ANEXĂ din 22 mai 2020

Notă …

Conţinută de ORDINUL nr. 866/649/2020, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 446 din 27 mai 2020.

ANEXA

MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

1. După poziţia 280 se introduc 25 noi poziţii, poziţile 281- 305, cu următorul cuprins:

   NR. ANEXĂ 1. 281	COD PROTOCOL R03DX10	TIP DCI	DENUMIRE BENRALIZUMABUM
   2. 282	C09DX04	DCI	SACUBITRILUM/VALSARTANUM
   3. 283	J05AP56	DCI	SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRUM
   4. 284	C10AX14	DCI	ALIROCUMABUM
   5. 285	M05BX04	DCI	DENOSUMAB (PROLIA)
   6. 286	M05BX05	DCI	BUROSUMABUM
   7. 287	S01LA05	DCI	AFLIBERCEPTUM
   8. 288	S01EE05	DCI	TAFLUPROSTUM
   9. 289	L01XX27	DCI	ARSENICUM TRIOXIDUM
   10. 290	L01XE21	DCI	REGORAFENIBUM
   11. 291	L01XC32	DCI	ATEZOLIZUMAB
   12. 292	L01XE26	DCI	CABOZANTINIBUM
   13. 293	L01XE42	DCI	RIBOCICLIBUM
   14. 294	L04AX06	DCI	POMALIDOMIDUM
   15. 295	L01XE36	DCI	ALECTINIB
   16. 296	L01XC16	DCI	DINUTUXIMAB BETA
   17. 297	A10BJ06	DCI	SEMAGLUTIDUM
   18. 298	A16AB12	DCI	ELOSULFASE ALFA
   19. 299	A16AB15	DCI	VELMANAZA ALFA
   20. 300	A16AB17	DCI	CERLIPONASUM ALFA
   21. 301	L04AA10	DCI	SIROLIMUS
   22. 302	L04AX08	DCI	DARVADSTROCEL
   23. 303	A16AX06	DCI	MIGLUSTAT
   24. 304	N03AX23	DCI	BRIVARACETAMUM
   25. 305	A16AX03	DCI	NATRII PHENYLBUTYRATE

2. În tabel, poziţia 23 se modifică şi va avea următorul cuprins:

   NR. ANEXĂ

   COD PROTOCOL

   TIP DENUMIRE

   1. 23 A10BJ01 DCI EXENATIDUM

3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM

   1. Criterii de includere în tratamentul specific:

      Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţi adulţi, cu vârsta de 18 ani şi peste, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă şi exerciţiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.

      1. în terapia dublă în asociere cu:

         • metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere

         • un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni.

      2. în terapia triplă:

         • la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate.

      3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii peste 18 ani, la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

   2. Doze şi mod de administrare

      Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi iniţiat:

      • Cu 5 µg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 µg BID pentru formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.

      • sau, în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală.

      EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).

      EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.

      Există şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână de fiecare dată.

      Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.

   3. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

      1. Monitorizarea tratamentului:

         • de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică sau reacţii la locul administrării, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

      2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

      3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

   4. Contraindicaţii

      1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

      2. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

   5. Precauţii

      1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50 – 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30 – 50 ml/min), creşterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei

         <30 ml min)

      2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică – La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM

      3. Copii şi adolescenţi – Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.

      4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide

      5. Hipoglicemia – Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.

      6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.

      7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.

      8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.

   6. Reacţii adverse

      Tulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa.

      Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.

      Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM.

   7. Întreruperea tratamentului

      Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

   8. Prescriptori:

   Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZĂ MULTIPLĂ se modifică şi se

   înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZĂ MULTIPLĂ

   Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă, trebuie să se desfăşoare – aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie in care medicii specialişti si primari neurologi au competenta şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii si controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale in care exista dotările cu aparatura de investigaţii necesara realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, si vor fi periodic revizuite si adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisia de Neurologie a Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea.

   Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi:

   • Sindromul clinic izolat (CIS);

   • Forma cu recurenţe şi remisiuni;

   • În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive;

   • Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală;

   • Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional).

     Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice si mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.

     Studiile cost-eficientă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cat mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat in stadiul de eveniment clinic unic cu modificari IRM de leziuni demielinizante multifocale in sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (“sindrom clinic izolat” -CIS), cel putin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a – atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (in primul rand cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evolutiei bolii) sunt semnificativ mai mici decat daca tratamentul se initiaza in formele mai avansate de boala.

     Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroza multipla in tratamentul imunomodulator

     • Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activa formă secundar progresivă sau forma primar progresiva (cu imunomodulatoare autorizate la inregistrare pentru fiecare forma de boala);

     • Eveniment clinic unic cu modificari IRM de leziuni demielinizante multifocale in sistemul nervos central diseminate in timp si spatiu (indromul clinic izolat – CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic);

       Pacientii cu scleroza multipla sau sindrom clinic izolat care au fost inclusi in studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluati in programul national de tratament la sfarsitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii

     • Pacientii cu scleroza multipla sau sindrom clinic izolat care au fost inclusi in studii clinice aprobate oficial, la sfarsitul studiului, sau pacientii inclusi in alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii initiate in strainatate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluati in programul national de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.

       Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:

     • Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;

     • Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:

       • tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă(1);

       • afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţa renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV.

     • Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;

     • Contraindicaţii determinate de conditii fiziologice(2):

       • sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 si actualizarilor RCP pentru fiecare produs medicamentos– ref. mai jos);

       • alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).

     • Imobilizare definitiva la pat (EDSS >= 8);

     • Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenti patogeni infectiosi (anticorpi anti-HBs, anti-virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) in cazul doar al unora dintre imunomodulatoare in mod specific; in aceasta din urma situatie medicamentele respective pot fi folosite dupa realizarea vaccinarilor specifice. In cazul vaccinarii cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifica sau non- specifica, pe durata vaccinarii; aceste medicamente pot fi folosite dupa terminarea vaccinarii si stabilizarea efectelor acesteia.

     • Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo-ftiziologie; in cazul absentei semnelor clinice si radiologice de tuberculoza

       se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de catre medicul specialist pneumo-ftiziolog), dupa care se poate initia tratamentul specfic imunomodulator pentru scleroza multipla.

     • Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;

     • Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.

       (1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.

       (2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare mentionate in Ghidul din 2018 al EAN/ ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).

       Acest protocol terapeutic pentru Romania isi insuseste in integralitatea lor RECOMANDARILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcina asociata sclerozei multiple:

       • Trebuie adus la cunostinta femeilor cu potential gestational ca tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multipla nu sunt recomandate pentru a fi utilizate in sarcina, cu exceptia cazurilor in care beneficiul clinic pentru mama depaseste riscul pentru fat, evaluat de catre medicul curant, in conformitate cu recomandarile EAN/ECTRIMS si RCP produs.

       • Pentru femeile care isi planifica o sarcina, daca exista un risc crescut de reactivare a bolii, se recomanda folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat pana la confirmarea sarcinii. In cazuri foarte specifice de boala activa, se poate lua in considerare continuarea acestor tratamente si in cursul sarcinii. Interferon beta1-a poate fi utilizat în timpul sarcinii si alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou născuţilor/sugarilor alăptaţi.”

       • Pentru femeile cu activitate crescuta persistenta a bolii, recomandarea generala este de a amana sarcina. Pentru acele femei, care in pofida acestei recomandari, decid totusi sa aiba o sarcina sau au o sarcina neplanificata:

         • se poate lua in considerare tratamentul cu natalizumab pe toata durata sarcinii, dupa o discutie completa privind potentialele implicatii ale acestei decizii;

         • tratamentul cu alemtuzumab poate fi o optiune de alternativa terapeutica pentru sarcinile planificate in cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu aletuzumab pana la data conceptiei.

       Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator

       Medicul curant poate alege de regula (fiind si exceptii detaliate mai jos) ca prima solutie terapeutica, in functie de forma clinica de SM si complianta pacientului, urmatoarele medicamentele de prima alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. ( cele doua forme de interferon 1a, sunt considerate doua DCI diferite datorita caracteristicilor lor diferite farmacokinetice ), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub forma de Copaxone sau alti glatiramoizi, aceste medicamente nefiind insa intersanjabile desi au acelasi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA si FDA pentru definitia genericelor), Teriflunomide, sau in situatii particulare (forme de boala active conform criteriilor clinice si IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab.

       Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau esec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.

       Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:

     • examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)

     • evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)

     • evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice

     • examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de cate ori există argumente medicale care să justifice indicaţia)

       Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau intreruperea tratamentului administrat.

       La pacientii tratati, cu evolutie favorabila stabila si fara reactii adverse, nu este recomandata oprirea tratamentului, aceasta putand precipita reactivarea bolii.

       Întreruperea temporară a tratamentului

       În conditiile unei sarcini programate, poate necesita ca regula generala (de la care exista si exceptii – ref. mai jos) întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule.

       Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacientii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu doua luni înainte de concepţie.

       În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.

       Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:

     • Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;

     • Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;

     • Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic – IRM), sub tratament;

     • Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii;

     • Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare;

     • Reacţii adverse severe.

       În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:

     • Întreruperea tratamentului imunomodulator;

     • Schimbarea medicamentului imunomodulator;

     • Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în urmatoarele situaţii:

       • sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;

       • boala are o progresie continua sub tratamentul iniţial.

     • Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab in urmatoarele conditii:

       • Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boala (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului ( cel putin 1 puseu sub medicatie la mai mult de 6 luni de la inceperea tratamentului imunomodulator modificator de boala) şi cel puţin nouă(9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptanta de contrast pozitiva la examenul IRM comparativ cu cea anterioara recenta.

     • asocierea altor medicamente simptomatice

     • asocierea corticoterapiei de scurtă durată

     • administrarea unui medicament imunosupresor

       Prescriptori:

       Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului national al bolilor neurologice-scleroza multipla.

       Clase de medicamente

       Interferon beta 1b(medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în Romania pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).

       Indicatii la initierea terapiei:

     • Formele de scleroza multipla cu recăderi si remisiuni cu scor EDSS la initierea tratamentului intre 0-5,5;

     • Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroza multipla confirmat conform criteriilor internationale McDonald revizuite in 2018);

     • Formele de scleroza multipla secundar progresiva cu scor EDSS de până la 6.5.

       Doze si mod de administrare: 8 milioane UI/doza, 1 data la 2 zile, subcutanat.

       Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la initierea terapiei:

     • Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5;

     • Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);

       Doze si mod de administrare: 30 micrograme/doza, 1 data pe saptamana, intramuscular

       Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri.

       Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei:

     • Formele de scleroza multipla cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5;

     • Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;

     • Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.

       Doze şi mod de administrare:

     • 44 micrograme/doză, de 3 ori pe saptamană, subcutanat.

     • La pacienţii între 12 si 18 ani, se va administra doar în doza de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe saptamană.

       Glatiramer acetat

       Indicaţii la iniţierea terapiei:

     • Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0-5,5;

     • Sindromul clinic izolat.

       Doze şi mod de administrare (cu aceleasi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în functie de preferinţa şi toleranţa pacientului):

     • 20 mg/doză, o data pe zi, subcutanat;

     • 40 mg/doza, cu adminstrare s.c. 3 doze/saptamână.

       Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.

       Observatii:

     • Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.

     • Se poate recomandă acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de piedere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.

     • Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi inlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelasi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice intre ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA si FDA de definire a genericelor nu se pot incadra in aceasta categorie, iar echivalarea lor terapeutica se face dupa o metodologie diferita de cea legala pentru generice.

     Peginterferon Beta 1-a Indicaţii la iniţierea terapiei:

     Peginterferon – beta – 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză

     multiplă formă recurent-remisivă.

     Doze şi mod de administrare

     Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile.

     Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:

     În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.

     La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.

     La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.

     Ulterior se va administra Peginterferon – beta – 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile.

     Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 94 micrograme.

     Contraindicaţii şi precauţii

     Peginterferon – beta – 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate la cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.

     Siguranţa şi eficienţa Peginterferon – beta – 1a la populaţia cu vârste 65 de ani nu este cunoscută.

     Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon – beta – 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon – beta – 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.

     Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse

     (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. “An update on Peginterefron beta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists” – BMC Neurology – 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon – beta – 1a)

     Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon – beta – 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare.

     Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:

     Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon – beta – 1a

     Încălzirea soluţiei de Peginterferon – beta – 1a la temperatura ambientală înainte de administrare

     Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare

     În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:

     Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)

     Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)

     În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi

     În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:

     Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.

     Titrarea dozei la iniţierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.

     Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.

     Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului

     Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)

     Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple

     Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor

     Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină) – la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 – 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.

     TSH – periodic

     Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multipl

     Teriflunomidum

     Indicatii la initierera terapiei:

     • Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la initierea tratamentului între 0-5,5 si la pacientii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate in spatiu si timp evidentiate prin IRM cerebral si spinal;

       Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral.

       Observatii:

     • Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;

     • Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorita timpului de înjumatatire plasmatica prelungit al natalizumabului.

       Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:

     • Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă – inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite.

       În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate urmatoarele:

     • Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completa trebuie efectuata pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.

       Pentru procedura de eliminare accelerată:

     • Se administrează colestiramină – 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, ăn cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;

     • Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat – 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;

     • Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate.

     Natalizumab

     Indicaţii la initierea terapiei:

     • Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel putin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS.

     • Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidentiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).

     Doze si mod de administrare: 300 mg/doza, o administrare la 4 saptamani in perfuzie

     i.v. cu durată de 1 oră.

     Observaţii:

     • Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;

     • Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC inainte de initierea tratamentului, la 2 ani dupa initierea tratamentului, sau ori de cate ori situatia clinica si/sau imagistica o impune; la cei cu index inital mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;

     • Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediata a tratamentului:

       • leucoencefalopatie multifocală progresivă;

       • infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;

       • insuficienţă hepatică;

       • reacţii de hipersensibilitate.

     Alemtuzumabum

     Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este in prezent inclus in programul national de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.

     Indicaţii la iniţierea terapiei:

     Pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice si/sau imagistice, respectiv:

     1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidante in ultimul an (cel putin 2 pusee in ultimii doi ani din care cel putin un puseu in ultimile 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM– captanta de contrast pozitiva sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent.

     2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boala, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boala şi cel puţin 9 leziuni T2- hiperintense sau cel puţin o leziune captanta de contrast pozitiva la examenul IRM.

        Doze si mod de administrare:

        Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.

        Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.

        Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:

        • Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doză totală de 60 mg)

        • Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.

          Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, daca este necesar:

        • Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.

          Observaţii

          Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesita premedicatie inaintea administrarii si tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1);

          La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacientii aflati anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai intai la procedura de evacuare accelerata (v. mai sus) urmata de un interval liber de 28 zile, iar in cazul ca procedura de evacuare accelarata a teriflunomidei nu este posibila, se va lasa un interval liber de minimum 1 luna intre cele doua terapii daca nu exista leucopenie, iar daca exista leucopenie se va astepta pana la normalizarea numarului de leucocite.

          Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti- membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr 1).

          Siguranţă:

          Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament.

          În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză:

        • Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum

          două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente.

        • Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.

        • Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.

        • În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.

        • Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.

          Ocrelizumabum

          Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este in prezent inclus in programul national de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.

          Indicatie terapeutica la initierea terapiei

          Tratamentul pacientilor adulti cu forme recurente de scleroza multipla (SMR) cu boala activa definita prin caracteristici clinice sau imagistice care vizeaza* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nici o terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activa.

          Doza recomandată

          Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP).

          Premedicaţia pentru reacţiile asociate perfuziei

          Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP:

        • metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;

        • antihistaminic, cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;

          În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.

          Doza iniţială

          Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.

          Dozele ulterioare

          Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.

          Observaţii

          Înainte de administrarea perfuziei:

        • Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice.

        • Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association).

        • Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP.

          Pe durata administrării perfuziei:

          La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:

        • întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei

        • administrarea de tratament simptomatic

        • monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare.

          Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent.

          După administrarea perfuziei:

        • Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei.

        • Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie.

          Fingolimodum

          Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este in prezent inclus in programul national de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.

          Indicaţie terapeutică

          DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă – remitenta extrem de activă la pacienţi adulţi:

        • cu activitate intensa a bolii în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii.

          Doza recomandată

          Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.

          Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:

          Înaintea administrării primei doze

        • efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.

        • efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod

        • efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului;

        • efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.

        • Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.

          Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze

        • monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;

        • efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.

          >6 până la 8 ore de la administrarea primei doze

        • dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou.

          Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:

          Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:

        • zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; o peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;

        • peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.

          Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):

        • Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze;

        • Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii:

          • cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;

          • când, după intervalul de 6 ore, au loc:

            • frecvenţa cardiacă <45 bpm, <55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani peste această vârstă sau <60 10 sub ani;

            • nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;

            • interval QTc �500 msec.

              Contraindicaţii

        • Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.

        • Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare).

        • Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).

        • Neoplazii active cunoscute.

        • Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

        • În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA).

        • Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III.

        • Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.

        • Pacienţi cu interval iniţial QTc �500 msec.

        • Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;

        • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

     Anexa nr. 1

     Alemtuzumab – criterii de selectie, pregatire,administrare si monitorizare a tratamentului

     Înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab		Calendar
     		Iniţial	Cu 6 săptămâni inainte	Cu 2 săptămâni inainte
     Teste de screening recomandate:		X
     Hemoleucograma completă cu formula leucocitară		X
     Valorile creatininei serice		X
     Teste ale funcţiei tiroidiene, precum concentraţia hormonului de stimulare tiroidiană (TSH)		X
     Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar		X
     Vaccinări:	alemtuzumab		X
     Regimul alimentar:	Se recomandă ca pacienţii să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi şi produse lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainte			X

     • Pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru infecţia tuberculoasă activă, cât şi pentru infecţia inactivă (latentă), conform ghidurilor locale.

     • Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de screening pentru pacienţii cu risc ridicat de infecţie cu virusul hepatitei B (VHB) şi/sau cu virusul hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu precauţie în cazul în care se prescrie alemtuzumab la pacienţi identificaţi ca fiind purtători de VHB şi/sau VHC.

     • Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman (Human Papiloma Virus – HPV) este recomandat atât înainte de tratament, cât şi anual după încheierea tratamentului.

     • Se recomandă ca pacienţii să fi încheiat imunizarea conform cerinţelor locale.

     • Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva virusului varicelo- zosterian a pacienţilor cu rezultate negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de iniţierea unui ciclu de tratament cu

     Înainte de administrarea tratamentului cu Alemtuzumab		Calendar
     		Ziua 1 tratament	Ziua 2 tratament	Ziua 3 tratament	La 30 zile post tratament	La 120 zile post tratament
     Tratamentul prealabil pentru reacţii asociate cu administrarea perfuziei	Cu puţin timp înainte de administrarea Alemtuzumab, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu corticosteroizi în fiecare dintre primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament (1000 mg de metilprednisolon sau tratament echivalent).	X	X	X
     	De asemenea, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu antihistaminice şi/sau antipiretice.	X	X	X
     Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral	Se va administra aciclovir 200 mg (sau echivalent) de două ori pe zi, începând din prima zi de tratament şi ulterior, timp de cel puţin 1 lună după încheierea tratamentului cu Alemtuzumab.	X	X	X	X
     Sarcină şi contracepţie	Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri eficiente de contracepţie în cursul unui ciclu de tratament cu Alemtuzumab şi ulterior, timp de până la 4 luni după incheierea ciclului de tratament.	X
     	Trebuie efectuat un test de sarcină. Dacă pacienta este gravidă, se va administra Alemtuzumab numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt.
     Regimul alimentar	Se recomandă ca pacienţii să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi şi produse lactate nepasteurizate în cursul tratamentului şi timp de cel puţin o lună după încheierea tratamentului.	X

     Activităţi de monitorizare intre cele 2 cicluri de monitorizare si post tratament timp de 48 de luni după administrarea ultimei doze de Alemtuzumab
     	Lunar	Trimestrial
     Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi creatinina serică:	x
     Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar:	x
     Teste ale funcţiei tiroidiene:		x

5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K): DCI BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 100 cod (L034K): DCI BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ

   

   colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată).

   tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au

   Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia

   dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi.

   Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului.

   Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operaţional)

   Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) şi

   1. CRITERII DE DIAGNOSTIC

      

      

      (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI.

      1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice

         

         tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita

         ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc).

      2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă – scaune diareice cel mai adesea cu sânge,

      3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice:

         

         Consimţământul informat al pacientului

         Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă)

         Screening infecţios – pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat.

         Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului

         Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă

         Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic.

         Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate in RCP-ul si aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicatii, contraindicatii, mod de preparare si administrare, reactii adverse, etc.)

         

   2. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII

      

      

      remisiunii şi menţinerea stării de remisiune.

      1. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică.

      2. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului)

      3. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii)

      1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea

         

         gastroenterologi, pediatri, chirurgi (pentru tratamentul standard) medici de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate.

         Prescriptori – tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii specialişti

   3. TRATAMENTUL STANDARD

      

      

      a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină- tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii:

      Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite)

      Clisme: 1 g/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm)

      În remisiune – menţinerea remisiunii dozele se reduc; prin tatonare, la jumătate.

      Comprimate: 2 – 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite

      1. Colita ulcerativă:

         

         formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de 40 – 60 mg/24 h.

         Metylprednisolonul (50 – 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 – 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe.

         Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.

         b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în

         

         MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 – 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.

         Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acută.

         c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-

         

         a. Preparatele 5-ASA – sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 – 4 g/24 h, Salofalk 3 – 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă acesta s-a obţinut.

      2. Boala Crohn (BC)

         

         administrează la formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 40 – 60 mg/24 h. Budesonidul (3 – 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse.

         Metylprednisolonul (50 – 60 mg/zi, Hidrocortisonul (200 – 300 mg/zi) se administrează iv în formele severe.

         Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii.

         b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se

         

         MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 – 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.

         d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută

         c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-

         

         în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)

         e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate

   4. TRATAMENTUL BIOLOGIC

      

      

      biosimilar, vedolizumab, ustekinumab):

      Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab – original şi biosimilar şi adalimumab – original şi

      

      a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 – 60 mg+ Imunomodulatori (Azatioprină – 2,5 mg/kg, sau -6 MP – 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi.

      1. Boala Crohn:

         

         (ecoendoscopie endorectală, RMN)

         1. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor

         2. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic)

            

            

            tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamaţiei peste valorile normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament.

         3. Pacienţi cu boala Crohn severă – (fulminantă) care nu răspund în 3 – 5 zile la

            

            cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe).

         4. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi

            

            1. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă

               • pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2

               • 4 g + Prednison (40 – 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 – 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt)

            2. Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard – indicaţie doar pentru infliximab.

      2. Colita ulcerativă

   

   eşecului terapiei după 3 – 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) – indicaţie numai pentru infliximab.

   1. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul

      NB – Vedolizumab se poate administra la pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFa).

      Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activă, moderat- severă cu răspuns necorespunzător sau care au pierdut răspunsul sau care au dezvoltat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la antagoniştii TNF-a

      

      1. Tratamentul de inducţie:

         

         

         la adulţi – 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă

         la adulţi – 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn

         copii cu greutatea <40 kg – 40 mg iniţial, urmat de 20 la 2 săptămâni; în cazul care este necesar un răspuns mai rapid tratament poate fi utilizată doza 80 săptămâna 0 şi 2. ulterior, recomandată, ambele scheme, fiecare săptămâni b. crohn

         copii cu greutatea > 40 kg – 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior

         – 40 mg la fiecare săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior – în b. Crohn

         • Adalimumab – original şi biosimilar cu administrare subcutanată:

           

           la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) – în b. Crohn şi colita ulcerativă.

         • Infliximab – original şi biosimilar

         • Vedolizumab

           La adulţi – 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 si 6 săptămâni.- în b. Crohn şi colită ulcerativă.

           pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg in săptămâna 10

           În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează că prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa)

         • Ustekinumab Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacieţţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament

           Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1)

           Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg)

           Greutatea pacientului	Doza recomandată
           � 55 kg	260 mg – 2 flacoane
           > 55 kg până la � 85 kg	390 mg – 3 flacoane
           > 85 kg	520 mg – 4 flacoane

           Ustekinumab nu se administrează ca primă linie tratament biologic la pacienţii cu b. Crohn, naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare HTA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa)

           

           • Infliximab 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni

      2. Tratamentul de menţinere a remisiunii:

         • Adalimumab, subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni.

           

         • Vedolizumab – 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni.

           • La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni.

           • Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP

           

           de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni .

           Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment.

           Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni.

         • Ustekinumab – subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni

         

         12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică.

         Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la

      3. Evaluarea răspunsului terapeutic

   

   Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată.

   Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului.

   Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere adminístrate la 8 săptămâni.

   

   categorii:

   Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele

   

   • Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) – Fistulele se închid iar scorul CDAI <150 puncte.

   • Răspuns parţial – ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%

   • Recădere – pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice,

   2. Pentru colita ulcerativă:

   endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale.

   a. Remisiune clinică – dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut):

   b. Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu

   1. Recădere – pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi histologice.

   2. Monitorizare după obţinerea remisiunii

      Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută.

   3. Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament.

   persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular

   1. Pentru boala Crohn:

      Recomandări:

      

      1. Verificarea complianţei la tratament

         

      2. Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective.

      3. Optimizare a terapiei prin una dintre variantele:

         • Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni.

         • Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament.

           Adăugarea unui imunomodulator (AZA) – poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea.

           

           ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal – fără anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor – (ultimele două variante doar pentru infliximab).

           • La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficienţă”

         • Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi

6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 195 cod (B01AF02): DCI APIXABANUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 195 cod (B01AF02): DCI APIXABANUM

   1. Indicaţii

      1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);

      2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum şi prevenirea TVP recurente şi a EP recurente. Această indicaţie, indiferent de localizare, se codifică la presciere prin codul 490 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);

      3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei

         de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);

         Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de şold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

   2. Criterii de includere

      Indicaţia 1 – DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sietmice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II).

      Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC � 2 la bărbaţi sau � 3 la femei, calculat în modul următor:

      • insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau evidenţierea unei fracţii de ejecţie VS reduse) – 1 punct

      • hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) – 1 punct

      • vârsta peste 75 de ani – 2 puncte

      • diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale şi/sau insulină) – 1 punct

      • antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism – 2 puncte

      • istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) – 1 punct

      • vârsta între 65-74 ani – 1 punct

      • sex feminin – 1 punct

        Indicaţia 2 – DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienţilor cu tromboză venoasă profundă, al emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente şi a emboliei pulmonare recurente.

        Pacienţi cu:

      • tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;

      • embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;

      • tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;

      • embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.

      Indicaţia 3 – DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.

      Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau a genunchiului.

   3. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului

      • Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu insuficienţă hepatica severă sau la cei cu afecţiune hepatica asociată cu risc de sângerare;

      • Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu clearance al creatininei

        <15 ml min sau la pacienţii dializaţi;

      • Este necesară reducerea dozelor la jumătate la pacienţii cu clearance al creatininei între 15-29 ml/min;

      • Nu se recomandă administrarea de apixabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţii chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale);

      • Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepţia protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracţionată în cursul procedurilor intervenţionale;

      • Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic;

      • Nu se recomandă administrarea apixabanum la pacienţii purtători de proteze valvulare;

      • Nu se recomandă administrarea de apixabanum la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară;

      • Administrarea de apixabanum trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, şi cu cel puţin 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil dupa interventie/procedura;

      • Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu apixabanum la pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială.

   4. Modificarea schemei de tratament anticoagulant

      • De la anticoagulante parenterale la apixabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral;

      • De la antagonişti ai vitaminei K la apixabanum: iniţierea tratamentului cu apixabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este <2;

      • De la apixabanum la antivitamine K – administrarea apixabanum trebuie continuată cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de apixabanum şi antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de �2.

   5. Administrare

      Indicaţia 1 – DCI Apixabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II).

      • Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată de apixabanum este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi

      • Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cel puţin 2 din următarele caracteristici:

        1. vârsta �80 de ani;

        2. greutate corporală sub 60 kg;

        3. creatinina serică �1.5 mg/dl,

      • Doza de apixabanum trebuie redusă la 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min).

        Indicaţia 2 – DCI Apixabanum pentru tratamentul pacienţilor cu tromboză venoasă profundă, al emboliei pulmonare, prevenirea trombozei venoase profunde recurente şi a emboliei pulmonare recurente;

      • Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau a emboliei pulmonare, doza recomandată de apixabanum este de 10 mg administrată oral de două ori pe zi (2 comprimate de 5 mgx2/zi) în primele 7 zile, urmată din ziua 8 de 5 mg de două ori pe zi timp de minim 3 luni.

      • În caz de TVP sau EP provocată fără legătură cu factori de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocată sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului iar doza de apixabanum trebuie scăzută după 6 luni la 2,5 mg de două ori pe zi.

        Indicaţia 3 – DCI Apixabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.

      • Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, iniţiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenţia chirurgicală şi continuată timp de 32 de zile.

      • Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de apixabanum este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, iniţiată în primele 12 până la 24 de ore de la intervenţia chirurgicală şi continuată timp de 10 până la 14 de zile.

   6. Monitorizarea tratamentului

      În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare, şi întreruperea administrării în cazul apariţiei de hemoragii severe.

      Tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii. În situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util.

   7. Prescriptori:

   • pentru indicaţia 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

   • pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

   • pentru indicaţia 3: medici din specialitatea ortopedie şi traumatologie.”

7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 204 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM

   1. Criterii de includere în tratamentul specific:

      1. Lixisenatida este indicată la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, şi/sau cu insulină bazală, în vederea obţinerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei.

         1. în terapia dublă în asociere cu:

            • metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată;

            • un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni.

         2. în terapia triplă

            • la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate.

      2. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

   2. Doze şi mod de administrare

      Doze

      Doza iniţială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 µg Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile.

      Doza de întreţinere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreţinere a 20 µg Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 µg soluţie injectabilă este disponibil pentru doza de întreţinere.

      Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecţia prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeaşi masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese.

      Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată.

      Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.

      Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.

      Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a braţului.

      Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.

   3. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

      1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:

         1. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;

         2. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;

         3. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

      2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială şi a HbA1c.

      3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic – valorile glicemiei bazale, postprandiale şi HbA1C% şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii

      ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

   4. Contraindicaţii

      1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

      2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

   5. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

      1. Pancreatită acută

         Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.

      2. Afecţiuni gastro-intestinale severe

         Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro- intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienţi.

      3. Insuficienţă renală

         Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal.

      4. Hipoglicemie

         Pacienţii trataţi cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală şi o sulfoniluree- împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.

      5. Asocieri cu alte medicamente

         Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro- intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust.

      6. Grupe de pacienţi care nu au fost incluse în studii

         Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4).

      7. Deshidratare

         Pacienţii trataţi cu lixisenatidă trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.

      8. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

         La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepţie.

         Sarcina

         Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă.

         Alăptarea

         Nu se cunoaşte dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

         Fertilitatea

         Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii.

      9. Pacienţi cu insuficienţă hepatică – La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcţiei hepatice să influenţeze farmacocinetica lixisenatidei.

      10. Copii şi adolescenţi – Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.

      11. Hipoglicemia

   6. Reacţii adverse

      1. Hipoglicemie

      2. Tulburări gastro-intestinale

      3. Reacţii la nivelul locului de injectare

      4. Reacţii alergice

         Cele mai multe dintre aceste reacţii adverse raportate (cum sunt reacţiile anafilactice, angioedemul şi urticaria) au fost uşoare în severitate.

      5. Frecvenţa cardiacă

         A fost observată o creştere tranzitorie a frecvenţei cardiace după administrarea a 20 µg lixisenatidă. La pacienţii trataţi cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie şi palpitaţii.

         Supradozaj

         În caz de supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului (creştere a incidenţei tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.

   7. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

   8. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 205 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 205 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM 10 mg, 15 mg, 20 mg

   1. Indicaţii

      1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II). Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);

      2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum şi prevenirea TVP recurente şi a EP recurente. Această indicaţie, indiferent de localizare, se codifică la presciere prin codul 490 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);

      3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei

         de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală);

         Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienţii adulţi care sunt supuşi artroplastiei de şold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

   2. Criterii de includere

      Indicaţia 1 – DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II).

      Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un scorCHA2DS2-VASC � 2 la bărbaţi sau � 3 la femei, calculat în modul următor:

      • insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau evidenţierea unei fracţii de ejecţie VS reduse) – 1 punct

      • hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) – 1 punct

      • vârsta peste 75 de ani – 2 puncte

      • diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale şi/sau insulină) – 1 punct

      • antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism – 2 puncte

      • istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) – 1 punct

      • vârsta între 65-74 ani – 1 punct

      • sex feminin – 1 punct

      Indicaţia 2 – DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii adulţi.

      Pacienţi cu:

      • tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;

      • embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;

      • tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor;

      • embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor.

      Indicaţia 3 – DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.

      Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau a genunchiului.

   3. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului

      • Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu insuficienţă hepatica severă sau la cei cu afecţiune hepatica asociată cu risc de sângerare;

      • Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu clearance al creatininei

        <15 ml min sau la pacienţii dializaţi;

      • La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance de creatinină 30-49 ml/min) sau severă (clearance de creatinină 15-29 ml/min), doza recomandata pentru prevenirea AVC la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară este de 15 mg o data pe zi;

      • Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţii chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale);

      • Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepţia protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracţionată în cursul procedurilor intervenţionale;

      • Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic;

      • Nu se recomandă administrarea rivaroxabanum la pacienţii purtători de proteze valvulare;

      • Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară;

        -Administrarea de rivaroxabanum trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, şi cu cel puţin 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil dupa interventie/procedura;

      • Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu rivaroxabanum la pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială.

   4. Modificarea schemei de tratament anticoagulant

      • De la anticoagulante parenterale la rivaroxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral;

      • De la antagonişti ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienţii trataţi pentru prevenirea accidentului vascular cerebral: iniţierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este �3.0;

      • De la antagonişti ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienţii trataţi pentru TVP, EP şi prevenirea recurenţei TVP, EP: iniţierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este

        �2.5;

      • De la rivaroxabanum la antivitamine K – administrarea rivaroxabanum trebuie continuată cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de rivaroxabanum şi antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de �2.

   5. Administrare

      Indicaţia 1 – DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta�75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA � II).

      • Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară, doza recomandată de rivaroxabanum este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) administrată oral o dată pe zi;

        

      • La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată (clearence-ul creatininei 30 – 49 ml/min) sau severă, cu clearance la creatinină 15 ml/min – 49ml/min se administrează 15 mg (1 comprimat de 15 mg) o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min);

      • La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent şi fără insuficienţă renală moderată sau severă, cu un clearance mai mare de 49 ml/min se poate administra doza redusă de Xarelto 15 mg o dată pe zi în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni.

        Indicaţia 2 – DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii adulţi.

        • Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau al emboliei pulmonare acute, doza recomandată de rivaroxabanum este de 15 mg (1 comprimat de 15 mg) administrată oral de două ori pe zi în primele 3 săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, timp de minim 3 luni. Tratamentul de scurtă durată (de cel puţin 3 luni) este recomandat la pacienţii cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitori majori (intervenţie chirurgicală majoră sau traumă recentă);

        • La pacienţii cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factorii de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocat sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului, iar doza de rivaroxaban este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) o dată pe zi.

          Indicaţia 3 – DCI Rivaroxabaum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.

          • Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, iniţiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenţia chirurgicală şi continuată timp de 5 săptămâni.

          • Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, iniţiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenţia chirurgicală şi continuată timp de 2 săptămâni.

   6. Monitorizarea tratamentului

      • În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare, şi întreruperea administrării în cazul apariţiei de hemoragii severe.

      • Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. În situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util.

      • Administrarea de rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

   7. Prescriptori:

   • pentru indicaţia 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

   • pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

   • pentru indicaţia 3: medici din specialitatea ortopedie şi traumatologie.”

9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM

   1. Indicaţie: Melanomul malign

      1. Indicaţii:

         Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii:

         1. Indicaţia 1 – pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienţii cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) – indicaţie de tratament cu intenţie paleativă.

         2. Indicaţia 2 – pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală – indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă.

            Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      2. Criterii de includere

         Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă:

         1. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici

            • vârsta mai mare de 18 ani

            • Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

            • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală

            • Status de performanţă ECOG 0-2*

            • Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere)*) (*) vezi observaţia de mai jos)

              Nivolumabum se administrează în monoterapie. B Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici

            • vârsta mai mare de 18 ani

            • Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

            • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală

            • Status de performanţă ECOG 0-1

            • Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele şi pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.

              Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă:

            • vârsta mai mare de 18 ani

            • Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă)

            • Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.

            • Status de performanţă ECOG 0-2

      3. Criterii de excludere – valabile pentru ambele indicaţii

         • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

         • Pacienta însărcinată sau care alăptează

         • Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) – boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.

         • Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto- imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*)

         • Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)

         • Insuficienţa hepatică severă*)

         • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*)

         • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)

         

         *) Observaţie:

         Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot.

         Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

         Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boala interstiţială pulmonară simptomatică, Insuficienţă hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii fiind contraindicaţii absolute.

      4. Tratament

         Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii):

         • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV

         • Confirmarea histologică a diagnosticului

         • Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului currant

         Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicaţia de tratament cu intenţie paleativă:

         Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă.

         Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:

         • la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau

         • la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab- ipilimumab, dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

         Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât şi în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

         Doze, tehnica administrare, valabilitate – pentru indicaţia de tratament cu intenţie adjuvantă:

         Doza pentru indicaţia adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.

         În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.

         Grupe speciale de pacienţi:

         Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu – fiecare ml din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

         Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare

         Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (� 65 de

         ani).

         Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este

         necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

         Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5

         • 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

           Modificarea dozei:

           • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

           • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar şi administraţi corticosteroizi.

           • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 – 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.

           • Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.

           • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

           • Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.

      5. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii):

         • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).

         • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

         • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

      6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

         Cele mai frecvente reacţii adverse (� 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

         Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie

         Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică, hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barré, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială, insuficienţă renală

         Efecte secundare (toxicitate) specifice – mediate imun

         • Pneumonită mediate imun

           În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

           În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 – 4 mg/kg/zi de metilprednisolon.

           În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 – 4 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

         • Colită mediată imun

           În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

           În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

           În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

           În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 – 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

         • Hepatită mediată imun

           În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

           În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

           În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 – 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

         • Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun

         În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

         În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon

         În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5

         • 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

           • Endocrinopatii mediate imun

             În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

             În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar.

             În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

             În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid.

             În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 – 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie hormonală.

             În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină.

           • Erupţii cutanate mediate imun

             În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun.

             În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.

             În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 – 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

           • Alte reacţii adverse mediate imun

         La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, hipopituitarism şi sindrom miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

         Reacţii legate de administrarea perfuziei

         În studiile clinice, au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă.

      7. Criterii de întrerupere a tratamentului

         • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 – 12 săptămâni şi numai dacă există o nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.

         • Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau toxicităţii inacceptabile.

         • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

         • Decizia medicului sau a pacientului

         !! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).

      8. Prescriptori

      Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.

   2. Indicaţie: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC,non-small cell lung cancer)

      1. Indicaţii

         Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.

         Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      2. Criterii de includere

         • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

         • Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic

         • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie

      3. Criterii de excludere

         • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

         • Pacienta însărcinată sau care alăptează

           Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):

         • Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic

         • Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)

         • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)

         • Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)

         • Insuficienţă hepatică severă*)

         • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*)

           

           *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

      4. Tratament

         Evaluare pre-terapeutică

         • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.

         • Confirmarea histologică a diagnosticului

         • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant

           Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate

         • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.

         • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

           Grupe speciale de pacienţi

           Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.

           Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (� 65 de

           ani).

           Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este

           necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele

           provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

           Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5

           • 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

             Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare

             • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

             • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.

             • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.

             • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

             • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.

             • Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.

      5. Monitorizarea tratamentului

         • Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc.

         • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

         • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).

      6. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun

         Cele mai frecvente reacţii adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

         Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

         Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

         Reacţii adverse cutanate mediate imun.

         Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului

         Alte reacţii adverse mediate imun.

         La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

         Reacţii legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

      7. Criterii de întrerupere a tratamentului

         • Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.

         • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol

         • Decizia medicului sau a pacientului

           !! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).

      8. Prescriptori

      Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.

   3. Indicaţie: Carcinomul renal avansat

      1. Indicaţii

         Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulţi.

         Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      2. Criterii de includere

         • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

         • Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)

         • Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal

      3. Criterii de excludere

         • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

         • Pacienta însărcinată sau care alăptează

           Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):

         • Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic

         • Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)

         • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)

         • Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)

         • Insuficienţa hepatică severă*)

         • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*)

           

           *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

      4. Tratament

         Evaluare pre-terapeutică

         • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.

         • Confirmarea histologică a diagnosticului

         • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant

           Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate

         • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.

         • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

           Grupe speciale de pacienţi

           Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.

           Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (� 65 de

           ani).

           Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este

           necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

           Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5

           • 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

             Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare

             • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

             • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.

             • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.

             • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

             • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.

             • Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri

           (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.

      5. Monitorizarea tratamentului

         • Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, RMN, etc.

         • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

         • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).

      6. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun

         Cele mai frecvente reacţii adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

         Pneumonită mediată imun

         S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Colită mediată imun

         Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Hepatită mediată imun

         Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

         Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun

         Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

         Endocrinopatii mediate imun

         Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

         Reacţii adverse cutanate mediate imun

         Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul

         cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.

         Alte reacţii adverse mediate imun

         La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

         Reacţii legate de administrarea perfuziei

         În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

      7. Criterii de întrerupere a tratamentului

         • Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.

         • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol

         • Decizia medicului sau a pacientului

           !! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).

      8. Prescriptori

      Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog

   4. Indicaţie: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplantautolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin – în monoterapie

      1. INDICAŢII

         Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin.

         Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      2. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:

         • pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin

      3. CRITERII DE EXCLUDERE:

         • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

      4. TRATAMENT:

         Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

         • Doza recomandată:

           • 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute

         • Ajustări ale dozei:

           • NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.

           • Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală – recomandări:

             Reacţia adversă mediată imun	Severitate	Ajustarea tratamentului
             Pneumonită mediată imun	Pneumonită de grad 2	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătăţirea modificărilor radiologice şi până la încheierea corticoterapiei
             	Pneumonită de grad 3 sau 4	Se întrerupe permanent tratamentul
             Colită mediată imun	Diaree sau colită de grad 2 şi 3	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară
             	Diaree sau colită de grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul
             Hepatită mediată imun	Creştere de grad 2 a concentraţiei plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale	Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul iniţial al valorilor testelor de laborator şi până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară
             	Creştere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale	Se întrerupe permanent tratamentul.
             Nefrită şi disfuncţie renală mediată imun	Creştere de grad 2 sau 3 a creatininei	Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul iniţial şi până la încheierea corticoterapiei
             	Creştere de grad 4 a creatininei	Se întrerupe permanent tratamentul
             Endocrinopatii mediate imun	hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamaţiei acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituţie hormonală în condiţiile absenţei simptomelor
             	insuficienţă suprarenaliană grad 2
             	Diabet zaharat grad 3
             	Hipotiroidism grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul
             	Hipertiroidism grad 4
             	Hipofizită grad 4
             	insuficienţă suprarenaliană grad 3 sau 4
             	Diabet zaharat grad 4
             Erupţii cutanate mediate imun	Rash cutanat grad 3	Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor şi până la încheierea corticoterapiei
             	Rash cutanat grad 4
             	Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN)	Se întrerupe permanent tratamentul

             Alte reacţii adverse	Grad 3 (prima apariţie)	Se întrerupe tratamentul până la remiterea
             mediate imun		simptomelor
             	Miocardita grad 3	Se întrerupe permanent tratamentul
             	Grad 4 sau grad 3 recurent; persistenţa grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi.	Se întrerupe permanent tratamentul

             Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4).

           • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.

           • În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.

           • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

           • Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.

           • La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste.

           • Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

         • Mod de administrare:

           • Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute.

           • NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

           • Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 – 1,2 µm.

           • Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.

           • Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).

         • Durata tratamentului:

           • Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

      5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

         • Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:

           • Examen clinic

           • Hemoleucograma

           • Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni

           • Examene imagistice

         • În timpul şi după terminarea tratamentului:

           • Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.

           • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.

      6. REACŢII ADVERSE:

         1. Reacţii adverse mediate imun:

            În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.

            • Pneumonită mediată imun.

              • S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

            • Colită mediată imun.

              • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

            • Hepatită mediată imun.

              • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

            • Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun.

              • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

            • Endocrinopatii mediate imun.

              • În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi cetoacidoză diabetică.

              • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice).

              • Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială

                sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de fond.

              • Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

            • Erupţii cutanate mediate imun.

              • Trebuie manifestată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

            • Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita şi rabdomioliza).

         2. Reacţii legate de administrarea perfuziei.

         • În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

         • Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a reacţiilor legate de perfuzii.

      7. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:

         • S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.

         • Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel aşteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) şi mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de apariţie a complicaţiilor legate de transplant.

         • Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.

         • La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

         • Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.

         • Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

         • Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab,

           din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.

      8. PRESCRIPTORI:

         • Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.

   5. Indicaţie: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansate

   1. Indicaţii

      Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină.

      Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

   2. Criterii de includere

      • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

      • Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, confirmat histologic

      • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platină

   3. Criterii de excludere

      • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

      • Pacienta însărcinată sau care alăptează

        Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):

      • Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic

      • Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*)

      • Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)

      • Boala interstiţială pulmonară simptomatică*)

      • Insuficienţa hepatică severă*)

      • Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ – determinare viremie)*)

        

        *) Nota: pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi

        nivolumab poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

   4. Tratament

      Evaluare pre-terapeutică

      • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat – este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.

      • Confirmarea histologică a diagnosticului

      • Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametri în funcţie de decizia medicului curant

        Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate

      • Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.

      • Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.

        Grupe speciale de pacienţi

        Copii şi adolescenţi – siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.

        Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (� 65 de

        ani).

        Insuficienţă renală – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este

        necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

        Insuficienţă hepatică – pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5

        • 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

          Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare

          • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

          • În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.

          • Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 – 4 mg/kgc, în funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.

          • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

          • Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.

          • Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti- diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer) – pentru sindrom diareic, antibiotice

        – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc.

   5. Monitorizarea tratamentului

      • Evaluarea evoluţiei bolii – examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 – 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.

      • Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.

      • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.

      • Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).

   6. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun

      Cele mai frecvente reacţii adverse (� 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

      Pneumonită mediată imun

      S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

      Colită mediată imun

      Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

      Hepatită mediată imun

      Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

      Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun

      Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi

      disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

      Endocrinopatii mediate imun

      Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

      Reacţii adverse cutanate mediate imun

      Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului

      Alte reacţii adverse mediate imun

      La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barré sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

      Reacţii legate de administrarea perfuziei

      În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

   7. Criterii de întrerupere a tratamentului

      • Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.

      • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol

      • Decizia medicului sau a pacientului

        !! ATENŢIE – S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creştere documentată la interval de 4 – 8 săptămâni).

   8. Prescriptori

   Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog

10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI COMBINAŢII (DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM) se modifică şi se

    înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI COMBINAŢII (DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM)

    Indicaţie: Melanomul malign

    1. Indicaţii:

       1. Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă.

       2. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu melanom de stadiul III, cu mutaţie BRAF V600, după rezecţie completă.

    2. Criterii de includere

       1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

       2. A. Melanom malign avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boala), sau

          1. Melanom malign stadiul III (stabilit in urma tratamentului chirurgical), dupa rezectia completa a tuturor leziunilor existente (pentru indicaţia de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boala)

       3. Prezenta mutaţiei BRAF V600 (pentru ambele indicatii)

       4. Pacienţi cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul iniţierii tratamentului cu dabrafenib si trametinib) – criteriu valabil doar pentru indicatia de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boala.

    3. Criterii de excludere

       • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

       • Alăptarea

       • Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF

       • interval QTc>480ms (la latitudinea medicului curant)

       • FEVS <40% (la latitudinea medicului curant)

    4. Posologie

       Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).

       Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.

       Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boala.

       Pentru indicaţia de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioada de 12 luni daca nu apare recurenta (recidiva) de boala sau efecte secundare inacceptabile.

       Doze omise

       În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.

       Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.

       Mod de administrare

       Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.

       Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie cu doza de seară de dabrafenib.

       Grupe speciale de pacienţi:

       Copii şi adolescenţi – Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost încă stabilite. sunt disponibile date clinice. studiile pe animale tinere indicat reacţii adverse ale dabrafenib care observate şi la animalele adulte. exista din trialurile clinice de inregistrare.

       Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (�65 de ani). Insuficienţă renală – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

       Insuficienţă hepatică – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatica şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a

       dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

       Pacienţi cu metastaze cerebrale – condiţia necesara pentru iniţierea tratamentului cu dabrafenib si trametinib la aceşti pacienţi este ca aceştia sa fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixa de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienţii trebuie sa prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante daca acesta a fost iniţiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior si nu a mai prezentat stări convulsivante in ultimele 4 săptămâni.

       Sarcina – Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.

       Asocierea cu alte medicamente:

       • Interacţiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului.

       Modificarea dozei:

       Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor adverse – Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:

       Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) – Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice.

       Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 – Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0-1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.

       Grad 4 – Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0-1 şi reduceţi doza cu un nivel la reluarea acestuia.

       Reducerea dozei de dabrafenib administrat in monoterapie sau în asociere cu trametinib:

       Doza iniţială – 150 mg de două ori pe zi

       Prima reducere a dozei – 100 mg de două ori pe zi A doua reducere a dozei – 75 mg de două ori pe zi A treia reducere a dozei – 50 mg de două ori pe zi

       Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib

       Doza iniţială – 2 mg o dată pe zi

       Prima reducere a dozei – 1.5 mg o dată pe zi A doua reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi A treia reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi

    5. Monitorizarea tratamentului. Evaluare pre-terapeutică:

       • Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului de boala (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boala)

       • Confirmarea histologica a diagnosticului

       • Statusul mutant al BRAF V600

       • Examen ORL (daca medicul curant considera necesar)

       • Examen ginecologic şi urologic (daca medicul curant considera necesar)

       • Evaluare cardiologică (datorita riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (daca medicul curant considera necesar)

       • Evaluare biologica a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz Evaluare periodică:

       1. Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

       2. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistica pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); in acelaşi scop, examen ginecologic si urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic.

       3. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.

    6. CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI

    Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentuluisi / sau modificarea dozelor:

    Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) – soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu / fără trametinib, fără ajustarea dozei.

    Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea tratamentului.

    O alta neoplazie malignă / recurentă non-cutanată –pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate sa apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot sa apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; in timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot sa apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorita acestor riscuri este necesara o evaluare atenta, periodica, prin examen ORL, examen CT al toracelui si abdomenului. Examen urologic sau ginecologic

    trebuie efectuate la iniţierea si la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutatie BRAF, impune intreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

    Hemoragie – evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii letale, au avut loc la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.

    Afectare vizuală – uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamaţia oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaţei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

    Pirexie – a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere.Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

    Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă – s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.

    Insuficienţă renală – dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină>1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context.

    Evenimente hepatice – se recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.

    Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită – dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeaşi doză.

    Erupţii cutanate tranzitorii – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.

    Rabdomioliză – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.

    Pancreatită – pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.

    Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) – dacă pacienţii prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere

    toracică sau umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib şi dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate fi letală.

    Criterii de întrerupere definitiva a tratamentului

    1. Decesul pacientului

    2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic.

    3. Toxicitate semnificativă care impune intreruperea definitiva a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.

    4. Decizia medicului sau a pacient

    VIII. Prescriptori

    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.

    Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de catre medicii de familie desemnati. ”

11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 245 cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 245 cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM

    1. INDICATII

       Neuropatia Optica Ereditara Leber – pentru pacientii cu testul genetic confirmat pozitiv care prezinta semne si simptome de boala Leber.

    2. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT

       Idebenonum este indicat atunci cand pacientul, la testarea genetica, prezinta o mutatie punctuala la nivelul ADN-ului mitocondrial. In 90% din cazuri sunt incriminate cel putin una dintre cele trei mutatii majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina aparitia semnelor clinice de boala, iar in 10% din cazuri pot aparea alte mutatii minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe langa faptul ca testul genetic trebuie sa fie pozitiv, pacientul trebuie sa prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu conditia ca debutul simptomatologiei sa fie sub 60 luni la momentul initierii terapiei):

       1. Aparitia nedureroasa, in general subacuta/acuta a scaderii acuitatii vizuale la nivel central/centrocaecal;

       2. Prezenta unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienti), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalandu-se, in general, intr-un interval de 8-12 saptamani de la afectarea primului ochi:

       3. Scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi);

       4. Alterarea percepţiei culorilor (discromatopsie), in special pe axa rosu-verde;

       5. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament;

       6. Aparitia unui pseudoedem la nivelul discului optic si fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) si axonilor lor.

    3. CRITERII DE EXCLUDERE

       1. Pacientii la care debutul simptomatologiei a avut loc in urma cu mai mult de 60 luni.

       2. Pacientii care sufera de alte neuropatii sau afectiuni oculare degenerative care determina scaderea severa a acuitatii vizuale: nevrita optica, atrofia optica dominanta, neuropatie toxica sau nutritionala, glaucom.

    4. METODE DE DIAGNOSTIC

       1. Anamneza amanuntita (mutatiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie materna, fara contributie paterna; femeile au o sansa semnificativ mai mica de a dezvolta forma clinica a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtatoarele uneia dintre mutatiile genetice antementionate, in timp ce barbatii au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o forma clinica a bolii, in special in intervalul de varsta 15-35 ani; manifestarile clinice ale bolii Leber pot fi declansate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic si emotional)

       2. Testarea acuitatii vizuale – scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi).

       3. Campul vizual – scotom central sau centrocecal;

       4. Examenul fundului de ochi – in faza acuta pot aparea tortuozitati vasculare si inflamatia (fara extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamatia, urmata de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evolutie caracteristica inferior-temporala spre inferior-nazala;

       5. Testul genetic (standardul de aur in diagnosticul maladiei Leber) – testarea genetica pozitiva prin aparitia unei mutatii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (in 90% din cazuri sunt prezente mutatiile majore,11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar in 10% din cazuri alte mutatii minore).

    5. TRATAMENT

       1. Doze: Idebenona se administreaza oral, doza zilnica recomandata fiind de 900 mg idebenonum pe zi – 300mgX3/zi.

       2. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni in primele 6 luni de tratament, Monitorizarea consta in examinarea acuitatii vizuale, a campului vizual si a perceptiei culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesara pentru:

          • determinarea raspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorarii acuitatii vizuale;

          • evaluarea continuarii ameliorarii acuitatii vizuale (cresterea numarului de randuri pe care pacientul e capabil sa le citeasca intre doua evaluari succesive),

          • confirmarea stabilizarii bolii prin obtinerea acelorasi rezultate intre doua evaluari succesive.

            In situatia in care, dupa primele sase luni de tratament, se confirma raspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni.

       3. Contraindicatii: hipersensibilitate la substanţa activa sau la oricare dintre excipienţii sai.

       4. Reactii adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind usoare sau moderate ca intensitate (care

          nu necesita, in general, intreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoza.

    6. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITATII TERAPEUTICE.

       In vederea evaluarii raspunsului la tratament se utilizeaza urmatoarele criterii:

       • recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune imbunatatirea acuitatii vizuale cu cel putin 10 litere (2 randuri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar inca pot distinge ultimul rand de caractere, sau 5 litere (primul rand pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care se aflau in imposibilitatea de a distinge cel mai mare rand de caractere;

       • stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticati precoce si care au inca o vedere reziduala buna (in momentul initierii tratamentulu) si consta in mentinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0).

    7. CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUI.

       Se administreaza Idebenona in doza zilnica de 900 mg/zi pana cand se observa un raspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluari la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul aparitiei raspunsului CRR (recuperare clinica relevanta).

       1. Daca raspunsul nu apare la primele evaluari, se poate continua tratamentul pana la maxim 24 luni cand medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Daca la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un raspuns (in termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se opreste, pentru ca este foarte putin probabil ca pacientul sa mai raspunda.

       2. Daca pacientul raspunde (apare raspuns favorabil in termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul pana la faza de platou (aceleasi valori intre doua evaluari succesive). Pacientul trebuie sa continue tratamentul inca 1an dupa faza de platou, pentru stabilizare, fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni.

    8. CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI.

       1. Absenţa raspunsului clinic – daca nu exista nici un raspuns in termeni de recuperare a acuitatii vizuale la primele evaluari sau pana la maxim 24 luni de la initierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie intrerupt.

       2. Daca intre doua evaluari succesive nu se mai observa nici un beneficiu in termeni de recuperare a acuitatii vizuale (pacientul intra intr-o faza de platou a recuperarii acuitatii vizuale), tratamentul trebuie continuat inca 1 an si apoi oprit, dar fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni.

       3. Manifestarea unei hipersensibilitati la idebenona sau la oricare dintre excipienti.

    9. PRESCRIPTORI. Medici din specialitatea de oftalmologie.”

12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 247 cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 247 cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUM

    1. Indicaţie

       1. Cancer mamar incipient – Pertuzumab este indicat in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie pentru:

          • Tratament neoadjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau in stadiu incipient cu risc inalt de recurenta

          • Tratament adjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, in stadiu incipient, cu risc inalt de recurenta

       2. Prima linie terapeutica pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil)

          Pertuzumabeste indicat în asociere cu trastuzumab şi taxani (docetaxel / paclitaxel)la pacienţii adulţi cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansata (prima linie de tratament pentru boala avansata).

    2. Criterii de includere:

       • pacienţi cu vârstă adulta (vârstă peste 18 ani);

       • status de performanţă ECOG 0-2;

       • pacienţi cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)

       • stadiu incipient ( in situatie neoadjuvanta sau adjuvanta ) la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER 2 pozitiv, cu risc înalt de recurenţă*

       • stadiu avansat local sau inflamator (in situatie neoadjuvanta**)

       • stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau ţintit anti-HER2

       – FEVS � 50%.

       * În cazul tratamentului adjuvant, pacienţii cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflaţi la risc înalt de recurenţă sunt definiţi cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali negativi. In cazul tratamentului neoadjuvant, in cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să ţină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali şi de afectarea ganglionară.

       ** in cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.

    3. Criterii de excludere/întrerupere definitiva/temporara (la latitudinea medicului curant):

       • sarcina/alăptare;

       • hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienţi

       • tratamentul cu pertuzumab şi trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puţin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situaţii:

         • semne şi simptome sugestive de insuficienţă  cardiacă  congestivă(administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficienţă cardiacă simptomatică)

         • scăderea fracţiei de ejecţie ventriculară stângă(FEVS) sub 40 %

         • FEVS cuprinsă între 40% şi 45% asociată cu o scădere de � 10%sub valorile anterioare tratamentului.

         • in cazul în care, după evaluări repetateîn aproximativ 3 săptămâni, valoareaFEVS nu se îmbunătăţeşte sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab şi trastuzumab, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile si beneficiile continuării tratamentului)

           

       • pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacţie adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.

       • dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt şi tratamentul cu pertuzumab.

         

       • dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorita toxicităţii specifice a acestuia, de ex toxicitate hematologica sau neuropatie periferica), tratamentul cu Pertuzumabşi trastuzumab poate continuapână la apariţia progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

    4. Durata tratamentului:

       • In cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumabtrebuie administrat pentru 3 pana la 6 cicluri terapeutice, in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie, in cadrul schemei complete de tratament si cu posibilitatea de continuare ulterior interventiei chirurgicale pana la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvanta)

       • in cazul tratamentului adjuvant ***, pertuzumab trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurenţa bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient şi indiferent de momentul intervenţiei chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline şi/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab şi trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani şi trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.

         *** iniţierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor ramase dupa terapia neoadjuvanta cu pertuzumab, trastuzumab şi

         chimioterapie şi intervenţia chirurgicala, in cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc inalt de recurenta

       • In cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continua până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic.

    5. Schema terapeutică la trei săptămâni:

       Doza iniţială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreţinere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.

       Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca:

       • o perfuzie IV cu o doză iniţială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreţinere de 6 mg/kg greutate corporală

         fie ca

       • o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecţie subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului.

    6. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală.”

13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM

    1. Cancerul pulmonar

       1. Indicaţii

          • în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) � 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).

          • în asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive.

          • In asociere cu carboplatină şi fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi.

            Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.

       2. Criterii de includere:

          • in monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) � 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată

          • In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, in absenta mutaţiilor EGFR sau ALK si independent de scorul PD-L1 .

            • Pacienţii aflaţi in prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 � 50%, sunt eligibili, in egala măsura, atât pentru Pembrolizumab in monoterapie, cât şi pentru Pembrolizumab in asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparaţie directa intre cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arata diferenţe semnificative intre cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacităţii).

            • Alegerea tratamentului la aceşti pacienţi trebuie sa fie ghidata de profilul de siguranţă, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia

          • In asociere cu carboplatină şi fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1

          • Vârsta peste 18 ani

          • Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2

       3. Criterii de excludere

          • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţii

          • sarcina si alăptare

          • mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).

          • In cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o

          evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, daca medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.

       4. Tratament

          Evaluare pre-terapeutică:

          • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IV

          • Confirmarea histologica a diagnosticului

          • Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

            Doza:

          • 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni; sau

          • 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni – numai pentru indicaţia de administrarea inmonoterapie (tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) � 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive)

          • Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel / nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze si ritm de administrare)

            Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. In aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuata cat mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea / infirmarea progresiei bolii.

            Modificarea dozei:

          • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

          • În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

          • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă revine la gradul � 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

          • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei

          oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun

          Grupe speciale de pacienţi: Insuficienţă renală

          Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

          Insuficienţă hepatica

          Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

       5. Monitorizarea tratamentului

          • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

          • Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.

          • Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

       6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab

          Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate administrării în perfuzie

          Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

          În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul � 1, trebuie iniţiată

          întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.

          Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

          Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală.

          Pneumonită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

          Colită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.

          Hepatită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.

          Nefrită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul

          nefritei de gradul 3 sau 4.

          Endocrinopatii mediate imun

          La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fărăutilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător.

          Alte reacţii adverse mediate imun:

          În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

          

          Reacţii asociate administrării în perfuzie :

          În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu

          pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie.

          Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun.

       7. Criterii de întrerupere a tratamentului:

          • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului

          • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

          • Decizia medicului sau a pacientului

       8. Prescriptori

          Medicii din specialitatea oncologie medicală.

    2. Melanom malign

       1. Indicaţie

          Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacientii adulti.

          Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

       2. Criterii de includere:

          • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

          • Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

          • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala

          • Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos)

          • Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos)

          • Pacienti pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament

       3. Criterii de excludere

          • Insuficienţă hepatică moderată sau severă

          • Insuficienţă renală severă

          • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii

          • Sarcina si alaptare

          • Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc).

          • Metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG >2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienti cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observaţia de mai jos)

          Observatie: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a co- morbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de catre medical curant.

       4. Tratament

          Evaluare pre-terapeutică:

          • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala

          • Confirmarea histologica a diagnosticului

          • Evaluare biologica – in funcţie de decizia medicului curant

            Doza:

            Pembrolizumab in monoterapie – doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni

            Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la aparitia unei toxicitati inacceptabile.

            Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

            Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun

            Modificarea dozei:

          • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

          • În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

          • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

          • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun

          Grupe speciale de pacienţi:

          Insuficienţă renală

          Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinicreferitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renala severă Insuficienţă hepatică

          Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderatăsau severă. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

       5. Monitorizarea tratamentului

          • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

          • Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

          • Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

       6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai

          multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab

          Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate administrării în perfuzie

          Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

          În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul � 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.

          Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

          Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală. Pneumonită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză iniţială de 1- 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

          Colită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.

          Hepatită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.

          Nefrită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.

          Endocrinopatii mediate imun

          La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic .

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se

          remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător.

          Reacţii asociate administrării în perfuzie:

          În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie.

          Alte reacţii adverse mediate imun:

          În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral

          În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

          Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

          Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun.

       7. Criterii de întrerupere a tratamentului:

          • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

          • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

          • Decizia medicului sau a pacientului

       8. Prescriptori

          Medicii din specialitatea oncologie medicală.

    3. CARCINOAME UROTELIALE

       1. Indicaţie

          Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină.

          Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

       2. Criterii de includere:

          • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

          • Carcinom urotelial avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic si tratat anterior, pentru aceasta indicaţie, cu un regim pa baza de săruri de platina;

          • Sunt eligibili si pacienţii care au beneficiat de tratament anterior cu un regim pe baza de săruri de platina, administrat ca tratament neoadjuvant/adjuvant si care prezinta recurenţă/progresie a bolii în interval de maxim 12 luni după terminarea tratamentului respectiv.

          • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala

          • Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observaţia de mai jos)

          • Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreţinere)* (*vezi observaţia de mai jos)

          • Pacienţi la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament

       3. Criterii de excludere

          • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

          • Sarcina si alăptare

          • Metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG >2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţi cărora li se administrează tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. * (*vezi observaţia de mai jos)

            Observaţie: după o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare / agravare a co- morbiditatilor, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat si apreciat individual de către medical curant.

       4. Tratament

          Evaluare pre-terapeutică:

          • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boala

          • Confirmarea histologica a diagnosticului

          • Evaluare biologica – in funcţie de decizia medicului curant

            Doza:

            Pembrolizumab in monoterapie – doza recomandata este de 200mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni.

            Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

            Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

            Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun

            Modificarea dozei:

          • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

          • În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

          • Administrarea poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de

            corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

          • Medicamentul va fi oprit definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun

            Grupe speciale de pacienţi:

            Insuficienţă renală si/sau hepatica

            Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară/moderată şi cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

            Nu au fost diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată/severă.

       5. Monitorizarea tratamentului

          • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si / sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, etc).

          • Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

          • Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

       6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

          Noţiuni si reguli generale

          Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab.

          Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate administrării în perfuzie.

          Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

          În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul � 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor

          limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.

          Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

          Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală.

          Pneumonită mediată imun.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul � 2 (doză iniţială de 1- 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

          Colită mediată imun

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.

          Hepatită mediată imun.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 0,5-1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.

          Nefrită mediată imun.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1-2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă

          definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.

          Endocrinopatii mediate imun.

          La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită(inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemieisau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul 3, până la obţinerea controlului metabolic .

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene(la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad � 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea trepată a corticoterapiei. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător.

          Reacţii asociate administrării în perfuzie.

          În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie.

          Alte reacţii adverse mediate imun.

          În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic,

          incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral

          În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi. Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun.

       7. Criterii de întrerupere a tratamentului:

          • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8 – 12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

          • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

          • Decizia medicului sau a pacientului

       8. Prescriptori

       Medicii din specialitatea oncologie medicală.

    4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHc)

    INDICAŢII:

    tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) şi tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eşuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului cu BV – în monoterapie.

    Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

    CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:

    • varsta peste 18 ani

    • pacienţi cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar, la care transplantul autolog de celule stem (TACS) şi tratamentul cu brentuximab vedotin (BV) au eşuat sau care nu sunt eligibili pentru transplant în condiţiile eşecului tratamentului cu BV.

    CRITERII DE EXCLUDERE:

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    TRATAMENT:

    Tratamentul cu pembrolizumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

    • Doza recomandată

      • 200 mg la interval de 3 săptămâni sau

      • 400 mg la interval de 6 săptămâni

        administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.

        • manipularea medicamentului înainte de administrare şi administrarea se va face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).

        • NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

    • Durata tratamentului

      Pacienţilor trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

    • Modificarea dozei

      • NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.

      • poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi tolerabilitatea individuală; recomandari în Tabelul 1:

    Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab

    Reacţii adverse mediate imun	Severitate	Modificarea tratamentului
    Pneumonită	Gradul 2	Se amână administrarea dozei până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
    	Gradele 3 sau 4, sau recurenţă de gradul 2	Se întrerupe definitiv tratamentul
    Colită	Gradele 2 sau 3	Se amână administrarea dozei până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
    	Gradul 4 sau recurenţă de gradul 3	Se întrerupe definitiv tratamentul
    Nefrită	Gradul 2 cu valori ale creatininei > 1,5 până la � 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)	Se amână administrarea dozei până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
    	Gradul � 3 cu valori ale creatininei > 3 ori LSVN	Se întrerupe definitiv tratamentul
    Endocrinopatii	Insuficienţă suprarenală grad 2 Hipofizită	Se amână tratamentul până când este controlat prin substituţie hormonală
    	Insuficienţă suprarenală grad 3 sau 4	Se amână administrarea dozei până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

    	Hipofizită simptomatică Diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul � 3 (glucoză > 250 mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidoză Hipertiroidism de grad � 3	Pentru pacienţii cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care este controlată cu tratament de substituţie hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt definitiv.
    	Hipotiroidism	Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
    Hepatită	Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN	Se amână administrarea dozei până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
    	Gradul � 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN	Se întrerupe definitiv tratamentul
    	În cazul metastazelor hepatice cu creşteri de gradul 2 ale valorilor iniţiale ale AST sau ALT, hepatită cu creşteri ale AST sau ALT � 50% şi durata � 1 săptămână	Se întrerupe definitiv tratamentul
    Reacţii cutanate	Gradul 3, sau sindrom Stevens- Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate	Se amână administrarea dozei până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
    	Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate	Se întrerupe definitiv tratamentul
    Alte reacţii adverse mediate imun	În funcţie de severitatea şi tipul reacţiei (gradul 2 sau gradul 3) Miocardită gradele 3 sau 4 Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barré gradele 3 sau 4 Gradul 4 sau recurenţă de gradul 3	Se amână administrarea dozei până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Se întrerupe definitiv tratamentul Se întrerupe definitiv tratamentul
    Reacţii adverse asociate administrării în perfuzie	Gradele 3 sau 4	Se întrerupe definitiv tratamentul

    Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).

    • Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la � 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv.

      Siguranţa reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienţii care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută.

      Cu excepţia cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.

      La pacienţii cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacţiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.

      MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

      Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:

      • Examen clinic

      • Hemoleucograma

      • Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni

      • Examene imagistice

        În timpul şi după terminarea tratamentului:

      • Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab.

      • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.

    REACŢII ADVERSE:

    a. REACŢII ADVERSE MEDIATE IMUN:

    majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile şi gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere

    pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem

    în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.

    în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

    după ameliorarea până la gradul � 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.

    la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.

    administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacţia adversă rămâne la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

    administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de

    toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie hormonală.

    • Pneumonită mediată imun.

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită.

      Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică şi trebuie exclusă prezenţa altor cauze.

      Pentru evenimente de gradul � 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

    • Colită mediată imun.

      Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi trebuie excluse alte cauze.

      Pentru evenimente de gradul � 2 trebuie administraţi corticosteroizi (doză iniţială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia).

      Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenţei de gradul 3.

      Trebuie luat în considerare riscul potenţial de perforaţie gastro-intestinală.

      • Hepatită mediată imun.

        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică)

        Trebuie excluse alte cauze.

        Trebuie administraţi corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) şi 1-2 mg/kg şi zi (pentru evenimente de grad � 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab.

      • Nefrită mediată imun.

        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie excluse alte cauze de disfuncţie renală.

        Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad � 2 (doză iniţială de 1- 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) şi, în funcţie de severitatea creşterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4.

      • Endocrinopatii mediate imun.

        La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism şi hipertiroidism.

        În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie hormonală pe termen lung.

        • insuficienţă suprarenală (primară şi secundară); hipofizită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor

          de insuficienţă suprarenală şi hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze.

          Pentru tratamentul insuficienţei suprarenale trebuie administraţi corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală. În cazul insuficienţei suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală.

          Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienţei suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei.

          Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei.

          Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituţie corespunzător.

        • diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat.

          Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina. Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul � 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea

          controlului metabolic.

        • tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism şi tiroidită. Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică).

          Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor.

          Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic.

          În cazurile de hipertiroidism de gradul � 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad � 1.

          Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător.

          Dacă este necesar, la pacienţii cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puţin şi care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei.

          În caz contrar, tratamentul trebuie intrerupt.

      • Reacţii adverse cutanate mediate imun.

        Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe şi trebuie excluse alte cauze.

        În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacţiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul

        � 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacţiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administraţi corticosteroizi.

        În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi tratament.

        În cazul în care se confirmă apariţia SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.

        Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

    • Alte  reacţii  adverse  mediate  imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză şi encefalită.

      În funcţie de gradul de severitate şi tipul reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 şi trebuie administraţi corticosteroizi.

      Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacţia adversă se ameliorează la gradul � 1 şi doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la � 10 mg prednison sau echivalent.

      Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată imun.

      În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barré de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.

    • Reacţii adverse legate de transplant

      Complicaţii ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSHalogen)

      1. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab

         Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) şi boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienţii cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab.

         Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potenţiale ale TCSH şi a riscului posibil crescut de complicaţii asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte.

      2. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab

      La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariţia BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab.

      Pacienţii care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariţie a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab.

      La pacienţii cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariţie a BGcG.

      • Pentru subiecţii cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienţii care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eşecul la chimioterapia de salvare sunt limitate.

      După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab

      poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite medicale adecvate.

    • Reacţii legate de administrarea perfuziei.

      La pacienţii cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacţii adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie.

      În cazul reacţiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi antihistaminice ca premedicaţie.

      ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:

    • Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoareînaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab.

      Cu toate acestea, după iniţierea administrării pembrolizumab pot fi utilizaţi corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun.

      De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizaţi ca premedicaţie, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică şi/sau pentru a atenua reacţiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.

    • Femeile cu potenţial fertiltrebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.

    • Sarcina.Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potenţialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab.

    • Alăptarea.Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretaţi în laptele uman, riscul pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus.

      Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.

    • Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

    Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

    La unii pacienţi, s-a raportat apariţia ameţelii şi fatigabilităţii după administrarea Pembrolizumab.

    PRESCRIPTORI:

    • Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.”

14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM

    INDICATII: leucemie acuta limfoblastica (LAL) CRITERII INCLUDERE IN TRATAMENT:

    Copii si adolescenti cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acuta limfoblastica cu

    precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.

    Pacientii adulti cu leucemie acuta limfoblastica cu precursor de celula B, refractara sau recidivanta, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitiva

    Pacienti adulti cu leucemie acuta limfoblastica cu precursor de celula B, refractara sau recidivanta, cu cromozom Philadelphia negative, CD19 pozitiva in prima sau a doua remisie completa cu boala minima reziduala (MRD) mai mare sau egala cu 0,1%

    CONTRAINDICATII:

    Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti

    Alaptare (in timpul si cel putin 48 ore dupa incheierea tratamentului)

    TRATAMENT

    Tratamentul se initiaza sub indrumarea si supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul bolilor hematologice

    La initierea tratamentului se recomanda spitalizarea pentru cel putin primele 9 zile in cazul ciclului 1 si pentru cel putin primele 2 zile din ciclul al 2-lea

    La initierea tratamentului pentru boala minima reziduala se recomanda spitalizarea pentru cel putin primele 3 zile in cazul ciclului 1 si primele 2 zile ale ciclurilor urmatoare

    La pacientii cu antecedente/prezenta unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomanda spitalizarea pentru minimum primele 14 zile in cazul ciclului 1; durata spitalizarii din ciclul 2 se stabileste pe baza tolerantei din primul ciclu, fiind de mimimum 2 zile; se recomanda prudenta deoarece s-au inregistrat cazuri de aparitie tardiva a evenimentelor neurologice in al 2-lea ciclu

    Pentru toate ciclurile subsecvente la initiere si reinitiere (ex: intreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomanda supravegherea de catre un medic cu experienta/spitalizare

    Doze si mod de administrare:

    LLA cu precursor de celula B, refractara sau recidivata, cu cromozom Philadelphia negativ

    • Pacientii pot primi 2 cicluri de tratatment

    • Un singur ciclu de tratament consta din 28 de zile (4 saptamani) de perfuzie continua

    • Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fara tratament de 14 zile (2 saptamani)

    • Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, pana la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare

      • RC (remisiune completa): �5% blasti in maduva osoasa, fara semne de boala si recuperare completa a numaratorilor sanguine (Trombocite

        > 100.000/mmc si neutrofile > 1.000/mmc)

      • RCh* (remisiune comple ta cu recuperare hematologica partiala): � 5% blasti in maduva osoasa, fara semne de boala si recuperare partiala a numaratorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc si neutrofile > 500/mmc)

    • Sacii de perfuzie se pregatesc pentru administarrea timp de 24,48,72 sau 96 ore conform instructiunilor din RCP-ul produsului

    • Doza recomandataeste in functie de greutatea pacientului:

      Greutate corporala pacient	Ciclul 1			Ciclurile ulterioare
      	Zilele 1-7	Zilele 8-28	Zilele 29-42	Zilele 1-28	Zilele 29-42
      Mai mare de sau egala cu 45 kg (doza fixa)	9 mcg/zi in perfuzie continua	28 mcg/zi in perfuzie continua	Interval de 14 zile fara tratament	28 mcg/zi in perfuzie continua	Interval de 14 zile fara tratament
      Mai mica de 45 kg (doza bazata pe SC)	5 mcg/m2/zi in perfuzie continua (a nu se depasi 9 mcg/zi)	15 mcg/m2/zi in perfuzie continua (a nu se depasi 9 mcg/zi)		15 mcg/m2/zi in perfuzie continua (a nu se depasi 9 mcg/zi)

      LLA cu precursor de celula B, cu MRD pozitiva

    • MRD cuntificabila trebuie confirmata printr-un test validat cu sensibilitatea minima de 10-4. Testarea clinica a MRD, indiferent de tehnica aleasa, trebuie realizata de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmand ghiduri tehnice bine stabilite

    • Pacientii trebuie sa primeasca 1 ciclu de tratament de inductie urmat de pana la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare

    • Un singur ciclu de tratament consta din 28 de zile (4 saptamani) de perfuzie continua

    • Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fara tratament de 14 zile (2 saptamani)

    • Majoritatea pacientilor raspund dupa 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacientii care nu prezinta o imbunatatire hematologica si/sau clinica se face prin evaluarea beneficiului si a riscurilor potentiale asociate.

    • Doza recomandataeste in functie de greutatea pacientului:

      Ciclu(ri) de tratament
      Inductie Ciclul 1
      Zilele 1-28	Zilele 29-42
      28 mcg/zi	Interval de 14 zile fara tratament
      Consolidare ciclurile 2-4
      Zilele 1-28	Zilele 29-42
      28 mcg/zi	Interval de 14 zile fara tratament

    • Premedicatie si medicatie adjuvanta:

      • La adulti LLA cu precursor de celula B, refractara sau recidivata, cu cromozom Philadelphia negativ : 20 mg dexametazona i.v. cu 1 ora inaintea initierii fiecarui ciclu terapeutic

      • La copii si adolescenti: 10 mg/m2 dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/m2 dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute inainte de începerea administrării BLINCYTO (ciclul 1, ziua 1).

      • La adulti cu LLA cu precursor de celula B, cu MRD pozitiva: 100mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazona 16mg) cu 1 ora inainte de initierea fiecarui ciclu de tratament cu BLINCYTO

      • Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei in primele 48 de ore ale fiecarui ciclu terapeutic

      • Profilaxia cu chimioterapie intratecala, inaintea si in timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recaderii LAL la nivelul sistemului nervos central

    • Tratamentul pre-faza pentru pacientii cu masa tumorala mare(blasti leucemici �50 in maduva osoasa sau > 15.000/mmc in sangele periferic):

      • Dexametazona (a nu se depasi 24mg/zi)

    • Ajustarea dozelor

      • Intreruperea temporara sau permanenta a tratamentului in cazul aparitiei unor toxicitati svere (grad 3) sau amenintatoare de viata (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala, toxicitate neurologica, cresterea valorilor enzimelor hepatice si oricare alte toxicitati relevante clinic.

      • Daca durata intreruperii tratamentului dupa un efect advers nu depaseste 7 zile, se continua acelasi ciclu pana la un total de 28 zile de perfuzie, incluzand zilele dinainte si dupa intreruperea tratamentului

      • Daca intreruperae datorita unui efect advers este mai lunga de 7 zile se incepe un ciclu nou

      • Daca toxicitatea dureaza mai mult de 14 zile pentru a rezolva se intrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (exceptie cazurile descrise in tabel)

    Toxicitate	Grad*	Recomandare pentru pacienti cu greutatea � 45kg		Recomandare pentru pacienti cu greutatea <45kg
    Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală	Grad 3	Se intrerupe Blinatumomab până la rezolvare si se reincepe cu 9 mcg/zi; se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile daca toxicitatea nu reapare		Se intrerupe Blinatumomab până la rezolvare si se reincepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladeaza la 15 mcg/m2/zi după 7 zile daca toxicitatea nu reapare
    	Grad 4	Se intrerupe tratamentul	permanent	Se intrerupe permanent tratamentul
    Toxicitate neurologică	Convulsii	Se intrerupe permanent tratamentul daca apare mai mult de o convulsie.		Se intrerupe permanent tratamentul daca apare mai mult de o convulsie.
    	Grad 3	Se intrerupe pana la nu mai mult de grad 1 (usor) si pentru cel puţin 3 zile apoi se reincepe cu 9 mcg/zi; se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reiniţiere, se administreaza premedicatie cu 24 mg dexamentazonă; apoi se reduce treptat dexamentazona in 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau daca rezolvarea toxicitatii dureaza mai mult de 7 zile, se intrerupe permanent tratamentul		Se intrerupe pana la nu mai mult de grad 1 (usor) si pentru cel puţin 3 zile apoi se reincepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladeaza la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/m2/zi, sau daca rezolvarea toxicitatii dureaza mai mult de 7 zile, se intrerupe permanent tratamentul
    	Grad 4	Se intrerupe tratamentul	permanent	Se intrerupe permanent tratamentul
    Creşterea valorilor enzimelor hepatice	Grad 3	Dacă sunt relevante clinic, se intrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reincepe cu 9 mcg/zi. Se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.		Dacă sunt relevante clinic, se intrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reincepe cu 5 mcg/m2/zi. Se escaladeaza la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
    	Grad 4	Se intrerupe tratamentul.	permanent	Se intrerupe permanent tratamentul.
    Alte reacţii adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant)	Grad 3	Se intrerupe tratamentul pana la nu mai mult de grad 1 (usor) apoi se reincepe cu 9 mcg/zi. Se escaladeaza la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.		Se intrerupe pana la nu mai mult de grad 1 (usor, apoi se reincepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladeaza la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
    	Grad 4	Se intrerupe tratamentul	permanent	Se intrerupe permanent tratamentul

    * Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.

    Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului.

    • Mod de administrare:

      • Pentru evitarea adminstrarii unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.

      • Manipularea si prepararea medicamentului inainte de administrare se va face conform instructiunilor din RCP

      • Blinatumomab se administreaza sub forma de perfuzie intravenoasa continua, la o viteza de curgere constanta, utilizand o pompa de perfuzie pe o perioada de pana la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie sa contina un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non- pirogenic, cu legare scazuta de proteine.

      • Doza terapeutica la adulti de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/m2/zi sau15 mcg/m2/zi trebuie administrata prin infuzarea unei cantitati totale de 250 ml de solutie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:

        • 10 ml/ora pentru durata de 24 ore

        • 5 ml/ora pentru o duarta de 48 ore

        • 3,3 ml/ora pentru o durata de 72 ore

        • 2,5 ml/ora pentru o durata de 96 ore

    ATENTIONARI si PRECAUTII

    Siguranta si eficacitatea la copii <1 an nu au fost stabilite. exista date pentru copii < 7 luni.

    Evenimente neurologice

    • au fost observate dupa initierea administrarii: pot fi de garde diferite: encefalopatie, convulsii, tulburari de vedere, tulburari de constienta, confuzie si dezorientare, tulburari de coordonare si echilibru, etc.

    • timpul median de aparitie a fost de 9 zile de la initierea tratamentului; la varstnici – 12 zile

    • majoritatea evenimentelor s-au rezolvat dupa intreruperea tratamentului

    • rata mai mare de aparitie la varstnici

    • se recomanda efectuarea unui examen examen neurologic inainte de inceperea tratamentului si monitorizarea clinica ulterioara pentru detectarea aparitiei unuor semne sau simptome neurologice

      Infectii.

    • La pacientii carora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infectii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infectii oportuniste si infectii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenta mai mare la pacientii cu status de performanta ECOG � 2.

    • Monitorizarea atenta si tratament prompt

      Sindromul de eliberare de citokine

    • Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromuluui de eliberare de cytokine: febra, astenie, cefalee, hipotensiune arteriala, cresterea bilirubinei totale, greata

    • Timpul mediu de debut a fost de 2 zile

    • Monitorizare atenta

      Reactiile de perfuzie

    • In general rapide, aparand in 48 ore dupa initierea perfuziei

    • Unii – aparitie intarziata sau in ciclurile ulterioare

    • Monitorizare atenta, in special in timpul initierii primului si al doilea ciclu de tratament

      Sindromul de liza tumorala

    • Poate fi amenintator de viata

    • Masuri profilactice adecvate (hidratare agresiva si terapie uricozurica) si monitorizare atenta a functiei renale si a balantei hidrice in primele 48 ore dupa prima perfuzie

      Imunizari

    • Nu se recomanda vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel putin 2 saptamani de la inceperea tratamentului, in timpul tratamentului si pana la recuperarea limfocitelor B la valori normale dupa primul cicle de tratament

    • Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale

    PRESCRIPTORI:

    Initierea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicul hematolog.

    

    • Initierea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medicii din specialitatea pediatrie cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie pediatrica, Competenta in oncopediatrie, Atestat de studiicomplementare  in  oncologie  si  hematologie  pediatrica, medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica

      

    • Continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medicii din specialitatea pediatrie cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica/oncologie  pediatrica, Competenta  in  oncopediatrie,  Atestat  de  studiicomplementare  in  oncologie  si  hematologie  pediatrica, medic cu specialitatea oncologie si hematologie pediatrica.”

15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM

    1. Indicaţie:

       Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de:

       În combinaţie cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat

    2. Criterii de includere în tratamentul specific:

       1. Dublă terapie:

          1. Dulaglutid în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

       2. Tripla terapie:

          1. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

          2. Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

    3. Doze şi mod de administrare

       Terapie combinată – Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.

       În cazul în care sunt pacienţi vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.

       Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin.

       Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vederea scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

       Pacienţi vârstnici

       Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.

       Insuficienţă renală

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată 15 ml/minut/1,73 m2). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (<15 ml minut 1,73 m2 ) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienţi.

       Insuficienţă hepatică

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

    4. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

       1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

       2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

       3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

    5. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    6. Atenţionări şi precauţii speciale

       Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

       Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală deoarece aceste evenimente (greaţă, vărsături, şi/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcţiei renale.

       Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi.

       Pancreatită acută

       Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia.

       Hipoglicemie

       Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

    7. Întreruperea tratamentului:

       Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

    8. Prescriptori:

    Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM

    1. Criterii de includere în tratamentul specific:

       Dublă terapie:

       EMPAGLIFLOZINUM administrat în dublă terapie cu metformin la pacienţii adulti cu vârsta de 18 ani şi peste cu diabet zaharat tip 2 necontrolaţi sub terapia anterioară doar cu metformin, dietă şi exerciţiul fizic.

    2. Doze şi mod de administrare

       Doza iniţială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în terapie asociată cu metformin. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG �60 ml/min/1,73 m 2 şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg

    3. Monitorizarea tratamentului

       • de catre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.

       • clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică

       • paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în functie de fiecare caz in parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.

    4. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    5. Precauţii

       Generale

       DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

       Cetoacidoză diabetică. Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital şi cazuri letale la pacienţi trataţi cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecţiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaşte dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariţie în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin.

       Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăţi de respiraţie, confuzie, fatigabilitate neobişnuită sau somnolenţă. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei.

       La pacienţii unde se suspectează sau este diagnosticată prezenţa CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care sunt spitalizaţi în vederea efectuării unor intervenţii chirurgicale majore sau care au afecţiuni acute severe. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează. Înainte de a iniţia tratamentul cu empagliflozin, trebuie luaţi în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienţii care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienţii cu rezervă funcţională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienţi cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluţie lentă la adulţi (LADA) sau pacienţi cu antecedente de pancreatită), pacienţii cu afecţiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienţii la care se reduc dozele de insulină şi pacienţii cu o creştere a cererii de insulină din cauza afecţiunilor acute, a intervenţiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizaţi cu precauţie la aceşti pacienţi.

       Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienţii care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat şi rezolvat un alt factor precipitant evident.

       Siguranţa şi eficacitatea empagliflozin la pacienţii cu diabet de tip 1 nu a fost stabilită şi empagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienţilor cu diabet de tip 1. Date limitate provenite din studiile clinice sugerează faptul că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienţii cu diabet tip 1 sunt trataţi cu inhibitori de SGLT2.

       Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi

       1. Insuficienţă renală *

          Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu eRFG �60 ml/min/1,73 m 2 sau ClCr �60 ml/min. Administrarea empagliflozinului nu trebuie iniţiată la pacienţi cu RFGe <60 ml min 1,73 m2 sau ClCr <60 ml min. la pacienţii care tolerează empagliflozin, valorile erfg scad în mod persistent sub 60 min 1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menţinută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienţii cu valori ale eRFG aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 m2 sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia.

       2. Insuficienţă hepatică

          Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi

       3. Vârstnici

          Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.

       4. Copii şi adolescenţi

       Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

    6. Întreruperea tratamentului:

       Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.

    7. Prescriptori:

    Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face si de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

    * Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţiiadverse,  proprietăţi  farmacologice  este  obligatoriu  a  se  studia  Rezumatul  caracteristicilorprodusului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.”

17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 270 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 270 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM

    1. INTRODUCERE

       1. Definiţie/Nomenclatură

          Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamaţia necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatoase, arteriale, capilare şi venule şi asociate cu

          prezenţa de anticorpi circulanţi anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 – 96% dintre pacienţi.

          În conformitate cu 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entităţi clinico- patologice:

          • granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică a tractului respirator şi inferior, glomerulonefrita necrotică fiind frecventă;

          • poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică şi frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune în absenţa inflamaţiei granulomatoase;

          • granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici şi uneori medii, cu puţine sau fără depozite imune, inflamaţie granulomatoasă necrotică şi bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali şi eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita;

          • vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal).

          Ţintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c-ANCA) şi mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescenţă indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor şi în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară şi distrucţia peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ţinte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina şi lizozimul.

          Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene ţintă în vasculite PR3-ANCA pozitive şi vasculite MPO-ANCA pozitive, ceea ce defineşte mai bine grupe omogene de pacienţi decât elementele clinico-patologice prezentate şi lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificaţi.

          Există frecvenţe diferite a PR3-ANCA şi MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienţii cu GPA au PR3-ANCA şi 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecţiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) şi siliciu au fost implicaţi în pozitivitatea ANCA.

       2. Epidemiologie

          Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate şi mortalitate crescute secundare evoluţiei ciclice cu remisiuni şi recăderi şi reacţiilor adverse secundare medicaţiei utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri.

          În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA şi PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) şi, din acest motiv, deşi preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidenţă anuală pentru GPA, PAM şi GEPA sunt respectiv 2,1 – 14,4, 2,4 – 10,1 şi 0,5 – 3,7/milion, prevalenţa vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 – 184/milion. Ratele de supravieţuire la 5 ani pentru GPA, PAM şi GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 – 91%, 45 – 76% şi 60 – 97%.

    2. DIAGNOSTIC/EVALUARE

       1. Diagnostic

          Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive şi că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare.

          Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p- ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice şi investigaţii paraclinice inclusiv de tip imaging evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, tisulară, sinusală) cu identificarea vasculitei vaselor mici sau medii cu sau fără evidenţiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.

       2. Evaluare

          Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activităţii bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe şi sisteme afectate şi evaluarea stării de sănătate.

          Evaluarea activităţii bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin activă.

          Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puţin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă.

          Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3).

    3. TRATAMENT

       1. Principii terapeutice

          Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecţia terapiilor fiind făcută în funcţie de forma de boală, terapiile anterioare, complicaţiile induse de boală sau de tratament şi caracteristicile individuale ale pacientului. Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidităţii şi mortalităţii în acest grup de boli, transformându-le din boli potenţial fatale fără tratament în

          boli cronice, cu remisiuni şi recăderi sub tratament.

          Având în vedere prevalenţa crescută a GPA şi a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice şi a posibilităţilor evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive.

          Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică:

          • terapia de inducţie a remisiunii cu durată de 3 – 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiţie rapidă a inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. "Ţinta terapiei de inducţie" la 3 – 6 – luni este reprezentată de inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate în absenţa

            terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison � 10 mg/zi).

            Selecţia terapiei imunosupresoare sau biologice de inducţie a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienţii cu boală ameninţătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situaţia pacienţilor cu manifestări ameninţătoare de viaţă (insuficienţă renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienţii fără boală ameninţătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior.

          • terapia de menţinere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 – 3 ani efectuată cu scopul de a menţine inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice selecţionate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducţia remisiunii: astfel, pacienţii la care remisiunea s-a obţinut cu CF şi glucocorticoizi pot fi trecuţi pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX).

            "Ţinta terapiei de menţinere a remisiunii" la 2 – 3 ani este reprezentată de inhibiţia inflamaţiei organelor şi sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absenţa terapiei cu glucocorticoizi şi imunosupresoare sau biologice.

          • terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menţinere a remisiunii şi care se asociază cu creşterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducţie a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi iniţial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor.

          • terapia formelor rezistente la CF: deşi CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienţi nu răspund la CF; se defineşte prin absenţa scăderii BVAS cu 1 punct sau apariţia unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă şi mai sigură în această situaţie.

       2. Locul rituximabului (original şi biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive

          Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B, inducând depleţia celulelor B implicate în producţia de autoanticorpi cum sunt ANCA.

          Actualmente, în conformitate cu studiile internaţionale controlate, RTX este indicat în terapia de inducţie a remisiunii la pacienţii cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) şi poliangiita microscopică (PAM) sever active.

          1. Criteriile de includere a pacienţilor cu GPA şi PAM în tratamentul cu RTX

             Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

             1. vârsta peste 18 ani;

             2. confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:

                • pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului), cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;

                • combinaţie de simptome/semne şi teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA şi PAM cu documentaţie doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;

                  Pentru pacienţii cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa 4).

                  – biopsie tisulară (pulmonară, renală, cutanată, sinuzală etc.) cu prezenţa de vasculită a vaselor mici şi/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentaţie doveditoare) numai în situaţia când este posibilă efectuarea ei;

             3. confirmarea gradului de activitate al bolii:

                • forme sever active de GPA şi PAM de tip boală ameninţătoare de organ sau boală ameninţătoare de viaţă (afectare renală severă şi progresivă; afectare pulmonară severă şi progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă şi oculară severă şi progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducţie a remisiunii) cu BVAS � 3.

                • asociate cu una dintre următoarele condiţii:

             4. contraindicaţii/intoleranţă la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului:

                • hipersensibilizare la CF;

                • deteriorare severă a funcţiei măduvei osoase în special la pacienţii care au făcut pre- tratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie;

                • cistită şi obstrucţie a tractului urinar; sau

             5. forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 – 6 luni de tratament cu CF (cu documentaţie doveditoare).

                sau

             6. tratamentul ulterior cu CF ar depăşi doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător.

                sau

             7. antecedente de carcinom uro-epitelial sau

             8. la pacienţi cu potenţial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere.

          2. Screening-ul necesar anterior iniţierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitive

             1. Tuberculoza

                Înaintea iniţierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienţi indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT � 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).

             2. Hepatitele virale

                Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei biologice la pacienţii cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminase hepatice înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.

                Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.

          3. Schema de administrare a rituximabului (original şi biosimilar) în terapia de inducţie a remisiunii în GPA şi PAM sever active:

             • 375 mg/m2 săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie.

               precedat de

             • pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi ), 1 – 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni şi renunţarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "ţintei" terapiei de inducţie a remisiunii.

             Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5 – 7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână.

          4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab în terapia de inducţie a remisiunii în GPA şi PAM active sever

             • Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX în terapia de inducţie a GPA şi PAM active sever se face astfel:

               • I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX

               • a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX

               • a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX

             • Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX în terapia de inducţie a GPA şi PAM active sever se face cu:

               • examen clinic

               • investigaţii biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).

               • evaluarea activităţii bolii: BVAS = 0 fie în absenţa tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezenţa tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison � 10 mg/zi) (remisiune incompletă).

               • evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI

               • evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L

               • determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni

          5. Contraindicaţii şi criterii de excludere a rituximabului din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive

             1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant.

             2. pacienţii cu hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant.

             3. pacienţii cu infecţii cronice active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;

             4. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric <400 mg dl) sau deficienţă de iga (iga seric < 10 dl).

             5. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.

             6. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat.

             7. sarcina şi alăptarea.

             8. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă.

             9. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile.

             10. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.

             11. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului.

             12. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF).

             13. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament.

             14. pierderea calităţii de asigurat.

    4. Prescriptori

       Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator, imagistice şi histologice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).

       Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:

       • date generale legate de pacient

       • date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)

       • date legate de vasculită

         • tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA)

         • tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)

       • date legate de boală

         • boală nou diagnosticată

         • boală cu recădere

         • boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creşterea screatininei cu > 30%)

         • boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză

       • antecedente patologice/comorbidităţi

       • medicaţie

       • status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv) – evaluarea activităţii bolii conform cu BVAS.

       • evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;

       • evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L

       • bilanţ biologic

       • justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);

       • preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;

       Pentru iniţierea terapiei biologice cu RTX se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX. Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleaşi criterii de protocol ca şi medicul prescriptor care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu RTX.

       Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.

       Anexa Nr. 1

       Birmingham Vasculitis Activity Score – versiunea 3 (BVAS3)

       3. manifestări mucoase/oculare – ulcere bucale	8. manifestări renale – hipertensiune arterială

       1. manifestări generale

          • mialgia

          • artralgia/artrita

          • febră > 38° C

          • scădere ponderală > 2 kg

       1. manifestări cardiovasculare

          • absenţa pulsului

          • boala cardiacă valvulară

          • pericardita

          • durerea cardiacă ischemică

          • cardiomiopatia

          • insuficienţa cardiacă congestivă

       1. manifestări cutanate

          • infarct

          • purpura

          • ulcer

          • gangrena

          • alte vasculite cutanate

       1. manifestări digestive

          • peritonita

          • diaree sanguină

          • durerea abdominală ischemică

       • ulcere genitale

       • inflamaţie glandulară

       • proptosis (semnificativ)

       • sclerita/episclerita

       • conjunctivită/blefarită/keratită

       • vedere înceţoşată

       • scăderea bruscă a vederii

       • uveita

       • modificări retiniene (vasculită, tromboză, exudate, hemoragii)

       • proteinuria > 1+

       • hematuria > 10 hematii/câmp microscopic

       • creatinina: 1,41 – 2,82 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)

       • creatinina: 2,83 – 5,64 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)

       • creatinina: > 5,66 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)

       • creşterea creatininei serice cu 30% sau scăderea clearence- ului creatininei cu > 25%

       1. manifestări oto-rino-laringologice

          • secreţie nazală sanguină, cruste, ulcere sau granuloame nazale

          • afectarea sinusurilor paranazale

          • stenoza subglotică

          • afectarea conductului auditiv

          • pierderea senzorială a auzului

       1. Manifestări neurologice

          • cefalee

          • meningită

          • confuzie (organic)

          • crize epileptiforme (non-hipertensive)

          • accident vascular cerebral

          • leziune de măduvă a spinării

          • paralizie de nervi cranieni

          • neuropatie periferică senzorială

          • mononevrită multiplex

       1. manifestări pulmonare

          • wheezing

          • noduli sau cavităţi

          • lichid pleural/pleurită

          • infiltrate

          • afectare endo-bronşică

          • hemoptizie masivă/hemoragie alveolară

          • insuficienţă respiratorie

       Anexa Nr. 2

       Vasculitis Damage Index (VDI)

       1. Manifestări musculo-articulare

          • atrofie musculară semnificativă sau slăbiciune

          • artrită erozivă/deformantă

          • osteoporoză/colaps vertebral

          • necroză avasculară

          • osteomielită

       1. manifestări vasculare periferice

          • absenţa pulsului (la o extremitate)

          • al doilea episod de absenţa pulsului (la o extremitate)

          • stenoză majoră a vaselor/boală vasculară periferică

          • claudicaţie > 3 luni

          • pierdere tisulară majoră (datorită bolii vasculare periferice)

          • pierdere tisulară minoră (datorită bolii vasculare periferice)

          • pierdere tisulară majoră ulterioară (datorită bolii vasculare periferice)

          • tromboză venoasă complicată

       1. manifestări cutanate şi mucoase

          • alopecia

          • ulcere cutanate

          • ulcere bucale

       1. manifestări renale

          • rata filtrării glomerulare <50%

          • proteinuria > 0,5 g/24 h

          • boală renală în stadiu avansat

       1. manifestări oculare

          • cataractă

          • modificare retiniană

          • atrofie optică

          • afectarea vederii/diplopie

          • orbie (1 ochi)

          • orbire (al 2-lea ochi)

          • distrucţie a peretelui orbital

       1. manifestări neuropsihice

          • afectare cognitivă

          • psihoză majoră

          • crize epileptiforme

          • accident vascular cerebral

          • accident vascular cerebral (al 2-lea)

          • leziuni de nervi cranieni

          • neuropatie periferică

          • mielită transversă

       1. manifestări oto-rino-laringologice

          • pierderea auzului

          • blocaj nazal/secreţie cronică/cruste

          • colaps al şeii nasului/perforaţie septală

          • sinuzită cronică/leziuni radiologice

       1. manifestări digestive

          • infarct intestinal/rezecţie

          • insuficienţă mezenterică/pancreatită

          • peritonită cronică

          • stricturi esofagiene/chirurgie

       • stenoză subglotică (fără chirurgie)

       • stenoză glotică (cu chirurgie)

       1. manifestări pulmonare

          • hipertensiune pulmonară

          • fibroză pulmonară

          • infarct pulmonar

          • fibroză pleurală

          • astm (cronic)

          • scăderea cronică a respiraţiei

          • afectarea funcţiei pulmonare

       1. manifestări toxice medicamentoase

          • insuficienţă gonadală

          • insuficienţă medulară

          • diabet zaharat

          • cistită chimică

          • neoplazia

       1. manifestări cardiace

          • angina/angioplastia

          • infarct miocardic

          • infarct miocardic (ulterior)

          • cardiomiopatia

          • boala valvulară

          • pericardita > 3 luni sau pericardiocenteza

          • TA diastolică > 95 mmHg sau necesitate de antihipertensive

       Anexa Nr. 3 Chestionarul EQ-5D-3L

       Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifaţi un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi.

       Mobilitate

       |¯| Nu am probleme în a mă deplasa

       |¯| Am unele probleme în a mă deplasa

       |¯| Sunt obligat/ă să stau în pat

       Propria îngrijire

       |¯| Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă

       |¯| Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul

       |¯| Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă

       Activităţi obişnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activităţi în familie, timp liber)

       |¯| Nu am probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite

       |¯| Am unele probleme în îndeplinirea activităţilor mele obişnuite

       |¯| Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activităţile mele obişnuite

       Durere/Stare de disconfort

       |¯| Nu am dureri sau stare de disconfort

       |¯| Am dureri sau o stare de disconfort moderate

       |¯| Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice

       Nelinişte/Deprimare

       |¯| Nu sunt neliniştit/ă sau deprimat/ă

       |¯| Sunt moderat neliniştit/ă sau deprimat/ă

       |¯| Sunt extrem de neliniştit/ă sau deprimat/ă

       

       Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteţi imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteţi imagina este marcată cu 0.

       Vă rugăm să indicaţi pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceţi acest lucru cu un X pe scara din dreapta.

       Anexa Nr. 4

       Prezenţa a 2 – 4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% şi o specificitate de 92,0%.

Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)

1. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM

   1. Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutaţie FLT3

      1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

         • leucemie acută mieloida (LAM) cu mutaţie FLT3

           Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      2. CRITERII DE INCLUDERE:

         • Pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutaţie FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducţie cu daunorubicină/ antracicline şi citarabină şi de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienţii cu răspuns complet, ca tratament de întreţinere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienţii cu LAM trebuie să se obţină o confirmare a mutaţiei FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD])

      3. CONTRAINDICATII:

         • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

         • Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se dipista apariţia toxicităţilor legate de midostaurin

         • Sarcina şi alăptarea

      4. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

         Tratamentul cu midostaurin trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

         Doze

         Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghiţite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate şi a se evita gustul neplăcut al conţinutului capsulei.

         Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală şi în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

         LAM

         Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.

         Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducţie şi consolidare, iar ulterior, la pacienţii cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreţinere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienţii cu transplant

         de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea deMidostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiţionare pentru TCS.

         Modificările dozei în LAM

         Recomandările privind modificarea dozelor la pacienţii cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.

         Tabelul 1

         Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu LAM

         Fază	Criterii	Administrarea dozelor de Midostaurin
         Inducţie, consolidare şi întreţinere	Infiltrate pulmonare de grad 3/4	Se întrerupe administrareapentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeaşi doză când infiltratul ajunge la grad �1.
         	Alte toxicităţi non-hematologice de grad 3/4	Se întrerupe administrarea până când toxicităţile considerate a fi cel puţin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad �2, apoi se reia administrarea.
         	Interval QTc > 470 msec şi �500 msec	Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza iniţială în ciclul următor, cu condiţia ca intervalul QTc să ajungă la �470 msec la începutul ciclului respectiv. Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi.
         	Interval QTc > 500 msec	Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la �470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza iniţială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.
         Numai întreţinere	Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 109/l)	Se întrerupe administrarea până când NAN are valori �1,0 x 109/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi. Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 109/l) persistă >2 săptămâni şi se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se opreşte definitiv administrarea acestuia.
         	Toxicitate persistentă de grad 1/2	Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.
         NAN: Număr absolut de neutrofile

      5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:

         • Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea tratamentului.

         • Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor, inclusiv orice infecţii asociate dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit promp tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.

         • În cazul pacienţilor cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauţie iar aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul iniţial şi în timpul tratamentului).

         • Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.

         • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara interstitiala (BPI) sau pneumonită şi tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad �3 (NCI CTCAE).

         • Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin şi să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepţie de tip barieră.

         • Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului

         • Precautii si monitorizare atenta la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă , insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

      6. PRESCRIPTORI:

         Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.”

   2. Mastocitoza sistemică

   l. Indicaţia terapeutică: Mastocitoza Sistemica (MS)

   Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de criteriile de includere in tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

   Diagnosticul mastocitozei sistemice

   Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

   Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă şi/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat).

   Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

   • Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ;

   • Mutaţii activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte ţesuturi;

   • Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 şi/sau CD2;*

   • Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienţii cu o boală hematologică mieloidă asociată).

   Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineste 1 criteriu major şi 1 criteriu minor, sau 3 criterii minore.

   CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne “B” şi “C”.

   Semne "B": apreciază nivelul crescut de încarcătură cu mastocite şi expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidenţierea leziunilor de organ.

   1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (şi / sau > 1% prin citometrie în flux) şi nivelul seric al triptazei > 200 µg /l

   2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, şi criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)

   3. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie şi / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficienţă de organe.

   Semne "C":

   Apreciează insuficienţa de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil).

   1. citopenie (neutrofile <1,0 · 109 / l, hemoglobină 9

   /l), datorită disfuncţiei medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare cu semne de malignitate

   2. hepatomegalie cu insuficienţă hepatică şi/sau ascită şi/sau hipertensiune portală

   3. splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism

   4. malabsorbţie cu hipoalbuminemie şi pierdere în greutate

   5. leziuni osteolitice semnificative şi/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală cu mastocite

   ll. Criterii de includere în tratament

   Midostaurin se administreaza in monoterapie la pacientii adulti cu:

   Mastocitoza sistemica agresiva (MSA),

   mastocitoza sistemica cu neoplazie hematologica asociata(MS-NHA)

   leucemie cu mastocite (LCM)

   MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative in tesutul hematopoietic MSA= MS cu cel putin 1 semn C

   LCM= peste 20% mastocite maligne in maduva osoasa

   lll. Contraindicatii

   Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienti

   Administrarea concomitentă a inductorilor potenţi ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină

   lV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): Tratamentul cu midostaurin trebuie initiat de către un medic cu experienţă în gestionarea pacienţilor cu afecţiuni hematologice.

   Doze

   Administrare orala, doza este de 100 mg la 12 ore, odata cu ingestia de alimente. Se pot administra antiemetice in conformitate cu recomandarile medicului curant.

   Tratamentul se continua atata timp cat exista beneficiu clinic, sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile.

   Doze omise

   Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată.

   Dacă apar vărsăturile, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară de midostaurin, ci trebuie să ia următoarea doză programată.

   Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (�65 ani)

   Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

   Insuficienţă renală

   Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Experienţa clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată şi nu sunt disponibile date la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal.

   Insuficienţă hepatică

   Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C).

   Copii şi adolescenţi

   Siguranţa şi eficacitatea midostaurin la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, si nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

   Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu MSA, MS-NHA sau LCM

   Criterii	Administarea dozelor de Midostaurin
   NAN<1,0 x 109/l atribuit Midostaurin la pacienţii fără LCM sau NAN sub 0,5 x 109/l atribuit Midostaurin la pacienţii cu valoare NAN iniţială de 0,5-1,5 x 109/l	Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la � 1,0 x 109/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este tolerată, se creşte doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile şi se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
   Număr de trombocite sub 50 x 109/l atribuit Midostaurin la pacienţii fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 109/l atribuit Midostaurin la pacienţii cu număr iniţial de trombocite de 25-75 x 109/l	Se întrerupe administrarea Midostaurin până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 109/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este tolerată, se creşte doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile şi se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
   Valoarea hemoglobinei sub 8g/dl atribuită Midostaurin la pacienţii fără LCM sau anemie cu potenţial letal, atribuită Midostaurinla pacienţii cu valoare iniţială a hemoglobinei de 8-10g/dl	Se întrerupe administrarea Midostaurin până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este tolerată, se creşte doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile şi se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
   Greaţă şi/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime	Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este tolerată, se creşte treptat doza la 100mg de două ori pe zi.
   Alte toxicităţi non-hematologice de grad 3/4	Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad �2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi şi, dacă această doză este tolerată, se creşte doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul �2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Midostaurin.
   NAN: Număr absolut de neutrofile Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome uşoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potenţial fatal.

   1. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

   Neutropenie şi infecţii

   Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea tratamentului. La pacienţii care dezvoltă neutropenie severă inexplicabilă, tratamentul cu midostaurin trebuie întrerupt sau oprit definitiv la pacienţii care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu administrarea

   Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor, inclusiv orice

   infecţii asociate dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.

   Disfuncţie cardiacă

   Pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică au fost excluşi din studiile clinice. În cazul pacienţilor cu risc, midostaurin trebuie utilizat cu precauţie, iar aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul iniţial şi în timpul tratamentului). La pacienţii care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente şi/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie. Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.

   Toxicitate pulmonară

   Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită şi tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad �3 (NCI CTCAE).

   Toxicitate embriofetală şi alăptare

   Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului şi să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepţie de tip barieră. Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.

   Insuficienţă hepatică severă

   Trebuie luate măsuri de precauţie când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a se identifica apariţia toxicităţii.

   Insuficienţă renală severă

   Trebuie luate măsuri de precauţie când se are în vedere administrarea midostaurin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se identifica apariţia toxicităţii.

   Interacţiuni

   Trebuie luate măsuri de precauţie când se prescrie administrarea de midostaurin concomitent cu medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt următoarele şi nu numai: antifungice (de exemplu, ketoconazol), anumite antivirale (de exemplu, ritonavir), antibiotice macrolide (de exemplu, claritromicină) şi nefazodon, dat fiind că acestea cresc concentraţiile plasmatice ale midostaurin, mai ales când se re(ia) tratamentul cu midostaurin. Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice

   satisfăcătoare, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista apariţia toxicităţilor legate de midostaurin.

   Excipienţi

   Medicamentul conţine hidroxistearat de macrogolglicerol, care poate determina apariţia disconfortului stomacal şi diareei.

   O doză de 100 mg de medicament conţine aproximativ 14 vol. % etanol, care corespunde cu 333 mg alcool. Acesta este echivalentul a 8,4 ml de bere sau 3,5 ml de vin. Alcoolul poate fi nociv la pacienţii cu probleme legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării.

   Vl. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariţia unor toxicităţi inacceptabile sau intoleranţă.

   Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:

   pierderea răspunsului – pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parţial (RP), îmbunătăţire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni.

   RC toate cele 4 criterii cel puţin 12 săptămâni:

   • lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat

   • triptaza serică <20 ng ml

   • remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 109/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 109/l

   • hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie

     RP toate cele 3 criterii cel puţin 12 săptămâni în absenţa RC şi progresiei de boală (PB):

   • Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă si/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie

   • Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depăşeşte 40 ng/ml)

   • Rezoluţia a cel puţin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)

     ÎC cu durata de răspuns cel puţin 12 săptămâni:

   • Necesită cel puţin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/şi hematologic în absenţa RC/RP sau PB.

   Vll. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.”

2. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 280 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 281 cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM cu următorul cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 281 cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM

   1. Indicaţii terapeutice

      Benralizumab este indicat ca tratament de întreţinere add-on la pacienţii adulţi cu astm eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi plus �-agonişti cu durată lungă de acţiune.

      1. Criterii de includere a in tratamentului cu benralizumab

         1. Vârsta peste 18 ani (adulţi)

         2. Diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA).

         3. Eozinofile în sângele periferic: � 300 celule/µl la iniţierea tratamentului sau � 150 celule/µl la cei trataţi intermitent sau continuu cu CSO (corticosteroid oral) � 8 mg/zi(8 mg prednison/echivalent 6 mg metilprednisolon);

            Vechimea analizelor să nu depăşească 12 luni.

         4. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:

            1. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant);

            2. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete);

         5. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una dintre:

            1. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm);

            2. exacerbări frecvente (�2/an) care necesită corticoseroizi oral şi/sau injectabil de scurtă durată, sau �1exacerbare/an la cei cu CSO zilnic, sau exacerbări severe (�1/an) care necesită spitalizare.

      2. Criterii de excludere a tratamentului cu benralizumab

         1. Hipesensibilitate/intoleranţă la benzalizumab sau la unul din excipienţi

         2. Necomplianţă, in opinia medicului curant

         3. Sarcină

            Este de preferat să fie evitată utilizarea benralizumab în timpul sarcinii. Administrarea sa la femei însărcinate trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.

         4. Alăptare

         Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării benralizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

      3. Precauţii

      Pacienţii cu infecţii helmintice preexistente cunoscute: trebuie trataţi înainte de începerea terapiei cu benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecţie helmintică ce nu raspunde la tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecţiei helmintice.

   2. Posologie şi mod de administrare

      1. Posologie

         Doza recomandată este de 30 mg, administrată prin injecţie subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni.

         Dacă la data planificată este omisă o injecţie, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil, conform shemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă.

         Durata terapiei: benralizumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puţin anual, în funcţie de severitatea afecţiunii şi controlul exacerbărilor.

      2. Mod de administrare

   Benralizumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul braţului, al coapsei sau a abdomenului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu induraţii.

   Administrarea bernalizumab se poate face de către un profesionist în domeniul sănătăţii sau de o persoană care are în grijă pacientul. În acest caz, benralizumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul părţii superioare a braţului, a coapsei sau a abdomenului.

   Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienţii care au deja experienţă cu tratamentul cu benralizumab, numai după primirea instrucţiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată şi a informaţiilor despre semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate, şi dacă pacientul nu are antecedente cunoscute de anafilaxie.

   Pacienţii cu istoric de anafilaxie trebuie monitorizaţi o perioadă de timp adecvată după administrarea tratamentului. La primele administrări, pacientul va fi supravegheat pentru o perioadă de 2 ore.

   Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei orale după iniţierea tratamentului cu benralizumab. Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat şi sub supravegherea unui medic.

   Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după iniţierea tratamentului.

   Exacerbarile acute ale astmului aparute pe perioada tratamentului cu benralizumab nu justifică întreruperea tratamentului cu benralizumab, şi trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbarilor.

   Nu este recomandată administrarea benralizumab concomitent cu altă terapie biologică pentru astm (nu există argumente în studii clinice).

   2. 3 Reacţii adverse posibile

   Reacţii de hipersensibilitate: Reacţii acute sistemice incluzând reacţii anafilactice şi reacţii de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupţie cutanată tranzitorie) pot apărea în primele ore după administrarea benralizumab, dar şi cu debut întârziat (câteva zile).

   În cazul unei reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu benralizumab trebuie oprit şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat.

   Alte reacţii adverse frecvente pot fi: faringită, cefalee, febră, durere la locul de injectare

   Raportarea reacţiilor adverse. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro).

   2.4. Monitorizarea tratamentului cu benralizumab

   Evaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face cel puţin o dată pe an privind severitatea bolii şi gradului de control al exacerbărilor prin următorii parametri cu valorile preexistente tratamentului cu benzalizumab:

   1. controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 şi 3);

   2. frecvenţa exacerbărilor severe;

   3. spirometrii seriate minim 3 pe an.

   Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:

   1. răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);

   2. răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil);

   3. răspuns nefavorabil sau agravare.

   Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine efectul favorabil (complet sau parţial).

   1. 5 Oprirea tratamentului cu benralizumab

      Oprirea tratamentului cu benralizumab se face prin:

      1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicaţiei medicale;

      2. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau efectului considerat insuficient sau absent de către medicul curant.

   2.6 Prescriptori

   Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică.

   Anexa 1. Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2019

   Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani)
   Corticosteroid inhalator	doză zilnică (mcg) (doza masurata)
   	Mică	Medie	Mare
   Beclometazonă dipropionat (CFC)	200-500	500-1000	�1000
   Beclometazonă dipropionat (HFA)	100-200	200-400	�400
   Budesonidă (DPI)	200-400	400-800	�800
   Ciclesonidă (HFA)	80-160	160-320	�320
   Fluticazonă furoat (DPI)	100	n/a	�200
   Fluticazonă propionat (DPI)	100-250	250-500	�500
   Fluticazonă propionat (HFA)	100-250	250-500	�500
   Mometazonă furoat	110-220	220-440	�440
   Triamcinolon acetonid	400-1000	1000-2000	�2000

   Anexa 2. Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™)

   1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă? Tot timpul Majoritatea O parte din timp Puţin timp Niciodată timpului 1 2 3 4 5

   2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie? Mai mult de o dată O dată pe zi De 3 – 6 ori pe O dată sau de Deloc pe zi săptămână două ori pe săptămână 1 2 3 4 5

   3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare sau durere în piept)? 4 sau mai multe 2-3 nopţi pe O dată pe O dată sau de Deloc nopţi pe săptămână săptămână două ori săptămână 1 2 3 4 5

   4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator ? De 3 sau mai De 1 sau 2 ori pe De 2 sau 3 ori pe O dată pe Deloc multe ori pe zi zi săptămână săptămână sau mai puţin 1 2 3 4 5

   5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni? Nu a fost controlat Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin deloc 1 2 3 4 5

   Anexa 3. Asthma Control Questionnaire®(ACQ)

   1. În ultimele 7 zile, cât de des v-aţi trezit, în medie,	0	Niciodată
   noaptea, din cauza astmului?	1 2	Rareori De puţine ori
   	3	De câteva ori
   	4	De multe ori
   	5	De foarte multe ori
   	6	Nu am putut să dorm din cauza astmului
   2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie,	0	Nu am avut simptome
   simptomele dvs. de astm, când v-aţi trezit	1	Simptome foarte slabe
   dimineaţa?	2 3	Simptome slabe Simptome moderate
   	4	Simptome destul de grave
   	5	Simptome grave
   	6	Simptome foarte grave
   3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă aţi fost, în	0	Deloc limitat/ă
   general, în activităţile dvs. din cauza astmului?	1 2	Foarte puţin limitat/ă Puţin limitat/ă
   	3	Moderat limitat/ă
   	4	Foarte limitat/ă
   	5	Extrem de limitat/ă
   	6	Total limitat/ă

   4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer aţi simţit, în general, din cauza astmului?
   5. În ultimele 7 zile, cât timp aţi avut, în general, un hârâit în piept?
   6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalaţii cu bronhodilatator cu acţiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) aţi folosit, în medie, în fiecare zi? (Dacă nu sunteţi sigur/ă cum să răspundeţi la această întrebare, vă rugăm să cereţi ajutor)	6 Mai mult de 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

   1. Deloc

   2. Foarte puţină

   3. Puţină

   4. Moderată

   5. Destul de multă

   6. Multă

   7. Foarte multă

   1. Niciodată

   2. Rareori

   3. Puţin timp

   4. O perioadă moderată de timp

   5. Mult timp

   6. Cea mai mare parte din timp

   7. Tot timpul

   1. Deloc

   2. 1-2 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

   3. 3-4 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

   4. 5-8 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

   5. 9-12 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

   6. 13-16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

3. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 281 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM cu următorul cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 282 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM

   1. Indicaţii

      Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă simptomatică cronică cu fracţie de ejecţie redusă.

   2. Criterii de includere

      1. În caz de iniţiere a terapiei în ambulator (îndeplinirea criteriilor de mai jos cumulativ):

         1. Pacienţi simptomatici, cu simptome de insuficienţă cardiacă clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau sartani, şi antagonişti de receptori de mineralocorticoizi;

         2. Fracţie de ejecţie sub 40% (documentată prin ecocardiografie sau RMN);

         3. NT-pro BNP sau BNP seric crescut:

            1. NT-proBNP seric peste 600 pg/ml sau BNP seric peste 150 pg/ml dacă pacientul nu a fost spitalizat în ultimele 12 luni pentru agravarea insufcienţei cardiace sau pentru insuficienţă cardiacă acută;

            2. NT-proBNP seric peste 400 pg/ml sau BNP seric peste 100 pg/ml, dacă pacientul a fost spitalizat în ultimele 12 luni pentru agravarea insufcienţei cardiace sau pentru insuficienţă cardiacă acută.

      2. În caz de iniţiere a terapiei la pacienţii spitalizaţi:

         Pacienţi spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă acută sau insuficienţă cardiacă cronică decompensată, stabilizaţi hemodinamic, cu îndeplinirea criteriului: fracţie de ejecţie sub 40%.

      3. Pentru continuarea terapiei, la pacienţi aflaţi pe tratament cronic cu SACUBITRILUM/VALSARTANUM, anterior intrării în vigoare a protocolului de prescriere

      Document medical care să ateste că pacientul este de cel puţin 1 lună pe tratament cu SACUBITRILUM/VALSARTANUM, la iniţiere fiind simptomatic, cu fracţia de ejecţie sub 40%, cu încadrarea în clasa NYHA II, III sau IV, în ciuda tratamentului optim cu betablocante, ACE inhibitori sau sartani, şi antagonişti de receptori de mineralocorticoizi.

   3. Criterii de excludere/întrerupere sau oprire a tratamentului

      • Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu valori ale TA sistolice sub 100 mm Hg.

      • Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie administrat concomitent cu un ACE inhibitor sau un sartan. Din cauza riscului posibil de apariţie a angioedemului la administrarea concomitentă cu un ACE inhibitor, tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiat timp de 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu ACE inhibitor.

      • Dacă pacienţii prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică �95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncţie renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării.

   4. Administrare

      Iniţiere: Doza iniţială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe zi). Poate fi avută în vedere o doză iniţială de 24 mg / 26 mg de două ori pe zi în funcţie de decizia medicului prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului:

      • pacienţi cu TAS�100 -110mmHg;

      • pacienţi cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau sartan, sau care utilizează doze mici din aceste medicamente;

      • pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (eGFR 30-60 sau <30 ml min 1,73m2). Nu este recomandat la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.

        Continuare: Doza iniţială se dublează la 2-4 săptămâni până la atingerea dozei ţintă de menţinere de 97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi).

        Durata tratamentului – tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialişti sau medicii de familie se poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracţionate, în funcţie de evoluţia clinică a pacientului.

        Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală:

      • la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată (eGFR) 60-90 ml/min şi 1,73 m2 ) nu este necesară ajustarea dozei;

      • la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (eGFR 30-60 ml/min şi 1,73 m2) trebuie avută în vedere o doză iniţială de 24 mg/26 mg x2/zi;

      • la pacienţii cu insuficienţă renală severă (eGFR <30 ml min şi 1,73 m2), se recomandă precauţii o doză iniţială de 24 mg 26 x2 zi.

   5. Monitorizarea tratamentului

      La iniţierea tratamentului sau în timpul creşterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării de Sacubitril/Valsartan.

      Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tenisunii arteriale şi a valorilor serice ale potasiului şi creatininei. Dacă pacienţii prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] �95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncţie renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării de Sacubitril/Valsartan.

      Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc, cum sunt insuficienţă renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, care au un regim alimentar cu conţinut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagonişti de mineralocorticoizi. Dacă pacienţii prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea medicaţiei administrate concomitent sau scăderea temporară sau întreruperea definitivă a administrării. Dacă valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.

   6. Prescriptori: medici specialişti cardiologi; medici specialişti de medicină internă; tratamentul poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.”

4. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 282 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 283 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRUM cu următorul

   cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 283 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM+VELPATASVIRUM+VOXILAPREVIRUM

   Indicaţie – Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienţi adulţi cu ciroză compensată – Child – Pugh A, trataţi anterior cu agenţi antivirali cu acţiune directă DAA (oricare din moleculele (OMBITASVIR + PARITAPREVIR + RITONAVIR)+DASABUVIR, LEDIPASVIR + SOFOSBUVIR,

   ELBASVIR + GRAZOPREVIR) şi fără răspuns terapeutic.

   1. Criterii de includere

      Pacienţi adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect şi complet confirmat de către medicul gastroenterolog/infecţionist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de detecţie) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică).

      Comentarii:

      1. Pacienţii cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiţia ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar investigaţiile imagistice efectuate la cel puţin 24 săptămâni să arate lipsa recurenţei bolii. Medicul curant va analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind iniţierea tratamentului antiviral având în vedere rata mare de recidivă a bolii neoplazice şi evoluţia nefavorabilă.

      2. Pacienţii cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ, cu rata de recidivă redusă necesită şi consultul şi acordul medicului curant (hematolog, oncolog).

      3. Pacienţii cu co-infecţie B – dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocolului LB01B CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC

      4. Pentru coinfecţia VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV.

      5. Tratamentul şi monitorizarea infecţiei VHC la pacienţii post-transplant hepatic sau post-transplant de organe solide se va efectua în Centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/ Centrul de transplant care a luat în evidenţă pacientul (pentru pacienţii care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu medicul specialist gastroenterolog/infecţionist din centru, deoarece este necesară asigurarea în permanenţă a imunosupresiei şi ajustarea dozelor de imunosupresoare. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate la pacientii post transplant hepatic. În consecinţă utilizarea medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor şi beneficiilor , iar medicul prescriptor şi pacientul îşi asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.

   2. Evaluarea pre-terapeutică

      1. Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie �15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC . Dacă viremia este mai veche de 6 luni faţă de momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC.

      2. Transaminazele serice (ALT, AST)

      3. Hemograma

      4. Albumina serică

      5. Bilirubina totală

      6. TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie �6

      7. Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului

      8. Creatinina serică şi clearance la creatinină

      9. Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast)

      10. Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă)

      11. Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puţin unul din aceşti parametri este pozitiv se efectuează viremia VHB

      12. Ac anti citomegalovirus IGM – la pacienţii cu transplant

      13. Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral.

      14. Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).

   3. Criterii de excludere/contraindicaţii

      1. Pacienţii adulţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral sustinut (RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior şi cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecţie)

      2. Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh> 6 puncte

      3. Cancerele hepatice tratate prin rezecţie, ablaţie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură.

      4. Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ

      5. Pacienţi cu insuficienţă renală cronică severă (e GFR

      6. Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: Toate interacţiunile medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul produsului şi listarea graficului de interacţiuni posibile.

   4. Tratament – posologie:

      Combinatii (SOFOSBUVIR 400 mg +VELPATASVIR 100 mg +VOXILAPREVIR 100 mg) –

      1cp/zi

   5. Durata tratamentului :

      – 12 săptămâni

   6. Monitorizarea tratamentului

      La terminarea tratamentului:

      • Transaminazele serice, Hemograma, albumina, INR.

        La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:

      • Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC

      Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor , se va repeta Ag HBs şi ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.

   7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei

      1. Răspuns virusologic susţinut (RVS-12):

         • ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.

      2. Eşec terapeutic:

      • ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.

   8. Prescriptori

   Medicii din specialitatea gastroenterologie şi medici din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CASAOPSNAJ.”

5. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 283 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM cu următorul cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM

   1. Indicaţii şi criterii de includere

      Adulţi (vârsta �18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non- familială) şi dislipidemie mixtă primară

      Alirocumab este indicat la adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) sau cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă:

      • în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi la care nu a fost posibilă obţinerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrata în doza maximă tolerată , sau

      • în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.

      Diagnosticul de hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic şi explorărilor paraclinice, după caz : deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu

      potenţial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil şi bilanţul lipidic va fi reevaluat.

   2. Doze şi mod de administrare

      Doza iniţială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienţii care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL- colesterolului (>60%), tratamentul poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar).

      Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcţie de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul initierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis in functie de riscul cardiovascular specific al pacientului şi răspunsul acestuia la tratament.

      Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la iniţierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienţi trataţi cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni.

      Ţintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:

      Clase de risc		Ţinta de LDL-colesterol
      RCV foarte crescut	Indivizi cu cel puţin una din următoarele:	<55 mg dl şi reducerea cu �50% din valoarea pre- tratament
      RCV crescut	Indivizi cu:	<70 mg dl şi reducerea cu �50% din valoarea pre- tratament

      • BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC şi AIT şi BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (>50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide.

      • DZ cu afectare de organ ţintă sau �3 FR majori sau DZ tip 1 şi durata>20 de ani

      • BRC severă (RFGe<30 ml min 1,73 m2)

      • Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major

      • SCORE �10%.

      • Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului >310mg/dL sau LDL colesterol >190mg/dL sau TA �180/110 mmHg

      • Hipercolesterolemie familială fără alt FR major

      • Pacienţii cu DZ cu durata �10 ani, fără afectare de organ- ţintă şi cu FR adiţionali

      • BRC moderată (RFGe =30-59 mL/min/1,73 m2)

      • SCORE �5% şi <10%

      RCV moderat		<100 mg dl
      RCV scăzut		<115 mg dl

      • Pacienţi cu DZ tineri (<35 ani în dz tip 1, <50 2), cu durata<10 şi fără fr adiţionali

      • SCORE �1% şi <5%

      • SCORE <1%

      Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia situaţiilor în care apare intoleranţă, contraindicaţii sau nu se reuşeşte obţinerea ţintei terapeutice.

      Alirocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a braţului.

      Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecţii a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare.

      Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate, inflamaţii sau infecţii cutanate.Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în acelaşi loc de administrare a injecţiei.

      Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.

   3. Monitorizarea tratamentului

      Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ţinta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4-8 săptămâni.

      Dupa stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol- ului se va face initial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab daca valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl.

      Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.

   4. Contraindicaţii

      Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

   5. Precauţii de administrare

      Dacă apar semne sau simptome de reacţii alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab şi iniţiat un tratament simptomatic adecvat.

      Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară<30 ml min 1,73m²).

      Alirocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

   6. Întreruperea tratamentului

      Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul.

   7. Prescriptori

   Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

6. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 284 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) cu următorul cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 285 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA)

   1. Indicaţii:

      Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul iniţiat cu bifosfonaţi sau care au intoleranţă sau contraindicaţie la bifosfonaţi.

   2. Criterii de includere

      1. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani şi care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos:

         • au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult, după 50 ani.

         • au scor T� -2,5 DS şi asociază alţi 3 factori de risc din tabelul de mai jos*

      2. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonaţi este contraindicat, sau există intoleranţă la tratamentul cu bisfosfonaţi;

      3. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condiţiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonaţi. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonaţi şi unul dintre cele 2 criterii de mai jos:

         1. apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la iniţierea acestuia

         2. pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry=absorbţiometrie duală cu raze X), � 5% la nivelul coloanei lombare sau capului femural, sau 4% la nivelul şoldului total, repetată la � 1 an

         * Factorii de risc inclusi in calcularea FRAX (WHO)	Caracteristici
         Varsta	> 65 ani la femei
         Menopauza precoce	Ultima menstruaţie înainte de 40 de ani
         IMC (indice de masă corporală)	<19 kg m2
         Tratament cu glucocorticoizi	Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici � 7,5 mg / zi prednison sau echivalent
         Istoric familial de fractură de şold	Fractura de şold la unul dintre părinţi

         Fumatul activ	Pacient fumator in prezent
         Artrita reumatoidă	Diagnostic confirmat
         Osteoporoza secundară	Pacientul prezintă o afecţiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfecta, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boala hepatică cronica, tratamentul cu inhibitori de aromatază

      4. Pacienţi (femei în postmenopauză) aflaţi deja în tratament cu denosumab şi care respectă indicaţia compensată. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă.

   3. Iniţierea tratamentului (documente/investigaţii):

      1. Dacă este cazul, DXA şold şi/sau DXA coloană. În condiţiile imposibilităţii măsurării DMO la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius)

      2. Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;

      3. Tratament anterior pentru osteoporoză;

      4. Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D, alte investigaţii necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant

   4. Doze şi mod de administrare

      Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a braţului.

      Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) şi vitamină D (800 – 1000 UI/zi) în cazul suficienţei de vitamină D şi al unei funcţii renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, si se administrează metaboliţi activi ai vitaminei D la cei cu funcţie renală afectată, la indicaţia medicului curant.

   5. Criterii de excludere

      Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

      (lista excipienţi: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile).

   6. Alte precauţii şi recomandări

      1. Este important să se identifice pacienţii cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu înainte de fiecare doză, şi la pacienţii cu predispoziţie la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficienţă renală severă), în decurs de două săptămâni după doza iniţială.

         Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia.

      2. Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul iniţial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va creşte.

      3. Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanenţă osoasă mare, pentru a evita creşterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab.

   7. Monitorizare

      1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant;

      2. Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni.

   8. Medicii prescriptori

   Iniţierea şi continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie.”

7. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 285 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM cu următorul cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM

   INTRODUCERE

   Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartiajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice.

   Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi in această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).

   RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a fibroblaştilor sintetizat la nivelul octeoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creşterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziţia 1 a a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar.

   Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilaţi sau 1,25 dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1-2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3-6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirugicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin hemiepifiziodeză.

   Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi creşte concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.

   Indicaţie terapie

   Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidenţe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de minim 1 an şi la adolescenţi al căror schelet este încă în creştere.

   SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII

   Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni deformităţile scheletale şi de a reduce durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).

   CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB

   Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent

   1. Copiii cu vârsta de minim 1 an şi adolescenţi al căror schelet este încă încreştere(definită ca viteza de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesccriteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1-3

   2. Istoricul  familial  de  RHF  X-linkat  şi/sau  confirmare  genetică  (identificareamutaţiilor genei PHEX).

      Daca analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserţiuni:

      • valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);

      • transmiterea tata-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei dupa vârsta doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;

      • coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior

        (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;

      • coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile de terapie.

   3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convenţională(analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent):

      1. Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4-8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere similare cu cea pretratament după un an de terapie convenţională

         şi/sau

      2. Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism – definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un an de terapie convenţională (anexa 3)

         şi/sau

      3. Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic

         şi/sau

      4. Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni)

      Sau

      3’) Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale:

      • Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi/sau

      • Apariţia nefrocalcinozei

      Sau

      3”) Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării uneimonitorizări adecvate

   4. Valori ale fosfatemiei sub limitele normale pentru vârstă la momentul iniţeriiterapiei

   PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU INIŢIEREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB (* EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 1 SĂPTĂMÂNĂ,

   ** EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 3 LUNI)

   1. **criterii  antropometrice  (greutate,  înălţime,  talie  şezândă  sau  raport  vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice derahitism (genu varum/genu valgum etc) + măsurarea distanţei intercondilare în genuvarum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală(inclusiv tensiunea arterială)

      • standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I şi colab)

   2. ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) – pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3

   3. *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeunsau la minim 4 ore de la ultima masă– valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab

   4. *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani

   5. dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D in cazuri selectionate

   6. dozare FGF23– în cazuri selecţionate – vezi criterii de includere punctul 2 sautestarea mutatiei PHEX in mod specific pentru cazurile de pacienti de novo fara istoricfamilial de HXL,

   SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE)

   Consideraţii generale

   Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator.

   Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă.

   Doze

   Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la

   interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.

   Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel:

   După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia

   serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă* pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută aceeaşi doză.

   *Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului.

   În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).

   În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.

   Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).

   Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

   PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU IMONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB

   1. Clinic

      Aceeaşi parametrii cu cei de la iniţiere – la interval de 6 luni

   2. Paraclinic şi explorări complementare

   	3 luni	6 luni	Anual
   Fosfatemia	la 14 zile după iniţiere şi la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2-3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
   Calcemie	+
   Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/creatinină în spotul de urină	+
   Fosfatază alcalină	+
   PTH	+
   1,25 (OH)2 D		+
   25OHD			+

   Radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi)			+ sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped)
   Ecografie renală		în primul an de tratament	după primul an de terapie
   Consult stomatologic		+
   Consult ortopedic			+ sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice

   • Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex

   • Examen FO şi RMN cerebral – în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare

   • Examen ORL si audiograma la nevoie

   CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB

   1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog saupediatrucu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic.

   2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:

      În cursul primului an de terapie

      îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an)

      Normalizare valori fosfor

      Normalizare valori fosfataza alcalină

      Imbunătăţire scor radiologic rahitism la 40 / 64 săptămâni

   3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:

   Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau

   Viteza de creştere sub 2 cm pe an sau

   Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau

   Complianţă inadecvată sau

   Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului – pe parcursul terapiei

   Prescriptori:

   După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile

   fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări.

   ANEXA 1.

   CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF

   Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu.

   Statură mică

   Mers cu baza de susţinere largă

   Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada mici copilării

   ANEXA 2.

   CRITERII BIOLOGICE DE RHF

   Calcemie normală/low normal Hipofosfatemie

   Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%* Valori crescute ale fosfatazei alcaline

   Valori normale/uşor crescute ale PTH Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D

   Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D

   * se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică

   Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1-(Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh))X100

   ANEXA 3

   CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM – scor Thacher (RSS) – apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil – 10, maxim pumn =4, maxim genunchi = 6).

   Definiţie grad rahitism radius şi ulnă
   0	Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
   0,5	Hiperlucenţa marginii metafizei, fără neregularităţi sau deformări
   1	Platou de creştere lăţit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă
   1,5	Concavitate metafizară parţială sau neregularităţi parţiale ale marginilor metafizare
   2	Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate
   Se însumează punctaj ulnă şi punctaj radius (total maxim= 4 puncte)
   Definiţie grad rahitism femur şi tibie
   0	Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
   1	Hiperlucenţa paţială, marginea netă a metafizei vizibilă
   2	Hiperlucenţa paţială, dispariţia marginii nete a metafizei
   3	Hipertransparenţă completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală
   Scorul se multplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puţin de ½ din suprafaţa platoului
   Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte)

   

   Antebraţ

   Grad

   Genunchi

   Grad

8. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 286 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 287 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM cu următorul cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 287 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM

   1. Indicaţii

      Afliberceptum este indicat la adulţi pentru tratamentul:

      1. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă),

      2. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală),

      3. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)

   2. Criterii de excludere

      • Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi

      • Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată

      • Inflamaţie intraoculară activă, severă

   3. Doze si Mod de administrare

      Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene.

      Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene.

      1. Degenerescenţa maculara legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)

         Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg t, echivalent cu 50 microlitri.

         Tratamentul cu afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.

         Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menţinut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „trateaza si prelungeste”, crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător, la un minim de două luni în timpul primelor 12 luni de tratament.

         În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.

         Nu au fost studiate intervale de tratament între injectectări mai lungi de patru luni.

      2. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală)

         Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.

         După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii.

         Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratează si prelungeşte”, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului.

      3. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de 2 luni.

         După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum , şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip

         „tratează si prelungeşte”, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există însă date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.

         În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.

         Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat cu o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat.

   4. Monitorizare

      Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare.

      După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochilui, fotofobie, vedere înceţoşată).

      Nu este necesară monitorizarea între administrări.

      Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie).

   5. Prescriptori:

   Tratamentul se initiaza si se continua de catre medicul in specialitatea oftalmologie.”

9. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 287 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 288 cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM cu următorul cuprins:

   ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 288 cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM

   Indicaţii terapeutice

   Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi la pacienţii cu hipertensiune oculară.

   • Ca monoterapie la pacienţii:

     • care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi in prima linie

     • care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie

     • care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii la tratamentul de primă linie

   • Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante Tafluprostum este indicat la adulţi cu vârsta �18 ani.

   Doze şi mod de administrare

   Doza recomandată este o picătură de Tafluprostum în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat (afectaţi), o dată pe zi, seara.

   Frecvenţa administrării nu trebuie să depăşească o dată pe zi

   Nu se utilizeaza Tafluprostum mai mult de o dată pe zi, deoarece eficacitatea tratamentului poate să fie redusă in cazul administrarilor cu frecventa mai mare.

   In cazul in care se omite administrarea unei doze, nu se administreaza o doza dubla pentru a compensa doza uitata ci se continua administrarea cu doza uzuala.

   Contraindicaţii

   • Hipersensibilitate la substanţa activă tafluprost sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi.

   • In perioada de alaptare

   • In graviditate

     Atenţionări şi precauţii

   • in caz de operatii pe globul ocular inclusiv cataracta

   • in caz de inflamatii ale anexelor sau globului ocular

   • in caz de herpes simplex ocular

     In situatiile mentionate anterior se va sista tratamentul cu Tafluprost si se va inlocui cu un beteblocant sau inhibitor de anhidraza carbonica.

     Efecte adverse Foarte frecvente :

   • modificare treptată a culorii ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun în partea colorată a ochiului cunoscută sub denumirea de iris. În cazul în care culoarea ochilor dumneavoastră este un amestec de culori (albastru-brun, gri-brun, verde-brun sau galben-brun), este mai probabil să observaţi aceste modificări decât dacă aveţi o culoare unică a ochilor (albaştri, gri, căprui sau verzi). Orice modificare a culorii ochilor poate necesita ani de zile să apară, cu toate că este vizibilă, de regulă, după 8 luni de tratament. Aceste modificări ale culorii ochilor pot fi permanente şi diferenţa de culoare e mai evidentă dacă utilizaţi Saflutan la un singur ochi. Se pare că nu sunt probleme asociate cu modificarea culorii ochilor.

   • înroşire a ochilor

   • iritaţie a ochilor (senzaţie de arsură, mâncărime, usturime, înţepături sau senzaţie de corp străin în ochi). In caz de Iritaţie severă a ochilor, care determină lăcrimarea excesivă a ochilor, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze imediat medicului curant putand fi necesară reevaluarea tratamentului.

   • modificare treptată a genelor ochiului tratat şi a părului fin din jurul ochiului tratat. Aceste modificări implică accentuarea culorii (înnegrirea), creşterea lungimii, grosimii şi numărului de gene.

     Frecvente:

   • iritaţie sau afectare a suprafeţei ochiului, inflamare a pleoapelor (blefarită), durere la nivelul ochiului, sensibilitate la lumină (fotofobie), conjunctivită.

     Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane):

   • umflare a pleoapelor, uscăciune a ochilor, inflamare sau iritaţie a suprafeţei ochiului (keratită), vedere înceţoşată, inflamare a părţii colorate a ochiului (uveită), inflamare a retinei (edem macular).

   • erupţii trecătoare pe piele

   • înnegrire a pielii pleoapelor.

   Prescriptori:

   Tratamentul se initiaza de catre medicul oftalmolog si poate fi continuat de catre medicul oftalmolog sau medicul de familie in dozele si pe durata mentionate in scrisoarea medicala.”

10. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 288 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 289 cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 289 cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM

    INDICAŢII:leucemie acută promielocitară (LAP)

    CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:

    • inducerea remisiunii şi consolidare la pacienţii adulţi care prezintă:

      • leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată (număr de leucocite �10 x 103/µl) în asociere cu acidul all-trans– retinoic (AATR)

      • leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi inclus un retinoid şi chimioterapie)

        caracterizată prin prezenţa translocaţiei t (15;17) şi / sau prezenţa genei leucemiei promielocitare / receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RAR-alfa)

        CONTRAINDICAŢII:

        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

        Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacţii adverse grave determinate la sugari şi la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte şi pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului).

        TRATAMENT

        Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a leucemiilor acute şi trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor hematologice

        Doze si mod de administrare:

        1. Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată

           • Schema tratamentului de inducţie:

             • intravenos, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, în fiecare zi, până la obţinerea remisiunii complete.

             • dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.

           • Schema tratamentului de consolidare:

             • intravenos, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, 5 zile pe săptămână.

             • se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4 cicluri.

        2. Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară

           • Schema tratamentului de inducţie:

             • intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg şi zi, în fiecare zi, până la obţinerea remisiunii complete (mai puţin de 5% blaşti în măduva osoasă, fără prezenţa de celule leucemice).

             • dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.

           • Schema tratamentului de consolidare:

             • trebuie să înceapă la 3-4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducţie

             • intravenos, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe săptămână, urmate de 2 zile de pauză;

             • tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni

        • Mod de administrare:

          • perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la 4 ore în caz de reacţii vasomotorii.

          • nu este necesară montarea unui cateter venos central.

          • pacienţii trebuie internaţi la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii şi pentru asigurarea unei supravegheri adecvate.

            Amânarea, modificarea şi reiniţierea dozei

            tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid de arsen

            tratamentul trebuie reluat numai după dispariţia evenimentului toxic sau după revenirea la starea iniţială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat cu 50% din doza zilnică anterioară.

            dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza iniţială.

            pacienţilor care prezintă o recurenţă a toxicităţii nu trebuie să li se mai administreze tratamentul.

            MONITORIZARE DE LABORATOR:

        • determinare:

          • hemoleucograma

          • probe hepatice

          • probe renale

          • glicemie

          • electroliţi

          • coagulare

        de cel puţin două ori pe săptămână şi mai frecvent la pacienţii instabili clinic, în timpul fazei de inducţie şi cel puţin săptămânal în timpul fazei de consolidare.

        ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII

        • Sindromul de activare a leucocitelor(sindromul de diferenţiere LAP; sindrom de acid retinoic):

          • caracterizat prin febră, dispnee, creştere ponderală, infiltrate pulmonare şi revărsate pericardice şi pleurale, cu sau fără leucocitoză

          • de la apariţia primelor semne care ar putea sugera prezenţa sindromului (febră inexplicabilă, dispnee şi/sau creştere ponderală, zgomote anormale la auscultaţia pulmonară sau anomalii radiografice), tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar şi trebuie administrate imediat doze mari de corticosteroizi (dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe zi), indiferent de numărul de leucocite; acest tratament trebuie continuat timp de cel puţin 3 zile sau mai mult, până la reducerea semnelor şi simptomelor; dacă se justifică/este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic concomitent

          • imediat după remiterea semnelor şi simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza anterioară, în primele 7 zile; ulterior, în absenţa înrăutăţirii toxicităţii anterioare, administrarea trioxidlui de arsen poate fi reluată cu doza completă; în cazul reapariţiei simptomelor, administrarea trebuie redusă la doza utilizată anterior.

          • pentru a preveni apariţia sindromului de diferenţiere LAP în timpul tratamentului de inducţie, se poate administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală şi zi, pe tot parcursul tratamentului de inducţie), începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârşitul terapiei de inducţie la pacienţii cu LAP.

          • nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi – nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea combinată de corticosteroizi şi chimioterapie în sindromul de activare leucocitară determinat de trioxidul de arsen.

        • Modificări ale electrocardiogramei (ECG)

          • trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT şi bloc atrioventricular complet; prelungirea intervalului QT poate duce la apariţia unei aritmii ventriculare, potenţial fatală, de tip torsada vârfurilor

          • înainte de iniţierea tratamentului cu trioxid de arsen:

            • trebuie efectuat un ECG cu 12 derivaţii

            • trebuie determinaţi electroliţii serici (potasiu, calciu şi magneziu) şi creatinina serică;

            • anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate

            • dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se ştie că prelungesc intervalul QT.

            • pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru torsada vârfurilor trebuie supuşi monitorizării cardiace continue (ECG).

            • în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde:

              • dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se lua în considerare administrarea trioxidului de arsen

              • trebuie adoptate măsuri de corectare

              • QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate

        • în timpul tratamentului cu trioxid de arsen:

          • concentraţiile de potasiu trebuie menţinute la valori mai mari de 4 mEq/l

          • concentraţiile de magneziu trebuie menţinute la valori mai mari de 1,8 mg/dl.

          • pacienţii la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie reevaluaţi şi trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de risc asociaţi; de asemenea, va fi evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului

        • în cazul apariţiei sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat:

          • pacientul trebuie internat şi monitorizat continuu,

          • trebuie evaluaţi electroliţii serici,

          • tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc scade sub 460 milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate şi sincopa şi ritmul cardiac neregulat se remit.

          • după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă nu reapare prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg de greutate corporală şi zi, pentru o a doua săptămână; doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza iniţială dacă nu apare nicio prelungire.

        • În timpul tratamentului de inducţie şi de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată de două ori pe săptămână, iar la pacienţii instabili clinic mai frecvent.

        • Hepatotoxicitatea

          • s-au înregistrat reacţii hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducţie sau consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor

          • tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârşitul programat al terapiei, la orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Naţional pentru Cancer).

          • imediat ce concentraţiile bilirubinei şi/sau ale TGO, şi/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut faţă de limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absenţa înrăutăţirii toxicităţii anterioare, administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă.

          • în cazul reapariţiei hepatotoxicităţii, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită definitiv.

        • Hiperleucocitoza

          • poate apărea în timpul tratamentului de inducţie

          • cazurile cu leucocitoză susţinută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a menţine numărul de leucocite în sânge � 10 x 103/µl şi ulterior redusă treptat.

            Recomandare pentru iniţierea administrării de hidroxiuree

            Nr. absolut leucocite	Hidroxiuree
            10–50 x 103/µl	500 mg de patru ori pe zi
            > 50 x 103/µl	1000 mg de patru ori pe zi

        • Apariţia unei a doua patologii maligne

          • trioxidul de arsen prezintă potenţial carcinogen la om; pacienţii trebuie monitorizaţi din punct de vedere al apariţiei unei a doua patologii maligne.

        • Encefalopatie

          • la pacienţi cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente cu vitamina B1.

          • pacienţii cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor şi simptomelor de encefalopatie după iniţierea tratamentului cu trioxid de arsen

        • Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

          • femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trioxid de arsen

          • trioxidul de arsen este embriotoxic şi teratogen în studii la animale; dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt.

          • arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte şi pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului

        • Supradozaj

          • în cazul apariţiei simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu: convulsii, slăbiciune musculară şi confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de arsen şi administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică �1 g pe o durată ce trebuie stabilită ţinând cont de valorile arsenului urinar.

          • la pacienţii care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până la dispariţia oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viaţa; ulterior, poate fi administrată penicilamină în doză zilnică �1 g.

          • în prezenţa unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/m2 la intervale de 8 ore, timp de 5 zile şi apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni.

          • la pacienţii cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa.

        PRESCRIPTORI:

        • Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.”

11. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 289 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 290 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 290 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM

    Indicatia terapeutica

    Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost trataţi anterior cu sorafenib

    Criterii pentru includerea unui pacient in tratament

    CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT

    • vârsta � 18 ani

    • Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, in conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), in cazul pacientilor deja diagnosticati cu ciroza

    • Pacienţi cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezectie, transplant hepatic, ablatie locala, chimio-embolizare sau Sorafenib

    • Esec al tratamentului anterior cu Sorafenib

    • Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, in timpul a cel putin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib

    • Functie hepatica conservata (in opinia medicului curant)

    • Parametri hematologici, hepatici, renali si de coagulare adecvati (in opinia medicului curant)

    • status de performanta ECOG – 0, 1

      CRITERII DE EXCLUDERE

    • transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic

    • tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptand Sorafenib

    • oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicitatii legata de Sorafenib

    • afectare cardiaca (in opinia medicului curant)

    • insuficienta hepatica scor Child-Pugh B sau C

      Doze şi mod de administrare

      Doze

      Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.

      Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeaşi zi, imediat ce pacientul îşi aminteşte. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.

      Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.

      Ajustări ale dozelor

      Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.

      Pentru modificări recomandate ale dozei şi măsurile care trebuie luate în cazul reacţiilor cutanate mână-picior (RCMP) / sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară – se gasesc in RCPul produslui.

      Regorafenib trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).

      Insuficienta hepatica

      Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi.

      Insuficienţă renală

      Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă.

      Vârstnici

      În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri.

      Contraindicatii

      • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

        Monitorizarea tratamentului

        INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI:

      • Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totala)

      • Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serica, INR)

      • Examen sumar de urina / efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei

      • Evaluare cardiologica (inclusiv EKG si ecocardiografie)

      • Evaluare imagistica (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasa – daca nu au fost efectuate in ultimele 3 luni);

      CRITERII PENTRU INTRERUPEREA TRATAMENTULUI

      Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la :

      • Esecul tratamentului (pacientii cu progresie radiologica)

      • Efecte secundare (toxice) nerecuperate

      • Decizia medicului

      • Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul

      Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificarilde de doza sunt la latitudinea medicului curant)

      Efecte hepatice

      Se recomandă monitorizarea strictă a siguranţei globale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienţi, iar expunerea poate fi crescută la aceşti pacienţi.

      Infecţii

      Regorafenib a fost asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecţiei, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib.

      Hemoragie

      În cazul sângerării severe care necesită intervenţie medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib.

      Perforaţie şi fistulă la nivel gastrointestinal

      Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienţii care dezvoltă perforaţii sau fistule gastrointestinale.

      Ischemie cardiacă şi infarct

      La pacienţii care prezintă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se recomandă intreruperea tratamentului cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor şi a riscurilor potenţiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv.

      Hipertensiune arterială

      Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariţiei unei crize hipertensive.

      Anevrisme şi disecţii arteriale

      Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenţie în considerare la pacienţii cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

      Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

      Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.

      Sarcina

      Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar şi după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă şi a riscului pentru făt.

      Alăptarea

      Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.

      Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.”

12. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 290 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB

    Indicaţia terapeutica

    Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină.

    Criterii pentru includerea unui pacient in tratament

    CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT

    • vârsta � 18 ani

    • diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului, ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic sau citologic

    • boala metastatica sau local avansata (nerezecabila).

    • status de performanta ECOG 0 – 2

    • progresia bolii in timpul sau după un tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina sau recidiva bolii in primele 12 luni ce urmează unei chimioterapii adjuvante/neoadjuvante pe baza de săruri de platina.

      CRITERII DE EXCLUDERE

    • Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi

    • Sarcina sau alăptare

    • pacienţi care au beneficiat anterior de administrarea unui imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1 si au prezentat boala progresiva la acesta; pot beneficia de atezolizumab pacienţii care au primit anterior unu imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1, din surse de finanţare diferite de Programul National de Oncologie si nu au prezentat boala progresiva la medicamentul respectiv

    • In cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC sau dependente de corticoterapie; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu atezolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, daca medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.

      Doza si mod de administrare

      Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

      Durata tratamentului – până la pierderea beneficiului clinic sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat

      Doze întârziate sau omise – dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze.

      Modificările dozei pe durata tratamentului – nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.

      Doze întârziate sau întreruperea administrării dozei in functie de toxicitate – aceste recomandari sunt gasite in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului)

      Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la  latitudineamedicului curant):

      • În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală

      • În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate � 3

      • În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.

      • În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.

      Contraindicatii

    • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      Monitorizarea tratamentului:

      EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conţine:

      • Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecţiunii (criteriul de includere in tratament) – examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcţie de decizia medicului curant;

      • Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare

      • Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare in funcţie de necesităţi – medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare

        MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII:

      • evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcţie de posibilităţi)

      • evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare si periodicitatea acestora

      • alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare in funcţie de necesităţi – medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare

        CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:

      • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri,nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8-12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

      • Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului

      • Decizia medicului curant

      • Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul

      Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

      Vârstnici

      Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab la pacienţi vârstnici.

      Insuficienţă renală

      Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienţi cu insuficienţă renală.

      Insuficienţă hepatică

      Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Femei aflate la vârsta fertilă

      Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi timp de 5 luni după tratamentul cu atezolizumab.

      Sarcina

      Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Alăptarea

      Nu se cunoaşte dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Fertilitatea

      Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilităţii.

      Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.”

13. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 291 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 292 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 292 cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM

    Indicatia terapeutica

    CABOZANTINIB este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulţi care au urmat anterior o terapie ţintită asupra factorului de creştere al endoteliului vascular (FCEV).

    Criterii pentru includerea unui pacient in tratament

    CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT

    • vârsta � 18 ani

    • pacienţi cu diagnostic citologic sau histologic de neoplasm renal cu celule clare

    • pacienti care au primit deja cel putin o linie de tratament TKI anti VEGF (Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib sau Axitinib)

    • progresie tumorala confirmata radiologic in timpul ultimului tratament TKI anti VEGF sau in timpul celor 6 luni dupa tratamentul cu TKI anti VEGF

    • status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2

    • funcţie hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant).

      CRITERII DE EXCLUDERE

    • pacientii cu status de performanta > 2

    • tratament anterior cu Everolimus, alt inhibitor al cailor TORC/PI3k/ART sau pacienti care au beneficiat anterior de tratament cu cabozantinib si au prezentat progresie sau toxicitate

    • pacienti cu functie biologica alterata (in opinia medicului curant)

    • pacienti cu afectiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afecteaza absorbtia medicamentului pe cale orala

      Doza si mod de administrare

      Pentru CCR doza recomandată de CABOZANTINIB este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.

      CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie să fie zdrobite. Pacienţii trebuie instruiţi să nu consume alimente cu cel puţin 2 ore înainte de şi timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB.

      Abordarea reacţiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de CABOZANTINIB. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puţin de 12 ore până la următoarea doză.

      Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinib in caz de apariţie a reacţiilor adverse – se găsesc in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).

      Contraindicatii

    • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      Monitorizarea tratamentului:

      INAINTE DE INITIEREA TRATAMENTULUI:

    • Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT)

    • Alte analize de biochimie (creatinina; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalina)

    • Examen sumar de urina / efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei

    • Evaluare cardiologica (inclusiv EKG si ecocardiografie)

    • Evaluare imagistica (ex CT torace, abdomen si pelvis; +/- scintigrafie osoasa – daca nu au fost efectuate in ultimele 3 luni);

      Criterii pentru întreruperea tratamentului

      Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la :

      • Eşecul tratamentului (pacientii cu progresie radiologica / deteriorare clinica)

      • Efecte secundare (toxice) nerecuperate

      • Decizia medicului

      • Dorinţa pacientului de a intrerupe tratamentul

      Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

      Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenţie pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria

      şi evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamaţii ale mucoaselor, constipaţie, diaree, vărsături).

      Grupe speciale de pacienţi

      Pacienţi vârstnici Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta � 65 ani).

      Pacienţi cu insuficienţă renală Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

      Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru aceşti pacienţi. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât cabozantinib nu este recomandat la aceşti pacienţi.

      Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

      Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie

      Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienţilor de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienţii de sex masculin şi feminin, precum şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei.

      Sarcina

      Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale şi teratogene. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.

      Alăptarea

      Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul şi/ sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potenţiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib şi timp de cel puţin 4 luni după încheierea terapiei.

      Fertilitate

      Nu există date privind fertilitatea la om.

      Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.”

14. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 292 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM

    1. Indicatii

       

       

       avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali

       progesteronici) si expresie negativa pentru receptorii 2 neu al factorului de crestere

       pozitivi (estrogenici si/sau

       epidermica (HER 2), ca terapie hormonala initiala cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum in asociere cu Letrozol, in absenta crizei viscerale simptomatice cu implicatii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt

       Ribociclib este indicat în tratamentul femeilor aflate in post-menopauza cu cancer mamar

       *In studiile clinice de înregistrare, criza viscerala a fost definita astfel:

       

       limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatica viscerala, in baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia daca este oportuna utilizarea combinatiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonati pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.

       paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale],

       

       • Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici si sau progesteronici) şi expresie negativa pentru receptorul HER2-neu

       • Vârsta peste 18 ani

       • Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2

       • Probe biologice care, in opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă

       • Efectuarea EKG inaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care sa rezulte un interval QTcF <450 msec

    2. Criterii de includere:

       

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       Femei în pre- sau perimenopauză,fără ablaţie ovariana sau fără supresie ovariana cu un agonist de LHRH

    3. Criterii de excludere:

       

       • Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.

       • Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.

    4. Tratament:

       

       de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.

       Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib si Letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.

       Atunci când este administrat concomitent cu Ribociclib, doza recomandată de letrozol este

       

       Produsului (RCP)

       Modificările dozei de RIBOCICLIB – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor

       

       • Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.

       • Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.

       • Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Kisqali. După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu şi la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.

       • Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4

       • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi mielosupresive

    5. Monitorizarea tratamentului:

       

       • Progresia bolii (obiectivat imagistic si/sau clinic)

       • Toxicităţi inacceptabile

       • Dacă, datorita reactiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 200 mg/zi

    6. Întreruperea tratamentului:

    7. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.”

       

15. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 293 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 294 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 294 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM

    DEFINIŢIA AFECŢIUNII

    • Mielomul Multiplu (MM)

      CRITERII DE INCLUDERE

      • În asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivat şi refractar, cărora li s-au administrat cel puţin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă şi bortezomib, şi care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.

        CRITERII DE EXCLUDERE

      • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      • sarcina

      • femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condiţiile Programului de prevenire a sarcinii

      • pacienţi de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare

    TRATAMENT

    Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unor medici cu experienţă în tratamentul mielomului multiplu; schema de tratament va fi menţinută sau modificată, în funcţie de datele clinice şi de laborator.

    Mod de administrare:

    se administrează oral, la aceeaşi oră în fiecare zi.

    capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate ; capsulele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente

    dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare; doza nu trebuie ajustată pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare

    se recomandă apăsarea pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

    Doza recomandată:

    pomalidomida: doza iniţială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile.

    dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

    Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariţia progresiei bolii sau a unei toxicităţi inacceptabile.

    Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

    Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie � 1 x 109/l şi numărul de trombocite trebuie să fie � 50 x 109/l.

    Instrucţiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 1, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 2 de mai jos:

    Tabelul 1. Instrucţiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă

    Toxicitate	Modificarea dozei
    Neutropenie*
    NAN** <0,5 x 109/l sau neutropenie febrilă (febră � 38,5°C şi NAN <1 x 109/l)	întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***.
    NAN revine la � 1 x 109/l	reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

    Pentru fiecare scădere ulterioară <0,5 x 109/l	întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
    NAN revine la � 1 x 109/l	reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
    Trombocitopenie
    Număr de trombocite <25 x 109/l	întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***.
    Numărul de trombocite revine la � 50 x 109/l	reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
    Pentru fiecare scădere ulterioară <25 x 109/l	întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
    Numărul de trombocite revine la � 50 x 109/l	reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
    Erupţie cutanată tranzitorie
    Erupţie cutanată tranzitorie = gradul 2-3	se va lua în considerare întreruperea sau încetarea administrării tratamentului cu pomalidomidă.
    Erupţie cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariţia veziculelor (inclusiv angioedem, erupţie cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (TEN) sau reacţia medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS)).	se va înceta definitiv tratamentul
    Altele
    Alte reacţii adverse mediate � gradul 3 legate de pomalidomidă	întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; se va relua la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară, în următorul ciclu (reacţia adversă trebuie să fie remisă sau ameliorată la � gradul 2 înaintea reluării dozelor).

    *În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creştere. **NAN – Număr absolut de neutrofile, ***HLG – Hemograma completă

    Tabelul 2. Reducerea dozei de pomalidomidă

    Nivel de doză	Doză de pomalidomidă pe cale orală
    Doză iniţială	4 mg
    Nivel de doză -1	3 mg
    Nivel de doză -2	2 mg
    Nivel de doză -3	1 mg

    Dacă reacţiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului trebuie oprită.

    In cazul in care nu este disponibila in Romania decat forma farmaceutica Pomalidomida 4 mg, in cazul in care apar reactii adverse care nu pot fi gestionate de catre medical specialist se recomanda intreruperea temporara a tratamentului.

    Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

    Instrucţiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 3.

    Tabelul 3. Instrucţiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

    Toxicitate	Modificarea dozei
    Dispepsie = gradul 1-2	se menţine doza şi se tratează cu blocanţi ai receptorilor de histamină (H2) sau medicamente echivalente; se va scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă.
    Dispepsie � gradul 3	se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate; se adaugă un blocant H2 sau un medicament echivalent şi se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
    Edem � gradul 3	se utilizează diuretice după cum este necesar şi se scade doza cu un nivel de doză.
    Confuzie sau modificări ale dispoziţiei � gradul 2	se întrerupe doza până la dispariţia simptomelor; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
    Slăbiciune musculară � gradul 2	se întrerupe doza până la slăbiciune musculară � gradul 1; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
    Hiperglicemie � gradul 3	se scade doza cu un nivel de dozaj; se tratează cu insulină sau medicamente antidiabetice orale, după necesităţi.
    Pancreatită acută	se opreşte dexametazona din cadrul regimului terapeutic.
    Alte reacţii adverse legate de dexametazonă � gradul 3	se opreşte administrarea dozelor de dexametazonă până la rezolvarea reacţiilor adverse la � gradul 2; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

    Dacă rezolvarea reacţiilor toxice se prelungeşte peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

    Instrucţiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacţiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos.

    Tabelul 4. Scăderea dozei de dexametazonă

    Nivel de doză	� 75 ani zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile	> 75 ani zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile
    Doză iniţială	40 mg	20 mg
    Nivel de doză -1	20 mg	12 mg
    Nivel de doză -2	10 mg	8 mg

    Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta � 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

    Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).

    MONITORIZAREA TRATAMENULUI. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII

    1. Teratogenicitate

       1. Pentru pacienţii de sex feminin:

          Pomalidomida, asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen.

          Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

          Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă(trebuie îndeplinit cel puţin unul dintre criterii):

          • vârsta > 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă)

          • insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

          • salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

          • genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină

            Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiileurmătoare:

          • pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt

          • pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puţin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

          • pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

          • pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

          • pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

          • pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

          • pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puţin 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată

          • pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.

            Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

          • pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere

          • pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.

       2. Pentru pacienţii de sex masculin

          datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului.

          toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

          • pacientul înţelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă.

          • pacientul înţelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării şi timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei şi/sau oprirea tratamentului; sunt incluşi şi pacienţii de sex masculin vasectomizaţi, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, întrucât lichidul seminal poate conţine pomalidomidă chiar şi în absenţa spermatozoizilor.

          • pacientul înţelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, trebuie să îşi informeze imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

       3. Contracepţie

          Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar.

          Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

          Metode contraceptive adecvate:

          • implantul

          • dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel

          • acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard

          • sterilizarea tubară

          • rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

          • anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)

            Atenţionări:

          • pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează pomalidomidă şi dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, ca urmare nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate; dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus; riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat.

          • eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.

          • implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate; trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

          • introducerea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.

       4. Teste de sarcină

          femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml

          în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi

          la femeile aflate în perioada fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

          • Înaintea iniţierii tratamentului

            • testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni.

            • testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu pomalidomidă.

          • Monitorizarea pacientelor şi oprirea tratamentului

            • testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puţin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată.

            • testele de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

       5. Precauţii suplimentare

       pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.

       pacienţii nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul întreruperilor administrării dozei) şi timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

       prescripţia la femeile aflate la vârsta fertilă poate fi efectuată pe o durată maximă de 4 săptămâni iar prescripţia pentru toţi ceilalţi pacienţi poate fi efectuată pe o durată maximă de 12 săptămâni.

    2. Alăptarea.

       din cauza reacţiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul terapiei pentru femeie.

    3. Evenimente hematologice (neutropenie / anemie / trombocitopenie):

       hemograma completă trebuie efectuată la momentul iniţial, săptămânal în primele 8 săptămâni şi apoi lunar.

       poate fi necesară modificarea dozei

       poate fi necesară administrarea substituţiei cu produse de sânge şi/sau factori de creştere.

    4. Evenimente tromboembolice(predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) şi evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic şi accident vascular cerebral):

       evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi ai pacientului

       pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolie – incluzând tromboză precedentă – trebuie monitorizaţi strict

       scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (ex: fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie)

       se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepţia cazului în care acesta este contraindicat): acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienţii cu factori de risc trombotic suplimentari.

       medicamentele eritropietice, ca şi medicamentele care pot creşte riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu precauţie.

    5. Tumori primare suplimentare(ex: cancerul cutanat nemelanomatos)

       evaluarea atentă a pacienţilor înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare şi începerea tratamentului conform indicaţiilor.

    6. Reacţii alergice şi reacţii cutanate severe

       la utilizaea pomalidomidei au fost raportate angioedem şi reacţii cutanate severe, inclusiv Sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS)

       administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupţie cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, TEN sau RMESS şi nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacţii.

       în caz de angioedem, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată definitiv.

       pacienţilor cu antecedente de erupţii cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă

    7. Reactivarea hepatitei B

       trebuie stabilit statutul viral al hepatitei B înainte de iniţierea tratamentului cu pomalidomidă.

       pentru pacienţii cu rezultat pozitiv la testul pentru infecţia cu VHB, se recomandă adresarea către un medic specialist în tratamentul hepatitei B.

       trebuie procedat cu prudenţă la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienţii cu antecedente de infecţie cu VHB, inclusiv pacienţii care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs; aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

    8. Insuficienţa renală

       la pacienţii aflaţi in regim de hemodializă, în zilele în care se efectuează şedinţe de hemodializă, doza de pomalidomidă trebuie administrată după efectuarea hemodializei.

    9. Disfuncţie cardiacă

       s-au raportat evenimente cardiace, inclusiv insuficienţă cardiacă congestivă, edem pulmonar şi fibrilaţie atrială, în principal la pacienţi cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac.

       precauţie adecvată; monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace.

    10. Boală pulmonară interstiţială (BPI)

        evaluare precaută a pacienţilor cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI.

        tratamenul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome şi, în cazul confirmării BPI, trebuie iniţiat tratamentul adecvat.

        administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor şi riscurilor.

    11. Neuropatie periferică

    la pacienţii cu neuropatie periferică manifestă � gradul 2 se impune precauţie când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă

    CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE

    Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

    Subcategorie de raspuns	Criterii de raspuns
    CR molecular	CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
    CR imunofenotipic	CR strict plus Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
    CR strict (sCR)	CR conform definitiei de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
    CR	Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si � 5% PC in MO
    VGPR	Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara
    PR	Reducere � a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu �90% sau pana la <200 mg in 24 ore. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere �50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere �50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost �30%.

    Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere �50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.

    PC=plasmocite; MO=maduva osoasa; CR=raspuns complet; VGPR=raspuns partial foarte bun; PR=raspuns partial; ASO-PCR=reactia in lant a polimerazei, specifica anumitor alele; FLC=lanturi usoare libere.

    PRESCRIPTORI:

    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.”

16. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 294 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 295 cod (L01XE36): DCI ALECTINIB cu următorul cuprins:

    ”Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 295 cod (L01XE36): DCI ALECTINIB Indicatia terapeutica

    Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor

    adulţi cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK). Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, trataţi anterior cu crizotinib.

    Criterii pentru includerea unui pacient in tratament

    CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT

    • vârsta � 18 ani,

    • neoplasm bronho-pulmonar altul decat cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutatie ALK pozitiva, stadiul III B sau IV.

    • status de performanta ECOG – 0, 1 sau 2

    • funcţie hematologica, renala si hepatica adecvate (in opinia medicului curant).

      CRITERII DE EXCLUDERE

    • pacientii cu status de performanta > 2

    • hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi

      Doza si mod de administrare

      Doza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).

      Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de iniţiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).

      Durata tratamentului

      Tratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii intolerabile.

      Omiterea sau întârzierea administrării dozelor

      Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alectinib, pacienţii îşi pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienţii nu trebuie să-şi administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alectinib, pacienţii trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat.

      Ajustarea dozelor

      Gestionarea reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alectinib. Doza de Alectinib trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate. Tratamentul cu Alectinib trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienţii nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi. Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile In RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).

      Contraindicatii

    • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      Monitorizarea tratamentului:

      EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conţine:

      • Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecţiunii – examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcţie de decizia medicului curant;

      • Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare

      • Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare in funcţie de necesităţi – medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare

        MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII:

      • evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcţie de posibilităţi)

      • evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare si periodicitatea acestora

      • alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare in funcţie de necesităţi – medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare

        Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Alectinib

        Tratamentul va continua atât cat pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cat va tolera tratamentul, pana la :

      • Esecul tratamentului (pacienţi cu progresie radiologica, in absenta beneficiului clinic)

      • Efecte secundare (toxice) nerecuperate

      • Decizia medicului

      • Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul

      Grupe speciale de pacienţi

      Insuficienţă renală

      Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

      Efectul vârstei, greutăţii corporale, rasei şi sexului

      Datele privind pacienţii cu valori foarte mari ale greutăţii corporale (>130 kg) nu sunt disponibile

      Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţie

      Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Alectinib. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alectinib trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficienţă înaltă pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib.

      Sarcina

      Femeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul şi trebuie avertizate cu privire la efectele potenţiale nocive asupra fătului.

      Alăptarea

      Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib.

      Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.”

17. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 295 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 296 cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA cu următorul cuprins:

    „Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 296 cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA

    INDICATII :

    • Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienţii cu vârsta peste 12 luni, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie de inducţie şi care au obţinut cel puţin un răspuns parţial, urmat de terapie mieloablativă şi transplant de celule stem

    • Pacienţii cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală.

      Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată prin alte măsuri adecvate.

      În cazul pacienţilor cu antecedente de boală recurentă/rezistentă şi al pacienţilor care nu au obţinut un răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere cu interleukină-2 (IL-2).

      Doze şi mod de administrare

      Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile. Doza individuală se stabileşte în funcţie de suprafaţa corporală şi trebuie să fie de100 mg/m2 per ciclu, în total.

      Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacţiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilităţi complete de resuscitare.

      Sunt posibile două moduri de administrare:

      • perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10 mg/m2

      • sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/m2, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui ciclu.

        Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecţii subcutanate a câte 6×106 UI/m2 pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60×106 UI/m2 per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1 până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta).

        Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluaţi următorii parametric clinici, iar tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori:

        • pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei

        • funcţie adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile � 500/μl, număr de plachete � 20000/μl, hemoglobin > 8,0 g/dl

        • funcţie hepatică adecvată: valori serice ale alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotranferazei (AST) <5 ori limita superioară a valorilor normale (lsvn)

        • funcţie renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60 ml/min/1,73 m2

          Modificarea dozei de Dinutuximab Beta

          În funcţie de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacţiilor adverse la Dinutuximab Beta, pacienţilor li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală.

          Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta

          Reacţie adversă	Severitate	Modificarea tratamentului
          Oricare	Grad 1-2	Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se revine la ritmul iniţial de perfuzie
          Reacţie de hipersensibilitate	de exemplu hipotensiune arterială	Se întrerupe perfuzia şi se administrează tratament de suport După rezolvare, se revine la ritmul
          		de perfuzie iniţial

          Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- fotofobie		Se întrerupe perfuzia După rezolvare, se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%
          Oricare	Grad � 3	Se întrerupe perfuzia şi se administrează tratament de suport Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacţia adversă dispare sau se ameliorează până la gradul 1-2 După rezolvare, se măreşte până la ritmul iniţial
          	Recurentă	Se întrerupe perfuzia Se reia în ziua următoare, dacă reacţia adversă dispare
          Reacţie de hipersensibilitate	de exemplu bronhospasm, angioedem	Se întrerupe perfuzia imediat şi se tratează corespunzător (vezi pct. 4.4) Se reia tratamentul pentru ciclurile ulterioare
          Sindromul de scurgere capilară		Se întrerupe perfuzia şi se administrează tratament de suport Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacţia adversă dispare sau se ameliorează până la gradul 1-2

          Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacţii toxice:

      • anafilaxie de gradul 3 sau 4

      • neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită

      • neuropatie periferică de gradul 3

      • toxicitate oculară de gradul 3

      • hiponatremie de gradul 4 (<120 meq l) în ciuda abordării adecvate a balanţei hidrice

      • sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator)

        Insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică

        Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică

        Mod de administrare

        Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluţia trebuie administrată prin intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată .

        Pentru perfuzia continuă, soluţia se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei pompe de perfuzie.

        Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluţia este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră. Pre-medicaţia trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii .

        Contraindicaţii

        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă.

        Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

        Durere

        Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului şi este necesară premedicaţia cu analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor OMS), gabapentină şi opioide. Doza individuală poate varia mult.

        Analgezice non-opioide

        Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul tratamentului.

        Gabapentină

        Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se măreşte la 2×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua următoare şi la 3×10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu Dinutuximab Beta şi în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.

        Acestă schemă terapeutică trebuie menţinută atât timp cât este necesar pentru pacient. Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta.

        Opioide

        Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi şi primul ciclu de perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele şi ciclurile ulterioare.

        • Înainte de iniţierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta.

        • Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu perfuzia cu Dinutuximab Beta.

        • În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab Beta.

        • În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepţia durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).

        • Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta.

          După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.

          Reacţii de hipersensibilitate

          Reacţiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacţiile anafilactice şi de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicaţie. Apariţia unei reacţii severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu Dinutuximab Beta şi poate necesita tratament de urgenţă.

          Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după iniţierea primei perfuzii şi se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială şi urticaria.

          Reacţiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la iniţierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta şi sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm şi urticarie.

          Premedicaţie

          Trebuie administrată premedicaţie antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecţie intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu Dinutuximab Beta.

          Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii anafilactice şi alergice, în special în cursul primului şi celui de-al doilea ciclu de tratament.

          Tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate

          Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) şi prednisolon pentru administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării Dinutuximab Beta, pentru a aborda terapeutic reacţiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacţii să includă prednisolon administrat în bolus intravenos şi epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacţii de hipersensibilitate bronşică şi/sau pulmonară, se recomandă inhalaţii cu epinefrină (adrenalină) şi acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic.

          Sindromul de scurgere capilară (CLS)

          Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular şi extravazarea proteinelor plasmatice şi a plasmei în spaţiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de la iniţierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcţiei circulatorii şi respiratorii.

          Tulburări neurologice ocular

          Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.

          Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă o reacţie optică toxică de gradul 3 (de exemplu pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienţii trebuie trimişi imediat la un specialist oftalmolog.

          Neuropatie periferică

          Au fost raportate recurenţe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de Dinutuximab Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate şi trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecţiile, sindroamele metabolice şi medicaţia concomitentă.

          Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienţii care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită, atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienţii cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat după rezolvarea simptomelor neurologice.

          Infecţii sistemice

          Este posibil ca pacienţii să fie imunocompromişi din cauza terapiilor anterioare. Pacienţii au de obicei inserat un cateter venos central in situ şi, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare

          a unei infecţii sistemice. Pacienţii nu trebuie să prezinte semne de infecţie sistemică, iar orice infecţie diagnosticată trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului.

          Toxicităţi hematologice

          A fost raportată apariţia unor toxicităţi hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicităţile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până la cel puţin gradul 2 sau până la valorile de referinţă până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită modificarea dozei.

          Rezultate anormale ale analizelor de laborator

          Se recomandă monitorizarea regulată a funcţiei ficatului şi a electroliţilor.

          Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

          Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activităţii CYP indus de valorile mai mari de TNF-a şi IL-6 şi, prin urmare, de interacţiuni cu medicamente utilizate concomitent.

          Corticosteroizi

          Din cauza activităţii lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament şi până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu Dinutuximab Beta, cu excepţia afecţiunilor cu risc vital.

          Vaccinările

          Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta şi a riscului posibil de toxicităţi neurologice rare.

          Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă

          Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta.

          Reacţii adverse: pot fi consultate in RCP

          PRESCRIPTORI:

        • Initierea si continuarea tratamentului la copii si adolescenti <18 ani se face de catre medici pediatri cu supraspecializare in hemato-oncologie pediatrica oncologie sau competenta oncopediatrie, atestat studii complementare si hematologie medic specialitate medicala specialitatea pediatrica.

        • Initierea si continuarea tratamentului la adulti se face de catre medicii din specialitatea oncologie medicală.”

18. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 296 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 297 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 297 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM

    1. Indicaţii şi criterii de includere în tratamentul specific:

       Semaglutidum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.

       Asocierile de medicamente antidiabetice sunt:

       • semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum

       • semaglutidum (schemele terapeutice 1 şi 2) + metforminum + sulfoniluree

       • semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree

       • semaglutidum (schema terapeutica 1) + metforminum + insulinum.

       • semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum.

         Schema terapeutică 1 – 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior

         Schema terapeutică 2 – 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 saptamani + 1mg/saptamanal semaglutidum ulterior

    2. Doze şi mod de administrare

       Doze

       Doza iniţială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.

       Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreţinere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.

       Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin şi/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin şi/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.

       Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

       Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se iniţiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din

       sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

       Doză omisă

       Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil şi în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunţe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii îşi pot relua schema terapeutică obişnuită, cu administrare o dată pe săptămână.

       Mod de administrare

       Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente.

       Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a braţelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

       Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puţin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.

    3. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

       1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

       2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

       3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.

    4. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    5. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

       Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină.

       Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV NYHA şi, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la aceşti pacienţi.

       Efecte gastrointestinale

       Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt trataţi pacienţi cu disfuncţie renală, deoarece greaţa, vărsăturile şi diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcţia renală.

       Pancreatită acută

       Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă.

       Hipoglicemie

       Pacienţii trataţi cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la iniţierea tratamentului cu semaglutidum.

       Retinopatie diabetică

       La pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină şi semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariţie a complicaţiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudenţă la utilizarea semaglutidum la pacienţii cu retinopatie diabetică trataţi cu insulină. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trataţi în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătăţirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.

       Conţinutul de sodiu

       Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

       Grupe speciale de pacienţi

       Vârstnici

       Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu vârsta �75 de ani este limitată.

       Insuficienţă renală

       La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.

       Insuficienţă hepatică

       La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experienţa privind utilizarea semaglutidum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată. Se recomandă prudenţă la tratarea acestor pacienţi cu semaglutidum.

       Copii şi adolescenţi

       Siguranţa şi eficacitatea semaglutidum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

    6. Întreruperea tratamentului:

       Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.

    7. Prescriptori:

    Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face si de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

    * Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţii adverse, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului SEMAGLUTIDUM extins.”

19. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 297 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA

    1. Indicaţii

       Elosulfase alfa este indicat pentru tratamentul mucopolizaharidozei tip IVA (sindromul Morquio A, MPS IVA) la pacienţii de orice vârstă.

       Mucopolizaharidozele sunt un grup de patologii rare, de origine genetică şi cauzate de defecte congenitale ale enzimelor lizozomale. Sunt heterogene din punct de vedere clinic şi cu evoluţie progresivă.

       Mucopolizaharidoza tip IVA (MPS IVA sau sindromul Morquio A) este una dintre aceste patologii, transmisibilă pe cale autozomal recesivă şi este cauzată de deficienţa enzimei lizozomale N-acetyl-glucozamina-6-sulfataza (GALNS), ceea ce determină o acumulare sistemică de glicozaminoglicani (GAG) parţial degradaţi de tipul keratan-sulfat (KS) şi condroitina-6-sulfat (C6S). Gena codanta (galns) se află pe braţul lung al cromozomului 16 (16q24.3).

       Tratament

       Alfa elosulfaza o terapie de substituţie enzimatică, este forma recombinantă a enzimei umane galns şi este primul medicament aprobat pentru tratamentul MPS IVA, pentru care doar tratamentul suportiv este pentru moment disponibil. Tratamentul suportiv include medicaţie anti-inflamatorie non-steroidiană şi tratament chirurgical.

       Acest medicament înlocuieşte enzima naturală N-acetilgalactozamină-6-sulfatază care lipseşte la pacienţii cu MPS IVA. S-a demonstrat în urma studilor clinice că tratamentul îmbunătăţeşte mersul şi scade valorile de keratan sulfat din organism. Acest medicament poate ameliora simptomele de MPS IVA.

       Tratamentul cu elosufase alfa trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în gestionarea pacienţilor cu MPS IVA sau alte boli metabolice ereditare. Administrarea trebuie să fie efectuată de către personal medical instruit corespunzător care are capacitatea de a face faţă urgenţelor medicale.

       Doze

       Doza recomandată de alfa elosulfază este de 2 mg/kg de greutate corporală administrată o dată pe săptămână. Volumul total al perfuziei trebuie administrat pe o durată de aproximativ 4 ore (vezi Tabelul 1).

       Din cauza posibilelor reacţii de hipersensibilitate la alfa elosulfază, pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice cu 30 – 60 de minute înainte de începerea perfuziei.

       Populaţii speciale

       Vârstnici (� 65 de ani)

       Siguranţa şi eficacitatea elosulfase alfa la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani nu au fost stabilite şi nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de dozare la aceşti pacienţi. Nu se cunoaşte dacă pacienţii vârstnici răspund diferit faţă de pacienţii tineri.

       Copii şi adolescenţi

       Dozele la copii şi adolescenţi sunt la fel ca la adulţi. Datele disponibile în prezent sunt prezentate in Tabel 1.

       Mod de administrare: doar pentru perfuzie intravenoasă.

       Pacienţilor care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să li se administreze un volum total de 100 ml. Atunci când este diluat în 100 ml, viteza de perfuzie iniţială trebuie să fie de 3 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută, în funcţie de toleranţă la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se creşte viteza la 6 ml/oră, apoi se creşte viteza la fiecare 15 minute cu creşteri de 6 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 36 ml/oră.

       Pacienţilor care cântăresc 25 kg sau mai mult trebuie să li se administreze un volum total de 250 ml. Atunci când este diluat în 250 ml, viteza de perfuzie iniţială trebuie să fie de 6 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută în funcţie de toleranţă, la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se creşte viteza la 12 ml/oră, apoi se creşte viteza la fiecare 15 minute cu creşteri de 12 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 72 ml/oră.

       Tabelul 1: Volume şi viteze de perfuzie recomandate

       Greutat ea pacient ului (kg)	Volumul total de perfuzie (ml)	Pasul 1 Viteza de perfuzie iniţială 0-15 de minute (ml/oră)	Pasul 2 15-30 de minute (ml/oră)	Pasul 3 30-45 de minute (ml/oră)	Pasul 4 45-60 de minute (ml/oră)	Pasul 5 60-75 de minute (ml/oră)	Pasul 6 75-90 de minute (ml/oră)	Pasul 7 90+ minute (ml/oră)
       <25	100	3	6	12	18	24	30	36
       � 25	250	6	12	24	36	48	60	72

       Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

       Anafilaxie şi reacţii alergice grave

       S-au raportat anafilaxie şi reacţii alergice grave în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, trebuie să fie disponibil personal medical instruit corespunzător şi echipament adecvat atunci când se administrează alfa elosulfază. În cazul în care apar aceste reacţii, se recomandă oprirea imediată a perfuziei şi iniţierea unui tratament medical adecvat. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul de urgenţă. La pacienţii care au manifestat reacţii alergice în timpul perfuziei, este necesară precauţie la readministrare.

       Reacţii legate de perfuzie

       • Reacţiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacţiile adverse cel mai frecvent observate în cadrul studiilor clinice. IR pot include reacţii alergice. Pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcţie de gradul de severitate al reacţiei şi să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei şi/sau administrarea suplimentară de antihistaminice, antipiretice şi/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se recomandă oprirea imediată a perfuziei şi iniţierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o reacţie gravă trebuie efectuată cu precauţie şi monitorizare atentă de către medicul curant.

       • Compresia măduvei spinării/cervicale

       SCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la pacienţii care au primit elosulfase alfa, cât şi la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de SCC (incluzând dureri de spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinenţă urinară şi a materiilor fecale) şi trebuie să li se asigure tratamentul medical adecvat.

       Dietă cu restricţie de sodiu

       Acest medicament conţine 8 mg sodiu per flacon şi se administrează în soluţie pentru perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

       Sorbitol

       Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

       Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

       Pentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide.

       Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

       Date disponibile privind reproducţia la animale au evidenţiat excreţia de alfa elosulfază în lapte. Nu se cunoaşte dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de aşteptat expunerea sistemică prin intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni,

       elosulfase alfa trebuie administrat la femei care alăptează doar dacă se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru copil.

       Nu s-a observat afectarea fertilităţii în cadrul studiilor non-clinice cu alfa elosulfază.

       Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

       elosulfase alfa are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat ameţeli în timpul perfuziilor; dacă ameţeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

       Reacţii adverse

       Majoritatea reacţiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacţii adverse apărute după iniţierea perfuziei şi până la sfârşitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în cadrul studiilor clinice şi au inclus anafilaxie, hipersensibilitate şi vărsături. Cele mai des întâlnite simptome de IR (care au apărut la � 10% dintre pacienţii trataţi cu Vimizim şi cu � 5% mai mult în comparaţie cu placebo) au fost dureri de cap, greaţă, vărsături, pirexie, frisoane şi dureri abdominale. IR au fost în general uşoare sau moderate, iar frecvenţa a fost mai mare în primele 12 săptămâni de tratament şi au avut tendinţa de a avea loc mai puţin frecvent în timp.

       Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacţiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienţii trataţi cu elosulfase alfa.

       Reacţiile adverse sunt definite în funcţie de frecvenţă astfel: foarte frecvente (� 1/10), frecvente (� 1/100 şi .

       Tabelul 2: Reacţii adverse la pacienţii trataţi cu elosulfase alfa MedDRA

       Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe	MedDRA Termenul preferat	Frecvenţa
       Tulburări ale sistemului imunitar	Anafilaxie	Mai puţin frecvent
       Hipersensibilitate		Frecvent
       Tulburări ale sistemului nervos	Dureri de cap	Foarte frecvent
       Ameţeli		Foarte frecvent
       Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale	Dispnee	Foarte frecvent
       Tulburări gastro-intestinale	Diaree, vărsături, dureri orofaringiene, dureri în abdomenul superior, dureri abdominale, greaţă	Foarte frecvent
       Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv	Mialgie	Frecvent
       Frisoane		Foarte frecvent
       Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare	Pirexie	Foarte frecvent

    2. Prescriptori

    Medici pediatri, Medicina Interna sau Reumatologie in cazul pacientilor adulti, neurologi, genetica medicala din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. Evaluare anuala a pacientilor in Centrul de expertiza in boli metabolice lizozomale Cluj Napoca.”

20. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 298 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA

    Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecţiune progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutaţiei genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.

    În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutaţii ale genei MAN2B1 care afecteaza activitatea enzimei alfa-manozidază.

    Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule şi organe, ducand la aparitia simptomelor observate în AM. Deoarece alfa- manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp şi pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienţii care suferă de AM.

    Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei.

    1. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU

       Velmanza alfa

       În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme uşoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice şi afectarea neurologică, în special miopatică.

       Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă.

       Caracteristicile clinice observate la un individ (precum şi morbiditatea asociată, riscul de deces şi impactul asupra calităţii vieţii [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul şi contribuie la scăderea calităţii vieţii pacientului, dar şi la o predictibilitate redusă a evoluţiei bolii.

       1. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt:

          • La nivel facial: unii pacienţi prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinţi spaţiaţi, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere

          • Cognitiv: afectare a funcţiei intelectuale, retard în achiziţiile psiho-motorii

          • La nivel cerebral: demielinizare şi hidrocefalie;

          • Scăderea pragului de percepţie a durerii.

          • La nivel musculo-scheletal şi articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcţionalităţii articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcţiei motorii.

          • Respirator: deteriorarea funcţiei pulmonare

          • Imunodeficienţă şi infecţii

          • Pierderea auzului

          • Afectarea vederii

            Cu timpul, unele dintre manifestarile clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.

            În final, cei mai mulţi pacienţi devin dependenţi de scaunul cu rotile şi nu vor fi niciodată independenţi social.

            În formele uşoare şi moderate ale bolii, speranţa de viaţă e buna, mulţi pacienţi trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung.

       2. Criterii de confirmare a diagnosticului AM:

          Cei mai mulţi pacienţi sunt diagnosticaţi în prima sau a doua decadă a vieţii, dar este posibilă şi diagnosticarea prenatală.

          Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferenţial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.

          Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ:

          • Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser �4 µmol/L au fost considerate ridicate.

          • Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblasti (biopsie de piele). La pacienţii cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5–15% din activitatea normală. De menţionat cazurile în care, deşi nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum şi pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM.

          • Testele genetice pentru detectarea mutaţiei homozygote in gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii.

          • Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha-mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an international working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019):

          • Pacienţi � 10 ani

            

            *MPS = mucopolizaharidoză

          • Pacienţi > 10 ani

          

       3. Indicaţiile terapiei cu LAMZEDE în AM:

          Indicaţii terapeutice: terapia de substituţie enzimatică în tratamentul manifestărilor non- neurologice la pacienţi cu alfa-manozidoză uşoară până la moderată.

       4. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM:

          • ameliorarea simptomatologiei şi

          • prevenirea complicaţiilor tardive ale AM.

    2. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT CU VELMANAZA ALFA LA PACIENŢII CU AM

       Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituţie enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătăţii, care poate aborda TSE şi urgenţele medicale.

       Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numarul de flacoane care se utilizeaza trebuie calculat in functie de greutatea fiecarui pacient. Daca numarul calculat de flacoane include o fractie, acesta trebuie rotunjit la urmatorul numar intreg.

    3. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU VELMANAZA ALFA

       1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.

       2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale,

          angioedem sau şoc anafilactic.

       3. Complianţa scăzută la tratament.

       4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluţiei.

    4. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU AM LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU VELMANAZĂ ALFA

       Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va ramâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulţi, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal şi articular, funcţie respiratorie, funcţie cognitivă, funcţie auditivă şi vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienţii care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum şi calitatea vieţii acestora.

       Evaluare	Obiective, criterii şi mijloace	Periodicitatea evaluării, Recomandări
       Generală	Activitatea enzimatică Genotip Anamneza Ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime)	iniţial Iniţial Iniţial Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Afectare musculo-scheletală: deformări articulare (coxo-	Ecografie musculo-scheletală	Iniţial, la fiecare 6/12 luni

       femurale, toracice, vertebrale) şi osoase, reducerea functionalităţii articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcţiei motorii.	Radiografii osoase/RMN osoasă (oase lungi, bazin, coloana vertebrală) Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul mai mare de 5 ani) RMN cerebral/ coloana vertebrală şi Viteza de conducere nervoasă	Iniţial, si la fiecare 24 luni* Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 24 luni* Iniţial, si la fiecare 6/12 luni
       Funcţie respiratorie redusă	Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute şi testul de mers cu durată de şase minute Determinarea saturaţiei de O2 Spirometrie	Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Afectarea funcţiei cognitive	Evaluare psihologocă	Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Neurologică	Tulburări motorii, ataxie. Examen clinic RMN cerebral	Iniţial,la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 24 luni*
       ORL	Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma/ Potenţiale auditive evocate	Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Cardiologică	Scăderea capacităţii de efort EKG Ecocardiograma	Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 6/12 luni*
       Nefrologică	Alterarea funcţiei renale. Examen de urina, Urocultură, Creatinină	Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Digestivă	Hepato-splenomegalie, Transaminaze (ALAT, ASAT) Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic)	Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Hematologică/Imunologică	Infecţii respiratorii recidivante/ deficit imun Hemo-leucograma Imunograma	Iniţial, la fiecare 6/12 luni Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Oftalmologică	Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic	Iniţial, la fiecare 6/12 luni
       Teste specifice de laborator	anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa Oligozaharide în ser/urină	La pacienţii la care simptomatologia nu se ameliorează sub tratament (nonresponderi) Măsurarea oligozaharidelor în ser este cea mai importantă metodă de evaluare a eficacităţii tratamentului

       Durere/calitatea vieţii	Ameliorarea calităţii vieţii-examen clinic obiectiv	Iniţial, la fiecare 6 luni
       Efecte adverse ale terapiei	Raportare la Agentia Naţională a medicamentului	Monitorizare continuă

       NOTĂ:

       * Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare

    5. PRESCRIPTORI

    Medicii din specialităţile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.”

21. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 299 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300 cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300 cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA

    1. Indicaţii

       Terapia de substituţie enzimatică la pacienţii cu lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), afecţiune denumită şi deficit de tripeptidil peptidază-1 (TPP1).

       Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei enzime, ceea ce determină o acumulare de substanţe numite materiale de stocare lizozomală. La persoanele cu boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părţi ale corpului, în principal în creier.

       Acest medicament înlocuieşte enzima lipsă, TPP1, ceea ce micşorează acumularea materialelor de stocare lizozomală. Acest medicament acţionează prin încetinirea evoluţiei bolii.

       Fiecare flacon de conţine cerliponază alfa 150 mg în 5 ml de soluţie (30 mg/ml)

    2. Criterii de includere în tratament

       • Pacientii care au un diagnostic de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), confirmat in urma evaluării activităţii enzimei TPP1

       • *In Europa sunt clinici unde se trateaza si la scor 0 sau 1, decizia apartinand medicului

       • Există consimţământul scris al părintelui sau tutorelui legal şi acordul acestuia, dacă este cazul.

       • Parintele sau apartinatorul legal au capacitatea de a respecta cerinţele protocolului, în opinia medicului curant.

    3. Criterii de excludere:

       • Pacientul are o altă boală neurologică moştenită, de ex. alte forme de LCN sau convulsii fără legătură cu LCN2

       • Pacientul are o altă boală neurologică care poate fi cauza declinului cognitiv (de exemplu, traume, meningită, hemoragie)

       • Necesită suport de ventilaţie, cu excepţia suportului neinvaziv noaptea

       • Are contraindicaţii pentru neurochirurgie (de exemplu boli cardiace congenitale, insuficienţă respiratorie severă sau anomalii de coagulare)

       • Are contraindicaţii pentru RMN (de exemplu stimulator cardiac, fragment de metal sau cip în ochi, anevrism în creier)

       • Pacientul are infecţii severe (de exemplu, pneumonie, pielonefrită sau meningită), administrarea tratamentului poate fi amânată

       • Pacientul este predispus la complicaţii după administrarea de medicamente intraventriculare, inclusiv la pacienţii cu hidrocefalie sau şunturi ventriculare

       • Are hipersensibilitate la oricare dintre componentele Cerliponasum alfa

       • Are o afecţiune medicală sau o circumstanţă care, în opinia medicului curant, ar putea compromite capacitatea subiectului de a respecta protocolul terapeutic.

       • Refuzul pacientului sau reprezentantului legal de a primi tratamentul cu Cerliponasum alfa.

         Precautii speciale

         Vârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani şi nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcţie de beneficiile şi riscurile fiecărui pacient, aşa cum sunt evaluate de către medic.

    4. Tratament

       Doze şi mod de administrare

       Cerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătăţii cu cunoştinţe despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, şi în cadrul unei unităţi medicale.

       Doze

       Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie intracerebroventriculară.

       În cazul pacienţilor cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs)

       Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de iniţierea perfuziei, pacienţii să primească pre-tratament cu antihistaminice, însoţite sau nu de antipiretice.

       Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condiţiile unei evaluări clinice periodice, chiar dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile posibile pentru anumiţi pacienţi.

       Ajustări ale dozei

       Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienţilor care nu pot tolera perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% şi/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent.

       Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacţii de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la aproximativ jumătate din ritmul iniţial al perfuziei la care s-a produs reacţia de hipersensibilitate.

       Perfuzia trebuie întreruptă şi/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienţilor care, în opinia medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creştere a tensiunii intracraniene în timpul perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greaţă,

       vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste măsuri de precauţie sunt foarte importante în cazul pacienţilor cu vârste sub 3 ani.

       Copii şi adolescenţi

       Siguranţa şi eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani şi nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcţie de masa creierului.

       Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost iniţiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 şi 8 ani în cadrul studiilor clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienţii cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcţie de beneficiile şi riscurile fiecărui pacient, aşa cum sunt evaluate de către medic.

       Dozele se stabilesc în funcţie de vârsta pacienţilor la momentul tratamentului şi trebuie ajustate în mod corespunzător (vezi Tabel 1).

       Tabel 1: Doza şi volumul de Cerliponasum alfa

       Grupe de vârstă	Doza totală administrată o dată la interval de două săptămâni (mg)	Volumul soluţiei de cerliponază alfa (ml)
       între momentul naşterii şi <6 luni	100	3,3
       între 6 luni şi <1 an	150	5
       între 1 an şi <2 ani	200 (primele 4 doze) 300 (dozele următoare)	6,7 (primele 4 doze) 10 (dozele următoare)
       peste 2 ani	300	10

       Mod de administrare

       Utilizare intracerebroventriculară.

       Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

       O tehnică aseptică trebuie respectată cu stricteţe în timpul pregătirii şi administrării. Cerliponasum alfa şi soluţia de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară. Fiecare flacon de Cerliponasum alfa şi de soluţie de spălare este conceput ca un produs de unică folosinţă.

       Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul unui rezervor şi unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular). Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice.

       După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluţie de spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea administrării complete a soluţiei de Cerliponasum alfa şi pentru menţinerea permeabilităţii dispozitivului de acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa şi de soluţie de spălare trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa şi soluţia de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum alfa şi soluţia de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcţie de doză şi de volumul administrat.

       Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Cerliponasum alfa

       Administraţi Cerliponasum alfa înainte de soluţia de spălare.

       1. Marcaţi linia de perfuzie cu eticheta „Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară”.

       2. Ataşaţi seringa care conţine Cerliponasum alfa la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în caz contrar, conectaţi seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de 0,2 µm. Vezi Figura 1.

       3. Amorsaţi componentele perfuziei cu Cerliponasum alfa.

       4. Inspectaţi scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular şi pentru posibile infecţii. Nu administraţi Cerliponasum alfa în cazul în care există semne sau simptome de scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecţii cauzate de acesta (vezi Contraindicatii şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

       5. Pregătiţi scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu standardul terapeutic al instituţiei respective.

       6. Introduceţi acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular.

       7. Conectaţi o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageţi 0,5 ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular. • Nu retrageţi LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular. Probele de LCR trebuie trimise ca procedură de rutină pentru monitorizarea infecţiilor (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

       8. Ataşaţi setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1). • Securizaţi componentele conform standardului terapeutic al instituţiei.

       9. Aşezaţi seringa care conţine Cerliponasum alfa în pompa de seringă şi programaţi pompa să funcţioneze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programaţi alarma pompei să se declanşeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare şi volum. Pentru detalii, consultaţi manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.

          • A nu se administra ca bolus sau manual.

       10. Iniţiaţi perfuzia cu Cerliponasum alfa la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.

       11. Inspectaţi periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.

       12. Verificaţi ca seringa cu „Cerliponasum alfa” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detaşaţi şi îndepărtaţi seringa goală de pompă şi deconectaţi- o de tubulatură. Eliminaţi seringa goală în conformitate cu cerinţele locale.

       

       Figura 1: Montarea sistemului de perfuzare

       Perfuzie intracerebroventriculară cu soluţia de spălare

       Administraţi soluţia de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Cerliponasum alfa.

       1. Ataşaţi la componentele perfuziei seringa care conţine volumul calculat de soluţie de spălare.

       2. Aşezaţi seringa care conţine soluţia de spălare în pompa de seringă şi programaţi pompa să funcţioneze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. • Programaţi alarma pompei să se declanşeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare şi volum. Pentru detalii, consultaţi manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.

          • A nu se administra ca bolus sau manual.

       3. Iniţiaţi perfuzia cu soluţia de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.

       4. Inspectaţi periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.

       5. Verificaţi ca seringa cu „soluţie de spălare” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detaşaţi şi îndepărtaţi seringa goală de pompă şi deconectaţi-o de linia de perfuzie.

       6. Îndepărtaţi acul portului de perfuzare. Aplicaţi o uşoară presiune şi un bandaj la locul administrării perfuziei, conform standardului terapeutic al instituţiei.

       7. Eliminaţi componentele sistemului de perfuzie, acele, soluţiile nefolosite şi alte materiale reziduale în conformitate cu cerinţele locale.

       Contraindicaţii

       Reacţie anafilactică, care poate pune viaţa în pericol, la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reuşeşte (vezi

       Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Pacienţi cu LCN2 cu şunt ventriculo-peritoneal.

       Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecţie asociată dispozitivului (vezi Doze şi mod de administrare şi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

       Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

       Complicaţii asociate cu dispozitivul

       La pacienţii trataţi cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariţie a unor infecţii asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecţii subclinice şi meningită. Meningita poate să prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greaţă, vărsături şi modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecţii subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost continuat.

       Înainte de fiecare perfuzie, profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis. Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului şi ale funcţionării incorecte a dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanţă pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuşi, aceste semne pot să apară şi în contextul infecţiilor asociate cu dispozitivul.

       Locul administrării perfuziei trebuie examinat şi permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular şi/sau dacă acest dispozitiv funcţionează incorect, înainte de iniţierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze şi mod de administrare şi Contraindicaţii). Semnele şi simptomele infecţiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie

       evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecţii subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrităţii dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care dispozitivul nu mai funcţionează corect şi poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de administrarea perfuziilor următoare.

       După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator şi conform observaţiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare.

       Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârşitul perioadei de 4 ani de administrare regulată a Cerliponasum alfa şi, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical respectiv.

       În cazul în care apar complicaţii asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultaţi recomandările producătorului pentru mai multe instrucţiuni.

       Se impune prudenţă în cazul pacienţilor predispuşi la complicaţii în urma administrării medicamentului intracerebroventricular, inclusiv pacienţii cu hidrocefalie obstructivă.

    5. Monitorizarea tratamentului

       Monitorizare clinică şi paraclinică

       Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de iniţierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei şi după terminarea perfuziei, în cadrul unei unităţi de asistenţă medicală. După terminarea perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic şi ar putea fi necesară menţinerea sub observaţie pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienţilor cu vârsta sub 3 ani.

       Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul pacienţilor cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecţiune cardiacă structurală, deoarece unii pacienţi cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La pacienţii cardiaci obişnuiţi, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivaţii o dată la 6 luni.

       Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecţii subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze şi mod de administrare).

       Tabel 2: Scala de evaluare clinică a LCN2

       Domeniul	Scorul	Evaluarea
       Funcţia motorie	3	În mare parte mers obişnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice.
       	2	Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 paşi. Va manifesta instabilitate evidentă şi poate avea căderi intermitente.
       	1	Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască.
       	0	Nu mai poate să meargă sau să se târască.
       Funcţia de limbaj	3	În aparenţă limbaj normal. Inteligibil şi în mare parte corespunzător vârstei. Nu se observă încă niciun declin.
       	2	Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma propoziţii scurte pentru a transmite înţelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică un declin faţă de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil).
       	1	Dificil de înţeles. Puţine cuvinte inteligibile.
       	0	Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile

       Copii şi adolescenţi

       În momentul iniţierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienţi cu o evoluţie avansată a bolii şi nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste <2 ani. pacienţii cu o afecţiune lcn2 avansată şi nou născuţii ar putea prezenta integritate diminuată a barierei hematoencefalice. nu sunt cunoscute efectele unei expuneri potenţial crescute la medicament asupra sistemului periferic.

       Reacţie anafilactică

       Nu au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice; cu toate acestea, riscul de reacţie anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacţii anafilactice: urticarie generalizată, prurit sau congestionare, inflamarea buzelor, a limbii şi/sau a uvulei, dispnee, bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie, sincopă sau incontinenţă. Ca măsură de precauţie, în timpul administrării trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacţie anafilactică, este necesar să se acţioneze cu prudenţă în momentul reluării administrării.

       Conţinutul de sodiu

       Acest medicament conţine 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa şi de soluţie de spălare. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar.

       Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

       Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puţin probabil să se producă interacţiuni între cerliponaza alfa şi medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450.

       Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

       Nu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă.

       Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.

       Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

       Nu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

    6. Întreruperea tratamentului

       • In cazul în care apar reacţii alergice care pot pune viaţa în pericol, la cerliponază alfa sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, iar reacţiile continuă să apară atunci când se administrează din nou cerliponază alfa.

       • Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona creierului.

       • Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecţii asociate cu dispozitivul sau probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea infecţiei sau problemelor asociate cu dispozitivul.

         Reacţii adverse posibile

         Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):

         • febră

         • vărsături

         • stare de iritabilitate

         • convulsii (crize)

         • reacţii în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie, mâncărimi sau congestionare, umflarea buzelor, a limbii şi/sau a gâtului, scurtarea respiraţiei, răguşeală, învineţirea vârfurilor degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leşin sau incontinenţă

           Reacţii adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):

         • infecţii bacteriene asociate cu dispozitivul

         • încetinirea bătăilor inimii

         • dispozitivul nu funcţionează în mod corect din cauza unui blocaj detectat în timpul pregătirii pentru infuzie

           Frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată după datele disponibile)

         • dispozitivul este dislocat şi nu funcţionează în mod corect în timpul pregătirii pentru infuzie

         • inflamare a creierului din cauza unei infecţii asociate cu dispozitivul

           Acest medicament poate cauza şi alte reacţii adverse:

           Reacţii adverse foarte frecvente:

         • durere de cap

         • nivel crescut sau scăzut al proteinelor în lichidul din jurul creierului

         • rezultate anormale ale activităţii electrice a inimii (ECG)

         • celule mărite în lichidul spinal, detectate prin monitorizarea de laborator

         • infecţii ale nasului sau gâtului (răceală)

         • probleme cu acul (acul de perfuzie cade din dispozitivul implantat)

           Reacţii adverse frecvente:

         • durere

         • erupţie trecătoare pe piele

         • urticarie

         • „căderea în faţă” a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul)

         • durere de stomac

         • scurgeri ale dispozitivului

         • vezicule apărute în gură sau pe limbă

         • umflarea sau înroşirea pleoapelor şi a albului ochilor

         • stare de nervozitate

         • tulburare la stomac sau în intestine

         Raportarea reacţiilor adverse

         Este necesară raportarea oricărei reacţii adverse, inclusive reacţii adverse nemenţionate în acest protocol. Reacţiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului naţional de raportare.

    7. Prescriptori

    Medici specialisti in neurologie pediatrică din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.”

22. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 300 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 301 cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 301 cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS

    1. Indicaţii

       Sirolimus este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală pulmonară moderată sau funcţie pulmonară în declin.

    2. Criterii de includere în tratament

       • Diagnostic de limfangioleiomiomatoză determinat imagistic prin

         • examen CT Sau

         • Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen

           citologic (sursă toracică sau abdominală care relevă prezenţa celulelor epitelioide)

           Sau

         • Valori serice ale VEGF-D (factor de creştere a endoteliului vascular D) � 0.8 ng/ml

       • Vârsta peste 18 ani

       • Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) � 70% faţă de valoarea normală (post- bronhodilatator)

    3. Criterii de excludere din tratament

       • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       • Paciente însărcinate sau care planifică o sarcină

         Atenţionări speciale:

       • Valori anormale ale testelor hematologice şi hepatice

       • Funcţie renală anormală

       • Infecţii intercurente la momentul iniţierii terapiei

       • Chilotorax

       • Transplant pulmonar în antecedente

       • Probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie a glucozei/galactozei sau deficit de sucrază/izomaltază

       • Probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie a glucozei/galactozei

       • Pacienţii cu hiperlipidemie deja instalată.

         In situatiile enumerate este necesara o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de a se iniţia o schemă de tratament imunosupresor care să includă Sirolimus

    4. Tratament

       1. Doza iniţială trebuie să fie de 2 mg/zi.

          Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecinţă zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Sirolimus trebuie administrat întotdeauna în acelaşi mod, fie cu alimente, fie fără.

          Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de portocale. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.

       2. Precautii de administrare

       Copii şi adolescenţi

       Siguranţa şi eficacitatea Sirolimus la copii şi la adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Experienţa existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Sirolimus la copii şi adolescenţi.

       Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal şi în ficat. Sirolimus reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subţire. De aceea, absorbţia şi eliminarea ulterioară ar putea fi influenţată de substanţe care afectează aceste proteine.

       Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimusşi cresc nivelurile acestuia, şi includ anumite antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, nicardipină), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină), anumiţi inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir), antagonişti ai receptorilor dopaminei (bromcriptină), cimetidină şi danazol.

       Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimusşi reduc nivelurile serice ale acestuia. Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice (rifampicina, rifabutina), sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină.

       Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.

       Utilizarea concomitentă a Sirolimus cu un inhibitor de calcineurină poate creşte riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină.

       Insuficienţă hepatică

       Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreţinere. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu insuficienţă hepatica. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentraţiei stabile datorată unui timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentraţii stabile la 3 determinări consecutive ale concentraţiilor minime de sirolimus.

       Sarcina

       Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Sirolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepţie în cursul tratamentului, precum şi timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Sirolimus.

       Alăptarea

       Nu se cunoaşte dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilităţii apariţiei de reacţii adverse la sugari alăptaţi la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe modele animale au aratata ca in urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreţia de radioactivitate în laptele.

       Fertilitatea

       La unii pacienţi cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării.

       Au fost raportate chisturi ovariene şi tulburări menstruale (inclusiv amenoree şi menoragie). La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. În unele cazuri, chisturile ovariene şi tulburările menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Sirolimius.

       Este necesara precautie in cazul in care pacientul primeste oricare din următoarele medicamente:

       • orice alte medicamente imunosupresoare

       • medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecţiilor, ca de exemplu claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul, fluconazolul, itraconazolul. Nu se recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină, ketoconazol sau voriconazol.

       • orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor de inimă, incluzând nicardipina, verapamilul şi diltiazemul

       • medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina, fenobarbitalul şi fenitoina – medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum cisaprida, cimetidina, metoclopramida

       • bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson şi în diverse tulburări hormonale), danazolul (utilizat în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de exemplu pentru infecţia cu HIV şi hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir şi telaprevir)

       • Sunătoarea (Hypericum perforatum).

       Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus.

    5. Monitorizarea tratamentului

       Concentraţiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de zile, iar doza se va ajusta pentru a menţine concentraţiile între 5 până la 15 ng/ml.

       La majoritatea pacienţilor ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relaţii de proporţionalitate simplă: noua doză = doza curentă x (concentraţia-ţintă/concentraţia curentă).

       Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentraţiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru pot duce la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare lung. Odată ce doza de întreţinere de Sirolimus

       este ajustată, pacienţii trebuie să continue cu noua doză de întreţinere timp de cel puţin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu monitorizarea concentraţiei. Odată ce este obţinută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a medicamentului trebuie efectuată cel puţin o dată la 3 luni.

       Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de Sirolimus în sângele integral la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreţinere din cauza clearance-ului scăzut. Deoarece aceşti pacienţi prezintă un timp de înjumătăţire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentraţii stabile.

       Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la >10% dintre pacienţi) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecţia de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipaţia, greaţa, cefaleea, scaderea in greutate, creşterea creatininemiei şi creşterea lactat- dehidrogenazei (LDH) sanguine.

       Utilizarea Sirolimus poate conduce la o creştere a nivelurilor colesterolului şi trigliceridelor.

    6. Întreruperea tratamentului

       • Funcţie pulmonară alterată

       • Agravarea bolii de fond (obiectivat imagistic şi/ sau clinic)

       • Efecte adverse severe

       • Toxicităţi inacceptabile

         În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca tratament de lungă durată. Date dintr-un studiu prospectiv naţional desfăşurat în Marea Britanie arată o durata medie a tratamentului de 35,8 luni.

    7. Prescriptori

    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face de către medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.”

23. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 301 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 302 cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 302 cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL

    Darvadstrocel este reprezentat de celule stem umane mezenchimale alogene, adulte expandate, extrase din ţesut adipos.

    Indicaţiile tratamentului cu darvadstrocel

    Darvadstrocel este indicat pentru tratamentul fistulelor perianale complexe la pacienţii adulţi cu boala Crohn luminală non-activă/uşor activă, atunci când fistulele prezintă un răspuns inadecvat la cel puţin un tratament convenţional sau biologic. O fistulă anală complexă este caracterizată prin originea deasupra liniei pectinate, prin prezenţa mai multor orificii fistuloase sau prin asocierea cu abcesul perianal sau cu fistula rectovaginală. (studiul de aprobare a relevat indicaţia de fistulă complexă cu maxim 2 orificii interne şi max 3 orificii externe).

    Pacientul va fi înrolat în registrul european INSPIRE al pacienţilor diagnosticaţi cu fistule perianale complexe la pacienţii adulţi în cadrul bolii Crohn luminale non activă/uşor activă care au fost supuşi tratamentului cu darvadstrocel.

    Criterii de includere:

    

    • Varsta > 18 ani

    • Boala Crohn luminala non-activa/usor activa

    • Fistula Perianala Complexa – definita : � 1 leziune interna si � 2 leziuni externe

    • Tratament anterior cu:

      • Antibiotice: Ciprofloxacin sau Metronidazol;

      • Imunosupresoare: Azatioprina si/sau 6-mercaptopurina;

      • Terapie biologică.

    Preprocedural

    Trebuie obiectivat diagnosticul de boala Crohn luminală în stadiu non-activ sau uşor activ (pe baza CDEIS, CDAI) la momentul deciziei de evaluare pentru terapie cu darvadstrocel.

    Este necesar un examen RMN pelvin, ( + eventual ecografie transrectală) şi examinare chirurgicală sub anestezie a fistulei cu 2 -3 săptămâni înainte de administrarea propriu-zisă. In timpul interventiei este evaluata anatomia fistulei (numărul de fistule existente şi deschiderile acestora), topografia (extensia şi relaţia cu sfincterele şi ceilalţi muşchi pelvieni) şi complicaţiille potenţiale asociate (cum ar fi abcesele). Deasemenea va fi evaluata afectarea mucoasei intestinale – (dacă este o forma clinica uşoară sau inactivă). Se recomandă chiuretarea viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu accent special în zona deschiderilor interne, folosind o chiuretă metalică. În cazul unui abces, sunt necesare incizarea şi drenarea, şi trebuie efectuate suturi de tip Seton, dacă este cazul, conform procedurilor chirurgicale de rutină. Înainte de a programa administrarea Darvadstrocel, chirurgul trebuie să se asigure că nu există niciun abces.

    Doze şi mod de administrare

    Întrucât procedura este înalt dependentă de expertiza echipei de administrare, sunt necesare următoarele condiţii cumulate:

    administrarea într-un centru care dispune de o echipă interdisciplinară definită (gastroenterolog, chirurg, radiolog, anestezist, farmacist), cu experienţă în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale

    pregătirea prealabilă a membrilor echipei interdisciplinare în cadrul programului educaţional implementat şi susţinut de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă, de informare şi instruire a personalului medical specializat cu privire la tratamentul cu darvadstrocel, în vederea pregătirii adecvate a pacientului şi a administrării corecte intra – operator

    Darvadstrocel va fi administrat prin injectare în ţesutul canalului fistulei într-un mediu chirurgical, sub anestezie (generală sau locală) şi va fi efectuată de un chirurg cu experienţă în patologia anoperianală.

    O singură doză de Darvadstrocel constă din 120 milioane de celule, furnizate în 4 flacoane. Fiecare flacon conţine o suspensie a 30 milioane celule în 6 ml de suspensie. Conţinutul integral al celor 4 flacoane va fi administrat pentru tratamentul a până la două leziuni interne şi până la trei leziuni externe. Aceasta înseamnă că o doză de 120 milioane de celule poate fi utilizată pentru tratarea a până la trei canale de fistulă care se deschid în zona perianală.

    

    urmează:

    1. Dacă există suturi Seton, acestea vor fi scoase.

    2. Identificarea poziţiei deschiderilor interne – se recomandă injectarea unei soluţii de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) prin deschiderile externe până când iese prin deschiderile interne. Injectarea oricărei alte substanţe prin canalele fistulare, cum ar fi peroxid de hidrogen, albastru de metil, soluţii de iod sau soluţii de glucoză hipertone, nu este permisă, întrucât aceste substanţe compromit viabilitatea celulelor care se vor injecta.

    3. Se efectuează o toaletare viguroasă a tuturor canalelor fistulei, cu un accent special asupra zonelor deschiderilor interne, utilizând o chiuretă metalică.

    4. Se suturează deschiderile interne, pentru a le închide.

    Imediat înainte de administrarea Darvadstrocel, canalele fistulei trebuie toaletate, după cum

    

    paşi:

    După toaletarea canalelor fistulare, Darvadstrocel trebuie administrat conform următorilor

    Tehnica de administrare:

    Administrarea se efectuează in maximum 24 de ore de la primirea flacoanelor in spital, astfel încât administrarea să se încadreze in termenul de valabilitate de 72 de ore.

    1. Pregătirea :

       1. Data expirării produsului trebuie reconfirmată.

       2. Se reface suspensia celulară prin scuturarea uşoară la nivelul fundului flacoanelor, până când se obţine suspensia omogenă, evitând formarea bulelor. Fiecare flacon va fi utilizat imediat după refacerea suspensiei, pentru a preveni resedimentarea celulelor.

       3. Se scoate capacul flaconului, se răstoarnă uşor flaconul şi se aspiră întregul conţinut, utilizând o seringă cu un ac convenţional, cu un calibru ce nu trebuie să fie mai mic de 22G.

       4. Se înlocuieşte acul cu un ac mai lung, cu un calibru de cel puţin 22G, pentru a ajunge la locurile vizate de injectare.

       5. Se repetă paşii (b), (c) şi (d) pentru fiecare flacon la rând

    2. Injectarea

       Pentru deschiderile interne trebuie utilizate două flacoane, iar cele două rămase pentru injectare de-a lungul pereţilor canalelor fistulei (via deschiderile externe). După poziţionarea vârfului acului în locul de injectare vizat, se efectuează o uşoară aspirare, pentru a evita administrarea intravasculară.

       1. Injectarea în jurul deschiderilor interne ale canalelor fistulare: se introduce acul prin anus şi se procedează, după cum urmează: – dacă există o singură deschidere internă, se injectează conţinutul fiecăruia dintre cele două flacoane (unul după celălalt) sub formă de depozite mici în ţesutul din jurul deschiderii interne unice. – În cazul în care există două deschideri interne, se injectează conţinutul primului flacon, sub formă de depozite mici în ţesutul din jurul unei deschideri interne. Apoi, se injectează conţinutul celui de-al doilea flacon, în depozite mici, în ţesutul din jurul celei de-a doua deschideri interne.

       2. Injectarea de-a lungul pereţilor canalelor fistulare: se introduce acul prin deschiderile externe şi din interiorul lumenului fistular: – în cazul în care există o singură deschidere externă, se injectează separat conţinutul fiecăruia dintre cele flacoane rămase, la nivel superficial în pereţii ţesutului, pe lungimea canalelor fistulare, realizând depozite mici de suspensie celulară. –

          Dacă există două sau trei deschideri externe, se injectează conţinutul celor două flacoane rămase, în mod egal între canalele asociate. Se va asigura faptul că celulele nu sunt injectate în lumenul canalelor fistulare, pentru a evita scurgerea celulelor.

          Se masează uşor zona din jurul deschiderilor externe, timp de 20-30 secunde şi se acoperă deschiderile externe cu un pansament steril.

          Se recomandă continuarea tratamentului de fond a bolii inflamatorii independent de administrarea darvadstrocel. .

          Contraindicaţii :

          

          • Fistula recto-vaginala;

          • Stenoza anala sau rectala;

          • Inflamatii active la nivel anal sau rectal (definite prin prezenta ulceratiilor superficiale sau profunde);

          • Prezenta colectiilor (abceselor) > 2cm, ce nu au fost drenate corespunzator la vizita de pregatire;

          • Pacientii care au avut in antecedente interventii chirurgicale altele in afara de drenaj sau seton;

          • Pacientii care au primit corticoterapie cu mai putin de 4 saptamani inainte de procedura

          • Hipersensibilitatea la darvadstrocel sau la oricare dintre excipienţi

          • Sarcină sau alăptare

          • Mai mult de 2 leziuni interne si mai mult de 3 leziuni externe;

    Evaluarea răspunsului şi durata tratamentului cu darvadstrocel

    Eficienţa tratamentului cu darvadstrocel va fi evaluată la săptămâna 24 şi va fi definită prin:

    1. Remisiune (închiderea clinică a tuturor fistulelor tratate şi absenţa colectării , confirmată prin RMN)

    2. Răspuns clinic (închiderea clinică a > 50 % din fistulele tratate, confirmată prin RMN) Pacienţii care nu au obţinut remisiunea clinică în săptămâna 24 vor fi reevaluaţi din punct de vedere al eficienţei la tratament în săptămâna 52.

    În prezent, eficacitatea sau siguranţa administrării de doze repetate de darvadstrocel nu a fost stabilită, deci nu va fi recomandată.

    Monitorizarea efectelor secundare

    După administrarea darvadstrocel, pacienţii vor fi monitorizaţi pentru apariţia efectelor secundare (ex : abces anal, proctalgie, fistulă anală). Este necesar să se raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.

    Medici prescriptori: decizia de administrare apartine echipei multidisciplinare coordonate de medicul gastroenterolog

    Medici care vor administra efectiv tratamentul: administrare exclusiv intraspitaliceasca efectuata de medici chirurgi cu expertiză în patologia anoperineală.”

24. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 302 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 303 cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM cu următorul cuprins:

    ”Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 303 cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM

    1. Definiţie

       Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (�-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.

       Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.

       Boala Gaucher are 3 forme:

       1. tip 1;

       2. tip 2 (forma acută neuronopată);

       3. tip 3 (forma cronică neuronopată).

          Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii:

          • valoare scăzută a � glucocerebrozidazei <15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)

          • prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei � glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.

       Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substitutie enzimatica (TSE) si terapia de reducere a substratului (TRS) si este necesar toata viata. In tara noastra, sunt disponibile in prezent doua medicamente incadrate in prima categorie TSE (Imiglucerasum si Velaglucerase) care se administreaza intravenos si alte doua din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat si Miglustatum), care se administreaza per oral.

       Tratamentul de substituţie enzimatică constituie opţiunea standard pentru pacienţii care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I, netrataţi anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienti cu varsta de peste 18 ani cu boala Gaucher tip 1 , forma usoara sau medie care nu pot fi suspusi terapiei de substitutie enzimatica (au contraindicatii la TSE). In aceasta situatie Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celalalt medicament din categoria TRS, disponibil in Romania), decizand in consecinta. Inainte de initierea tratamentului pacientii trebuie reevaluaţi conform tabelului nr. 1

       Tabelul I

       Ex. Bioumorale	Evaluarea organomegaliei**	Evaluarea bolii osoase	Ex. Cardio- Pulmonare	Calitatea Vieţii
       ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta bilirubina (directă si indirectă) gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina		3. DEXA (de coloana lombara si de col femural bilateral)		SF-36 Health Survey ( Raportarea pacientului – nivel de sănătate la nivel funcţional si stare de bine)

       • Hemoleucogramă: Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite

       • Markeri Biochimici* Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc1)

       • Analiza mutaţiilor

       • Teste hepatice AST/ALT

       • Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu; Fosfor; Fosfataza alcalină; Sideremia; feritină

       • Teste opţionale: imunoglobuline cantitativ capacitate totală de legare a Fe, Vit. B12

       1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric)

       2. Volumul hepatic (IRM /CT volumetric)

       1. IRM*** (secţiuni coronale; T1 si T2 ) a întregului femur (bilateral)

       2. Rgr.

          • femur (AP- bilateral)

          • coloană vertebrală (LL)

       1. ECG

       2. Rx. toracic 3.Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani.

       Evaluare la stabilirea diagnosticului

       1 markeri sensibili ai activităţii bolii

       * unul dintre cele trei teste

       ** organomegalia se va exprima atât in cm3 cât şi în multiplu faţă de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

       *** IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.

    2. Criterii de includere în tratament

       Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienţii adulti cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher tip I, uşoară sau moderată şi nu pot fi supuşi terapiei de substituţie enzimatică (au contraindicatii):

       1. Creştere viscerală:

          1. Splenomegalie: �5 MN* (forma usoara); >5 – � 15 MN* (forma medie)

          2. Hepatomegalie: �1,25 MN* (forma usoara); >1,25 – � cu 2,5 MN* (forma medie)

             *Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicatia mentionata sub tabele.

       2. Citopenie:

          1. Hb scazuta (anemie datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze) – <12 g dl –

             �10 g/dl (forme usoare); <10 g dl – � 9 (forme medii)

          2. Trombocite

             – � 60000/mmc (forme medii)

       3. Boală osoasă usoara/moderata definită prin: dureri osoase (daca se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare medulara.

    3. Criterii de excludere a pacienţilor

       1. Hipersensibilitatea la substaţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       2. Insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatininei 30ml/min şi 1,73m2)

       3. Insuficienţă hepatică

       4. Sarcină şi alăptare

    4. Schema terapeutică

       Tratamentul de substituţie enzimatică constituie opţiunea standard pentru care pacienţii care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I netrataţi anterior. Pacienţii care au contraindicaţii la terapia de substituţie enzimatică sau la care terapia de substituţie enzimatică nu a demonstrat îmbunătăţirea statusul clinic pot fi trataţi cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi.

       La unii pacienţi poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din cauza diareei şi la pacienţii cu insuficienţă renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut şi 1,73 m2, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienţii cu un clearance al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut şi 1,73 m2 administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi

    5. Monitorizarea pacienţilor

       „Intervalele monitorizarea a pacienţilor cu boală Gaucher tip I uşoară sau moderată se vor efectua conform tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective:

       1. Anemia:

          • hemoglobina trebuie să crească:

            • � 11 g/dl (la femei);

            • � 12 g/dl (la barbati)

       2. Trombocitopenia:

          • fără sindrom hemoragipar spontan;

          • trombocitele trebuie să crească:

            • de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);

            • la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)

       3. Hepatomegalia

          • obţinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN 1)

       4. Splenomegalia

          • obţinerea unui volum splenic � 2-8xN 2)

       5. Dureri osoase

          • absente

       6. Crize osoase

          • absente

       7. Ameliorare netă a calităţii vieţii

       Notă:

       1) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100

       2) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

       Tabelul II

       Evaluare in cursul monitorizării

       Parametru	La fiecare 6 luni	La fiecare 12-24 luni
       Hemoleucograma
       Hb	X	X
       Nr. Trombocite	X	X
       Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc1) ACE Fosfataza acida tartrat rezistenta		X (oricare din teste)
       Evaluarea organomegaliei*
       Volumul Splenic (IRM/CT volumetric)		X
       Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric)		X
       Evaluarea bolii osoase
       1. IRM **(sectiuni coronale; T1 si T2 ) a intregului femur (bilateral)		X
       		X X X
       3. DEXA (de coloana lombara si de col femural)		X
       Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV		X
       Teste bio-umorale***	X
       Calitatea vieţii
       SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcţional şi stare de bine)		X

       1. Rgr.:

          • femur (AP- bilateral)

          • coloana vertebrala (LL)

       1 markeri sensibili ai activităţii bolii

       * organomegalia se va exprima atât in cm3 cât şi în multiplu faţă de valoarea normală (MN)

       corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

       ** IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.

       *** A se vedea in tabelul nr. I

    6. Criterii de intrerupere a tratamentului

       1. Eventualele efecte adverse ale terapiei care impiedica pacientul sa continuie tratamentul:

          • diaree (raportata la 80% dintre pacienti), flatulenta si dureri abdominale.

          • tremor (raportat la 37% dintre pacienti)

          • scadere in greutate (raportata la 8% dintre pacienti).

       2. Evolutie nefavorabila a bolii sub tratament

       3. Lipsa de complianta la tratament.

          In situatia intreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea in vedere tratamentul cu Eligustat.

    7. Prescriptori

    Iniţierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.

    NOTĂ:

    Monitorizarea pacienţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului şi cel puţin o dată pe an în Spitalul Clinic Judeţean de Urgenta – Clinica Medicala II – din Cluj.”

25. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 303 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (N03AX23): DCI DCI BRIVARACETAMUM

    Indicaţie: terapie adjuvanta in tratamentul crizelor convulsive partiale, cu sau fara generalizare secundara, la pacientii epileptici, adulti si adolescenti, incepand cu varsta de 16 ani

    1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi adolescenţi incepand cu varsta de 16 ani

    2. Se va lua în considerare la pacientii care au incercat anterior doua medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reactii adverse

    Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg

    Mod de iniţiere tratament:

    1. Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neuropediatri şi poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi sau neuropediatri la fiecare 6 luni.

    2. Doza terapeutica este considerata intre 50 si 200mg/zi administrata in doua prize la interval de 12 ore

    3. Medicatia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi ajustate conform cu particulărităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potenţiale

    Urmarire terapeutica:

    1. Nu există indicatie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator

    2. La momentul actual nu există indicatie pentru monitorizarea nivelului plasmatic

    În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporara.

    Intreruperea definitiva a tratamentului va fi efectuata progresiv fiind recomandata

    o rata de reducere cu 50 mg/zi saptamanal, in ultima saptamana de tratament se recomanda

    o doza reziduala de 20 mg/zi

    Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele:

    • foarte frecvente (� 10%): vertij, somnolenţă,

    • frecvente (� 1%, <10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă

    • mai puţin frecvente (� 1/1000, <1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitaţie.

    Populaţii speciale:

    Vârstnici (>65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustari de doza

    Insuficienta hepatica : Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate

    Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care sa documenteze efectele Brivaracetam la fat sau privind evolutia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii si a alaptarii.

    Nu sunt date care sa sustina un efect asupra fertilitatii.

    Precautii speciale:

    Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

    Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

    Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu.

    Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectata la pacientii care dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de actiunea asupra SNC. Acestia sunt sfatuiti sa evite aceste activităţi pana la compensarea acestor efecte.

    Interacţiuni farmacodinamice:

    Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate.

    Brivaracetam are un efect de accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.

    Interacţiuni farmacocinetice:

    Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut.

    Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină.

    Interactiuni cu ale medicamente antiepileptice (MAE)

    1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam

       Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei.

       Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea – Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie.

    2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente

    Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut.Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam)”

26. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 304 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 305 cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYLBUTYRATE cu următorul cuprins: