ANEXĂ din 29 iunie 2022

Notă …

Conținută de ORDINUL nr. 1.724/442/2022, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 664 din 4 iulie 2022.1.La anexa nr. 1, în tabel, poziția 161 se modifică și va avea următorul cuprins:

 … 2.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM1.AdulțiI.Criterii de includereRomiplostinum este indicat pacienților adulți cu trombocitopenie imună primară (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). … II.Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice. …  … III.TratamentDoze:• romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată;• doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului;• calcularea dozei:

• ajustarea dozelor:– doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50 x 109/l; … – numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 109/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate ; … – doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită;

 … – Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori- limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic. … – Tratamentul se administreaza sub supraveghere medicala sau autoadministrare. … Pacienții adulti care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l timp de cel putin 4 săptămâni fără să necesite ajustarea dozei pot să iși autoadministreze soluția injectabilă de Romiplostinum la aprecierea medicului care îi ingrijeste. Pacientii eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiți cu privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienții trebuie observați din nou în timpul procesului de reconstituire și administrare a Romiplostinum. Pacienților care demostrează abilitatea de reconstituire și autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrarii. În caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicală … IV.Criterii de întrerupere a tratamentului:– pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); … – eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; … – semne clinice și biologice de insuficiență hepatică; … – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; … – necomplianța pacientului. …  … V.Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog. …  … 2.Copii cu vârsta de un an și pesteI.Criterii de includereRomiplostim este indicat pentru pacienții cu trombocitopenie imună primară (PTI) cu vârsta de un an și peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline). … II.Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. … Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice. … III.DozeRomiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată.Doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului.

Ajustarea dozelorDoza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită.Ajustați doza după cum urmează:

Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 109/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 109/l) și întreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raționamentului clinic.

Tratamentul se administreaza sub supraveghere medicala sau de catre apartinatorii care au fost instruiti sa administreze copiilor medicatia; nu este permisa autoadministrarea la copii si adolescenti … IV.Criterii de întrerupere a tratamentului:1.pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic); … 2.eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate; … 3.semne clinice și biologice de insuficiență hepatică; … 4.hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; … 5.necomplianța pacientului. …  … V.Prescriptori:Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică. …  …  … 3.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUMI.Definiția afecțiunii:Boala arteriala periferica (BAP) a membrelor inferioare – evoluția progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic și clinic.BAP DE TIP DEGENERATIV:– aterosclerotică – dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferențială … – senile – predomină scleroza și depunerile de calciu, fiind circumferențiale  … – diabetică – macroangiopatia asociată des cu mediocalcinoza … – microangiopatia – afectează venule, capilare, arteriole … BAP DE TIP INFLAMATOR:– Trombangeita Obliterantă (BOALA Buerger) … – panvasculita de etiologie necunoscută … – interesează arterele și venele la indivizi tineri 20 – 40 ani … – apare la mari fumători, de sex masculin … – evoluează inexorabil spre necroza extremităților …  … II.Stadializarea afecțiunii:– Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective … – Stadiul II: alterarea perfuziei însoțită de claudicație intermitentă; … – Stadiul III: durere ischemică de repaus; … – Stadiul IV: ulcerație ischemică, necroză, gangrene. …  … III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator:Pacienții diagnosticați cu BAP a membrelor inferioare, stadiile II – IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil și la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au șanse de succes reduse, au eșuat anterior sau, mai ales, când singura opțiune rămasă este amputația. … IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)NOTĂ:Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluția trebuie administrată imediat după reconstituire. In situatia in care, dupa primele 2-3 zile de administrare, pacientul nu prezinta reactii adverse sau complicatii, tratamentul cu administrare intravenoasa poate fi continuat in regim ambulatoriu, sub supraveghere medicala, daca medicul curant apreciaza ca exista in ambulatoriu personal specializat in monitorizarea functiei cardiovasculare si facilitati de ingrijire adecvate.Administrare intravenoasă:Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole x20 μg /ml), diluată în 50 – 250 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează o dată pe zi, iar în cazurile cu simptomatologie clinică severă până la de două ori pe zi.Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole x 20 μg /ml), diluată în 50 – 250 ml soluție salină izotonă, administrata in perfuzie intravenoasa pe o perioada de 3 ore.La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 -20 μg alprostadil diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcție de evoluția clinică, doza poate fi crescută în 2 – 3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil).Administrare intraarterială: (de excepție)!Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (1/2 fiolă de20 μg/ml), diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60 – 120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezența necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg alprostadil (o fiolă x 20 μg/ml), atât timp cât toleranța pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1 – 0,6 ng/kg și minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a 1/4 – 1 1/2 fiole de alprostadil 20 μg/ml), în funcție de toleranță și de gravitatea afecțiunii.Administrare intravenoasă și intraarterială:Volumul lichidian perfuzat pacienților cu insuficiență renală și celor care datorită unei afecțiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricționat la 50 – 100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare.După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu alprostadil . Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de alprostadil trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depășească 4 săptămâni. … V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Pacienții care primesc alprostadil, în special cei cu tendință la dureri intense, insuficiență cardiacă, edeme periferice sau insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizați pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcției cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace și a echilibrului hidric) și, dacă este necesar, monitorizarea greutății, măsurarea presiunii centrale venoase și monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariția simptomelor de hiperhidratare, volumul de alprostadil perfuzat nu trebuie să depășească 50 – 100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcția cardiovasculară.Alprostadil trebuie administrat de către medici cu experiență în tratarea BAP a membrelor inferioare, care sunt familiarizați cu monitorizarea funcției cardiovasculare si dispun de facilitati de ingrijire adecvate, în unități specializate.În caz de apariție a reacțiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării.Unele din medicamentele cu substanta activa altprostadil conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze aceste medicamente.Prudență la pacienții care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante. … VI.Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienți. … – Disfuncții cardiace cum sunt insuficiență cardiacă clasa III și IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient/neadecvat controlată, stenoză și/sau insuficiență mitrală și/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele șase luni.  … – Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienții cu insuficiență cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat. … – Insuficiență hepatică acuta sau insuficienta hepatica severa cunoscuta(inclusive in antecedente) … – Istoric de accident vascular cerebral in ultimele 6 luni. … – Tendință la sângerare cum este cea existentă la pacienții cu ulcer gastric și/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme. … – Disfunctie renala (oligoanurie) … – Femei gravide sau care alăptează. …  … VII.Reluare tratament (condiții) – doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)După prima cură de 3 – 4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienți au conversie de la stadiile III – IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienților la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienți care avansează din nou spre stadiile III – IV se recomandă reluarea terapiei de 3 – 4 săptămâni. Există evidențe clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 – 4 săptămâni de până la 4 ori. Daca pacientul este cunoscut de medicul curant, a tolerat bine tratamentul, cura poate fi repetata in ambulator. … VIII.Prescriptori – Evaluarea clinică a pacienților, recomandarea terapeutică și inițierea tratamentului se face de către medici de specialitate cu experienta in tratarea BAP a membrelor inferioare. …  … 4.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUMI.INDICAȚII: leucemie acută limfoblastică (LAL) … II.CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice. … – Pacienți copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu LLA cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare … – Pacienții adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, CD19 pozitivă. Pacienții cu LLA cu precursor de celulă B și cu cromozom Philadelphia pozitiv trebuie să fi înregistrat un eșec la tratamentul cu cel puțin 2 inhibitori de tirozin-kinază (ITK) si sa nu aiba optiuni alternative de tratament … – Pacienți adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1% …  … III.CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – Alăptare (în timpul și cel puțin 48 ore după încheierea tratamentului) …  … IV.TRATAMENT– Tratamentul se inițiază sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice … – La inițierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 9 zile în cazul ciclului 1 și pentru cel puțin primele 2 zile din ciclul al 2-lea … – La inițierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 3 zile în cazul ciclului 1 și primele 2 zile ale ciclurilor următoare … – Pentru pacienții copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, se recomandă spitalizarea cel puțin în primele 3 zile ale ciclului. … – La pacienții cu antecedente/prezența unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabilește pe baza toleranței din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudență deoarece s-au înregistrat cazuri de apariție tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu … – Pentru toate ciclurile subsecvente la inițiere și reinițiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experiență/spitalizare …  + 
Doze și mod de administrare:• LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată– Pacienții pot primi 2 cicluri de tratament … – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă … – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) … – Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare() RC (remisiune completă): 100.000/mmc și neutrofile > 1.000/mmc)() RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parțială): 50.000/mmc și neutrofile > 500/mmc) … – Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului … Doza recomandată este în funcție de greutatea pacientului:

• LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă– MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10^4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite … – Pacienții trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare … – Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă … – Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni) … – Majoritatea pacienților răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire hematologică și/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului și a riscurilor potențiale asociate. … Doza recomandată (la pacientii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcție de greutatea pacientului:

• LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut– Pacienților copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducție și 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.

