ANEXĂ din 30 decembrie 2019

Vă rugăm să vă conectați la marcaj

Informatii Document

Emitent: MINISTERUL SANATATIICASA NATIONALA DE ASIGURARI DE SANATATE
Publicat în: MONITORUL OFICIAL nr. 12 bis din 9 ianuarie 2020

Actiuni Suferite

Actiuni Induse

Refera pe

Referit de

Nu exista actiuni suferite de acest act

Nu exista actiuni induse de acest act

Acte referite de acest act:

SECTIUNE ACT	REFERA PE	ACT NORMATIV
Actul	REFERIRE LA	ORDIN 2023 30/12/2019
Actul	REFERIRE LA	ANEXA 11/07/2008 ANEXA 1

Acte care fac referire la acest act:

SECTIUNE ACT	REFERIT DE	ACT NORMATIV
Actul	CONTINUT DE	ORDIN 2023 30/12/2019
Actul	REFERIT DE	ORDIN 2023 30/12/2019

Notă …

Conţinută de ORDINUL nr. 2023/2019/1/2020, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 12 din 9 ianuarie 2020.

ANEXA

MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

După poziţia 277 se introduc 2 noi poziții, poziţiile 278 si 279, cu următorul cuprins:

NR.

COD PROTOCOL

TIP

DENUMIRE

1.

278

A10BJ02

DCI LIRAGLUTIDUM

2.

279

A10AE06

DCI INSULINUM DEGLUDEC
Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 46 cod (CE01E) se abrogă.
Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 48 cod (D001L) se abrogă.
Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 110 cod (L045M) se abrogă.
Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB se

modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI

Criterii de includere în tratament:
- biochimic:
  - ALT peste valoarea normală
- virusologic:
  - AgHBs pozitiv – la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări
  - Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe
  - IgG antiHVD negativ;
  - ADN – VHB >/= 2000 UI/ml
- Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB
  
  > 2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa.
- Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni.

Opţiuni terapeutice la pacientul naiv

Entecavir
- Doza recomandată: 0,5 mg/zi
- Durata terapiei: – până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
  
  Situatii in care este indicat Entecavir fata de Tenofovir disoproxil fumarat:
  - varsta peste 60 ani
  - boala osoasa (situatii clinice care necesita administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoza)
  - boli renale (rata filtrarii glomerulare <60 ml min 1.73 m2, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric <2.5 mg/dl, hemodializa)
  Observaţii
  
  La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearance-ul creatininei (tabel 1)
Tenofovir
- Doza recomandată: 245 mg/zi
- Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.

Observaţii

În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance- ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearance-ul creatininei.
Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.
- Adefovir: nu se folosește ca opțiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenta si reacțiile adverse renale frecvente.
  - Doza recomandată: 10 mg/zi
  - Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau pana la pierderea eficacității.
- Lamivudina: nu se folosește ca opțiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta. Doar in situații speciale: reacții adverse, intoleranta sau contraindicații de administrare Entecavir sau Tenofovir.
  - Doza recomandată: 100 mg/zi
  - Durata terapiei: până la dispariția Ag HBs sau pana la pierderea eficacității.

Tabel 1 – Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la creatinină

| | | | | |

| | | | | |

| | | | | |

0,05 mg/zi

sau|

0,1 mg/zi

sau |

Nu se

0,5 mg la

1 mg la 7

zile|

recomandă

7 zile

| | | | | |

pacienţi

0,05 mg/zi

sau|

0,1 mg/zi

sau |

10 mg la 7

245 mg

hemodializaţi**|

0,5 mg la

1 mg la 7

zile|

zile, dupa

zile

sau dializa |

7 zile

dializa

* la doză <0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă se vor administra comprimate cu spaţierea dozelor

** în zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă

Interferon pegylat α-2a*2
- Doza recomandată: 180 mcg/săpt
- Durata terapiei: 48 de săptămâni

*2 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon

Decizia terapeutică iniţială – algoritm (fig. 1)

Fig. 1 – Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB – decizia terapeutică iniţială

| AgHBs pozitiv |

|             |

||

                   /

| Repetă AgHBs după 6 luni pentru a |

| demonstra că infecţia este cronică |

|                               |

||

         /

| Viremie VHB +/- |

|               |

|| ||

         /                                                        /

| Viremie VHB sub 2000 ui/l -| | Viremie VHB peste 2000 ui/l -|

| indiferent de statusul HBe | | indiferent de statusul HBe |

|                         | |                           |

|| ||

         /                                                  /

| • Monitorizare TGP la | || ||

| 3 – 6 luni |       /                       /

| • Monitorizare viremie | | ALT valoare | | ALT peste |

| la 6 luni iniţial, | | normală | | valoarea normală |

| ulterior dacă aceasta | |           | |                 |

| se menţine sub 2000 ui,| || || ||

| se va efectua anual | ||          /                              /

| • Dacă se observă o | || | PBH/fibro- | | Investigarea histologică

sau testele non-invazive |

| creştere a valorii | || | actitest/Fibromax| | nu sunt obligatorii însă |

| transaminazelor se va | || | cu > A1 sau F1* | | sunt utile pentru |

| efectua şi viremie | || | Fibroscan >/= | | monitorizarea ulterioară |

|                     | || | 7 KPa | | a evoluţiei |

/ || |                 | |                       |

   ||       /                    || ||

| PBH/FIBROMAX cu A0F0, |    /   /

| Fibroscan <7 kpa, nu se | | TRATEAZĂ |

| tratează indiferent de | |           |

| valoarea viremiei |

|                       |

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină

În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Tabel 2 – Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici

| Tip de răspuns | Definiţie |

| | |

| Lipsa de răspuns | Lipsa scăderii viremiei cu cel puţin 1 log10 după 12 spt|

| | de terapie |

| | Lipsa scăderii viremiei cu cel puţin 2 log10 după 24 spt|

| | de terapie |

| | |

| Răspuns virusologic| Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie |

| | |

\|	Răspuns	parţial	\|	Scăderea cu mai mult de 2 log a	viremiei VHB fără	\|
\|			\|	obţinerea nedetectabilităţii la	24 de săptămâni de	\|
\|			\|	terapie		\|
\|	\| \|
\|	\| – pentru pacienţii care primesc antiviralele cu bariera \|
\|	\| genetică joasă (Lamivudina, Adefovir) şi care au viremie\|
\|	\| detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei \|
\|	\| antivirale \|
\|	\| – rezistenţa la lamivudină – ideal a se administra \|
\|	\| tenofovir.
\|
\|	\| \|
\|	\| – pentru pacienţii care primesc antivirale cu barieră \|
\|	\| genetică înaltă (Tenofovir, Entecavir) şi care \|
\|	\| au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica \|
\|	\| viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor \|
\|	\| acestora, se poate continua schema terapeutică. Se \|
\|	\| consideră că o viremie de sub 1000 ui/ml este o viremie \|
\|	\|			acceptabilă pentru continuarea terapiei.		Dacă după 6	\|
\|	\|			luni se constată că viremia are tendinţa		la creştere,	\|
\|	\|			este necesară înlocuirea schemei antivirale. Va fi		\|
\|	\|			considerată eşec terapeutic doar situaţia în care		\|
\|	\|			viremia înregistrează o valoare sub 1000 ui/ml însă a		\|
\|	\|			scăzut cu mai puţin de 2 log10 faţă de valoarea		\|
\|	\|			anterioară terapiei.		\|
\|	\|			– rezistenţa la entecavir – switch la tenofovir		\|
\|	\|			– rezistenţa la tenofovir – deşi nu a fost semnalată		\|
\|	\|			până în prezent, se recomandă fie switch la entecavir,
\|				fie adaugare entecavir

| | |

| Breakthrough | creşterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV faţă de |

| virusologic | nadir |

| | |

Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
- ALT
- ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul.
Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel:
- La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabile
- Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă

Această evaluare va cuprinde

ALT;
AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv.
ADN-VHB.

În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la disparitia Ag HBs
Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacientii cu hepatita cronica B AgHBe pozitiva daca se obtine ADN-VHB nedetectabil si seroconversie in sistemul HBe, dupa 6-12 luni de terapie antivirala de consolidare. La latitudinea medicului curant, la aceasta categorie de pacienti se poate continua tratamentul pana la disparitia AgHBs.
Se poate lua in considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nucleotidici numai la pacientii non-cirotici la care s-au realizat cel putin 3 ani de supresie virala sustinuta si numai daca acesti pacienti pot fi monitorizati foarte atent dupa oprirea tratamentului antiviral
Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic.
Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice.
Dispariţia AgHBs va impune intreruperea tratamentului antiviral dupa sase luni de tratamentde consolidare, indiferent de apariţia sau nu a Ac anti HBs.

Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici – algoritm terapeutic (fig. 2)

Figura 2 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici

| Schema iniţială de tratament |

| |

v v

| Entecavir, tenofovir | | Lamivudină |

| | | Adefovir |

| |

v v

| Viremie spt 24 | | Viremie spt 24 |

| | | |

/ /

v v v v

| >/= 2 log10 | | <2 log10 | /= 2 log10|

| | | | | | | |

| / |

v v v v

| | | | | |

| | /

| v v v v

| nedetectabilă || ui/ml | | | | | | |

| sau valoare || | ^ / |

| sub 1000 ui/ml| | | / |

| | v | v |

| | Se ia în discuţie rezistenţa dobândită dacă nu se | |

| | constată o scădere cu > 2 log faţă de valoarea de | |

| | la evaluarea anterioară | |

| | Se poate continua terapia încă 6 luni urmând ca | |

| | schema să fie reevaluată după acest interval | |

| | | |

v v

| Continuare terapie până la obţinerea disparitiei Ag HBs cu monitorizare: viremie, AgHBs/

| ACHBs şi AgHBe/ACHBe la: |

| • 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei |

| • 12 luni după ce viremia a devenit nedetectabilă |

| |

În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3).

Figura 3 – Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici

| ATITUDINE ÎN CAZUL REZISTENŢEI LA ANALOGI |

| NUCLEOZI(TI)DICI |

| |

/ | |

v v v v

| | | | | | | |

| | | |

v v v v

| | | | | | | |

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a

În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon

Tabel 3 – Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon

| Tip de răspuns | Definiţie |

|                   |                                                   |

| Lipsa de răspuns | • la pacientii cu hepatita cronica VHB Ag HBe pozitiv |

| | Ag HBs cantitativ >20000 UI/ml la 24 sapt de tratament |

|                   |                                                   |

| Răspuns virusologic| • scăderea viremiei cu cel puţin 2 log10 faţă de |

| | valoarea iniţială după 24 spt de tratament |

| | • viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de |

| | terapie |

|                   |                                                   |

| Răspuns serologic | • seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe |

| | pozitivi |

| | • seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi |

|                   |                                                   |
- Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)
  - pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi Ac HBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 sapt post-terapie
  - verificarea viremiei la 24 sapt, la 48 sapt şi la 24 sapt după terminarea terapiei
  - iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)
- Evaluare în timpul terapiei:
  - Urmarire lunara hemoleucograma completa si ALT, TSH la 3 luni
- Evaluare după terminarea terapiei antivirale:
  - se va face la 6 luni si la 12 luni de la sfarsitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti- HBe, viremie VHB, precum si evaluarea activitatii necroinflamatorii si fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie hepatica. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici daca sunt intrunite criteriile de initiere a tratamentului antiviral.

HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI

Categorii de pacienţi pretrataţi:
1. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină Criterii de includere în tratament:
  - Identice cu pacienţii naivi
  1. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină)
    
    Opţiuni terapeutice
    - Entecavir
      - Doza recomandată: 1 mg/zi*
      - Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
      - Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)
        
        * în cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie <300 copii ml) la doar 30 – 40% dintre subiecţi, aasld, easl, apsl recomandă tenofovir. se poate utiliza entecavir 1 mg pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi lamivudina a oprită de peste 6 luni) fără putea demonstra rezistenţa aceasta.
        
        sau
        
        Tenofovir
        
        Doza recomandată: 245 mg/zi
        
        Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
        
        În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
        
        Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.
        
        *3 Nu este influenţat de un eventual eşec anterior la lamivudină
        
        sau
        
        Interferon pegylat α-2a*4
        
        Doza recomandată: 180 mcg/săpt
        
        Durata terapiei: 48 de săptămâni
        
        *4 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
  2. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină Criterii de includere în tratament:
    
    Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei, se vor trata cu:
    
    Opţiuni terapeutice
    - Tenofovir
      - Doza recomandată: 245 mg/zi
      - Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
      - În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance- ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu
        
        vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.
    - Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.
      
      sau
    - Interferon pegylat α-2a*4
      - Doza recomandată: 180 mcg/săpt
      - Durata terapiei: 48 de săptămâni
  *4 – ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon
  
  Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.
2. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici
  
  Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3). Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.
3. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a
  
  Criterii de includere în tratament:
  - Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi.
CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament
- viremie detectabilă, indiferent de valoare
- IgG anti-VHD negativ;
- ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan)
Opţiuni terapeutice
- Entecavir
  - Doza recomandată – 0,5 mg/zi
  - Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
    
    sau
- Tenofovir
  - Doza recomandată: 245 mg/zi
  - Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
    
    .
- Adefovir: nu se foloseste ca optiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta.
  - Doza recomandată: 10 mg/zi
  - Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
- Lamivudina: nu se foloseste ca optiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta.
  - Doza recomandată: 100 mg/zi
  - Durata terapiei: până la disparitia Ag HBs sau pana la pierderea eficacitatii.
    
    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină
- Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.
- Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
- Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică.
CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament:
- ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
- IgG anti-VHD negativ
- Ciroză clasa Child Pugh B sau C
  
  Opţiuni terapeutice
- Entecavir
  - Doza recomandată – 1 mg/zi
  - Durata terapiei: – indefinit.
    
    sau
- Tenofovir
  - Doza recomandată: 245 mg/zi
  - Durata terapiei: – indefinit.
    
    Pacientii vor fi monitorizati atent pentru a depista la timp aparitia unor reactii adverse rare, dar redutabile: acidoza lactica si disfunctia renala.
    
    Evaluarea răspunsului la tratament:
- Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.
- Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB
HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC
- În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici
- Pacientii care prezinta coinfectie VHC (cu RNA-VHC replicativ) si VHB si care indeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie sa primeasca atat tratament cu antivirale directe, cat si tratament cu analogi nuclozidici/nucleotidici, in aceleasi conditii ca in cazul monoinfectiei VHB
- Pacientii care prezinta coinfectie VHC (cu RNA-VHC replicativ) si VHB si care nu indeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe și încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C și inca 12 saptamani), avand in vedere riscul activarii infectiei virale B.
- Pacienții cu Ag HBs negativ și anti HBc pozitivi ce urmeaza tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizați și testați pentru reactivarea VHB în caz de creștere a transaminazelor.
COINFECŢIE VHB-HIV

Criterii de includere în tratament:
- ca la monoinfecţia cu VHB;
- alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART
- tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primeşte HAART va trebui să evite utilizarea lamivudinei, entecavirului şi tenofovirului, pentru a nu determina mutaţii de rezistenţă ale HIV.
1. Tratament doar pentru VHB – fără criterii de iniţiere a terapiei HAART
  - nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV
    
    Opţiuni terapeutice
  - Interferon pegylat α-2a
    - Doza recomandată: 180 μg/săptămână,
    - Durata terapiei: 12 luni
  sau
  - Adefovir
    - Doza recomandată: 10 mg/zi
    - Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie
2. Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV
3. Tratament combinat HIV-VHB
  
  Criterii de includere în tratament:
  - ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;
  - tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;
  - de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV.
    
    Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml faţă de nadir;
  - se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirului la schema ARV;
  - pot fi alese entecavirul sau adefovirul.
4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi
  - evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună;
  - tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV – tip HAART.
COINFECŢIE VHB + VHD
1. Pacient naiv
  
  Se pot descrie trei situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5)
  1. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă
  2. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă şi viremie VHD detectabilă
  3. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile
  Infecție VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administreaza la acești pacienți; trebuie evaluați pentru transplantul hepatic.
  
  Analogii nucleozidici/ nucleotidici ar trebui luați în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este detectabil.
  1. Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă
    
    Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a infecţiei VHD.
  2. Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabila şi viremiaVHD detectabilă indiferent de valoare.
    
    Criterii de includere în tratament:
    - biochimic:
      - ALT mai mare decât valoarea maximă normală
    - virusologic:
      - AgHBs pozitiv;
      - AgHBe pozitiv/negativ;
      - IgG anti-HVD pozitiv;
      - ADN – VHB pozitiv sau negativ;
      - ARN – VHD pozitiv.
    - Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.
    - vârsta
      - peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidităţi care pot contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidităţi va fi necesar avizul unui specialist ce îngrijeşte boala asociată infecţie B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi psihiatric că poate urma terapie antivirală.
        
        Opţiuni terapeutice
        
        Interferon pegylat alfa-2a:
        
        Doza recomandată: 180 mcg/săptămână
        
        Durata terapiei: 48 – 72 – 96 săptămâni
        
        sau
        
        Interferon pegylat alfa-2b
        
        Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână
        
        Durata terapiei: 48 – 72 – 96 săptămâni
        
        Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe.
        
