 50% a numărului de leziuni inflamatorii (noduli, abcese) fără apariția unor leziuni noi, cu lipsa drenajului din acestea (abcese sau fistule). În cazul în care numărul de leziuni inflamatorii nu scade la 50% și pacienții nu prezintă leziuni care drenează se recomandă utilizarea complementară a scorului IHS4 (vezi anexa 6). În cazul ameliorării acestui scor se poate continua terapia.și2.scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI față de momentul inițieriiÎntreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice aceasta nu a fost obținută întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea tempora a terapiei biologice (deși pacientul se afla în ținta terapeutică – de ex. sarcina, intervenție chirurgicală etc), tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenționale sistemice și doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiției anterioare) sau care prezintă reacții adverse importante și este eligibil conform protocolului se poate reiniția terapia biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de data mai mică și pacientul este responder conform definiției de mai sus, se poate continua terapia biologică.Calendarul evaluatorului:1.evaluare pre-tratament2.evaluarea siguranței terapeutice clinice la 3 luni3.prima evaluare pentru siguranța și atingerea țintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice.4.monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5).1.Evaluarea de pre-tratamentPacientul trebuie evaluat de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiții:

Severitatea bolii - Hurley, HiSCR cu sau fără IHS4 și DLQI/cDLQI
Stare generală (clinica de simptomatologie și examen)
Infecție TBC* - testul cutanat tuberculinic sau– IGRA
Teste serologice – HLG, VSH
- creatinina, uree, , electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, AgHBs, Ac anti HVC
Urina - examen sumar urină
Radiologie - radiografie cardio-pulmonară
Alte data de laborator semnificativ - după caz

2.Evaluarea siguranței terapeuticePacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigații:

Stare generală (clinica de simptomatologie și examen)
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
Urina - examen sumar urină
Alte data de laborator semnificativ - după caz

3.Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice – la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice

Severitatea bolii - HiSCR cu sau fără IHS4 și DLQI/cDLQI (scăderea scorului cu minim 5 puncte fata de momentul inițierii)
Teste serologice - HLG, VSH
– creatinina, uree, electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
Urina – examen sumar de urină
Alte data de laborator semnificativ – după caz
4.Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice

Severitatea bolii - HiSCR cu sau fără IHS4– DLQI/cDLQI (menținerea reducerii scorului cu minim 5 puncte față de scorul inițial). la fiecare 6 luni
Stare generală Manifestări clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții, malignați etc. la fiecare 6 luni
Infecție TBC – testul cutanat tuberculic sau După primele 12 luni pentru pacienții care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Începând cu al doilea an și pentru aceștia se solicită doar avizul medicului pneumolog Pentru ceilalți pacienți doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog
IGRA Dacă se consideră necesar de către medicul pneumo- ftiziolog sau dermatolog se efectuează din nou analizele (test cutanat sau IGRA).
Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni
creatinina, uree, electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT la fiecare 6 luni
AgHbs, Ac anti HVC La fiecare 12 luni
Urina Examen sumar de urină la fiecare 6 luni
Radiologie radiografie cardio-pulmonară La fiecare 12 luni
Alte data de laborator semnificativ după caz după caz
VI.PrescriptoriTratamentul se inițiază și se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceștia au obligația de a introduce pacientul în Registrul Național de Hidradenita Supurativă. + 
Anexa nr. 1 + 
SCORUL DLQI pentru adulți + 
Scorul DLQIScorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie.Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecțiune cutanată.Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: + 
Scorul DLQI pentru adulți Unitatea sanitară: Data: Nume pacient: Diagnostic: Semnătura pacient: Nume și parafa medic: Adresa: Scor: Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.1.În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană la nivelul pielii?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc2.În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dvs.?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc3.În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant4.În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-ați îmbrăcat?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant5.În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitățile sociale sau cele de relaxare?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant6.În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un sport?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant7.În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?Da/Nu NerelevantDacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?Mult/Puțin/Deloc8.În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant9.În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți sexuale?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant10.În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc NerelevantVă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.(C) AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:– 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puțin– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.Interpretarea scorului:0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului2 – 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului11 – 20 = efect important asupra calității vieții pacientului21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului. + 
Scorul DLQI pentru copii (cDLQI) Unitatea sanitară: Data: Scor: Nume: Vârsta: Nume părinți: Nume și parafă medic Adresa: Diagnostic: Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.1.În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzația de mâncărime, rană, durere sau ai simțit nevoia de a te scărpina?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc2.În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conștient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc3.În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat pielea relațiile cu prietenii?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc4.În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălțăminte diferită sau specială din cauza pielii?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc5.În ultima săptămână, cât de mult a influențat pielea ta ieșitul afară, jocurile sau activitățile preferate?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc6.În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc7.Ultima săptămână a fost de școală? Dacă da: Cât de mult ți-a influențat pielea lucrul la școală?Oprirea școlii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/DelocUltima săptămână a fost vacanță? Dacă da: Cât de mult a influențat problema ta de piele plăcerea vacanței?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc8.În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alții din cauza pielii tale pentru că ți-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ți-au pus întrebări sau te-au evitat?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc9.În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat problema ta de piele somnul?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc10.În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/DelocVă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.(C) M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:– 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puțin"– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.Interpretarea scorului:0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului2 – 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului11 – 20 = efect important asupra calității vieții pacientului21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului. + 
Anexa nr. 2 + 
Declarație de consimțământ pacient adult
DECLARAȚIE DE CONSIMȚĂMÂNT INFORMATSubsemnatul/Subsemnata ........ menționez că mi-a fost explicat pe înțelesul meu diagnosticul, planul de tratament și mi s-au comunicat informații cu privire la gravitatea bolilor, precum și posibilele reacții adverse sau implicații pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuala sarcina și îmi asum și însușesc tratamentele propuse și voi respecta indicațiile date.Am luat la cunoștință că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidențialitatea deplină asupra datelor mele personale și medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătățirea îngrijirii mele medicale, cât și la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienților.[ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei nu sunt însărcinată și nu alăptez și mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunț medicul curant dermato-venerolog.Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. …………………
Pacient: (completați cu MAJUSCULE) Medic: (completați cu majuscule)
NUME ...................... NUME ………………….
PRENUME ...................... PRENUME ………………….
Semnătura pacient: Semnătura și parafa medic
Data: ......./......./.......
 + 
Anexa nr. 3 + 
Declarație de consimțământ pentru pacientul pediatric
CONSIMȚĂMÂNT PACIENT + 
Copilul ………………….,CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] + 
Subsemnații ………………,CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ](se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor)Domiciliați în str. ………., nr. …, bl. …, sc. …, et. ….., ap. …, sector …., localitatea ………, județul ……, telefon …….., în calitate de reprezentant legal al copilului ………., diagnosticat cu ……… sunt de acord să urmeze tratamentul cu ………..Am fost informați asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii cu produse biologice.Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.Ne declarăm de acord să urmeze instrucțiunile medicului curant, să răspundem la întrebări și să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.[ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei pacienta nu este însărcinată și nu alăptează și ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunțat medicul curant dermato-venerolog. + 
Medicul specialist care a recomandat tratamentul:.........................................Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului…………………………………..

Data Semnătura părinților sau aparținătorilor legali
............................
............................
Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)
............................
Semnătura și parafa medicului

 + 
Anexa nr. 4
Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului adult cu
H.S. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic + 
PACIENTNume ......... Prenume .............Data nașterii: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]Adresa .............................Telefon ………………………. + 
Medic curant dermatolog:Nume ......... Prenume .............Unitatea sanitară ………………Adresa de corespondență ............Telefon: ………. Fax ……….. E-mail ………Parafa:Semnătura:I.CO-MORBIDITĂȚI:Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii)

DA/NU Data diagnostic(lună/an) Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronșic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat – tratament cu:dietă [ ] oral [ ] insulină [ ]
Afecțiuni sanguine - descrieți
Reacții (boli) alergice locale [ ] – generale [ ]
Afecțiuni cutanate
Neoplasme – descrieți localizarea
Spitalizări
Intervenții chirurgicale
Alte boli semnificative

II.DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC H.S. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)Certificat de diagnostic de H.S.: anul ..... luna ....Data debutului: anul ….. luna ….III.TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR – se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor(în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doză)(în cazul intervențiilor chirurgicale se vor trece doar nr. și anul acestora)

Medicament/ Intervenții chirurgicale Doză Data începerii Data opririi Observații (motivul întreruperii, reacții adverse*, ineficienta etc. )

*) termenele de "reacții adverse" se referă la reacții adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie și nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la alta terapie actuală.IV.TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

Medicament Doza actuală Din data de: Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză – DA/NU
V.ALTE TRATAMENTE ACTUALE (topice, intervenții chirurgicale) PENTRU H.S.:

Medicament Doză Date începerii Observații (motivul introducerii)
VI.EVALUAREA CLINICĂ:Date: …/…/…..Greutate (kg): ..... Talie .....(cm):

La inițierea terapiei Precedent Actual
Stadializare Hurley
HiSCR
IHS4
Scor DLQI (se vor anexa formulare semnate de pacient si semnate si parafate de medicul dermatolog curant)

VII.EVALUARE PARACLINICĂ:Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 60 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatologSe vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

Analiza Data Rezultat Valori normale
VSH (la o oră)
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
Electroliți (Na+, K+)
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
Alte date de laborator semnificative
VIII.TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:INIȚIERE [ ]Agent biologic (denumire comercială) …… (DCI) …….CONTINUARE [ ]Agent biologic (denumire comercială) …… (DCI) …….

Interval Administrare a datelor Doza Mod administrare
1 Vizita inițială zz/ll/a
2 Vizita de evaluare zz/ll/a
IX.REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia H.S. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat):……………………………………………..X.COMPLIANȚA LA TRATAMENT:Buna [ ] Necorespunzătoare [ ]XI.CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI:……………………………………………..NOTA:Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de H.S. Este obligatorie introducerea in Registrul Național de H.S..si a unui pacient care are terapie convențională sistemică din momentul inițierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu menționarea la rubrica de observații din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultație, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilității acestuia.Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru siguranță, la șase luni de la inițierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. + 
Anexa nr. 5
Fișa de evaluare și monitorizare
a pacientului adolescent cu vârsta între 12-17 ani cu H.S.
forma moderat-severa, aflat în tratament cu agent biologic + 
PACIENT Nume ..................... Prenume …………………… Data nașterii [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] CNP: [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] Adresa .....................................................Telefon aparținător legal ……………………………. + 
Medic curant dermatolog:Nume .................... Prenume ..........................Unitatea sanitară ……………………………………Adresa de corespondență ....................................Telefon: ……………….. Fax ……………….. E-mail ………………..Parafa:Semnătura:I.CO-MORBIDITĂȚI:Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii)
DA/NU Data diagnostic (lună/an) Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/I
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronșic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat – tratament cu: dietă [ ] oral [ ] insulină [ ]
Afecțiuni sanguine - descrieți
Reacții (boli) alergice locale [ ] – generale [ ]
Afecțiuni cutanate
Neoplasme – descrieți localizarea
Spitalizări
Intervenții chirurgicale
Alte boli semnificative

II.DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC H.S. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)Certificat de diagnostic de H.S.: anul .... luna ......Data debutului: anul …. luna ……III.TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR – se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor(în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doza)(în cazul intervențiilor chirurgicale se vor trece doar nr. și anul acestora)

Medicament Doză Data începerii Data opririi Observații (motivul întreruperii, reacții adverse*, ineficiență etc. )

* termenele de "reacții adverse" se referă la reacții adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la aceasta categorie și nu justifica întreruperea/modificarea terapiei.În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la alta terapie actuală.IV.TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

Medicament Doza actuală Din data de: Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză – DA/NU
V.ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU (topice, intervenții chirurgicale) PENTRU H.S.:

Medicament Doză Date începerii Observații (motivul introducerii)
VI.EVALUAREA CLINICA:Date: …/…/…..Greutate (kg): ..... Talie .....(cm):

La inițierea terapiei Precedent Actual
Stadializare Hurley
HiSCR
IHS4
Scor cDLQI (se vor anexa formulare semnate de părinte/tutore legal și semnate și parafate de medicul dermatolog curant)

VII.EVALUARE PARACLINICĂ:Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 60 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatologSe vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

Analiza Data Rezultat Valori normale
VSH (la o oră)
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
Electroliti (Na+, K+)
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
Alte date de laborator semnificative
VIII.TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:INIȚIERE [ ]Agent biologic (denumire comercială) ……………. (DCI) ……………….CONTINUARE [ ]Agent biologic (denumire comercială) ……………. (DCI) ……………….