 … • Premedicație și medicație adjuvantă:– La adulți LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic … – La copii și adolescenți: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). … – La adulți cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab … – Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic … – Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central … • Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):– Dexametazonă (a nu se depăși 24 mg/zi) … • Ajustarea dozelor– Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic. … – Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului … – Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou … – Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepție cazurile descrise în tabel)

*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului. … • Mod de administrare:– Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat. … – Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP … – Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine. … – Doza terapeutică la adulți de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 250 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:() 10 ml/oră pentru durata de 24 ore() 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore() 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore() 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore …  … V.ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII• Siguranța și eficacitatea la copii <1 an nu au fost stabilite. există date pentru copii < 7 luni.• Evenimente neurologice– au fost observate după inițierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc. … – timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici – 12 zile … – majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului … – rata mai mare de apariție la vârstnici … – se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice … • Infecții.– La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECOG ≥ 2. … – Monitorizarea atentă și tratament prompt … • Sindromul de eliberare de citokine– Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greață … – Timpul mediu de debut a fost de 2 zile … – Monitorizare atentă … • Reacțiile de perfuzie– În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei … – Unii – apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare … – Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și al doilea ciclu de tratament … • Sindromul de liză tumorală– Poate fi amenințător de viață … – Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurică) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie … • Imunizări– Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament … – Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale …  … VI.PRESCRIPTORI:Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie.Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog. Inițierea tratamentului la copii și adolescenți <18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică oncologie pediatrică, competență oncopediatrie, atestat studii complementare și hematologie medic pediatrică.Continuarea tratamentului la copii și adolescenți <18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică oncologie pediatrică, competență oncopediatrie, atestat studii complementare și hematologie medic pediatrică. … 

 … 5.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul Multiplu (MM) …  … II.CRITERII DE INCLUDERE– În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament. … – În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior. … – În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. … – În asociere cu pomalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior conținând un inhibitor de proteazom și lenalidomidă și care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puțin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă și un inhibitor proteazom și care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratamen … – În asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou dignosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. … – În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem. … – În combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate. …  + 
CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți … – sarcina și alăptarea. … – infecția activă VHB necontrolată adecvat …  … III.TRATAMENTTratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă..Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică, conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului.Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificatăInaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu VHB.La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecției cu VHB.Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist.Doza recomandată este de:a.16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilă … b.1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanată … Schema de administrare:1.Mielom multiplu recent diagnosticatA.Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem:

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâniMelfalan 9 mg/mp și prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 – 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9). … B.Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9*b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACSBortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4.Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib.Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6 … C.Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) … 

 … 2.Mielom multiplu recidivant/refractorA.Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5) … B.Daratumumab în asociere cu pomalidomida și dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)Doza recomandată de DARZALEX este de 1800 mg soluție injectabilă, administrată subcutanat pe durata a aprox. 3-5 minute, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul de mai jos

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 ani).În zilele de administrare a DARZALEX în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienții tratați cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării DARZALEX în formă subcutanată … C.Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):

*a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.*b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25 Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi …  … 3.Mod administrareRate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilăDupă diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul de mai jos. Creșterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.

*a) Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie (RLP).*b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie.*c) Se va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii.Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzieAdministrare daratumumab soluție injectabilă subcutanată– Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop. … – Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta … – Daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat … – Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat DARZALEX. …  … 4.Premedicație și medicație adjuvantă:a.Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate.Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab:• Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)() Monoterapie:– Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos. … () Tratament asociat:– Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecție cu daratumumab. … – Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. … – Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează prefuzia sau injecția cu daratumumab … – În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicație, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison) … • Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).• Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă). … b.Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată.Medicația administrată după perfuzie s au in j ec ți e are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)și se administrează astfel:() Monoterapie:În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).() Tratament asociat:Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummabTotuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesareDacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă() la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori.După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului. … c.Profilaxia reactivării virusului herpes zosterTrebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster. …  … 5.Modificarea dozelor.Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică. … 6.Omiterea unei (unor) doze.Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament. …  … IV.ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII.A.Reacțiile legate de perfuzie (RLP)a)concentrat pentru soluție perfuzabilă• raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar.• pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie.• abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie:– înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului de RLP. … – în cazul apariției RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele. … – managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:() Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră.() Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.() Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv. …  … b)soluție injectabilă subcutanată• Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioares-au constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți• Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore).• Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie• Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție• Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și definitive– Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumab …  …  … B.Neutropenia/Trombocitopenia:Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecție. … C.Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect):Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul și fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab.În cazul unei transfuzii planificate trebuie înștiințat centrul de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice.Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilității încrucișate. … D.Interferența cu determinarea Răspunsului Complet:Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât și prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom cu proteină IgG kappa. … E.Femeile cu potențial fertil/ContracepțiaFemeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. … F.Sarcina. Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt.În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt. … G.Alăptarea.Nu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă. …  + 
REACȚII ADVERSE– Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; gripă … – Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie … – Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee … – Tulburări cardiace: fibrilație atrială … – Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee … – Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături … – Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: spasme musculare … – Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic … – Reacții legate de perfuzie …  … V.CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICESe utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)

PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.