        Monitorizarea virusologică: – peg interferonul alfa poate fi continuat pana la saptamana 48, indiferent de patternul de raspuns virusologic, daca este bine tolerat, pentru ca pot apare raspunsuri virusologice tardive la pacientii non-responderi primari.
        
        Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă (scaderea viremiei D la 24 si 48 saptamani de tratament) se poate continua terapia până la 96 spt.
2. Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat
  
  La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcţie de nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv).
3. Pacientul cu ciroza hepatica decompensata cu viremie detectabila B
  
  Se poate lua in considerate tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la aceasta categorie de pacienti. Se initiaza tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi daca se constata non-raspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit.
HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:
- Tuturor pacienților ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc).
- Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesita terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare;
- Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puțin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN
- Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi – AC anti HBs la 3 luni
  
  interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB.
  
  Opţiuni terapeutice
- Entecavir:
  - Doza recomandată – 0,5 mg/zi
    
    La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)
- Tenofovir*
  - Doza recomandată: 245 mg/zi
  - Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)
HEPATITĂ CRONICĂ VHB – PACIENT PEDIATRIC
1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI
  Figura 6 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon
  
  | interferon alfa 2b |
  
  ||
  
  |
  
           v
  
  | Viremie spt 24 |
  
  |             |
  
  | v
  
  /
  
  /
  
                     v_      v
  
  | Scade cu 2 log10 |
  
  |                   | |                   |
  
  | |
  
  |                     v
  
  | |<–––-| | Continuare 48 spt |
  
  | Stop terapie | |                   |
  
  | |<–-| |
  
  |             |<–| |                     v
  
  | | | Viremie spt 48 (EOT)|
  
  | | |                   |
  
  | | /
  
  | |                   v                v
  
  | |                 | > 2000 ui/ml | | <2000 ui ml |
  
  | |             | |             |
  
  | |
  
  |              v
  
  | | Fibroactitest |
  
  | |             |
  
  | /
  
  |                             v_       v
  
  |                     | Menţinere ANI || Reducere ANI |
  
  |               ||             |
  
  |
  
         v
  
  | Monitorizare |
  
  |           |
  
  Figura 7 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici
  
  | Schema iniţială de tratament |
  
  ||
  
                                                       |
  
  |
  
                     v
  
  | Entecavir, Tenofovir |
  
  |                               |
  
  |
  
                     v
  
  | Viremie spt 24 |
  
  |                               |
  
  /
  
         v            v
  
  | Scădere cu | | Scădere cu |
  
  | >/= 2 log10| | <2 log10 |
  
  |               | |               |
  
  |
  
           v                                                  v
  
  | Viremie spt 48 | | Rezistenţă primară |
  
  |                         | |                           |
  
  / |
  
             v
  
  _v
  
             v
  
  | nedetectabilă | | > 1000 ui/ml | | Stop terapie |
  
  | sau valoare | |                     | |                   |
  
  | sub 1000 ui/ml| | ^
  
  |                                               |           v                       |
  
  | | Se ia în discuţie rezistenţa dobândită dacă nu se |
  
  | | constată o scădere cu > 2 log faţă de valoarea de |
  
  | | la evaluarea anterioară |
  
  | | Se poate continua terapia încă 6 luni urmând ca |
  
  | | schema să fie reevaluată după acest interval |
  
  | |                                                                   |
  
                                                                     v
  
  | Continuare terapie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă |
  
  | 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, |
  
  | AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la: |
  
  | • 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei |
  
  | • 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă |
  
  |                                                                                                       |
  
  În afara monitorizarii terapiei antivirale, este necesar sa se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominala si dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni
  
  9.2 HEPATITA CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI PRETRATAŢI
  
  Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon
  
  În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi
  Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor)
  
  În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi
Pacienti cu ciroza hepatică VHB/VHB+VHD decompensata aflati pe lista de asteptare pentru transplant hepatic
- Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obține negativarea ADN VHB și de a preveni reinfecția grefei.
- Tratamentul antiviral standard indicat este:
- Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic.
- Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate in caz de afectare renala.
- Parametrii clinici și de laborator necesită a fi monitorizați strict (lunar) la pacienții cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni
1. Prevenția reinfecției VHB post-transplant hepatic
  
  Posttransplant, prevenția reinfecției se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenți, cu rate reduse de rezistență, pe toată perioada vieții post-transplat, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG).
  
  Tratamentul indicat:
  - Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant.
  - Funcția renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină.
  - Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamației hepatice.
  - De asemenea, în cazul pacienților tratați cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic.
  - În cazul reinfecției VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit.
  - În cazul în care pacientul primește o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post-transplant entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.
  - În cazul în care pacientul primește o grefă de la donor cu Ac anti HBcpozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.
2. Pacienți Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)
Tratamentul Hepatitei B la gravide
- Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs in primul trimestru de sarcina;
- Femeile care nu sunt imunizate HBV si au factori de risc pentru aceasta infectie trebuie sa fie vaccinate;
- Femeile AgHBs –negative ce continua sa fie expuse la factori de risc in cursul sarcinii si cele fara testare AgHBs initiala, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internarii pentru a naste;
- Se recomanda screeningul si vaccinarea membrilor familiei;
- Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultatilor tratamentului in timpul graviditatii,teratogenitatii unora dintre medicamente (2,3-3,4%), posibilitatii transmiterii infectiei la făt dar si asupra beneficiilor;
- Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravida.
- Medicamentele acceptate pentru tratamentul infectiei la femeia gravida sunt telbivudina si tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorita profilului de siguranta în sarcină si barierei genetice înalte.
- La femeile la varsta fertila infectate cu virus B dar fara fibroza si cu valori normale sau usor crescute ale ALAT si care doresc sa devina gravide, este preferabil ca tratamentul sa se faca dupa nastere (daca sunt indeplinite criteriile de tratament al infectiei cronice VHB).
- La cele cu fibroza semnificativa sau avansata (Ciroza) / cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT si care doresc copil se poate face in prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesara contracepția.
- La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide in mod neașteptat, tratamentul trebuie reconsiderat.
  - Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit și tratamentul va fi continuat ( mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir.
  - Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir.
- Profilaxia transmiterii infecției la făt:
  - Imunizarea pasiva și activă a nou – nascutului la naștere: imunoglobulină HB și respectiv vaccinare
  - Dacă mama este AgHBs pozitivă și cu viremie inaltă (HBV DNA >200,000 IU/mL ) și/sau Ag HBs >4 log 10 UI/ml în săptămâna S24-28 se administrează un antiviral (tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă și pasivă a nounascutului la naștere.
  - Medicatia antivirala administrata in scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi intrerupta: imediat daca mama doreste sa alapteze sau pana la 3 luni dupa nastere.
- Daca terapia inceputa anterior este intrerupta in cursul sarcinii sau precoce dupa nastere se recomanda monitorizarea stricta a valorilor TGP.
- Toti copiii nascuti din mame AgHBs pozitive necesita imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV si vaccinare HBV (in primele 12 ore, la 1-2 luni si la 6 luni dupa nastere)
  
  AgHBsNegativ Anti-HBcNegativ AntiHBcNegativ
  
  Vaccinarea mamelor cu risc de infectie in timpul sarcinii
  
  Evaluare ADN-VHB

AgHBs POZITIV

EVALUARE: AgHBs, Anti-HBs,HBc

FEMEIE GRAVIDA

Supravegherea sugarului

Monitorizare “flare”: ALT la 4 saptamani, timp de 2-3 luni

Nu este clarificat inca momentul potrivit pentru intreruperea tratamentului postpartum. Se vor lua in considerare riscul potential pentru “flare” hepatic, gradul de fibroza, efectele secundare potentiale si necesitatea monitorizarii. Daca tratamentul este indicat doar pentru prevenirea infectiei perinatale, se poate opri postnatal sau pana la 12 saptamani postpartum

Tratamentul mamei cu Tenofovir sau Telbivudina de la saptamana 28-30 si administrarea la nn la nastere (ziua 1) de IgHB si prima doza de vaccin anti-HB

AND-VHB > 2x 105UI/ml

Copiii nascuti din mame AgHBs – pozitive vor fi testati pentruAgHBs si Ac anti-HBs la varsta de 9-15 luni.ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECTIEI CU VHB LA GRAVIDE

	AND-VHB <

administrarea la nastere (ziua 1) de IgHB si prima doza

Medici prescriptori

Initierea terapiei poate fi facuta doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecţioase, nefrologie (doar pentru pacienţii cu afectare renală consecutivă infecţiei cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică şi pediatrie cu supraspecializare/ competenţă/ atestat în gastroenterologie pediatrică.

În cazul tratamentului cu interferon, prescriptia va fi efectuata doar de catre medicul care a initiat terapia antivirala.

În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici in baza scrisorii medicale emisa de medicul de specialitate, medicul de familie poate continua prescrierea, in dozele si pe durata prevazuta in scrisoarea medicala. Medicul are obligativitatea monitorizarii terapiei conform recomandarilor din protocol.

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 117 cod (LB02B): DCI HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC se abrogă.
Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM
1. Indicații
  1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
  2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
2. Criterii de includere în tratament
  - adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;
  - boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel:
    1. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau
    2. boală progresivă evidentiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere , cu sau fără crestere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide – ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors -RECIST);
  - deprivareandrogenică – testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (
  - funcție medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate
  - după chimioterapie (indicația nr.2), atât boala metastatica osoasa cat si boala metastatica viscerala
  - pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel putin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:
    1. la pacienții la care nu a fost încă administrata chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie sa fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr 1 a enzalutamidei).
    2. pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor <4 pe scala durerii bpi – briefpaininventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).
3. Criterii de excludere
  - afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea „New York Heart Association”) cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).
  - hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranță la fructoză
  - valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);
  - pacienții cu simptomatologie moderata sau severa, alta decât cea definita mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minima, nu au indicație de enzalutamida înaintea chimioterapiei
  - metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningita carcinomatoasa progresivă;
  - tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamida.
4. Posologie
  - Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală.
  - Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.
  - Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamida
  - Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente.
  - Dacă un pacient omite doza de enzalutamida la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită.
  Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT
  
  Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesita atentie si monitorizare cardiologica.
  
  Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.
  
  Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8
  
  Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.
  
  Vârstnici
  
  Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
  
  Insuficiență hepatică
  
  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
  
  A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
  
  Insuficiență renală
  
  Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.
  
  Convulsii
  
  Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care puteau predispune la convulsii necesita atenție si monitorizare neurologica.
  
  Modificare doza datorită efectelor secundare
  
  Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluați tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.
5. Monitorizarea tratamentului:
  
  Înainte de iniţierea tratamentului:
  - hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;
  - transaminaze serice (GOT, GPT);
  - alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);
  - PSA;
  - examen sumar de urină;
  - evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);
  - evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă
    
    – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).
    
    Periodic:
  - hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;
  - testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical);
  - PSA;
  - evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/ RMN/ scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);
  - evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA;
6. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamida
  1. cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:
    
    Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
    - apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;
    - progresia la nivel visceral / ganglioni limfatici / alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST;
      
      Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.
      
      Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de ce a mai mica valoarea a pacientului inregistrata in cursul tratamentului actual (fata de nadir)
  2. efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar / definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;
  3. decizia medicului;
  4. decizia pacientului;
7. Prescriptori:
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM

Indicaţie: Melanomul malign
1. Indicaţii:
  
  Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulţi, în doua situații:
  1. Indicația 1 – pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), in monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicata mai ales la pacienții cu expresie redusa a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) – indicație de tratament cu intenție paleativă.
  2. Indicația 2 – pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boala, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală – indicație de tratament cu intenție adjuvantă.
    
    Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2. Criterii de includere
  
  Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă:
  
  A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
  - vârsta mai mare de 18 ani
  - Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
  - Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala
  - Status de performanta ECOG 0-2*
  - Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si
  stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observația de mai jos)
  
  Nivolumabum se administrează in monoterapie.
  
  B Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
  - vârsta mai mare de 18 ani
  - Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
  - Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile IIIC sau IV de boala
  - Status de performanta ECOG 0-1
  - Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)
  la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, in dozele si pe durataprevăzuta in protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
  
  Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvanta:
  - vârsta mai mare de 18 ani
  - Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii si/sau leziuni secundare la distanta)
  - Absenta semnelor de boala (clinic si imagistic), după intervenția chirurgicala, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.
  - Status de performanta ECOG 0-2
3. Criterii de excludere – valabile pentru ambele indicații
  - Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
  - Pacienta însărcinată sau care alăptează
  - Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) – boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.
  - Prezenta unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto- imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*
  - Boala interstițială pulmonara simptomatica*
  - Insuficienta hepatica severa*
  - Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*
  - Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
  * Observație:
  
  Pentru pacienții cu status de performanta ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre- existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi in aceste studii clinice pivot.
  
  Deoarece nu exista o alternativa terapeutică eficienta pentru indicaţia curenta (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab in monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar si in absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.
  
  Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstiţială pulmonara simptomatica, Insuficienta hepatica severa, Hepatita virala C sau B in antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitenta(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.
4. Tratament
  
  Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații):
  - Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC si IV
  - Confirmarea histologica a diagnosticului
  - Evaluare biologica: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serica, si alţi parametrii in funcţie de decizia medicului curant
  Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție paleativa:
  
  Nivolumab in monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, in perfuzie intravenoasă.
  
  Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează in asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 saptamani pentru primele 4 administrări, urmata de faza a doua de administrare a Nivolumab in monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:
  - la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau
  - la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
  Tratamentul cu nivolumab atât in monoterapie cat si in asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități
  
  inacceptabile.
  
  Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicația de tratament cu intenție adjuvanta:
  
  Doza pentru indicația adjuvanta este de 240mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.
  
  În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.
  
  Grupe speciale de pacienți:
  
  Pacienții care urmează o dietă cu restricţie de sodiu– fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
  
  Copii şi adolescenţi– siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu exista date disponibile din trialurile clinice de inregistrare
  
  Pacienţi vârstnici– nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de ani).
  
  Insuficienţă renală– pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.
  
  Insuficienţă hepatică– pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipienta. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).
  
  Modificarea dozei:
  - Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.
  - În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi.
  - Doza necesara de metilprednisolon administrat intravenos este de 1-4 mg/kgc, in funcţie de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.
  - Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau
    
    intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitica, etc
  - Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
  - Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.
5. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):
  - Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
  - Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.
  - Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
  
  Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).
  
  Reacţii adverse frecvente (intre 1% si 10% incidenta): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie
  
  Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenta): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală
  
  Efecte secundare (toxicitate) specifice – mediate imun
  - Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
    
    În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon.
    
    În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la doze echivalente cu 2-4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
  - Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
    
    În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
    
    În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
    
    În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5- 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doză de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
  - Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
    
    În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
    
    În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
  - Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s- au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
    
    În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon
    
    În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5-1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
  - Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării
    
    mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
    
    În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
    
    În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.
    
    În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid.
    
    În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1-2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.
    
    În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină.
  - Erupţii cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun.
    
    În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
    
    În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1-2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
  - Alte reacţii adverse mediate imun La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.
  Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului
  - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.
  - Tratamentul cu intenție de adjuvanta se va opri după 12 luni, in absenta progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.
  - Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
  - Decizia medicului sau a pacientului
  !!ATENTIE– S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentuluicu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creștere documentata la interval de 4-8 săptămâni).
8. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
Indicație: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- smallcell lung cancer)
1. Indicații
  
  Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți.
  
  Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2. Criterii de includere
  - Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
  - Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic
  - Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie
3. Criterii de excludere
  - Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
  - Pacienta însărcinată sau care alăptează
    
    Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atentaa raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
  - Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
  - Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
  - Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
  - Boala interstițială pulmonara simptomatica*
  - Insuficienta hepatica severa*
  - Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*
    
    * Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecțiuni autoimune pre- existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi
    
    sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.
4. Tratament
  
  Evaluare pre-terapeutică
  - Evaluare clinică și imagisticăpentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
  - Confirmarea histologicăa diagnosticului
  - Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza si /saulipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
    
    Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
  - Doza recomandatăde nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.
  - Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
    
    Grupe speciale de pacienți
    
    Copii și adolescenți – siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.
    
    Pacienți vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de ani).
    
    Insuficiență renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
    
    Insuficiență hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară
    
    ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).
    
    Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
  - Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
  - În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
  - Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
  - Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
  - Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
  - Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitica, etc
5. Monitorizarea tratamentului
  - Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc
  - Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
  - Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
6. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
  
  Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
  
  Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
  
  Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
  
  Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum
  
  sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
  
  Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
  
  Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
  
  Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
  
  Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
  
  Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului
  - Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
  - Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
  - Decizia medicului sau a pacientului
8. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
Indicație: Carcinomul renal avansat
1. Indicații
  
  Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.
  
  Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2. Criterii de includere
  - Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
  - Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)
  - Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
3. Criterii de excludere
  - Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
  - Pacienta însărcinată sau care alăptează
    
    Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atentaa raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
  - Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
  - Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
  - Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
  - Boala interstițială pulmonara simptomatica*
  - Insuficienta hepatica severa*
  - Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*
    
    Nota:pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecțiuni autoimune pre- existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si inabsența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.
4. Tratament
  
  Evaluare pre-terapeutică
  - Evaluare clinică și imagisticăpentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
  - Confirmarea histologicăa diagnosticului
  - Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza și /saulipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
    
    Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
  - Doza recomandatăde nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.
  - Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
    
    Grupe speciale de pacienți
    
    Copii și adolescenți – siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.
    