Interval Administrare a datelor Doza Mod administrare
1 Vizita inițială zz/ll/a
2 Vizita de evaluare zz/ll/a
IX.REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia H.S. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat):………………………………………..X.COMPLIANȚA LA TRATAMENT:Buna [ ] Necorespunzătoare [ ]XI.CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI:………………………………………..NOTA:Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de H.S. Este obligatorie introducerea in Registrul Național de H.S. si a unui pacient care are terapie convențională sistemică din momentul inițierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu menționarea la rubrica de observații din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultație, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilității acestuia.Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare de siguranță, la șase luni de la inițierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate. + 
Anexa nr. 6 + 
Scorul de severitate IHS4a.Nr. noduli – se înmulțesc cu 1b.Nr. abcese - se înmulțesc cu 2c.Nr.fistule care drenează – se înmulțesc cu 3Scor IHS4 se obține prin suma celor trei rezultateInterpretare scor:● formă ușoară ≤ 3● formă moderată 4-10● formă severă ≥ 10"(la 04-06-2024,
Actul a fost completat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 372 cod (L04AB04): DCI ADALIMUMABUM + 
IntroducereSubstanța activă adalimumab, este un anticorp monoclonal uman. Anticorpii monoclonali sunt proteine care se leagă de o țintă specifică.Ținta adalimumab este o proteină denumită factor de necroză tumorală (TNFa), care este implicată în sistemul imun (de apărare) și este prezentă în concentrații mari în bolile inflamatorii. Prin legarea de la TNFa, adalimumab scade procesul inflamator din cadrul acestor boli.Uveitele reprezintă boli inflamatorii ale uveei. Glucocorticosteroizii administați local sau sistemic au fost considerați prima linie de tratament în uveite, în ultimii 50 de ani. Pentru a reduce dozele de steroizi și pentru prevenirea efectelor adverse a fost introdusă a doua linie de tratament reprezentată de Metotrexat , Azatioprină, Mycofenolat și Ciclosporină.Tratamentul cu medicație biologică ca factor de necroză tumorală (TNFα) este considerat tratamentul de linie 3, dacă inflamația uveală nu poate fi controlată cu medicație de a 2-a linie sau dacă apar efecte adverse grave. Nivele crescute de TNF-α s-au evidențiat în umoarea apoasă a pacienților cu uveită activă.Uveitele reprezintă boli inflamatorii ale uveei. Glucocorticosteroizii administați local sau sistemic au fost considerați prima linie de tratament în uveite, în ultimii 50 de ani. Pentru a reduce dozele de steroizi și pentru prevenirea efectelor adverse a fost introdusă a doua linie de tratament reprezentată de Metotrexat , Azatioprină, Mycofenolat și Ciclosporină.Tratamentul cu medicație biologică ca factor de necroză tumorală (TNFα) este considerat tratamentul de linie 3, dacă inflamația uveală nu poate fi controlată cu medicație de a 2-a linie sau dacă apar efecte adverse grave. Nivele crescute de TNF-α s-au evidențiat în umoarea apoasă a pacienților cu uveită activă.I.Indicația terapeutică● Tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare și panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi.● La pacienții adulți cu uveite non-infecțioase care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi.● La pacienții adulți cu uveite non-infecțioase pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.Criterii de includere in tratament– Pacienți adulți diagnosticați cu uveite non-infecțioase, intermediare, posterioare sau care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi.– Pacienți adulți cu uveite non-infecțioase care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi.– Pacienți adulți cu uveite non-infecțioase pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.2.Criterii de excludere– Pacienți adulți cu infecții actuale active, netratate (ex.hepatită B și C)– Pacienți adulți cu tuberculoză netratatăIII.Tratament + 
Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice1.TuberculozaÎnaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu uveita de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).2.Hepatitele viraleȚinând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu adalimumab să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. + 
Adulți cu uveită non-infecțioasăDoza uzuală pentru adulții cu uveită non-infecțioasă este o doză inițială de 80 mg (sub formă de două injecții într-o zi), urmată de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.La pacienții cu uveită non-infecțioasă, în timpul utilizării adalimumab, se continua tratamentul cu corticosteroizi si/sau cu alte medicamente (Metrotexat) care influențează sistemul imunitar. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la inițierea tratamentului cu adalimumab. Adalimumabul poate fi de asemenea administrat în monoterapie, dar experiența legată de inițiere în monoterapie este limitată. + 
Mod de administrareUtilizare subcutanată (coapsă sau abdomen). + 
Perioada de tratamentTratamentul cu adalimumab se continuă atât timp cât pacientul obține beneficii clinice. + 
Reacții adverse posibileCa toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea reacțiilor adverse sunt ușoare sau moderate. Totuși, unele pot fi grave și pot necesita tratament. Reacțiile adverse pot apărea până la cel puțin 4 luni după ultima injecție de adalimumab. Lista reacțiilor adverse se poate consulta în RCP-ul produsului. + 
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Tuberculoză activă (vezi pct IV Tratament-Screening) sau alte infecții severe cum sunt stări septice și infecții oportuniste.– Insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA)– Simptome ale unei infecții, de exemplu febra, plăgi, senzație de oboseală, probleme dentare.(până la vindecare)– Hepatita tip B netratată (tratamentul cu adalimumab poate reactiva infecția cu VHB la pacienții purtători ai acestui virus-vezi pct IV Tratament- Screening)– Afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente fără avizul oncologic. + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizareSarcinaPe perioada tratamentului, pacientelor li se vor recomanda utilizarea măsurilor de contracepție corespunzătoare prevenirii sarcinii și continuarea utilizării lor pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu adalimumab.Pacientele gravide sau care intenționează să aibă un copil, se vor adresa medicului curant pentru recomandări privind administrarea acestui medicament.Adalimumab poate fi utilizat în timpul unei sarcini numai dacă este necesar.AlăptareaAdalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării.Dacă pacienta a primit adalimumab în timpul sarcinii, copilul ei poate avea un risc mai mare să dezvolte o infecție timp de circa 5 luni de la ultima doză de adalimumab utilizată în timpul sarcinii.Este important anunțarea medicului copilului și altor profesioniști din domeniul sănătății că pacienta a utilizat adalimumab în timpul sarcinii, înainte ca copilul ei să primească orice vaccin.Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor:Adalimumab poate influența în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule, biciclete sau de a folosi utilaje. După administrare poate să apară senzația de vertij și tulburări de vedere.Intervenții chirurgicale sau dentareÎn cazul necesității unor intervenții chirurgicale sau dentare, medicul curant va putea stopa temporar tratamentul cu adalimumab.Boala demielinizantăÎn rare cazuri, tratamentul cu adalimumab a coincis cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici de boala demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple și nevritei optice și de boala demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barre.Dacă pacientul a fost diagnosticat cu o boală demielinizantă (o boală care afectează învelișul protector al nervilor, cum este scleroza multiplă), medicul prescriptor va decide dacă va iniția sau continua tratamentul cuadalimumab. Apariția unor simptome cum sunt modificări ale vederii, slăbiciune la nivelul brațelor sau picioarelor sau amorțeli sau furnicături în orice parte a corpului trebuie semnalate medicului curant.Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu adalimumab, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariție.VaccinareAnumite vaccinuri conțin viruși sau bacterii care produc boli, în forme atenuate dar vii, iar aceste vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu adalimumab.Trebuie anunțat medicul curant înainte de administrarea oricărui vaccin.Insuficiența cardiacăDacă pacientul este diagnosticat cu insuficiență cardiacă ușoară și este tratat cu adalimumab, evoluția insuficienței cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medicul curant cardiolog. Este importantă comunicarea medicului prescriptor dacă pacientul suferă de o afecțiune cardiacă gravă.Trebuie anunțat medicul prescriptor în cazul apariției de simptome noi sau agravante de insuficiență cardiacă (de exemplu dispnee, edem al membrelor inferioare)Vârsta peste 65 de aniPacienții care au mai mult de 65 ani și utilizează adalimumab sunt mai susceptibili la infecții. Este important raportarea la medicul prescriptor a simptomelor de infecție cum sunt: febra, răni, oboseală sau probleme dentare.Călătorie/infecție recidivantăTrebuie raportat medicului prescriptor dacă pacientul tratat cu adalimumab locuiește sau călătorește în zonele endemice pentru infecțiile cu ciuperci, cum sunt histoplasmoza, coccidioidoza sau blastomicoza.Trebuie declarate medicului prescriptor antecedente de infecții recidivante sau alte afecțiuni care cresc riscul de infecții în cazul pacienților tratați cu adalimumab.CancerExistă foarte rare cazuri de anumite forme de cancer la adulții tratați cu adalimumab.Utilizarea ADALIMUMABUM poate să crească riscul apariției limfomului, leucemiei, sau a altor tipuri de cancer.În plus, au fost observate cazuri de cancere cutanate de tip ne-melanom la pacienții care utilizeaza adalimumab.Sindrom asemănător lupusuluiÎn cazuri rare, tratamentul cu adalimumab poate să determine un sindrom asemănător lupusului. Dacă apar simptome cum sunt erupție cutanată persistentă inexplicabilă, febră, dureri articulare sau oboseală trebuie raportate medicului prescriptor.IV.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticeMonitorizarea tratamentului se face prin examenul acuității vizuale, examenul biomicroscopic al polului anterior și posterior al globului ocular, urmărind prezența, regresia sau absența semnelor inflamatorii uveale la fiecare 2 săptămâni după administrarea medicamentului. + 
Criterii de continuare a tratamentuluiContinuarea tratamentului se va face atât timp cât persistă fenomenele inflamatorii uveale. + 
Criterii de întrerupere a tratamentuluiÎntreruperea tratamentului cu adalimumab se va face în următoarele situații:– Remisia uveitei sau uveită inactivăRemisia uveitei se definește când după întreruperea tratamentului pe o perioadă de 3 luni nu există semne inflamatorii uveale.Uveita inactivă este când pe o perioadă de 3 luni în timpul tratamentului sistemic imunomodulator, incluzând cortico-steroizii și Adalimumab, nu există semne inflamatorii uveale.– Când nu există răspuns la tratament (persistența fenomenelor inflamatorii uveale).– Recidiva inflamației este definită ca o inflamație activă după o inactivitate de cel puțin 3 luni, fără a include edemul macular cistoid– Apariția efectelor adverse subiective (ex, cefalee, dureri musculare, prurit) sau complicațiilor (infecțioase), malignitate (cancer mamar, renal, melanom), boli demielinizante, leucemie.– Necomplianța sau retragerea consimțământului pacientului față de tratament.V.PrescriptoriMedici din specialitatea oftalmologie.(la 04-06-2024,
Actul a fost completat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 373 cod (L04AC19): DCI SATRALIZUMABUM + 
IntroducereTulburarea din spectrului neuromielitei optice (TSNMO) este boală autoimună inflamatorie rară și severă a sistemului nervos central (SNC) care a fost identificată ca o entitate clinică distinctă de scleroza multiplă odată cu descoperirea anticorpilor anti aquaporină-4 de tip imunoglobuline G (AQP4-IgG).În prezent, pentru diagnosticul TSNMO, sunt utilizate Criteriile de diagnostic internaționale bazate pe consens din 2015 (Wingerchuk DM, et al; Internațional Panel for NMO Diagnosis. Internațional consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89).Tabel 1. Criterii de diagnostic internaționale bazate pe consens din 2015 pentru TSNMO.
Criteriile de diagnostic pentru TSNMO la adulți
Criterii de diagnostic pentru TSNMO cu AQP4-IgG1. Cel puțin 1 caracteristică clinică de bază2. Test pozitiv pentru AQP4-IgG utilizând cea mai bună metodă de detecție disponibilă3. Excluderea diagnosticelor alternative
Criterii de diagnostic pentru TSNMO fără AQP4-IgG sau cu status necunoscut al AQP4-IgG1. Cel puțin 2 caracteristici clinice de bază dezvoltate în urma > 1 recurență clinică și care îndeplinesc următoarele cerințe:a. Cel puțina 1 dintre caracteristicile clinice de bază trebuie să fie: nevrită optică, mielită acută cu mielită transversă longitudinală extensiva (MTLE), sau sindrom de area postremab. Diseminare în spațiu (≤ 2 caracteristici clinice de bază)c. Îndeplinirea, după caz, a cerințelor imagistice prin rezonanță magnetică (IRM) suplimentare2. Test negativ pentru detectarea AQP4-IgG utilizând cea mai bună metodă de detecție disponibilă, sau testare nedisponibilă
Caracteristici clinice de bază1. Nevrită optică2. Mielită acută3. Sindrom de area postrema: episoade, altfel inexplicabile, de singultus sau grețuri și vărsături4. Sindrom acut de trunchi cerebral5. Narcolepsie simptomatică sau sindrom clinic diencefalic acut cu leziuni IRM la nivelul diencefalului tipice pentru TSNMO6. Sindrom cerebral simptomatic cu leziuni cerebrale tipice pentru TSNMO
Cerințe imagistice prin rezonanță magnetică suplimentare pentru NMOSD fără AQP4-IgG sau cu status necunoscut pentru AQP4-IgG1. Nevrită optică acută: cerințe IRM cerebral:a. Aspect normal sau doar leziuni nespecifice la nivelul substanței albe, SAUb. Leziune în hipersemnal T2 la nivelul nervului optic sau leziune captantă de gadolinium în secvența T1 care afectează > 1/2 din lungimea nervului optic sau implică chiasma optică2. Mielită acută: necesită asocierea unei leziuni IRM intramedulare care se extinde pe ≥ 3 segmente învecinate (MTLE) sau atrofie medulară care afectează ≥ 3 segmente învecinate la pacienți cu istoric sugestiv pentru mielită acută3. Sindrom de area postrema: necesită asocierea leziunilor la nivelul porțiunii dorsale a bulbului/ area postrema4. Sindrom acut de trunchi cerebral: necesită asocierea leziunilor periependimale la nivelul trunchiului cerebral.