 … VI.PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialiști în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog. …  … 6.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM1.CARCINOM CU CELULE MERKELI.IndicațiiAvelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). … II.Criterii de includere:• Vârsta peste 18 ani• Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2• Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil.• Avelumab poate fi utilizat în indicația menționată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioară). … III.Criterii de excludere• Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți• Insuficiență renală severă• Insuficiență hepatică severă*) Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice:– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC); … – boală autoimună activă sau în antecedente; … – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani; … – transplant de organ; … – afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică … – infecție activă cu HIV … – hepatită activă cu virus B sau C. … *) După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab și pembrolizumab). … IV.TratamentDozeDoza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:• apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,• alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni• necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.PremedicațiePacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.Modificări ale tratamentuluiNu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual. … V.Monitorizarea tratamentului• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).• În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.• Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant … VI.Efecte secundare. ManagementPacienții care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar și la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1:• Reacții asociate perfuziei• Pneumonită mediată imun• Hepatită mediată imun• Colită mediată imun• Patologii endocrine mediate imun:– Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie) … – Insuficiență suprarenaliană  … – Diabet zaharat de tip 1 … • Nefrită și disfuncție renală mediate imun• Alte reacții severe adverse mediate imun:– miocardită care a inclus cazuri letale, … – miozită, … – hipopituitarism, … – uveită, … – sindrom Guillain-Barre … Managementul acestor efecte secundare presupune:– amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar) … – consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.) … – corticoterapia – metilprednisolon 1 – 4 mg/kgc este tratamentul de elecție pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4) … – alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituție hormonală, etc.) …  … VII.Situații speciale – populații speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea Avelumab la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele. … VIII.Criterii de întrerupere a tratamentului:• Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu Avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:– apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente, … – alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni … – necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale. … • Toxicitate intolerabilă• Decizia medicului sau a pacientului … IX.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală. …  … 2.CANCER RENALI.Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)Bavencio în asociere cu axitinib este indicat ca tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom renal (CR) avansat.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). … II.Criterii de includere• carcinoam renal non-urotelial, confirmat histopatologic,• boala netratata anterior• stadii avansate loco-regional (inoperabile), recidivate sau stadiul metastazat de boala• vârsta > 18 ani … III.Criterii de excludere• hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți• ECOG mai mare de 2 (cu exceptia cazurilor la care beneficiul terapeutic poate exista la pacienti cu ECOG mai mare de 2 – in opinia medicului curant)* Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice:– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC) … – boală autoimună activă sau în antecedente … – antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani … – transplant de organ … – afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică … – infecție activă cu HIV … – hepatită activă cu virus B sau C … * După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor DCI-uri din aceeasi clasa terapeutica). … IV.TratamentDozeDoza recomandată de avelumab în asociere cu axitinib este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni și doza recomandată de axitinib este de 5 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (la interval de 12 ore), cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil al toxicității.Pentru informații privind dozele de axitinib, consultați informațiile referitoare la medicament pentru axitinib.Administrarea avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin:• apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente• alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni• necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.PremedicațiePacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant. Modificări ale tratamentuluiNu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual. … V.Monitorizarea tratamentului• Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni în primul an de tratament) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT)• În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare• Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantManagementul efectelor secundare presupune:• amânarea sau întreruperea administrării dozelor de avelumab (dacă este necesar)• consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc)• corticoterapia – metilprednisolon 1-4 mg/kgc ( sau alt corticoid in doza echivalenta terapeutic) este tratamentul de elecție pentru efectele secundare imune cu intensitate medie / mare (CTCAE grd 3 sau 4)• alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, imunosupresoare, substituție hormonală, etc) … VII.Situații speciale – populații speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea avelumab la pacienți cu vârstă sub 18 ani nu au fost stabilite.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Fertilitatea, sarcinaFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab.Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.AlăptareaNu se cunoaște dacă avelumabul se secreta în laptele uman. Având în vedere că se cunoaște faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați. … VIII.Criterii de întrerupere a tratamentului• Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:– apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente … – alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni … – necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale … • Toxicitate intolerabilă• Decizia medicului sau a pacientului … IX.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală.” …  … 3.CARCINOM UROTELIALI.Indicație (face obiectul unui contract cost-volum):Avelumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom urotelial (CU) avansat local sau metastatic, care nu au progresat după chimioterapia pe bază de platină.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). … II.Criterii de includere:• vârsta > 18 ani• carcinom urotelial avansat local sau metastazat, confirmat histologic• sunt eligibili pacienții care au prezentat răspuns complet, răspuns parțial sau boala stabilă, în urma administrării de 4-6 cicluri de chimioterapie, cu un regim pe baza de săruri de platina• ECOG – 0-2 … III.Criterii de excludere• hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți• în cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale. … IV.Doza și mod de administrare:Doza recomandată de avelumab este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.Modificarea dozei:• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea avelumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.• Administrarea avelumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.• Administrarea avelumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.PremedicațiePacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție infuzională, premedicația pentru dozele următoare este administrată la latitudinea medicului curant. … V.Monitorizarea tratamentului• Examen imagistic – examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cat posibil la intervale de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant• Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar• Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant … VI.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun:În cazul reacțiilor adverse mediate imun este necesară consultarea ghidurilor specifice privind toxicitatea imuno-oncologică pentru gestionarea evenimentelor adverse. … VII.Situații speciale – populații speciale de paciențiVârstniciNu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.Fertilitatea, sarcinaFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab. Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.AlăptareaNu se cunoaște dacă avelumabul se secreta în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați. … VIII.Criterii de întrerupere a tratamentului• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului• Tratamentul cu Avelumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului• Decizia medicului sau a pacientului … IX.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. …  …  … 7.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB1.CARCINOMUL UROTELIALAtezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți:• după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau• la cei care nu sunt considerați eligibili pentru tratamentul cu cisplatin și ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%** Pacienții cu carcinom urotelial netratați anterior trebuie selectați pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.I.Criterii de includere:• vârsta ≥ 18 ani• diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic• boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivata inoperabila.• status de performanta ECOG 0 – 2• pacienți cu carcinom urotelial netratați anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezinta recidiva bolii in timpul sau in primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină. … II.Criterii de excludere:• Hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți• Sarcina sau alăptareContraindicații relative:*Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cu boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, infecție HIV etc.*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. … III.TratamentDoza si mod de administrareDoza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.Durata tratamentului – până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa.Doze întârziate sau omise – dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze.Modificările dozei pe durata tratamentului – nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul efectului secundar.Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu si cu acordul pacientului):• În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală• În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3• În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.• În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.Monitorizarea tratamentului:Evaluare pre-terapeutica:• Confirmarea histologică a diagnosticului;• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională – medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.Monitorizarea răspunsului la tratament si a toxicității:• Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora• Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare … IV.Criterii pentru întreruperea tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arata progresia bolii si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului. … – Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului … – Decizia medicului curant … – Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul …  … V.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunMajoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau tratamentului de susținere. Au fost observate reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacțiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală. + 
Pneumonită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. + 
Colită mediată-imunÎn studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență). + 
Hepatită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). + 
Endocrinopatii mediate-imunÎn studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de endocrinopatii. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial.Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează.În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară).În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină. + 
Meningoencefalită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent  + 