    Pacienți vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de ani).
    
    Insuficiență renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
    
    Insuficiență hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).
    
    Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
  - Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
  - În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
  - Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
  - Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
  - Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
  - Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitica, etc
5. Monitorizarea tratamentului
  - Evaluarea evoluției bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc
  - Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
  - Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
6. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
  
  Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
  
  Pneumonită mediată imun
  
  S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
  
  Colită mediată imun
  
  Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
  
  Hepatită mediată imun
  
  Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
  
  Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
  
  Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
  
  Endocrinopatii mediate imun
  
  Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
  
  Reacții adverse cutanate mediate imun
  
  Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie
  
  oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
  
  Alte reacții adverse mediate imun
  
  La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
  
  Reacții legate de administrarea perfuziei
  
  În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului
  - Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
  - Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
  - Decizia medicului sau a pacientului
8. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog

Indicaţie: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog decelule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin – în monoterapie

INDICAŢII

Nivolumab este indicat în monoterapie îpentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin .

Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:
- pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin
CRITERII DE EXCLUDERE:
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

TRATAMENT:

Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată:
- 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute

Ajustări ale dozei:

NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.

Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală – recomandari:

Reacţia adversă mediată imun	Severitate	Ajustarea tratamentului
Pneumonită mediată imun	Pneumonită de grad 2	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătăţirea modificărilor radiologice şi până la încheierea corticoterapiei
Pneumonită mediată imun	Pneumonită de grad 3 sau 4	Se întrerupe permanent tratamentul
Colită mediată imun	Diaree sau colită de grad 2 si 3	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară
Colită mediată imun	Diaree sau colită de grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul
Hepatită mediată imun	Creştere de grad 2 a concentraţiei plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale	Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul iniţial al valorilor testelor de laborator şi până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară
Hepatită mediată imun	Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale	Se întrerupe permanent tratamentul.
Nefrită şi disfuncţie renală mediată imun	Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei	Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul iniţial şi până la încheierea corticoterapiei
Nefrită şi disfuncţie renală mediată imun	Creştere de grad 4 a creatininei	Se întrerupe permanent tratamentul
Endocrinopatii mediate imun	hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea

	insuficienţă suprarenaliană grad 2	simptomelor inflamaţiei acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituţie hormonală în condiţiile absenţei simptomelor
	Diabet zaharat grad 3
	Hipotiroidism grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul
	Hipertiroidism grad 4
	Hipofizită grad 4
	insuficienţă suprarenaliană grad 3 sau 4
	Diabet zaharat grad 4
Erupţii cutanate mediate imun	Rash cutanat grad 3	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei
	Rash cutanat grad 4
	Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN)	Se întrerupe permanent tratamentul
Alte reacţii adverse mediate imun	Grad 3 (prima apariţie)	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor
	Miocardita grad 3	Se întrerupe permanent tratamentul
	Grad 4 sau grad 3 recurent; persistenţa grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi.	Se întrerupe permanent tratamentul

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4).

În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.
În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.
La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste.
Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

Mod de administrare:
- Nivolumab se administrează numai intravenos sub forma de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute.
- NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
- Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.
- Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
- Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).

Durata tratamentului:
- Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:
- Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:
  - Examen clinic
  - Hemoleucograma
  - Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
  - Examene imagistice
- În timpul şi după terminarea tratamentului:
  - Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei
    
    doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.
  - Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
REACŢII ADVERSE:
1. Reacţii adverse mediate imun:
  
  În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
  - Pneumonită mediată imun.
    - S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
  - Colită mediată imun.
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
  - Hepatită mediată imun.
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.
  - Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun.
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
  - Endocrinopatii mediate imun.
    - În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetica.
    - Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice).
    - Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond.
    - Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
  - Erupţii cutanate mediate imun.
    - Trebuie manifestata precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
  - Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita si rabdomioliza).
2. Reacţii legate de administrarea perfuziei.
  - În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.
  - Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:
- S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.
- Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie facută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant.
- Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte
  
  riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.
- La femeile care alaptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
- Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.
- Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu
- Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.
PRESCRIPTORI:
- Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.

Indicație: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansate

Indicații

Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină.

Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucala, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Criterii de includere
- Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
- Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap si gat), recurent/metastazat, confirmat histologic
- Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de
  
  chimioterapie pe baza de săruri de platina
Criterii de excludere
- Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
- Pacienta însărcinată sau care alăptează
  
  Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiza atentaa raportului beneficii / riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:
  - Determinări secundare cerebrale de boala nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
  - Prezenta unei afecțiuni auto-imune care necesita tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesita tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*
  - Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o alta afecțiune concomitenta (inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*
  - Boala interstițială pulmonara simptomatica*
  - Insuficienta hepatica severa*
  - Hepatita virala C sau B in antecedente (boala prezenta, evaluabila cantitativ – determinare viremie)*
  * Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonara pre-existentă, afecțiuni autoimune pre- existente in curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive in curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficiență hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați in aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar si in absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz in parte.
Tratament

Evaluare pre-terapeutică
- Evaluare clinică și imagisticăpentru certificarea stadiilor avansat / metastazat – este obligatorie evaluarea imagistica (+/- consult specialitate ORL / chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie sa dovedească / sa susțină progresia bolii in timpul sau in urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina. Se recomanda ca evaluarea imagistica sa fie efectuata cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
- Confirmarea histologicăa diagnosticului
- Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii
  
  imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urina, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totala, amilaza si /saulipaza, funcția tiroidiana (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serica, ionograma serica (Na, K), precum si alți parametrii in funcție de decizia medicului curant
  
  Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
- Doza recomandatăde nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.
- Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
  
  !!ATENTIE– S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentuluicu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nou creștere documentata la interval de 4-8 săptămâni).
  
  Grupe speciale de pacienți
  
  Copii și adolescenți– siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandata utilizarea la copii.
  
  Pacienți vârstnici– nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥65 de ani).
  
  Insuficiență renală– pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
  
  Insuficiență hepatică– pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 – 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN și orice valoare a transaminazelor).
  
  Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
- Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
- În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt
  
  temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
- Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
- Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
- Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
- Va fi necesara adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituție de săruri (per os sau intravenos – soluție Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare – pentru reacția hepatitica, etc
Monitorizarea tratamentului
- Evaluarea evoluției bolii – examenul CT / RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8-12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării si a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc
- Consultul de specialitate ORL / chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistica, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
- Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
- Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corecta a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).
Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).

Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice si radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezenta de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.

Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului

Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.

Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
Criterii de întrerupere a tratamentului
- Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic.
- Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
- Decizia medicului sau a pacientului
Prescriptori

Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.”

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM

Cancerul pulmonar
1. Indicații
  - în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
  - în asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de saruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.
    
    Aceaste indicaţiii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
2. Criterii de includere:
  - in monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată
  - In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de saruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, in absenta mutatiilor EGFR sau ALK si independent de scorul tumoral proportional (STP) al PD-L1 .
    - Cu toate acestea, pacientii aflati in prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decat cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50% , sunt eligibili in egala masura la Pembrolizumab in monoterapie sau la
      
      Pembrolizumab in asociere cu chimioterapia, tinand cont de absenta datelor de comparatie directa intre cele doua strategii, si de rezultatul unei comparatii indirecte pe baza datelor individuale care nu a aratat diferenta semnificativa intre cele doua strategii in termeni ai eficacitatii.
    - Alegerea tratamentului pentru acesti pacienti trebuie sa fie ghidata de profilul de tolerabilitate mai favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea Pembrolizumab cu chimioterapia
  - Vârsta peste 18 ani
  - Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
3. Criterii de excludere
  - Insuficiență hepatică moderată sau severă
  - Insuficiență renală severă
  - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienții
  - sarcina si alăptare
  - mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
  - metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active*.
  *După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale
4. Tratament
  
  Evaluare pre-terapeutică:
  - Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IV
  - Confirmarea histologica a diagnosticului
  - Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
    
    Doza:
  - 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.
    
    Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
    
    Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun.
    
    Modificarea dozei:
  - Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
  - În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
  - Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
  - Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun
  Grupe speciale de pacienți:
  
  Insuficienţă renală
  
  Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă. Insuficienţă hepatică
  
  Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderatăsau severă. Nu serecomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
5. Monitorizarea tratamentului
  - Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT). Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
  - Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
  - Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
  
  Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab
  
  Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie
  
  Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
  
  În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul
  
  ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
  
  Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
  
  Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
  
  Pneumonită mediată imun
  
  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
  
  Colită mediată imun
  
  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
  
  Hepatită mediată imun
  
  Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
  
  Nefrită mediată imun
  
  Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
  
  Endocrinopatii mediate imun
  
  La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.
  