Fără un tratament adecvat, pacienții cu TSNMO pot dezvolta de-a lungul timpului o dizabilitate semnificativă din cauza recurențelor și a recuperării insuficiente după atacurile severe de boală. În prezent, nu există un tratament curativ cunoscut pentru TSNMO; prin urmare, principalele obiective ale terapiei sunt tratamentul rapid și eficient al recurențelor acute și prevenirea recurențelor viitoare prin inițierea imunoterapiei de îndată ce se stabilește un diagnostic cert de TSNMO.Standardul de îngrijire pentru recurențele acute atât în TSNMO cu AQP4-IgG, cât și în TSNMO fără AQP4-IgG, sunt glucocorticoizii în doză mare și terapia de afereză.Al doilea obiectiv principal al terapiei TSNMO este de a preveni alte recurențe. În TSNMO dizabilitatea rezultă în principal din recuperarea slabă și incompletă după recurențele clinice. TSNMO cu AQP4-IgG are o evoluție cu recurențe în majoritatea cazurilor, pacienții având un risc crescut de a dezvolta noi recurențe în special în anul următor debutului sau a oricărei recurențe ulterioare. Factorii de risc pentru recurențe și dizabilitate în TSNMO cu AQP4-IgG includ vârsta de debut, sexul, etnia, fenotipul atacului de debut și tratamentul.Deoarece fiecare recurență se poate asocia cu dizabilitate permanentă și poate avea un impact negativ asupra calității vieții, inițierea timpurie a imunoterapiei este crucială pentru a preveni recurențe clinice ulterioare și pentru a evita sechelele neurologice pe termen lung.I.Indicație terapeuticăSatralizumab-ul este indicat în monoterapie sau în asociere cu terapie imunosupresoare (TIS) pentru tratamentul tulburărilor din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) la pacienți adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani care sunt seropozitivi la anticorpii anti-aquaporina 4 IgG (AQP4-IgG).II.Criterii pentru includere în tratament1.Criterii de includere în tratament– Pacienți adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani.– Diagnostic de certitudine de TSNMO.– Pacienți seropozitivi la anticorpii AQP4-IgG.– Cel puțin o recădere sau un prim episod în ultimele 12 luni.– EDSS de la 0 la 6,5 inclusiv.– Test de sarcină negativ în cazul pacientelor de sex feminin.2.Criterii de excludere– Lipsa criteriilor de certitudine pentru diagnosticului de TSNMO.– Contraindicații determinate de comorbidități asociate:● afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunosupresoare, infecție HIV.– Infecție activă cu virusul hepatitei B.– Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenți patogeni infecțioși (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian).– Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenței semnelor clinice și radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo- ftiziolog).– Alergie la satralizumab, sau oricare dintre excipienți.– Contraindicații determinate de condiții fiziologice:● Sarcina în evoluție;● Alăptarea;● Sarcină planificată în viitorul apropiat.– Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul.– Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.– Vârsta sub 12 ani. + 
Investigații necesare înainte de ințierea tratamentului cu satralizumab:– Evaluarea funcției hepatice– Panel pentru hepatite (Atc. anti HBc, Atc. anti HBs, Ag. HBs, Atc. Anti HCV )– Hemoleucogramă– Screening pentru tuberculoză– Nivelul seric de imunoglobuline, în cazul pacienților care s-au aflat pe alte imunoterapii. + 
Vaccinuri recomandate înainte de inițierea tratamentului cu satralizumab:– Vaccinurile vii sau atenuate nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu satralizumab, deoarece siguranța clinică nu a fost stabilită.– Administrați toate vaccinurile conform ghidurilor de imunizare, cu cel puțin 4 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu satralizumab pentru vaccinuri vii sau vii atenuate și, cu cel puțin 2 săptămâni înainte în cazul vaccinurilor inactive.III.TratamentTratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic neurolog cu experiență în tratamentul TSNMO dintr-un centru universitar.. + 
DozeSatralizumab poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi orali (CO), azatioprină (AZA) sau micofenolat de mofetil (MMF).La pacienții adolescenți cu vârsta ≥12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg doza este aceeași ca cea de la pacienții adulți.Dozele de încărcareDoza de încărcare recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare subcutanată (s.c.) la intervale de două săptămâni în cazul primelor trei administrări (prima doză în săptămâna 0, a doua doză în săptămâna 2 și a treia doză în săptămâna 4).Dozele de întreținereDoza de întreținere recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la fiecare patru săptămâni. + 
Mod de administrareSatralizumab 120 mg se administrează prin injectare s.c. cu ajutorul unei seringi preumplute (SPU) unidoză. Trebuie administrat întregul conținut (1 ml) al SPU.Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație, evitându-se administrarea injecțiilor în alunițe, cicatrice sau zone în care pielea este sensibilă, învinețită, înroșită, indurată sau prezintă imperfecțiuni. Prima injecție se va efectua sub supravegherea unui profesionist calificat din domeniul sănătății. + 
Durata tratamentuluiSatralizumab este indicat pentru tratamentul pe termen lung. Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.Monitorizarea si decizia de continuare a tratamentului cu satralizumab se va desfășura sub supravegherea unui medic neurolog cu experiență în tratamentul TSNMO din centrul universitar care a inițiat tratamentul. + 
Omiterea sau întârzierea administrării dozelorOmiterea dozei de încărcare:A doua doză- această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar a treia doză de încărcare și finală 2 săptămâni mai târziu.A treia doză- această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar prima doză de întreținere 4 săptămâni mai târziu.Ultima doză de întreținere a fost administrată la mai ^putin de 8 săptămâni- după luarea dozei omise sau administrate cu întârziere, programul de administrare trebuie reluat la intervale de 4 săptămâni.Ultima doză de întreținere a fost administrată la 8^până la cel mult 12 săptămâni- doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0, 2 și, apoi la intervale de 4 săptămâniUltima doză de întreținere a fost administrate la 12 săptămâni sau după un interval mai lung- doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0, 2 și 4, și, apoi la intervale de 4 săptămâni + 
Recomandări privind modificarea dozei în caz de valori anormale ale enzimelor hepaticeÎn cazul în care creșterea alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat transaminazei (AST) depășește de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) și este asociată cu orice creșteri ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea.Dacă se înregistrează o creștere a ALT sau ALT de > 5 ori LSVN care nu este asociată cu nicio creștere a bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul poate fi reluat cu o doză de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la intervale de patru săptămâni, în momentul în care valorile ALT și AST au revenit la normal și pe baza evaluării riscurilor și beneficiilor pentru pacient.Dacă se ia decizia de reîncepere a tratamentului, parametrii hepatici vor fi atent monitorizați și dacă se observă orice creștere ulterioară a valorilor AST/ALT și/sau ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea.Tabel 2: Doze recomandate pentru reînceperea tratamentului după creșterea enzimelor hepatice