Reacții asociate perfuzieiReacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.Alte reactii adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barré semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. In functie de gradul de severitate al reactiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si administrati corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie intrerupta definitiv in cazul recurentei oricarei reactii adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricarei reactii adverse de grad 4, mediata imun. … VI.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. …  … 2.CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, NON-SMALL CELL LUNG CANCER)A.Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost volum)Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani• Status de performanta ECOG 0-2• Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.• Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații. … II.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți … – Sarcina sau alaptare … Contraindicații relative:– Insuficienta hepatica moderata sau severa … – Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. … În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant. … III.TratamentEvaluare pre-terapeutica:– Confirmarea histologică a diagnosticului; … – Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutațiile prezente EGFR – in funcție de decizia medicului curant; … – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații necesare … Doza:Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.Durata tratamentului:– până la pierderea beneficiului clinic … – până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. … Modificarea dozei:• Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.• In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi.• Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.• Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potentiale. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacientiInsuficiență hepaticaNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severaCopii și adolescențiSiguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. … IV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcție de decizia medicului curant si de posibilitățile locale … – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora … – Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare …  … V.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun – a se vedea cap. V de la pct. 1 … VI.Criterii de întrerupere a tratamentului• Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariția beneficiului clinic• Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.• Decizia medicului sau a pacientului. … VII.PrescriptoriInițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală. …  … B.Indicație terapeutica (face obiectul unui contract cost volum):Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicat pentru tratamentulde linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienți adulți. La pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutații EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicată numai după eșecul terapiilor țintite corespunzătoareAcesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:– Pacienți cu vârstă mai mare de 18 ani … – Indice al statusului de performanta ECOG 0-2 … – Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic si imagistic … – Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior, la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala „ALK pozitiva”), care au primit tratamente țintite corespunzătoare pentru acest tip de mutații. …  … II.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți … – Sarcină … Contraindicații relative*:*Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. … III.Tratament:Doza, secvențialitatea, fazele (etapele) tratamentului:Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel și apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament in faza de inducție se repeta la interval de trei săptămâni si se administrează patru sau șase cicluri.Faza de inducție este urmată de faza de întreținere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg urmat de administrarea de bevacizumab, ambele prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni.Evaluare pre-terapeutica:– Confirmarea histologică a diagnosticului; … – Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala – in funcție de decizia medicului curant; … – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională – medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. … Durata tratamentului: Se recomandă ca pacienții să fie tratați cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologica inițială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continua tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologica a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologica a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant si este recomandat daca nu exista progresie clinica (simptomatica).Modificarea dozei:NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul efectului secundar.Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renală – nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient.Insuficiență hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacientCopii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.Statusul de performanță: Pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de NSCLC … IV.Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament … – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora … – Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare …  … V.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun – a se vedea cap. V de la pct. 1 … VI.Criterii de întrerupere a tratamentului• In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa.• Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.• Decizia medicului sau a pacientului. … VII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. …  …  … 3.CANCERUL BRONHO-PULMONAR CU CELULE MICI (EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER, ES-SCLC)Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) și etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienți adulți.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:• Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani• Indice al statusului de performanta ECOG 0-2• Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic … II.Criterii de excludere:• Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți• SarcinaContraindicații relative*:* Insuficienta hepatica in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc.*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. … III.Tratament: Evaluare pre-terapeutica:• Confirmarea histologică a diagnosticului;• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională – medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. + 
Doza si mod de administrare:Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 și 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.Faza de inducție este urmată de o fază de întreținere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeași doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant.Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezinta o deteriorare simptomatica semnificativa. + 
Modificarea dozei:NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul efectului secundar.Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient.Insuficiența hepatica: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderata. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severa. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient.Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65ani.Statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de ES- SCLC. … IV.Monitorizarea tratamentului• Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora• Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare … V.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun – a se vedea cap. V de la pct. 1 … VI.Criterii de întrerupere a tratamentului• In cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, daca nu exista o deteriorare simptomatica semnificativa.• Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.• Decizia medicului sau a pacientului. … VII.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog. …  … 4.CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (face obiectul unui contract cost volum)Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% și care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică.Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I.Criterii de includere:– vârstă peste 18 ani; … – ECOG 0-1;  … – Pacienți cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic si imunohistochimic prin absența factorului de creștere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) și a receptorului de progesteron (PR); … – Pacienți cu statusul expresiei PD-L1 ≥1%. …  … II.Criterii de excludere:– Pacienți care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică. … – Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți … – Sarcina … Contraindicații relative*:*Insuficienta hepatica severa, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. … III.Tratament:Evaluare pre-terapeutica– Evaluare imagistica prin care se arata stadiul avansat de boala … – Bilanț biologic (va fi stabilit de către medicul curant) … – Consulturi de specialitate (cardiologic, etc – vor fi stabilite de către medicul curant) …  + 
Doza si mod de administrare:Doza recomandată de Atezolizumab este de 840 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, urmată de administrarea a nab-paclitaxel in doza de 100 mg/mp. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat în zilele 1 și 15, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 și 15.Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menține intervalul adecvat între doze.NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. + 
Durata tratamentuluiTratamentul se va administra pacienților până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a bolii, in cazul in care nu exista si progresie clinica (simptomatica). … IV.Monitorizarea tratamentului:– Evaluare imagistica periodică – medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient. … – Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora. … – Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare. …  … V.Efecte secundareManagementul efectelor secundare mediate imun – a se vedea cap. V de la pct. 1 … VI.Întreruperea tratamentuluiTratamentul cu atezolizumab se oprește definitiv în următoarele situații:– apariția progresiei imagistice a bolii daca nu exista beneficiu clinic sau daca exista si progresie clinica (simptomatica) … – apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat, … – apariția unei reacții adverse severe mediată imun (gradul 4, amenințătoare de viața) sau reapariția unei reacții de gardul 3 (cu excepția anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab in ciuda reapariției unui efect secundar grad 3 / apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant si cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale. … – la decizia medicului/pacientului. …  … VII.Prescriptori:Medici specialiști oncologie medicală (inițierea si continuarea tratamentului cu Atezolizumab). …  … 5.CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC) (face obiectul unui contract cost volum)Atezolizumab, în asociere cu Bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (HCC) nerezecabil sau metastatic, cărora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic.Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).I.Criterii de includere:• vârsta ≥ 18 ani• diagnostic de HCC nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic non-invaziv al HCC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroză• status de performanță ECOG –0-2• pacienții cu HCC netratați anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) și/sau locale• pacienții care au contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a co- morbidităților asociate sau pacienții cu HCC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală• dintre pacienții cu ciroză hepatică sunt eligibili cei cu clasă Child-Pugh A• înainte de inițierea tratamentului pacienții trebuie să efectueze EDS și varicele esofagiene trebuie evaluate și tratate conform standardelor; pentru pacienții care au efectuat EDS în decurs de 6 luni înainte de inițierea tratamentului nu este necesară repetarea procedurii • pentru pacienții cu HVB, tratamentul anti-HBV (de exemplu, entecavir) trebuie inițiat cu cel puțin 14 zile înainte de inițierea tratamentului oncologic• funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant) … II.Criterii de excludere:• HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte – colangiocarcinom și HCC• pacienții cu varice esofagiene netratate sau tratate incomplet, cu sângerare activă sau cu risc crescut de sângerare• ascita moderată sau severă• istoric de encefalopatie hepatică• coinfecția cu VHB și VHC – pacienții cu antecedente de infecție cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt considerați neinfectați cu VHC și sunt eligibili pentru tratament• metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.• alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab**După o evaluare atentă a riscului potențial crescut de efecte adverse importante, tratamentul cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale. … III.Tratament + 
Doza și mod de administrare:Doza recomandată de Atezolizumab este de 1.200 mg administrată intravenos la interval de 3 săptămâni. Atezolizumab trebuie administrat înainte de bevacizumab, atunci când se administreaza în aceeași zi. Doza de bevacizumab administrată este de 15 mg/kgc la interval de 3 săptămâni. + 
Durata tratamentuluiTratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii. + 
Modificarea dozei:• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.• În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.• Administrarea atezolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.• Administrarea atezolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.Pacienții pot întrerupe fie tratamentul cu atezolizumab, fie pe cel cu bevacizumab (de ex., din cauza evenimentelor adverse) și pot continua tratamentul cu un singur agent până la pierderea beneficiului clinic sau apariția toxicității inacceptabile asociate cu un singur agent. + 