  În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
  
  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze.
  
  Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
  
  Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic .
  
  Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fărăutilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
  
  Reacții asociate administrării în perfuzie :
  
  În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
  
  Alte reacţii adverse mediate imun:
  
  În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.
  
  În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
  
  Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
  
  Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
  - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului
  - Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
  - Decizia medicului sau a pacientului
8. Prescriptori
  
  Medicii din specialitatea oncologie medicală.
Melanom malign
1. Indicație
  
  Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacientii adulti.
  
  Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2. Criterii de includere:
  - Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
  - Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
  - Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala
  - Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)
  - Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)
  - Pacienti pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament
3. Criterii de excludere
  - Insuficiență hepatică moderată sau severă
  - Insuficienţă renală severă
  - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii
  - Sarcina si alaptare
  - Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc).
  - Metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG >2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienti cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni.
  * (*vezi observația de mai jos)
  
  Observatie: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a co- morbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de catre medical curant.
4. Tratament
  
  Evaluare pre-terapeutică:
  - Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala
  - Confirmarea histologica a diagnosticului
  - Evaluare biologica – in funcție de decizia medicului curant
    
    Doza:
    
    Pembrolizumab in monoterapie – doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.
    
    Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.
    
    Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
    
    Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun
    
    Modificarea dozei:
  - Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
  - În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
  - Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
  - Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun
  Grupe speciale de pacienți:
  
  Insuficienţă renală
  
  Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinicreferitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renala severă Insuficienţă hepatică
  
  Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderatăsau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
5. Monitorizarea tratamentului
  - Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
  - Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
  - Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
  
  Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab
  
  Cele mai grave reacții adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie
  
  Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
  
  În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.
  
  Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
  
  Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
  
  Pneumonită mediată imun
  
  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
  
  Colită mediată imun
  
  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
  
  Hepatită mediată imun
  
  Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
  
  Nefrită mediată imun
  
  Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.
  
  Endocrinopatii mediate imun
  
  La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.
  
  În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
  
  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală, iar
  
  în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzătoare.
  
  Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic .
  
  Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
  
  Reacții asociate administrării în perfuzie:
  
  În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
  
  Alte reacţii adverse mediate imun:
  
  În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe și letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral
  
  În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
  
  Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
  
  Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
  - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului.
  - Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
  - Decizia medicului sau a pacientului
8. Prescriptori

Medicii din specialitatea oncologie medicală.”

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

“Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM

DEFINIŢIA AFECŢIUNII:
- leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3
  
  Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
CRITERII DE INCLUDERE:
- Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD])
CONTRAINDICATII:
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
- Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se dipista apariția toxicităților legate de midostaurin
- Sarcina și alăptarea

TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Doze

Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.

Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.

LAM

Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.

Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea deMidostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.

Modificările dozei în LAM

Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1 Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM

Fază	Criterii	Administrarea dozelor de Midostaurin
Inducţie, consolidare şi întreţinere	Infiltrate pulmonare de grad 3/4	Se întrerupe administrareapentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1.
Inducţie, consolidare şi întreţinere	Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4	Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea.
	Interval QTc >470 msec şi ≤500 msec	Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza iniţială în ciclul următor, cu condiţia ca intervalul QTc să ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi.
	Interval QTc >500 msec	Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza iniţială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.
Numai întreţinere	Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 109/l)	Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥1,0 x 109/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi. Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 109/l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea acestuia.
Numai întreţinere	Toxicitate persistentă de grad 1/2	Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.
NAN: Număr absolut de neutrofile

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:
PRESCRIPTORI:

Iniţierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.”

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

“Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM

Cancerul pulmonar
1. Indicații
  
  Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), tratați anterior cu crizotinib.
2. Criterii de includere:
  - Vârsta peste 18 ani
  - Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2
  - Diagnostic histologic de carcinom fără celula mica al plămânului, aflat in stadiu evolutiv metastatic.
  - Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experiență
  - Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatica
  - Este permisa utilizarea anterioara a chimioterapie antineoplazice (dar nu obligatorie!)
3. Criterii de excludere
  - Insuficiență hepatică moderată sau severă
  - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi
  - Absenta rearanjamentelor genei ALK.
4. Tratament
  
  Tratamentul cu ceritinib trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului.
  
  Testarea ALK
  
  Este necesară o testare ALK precisă şi validată pentru identificarea pacienților cu NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competență în tehnologia utilizată.
  
  Doze
  
  Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, impreuna cu alimente în același moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrata cu alimente, este de 450 mg administrata oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existența unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.
  
  Mod de administrare
  
  Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în acelaşi moment al zilei. Este important ca Ceritinib sa fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvata. Alimentele pot consta intr-o masa usoara pana la completa. Capsulele trebuie inghitite intregi, cu apa, si nu trebuie mestecate sau sfaramate. Daca apar varsaturi pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie sa administreze o doza suplimentara, ci trebuie sa continue cu doza urmatoare programata.
  
  Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, impreuna cu alimente.
  
  Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei și/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcție de siguranță și tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacții adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient și tratarea reacțiilor adverse cu măsuri standard de susținere.
  
  Reducerea dozelor se va face conform indicațiilor si recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Ceritinib
5. Monitorizarea tratamentului
  - Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 3-6 luni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).
  - In cazul apariției efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
  - Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant
6. Situații speciale – populații speciale de pacienți
  
  Insuficiență renală
  
  Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă deoarece nu există experiență privind administrarea ceritinib la această populație
  
  Insuficiență hepatică
  
  Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat , in principal, pe cale hepatica. Trebuie procedat cu precautie deosebita la tratarea pacientilor cu insuficienta hepatica severa si doza trebuie scazuta cu aproximativ o treime, rotunjita la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata.
  
  Vârstnici (≥65 ani)
  
  Datele limitate privind siguranța şi eficacitatea ceritinib la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu vârste de peste 85 ani.
  
  Copii și adolescenți
  
  Siguranța şi eficacitatea ceritinib la copii şi adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
  
  Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza)
  
  Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepţie extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib şi timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului.
  
  Sarcina
  
  Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
  
  Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib.
  
  Alăptarea
  
  Nu se cunoaşte dacă ceritinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeie
7. Criterii de întrerupere a tratamentului:
  - Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidențierea progresiei imagistice la pacienți care, in opinia medicului curant, încă prezinta beneficiu clinic.
  - Toxicitate intolerabilă (la doza zilnica minima de 150 mg)
  - Decizia medicului sau a pacientului
8. Prescriptori
Medici in specialitatea oncologie medicală

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

“Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM

Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile.

Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry.

Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.

Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu migalastat

In boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbații hemizigoți) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eșecul organic. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pot pune viața în pericol.
1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:
  - Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);
  - Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;
  - Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;
  - Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;
  - ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij
  - Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;
  - Cutanate: angiokeratoame;
  - Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vascula retininene;
  - Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:
  
  Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutatiilor. O mentiune speciala se impune referitor la femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului; la acestea este necesara analiza ADN pentru identificarea mutatiilor in vederea precizarii starii de purtator.
  - subiecţi de sex masculin:nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi leucocite.
  - subiecţi de sex feminin:nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi / sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
    
    Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu migalastat pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry care prezinta o mutatie sensibilă (’’amenable mutation”).
3. Indicaţiile terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1):
  
  Migalastatul este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile.
  
  Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea migalastatului restabilește activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate.
  
  Migalastat este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulților și adolescenților în vârstă de cel puțin 16 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă (’’amenable mutation”).
  
  Mutațiile genei GLA sensibile și non-sensibile la tratamentul cu Migalastat sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com .
  
  Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament:
  - Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată;
  - Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale este sensibila.
4. Obiectivele terapiei terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):
  - ameliorarea simptomatologiei şi
  - prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.
  - Rezulatele terapiei cu migalastat privind functia renala:
    
    În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituție enzimatică), funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastat. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă: Funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu migalastat.
  - Rezulatele privind functia cardiaca Indexul masei ventriculului stâng (IMVS): După 18 luni de tratament cu Migalastat, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu
    
    Migalastat a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS.
  - Rezulatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE si in studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a dus la scăderi semnificative din punct
    
    de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL- 3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile.
  - Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastat au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare.
  - Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastat de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.
  - Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastat a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial.
  - Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu Migalastat la pacienții trecuți de la tratament anterior cu TSE. La pacienții netratați anterior cu TSE (FACETS), Migalastat a produs îmbunătățiri semnificative în domeniile vitalității și sănătății generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.
Stabilirea schemei de tratament cu migalastat la pacienţii cu boală fabry

Doze migalastat: schema de dozare recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 16 ani este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră.

Doză omisă de migalastat nu trebuie luata în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de migalastat numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea migalastat în următoarea zi și la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile.

Mod de administrare migalastat: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea migalastat, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, migalastat trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră. Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.

Durata tratamentului cu migalastat: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.

Criterii de excludere din tratamentul cu migalastat (anexa 1, anexa 2)

Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuți la acest tratament.
În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu migalastat.
Migalastat este contraindicat la pacienții cu mutații non-sensibile.
Reacţii adverse severe la medicament

D. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU MIGALASTAT

Evaluare	Obiective, criterii şi mijloace		Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală	Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) Pedigree-ul clinic		iniţial iniţial iniţial iniţial, la fiecare 6 luni* iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală	Creatinină, uree serică		Iniţial, la fiecare 6 luni*
	Proteinurie /24 ore sau proteinurie/creatininurie din probă random	raport	Iniţial, la fiecare 6 luni*
	Rata filtrarii glomerulare (cl.creatininic)		Iniţial, la fiecare 6 luni*
	Dializă, transplant (da/nu)		Iniţial, la fiecare 6 luni*
Cardiovasculară	Tensiunea arterială ECG, echocardiografie		Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi> 35 ani*
	Monotorizare Holter, coronarografie		Suspiciune aritmii, respectiv, angor
	Aritmii (da/nu)		Iniţial, la fiecare 6 luni*
	Angor (da/nu)		Iniţial, la fiecare 6 luni*
	Infarct miocardic (da/nu)		Iniţial, la fiecare 6 luni*
	Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu)		Iniţial, la fiecare 6 luni*
	Investigaţii / intervenţii cardiace semnificative (da/nu)		Iniţial, la fiecare 6 luni*

Neurologică		Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză)					Iniţial, la fiecare 6 luni
		Toleranţa la căldură/ frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu)					Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni
		Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)					Iniţial, la fiecare 6 luni*
		Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)					Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 24-36 luni*
ORL		Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma					Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 24-36 luni*
Gastroenterologică		Dureri abdominale, diaree (da/nu)					Iniţial, la fiecare 6 luni
Dermatologică		Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)					Iniţial, la fiecare 6 luni
Respiratorie		Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu)					Iniţial, la fiecare 6 luni
		Fumat (da/nu)					Iniţial, la fiecare 6 luni
		Spirometrie					iniţial, anual dacă este anormală, daca este normala la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică		Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic					iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale vaselor retiniene
Alte teste laborator	de	Profil lipidic					iniţial, anual
		Profil trombofilie antitrombina III, etc.)	(proteina	C,	proteina	S,	iniţial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate		GL-3 plasmatică, agalsidasum beta	anticorpi	IgG	serici	anti-	Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieţii		Chestionar „Inventar sumar al durerii” Chestionar de sănătate mos-36 ( SF-36) Chestionar PedsQL (copii)					Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 6 luni*
Efecte adverse ale terapiei							Monitorizare continuă

Notă

* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare

Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu boală fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTAT se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală.

Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY

Domeniu de patologie	Manifestări	Tratment adjuvant şi profilactic
Renală	Proteinurie Uremie	Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptoprilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară	Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficienţă cardiacă severă	Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac;
Neurologică	Crize dureroase şi acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente	Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi >30 ani şi femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat. Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL	Vertij Hipoacuzie Surditate	Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; Implant cohlear;
Dermatologică	Angiokeratoame	Terapie cu laser;
Respiratorie		Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală	Stază gastrică	Mese mici, fracţionate; metoclopramid

Prescriptori

Medicii din specialitatile nefrologie, cardiologie, genetica medicala, neurologie și pediatrie.

ANEXA 1

REFERAT DE JUSTIFICARE

În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry

– BOALA FABRY –

FO nr. Aflat în evidenţă din ….. Număr dosar /

Pacient

Nume …………………….. Prenume ………………….

Data naşterii …………….. CNP ……………….. Adresa ……………………

Telefon …………………..

Casa de Asigurări de Sănătate ……………………..

Medic curant

Nume ……………. Prenume ………………. CNP…………..

Parafa şi semnătura ……………….

Specialitatea …………………….

Unitatea sanitară …………………

1. Solicitare:

Iniţială:

În continuare: Da

Doza de Migalastatul recomandată ……………………..

2. Date clinice

Talia (cm)

Greutatea (Kg)

Data debutului clinic …………….. Data confirmării diagnosticului ……. Metoda de diagnostic utilizată:

determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare- valori …………./(valori de referinţă ale laboratorului )

Se anexează în copie buletinul de analiză)
Analiza ADN: mutaţia identificată ………….. Se anexează în copie buletinul de analiză)

3. Evaluarea renală

Data …………………..

Creatinina serică ………. Uree serică …………….

Proteinurie …………….

Creatininurie …………..

Clearance creatininic Dializă Transplant renal	……	Da Da	Nu Nu
4. Evaluarea cardiovasculară Data …………………..
Tensiunea arterială ……..
Cardiomiopatie hipertrofică		Da	Nu

Aritmii		Da	Nu
Angor		Da	Nu
Infarct	miocardic	Da	Nu
Insuficienţă cardiacă congestivă		Da	Nu
Electrocardiogramă		Da	Nu
Ecocardiografie		Da	Nu
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative		Da	Nu
5. Evaluarea neurologică Data …………………..
Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ……….
Toleranţa la căldură/frig ………….
Durere cronică/acută ………………
Tratament antialgic ……………….
Depresie		Da	Nu
Accident vascular cerebral		Da	Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor		Da	Nu
Examinare imagistică cerebrală		Da	Nu
6. Evaluare ORL Data …………………..
Hipoacuzie/Surditate		Da	Nu
Acufene		Da	Nu
Vertij		Da	Nu
Audiograma		Da	Nu
7. Evaluare gastroenterologică Data …………………..
Dureri abdominale		Da	Nu
Diaree		Da	Nu
8. Evaluare dermatologică Data …………………..
Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)
9. Evaluare respiratorie Data …………………..
Tuse		Da	Nu
Sindrom de obstrucţie bronşică		Da	Nu
Spirometrie		Da	Nu
10. Evaluare oftalmologiei Data …………………..
Acuitate vizuală		Da	Nu
Oftalmoscopie		Da	Nu
Ex. biomicroscopic		Da	Nu
11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)

Data completării ……………… Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii)

Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) …………………….
Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry)

……………………..

…………………………………………………………..

…
Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv

…………………………………………………………..

…

…………………………………………………………..

…

…………………………………………………………..

…

…………………………………………………………..

…
Tratamentul recomandat în boala Fabry:

Migalastatul

Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat odata la 2 zile, la aceeasi ora, conform Indicaţiilor terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) si anexa 1.

Perioada de tratament recomandată: in functie de reevaluarea de la fiecare 6 luni, posibil toata viata.

Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a

123 mg 7 pentru perioada recomandată.
Alte observaţii referitoare la tratament

…………………………………………………………..

…

…………………………………………………………..

…

…………………………………………………………..

…

Semnătura şi parafa medicului curant

ANEXA 2

CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul …………………………, CNP

……………, domiciliat în ……………….., telefon

…………….. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de …………., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.

Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.

De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală tratamentului cu Migalastatul odată la două zile, la aceeași oră, pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.

Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu Migalastatul şi măsurile adjuvante şi profilactice.

Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.

Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.

Nume prenume pacient, Semnătura,

Nume prenume medic curant, Semnătura,

Data ”

După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277, se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM cu următorul cuprins:

“Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM

Indicații

Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
Criterii de includere în tratamentul specific:

Terapie dublă asociată: la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă şi exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.

Terapie triplă asociată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin şi sulfoniluree sau metformin şi tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă şi exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
Doze şi mod de administrare
1. Doze
  1. Iniţierea. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcţie de răspunsul clinic, după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.
  2. Asocierea. Liraglutid va fi adăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinaţia metformină şi tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină şi tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
    
    Liraglutid va fi adăugat la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei
    
    Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat iniţial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.
    
    La Grupe speciale de pacienţi
    - Pacienţi vârstnici (> 65 de ani)
      
      Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată.
    - Pacienţi cu insuficienţă renală
      
      La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau medie (clearance al creatininei 60-90 ml/min şi respectiv 30-59 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min). Liraglutid nu este recomandat, pe baza datelor curente, la pacienţii cu insuficienţă renală severă, incluzând pacienţii cu boală renală în stadiu terminal.
    - Pacienţi cu insuficienţă hepatică
      
      La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă
    - Copii şi adolescenţi
    Siguranţa şi eficacitatea Liraglutid la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
2. Mod de administrare
  
  Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
  
  Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă şi poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană.Locul şi momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în acelaşi moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.
Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse).

La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.
Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile)

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Liraglutid nu este un substitut pentru insulină.
Liraglutidum se utilizează cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa I-II New York Heart Association (NYHA) şi nu este recomandat la pacienții cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa III-IV NYHA.
Liraglutid nu este recomandată la pacienții cu boală inflamatorie intestinală şi pareză gastrică deoarece este asociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături şi diaree.
Pancreatita acută: Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 a fost asociată cu risc de dezvoltare de pancreatită acută. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea Liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea Liraglutid nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă.
Boala tiroidiană: Reacţiile adverse tiroidiene, incluzând creşterea calcitoninemiei, guşă sau neoplasm tiroidian, au fost raportate în studiile clinice în mod special la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene pre-existente şi, de aceea, liraglutid trebuie utilizat cu precauție.
Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.
Deshidratarea: La pacienţii trataţi cu liraglutid au fost raportate semne şi simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu liraglutidum trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile adverse gastrointestinale şi pentru a lua măsuri de precauţie că să evite pierderea de lichide.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Uşoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influenţeze absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Diareea poate afecta absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.
Warfarina şi alți derivați cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvenţă a INR după inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alţi derivați cumarinici.
Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepţionale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.

Alăptarea

Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.

Fertilitatea

Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilităţii.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Liraglutid nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule şi folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.

Reacţii adverse

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la Liraglutid.

Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi

Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la utilizarea Liraglutid

Aparate sisteme şi organe	Foarte frecvente	Frecvente	Mai puțin frecvente	Rare	Foarte rare
Infecţii şi infestări			Rinofaringită Bronşită
Tulburări ale sistemului imunitar			Reacții anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie		Hipoglicemie Anorexie Scăderea apetitului alimentar		Deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos			Cefalee Amețeli
Tulburări cardiace			Creşterea frecvenței cardiace

Tulburări gastrointestinale		Greață Diaree	Vărsături Dispepsie Durere în abdomenul superior Constipație Gastrită Flatulență Distensie abdominală Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal Dureri dentare	Obstrucție intestinală	Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat		Erupție cutanată tranzitorie		Urticarie Prurit
Tulburări renale şi ale căilor urinare			Afectarea funcției renale Insuficiență renală acută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare		Oboseală Reacții la locul de injectare		Febră
Investigaţii diagnostice			Valori crescute ale lipazemiei* Valori crescute ale amilazemiei*

* din studii clinice controlate de fază 3b şi 4 numai când sunt măsurate.

Hipoglicemia

Hipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent şi a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.

Reacţii adverse gastro-intestinale

Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puţin un episod de greaţă si cel puţin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost uşoare sau moderate şi au fost dependente de doză; frecvenţa şi severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.

Pacienţii cu vârsta >70 de ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei 60-90 ml/min şi respectiv 30-59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

Reacţii adverse la nivelul locului de injectare

Prurit, edem usor, eruptie la locul de injectare; aceste reacţii au fost uşoare.

Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatita.

Reacţii alergice: reacţii alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie şi prurit; rare cazuri de reacţii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitaţiile, dispneea și edemul.

Supradozaj

La doze mari (72 mg) au fost semnalate greaţă severă, vărsături şi diaree dar nu si hipoglicemie severă.

În caz de supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere corespunzător, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului.

Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici desemnaţi.“

Dupa protocolul terapeutic corespunzator pozitiei cu nr. 278 se introduce protocolul therapeutic corespunzator pozitiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC cu următorul cuprins:

“Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC

Indicații

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi
Criterii de includere în tratamentul specific:

Pacienţi adulţi, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină
Doze şi mod de administrare

Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.

La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.

La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar.

Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
- Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unităţi per injecție, în trepte de 1 unitate.
  
  Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.
  
  Pentru situațiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice.
  
  Iniţierea tratamentului.
- La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei.
- La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.
- Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentul administrării insulinelor cu
  
  acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.
  1. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.
  2. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Pentru cei mai mulţi dintre pacienţii cu diabet de tip 1, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei. Pentru pacienţii cu diabet de tip 1, la care se schimbă o insulină bazală administrată de două ori pe zi sau la care valoarea HbA1c este ≤ 8,0% la momentul substituției, doza de Degludec trebuie determinată individual. Trebuie luată în considerare scăderea dozei urmată de ajustarea individuală a acesteia, pe baza răspunsului glicemic.
  Combinaţii terapeutice
  
  Utilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2.
  
  În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.
  
  Grupuri speciale de pacienţi
  
  Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale Insuficienţă renală şi hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale.
  
  Mod de administrare
  
  Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unităţi/ml eliberează 1 – 80 unităţi în trepte de câte o unitate.
  
  Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă. Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia. Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.
Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.
Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).

Precauţii, atenţionări

Precauţii speciale pentru utilizare.

Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară.
Creşterea/Scăderea necesarului de insulină.

Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.

Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.
Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor

medicamente pe bază de insulină Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei.
Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.
Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.
Anticorpi anti-insulină .Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.

Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină:

Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.

Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor

medicamente pe bază de insulină Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei.
Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.
Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.
Anticorpi anti-insulină .Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

3.2 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.

Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină :

Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide.

Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină :
Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol.

Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.

3.3 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea.

Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină.
Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou- născuţilor/sugarilor alăptaţi.
Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

Reacţii adverse

Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi

Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

Tabel 1 Reactii adverse la utilizarea insulinei Degludec

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe	Tip	Frecvenţă
Tulburări ale sistemului imunitar	Hipersensibilitate,Urticarie	Rare
Tulburări metabolice şi de nutriţie	Hipoglicemie	Foarte frecvente-
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat	Lipodistrofie	Mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare	Reacţii la nivelul locului de administrare Edem periferic	Frecvente Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi urticarie.

Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea necesară:

Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză.
Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.

Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici desemnaţi.

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește

	Redacția Lex24
	Publicat in Repertoriu legislativ, 11/12/2024

Informatii Document

ANEXA

MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

După poziţia 277 se introduc 2 noi poziții, poziţiile 278 si 279, cu următorul cuprins:

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 46 cod (CE01E) se abrogă.

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 48 cod (D001L) se abrogă.

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 110 cod (L045M) se abrogă.

Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB se

modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

Criterii de includere în tratament:

Opţiuni terapeutice la pacientul naiv

Entecavir

Tenofovir

Adefovir: nu se folosește ca opțiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenta si reacțiile adverse renale frecvente.

Lamivudina: nu se folosește ca opțiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta. Doar in situații speciale: reacții adverse, intoleranta sau contraindicații de administrare Entecavir sau Tenofovir.

Tabel 1 – Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la creatinină

Interferon pegylat α-2a*2

Decizia terapeutică iniţială – algoritm (fig. 1)

Fig. 1 – Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB – decizia terapeutică iniţială

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină

Tabel 2 – Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici – algoritm terapeutic (fig. 2)

Figura 2 – Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici

Figura 3 – Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a

Tabel 3 – Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)

Evaluare în timpul terapiei:

Evaluare după terminarea terapiei antivirale:

Categorii de pacienţi pretrataţi:

Pacienţi pretrataţi cu lamivudină Criterii de includere în tratament:

Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină)

Opţiuni terapeutice

Entecavir

Tenofovir

Interferon pegylat α-2a*4

Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină Criterii de includere în tratament:

Opţiuni terapeutice

Tenofovir

Interferon pegylat α-2a*4

Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici

Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a

Criterii de includere în tratament:

Criterii de includere în tratament

Opţiuni terapeutice

Entecavir

Tenofovir

Adefovir: nu se foloseste ca optiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta.

Lamivudina: nu se foloseste ca optiune terapeutica de prima linie, din cauza riscului inalt de rezistenta.

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină

Criterii de includere în tratament:

Opţiuni terapeutice

Entecavir

Tenofovir

Evaluarea răspunsului la tratament:

Criterii de includere în tratament:

Tratament doar pentru VHB – fără criterii de iniţiere a terapiei HAART

Opţiuni terapeutice

Interferon pegylat α-2a

Adefovir

Tratament doar pentru HIV – fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

Tratament combinat HIV-VHB

Criterii de includere în tratament:

Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml faţă de nadir;

Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV – naivi

Pacient naiv

Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabila şi viremiaVHD detectabilă indiferent de valoare.

Criterii de includere în tratament:

Opţiuni terapeutice

Interferon pegylat alfa-2a:

Interferon pegylat alfa-2b

Monitorizarea virusologică: – peg interferonul alfa poate fi continuat pana la saptamana 48, indiferent de patternul de raspuns virusologic, daca este bine tolerat, pentru ca pot apare raspunsuri virusologice tardive la pacientii non-responderi primari.

Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat

Pacientul cu ciroza hepatica decompensata cu viremie detectabila B

Opţiuni terapeutice

Entecavir:

Tenofovir*

HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB – PACIENŢI NAIVI