Ultima doză administrată Doze recomandate pentru reînceperea tratamentului
La mai puțin de 12 săptămâni Tratamentul trebuie reluat utilizând doza recomandată, administrată la intervale de 4 săptămâni.
La 12 săptămâni sau după un interval mai lung Tratamentul trebuie reluat utilizând doza recomandată, administrată în săptămânile 0*, 2, 4 și, apoi la intervale de 4 săptămâni.

 + 
Recomandări privind modificarea dozei în cazul neutropenieiDacă numărul de neutrofile este mai mic de 1,0 x 10^3/μl și confirmat prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile este > 1,0 x 10^3/μl. + 
Recomandări privind modificarea dozei în caz de scădere a numărului de trombociteDacă numărul trombocitelor scade sub 75 x 10^3/μl, iar scăderea este confirmată prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de trombocite este >75 x 10^3/μl. + 
Grupe speciale de paciențiCopii si adolescențiDozele pentru pacienții adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg, sunt similare cucele utilizate la pacienții adulți.VârstniciNu este necesară ajustarea dozelor la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani.Insuficiență renalăSiguranța și eficacitatea satralizumab nu au fost investigate oficial la pacienți cu insuficiență renală. + 
ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (histidine, acid aspartic, arginină, poloxamer 188) + 
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:TrasabilitatePentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.InfecțiiLa pacienții tratați cu satralizumab, se recomandă o atenție sporită în vederea detectării și diagnosticării la timp a infecțiilor.Administrarea satralizumab trebuie amânată la pacienții cu infecții active până când infecția este controlată.VaccinăriVaccinurile cu virus viu și viu-atenuat nu trebuie administrate concomitent cu satralizumab deoarece siguranța clinică a utilizării lor concomitente nu a fost stabilită. Intervalul de timp dintre administrarea vaccinurilor cu virus viu și tratamentul cu satralizumab trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de imunizare actuale privind medicamentele imunomodulatoare sau imunosupresoare (minim 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu satralizumab).Nu sunt disponibile date cu privire la efectele vaccinării la pacienți tratați cu satralizumab.Vaccinurile inactive ar trebui administrate cu minim 2 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu satralizumab.Enzime hepaticeLa administrarea tratamentului cu satralizumab au fost observate creșteri ușoare și moderate ale transaminazelor hepatice, însă majoritatea creșterilor au fost mai mici de 5 ori LSVN.Valorile ALT și AST trebuie monitorizate la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la intervale de trei luni timp de un an și ulterior, după cum este indicat clinic.Tratamentul cu satralizumab trebuie întrerupt la pacienții cu valori ALT sau AST > 5 ori LSVN.Numărul de neutrofileDupă tratamentul cu satralizumab, au apărut scăderi ale numărului de neutrofile.Numărul de neutrofile trebuie monitorizat la 4 și la 8 săptămâni după începutul tratamentului și ulterior, după cum este indicația clinică.Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1,0 x 10^3/μl și confirmat prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile este > 1,0 x 10^3/μl.IV.Monitorizarea tratamentului/ criterii de evaluare a eficacității terapeuticeMonitorizarea tratamentului se va efectua de către un medic neurolog cu experiență în tratamentul TSNMO din centrul universitar unde s-a inițiat tratamentul.Valorile ALT, AST trebuie monitorizate la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la intervale de trei luni timp de un an și ulterior, după cum este indicat clinic.Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la interval de 3, 6 și 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior, după cum este indicat clinic.Evaluarea eficacității terapeutice se face prin:– examen neurologic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune);– evaluarea scorului EDSS o data la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune);– evidența anuală a numărului de recăderi clinic;– examen IRM cerebral și cervico-dorsal anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale).Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.V.Criterii pentru întreruperea tratamentului:– În condițiile unei sarcini programate, poate necesita întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii moleculei (minim 3 luni de la ultima doză administrară).– În cazul unei sarcini neplanificate, procedura de întrerupere a tratamentului trebuie inițiată imediat.– În cazul în care creșterea ALT sau AST depășește de 5 ori LSVN și este asociată cu orice creșteri ale bilirubinei,tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea.– Eșecul tratamentului- are următoarele semne:● Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei;● Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM;● Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere clinic și/sau imagistic – IRM), sub tratament;● Reacții adverse severe.VI.PrescriptoriMedicii din specialitatea neurologie si neurologie pediatrică cu experiență în tratamentul TSNMO dintr-un centru universitar.Continuarea tratamentului poate fi făcuta si de catre medicii din specialitatea neurologie, neurologie pediatrica sau pediatrie din raza administrativ teritoriala a pacientului, in dozele si pe durata menționată in scrisoarea medicala.(la 04-06-2024,
Actul a fost completat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 374 cod (L04AA03): DCI IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITEI.Indicația terapeuticăAdulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste pentru tratamentul anemiei aplastice dobândite moderate sau severe de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată, ca parte a tratamentului imunosupresor standard la pacienții care nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) sau pentru care nu este disponibil un donator de celule stem hematopoietice (CSH) compatibil.II.Criterii de includere în tratamentPacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste cu anemie aplastică dobândită moderată sau severă de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată care:● nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH),● nu au disponibil un donator de CSH compatibil.III.Criterii de excludere● hipersensibilitate la la substanța activă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.● hipersensibilitate la orice alt preparat gamaglobulinic de cal.IV.TratamentNumai medicii cu experiență în tratamentul imunosupresor trebuie să utilizeze Imunoglobulina anti-limfocite. Trebuie administrat în unități dotate din punctul de vedere al echipamentelor și personalului, cu resurse medicale adecvate de laborator și auxiliare pentru pacienții internați.1.Doze:Recomandările privind dozele sunt în funcție de greutatea corporală (gc).Doza totală recomandată este de 160 mg/kg gc, administrată ca parte a tratamentului imunosupresor standard, după cum urmează:● 16 mg/kg gc și zi timp de 10 zile sau● 20 mg/kg gc și zi timp de 8 zile sau● 40 mg/kg gc și zi timp de 4 zile.Imunoglobulina anti-limfocite este destinat pentru administrare intravenoasă și trebuie administrat, de preferință, printr-o venă centrală cu debit mare. Pentru modalitatea de administrare a tratamentului a se consulta RCP produs.2.Monitorizare:Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evenimente adverse în timpul tratamentului și după tratament. Tratamentul evenimentelor adverse trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale.Recomandările privind monitorizarea și abordarea terapeutică a evenimentelor adverse:

Eveniment advers Recomandările privind monitorizarea și abordarea terapeutică
Anafilaxie, inclusiv afect respiratorie Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începe tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în ceea ce privește anafilaxia, include afectarea respiratorie, iar tratamentul trebuie oprit în caz de apariție a anafilaxiei.
Sindromul de eliberare citokinelor (SEC) Dacă apare SEC, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Există un posibil risc de sindrom de eliberare de citokine, care poate fi letal.
Trombocitopenie neutropenie Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe și fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
 + 
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renală și hepaticăNu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii Imunoglogulinei anti-limfocite.Copii și adolescențiDatele din studiile publicate, cu structuri diferite, sugerează că eficacitatea la copiii și adolescenții cu anemie aplastică este similară cu cea la adulți, în condițiile tratamentului cu doze comparabile cu cele utilizate la adulți, pe durate de tratament similare.Totuși, pe baza datelor dintr-un program de tratament de ultimă instanță, obținerea răspunsului hematologic ar putea să aibă mai puțin succes la copiii cu vârsta între 2 și 11 ani din subgrupul de copii și adolescenți cu anemie aplastică foarte severă, comparativ cu copiii mai mari sau cu pacienții adulți cu anemie aplastică foarte severă.Pacienți vârstnici (≥65 de ani)Experiența clinică la pacienții vârstnici nu a identificat diferențe între răspunsurile la pacienții vârstnici și cei mai tineri. Prin urmare, nu se recomandă nicio ajustare de doză pentru pacienții vârstnici.Anafilaxie/testare cutanatăPentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începerea tratamentului. O abordare conservatoare, convențională utilizează în prealabil testarea epicutanată cu Imunoglogulina anti-limfocite nediluat. Dacă pacientul nu prezintă o papulă eritematoasă în decurs de zece minute după înțepare, se continuă cu testarea intradermică cu Imunoglogulina anti-limfocite 0,02 ml diluată cu soluție salină (1:1000 v/v), cu o injecție separată de control cu soluție salină, cu volum similar. Se evaluează rezultatul după 10 minute.O papulă eritematoasă la locul injecției cu Imunoglogulina anti-limfocite cu diametrul de 3 milimetri sau mai mare, comparativ cu locul injecției de control cu soluție salină (sau un rezultat pozitiv la testul prin înțepătură) sugerează sensibilitate clinică și o posibilitate crescută de reacție alergică sistemică.Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneNu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Când doza de corticosteroizi și alte imunosupresoare este redusă treptat, este posibil să apară unele reacții, mascate anterior. În aceste condiții, pacienții trebuie observați cu deosebită atenție pe durata tratamentului și după încetarea acestuia.3.PremedicațieSe recomandă administrarea unei premedicații cu corticosteroizi și antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anti-limfocite, în conformitate cu ghidurile locale de tratament. Antipireticele pot, de asemenea, să crească tolerabilitatea perfuziei.4.Tratamentul imunosupresor concomitentImunoglobulina anti-limfocite este administrat cel mai frecvent cu ciclosporină A.V.Criterii pentru întreruperea tratamentului● Întrucât nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Imunoglobulina anit-limfocite, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.● Dacă apare sindromul de eliberare a citokinelor, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.● Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe și fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareTrasabilitatePentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în foaia de observație a pacientului.InfecțieDin cauza naturii bolii și a efectelor imunosupresoare, infecțiile oportuniste (bacteriene și fungice) sunt foarte frecvente. S-a raportat, de asemenea, septicemie. Riscul de infecții este sporit la administrarea Imunoglobulinei anti-limfocite în asociere cu alte imunosupresoare. Există un risc crescut de reactivare virală (de exemplu citomegalovirus [CMV], virus Epstein-Barr [EBV], virus herpes simplex [HSV]).Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista semnele de infecție și tratamentul trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale.Reacții mediate imunÎn cazuri rare, s-au raportat reacții imunomediate grave. S-au raportat semne clinice asociate cu anafilaxia, alte reacții asociate perfuziei, boala serului și simptome asociate, cum sunt erupție cutanată tranzitorie, artralgie, pirexie, frisoane și durere. O reacție sistemică cum este erupția cutanată generalizată, tahicardia, dispneea, hipotensiunea arterială sau anafilaxia exclude orice administrare suplimentară de Imunoglobulina anit-limfocite. Se recomandă administrarea de corticosteroizi și antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anit- limfocite. Antipireticele pot fi, de asemenea, administrate pentru a crește tolerabilitatea la perfuzia de Imunoglobulina anit-limfocite.Trombocitopenie și neutropenieTratamentul poate exacerba trombocitopenia și neutropenia.Teste ale funcției renale și hepaticeLa pacienții cu anemie aplastică și alte tulburări hematologice cărora li s-a administrat Imunoglobulina anti- limfocite, s-au observat rezultate anormale ale testelor funcției hepatice și funcției renale.Utilizarea concomitentă a vaccinurilorVaccinarea nu este recomandată în asociere cu tratamentul cu Imunoglobulina anti-limfocite, întrucât eficacitatea vaccinurilor poate fi redusă. Trebuie consultate informațiile privind prescrierea respectivului vaccin pentru a stabili intervalul potrivit pentru vaccinare, în legătură cu tratamentul imunosupresor.Agenți transmisibiliLa administrarea unor medicamente preparate din sânge de cal și uman, posibilitatea transmiterii de agenți infecțioși nu poate fi complet exclusă. Această atenționare se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau emergente și altor patogeni.VII.PrescriptoriTratamentul cu imunoglobulină de cal anti-limfocite T umane trebuie inițiat și monitorizat de către medici cu specialitatea Hematologie, Onco-hematologie pediatrică.(la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 374 a fost introdus de Punctul 1. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
 + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 375 cod (L01FF-L01EX): DCI NIVOLUMABUM + DCI CABOZANTINIBUMI.Indicații: (face obiectul unui contract cost volum)Nivolumab în asociere cu cabozantinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat, la adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II.Criterii de includere1.Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani2.Confirmare histologică de carcinom renal cu componentă cu celule clare, inclusiv pacienți cu caracteristici sarcomatoide3.Stadiu avansat inoperabil sau metastatic, netratat anterior4.Scor de performanță ECOG 0 sau 1III.Criterii de excludere● Pacientă însărcinată sau care alăptează● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți● Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:* Pacienții cu orice metastaze cerebrale active, boală autoimună sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu nivolumab în asociere cu cabozantinib. În absența datelor, nivolumab în asociere cu cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.1.Metastaze cerebrale active, netratate2.Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab3.Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)4.Boala interstițială pulmonară simptomatică5.Insuficiența hepatică severă6.Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)IV.Tratament + 
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte) + 
Doze:Doza recomandată este fie nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrat pe cale intravenoasă, în asociere cu cabozantinib 40 mg în fiecare zi, administrat pe cale orală.Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. În schimb, dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg.Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.Tratamentul cu cabozantinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.Grupe speciale de paciențiPacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiuFiecare ml din nivolumab conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Nivolumab conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.VârstniciNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.Cabozantinib trebuie utilizat cu prudență în insuficiența renală ușoară-moderată (CrCl 30-60 ml/min) și nu este recomandat pentru utilizare în insuficiență renală severă (CrCl <30 ml min) din cauza lipsei datelor de siguranță.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST). Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare în insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) din cauza lipsei datelor de siguranță.Mod de administrareNivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 sau 60 minute, în funcție de doză. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 p,m.Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB.V.Monitorizarea tratamentului:● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, etc.● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)● Testele funcției hepatice și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului● Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab● Atunci când nivolumab se administrează în asociere cu cabozantinib, au fost raportate creșteri de gradele 3 și 4 ale valorilor serice ale ALT și AST cu o frecvență mai mare, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat. Valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe toată durata acestuia. Trebuie urmate recomandările privind conduita terapeutică pentru ambele medicamente (consultați RCP-ul pentru cabozantinib). În cazul creșterii valorilor serice ale enzimelor hepatice:– Dacă ALT sau AST > 3 ori LSVN, însă ≤ 10 ori LSVN, fără o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu nivolumab cât și cel cu cabozantinib trebuie întrerupte, până când aceste reacții adverse se remediază până la gradele 0-1. Poate fi luată în considerare corticoterapia. După remediere, poate fi luată în considerare reluarea administrării unui singur medicament sau reluarea administrării ambelor medicamente. Dacă se reia administrarea cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru cabozantinib– Dacă ALT sau AST > 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN, cu o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu nivolumab cât și cel cu cabozantinib trebuie oprite definitiv și poate fi luată în considerare corticoterapiaVI.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunÎn setul de date provenit din administrarea nivolumab în asociere cu cabozantinib la pacienți cu RCC, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost diareea (64,7%), fatigabilitatea (51,3%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (40,0%), stomatita (38,8%), durerea musculo-scheletică (37,5%), hipertensiunea arterială (37,2%), erupțiile cutanate tranzitorii (36,3%), hipotiroidia (35,6%), scăderea apetitului alimentar (30,3%), greața (28,8%), durerea abdominală (25,0%), disgeuzia (23,8%), infecțiile tractului respirator superior (20,6%), tusea (20,6%), pruritul (20,6%), artralgia (19,4%), vărsăturile (18,4%), disfonia (17,8%), cefaleea (16,3%), dispepsia (15,9%), amețelile (14,1%), constipația (14,1%), febra (14,1%), edemul (13,4%), spasmul muscular (12,2%), dispneea (11,6%), proteinuria (10,9%) și hipertiroidia (10,0%). Reacțiile de grad 3 și peste 3 au apărut la 75,3% pacienții care au primit nivolumab plus cabozantinib.În cazul toxicităților asociate combinației nivolumab și cabozantinib, evaluarea acestora în cadrul studiului de înregistrare s-a făcut separat pentru fiecare medicament; în cazul în care criteriile de întrerupere au fost îndeplinite pentru un singur medicament, tratamentul poate continua cu celălalt medicament care nu are legătură cu efectul toxic observat.VII.Criterii de întrerupere a tratamentului● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic● Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3● Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII.PrescriptoriInițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.(la 22-11-2024,
Actul a fost completat de Punctul 16 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024
)
––

Redacția Lex24
Drept la Sursa!
Articole Urmărește
Categorii: Monitorul Oficial Partea I
Abonati-va
Anunțați despre
0 Discuții
Cel mai vechi
Cel mai nou Cele mai votate
Feedback-uri inline
Vezi toate comentariile
0
Opinia dvs. este importantă, adăugați un comentariu.x

Raport

Conține informații înșelătoare sau false
Hărțuire sau comportament de intimidare
Conține materiale pentru adulți sau sensibile
Conține conținut abuziv sau disprețuitor
Conține spam, conținut fals sau potențial malware

Blocare membru?

Vă rugăm să confirmați că doriți să blocați acest membru.

Nu vei mai putea:

  • Vedeți postările membrilor blocați
  • Menționați acest membru în postări
  • Invitați acest membru în grupuri
  • Trimite mesaj acestui membru
  • Adăugați acest membru ca conexiune

Vă rugăm să rețineți: Această acțiune va elimina și acest membru din conexiunile dvs. și va trimite un raport administratorului site-ului. Vă rugăm să acordați câteva minute pentru finalizarea acestui proces.

Raport

Ai raportat deja acest lucru .