Grupe speciale de pacienți:Insuficiența renală:Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.Insuficiența hepatică:Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.Sarcina:Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Atezolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu atezolizumab.Alăptarea:Nu se cunoaște dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Atezolizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.FertilitateaNu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilității. … IV.Monitorizarea tratamentului:• Examen imagistic – examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cat posibil la intervale de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant• Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar• Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant … V.Efecte secundare.Managementul efectelor secundare mediate imun: a se vedea cap. V de la pct. 1Cele mai frecvente reacții adverse (toate gradele) ale asocierii atezolizumab plus bevacizumab au fost hipertensiunea arterială, oboseală, proteinurie, creșteri ale transaminazelor, prurit/erupții cutanate, diaree, dureri abdominale, apetit diminuat, pirexie, constipatie, creșterea bilirubinei serice, greață, tuse, reacții infuzionale, scădere în greutate, trombocitopenie, epistaxis, astenie, alopecie și eritrodisestezie palmo-plantară.Reacții infuzionale: În cazul reacțiilor infuzionale de grad 1 sau 2 se poate crește timpul de perfuzie la 60-90min. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții infuzionale de grad 3 sau 4.Măsuri de precauție specifice HCC:Pacienții tratați cu bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie și au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinală severă, inclusiv evenimente cu potențial letal, la pacienții cu HCC cărora li s-a administrat atezolizumab în asociere cu bevacizumab.La pacienții cu HCC, screening-ul și tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice, înainte de începerea tratamentului cu combinația de atezolizumab și bevacizumab.Bevacizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții care prezintă sângerări de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat.Diabetul zaharat poate apărea în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie să monitorizeze nivelul glicemiei înainte și periodic în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab, așa cum este indicat clinic. … VI.Criterii de întrerupere ale tratamentului:• Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului• Tratamentul cu Atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol – în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.• Decizia medicului sau a pacientului. … VII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. …  …  … 8.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS1.CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLAREI.Indicații – Carcinom renal … II.Criterii de includere1.Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic) … 2.Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) … 3.Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani … 4.Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate … 5.Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEV …  … III.Criterii de excludere:1.Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi, … 2.Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus), … 3.Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic, … 4.Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului. … 5.Histologie de sarcom renal …  … IV.PosologieDoza recomandată și mod de administrare:Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. + 
Atenționări:Au fost raportate:• pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal,• infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale,• reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem,• ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală,• cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.Ajustări ale dozei:Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.Pacienții vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență hepatică:– ușoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; … – moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic; … – severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. … În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită.Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.  … V.Monitorizare• imagistic – evaluarea prin ex CT/RMN;• înainte de inițierea tratamentului și periodic – funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă• frecvent – control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,• periodic – depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate. … VI.Criterii de întrerupere a tratamentuluiÎntreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad <1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant):• pneumonită neinfecțioasă grad 2,3;• stomatită grad 2,3;• alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) – grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, și grad 3,• evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 3,• trombocitopenie – grad 2 ( 50 x 109/I), până la revenirea la grad 75 x 109/I), grad 3 și 4 (<50 x 109 i), până la revenirea grad 75 x 109/I), neutropenie – grad 3 (> 1, > 0,5 x 109/l), până la revenirea la grad 1 x 109/I), grad 4 (<0,5 x 109/I), până la revenirea la grad <2,• neutropenie febrilă – grad 3, până la revenirea la grad 1,25 x 109/I) și dispariția febrei.Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:• pneumonită neinfecțioasă – grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,• stomatită – grad 4,• alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,• evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4,• neutropenie febrilă – grad 4.• decizia medicului sau a pacientuluiPerioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. … VII.PrescriptoriMedicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. …  … 2.TUMORI NEURO-ENDOCRINEI.Indicație – Tumori neuroendocrine nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulți cu boală progresivă. … II.Criterii de includere1.Tumora neuro-endocrină bine diferențiată (confirmat histologic) … 2.Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă) … 3.Origine pulmonară sau gastro- intestinală (localizarea tumorii primare) … 4.Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate … 5.Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani …  … III.Criterii de excludere:1.Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus) … 2.Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic … 3.Boala slab diferențiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut. …  … IV.PosologieDoza recomandată și mod de administrare:Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. + 
Atenționări: Au fost raportate:1.pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal) … 2.infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe – au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale) … 3.reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem … 4.ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală … 5.cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal. …  + 
Ajustări ale dozei:Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.Pacienții vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.Insuficiență hepatică:– ușoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic; … – moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic; … – severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului. …  … V.Monitorizare• imagistic – evaluare periodică prin ex CT/RMN;• înainte de inițierea tratamentului și periodic – glicemie, funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă • periodic – depistarea simptomelor care pot indica:– boală pulmonară interstițială sau pneumonită; … – apariției ulcerațiilor bucale; … – apariției reacțiilor de hipersensibilitate. …  … VI.Criterii de întrerupere a tratamentuluiÎntreruperea temporară, la latitudinea medicului curant – până la ameliorarea simptomelor (grad <1) și reinițierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie – grad 3, trombocitopenie – grad 2 – 4, neuropenie – grad 3 – 4).Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:• pneumonită neinfecțioasă – grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,• stomatită – grad 4,• alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4,• evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4,• neutropenie febrilă – grad 4.• decizia medicului sau a pacientuluiPerioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. … VII.PrescriptoriMedici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. …  …  … 9.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 174 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM1.CARCINOMUL CU CELULE RENALE (CCR)I.Indicația terapeutica (face obiectul unui contract cost volum):CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinom renal non-urotelial în stadiu avansat:1)Ca tratament de primă linie la pacienții adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (conform IMDC). … 2)La pacienți adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV). …  … II.Criterii pentru includerea unui pacient in tratament + 
CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTPentru indicația nr 1:• vârsta ≥ 18 ani• pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelial• pacienții cu carcinom renal non-urotelial netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil conform IMDC• status de performanță ECOG – 0, 1 sau 2• funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).Pentru indicația nr 2:• vârsta ≥ 18 ani• pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom renal non-urotelial() Tratament anterior specific (inclusiv ICI – inhibitorii punctelor de control immune – "imunoterapie”), din care cel puțin o linie reprezentata de TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib)() Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal() Efecte adverse intolerabile la terapia anterioara (tratament anterior întrerupt definitiv datorita toxicității)• status de performanță ECOG – 0, 1 sau 2• funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant). + 
CRITERII DE EXCLUDEREPentru indicația nr 1:• pacienții cu status de performanță > 2• pacienții cu carcinom renal non-urotelial cu risc favorabil conform criteriilor IMDC• pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)• pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiPentru indicația nr 2:• pacienții cu status de performanță > 2• tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al căilor TORC/PI3k/ART sau pacienți care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib și au prezentat progresie sau toxicitate• pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)• pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală.• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … III.Doza si mod de administrarePentru carcinomul renal non-urotelial doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB.Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariție a reacțiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului). … IV.Monitorizarea tratamentului:INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI:• Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT)• Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină)• Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei• Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)• Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. … V.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică/deteriorare clinică) … – Efecte secundare (toxice) nerecuperate … – Decizia medicului … – Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul …  … VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizareDeoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături). + 
Grupe speciale de paciențiPacienți vârstniciNu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).Pacienți cu insuficiență renalăCabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.Pacienți cu insuficiență hepaticăLa pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru acești pacienți. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți.Pacienți cu insuficiență cardiacăDatele provenite de la pacienții cu insuficiență cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.Femei aflate la vârsta fertilă/contracepțieFemeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin tratați cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.SarcinaNu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidențiat efecte embrio-fetale și teratogene. Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.AlăptareaNu se cunoaște dacă cabozantinibul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.FertilitateNu există date privind fertilitatea la om. … VII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. …  … 2.CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CHC)I.Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum):Cabozantinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulții care au fost tratați anterior cu sorafenib.Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. … II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratament + 
CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT– Vârsta ≥ 18 ani … – Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil … – Tratament anterior cu Sorafenib … – Progresie după cel puțin un tratament sistemic anterior pentru CHC … – Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant) … – Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant) … – Scor Child-Pugh A  … – Status de performanță ECOG – 0, 1 …  + 
CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) … – Terapie anterioară cu Cabozantinib …  … III.Tratament și mod de administrare + 
DozeDoza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi.Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea Cabozantinib.În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză. + 
Ajustări ale dozelorAbordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de Cabozantinib. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea dozăModificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariție a reacțiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).Insuficienta hepaticaNu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la acești pacienți.Insuficiență renalăCabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.VârstniciNu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinib la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). … IV.Monitorizarea tratamentuluiÎNAINTE DE INIȚIEREA TRATAMENTULUI:– Hemoleucograma cu formula leucocitară … – Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serica, INR, TGO, TGP, bilirubina totală) … Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul. … V.Criterii pentru intreruperea tratamentuluiTratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică sau clinică) … – Efecte secundare (toxice) nerecuperate … – Decizia medicului … – Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul …  … VI.Atenționări și precauții speciale pentru utilizare- a se vedea cap VI de la pct. 1 … VII.Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. …  …  … 10.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA)I.Indicații:Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul inițiat cu bifosfonați sau care au intoleranță sau contraindicație la bifosfonați.  … II.Criterii de includereA.Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani și care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos:a.au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult … b.au scor T≤ -2,5 DS și asociază alți 3 factori de risc din tabelul de mai jos*

** factori de risc care se vor proba pe baza declarației pacientului …  … B.Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonați este contraindicat, sau există intoleranță la tratamentul cu bisfosfonați; … C.Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condițiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonați. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonați și unul dintre cele 2 criterii de mai jos:a.apariția unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la inițierea acestuia … b.pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry=absorbțiometrie duală cu raze X), ≥ 5% la nivelul coloanei lombare sau colului femural, sau 4% la nivelul șoldului total, repetată la ≥ 1 an …  … D.Pacienți (femei în postmenopauză) aflați deja în tratament cu denosumab și care, la momentul inițierii tratamentului cu denosumab, respectau indicația compensată si unul din criteriile de eligibilitate de mai sus. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă …  … III.Inițierea tratamentului (documente/investigații):a.Dacă este cazul, DXA șold și/sau DXA coloană. În condițiile imposibilității măsurării DMO la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius) … b.Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; … c.Tratament anterior pentru osteoporoză; … d.Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D ( determinarea nu este necesară in cazul in care pacientul se află in terapie cu alfacalcidol ), alte investigații necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant …  … IV.Doze și mod de administrareDoza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecții subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a brațului.Pacienții trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) și vitamină D (800 – 1000 UI/zi) în cazul suficienței de vitamină D și al unei funcții renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, si se administrează metaboliți activi ai vitaminei D la cei cu funcție renală afectată, la indicația medicului curant. … V.Criterii de excludereHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.(lista excipienți: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile). … VI.Alte precauții și recomandăria.Este important să se identifice pacienții cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu și vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentrației de calciu înainte de fiecare doză, și la pacienții cu predispoziție la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficiență renală severă), în decurs de două săptămâni după doza inițială.Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia. … b.Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul inițial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va crește. … c.Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacții adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanență osoasă mare, pentru a evita creșterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab. …  … VII.Monitorizarea.Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant; … b.Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni. …  … VIII.Medicii prescriptoriInițierea și continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie, medicină fizică și de reabilitare. …  … 11.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM + 
Definiția afecțiuniiAtrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă datorată unor mutații la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea mai mare a afecțiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor. I.Indicație terapeuticăRisdiplam este indicat pentru tratamentul amiotrofiei spinale (atrofie musculară spinală, AMS) 5q la pacienți cu vârsta de 2 luni și peste (minim 2 luni), cu un diagnostic clinic de AMS tip 1, tip 2 sau tip 3, cu una până la patru copii ale genei SMN2. … II.Criterii pentru includerea unui pacient în tratamentDecizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experiență în managementul pacienților cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienți, în raport cu riscurile potențiale ale tratamentului cu risdiplam.Evaluarea clinică inițială se va realiza în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii.II.A.Criterii de includere în tratamentPacienți cu AMS Tip 1, Tip 2 si Tip 3a.Obiectivele tratamentuluiCreșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții pacientului diagnosticat cu AMS, prin îmbunătățirea/menținerea funcției motorii și ameliorarea funcției respiratorii, (evitarea ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente). … b.Criterii de inițiere a tratamentului … Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu risdiplam pacienții care îndeplinesc cumulativ următoarele criterii:• diagnostic clinic de AMS fenotipurile 1, 2 sau 3• confirmarea genetica a bolii prin prezența unei mutații (deleții) homozigote sau heterozigote compusă a genei 5q SMN1.• existența unui număr între 1 și 4 copii ale genei SMN2.• pacienți cu vârsta de doua luni și peste.• existenta acordului informat al pacientului/ reprezentantilor lui legaliSAU UNUL DINTRE• pacienți simptomatici care au fost inițiați pe tratamentul cu risdiplam în cadrul unor programe de acces precoce la tratament sau programe de tratament de ultima instanta.• pacienți care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis sa le întrerupă din motive medicale, documentate (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfacator, reactii adverse, condiții anatomice dificile). Pacienții care îndeplinesc criteriile de initiere a tratamentului cu risdiplam cu întreruperea celui cu nusinersen, din motive medicale, vor introduce tratamentul cu risdiplam ≥ 4 luni de la ultima injectare cu nusinersen. … II.B.Criterii de excluderePacienți cu AMS Tip 1, Tip 2, Tip 3Nu se recomandă inițierea tratamentului cu risdiplam în oricare din următoarele situații:• pacienți cu mai mult de 4 copii ale genei SMN2.• pacienți care în momentul inițierii necesită ventilație asistată (invazivă sau noninvazivă) permanentă (>16 h/zi de ventilație continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil) și nu au fost initiati în cadrul unor programe de acces precoce sau programe de tratament de ultima instanță.• hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienti.• pacienti care au primit terapie genică sau care primesc tratament cu nusinersen.  …  … III.TratamentRisdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina SMN2 (survival of motor neuron 2), conceput pentru a trata AMS cauzată de mutațiile genei SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN.Deficitul de proteină SMN funcțională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motori și slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare a ARN pentru SMN. + 
Doze și algoritm de administrareDoza de risdiplam recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcție de vârstă și greutatea corporală.Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi.Schema de administrare în funcție de vârstă și greutatea corporalăVârsta și greutatea corporală Doza zilnică recomandată

 + 
Mod de administrareAdministrare orală.Înainte de eliberarea din circuitul medical, risdiplam trebuie reconstituit de către un farmacist. Este recomandat ca medicul curant sau farmacistul să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijește despre modul în care se pregătește doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze.Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeași oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile furnizate pentru administrare orală. La sugarii care sunt alăptați, risdiplam trebuie administrat după alăptare.Risdiplam nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte.Risdiplam trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringa pentru administrare orală.Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringă pentru administrare orală și pregătită o nouă doză.Dacă soluția de risdiplam se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălată cu apă și săpun.Pacientul trebuie să bea apă după administrarea risdiplam, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghițit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiți și are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, risdiplam poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea risdiplam, tubul trebuie clătit cu apă.Ajustarea dozei administrateOmiterea sau întârzierea administrării dozelorÎn cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă și se va administra următoarea doză, la ora programată obișnuită din ziua următoare.Dacă o doză nu este înghițită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de risdiplam, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obișnuită.VârstniciPe baza datelor limitate provenite de la subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.Insuficiență renalăRisdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienții cu insuficiență renală.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost investigați și pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam.SugariSiguranța și eficacitatea risdiplam la copii cu vârsta sub 2 luni nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.Notă: Pacienții tratați cu risdiplam vor primi concomitent îngrijiri conform Declarației de Consens pentru tratamentul standardizat acordate pacienților cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecțiilor cu virus sincițial respirator, aport nutrițional adecvat, suport respirator la nevoie, kinetoterapie etc). … IV.ContraindicatiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienti (lista excipienților se regaseste în rezumatul caracteristicilor produsului). … V.Atenționări și precauții speciale pentru utilizarePotențială toxicitate embrio-fetalăÎn studiile efectuate la animale a fost observată apariția toxicității embrio-fetale. Pacienții cu potențial reproductiv trebuie informați cu privire la riscuri și trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului și timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex feminin, și 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex masculin. Înainte de inițierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezența sarcinii la pacientele cu potențial fertil.Efecte potențiale asupra fertilității masculineAvând în vedere observațiile din studiile pe animale, pacienții de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului și timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de risdiplam. Înainte de a se iniția tratamentul, trebuie purtată o discuție despre strategiile de prezervare a fertilității cu pacienții de sex masculin având potențial fertil. Efectele risdiplam asupra fertilității masculine nu au fost investigate la om.Toxicitate retinianăEfectele risdiplam asupra structurii retinei, observate în studiile de siguranță nonclinice nu au fost observate în studiile clinice la pacienții cu AMS. Cu toate acestea, studiile pe termen lung sunt încă limitate. Prin urmare, relevanța clinică a acestor rezultate nonclinice pe termen lung nu a fost stabilită.Utilizarea cu terapie genică pentru AMS Eficacitatea tratamentului cu risdiplam, atunci când este utilizat la pacienții cărora li s-a administrat anterior terapie genică SMN1, nu a fost încă stabilit. … VI.Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticeVI.I.Monitorizarea pacientuluiA.Pacienți cu AMS Tip 1Monitorizarea evoluției se face la fiecare 6 luni de la începerea administrării, în centrele acreditate care au inițiat tratamentul cu risdiplam.Se vor efectua evaluarile motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:– numărul de puncte – Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) – Secțiunea 2 … – numărul de puncte – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND). … Pacientul va fi monitorizat pe baza Fișei Inițiale și Fișei de follow-up.1.Date generale:– data apariției simptomelor, … – data diagnosticului, … – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății, … – date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO), … – respirație paradoxală DA/NU, … – scolioză: DA/NU, … – retracții musculare: DA (și localizare) /NU. …  … 2.Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie … – kinetoterapie: DA/NU … – fizioterapie respiratorie: DA/NU … – utilizare “cough-assist.”: DA/NU … – ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă . …  … 3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului și la fiecare 6 luni:– hemoleucogramă completă, … – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen … – teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina, … – teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie, … – VSH, proteina C reactivă. …  …  … B.Pacienți cu AMS tip 2 sau 3Monitorizarea evoluției se face la fiecare 6 luni, de la începerea administrării, în centrele acreditate care au inițiat tratamentul cu risdiplam.Se vor efectua evaluari motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) … – distanța exprimată în metri obținută la testul de mers – 6 Minutes Walking Test (6MWT). … – numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.  … 1.Date generale:– data apariției simptomelor. … – data diagnosticului. … – status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății. … – date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO) – pacienții pediatrici. … – scolioză: DA/NU. … – retracții musculare: DA (și localizare) /NU. …  … 2.Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie … – kinetoterapie: DA/NU … – fizioterapie respiratorie: DA/NU … – utilizare cough-assist: DA/NU … – ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă. …  … 3.Teste de laborator:Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului și la fiecare 6 luni:– hemoleucogramă completă … – teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen … – teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina … – teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie … – VSH, proteina C reactivă. …  …  …  … VI.II.Criterii de evaluare a eficacității tratamentuluiA.Pacienți care nu au achizitionat pozitia sezand fara sprijin:a.Evaluarea funcției musculare– în vederea stabilirii eficacității tratamentului : se va face la 12 luni și apoi la 24 luni de la începerea terapiei.Pacienții pediatrici (<18 ani):– se vor folosi criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației … – Mondiale a Sănătății (OMS) (ex. susține capul da/nu, stă în poziție sezând da/nu; se deplasează da/nu). … – numărul de puncte – Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) – Secțiunea 2 … – numărul de puncte – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOPINTEND). … Pacienții adulți:– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) … – numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. …  …  … b.Evaluarea funcției respiratorii– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator …  … c.Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă. … – necesitatea internărilor pentru infectii respiratorii – NU/DA (de câte ori). … – necesitatea internărilor pentru alte motive – NU/DA (de câte ori). …  …  … B.Pacienți care au achizitionat pozitia sezand fara sprijin sau pacienții ambulanția.Evaluarea funcției musculare:– în vederea stabilirii eficacității tratamentului : se va face la 24 luni de la începerea terapiei. … – mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice. … – numărul de ore petrecute în scaunul rulant. … – numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) … – distanța exprimată în metri obținută la testul de mers – 6 Minutes Walking Test (6MWT). … – numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. …  … b.Evaluarea funcției respiratorii:– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator. … – spirometria (≥ 5 ani)/ PCF: FVC și FEV1. …  … c.Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă. … – necesitatea internărilor pentru infectii respiratorii – NU/DA (de câte ori). … – necesitatea internărilor pentru alte motive – NU/DA (de câte ori …  …  …  …  … VII.Criterii pentru întreruperea tratamentuluiVII.A.Generale:Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea risdiplam.Lipsa complianței la tratament prin nerespectarea regimului de administrare, intarzierea cu mai mult de 30 zile la programarile de evaluare din centrele acreditate de management al patologiei AMS, cu excepția unor situații care pot fi documentate.Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul. … VII.B.Specifice + 
Pacienți cu AMS Tip 1Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată dupa 24 luni de tratament se constată că apare o scădere semnificativă a funcției motorii (măsurată cu Scala HINE secțiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).• Se consideră semnificativă o scădere a funcției motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE – secțiunea 2 (controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers), cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.• Se consideră semnificativă o scădere a funcției respiratorii dacă este necesară instituirea ventilației asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (>16 h/zi, > 21 de zile consecutive, ventilație continua sau traheostomie, în absența unui episod acut reversibil). + 
Pacienți cu AMS Tip 2 sau Tip 3Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată dupa 24 luni de tratament:1)Nu se produce o îmbunătățire de >3 puncte pe scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE).• La pacienții care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creștere a distanței parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de >30 metri.• La pacienții care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creștere cu >2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM).Testările cu cele două scale adiționale se vor face concomitent cu HFMSE. … 2)În cazul deteriorării importante a funcției respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilației asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi ventilație, > 21 de zile consecutive continuă în absența unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existența unei cauze acute. … Notă: Evaluarea pe baza scalelor menționate se va face de către medici/kinetoterapeuți cu experiență în utilizarea lor. …  … VIII.PrescriptoriTratamentul va fi inițiat de către medicii din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie care profesează în cadrul centrelor acreditate în derularea programului național pentru tratarea bolilor rare – componenta P6.24- amiotrofia spinala.Inițierea tratamentului – în cazul pacienților minori – se va realiza în Centrele acreditate pentru acest program, pentru ca pacienții / părinții (în cazul sugarilor și al copiilor) să poată fi instruiți și supravegheați / susținuți în cursul primelor administrări de risdiplam.1.Dosarul pacientului este realizat și păstrat de fiecare medic curant în cadrul instituției, recomandarea pentru inițierea tratamentului cu risdiplam se face după evaluarea pacientului, confirmarea diagnosticului și evaluarea eligibilitatii. … 2.Eliberarea medicamentului se face pentru pacientii minori prin intermediul farmaciilor cu circuit închis, la inițierea tratamentului și a celor cu circuit deschis, pentru continuarea tratamentului, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitatile neurologie pediatrica sau pediatrie . … 3.Eliberarea medicamentului se face pentru pacientii adulti atat la initierea cat si la continuarea tratamentului prin intermediul farmaciilor cu circuit deschis, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitatea neurologie. … 4.Medicul curant are obligația să discute cu pacientul sau cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric evoluția bolii, prognosticul și riscurile de complicații și necesitatea administrării corecte a tratamentului. Medicul curant care întocmește dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale incluse și documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziția Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidențial al informației despre pacient. … 5.Medicul curant va solicita pacientului sau părintelui sau tutorelui legal să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat și prelucrarea datelor sale medicale în scopuri științifice și medicale. Declarația de consimțământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică sau medicul curant. În restul situațiilor declarația de consimțământ se întocmește o singură dată. …  + 
Centre acreditate în derularea programului național de boli rare- componenta P6.24 amiotrofia spinală:Centre pentru pacienții AMS pediatrici:– Spitalul Clinic de Psihiatrie “Prof.Dr Alexandru Obregia” Bucuresti-Sectia Clinică de Neurologie Pediatrica … – Spitalul Clinic pentru Copii “ Dr Victor Gomoiu” București- Secția Clinică de Neurologie Pediatrică; … – Centrul Național Clinic de Recuperare Neuropsihomotorie Dr Nicolae Robanescu Bucuresti … – Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Cluj-Napoca- Secția Clinică de Neurologie Pediatrica … – Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Turcanu” Timișoara- Secția Clinică de Neurologie Pediatrica … – Spitalul Clinic de Pediatrie Sibiu- Compartiment Neurologie Pediatrica … – Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Constanta- Compartiment Neurologie Pediatrica … Centre pentru pacienții AMS adulți:– Institutul Clinic Fundeni- Sectia Clinica de Neurologie II … – Spitalul Clinic de Urgență Prof. Dr Agrippa Ionescu Balotesti- Secția Clinică Neurologie … – Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca- Secția Clinică Neurologie … – Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Targu Mures- Secția Clinică de Neurologie I … – Spitalul Clinic Județean de Urgență “Pius Brînzeu” Timișoara- Secția Clinică Neurologie II … – Spitalul Clinic CF Timișoara- Secția Clinică Neurologie … – Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Constanta- Secția Clinică Neurologie.” …  …  … 12.La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 12 cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + 
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12 cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂI.Indicații terapeutice:Fibroza pulmonară idiopatică la adulți.  … II.Diagnostic:Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezența unuia din:1.Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronșică) care arată un aspect tipic sau probabil de "Pneumonie interstițială uzuală" (anexa 2) și un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluție de Pneumonie interstițială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1) … 2.Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluție de Pneumopatie interstițială uzuală tipică (anexa 1) în absența biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstițială uzuală probabilă dacă în urma discuției în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluție spre agravare a parametrilor funcționali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară). …  … III.Criterii de includere, în tratamentul cu medicație antifibrotică:a)criterii de includere tratament cu nintedanibum:1.Adult cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile … 2.Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă … 3.Absența altei cauze de boală pulmonară interstițială pe baza criteriilor anamnestice, clinice și a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezența unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. … 4.Evaluare funcțională respiratorie cu indice de permeabilitate bronșică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului …  … b)criterii de includere tratament cu pirfenidonum:1.Adult cu fibroză pulmonară idiopatică ușoară sau moderată … 2.Nefumător sau sevrat de fumat de cel puțin 3 luni … 3.Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă … 4.Absența altei cauze de boală pulmonară interstițială pe baza criteriilor anamnestice, clinice și a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezența unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. … 5.Evaluare funcțională respiratorie cu indice de permeabilitate bronșică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului …  …  … IV.Criterii de excludere, tratament cu medicație antifibrotică:a)criterii de excludere tratament cu nintedanibum1.Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soia … 2.Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient. … 3.Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) … 4.Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) sau boală renală terminală care necesită dializă … 5.Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină …  … b)criterii de excludere tratament cu pirfenidonum1.Intoleranță la pirfenidonum sau excipienți … 2.Sarcina în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient. … 3.Insuficiența hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N) … 4.Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) sau boală renală terminală care necesită dializă … 5.Utilizare concomitentă cu fluvoxamină …  …  + 
Tratament:Alegerea medicației antifibrotice se va face ținând seama de forma de boală, criteriile de excludere și contraindicațiile fiecărui produs.a)tratament cu nintedanibum:Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la inițierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum și în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. … b)tratament cu pirfenidonum:Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la inițierea tratamentului. Zilele 1 – 7: o capsulă/compr. film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8 – 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obține și prin utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu alimente pentru a evita intoleranța digestivă (greață). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacțiile adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1 – 2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema inițialăDurata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum și în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.NOTĂ. Cele două medicamente antifibrotice nu se asociază.Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potențialelor efecte secundare și de a obține confirmarea în scris a acestei informări. Medicul pneumolog curant este obligat să raporteze către ANMDM reacțiile adverse clinic semnificative. … Monitorizarea tratamentului Este obligația medicului pneumolog curant. Ea constă în primul an din următoarele:– Clinic și biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puțin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni … – Funcțional respirator cel puțin de trei ori pe an (minim spirometrie și DLco) … – Imagistic cel puțin o dată pe an prin examen CT (de înaltă rezoluție cu secțiuni subțiri sub 3 mm) … Monitorizarea tratamentului după 1 an este particularizată în funcție de caracteristicile pacientului (severitate, boli asociate, grad de dependență), fiind cel puțin anuală, ideal similară cu cea din primul an.Oprirea tratamentului cu medicație antifibrotică:– Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicației medicale. … – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament care nu răspunde la scăderea dozei, … – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul unui efect considerat insuficient. …  + 
Contraindicații și Precauții:a)Contraindicații utilizare nintedanibum:– Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienți … – Hipersensibilitate la arahide sau soia … – Insuficiența hepatică moderată și severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) … – Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) … – Afecțiuni congenitale cu risc hemoragic … – Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale … – Accident vascular cerebral recent … – Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea … – Perforația gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului … Precauții utilizare nintedanibum:• Monitorizarea cardiologică atentă a pacienților cu interval QT lung• Tratamentul cu Nintedanib se oprește înaintea oricărei intervenții chirurgicale și se poate relua la după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat.• Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial. … b)Contraindicații utilizare pirfenidonum:– Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienți … – Insuficiența hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 – 2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N și fosfataza alcalină > x 2,5 N) … – Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) …  …  + 
PrescriptoriTratamentul va fi inițiat de medicul pneumolog curant și poate fi continuat și de medicul pneumolog din teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant. + 
Modalități de prescriere:Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în:1.Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere) … 2.Raportul CT însoțit de imagini pe CD sau stick de memorie … 3.Raportul anatomopatologic dacă este cazul … 4.Explorare funcțională respiratorie (minim spirometrie și DLco) … 5.Alte investigații care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere … 6.Declarație de consimțământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat … 7.Fișa pacientului tratat cu medicație antifibrotică. … Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului, precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului. …  + 
Anexa nr. 1Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS):1.Pneumopatie Interstițială Uzuală (UIP) tipică• Prezența aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune• Leziunile predomină subpleural și bazal (deși pot exista leziuni și la nivelul lobilor superiori)• Prezența unor opacități de tip reticular subpleural• Pot exista opacități de tip "geam mat" suprapuse peste opacitățile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) … 2.Pneumopatie Interstițială Uzuală (UIP) probabilă• Prezența unor opacități de tip reticular subpleural și bazal• Prezența unor bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune• Pot exista opacități de tip "geam mat" suprapuse peste opacitățile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) … 3.Aspect nedeterminat pentru Pneumopatie Interstițială Uzuală (UIP)• Predominanța subpleurală și bazală• Opacități de tip reticular de mică amploare• Opacități de tip "geam mat" de mică amploare sau distorsiuni• Caracteristicile CT și/sau distribuția leziunilor fibrotice nu sugerează o etiologie specifică … 4.Diagnostic alternativ – Leziuni care sugerează un alt diagnostic• Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanță de zonele de fibroză în fagure de miere• Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puțin trei lobi)• Predominanța leziunilor de tip "geam mat"• Micronoduli centorolobulari sau profunzi • Opacități de tip condensare alveolară• Leziuni predominante la nivelul zonelor peribronho-vasculare, perilimfatice sau în zonele superioare și medii pulmonare …  + 
Anexa nr. 2Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumopatie interstițială uzuală (ATS/ERS):1.Pneumopatie interstițială uzuală (UIP) tipică :• aspect de fibroză densă/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuție predominant subpleurală/paraseptală• distribuție parcelară a fibrozei la nivelul parenchimului pulmonar• prezența de focare fibroblastice• absența aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ … 2.Pneumopatie interstițială uzuală (UIP) probabilă:• aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuție predominant subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic ȘI• absența aspectelor care sugerează un diagnostic alternativSAU• aspect exclusiv de fagure de miere … 3.Pneumopatie interstițială uzuală (UIP) nedeterminată• fibroză /distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau caracteristice UIP secundar unei alte cauze• unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ … 4.Diagnostic alternativ:• Caracteristici sau alte pattern-uri histologice ale altor pneumopatii interstițiale idiopatice (absența focarelor fibroblastice, sau fibroză fină)• Caracteristici histopatologice ce susțin alte boli (pneumonită de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză etc.). …  … –––

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește